Sunteți pe pagina 1din 9

FARMACODINAMIE GENERAL

Farmacodinamia general este partea farmacologiei generale care


studiaza locul i mecanismul de aciune al medicamentelor, altfel spus
mecanismele celulare i subcelulare ale interactiunii medicamentesut viu.
Acestea pot fi de dou feluri: nespecifice i specifice.
Aciunea nespecific se datorete unor nsuiri fizico-chimice ale
substanei medicamentoase, care determin efecte ale acesteia pe orice tip
de esut sau celul. Astfel: substantele alcalinizante (ex. bicarbonatul de
sodiu) alcalinizeaz coninutul gastric, efect util la ulceroi, dar in funcie de
doz pot alcaliniza plasma, mediul extravascular, urina, influennd echilibrul
acido-bazic; anestezicele generale i Iocale, datorit liposolubilitii lor
marcate produc stabilizarea membranelor celulare; dezinfectantele distrug
celulele micro i macroorganismelor prin dezorganizarea structurii celulare i
inhibarea funciei lor enzimatice.
Aciunea specific apare ca urmare a interaciunii medicamentului cu un
receptor farmacologic - structur macromolecular specific cu localizare
celular, capabil s recunoasc i s lege (fixeze) un semnal chimic - ex. un
medicament. Apare astfel un complex Medicament-Receptor, care poate iniia
sau bloca o aciune farmacodinamic.
1. Farmacoreceptorii
Structurile receptoare pot preexista n organism corelat cu existena unor
agoniti fiziologici, sau se pot forma "ad-hoc", urmare a apariiei
medicamentului n organism. Receptorii preexisteni n organism, pentru care
exista agoniti fiziologici (neurotransmitori sau substane autacoide) sunt n
general larg distribuii n esuturi i celule, acionarea lor avnd cel mai
adesea efecte farmacodinamice multiple, la nivelul ntregului organism.
Existena structurilor receptoare este astzi unanim admis, ca urmare a
1

izolrii, cu ajutorul unor tehnici speciale (legare cu liganzi specifici urmat de


izolare cromatografic) a numeroase categorii de receptori. Preexistena in
organism a structurilor receptoare corelat cu aciunea agonitilor specifici
releva importana biologic general a acestora.
Ca localizare, receptorii pot fi situai la nivelul membranei celulare
(receptori colinergici, adrenegici, endorfinici, etc) sau intracelular: in
citoplasm (hormonii pentru steroizi), in nucleu (receptorii pentru substanele
toxice ale fusului) sau alte organite subcelulare (ex. receptori ribozomali
pentru unele antibiotice).
Receptorii membranari reprezinta categoria cea mai frecventa. Se
consider c numrul receptorilor de la nivelul unei membrane celulare este
limitat, neputand depi 300000, cifra considerat mic. La nivelul membranei
celulare pot coexista mai multe tipuri de receptori.
Din punct de vedere structural se admite existenta a 4 tipuri de receptori:
receptori formai dintr-o protein care include un canal membranar ionic
(receptorii nicotinici, receptorii GABA-ergici, etc)
receptori formai dintr-o protein transmembranar care prin poriunea
extracelular fixeaz agonistul, iar poriunea intracelular are activitate
enzimatic.

Acionarea

acestor

receptori

determin

modificri

metabolice i funcionale (ex. receptorii pentru insulin, cei pentru


hormonii trofici, cei pentru factorii de cretere, etc).
receptori n serpentin, cu structur complex format din trei
componente: proteine receptoare, structura efectoare (enzim sau canal
ionic), structura reglatoare - de cuplare a structurilor anterioare
reprezentat n general prin proteina G (ex. receptorii adrenergici)
receptori localizai intracelular (ex. receptorii pentru cortizoni, cei pentru

steroizii sexuali, cei pentru vitamina D sau pentru hormonii tiroidieni).


