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PATOLOGIA MOLECULAR
Contenido
4 Inmunoglobulinas
Clasificacin de las enfermedades moleculares de la Ig
Enfermedad de cadenas pesadas
Protena de Bence-Jones
Amiloide
Distrofia miotnica
Gamopatas mono y policlonales
Timoma con agammaglobulinemia
Inmunodepresin
5 Resumen
>11
el ,sujgto que. las lucha aet . iseseede ,peuenekleuies, een vime restringirs
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20
2)
2 Hemoglobina
Para comprender la patologa molecular de la hemoglobina (Hb) es necesario
recordar muy brevemente algunos detalles de su estructura y su funcin.
La Hb es una de las protenas mejor conocidas, en parte porque es fcil
obtenerla en grandes cantidades y muy pura, y en parte por el inters de
su papel en la respiracin. La Hb constituye el 14-16 por ciento de las
protenas sanguneas y casi toda se encuentra en los glbulos rojos; cada
eritrocito contiene aproximadamente 2.8 x 10 8 molculas de Hb. Cada
molcula de Hb est formada por dos pares de cadenas polipeptdicas
unidas entre s por
ones no covalentes; cada una de las cuatro
cadenas polipeptdicas est formada por dos componentes: un grupo
prosttico que contiene hierro, el heme, y una protena hidrosoluble, la
globina. El hierro del heme est normalmente en estado ferroso, Fe z +, y
tiene un nmero de coordinacin de 6, lo que significa que tiende a
formar complejos hexavalentes estables: cuatro valencias estn'ocupadas
por nitrgenos en cada anillo pirrlico y las otras dos se combinan con
la molcula de globina, una con el N en el grupo imidazol del residuo de
histidina en posicin 87 en las cadenas a o en posicin 92 en las cadenas
p, y la otra valencia se ocupa con una molcula de H 2 0 o con otro N de
histidina; esta ltima es importante porque puede desplazarse reversiblemente con 0 2 . El grupo heme no fija oxgeno en ausencia de la globina;
la propiedad depende del ambiente qumico especfico creado por la
22
Hb A
alfa2 beta2
Hb A 2 alf a2delta2
Hb F
alfa2gamma2
Durante el desarrollo embrionario la Hb que predomina es la Hb F, pero
despus del nacimiento empiezan a sintetizarse cadenas beta, que
compiten con las cadenas gamma por las alfa; como la afinidad de estas
ltimas es mucho mayor por las cadenas beta que por la gamma, la
forma de Hb que predomina en el nio y en el adulto es la Hb A
(80-90%) mientras la Hb A2 slo se encuentra en muy bajas concentraciones (0-10%) y normalmente no existe Hb F en el adulto.
Clasificacin de las enfermedades moleculares de la Hb
Las enfermedades que alteran la estructura molecular de la Hb pueden
considerarse desde dos puntos de vista: si son congnitas o adquiridas, o bien
si afectan la estructura primaria de la molcula o su regulacin (tabla 1-1). La
Congnita
Adquirida
Cambios
estructurales
Hemoglobinopatas
Anemia de clulas falciformes
variedades
y otras
(cerca de 200)
Metahemoglobinemia y otras
intoxicaciones
Cambios en la
regulacin
Talasanemia
alfa-talasanemia
beta-talasanemia
Anemia aplstica
23
25
Hb Mxico y Hb Chiapas
En Mxico se han descrito dos variedades anormales de hemoglobinas, la
Hb Mxico y la Hb Chiapas; ambas ocurren en las cadenas alfa y se caracterizan
por la sustitucin de un aminocido externo: en la Hb Mxico la sustitucin es
de glutamine por cido glutmico en la posicin 54, mientras en la HbChiapas
se sustituye una prolimrpor arginina en la posicin 114. Ninguna de las dos
variaciones moleculares da sntomas en heterocigotos.
Talasaneudias
Los sndromes talasanmicos se deben a defectos cuantitativos en la sntesis de
las subunidades que constituyen la Hb; la estructura primaria del producto
gnico, cuando existe, es normal. Hay dos variedades generales de talasanemias; denominadas de acuerdo con la subunidad deficiente, alfa-talasanemias y
beta-talasanamies; las ms frecuentes son las beta-talasanemias, que en
homocigotos se manifiestan desde los primeros meses de la vida con anemia y
esplenomegalia, ictericia, deformidades esquelticas y crecimiento anormal
(anemia de Cooley). La anemia es intensa y los eritrocitos muestran cuerpos
de inclusin que son cadenas alfa precipitadas. La disminucin o ausencia de
cadena beta hace que Hb A se encuentre en muy bajas concentraciones o no
exista, mientras que Hb F la sustituye, constituyendo del 10 al 90 por ciento
de toda la hemoglobina. En las beta-talasanemias graves, en las que no existen
cadenas beta, se ha demostrado ausencia del RNAm que transcribe su
estructura primaria; en cambio, en las beta-talasanemias que s tienen cadenas
beta pero en muy escasa cantidad, el RNAm correspondiente existe y los
mecanismo; de iniciacin, elongacin y terminacin en la sntesis de la cadena
polipeptdica son normales, por lo que se supone que el defecto est en la
cantidad de RNAm especfico. En las alfa-talasanemias graves, que cursan con
ausencia total de cadenas alfa, se ha demostrado la falta de todo o la mayor
parte del gen que codifica la estructura primaria de la globina.
Metahemoglobinemia
Aunque existen variedades congnitas de metahemoglobinemia, aqu se hace
referencia a la forma adquirida, que resulta de la accin de sustancias qumicas
como el nitrito de amilo, anilina, nitrobenzeno o ferrocianuro, o agentes
teraputicos como sulfonamidas, acetanilida, fenacetina o salicilatos. En todos
estos casos el hierro cambia de Fe 2+ (ferroso) a Fe 3+ (frrico), lo que
interfiere con la fijacin de 0 2 y CO. La oxidacin de la hemoglobina, que la
transforma en metahemoglobina es reversible tanto in vivo como in vitro,
pero en casos de intoxicacin o de persistencia de los agentes oxidantes la
disminucin de la Hb funcional puede llegar a producir cianosis.
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Anemia aplstica
Se ha mencionado que en las talasanemias el defecto es un desequilibrio en la
sntesis de las subunidades que constituyen a la molcula de hemoglobina; en
otras palabras, mientras uno de los dos tipos de cadenas que forman el
monmero se sintetiza en cantidades adecuadas, el otro se sintetiza mucho
menos o nada. En cambio, en la anemia aplstica la sntesis de todos los tipos
de subunidades est profundamente disminuida, de modo que la escasa
hemoglobina que existe es normal; el problema es puramente cuantitativo y
afecta la regulacin de la sntesis de la hemoglobina como un todo. Con
frecuencia la anemia aplstica se asocia a contacto con agentes txicos, del
tipo del DDT, benzenos y otros pesticidas, o bien al uso de compuestos
teraputicos como la cloromicetina; el resultado es la destruccin progresiva y
completa de todas las clulas precursoras de los elementos formes de la sangre
en la mdula sea, incluyendo a las responsables de la sntesis de hemoglobina.
3 ColMena
La colgena forma del 2p_al 30 poribiade las_p_attelas totaips491
<Prn en organismos superiores; es el principal componente de las
estructuras extracelulares y su funcin ms importante y Lnor conocida
es de s2aelp o sea que se trata de una protena estructura La mayor
parte de la colgena se encuentra formando agregados macromoleculares
paracristalinos que aparecen bajo el microscopio electrnico como fibras
de espesor variable y con una periodicidad caracterstica de
700 nm;
esta estructura corresponde a las que se conocen en histologa como
colgena y fibras reticulares, mientras que las membranas basales, que
tambin tienen una composicin qumica muy semejante, no revelan una
ultraestructura peridica sino amorfa, lo que probablemente se debe en
gran parte a su elevado contenido en carbohidratos. A diferencia de la
Hb, que normalmente se sintetiza y ensambla en el interior de los
eritroblastos y no sufre ninguna modificacin ulterior hasta que se
degrada, la colgena se sintetiza y ensambla en los fibroblastos, pero
est sujeta a varias modificaciones postranscripcionales, algunas intra y
otras extracelulares, que continan aun despus de que la molcula se ha
precipitado en el espacio extracelular y ha contribuido a la formacin de
una fibra colgena. Las alteraciones patolgicas de la conena a nivel
molecular afectan principalmente los distintos pasos postranscripcionales
de su biognesis, por lo que conviene recordarlos brevemente (fig. 1-4).
La colgena es un polmero paracristalino insoluble formado por la
agregacin ordenada de monmeros conocidos como tropocolgena. Este
monmero es una molcula muy asimtrica (mide 15 x 3 000 nm) y
rgida, con un peso molecular de
300 000 daltons; est formada por
tres cadenas polipeptdicas o subunidades cuya estructura primaria es
variable segn los distintos sitios anatmicos de donde se obtenga la
rwsn
27
sz,
Cambios estructurales
Gentico
Adquirido
(Cri 1110)3
faillVD3
An no determinadas pero diferentes
de las anteriores
r
m
Defecto en ratones moteados Mo
LEAawa
rl ut
Latirismo
Deficiencia de Cu.
Penicilamina
Homocistinuria
Hidralazina
Cambios de la regulacin
Epidermolisis bulosa
Fibrosis (retroperitoneal,
perivascular otras)
reurnatoide y otras
osteoartititis
Enfermedad de Paget sea
Efecto del alcohol en hgado
29
28
4 Inmunoglobulinas
La infamacin sobre la estructura y funciones de las inmunoglobulinas
normales y patolgicas a nivel molecular ha crecido recientemente a gran
velocidad, por lo que ya es posible incluirlas entre los ejemplos de
patologa a este nivel de organizacin biolgica. Se har referencia
principalmente a la IgG, tanto desde el punto de vista de su estructura y
funcin normales como de sus formas patolgicas. La IgG es una
tetrmera globular soluble con un peso molecular de 160 000, constituida por dos pares de cadenas polipeptdicas diferentes, las cadenas ligeras
o L (peso molecular, 22 000 daltons) y las cadenas pesadas o H (peso
molecular, 55 000 daltons). Los dos pares de subunidades se ensamblan
para constituir la molcula completa de IgG que tiene forma tridimensional de Y (fig. 1-8). Existen cinco clases diferentes de cadenas H, que
caracterizan cada una al tipo de Ig en que ocurren, de acuerdo con la
siguiente lista
Tipo de Ig
Cadena H
7
A
19E
a
e
b
genoma de todas las clulas del individuo, incluyendo los gametos; en cambio,
combinacin del antgeno con el anticuerpo es facilitada por la complementaridad estrica del sitio activo del anticuerpo con el determinante
antignico, las molculas de IgG requieren un mecanismo de versatilidad
estructural que les permite igualar la variacin casi infinita de conformaciones antignicas actuales y potenciales. Este mecanismo est representado por la regin V de la IgG, cuya capacidad para presentar
actividad de anticuerpo frente a antgeno de la ms amplia variacin
estructural an no ha sido sobrepasada. Esta regin est formada por
segmentos semejantes de las cadenas L y H, pero en la especificidad del
anticuerpo predomina la porcin variable de las cadenas H. La variabilidad de la estructura primaria de parte de las subunidades que constituyen la molcula de IgG contrasta con la constancia de la estructura
primaria de las subunidades de la hemoglobina y de la colgena, que
explica la existencia de unos cuantos tipos distintos de esas protenas; en
cambio, el repertorio de variedades diferentes de IgG es enorme, tan
amplio que con justicia podra usarse esta caracterstica para individualizarlas como protenas solubles. Se ha calculado que se sintetizan de 1.5
a 2.5 g de IgG por da, o sean 2 000 molculas/segundo/clula en un
sujeto, de 70 Kg de peso corporal; en cambio, la vida media de la IgG es
de 22 das y su destruccin se lleva a cabo principalmente en el sistema
fagoctico mononuclear sobre todo del brazo, hgado y pulmn.
Gentica
Hereditaria
34
Jiimucrolfbfiriencias congnitas
rtainlawa
Somtica
Adquirida
Cambios en la regulacin
Cadenas H 17,a,n)
Cadenas-t. Menee-Jon&
.s.tidg
Pirmaria
Otros tipos
ales
amo tas policlon
as
gammaglobulinemia
oquirida
Ti
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con 2garmmaglabilineraia
sao n
Vatrgena
oy al
loac4
712e /(a fo;v40 y Rey
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En muchos casos de mieloma mltiple, un tumor maligno de clulas plasmticas (derivadas de linfocitos B y principales productoras de inmunoglobulinas)
existe en el suero una protena de movilidad electrofortica rpida y de gran
homogeneidad de carga, lo que resulta en una banda ntida e intensa que se
conoce como protena M. Adems de la protena M, cuya presencia en el
suero es muchas veces diagnstica de la enfermedad, en el mieloma mltiple
tambin se encuentran otras alteraciones moleculares de las Ig, conocidas
desde hace muchos /aos como protenas de Bence-Jones. La caracterstica
principal de esta protena urinaria es que a pH 5.0 - 7.0 se precipita cuando la
orina se calienta a temperaturas de 45 a 60C, pero se redisuelve si el
calentamiento contina hasta la ebullicin; cuando la orina se enfra la
protena vuelve a precipitarse al atravesar el rango de temperaturas entre 60 y
45C, para redisolverse a 37C. Se ha demostrado que la protena de
Bence-Jones corresponde a monmeros o dmeros de cadenas L de inmunoglobolinas, y que estos fragmentos no son el resultado de degradacin de la
protena M o de Ig normales, sino que provienen de sntesis de novo, sealizada
por clulas del mieloma mltiple. En estos casos, que pueden Ilantarse de
enfermedad de cadenas L, se han descrito los dos tipos correspondientes a las
variedades normales, kappa y lambda, de estas cadenas; lo que interesa es que
se trata de protenas incompletas o anormales, sintetizadas por clulas
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neoplsicas, lo que constituye otro ejemplo de alteracin molecular estructural, gentica y somtica.
Amiloidosis
trr
P704 ridh
afectados con mayor frecuencia son vrtebras, costillas y crneo, que revelan
zonas radiolcidas pequeas y sin reaccin osteoblstica marginal; microscpicamente la neoplasia est constituida por clulas plasmticas con escaso
estroma y cuerpos de Russell (fig. 1-11). Un ejemplo de gamopata policlonal
es la hiperglobulinemia de algunos casos de cirrosis heptica; en la electroforesis la IgG no migra como una banda estrecha y densa sino como un pico
amplio e irregular, revelando las diferencias de carga en las distintas molculas
de IgG que lo forman.
Timoma con agammaglobulinemia
En ciertos casos de tumores primarios del timo la IgG desaparece del suero o
disminuye a niveles extremadamente bajos; lo interesante es que cuando el
tumor se extirpa la agammaglobulinemia desaparece y se recuperan las cifras
normales de IgG en el suero. El mecanismo de esta forma adquirida de
trastorno en la regulacin de la IgG se desconoce.
Inmunodepresin
Hay muchas formas de inmunodepresin adquirida, pero aqu se hace referencia a la variedad yatrgena, producida por radiaciones ionizantes o por la
administracin de sustancias qumicas que interfieren con la sntesis de
cantidades normales de las distintas 19. En relacin con estas ltimas, pueden
constituir el efecto deseado, como en los casos de transplantes de tejidos
donde es indispensable disminuir la capacidad de respuesta inmune del
receptor, o bien en aquellas enfermedades en las que se sospecha que los
anticuerpos son responsables del dao tisular, como en el lupus eritematoso
diseminado. Pero tambin ocurre que la inmunodepresin yatrgena resulta
una complicacin indeseable del tratamiento, dirigido a una meta totalmente
distinta, como en el manejo de algunos tumores malignos por medio de
quimioterapia; muchos agentes teraputicos utilizados en quimioterapia del
cncer son sustancias inmunodepresoras de gran potencia, la mayor parte por
su accin citotxica general, a la que son ms susceptibles las clulas linfoides
y de la mdula sea que de otras partes del organismo. En estos casos los
niveles de Ig disminuyen en el suero por interferencia con su sntesis, sea por
destruccin celular o bien por bloqueo de pasos especficos en la biosntesis
de protenas en general.
5 Resumen
1 Una enfermedad molecular es la suma total de las alteraciones que
resultan de la anomala primaria en la estructura y funcin de una o
39
ms protenas; esta anomala primaria puede ser determinada genticamente o ser causada por la accin txica de sustancias qumicas, y
generalmente se conoce con cierto detalle.
2 Las enfermedades moleculares pueden afectar protenas de dos tipos:
con funcin metablica o con otras funciones, como transportadoras,
estructurales o de anticuerpos.
3 La anemia de clulas falciformes es un ejemplo de alteracin molecular
gentica estructural, caracterizada por el cambio de un cido glutmico
por valina en la posicin 6 de las cadenas beta; la consecuencia de este
cambio es la formacin de cristales de Hb con la disminucin de la
tensin parcial de 02, la deformacin de los eritrocitos con disminucin
de su vida media (anemia) y la obstruccin parcial o total de la
circulacin con fenmenos isqumicos generalizados.
4 Las talasanemias son ejemplos de alteraciones moleculares genticas de
regulacin, caracterizadas por desequilibrio en la sntesis de las subuni.
dades que forman la molcula de Hb. Hay dos tipos generales: alfa y
beta-talasanemias, segn la subunidad deficiente; el mecanismo es la
disminucin o ausencia del RNAm correspondiente, y la consecuencia
es anemia grave.
5 La dermatosparaxis ("piel frgil") es un padecimiento molecular gentico estructural de la colgena donde el mecanismo es la disminucin de
la actividad de la peptidasa de procolgena; el resultado es el depsito
en el espacio extracelular de procolgena, con formacin de fibras
imperfectas, lo que explica la friabilidad de la piel, su hiperextensio
bilidad y lo defectuoso de las cicatrices.
6 El escorbuto es consecuencia de la falta de vitamina C en la dieta. Esta
vitamina es cof actor de las hidroxilasas de prolil y lisil, que normalmente transforman estos residuos de aminocidos incorporados en la cadena
naciente de colgena en sus derivados hidroxilados. La ausencia de la
vitamina C disminuye la hidroxilacin, por lo que la protena sintetizada es igual a la colgena en todo, excepto en que no posee hidroxiprolina e hidroxilisina. Esta molcula de protocolgena es incapaz de
desempear las funciones de soporte de la colgena normal, lo que
explica las manifestaciones esquelticas y las hemorragias del escorbuto;
el trastorno es una enfermedad molecular adquirida estructural de la
colgena.
7 En la osteognesis imperfecta existe un trastorno gentico de la
regulacin de la colgena, en vista de que los fibroblastos conservados
in vitro sintetizan tipo III (embrionario) en vez de tipo I (adulto);
.adems, tambin hay disminucin global de la cantidad de colgena
(ostedoide) producida por los osteoblastos.
8 La esclerodermia es un ejemplo de trastorno molecular adquirido de la
regulacin de la colgena, donde por un lado existe un aumento en el
depsito de colgena y por el otro una deficiencia en su catabolismo;
adems, el exceso de colgena se acumula en las partes profundas de la
derrnis. No se han encontrado alteraciones estructurales en la molcula
misma.
9 Las enfermedades de cadenas pesadas de Ig son alteraciones genticas
somticas estructurales caracterizadas por la ausencia de porciones
40
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Captulo 2
PATOLOGIA SUBCELULAR
Contenido
1 Concepto de organelo subcelular
2 Membranas biolgicas
Clasificacin de los trastornos de membranas
Glicinuria
Sndrome de Fanconi
Diabetes inspida nefrognica
Defecto en el intercambio intercelular de molculas
Engrosamiento en la estructura trilaminar
Perforacin
Aumento en el glicoclix
Disminucin o ausencia de uniones laxas
3 Mitocondrias
Clasificacin de los trastornos de mitocondrias
Megamitocondrias
"Tumefaccin" mitocondrial
Hiperplasia
Prdida de membrana externa
Cambios en la matriz
Sndrome hipermetablico
Emetina
Corticosteroides
4 Lisosomas
Clasificacin de ls trastornos de lisosomas
Enfermedad crnica granulomatosa de la infancia
Sndrome de Chediak-Higashi
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Anomalas enzimticas
Artritis reumatoide
5 Retculo endoplsmico rugoso y lisia
Clasificacin de los trastornos del retculo endoplsmico
Hiperplasia y atrofia del RER
Degranulacin
Dilatacin, fragmentacin y vesiculacin
Hiperplasia del REL
6 Resumen
""a
nIO
44
Todos los componentes de la clula son dinmicos y cambian continuamente su morfologa y su posicin, reflejando variaciones en su funcionamiento;
los diferentes organelos son visibles porque constituyen las fases ms lentas del
metabolismo general. De todos Modos, el criterio de individualidad de un
organelo celular requiere la existencia de una estructura permanente, sencilla
de reconocer en vista de que conserva sus caractersticas principales a travs de
diversas modificaciones impuestas por variaciones en el medio ambiente de la
clula (anoxia, disminucin o aumento del metabolismo, estmulos especficos)
o por la expresin selectiva de distintos segmentos del genoma (diferenciacin,
modulacin). Por ejemplo, las clulas atinares del pncreas normal son muy
ricas en retculo endoplsmico rugoso (RER), especialmente en condiciones de
alimentacin adecuada en cantidad y calidad; el desarrollo vigoroso del RER
traduce un elevado nivel de biosntesis y transporte de protenas, que son las
45
2 Membranas biolgicas
La membrana constituye una de las estrategias ms antiguas y ms
efiaiiptes de la Naturaleza: todos los seres vivos tienen membranas, no
slo plasmticas sino tambin intracelulares, formando parte integral de
muchos organelos. Con el microscopio electrnico numerosas membranas
celulares muestran imagen trilaminar (fig. 2-2), lo que ha dado origen al
concepto de la "unidad de membrana", o sea que existe un patrn
molecular uniforme de membran y que muchas (o todas) de las
membranas celulares siguen este patrn; sin embargo, existen otros datos
sugerentes de que puede haber ms de un tipo de membranas celulares.
