NOIUNI INTRODUCTIVE DE

FARMACOLOGIE

BOGDAN HORAIU ERB

EDITURA ALMA MATER

Reproducerea, copierea sau publicarea prezentului material este interzis fr

acordul autorului i a editurii Alma Mater Sibiu.

Universitatea ,,Lucian Blaga Sibiu

Facultatea de Medicin ,,Victor Papilian Sibiu

NOIUNI INTRODUCTIVE DE FARMACOLOGIE

BOGDAN HORAIU ERB

Editura Alma Mater

2005

I. INTRODUCERE . DEFINIII.
Medicamentul este obiectul de studiu a numeroase domenii, printre care: farmacologia
fundamental, farmacologia clinic, tiinele farmaceutice, chimia medical, toxicologia,
biotehnologia, farmacoepidemiologia, farmacogenetica, farmacoeconomia.
Farmacologia este o disciplin biomedical care studiaz aciunea medicamentelor,
elementelor i substanelor chimice, precum i a unor toxice asupra funciilor i structurilor
morfologice ale sistemelor biologice.
Medicamentul este un remediu care se administreaz n scop profilactic, curativ i
diagnostic. Medicamentele nu creeaz funcii noi, ci acioneaz asupra celor existente. Efectele
medicamentelor trebuie s fie utile organismului, iar reaciile adverse s fie minime.
Scopul farmacologiei const n dezvoltarea i aplicarea ct mai corect a terapiei
medicamentoase, limitarea toxicitii i reaciilor adverse la medicamente, precum i
individualizarea tratamentului.
La baza terapiei medicamentoase stau dou domenii: farmacologia fundamental i
farmacologia clinic. n cadrul acestor domenii sunt definite subdomenii care nu pot fi strict
delimitate, ci dimpotriv prezint numeroase interferene. Aadar, dintre subdomeniile
farmacologiei fac parte: farmacologia biochimic, farmacologia molecular, farmacologia
aparatelor i sistemelor biologice, psihofarmacologia, imunofarmacologia, chimioterapia. La rndul
lor subdomeniile cuprind mai multe ramuri, dintre care cele mai importante sunt: farmacodinamia,
farmacocinetica, farmacotoxicologia, farmacoterapia.
n continuare vor fi prezentate cteva definiii i aspecte referitoare la unele domenii,
subdomenii i ramuri ale tiinelor farmacologice.
Farmacologia termenul provine de la pharmakon leac i logos studiu. Farmacologia
studiaz originea, proprietile, compoziia, aciunea terapeutic i toxic a medicamentelor.
Farmacologia are mai multe ramuri (farmacodinamia, farmacocinetica, farmacotoxicologia, etc.)
Farmacodinamia - termenul provine de la pharmakon

leac i dynamis putere.

Farmacodinamia se ocup cu studiul mecanismelor de aciune ale medicamentelor i efectelor

moleculare, biochimice, fiziologice ale acestora.
Farmacocinetica termenul provine de la pharmakon leac i kinetos micare.
Farmacocinetica are ca obiectiv studiul absorbiei, transportului, repartiiei (distribuiei), biotransformrii i eliminrii medicamentelor din organism.

Farmacoterapia se ocup cu stabilirea modului de utilizare a medicamentelor n prevenirea i

tratarea bolilor. Farmacoterapia are rolul de a stabili indicaiile, contraindicaiile, dozarea, precum i
interaciunile medicamentoase.
Farmacotoxicologia studiaz reaciile adverse ale medicamentelor, precum i reaciile organismului
dup expunerea la aciunea unor substane chimice (industriale, din mediu, etc.).
Farmacogenetica are ca obiectiv studiul influenelor genetice asupra aciunii i efectelor
medicamentelor (de ex. reaciile idiosincrazice).
Farmacogenomica (ramur a farmacogeneticii) studiaz informaia genetic, ca punct de plecare n
dezvoltarea terapiei cu medicamente. Farmacogenomica i propune individualizarea tratamentului
i alegerea celei mai bune opiuni terapeutice, n funcie de genotip.
Farmacoepidemiologia studiaz efectele medicamentelor la nivel populaional (de ex. variaiile
efectelor medicamentelor ntre dou grupuri populaionale, ntre indivizii din aceeai populaie).
Farmacoeconomia are ca obiectiv studiul corelaiilor ntre costurile i beneficiile terapiilor
medicamentoase.
Farmacopeea termenul provine de la pharmakon leac i poieo a face. Farmacopeea este
un tratat cu date oficiale privind descrierea, formulele de preparare, conservare i utilizare ale
medicamentelor.
Farmacognozia termenul provine de la pharmakon leac i gnosis cunoatere.
Farmacognozia se ocup cu studiul medicamentelor de origine vegetal, animal, mineral.

II. FARMACOCINETICA GENERAL

Farmacocinetica studiaz parcursul unui medicament de la administrare pn la eliminarea din
organism.
Transportul medicamentelor prin membranele celulare.
Transportul medicamentelor prin membranele celulare influeneaz numeroase procese
farmacocinetice (absorbia, distribuia, excreia).
Membranele sunt constituite din dou straturi de fosfolipide. Moleculele sunt aezate
perpendicular pe planul membranei (captul polar fiind orientat spre cele dou suprafee).
Proteinele globulare i glicoproteinele (care sunt nglobate n masa lipidic i traverseaz
membranele) pot servi ca transportori sau mrginesc canale apoase. Membranele celulare pot
constitui uneori bariere pentru unele medicamente. Medicamentele pot traversa membranele prin
mai multe procese:
1. Difuziune pasiv
3

2. Difuziune facilitat
3. Transport activ
4. Endocitoz
1. Difuziunea pasiv este procesul prin care un medicament strbate membranele celulare, n
sensul gradientului de concentraie. Exist dou tipuri de difuziune pasiv:
1.1. Difuziune simpl
1.2. Filtrare
1.1. Difuziunea simpl este procesul prin care un medicament strbate faza lipidic
membranar, proporional cu gradientul de concentraie. Difuzibilitatea medicamentului prin
membrane depinde de liposolubilitate i de ionizarea moleculelor.
Liposolubilitatea mare a unui medicament (caracteristica este stabilit prin coeficientul de
partiie lipide/ap) l face uor difuzibil prin membranele lipidice.
Ionizarea moleculelor de medicament depinde de constanta de ionizare (pKa) - proprie
moleculei i de pH-ul mediului n care se gsete. Moleculele neionizate difuzeaz uor prin
membrana lipidic, iar cele ionizate strbat membrana cu dificultate (deoarece n jurul sarcinii
electrice se aglomereaz dipolii de ap).
Medicamentele sunt n general baze sau acizi slabi. Medicamentele slab acide n mediul alcalin
i respectiv medicamentele slab bazice, n mediul acid trec n form ionizat, iar traversarea
membranelor lipidice se reduce.
1.2. Filtrarea este procesul prin care medicamentele strbat porii membranelor lipidice (porii
umplui cu ap) sau porii din capilare. Prin porii membranelor lipidice ( = 0,8 nm) pot trece doar
moleculele hidrosolubile, cu greutate molecular mic, situaie ntlnit rar pentru medicamente.
Porii capilarelor ( = 6-8 nm) pot fi strbtui i de molecule cu greutate molecular mai mare.
Legarea medicamentelor de proteine limiteaz trecerea prin porii capilarelor.
2. Difuziunea facilitat este procesul prin care medicamentele strbat membranele, n sensul
gradientului de concentraie, cu ajutorul unui transportor (macromolecul membranar).
Caracteristicile acestui tip de transport sunt:

transportul se face fr consum energetic

capacitatea de transport este limitat (exist un maxim de transport)

transportorul fixeaz doar medicamente cu o configuraie molecular specific (prezint

specificitate steric)
3. Transportul activ este o modalitate de transport specializat prin care medicamentele strbat

membranele, n mod obinuit mpotriva gradientului de concentraie. Traversarea membranelor se

