Dr Antoaneta Punga

PANCREASUL ENDOCRIN
Este alctuit din celulele insulelor

Langerhans situate printre acinii

glandulari ai pancreasului
exocrin.

Celule 20% glucagon,

localizate in jurul celulelor

Celule 65% insulin,peptid

C, amilina localizate central

Celule 10% somatostatina

Celule F 5% celulele PP -

polipeptid pancreatic

Dr Antoaneta Punga

 Dr Antoaneta Punga

INSULINA
Introducerea ei n terapia DZ reprezint contribuia
biochimitilor Collip, MacLeod, Banting i Best, dar
descoperirea aparine lui Nicolae Paulescu(1921), care
a fost eclipsat de notorietatea strnit de cei 4
canadieni.
Decernarea Premiului Nobel n anul 1923 a fost cea
mai grav eroare nregistrat vreodat n istoria
instituiei suedeze. Premiul s-a acordat canadienilor
Banting i MacLeod, fr a se indica meritele pe care leau avut n descoperirea insulinei.
Redescoperirea contribuiei lui Paulescu la izolarea
insulinei a fost fcut de diabetologul scoian Ian
Murray dup 75 de ani. Astfel, el revine n rndul
marilor fiziologi ai lumii, cu una dintre realizrile
importante ale secolului trecut: descoperirea
insulinei.
Dr Antoaneta Punga

INSULINA
Structura:
-Insulina este un polipeptid cu GM 5808 alctuit din

doua lanuri de aminoacizi A (21 aa) i B (30 aa) unite

prin 2 puni disulfidice. =>ii confera functionalitatea =
Insulina biologic activa.
Biosinteza:
-Gena responsabil pentru sinteza insulinei este

situat, la om, pe braul scurt al cromozomului 11.

Se secret ca pre-pro-hormon. Din proinsulin
deriv insulina i peptidul C.
Dr Antoaneta Punga

INSULINA

Dr Antoaneta Punga

Sinteza insulinei

Dr Antoaneta Punga

Biosinteza insulinei
se realizeaz n celulele pancreatice. Iniial se sintetizeaz o molecula

mare - preproinsulina. Ulterior are loc clivarea fragmentului semnal - pre

(n cisternele reticulului endoplasmatic) rezultnd proinsulina. Proinsulina
trece in aparatul Golgi, unde sub aciunea a 2 endopeptidaze este scindat
ntr -o molecul de insulin i o molecul de peptid C (CPE).
Insulina este stocata n granulele celulelor pancreatice sub forma de
hexamer cu Zn2+ In momentul stimulrii celulelor , granulele isi
elibereaza continutul in sange.

Peptidul C
CPE este o molecul fr
funcie biologic care leaga
lanturile A si B si se secret

echimolecular cu insulina

Excretat la nivel renal, nu

hepatic (ca insulina)

Peptidul C poate fi dozat

radioimunologic, astfel nct

nivelul su este un marker al
funciei celulelor ale
pacientului diabetic.
Dr Antoaneta Punga

Secretia insulinei
-este stimulat de hiperglicemie, aminoacizi, hormoni

gastrointestinali, hormonul de crestere,

estrogeni, progesteron, acetilcolina, adrenalina prin
activarea receptorilor beta adrenergici;
-este inhibat de somatostatin si de adrenalina prin

activarea receptorilor alfa adrenergici

Dr Antoaneta Punga

10

Secretia insulinei
[Glicemia]>110 mg/100
ml Insulina
rapid: eliberarea de
insulin depozitat n
celulele
n timp: sinteza de
insulin n celulele

[Glicemia]<110 mg/100
ml Insulina
Dr Antoaneta Punga

11

 n afar de glucoz si ali factori care influeneaz secreia de

insulin sunt:
- hormonii pancreatici

Dr Antoaneta Punga

12

Efectele fiziologice ale insulinei sunt:

(n funcie de durata de aciune):
Rapide (secunde):
- crete transportul glucozei, aminoacizilor i K+ n celulele

insulino-dependente
Intermediare (minute):

- stimuleaz sinteza proteic

-inhib degradarea proteinelor
-activeaz enzimele glicolitice i glicogen sintetaza
-inhib fosforilaza i enzimele gluconeogeneze
Tardive (ore):