La estructura molecular ms aceptable es la del "mosaico fluido", que
postula una capa bimolecular asimtrica de lpidos con protenas intercaladas en forma irregular; algunas de estas protenas asomaran a las
superficies interna y externa, mientras que otras slo alcanzaran una u
otra superficie. La capa bimolecular de lpidos tiene los grupos plares
orientados hacia afuera, de modo que el interior es hidrofbico; adems,
las protenas poseen la propiedad de desplazarse en la superficie celular
en forma independiente unas de otras, lo que sugiere que se encuentran
incluidas en un medio lquido. Este esquema general permite variaciones
dependiendo del nmero, tipo y concentracin de protenas, as como
de su topografa, lo que est de acuerdo con la existencia de diferentes
imgenes de las membranas en sitios distintos, como el RER comparado
con las membranas lisosomales o las de los fagosomas. En muchas clulas
la superficie externa de la membrana plasmtica est cubierta por una
capa homognea de material granular y denso a los electrones, que ha
sido identificado como carbohidrato y se conoce como "glicoclix". En
los sitios de unin intercelular, tanto en epitelios como entre clulas
mesenquimatosas, la membrana plasmtica muestra estructuras especializadas, conocidas como complejos de unin, que pueden ser de dos tipos
47
Ejemplo
1 Trastornos funcionales
1 Transporte
Aminocidos
Carbohidratos
Fosfatos
Combinados
2 Compartamentalizacin
No definidos
3 Receptores
Hormonales
4 Comunicacin
Neoplasia
II Trastornos estructurales
1 Estructura trilaminar
Engrosamiento
Perforacin
2 Glicoclix
Engrosamiento
Neoplasia
3 Uniones laxas
Disminucin o prdida
Neoplasia
3 Mitocondrias
Las mitocondrias son organelos citoplsmicos alargados y ovoides, revestidos por una doble membrana que a su vez limita dos compartimientos,
uno entre las dos membranas y el otro por dentro de la membrana
interna; esta ltima emite una serie de prolongaciones perpendiculares a
su origen (cristas) que no alcanzan la superficie agosta, de modo que la
cmara interna semeja un laberinto (fig. 2-6); el contenido de la cmara
intermembranosa no es apreciable normalmente, mientras que el contenido de la cmara interna es un material finamente granular y homogneo
donde ocasionalmente se observan grnulos mayores o partculas muy
electrodensas formadas por sales de calcio, y finos filamentos de DNA.
La estructura de las mitocondrias depende en gran parte de su actividad
funcional: cuando la respiracin de un tejido se eleva el nmero de
cristas aumenta y la densidad de la matriz mitocondrial es mayor, por lo
que se ven ms oscuras; en cambio, en condiciones opuestas las
mitocondrias se ven plidas y con pocas cristas. La composicin qumica
de las membranas mitocondriales revela elevada concentracin de lpidos,
como corresponde a todas las membranas celulares, pero la distribucin
de los distintos tipos de lpidos no es la misma en las membranas
internas y externas; adems, cerca del 65 por ciento son protenas, de
las que la mitad son enzimticas y el resto estructurales. Las enzimas
tambin muestran una distribucin asimtrica, dependiento de la funcin
que desempean: la mayor parte de las enzimarque participan en el
transporte de electrones, en el ciclo de Krebs y en la oxidacin de
cidos grasos estn en la membrana interna, las cristas y la matriz
mitocondrial, mientras que la monoaminoxidasa, la reductasa del citocromo las y otras cuantas se encuentran en la membrana externa. Las
funciones principales de las mitocondrias son cuatro: 1) el transporte
de electrones a lo largo de la cadena respiratoria, ii) la biosntesis de
ATP o fosforilacin oxidativa, iii) oxidacin de los carbohidratos o
ciclos de Krebs, iv) la oxidacin de los cidos grasos. Estas cuatro
funciones son eminentemente bioenergticas, por lo que las mitocondrias
53
52
Tipo de alteracin
/ Trastornos estructurales
"Tumefaccin" mitocondrial
Aflatoxina B1;
fenal
3 Cambios en la matriz
Aumento en la densidad
Disminucin en la densidad
Cristales
Carcingenos
Anoxia; txicos
Anticonceptivos
2 Sustancias txicas
3 Corticosteroides
54
Triamcinolona; dexametasona
Megaconial; pleioconial
Esta alteracin puede observarse tanto en clulas enteras como en mitocondrias aisladas. La tumefaccin mitocondrial que se presenta en clulas enteras
forma parte del estadio II de la reaccin celular reversible a la agresin
(cap tulo 3) y se caracteriza porque aumenta el espacio intermembranoso, con
la consiguiente condensacin del espacio intermembranoso; las mitocondrias
aparecen bajo el microscopio electrnico muy oscuras, con imagen en negativo, ya que la matriz mitocondrial es densa a los electrones y muestra
estructura filamentosa o granular. Este cambio es reversible y probablemente
se debe a aumento en la hidrlisis de ATP estimulada por mayor ingreso de
Na + al interior de la clula. La tumefaccin de mitocondrias aisladas es
idntica a la descrita, pero se consideran dos tipos: pasivo; cuando se debe a
cambios en la osmolaridad del medio, y activo, cuando se produce por efecto
de Ca e*, P0 3 , tiroxina, florizina y otros desacopladores de la fosforilacin
oxidativa. Se ha sealado que la permeabilidad de las dos membranas
55
mitocondriales es diferente y que la tumefaccin revela la mayor permeabilidad de la membrana externa al Na' y el agua, con conservacin de la
impermeabilidad de la membrana interna a estos elementos.
Hiperplasia
Ya se ha sealado que la respuesta celular a una mayor demanda de energa es
la hiperplasia mitocondrial. En el hipertiroidismo las clulas foliculares tiroideas muestran un gran aumento en el nmero de mitocondrias, que adems
poseen ms cristas y la matriz mitocondrial es ms densa; el fenmeno es
totalmente reversible y cuando se inhibe la activid ad exagerada del tiroides por
medios teraputicos las mitocondrias disminuyen en nmero y readquieren
caractersticas normales. Quiz el ejemplo extrem o de hiperplasia mitocondrial
es el oncocito, una clula epitelial de citoplasma eosinfilo granular que ocurre
normalmente en distintas localizaciones como glndulas salivales, glndulas
bronquiales, tiroides y otros sitios. Esta clula puede participar en la proliferacin neoplsica de estos tejidos, o bien constitui r la clula de partida del
tumor, en cuyo caso se conoce como oncocito ma. Bajo el microscopio
electrnico las grinulaciones eosinfilas citoplsmicas del oncocito son mitocondrias que ocupan la totalidad del citoplasma; el aspecto de estas mitocondrias es del todo normal, excepto que no tienen grnulos densos. Como los
oncocitos no exhiben ninguna razn energtica para este exceso de mitocondrias, se ha sugerido que son organelos deficientes y que la hiperplasia
compensa la baja capacidad funcional de las mitocondrias.
Prdida de la membrana externa
Esta alteracin mitocondrial es una lesin grave, que se presenta en situaciones
de dao celular intenso, como la secundaria a la administracin de la
Aspergillus flavus y que
aflatoxina B 1 , un alcaloide producido por el hon go
7).
En los hepatocitos de
lo
posee extraordinario poder carcinognico (captu
animales con intoxicacin aguda por aflatoxina algunas mitocondrias muestran
prdida parcial de la membrana externa, con herniacin o abombamiento de la
mitocondria en ese sitio, que adems muestra ausencia de cristas y aspecto
homogneo de la matriz mitocondrial (fig. 2-8). Una alteracin idntica se
presenta en suspensiones de mitocondrias aislad as y sometidas al efecto de
bloqueadores de la respiracin como CN 2,4-dinitrofenol. El significado
funcional de esta alteracin no se conoce.
Canitbios en la matriz
La densidad a los electrones de la matriz mitocondrial puede disminuir en
56
57
Emetina
Muchas sustancias txicas inducen cambios mitocondriales de diversos tipos,
pero en vista de su inters clnico aqu slo se menciona la emetina. Se ha
demostrado en animales experimentales (perros) que la administracin de
clorhidrato de emetina produce dao selectivo en las mitocondrias, que
muestran prdida parcial o total de las cristas, deformacin y ausencia de
matriz en las zonas vacuoladas (fig. 2-9); estas alteraciones parecen ser
reversibles cuando se suspende la emetina. Los cambios mitocondriales, aunque
extensos, no se acompaaron de signos electrocardiogrficos de dao miocrdico ni de datos de insuficiencia cardaca; adems, slo se presentaron en
parte de los animales utilizados y sin relacin aparente con la dosis de emetina
usada, por lo que se sospecha la participacin de cierta susceptibilidad
individual. Algunos estudios in vitro sugieren que la emetina interfiere con los
pasos oxidativos del ciclo tricarboxlico, que se lleva a cabo totalmente en las
mitocondrias, lo que se correlaciona con el dao selectivo en estos organelos.
Corticosteroides
La administracin crnica de estas hormonas puede resultar en miopatas
caracterizadas por debilidad progresiva y atrofia muscular, especialmente de las
extremidades; en casos asociados a tratamientos crnicos con triamcinolona o
dexametasona las mitocondrias aparecen aumentadas en nmero y tamao,
con distintas formas anormales, vacuolacin y prdida focal de cristas. Un
hallazgo ocasional es la presencia de 'toldos en el interior de la matriz
rnitocondrial; en pocos casos las vacuolas intramitocondriales estn vacas o
contienen escaso material finamente granular. Los cambios pueden producirse
experimentalmente en conejos y son en todo semejantes a los observados en
humanos; adems, con tratamiento prolongado de esteroides las mitocondrias,
que al principio aumentan en nmero, disminu yen, y en reas pueden
desparecer por completo.
4 Lisosomas
Los lisosomas son un grupo morfolgicamente heterogneo de organelos
subcelulares limitados por una membrana lipoproteica y que contienen
numerosas enzimas hidroliticas cidas. Debido a su gran variabilidad
estructural, los lisosomas se caracterizan por cuatro propiedades: 1)
sedimentabilidad, o sea que las actividades enzimticas contenidas en el
lisosoma sedimentan a centrifugacin diferencial; 2) latencia, o sea que
la actividad enzimtica aumenta considerablemente cuando se usan
sustancias detergentes, proteasas o lipasas, lo que significa que al
58
Enzima responsable
2 Anomalas enzimticas
Glicogenosis tipo II IPompel
Sndrome de Hurler
Gangliosidosis Gm i y GM2
Enfermedad de Fabry
Enfermedad de Gaucher
Enfermedad de Krabb
Leucodistrofia metacromtica
Enfermedad de Niemann-Pick
Enfermedad de Farber
alfa-1,4-glicosidasa
alfa-L-iduronidasa
N-acetil-beta-hexosaminidasa
alfa-galactosidasa
glucocerebrosidasa
galactocerebrosidasa
arilsulfatasa A
esfingomielinasa
ceramidasa cida
Protenas catinicas
2 Fenmeno de Arthus
Mltiple
3 Gota
Mltiple
3 Artritis reumatoide
Colagenasa; proteasas
Anomalas enzimticas
De la lista que aparece en la tabla 2-3 slo se mencionarn tres anomalas
enzimticas lisosomales; las tres se heredan en forma autosmica recesiva y se
caracterizan por el mismo mecanismo, que consiste en la ausencia congnita de
una enzima, la acumulacin del sustrato no catabolizado en los lisosomas de
las clulas del sistema -fagocitico mononuclear, y manifestaciones clnicas
debidas a los problemas mecnicos del almacenamiento y a los defectos
metablicos por la incapacidad para aprovechar el sustrato almacenado. i)
Glicogenosis tipo ll (enfermedad de Pompe). Actualmente se conocen 10
tipos distintos de glicogenosis (captulo 9), trastornos hereditarios del metabolismo de los carbohidratos que hace tiempo fueron englobados todos bajo el
epodmico de enfermedad de Von Gierke; esta denominacin se conserva para
60
61
Ejemplo
65
En
67
6 Resumen
1 Los organelos subcelulares se caracterizan por tener estructura propia y
constante, funciones definidas en relacin con la clula y el organismo,
y composicin qumica compleja.
2 Las membranas estn formadas por una capa bimolecular de lpidos con
los extremos polares dirigidos hacia afuera y con macromolculas
proteicas intercaladas en forma irregular; el interior de la membrana es
hidrofbico y las macromolculas proteicas se desplazan libremente en
ella, lo que sugiere un medio lquido. Las membranas desempean
cuatro tipos generales de funciones, que son: a) transporte, b) compartamentalizacin, c) receptores, d) comunicacin.
3 Las enfermedades que afectan al transporte pueden ser nicas o
mltiples. Entre las nicas, la glicinuria se caracteriza por eliminacin
excesiva de glicina en la orina y clculos renales; se debe a ausencia del
mecanismo de transporte de la glicina en la membrana de las clulas
tubulares renales. En tre las mltiples, el sndrome de Fanconi que
muestra glucosuria, fosfaturia y aminoaciduria; probablemente se debe a
anomalas del acoplamiento entre los mecanismos productores de
energa celular y el sistema de transporte de la membrana.
4 Entre las enfermedades que afectan a los receptores est la diabetes
inspida nefrognica, debida a incapacidad congnita de las clulas
tubulares renales. Entre las mltiples, el sndrome de Fanconi que
receptor especfico de esta hormona no existe o no funciona adecuadamente, por lo que la clula tubular no reabsorbe agua y sta se elimina
en cantidades anormales.
5 En algunos tumores se ha demostrado disminucin del acoplamiento
elctrico intercelular y ausencia de intercambio de molculas entre
clulas vecinas; ambos fenmenos sugieren un defecto en la comunicacin, que es otra funcin de las membranas.
6 Entre las alteracions estructurales de las membranas estn los engrosamientos y multiplicacin que se observan en los situis de contacto con
algunos parsitos intestinales, las imgenes circulares que aparecen en la
C (no son
membrana de eritrocitos en presencia de anticuerpo
perforaciones sino rearreglos moleculares), y los desgarros irregulares en
la membrana de eritrocitos sometidos a choque hipotnico.
7 La capa de mucopolisacrdidos (glicoclix) que reviste la cara externa
de la membrana plasmtica est engrosada en clulas neoplsicas; en
estas clulas tambin se ha descrito disminucin o ausencia de uniones
laxas, fenmeno que no ocurre en todos los tumores.
68
71
Captulo 3
PATOLOGIA CELULAR
Contenido
1 Concepto de patologa celular
2 Clasificacin de las alteraciones celulares
3 Procesos degenerativos
La reaccin celular reversible a la agresin
Estadio I
Estadio II
Esteatosis
Infiltracin glucognica
Degeneracin hialina
Degeneracin mucoide
La reaccin celular irreversible a la agresin
Estadio I II
Degeneracin hialina
Muerte celular
4 Enfermedades celulares
Trastornos de la continuidad biolgica
Patologa del DNA
Mutaciones
Trastornos en los mecanismos de reparacin del DNA
Patologa de los genes
Patologa de los cromosomas
Trastornos del crecimiento celular
Patologa de la regeneracin celular
Patologa de la renovacin celular
73
75
Otros nombres
Tumefaccin turbia
Degeneracin vacuolar
Degeneracin grasa
Paratrofia glucognica
Atrocitosis; otros
Clulas en "anillo de sello"
Degeneracin hidrpica;
otros
Necrobiosis; otros
Necrosis; otros
Mecanismo; tipos
Hiperplasia; hipertrofia
Aplasia, atrofia
3 De la diferenciacin
Anaplasia
Metaplasia
Displasia
Proliferacin; neoplasia.
Inflamacin; hormones
Epitelios polarizados
4 De la integracin tisular
Transformacin neoplsica
Tumores
78
82
83
84
4 Enfermedades celulares
Las enfermedades celulares que se resumen en esta seccin se refieren a
trastornos de cuatro de las principales funciones especficas de las clulas, que
son la continuidad biolgica, el crecimiento, la diferenciacin y la integracin
tisular. Naturalmente que cuando se afecta una de estas funciones, las otras
tambin participan en grado variable pero constante de la alteracin; sin
embargo, en la mayor parte de los casos es posible distinguir el cambio
plimano de los secundarios e identificar la naturaleza del proceso patolgico.
86
\1\01"
k je\ t, ,11.)
d'
Acondroplasia
Poliposis intestinal
Esderosis tuberosa
Osteognesis imperfecta
Feocromocitoma
Retinoblastoma
Polidactilia
Catarata congnita
Corea de Huntington
Neurofibromatosis
Autosmicas
Recesivas
Retinitis pigmentosa
Ataxia de Friedriech
Amioton Fa congnita
Rin poliqustico
Sndrome de Fanconi
Disautonoma
Sordomudez
Seudoxantoma elstico
Fibroelastosis
endocrdica
Fibrosis quistica
del pncreas
89
(1
71)
90
2 ; 10
o
Sexocromosomas
Autosomas
Numricas
Estruc turales
Prdida segmentaria de X
Cromosoma X anular
Isocromosoma X
Triploidia
Monosomia 145,XX,G-)
Isocromosoma Y
Cromosomas diminutos
Translocacin
Mosaicismo
sbmicos, excepto quiz que la frecuencia del sndrome de Down aumenta con
la edad materna y que las radiaciones ionizantes son capaces de producir
anomalas cromosmicas.
Un ejemplo de trastornos en los sexocromosomas es el sndrome de Turner
que se presenta en sujetos de fenotipo femenino con una frecuencia aproximada de un caso en cada 2 500 nacimientos de nias, la frmula cromosmica
es 45,X0 (fig. 3-6A) y clnicamente muestra estatura menor que la normal,
ausencia de gnadas e infantilismo genital, amenorrea y deformidades esquelticas del tipo del genus valgus; un signo muy caracterstico es el cuello alado,
que se presenta en forma de dos pliegues cutneos que van de la apfisis
mastoides a los hombros. El desarrollo mental de estas nias es anormal. El
trastorno de autosomas ms frecuente es la llamada trisomia del cromosoma
21 sndrome de Down, que muestra un cariotipo de 47,XX 47,XY G + , y
ocurre con una frecuencia de 1/600 nacimientos de ambos sexos (fig. 3-68).
El fenotipo de estos nios es muy caracterstico y todos ellos se parecen
mucho ms entre s que a sus familiares: el crneo es aplanado y hay
hipertelorismo, con ojos oblicuos, nariz chata, boca grande con frecuentes
fisuras labiales, macroglosia y micrognatia, adems de perfil plano y displasia
auricular. Casi todos muestran retraso mental de distintos grados, tienen un
promedio de vida muy corto (9 aos) y los que sobreviven son infrtiles; la
frecuencia de leucemias y linfomas es mayor en estos nios qe en grupos
94
C-1
99
concepto de que la anaplasia se debe a diferenciacin inadecuada o insuficiente de las clulas de reserva son: i) en tejidos adultos las nicas clulas que
conservan la capacidad de dividirse son las de reserva, lo que las hace un
blanco ms fcil de los agentes carcingenos, que en general requieren de la
mitosis para ejercer su accin; ii) en muchos tumores las clulas neoplsicas
pueden diferenciarse, y en algunos esta diferenciacin progresiva se acompaa
de prdida de su capacidad de crecimiento autnomo. En el captulo 7 se
presentan varios ejemplos de anaplasia en tumores.
La metaplasia es la transformacin de un tejido en otro, ambos de tipo
adulto, generalmente reversible cuando cesa el estmulo que lo produce; casi
siempre se presenta en tejidos con proliferacin activa, como epitelios de
revestimiento o neoplasias, aunque tambin puede ocurrir en otros tipos de
estructuras. Las causas ms frecuentes de la metaplasia son la inflamacin
crnica, las hormonas y los cambios en la vitamina A; por ejemplo, la
irritacin crnica en algunos epitelios de revestimiento de mucosas como
labios, encas, lengua, laringe y cuello uterino, resulta en la transformacin del
epitelio plano poliestratificado no cornificado en otro con grnulos de
keratohialino en las clulas superficiales y transformacin crnea de las ms
prximas a descarnarse (fig. 3-10). Este tipo de metaplasia se coplee como
epidermoide, porque semeja el epitelio normalmente cornificado de la epidermis, o clnicamente como leucoplaquia (placa blanca). La metaplasia epidermoide tambin puede presentarse en mucosas con otros tipos de epitelio,
como el respiratorio en el rbol bronquial, el transicional en la vejiga urinaria,
el monoestrafficado del endocrvix, etc. Hay otras variedades de metaplasia,'
como la sea, donde el tejido conjuntivo se transforma en hueso, o la
mieloide, caracterizada por la transformacin de elementos del sistema
fagoctico mononuclear en clulas hemopoyticas, sobre todo en hgado y
bazo, que se observa cuando se destruye la mdula sea normal por distintos
procesos patolgicos. El mecanismo de la metaplasia no es la transformacin
de clulas diferenciadas adultas de un fenotipo a otro, sino la sustitucin de
elementos diferenciados por otros inmaduros (clulas de reserva), que en el
proceso de renovacin y diferenciacin adoptan un fenotipo distinto al
correspondiente en el sitio donde se encuentran; de esta manera, la 'Aigtaplasia
revela la potencialidad de las clulas de reserva para diferenciarse en ms de
una variedad tisular.