4

face cu ajutorul unui transportor care preia medicamentul de pe o parte a membranei i l cedeaz de
partea cealalt. Caracteristicile acestui tip de transport sunt:

transportul se face cu consum energetic

capacitatea de transport este limitat (procesul este saturabil)

transportul se face n condiii de specificitate steric

4. Endocitoza sau pinocitoza este o modalitate minor de transport activ pentru medicamente.

Substana activ dizolvat este preluat de pe o parte a membranei sub forma unei vezicule i apoi
cedat de cealalt parte a membranei.
Absorbia medicamentelor.
Absorbia medicamentelor este definit ca trecerea medicamentului de la locul administrrii,
n snge. Absorbia este important pentru toate cile de administrare cu excepia cii intravenoase.
n cazul administrrii intravenoase medicamentele ajung direct n snge, deci nu se absorb.
n continuare se vor enumera principalele ci de administrare ale medicamentelor i vor fi
descrise elementele mai importante referitoare la absorbie. Medicamentele sunt administrate pe mai
multe ci: oral, sublingual, rectal, injectabil, prin inhalare, pe tegumente i mucoase.
Administrarea oral (sau intern).
Calea intern este folosit cel mai frecvent pentru administrarea medicamentelor. Absorbia
medicamentelor poate s nceap la nivelul stomacului, ns locul principal de absorbie este
intestinul. n mod obinuit medicamentele ajunse la nivelul mucoasei tubului digestiv sunt
transportate prin difuziune simpl i difuziune facilitat. Din lumenul intestinal, medicamentele
ajung n snge (sistemul port), apoi sunt transportate la nivelul ficatului, iar fraciunea de
medicament care nu este metabolizat hepatic, ajunge n circulaia general, n forma primar. De
fapt, absorbia medicamentului de la nivel digestiv pn n circulaia general trebuie s treac de
barierele enzimatice situate n lumenul intestinal, peretele intestinal i ficat. Aadar, din doza de
medicament administrat pe cale oral (per os), doar o fraciune ajunge n circulaia general,
datorit inactivrii enzimatice la nivel intestinal i metabolizrii hepatice, la primul pasaj.
Factorii care influeneaz absorbia intestinal. Absorbia digestiv a medicamentelor
depinde de mai muli factori, dintre care pot fi amintii: structura i proprietile fizico-chimice ale
substanei active (dimensiunile moleculelor, liposolubilitatea, constanta de ionizare), forma
farmaceutic, doz, motilitatea stomacului i intestinului, starea circulaiei splanhnice, stri
patologice asociate, aportul concomitent de alimente, lichide i alte medicamente. De exemplu,
medicamentele liposolubile i neionizate se absorb bine de la nivel digestiv. Creterea motilitii
tubului digestiv poate scdea absorbia digestiv a medicamentelor. Alimentele pot ntrzia sau
5

favoriza absorbia unor medicamente. Medicamentele administrate concomitent i pot influena

reciproc absorbia prin modificarea motilitii intestinale sau ca urmare a unor interaciuni fizicochimice (chelare, neutralizare).
Absorbia digestiv a medicamentelor depinde practic, de doi parametri: disponibilitatea
farmaceutic i biodisponibilitatea.
Disponibilitatea farmaceutic reprezint cantitatea de substan activ eliberat de o form
medicamentos, care poate fi absorbit.
Biodisponibilitatea reprezint cantitatea de medicament pe care o preia organismul i care
ajunge n circulaie n form primar (nemetabolizat), fiind o particularitate individual.
Administrarea sublingual.
Medicamentele care se administreaz pe aceast cale se dizolv n saliv i se absorb de la
nivelul mucoasei sublinguale (bogat vascularizate). Astfel, medicamentele trec direct n circulaia
sistemic, evitnd bioinactivarea metabolic la primul pasaj hepatic. Pe aceast cale se
administreaz doar medicamentele liposolubile, care strbat uor membranele, medicamente care la
administrarea oral ar fi degradate de sucul gastric i cele care sunt metabolizate rapid la primul
pasaj hepatic. Efectul medicamentului dup administrarea sublingual apare rapid (n cteva
minute).
Administrarea rectal.
Calea rectal se utilizeaz fie pentru obinerea efectelor sistemice, fie pentru tratarea unor
afeciuni locale. Medicamentele care se absorb de la nivelul mucoasei rectale ajung direct n
circulaia sangvin evitnd pasajul hepatic. Aceast cale de administrare se recomand n cazul
pacienilor care prezint vrsturi, la pacienii care nu coopereaz (de ex. pacieni n com) ori n
cazul utilizrii unor medicamente iritante pentru mucoasa gastric.
Administrarea injectabil (parenteral).
Medicamentele administrate pe cale injectabil se absorb rapid i n general complet
(excepie fac medicamentele care se administreaz pe cale intravenoas, care ajung n snge direct
i nu se absorb). Cile de administrare parenteral sunt: intradermic (i.d.), intramuscular (i.m.),
subcutanat (s.c.), intravenoas (i.v.), intraarterial, intrarahidian, n caviti seroase. n afara
acestor ci exist i alte modaliti de administrare injectabil a medicamentelor, n cazuri de
excepie (de ex.intracardiac).
Administrarea intradermic. Aceast cale de administrare se utilizeaz rar; se poate utiliza n
anumite cazuri, n scop diagnostic.
Administrarea intramuscular i subcutanat. Medicamentele administrate pe aceste ci se
dizolv n lichidul extracelular, apoi trec n circulaie. Capilarele sangvine preiau din lichidul
extracelular medicamentele cu molecule mici, iar limfaticele pe cele cu molecule mari.
6

Absorbia medicamentelor dup injectarea pe aceste ci depinde de forma medicamentoas

(soluie apoas, uleioas, suspensie). n funcie de utilizarea unei anumite forme farmaceutice,
disponibilitatea moleculelor active pentru absorbie este diferit. De exemplu, preparatele
medicamentoase de depozit (sau retard) elibereaz substana activ n mod lent, aciunea fiind
prelungit.
Absorbia medicamentelor dup injectare i.m. i s.c. depinde i de circulaia local. De
exemplu, scderea irigaiei esuturilor cu snge (n oc) sau administrarea de vasoconstric-toare
determin reducerea absorbiei medicamentelor.
Administrarea intravenoas. Calea intravenoas reprezint modalitatea cea mai rapid de
obinere a efectelor medicamentelor. Aceast cale se utilizeaz n urgenele medico-chirurgicale, dar
i n alte condiii clinice (anestezie general, alimentaie parenteral, etc.). Medicamentele ajung
direct n snge (inima dreapt, plmn, circulaie sistemic), dozarea putndu-se face cu exactitate.
Injectarea n bolus produce n mod brusc o concentraie crescut a medicamentului n snge. Unul
dintre dezavantajele administrrii intravenoase n bolus l reprezint riscul reaciilor adverse i
toxice grave, datorit invaziei brute a medicamentelor. Perfuzia evit vrfurile de concentraie
asigurnd un nivel relativ constant al medicamentului n snge. Lipsa metabolizrii sau excreiei
medicamentului administrat prin perfuzie poate produce apariia reaciilor adverse sau toxice,
datorit acumulrii acestuia n snge i esuturi.
Administrarea intraarterial. Calea intraarterial de administrare a medicamentelor este
rezervat unor proceduri diagnostice i terapeutice n radiologie, oncologie, hematologie.
Administrarea n caviti seroase (intraperitoneal, intrapleural). Aceast cale de
administrare se utilizeaz rar. nainte de injectarea medicamentelor se face anestezie local.
Administrarea

intrarahidian

(intratecal).

Medicamentele

administrate

spaiul

subarahnoidian difuzeaz n lichidul cefalorahidian. n acest mod se realizeaz anestezia spinal

(rahianestezia). Aceast cale poate fi utilizat uneori i pentru administrarea medicamentelor din
alte clase (de ex. antibiotice, analgezice opioide).
Administrarea inhalatorie.
Medicamentele administrate pe aceast cale ajung la nivelul arborelui traheo-bronic.
Efectele obinute sunt generale sau locale. Gazele i lichidele volatile inhalatorii strbat masiv
bariera alveolo-capilar, absorbia de la nivel alveolar n snge fiind rapid. Ca urmare, se
instaleaz un efect sistemic, aproape la fel de rapid ca i n cazul administrrii intravenoase.
Soluiile, suspensiile i pulberile se pot administra pe cale inhalatorie sub form de aerosoli.
Aerosolii sunt formai din particule de dimensiuni variabile dispersate ntr-un gaz sau lichid volatil
propulsor. Aerosolii se utilizeaz pentru efectul local. Absorbia redus n snge face ca efectele
sistemice i riscurile toxice s fie mai sczute.
7

Administrarea pe tegumente i mucoase.

