H O R M O N I

E. Starling i Bayliss n 1904

Hormonul este:
o substan chimic elaborat de o celul sau un
grup de celule specializate (celule endocrine), i
transportat prin sistemul circulator la o celul
int, care rspunde printr-o modificare a funciei
sale.
Hormonul este
un mesager primar care duce informaia de la
celulele senzor (care percep modificrile din
mediu), la celulele int (care rspund la
modificri)
Sistemul endocrin:
-glandele endocrine;
-hormonii produi;
-esuturile int

Sistemul endocrin i sistemul nervos central
asigur comunicarea ntre diverse pri ale
organismului.
Clasificare hormoni
1. Dup locul de sintez i aciune
Hormoni endocrini sintetizai de glandele endocrine, sunt transportai
de snge la celulele int
(ex. insulina produs de pancreas acioneaz asupra celulelor int din alte
esuturi).
Hormoni locali:
-Hormoni paracrini sintetizai i secretai de o celul, acioneaz asupra
celulelor nvecinate, fr s ajung n snge
(ex. somatostatina produs de celulele de tip D din pancreas, acioneaz
asupra celulelor de tip A sau B nvecinate care secret glucagon i
insulin).
(ex. neurotransmitori, transmit impulsul nervos de la o celul nervoas
la alta sau de la o celul nervoas la una muscular (inducnd sau
inhibnd contracia muscular).
-Hormoni autocrini secretai de o celul n spaiul extracelular,
acioneaz asupra celulei care i-a produs (ex. tromboxanul produs de
trombocit acioneaz chiar asupra trombocitului).
Muli factori de cretere acioneaz autocrin.
Semnalizarea autocrin este comun celulelor tumorale.
Hormonii pot aciona ca:
endocrini fa de un esut i paracrini fa de
alte celule.
Somatostatina este:
-hormon hipotalamic endocrin fa de adenohipofiz
-hormon paracrin produs de celulele D din pancreas i
care acioneaz asupra celulelor A i B.
Adrenalina acioneaz att ca neurotransmitor
(semnalizare paracrin) ct i ca hormon sistemic
(semnalizare endocrin).
2. Dup natura chimic
Hormoni derivai de la aminoacidul tirozin: catecolaminele
i hormonii tiroidienii.
Hormoni de natur polipeptidic sau proteic: insulina,
glucagonul, parathormonul, calcitonina, somatostatina,
hormonii hipotalamo-hipofizari, etc.
Hormoni derivai dintr-un nucleu steroidic:
-steroizi: mineralocorticoizi, glucocorticoizi, sexuali.
-pseudosteroizi: 1,25-dihidroxi colecalciferol (calcitriol)
Hormoni derivai din acidul arahidonic numii eicosanoizi:
prostaglandine, tromboxani, leucotriene, lipoxine.
3. Dup modul de sintez

hormoni sintetizai i secretai ca atare (catecolaminele,
aldosteronul, estradiolul, T
3
);

hormoni sintetizai i pstrai n glanda respectiv ntr-o form
inactiv de prohormon sau preprohormon.
Pre-pro-hormon Pro-hormon Hormon

Activarea:
-n glanda productoare, ex. preproinsulina se activeaz n pancreas,
preproparathormonul n paratiroide.
-n esuturile periferice, ex. hormonul tiroidian T
4
se transform n
forma activ T
3
n esuturile int.
-n snge, ex.angiotensinogenul se transform n angiotensin II,
esutul int pentru angiotensin II fiind cortexul suprarenalelor.
4. Dup modul de aciune asupra fluxului de
energie metabolic

Hormoni implicai n depozitarea energiei metabolice
ex. insulina.

Hormoni implicai n mobilizarea energiei
metabolice, ex. glucagonul, catecolaminele,
cortizolul, somatotropina (hormonul de cretere).
5. Dup solubilitatea n ap
Hormonii liposolubili (steroizi, tiroidieni, acid
retinoic, calcitriol)

Hormoni hidrosolubili (peptide ca insulina,
glucagonul sau amine ca adrenalina,
histamina)
Sistemul endocrin cuprinde trei nivele
ierarhice
hipotalamus;
hipofiza;
glande endocrine periferice.
H I P O T A L A M U S
Hormonii hipotalamici (RH)
Hipofiza posterioar
Adenohipofiza
Oxitocin Vasopresin
TSH ACTH FSH LH GH PRL LPH MSH
Testicule
Ovare Pancreas
Insulin
Glucagon
Somatostatin
Progesteron
Estradiol
Testosteron
Cortex
suprarenal
Corticosteroizi
Tiroid
Tiroxin
Medulo
suprarenal
Adrenalin
Transportul hormonilor n snge
Hormonii hidrosolubili, de natur peptidic i catecolaminele,
circul liberi n snge.