-crete ARNm pentru enzimele lipogenetice

Dr Antoaneta Punga

13

Efecte ale insulinei

Dr Antoaneta Punga

14

Efecte pe metabolismul glucidic

Insulina contribuie n primul

rnd la micorarea concentraiei

glucozei n snge. Aceasta
mrete permeabilitatea
membranei celulare pentru
glucide.
Insulina de asemenea particip

la transformarea glucozei
n glicogen (substan de
rezerv) i la depozitarea
glicogenului n ficat.
Dr Antoaneta Punga

15

Efecte pe metabolismul lipidic

Insulina particip la sinteza AG n ficat, stimulnd lipogeneza.
AG sunt sintetizati in ficat si sunt utilizati pentru producerea

de TG.
Insulina activeaza lipoprotein lipaza care scindeaza TG in AG.
Deci, la nivel hepatic, crete sinteza de AG i TG.

Dr Antoaneta Punga

16

Efecte pe metabolismul proteic

Insulina are un rol important n sinteza proteinelor,

prin creterea transportului de aa n cadrul celulelor.

Poate astfel accelera sinteza proteinelor n cadrul

muchilor.
Insulina are efect anabolizant proteic indiferent de

stimularea transportului glucozei.

Dr Antoaneta Punga

17

Efectul insulinei asupra preluarii intracelulare de glucoza

si asupra metabolismului energetic

Dr Antoaneta Punga

18

Efecte asupra electrolitilor

-scade kaliemia,
crete transportul intracelular al Mg i fosfailor,
crete reabsorbia renal a Na

Dr Antoaneta Punga

19

Efectele insulinei asupra tesutului adipos :

-stimuleaz ptrunderea Glu n celul
-stimuleaz sinteza de AG

-stimuleaz depunerea de TG
-activeaz lipoprotein-lipaza
-stimuleaz captarea de K+
Dr Antoaneta Punga

20

Efectele insulinei asupra tesutului muscular:

-stimuleaz ptrunderea Glu n celul
-stimuleaz sinteza de glicogen
-stimuleaz sinteza proteic ribozomal
-inhib catabolismul proteic

-inhib eliberarea de aminoacizi gluconeogenetici

Dr Antoaneta Punga

21

Efectele insulinei asupra ficatului:

-scade cetogeneza
-stimuleaz sinteza proteic

-stimuleaz sinteza de lipide

-inhib eliberarea de glucoz prin:

-inhibarea gluconeogenezei
Dr Antoaneta Punga

22

Transportul celular al glucozei se realizeaz prin:

- difuziune facilitat, prin

intermediul GLUT 1-8,

(transportori celulari pentru Glu).
- cotransport activ secundar cu

Na+, prin intermediul SGLT 1,

SGLT 2 care sunt carrier.
Insulina crete numrul

transportatorilor celulari pentru

glucoz, n special GLUT 4.

Dr Antoaneta Punga

23

 Dr Antoaneta Punga

24

Transportul celular al glucozei

esuturile insulino-sensibile au o populaie de vezicule ce

conin GLUT 4 ce se deplaseaz n membrana celular ca

rspuns la efort i sunt independente de aciunea insulinei.
Insulina stimuleaz ATP-aza Na-K, scond n permanen

Na din celul, menine astfel un nivel sczut al acestuia,

ceea ce face ca intrarea permanent a Na prin cotransport
cu glucoza s aib ca efect ptrunderea glucozei n celule i
meninerea n limite normale a glicemiei (80-120 mg/dl).

Dr Antoaneta Punga

25

Metabolismul insulinei
Timpul de njumtire al insulinei este de 3-5 minute.
Insulina este inactivat n principal n ficat, prin dou mecanisme:
a) desfacerea legturilor disulfidice interlan printr-o reacie
de schimb cu glutation, catalizat de glutation-insulin
transhidrogenaz.
Lanurile i sunt degradate rapid prin proteoliz;
b) o proteaz specific atac molecula de insulin ca atare.