Funcional structurile receptoare recunosc semnalul chimic reprezentat de
2

medicament sau un metabolit al acestuia datorit unei corespondene


chimice,

structurale

ntre

subunitatea

receptoare

receptorului

medicament. Aceast potrivire structural este denumit complementaritate.


Fixarea medicamentelor complementare se face pe anumite zone ale
structurii receptoare denumite situsuri sau locuri de fixare. Fixarea
medicamentului pe situsul corespunzator este un proces activ n cadrul cruia
ntre medicament i receptor se formeaz legaturi electrostatice i puni de
hidrogen ntrite de fore van der Waals, legturi care confer complexului
M-R o anumit stabilitate. In cadrul acestui proces are loc un fenomen de
"adaptare reciproc" (mutual moulding) a medicamentului la receptor i a
receptorului la medicament. Complexul M-R are o existen n general
tranzitorie care explic limitarea n timp a efectului majoritii medicamentelor.
Exista i situaii cnd medicamentul se leag chimic covalent, deci
definitiv, de structura receptorului (ex. compuii organofosforici se leag
covalent de colinesteraza, tetraciclinele leaga covalent Ca++ din structurile
osoase, etc.) Medicamentele care se leag covalent de structurile receptoare
au n general efecte severe, toxice.
Legarea medicamentului de receptor respect n general legea aciunii
maselor, cantitatea receptorilor ocupai (Gmr) fiind proporional cu cantitatea
de medicament (Gm) i cu cantitatea de receptori disponibili (Cr).
Cm CrK1 = CmCrK3
Cmr=
K2
unde : K 1 = constanta ritmului de asoeiere
K 2 = constanta ritmului de disociere
K 3 = constanta ritmului de afinitate.
In funcie de consecinele pe care le produc, ca urmare a fixrii pe receptorii
specifici, medicamentele pot fi: agoniti - se fixeaz pe receptori (au afinitate),
3

i i acioneaz (au activitate intrinsec) producnd efect farmacodinamic; sau


antagoniti - se fixeaz pe receptori, (au deci afinitate) dar nu i acioneaz
(nu au activitate intrinsec), realiznd numai blocarea structurilor receptoare,
mpiedicnd deci fixarea i efectul agonitilor.
Agonitii la rndul lor, n funcie de intensitatea efectelor declanate, ca
urmare a fixrii pe structurile receptoare pot fi agoniti deplini (au activitate
intrinsec maxim producnd efect maximal) sau agoniti pariali (au
activitate intrinsec submaximal, producnd efecte farmacodinamice
inferioare ca intensitate celor produse de agonitii deplini). Agonitii pariali
administrai anterior celor deplini, au fa de acetia efecte de tip antagonist
(datorit ocuprii structurilor receptoare).
Sensibilitatea structurilor receptoare, adic capacitatea acestora de a fixa
diferite structuri chimice (medicamente) i de a iniia efectul farmacodinamic
(sensul i intensitatea acesteia, precum i numrul receptorilor) poate fi
influenat, n cazul receptorilor ce dispun de agoniti endogeni de o serie de
factori ca:
-echilibru ionic (ex. receptorii endorfinici se gsesc n dou forme
interconvertibile, una cu afinitate mare pentru agoniti, cealalt pentru
antagoniti. Creterea concentraiei Na+ in mediul extracelular favorizeaz
cea de-a doua forma, deci crete afinitatea pentru antagoniti).
-excesul cronic de agonist scade sensibilitatea receptorilor (fenomen ce
justific instalarea toleranei la morfin) n timp ce deficitul cronic de agonist
crete sensibilitatea structurilor receptoare (ex. Denervarea chirurgical prin
simpatectomie sau cea chimic, prin rezerpin,lipsind receptorii adrenergici
de neurotransmitorul fiziologic, induce creterea sensibilitii structurilor
receptoare la catecolamine cu consecine clinice dintre cele mai serioase).
In cazul receptorilor n serpentin subunitatea efectoare poate fi reprezentat
de un canal ionic sau o enzima. Canalele ionice membranare sunt formaiuni
4