Hormonii liposolubili, steroidici i tiroidieni circul n snge
liberi sau legai de proteine transportoare specifice (hormon-
binding globulin).
hormonul liber, nelegat, este forma biologic activ

Serumalbuminele pot lega muli dintre hormonii liposolubili,
nespecific.
Timpul necesar eliberrii hormonului n
circulaie


secunde pentru adrenalin

cteva ore sau zile pentru estrogeni
Durata de via a hormonilor n plasm


de ordinul secundelor sau minutelor pentru hormonii
hidrosolubili

de ordinul orelor pentru hormonii liposolubili.
Reglarea secreiei endocrine

-bioritm;
-neurogen;
-conexiune invers (feed back negativ i pozitiv).
Bioritmurile
Bioritmurile sunt oscilaii periodice, ce se manifest
prin cicluri ce se succed la intervale relativ constante
cu maxime i minime de secreie pentru hormonul
respectiv.
Ex.
-pentru adrenalin secreia maxim se produce n
cursul zilei;
-secreia maxim de cortizol se produce dimineaa
nainte de trezire din somn.
Reglarea prin conexiune invers, pozitiv sau
negativ


Controlul prin feed back negativ este folosit n
special ntre sistemul hipotalamo-hipofizar i
glanda productoare de hormon.
Stress si alte semnale
Sistemul nervos central
Hipotalamus
Hipofiza anterioar
Glanda hormonal tint
Hormoni
Hormon de eliberare
Tropine hipofizare

Reglarea prin feed back negativ realizat i prin
diferite substane
Ex.creterea concentraiei de glucoz n snge,
determin o cretere a eliberrii de insulin, care
stimuleaz captarea glucozei de ctre unele
esuturi. Scderea glicemiei determin scderea
secreiei de insulin.
Controlul prin feed back pozitiv
Creterea peste anumite limite a estradiolului,
determin o cretere de 4-6 ori a FSH i LH,
declannd ovulaia (feed back pozitiv).
Concentraia sanguin a hormonilor

nmoli sau pmoli:


fa de concentraia unor metabolii circulani
care se exprim n mmoli
moli/L) 10 10 (
9 12

) ( moli/L 10 10
3 5

Receptori hormonali
Receptorii hormonali sunt proteine alosterice
membranare sau intracelulare din celulele int
Molecule circulante din
spatiul extracelular
Receptor
Hormon
Tipuri de celule
1 2 3 4 5 6
Receptorii au 2 situsuri active:
- unul pentru legarea H
- cellalt pentru prelucrarea i transferul semnalului
extern
- Interacia: H - R
-este reversibil
-se realizeaz prin fore slabe, necovalente


Legarea H-R se caracterizeaz prin specificitate i
saturabilitate.
H + R HR
Transducerea semnalelor se realizeaz : prin receptori
membranari sau intracelulari.
1. H hidrosolubili nu ptrund n celul.

Receptorii pentru H hidrosolubili sunt glicoproteine oligomere,
multidomeniale, membranare, cu specificitate i afinitate mare
pentru un anumit ligand
- agonist interacioneaz cu R i declanaz n celul un rspuns
hormonal
-antagonitii se leag la R, dar nu produc un rspuns hormonal (sunt
folosii n farmacologie, ex. propranololul este b blocant).

H hidrosolubili modific activitatea unor enzime sau factori de
transcriere.
Intensitatea rspunsului celular la aciunea unui H
depinde de:
- numrul de receptori
- de gradul de ocupare al acestora cu ligand.

Numrul de receptori poate fi reglat de
concentraia hormonului n snge:
-up regulation
-down regulation.