La displasia se conoce con otros nombres, como metaplasia atpica,
discariosis, anaplasia, hiperactividad de clulas basales, etc. La forma ms comn
ocurre -en el epitelio de revestimiento del cuello uterino, aunque tambin se
observa en otros epitelios como el larngeo, el de la cavidad oral o el de la
piel. En casos leves slo existe multiplicacin de clulas de reserva, que en
lugar de formar una sola capa ahora ocupan ms, aunque cada clula es de
101
5 Resumen
1 Los dos postulados de la teora celular de la enfermedad son: a) la
patologa debe referirse en ltima instancia a la clula; b) ciertos
procesos patolgicos solamente ocurren a nivel celular.
2 Los procesos degenerativos celulares afectan funciones inespecficas que
casi siempre estn deprimidas, poseen alteraciones morfolgicas visibles
y pueden ser reversibles o irreversibles; en general, no afectan el genoma
celular.
3 Las enfermedades celulares afectan funciones especficas que pueden estar
deprimidas, aumentadas o desviadas, tienen alteraciones morfolgicas
inconstantes y poco aparentes, en general son irreversibles y afectan el
genoma celular.
4 Los procesos degenerativos son el resultado de la interaccin entre el
agente causal y la clula; las lesiones anatmicas celulares frecuentemente son la suma de la accin del agente causal ms las alteraciones
secundarias, muchas de ellas por mecanismos de adaptacin.
5 La lesin celular reversible a la agresin pasa por dos estadios: a) en el
estadio I hay aumento de Na y H 2 0 intracelular por disminucin del
bombeo del Na, debido a menor sntesis de ATP; adems hay dilatacin
del retculo endoplsmico rugoso y puede haber vacuolas; b) en el
estadio II hay condensacin de las mitocondrias, mayor dilatacindel
retculo endoplsmico rugoso y vacuolas, as como mayor disminucin
de ATP por hidrlisis aumentada.
6 La esteatosis es el aumento de grasa visible en el citoplasma, no
produce trastornos funcionales celulares y puede deberse a causas
dietticas, anxicas y txicas; la grasa micelar se trasforma en globular
y la interferencia con la sntesis de protenas disminuye el transporte de
los lpidos como lipoprotenas.
7 La infiltracin glucognica es la presencia de glucgeno en el ncleo de
clulas epiteliales, no produce alteraciones funcionales y se observa en
diabticos o en sujetos que estn recibiendo glucosa por va intravenosa.
8 La degeneracin hialina reversible generalmente no corresponde a un
proceso degenerativo sino a la expresin morfolgica de capacidad
funcional aumentada.
9 La degeneracin mucoide es un trastorno en la regulacin de la
secrecin de moco caracterizado por aumento de moco en el citoplasma
de clulas que normalmente lo producen; puede ser inflamatoria o
neoplsica.
10 La lesin celular irreversible a la agresin (estadio III) se caracteriza por
dilatacin mitocondrial con prdida de cristas, aspecto transparente,
inclusiones y ruptura de membrana externa, disminucin de ribosomas
y lisosomas, fragmentacin del retculo endoplsmico rugoso y cambios
nucleares; es el principio de la muerte celular.
11 La muerte celular probablemente se debe a disminucin en niveles de
ATP; la alteracin inicial coincide con el estadio III de la lesin celular
irreversible a la agresin y las fases finales muestran cambios nucleares
extensos.
12 Las mutaciones son alteraciones hereditarias en la estructura del DNA,
103
105
PARTE II
Captulo 4
INFLAMACION
Contenido
1 Concepto de inflamacin
2 Caractersticas generales de la inflamacin
Cambios vasculares
Cambios celulares
Formacin del exudado
Evolucin del exudado
3 Mecanismos de la inflamacin
Mediadores qumicos de los cambios vasculares
Mediadores qumicos de los cambios celulares
Mediadores qumicos del dolor y del dao tisular
4 Inflamacin crnica
5 Dos casos clnicos de inflamacin
Inflamacin aguda
Inflamacin crnica
6 Resumen
109
1 Concepto de inflamacin
La inflamacin es un complejo proceso patolgico que ocurre a lo largo de
gran parte de la escala animal, a partir de la aparicin del sistema circulatorio.
Su complejidad se debe a que en l concurren alteraciones degenerativas,
cambios vasculares e infiltrativos, y fenmenos de regeneracin y cicatrizacin.
El proceso inflamatorio se desencadena siguiendo siempre el mismo patrn
general, aun cuando puede ser inducido por los agentes ms diversos, como
traumatismos, quemaduras o infecciones, y acompaa fielmente a todos 10T:'
procedimientos quirrgicos, por ms cuidadosos y delicados que sean. Antiguamente se hablaba de inflamacin "fisiolgica" para referirse a fenmenos
normales con cambios vasculares4palitativamente similares a los que ocurren
en las inflamaciones genuinas (por ejemplo, la fase tarda del efecto progestacional en el endometrio); sin embargo, los conocimientos ms recientes
permiten una mejor comprensin del proceso inflamatorio y lo definen como
patolgico. Toda inflamacin rene las siguientes caractersticas:
Cr
1) Es una reaccin tisular _ local
T
d./ c., e\ e,La inflamacin es un proceso reactivo de los tejidos y no la simple
consecuencia de la accin del agente causal sobre e structuras pasivas; de
hecho, en tejidos con capacidad de reaccin deprimida la inflamacin es
mnima o no se presenta, como por ejemplo en las infecciones pulmonares de
pacientes con aplasia medular y leucopenia. El proceso inflamatorio es una.
reaccin tisular, o sea que se requiere un nivel de organizacin biolgica
superior a la clula para que ocurra; los organismos unicelulares o las clulas
aisladas de animales multicelularerlib muestran inflamacin, como tampoco se
observa en colecciones de clulas individuales mantenidas en cultivo, por ms
numerosas que sean.
2) Ocurre en tejido conjuntivo vascularizado
La inflamacin no se presenta en ausencia de un lecho circulatorio bien
desarrollado. En los epitelios, que no poseen vasos propios, las agresiones
1 11
114
3 Mecanismos de la inflamacin
Un proceso tan complejo como el inflamatorio, constituido por una variedad
tan amplia y heterognea de cambios vasculares, celulares e intersticiales, no
puede explicarse a travs de un solo mecanismo; por el contrario, cada uno de
los diversos componentes de la inflamacin tiene varios mecanismos que
contribuyen a su aparicin y desarrollo. En lo que sigue se han seleccionado
algunos de los fenmenos cuyos mecanismos se conocen mejor.
115
/2 ,534
Susboy,:72eacib
AnaAk,v)t,
Mediadores qumicos de los cambios vasculares
Los mecanismos que explican la vasodilatacin y el aumento en la permeabilidad vascular en la inflamacin aguda son principalmente humorales. Existe
una serie de mediadores qumicos capaces de producir esos efectos en les
vasos, que pueden ser de c ligen tisular o plasmticos; los tisulares son la
histamina, la 5-hidroxitttl
amina' y ciertos lpidos cidos como el SRS-A y las
prostaglandinas, mientras los plasmticos se derivan de tres sistemas diferentes:
las kininas, el complemento
ulacin sangunea (tabla 4-1). La
histamina se encuentra en las clulas cebadas, en los leucocitos polimorfonucleares basfilos y en las plaquetas, de donde se libera por distintos
mecanismos txicos, qumicos o inmunolgicos; la histamina se degrada muy
rpidamente en los tejidos por accin de una enzima especfica, la histaminasa,
de modo que su accin sobre la permeabilidad del lecho vascular perifrico es
de muy corta duracin. La 5-hidroxitripiamina o serotonin$ slo se ha
identificado en exudados inflamatorios de roedores; en el hombre no parece
desempear un papel importante en la inflamacin aguda o crnica. La SRS-A
se libera de clulas sensibilizadas cuando se ponen en contacto con el antgeno
y su efecto principal es sobre el msculo liso de bronquiolos en sujetos
asmticos, aunque tambin produce aumento de permeabilidad vascular. Las
prostaglandinas E, y E 2 inducen el mismo cambio cuando se inyectan en el
tejido celular subcutneo, aunque todava no se ha determinado si es
directamente o a travs de liberacin de histamina tisular. La activacin del
sistema de las kininas se debe al factor de Hageman (tambin conocido como
el factor XII del sistema de coagulacin sangunea) que cataliza la transformacin de una proenzima, la prekalikrena, en una enzima proteoltica activa,
la kalikrena; esta enzima hidroliza sustratos especficos sintetizados en el
hgado y conocidds con el nombre de kiningenos para producir kininas, de
las que se conocen dos tipos: la bradikinina, un nonapptido vasoactivo muy
estable, y la kalidina, un decapptido tambin vasoactivo, pero que se
convierte rpidamente en bradikinina por la accin de una peptidasa plasmtica. El sistema del complemento da origen a dos mediadores qumicos de la
Tabla 4-1. Mediadores humorales de permeabilidad vascular
plasmticos
Tisulares
Histamina
5-hidroxitriptamina
Lpidos cidos
SRS-A
Prostaglandinas
Kininas
Complemento
Coagulacin
Proteasas
Kalikrena
Kalidina
Bradiquinina
C3a
C5a
Factor de Hageman
Pptidos de
fibringeno
116
117
tipo de molculas de Ig que s son anticuerpos y reaccionan inmunolgicamente con la partcula; un grupo de estos anticuerpos tiene afinidad
por la superficie celular (citoflicos), a la que se fija y confiere a la clula
comportamiento determinado por su especificidad de anticuerpo, mientras que
otros anticuerpos se combinan primero con la partcula y facilitan su
fagocitosis.
Mediadores qumicos del dolor y del dao tisular
Numerosos estudios sugieren que otros aspectos del proceso inflamatorio
tambin estn mediados por molculas es p ecficas. Aunque el dolor se explica
en parte por el edema y la distensin mecnica de los tejidos, algunos
mediadores, como la 5-hidroxitriptamina, p roducen dolor cuando se aplican
directamente a lesiones erosivas superficiales, y algo similar ocurre con la
xantina. Otro aspecto de la inflamacin que depende en parte de factores
endgenos es el dao tisular, que en muchas ocasiones es causado ms por las
protenas catinicas y las enzimas hidrolticas lisosomales que se ponen en
contacto con los tejidos, que por el mismo agente causal del proceso; de las
enzimas lisosomales liberadas por las clulas en el exudado inflamatorio las
ms importantes para el dao tisular son las proteasas neutras, ya que las
dems hidrolasas tienen un pH ptimo muy cido, que pocas veces se alcanza
en el exudado, cuyo pH es casi siempre alcalino. Las proteasas neutras pueden
degradar colgena, destina, membrana basal glomerular y fibrina, adems de
hidrolizar protenas solubles, y son responsables del dao tisular en varios
tipos de artritis, en la enfermedad del suero, en el fenmeno de Arthus,, etc.
Esto sugiere que quiz su participacin en los fenmenos degenerativos
irreversibles que forman parte de muchos procesos inflamatorios sea mayor
que la sospechada hasta ahora.
4 Inflamacin crnica
Es un error pensar que la inflamacin crnica es simplemente la inflamacin
aguda prolongada en el tiempo. La inflamacin crnica puede empezar como
aguda , pero desput se transforma en un p roceso muy distinto; a pesar de su
gran frecuencia y su importancia en patologa, se conoce mucho menos de ella
que de la inflamacin aguda. Quiz las diferencias ms importantes entre las
inflamaciones aguda y crnica sean las siguientes: i) aunque la inflamacin
crnica tambin es una reaccin estereotipada, tiene un nmero mayor de
variaciones posibles y distintas entre s que la aguda; ii) muchas formas de
inflamacin crnica son, si no especficas, por lo menos muy caractersticas
del agente causal, sobre todo cuando se trata de microorganismos; iii) casi sin
119
.
.
extraos.
17 Muchos casos de inflamacin crnica muestan regeneracin excesiva o
cicatrizacin perifocal.
123
Capitulo 5
INMUNOPATOLOGIA
Contenido
1 La respuesta inmune
2 Inmunodeficiencias primarias
Defectos en linfocitos B
Defectos de linfocitos T
3 Hipersensibilidad humoral
Depsito de IgA
Depsito de IgE -I- antgeno soluble
Depsito de 19 antgeno celular + C
Depsito de complejos inmunes formados por
Ig -I- antgeno soluble +C
Depsito de complejos inmunes formados por Ig
antgeno soluble + C + leucocitos polimorfonucleares
Depsito de componentes de C activado por la va "alterna"
4 Hipersensibilidad celular
Infecciones
Sustancias qumicas sencillas
Inmunidad antitisular
5 Anatoma patolgica de las lesiones inmunolgicas
Vasculitis
Necrosis fibrinoide
Inflamacin granulomatosa
Otras alteraciones
6 Autoinmunidad
Autoinmunidad y tolerancia
Mecanismos de produccin de autoinmunidad
Tipos de autoinmunidad
125
1 La respuesta inmune
Clsicamente se considera a la respuesta inmune como un mecanismo de
"defensa"; el mismo trmino inmune significa exento de peligro cuando se
habla de inmunidad generalmente se entiende proteccin, ms o menos
completa, contra algn padecimiento infeccioso. Sin embargo, los mecanismos
humorales y celulares que confieren esa proteccin pueden tambin producir
lesiones tisulares y ser causa de enfermedad, como ocurre en el asma bronquial
o en la tiroiditis de Hashimoto. Aun en padecimientos infecciosos donde
existe una respuesta inmune dirigida contra los antgenos del germen causal,
que permite esperar un efecto benfico,-los mismos componentes de la
reaccin antgeno-anticuerpo pueden depositarse en los tejidos y producir
dao, como en la glomerulonefritis por complejos inmunes de la endocarditis
bacteriana. En este captulo se examinan con cierto detalle los mecanismos
inmunolgicos de dao tisular.
Se incluyen dentrq de la respuesta inmune los procesos que muestran las
siguientes caractersticas:
1) Son inducidos
La capacidad para responder en forma especfica a la presencia de ciertas
sustancias extraas (antgenos) en el organismo es una caracterstica gentica
que depende de la integridad del aparato inmunocompetente. Sin embargo, los
efectores relacionados con un antgeno determinado, o sean los anticuerpos
humorales y las clulas linfoides sensibilizadas, slo aparecen en el organismo
como resultado de la accin del antgenowEn otras palabras, no existen
anticuerpos o clulas sensibilizadas congnitas, la inmunidad no se hereda en
forma mendeliana; cuando el nio nace con anticuerpos dirigidos contra algn
antgeno es porque la madre los ha sintetizado como respuesta al antgeno y
han atravesado la placenta.
127
126
Son especficos
El grado de especificidad de los efectores de la respuesta inmune por los
determinantes antignicos es muy elevado; de hecho, junto con la especificidad
que muestran las enzimas por sus sustratos, la de la respuesta inmune es la
ms exquisita que se conoce en biologa. El mecanismo molecular de la
especificidad se desconoce, pero se hace referencia a l como la complementended estrica y de carga entre las configuraciones terciarias de los sitios
activos de los anticuerpos y los determinantes antignicos.
Son transferibles
Los efectores de la respuesta inmune se pueden transferir de un animal
experimental a otro, o de un hombre a otro; ste es el principio de la
inmunidad adoptiva pasiva, cuando se transfieren anticuerpos de un individuo
que los posee a otro que no los tiene y los necesita para combatir una
infeccin. Tambin se pueden transferir clulas, aunque este procedimiento es
casi siempre experimental y slo recientemente se ha estado usando con fines
teraputicos en sujetos con tumores malignos y depresin de la respuesta
lhmune celular.
4) Tienen "memoria"
Los procesos inmunes se caracterizan porque varios de sus parmetros
cambian cuando el individuo se pone en contacto con el antgeno por segunda
vez, como si biolgicamente se acordara de la experiencia previa y reaccionara
de manera diferente. Este fenmeno, que se conoce como respuesta anamnsica o memoria inmunolgica, es caracterstico de la respuesta inmune; de
hecho, es quiz el nico que solamente se presenta en los procesos inmunolgicos, en vista de que los tres anteriores (induccin, especificidad y transferabilidad) tambin ocurren en relacin con los procesos enzimticos.
En resumen, las reacciones inmunolgicas se caracterizan porque son
&lucidas, especficas, transferibles, y tienen "memoria"
2 lnmunodeficiencias primarias
Existe un grupo poco numeroso, pero muy interesante, de padecimientos
debidos a desarrollo incompleto o inadecuado del aparato inmunolgico, lo
que tiene como consecuencia la incapacidad para producir los electores de la
respuesta inmune. Se excluyen de este grupo de inmunodeficiencias primarias a
128
grmenes Pigens comunes (estafilococo, neurnococo, meningococo, estreptococo); las infecciones afectan piel, conjuntivas, faringe, odo medio, senos
maxilares, bronquios, pleuras, etc., y *asocian con fiebre elevada y leucopenia.
Aproximadamente eLle apr cine lig loamos muestra artritis del tipo de la
reumetoide, aunque menos_ grave y casi siempre limitada a una o unas cuantas
articulaciones. La imagen histolgicafis ig auxilios linftieos es caracterstica,
con balencle total' de folculo garreisio y de clulas plasmticas que
tampoco se encuentran en mdula sea, tueso digestivo o bazo; en cedido, los
linfocitos T son normales en nmero y funcin. pl pronstico es muy buena
cuando el diagnstico se hace temprano, pero algunos casos desarrollan
complicaciones tardas probablemente debidas a infecciones por "virus lentos"
y pueden morir en la juventud edad adulta con manifestaciones neurolgicas
intensas. Otro ejemplo de deficiencia en lifocitos 6 es la llamada inmunodefique se
Egez~t4SliDdh",
Hipersensibilidad humoral
-1
131
Efectores
participantes
Mecanismos
igA
Desconocido
IgE + antgeno
soluble
+ antgeno
celular + C
+ antgeno
soluble +C
Ig
I g + antgeno
soluble + C +
leucocitos p oI imorfonucleo
res
Ejemplo
Glomerulonefritis por depsito
de IgA
Asma bronquial; fi eb re del heno;
urticaria
Anemia hemoltica autoinmune,
prpura trombocitopnica autoinmune
Glomerulonefritis de varios tipos;
lupus eritematoso
Enfermedad del suero; vasculitis
de hipersensibilidad; fenmeno
de Arthus
Glomerulonefritis de varios tipos
Depsito de IgA
fermedad de Berger.
Depsito de IgE
Esta variedad de dao tisular inmunolgico es muy frecuente en la clnierta
**corresponde a las "ieagin&', anticuerpos de comportamiento peculiar que
dr C
us, f,
/-`
v`"
Irkc
I
(,, x , n..( I( L,`Y.
antgenos de las membranas celulares y van a producir aglutinacin de las
clulas. Pero si la reaccin anticuerpo + clulas (antgeno) se hace en
presencia de complemento, el resultado ser la destruccin de las clulas, lo
que se conoce como citlisis inmune. Lo que ocurre es que el complejo Ig +
antgeno es ca paz de fijar complemento en una secuencia definida
(C1,4,2,3,5,6,7,8,9) y los rearreglos moleculares necesarios para acomodar 11
molculas en un sitio de la membrana celular donde antes slo' haba una
resultan en alteraciones que modifican la permeabilidad de la clula en un
grado incompati b le con el mantenimiento de la regulacin del equilibrio
osmtico; en otras palabras, se producen "agujeros" en la membrana celular,
lo que la incapaci ta para mantener el Na fuera y el I( dentrp de la clula; con
lisis osmtica de los eritrocitos (captulo 3). Mientras la estructura molecular
de la membrana no se conozca no ser posible definir en forma ms
precisa la naturaleza del dao inmunolgico en la citlisis inmune. De todos
, *anemia:4*
toorms,
modos, el fenmeno ocurre en ciertas enfeiltaldaiter
nsr
,_
_ ,.,,,,.. ert ambas
,
-41
neoltica autoirtmune y la prpura 14**
circunstancias- el individuo se sensibiliza contra -antgenos - presentes en la
membrana de sus prppias clulas, eritrocitos en el primer caso y plaquetas en
el segundo. El resultado de la int/pocin Ig -I- antgeno + C es la destruccin
de la clula, lo que en el caso del eritrocito resulta en anemia y en el de las
plaquetas en trombocitopenia. Esta variedad de hipersensbilidad humoral no
exige que el antgeno sea propio del organismo, sino slo que est ntimamente asociado con la membrana celular, como ocurre en la prpura
trombocitopnica por Sedormid hdil-isopropil-acetil-carbamida), quinidina,
quinina, aspirina, codena, etc.
--
41110*~Illatiltemmados
poarelliess iskspagt,c,
ausencia de
leucocitos polimorfonucleares pueden considerarse en tres ti p os distintos: ij
gateadas!.
En la mayor parte de las infecciones es posible demostrar la presencia de
efectores inmunolgicos humorales y celulares dirigidos contra los antgenos
138
Bacterianos
Tuberculosis
Lepra
Sfilis
Salmonelosis
Brucelosis
Vireles
Viruela
Sarampin
Parotiditis
Influenza
Herpes febril
Micticos
HistoPlasmesis
Blastomicosis
Esporotricosis
Aspergilosis
Inmunidad
antitisular
Autoinmunidad
Lupus eritematoso
Artritis reumatoide
Poliarteritis nudosa
Enfermedad mixta del tejido conjuntivo
Tiroiditis
Encefalitis
Glomerulonefritis
Aespermatognesis
Inmunidad de transplante
Inmunidad y cncer
Pto
4-cit
el") rkb
(Y" ler 11- r
wS
ambos fenmenos disminuyen considerablemente en animales desensibilizados
y no han podido reproducirse experimentalmente por la inyeccin de bacilos o
sus productos, aun cuando las dosis empleadas han superado con mucho los
clculos de lo que debera estar presente en las infecciones espontneas. El
fenmeno que sirve para establecer la existencia de la reaccin del organismo
frente a los antgenos de un agente infeccioso (la prueba de la tuberculina) y
que supuestamente mide el grado de su capacidad de defensa es al mismo
tiempo la explicacin de la existencia y de la gravedad de sus lesiones. Aunque
el mecanismo por el que la hipersensibilidad celular produce dao en los
tejidos en la tuberculosis no se ha establecido, algunos datos sugieren qu los
productos de desintegracin del bacilo actan directamente en los macrfagos
e inducen su metamorfosis en clulas epitelioides y gigantes, o bien que los
linfocitos T especficamente sensibilizados contra los antgenos de M. tuberculosis liberan linfotoxinas en su presencia y desencadenan todo el proceso de
destruccin tisular y transformacin de los macrfagos en clulas epiteliodes.
