Sunteți pe pagina 1din 8

IP Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu

Facultatea Farmacie Catedra Chimie Farmaceutic i Toxicologic












Pe tema:
Principalele teorii ale interaciunii medicament receptor











Efectuat: Luca Angela. gr. 4505








Chiinu 2014
Cuantificarea rspunsului cuplrii
La ora actual exist mai multe ipoteze privind relaia medicament - receptor, din
care se desprind (din punct de vedere scolastic) trei teorii consacrate:
Teoria ocuprii (Clark) prin care intensitatea efectului medicamentos
depinde de numrul receptorilor ocupai (aceast teorie are mai multe variante);
Teoria vitezei (Paton) n care intensitatea efectului este rezultanta vitezei de
combinare cu receptorul;
Teoria activrii susine c efectul farmacodinamic se produce prin
transformarea receptorilor din forma inactiv n forma activ.

Azi se consider c activarea alosteric a receptorului este un proces necesar n
obinerea efectului medicamentos.
Cunoaterea tipului de rspuns produs de un medicament trebuie completat prin
msurarea:
- mrimii rspunsului i
- a cantitiide medicament care l-a produs,pentru a putea face posibil studierea
relaiei doz efect.
Procedura denumit biodeterminare cantitativ a permis ca multe substane active
s poat fi utilizate cu o acuratee rezonabil a dozrii. Biodeterminarea mai poate
fi aplicat i n cazul identificrii unui medicamental crui efect este caracteristic
sau, pentru care exist un antagonist cunoscut.
Teoria ocuprii a lui Clark i variantele sale
Clark a observat similaritatea dintre forma izotermei adsorbiei a lui Langmuir i
multe curbe doz-rspuns. Acesta a aplicat interaciunilor medicament -receptor,
principiile i cinetica utilizate pentru a reda un model ipotetic pentru reaciile care
au loc la nivelul unei suprafee.

Clark a fost mulumit de model deoarece n multe cazuri forma curbelor doz
efect obinute experimental s-a potrivit cu cea obinut dintr-o relaie care
presupunea o:
- interaciune tip: molecul molecul;
- proporie infim din medicamentul administrat care leag la receptori;
- proportia dintre efectul maxim ce poate fi atins: dependent de concentraia
medicamentului administrat (afinitatea lui fiind constant).
Explicatie:
Izoterma de adsorbie a derivat ca rezultat al studierii ratei de adsorbie a unui gaz
la temperatur constant de ctre o substan preparat (considerat suprafa
impermeabil).
Curba arat cum concentraia gazului adsorbit crete, odat cu creterea
concentraiei aplicate:
- nti foarte rapid,
- apoi mult mai ncet, pe msur ce adsorbantul se apropie de nivelul de saturaie.
n apropierea unui anumit prag nu va mai atinge o concentraie adsorbit mai mare,
indiferent de ct de mult crete concentraia aplicat.
Explicaie:
Cuplarea medicamentelor pe suprafaa celulei s-a presupus c se face pe baza
principiului:
O molecul de medicament per receptor, la fel ca n cazul reaciei moleculare
dintre un gaz i o suprafa solid.
Saturaia suprafeei adsorbante a fost echivalat cu: ocuparea tuturor receptorilor
disponibili, iar aceasta corespunde punctului de pe curba doz -rspuns, n care
efectul este maxim.
De aici s-a dedus c:
o ocupare proporional mai redus a receptorilor ar putea produce un efect mai
slab.
Presupunnd c fiecare receptor ocupat produce o unitate constant de rspuns,
efectul ar fi direct proporional cu ocuparea receptorilor, deoarece rata de ocupare
i stimulii se nsumeaz.
O alt presupunere a fost aceea c: adsorbia la suprafa nu a produs reducerea
semnificativ a concentraiei de gaz sau medicament liber.
Cnd sunt prezente gaze diferite, n aceeai concentraie molecular la suprafeele
adsorbante (care au aceeai arie i sunt din aceeai structur) n condiii standard
de temperatur i presiune,este evident faptul c gradul n care concentraiile de
gaze adsorbite difer n momentul de echilibru, depinde de coeficienii lor
individuali de adsorbie.Dac se consider c medicamentul i receptorii
interacioneaz ntr-un sistem nchis (in vitro), se poate presupune c procesul
urmeaz principiile Legii aciunii maselor:
Cnd nivelul efectului este stabil n prezena medicamentului administrat, exist
un echilibru la care ratele de asociere i disociere ale complexului sunt egale.
O dificultate legat la aceast teorie s-a constatat n cazul dualitilor denumii i
agoniti pariali.
Un agonist parial este incapabil s produc un efect maxim la fel de intens ca un
agonist puternic atunci cnd reacioneaz cu aceeai populaie de receptori (adic
nu produce acelai nivel al rspunsului).