Durata de aciune a H hidrosolubili este mai mic,
iar rspunsul celular este mai rapid n comparaie cu
H liposolubili.

2. H liposolubili interacioneaz cu R intracelulari (localizai n
citoplasma sau nucleul celulelor int)

R intracelulari au :
-domeniu pentru legarea hormonului
-domeniu pentru legarea la o zon specific din molecula
ADN

Complexul H-R format influeneaz direct viteza de
transcriere a unor gene.
Celula int
Orice celul n care hormonul se leag de receptorul
specific i realizeaz sau nu un rspuns biochimic sau
fiziologic
Un hormon poate influena activitatea mai multor
celule
Activitatea unei celule poate fi influenat de mai
muli hormoni
Un hormon poate exercita efecte diferite
ntr-o celul sau n celule diferite
R pentru acetilcolin se afl pe suprafaa celulelor:
- muchilor striai,
- muchiului inimii
- celulelelor acinare pancreatice.
Acetilcolina determin:
- contracia muchilor striai,
- scderea vitezei de contracie a inimii
- exocitarea granulelor secretorii care conin enzimele digestive
din celulele pancreatice.

Diferii H pot induce acelai rspuns celular n cteva tipuri
de celule.
Ex, glucagonul i adrenalina, pot induce degradarea
glicogenului n celulele hepatice i eliberarea glucozei n
snge
Rspunsul celulei int la aciunea hormonului depinde de:
- concentraia hormonului la nivelul celulei int (viteza de
sintez i secreie a hormonului, conversia formei inactive a
hormonului n forma sa activ, disocierea hormonului de
proteinele plasmatice transportoare, viteza de metabolizare
sau excreie a hormonului)
- factori care influeneaz activitatea celulei int
(numrul, activitatea i gradul de ocupare al receptorilor,
metabolizarea hormonului n celula int, up- sau down-
reglarea receptorului ca urmare a interaciei cu ligandul,
prezena n celul a altor factori necesari pentru rspunsul
hormonal).
Mecanismul de aciune al hormonilor
liposolubili
Reglarea funciei nucleare (steroizi, tiroidieni, calcitriol, acid
retinoic).

1. Mecanismul de aciune al hormonilor
steroizi
R intracelulari, care au dou situsuri:
- situsul pentru legarea H prin legturi slabe, necovalente;
- situsul de legare la ADN:
bogat n Lys i Arg, care interacioneaz ionic cu o poriune
din catena de ADN numit secven ce rspunde la hormon
(hormon responsive element)
bogat n Hys i Cys, care cu Zn
2+
formeaz structuri tip
finger
Structuri tip Finger

INTERSTITIU CITOSOL NUCLEU
Membrana
celular
HSP
Membrana
nuclear
Receptor
activat
ADN
ARN mesager
Legare
la ADN
Hormon
steroidian
Complex
H-R-HSP
Secventa
afectat
Sintez protein
2. Mecanismul de aciune al hormonilor
tiroidieni
H tiroidieni ca i acidul retinoic difuzeaz din spaiul extracelular,
prin membrana plasmatic, direct n nucleul celulelor int.

La nivel nuclear, R pentru H tiroidieni sunt complexai cu un
corepresor i legai de secvene specifice de ADN care rspund la
aciunea hormonilor (thyroid hormone response element-TRE).

Complexul receptor-corepresor este un represor activ al
transcrierii genelor.
Asocierea hormonului cu receptorul are ca efect disocierea
corepresorului, complexul hormon-receptor format putnd lega
cu afinitate mare unul sau mai muli coactivatori, rezultatul fiind
activarea transcrierii genelor specifice unor proteine reglatoare
prin intermediul crora hormonul i realizeaz rolul.
TRE
Citoplasm
Nucleu
TRE
TRE
+
+
coactivator
corepresor
ADN
Hormon
Complex
receptor-corepresor
ARNm
Proteine
Reglarea exprimrii genelor de ctre hormonii tiroidieni
(TRE = secven ADN care rspunde la aciunea
hormonului tiroidian)
La nivel nuclear, H tiroidieni stimuleaz sinteza ATP-
azei Na
+
/K
+
i a hormonului de cretere.
Prin aciunea la nivelul membranei celulare, H
tiroidieni stimuleaz ptrunderea aminoacizilor cu
radical hidrofob i a glucozei n celule.
La nivel mitocondrial, activeaz exprimarea unor
gene mitocondriale, activeaz respiraia
mitocondrial i sinteza de ATP.
Mecanismul de aciune al hormonilor
hidrosolubili
Receptorii membranari pot fi mprii n patru
clase:
-receptori cu rol de canale ionice;
-receptori cuplai cu tirozin kinaze citosolice;
-receptori cu activitate enzimatic intrinsec;
-receptori care se leag de proteine G.
Receptori care formeaz canale pentru diferii ioni







