UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE

CENTRO DE BIOCINCIAS
DEPARTAMENTO DE MICROBIOLOGIA E PARASITOLOGIA

MATURAO DOS LINFCITOS

PROFA. MSC. FABRCIA LIMA FONTES

CARACTERSTICAS GERAIS
Os linfcitos so as nicas clulas que expressam
receptores altamente diversificados para o antgeno;
Essa diversidade gerada durante o processo de
desenvolvimento de linfcitos T e B;
Expresso sequencial de genes leva a diversidade do
repertrio de receptores;
O processo de maturao dos linfcitos T e B consiste
numa sequencia de estgios:
Maturao Inicial;
Recombinao e expresso dos genes do receptor de
antgenos;
Processos de seleo;
Aquisio de competncia funcional.

Diversidade de receptores

Linfcito B (ou T)
Proliferao

Expresso de
receptor de
antgeno prB/T

Proliferao

Expresso
de receptor
de antgeno

Seleo
positiva e
negativa

Linfcito
Fraco
B/T
reconhecimento
maduro
do antgeno

Prlinfcito
B/T

Linfcito
B/T
imaturo:
expressa o
receptor de
antgeno
completo

Pr-linfcito B/T :
expressa apenas
uma cadeia do
receptor de
antgeno

Seleo
positiva

Aquisio da
competncia funcional
Forte
reconhecimento
do antgeno

No-expresso do
receptor do pr
linfcito B/T:
morte celular

Noexpresso do
receptor de
antgeno :
morte celular

Seleo
negativa

Processo de seleo

FORMAO DO GENES DOS

RECEPTORES NOS LINFCITOS T E B
Os diversos receptores de antgenos de linfcitos T e B
so produzidos nas clulas imaturas a partir de genes
formados por recombinao somtica;
Herdados linha germinativa;
Regies variveis e constantes so codificados por genes
diferentes;
Nmero limitado de segmentos gnicos herdados;
Os loci gnicos da Ig e TCR so segregados
espacialmente e unidos para a produo de genes
funcionais que codificaram as protenas do receptor de
antgenos.

Receptor de linfcito T (TcR)

Clula apresentadora de
antgeno

Anticorpo (Imunoglobulina)
Ig de membrana

MHC

Antgeno

Antgeno

Transduo de
sinal

Transduo de
sinal

RECOMBINAO DOS GENES DOS

RECEPTORES DE ANTGENOS
A organizao dos loci da Ig e TCR na linhagem
germinativa so iguais em todos os tipos celulares;
Os receptores so codificados apenas nos linfcitos T e B
em desenvolvimento, mediante o rearranjo do DNA;
Recombinao somtica;
Seleo de um gene V, um gene J e um gene D (quando
presente);
O gene C permanece separado do segmento V(D)J no
DNA e na transcrio do DNA primrio.
O transcrito primrio processado de modo que o
segmento V(D)J seja contnuo ao C.

GERAO DA DIVERSIDADE
O rearranjo dos genes de Ig e TCR um tipo especial de
recombinao do DNA que envolve segmentos gnicos
no homlogos;
Participao coordenada de vrias enzimas;

RAG1 e RAG2;
Enzimas de Reparo de DNA.
Diversidade Combinatria;
Diversidade Juncional.
Promove uma maior variabilidade nas junes das regies
V e C que formam a terceira regio de hipervariabilidade
CDR3.

Diversidade de Ig

Os genes para as imunoglobulinas e a gerao da diversidade de

anticorpos
Locus da cadeia H (1250 kb; cromossomo 14)

ativador

Outra cadeia pesada (H)

Uma cadeia leve (L)

Estrutura esquemtica da cadeia pesada (H)

Diversidade de Ig

Os genes para as imunoglobulinas e a gerao da diversidade de

anticorpos - continuao
Locus da cadeia

k (1820 kb; cromossomo 2)

Locus da cadeia

l (1050 kb; cromossomo 22)

Uma cadeia pesada (H)