Aceast cale se utilizeaz pentru tratarea unor afeciuni locale i sistemice. Penetrarea
transtegumentar a medicamentelor i absorbia n snge depinde de suprafaa de aplicare a
medicamentelor, liposolubilitate, de patologia dermatologic (leziuni, inflamaii), precum i de
proceduri specifice (friciune, pansament ocluziv). Medicamentele se pot aplica pe mucoasa
conjunctival, oral, nazal, faringian, rectal, uretral, vaginal. Absorbia medicamentelor de la
nivelul mucoaselor poate produce reacii nedorite i adverse.
Distribuia medicamentelor n organism.
Distribuia medicamentelor const n repartizarea acestora la nivelul esuturilor, celulelor,
lichidelor transcelulare (umoare apoas, secreii digestive, etc.). De fapt, dup administrare
medicamentele se distribuie n organism n trei compartimente: intravascular, extracelular i
intracelular.
Barierele n distribuia medicamentelor sunt structuri anatomo-funcionale care limiteaz
ptrunderea medicamentelor n esuturi (de ex. bariera hemato-encefalic, bariera placentar
denumit impropriu barier).
Rezervoarele tisulare sunt reprezentate de locurile de acumulare reversibil ale
medicamentelor.
Redistribuirea medicamentelor apare prin micarea n dublu sens a medicamentelor ntre
rezervoarele de medicamente, plasm i situsul de aciune. Redistribuirea poate contribui la
terminarea efectului medicamentului sau la meninerea efectului unui medicament.
Factorii care influeneaz distribuia medicamentelor sunt:
1. Debitul cardiac
2. Circulaia local i permeabilitatea capilar
3. Caracteristicile fizico-chimice ale medicamentelor
4. Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice
5. Structura esuturilor

1. Debitul cardiac.
Debitul cardiac influeneaz perfuzia esuturilor cu snge i viteza de distribuie a
medicamentelor. Creterea frecvenei i debitului cardiac (n stri patologice, dup administrarea
unor medicamente) determin implicit i creterea vitezei de distribuie a medicamentelor. Viteza de
distribuie a medicamentelor depinde i de tipul i starea vascularizaiei esuturilor.
2. Circulaia local i permeabilitatea capilar.
Distribuia medicamentelor se face n mod diferit n funcie de particularitile anatomofuncionale ale esuturilor. La nivelul ficatului i rinichiului capilarele foarte permeabile permit
trecerea medicamentelor cu mas molecular mare. Ca urmare, medicamentele ajung uor la nivelul
esutului hepatic i respectiv n urin.
La nivelul sistemului nervos central, bariera hemato-encefalic limiteaz ptrunderea
anumitor medicamente din snge n esutul nervos. Bolile inflamatorii ale creierului i meningelui
pot produce creterea permeabilitii barierei hemato-encefalice.
Placenta la termen, subiat, cu pori mari i datorit unor sisteme transportoare este
traversat uor de medicamente. Aadar, trecerea medicamentelor de la mam la ft se face uor.
3. Caracteristicile fizico-chimice ale medicamentelor.
Distribuia n esuturi este influenat de particularitile fizico-chimice ale medicamentelor
(constanta de ionizare, gradul de ionizare, liposolubilitate).
4. Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice.
Medicamentele sunt transportate n sistemul circulator sub form legat - de proteine
(albumine, lipoproteine, globuline) i sub form liber. Medicamentele n form legat sunt inactive
din punct de vedere biologic (nu au aciune farmacodinamic, nu se metabolizeaz, nu se elimin).
Forma activ biologic este forma liber. ntre cele dou forme exist un echilibru dinamic.
Legarea medicamentelor se face pe situsurile de legare ale proteinelor. Legarea se face n
mod obinuit prin fore fizice i foarte rar prin legturi covalente. Situsurile de legare pe proteine
pot fi comune pentru mai multe tipuri de molecule (medicamente i metabolii). Cnd se
administreaz dou sau mai multe medicamente cu situs de legare comun, ntre acestea poate s
apar competiie. Prin deplasarea unui medicament de pe proteinele plasmatice crete proporia
formei libere i riscul toxic. Creterea proporiei formei libere poate s apar i prin reducerea
legrii medicamentelor de proteinele plasmatice, n diferite stri patologice: hipoproteinemii (boli
hepatice), uremie (scade capacitatea de legare a proteinelor).
Aadar, proporia formei libere activ biologic poate s creasc prin deplasarea
medicamentelor de pe situsurile de legare i prin scderea legrii medicamentelor de proteine.
5. Structura esuturilor.

esuturile,

datorit

particularitilor

morfo-funcionale

pot

facilita

acumularea

unor

medicamente i pot influena aciunea i efectele acestora. Medicamentele pot s se acumuleze:

-

la nivelul locului de aciune unde exercit un efect specific (de ex. curarizantele la nivelul
plcilor motorii)

n diferite esuturi care au rol de rezervor (esutul adipos, osos, hepatic, etc.)

n lichidele transcelulare (secreii digestive, LCR, umoare apoas, lichid sinovial, peritoneal,
etc.).

esuturile - rezervor pot s influeneze aciunea medicamentelor, n dou moduri:

-

terminarea efectului prin sustragerea medicamentului de la nivelul locului de aciune, trecerea n

plasm, iar apoi n esutul rezervor.

prelungirea efectului medicamentului, care pe msur ce este eliminat din organism este
retrocedat din esutul-rezervor n snge, iar apoi la nivelul situsului de aciune. Astfel,
redistribuirea poate susine o intoxicaie cronic.

Biotransformarea medicamentelor.
Biotransformarea (metabolizarea) nsumeaz procesele prin care se modific proprietile
fizico-chimice i farmacodinamice ale medicamentelor, n organism. Medicamentele sunt supuse
unor procese biochimice i metabolice, la nivelul esuturilor i organelor. n urma proceselor de
biotransformare medicamentele pot fi: bioinactivate, bioactivate i biotoxificate.
Biotransformarea medicamentelor i a altor xenobiotice (toxice exogene, produi alimentari)
este catalizat de enzime microzomiale i enzime nemicrozomiale.
Enzimele microzomiale se afl la nivelul reticulului endoplasmatic rugos. Enzimele
microzomiale se gsesc preponderent n ficat i n cantiti mai mici n rinichi, corticosuprarenale,
mucoas intestinal.
Enzimele nemicrozomiale sunt enzime libere, solubile. Acestea se gsesc n ficat, plasm i
mai puin n alte esuturi.

10

Fazele biotransformrii medicamentelor.

Metabolizarea medicamentelor n organism se face n dou faze: faza 1 i faza 2.
Faza 1 cuprinde reacii catabolice, procese de non-sintez. n aceast faz, medicamentele
sunt supuse unor reacii chimice: oxidare (catalizate n special de grupul de enzime al citocromului
P450), reducere, hidroliz.
Faza 2 cuprinde reacii anabolice, procese de sintez. n aceast faz medicamentele sunt
supuse reaciilor de glucuronoconjugare, sulfoconjugare, metilare.
Prin biotransformare medicamentele devin mai puin liposolubile i mai intens polare. Ca
urmare, prin biotransformare, distribuia tisular este redus i este favorizat excreia (renal,
biliar). De exemplu, la nivel renal, medicamentele biotransformate i filtrate glomerular nu se mai
reabsorb la nivel tubular. n consecin, medicamentele rmn n urin i se elimin.
Inducia i inhibiia enzimatic.
Inducia enzimatic apare dup administrarea repetat a unor medicamente sau substane
(fenobarbital, rifampicina, etanol, etc.) i are ca rezultat creterea sintezei i activitii enzimelor
microzomiale. Medicamentele administrate dup inducia enzimatic vor fi metabolizate mai rapid.
Inhibiia enzimatic produs de unele medicamente duce la ncetinirea metabolizrii i la
creterea efectului altor medicamente administrate concomitent (de ex. disulfiram, terfenadina
sunt inhibitori pentru anumite sisteme enzimatice).
Cinetica biotransformrii. Biotransformarea medicamentelor se poate face dup o cinetic
de ordinul 0, cinetic de ordinul I i cinetic de tip intermediar.
Cinetica de ordinul 0. Medicamentele sunt metabolizate ntr-un ritm constant, independent
de cantitatea de medicament. Metabolizarea este limitat.
Cinetica de ordinul I. Ritmul metabolizrii este direct proporional cu cantitatea de
medicament, capacitatea metabolizrii fiind teoretic nelimitat.
Cinetica intermediar. Metabolizarea medicamentelor, la doze mici se face dup o cinetic
de ordinul I, iar la administrarea n doze mari, dup o cinetic de ordinul 0.
Aceste modele de cinetic sunt valabile i n cazul absorbiei i epurrii medicamentelor.

11

Factorii care influeneaz biotransformarea medicamentelor.

Biotransformarea medicamentelor difer att de la o specie la alta, ct i ntre indivizii
aceleiai specii. O parte dintre factorii care influeneaz biotransformarea medicamentelor sunt
prezentai n continuare:

structura genetic profilul enzimatic individual este determinat genetic (de ex. acetilarea
izoniazidei, hidroliza succinilcolinei).

medicamentele pot determina inducia sau inhibiia enzimelor metabolizante (de ex.
fenobarbitalul, terfenadina).

calea de administrare dup administrarea medicamentelor pe cale oral i absorbia acestora

de la nivel enteral, n sistemul port, metabolizarea hepatic a medicamentelor se face mai rapid
(la primul pasaj hepatic).

dieta prin lipsa aportului alimentar (post) se pot reduce unele procese metabolice (scad
depozitele de glicin i se reduce glicinconjugarea).

vrsta funcia de detoxifiere a ficatului scade odat cu vrsta.

sexul la brbai, de exemplu, efectul sedativ al barbituricelor este mai pronunat dect la
femei.

bolile afeciunile patologice ale ficatului pot reduce capacitatea de metabolizare a

medicamentelor.

ritmul circadian la animalele de experien (oareci i obolani) metabolizarea hepatic ale

unor medicamente se face dup un ritm diurn. Ritmul circadian ar putea influena metabolizarea
medicamentelor i la om.