Ionii trec prin canal producndu-se o modificare a
potenialului electric de-a lungul membranei.
Ex, la jonciunea nerv-muchi, acetilcolina se leag la
un receptor specific ce permite Na
+
s migreze n
interior i K
+
s migreze n exteriorul celulei int.
Ligand
Membran
Citosol
Ion
Loc de legare pentru
ligand
Receptori cuplai cu tirozin kinaze
citosolice

Acioneaz astfel: citokinele, interferonii,
hormonul de cretere, prolactina

Receptori nu au activitate catalitic intrinsec
Receptori cuplai cu tirozin kinaze
citosolice
La legarea hormonului are loc dimerizarea
receptorului care interacioneaz apoi cu
protein-tirozin kinaze citosolice (Jak-1, Jak-2,
TYK) pe care le activeaz prin fosforilare;
Kinaza activat fosforileaz resturile de Tyr ale
receptorului, activndu-l
Receptorul va activa la rndul su alte protein
tirozin kinaze citosolice care realizeaz diferite
activiti metabolice
Ligand
Protein-tirozin kinaze
(inactive)
P
P
ATP
ADP
P P
Protein substrat
ATP
ADP
Protein substrat
fosforilat
P
OH
Receptori cuplai cu tirozin kinaze citosolice.
Receptorii cu activitate tirozin kinazic
intrinsec
Fosforileaz resturi de Tyr proprii sau resturi de Tyr
ale unor proteine int. Fosforilarea tirozinei este
corelat cu procesul de proliferare celular.

Normal, n celulele mamiferelor, din 3000 de resturi
aminoacidice fosforilate, doar unul este de tirozin,
restul fiind de serin i treonin.
4 clase de receptori cu activitate tirozin
kinazic intrinsec
Agonitii n acest caz sunt: insulina i factorii
de cretere.
Factorii de cretere
sunt polipeptide sintetizate n diferite esuturi, care
dup secreie pot aciona:
- autocrin
-paracrin
-endocrin
acioneaz asupra celulelor:
nervoase
epiteliale
mezenchimale
sanguine
Clasificare factori de cretere:
- factori de cretere care acioneaz asupra unei varieti
mari de tipuri celulare:
IGF-I (factori de cretere asemntori cu insulina)
EGF (factorul de cretere al epidermei)
PDGF (factorul de cretere eliberat de plachete)
FGF (factorul de cretere derivat din fibroblati).

- factori de cretere cu specificitate nalt de esut: NGF
(factorul de cretere al nervilor)
eritropoietina (produs de rinichi i ficat)
limfokine (factori de cretere ai limfocitelor).
Membran
Domeniu
Domeniu
extracelular
b b

N

N
C
C
C
N
intracelular
N
N
C C
Domeniu
tirozin
kinazic
1)
2) 3)
4)

Receptori tirozin kinazici.
Tipul 1 (pentru EGF) i TIPUL 2 (PENTRU INSULIN), conin domenii extracelulare
bogate n cistein.
Tipurile 3 (pentru PDGF) i 4 (pentru FGF) conin domenii extracelulare asemntoare
anticorpilor, iar domeniile kinazice nu sunt continue.

In receptorul de tip 2 (pentru insulin), fiecare lan este legat prin puni disulfurice
la lanul b i la cellalt lan . Capetele N-terminale ale receptorilor, sunt
extracelulare
La legarea H la domeniul extracelular al receptorului
se activeaz domeniul catalitic citosolic al R.
Proteinele int, care induc creterea i
diferenierea celular, sunt activate prin fosforilarea
resturilor de Tyr din structura lor.
Mutaiile, care determin activitatea tirozin kinazic
persistent n aceti receptori, duc la cancer.
Receptorul insulinic
sintetizat iniial sub forma unui singur
polipeptid, este glicozilat i clivat n dou
subuniti i dou subuniti b care se
asociaz prin puni disulfurice ntr-un tetramer
La legarea insulinei se produce autofosforilarea, n prezen
de ATP, a resturilor de Tyr din domeniul catalitic citosolic
(protein kinazic-tyrozin specific) al subunitilor b.