El modelo experimental de inflamacin granulomatosa ms extensamente
estudiado desde el punto de vista de la participacin de la hipersensibilidad
celular es la tet.~ en el ratn, donde se ha demostrado que posee
respuesta anamnsica, que es especfico, que se transfieon clulas y no con
suero, y que se suprime en ratones timectomizados y por medio de sueros
antilinfoctico y antimacrfago.
Satiffiltes
~Mas
con el aparato inmunocompetente, como las protenas del cristalino, las del
acrosoma del espermatozoide, la mielina y otros, o bien pueden ser sustancias
propias pero anormales, como ocurre con algunas Ig despus de haber
reaccionado con su antgeno, que estimula la produccin de un autoanticuerpo
dirigido contra la Ig modificada (factor reumatoide); una tercera forma de
producirse autoanticuerpos es : contra crnponentes normales del organismo que
estn en contacto con el aparato inmunocompetente, pero por trastornos en
este aparato son reconocidos como. extraos rtionaS trofiltliden, como
ocurre en la agianuciagsisiataCerbia y. en ete-lias infecCiOneflkalell b)
Ihrffunktd tld ililltpfantedebida a los -antgenos de histocompatibilidad o del
sitema HL-A. en el hombre, que son individuo-especficos y estn presentes en
el suero y en la gran mayora de las clulas del organismo en transplantes
alognicos (entre individuos distintos de la misma especie), estos antgenos
estimulan una respuesta inmune tanto humoral como celular, pero durante la
inmunizacin primaria predomina la hipersensibilidad celular (captulo 6). c)
del organismo en que
19140440- 11.4/4eri4n que los antgenos son 'ProMos
ocurren, pero son ajenos al individuo sano, o sea que antes de desarrollar el
cncer los antgenos no existan, y por lo tanto son reconocidos como
extraos por su aparato inmunocompetente; en modelos experimentales estos
antgenos son de dos tipos, uno dependiente del agente vinkresponsable del
desarrollo del tumor y el otro propio de las clulas neoplsicas, mientras que
en el hombre los antgenos de la neoplasia relevantes a la autoinmunidad no
parecen estar relacionados con virus (captulo 12).
141
140
Vasculitis
La lesin inflamatoria de vasos arteriales v/o4ggaspagALSon
destruccinn parcial o total de la pared y sustitucion por material fibrinoide
es una de las lesiones msAugvantetde un i gprielilptpurke. Si a esta imagen
histolgica
Ishietbn
gtgvaliMbialitaeleinase
-ffliadominio
ti
o minan* (linfocitos
itos eosinfilos. o de 9h~s
maordfagod, la sospecha de participacin inmunolgicien 41 dao vascular se
refiteia CiOnsiderablernenti (fig. 5-3). El mejor ejemplo de este proceso es la
angeitis de hipersensibilidad, que ocurre en distintas situaciones clnicas, casi
siempre asociadas con sensibilizacin a antgenos exgenos (alergia a la
penicilina, reaccin a les sulfonamidas, hipersensibilidad al yodo, etc.)4 que
adems revela depsito de complejos inmunes en la pared vascular con
fagocitosis por leucocitos polimorfonucleares. Otro ejemplo es la poliarteritis
nodosa, donde la patogenia es menos clara, pero en algunos casos es posible
establecer la existencia de episodios previos de contacto con sustancias
potencialmente antignicas. Este padecimiento se caracteriza por la presencia
Inflamacin granulomatosa
Ya se ha mencionado (captulo 4) que existen dos tipos de inflamacin
granulomatosa, o sea con metaplasia epitelioide de los macrfagos y formacin
de clulas gigantes, l de hipersensibilidad', el de cuerpo extrao; en el primer
caso la lesin tisular sera mucho menos intensa en ausencia de respuesta
inmune, y especialmente de hipersensibilidad celular7hientras que en el
segundo la respuesta inmune no narticina Actualmente se piensa que el
mecanismo de la variedad inmunolgica de inflamacin granulomatosa es la
liberacin de distintas sustancias endgenas por linfocitos T, cuando se ponen
en contacto con los tejidos; estas sustancias son las linfotinas (pg. 138) que
laskerefismedades -de eetoineatinided son aquellas donde los electores de lo.respuesta inmune estn dirigidos en contra de antgenos "propios" y contribut_
yen, total o parcialmente, a la patogenia del dao tisular; noSigen considerar
se como casos. de autoinmunidad a quellos donde se encuentran etnnentioner Pos aparentemente inocuos- despunta darte dao tisular, como ocurre con
los autoanticuerpos dirigidos contra el- corazn despus de un infarto del
miocardio: De las distintas enfermedades inmunolgicas, la autoinmunes
_
las ms ingutantes debido a su frecuencia y su gravedad, por lo que aqu se
sealan algunos de sus aspectos generales; la participacin de la respuesta
inmune en el rechazo de transplantes se discute en el captulo 6, su papel
generalmente protector y ocasionalmente nocivo en las enfermedades infeciosas se presenta en el captulo 7, y la inmunologa del cncer se resume en el
captulo 13.
144
Autoinmunidad y tolerancia
La respuesta autoinmune, produzca dao tisular o no, es un fenmeno
anormal: el individuo sano-no desarrolla una respuesta inmune en contra de
sus propios antgenos, lo que se conoce corno tokiriwiela.,
t
Orando
ep
Met a so eng
de a inmunocompetencia frente a demas estmulos
tacos: sta
incapacidad es generalmente transitoria, a menos que se mantenga la
relacin del antgeno con el aparato inmunocompetente que le die
origen. La forma experimental mejor conocida de inducir tolerancia es
introduciendo el antgeno en un organismo en periodo de desarrollo
embrionario; cuando el animal llega a la edad adulta y se le vuelve a
exponer al mismo antgeno no reacciona inmunolgicamente, mientras
que su respuesta inmune es normal frente a cualquier otro estmulo
antignico. Otro experimento que en ciertas especies casi siempre induce
tolerancia es inyectar en animales adultos dosis muy pequeas o muy
ck A
de los espermatozoides o la mielina; en estos casos un traumatismo o una
enfermedad infecciosa puede trastornar la arquitectura del tejido y permitir la
autoinmunizacin . 21 Alteracin de la estructura de los componentes tisulares
normales, lo que resulta en la emergencia de nuevos determinantes antignicos
contra los que el aparato inmunocompetente monta una respuesta que da
accin cruzada con los componentes no alterados; un ejemplo clnico de este
mecanismo es la encefalomielitis que ocasionalmente se desarrolla en individuos vacunados contra la rabia, ya que una de las vacunas utilizadas es una
suspensin de cerebro de conejo infectado con el virus. 3) Aparicin de
"chinas prohibidas", o sea poblaciones de linfocitos T y 13 derivados de una
sola clula, respectivamente, que muestran especificidad de reaccin inmune
dirigida contra sustancias propias del organismo; este tipo de mecanismo se
observa en algunas- nosmonns , vrales y aula monortuckosis infecciosa.. De
estos tres mecanismos, el primero no corresponde a ruptura de tolerancia ya
que a , sujeto normal no es tolerante a los antgenos a los que nunca ha estado
expuesto; en cambio, los otros dos mecanismos de autoinmunidad s representan ruptura de la tolerancia.
Tipos de autoinmunidad
Las enfermedades de autoinmunidad son de muy distintos tipos, pero pueden
considerarse en tres grupos generales: 1) Las que afectan un solo rgano,
donde la respuesta inmune humoral y celular est dirigida contra antgenos
especficos de ese rgangt que muestra las lesiones destructivas y de infiltracin celular; los mejores ejemplos son la tiroiditis de Hashimoto, donde el
nico rgano afectado es el tiroides .y _los anticuerpos humorales estn
dirigidos contra antgenos especficamente tiroideos, oda anemia perniciosa,
donde se -destruyen inmunolgicamente las clulas parietales de la mucosa
Las que tienen carcter diseminado, o sea que afectan muchos
gstrica.
rganos diferentes y los efectores inmunes tienen especificidad muy diversa; en
estos casos, cuyo mejor ejemplo es el lupus eritematoso diseminado, las
lesiones ocurren en piel, riones, articulaciones, vasos sanguneos y otros
rganos, y los anticuerpos estn dirigidos contra diversos antgenos como
DNA, -flaidta ltidtrooltos; ntsdeoproteMas,,IgG, factores de la coagtlacin, etc.
11) Las de distribucin intermedia, que afectan pocos rganos y que tienen
anticuerpos de especificidad restringidanunque no nica, como el sndrome de
Goodpasture, donde las lesiones ocurren en rin y pulmones y los anticuerpos estn dirigidos contrnla membrana basal de los capilares glomerulares y..
alveolares: Mimas de las erifermedades de autoinmunidad, clasificadas de
acuerdo con estos tres grupos generales, aparecen en la tabla 5-4.
Las enfermedades de autoinmunidad son ms4vecuentes enmulerese en
146
Limitadas a un rgano
Tintsidins de Hashimoto
Mbpderna primario
Tirgtoxiicosis
Anemia perniciosa
Gastritis atrfica autoinmune
Enfatmedad de Addi-
Sndrome de Goodpasture
Pntigo vulgar
Penfigoide
Miastenia grave
Colitis ulcerativa
Sndrome de Sjgren
Diseminadas
Lupus eritematoso
Artritis reumetoide
Dermetomiesitis
Enfermedad mixta del tejido
conjuntivo
son
hombres, por razones no muy claras; adems, los pacientes con un padecimiento de este tipo muestran mayor frecuencia de otras afecciones de autoinmunidad que la poblacin general de su misma edad y sexo, y una frecuencia
todava mayor de alteraciones serolgicas autoinmunes. Por ejemplo, la anemia
hemoltica autoinmune es frecuente en el lupus eritematoso diseminado, la
anemia perniciosa es menos rara en individuos con tiroiditis de Hashimoto (fig.
5-5), el sndrome de Sjgren acompaa con frecuencia al lupus eritematoso y
a la artritis reumatoide, etc. Tambin existen datos de que algunas enfermedades de autoinmunidad tienen componentes genticos: los parientes de algunos
enfermos con tiroiditis autoinmune tienen mayor frecuencia de ttulos elevados de anticuerpos antitiroideos, y los parientes de sujetos con anemia
perniciosa muestran ttulos altos de anticuerpos anticlulas parietales gstricas.
Incluso algunos modelos experimentales de enfermedades de autoinmunidad,
como la anemia bemol tica autoinmune de los ratones isognicos NZB, afectan
a todos los animales, y la cruza de esta cepa de ratones con otra conocida
como NZW, igualmente isognica, resulta en animales con un sndrome muy
semejante al lupus eritematoso diseminado.
7 Dos casos clnicos de inmunopatologa
Caso 1
R.P.M., estudiante masculino de 21 aos de edad, inici su padecimiento
con sensacin de hormigueo en la garganta, cambios en la voz, fiebre hasta
de 39 C y malestar general, todos de instalacin aguda; unas horas despus
observ dolor en la garganta al hablar y al deglutir. Acudi con facultativo
que despus de breve examen fsico le recet penicilina en altas dosis; el
enfermo prefiri una preparacin oral y tom cuatro pastillas de 250 mg de
penicilina sdica. Cuatro horas ms tarde not prurito en varias partes del
cuerpo, pero de todos modos tom otras dos pastillas de la misma
preparacin. Como el prurito se hizo cada vez ms intenso en el trax y en
147
8 Resumen
1 Las reacciones inmunolgicas se caracterizan porque son inducidas,
especficas, transferibles, y tienen "memoria".
2 El aparato inmunocompetente consta de rganos centrales y perifricos;
los centrales son el timo y la mdula sea, mientras que los perifricos
son los ganglios linfticos, el bazo y el tejido linfoide diseminado en el
resto del organismo.
Existen dos poblaciones generales de linfocitos: los dependientes del
timo, o linfocitos T, cuyas funciones son la hipersensibilidad celular, el
reconocimiento de algunos antgenos, la memoria inmunolgica y la
regulacin de la respuesta inmune; y los dependientes de la mdula sea
o linfocitos 8, que tambin reconocen ciertos antgenos y se transforman en clulas plasmticas, que sintetizan anticuerpos.
4 Los linfocitos T se encuentran en la circulacin, en el timo y en la
regin paracortical de los ganglios linfticos; los linfocitos B estn
localizados en los centros germinales del tejido linfoide y en la zona
medular de los ganglios linfticos.
5 La agammaglobulinemia ligada al sexo es un defecto en los linfocitos 8,
caracterizado por infecciones repetidas en distintos sistemas, ausencia de
folculos germinales y de clulas plasmticas en el tejido linfoide y en el
resto del organismo, y buen pronstico inmediato. La inmunodeficiencia variable no clasificada es otro defecto en los linfocitos 8 que
aparece en cualquier edad con bronconeumonas de repeticin e
infecciones intestinales.
6 Los defectos en linfocitos T muestran infecciones "oportunistas" como
moniliasis o virosis; la inmunodeficiencia combinada grave (agammaglobulinemia tipo suizo) se caracteriza por ausencia de linfocitos TiY 8 Y
es muy grave debido a infecciones pulmonares, moniliasis y diarrea, no
hay amgdalas, los ganglios linfticos son muy pequeos, hay linfopenia
absoluta y el timo se encuentra en el cuello y tiene aspecto fetal. Otro,
padecimiento que afecta linfocitos T es la aplasia congnita del timo
(sndrome de DiGeorge) donde tambin hay aplasia de paratiroides,
tetania neonatal, malformaciones congnitas cardacas y debilidad mental; la inmunodeficiencia disminuye con la edad y puede desaparecer a
los 5 a 6 aos.
7 Se conocen seis mecanismos de dao celular y tisular producido por
hipersensibilidad humoral, que son: 1) depsito de IgA en ausencia de
otros reactantes inmunolgicos (glomerulonefritis de Berger); 2) depsito de IgE + antgeno soluble, con liberacin de sustancias farmacolclemente activas como histamina, serotonina, SRS-A y otras, que
inducen aumento en permeabilidad vascular, contraccin del msculo
liso y secrecin de glndulas exocrinas (asma bronquial, fiebre del heno,
urticaria); 3) depsito de Ig + antgeno celular -4- C, que tiene como
consecuencia citlisis inmune (anemia y trombocitopenia autoinmunes);
4) depsito de complejos inmunes formados por Ig -I- antgeno soluble
C, que pueden producir tres tipos de alteraciones en ausencia de
leucocitos polimorfonucleares: i) desplazamiento de estructuras normales, fi) activacin del sistema C,
trastorno
molecular al ser elimina.
151
150
153
Captulo 6
CICATRIZACION, REGENERACION Y
TRANSPLANTE DE TEJIDOS
Contenido
1 Morfostasis
2 Cicatrizacin
Cicatrizacin normal
Actividad celular
Neoformacin vascular
Depsito de sustancias extracelulares
Maduracin de la cicatriz
Destino de las cicatrices
Cicatrizacin anormal
Cicatrizacin insuficiente
Cicatrizacin excesiva
3 Contraccin
Contraccin normal
Contraccin anormal
4 Regeneracin
Regeneracin anormal
El estmulo a la regeneracin
5 Transplante de tejidos
Antgenos de histocompatibilidad
Respuesta inmune a los antgenos del sistema HL-A
Interaccin de los antgenos HL-A con los
electores de la respuesta inmune
Anatoma patolgica del rechazo de transplantes
alognicos
6 Tres casos clnicos de cicatrizacin, regeneracin
y transplante de tejidos
7 Resumen
155
1 Morfostasis
En el organismo sano el recambio continuo de casi todos sus componentes
requiere la sustitucin de elementos caducos por otros nuevos, de estructura y
funcin idnticas, con conservacin de la forma, el tamaa)/ las relaciones
normales entre clulas y tejidos; adems, los diversos procesos patolgicos que
producen destruccin celular y tisular no slo crean discontinuidad anatmica
sino que tambin interfieren con el funcionamiento normal. Ambos tipos de
fenmenos, el recambio normal y las alteraciones patolgicas, despiertan un
conjunto de procesos homeostticos cuyo efecto es la conservacin o la
recuperacin del equilibrio anatmico y funcional de clulas y tejidos; a este
conjunto de mecanismos se le conoce con el nombre de morfostasis. El trmino
se refiere a algo muy semejante a la homeostasis, cuyo nfasis es funcional,
mientras que morfostasis tiene ms que ver con el mantenimiento de la
morfologa normal, de las interrelaciones anatmicas que determinan el
tamao, la forma y la arquitectura ntima de tos tejidos.
Dentro de la morfostasis es polfble distinguir varios tipos diferentes de
procesos:
1) Renovacin
La vida media de las distintas clulas diferenciadas en el organismo adulto
normal es muy variable, desde unos cuantos das, como los leucocitos
polimorfonucleares, hasta muchos aos, como los linfocitos T, responsables de
la memoria inmunolgica; sin embargo, el nmero total de estas clulas se
mantiene constante dentro de lmites muy estrechos. Esto se debe a que por
cada elemento que caduca y se elimina, el organismo produce otro con
propiedades idnticas. El proceso se conoce como renovacin fisiolgica y
ocurre con casi todos los tipos celulares diferenciados; las excepciones son los
tejidos que no poseen clulas de reserva, como los conos y bastones de la
retina, las ' neuronas adultas, las fibras musculares y otros (captulo 3). Los
tejidos donde la renovacin fisiolgica es ms activa son la piel y las mucosas,
los tubos seminferos, la mdula sea, los rganos linfopoyticos, y otros. La
(2.-ty.ow c t
157
2 Cicatrizacin
La cicatrizacin forma parte de la reaccin local inespecfica del tejido
conjuntivo vascularizado a la agresin, pero se distingue del proceso inflamatorio en que su resultado final no es el aislamiento, fagocansis v destruccin del
agente causal sino la restitucin de la continuidad anatmica. Como la cicatriz
que la restituye est formada por tejido conjuntivo y a esto debe su capacidad
para rellenar defectos y su propiedad de resistencia a la tensin, el estudio del
proceso de cicatrizacin es sinnimo con el de las caractersticas del depsito de
sustancias intercelulares en situaciones patolgicas, que no es muy diferente
a lo que ocurre en condiciones experimentales de traumatismo mnimo, o aun
durante el crecimiento normal de rganos y tejidos.
Las sustancias extracelulares propias del tejido conjuntivo son de tres
tipos: Icausalageoas
"
, fibras elsticas y glicosaminelicanns La lista de
clulas capaces de sintetizarlas ha crecido recientemente y en la actualidad se acepta que fibroblastos, osteoblastos, condroblastos, odontoblastos, clulas musculares lisas y el epitelio de la crnea sintetizan protenas
y glicosaminglicanos del tejido conjuntivo en condiciones normales;
tambin se ha establecido que muchas otras clulas poseen la informacin gentica necesaria para sintetizar colgena y algunas de las enzimas
requeridas para su modificacin p ostranscripcional, por lo que no sera
imposible que en circunstancias patolgicas otros elementos tambin
formaran sustancias extracelulares. En condiciones experimentales los
fibroblastos sintetizan una molcula completa de procolgena (el p recursor de la colgena insoluble, captulo 1) en 5.1 minutos; la sntesis se
lleva a cabo en los polisomas unidos al retculo endoplsmico rugoso, las,
cadenas polipeptdicas caen en las cisternas y pasan hasta el aparato de
Golgi, donde son glicosiladas y posteriormente se eliminan al exterior,
posiblemente por la fusin de vesculas derivadas del Golgi con la
membrana plasmtica. Los fibroblastos tambin son capaces de sintetizar
los dos componentes de las fibras elsticas, la elastina y la protena
microfibrilar, as como glicosaminglicanos del tipo del cido hialurnico
y otros mucopolisacridos. Es de inters que adems se sintetizar las
sustancias extracelulares del tejido conjuntivo, los fibroblastos y otras
clulas (sinoviales, macrfagos, epitelios, etc.) tambin sintetizan una o
ms colagenasas, enzimas especficas que participan en la degradacin de
la colgena y que actan cortando la molcula en una unin peptdica
gli-ile y dividindola en dos mitades desiguales (75 y 25 por ciento de la
longitud de la tropocolgena, respectivamente) que ahora s son susceptibles a la accin de proteasas inespecficas.
Cicatrizacin normal
La cicatrizacin normal puede ocurrir en dos tipos de circunstancias: 1)
cuando no existe prdida de tejido, como en muchas incisiones quirrgicas y
158
159
se--
jlr
Maduracin de la cicatriz
La meta del proceso de cicatrizacin es restituir al tejido daado sus
propiedades fsicas normales, o sea su resistencia a la tensin y su elasticidad.
