Sunteți pe pagina 1din 7

Asocierea RMNului cu ultraparticulelor

superparamagnetice de oxid de fier saturat si a RMNului


cu difuziune distribuita in detectarea de metastaze in
ganglionii limfatici pelvini de dimensiuni normale la
pacientii cu tumori maligne vezicale sau prostatice

Abstract
Background: Tomografia computerizata conventionala pe sectiune transversala si
rezonanta magnetica nucleara au limitat acuratetea stadializarii nodulilor limfatici in
cancerele de prostata sau de vezica urinara.
Obiective: Pentru a analiza prospectiv acuratetea diagnostica a rezonantei
magnetice nucleare (RMN) cu particule superparamagnetice ultramici de oxid de fier
saturat (USPIO) RMN cu RMNul cu difuziune distribuita (DW) in stadializarea
ganglionilor limfatici de dimensiuni normale in cancerele de vezica urinara si de
prostata.
Proiect,metode de lucru si materiale necesare: Examinarea cu un RMN de 3
Tesla la 24-36 de ore dupa administrarea de USPIO folosind secvente conventionale
de RMN cu sectiune transversala combinate cu DW RMN a 75 de pacienti cu tumori
vezicale localizate si/sau tumori prostatice stadializate anterior ca N0 de catre
imagistica conventionala cu imagini pe pectiune tranversala. Rezultatele imagistice
obtinute roun asocierea USPIO-DW-RMN au fost analizate de catre 3 radiologi
diferiti si corelate cu stadializarea histopatologica obtinuta dupa rezectia tumorii
primare si a ganglionilor limfatici ( limfadenectomie extinsa).
Analiza statistica si rezultate preliminarii: Sensibilitatea si specificitatea
asocierii USPIO-DW-RMN pentru ganglionii limfatici in versus examenul
histopatologic au fost evaluate per pacient si per parte pelvina (dreapta/stanga).
Timpul necesar investigatiei USPIO-DW-RMN a fost de asemenea luat in calcul.
Rezultate finale si limitari: Examenul histopatologic a analizat un total de 2993
noduli limfatici ( mediana 39 noduli limfatici, cu limite de t 19-68 noduli limfatici per
pacient) dintre care 54 au reprezentat metastaze ganglionare (1.8%) la 20 din 75 de
pacienti (27%). Sensibilitatea si specificitatea de detectie a ganglionilor limfatici
metastazati per pacient de catre cei 3 medici a fost de 65-75%, respectiv 93-96%.
Sensibilitatea si specificitatea de detectie a ganglionilor limfatici metastazati per
parte pelvina a fost de 58-67%, respectiv 94-97%. Timpul mediu de intrepretare a
rezultatelor obtinute prin USPIO-DW-RMN a fost de 9 minute (3-26 minute). O

limitare potentiala este absenta unei corelatii ganglion-cu-ganglion a rezultatului


histopatologic cu USPIO-DW-RMN.
Concluzii: Utilizarea USPIO-DW-RMN imbunatateste detectia metastazelor
limfatice in ganglionii pelvini de dimensiuni normale la pacientii cu tumori vezicale
si/sau prostatice, necesitand un timp scurt de interpretare.

