Patologia leucocitelor i

principalele metode de tratament

Curs farmacie
Clasificare
Anomalii cantitative leucocitare
leucopenia
leucocitoza
Leucemiile
leucemiile acute
leucemiile cronice
Limfoamele
limfoamele non-Hodgkin
limfomul Hodgkin
Sindroamele mieloproliferative cronice
Gamapatiile monoclonale
Anomalii cantitative leucocitare
Leucopenia
scderea leucocitelor sub 4.000 / mm3
Neutropenia - scderea nr. de neutrofile sub 2.000 / mm3 de diverse cauze:
fiziologic - neutropenie la rasa neagr
medicamente - citostatice
- antiinflamatorii (indometacin, fenilbutazon, sruri de aur)
- antibiotice (cloramfenicol, cotrimoxazol, sulfonamide)
- antidiabetice, antitiroidiene, antihistaminice, antimalarice
- tranchilizante, antidepresive, anticonvulsivante
infecii - anumite infecii bacteriene (febra tifoid, TBC), fungice, virale, parazitare
neutropenie imun - lupus, neutropenia autoimun
cnd neutrofilele scad sub 500 / mm3 - risc vital (infecii severe, potenial letale)
Agranulocitoza - boal acut febril cu leziuni necrotice ale orofaringelui i cavitii bucale
Limfopenia - scderea nr. de limfocite sub 500 / mm3 de diverse cauze:
medicamente - corticosteroizi, citostatice
boli autoimune - lupus, sarcoidoz
alte cauze - stress acut, postiradiere, traumatisme, operaii mari, uremie
Anomalii cantitative leucocitare
Leucocitoza
creterea numrului de leucocite peste 11.000 / mm3
Neutrofilia - creterea nr. de neutrofile de diverse cauze:
fiziologic - stress emoional, exerciiu fizic, sarcin, natere, lactaie
medicamente - corticosteroizi, adrenalin, litiu
infecii acute - bacteriene (infecii cu piogeni), fungice, virale, parazitare
inflamaii acute - infarct miocardic/pulm., arsuri, boli de colagen (miozite, vasculite, PR)
tulburri metabolice - cetoacidoza diabetic, gut, tireotoxicoz
neoplazii - leucemii, tumori solide
pot apare celule imature n snge (mielocite, metamielocite, mieloblati)
Eozinofilia - creterea nr. de eozinofile de diverse cauze:
infecii parazitare - ascaridioza, trichinoza, chist hidatic, scabia, toxocariaza, filarioza
boli alergice - astm bronic, hipersensib. med. (penicilina, sulfonamide, clorpromazina)
boli de piele - eczeme, psoriazis, pemfigus, dermatita herpetiform
neoplazii - leucemii, tumori solide
Sindromul hipereozinofilic - numr f. crescut de eozinofile, anemie, trombocitopenie
- afectare cardiac caracteristic (necroz, fibroz endocardic)
Anomalii cantitative leucocitare
Leucocitoza
Limfocitoza - creterea nr. de limfocite
cel mai frecvent apare n infecii virale, mai rar bacteriene
Mononucleoza infecioas
infecie cu virusul Epstein-Barr
clinic: adenopatie cervical, splenomegalie, febr, disfagie
limfocitoz marcat, pn la 10.000 - 20.000 / mm3, celule atipice

Monocitoza - creterea nr. de monocite
apare reactiv n infecii, boli neoplazice, reumatice, inflamatorii

Reacia leucemoid - cretere masiv a nr. de leuc. (peste 50.000 / mm3) de diferite cauze:
infecii severe bacteriene, virale
neoplazii
hemoragii acute severe, hemolize masive
apar celule imature n sngele periferic - se impune dg. diferenial cu leucemia!
Leucemii
definiie, clasificare, factori de risc
boli neoplazice rezultate prin proliferarea malign a celulelor precursoare hematopoietice
boli clonale - provin din proliferarea excesiv a unei singure celule iniiale
celulele maligne circul prin snge i infiltreaz orice esut din organism (metastaze)