Dr Antoaneta Punga

26

Receptorul insulinei (IR)

Proteina transmembranara cu activitate
tirozin kinazica
Format din 2 subunitati si 2
subunitati legate prin punti disulfurice
Subunitatile care strabat membrana
au un domeniu cu activitate tirozin
kinazica
Subunitatile extracelulare poseda
situsul de legare al insulinei

Legarea insulinei la IR induce autofosforilarea subunitatilor la resturile

de Tyr si activarea sa (IR*)
Dr Antoaneta Punga

27

Reglarea secretiei
Reglarea se realizeaz n mare
msur prin down-regulation, sub
aciunea insulinei i a unor hormoni,
efortului fizic,a alimentelor,etc.
Insulina se leag de subunitatea
situat extracelular , iar subunitatea
situat intracelular are activitate tirozinkinazic;
are loc apoi autofosforilarea
subunitii care are ca aciune
fosforilarea unor proteine citoplasmatice
i defosforilarea altora n special
reziduuri de serin i treonin.

28

Reglarea secretiei
[Glicemia]>110 mg/100 ml Insulina
rapid: eliberarea de insulin depozitat n celulele
n timp: sinteza de insulin n celulele

[Glicemia]<110 mg/100 ml Insulina

Dr Antoaneta Punga

29

 Dr Antoaneta Punga

30

Implicatii clinice
Diabetul zaharat

Dr Antoaneta Punga

31

Diabetul zaharat
DZ este un sindrom caracterizat printr-un dezechilibru

metabolic ce are ca rezultat o stare de hiperglicemie

datorata:
1- scaderii nivelului de insulina sau
2- unei rezistente anormale a celulelor insulin-sensibile
OMS recunoaste 3 tipuri de DZ:
- DZ tip 1
- DZ tip 2
- DZ gestational
caracterizate prin:
- simptome si consecinte similare, DAR
- cauze si distributie populationala diferite
Dr Antoaneta Punga

32

 Diabetul zaharat de tip 1

diabet juvenil deoarece este depistat in perioada copilariei
Reprezinta 5-10 % din totalul pacientilor cu DZ
Exista 2 subtipuri de DZ tip I:
A- autoimun = datorat distrugerii autoimune a celulelor

ale pancreasului, producatoare de insulina

B- idiopatic

caracterizat prin mecanisme necunoscute de distrugere a

celulelor insulare
Administrarea insulinei este indispensabila pentru

supravietuire
Dr Antoaneta Punga

33

Patogeneza diabetului de tip 1: rezultatul actiunii a 3 factori:

predispozitie genetica + factori de mediu + procese autoimune
La un individ predispus genetic: factorii de mediu induc un proces autoimun:
HLA: DR3, DR4, DQ, prezinta antigenele de pe suprafata celulelor
limfocitelor T helper si le stimuleaza sa se multiplice. Limfocitele T helper
activate stimuleaza limfocitele B sa produca anticorpi fata de aceste Ag
specifice (autoanticorpi) conducand la distrugerea celulelor si la deficienta
in insulina
DIABET

Ex: diabeticii cu HLA DR3

dezvolta Ab fata de celulele
dar nu fata de insulina, la
varsta inaintata
Factori de mediu favorizanti:
Agenti infectiosi, laptele de
vaca, deficienta in vit D,
toxine, factori de stres,
influente climatice
Dr Antoaneta Punga

34

Diabetul zaharat tip 2

diabet de maturitate se manifesta dupa 40 ani
Reprezinta peste 90 % din cazurile de diabet

Este caracterizat prin rezistenta la insulina

- insulina este sintetizat n concentraii normale sau chiar
crescute, defectul aprnd de regul la nivelul receptorului insulinic
(IR) de pe suprafaa celulelor int (insulin-sensibile)
- hiperglicemie si hipertrigliceridemie
- rareori cetoacidoza
Cauze:
Mutatii la nivelor genelor care codifica IR
Disfunctionalitati ale GLUT 4
Factori secretati de tesutul adipos, care interfera cu calea de
semnalizare a insulinei
Dr Antoaneta Punga

35

Diabetul zaharat tip 2

Dr Antoaneta Punga

36

Caracteristici celulare in DZ de tip 1 si 2, comparativ cu celulele normale

In conditii normale: insulina se leaga de si activeaza IR si faciliteaza
asimilarea Glc
glicemia este redusa corespunzator
In diabetul de tip 1: insulina nu este prezenta datorita esecului celulelor
insulare de a o produce
Glc nu este asimilata de celule deoarece IR
nu sunt activati. Ca rezultat glicemia creste
In diabetul de tip 2: insulina este prezenta dar celulele nu pot raspunde
corespunzator
asimilarea Glc este mai mica decat in conditii normale37