1. Introducere
Metastazele limfatice la pacientii cu tumori uroteliale vezicale ce infiltreaza
musculara sau ADK prostatic sunt corelate cu un prognostic prost. Statusul
ganglionar preoperator influenteaza major strategia terapeutica. Diagnosticarea
metastazelor limfatice cu ajutorul imagisticii curente, CT si RMN cu sectiune
transversala, este bazata pe dimensiunea si forma ganglionilor si drept urmare are o
acuratete limitata. Metastazele de mici dimensiuni raman deseori nedetectate si
ganglionii limfatici mariti de volum prin proces reactiv hiperplazic sunt deseori
diagnosticati gresit, ca metastaze.
USPIO limfotrofic poate fi folosit ca agent de contrast pentru RMN pentru a detecta
metastazele in ganglionii pelvini de dimensiuni normale . Acesti agenti nu sunt
folositi la scara larga datorita dificultatilor de interpretare, a variabilitatii de
interpretare, si a timpului necesar interpretarii RMNului , criterii confirmate de
grupul nostru medical.
DW RMN este o tehnica promitatoare, non-invaziva ce analizeaza poprietatile
celulare de difuziune, ce furnizeaza astfel informatii despre microstructura tisulara.
DW-RMN separat are potentialul de a detecta metastazele limfatice pelvine, dar nu
a fost aplicat in detectarea metastazelor ganglionare in nodulii limfatici pelvini de
dimensiuni normale datorita ratei inalte de rezultate fals pozitive.
Au fost deja publicate rezultate preliminarii promitatoare, de catre alti cercetatori,
ce au folosit sombinatia USPIO-DW-RMN in investigarea imagistica a unui grup mai
mic de pacienti. Obiectivul studiului prezent este de a valida aceasta tehnica
combinata intr-o cohorta mai mare de pacienti cu tumori vezicale si/sau prostatice
localizate stadializate N0 prin imagistica conventionala si de a corela rezultatele
obtinute prin USPIO-DW-RMN cu rezultatele histopatologice ulterior limfodisectiei
pelvine extinse.

2. Pacienti si metode
2.1 Pacienti

Din 256 de pacienti diagnosticati histopatologic cu tumori maligne vezicale


muscular invazive sau ADK prostatic ce au beneficiat de cistectomie respectiv
prostatectomie radicala si limfodisectie pelvina extinsa, investigati si operati in
perioada 2008- Martie 2010, 84 dintre acestia au fost eligibili pentru studiul curent.
Noua dintre acestia au fost exclusi secundar din studiu pentru urmatoarele motive:
detectarea metastazelor osoase prin USPIO-DW-RMN (n=1), detectarea de ganglioni
limfatici mariti inca de la prima investigatie (n=2), studiu RMN conventional(n=2),
chemoterapie inductiva(n=2), starea generala precara ce nu permite operatia
( n=1), alergie la ferumoxtran-10(n=1), renuntarea la operatie de catre pacient
(n=1), rezultate RMN de calitate inferioara la pacientii cu proteza de sold (n=1).
Cei 75 de pacienti ( 66 barbati, 9 femei, varsta medie 64 ani, cu limite 43-82) cu
ganlioni limfatici de dimensiuni normale (N0) prin CT preoperator (n=59), RMN
(n=10) sau ambele (n=6) au fost confimati de o comisie de radiologi certificati si
introdusi in studiu. 19 dintre acestia (25%) au prezentat cancer vezical , 48 (64%)
au avut cancer prostatic iar 8 (11%) ambele. Rezultate preliminarii de la primii 20
de pacienti au fost publicate anterior.
172 de pacienti au fost exclusi pentru urmatoarele motive: chemo- sau radioterapie
preoperatorie ( n=29), ganglioni limfatici de dimensiuni crescute ( orice nodul
limfatic cu diametru >10 mm in axul scurt pentru cancerul vezical si > 8mm pentru
cancerul prostatic; n=49), motive organizatorice ca si nedisponibilitatea temporara
a USPIO (n=70), si contraindicatii RMN (n=24).

2.2 Examinarea RMN


Inainte si la 24-36 de ore dupa administrarea de USPIO (2.6 mg/kg corp
ferumoxtran-10) pacientii au fost supusi unei investigatii RMN (3 Tesla) pelvine
identice. Pentru a reduce artefactele date de peristaltica intestinala, 1 mg de
glucagon a fost administrat i.v.
Examinarea RMN a constat in secvente tridimensionale coronale, in secvente T1 si
T2, folosind sectiuni de 0.75 si 1mm. Aditional, au fost obtinute imagini cu ajutorul
DW-RMN in secvente axiale cu o grosime de 4mm, folosind un decalaj de intersectie
de 1mm, si valori 3b ( 0.500 si 1000s/mm2).
In timpul celui de al doilea RMN efectuat, s-au obtinut imagini aditionale in T1, de
contrast marit, si de asemeni secvente (1.1 mm) folosind examinarea interpolara
volumetrica in apnee ( VIBE) pentru o vizualizarea mai buna a vascularizatiei.