Clasificare
Leucemii acute LMA - leucemia mieloblastic acut
LLA - leucemia limfoblastic acut

Leucemii cronice LMC - leucemia mieloid cronic
LLC - leucemia limfatic cronic

Factori de risc
factori genetici (sindr. Down, agregare familial)
radiaii (radioterapie, expuneri accidentale)
substane chimice (chimioterapie, benzen)
virusuri
Leucemii
simptome
Pancitopenie - mduv infiltrat cu celule leucemice, care sufoc liniile hematopoietice normale
scderea eritrocitelor - anemie (oboseal, dispnee, tahicardie)
scderea trombocitelor - hemoragii (purpur, epistaxis, sngerri gingivale, hematoame)
scderea leucocitelor normale - infecii (mai ales bacteriene cu germeni gram negativi)
Infiltrarea altor esuturi i organe - este variabil, n funcie de tipul leucemiei (acut sau
cronic) i de tipul celulei maligne
ganglionii limfatici - adenopatie
ficat, splin - hepatomegalie, splenomegalie
os - dureri osoase (pot fi invalidante)
meninge, sistem nervos central - sindr. HIC (cefalee, grea, vrsturi, tulb. de vedere)
testicul, timus - mai frecvent n LLA
Creterea metabolismului bazal
pierdere n greutate
transpiraii profuze
Leucemii
diagnostic
Hemoleucograma
anemie normocitar, normocrom
trombocitopenie
leucocitoz (poate fi moderat n primele faze, exist i pacieni cu leucopenie)
Frotiu de snge periferic
celule imature (mieloblati, limfoblati etc.)
celule atipice, specifice tipului de leucemie
Biopsia mduvei osoase
mduv hipercelular
mduva este infiltrat cu blati leucemici
Analize speciale
analize citogenetice (cromozom Philadelphia, alte aberaii cromozomiale specifice)
imunohistochimie (evideniaz markeri specifici anumitor linii celulare - B, T etc.)
studii de biologie molecular

Leucemii
tratament
Chimioterapie
principii - inducerea remisiunii
- profilaxia infiltrrii sistemului nervos central
- consolidare
uneori n doz mare, asociat cu transplantul medular
Radioterapie
iradiere cerebral pentru prevenirea determinrilor la acest nivel
iradierea testiculului afectat
Tratamente adjuvante
transfuzii de mas eritrocitar, mas trombocitar
antibioterapie
allopurinol MILURIT cp. 100 mg, 300 mg - reduce acidul uric

Limfoame
definiie, clasificare

boli neoplazice ale celulelor sistemului imun (limfocite)
absena tabloului leucemic la debut (prezena n sngele periferic a celulelor maligne)
caracteristic - prinderea ggl. limfatici care cresc n volum



Clasificare
Limfom Hodgkin
Limfoame non-Hodgkin cu celule B / cu celule T
cu malignitate joas / nalt



Limfoame
simptome
Debut ganglionar - cel mai frecvent
orice ganglion mrit (>1 cm), peste 3 spt., fr infecie evident trebuie biopsiat

Debut extraganglionar - afectare iniial a unui organ
gastro-intestinal - dureri, grea, vom, anorexie, malabsorbie
hepatic, splenic - hepatomegalie, splenomegalie
osos, cutanat, pulmonar, cerebral, tiroidian, testicular, prostatic, ovarian, mamar, renal

Debut cu semne generale - rar
astenie
pierdere n greutate
transpiraii nocturne
stare subfebril
anemie
prurit
Limfoame
diagnostic
Examen clinic
stabilirea extensiei bolii (toate grupele ganglionare prinse, mrimea ganglionilor)
nregistrarea semnelor generale de boal