Diagnosticul diferential al DZ tip 1 si tip 2

Caracteristica

DZ tip 1

DZ tip 2

Varsta debut

Sub 30 ani

Peste 40 ani

Cetogeneza

Mare

Rara

Tablou clinic

Simptome evidente

Rareori simptome

Greutate
corporala

Normo-, sub-ponderal

Frecvent obezi

Insulinemie

Deficit absolut, sever

Hipo-, normo-, hiper-

Autoanticorpi

Da

Nu

Asociere cu boli
auto-imune

Da

Nu

Tratament cu
insulina

indispensabil

frecvent

Dr Antoaneta Punga

38

Diabetul gestational
Afecteaza circa 4 % din femeile gravide, in stadiul final al sarcinii
Apare din cauza incapacitatii organismului de a secreta insulina in
cantitati necesare pentru a mentine o glicemie normala
Dupa nastere: de regula dispare sau
Se poate transmite si fatului

Desi insulina nu poate trece prin placenta, fatul primeste un exces

de glucoza ceea ce forteaza pancreasul sau sa produca mai multa
insulina
Nou nascutii sunt obezi si au un risc inalt de a dezvolta diabet tip 2
Tratamentul: rationalizarea alimentatiei mamei
Cauze necunoscute
! posibil hormonii implicati in mentinerea si dezvoltarea sarcinii pot
bloca actiunea insulinei
Dr Antoaneta Punga

39

Diagnosticul de laborator al diabetului

1. Primul test dozarea
glicemiei in conditii bazale, a
jeun, dupa cel putin 10 ore de la
ultima masa
FPG (fasting plasma glucose)
test 126 mg/dL

2. Al doilea test dozarea

glicemiei la 2 ore dupa
administrarea pe cale orala a 75
100 g glucoza
PG (post load glucose) test
testul de toleranta la glucoza
orala 200 mg/dL
Dr Antoaneta Punga

40

DZ complicatii severe:
afectarea vaselor mici

(capilare)
- encefal AVC
- retina retinopatie
diabetica
- gl. ren. nefropatie
diabetica
afectarea vaselor mari

- inima IMA
- m. inf. arteriopatie
diabetica
41

Testul de toleranta la glucoza orala (TTGO)

Evaluarea glucozei
sanguine:

- la 2 ore dup
administrare pe cale oral
de 75 g glucoz (1,75 g
per Kg corp la copii)
dizolvata in 300 ml apa
(trebuie bauta in maxim 3
min)

In IDDM revenirea glicemiei in domeniul fiziologic nu are loc

O glicemie a jeun normala nu exclude existenta unui DZ latent!
Dr Antoaneta Punga

42

Testul de toleranta la glucoza orala (TTGO)

Evaluarea glucozei
sanguine:

- la 2 ore dup
administrare pe cale oral
de 75 g glucoz (1,75 g
per Kg corp la copii)
dizolvata in 300 ml apa
(trebuie bauta in maxim 3
min)

In IDDM revenirea glicemiei in domeniul fiziologic nu are loc

O glicemie a jeun normala nu exclude existenta unui DZ latent!
Dr Antoaneta Punga

43

Alte teste
Dozarea hemoglobinei glicate (glicozilate)
Val sub 7% ale HbA1c: reflecta un echilibru glicemic bun
peste 15 % - dezechilibru major si cronic
Explorari imunologice autoanticorpi ICA, GAD etc
Dozarea insulinemiei VN: 10 U/ml (RIA, ELISA)
Dozarea peptidei C (peptida indepartata din pro-insulina)
Glicozuria este prezenta la pacienii cu o glicemie mai mare de 180 mg/dl

Corpii cetonici in urina:- absenti la oamenii sntoi

- reflect modificrile metabolice la diabetici, induse de creterea
procesului gluconeogenic cnd acetil coenzima A se transform n corpi
cetonici: acidul acetil acetic, acid 3-hidroxi butiric i aceton
Primii doi compui sunt acizi tari care afecteaz homeostazia pH sanguin,
ceea ce conduce la cetoacidoza diabetic i in extremis la coma diabetic
Dr Antoaneta Punga

