1

CURS 10
2. Peletizarea prin acoperire cu pulberi
Principiul metodei: aplicarea succesiv de pulberi pe
nuclee preformate si fixarea acestora sub form de
straturi cu ajutorul solutiilor de lianti, n echipamente de
granulare adecvate.
Nucleele preformate pot fi:
- fragmente inerte de dimensiuni reduse, (cristale de
zahr), peste care se aplic succesiv nvelisuri de
substant activ, care se fixeaz cu solutie de liant;
- granule sferice inerte de dimensiuni mici, care se
acoper cu substante active;
- particule de substant activ cu o anumit
granulometrie, care se acoper cu excipienti (nvelisuri
inerte) pn la transformarea n sfere uniforme ca
mrime.
2

Calitatea peletelor depinde de urmtorii factori de formulare:
propriettile fizico-chimice ale SA si ale excipientilor;
echipamentele de fabricatie.
Propriettile granulometrice si reologia pulberilor de acoperire
(substante active/excipienti) - importante pentru calitatea
peletelor.
Se prefer micronizarea pulberilor care ader de suprafata
nucleelor si favorizeaz formarea unei suprafete netede.
Lichidul de granulare/solutia de liant trebuie s prezinte
proprietti aglutinante si viscozitate adecvate, pentru o curgere
optim, la aplicarea prin pulverizare.
Acoperirea nucleelor implic introducerea simultan a lichidului
de granulare si a pulberii ntr-un echipament de fabricatie special.
3
Echipamentele de fabricatie pentru acoperirea cu pulberi

a. turbinele de drajefiere conventionale;
b. echipamentele centrifugale: rotogranulatoarele
c. granulatoarele rotative prin fluidizare.

a. Peletizarea n turbine de drajefiere
Turbinele de drajefiere conventionale sunt primele echipamente
utilizate pentru acoperirea cu pulberi a nucleelor preformate.
Parametrii care influenteaz amestecarea ntr-o turbin de
drajefiere sunt:
forma turbinei;
unghiul de nclinatie a axului turbinei;
viteza de rotatie a turbinei.
4
Etapele procesului de acoperire ntr-o turbin de drajefiere:
introducerea simultan, cu vitez predeterminat a lichidului liant
si a pulberii de SA n turbina de drajefiere cu nuclee supuse
acoperirii;
fixarea particulelor de SA pe suprafata nucleelor prin punti
lichide;
formarea puntilor solide prin uscare;
cresterea prin stratificare a nucleelor pn la dimensiunea dorit
a peletelor.
La sfrsitul unui proces de acoperire, ideal, ar trebui s existe un
numr de pelete egal cu numrul nucleelor introduse initial.


5
b. Peletizarea n aparate centrifugale
Principiul de operare a echipamentelor centrifugale se bazeaz pe
actiunea concordant a fortei centrifuge generate de rotatia discului, viteza
aerului ascendent de fluidizare si acceleratia gravitational, care imprim
nucleelor o miscare spiralat special.
Amestecarea nucleelor este optim si randamentul procesului mult
mbunttit.

Reprezentarea schematic a unui
echipament centrifugal n pat fluidizat si
procesare ntr-o camer cu perete unic
A. granulator GLATT GPCG;B. granulator
FREUND CF1. pat de pelete; 2. fanta; 3. aer
fluidizat; 4. inaltime; 5. disc rotativ ajustabil; 6.
duza
6
Randamentul si calitatea peletelor depind de urmtorii parametrii:
- volumul, viteza si temperatura aerului de fluidizare;
- viteza de rotatie a discului;
- dimensiunea fantei dintre marginea discului si peretele
camerei de procesare;
- viteza de introducere a pulberii si a lichidului liant.
Peletele obtinute se pot folosi la fabricarea comprimatelor sau se pot
acoperi n aparat cu pat fluidizat prin aerosolizare.
1 2 3 4 5
Etapele formrii peletelor n timp
1. fire de extrudat; 2. pelete dupa1 min. de sferonizare; 3. pelete dupa 3
min.;4. pelete dupa 5 min.; 5. pelete dupa 7 min.de sferonizare
7
3. Peletizarea prin acoperirea cu solutii/suspensii de substanta
activa

Operatia const n aplicarea succesiv de solutii/suspensii de SA
si liant pe nuclee (inerte sau cristale/mici granule ale aceleiasi
substante active) care, prin uscare, formeaz straturi aderente la
suprafata substratului.
Metoda se aplic pentru obtinerea peletelor cu substante
puternic active.