CT torace, abdomen i pelvis
pentru nregistrarea oricror leziuni viscerale

Excizia ganglionului mrit i examinarea histopatologic
limfom Hodgkin - celula Sternberg - Reed
limfoame non-Hodgkin - clona limfocitar malign (B/T)

Laparoscopie / laparotomie exploratorie
pentru obinerea unei biopsii i stadializarea extensiei bolii
se efectueaz tot mai rar

Biopsia mduvei osoase
poate fi pozitiv n 4-8% din limfoamele Hodgkin
Limfoame
tratament
pe lng eficiena tratamentului, trebuie luat n considerare riscul complicaiilor acestuia
(apariia unui cancer secundar dup 10 - 20 ani, datorit chimioterapiei, radioterapiei)
Chimioterapie
uneori n doze mari, asociat cu transplant medular
Radioterapie
pentru controlul unui grup ganglionar izolat, reducerea unei mase tumorale masive
iradiere cerebral pentru prevenirea determinrilor la acest nivel
Tratamente noi
terapia cu anticorpi monoclonali intii mpotriva celulei maligne
rituximab MABTHERA fl. 100 mg, 500 mg
alemtuzumab MABCAMPATH f. 30 mg
terapia cu citokine (IL-2, IFN, TNF, factori de cretere - EPO, G-CSF, GM-CSF)
interferon alpha 2a ROFERON fl. 3, 6, 9, 12 i 18 MUI
alpha 2b INTRON-A fl. 6, 10, 15, 20, 50 MUI
filgrastim (G-CSF) NEUPOGEN f. 0,3 mg
molgramostim (GM-CSF) LEUCOMAX f. 0,15 mg, 0,3 mg
Sindroame mieloproliferative
cronice
Clasificare
Policitemia vera
Trombocitemia idiopatic
Leucemia granulocitar cronic(+/-)
Mielofibroza idiopatic

Caracteristici
grup de afeciuni n care prolifereaz o celul hematopoietic cu malignitate sczut
leucemia granulocitar cronic este inclus de unii autori n acest grup
n toate bolile apare o fibroz a mduvei hematogene, prin proliferarea fibroblatilor
toate bolile evolueaz spre o faz final acut, cu conversie n leucemie
cu excepia mielofibrozei, celelalte 3 boli sunt caracterizate prin creterea n sngele
periferic a eritrocitelor, trombocitelor sau leucocitelor
Gamapatii monoclonale
boli caracterizate prin proliferarea, benign sau malign a unei celule secretoare de
imunoglobuline (plasmocit)
manifestrile clinice se datoreaz prezenei n exces a unei populaii masive celulare dar
mai ales moleculelor secretate de aceasta (imunoglobuline / fragmente de imunoglobuline)
se mai numesc paraproteinemii sau disproteinemii

Clasificare
Mielomul multiplu (plasmocitomul)
Boala Waldenstrm
Boala lanurilor grele
Amiloidoza
Gamapatii monoclonale benigne
Crioglobulinemiile

Gamapatii monoclonale
Mielomul multiplu

Simptome
Dureri osoase - proliferarea malign a plasmocitelor stimuleaz osteoclastele i distrug osul
pot apare fracturi patologice (pe coloan, acestea pot determina compresia mduvei spinrii)
Pancitopenie - infiltrarea mduvei sufoc celelalte celule hematogene
anemie, leucopenie, trombocitopenie
Insuficien renal cronic - Ig patologice precipit n glomeruli i se depun ca amiloid
Hipercalcemia datorat calciului rezultat din distrucia excesiv a osului
poate determina anorexie, vrsturi, letargie, com, tulburri cardiace ireversibile
Neuropatie periferic - infiltraie cu plasmocite maligne sau efect toxic direct al Ig patologice
macroglosie, cardiomegalie,
Sindrom de hipervscozitate datorat secreiei excesive de Ig
manifestri oculare, hematologice, neurologice, cardiologice (insuficien cardiac)
Gamapatii monoclonale
Mielomul multiplu
Factori de risc
iradierea
expunerea la azbest, benzen, toxice industriale
stimulare antigenic cronic