Receptorul fosforilat este recunoscut de proteine substrat
pentru receptorul insulinic din citosol. Sunt cel puin 4
astfel de molecule numite IRS 1-4 (insulin receptor
substrates) cu structur similar dar distribuie tisular
diferit, care ca rspuns la aciunea hormonului, regleaz
anumite evenimente intracelulare
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
P
P
P
P
Insulin
IRS - Y
IRS - Y -
IRS fosforilat fosforileaz alte kinaze si fosfataze
ducnd la realizarea rolurilor biologice ale insulinei
Translocarea GLUT-4
Cresterea
celular
Sinteza ADN
n adipocite si muschi
scheletici din citosol n
membran
Transcrierea genelor
pentru cca. 100 proteine:
Glucokinaza, PEPCK,
FFK-1, Piruvat kinaza
Activarea
enzimelor
Fosfodiesteraza
Protein fosfataze
P
Receptori care se leag de proteine G
(specifici pentru epinefrin, glucagon, serotonin)
Majoritatea conin apte segmente transmembranare -
helix, asemntor receptorului b adrenergici.
Captul NH
2
al receptorului se afl pe faa extracelular a
membranei plasmatice iar captul COOH pe faa citosolic
a acesteia.
Exemple:
- Receptorii activai de lumin (rodopsina) din ochi;
- mii de receptori pentru miros din nasul mamiferelor
- receptori pentru diferii hormoni i neurotransmitori.
NH
3
+
-
OOC
Extracelular
Intracelular
-helix transmembranar
Complexul HR, transmite semnale n membran,
care vor fi receptate de un sistem efector, prin
intermediul unui sistem de cuplare, reprezentat de
proteinele G.
Mesager prim
Receptor Protein G
Sistem
efector
Mesager secund
(AMPc, GMPc, IP
3
, DAG, CA
2+
)
Rspuns biologic
Mesager prim
Receptor Protein G
Sistem
efector
Mesager secund
(AMPc, GMPc, IP
3
, DAG, CA
2+
)
Rspuns biologic
Sisteme de cuplare
Proteinele G.
- se afl pe partea citosolic a membranei, asociate
cu complexul HR.
- leag nucleotide cu guanin: GDP sau GTP.
- sunt proteine oligomere, formate din trei subuniti
proteice , b, g cu structuri diferite.
leag nucleotidele GTP sau GDP i confer
identitatea proteinei G.
b, inhib activitatea subunitii .
H R
HR
GTP
(mediu)
GDP
(mediu)
GDP
.
bg GTP
(forma inactiv) (forma activ)
bg
toxina holeric
GDP
(inactiv)
H
2
O
H
3
PO
4
sistemul
efector
Tipuri de proteine G:

Gs (au subunitate
s
) stimuleaz activitatea
adenilat ciclazei;
Gi inhib adenilat ciclaza;
Gp stimuleaz activitatea fosfolipazei C.
Gt sau transducina activeaz GMPc
fosfodiesteraza dup stimularea rodopsinei, ca
urmare a absorbiei unui foton de ctre
retinal.
Mecanismul de actiune al proteinelor G
schimbarea lui GDP, cu GTP din mediu cu formarea
subunitatii - GTP forma activ;

subunitatea -GTP a tuturor proteinelor G, are
activitate enzimatic GTP-hidrolazic proprie.