Teoria lui Ariens
Teoria lui Clark a presupus c: fiecare cuplare a oricrui medicament cu orice
receptor din aceeai populaie va avea aceeai eficien n producerea unei uniti
de rspuns.
Agonitii pariali au demonstrat ns c nu este aa!
Pentru a introduce aceast observaie n cadrul teoriei, a fost invocat o a doua
proprietate a medicamentelor:
cea cantitativ independent de afinitate.
n timp ce afinitatea rmne acea proprietate care determin capacitatea unui
medicament de a se cupla la receptori,
Ariens a propus i o alt proprietate: aceea a activitii intrinsece.
Conceptul de activitate intrinsec permite, nelegerea unui alt set de observaii
care nu corespund teoriei ocuprii.
Cum ar fi atunci cnd agonitii sunt administrai n amestecuri, iar rezultatul
obinut (rspunsul) este uneori mai slab dect cel anticipat (datorit adiiei
efectelor ocuprii receptorilor).n prezena unuia gonist parial, de ex. concentraia
unui agonist puternic (care n condiii normale este suficient pentru a determina
un rspuns maxim) se dovedete a nu mai fi la fel de eficient.
Acest lucru se datoreaz ocuprii unei fraciunidin receptori de ctre agonistul
parial i care nu vor mai fi capabili s produc dect stimuli sub-maximali.

Teoria lui Stephenson
O alt extindere alternativ a teoriei lui Clark a fost O alt extindere alternativ a
teoriei lui Clark a fost cea a lui Stephenson care a propus o teorie modificat, care
ncorporeaz observaia c: pentru unele medicamente producerea unui efect
maxim se poate realiza printr-o ocupare a receptorilorntr-o proporie mai mic de
100%.
El a invocat conceptul de eficacitate, a crei valoare exprim capacitatea relativ a
receptorului ocupat de medicamentul n cauz de a dona o unitate de stimulare
biologic (S) celulei.
S ~ r e
(unde e = eficacitatea)
Un medicament cu eficacitate nalt poate produce un rspuns maxim dup
ocuparea doar a unei mici proporii din populaia de receptori, lsnd astfel un
numr de receptori de rezerv.
n mod contrar, un medicament cu eficacitate slab trebuie s ocupe o proporie
mai mare de receptori, pentru aproduce rspunsul maxim.
Agonistul parial nu reuete s induc un rspuns maxim chiar i atunci cnd toi
receptorii sunt ocupai, deoarece valoarea eficacitii (e) sale este prea mic pentru
a putea fi atins valoarea critic a lui S. i n acest caz, pentru un antagonist
valoarea lui e este zero.

Teoria lui Paton
Includerea conceptelor de activitate intrinsec ieficacitate n teoria ocuprii a
interaciunilor dintre medicamente i receptori a redus succesiv importana ideii
unei ocupri stabile a receptorilor, ca determinant major a rspunsului.
Teoria ratei pentru relaiile: medicament -receptor -rspuns(introdus de W.D.M
Paton) a condus ctre un punct n care, doar ocuparea singur era considerat fr
importan pt. aciunea agonitilor.
Paton a propus ideea c formarea unui complex:medicament receptor genereaz
ctre celul o unitate de stimulare a producerii rspunsului.
Astfel:
dup administrarea medicamentului, toi receptorii tisulari sunt disponibili
pentru cuplare,
esutul va recepiona stimulul maxim i va genera un rspuns maxim.
pentru ca rspunsul s fie meninut, complexul trebuie s se decupleze i s
se refac.
cu ct complexul se desface mai rapid, cu att mai
repede se refac cuplurile.
Deci, pt. un agonist, rata de decuplarea complexelor (guvernat de constanta de
disociere) este cea care determin potena, deoarece aceasta dicteaz rata la care
se pot realiza noile complexe.
n concordan cu aceast ipotez:
antagonistul cupleaz rapid i disocierea are loc lent.
Fcnd aceast propunere, Paton a explicat anumite observaii neconcordante cu
teoria ocuprii (Clark).
De exemplu, faptul c:
1. un medicament poate nti s stimuleze i apoi s blocheze acelai set de
receptori i
2.faptul c multe substane active produc efect maxim doar la prima administrare
(fenomen denumit tahifilaxie).
Prima situaieeste considerat: agonism parial:
-medicamentul stimuleaz n momentul cuplrii, ns, deoarece disociaz relativ
ncet, va persista pe receptori i astfel va exercita o aciune antagonic.
A doua situaie apare, dup expuneri repetate la un medicament, cnd
- o parte din dozele administrate anterior a rmas cuplat la receptori (reducnd
numrul receptorilor disponibili pentru cuplare).
Din motive practice, experimentele care sunt menite s testeze teoria ratei sunt
dificil de executat.
nregistrarea instantanee a rspunsului, necesar pentru a confirma instalarea
efectului maxim, a putut pentru a confirma instalarea efectului maxim, a putut fi
realizat doar n condiii experimentale.
ncetarea instantanee a rspunsului, (consecutiv ndeprtrii medicamentului din
esut) necesit o ndeprtare instantanee, ns difuziunea pe baza gradientului de
concentraie este un proces de durat.