Excreia medicamentelor.
Excreia este procesul prin care un medicament sau un metabolit al acestuia este ndeprtat
din organism. Cile de excreie ale medicamentelor sunt: renal, biliar, salivar, lacrimal,
sudoral, pulmonar, prin piele i fanere, prin lapte.
Excreia (eliminarea) renal este cea mai important cale de eliminare a medicamentelor.
Procesele care contribuie la excreia renal a xenobioticelor sunt: filtrarea glomerular, secreia
tubular activ, reabsorbia tubular.
Eliminarea medicamentelor prin filtrare glomerular depinde de proporia formei libere a
medicamentului n plasm i de volumul de plasm filtrat n unitatea de timp (care poate fi
cuantificat prin clearence-ul creatininic). Medicamentele hidrosolubile i polare ajunse n urina

12

primar (n urma filtrrii glomerulare) nu pot difuza napoi n circulaie i vor fi eliminate.
Medicamentele liposolubile i nepolare pot fi reabsorbite tubular.
Secreia tubular activ se face la nivelul tubului contort proximal. La acest nivel exist
sisteme transportoare pentru medicamente acide, precum i pentru medicamente bazice. Dou
medicamente cu proprieti asemntoare (de ex. dou medicamente acide) pot intra n competiie
pentru sistemul de secreie i ca urmare are loc scderea eliminrii medicamentelor (de ex.
probenecidul i penicilinele).
Reabsorbia tubular a medicamentelor este un proces pasiv, de difuziune, prin care un
medicament trece din urina primar n interstiiu i napoi n snge. n urma acestui proces excreia
renal a medicamentelor scade.
Factorii care influeneaz eliminarea renal a medicamentelor sunt: liposolubilitatea
medicamentelor, polaritatea medicamentelor i pH-ul urinar.
Medicamentele liposolubile i nepolare pot s fie reabsorbite, n timp ce medicamentele
hidrosolubile i polare nu se reabsorb, rmn n urin, iar apoi sunt eliminate.
PH-ul urinar are un rol important n excreia renal a compuilor ionizabili. De exemplu,
medicamentele bazice ajunse n urina cu pH acid disociaz, fiind astfel facilitat eliminarea.
Starea funcional a rinichiului influeneaz eliminarea medicamentelor. Reducerea filtrrii
glomerulare (care poate fi apreciat prin scderea clearence-ului creatininic) poate duce implicit la
scderea excreiei renale a medicamentelor.
Excreia (eliminarea) biliar a medicamentelor se face prin intermediul unor sisteme
transportoare active. Excreia biliar se face cu ajutorul a trei sisteme transportoare. Sistemele
transportoare sunt specifice pentru:

medicamente cu structur steroidic i pentru glicozizi

medicamente bazice

medicamente acide
Eliminarea biliar a medicamentelor poate fi sczut prin mai multe procese: competiie pentru

un anumit transportor, diminuarea fluxului biliar i intrarea n circuitul enterohepatic.

Competiia ntre medicamente poate aprea pentru ocuparea unui anumit transportor care
excret biliar medicamentele. Moleculele de medicament cu structuri i proprieti asemntoare
(de ex. dou medicamente bazice) pot intra n competiie, consecina fiind reducerea eliminrii
biliare a medicamentelor.
Scderea sau oprirea fluxului biliar (de ex. n litiaza biliar) face ca medicamentele care se
elimin pe cale biliar s se acumuleze n plasm.
13

Circuitul enterohepatic asigur meninerea n organism a unui medicament (care se excret pe

cale biliar) prelungindu-i efectul. Un medicament care intr n circuitul enterohepatic parcurge
urmtorul traseu: medicamentul administrat pe cale oral este absorbit, ajunge prin sistemul port la
nivelul ficatului unde este metabolizat ntr-o anumit proporie. Metabolitul se excret pe cale
biliar, ajunge n lumenul intestinal unde i redobndete liposolubilitatea n urma unor
transformri (de ex. hidroliza metaboliilor glucuronoconjugai), iar apoi este reabsorbit. Fraciunea
din medicamente care nu este reabsorbit se elimin prin materiile fecale.
Excreia salivar a medicamentelor se face prin difuziune. Excreia salivar a
medicamentelor este puin important, din punct de vedere cantitativ. Practic, medicamentele se pot
doza n saliv, dac dozarea plasmatic nu este posibil.
Excreia prin lacrimi i transpiraie a medicamentelor este redus cantitativ.
Excreia pulmonar este important pentru gazele i lichidele volatile (de ex. anestezicele
generale). Medicamentele trec din snge n aerul alveolar. Eliminarea medicamentelor este
dependent de solubilitatea acestora de ex. solubilitatea redus a acestor medicamente n snge
face ca eliminarea s fie rapid.
Excreia prin piele i fanere (unghii, pr) prezint importan practic n cazul tratrii unor
micoze cutanate (de ex. griseofulvina). Excreia unor toxice prin fanere prezint importan
toxicologic (de ex. arsenul poate fi dozat n firul de pr, mult timp dup moarte).
Excreia prin lapte a medicamentelor i toxicelor se face prin difuziune. Medicamentele i
toxicele eliminate prin lapte pot produce reacii adverse i toxice la sugar, dac acesta a consumat
lapte care conine medicamente, toxice sau metabolii ai acestora.

Parametri utilizai n abordarea matematic a farmacocineticii

Farmacocinetica poate fi abordat att din punct de vedere biologic ct i matematic. Din
punct de vedere matematic, elementele de farmacocinetic pot fi definite i cuantificate cu ajutorul
mai multor parametri.

14

Absorbia se calculeaz dup administrarea medicamentelor pe orice cale, excepie fcnd

calea intravenoas. Biodisponibilitatea (F) msoar fraciunea din doza de medicament
administrat, care ajunge n snge n stare primar (nu ca metabolit). Biodisponibilitatea este un
parametru care influeneaz concentraia plasmatic avnd rol n stabilirea dozelor de medicamente
administrate pe diferite ci.
Distribuia urmrete deplasarea reversibil a medicamentelor din snge n esuturi (dup
administrare) i deplasarea din esuturi n snge (la eliminare). Modelele matematice utilizate pentru
studierea distribuiei sunt:

modelul mono-compartimental

- echilibrul medicamentului se face instantaneu n toate

esuturile.

modelul bi-compartimental echilibrul medicamentului se face instantaneu n primul

compartiment i mai lent n al doilea compartiment.

modelul tri-compartimental se utilizeaz pentru unele medicamente (cu mai multe faze de
distribuie).

Volumul aparent de distribuie (V) este parametrul care cuantific nivelul distribuiei
medicamentelor n organism. Volumul de distribuie reprezint volumul total de lichid din organism,
n care s-a dizolvat medicamentul. Acest parametru este considerat un parametru abstract i de
importan relativ, dar permite definirea ncrcrii cu un medicament a organismului (corelat cu
concentraia plasmatic) i ajut la interpretarea ratei de eliminare a medicamentului. Volumul
aparent de distribuie poate fi influenat de vrst, sex, stri patologice.
Eliminarea depinde de procesele de distribuie, metabolizare i excreie a medicamentelor.
Eliminarea unui medicament poate fi cuantificat prin mai multe tipuri de clearance.
Clearance-ul plasmatic este volumul de plasm din care a fost epurat un medicament, n
unitatea de timp, prin toate procesele de epurare.
Clearance-ul renal reprezint volumul de plasm din care a fost epurat un medicament, n
unitatea de timp, doar de rinichi.
Clearance-ul metabolic reprezint pentru majoritatea medicamentelor diferena ntre
clearance-ul plasmatic i clearance-ul renal. Clearance-ul metabolic reunete clearance-ul hepatic i
al altor organe.
Ali parametri.
Concentraia plasmatic a medicamentelor exprim disponibilul de medicament pentru
aciunea farmacodinamic. Prin stabilirea concentraiei plasmatice se poate controla eficacicitatea
terapeutic i se poate reduce incidena reaciilor adverse, mai ales pentru medicamentele toxice.
Timpul de njumtire este timpul n care concentraia plasmatic a medicamentului se
reduce la jumtate, dup administrarea unei doze. Acest parametru este util pentru stabilirea dozelor
15

i a intervalului ntre doze, astfel nct prin acumularea i eliminarea treptat medicamentul s
ajung la concentraia plasmatic eficient.