Factorii care influenteaz calitatea peletelor obtinute prin aceast
metod sunt:
propriettile nucleelor (rezistent mecanic, form,
dimensiuni, aspectul suprafetei);
propriettile substantelor active (dimensionale, solubilitate);
propriettile excipientilor, n special, tipul si concentratia
liantului;
propriettile dispersiei de acoperire (reologice, viscozitate);
procesul si echipamentul de fabricatie.
8
Solubilitatea substantei active determin prelucrarea sub form
de solutie sau suspensie.
Suspendarea implic micronizarea SA influenteaza pozitiv
aspectul suprafetei peletelor care va fi neted si usor de acoperit
cu filmul polimeric.
Liantul este cel care imprim rezistent mecanic peletelor, de
aceea, tipul de liant si concentratia lui se stabilesc cu mult grij.
n procesul de fabricatie, prima etap este dizolvarea/
suspendarea componentelor pentru obtinerea unei dispersii
omogene, cu viscozitate care s permit aerosolizarea n
vederea acoperirii.
Urmeaz uscarea (succesiv) cnd se formeaz punti solide
care fixeaz fiecare strat de material pe suprafata activ.
9
Echipament de productie pentru acoperire cu
solutii/suspensii de SA
Acoperirea se realizeaz n instalatii de fluidizare sau n roto-
granulatoare.
Instalatiile de fluidizare conventionale prezint avantajul unei
uscri eficiente si rapide.
10
Schema aparatului WURSTER
A. camera de procesare; B. cilindru
interior; C. placa de distributie a
aerului; D. duza de aerosolizare; E.
camera de expansiune
Nucleele supuse acoperirii, antrenate de aerul ascendent din partea
central a plcii, sunt umectate cu lichidul aerosolizat de duz, strbat
cilindrul interior si ajung n camera de expansiune.
Nucleele cad prin spatiul dintre cilindri si ajung la nivelul plcii de
distributie a aerului
Nucleele sunt aspirate prin fanta de la baza cilindrului central si
reintroduse n circuit
Dezavantaj: amplasarea duzei de aerosolizare - dac aceasta se
colmateaz, procesul este ntrerupt si duza se scoate pentru curtare.
11
4. Peletizarea prin nghetarea dispersiilor aerosolizate

Principiul acestei metode (engl. spray congealing) este similar cu cel al
uscrii prin pulverizare, cu deosebirea c se utilizeaz temperaturi
sczute.
SM dizolvat sau suspendat ntr-o mas lipofil topit este
aerosolizat (pulverizat) ntr-o ncpere, cu temperatura inferioar
intervalului de topire a componentelor, ntr-un curent de aer sau alt
gaz.
Se foloseste acelasi echipament ca si pentru nebulizare.
Metoda prezint o serie de avantaje:
menajarea SA sensibile fat de ap si temperaturi crescute;
obtinerea unor pelete cu proprietti fizice deosebite:
-densitate crescut
-rezistent mecanic
-friabilitate redus;
dimensiune redus a peletelor favorabil pentru prelucrrile ulterioare
n forme farmaceutice de tip suspensie, capsule operculate,
comprimate;
modularea eliberrii SM, n sensul eliberrii sustinute, controlate etc.
12
Componentele peletelor: SM, substantele auxiliare.
SM n functie de propriettile lor, se dizolv sau se suspend n
excipientul topit.
Excipienti: gliceride, ceruri.
Datorit propriettilor, ndeplinesc alturi de rolul de transportori ai
SM si rolul de aglutinant.
Prin natura lor lipofil, determin eliberarea sustinut a SA.
Se utilizeaz compusi care n stare topit prezint o viscozitate
sczut (asemntoare cu a apei) care va permite aerosolizarea.
Dintre gliceride, se utilizeaz:
uleiuri hidrogenate din semintele de bumbac si ricin;
monogliceride: monostearatul de gliceril;
trigliceride: tristearina si poligliceroesteri ai acizilor grasi.
acidul stearic si alcoolul stearilic - folositi mai rar.
13
Emulgatorii influenteaz eliberarea SA si favorizeaz prelucrarea
ulterioar a peletelor sub form de comprimate (evit lipirea
materialului de poansoane si reduc friabilitatea comprimatelor).
Se utilizeaz monooleatul de sobitan, monostearatul de gliceril,
lecitina.