Teoria activrii i alte postulate recente
Potrivit acesteia, continuarea rspunsului necesit eliberarea i regenerarea
receptorilor.
Observaiile recente au mpins mai departe aceast viziune dinamic prin punerea
sub semnul ntrebrii a existenei receptorilor.Ca populaii fixe din punct de
vedere al numrului, localizrii sau afinitii, fiind propuse modele mult mai
complexe i moderne ale interaciunii medicament - receptor.
Pentru toate variantele de teorie a receptorilor este Pentru toate variantele de teorie
a receptorilor este comun postulatul care prevede c:
un medicament agonistse combin cu un situs de pe receptor, iar receptorul este
activat, obinndu-se astfel un rspuns din partea celulei. Cnd medicamentul
dispare, receptorul revine n stadiul inactiv (adic se regenereaz). Acest lucru
este esenial pentru ciclurile urmtoare de rspuns.
Reglarea n sens cresctor sau descresctor an umrului de receptori este un alt
mecanism prin care unele medicamente pot aciona.

Teoriile enzimologice
Extinderea conceptului de situsuri alosterice i pentru interaciunile medicament-
receptor este o alt tez modern sugerat de cercettori. n enzimologie, situsurile
alosterice sunt recunoscute ca locaii adiacente situsurilor active ale enzimelor, la
care se pot cupla antagonitii, acoperind sau deformnd situsul activ, astfel nct
acesta nu se mai poate complexa cu substratul.
n farmacologie, implicarea situsurilor alosterice pentru antagoniti a fost
postulat pentru situaiile n care antagonismul dintre dou medicamente trece din
competitiv n non - competitiv,pe msur ce concentraia antagonistului crete
(ex: acetilcolina i atropina acioneaz asupra musculaturii netede).
Dei studiul receptorilor a devenit o adevrat tiin (Receptologia), mai rmn
nc multe ntrebri cu privire la receptori care mai ateapt un rspuns. De
exemplu: De ce este necesar ca celulele s posede structuri specifice care s le
permit s reacioneze cu substanele strine?
Existena receptorilor a fost demonstrat deja, iar pe parcurs, toat atenia s-a
concentrat asupra aspectelor temporale, calitative i cantitative ale aciunii
medicamentelor la nivel celular i molecular, cu consecine avantajoase pentru
cercetarea farmaceutic i farmacologic.
De exemplu:
-unele stri patologice la om sau animal s-au demonstrat a fi datorate depleiei
receptorilor (ex: miastenia gravis),
- pierderea eficacitiiunor remedii consecutiv administrrilor ndelungatea fost
explicat pe baza desensibilizrii i / sau a depleiei receptorilor (ex: -
adrenoceptorii bronhodilatatori).
Concluzie
Termenul de receptor identific o locaie la care se cupleaz un medicament i la
care induce o modificare care este exprimat sub forma efectului medicamentos
observat.
Au fost identificate diferite tipuri de receptori:
- citosolici,
- cuplai la pori,
- sau cuplai la enzime i
diferite mecanisme de producere a efectelor la nivel
celular:
- depolarizarea membranei,
- modificri de permeabilitate selectiv,
- creterea sau scderea nivelului diferiilor reglatori intracelulari(enzime, ioni,
produi de degradare a fosfolipidelor).
Acest lucru face posibil nelegerea de ce:
-unii mesageri chimici acioneaz extrem de rapid (ex: neurotransmitorii prin
intermediul receptorilor cuplai la pori n 1-2 ms) alii,
- ntr-un timp mai ndelungat, dar o perioad mai lung (ex: minute hormonii
peptidici i receptorii mediai enzimatic), n timp ce
- alii produc un efect de abia dup cteva ore ns, au o durat extins de aciune
(ex. hormonii steroizi i proteinele funcionale sintetizate de novo de ctre celulele
int).


Ex: Antidepresivele:
Mecanismul de actiune
Opiaceele se leaga de receptorii specifici, de unde semnalul va ajunge la
receptorul dopamininic (prezentat aici, ca parte a unui alt neuron) pentru a relaa
dopamina. Dopamina cupleaz la receptorii dopaminici, stimulnd astfel celulele
post-sinaptice i deci, un sentiment emoional pozitiv.