La medida experimental de la recuperacin de la resistencia a la tensin de
cicatrices de piel revela que es paralela al aumento en fibras colgenas en la
herida, pero que tiene un retraso de aproximadamente 2 das. El retraso se
debe a que al principio las molculas de colgena que forman las fibrillas no
han establecido suficientes uniones covalentes entre s para resistir la fuerza de
la distensin, pero conforme pasa el tiempo no slo hay ms fibras sino que
stas ya han desarrollado la estructura que les da resistencia y elasticidad. La
maduracin de la colgena contina por algn tiempo, quiz ms largo de lo
que se acostrumbra pensar, ya que hasta un mes despus la cicatriz todava es
susceptible a ciertas modificaciones experimentales, como por ejemplo la
deficiencia de vitamina C; en experimentos hechos en cobayos se ha demostrado que cicatrices hasta de 30 das de evolucin se funden y las heridas se
vuelven a abrir cuando se les produce escorbuto.
Destino de las cicatrices
Las cicatrices tienen carcter permanente en el organismo, o sea que no
desaparecen; algunas cicatrices cutneas se distienden y aplanan con los aos,
pero persisten como reas con colgena distinta de la normal y relativamente
avasculares. Hace tiempo se pensaba que la colgena cicatricial tenia tendencia
a retraerse, produciendo distorsin de los tejidos y empeorando situaciones
patolgicas de por si graves, como la cirrosis heptica o la nefrosderosis
arteriosclertica; estas ideas quiz provienen de la observacin de las cicatrices
en quemaduras extensas, donde la destruccin de grandes reas de tejido
resulta en una combinacin de procesos como regeneracin, cicatrizacin y,
sobre todo, contraccin de la herida. No existe ninguna prueba de que la
colgena cicatricial se retraiga despus de depositada; adems de que el
imposible de explicar en trminos moleculares; cuando ha
fenmeno
sido estudiado en forma directa el resultado ha sido que la colgena cicatricial
se distiende Con el tiempo. De todos modos, las cicatrices persisten a pesar de
que en el periodo de su formacin los tejidos contienen los elementos
necesarios para eliminarlas: se ha establecido que durante la cicatrizacin hay
un aumento en la actividad de las enzimas colagenolticas en el propio tejido
neoformado, y la mejor manera de demostrar cotagenasa es producir una
herida experimental y esperar a que se inicie la cicatrizacin para tomar
muestras del tejido de granulacin y conservarlas en medio de cultivo, de
donde se puede aislar la enzima. Por qu no se degrada y reabsorbe toda la
162
'
Cicatrizacin anormal
f./ej.:ets(
Generales
Infecciones
Cuerpos extraos
Radiacin ionizante
Tipo de lesin
(tamao, bistur o quemadura,
sitio, etc.)
Dieta y nutricin
Esteroides y otras hormonas
Infecciones
Edad avanzada
Estado de los vasos
3 Contraccin
Este mecanismo de restitucin tisular es el ms econmico para el organismo
ya que no requiere la neoformacin de estructuras lesionadas sino que se basa
en la redistribucin de tejidos preexistentes; se observa sobre todo en heridas
cutneas con prdida de sustancia, especialmente epitelio y dermis superficial,
o sea que coincide con la cicatrizacin por segunda intencin o por tejidos de
granulacin.
La contraccin se debe a la movilizacin de los tejidos cercanos y
distantes a la herida; su eficiencia ha sido examinada experimentalmente
por medio de la produccin de heridas cutneas de 40 cm' en el dorso
de conejos, que al cabo de 2 das han reducido el rea a 20 cm 2 , como
resultado de la contraccin, cuya velocidad disminuye progresivamente
hasta que al cabo de 45 das el rea total de la herida es de 2 cm 2 . Los
factores que influyen en la contraccin son la forma de la herida y el
sitio donde se encuentra en el organismo: las heridas circulares se
contraen ms lentamente que las cuadrangulares, y el proceso es ms
rpido en espalda, cuello y abdomen, y ms lento en cara anterior del
trax, palmas y plantas.
Durante mucho tiempo se discuti sobre el mecanismo de la contraccin; al
principio se aceptaba que las fibras colgenas eran responsables de la fuerza
que atrae los bordes de lahadda hacia el centro de la 'misma, pero la idea se
abandon al demostrarse que las heridas producidas en cobayos con escorbuto
experimental, que son incapaces de depositar colgena, muestran contraccin
de la misma magnitud que las producidas en animales normales; posteriormente
se sugiri que la deshidratacin de los tejidos los disminua de vo l tunen y
facilitaba el acercamiento de los bordes, pero aunque ste es un factor que
contribuye al proceso no puede explicar la contraccin que ocurre, aun
cuando se evite la prdida de agua protegiendo la superficie denudada con
injertos; ms recientemente el mecanismo de la contraccin ha sido dilucidado
por Majno y sus colaboradores, quienes demostraron en el seno de heridas en
165
t ira.
la'
ejemplo, las reas de la piel donde hay menor movilidad, como lama anterior
del trax, las palmas y las plantas, son los sitios donde las heridas casi no
muestran contraccin, pero como regla .tienen contractura, con frecuencia
grave; ensmbio, las lesiones de la espalda o del abdomen se cierran con gran
participacin de la contraccin y casi nunca muestran contracturas.
Las c,ontracturas ms dramatices son las que ocurren durante la restitucin
tisular de las quemaduras, sobre todo las que:afectan las capas ms profundas
de la dermis (segundo y tercer grado); al eliminarse los tejidos lesionados
quedan superficies cruentas donde la mayor parte de los clulas ha desaparecido,,,por lo que el problema es pismintlein al mnimo de la oieserizaisin y da.
la contracciinComo ejtassuperficas no pueden dejarse al aire se cubren para
evItla prdida de lquidos yan cuanto hay los menoreadindicias de tejido de
laktS oclecasa Miedos derePit elle para favorecerSregeneracin ms
rpida, la que contribuye a inhibir el desarrollo de Iido eicatriciall : al
resultado es que la herida cierra con mnima cicatrizaci n . lo embargo , los
fibroblastos que han penetrado lentamente en los tejidos daados, a partir de
estructuras ms profundas o vecinas, le distribuyen en toda, la zona lesionada,
modulan su citoplasma al de miofibroblastos, establecen uniones entre si y
con, las escasos fibras colgenas presentes, y se contraen, dando origen a
AllaPYMUritaltorMla ttelahra. .magagoop ~miente,* ~ama non-maygenes
4911P4A kivreuitioviento. de asticulacionaa-a44 vmehloilkcierre de nflaedesha
boca, ele. Otra situacin donde litganiiictuta Okiltatatekteicitrizacin de
~os infkmatortbs natubtkorde lasligligas gen:gacel que ocurre con
acortamiento de los tendones, fusin de las comisuras y engrosamiento y
retraccin de las salvas; es caracterstico de esta inflamacin que tan con
mnimo tejido de granulacin. Tambin en las adhereneles peritoneses Pueda
ocurrir la contractura, 'ocasionando sndromes suboclusivos intestinales do,
gravedad variable; en estos casos se ha demostrado que en el proceso de
organizacin de la fibrina aparecen miofibroblastos que adems de depositar
colgena establecen conexiones entre s y se contraen, disminuyendo el
tamao de la adherencia, y produciendo la oclusin. lighgentractunt,ide
4110014Vtr49 es un lailiftiMiento . raro gye afecte individuos adultos y., se
caracteriza por, la retrazrajjaporpatesiva de lasSuCturas conjuntas/anuas,
th-qtte impide- tos movimientos de los dedbiv ypoco .aapio va ce! land0 la
Pasta Cale la convierte en una atoas/dad inuMarq int:19*(31a mayor
parta de las actividades: con el microscopio electrnico se ha demostrado la
irtlenehroconspicua drs,miofibroblostos en el seno de las fibras conjuntivas
Palmares.
4 Regeneracin
Stetnrecin *ademad
Existen dos circunstancias en las que la regeneracin puede ser anormal: IV
arado el proas se deprime y. es incapaz de restituir la prdida celular
,Orillikskrees Mimes qua efl condiciones adecuadas_iffl*a regenerar sumentanda st soteddit dentro del mareo de la nermalisleen-4- ceendo
regeneracin sebrepasa los lmites.- de lasterfostais e interinas con el
funcionamiento eo l?ial dielfibS tejidos. Algunos ejemplos de' regeneracin
inadecuada ya fueron mencionados en el captulo 3, de manera que aqu slose har referencia al segundo tipo de regeneracin anormal.
Los episodios repetidos de necrosis epitelio' y ~acin de la mucosa
gstrica en la lcera pptka Naden agilitar en glndulas de aspecto intestinal
o bien con caraeterifeticas atpicas y 'Sugerentes de neoplasia; ocasionalmente se
observan nidos de clulas epiteliales incluidos en tejido conjuntivo denso en
los bordes de la .lcera, que pueden ser confundidos con neoplasias malignas;
1 -I
las tres que posee apoyo en hechos objetivos, como la existencia de por lo
menos un factor de crecimiento ya identificado, la eritripoyetina, que se
secreta en el aparato yuxtaglomerular del rin y acta acelerando la
maduracin de los glbulos rojos en la mdula sea.
5 Transplante de tejidos
Generalmente no se piensa que los transplantes de tejidos hechos con
intenciones teraputicas se realizan desde hace mucho tiempo, a pesar de que
las transfusiones sanguneas no son otra cosa, cuando se habla de transplante de
tejidos se hace referencia a injertos de ararkaktog obtenidos de donadores
,
.
humanos, vivos o muertos, en receptores qUe han perdido ir reversiblemente la
funcin de algn tejido como riones, hgado, glndulas de secrecin interna,
piel, corazn, y otros. Aunque tambin se han usado donadores animales
brenognicosl, casi todos los casos han fracasado en corto tiempo y actualmente se considera que el transplante teraputico debe provenir de un
donador alognicoo sea de la misma especie. Jrl problema central para la
utilizacin libre de los transplantes como mtodo teraputico en muchos tipos
de padecimientos graves no as de tcnica quirrgica sino da-inmunologa,
q ueitieceptor.det transplante monta unarespuesta inmune donde los
electores, estan dirigidos esp ecficamente. contra los antgenos individuo-especficos del donador; existen otros problemas tambin, de orden tico, legal y
emocional, pero como casi todos ellos no son cientficos sino de semntica no
sern mencionados aqu.
Ya se ha sealado (captulo 5) que une de las tres variedades de inmunidad
antitisular es la respuesta inmune a los transplantes; en toda respuesta inmune
es iMportante conocer los . antgenos que - la estimulan, los efectores de la
respuesta, y el resultado de su interaccin, tanto por s misma como Por las
consecuencias que resultan de ella en el organismo en que ocurre.
Antgenos de histocompatibilidad
Los antgenos individuo-especficos a los que reacciona un . reeeptor cuando se
le hace un twsplante de un donador alognico se conocen como antgenos de
histocompatibilidad. Estos antgenos constituyen 'un sistema que se denomina
etrel hodlgre, 112 en el raton, y de otra manera en otras especies.
El sistema . H,L.At est constituido por un grupo de glicoproteinas con
peso molecular de 50-60000, localizadas ele manera irregular en ja
membrana celular de la mayora de las clulas deVorganismo;Ino.indies
los tejidos.ienen concentraci ones'sernejantes de HL-Aibel bazo eretque
ms tiene 'y in signen en orden deereciente hgado, pulmones, rin,
171
interferir con los buenos deseos de los cirujanos. Se ha demostrado que ciertos
tipos de antgenos de HL-A se asocian a algunas enfermedades con mayor
frecuencia que la anticipada por su distribucin en la poblacin general;
algunos de estos padecimientos son leucemia aguda, asociada al antgeno
HL - Al2, y otros.
parenquimatosas del injerto, que muestran fenmenos degenerativos de diversos tipos (fig. 6-5A). La infiltracin por clulas mononucleares es muy
semejante a la que se observa en algunos tipos de enfermedades de autoinmunidad (captulo 5) y en ciertos tumores malignos (captulo 12); 2) obliteracin
vasgalar, que se observa con frecuencia cuando el rechazo ha durado cierto
tiempo, sobre todo en trasplantes renales y en injertos de piel; las lesiones que
obliteran los vasos son de distintos tipos, pero en general se trata de
proliferacin concntrica de la ntima e infiltracin de todas las capas por
clulas mononucleares (fig. 6-58); ocasionalmente se observa trombosis, sobre
todo en casos de rechazo hiperagudo, y se ha descrito la presencia de vasculitis
del tipo de la presente en el fenmeno de Arthus; 3) lesiones en el lecho del
injerto, que solamente se observan cuando los transplantes no son de
vascularizacin inmediata,, sino que corresponden a la variedad de vascularizacin tarda, como en los injertos de piel; los . transplantes de rganos
endocrinos o de timo, etc. En todos estos casos lo que aparece en el techo del
injerto es indistinguible de un proceso inflamatorio debido a hipersensibilidad
celular, o sea infiltracin perivascular por clulas mononucleares del tipo de
linfocitos y macrfagos, que puede extenderse lejos de la vecindad de los
vasos.
y transplante de tejidos
Caso 1
D.A.S, empleado masculino, de 36 aos de edad, acudi a la consulta a
causa de problemas originados por una quemadura antigua. El paciente
relat que cuando tena 11 aos de edad sufri quemaduras de segundo
grado por agua hirviendo en la cara, cuello y extremidad superior
izquierda; el accidente ocurri en una comunidad sin mdico, por lo que
fue tratado por personas no facultadas, quienes le untaron mantequilla
en las zonas quemadas. Dos semanas despus de la quemadura consult
con facultativo quien revis las lesiones y recet antibiticos, que
incidentalmente el /enfermo no tom porque no haba pn la farmacia
local. Todas sus lesiones cicatrizaron en forma satisfactoria excepto una
en' la regin malar izquierda, que permaneci ulcerada por los siguientes
20 aos, durante los cuales el paciente termin la secundaria, la
preparatoria y la carrera de abogado en la UNAM. Problemas relacionados pon el empleo, le hicieron buscar ayuda de nuevo con el
faOultativ ,(en la ciudad de Mxico), quien lo refiri a un cirujano.
Mastico que lo oper y le hizo un "injerto". La lcera de la regin
malar cerro lentamente, pero unos meses despus el enfermo empez a
notar que el parpadoinferior izquierdo , no alcanzaba a cerrar la
hendidura palpebral. Al- momento de la consulta el paciente mostraba
176
Caso 3
F.L. de V.
profesionista casada, de 31 aos de edad, acudi al hospital
para recibir un trasplante renal. La enferma tena glomerulonefritis
crnica desde haca `-6 aos y haba sido manejada mdicamente hasta
haca un ao, en que desarroll hipertensin arterial grave (TA promedio
de 181130) icon crisis incontrolables;,para evitar dao cerebral o de
178
7 Resumen
1 La morfostasis es el conjunto de mecanismos que mantienen constantes
la forma y el tamao de los rganos, regulando el equilibrio de clulas
y tejidos en el organismo; estos mecanismos son la renovacin fisiolgica, la cicatrizacin, la contraccin y la regeneracin.
2 La cicatrizacin es la restitucin de la continuidad anatmica por el
depsito de tejido conjuntivo; este tejido consiste en fibras colgenas,
fibras elsticas y glicosaminglicanos, que son sintetizados por fibrobla%
tos, y otras clulas mesenquimatosas.
3 Hay dos tipos, generales de cicatrizacin: i) por primera intencin,
cuando la prdida de tejido es mnima o no ocurre, y ii) por segunda
intencin o por granulacin, cuando hay destruccin extensa de tejido.
179'
181
Captulo 7
Contenido
1 Parasitismo
2 Mecanismos de agresin de los parsitos
Patogenicidad y virulencia
Toxinas
Antgenos
Enzimas
Otros mecanismos
3 Mecanismos de defensa del husped
"Mecanismos locales de defensa
Mecanismos generales de defensa
Inmunidad
4 Relacin husped-parsito
Infeccin
El portador "sano"
Enfermedad
Factores que influyen en la relacin.
husped-parsito
5 Tres casos clnicos de enfermedades
infecciosas
6 Resumen
183
1 Parasitismo
Los seres vivos establecen varios tipos de asociaciones entre s, sea con
organismos de la misma especie, gnero o familia, o bien con individuos
pertenecientes a grupos taxonmicos distintos. Estas asociaciones biolgicas
pueden ser de dos tipos generales diferentes: 1) simbiosis, que es cuando
existe beneficio mutuo y se conoce como mutualismo len el hombre, los
grmenes mutualistas mejor conocidos son los lactobacilos y las bacterias
intestinales productoras de vitaminas K y B), o bien cuando por los menos no
se produce dao en ninguno de los asociados y slo uno de ellos deriva
beneficios nutritivos del otro, que es el comensalism o (como los grmenes de
la "flora intestinal", entre ellos E. coli, Proteus, Klebsiella y otros); 2)
parasitismo, que es cuando un miembro de la asociacin depende de algunos
factores metablicos esenciales provistos por el otro individuo asociado, 'casi
siempre de mayor tamao que l, y en el proceso de obtenerlos le produce
algn tipo de dao. Estas definiciones no deben dejar la impresin de que los
diferentes tipos de asociaciones biolgicas son estados muy distintos y con
carcter de permanencia, en vista de que la realidad es la opuesta, o sea que
existen muchas formas intermedias de interaccin biolgica y que los distintos
tipos de asociaciones se encuentran en equilibrio dinmico y cambiante,
sujetos a ciertos factores que repercuten en ambos miembros de la asociacin.
El mejor ejemplo de la facilidad con que un tipo de asociacin biolgica
puede transformarse en, otro muy distinto es tambin de gran inters mdico,
pues se trata del salto de grmenes saprfitos a patgenos: el trmino
saprfito caracteriza a los organismos biolgicos que viven de sustancia
orgnica muerta y que se distinguen de los patgenos en que no producen
dao en las clulas o tejidos del husped mientras satisfacen sus requerimientos metablicos; de acuerdo con las definiciones anteriores, los organismos
saprfitos son simbiticos comensales. Sin embargo, el organismo saprfito
puede transformarse en patgeno cuando cambian las circunstancias de su
interaccin con su socio biolgico, o sea que se convierte en un parsito que
le produce dao a su anfitrin o husped para satisfacer sus requerimientos
metablicos vitales.
1.135
2 Mecanismos de agresin
En vista de que este captulo est escrito desde el punto de vista del husped,
cuando se habla de mecanismos de agresin la referencia es al parsito,
mientras que al describir los mecanismos de defensa se trata de los intereses
del husped; la posicin no es biolgicamente objetiva, pero tampoco lo es la
medicina, cuyo inters central es la salud humana.
Patogenicidad y virulencia
Estos trminos, relacionados con la capacidad de ciertos agentes biolgicos de
producir enfermedades, sufren de cierta ambigedad semntica; en este
captulo se definen como sigue: 1) patogenicidad es la propiedad de un
germen de producir cambios patalgicos en un husped determinado y en
circunstancias especficas; en otras palabras, se trata de una caracterstica
relativa y no absoluta, que depende tanto del germen y del husped como de
otras condiciones especficas de su interaccin. Las consecuencias del encuentro de dos individuos biolgicos slo pueden ser dos: o se produce enfermedad, o no se produce; por lo tanto, los grmenes slo pueden ser patgenos o
no patgenos; 2) virulencia es la medida en que se expresa la patogenicidad, es
el grado en que un germen dado es patgeno. La virulencia puede y debe
expresarse cuantitativamente, sea en grados, en cruces o en unidades, mientras
que la patogenicidad slo puede existir o no. Los grmenes patgenos lo son
en distintos grados, o sea que muestran'diferente virulencia, lo que tambin
depende tanto del parsito como del husped y de las condiciqnes peculiares
de su interaccin; en cambi, los grmenes no patgenos, por definicin,
tampoco son virulentos.
La patogenicidad y la virulencia son propiedades relativas y dependen de
muchos factores; por parte del parsito, algunos de estos factores son su
nmero, su resistencia a los mecanismos de defensa del husped, su interaccin
con otros agentes biolgiCos presentes en el husped, el tipo de mecanismos de
agresin que posee, etc.; por parte del husped, algunos factores importantes
seran la especie animal, la edad, el estado de salud, la nutricin, la
186 '
Nmero
Resistencia a los mecanismos de defensa
del husped
Interaccin con otros
Husped
Especie
Edad
Sexo
Estado de salud
Estado nutricional
Estado:metablico
Resistencia a los mecanismos
de agresin del parsito
Estado inrnunolgico
Relacin
husped-parsito,
Va de acceso del parsito
Endemia o epidemia
Manejo mdico
187
Germen
Clostridium botulinum
Clostridium tetanii
Clostridium welchil
a diphteriae
Staphylococcus aureus
Streptococdus pyopMes
typhi
Shigella shigae
Vidrio cholerae
188
Enfermedad
Toxina
Botulismo
Ttanos
Gangrena
gaseosa
Difteria
Infecciones
pigenas
Escarlatina
' Admigdalitis
Infecciones
pigenas
Tifoidea
Shigelosis
Clera
Efecto patolgico
Alfa-toxina
Hemlisis
Toxina diftrica
Necrosis
Alfatoxina
Enterotoxina
Leucocidina
Beta-toxina
Gamma-toxina
Delta-toxina
Necrosis, hemlisis
Estreptolisina O
Estreptolisina S
Eritrotoxina
Cardiotxico, hemlisis
Hemlisis
Eritrognico ,
Hemlisis
Necrosis, hemlisis
Hemlisis, leucopenia
Endotoxina
Fiebre, leucopenia
Endotoxina
Neurotoxina
Fiebre
Parlisis hemorrgica
Endotoxina
Colergeno
Hemorragia
Deshidratacin
mismos sntomas de la enfermedad, 4) el microorganismo genera el padecimiento sin diseminarse o sin proliferar extensamente, 5) la enfermedad se
previene cuando se inmuniza al sujeto contra la toxina.