16

III. FARMACODINAMIA GENERAL

Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiaz sediul, mecanismele de aciune i
efectele medicamentelor.
Noiuni generale privind aciunea medicamentelor la nivel molecular.
Medicamentele acioneaz asupra unor inte farmacologice (structuri macromoleculare,
canale ionice, enzime, molecule transportoare). Aciunea medicamentelor

este nespecific i

specific.
Aciunea nespecific se refer la aciunea medicamentelor prin procese fizice i fizicochimice asupra unor componente ale materiei vii (de ex. antiacidele, chelatorii, etc.)
Aciunea specific const n aciunea medicamentelor asupra receptorilor farmacologici
(farmacoreceptori). Receptorul farmacologic este o structur macromolecular pe care acioneaz
fiziologic i specific neurotransmitori, hormoni, autacoizi, substane endogene, precum i
medicamente. Ligandul este un concept mai larg, definit ca o structur chimic (substan endogen
sau xenobiotic) care se leag i acioneaz asupra receptorului, iniiaz un semnal
informaional tradus prin modificri ionice, biochimice, moleculare, cu repercusiuni funcionale.
Medicamentul se fixeaz i acioneaz ntr-o poriune a receptorului numit sediu (sau situs) de
legare. Ataarea medicamentului de situsul de legare al receptorului este posibil datorit unei
specificiti reciproce medicament situs de legare. Aciunea medicamentelor asupra receptorilor
poate fi neselectiv i selectiv. Aciunea neselectiv const n intervenia medicamentelor asupra
mai multor tipuri i subtipuri de receptori. Aciunea nespecific determin apariia efectelor asupra
mai multor esuturi, organe i sisteme. Aciunea selectiv este aciunea medicamentului asupra unui
subtip al unui receptor. Selectivitatea aciunii medicamentului va duce la limitarea efectelor
farmacodinamice i reducerea reaciilor adverse.
Noiuni generale privind aciunea medicamentelor la nivel celular.
Medicamentele pot aciona att la nivel extracelular ct i la nivel celular. Aciunea
extracelular a medicamentelor este exercitat asupra unor componente ale materiei vii situate n
afara celulei (proteine circulante, lichide transcelulare, etc.). Aciunea celular a medicamentelor
este exercitat fie asupra componentelor membranelor celulare, fie asupra componentelor din
interiorul celulei.
Medicamentele pot aciona la nivelul celulelor att asupra funciilor celulare rapide, ct i
asupra funciilor celulare lente.
Aciunea medicamentelor asupra funciilor celulare rapide. Prin aciunea asupra
componentelor care regleaz funciile rapide, medicamentele pot interveni asupra schimburilor
17

ionice celulare (calciu, sodiu, potasiu, etc.). Ca urmare a modificrilor ionice i electrice produse
medicamentele influeneaz: eliberarea de mediatori chimici, contracia muscular (neted, striat,
cardiac), secreiile celulare.
Aciunea medicamentelor asupra funciilor celulare lente. Funciile celulare lente, cum ar fi
diviziunea i creterea celular, proliferarea celular, angiogeneza, moartea celular sunt procese
programate genetic i sunt reglate prin mecanisme cu derulare secvenial. Aciunea
medicamentelor asupra mecanismelor reglatorii ale funciilor lente constituie modaliti de terapie
sau oportuniti de dezvoltare a interveniilor terapeutice n afeciuni cu prognostic rezervat (cancer,
accidente vasculare cerebrale, etc.).
Aciunea medicamentelor la nivel molecular i celular va conduce la efecte locale asupra
unor esuturi sau organe, efecte generale asupra unor aparate i sisteme sau efecte globale asupra
ntregului organism.
Clasificarea receptorilor
Receptorii se clasific, dup organizarea morfo-funcional, n patru tipuri (familii).
Receptorii ionotropici sunt constituii dintr-o protein care include un canal membranar. Proteina
este constituit din mai multe subuniti (4-5) care delimiteaz un canal ionic membranar. Aciunea
asupra receptorului modific fluxul ionic prin canalul membranar. Aceti receptori sunt implicai n
transmiterea sinaptic rapid.
Exemple de receptori ionotropici: receptorul colinergic nicotinic, receptorii pentru aminoacizii
neurotransmitori (GABA, glicina, acidul glutamic, acidul aspartic)
Receptorii transmembranari sunt constituii dintr-o protein transmembranar. Acest receptor are
funcie enzimatic (legat de activitatea proteinkinazelor i a guanilatciclazei). Medicamentul
acioneaz asupra receptorului la nivel extracelular, iar modificarea funciilor enzimatice este
produs la nivel citoplasmatic.
Exemple de receptori transmembranari: receptori pentru factori de cretere, insulin-like growth
factor.
Receptorii n serpentin (metabotropici) sunt receptori cuplai cu proteinele G. Aceti receptori au
trei componente:
proteina receptoare n serpentin (cudat) este situat la nivel membranar; pe aceasta se fixeaz
medicamentele. Medicamentele au rol de mesager prim.

18

 proteina de cuplare membranar este reprezentat de una dintre proteinele G (denumirea

provine de la cuplarea cu guanin nucleotizii GTP, GDP care au rol n activitatea funcional a
proteinei). Proteinele G acioneaz stimulator sau inhibitor asupra sistemelor efectoare.
sistemele efectoare sunt reprezentate de enzime sau canale ionice. Activarea unor enzime cum ar
fi adenilatciclaza, fosfolipazele A, C2, pun n funcie mesagerii secunzi (cAMP, inozitoltrifosfat
- IP3, diacilglicerol - DAG, calciu, prostanoizi).
Exemple de receptori metabotropici: receptorii alfa i beta adrenergici, dopaminergici, muscarinici,
serotoninergici, histaminergici, receptori pentru opioide, receptori pentru hormoni peptidici.
Receptorii nucleari sunt receptori situai intracelular care regleaz transcripia genic (stimulator
sau inhibitor). Aceti receptori sunt constituii din proteine situate la nivel citoplasmatic i la nivel
nuclear. Medicamentele trec prin membranele celulare i se leag de receptorii nucleari specifici.
Complexul medicament-receptor se fixeaz pe ADN, iar n urma cuplrii este modulat transcripia
prin intermediul ARN polimerazei i ARN-ului mesager (mARN). Modificrile reglatorii n
activitatea genelor i influenarea sintezei de proteine i enzime determin un efect caracteristic.
Exemple de receptori nucleari: receptorii pentru hormonii steroidieni, tiroidieni, vitamine D,
retinoizi.
Tipuri de aciune ale medicamentelor asupra receptorilor.
Modul de aciune al medicamentelor asupra receptorilor este concretizat printr-o activitate
de tip: agonist, antagonist i prin modulare alosteric.
Agonistul este un medicament care se ataeaz i activeaz un receptor, producnd un efect
caracteristic. Efectul agonistului este similar celui produs de neurotransmitorul sau substana
endogen care acioneaz fiziologic asupra receptorului. Agonistul are afinitate (capacitatea de
legare de receptor) i activitate intrinsec sau eficacitate (capacitatea unui medicament de a
produce rspunsul maxim posibil). n funcie de eficacitate agonitii se subclasific n:
agonist deplin produce un efect maximal avnd eficacitate crescut.
agonist parial produce un efect submaximal avnd eficacitate intermediar.
agonist invers produce un efect opus agonistului avnd eficacitate negativ.
Antagonistul este un medicament care se ataeaz de receptor, fr s-l activeze i fr s
produc un efect propriu. Antagonistul are afinitate, dar este lipsit de activitate intrinsec. Efectul

19

antagonistului devine decelabil n prezena agonistului. Ca urmare, antagonistul blocheaz parial

sau complet fixarea i aciunea agonistului, neurotransmitorilor, substanelor endogene, etc.
Modulatorul alosteric acioneaz asupra receptorilor n afara situsului de legare pentru
neurotransmitori sau medicamente. n urma modificrilor alosterice este influenat fixarea
medicamentelor i/sau a neurotransmitorilor la nivelul situsului de legare i implicit
funcionalitatea receptorilor.
Reglarea activitii receptorilor.
Administrarea agonitilor i antagonitilor poate modifica sensibilitatea, funcionalitatea i
numrul receptorilor.
Scderea activitii receptorilor (down-regulation) sau desensibilizarea este procesul de
inactivare, migrare sau sechestrare reversibil a receptorilor n urma administrrii cronice a unui
agonist. Ca urmare, efectul medicamentului agonist se reduce (de ex. bronhodilatatoarele betaadrenomimetice).
Creterea activitii receptorilor (up-regulation) sau sensibilizarea este procesul prin care
numrul i sensibilitatea receptorilor crete. Sensibilizarea receptorilor poate s apar n urma
administrrii

unui

antagonist,

care

,,protejeaz

receptorii

de

aciunea

specific

neurotransmitorului. ntreruperea brusc a administrrii cronice a unui antagonist poate conduce

la apariia exacerbrii activitii receptorilor sensibilizai (de ex. aritmii produse de ntreruperea
brusc a tratamentului cronic cu un medicament beta-blocant).
Echilibrul ionic poate s influeneze fixarea agonistului de un receptor (de ex. nivelul
potasemiei influeneaz fixarea i aciunea tonicardiacelor).
Interaciunea medicamentelor.
Aciunea

i efectul unui medicament se poate modifica n urma asocierii cu un alt

medicament. n urma interaciunilor medicamentoase, efectul unui medicament poate s fie

indiferent, diminuat, abolit sau crescut.
I.Scderea efectelor dup interaciunea medicamentelor.
n urma asocierilor medicamentelor, reducerea efectelor acestora este datorat mai multor
mecanisme: antagonism chimic, antagonism fiziologic, antagonism farmacocinetic, antagonism
farmacodinamic.