proteice complexe prevazute cu mecanism de filtru, dependent de o anumit


dispoziie a structurii proteice, anumite dimensiuni i anumite grupri chimice
care asigur specificitatea pentru anumii ioni, i cu mecanisme de poart
care deschid i nchid drumul ionilor, realiznd starea de activare, respectiv
inactivare a canalului. Porile canalelor ionice pot fi comandate electric, prin
modificarea potenialului de membran - mecanism voltaj-dependent, sau pot
fi comandate prin mecanisme chimice declanate de cuplarea receptorilor
specifici cu diferii agoniti - mecanism dependent de receptor.
In ceea ce privete subunitile reglatoare, acestea sunt reprezentate
cel mai adesea prin proteine G (Ieaga guanin-nucleotidul), care la rndul lor
pot fi proteine din grupa Gs - care activeaz adenilat ciclaza i pot deschide
canale cationice (n special din miocard), din grupa Gi, care inhib adenilat
ciclaza i pot fi cuplate cu canale ionice, sau din grupa Gq care activeaz
fospolipaza C, deschid unele canale de K+ i nchid unele canale de Ca++.
Conin subuniti reglatoare receptorii adrenergici, dopaminergici,
serotoninergici, histaminergici, endorfinici, etc.
1.2. Formarea complexului medicament-receptor
Formarea complexului medicament-receptor se realizeaz ca
urmare a fixrii medicamentului (mesager primar) pe structurile receptoare
specifice. Efectul farmacodinamic poate apare ntr-un singur timp, ex.
fixarea acetilcolinei pe receptorul nicotinic determin deschiderea canalelor
de Na+ cu depolarizare i activare consecutiv, sau n doi timpi, prin
intervenia unor sisteme mesagere secunde ex. adrenalina (pentru efectele
beta), dopamina (pentru efectele D1), histamina (pentru efectele H2) etc.
Urmare a fixrii pe situsurile receptoare ale receptorilor specifici substanele
amintite induc stimularea adenilat ciclazei cu creterea consecutiv a
disponibilului de AMP ciclic intracelular. Acesta activeaz la rndul lui
proteinkinaza A, care va cataliza fosforilarea, deci activarea a numeroase
5

proteine enzimatice, declanind o adevarat cascad de reacii metabolice,


precum i modificarea strii unor canale ionice membranare.
peptideie opioide, noradrenalina i adrenalina (pentru efectele alfa2),
serotonina (pentru efectul 5HT 1),
tromboxanii (care produc agregarea plachetar),
au consecinte opuse, de inhibare a adenilat ciclazei cu scderea AMP-ului
intracelular.
Formarea complexului medicament-receptor (M-R) poate conduce n
anumite situaii i la activarea altor sisteme mesagere secunde:
mecanisme calcice, cuplate cu sistemul fosfatidil inozitol/diacilglicerol
(IP3/DAG),

sau mecanisme ce implica participarea unor autacoizi rezultati din


cascada reactiilor metabolice derivata de la acidul arahidonic.
Formarea complexului M-R poate avea consecine celulare, att la

nivelul membranei celulare (modificri de polarizare, modificri ale strii


canalelor ionice sau activitii enzimatice), ct i la nivelul organitelor
intracelulare.
Astfel, la nivelul nucleului, agenii alchilani se fixeaz pe catenele ADN-ului i
impiedic reduplicarea acestuia, deci sinteza de ADN i mitoza, cu consecine
anticanceroase, iar hormonii steroizi, dup combinarea cu receptorul
citoplasmatic, ptrund n nucleu, unde se fixeaz pe ADN, influennd
transcriptia ARN-ului. Unele antibiotice interfer cu funcia ribozomilor
bacterieni de a sintetiza proteine.
Antiinflamatoarele steroidiene stabilizeaz membranele lizozomale,
mpiedicnd eliberarea din lizozomi a enzimelor litice proinflamatorii.
Unele medicamenta pot favoriza sau, dimpotriva, mpiedica eliberarea
continutului unor vezicule intraceluare. Astfel, neurosimpatomimeticele
6