44

Dozarea HbA1c

HbA1C aduce informatii despre

nivelul de glicare al proteinelor
din organism in general,
fenomen
cumulativ
care
reflecta
bine
echlibrul
glicemic. Gradul de glicare a
proteinelor organismului poate fi
corelat cu nivelul glicemiei
Nivelul HbA1c reflecta glicemia
din ultimele 3 luni
HbA1c

Corelaia
dintre
nivelurile
hemoglobinei glicate A1c i a
glicemiei

%
6
7
8
9
10
11
12

Glucoza plasma
din
sangvin

mg/dl
135
170
205
240
275
310
345

mmoli/l
7,5
9,5
11,5
13,5
15,5
17,5
19,5

45

Glucagonul

Dr Antoaneta Punga

46

Glucagonul
Este un hormon secretat de celulele , cu structur

polipeptidic, alctuit din 29 aa i avnd MM 3485D.

Principalul su efect este hiperglicemia.
Administrarea intravenoas a 1g/kgc glucagon

determin creterea glicemiei cu 20 mg/dl n 20

minute.

Dr Antoaneta Punga

47

Efectele glucagonului sunt:

-glicogenoliz hepatic, NU muscular
-gluconeogenez

-stimuleaz secreia de STH, insulin, somatostatin

pancreatic

Dr Antoaneta Punga

48

Glucagon
Efecte asupra metabolismului glucidic
Creste substratul energetic glucidic prin:
1.

glicogenoliza = degradarea glicogenului la glucoza la

nivel hepatic : administrarea de glucagon timp de 4h
epuizeaza rezerva de glicogen a ficatului

2. gluconeogeneza hepatica:
+ intrarii aa in celula hepatica
+ conversiei aa ---> glucoza
Dr Antoaneta Punga

49

Gluconeogeneza
dup epuizarea glicogenului hepatic, are loc

gluconeogenez hepatic n urmtoarea secven:

-activarea enzimelor necesare
-crete extracia de aa din snge de ctre
hepatocite
Un efect asemntor l au adrenalina i noradrenalina.

Dr Antoaneta Punga

50

Glucagon
Efecte tisulare
Creste debitul circulator sangvin spre tesuturi periferice
Creste secretia biliara
Scade secretia gastrica acida

Dr Antoaneta Punga

51

Reglarea secreiei de glucagon:

hiperglicemia inhib secreia

de glucagon
glicemia <70mg/dl
determin creterea secreiei
de glucagon
alanina, arginina cresc
secreia
prin urmare crete
gluconeogeneza

Dr Antoaneta Punga

52

53

Somatostatina
Este secretat de celulele

Exist dou tipuri de

somatostatin (SS): 28 SS i
14 SS
Somatostatinul inhib
secreia de insulin,
glucagon i polipeptid
pancreatic.
Are aciune paracrin,
acionnd pe receptor
SSTR5.
Dr Antoaneta Punga

54

Somatostatina
n tumori secretante de SS se

produce hiperglicemie i
simptome similare diabetului.
Simptomele se remit dup
ndeprtarea tumorii.
Hipersecreia de somatostatin

produce un sindrom
dispeptic: ncetinirea
evacurii gastrice, scderea
secreiei acide gastrice.

Dr Antoaneta Punga

55

Polipeptidul pancreatic
este un hormon cu structur

polipeptidic, alctuit din 36 aa,

secretat de celulele F.
Este asemntor cu

-polipeptidul YY (de origine

intestinal)
-i neuropeptidul Y (n creier i
SNV)

Dr Antoaneta Punga

56

Polipeptidul pancreatic
Se observ o secreie

crescut de polipeptid
pancreatic:
-dup un prnz bogat
n proteine
-n post
-dup efort fizic
-n hipoglicemie acut

Secreia polipeptidului

pancreatic este sczut

de: -somatostatin
-hiperglicemie

Dr Antoaneta Punga

57

Amilina
Amilina este o polipeptid

secretat de celulele - odat

cu insulina.
In diabet scade i secreia de

amilin.
Mecanismul su const n

creterea timpului de golire al

stomacului i inhibarea
secreiei de glucagon
postprandial.
Dr Antoaneta Punga

58

 Dr Antoaneta Punga

59