2.3 Interpretarea rezultatelor RMN

Toate imaginile RMN au fost analizate separate, preoperator si postoperator, fara a


se cunoaste rezultatul histopatologic.
Prima interpretare a fost efectuata preoperator de catre doi radiologi cu experienta ,
in consens dupa o alegere a acestora prin vot, pentru a se asigura ca nodulii
limfatici suspecti sunt indepartati in timpul limfodisectiei pelvine extinse. Pentru
fiecare pacient, ganglionii lifatici considerati suspecti au fost notati pe o harta a
pelvisului divizata in 10 regiuni anatomice ( a. iliaca comuna dreapta/stanga, iliaca
externa/ obturatorie proximala dreapta/stanga, iliaca externa distala
stanga/dreapta, iliaca interna proximala dreapta/stanga si iliaca interna distala
dreapta/stanga) si a fost data chirurgului. O a doua interpretare a fost facuta
independent la 6 luni distanta de catre 3 radiologi in grupul initial, acestia neavand
acces la informatiile clinice si histopatologice.
PRimul pas in fiecare interpretare RMN a fost identificarea tuturor structurilor focale,
discontinue, hiperintense obtinute in modul b la 1000s/mm2. Aceste structure au
fost ulterior corelate cu secvente 3D conventionale. Daca structurile hiperintense au
corespuns cu un ganglion limfatic, nodulul limfatic respectiv a fost considerat
malign, daca nu au fost observate semne de involutie grasoasa la secventele
conventional in T1. Localizarea nodulilor limfatici ce respecta vasele iliace a fost
marcata utilizand imagistica VIBE. Timpul necesar pentru fiecare combinatie USPIODW-RMN a fost inregistrat.

2.4 Operatia
Dupa identificarea si notarea nodulilor limfatici suspecti a fi metastazati, s-a
efectuat o limfodisectie pelvina extinsa, bilateral de a lungul vaselor pelvine majore
incluzand iliaca externa, artera obturatorie, iliaca interna, zona iliacei comune pana
la bifurcatia acesteia cu ureterul, si fosa lui Marcille. Intregul tesut fibroadipos
indepartat, a fost marcat conform celor 10 regiuni anatomice inscrise pe harta
primita preoperator si trimisa pentru analiza histopatologica. Ulterior, a fost
efectuata cistectomia si sau prostatectomia radicala.

2.5. Histopatologie

Piesele de limfadenectomie au fost puse in acetona pentru a se dizolva tesutul


grasos ulterior fiind investigate prin inspectie, palpare si sectionare, asa cum a fost
descris anterior. Tumorile au fost stadializate conform celei de a 6 a editia a
clasificarii TNM pentru tumorile maligne.
2.6. Analiza statistica

Sensibilitatea si specificitatea interpretarilor USPIO-DW-RMN au fost calculate prin


corelarea cu rezultatele histopatologice, cele din urma fiind considerate gold
standard pentru prezenta metastazelor limfatice per pacient ( punct de referinta
primar) si per zona pelvina ( punct de referinta secundar). Fleiss'Kappa a fost folosit
pentru a se stabili un acord interobservational intre cei 3 medici ce au interpretat
rezultatele. Datele au fost analizate folosindu-se o baza de date Excel si SAS.
Analizele statistice au fost prelucrate de Institutul de Statistica Matematica, al
Universitatii din Berna.