Diagnostic
Hemoleucograma (anemie normocrom, normocitar, + leucopenie, trombocitopenie)
Biopsia medular (plasmocite n exces, cu aspect normal sau patologic)
Electroforeza / imunoelectroforeza seric i urinar - prezena Ig patologice n cant. mare
Rx, CT, RMN - leziuni osoase caracteristice (carii), osteoporoz, fracturi patologice
VSH foarte crescut
Calcemie crescut

Gamapatii monoclonale
Mielomul multiplu
Tratament
Chimioterapie
poate fi folosit n doze mari, asociat cu transplantul medular
Radioterapie
n plasmocitomul solitar sau n alte forme ale bolii care permit intenie curativ
n leziunile osoase cu durere i fracturi patologice
Chirurgie
n plasmocitomul solitar, pentru eliminarea focarului tumoral
n fracturile patologice, pentru stabilizarea osului
Inhibiia osteoclastelor cu bifosfonai (profilactic sau simptomatic)
clodronat disodic BONEFOS, SINDRONAT f. 300 mg, cp. 400, 800 mg
pamidronat disodic AREDIA f. 15 mg
acid zolendronic ZOMETA pulb. liof. pt. perfuzie iv 4 mg
acid ibandronic BONDRONAT f. 6 mg, cp. 50 mg

Chimioterapia
Fazele ciclului celular
G0 / G1 celula este n repaus (G0) sau se pregtete de diviziune (G1)
S are loc dublarea cantitii de ADN
G2 / M n G2 celula se pregtete de mitoz (M)

Clasificarea citostaticelor i mecanismele lor de aciune
Ageni alchilani - se leag de ADN i determin rupturi ale lanului
- acioneaz specific n faza S
Alchilsulfonai (Busulfan, Treosulfan)
Etilenimine (Thiotepa)
Nitrosouree (Carmustin, Lomustin, Nimustin, Streptozocin)
Derivai de azot mutar (Clorambucil, Ciclofosfamid, Ifosfamid, Melfalan)
Antimetabolii - introduc componente eronate n ADN, inhib ADN i ARN polimeraza
- acioneaz specific n faza S
Analogi de acid folic (Metotrexat, Ralitrexed)
Analogi purinici (Cladribin, Fludarabin, 6-Mercaptopurin, Pentostatin, Tioguanin)
Analogi pirimidinici (5-Fluorouracil, Capecitabin, Gemcitabin, Citarabin)
Chimioterapia
Alcaloizi vegetali
Derivai de podofilin (Etoposid, Teniposid) - inhib enzima de reparare ADN (topoizomeraza)
Taxani (Paclitaxel, Docetaxel) - afecteaz formarea microtubulilor
- perturb mitoza (faza M)
Alcaloizi de Vinca (Vinblastin, Vincristin, Vinorelbin) - afecteaz formarea microtubulilor
- perturb mitoza (faza M)
Antibiotice - intercalare ntre lanurile dublu-helix ale ADN, inhib topoizomeraza
- acioneaz specific n faza S i G2
Antracicline (Doxorubicin, Epirubicin, Daunorubicin, Mitoxantron)
Alte antibiotice anticanceroase (Bleomicin, Dactinomicin, Mitomicin)
Derivai de platin - legarea de ADN simplu i dublu-catenar
- acioneaz specific n fazele G1 i S
Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin
Derivai de camptotecin - inhib topoizomeraza
Irinotecan, Topotecan
Alte citostatice (L-asparaginaz, Dacarbazin, Estramustin, Procarbazin, Temozolomid)