(efedrina, nafazolina) favorizeaz eliberarea neurotransmitorului din


veziculele presinaptice, morfina i d-tubocurarina sunt histamino-eliberatoare,
in timp ce ketotifenul i cromoglicatul sodic impiedic degranularea mastocitelor.
Actiunea medicamentelor la nivel celular, initiata prin formarea
complexului M-R, are consecine celulare, tisulare i consecutiv la nivelul
diferitelor sisteme i aparate ale organismului. Intre aciunea primar a
medicamentului la nivel molecular i apariia efectului farmacodinamic global,
se nterpun ns multiple etape intermediare, care intereseaz celulele,
esuturile, sistemele i organele, declannd reacii i contrareacii n cadrul
mecanismelor homeostatice generale (reflexe compensatorii, fenomene de
adaptare, reglri de tip retroaferent). Astfel efectul farmacodinamic global, la
nivelul organismului ca ntreg, apare ca rezultant a consecinelor induse de
aciunea medicamentului i a reaciilor compensatorii declanate consecutiv
n cadrul mecansimului homeostatic global al organismului.
Efectele medicamentelor sunt influenate de o serie de factori ce in de:
medicament: structura, nsuiri fizico-chimice, carateristici
farmacocinetice i farmacodinamice, etc.
organism: greutate i dimensiune corporal, vrsta, sex, stare
fiziologic, stri patologice. Un aspect mai deosebit, elucidat relativ
recent este cel al modificrii efectului medicamentos, ca urmare a unor
modificri calitative ale strii receptorilor, induse fie de boli autoimune
ale acestora (ex. miastenia gravis, diabetul zaharat insulino-rezistent,
etc), fie de boli genetice ale receptorilor (ex. hipercolesterolemia
ereditar, feminizarea ftului masculin, etc).
condiii de mediu: alimentaie, temperatur, altitudine, luminozitate,
stress,

asocierea altor medicamente cu care pot apare interaciuni

medicamentoase.
In condiiile unei populaii normale (greutate n jur de 70 kg, vrsta ntre 1860 de ani) neafectate de nici unul din factorii ce pot influena efectul
medicamentelor, distribuia rspunsurilor individuale (n funcie de logaritmul
dozei) poate fi reprezentat grafic printr-o curb simetric, n form de clopot curba Gauss.

Figura 1 - Curba Gauss (curba "frecvenfa-distribufie" normala)


Majoritatea rspunsurilor individuale se situeaz n poriunea superioar
a clopotului. La mijlocul poriunii superioare a acestui clopot se situeaz doza
eficace medie (DE50). Dispersia n jurul acestei valori medii, exprimat prin
deviaia standard exprim variabilitatea.
Inlimea curbei doza-efect exprim efectul maximal, deci intensitatea
efectului medicamentos. Proiecia curbei doza-efect pe abscis, exprim
domeniul dozelor eficace, deci potena medicamentului - parametru util pentru
stabilirea dozelor terapeutice.

Efect
(%)

Variabilitate
Figura 2 - Curba sigmoida log. doza-efect
Prin efect placebo se ntelege efectul favorabil de natur psihic al unei
substane sau procedeu terapeutic, aparut n condiiile absenei oricrei
aciuni farmacodinamice certe. Atunci cnd consecinele sunt nefavorabile,
avnd semnificaia unor efecte adverse, efectul se numete nocebo.
Efectul placebo este cel mai adesea subiectiv, ca de exemplu intensitatea durerii sau dispoziia psihic. EI variaz cu pacientul, dar i la acelai
pacient n momente diferite. Este dovedit c efectul placebo este mai frecvent
i mai intens cnd anxietatea este mai puternic sau durerea mai intens.
Efectul placebo este n mare masur influenat de relaia doctor-pacient, de
capacitatea medicului de a convinge pacientul de eficacitatea terapiei.