toxina holeric este o enzim produs de bacteria
Vibrio cholerae. Toxina inactiveaz GTP-aza
intrinsec subunitii sGTP, proteina G rmnnd
n forma activ.
Sisteme efectoare generatoare de
mesageri secunzi sau semnale
intracelulare
sistemul adenilat ciclazei;
sistemul fosfolipazei C;
sistemul guanilat ciclazei;
sistemul tirozin kinazei.
Sistemul adenilat ciclazei
conine:
- receptori hormonali
- proteine Gs, Gi
- adenilat ciclaza
- fosfodiesteraza
Adenilat ciclaza
este enzim, membranar, activat de Gs i inhibat
de Gi.
catalizeaz reacia de formare a mesagerului secund
adenozin monofosfat ciclic (AMPc) din adenozin
trifosfat (ATP).
N
O
H
2
C O
HO HO
P
O
O
-
P
O
O
O
-
O
-
O
-
O
O
P N
N
N
NH
2
ATP
O
H
2
C O
OH
O
N
N
N
N
NH
2
P
O
-
O
Adenilatciclaza
HR
AMPc
Mesagerii secunzi
poart informaia transmis de primul mesager (hormonul):
- modific activitatea unor proteine intracelulare
- intervin n contracie sau n asigurarea permeabilitii
membranare.

Hormonii care activeaz adenilat ciclaza sunt: glucagonul,
adrenalina prin receptori b-adrenergici b
1
i b
2
, ACTH
(adrenocorticotrop), parathormonul.
Hormonii care inhib activitatea adenilat ciclazei, se leag de
proteine Gi, ex. adrenalina prin receptori 2.
Fosfodiesteraza
Se afl n citosol i catalizeaz reacia de transformare a AMPc
n AMP. Este activat de: Ca
2+
, insulin, prostaglandine, i este
inhibat de metilxantine (cofein, teofilin), hormoni
tiroidieni, steroizi.
O
H
2
C O
OH
O
N
N
N
N
NH
2
P
O
-
O
AMPc
Fosfodiesteraza
Metilxantine
Insulin
Ca
2+
-Calmodulin
5`-AMP
N
O
H
2
C O
HO HO
P
O
O
-
O
-
N
N
N
NH
2
AMPc
este un nucleotid ciclic, mesager secund pentru unii hormoni.

concentraia intracelular a AMPc este rezultatul aciunii a 2
enzime: adenilat ciclaza i fosfodiesteraza

Activitatea reglatoare a AMPc:
- la procariote, controleaz exprimarea unor gene prin legarea
cu o protein reglatoare;
- la eucariote, activeaz protein-kinaze specifice, ex. protein
kinaza A.
Protein kinaze AMPc dependente.
Protein kinaza-AMPc dependent este un tetramer :
-dou subuniti reglatoare (R);
-dou subuniti catalitice (C).

Tetramerul n forma R
2
C
2
este inactiv. Subunitile reglatoare
din tetramerul inactiv, leag cte dou molecule de AMPc,

Protein kinaza activ, catalizeaz transferul g-fosfatului de pe
ATP pe o protein celular specific.

Particularitatea rspunsului celular depinde de natura
proteinelor substrat pentru protein kinaze i de modul n
care fosforilarea afecteaz funcia proteinei.
Fosfoproteinfosfatazele
Aduc proteinele fosforilate la starea
anterioar.
Prezint multiple izoforme.
Activitatea lor este reglat hormonal.
Intervin i n procesele de diviziune celular,
transcrierea i traducerea genelor,
permeabilitatea membranar.

Amplificarea semnalului hormonal
Amplificarea se face n cascad. Un singur complex H-R
determin conversia a peste 100 de molecule Gs inactive la
forma lor activ
Epinefrin 10
-10
M
Amplificare
Adenilat ciclaz
AMPc 10
-6
M
kinaz
Enzim activat
Produs
Amplificare
Amplificare
Amplificare
Sistemul fosfolipazei C
receptori hormonali,
proteine Gp,
fosfolipaza C,
protein kinaza C
Fosfolipaza C
enzim membranar activat de proteina Gp,
catalizeaz hidroliza fosfolipidului membranar,
fosfatidil inozitol 4,5-bisfosfat (PIP
2
).

Produii reaciei de hidroliz sunt mesagerii
secunzi: inozitol 1,4,5-trisfosfatul (IP
3
), i
diacilglicerolul (DAG).
HC
H
2
C
O
O
CO
CO R
1
R
2
H
2
C O P
O
O
OH
OPO
3
H
2
OH
OH
OH
OPO
3
H
2
Fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PIP
2
)
Fosfolipaza C
HC
H
2
C
O
O
CO
CO R
1
R
2
H
2
C OH
PO
3
H
2
O
OPO
3
H
2
OH
OH
OH
OPO
3
H
2
+
(IP
3
)
(DAG)
Diacilglicerol
Inozitol 1,4, 5-trisfosfat


IP
3
determin eliberarea Ca
2+
din reticulul endoplasmic n citosol.