Chimioterapia
Principiile chimioterapiei
chimioterapia este cu att mai eficient cu ct numrul de celule maligne e mai mic, de
aceea tratamentul trebuie nceput ct mai precoce n timpul bolii
n cursul chimioterapiei se selecteaz celulele rezistente la un citostatic, de aceea
citostaticele devin tot mai ineficiente pe msur ce se administreaz timp ndelungat
toate citostaticele au eficien dar i efecte secundare dependente de doz, de aceea se adm.
doza maxim la care sunt tolerabile efectele secundare, la intervale ct mai scurte
chimioterapia este mai eficient dac se combin citostatice:
- cu mecanism de aciune diferit (ntrzierea dezvoltrii fenomenului de rezisten)
- cu efecte secundare diferite (creterea dozelor individuale)
Indicaii
Tumori solide (carcinoame, sarcoame)
Hemopatii maligne (leucemii, limfoame)
Boli autoimune (poliartrit reumatoid, spondilita anchilozant)
doze mici, cu efect imunospresor
Chimioterapia
Efecte secundare
toate citostaticele sunt blocani de diviziune, de aceea sunt afectate mai puternic cel. cu rat
mare de diviziune (cel. hematopoietice, cel. tubului digestiv, cel. de la baza firului de pr)
unele citostatice au toxicitate particular (platine tub renal, antracicline miocard)
toate citostaticele au potenial carcinogen, pot induce mutaii cancerigene
Hematopoietice neutropenie, anemie, trombocitopenie
Digestive greuri, vrsturi, stomatit
Alopecie
Administrare
anterior oricrui tratament citostatic se face hemoleucograma, care trebuie s fie normal
majoritatea citostaticelor se administreaz sistemic, rar se administreaz local
majoritatea citostaticelor se administreaz iv, mai rar oral sau pe alt cale
majoritatea citostaticelor se administreaz cu tratament suportiv antiemetic
- Metoclopramid f., cp., Corticosteroizi f., cp.
- Setroni (Ondansetron, Granisetron, Dolasetron, Tropisetron) f., cp.
unele citostatice (Paclitaxel, Etoposid) necesit pregtire pentru a evita reacii alergice
unele citostatice sunt toxice pe tubul renal (Platinele) sau vezica urinar (Ciclofosfamid,
Ifosfamid) i necesit hidratare masiv + protecie vezical (Mesna)

Transplantul medular
introducerea intravenoas a unor celule stem hematopoietice, recoltate din mduv sau snge
periferic, este numit transplant medular
transplantul medular se poate face cu celule - de la acelai individ (transplant autolog)
- de la un individ diferit (transplant alogenic)
Tehnic
Se recolteaz celule stem de la donor
pentru transplantul alogenic, trebuie identificat un donor histocompatibil
se recolteaz mduv din creasta iliac prin aspiraie sau din sngele periferic, prin citaferez,
dup administrarea unor substane care mobilizeaz celulele stem
se congeleaz celulele stem astfel recoltate
Se efectueaz terapia care elimin tumora dar i celulele hematopoietice normale
chimioterapie cu doze nalte care induce pancitopenie permanent i/sau
radioterapie prin iradiere total corporal
Se injectez intravenos celulele recoltate n prim faz
acestea migreaz n mduv i se divid, repopulnd mduva i genernd cel. hematopoietice
Exist o perioad de laten periculoas pn la repopulare (risc major de infecii)
Transplantul medular
Indicaii ale transplantului medular
Autolog
hemopatii maligne (leucemii, limfoame)
tumori solide chimiosensibile (tumori germinale)
Alogenic
defecte ale celulei stem sau hematopoiezei (anemia aplastic)
Complicaii i precauii
Rejetul reacia gref contra gazd
apare doar la transplantul alogenic, este o complicaie n general mortal
rejet specific, celulele imune nu recunosc celulele gazdei ca fiind self i le atac
afectare gastro-intestinal, hepatic i cutanat
Recdere dup transplant
Infecii n perioada de risc
Diverse: cistita hemoragic, cardiomiopatie, cataract, sterilitate,
Risc letal mare 10-40% la transplantul alogenic