Las toxinas bacterianas se clasifican en dos grupos generales: 1) endotoxinas,
que requieren la muerte y desintegracin de los grmenes para pasar a la
circulacin, son protenas o compuestos glicolipoproteicos complejos, poco
termolbiles y de muy variable toxicidad, derivados de bacterias gramnegativas
como salmonelas, shigelas, brucelas, gonococo, E. coli, Pseudomonas aeruginosa y otras; 2) exotoxinas, que son secretadas por los grmenes grampositivos
vivos, son exclusivamente protenas, muy termolbiles y extremadamente
txicas. Los dos tipos de toxinas son antignicos, pero mientras las que estn
constituidas por protenas son neutralizadas en proporciones estoiquiomtricas
por el anticuerpo, las glicolipoprotenas muestran resultados variables y con
frecuencia no son neutralizadas totalmente, aun en presencia de exceso de
anticuerpo; esto se ha atribuido a que la porcin proteica es la antignica de la
molcula, pero el efecto txico se debe en parte a los lpidos y a los
carbohidratos que tambin forman parte de ella.
Antgenos
Adems de las toxinas, que tambin son antgenos, muchos grmenes contienen o producen sustancias no txicas por s mismas, pero capaces de estimular
una respuesta inmune en el husped; los efectores de esta respuesta pueden
contribuir a eliminar al parsito, y entonces funcionan como mecanismo de
defensa del husped, o bien ser responsables de la agravacin o mantenimiento
del dao producido por otros mecanismos del parsito, a travs de hipersensibilidad humoral y/o celular (capitulo 5) y entonces se consideran como
mecanismos de agresin. Un ejemplo ya mencionado es la participacin de la
hipersensibilidad celular en el desarrollo de inflamacin granulomatosa en
ciertas enfermedades infecciosas, especialmente la tuberculosis y la lepra. Otro
ejemplo es la sensibilizacin del husped a antgenos del interior del parsito,
en casos de cisticercosis; cuando los cisticercos vivos se encuentran en el
cerebro, las manifestaciones clnicas son debidas exclusivamente a su localizacin, por ejemplo en el rea motora (donde pueden producir epilepsia) o en el
sistema ventricular (donde pueden dar origen a hipertensin intracraneal); sin
embargo, si el cisticerco muere o si se rompe durante un intento de
extirpacin quirrgica y su contenido se derrama en el campo operatorio, el
resultado es una violenta reaccin inflamatoria
menngea en vasculitis necro.
sante. Este fenmeno se ha atribuido i hipersensibilidad humoral, ya que los
individuos con cisticercosis muestran anticuerpos circulantes dirigidos contra
antgenos obtenidos de los parsitos.
189
Enzimas
La penetracin al interior del organismo del husped y su migracin dentro
de l son caractersticas de muchos parsitos; esta capacidad se ha asociado
con la produccin de enzimas histolticas, que explicaran la destruccin
tisular necesaria para el paso del germen. Uno de los ejemplos ms claros de
este mecanismo de agresin es la hialuronidas, una enzima producida por
estreptococos, micrococos y otras bacterias, que hidroliza el cido hialurnico
y disminuye la viscosidad del tejido conjuntivo, permitiendo una ms fcil
diseminacin de las bacterias; ciertas enzimas proteolticas han sido descritas
en las cercarlas, formas larvadas de parsitos como el esquistosoma, que
penetran a travs de la piel desde el exterior hasta los vasos sanguneos, a
partir de los cuales se diseminan en el organismo y alcanzan sus sitios de
residencia permanente. Pero el que podra ser el mejor de todos los ejemplos,
incluso por su nombre, la Entamoeba histolytica, que seguramente debe su poder
invasivo a la accin de enzimas, todava no puede usarse en vista de que no se
ha demostrado que las muchas enzimas presentes en el citoplasma del parsito
participen en la destruccin tisular.
Otros mecanismos
Los virus son parsitos intracelulares obligatorios cuyos sistemas metablicos
son incompletos, pero al penetrar al interior de laiclula se apoderan de los
elementos biosintticos que no poseen y que necesitan para replicarse; en este
sentido se habla de competencia metablica como otro mecanismo de
agresin. Tambin se acepta que los parsitos son capaces de producir dao en
el husped en forma mecnica, y esto se observa desde los parsitos animales,
como por ejemplo en la oncocercosis intraocular, hasta los virus que se
multiplican en el interior de la clula parasitada hasta que sta estalla y libera
cientos de partculas vrales. Algunos grmenes consumen los mismos elementos energticos del husped, como los tripanosomas y los esquistosomas, que
requieren glucosa y la obtienen directamente del plasma sanguneo; otro
ejemplo de este mecanismo expoliador es la utilizacin de la sangre por las
uncinarias, que puede llevara anemia grave. En el paludismo la destruccin de
los glbulos rojos durante las crisis hernolticas produce tambin anemia, Con
la consiguiente anoxia tisular.
3 Mecanismos de defensa del husped
Los mecanismos de defensa pueden considerarse en dos grupos: 11 locales, que
son inespecficos y diferentes en distintas partes del organismo, su efecto
190
Generales
Mecnicos o fsicos
Humerales
Desecacin
Temperatura
Descamacin celular
Secreciones orgnicas
Bioqumicos
pH de secreciones
Acidos grasos
Biolgicos
Lisozima
Anticuerpos
Fagocitosis
Inflamacin
Bacterianos
Antibiticos
Competencia metablica
Anticuerpos
Aglutininas
Bacteriolisinas
Opsoninas
Antitoxinas
Anticuerpos
neutralizantes
Complemento
Properdina
Otros (fagocitina, leuquina,
interfern, etc.)
Celulares
Linfocitos T y e
Lencocitos polimorfonucleares
Sistema fagocfticomononuclear
Macrfagos libres
Macrfagos fijos
19
pH cido sino tambin por accin mecnica, ya que con cada miccin se
arrastran al exterior abundantes grmenes que hubieran podido establecerse en
la mucosa uretral. En el aparato genital femenino los estrgenos estimulan el
depsito de glucgeno en las clulas epiteliales de la vagina, que al descamarse
proporcionan sustrato abundante para el metabolismo y la proliferacin de
Lactobacillus acidophilus, que a su vez produce cido lctico y disminuye el
pH ms all de las posibilidades de establecimiento de otros grmenes; la
eficiencia de este mecanismo de defensa es atestiguada por el hecho de que las
infecciones vaginales y del crvix uterino son mucho ms frecuentes en las
pocas de la vida en que no hay secrecin fisiolgicamente importante de
estrgenos, como son antes de la pubertad y despus de la menopausia.
Mecanismos generales de defensa
Conviene considerar a los mecanismos generales de defensa en dos grupos,
humorales y celulares, aunque en la realidad actan de manera simultnea y,
en ltima instancia, todos dependen de la actividad celular. Los mecanismos
humorales pueden dividirse en tres grupos: 1) anticuerpos, cuyo efecto sobre
los distintos parsitos depende en parte del tipo de inmunoglobulina involucrada, en parte de la naturaleza del parsito, yiskii parte tambin del mtodo
utilizado para observarlo; se distinguen aglutininas, que aumentan la adhesividad de los grmenes y forman masas o grupos de ellos, facilitando su
fagocitosis y evitando su diseminacin a sitios alejados del punto de entrada;
bacteriolisinas, que como su nombre lo indica producen citlisis bacteriana;
opsoninas, que rodean a la bacteria de una capa de protena y facilitan su
fagocitosis; antitoxinas, que neutralizan la accin txica de las toxinas, aunque
su efecto es menos notable en las endotoxinas que en las exotoxinas;
anticuerpos heutralizantes, que se combinan con los virus y bloquean su
accin citotxica; 2) complemento, que es responsable de la citlisis cuando se
une a complejos formados por parsito -I- antieuerpo, pero adems tambin
participa en la accin bactericida directa del suero normal sobre distintos tipos
de grmenes como E. coli o Frotaos morganii; 3) properdina, cuya accin
depende de la activacin del , complemento por la va "alterna", donde se
consumen todos los componentes a partir' dg.P3 y se producen los mismos
efectos, pero en ausencia de complejos-antgeno-anticuerpo; 41 otros factores
de naturaleza muy heterognea, como la fagocitina, una sustancia termoestable
que ocurre normalmente en el citoplasma de leucocitos polimorfonucleares y
que acta contra grmenes 'gramnegativos, o la leucina, una prtamina que
tambin existe en la mismas clulas, pero que limita'su efecto antibacter 'iano a
grmenes grampositivos, o el interfern, un factor producido por clulas
infectadas por virus o estimuladas por otroe mecanismos que inhiben rla
penetracin de otros virus al citoplasma, etc. '
193
Los mecanismos celulares de defensa de naturaleza sistmica deben distinguirse de los locales, que forman parte del exudado inflamatorio y son
leucocitos polimorfonucleares y macrfagos; al nivel general los mecanismos
celulares de defensa forman parte de las funciones del sistema fagoctico
mononuclear (sistema reticuloendoteliaff
Inespecifica
Espec ifica
II Adquirida
Inespecifica
Especfica
Activa
Natural
Artificial
Pasiva
Natural
Artificial
Infeccin
196
Las condiciones que deben cumplirse para que determinado germen pase de
su reservorio habitual, sea el hombie o el medio ambiente, a travs de la
superficie del cuerpo y se establezca en la intimidad del organismo, constituyen problemas epidemiolgicos de primera importancia, ya que en muchas
ocasiones es posible bloquear el ciclo biolgico en alguna parte y eliminar la
enfermedad. Aunque las caractersticas de estos ciclos varan con cada agente
patgeno, es posible reunir algunos conceptos generales en los siguientes tres
grupos: 1) Transmisibilidad, que se refiere a las condiciones en que el parsito
llega al husped desde su reservorio, sea otro husped o. algn vector; debe
distinguirse entre grmenes contagiosos, que son los que pasan directamente de
un husped a otro, en virtud de encontrarse en un sitio anatmico del que
salen con facilidad y en cantidades suficientes para establecerse en el nuevo
husped (por ejemplo, el bacilo tuberculoso en la tuberculosis pulmonar), y
grmenes transmisibles, que requieren manipulaciones especiales, generalmente
por medio de vectores intermediarios, para alcanzar su nueva residencia (por;
ejemplo, el plasmodio del paludismo). Resulta fcil comprender que si bien no
todos los grmenes patgenos son contagiosos, todos deben ser transmisibles,
pues de otra manera no existiran las enfermedades infecciosas., La transmisibilidadjdepende sobre todo de factores extrnsecos, entre los que se cuentan los .JenP
nmero compatible con las vicisitudes del
siguientes: reservorio adecuado,
paso de un husped a otro, a veces de diferente especie, N) posibilidad de
diseminacin, ya que si el germen se encuentra en un sitio cerrado no se
transmite, iv) vehculo o vector intermediario sensible, y vl resistencia a los
mecanismos locales y generales de defensa _del husped. Tambin existen
factores intrnsecos de la transmisibilidad, que dependen de las caractersticas
199
metablicas de los distintos agentes patgenos, como su capacidad de supervivencia en ausencia de huspedes susceptibles durante algn tiempo, etc. 2)
lnvasividad, que es la capacidad para penetrar al interior del husped y cuyos
mecanismos ya fueron mencionados al enumerar las enzimas liberadas por
diversos agentes patgenos; no debe confundirse esta capacidad con la de
resistir la accin de los mecanismos de defensa del husped, aunque sin sta es
difcil concebir que los parsitos puedan ganar acceso al interior del organismo, a menos que sean introducidos durante traumatismos o heridas. 3)
Diseminacin, migracin y localizacin, fenmenos que existen, pero que en la
mayora de los casos obedecen a factores desconocidos; la diseminacin es
muchas veces pasiva y se lleva a cabo por va sangunea o linftica, o bien los
grmenes caen en una cavidad serosa y se diseminan por ella, pero la
migracin y la localizacin son caractersticas especficas de ciertos parsitos,
como Schistosoma mansoni, que migra hasta localizarse en los plexos venosos
perivesicales, o como el virus de la rabia, que solamente afecta las neuronas.
Factores que influyen en la relacin husped-parsito
Estos factores ya han sido mencionados, pero conviene repetirlos, en virtud de
que, su influencia es decisiva no sta en el tipo de relacin husped-parsito
que se observa sino en su resultado final.' Los factores pueden ser considerados
en tres grupos, segn dependan del parsito, del husped, o de las condiciones
de su interaccin: 1) factores propios del parsito, son el tipo de germen de
que se trata, el nmero en que ingresan al organismo, elsrado de virulencia de
la cepa, su sensibilidad o resistencia a los agentes teraputicos, sus mecanismos
especficos de agresin; 2) factores propios del husped, son edad, sexo, estado
nutricional y de salud en el momento de establecerse la relacin husped-parsito, estado metablico e inmunolgico, as como otros factores menos
biolgicos pero no menos importantes, como sitio de residencia, nivel de
educacin mdica, posibilidades econmicas y posicin en la escala social; 3)
factores propios de la relacin husped-parsito, son la localizacin especfica
del parsito (no es lo mismo un cisticerco en la dermis del antebrazo que en el
tercer ventrculo), las circunstancias de endemia o epidemia en que ocu;re, si
se trata de infeccin, enfermedad ^stado de portador "sano", y la calidad
del servicio mdico que obtiene, lo que incluye la oportunidad y exactitud del
diagnstico, lo adecuado del manejo teraputico y el Lttivel de recuperacin
posible de las funciones alteradas.
200
201
6 Resumen
1 El parasitismo es la forma de asociacin biolgica donde un organismo
depende de factores metablicos provistos por otro, casi siempre, de mayor
tamao que l, y en el ,proceso de obtenerlos le produce dao; la relacin
husped-parsto puede establelerse en forma inicial o puede resultar de la
transformacin
transformacinde otros tipos asociaciones biologicas, especialmente del
saprofitismo o comensalism simbitico.
203
205
Captulo 8
Contenido
Actinomicosis
Micetomas
Coccidioidomicosis
Histoplesmosis
Cromomicosis
Ascariasis
Oncocercosi s
Paludismo
6 Resumen
Tumores malignos
Arteriosclerosis
Cirrosis heptica
Diabetes mellitus
Fiebre reumtica
Hospital "20 de
Noviembre"
ISSSTE
285
3.9
12.9
2.6
17
14
5.3
Amibiasis
Tuberculosis
9.0
Ulcera pptica
aomerulonefritis
Colecistitis
2.4
O8
Bronconeumona
208
Hospital
General
de la SSA
1.4
12
3.3
24
209
cardaca; spticas, como empiema, absceso pulmonar o septicemia, o respiratorias, como atelectasia, enfisema o ruptura alveolar con neumotrax; 3)
organizacin, que es una complicacin crnica caracterizada por la sustitucin
de gran parte del exudado inflamatorio por tejido conjuntivo fibroso, lo que
resulta en una prdida extensa de superficie respiratoria. La neumona
organizada ha aumentado en frecuencia con el uso de los antibiticos y se ha
postulado que se debe a la destruccin rpida de los grmenes patgenos,
antes de 'que hayan estimulado la afluencia de suficientes leucocitos polimorfonucleares, cuyas enzimas lisosomales seran responsables de la licuefaccin y
eliminacin del exudado fibrinoso intralveolar; al fallar este mecanismo la
fibrina permanece en el interior de los alveolos, es invadida por fibroblastos y
poco a poco sustituida por fibras colgenas.
Gastroenteritis (diarrea infecciosa)
Junto con las neumonas, las gastroenteritis infecciosas constituyen una
de las causas ms frecuentes de hospitalizacin, especialmente en nios.
Su etiologa incluye agentes bacterianos, virales, parasitarios y micticos,
pero cerca de la mitad de los casos se debe a bacterias, entre las que se
encuentra E. coli de diversos serotipos (especialmente 0126, 0111, 0119
y 055), salmonelas, shigelas, Proteus, Klebsiella y P. aeruginosa; los virus
se encuentran en la tercera parte de los casos, especialmente adenovirus
y las variedades entricas, y parsitos como E. histo/ytica Y G. intestinalis en la cuarta parte de los pacientes, mientras que hongos como C.
albicans son raros. Puede haber infecciones mixtas en cerca del 10 por
ciento de los casos, y en cerca del 50 por ciento de ellos no se logra
identificar el agente etiolgico.
La diarrea infecciosa es ms frecuente en los nios, sobre todo en los
medios mal saneados y con problemas de desnutricin, y disminuye con la
edad, hasta que al final de la etapa preescolar adquiere la misma frecuencia
que en el resto de la poblacin. El reservorio principal de los grmenes
responsables de 'la diarrea infecciosa es el hombre, que tambin es su husped
ms frecuente o nico; el mecanismo de infeccin es el fecalismo, que puede
ser a travs de agua, alimentos y bebidas, contaminadas con materias fecales, o
bien por contacto directo a travs de las manos. Las lesiones anatmicas son
muy variables, tanto en intensidad como en extensin, aunque es cierto que
mientras ms graves sean las lesiones tambin sern ms extensas; al principio
puede observarse hiperemia y edema de la mucosa en reas focales, pero en
casos ms graves existen .ulceraciones'de tamao y forma irregular y puede
haber necrosis y - perforacin con peritonitis. En nios desnutridos no es raro
encontrar peritonitis sin perforacin, pero entonces grandes segmentos del
intestino delgado muestran adelgazamiento irregular de la pared 'y lceras
212
r's
tempranamente y puede llegar a ser muy grande (mayor de 1 000 g), el bazo
se observa tenso y al corte deja salir abundante sangre, con el microscopio se
ve congestin intensa, disminucin de los linfocitos y presencia de clulas
mononucleares idnticas a las descritas en el tejido linfoide intestinal (clulas
de Mallory), as como fagocitosis de eritrocitos, ii) granulomas focales en
hgado, mdula sea y hasta rin, formados por las mismas clulas mononucleares con eritrofagocitosis y necrosis central, iii) fenmenos degenerativos
inespecficos en otros rganos (degeneracin hialina de Zenker en msculo
estriado, vacuolas en epitelio renal tubular); iv) con menor frecuencia puede
haber osteomielitis, endocarditis y otras infecciones metastsicas, sobre todo
durante la fase septicmica; la colecistitis, cuya importancia epidemiolgica ya
ha sido mencionada, es secundaria a la invasin del hgado por S. typhi.
Tuberculosis
Aunque la verdadera frecuencia de la tuberculosis se desconoce en nuestro
medio, en estadsticas de autopsias (tabla 8-1) se encuentran representadas de
la tercera a la sptima causa de defuncin en hospitales generales urbanos; la
tasa de morbilidad por 100 000 habitantes de este padecimiento en Mxico en
1966, fue de 37.6, que es todava escandalosamente elevada cuando se
compara con la de algunos pases europeos (0.05 en Dinamarca), pero que
ocupa el sitio 20 en las 26 repblicas americanas. La tuberculosis es un.
padecimiento infeccioso crnico que incapacita al individuo y lo transforma en
un peligro de contagio y, una carga econmica para el resto d la sociedad;
adems, la frecuencia de la tuberculosis es una medida del nivel de desarrollo
social alcanzado por las distintas poblaciones, lo que significa educacin:"
servicios sanitarios elementales como agua potable drenaje y limpieza pblicas,
distribucin de la riqueza, honestidad y dedicacin de las autoridades, etc. Lo
primero que hace un pas cuyo desarrollo real no coincide con la propaganda
oficial es ignorar la frecuencia (mortalidad 'y morbilidad) de la tuberculosis
entre sus habitantes.
Los agentes etiolgicos de la tuberculosis se clasifican dentro del gnero
Mycobacterium, que son bacilos cido-alcohol-resistentes (lo que quiere
decir que toman la fucsina alcohlica cuando se calientan y no la
pierden cuando se decoloran con cidos fuertes), con requerimientos
especiales de cultivo y patogenicidad restringida de especie. La gran
mayora de los casos humanos de tuberculosis se deben a M. tuberculosis, mientras que M. bovis y M. avium afectan al hombre y al ganado o
las aves, respectivaMente, en una .proporcin mnima; existen otras
micobacterias todava ms raras, IlaMadas fotocromgenas y escotoCrombgenas, que se han observado en tuberculosis ganglionares infantiles,
conocidas genricamente como cepas "annimas" de micobacterias. Esto
215
grandes extensiones de la pleura y medir hasta 2 cm de espesor (paquipleuritisl, lo que impide el movimiento pulmonar, y el empiema, que indica
infeccin de la cavidad pleural por micobacterias y que la llena de material
purulento. b) Las complicaciones extratracicas son de dos tipos, la diseminacin del proceso tuberculoso, que puede ser por va respiratoria a la laringe,
donde produce laringitis erosiva superficial con ronquera, o al aparato
digestivo, por deglucin del esputo que contiene abundantes bacilos y
producen una ileitis crnica con lceras caractersticas, irregulares, que siguen
los pliegues del intestino y que rara vez se perforan; por va hematgena la
tuberculosis puede llegar a otras muchas partes del organismo, como el sistema
nervioso central, donde puede dar lugar a tuberculomas localizados o a
meningitis basal; a los huesos, donde produce osteartritis tuberculosa que
afecta sobre todo a personadvenes, etc.; la amiloidosis secundaria afecta a
una proporcin elevada de los individuos con tuberculosis pulmonar crnica
(25 por ciento) y aunque muchos tejidos muestran el depsito del material,
los ms frecuentemente afectados son los riones (captulo 1).