20

1. Antagonismul chimic apare prin combinarea chimic, n soluie, a dou medicamente. Ca

urmare, efectul medicamentului activ se reduce considerabil sau dispare (de exemplu reacia de
neutralizare dintre un medicament bazic i unul acid).
2. Antagonismul fiziologic apare prin aciunea a dou medicamente pe receptori diferii. n
urma stimulrii receptorilor sunt produse efecte opuse (de exemplu modificarea secreiei gastrice
prin aciunea contrar parasimpatomimetice/ antihistaminice H 2). Acest tip de antagonism este
mai greu de controlat dect cel farmacologic datorit interveniei medicamentelor asupra unor
receptori diferii.
3. Antagonismul farmacocinetic apare n situaiile n care dup administrarea concomitent a
dou medicamente, unul dintre acestea intervine asupra farmacocineticii celuilalt reducndu-i
aciunea i efectele. Ca urmare a reducerii absorbiei, creterii metabolizrii sau creterii eliminrii
unuia dintre medicamente, concentraia la nivelul sediului de aciune i activitatea acestuia va
scdea. De exemplu, prokineticele pot reduce absorbia digestiv a medicamentelor; fenobarbitalul
prin inducie enzimatic poate crete metabolizarea unor anticoagulante; diureticele pot crete
excreia renal a medicamentelor eliminate pe aceast cale.
4. Antagonismul farmacodinamic apare prin aciunea opus a dou medicamente asupra
aceluiai receptor. Antagonismul farmacodinamic este de dou tipuri:

antagonism competitiv

antagonism necompetitiv
Antagonismul competitiv este un proces competitiv i reversibil care apare ntre agonist i

antagonist pentru acelai situs de legare al unui receptor. Procesul este dependent de doz. Agonistul
administrat n doz mai mare intr n competiie cu antagonistul pe care-l poate disloca de la nivelul
situsului de legare. Acest tip de antagonism este surmontabil.
Antagonismul necompetitiv este un proces ireversibil. Antagonistul se fixeaz ireversibil pe
situsul de legare al receptorului mpiedicnd aciunea agonistului. Agonistul administrat n doze
mari nu poate disloca antagonistul de pe situsul de legare al receptorului. Ca urmare procesul nu
este surmontabil.
II. Creterea efectelor dup interaciunea medicamentelor.
n

urma

farmacodinamice

asocierii
pot

dou

determina

medicamente,

augmentarea

interaciunile

efectelor.

Efectele

farmacocinetice
medicamentelor

i/sau
care

interacioneaz pot s creasc prin mai multe procese: adiie, sinergism, potenare.
21

Adiia este procesul prin care, la asocierea a dou medicamente cu efect similar va aprea un
efect final egal cu suma efectelor celor dou medicamente luate n parte.
Efectul medicamentului A (EA) + Efectul medicamentului B (EB) = Suma efectelor medicamentelor
A i B (EAB).
Dac n mod abstract efectul medicamentului ar fi notat cu 1, atunci 1+1=2.
Deci, EA + EB = EAB
1+1=2
Sinergismul este procesul prin care, la asocierea a dou medicamente cu efect similar se va
produce un efect final mai mare dect suma efectelor celor dou medicamente luate n parte.
EA + EB > EAB
1+1>2
Potenarea este procesul prin care, la asocierea a dou medicamente cu efecte diferite, unul
dintre ele va augmenta efectul celuilalt. Efectul final va fi mai mare dect cel al medicamentului
administrat singur.
EA + EB > EB
1'+1>1
IV. FARMACOTOXICOLOGIA GENERAL
Farmacotoxicologia are ca obiect de studiu reaciile adverse i strile patologice produse de
medicamente i substane chimice asupra organismului. Reaciile aprute dup administrarea
medicamentelor i toxicelor care nu sunt utile organismului se pot clasifica n: reacii nedorite,
reacii adverse, intoxicaii.
Reaciile nedorite la medicamente sunt n mod obinuit reacii lipsite de nocivitate, de ordin
farmacodinamic, care apar n general la doze obinuite. De exemplu, medicamentele anticolinergice
pot produce xerostomie (uscciunea gurii) i constipaie, unele hipnotice pot produce somnolen
dup trezire.
Reaciile adverse la medicamente sunt reacii nocive care apar fie dup dozele uzuale, fie
numai dup doze mari (de exemplu, aspirina poate produce leziuni ale mucoasei gastrice).
Intoxicaiile sunt reacii nocive aprute dup expunerea organismului la doze mari de
medicamente sau toxice. Clasificarea intoxicaiilor se poate face dup durata expunerii n:
intoxicaii acute, intoxicaii subacute, intoxicaii cronice.
Intoxicaiile acute apar dup expunerea organismului la doze mari de medicamente (doze
care depesc dozele uzuale terapeutice) administrate o singur dat.
22

Intoxicaiile subacute i cronice apar dup expunerea ndelungat a organismului la

medicamente sau toxice. Ca urmare, medicamentele sau toxicele se vor acumula n diferite esuturi
i organe producnd modificri morfo-funcionale.
Stabilirea granielor ntre reaciile nedorite i adverse este uneori dificil. n anumite cazuri,
unele reacii nedorite pot deveni reacii adverse sau pot conduce la apariia unor reacii adverse.
Cauzele care pot determina apariia reaciilor adverse sunt multiple. Dintre acestea pot fi
amintite: reactivitatea individual a organismului, lipsa nelegerii i complianei pacienilor, lipsa
competenelor personalului medico-sanitar, alegerea necorespunztoare a medicamentului, erorile
de posologie i dozare, interaciunile medicamentoase nesupravegheate.
Clasificarea reaciilor adverse.
Reaciile adverse se pot clasifica dup localizare i mecanism de producere.
Reaciile adverse pot fi localizate la nivelul:

esuturilor: colagen, muscular, osos, etc.

organelor: creier, ficat, rinichi, organe senzoriale (de ex. ochi), etc.

sistemelor i aparatelor: metabolism, sistem endocrin, aparat respirator, cardio-vascular, etc.

Reaciile adverse pot fi clasificate, dup mecanismul de producere, n mai multe tipuri:

reacii toxice

reacii alergice

reacii idiosincrazice

farmacodependena (care ocup un loc aparte)

Reaciile toxice la medicamente sunt dependente de doz. Riscul apariiei reaciilor toxice crete
odat cu doza. Reaciile toxice pot s se dezvolte n sensul aciunii farmacologice sau pot fi
independente de aciunea farmacologic.
Reaciile toxice se pot subclasifica n:

reacii toxice farmacologice

reacii toxice morfologice (de ex. hepatotoxicitatea)

reacii toxice genetice (genotoxice); (de ex. reaciile dismorfogene)

Reaciile toxice farmacologice sunt rezultatul exacerbrii aciunii farmacodinamice. De

exemplu, medicamentele anticoagulante pot produce hemoragii, barbituricele n doze toxice pot
deprima excesiv funciile sistemului nervos central, pn la com.
Reaciile toxice morfologice sunt produse de medicamente sau metaboliii acestora. Aciunea
toxic asupra structurilor celulare este datorat mai multor mecanisme (peroxidarea lipidelor,
23