3. Rezultate
Efecte adverse moderate au fost observate la 7 dintre cei 84 de pacienti. La un al 8lea pacient administrarea de USPIO a fost intrerupta datorita dispneei si
hipertensiunii arteriale. La examenul histopatologic au fost examinati 2993
ganglioni ( in medie 39 per pacient, variatii 17-68), incuzand aici 54 metastaze
ganglionare (1.8%). Metastaze limfatice au fost descoperite la 20 din 75 de pacienti
(27%). Diametrul axului lung al metastazelor a fost <5mm la 45 din 54 ganglioni
invadati tumoral ( 83%) si < 3 mm la 27 (50%). La celilati 55 de pacienti ( 73%),
limfonodulii au fost stadializati ca pN0.
Interpretatorii A,B,C au identificat 15 din 20 de pacienti (75%), 14 din 20 ( 70%)
respectiv 13 din 20 (65%), ca avand invazie ganglionara. Diametrul in ax lung al
metastazelor omise a fost intre 0.5 si 5.0 mm.
Dintre cei 55 pacienti cu pN0 confirmat histopatologic, medicul A a clasificat corect
53 din 55 pacienti ( 96%), medicul B 51 din 55 ( 93%) si medicul C 51 din 55 de
pacienti (93%), ca neavand invazie tumorala ganglionara.
Discutand depre o evaluare per pacient (n=75) medicii A,B,C au obtinut o
sensibilitate si o specificitate variind de la 65-75%, respectiv 93-96%. La o evauare
per parte pelvina (dreapta/stanga) sensibilitatea si specificitea a variat intre 5867%, respectiv 94-97%.
Acordul interobservational a fost bun, inregistrant o valuare kappa de 0.75 in
ipoteza per pacient ( interval de incredere 95%, 0.62-0.88), 0.72 ( 95% CI, 0.59085) pentru partea pelvina stanga si 0.66 (95 CI,0.53-0.79) pentru partea pelvina
dreapta. Interpretarile au fost aceleasi la 65 din 75 din cazuri (87%) la ipoteza per
pacient, in 66 din 75 din cazuri (88%) pentru partea pelvina stanga si 66 din 75
(88%) pentru partea pelvina dreapta.
Timpul mediu de interpretare al USPIO-DW-RMN a fost de 9 minute ( 3-26 minute).

4. Discutii
Studiile prezente demonstreaza ca analiza pe ganglionii limfatici de dimensiuni
normale cu DW-RMN efectuat la 24 36 ore dupa administrarea intravenoasa a
USPIO (combinat USPIO-DW RMN) imbunatateste detectarea metastazelor la
pacientii cu cancer de vezica si prostata stadializati initial N0 prin clasicul CT sau
RMN. Procenatjul pacientilor cu Ganglioni Limfatici pozitiv dupa limfadenectomie
extinsa in seria noastra (27%) e comparabila cu cea a altora raportand o prevalenta
de pana la 35% la pacientii diagnosticati in stadiul NOMO prin conventionalul CT
SAU RMN, accentuand nevoia pentru tehnici mai bune de detectare a metastazelor
la ganglionii limfatici de la nivelul pelvisului. Folosind USPIO DW-RMN, 13-15 din
cei 20 pacienti cu metastaze la ganglionii limfatici (65-75%) dovedite histopatologic
au fost detectati correct ca fiind pozitiv de catre cei 3 medici. Din cei 20 pacienti cu
cu metastaze la ganglionii limfatici dovedite histopatologic, 5-7 (25 35%) au fost
diagnosticati incorrect cu ganglioni limfatici-negativ. Rezultatele prezente confirma
rezultatele preliminare publicate anterior.
Mecanismele ce interactioneaza prin combinarea USPIO-RMN si DW-RMN
imbunatatesc deosebirea dintre ganglionili limfatici de tip metastatic si benign,
care, la randul sau, reduce timpul de citire la 9 minute de la 32 de minute necesare
doar pentru USPIO RMN. Timpii de citire sunt scurti, in special in absenta
ganglionilor limfatici suspiciosi, deoarece ganglionii limfatici benigni nu sunt vizibili
folosind asocierea USPIO DW RMN. Asta elimina comparatia anevoioasa ganglion
cu ganglion intre secventele pre si post contrast nevoite in interpretarea doar a
USPIO- RMN. Ca rezultat, secventele precontrast se pot omite in varianta
combinata USPIO-DW RMN, prin urmare reducand timpul de citire pentru radiolog
si reducand nevoia pentru un examn RMN aditional pentru pacient, prin urmare
reducand si costurile. In cazul suspiciunilor, structure hiperintense detectate pe
USPIO-DW RMN combinat, timpul de citire este prelungit datorita necesitatii
comparatiei aditionale cu secventele obtinute prin intermediul aceleasi examinari
postcontrast prin RMN clasic pentru a determina daca aceste structuri corespund cu
tumori ale ganglionilor limfatici. In plus, USPIO-DW RMN combinat permite o buna
reproductibilitate a interpretarii ganglionilor limfatici de diferite aparate de citire cu
diferite niveluri de experienta in interpretarea RMN-ului sau USPIO RMN-ului,
sustinute de valoarea kappa. Rezultatele USPIO-DW-RMN combinat prezentate aici
sunt oarecum superioare rezultatelor noastre publicate recent folosind doar RMN
USPIO-imbunatatit pentru evaluarea aceluiasi grup de pacienti cu cancer de vezica
si prostate. La o evaluare per pacient (n=75), USPIO-DW a avut o sensibilitate si o
specificitate de 65-75%, respectiv 93-96%, valori ce au fost mai mari decat cele
obtinute doar prin USPIO-RMN, si anume o sensibilitate de 55-65%, respectiv o
specificitate de 71-91%. Similar la o evaluare per parte pelvina (n=150),
sensibilitatea si specificitatea au inregistrat valori de 53-67%, respectiv 94-97%
pentru USPIO-DW-RMN au fost mai mari decat pentru USPIO-RMN ( sensibilitate 42-

