Macrofagele Partea II

Macrofagele reparatorii
Acestea intervin tarziu, la sfarsitul procesului inflamator local. Au functia de cicatrizare, prin secretia unor factori care
stimuleaza sinteza fibrelor conjunctive si a substantei fundamentale.

Macrofagele reglatorii
Sunt tot macrofage reparatorii sau fagocitare, dar aflate in alte conditii. Au rol esential in declansarea inflamatiei locale,
modularea raspunsului inflamator si cuplarea inflamatiei cu raspunsurile imune, functii implinite prin citokinele
secretate (IL-1, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18 si TNF). Au urmatoarele actiuni:

Declanseaza si pot amplifica reactia inflamatorie locala se autostimuleaza (prin TNF si IL-1), exercita efect
chemoatractant, modifica endoteliile din vecinatate si stimuleaza limfocitele Th, care vin la cooperare
Stimuleaza axul hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian (efect la distanta, prin citokinele ajunse in
circulatie) are ca rezultat reactia febrila si stimularea sintezei de hormoni catabolizanti, prin hipofiza si
corticosuprarenala
Stimuleaza hepatocitele (tot prin citokinele trecute in circulatie) pentru a secreta proteinele de faza acuta
Controleaza atat numeric cat si calitativ infiltratul leucocitar din zona
La sfarsitul reactiei inflamatorii, schimba citokinele si incep sa secrete predominant IL-10, o interleukina
antiinflamatorie

Macrofagele efectorii
Sunt celule efectorii in raspunsurile imune celulare (RIC). Sunt macrofage fagocitare activate complet. In aceasta forma
de activare completa, ele incep sa secrete mai putine molecule MHC si sa prezinte mai putini epitopi, astfel incat le scade
capacitatea de CPA, dar le creste enorm capacitatea de sinteza a enzimelor proteolitice si a speciilor reactive de oxigen
si azot, cu rol in atacul asupra celulelor tinta.
Cele patru tipuri functionale de macrofage reprezinta de fapt aceeasi celula care functioneaza diferit in functie
de mediu.

Modalitatile de activare a macrofagelor

In functie de starea/modalitatea de activare, exista patru tipuri de macrofage.

Macrofagele stationare sau neactivate

Macrofagele activate clasic
Macrofagele activate tip II
Macrofagele alternativ activate (macrofagele reglatorii si reparatorii)

Macrofagele stationare sau neactivate

Reprezinta histiocitele inactive, care pot sta 30-60 de zile in tesuturi fara sa se activeze. Cat timp stau in tesuturi, ele
exercita functia de supraveghere imunologica.
Macrofagele activate clasic
Un macrofag activat clasic se poate activa pe doua cai autoactivare sau activare exogena.
Autoactivare
Necesita doua stimulari concomitente:

De la receptorii TLR (PRR de semnalizare)

De la receptorii CR, FcR sau M/FR (PRR de endocitare)

Activare exogena
Se face prin doua mecanisme asociate, reprezentate de citokine din mediu:

IFN, secretat de neutrofilele din vecinatate se fixeaza pe receptori IFNR

TNF, care poate proveni de la alte leucocite sau de la acelasi macrofag (stimulare autocrina, dar un macrofag
produce TNF numai dupa ce primeste un semnal de activare indus de ligarea TLR) TNF se fixeara pe
receptori TNFR

In momentul in care toate aceste semnale se sumeaza, se declanseaza cascade suprapuse de semnalizare, care au ca
punct terminal in citosol factorii de transcriptie, factori care intra in genom si se fixeaza pe anumite regiuni promotor,
nivel la care cresc sinteza unor proteine. Astfel incepe raspunsul celulei respective (raspunsul macrofag).
Raspunsul macrofagului activat clasic
Etapele sunt:

Activarea metabolica in urma activarii, macrofagul are suficienta energie pentru a-si incepe sinteza de
molecule MHC (predominant de tip I), epitopi prelucrati, proteine contractile (necesare pentru captarea
particulelor si deplasarea macrofagului), specii reactive de oxigen si azot si enzime proteolitice
Secretia de molecule semnal In prima linie, secreta IL-1 si TNF, urmate de IL-6, IL-12 (*IL-12 nu numai ca
este proinflamatorie, dar in anumite conditii stimuleaza si RIU prin activarea limfocitelor T h2) si IL-18 (toate
sunt citokine proinflamatorii). Mai secreta de asemenea chemokine (factori chemoatractanti), precum IL-8
(pentru neutrofile), GM-CSF si G-CSF (granulocyte monocyte/granulocytecolony stimulating factor) si
interferoni.
Sinteza de receptori membranari si molecule de prezentare Va expune pe membrana MHC-I, putin MHC-II,
B7.1 si B7.2 (denumite si CD80 respectiv CD86, recunoscute de catre CD28 de pe suprafata LTh)

Macrofagele activate de tip II

Si aceste macrofage, la fel ca si cele clasic activate, trebuie sa primeasca doua semnale:

Semnale de la receptori de endocitare (FcR)

Semnale de la receptori TLR

Trebuie de asemenea sa se produca ligarea intre CD40 de pe macrofag si CD40L (CD154) de pe limfocitul T.
Dupa ce s-au primit aceste semnale, macrofagul incepe sa secrete urmatoarele citokine IL-1, IL-6, IL-12 si TNF, care au
efect pro-inflamator, iar IL-12 stimuleaza si RIU, dar la scurt timp dupa aceste efecte, macrofagele de tip II inceteaza
secretia de IL-12 si incep sa secrete cantitati mari de IL-10, cu rol antiinflamator.
Macrofagele alternativ activate
Macrofagele reglatorii provin din macrofage de tip clasic sau de tip II, daca in focar exista IL-4 (aceasta este secretata de
LTh in RIU secundare). Initial, in focar exista macrofage activate si RIU (echivalent cu IL-4, fara care nu se declanseaza
RIU). Actiunea macrofagelor in acest focar s-a terminat, iar ele isi transforma functia in cea de macrofag inhibitor
pentru raspunsurile imune si inflamatie si pe urma in macrofag reparator. Aceste macrofage nu mai produc specii
reactive de oxigen sau enzime proteolitice, le scade sinteza de MHC-I, incep sa secrete multa IL-10, stimuleaza sinteza
de fibronectina, colagen si proteine din matricea extracelulara, stimuleaza angiogeneza si refacerea celulara si inhiba
RIU.
Macrofagele din inflamatia granulomatoasa
Inflamatia granulomatoasa reprezinta un tip deviat de inflamatie, o inflamatie oarecum patologica, deoarece tesutul nu
se mai reface ad integrum, nici macar cu cicatrice, ci se formeaza granuloame, care reprezinta singura modalitate pe

care o gaseste organismul pentru a neutraliza germeni pe care nu a putut sa ii neutralizeze in alt fel. Este specifica
pentru boli precum tuberculoza sau lepra.
In centrul granulomului exista macrofage ce contin in interior germeni care nu au putut fi distrusi, iar in jurul acestora
exista detritusuri celulare. La periferia granulomului exista inele concentrice de limfocite T, mai ales de tip T h, care
produc citokine. Poarta numele de cimitir cu poarta inchisa.
Macrofagele in inflamatia granulomatoasa au capacitate redusa de fagocitoza si expune putine molecule MHC-II, dar
produc cantitati importante de citokine si radicali liberi, cu efect distructiv asupra tesuturilor din vecinatate (ex.:
hipersensibilitatea de tip IV). Tot aceste macrofage exercita un grad de imunomodulare, prin secretia de TGF- si IL-10,
cu rol inhibitor asupra macrofagelor dar si limfocitelor. Imunomodulare tine si de existenta unui receptor special al
macrofagelor granulomatoase, receptor numit RON, un receptor tirozin-kinazic pentru TGF- si IL-10. Legarea TGF-
sau a IL-10 de acest receptor determina productia de arginina, cu efect inhibitor asupra secretiei de NO (un radical
liber), iar legarea TGF- induce apoptoza macrofagului respectiv.