Lepra
Llepra es una enfermedad infecciosa crnica producida por Mycobacterium leprae, que afecta la piel y sus anexos, TI nervios perifricos, la
mucosa oral y la parte superior del aparato respiratorio, los ojos y los
testculos; la contagiosidad de la lepra es escasa, el bacilo no crece in
vitro, y el nico animal en que se ha podido reproducir el padecimiento
es el armadillo. La frecuencia real de la lepra en Mxico se desconoce
pero se calcula que existen ms de 100 000 casos; en 1966 se estim
que el nmero total de enfermos leprosos en todo el mundo era de 10
millones. La lepra se transmite por contacto entre personas susceptibles
y enfermos, sin vectores o huspedes animales intermediarios; aunque se
ha dicho que el contacto debe ser prolongado, existen casos de
inoculacin por tatuaje en sujetos que ni antes ni despus tuvieron
contacto con enfermos leprosos.
Los casos de lepra se clasifican en cuatro grupos, dos de ellos principales o
polares: lepromatosa y tuberculoide; los otros dos gnipos corresponden a los
que no caen en los principales, y se denominan indeterminada y dimorfa. La
lepra lepromatosa es la forma ms grave del padecimanto y se caracteriza por
la falta de resistencia en el husped, que incluso tiene disminucin de los
linfocitos T, es incapaz de reaccionar con hipersensibilidad celular y da
reaccin negativa a la lepromina; los . bacilos leprosos se multiplican en el
interior de los macrfagos hasta que las paredes Celulares desaparecen y se
forman masas slidas de bacilos conocidas como globb Aunque las !lesiones
iniciales de la piel pueden ser mculas o papilas eritematosas dr bordes
indefinidos, con el tiempo se transforman en nduloldrrnicas de -distinta
222
tamao, a veces tan grande que destruye los anexos y atrofia el epitelio
suprayacente; los ndulos aparecen en sitios prominentes de la cara como
nariz, pmulos, orejas y regin supraciliar, lo que junto con la prdida de las
cejas le da al enfermo facies leonina. Microscpicamente los ndulos estn
formados por acrnulos de macrfagos de citoplasma vacuolado o espumoso y
clulas mononuclears; con tinciones para bacilos cido-alcohol-resistentes se
observan abundantes grmenes en los macrfagos y en los nervios perifricos,
aunque en estos ltimos la inflamacin puede ser minima o no existir (fig.
8-4). En esta forma de lepra se presenta el fenmeno de Lucio, que consiste
en hemorragias focales y pequeos infartos en la piel de las extremidades,
debidos a una vasculitis necrosante y obliterativa de las arteriales terminales de
la piel. Las lesiones afectan tambin las mucosas nasal, oral y larngea, dando
origen en casos avanzados a destruccin del cartlago nasal, ulceracin del
paladar y laringitis crnica con ronquera. La lepra lepromatosa tiene tendencia
a detener espontneamente su evolucin e incluso a mejorar, aunque esta
tendencia esknenos frecuente en este tipo de lepra que en los otros. La lepra
tuberculoide o maculoanestsica es menos grave que la lepromatosa y se
caracteriza por el alto nivel de resistencia del husped, que tiene cuentas
normales de linfocitos T, muestra hipersensibilidad celular y da reaccin
positiva a la lepromina; el estado general de los pacientes se conserva bien y
los brotes o reacciones leprosas son raras. Las lesiones cutneas son mculas
hipopigmentadas de bordes bien definidos, a veces ligeramente elevadas sobre
la superficie de la piel, con disminucin o prdida de la sensibilidad;
microscpicamente las lesiones son granulomatosas, con clulas epitelioides y
gigantes tipo Langhans, sin necrosis central y sin bacilos identificables; lo ms
caracterstico es la afeccin de los nervios que muestran infiltrado inflamatorio
y destruccin extensa. La lepra indeterminada se presenta generalmente en
casos de corta evolucin, que todava no pueden clasificarse como lepromato
sos o tuberculoides; las lesiones anatmicas son mnimas e inespecficas, y los
enfermos deben ser examinados desde un punto de vista epidemiolgico para
establecer el diagnstico. Estos casos evolucionan hacia uno de los dos tipos
polares de lepra, y se dice que la nica forma de pronosticar hacia cul,, es por
el examen cuidadoso de cortes histolgicos de piel teidos para bacilos
cido-alcohol-resistentes, pues si se encuentran unos cuantos en el seno de
nervios de aspecto normal lo ms probable es que el caso se transforme en
lepromatoso. La lepra dimorfa es la que clnicamente parece tuberculoide pero
microscpicamente es lepromatosa y tuberculoide, en vista de que muestra
clulas de Virchow y granulomas con clulas epitelioides y gigantes.
,!Adems de las lesiones cutneas y mucosas, los enfermos con lepra 'pueden
mostrar otras corno la adenitis leprosa, donde se observan nidos de clula de
Virchow conteniendo abundantes bacilos, o los . ndulos lepromatosos en
223
hgado y bazo, que slo se presentan en casos muy avanzados; una proporcin
elevada de sujetos leprosos tiene amiloidosis, sobre todo renal, que puede
llegar a producir insuficiencia renal mortal.
Sfilis
La sfilis es una enfermedad infecciosa que slo afecta al hombre y que
est producida por la espiroqueta Treponema pallidum, un procariote de
5-15 micras de largo y 0.15 micras de ancho, mvil y que no se cultiva
in vitro, el germen es uno de los ms sensibles a la penicilina y hasta
hoy no se han encontrado treponemas resistentes a ese antibitico. La
sfilis tiene una distribucin universal y no existe inmunidad natural o adquirida; la disminucin en la frecuencia observada en algunos pases
inmediatamente despus de la introduccin de los antibiticos (1948) se
ha seguido ms recientemente de una nueva tendencia al aumento. La
sfilis puede ser una enfermedad grave o mortal, que afecta sobre todo el
aparato cardiovascular, el sistema nervioso y el musculoesqueltico: uno
de cada 13 sifilticos no tratados tendr complicaciones cardiovasculares,
uno de cada 25 quedar incapacitado fsicamente o lisiado, uno de cada
44 mostrar dao irreversible cerebral, y uno de cada 200 quedar ciego.
La infeccin se adquiere casi siempre por contacto sexual; otras formas
son excepcionales, excepto la transmisin transplacentaria que no ocurre
antes de la 18a semana, lo que se atribuye a la presencia de la capa
continua de clulas de Langhans alrededor de las vellosidades coriales de
la placenta. A partir de la lesin inicial, los treponemas se diseminan
rpidamente de modo que desde el principio la enfermedad es generalizada; adems, las espiroquetas persisten en distintos tejidos durante meses
o aos, dando lugar a recadas de las lesiones cutneas o ganglionares,
hasta que finalmente se localizan en ciertos tejidos como el sistema
nervioso, el aparato cardiovascular, los huesos,los ojos, etc.
La sfilis se divide en tres periodos evolutivos que corresponden a la
primaria o chancro de inoculacin, la secundaria o generalizada, y la terciaria
o localizada:,1) la sfilis primaria est representada por el chancro, que es una
lcera pequea, bien limitada, dura y de fondo limpio, que aparece en el sitio
de inoculacin 5-8 das despus del contacto infectante y se acompaa de
linfadenopata no dolorosa regional; el exudado seroso de la lcera contiene
abilndantes treponemas que pueden identificarse examinndolos en campo
oscuro. El chancro cura en 2 semanas con o sin tratamiento, sin dejar cicatriz:
la imagen microscpica del proceso inflamatorio es inespecfica; 2) la sfilis
secundaria aparece 4-8 semanas despus de la' primaria y se caracteriza por
erupciones mucocutneas, linfadenopata generalizada, fiebre y malestar general; las lesiones cutneas son polimorfas y pueden simular muchas otras
enfermedades, pero se distinguen de ellas en que afectan las palmas y las
plantas, loque es muy stigestivo de sfilis; otra lesin lutica secundaria es el
condiloma lato una proliferacin verrucosa que aparece en la unin mococutk
224
Actinomicosis
La actinomicosis es una enfermedad infecciosa crnica, subcutnea o visceral,
producida por el hongo Actinomyces israelii, un anaerobio estricto que forma
parte de la flora normal de la boca, especialmente en las caries dentarias y en
las criptas amigdalinas. Se reconocen tres formas anatornoclibicas distintas' 1)
cervicofacial, que es la ms frecuente y se inicia por un absceso peridentario o
faringe que se extiende a los tejidos blandos de la cara, cuello y cintura
escapular, formando masas irregulares de consistencia leosa y color oscuro
con focos reblandecidos. y fstulas que dan salida a un material amarillento
donde ocasionalmente se observan los granos "actinomict icos" o de "azufre",
2) pulmonar o torcica, que casi siempre se debe a aspiracin del hongo de la
225
fi
cavidad oral, forma abscesos pulmonares localizados en las bases, que se abren
a pleura y al exterior a travs de la pared torcica, 3) abdominal, es la forma
menos frecuente y se debe a ingestin del material contaminado de la boca,
afecta la regin ileocecal o el colon y de all puede extenderse a hgado,
ovarios, riones y retroperitoneo. En todas las formas de actinomicosis la
reaccin inflamatoria es supurativa y fibrosa, y en el seno de los abscesos es
fcil identificar al hongo en forma de granos redondeados o policclicos,
basfilos en el centro y acidfilos en la periferia (fig. 8-5).
Histoplasmosis
Micetomas
Este trmino genric se usa para designar a un grupo de micosis que produce
masas de tejido inflamatorio con abscesos y fstulas en el tejido celular
subcutneo; en el material purulento drenado por las fstulas se identifican los
hongos como pequeos grnulos formados por masas filamentosas de distintos
tamaos y colores, lo que facilita la clasificacin inicial, pues los tres tipos de
colores corresponden a grupos diferentes de hongos: 1) granos blancos y
amarillentos, Nocardia asteroides y Nocardia brasiliensis, Streptomyces madu.
ras, A. israelii y otros; 2) granos rojos, Streptomyces pelletieri. Los micetomas
se presentan en los miembros inferiores de trabajadores rurales y se deben a la
infeccin traumtica de la piel, que primero forma una ppula, la cual se
reblandece y fistuliza, dando salida al lquido serohemtico o purulento que
contiene los grnulos; el proceso inflamatorio es agudo y crnico con
formacin de granulomas de cuerpo extrao, clulas gigantes y hasta cuerpos
extraos, ademas de los hongos constituidos por una zona filamentosa central
y una serie de prolongaciones radiales perifricas.
Coccidioidomicosis
Hepatitis viral
La hepatitis viral es un padecimiento infeccioso generalizado producido por
una familia de virus del que se conocen dos tipos, A y B. Cada uno de estos
dos virus produce un padecimiento de caractersticas ligeramente distintas, lo
que ya se indica en sus diferentes nombres: hepatitis por virus A, hepatitis
aguda epidmica, hepatitis infecciosa o hepatitis de incubacin breve; hepatitis
por virus B, hepatitis de suero homlogo, hepatitis srica, o hepatitis de
incubacin prolongada. Otras diferencias aparecen en la tabla 8-2.
El virus tipo A es muy resistente a temperaturas fras 1-20 Cl y al ter,
pero se destruye hirvindolo por 15 minutos o en el autoclave; adems,
el cloro 11 parte por milln) elimina la infectividad en 30 minutos,
siempre y cuando no est incluido en partculas slidas. Las partculas
identificadas recientemente en las materias fecales de sujetos enfermos,
que se aglutinan con el suero de individubs convalecientes, miden 20 y
40 nm, producen la enfermedad en animales experimentales (marmotas)
y parecen corresponder a enterovirus. El virus tipo 8 es tambin
resistente al fro y susceptible al calor, y se destruye por el cloro. Con el
231
Virus A
Virus
Sinnimo
Contaminante
Transmisin
Partculas virales
Hepatitis inefecciosa
Agua, alimentos
Oral, fecal
Grandes (40 nm)
Pequeas (20 nm)
Acido nucleico
Antgeno vital
Enterovirus
Antgeno fecal
Antgeno heptico
Iniciacin clnica
Periodo de incubacin
Aumento en 19M
Prevencin con IgG
Aguda
15-50 das (-30)
Elevado
Efectiva
La transmisin de la amibiasis se hace de hombre a hombre por contaminacin fecal de aguas potables y de alimentos, lo que seala a las personas
encargadas de la preparacin de alimentos corno la fuente principal de la
enfermedad. Las dietas ricas en carbohidratos o deficientes en protenas
favorecen la penetracin de la amiba a los tejidos; as mismo, la presencia de
bacterias (aunque no sean patgenas) es indispensable para el establecimiento
del parsito. Debe distinguirse entre dos formas generales de amibiasis, la
invasora y la no invasora. 1) Amibiasis no invasora. La mayor parte de los
sujetos asintomaticos en los que se encuentra E. histolytica en un examen de
materias fecales no tienen lesiones anatmicas en la pared del intestino y el
parsito vive como comensal simbitico en la luz. Este tipo de amibiasis es
importante por dos razones:
aunque el individuo asintomtico no tiene la
enfermedad, es una fuente de contagio tan activa como el enfermo, y ii) en
cualquier momento la amibiasis no invasora puede transformarse en invasora y
el sujeto portador presentar todo?%s sntomas del padecimiento. Los factores
que determinan esta transformacin se desconocen, pero se han invocado
reinfecciones o cambios de virulencia de las amibas parsitas, desnutricin.,
excesos alcohlicos, otras infecciones por bacterias enteropatgenas como E.
coli o shigelas, etc. 2) Amibiasis invasora. Conviene distinguir entre la
amibiasis intestinal, que es la forma ms frecuente de amibiasis invasora, y lass'
complicaciones extraintestinales que son mucho ms graves y ocurren en un
grupo menor de casos. O La amibiasis intestinal afecta principalmente al
intestino grueso y en orden de frecuencia afecta ciego, recto, colon
ascendente, colon descendente y colon transverso; esto quiere decir que en
un grupo numeroso de casos las lesiones intestinales ocurren en un sitio
accesible a la inspeccin armada, que es el recto. Se describen tres formas
principales de amibiasis intestinal, que son la colitis ulcerosa, caracterizada por
la presencia de pequeas lceras superficiales de forma y tamao irregular (fig.
9-94) en distintas partes del color(' as lceras en "botn de camisa" no son
frecuentes, y adems ya nadie usa camisas con este tipo de botones), que
cuando afecta al ciego puede involucrar al apndice tambin; la colitis
fulminante, donde la mayor parte o todo el colon est ulcerado y la
destruccin tisular penetra ms profundamente que en la colitis ulcerosa,
llegando hasta las capas musculares o la serosa; el ameboma, una rara forma
localizada y proliferativa de amibiasis, que puede confundirse con tumores
malignos del colon. El estudio microscpico de las lesiones tisulares producidas
235
6 Resumen
1 La etiologa de las infecciones del aparato respiratorio incluye virus,
bacterias y parsitos; las bacterias ms frecuentes son grampositims. Las
neumonas pueden ser primarias (por inhalacin) o secundarias (por
metstasis de otro foco infeccioso endgeno); tambin por su extensin
se consideran segmentarias, lobares y difusas; por la localizacin del
exudado son bronconeumonas, neumona intersticial y neumona alveolar. Evolucionan hacia la curacin, hacia la organizacin del exudado, o muestran complicaciones agudas como absceso, septicemia o
atelectasia.
ae
en.
244
245
PARTE III
Captulo 9
Contenido
1 Trastornos del metabolismo y la nutricin
2 Errores congnitos del metabolismo
Aminocidos
Carbohidratos
Otras anomalas enzimticas hereditarias
3 Trastornos adquiridos del metabolismo
Toxinas endgenas
Toxinas exgenas
4 Trastornos de la nutricin
Desnutricin
Obesidad
5 Tres casos clnicos de trastornos del
metabolismo y la nutricin
6 Resumen
249
252
Carbohidratos
L-xilosa
Galactosa
Glucgeno
Lactosa
Glucosa
Acido glucurnico
Ejemplos
Fenilcetonuria, albinismo
Orina de jarabe de maple
Argininosuccinuria
Homocistinutia
Pentosuria
Galactosemia
Glucogenosis (tipos I - X)
Alactasia
Deficiencia de G6PD
Sndrome de Dubin-Johnson
Otros
Esteroides
Porfirinas
Acido rico
Insulina
Sndrome adrenogenital
Porfirias
Gota; sndrome de lesch-Nyhan
Diabetes mellitus
Aminacidos
Los niveles plasmticos de aminocidos fluctan entre lmites muy
estrechos, a pesar de que la ingestin es episdica y variable; cualquier
exceso de aminocidos se distribuye por dos caminos, incorporacin y
retencin por los tejidos, en forma de pozas de aminocidos libres, y
catabolismo o participacin en la biosntesis de protenas. Los trastornos
en el metabolismo de los aminocidos son mutaciones que afectan a
estos dos mecanismos homeostticos; adems, la retencin tisular de
aminocidos requiere otro proceso, su transporte a travs de las membranas celulares, que se encuentra igualmente sujeto a numerosas influencias, entre ellas las mutaciones que afectan la presencia y capacidad
funcional de las protenas transportadoras de aminocidos localizadas en
la membrana celular. En la actualidad se conocen ms de 50 enfermedades hereditarias que afectan el metabolismo de algn aminocido.
Como ejemplo de los errores congnitos del metabolismo de aminocidos se
resumen los trastornos que afectan a los aminocidos aromticos: 1) Fenilcetonuria, enfermedad autosmica recesiva que ocurre en 1:10 000 nacimientos y
se caracteriza por irritabilidad, vmitos, convulsiones y lesiones cutneas,
microcefalia discreta, retraso mental progresivo, movimientos anormales e
hiperreflexia. Con frecuencia la piel es muy blanca, el pelo rubio y los ojos
azules. El nico rgano que muestra alteraciones anatmicas es el encfalo,
donde hay falta de mielinizacin. La enzima deficiente es la hidroxilasa de
fenilalanina, lo que produce elevacin de fenilalanina en sangre, sudor, orina y
tejidos; a pesar de la intensa fenilalaninuria los niveles elevados del aminocido
253
en la sangre no disminuyen porque el umbral renal es alto, pero la transaminasa de la fenilalanina la transforma en cido fenilpirvico, que a su vez se
convierte en cido fenilactico y fenilctico, en fenilacetilglutamina y otros
metabolitos que se excretan por la orina (fig. 9-1). El exceso de fenilalanina
inhibe la transformacin de tirosina en melanina, lo que explica el color
blanco de la piel, el pelo rubio y los ojos azules, as corno los niveles bajos de
adrenalina en la sangre; la fenilalanina o uno de sus metabolitos produce dao
en el sistema nervioso central. 2) Tirosinosis, padecimiento raro, caracterizado
por hepatoesplenomegalia temprana y de rpida evolucin, con cirrosis heptica de ndulos irregulares que es responsable de la muerte en poco tiempo; se
debe a deficiencia en la oxidasa del cido p-hidroxifenilpirvico. 3) Alcaptonuria, enfermedad benigna que puede no aparecer sino hasta despus de los 30
aos de edad; la triada sintomtica que permite el diagnstico est formada
por artritis, pigmentacin negra de los cart(lagos (ocronosis) Y Presencia de
cido homogentsico en la orina; la enfermedad tambin puede progresar y
producir manifestaciones degenerativas articulares ms graves como rigidez y
dolor, cifosis dorsal y calcificacin de discos intervertebrales. La enzima que
falta es la oxidasa del cido homogentsico por lo que cuando ste se
administra se recupera casi cuantitativamente en la orina. 4) Albinismo, se
presenta en uno de cada 5 000 a 25 000 individuos, es autosmico recesivo y
se debe a la disminucin o ausencia de la tirosinasa, la enzima que cataliza la
transformacin de tirosina en melanina, que puede afectar a todo el sistema
melanoctico o slo a un rea de melanocitos.
Carbohidratos
En la actualidad se han descrito ms de 30 enfermedades debidas a
errores congnitos del metabolismo de los carbohidratos; las conocidas
desde hace ms tiempo son las relacionadas con el glucgeno, pero
tambin existen otras que afectan carbohidratos como pentosa, fructosa,
galactosa y lactosa, o bien enzimas que participan en el metabolismo de
la glucosa, como la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa o la isomerasa de
triosafosfato y otras enzimas que catalizan reacciones en que participan
carbohidratos, como la glucuronil-transferasa del hgado o la diaforasa de
NADH en eritrocitos. Una clasificacin de todos estos padecimientos los
separa en generales, intestinales, eritrocticos y hepticos.'
las enfermedades producidas por almacenamiento del glucgeno, descritas
como una sola entidad por Von Gierke en 1928, son actualmente 10 tipos
distintos y afectan a todas las enzimas que participan en el metabolismo
intermedio del glucgeno. Algunos datos de las formas ms frecuentes son, los
siguientes: 1) Tipo I o enfermedad de Von Gierke, se presenta en el recin
nacido con hepatomegalia debida a almacenamiento de glucgeno o, hipoglicemia grave en el ayuno; las clulas hepticas se encuentran distendidas y
254
metabolismo se elimina por jugo gstrico, bilis, saliva y sudor, y el resto por el
rin; en el sujeto normal tales vas de eliminacin son suficientes; pero en el
hiperuricmico son inadecuadas y el cido rico se acumula en los tejidos. La
teora mas aceptable para explicar la hiperuricemia es la produccin excesiva
de cido rico, ya que los pacientes con gota incorporan ms glicina-1-C" en
el cido rico que los normales.