65%, specificitate 81-94%) Avantajul major al asocierii USPIO-DW-RMN consta in


timpul semnificativ de citire redus. Comparatii ale studiilor precedente USPIO-RMN,
cum ar fi lucrarea de referinta Harisinghani et. Al, in cancerul de prostata si Deserno
et al. In cancerele vezicale, ce au raportat sensibilitati si specificitati aparente de
94-100% respectiv 89-98%, sunt cel mai probabil nefezabile datorita diferentelor
metodologice.
Avantajul major al USPIO-DW-RMN combinat este totusi timpul de citire substantial
mai scurt. Comparatii cu studii anteriore pentru USPIO imbunatatit RMN, cum ar fi
studiile reper ale lui Harisinghani et al. pentru cancerul de prostate, si Deserno et al.
pentru cancerul de vezica care au raportat sensibilitati aparente de 94-100% si
respectiv 89-98%, sunt greu fezabile din cauza diferentelor metodologice. O
diferenta importanta o constituie metoda de limfadenectomie pelvina folosita. Am
efectuat o limfadenectomie pelvina extinsa de rezerva tuturor pacientilor, pe cand
grupurile Harisinghani si Deserno au effectuat limfadenectomie pelvina extinsa
limitata pe ganglionii limfatici imflamati sau suspiciosi la pacienti selectati.
Inlaturand limitarea si analiza ganglionilor limfatici suspecti de boala metastatica
produce o sensilibilate apparent mare, dar numarul ganglionilor limfatici cu
metastaze ratati nu poate fi cunoscut numai prin efectuarea unei limfadenectomie
pelvina extinsa de rezerva. Numai atunci cand toti ganglionii limfatici au fost
analizati se poate reevalua adevarata rata a ganglionilor limfatici fals-negativ.

5. Concluzii
Rezultatele studiului prezent confirma studiile noastre anterior publicate ce arata ca
asocierea USPIO-DW-RMN este o metoda cu acuratete crescuta in detectarea
metastazelor in ganglionii limfatici de dimensiuni normale la pecientii cu ADk
prostatic si/sau cancer vezical. Imaginile prin USPIO-DW-RM pot fi rapid
interpretate deoarece nu este nevoie de o analiza comparativa laborioasa nodul-la
nodul ale secventeleor pre si post constrast, asa cum se intampla in cazul RMN ului
conventional. O detectare preoperatorie rapida a nodulilor de mici dimensiuni,
invadati tumoral, permite o stadializare mai precisa si ajuta chirurgul sa indeparteze
nodulii suspecti in zone periferice sau chiar in afara ariei de limfodisectie pelvina
extinsa.