Procesul de fabricatie:
Masa topit de consistent lichid se introduce n atomizor unde va
fi dispersat n picturi foarte mici, prin centrifugare pe discuri,
injectare sau cu aer sub presiune (se poate utiliza si energia
ultrasunetelor pentru pulverizarea topiturii).
Aerosolizarea are loc n camera de rcire, n care un curent de aer
rece realizeaz temperatura necesar solidificrii rapide a
picturilor.
Picturile solidificate se depun la baza camerei, n functie de
mrime, de unde vor fi colectate, iar cele foarte fine sunt antrenate
de un curent de aer si ajung n ciclonul de separare.
Dac este cazul, se recurge si la sortarea prin cernere.

14
5. Criopeletizarea - procedeu de obtinere a peletelor prin
solidificarea picturilor unor dispersii lichide (solutii/suspensii
de substante medicamentoase) n azot lichefiat.
ntre picturile de lichid si azotul lichefiat, care are o
temperatur de -160 C, are loc un transfer rapid de cldur
care va determina nghetarea instantanee si uniform a
picturilor.
Peletele nghetate sunt apoi uscate printr-o metod de uscare
prin frig.
Calitatea peletelor este conditionat de formularea
materialului, designul echipamentului de peletizare si de
factori operationali.
15
Formularea materialului
SM sunt prelucrate sub form de solutie sau suspensie, n
functie de solubilitatea lor.
Substantele auxiliare ndeplinesc mai multe roluri: diluant,
aglutinant, crioprotector, tensionactiv.
Un criteriu de selectionare a lor este modul de cedare a SM
din pelete.
Pentru cedare imediat se utilizeaz ca diluanti lactoza,
manitolul, iar ca aglutinanti, gelatina, gelatina hidrolizat si
polivinilpirolidona.
O cedare sustinut este asigurat de biopolimeri reticulati
ai colagenului.
Manitolul si lactoza au si rol crioprotector.
16
Echipament de productie
Prtile principale ale instalatiei pentru criopeletizare sunt:
containerul pentru dispersia lichid si
rezervorul cu azot lichid.
Baza containerului este o plac perforat cu rol important n
formarea picturilor: cu ct diametrul orificiilor este mai mic si
picturile vor fi mai mici.
Rezervorul cu azot lichid este plasat sub placa perforat a
containerului.
n rezervor, este amplasat o band transportoare care se
deplaseaz cu o vitez reglabil, astfel nct s permit timpul de
rezident necesar nghetrii picturilor.
Lichidul din container este dispersat sub form de picturi, la
trecerea prin orificiile plcii perforate de la baz.
n timp ce traverseaz spatiul dintre plac si rezervor, picturile
n contact cu azotul lichefiat se rotunjesc si ajung sub form
sferic.
Peletele nghetate sunt transportate din baia de azot ntr-un
container, la -60 C si apoi sunt supuse uscarii.
17
6. Termoextrudarea
Procesul prin care amestecul de substante active si excipienti n
stare topit sau semitopit este transformat n pelete prin
extrudare si sferonizare.
Termoextrudarea (engl. melt peletization) se mai aplic la
obtinerea granulelor, a filmelor medicamentoase, a
comprimatelor cu eliberare sustinut si a sistemelor de eliberare
transdermic si transmucozal a SA.
Prelucrarea masei topite la cald prin extrudare este o tehnologie
nou n industria farmaceutic.
Peletele (sau granulele) rezultate pot fi cu eliberare imediat sau
cu eliberare sustinut a SM.
18
Avantaje:
menajarea substantelor sensibile la umiditate, deoarece
procesul exclude apa si solventii organici;
proces de preparare simplu, continuu, de scurt durat si
eficient;
pot fi prelucrate prin termoextrudare, n vederea comprimrii,
si substante greu compresibile;
prin termoextrudare, se obtin pelete uniforme ca mrime, cu
cedare imediat sau sustinut a substantei active;
mbunttirea biodisponibilittii SM se realizeaz prin
dispersare pn la nivel molecular n masa topit.
Dezavantaje:
selectatea de polimeri adecvati care s poat fi procesati la o
temperatur relativ joas, datorit termolabilittii multor
substante active;
toate componentele trebuie s fie termostabile la temperatura
de procesare, n timpul scurt, ct dureaz nclzirea.
19
Formulare
Prin termoextrudare, se prelucreaz substante active si excipienti care
trebuie s prezinte termostabilitate.
Componentele masei sunt
substantele active si
substantele auxiliare:
excipienti formatori de matrit,
plasticizanti,
agentii de crestere a viscozittii,
antioxidanti,
modulatori ai eliberrii substantei medicamentoase.
SA, n functie de propriettile lor si ale excipientilor pot fi regsite n
preparatul final (pelete/comprimate) ca solutii solide sau particule solide
dispersate ntr-o mas solidificat (suspensie solid).
Modul de dispersie a SM influenteaz att tehnologia preparrii, ct si
stabilitatea produsului final.
Astfel, sistemele disperse de tip suspensie (solid) sunt mai stabile si mai
usor de prelucrat.
Solutiile solide prezint ca avantaj cresterea biodisponibilittii
substantelor greu solubile.
Se prelucreaz prin termoextrudare: acetaminofen, diltiazem, lidocaina,
teofilina.
20
Conditionare primara
Peletele sunt:
dozate fie n capsule operculate tari, care se conditioneaz, ca si
capsulele umplute cu pulberi sau alte forme farmaceutice n flacoane
de sticl incolore, recipiente din pastomer opac, n folii termoformate
(blistere) sau n fsii din material flexibil;
fie sunt compactate n comprimate, care se conditioneaz
asemntor capsulelor.
Pe flacoane se aplic eticheta corespunztoare.
Operatia de dozare se efectueaz volumetric, peletele prezentnd o
curgere bun.
Recipientele sau foliile sunt ambalate n cutii de carton inscriptionate
specific, mpreun cu prospectul produsului si fisa de control.
Depozitare, expeditie, transport
Produsele sub form de pelete se pstreaz ferit de cldur, lumin si
umiditate, n recipiente bine nchise.
n conditii de depozitare necorespunztoare, peletele, ca si granulele pot
absorbi apa, se umfl, ader unele de altele, se deformeaz si nu mai
pot fi utilizate.
Transportul acestor produse se efectueaz numai cu mijloace acoperite,
n containere, ferit de umiditate.
21
Caracterele si controlul calitatii
Peletele sunt produse farmaceutice solide, de form sferic,
uniforme, cu gustul, mirosul si culoarea caracteristice
componentelor.
Peletele acoperite trebuie s prezinte un nvelis uniform si
continuu.
Forma sferic, caracteristic peletelor, poate fi controlata
automat cu ajutorul unui microscop ( 25) conectat la o camer
video, legat la rndul ei cu un calculator n care este instalat un
program adecvat.
Analiza mrimii particulelor se poate efectua si cu ajutorul unui
set de site cu domeniul de: 90, 125, 180, 250, 500, 710 si 1000
m, conform metodei din Farmacopeea European.
Peletele, care se caracterizeaz printr-o rezistent mecanic
crescut, se testeaz n friabilator n prezenta unor bile de sticl
(n cantitate egal cu peletele); bilele intensific abraziunea si
astfel datele obtinute exprim mai exact rezistenta peletelor.
Rezistenta la rupere - se efectueaz utilizandu-se un aparat
asemntor celui de la comprimate, dar cu modificri care permit
testarea rezistentei peletelor.
22
Alte determinari: propriettile reologice, suprafata specific,
porozitatea, masa volumic, continutul n umiditate, uniformitatea
continutului, uniformitatea masei etc.
Comportamentul peletelor n ap este important, deoarece
conditioneaz eficacitatea acestora.
n fluidele digestive, acestea trebuie s se dezagreze si s
elibereze SA.
Dezagregarea si dizolvarea se determin dup metodele
descrise in farmacopei.

Capsul de tip spansul: o capsul de gelatin tare ce contine sute de
pelete foarte mici pentru eliberarea sustinut a SA si ruperea unei pelete
n fluidul gastric
23
Biofarmacie. Biodisponibilitate
Peletele sunt forme farmaceutice solide, destinate
administrrii per orale, prin nghitirea sub form de
capsule operculate tari sau de comprimate.
Acestea pot avea o eliberare a substantei active:
imediat
modificat sau
controlat, la diferite nivele ale tractului digestiv: stomac, intestin,
colon.
Biodisponibilitatea multiparticulatelor (pelete) cu cedare
sustinut a fost apreciat n cadrul unor studii clinice de
bioechivalent comparativ cu tablete de acelasi tip.
n cazul n care SM este ncorporat n pelete introduse n
capsule gelatinoase, se realizeaz o cedare sustinut.
Au fost efectuate studii de bioechivalent pentru: diclofenac,
nifedipin, teofilin incluse n forme unidoz, cu cedare sustinut
de tip pelete si comprimate.
Se evidentiaz, n toate cazurile, avantajul produselor
multiparticulate.