Ca
2+
este o entitate chimic permanent, concentraia sa putnd fi modulat
numai prin deplasri ntre diverse compartimente.

citosol [ Ca
2+
] pentru o celul de mamifer este de 10
-7
10
-6
M, iar
nivelul calciului extracelular este 10
-3
M.

Concentraia mic a Ca
2+
n citosol este meninut prin funcionarea unor
mecanisme care scot Ca
2+
din celul (pompe de Ca
2+
), prin permeabilitatea
natural foarte mic a membranelor pentru cationi, prin funcionarea unor
mecanisme care depoziteaz Ca
2+
n mitocondrii i reticul endoplasmic (reticul
sarcoplasmic n muchi).

Ca
2+
funcioneaz ca mesager secund mpreun cu AMPc, GMPc, DAG sau IP
3

sau independent de acetia.
Rolurile reglatoare ale Ca
2+
sunt mediate de proteine specifice de legare a
cationului.

Calmodulina
protein format din 148 aminoacizi, prezent n toate
celulele eucariote n concentraie mare pentru a nu deveni
limitant pentru un proces dat.
Calmodulina poate fixa 4 Ca
2+
/ molecul.
Complexul Ca
2+
- calmodulin:
- regleaz contracia muchilor netezi,
- activeaz pompa de Ca
2+
din membrana plasmatic,
- regleaz activitatea unor protein kinaze modulatori ai altor
enzime,
- interacioneaz cu celelalte sisteme mesageriale prin
reglarea activitii adenilat ciclazei, guanilat ciclazei,
fosfodiesterazelor.
DAG
Molecul liposolubil, activeaz protein kinaza
C.
DAG este inactivat prin hidroliz.
Hormonii care au ca mesager secund IP
3
, Ca
2+

sau DAG sunt:
- epinefrina prin receptori 1-adrenergici,
- gastrina,
- oxitocina,
- colecistokinina,
- hormonul eliberator al gonadotropinelor.
Protein kinaza C
enzim membranar cu mai multe izoforme.
Unele sunt activate de DAG, altele necesit
pentru activitate catalitic deplin pe lng
DAG i Ca
2+
.

Aceast enzim are specificitate pentru
resturile de serin i treonin.
Sistemul guanilat ciclazei
guanilat ciclaza,
GMPc = mesager secund
protein kinaze GMPc dependente.
GMPc
GMPc antagonizeaz efectele AMPc.
GMPc este mediatorul semnalelor luminoase n celulele
retiniene cu conuri i bastonae.




PDE = fosfodiesteraza
hiperpolarizarea membranei cu perceperea senzaiei de
lumin.
Rodopsina
+h
R
(opsina - protein cu 7
segmente transmembranare)
T

-GTP
Transducin
PDE
Deschide canale
pentru Na
+
Inchide canale
pentru Na
+
GMPc
GMP
(opsin + 11-cis retinal)
All-trans-retinal
11
-cis-retinal
Opsina
Rodopsina
h
impuls nervos
Rodopsina (R) activat
prin absorbia unui
foton activeaz prin
intermediul
transducinei,
fosfodiesteraza (PDE)
care transform GMPc
n GMP.
Guanilat ciclaza
prezint cel puin 2 izoforme:
membranar i una
citoplasmatic.

Guanilat ciclaza membranar :
- funcia de receptor al semnalului extern,
- i funcia de sistem efector care genereaz (GMPc).
Guanilat ciclaza citoplasmatic:
- sistem efector pentru oxidul de azot (NO)


NO acioneaz paracrin asupra multor celule:
- regleaz presiunea sanguin,
- mediator n citotoxicitate i n neurotransmisie.
- n celulele int





-Hemoglobina are un rol important n transportul oxidului
de azot.

NO
.
Guanilat
ciclaza
GTP
GMPc
Mediaz relaxarea
muschilor netezi