legarea covalent de ADN, etc.). n final sunt produse leziuni celulare sau moarte celular (de ex.
hepatotoxicitatea paracetamolului).
Reaciile toxice genetice (genotoxice) sunt datorate aciunii medicamentelor sau metaboliilor
acestora asupra bagajului genetic. Reaciile genotoxice sunt de mai multe tipuri: reacii
dismorfogene sau teratogene, reacii mutagene, reacii cancerigene.
Reaciile dismorfogene sau teratogene sunt reacii toxice aprute la nivelul embrionului, mai
puin la nivelul ftului, ca urmare a administrrii medicamentelor la femeia nsrcinat. Toxicele sau
medicamentele strbat placenta, acioneaz la nivelul produsului de concepie, consecina fiind
apariia unor defecte morfologice congenitale. Medicamentele acioneaz asupra ADN-ului
embrionar, dar este posibil ca reacia dismorfogen s fie datorat i altor mecanisme mai puin
cunoscute. Exemple de medicamente dismorfogene sunt: vitamina A, D, antibioticele
aminoglicozide.
Reaciile mutagene sunt modificri ale genotipului uman produse de medicamente sau toxice.
Ca urmare a acumulrii genelor mutante la nivelul celulelor germinative (spermatozoizi i ovule)
pot aprea modificri fenotipice la descendeni, chiar dup mai multe generaii. Exemple de
medicamente mutagene sunt: anticanceroase citotoxice, imunosupresoare, antiepileptice, pesticide
organofosforice.
Reaciile cancerigene produse de medicamente pot s apar ca urmare a mutaiilor genetice din
celulele somatice, consecina fiind inducerea transformrii maligne. Exemple de medicamente sau
toxice care pot produce reacii cancerigene sunt: medicamente anticanceroase (ageni alchilani,
citotoxici), DDT.
Reaciile alergice la medicamente apar ca urmare a activrii unor mecanisme imune.
Hipersensibilitatea la un medicament se dezvolt n 5-14 zile de la prima administrare. Ulterior, la
urmtoarele administrri, medicamentele pot declana rspunsul alergic, chiar i n doze foarte mici.
Reaciile alergice sunt de patru tipuri. Reacia de tip I, II, III sunt mediate de anticorpi,
reacia de tip IV este mediat celular.
Reacia alergic de tip anafilactic (tip I) este o reacie de tip imediat. Medicamentele, prin
intermediul imunglobulinelor de tip E (Ig E) care sunt ataate de mastocite i bazofile stimuleaz
eliberarea de mediatori i autacoizi cu efecte asupra organelor i sistemelor. Manifestrile pot fi:
urticarie, rinit seroas, astm bronic, etc. Manifestarea major cu risc vital este reprezentat de
ocul anafilactic, caracterizat prin: dispnee, bronhospasm, edem laringian, hipotensiune arterial,
colaps. Tratamentul const n administrarea de: adrenalin, corticosteroid, antihistaminic.
Reacia anafilactoid este o reacie produs de medicamente sau substane chimice, fr
implicarea mecanismelor imune. n reacia anafilactoid medicamentele (de ex. opioidele)
24

elibereaz histamin, care produce efecte caracteristice (bronhospasm, hipotensiune arterial, erupii
cutanate).
Reacia alergic de tip citotoxic (tip II) apare dup fixarea medicamentelor (cu rol de
hapten) pe structuri tisulare care dobndesc rolul de antigene. Pe aceste structuri acioneaz
imunglobulinele G (Ig G) i M (Ig M). Medicamentele pot produce prin acest mecanism imun
afeciuni cum ar fi: hepatite, reacii hematologice (anemii hemolitice, trombocitopenii).
Reacia alergic prin complexe imune (tip III) apare n urma fixrii complexelor antigenanticorp la nivelul membranelor bazale ale vaselor mici, producnd n final fenomene inflamatorii
(de ex. edem Quinke, vascularite, etc.).
Reacia alergic mediat celular (tip IV) este o reacie de tip ntrziat. Limfocitele
sensibilizate elibereaz limfokine rspunztoare de infiltrate perivenulare i manifestri cutanate (de
ex. fotoalergia, dermatita de contact).
Reaciile idiosincrazice sunt reacii de intoleran la medicamente, independente de doz, datorate
unor particulariti genetice ale individului. Reaciile idiosincrazice apar prin anomalii de
metabolizare ale medicamentelor (enzimele care metabolizeaz medicamentele nu se sintetizeaz
sau se sintetizeaz n cantiti reduse) sau prin mecanisme mai puin elucidate. Indivizii care
prezint un anumit deficit enzimatic (de ex. colinesteraza, alcool dehidrogenaza) pot prezenta reacii
idiosincrazice dup administrarea unor medicamente sau substane metabolizate de enzimele
deficitare.
Farmacodependena este o stare de intoxicaie cronic a organismului caracterizat prin necesitatea
imperioas a individului de a repeta utilizarea medicamentelor sau toxicelor care au proprietatea de
a produce dependen (nu orice medicament produce farmacodependen). Farmacodependena are
mai multe componente: dependena psihic, dependena fizic, tolerana i psihotoxicitatea.
Dependena psihic apare datorit efectelor i strilor plcute produse de medicamente
(linitire, modificarea percepiilor, stimularea neuro-psihic, etc.) care ndeamn la repetarea
administrrii i determin ntrirea condiionrii.
Dependena fizic este necesitatea fizic de a se repeta administrarea unui medicament sau
toxic, pentru a preveni instalarea sindromului de abstinen. Administrarea repetat a unei substane
care produce farmacodependen determin la nivelul organismului fenomene adaptative
compensatorii (fiziologice, biochimice). La ntreruperea administrrii acestei substane, fenomenele
adaptative i pierd caracterul compensator, intrnd n sfera patologic. Ca urmare, se instaleaz
sindromul de abstinen caracterizat de modificri i manifestri n sfera neuropsihic, somatic i
vegetativ.

25

Tolerana const n scderea efectului medicamentului sau toxicului, datorit utilizrii sale
cronice. Efectul medicamentului sau toxicului poate fi restabilit sau augmentat, prin creterea dozei.
Psihotoxicitatea este aciunea toxic a substanelor care produc farmacodependen asupra
funciilor psiho-intelectuale. Psihotoxicitatea se manifest prin tulburri de personalitate,
caracteriale, de comportament, avnd uneori caracter psihotic.
Aspecte generale referitoare la testarea i monitorizarea reaciilor adverse.
Testarea i urmrirea reaciilor adverse se face n dou etape:

testarea experimental

monitorizarea pe tot parcursul utilizrii clinice

Testarea experimental se face n etapa preliminar (preclinic), pe animale. n continuarea

etapei preclinice, testarea experimental se face prin studii clinice.

Monitorizarea utilizrii clinice se face pe tot parcursul folosirii n practic a medicamentului.
Monitorizarea n clinic a reaciilor adverse la medicamente se face prin supraveghere i observaii
clinice uzuale i/sau control biologic i de laborator.
Farmacovigilena este disciplina care se ocup cu monitorizarea reaciilor adverse, stabilirea
mecanismelor, gravitii i riscului reaciilor adverse ntr-un grup populaional.
Frecvena reaciilor adverse.
Probabilitatea apariiei reaciilor adverse este mai mare la copii, btrni, femei. Riscul de
apariie a reaciilor adverse este direct proporional cu numrul de medicamente administrate unui
singur bolnav. Frecvena reaciilor adverse are urmtoarea semnificaie:

frecvent peste 10 %

ocazional cu valori cuprinse ntre 1 10 %

rar mai puin de 1%

foarte rar mai puin de 0,1 %

cazuri izolate necuantificabile

Tratamentul n toxicologia clinic principii generale.

Principiul de baz n toxicologia clinic este: ,,Se trateaz pacientul, nu intoxicaia. Aadar,
tratamentul trebuie individualizat tinndu-se cont de tipul de reacie advers i pacient.
Intoxicaiile acute, datorit riscului vital pe care-l prezint, trebuie tratate operativ i
pragmatic. n aceste cazuri tratamentul se face cu msuri nespecifice (susinerea funciilor vitale,
eliminarea toxicului din organism) iar cnd este posibil cu antidoturi specifice. Antidotul este o
substan care antagonizeaz toxicul prin interferarea acestuia la nivel chimic, farmacologic sau
26

funcional (penicilamina cheleaz cuprul, naloxona antagonizeaz aciunea opioidelor, alcoolul

etilic interfer metabolizarea alcoolului metilic).
Aspecte privind prevenirea i tratarea unor reacii adverse i a farmacodependenei vor fi
abordate n capitolele urmtoare.
V. FARMACOTERAPIA GENERAL
Medicamentele acioneaz i produc efecte la nivel molecular, celular, tisular, precum i la
nivelul organelor, aparatelor i sistemelor. n practic, terapia trebuie s urmreasc aciunile i
efectele medicamentelor asupra organismului, privit ca un tot unitar. Fiecare organism prezint
particulariti i variabile biologice de care trebuie s se in seama pentru individualizarea
tratamentului. n funcie de caracteristicile individuale, medicul trebuie s ia o decizie terapeutic
calitativ (alegerea corect a medicamentului) i cantitativ (dozarea medicamentului).
Factori individuali care influeneaz terapia medicamentoas
Factorii genetici. Structura genetic de care depinde sinteza proteic i enzimatic
influeneaz rspunsul la medicamente. Metabolizarea unor medicamente sau toxice se poate face
diferit la persoanele din cadrul aceluiai grup populaional (de exemplu acetilatori rapizi/leni
pentru izoniazid). De asemenea se cunosc diferene etnice n privina metabolizrii unor
medicamente sau substane chimice. Un exemplu l constituie sensibilitatea mai mare a populaiei
chineze la aciunea propranololului, fa de populaia neagr. Un alt exemplu l constituie
metabolizarea diferit a etanolului la populaia asiatic, fa de populaia alb. O parte dintre
indivizii populaiei asiatice prezint o form genetic inactiv de aldehid-dehidrogenaz. Ca urmare,
dup consumul de alcool, acumularea aldehidei acetice poate produce palpitaii, congestia feei, etc.
(incidena alcoolismului la aceste persoane este foarte redus).
Vrsta. Administrarea medicamentelor trebuie adaptat cerinelor determinate de vrst. La
copiii prematuri i nou-nscui sistemele enzimatice sunt imature. De exemplu, la nou-nscut,
bilirubina dislocat de pe albuminele transportoare de unele medicamente produce icterul nuclear
(depunerea bilirubinei n nucleii subcorticali). Icterul nuclear apare datorit imaturitii proceselor
enzimatice i imposibilitii acestora de a prelua i conjuga bilirubina.
La persoanele n vrst, modificrile fiziologice (scderea reflexelor cardio-vasculare,
modificarea coninutului esuturilor n ap i lipide, scderea activitii enzimelor microzomiale),
precum i unele afeciuni patologice influeneaz aciunea i efectele medicamentelor. Aadar, unele
medicamente sunt contraindicate la copii i btrni, iar posologia trebuie individualizat.
Greutatea i dimensiunea corpului uman. Dimensiunile corpului uman pot influena
farmacocinetica i farmacodinamia medicamentelor. Eficiena terapeutic precum i obinerea unor
27