Diversidade de Ig

Os genes para as imunoglobulinas e a gerao da diversidade de

anticorpos - continuao
Mecanismo de recombinao pelas protenas Rag

Orientao dos segmentos gnicos V(D)J e sequncias sinal para recombinao

23 pb

12 pb
heptmero

nonmero

nonmero

Sequncias sinal para recombinao

H ainda mecanismos adicionais para gerao de

diversidade que sero apenas comentados

heptmero

Diversidade de Ig

Os genes para as imunoglobulinas e a gerao da diversidade de

anticorpos - continuao
Mecanismo de recombinao pelas protenas Rag - final
deleo

inverso

Diversidade de Ig

Os genes para as imunoglobulinas e a gerao da diversidade de

anticorpos - final
Controle da expresso (sntese do RNA) da regio recombinada pela
aproximao do promotor e do ativador (enhancer)

Linhagem
germinativa

Recombinao de DNA

DNA
recombinado

transcrio
RNA

Cadeia leve k

Cadeia pesada m

Linhagem
germinativa

Quadro final de gerao da

diversidade de Ig

Diversidade de Ig

Recombinao somtica
(rearranjo do DNA); ligao D-J

DNA
recombinado

Transcrito
primrio de
RNA

Recombinao somtica
(rearranjo do DNA); ligao VJ
Recombinao somtica
(rearranjo do DNA); ligao V-DJ

transcrio

transcrio

Processamento
de RNA (splicing)

Processamento
de RNA (splicing)

traduo

traduo

processamento,
glicosilao da
protena

processamento,
glicosilao da
protena

mRNA
Polipeptdeo
nascente
Polipeptdeo
maduro
Molcula de
Ig montada

Diversidade de receptores de linfcitos T

Os genes para TCR e os mecanismo de gerao da diversidade dos

receptores para reconhecimento de antgenos genes das cadeias a, b, g e d
Locus da cadeia b do TcR humano (620 kb, cromossomo 7)

Locus das cadeia a e d do TcR humano (1000 kb, cromossomo 14)

Locus da cadeia g do TcR humano (200 kb, cromossomo 7)

ativadores

Quadro final de gerao da diversidade do TcR

Diversidade de receptores de linfcitos T

Linhagem
germinativa

DNA
recombinado
ou
rearranjado

Transcrito
primrio de
RNA

mRNA
Polipeptdeo
nascente
Polipeptdeo
maduro
Molcula de
TcR montada

DIVERSIDADE DOS RECEPTORES DE

ANTGENO

RECEPTORES DAS CLULAS PR-B

E PR-T

MATURAO DOS LINFCITOS B

IgM ou IgD plasmcito

Estgio de Clula
maturao tronco
Principais
eventos
Stio
anatmico
Dependncia
de antgeno

Prlinfcito

Prlinfcito

Linfcito
imaturo

Maturao precoce e
expanso mediada por

Expresso do
receptor para

fator de crescimento

antgeno

Seleo de repertrio;
aquisio da
competncia funcional

rgos geradores
(Medula ssea )

No

Linfcito
maduro

Linfcito
efetor
diferenciado
Execuo de
funes
efetoras

rgo linfide perifrico

ou tecido

Auto-antgeno

Antgeno externo

SELEO DO REPERTRIO DAS

CLULAS B MADURAS
Escolha de isotipo IgM ou IgD - splicing alternativo
Cadeia pesada
tipo m

mRNA m
Processamento
de RNA

Stios de poliadenilao

Transcrito
primrio
de RNA
Processamento
de RNA

mRNA d

Cadeia pesada
tipo d

MATURAO DO LINFCITO T

Estgio de
maturao

Clula
tronco

Pr-T

Duplo
positivo

Pr-T

Positivo
(T imaturo)

T maduro
(naive)

a e b prontos

a e b prontos

TcR ab de
membrana

TcR ab de
membrana

Proliferao

Expresso a protena RAG

DNA e RNA
do TcR
Expresso do
receptor Tcr
Stio
anatmico

Resposta a
antgeno

Norecombinado
(DNA de cl.
tronco)

No

Norecombinado
(DNA de cl.
tronco)

No

Gene da
a e b prontos
cadeia b
recombinado
Pr TcR (cadeia TcR ab de
b/pr-Ta)
membrana

Medula ssea

No

Timo

No

No

Periferia

Seleo
positiva e
negativa

Seleo
negativa

Ativao
(proliferao e
diferenciao)

DESENVOLVIMENTO DE RESTRIO
AO MHC

Tolerncia Central