efecte comparabile pentru persoane cu greutate semnificativ diferit se poate face prin ajustarea
dozelor de medicamente.
Dozele medii de medicamente care se administreaz la adult sunt stabilite pentru persoane
cu greutatea medie de 70 kg i vrste cuprinse ntre 18 i 65 de ani. Calcularea dozelor de
medicamente pentru persoanele cu greutatea n afara mediei se poate face cu ajutorul unor formule
i nomograme.
Sexul. Sexul pacientului poate influena indicaiile terapeutice. De exemplu, terapia cu
hormoni sexuali se face n funcie de sex i patologie.
Sarcina. Prezena sarcinii influeneaz farmacocinetica i farmacodinamia medicamentelor,
datorit modificrilor adaptative care apar la mam (scderea concentraiei albuminelor plasmatice,
creterea debitului cardiac i a filtrrii glomerulare, etc.). Pe de alt parte, medicamentele care
traverseaz placenta i ajung n corpul fetal sunt metabolizate i excretate ineficient la acest nivel,
unele dintre ele putnd totodat s determine apariia reaciilor teratogene. Ca urmare, prezena
embrionului sau a ftului limiteaz sau contraindic n mod absolut folosirea anumitor
medicamente, de ctre femeile nsrcinate.
Starea fiziologic i tendinele fiziologice. Medicamentele care se administreaz femeilor
care alpteaz pot influena volumul secreiei lactate i se pot elimina prin lapte producnd efecte
nedorite sau reacii adverse la sugar.
Efectele unor medicamente pot fi favorizate cnd acioneaz n sensul bioritmului i
tendinelor fiziologice (de ex. hipnoticele sunt mai active seara, nainte de culcare).
Strile patologice. Bolile sau anumite stri patologice pot influena farmacocinetica i
farmacodinamia medicamentelor i a diferitelor substane chimice. Absorbia enteral a
medicamentelor poate fi redus de prezena vrsturilor i a sindroamele diareice. De asemenea,
edemul mucoasei intestinale care apare n sindromul nefrotic sau insuficiena cardiac scade
absorbia enteral a medicamentelor. n insuficiena hepatic i renal medicamentele sunt
metabolizate i excretate deficitar, favoriznd acumularea i aciunea toxic a acestora.
Unele boli pot influena farmacodinamia unor medicamente. De exemplu, n miastenia
gravis (boal autoimun caracterizat prin prezena anticorpilor mpotriva receptorilor nicotinici)
aciunea medicamentelor curarizante este augmentat datorit interveniei acestora asupra unui
numr redus de receptori specifici.
Unele medicamente nu sunt active dect n afeciuni patologice (antipireticele n febr,
tonicardiacele n insuficiena cardiac).
Expunerea anterioar la medicamente sau toxice. Utilizarea unor medicamente sau toxice
poate modifica rspunsul organismului la administrrile urmtoare.
Rspunsul organismului poate scdea n urma dezvoltrii rezistenei, tahifilaxiei, toleranei.
28

Rezistena poate s apar dup administrarea anumitor medicamente (de ex. medicamente
antitumorale).
Tolerana const n scderea gradat a efectelor medicamentelor, dup utilizarea acestora pe
o durat mai lung de timp (zile, sptmni). Substanele chimice sau medicamentele care produc
farmacodependen

pot

determina

apariia

toleranei

(etanolul,

barbituricele,

opioidele,

amfetaminele, etc.).
Tahifilaxia este o stare de toleran acut la medicamente. Tahifilaxia poate aprea n cazul
repetrii administrrii medicamentelor, la intervale scurte - minute sau zeci de minute (de ex.
simpatomimeticele indirecte efedrina).
Rspunsul organismului la aciunea unor medicamente poate crete n anumite situaii, prin
hipersensibilizarea receptorilor. De exemplu, n tratamentul hipertensiunii arteriale cu
neurosimpatolitice, datorit scderii disponibilului de noradrenalin (denervare chimic), se poate
produce

compensator

hipersensibilizarea

receptorilor

adrenergici.

ntreruperea

brusc a

tratamentului cu neurosimpatolitice poate produce creteri importante ale tensiunii arteriale, datorit
aciunii noradrenalinei nou sintetizate asupra receptorilor sensibilizai.
Efectul placebo i nocebo.
Efectul placebo este un efect care mbuntete eficiena unui procedeu terapeutic sau
terapii medicamentoase, ca urmare a interveniei proceselor de natur psihic (sugestia i
autosugestia). Efectul placebo este independent de aciunea farmacologic a medicamentului.
Efectul nocebo influeneaz negativ eficiena actului terapeutic.
Proporia persoanelor care reacioneaz la placebo (placebo-reactivi) variaz n limite largi,
fiind cuprinse ntre 35-75 %. Efectul placebo are importan n cazul bolilor sau afeciunilor cu o
component psiho-vegetativ i psiho-somatic important. Bolile cu component organic (boli
genetice, fracturi) nu sunt influenate de efectul placebo.
n studiile de farmacologie clinic cuantificarea efectului placebo se face printr-o
metodologie adecvat pentru o mai bun interpretare a rezultatelor.
Dozarea medicamentelor
Aciunea medicamentelor asupra organismului este dependent de doz. Doza este cantitatea
de medicament care produce un efect. Efectul poate fi favorabil sau nefavorabil. Dozele
medicamentelor sunt stabilite iniial prin studii preclinice (pe animale) i ulterior prin studii clinice
(pe oameni). Studiile pe animale au n vedere stabilirea dozelor eficace, toxice, letale. Pentru
definirea securitii unui medicament sunt importante stabilirea anumitor tipuri de doze:
DE 50 doza eficace medie, reprezint doza care produce un efect favorabil la 50% din animalele de
experien
29

DL 1 doza letal minim este doza care produce moartea a 1% din animalele de experien
DL 50 doza letal medie, produce moartea a 50 % din animalele de laborator
DL 99 doza letal maxim, produce moartea a 99% din animalele de laborator
I.T. indicele terapeutic poate fi calculat dup urmtoarea formul I.T. = DL50 / DE50.
Medicamentele care au indicele terapeutic mare prezint un risc toxic mai mic. Indicele terapeutic,
dei are importan redus n clinic are valoare orientativ pentru aprecierea comparativ a
toxicitii medicamentelor cu efecte similare (de ex. benzodiazepine i barbiturice).
n clinic, individualizarea dozelor se poate face dup mai multe criterii: greutate corporal,
suprafa corporal, concentraie plasmatic, alte criterii.
Greutatea corporal. Calcularea dozelor se poate face fie prin nmulirea dozei/kg cu
greutatea corporal, fie pornindu-se de la dozele medii prestabilite care pot fi ajustate folosindu-se
anumite formule - de ex. doza individual = (doza medie/70) x greutatea corporal (kg).
Suprafa corporal. Aprecierea suprafeei corporale se face cu ajutorul unor nomograme,
tinndu-se seam de nlime i greutate.
Concentraia plasmatic. Dozarea medicamentelor n funcie de concentraia plasmatic se
folosete n condiii clinice deosebite (utilizare de medicamente toxice, patologie care modific
distribuia, metabolizarea, eliminarea medicamentelor pacieni cu arsuri extinse, insuficien
hepatic, insuficien renal, etc.).
Alte criterii. Dozarea medicamentelor i stabilirea inter-valelor ntre dozele de medicamente
se ajusteaz inndu-se seama i de alte criterii cum ar fi: calea de administrare, parametrii
farmacocinetici (timp de njumtire, clearence renal, etc.), particularitile medicamentului i
etapa terapeutic (doza de atac, tatonare, ntreinere), momentul administrrii, interaciunile cu alte
medicamente, alcoolul i alimentele.
Medicului i revine sarcina instruirii pacientului sau aparintorilor asupra folosirii
medicamentelor i posibilitilor apariiei reaciilor adverse. Totodat, medicul are obligaia
monitorizrii tratamentului pe toat durata acestuia.

30