En nios se ha descrito una forma de gota llamada sndrome de
Lesch-Nyhan, caracterizada por retraso mental, disfuncin motora con
coreoatetosis, tendencia a la automutilacin por mordedura, hiperuricemia e hiperuricosuria; el pronstico es mortal y la enfermedad generalmente termina en la infancia debido a infecciones respiratorias intercurrentes. En los tejidos de los enfermos que han sobrevivido ms tiempo
se encuentran depsitos de cristales de urato y hasta clculos renales. El
defecto enzimtico es una disminucin casi absoluta de la actividad de la
fosfo-ribosil-transferasa, que cataliza la reutilizacin de guanina e hipoxantina en sus respectivos nucletidos, los cidos guanlico e inosnico;
la guanina acumulada se degrada en los tejidos, pero la hipoxantina se
transforma en xantina, y sta, a su vez, en cido rico.
La diabetes militas es una enfermedad familiar, mucho ms frecuente en
individuos homocigotos que en heterocigotos, que afecta profundamente el
metabolismo intermedio de muchos tipos distintos de sustancias orgnicas; se
ha sugerido que se hereda en forma autosmica recesiva simple y que el gen
recesivo "d" es responsable de la enfermedad en homocigotos (que seran
"dd"), pero como la prediccin de que el 100 por ciento de los hijos de
padres homocigotos debera mostrar la enfermedad no se cumple, se acepta que
deben existir otras influencias, como genes modificadores o condiciones
ambientales.
La frecuencia de la diabetes mellitus en Mxico no se conoce, pero
algunos datos sugieren que es mayor que en otros pases; por ejemplo,
en el Estudio Interamericano de Mortalidad Urbana, realizado en 12
ciudades (10 latinoamericanas), en 1964-1966, Mxico tiene dos veces
ms diabetes mellitus que Caracas y cinco veces ms que Bristol; otro
dato es que en las autopsias no seleccionadas de tres hospitales generales
de la ciudad de Mxico, la diabetes ocupa el 3o. a 4o. lugar como causa
de muerte. Algunas encuesta clnicas no confirman este datos, pero se
refieren a grupos pequeos o muy seleccionados de la poblacin.
Adems de la forma hereditaria de diabetes tambin se reconoce la
diabetes pancretica, que resulta de la destruccin del tejido insular
normal por cualquier mecanismo, como pancreatitis hemorrgica o
extirpacin quirrgica del rgano por tumores. La enfermedad se debe a
una deficiencia absoluta o relativa de insulina, la hormona secretada por
las clulas beta de los islotes de Langerhans del pncreas. La insulina
promueve la utilizacin de glucosa por muchos tejidos, especialmente los
257
Carenciales
1 Deficiencia de vitaminas
1 Endgenos
2 Deficiencia de elementos
Yodo ( bocio coloide)
Bilirrubina
Cuerpos cetnicos
Amoniaco
2 Exgenos
a) Sustancias qumicas
No teraputicas (fenol,
Teraputicas 1 barbitricos
b) Toxinas bacterianas
Calcio ( osteoporosis
Hierro (anemia)
3 Deficiencias complejas
261
llevan a cabo en los rganos y tejidos donde ingresa o sale del organismo la
sustancia txica, o sea intestino, piel, riones y pulmones; otro rgano de gran
importancia en el metabolismo de los compuestos txicos es el hgado, donde
el retculo endoplsmico liso participa por medio del sistema enzimtico de
hidrox ilacin.
Toxinas endgenas
En diversas enfermedades, muchas de ellas graves, se acumulan en el organismo
metabolitos que normalmente se encuentran a muy bajas concentraciones y
cuya vida media es corta; estos metabolitos interfieren con distintas reacciones
metablicas, acarreando nuevos trastornos que en principio pueden considerarse secundarios a los responsables de su elevacin. Un ejemplo de esto es la
uremia de la insuficiencia renal, donde la acumulacin de nitrgeno no
proteico en la sangre interfiere con la gliclisis de las clulas del sistema
nervioso central, lo que resulta en el coma caracterstico de la uremia.
La cetosis ocurre cuando el organismo no puede aprovechar carbohidratos para su metabolismo, como en la malnutricin y en la diabetes mellitus; en la
primera, el aporte -de hidratos de carbono es inadecuado, mientras en la
segunda, la falta de insulina no permite que la glucosa atraviese la membrana
celular, de modo que cuando existe hiperglicemia, las clulas se encuentran en
inanicin en medio de la abundancia. En ambos casos aumenta el metabolismo
de los I pidos que ahora constituyen la principal fuente de energa, con lo que
se movilizan las grasas de los depsitos y se concentran en el hgado. La
degradacin de las grasas produce cantidades de acetil-CoA superiores a la
capacidad de consumo del ciclo de Krebs y se condensa para formar cido
diactico, que pasa a la circulacin y satura sus propios ciclos oxidativos, con
lo que el nivel sanguneo de cuerpos cetnicos se eleva.
Los cuerpos cetnicos son el cido diactico, el cdo betahidroxibutrico y la acetona; son productos de oxidacin incompleta de los
cidos grasos. El cido diactico se forma por la condensacin de tres
molculas de acetil-CoA; el cido beta-hidroxibutrico y la acetona son
productos de la transformacin del cido diactico, que normalmente se
forma en el hgado y pasa a la circulacin, de donde lo aprovechan los
tejidos perifricos (especialmente msculo estriado) para su metabolismo
energtico.
El mecanismo de la cetosis no es slo produccin excesiva por degradacin
preferente de los lpidos, sino tambin deficiencia del ciclo de Krebs por
disminucin del oxaloacetato (que participa en el primer paso de ese ciclo)
que se deriva principalmente de las gluclisis; adems, tambin est disminuida
la lipognesis, lo que contribuye a desviar el equilibrio hacia el catabolismo de
263
264
4 Trastornos de la nutricin
La malnutricin se define como un estado anormal, capaz de producir
enfermedad, causado por la deficiencia o exceso, absoluta o relativa, de uno o
266
la relacin
El problema de la desnutricin tiene dos aspectos distintos:
que existe entre la deficiencia de diferentes principios alimenticios y las
manifestaciones clnicas, cuyo conocimiento actual permite el diagnstico
correcto y el tratamiento adecuado de la mayor parte de los trastornos
la educacin de trabajadores y
producidos por deficiencias nutritivas;
campesinos en un pequeo grupo de principios que modifiquen sus hbitos
tradicionales de alimentacin, parcialmente responsables de la elevada frecuencia de la desnutricin en Mxico. Este aspecto del problema de la desnutricin
es el ms difcil de plantear en forma operacional, en vista de que incluye
factores no slo mdicos sino tambin sociales, econmicos y polticos. Debe
sealarse que su solucin definitiva, tericamente posible, requiere una transformacin radical de la estructura de nuestra sociedad, que es imposible a
corto plazo, lo que establece que el mdico mexicano debe estar preparado
para sospechar, reconocer y manejar lo mejor que pueda la patologa de la
desnutricin, a la que todava deber enfrentarse por muchos aos.
La frecuencia real de la desnutricin en Mxico no se conoce, pero
basndose en investigaciones de los consumos alimenticios por familia y
por persona, as como en datos sobre produccin, importacin y
exportacin de los principales alimentos en el pas se ha sealado que en
1970 el 14.5 por ciento de la poblacin ~Mxico sufri hambre, y que
la dieta nacional tuvo deficiencia del 12 al 25 por ciento en nmero de
caloras por persona. Por ejemplo, en el Distrito Federal, el promedio de
caloras consumidas por persona al da es de 1 583, lo que representa un
dficit de 917 sobre una base de 2 500, y en otras ciudades como
Campeche, Chiapas, Durango, Monterrey y Mrida la situacin es muy
semejante; en cambio, en las zonas rurales el consumo diario de caloras
es a veces menor, como en Campeche, donde es de 1 444, con un dficit
de 1 056 caloras, pero tambin puede ser mayor, como en Durango,
donde es de 2 301, con un dficit de 198. Tambin en 1970 se encontr
que el 24.1 por ciento de la poblacin nacional censada no coma pan
de trigo, el 21.3 no coma carne, el 70.3 no coma pescado, el 38.9 no
tomaban leche y el 23.8 no tomaban huevos. Estas cifras slo sirven
como indicadores generales, en vista de que es posible que un individuo
como carne una vez al mes, o coma muy poca una vez al da, con lo
que estar desnutrido a pesar de que aparezca en el 78.7 por ciento que
s comen carne. Adems, la desnutricin como enfermedad no se
encuentra en la lista de padecimientos que deben comunicarse a la
Secretara de Salubridad y Asistencia, sino que ms bien se infiere en
diagnsticos como gastroenteritis o bronconeumona en los nios, o la
tuberculosis y la cirrosis heptica en adultos; en la "patologa de la
pobreza", la desnutricin ocupa un sitio prominente, no slo como
enfermedad grave, sino tambin como matiz de otros muchos padecimientos, a cuya frecuencia contribuye y cuya gravedad determina.
La insuficiencia alimenticia puede ser aguda o crnica y de gravedad muy
variable, aunque en general, en los nios tiende a seguir un curso agudo y
268
272
con chile y algo de carne, junto con uno o dos vasos de tesquinn, con lo que
se embriagaba y vomitaba la comida; la ingestin de bebidas alcohlicas hasta la
embriaguez era cada una o dos semanas. En San Andrs hay un depsito de
agua construido por la Secretara de Salubridad y Asistencia que est vaco,
hay postes y alambres colocados, pero no hay luz elctrica, no hay sistema de
drenaje y en 1971 estuvo el ltimo pasante de medicina haciendo su servicio
social en la poblacin; Colas, el Marakarne de la regin, que tambin ejerca la
medicina tradicional, falleci en 1974. El caso representa el prototipo de la
desnutricin en el adulto, pero no mostr dos de sus complicaciones ms
comunes, que son la cirrosis heptica y alguna enfermedad infecciosa, con
frecuencia la tuberculosis pulmonar.
Caso 3
L R., nio de 3 meses de edad, nacido a trmino de parto normal, de
madre sana, atendida en el hospital, que ingres a Urgencias proveniente
del Servicio de Pediatra por deshidratacin y desequilibrio electroltico
graves, debidos a enterocolitis infecciosa adquirida en la sala mientras
se estaba tratando de una desnutricin de grado II. Pesaba 3 990 g,
meda 53 cm, el pulso era de 100 x mM y la temperatura de
39.2C Como ya se haba establecido que la epidemia de diarrea
infecciosa se deba a E. coli enteropatgena no se hicieron cultivos de heces
fecales, sino que inmediatamente se inici tratamiento con antibiticos y se
continu la hidratacin. Diez horas despus se auscultaron estertores
crepitantes en la base pulmonar derecha, se diagnostic bronconeumona
y se administr oxgeno usando la mascarilla que tena puesta otro nio
con infeccin respiratoria por P. aeruginosa; esto se hizo porque no
haba otra accesible en ese momento, pero la mascarilla no se lav ni se
intent esterilizar. Dos das despus el enfermo pesaba 3 400 g, l pulso
era de 85 x min, la temperatura de 38.5C, estaba inconsciente pero
tranquilo, la piel se senta hmeda, haba dejado de toser y . ya no se
auscultaban estertores pulmonares; adems, las evacuaciones haban
adquirido caracteres normales, por lo que se regres a su sala para
continuar manejando el problema de desnutricin.
277
6 Resumen
1 Los trastornos del metabolismo se deben a cambios en la actividad de
enzimas o en la presencia de cofactores, mientras que los trastornos de
la nutricin afectan la concentracin del sustrato o de algunos cofactores, por disminucin en el aporte alimenticio-.
2 Los trastornos del metabolismo son congnitos y adquiridos; los
congnitos se caracterizan por: i) son anomalas enzimticas congnitas
producidas por mutaciones, ii) son ms frecuentes en el nacimiento o
en la infancia, lid pocos estn ligados al sexo, iv) la ocupacin no influye
en su frecuencia, y) casi no existen modelos experimentales, vi) son
raros, vil) el tratamiento es poco efectivo, viii) el pronstico es malo,
ix) los principales son errores congnitos del metabolismo, sobre todo
de aminocidos y carbohidratos.
3 Las caractersticas principales de los trastornos adquiridos del metabolismo son: i) resultan de la interaccin entre el organismo y el medio ambiente, ii) la edad y el sexo influyen a travs de factores socioeconmicos,
il la ocupacin es importante, sobre todo en las intoxicaciones industriales,
iv) se reproducen en el laboratorio con facilidad, y) son frecuentes, vi)
el tratamiento es til y la profilaxis efectiva, viii tienen buen pronstico, viii) los tipos principales son trastornos de la nutricin, intoxicaciones, efecto de toxinas biolgicas %j'enfermedades yatrgenas producidas poPiermacos teraputicos.
4 Los errores congnitos del metabolismo son trastornos metablicos
debidos a anomalas enzimticas hereditarias, que resultan en: i) ausencia
total de la enzima, ii) presencia de la protena enzimtica pero inactiva
por cambio en la estructura primaria y/o en la conformacin, iii) falta
de cofactores o presencia de inhibidores.
5 La fenilcetonuria se debe a la ausencia de hidroxilasa de fenilalanina, la
tirosinosis es consecuencia de falta de oxidasa de cido p-hidroxifenilpirvico, la alcaptonuria resulta de la disminucin en la actividad de la
oxidasa de cido homogentsico, y el albinismo muestra disminucin o
ausencia de tirosinasa.
6 En las enfermedades producidas por almacenamiento de glucgeno se
reconocen 10 tipos; los principales son: i) tipo I (Von Gierke) por
tipo II (rompe) puf falta de alfa
deficiencia de glucosa-6-fosfatasa,
tipo III (Forbes) disminucin de enzima "desrami11-41-glucosidase,
ficadoear o amilo-1-6-glucosidasa, iv) tipo IV (Anderscin) ausencia de
amilo-(1-4--1-6)-transglucosidasa. En el tipo III el glucgeno almacenado es normal, mientras en el IV es anormal.
7 En la galactosemia el defecto es disminucin .o ausencia de actividad de
la enzima galactosa-1-fosfo-uridil-transf erasa, que cataliza la transformacin de galactosa en glucosa;
, hay cataratas, cirrosis heptica y deficiencia mental.
8 En la gota hay un exceso en la formacin de Cido rico, que no se
elimina y se deposita en los tejidos, formando tofos en articulaciones y
278
anatmicas especficas, pero muestran mayor intensidad de ateroscierolis, mayor frecuencia de cardiopata hipertensiva o de lesiones
anatmicas de diabetes, de trombosis y embolia, o de infartos p ulmonares.
Captulo 10
Conten ido
1 El sistema circulatorio
2 Edema
Edema localizado
Edema generalizado
3 Congestin y hemorragia
Congestin
Hemorragia
4 Insuficiencia circulatoria localizada
Espasmo
Lesin anatmica vascular
Aterosclerosis
Arteritis
TrombOsis
.Sndrome de coagulacin intravascular
diseminada
Embolia
Infarto
5 Choque
6 Dos casos clnicos de patologa general
de la circulacin
7 Resumen
283
e
1 El sistema circulatorio
El aparato circulatorio consta de tres partes, que contribuyen en forma distinta a
mantener a la sangre en movimiento: i) el corazn; que acta como fuente de
energa mecnica provista de mecanismos de autorregulacin que le permiten
mantener volumen y presin constantes, a pesar de las variaciones fisiolgicas
en la cantidad de sangre que maneja; ii) las arterias y las venas, que funcionan
como tubos conductores, llevando la sangre desde el corazn hasta los
distintos tejidos y recogindola de all mismo para devolverla al corazn,
provistos de mecanismos que regulan la cantidad y la presin de la sangre
circulante, y
los capilares, que representan un rgano de intercambio
sensible a los requerimientos de los distintos tejidos donde se encuentra, a
travs del cual la sangre puede desempear sus funciones nutritivas y
excretoras. La funcin nutritiva de la sangre consiste en la distribucin de 02,
glucosa, aminocidos, hormonas y otras muchas sustancias en todos los tejidos
del organismo; la funcin excretora permite que la sangre reciba de las clulas
los productos del catabolismo, como el CO 2 , los cidos fijos y otros
metabolitos, que deben llegar a pulmones y riones, donde se eliminan al
exterior. Cuando la circulacin no es suficiente, se altera el metabolismo
celular y la gravedad del cambio depender de la magnitud de la insuficiencia
circulatoria, de su duracin y del tipo de tejido afectado; con frecuencia se
considera a la isquemia como equivalente de anoxia, pero en realidad es
mucho ms que eso, aunque al principio lo que ms afecta a las clulas es la
combinacin de deficiencia de 0 2 y exceso de CO 2 . Los trastornos de la
'pueden separarse en dos grupos, que son las modificaciones locales
circulacin
en la distribucin de la sangre y las alteraciones sistmicas del aparato
circulatorio, que afectan a todo el organismo; adems, conviene incluir en esta
discusin al edema, tanto local como generalizado, que aunque no se trata de
un trastorno propiamente circulatorio, con mucha frecuencia es manifestacin
de cambios anormales en la circulacin.
2 Edema
Se entiende por edema al aumento de lquido en el compartimiento intersticial,
por lo que resulta incorrecto hablar de "edema. intracelular". El edema no es
285
una enfermedad sino un signo o manifestacin de otros procesos patolgicos, y puede ocurrir en forma localizada o generalizada; cuando es localizado
se debe a alteracin en los mecanismos de intercato de lquidos en la
intimidad de los tejidos, mientras que cuando es generalizado, adems de las
alteraciones en los mecanismos mencionados, tambin muestra cambios en la
circulacin, en la funcin renal y en la secrecin de algunas hormonas, que
confluyen a producir hipervolemia.
Edema localizado
El intercambio de lquidos en la intimidad de los tejidos se realiza entre
dos parejas de compartimientos: O el intravascular y el extravascular,
separados por la membrana capilar, y ii) el intersticial y el intracelular,
separados por la membrana celular. El complejo formado por los
compartimientos intravascular, intersticial e intracelular est "abierto"
por los dos extremos, en vista de que el plasma sanguneo est sujeto a
los mecanismos -reguladores de volumen y concentracin, y la clula
puede alterar la concentracin y el volumen del lquido circulante por
medio de su metabolisnio. De todos modos, si el sistema a considerar est
formado por una membrana semipermeable que separa dos compartimientos con soluciones que ejercen presiones osmtica e hidrosttica, los
mecanismos de intercambio sern puramente fsico-qumicos. En el caso
del sistema extracelular (compartimientos intravascular e intersticial,
separados por la membrana capilar) el intercambio de lquido , estara
regulado por el principio de Starling, quien postul que la direccin en
que se mueven los lquidos a travs de una membrana semipermeable
est determiada por la suma algebraica de la presin hidrosttica
intravascular
la presin onctica extravasclar + la presin onctica
intravascular + la presin tisular extravascular; en la figura 10-1 puede
verse que en la arteriola prevalecen las presiones que sacan al lquido
fuera del vaso, en el 'capilar la suma de las presiones es cero, y en la vnula
domMan las presiones que regresan el lquido al interior del sistema
vascular. Sin embargo, la observacin directa del intercambio de lquidos
a travs del rbol circulatorio periftico por medio de colorantes de
pequeo tamao molecular y microcinefotografa revela que en tejidos
normales el sitio de salida del lquido no son las arteriolas sino les
vnu/as. La explicacin de este hallazgo, contradictorio en apariericia;"es
que los colorantes empleados se fijan a las . protenas, por lo aue. la
observacin slo se aplica a sustancias de elevado peso molecular, que
probablemente salen a travs de las "aperturas" que dejan entre s las
clulas endoteliales cuando se contraen (captulo 4); esto :debe alterar el
equilibrio de fuerzas fsico-qumicas postulado por Starling.
En casi todos los tipos de edema localizado no hay aumento en el volumen
total de lquido extra celular, sino que el edema s debe a la redistribucin de
los lcWidos por defectos en los mecanismos que regulan -su intercambio en
reas localizadas del organismo; ,aun en el Caso del edema pulmonar en la
insuficiencia cardiaca, que cursa con hipervolemia sistmica, los mecanismos
286
Mecanismo
1 Inflamatorio
2 Congestivo
3 Linfedema
4 Alrgico
5 Pulmonar
287
del drenaje linftico producido por Wuchereria bancrofti, una filariasis transmitida por un mosquito, en forma de microfilarias que emigran a los ganglios
linfticos y en 12 a 18 meses se transforman en gusanos adultos, que pueden
llegar a medir entre 5 y 8 cm de longuitud y bloquean los ganglios y los
capilares linfticos; este bloqueo tambin se debe a fibrosis periganglionar, que
se produce como reaccin cuando el parsito muere. El lquido intersticial se
acumula en los sitios bloqueados, que generalmente son las extremidades
inferiores y el escroto, y posteriormente hay una reaccin fibrosa en el tejido
intersticial, lenta y progresiva, que llega a producir aumentos de tamao y
deformidades grotescas de las partes afectadas, y entonces el cuadro se conoce
como elefantiasis. Otra forma de linfedema se observa despus de mastecto
mas radicales con vaciamiento de todos los ganglios linfticos del hueco
exilar, como tratamiento del carcinoma de la glndula mamaria; el linfedema
ocurre en el brazo homolateral y no slo se debe a la falta de drenaje linftico
sino a que el tejido cicatricial comprime las venas en la axila y eleva la presin
hidrosttica, en el lado venoso de los capilares; vl el edema pulmonar agudo
puede presentarse en distintas situaciones, como insuficiencia ventricular
izquierda, estenosis mitra) con fibrilacin auricular, hipervolemia yatrgena,
infecciones generalizadas, choque, embolia e infarto pulmonares, traumatismos
craneales, intoxicaciones con gases o sustancias txicas, etc.; los mecanismos
de produccin seguramente son distintos en los diversos tipos de edema
pulmonar agudo. Los pulmones aumentan de tamao y pueden llegar a pesar
ms 'de 1 000 g cada uno, no se colapsan al abrir el trax y son de
consistencia blanda, pero crepitan al tacto y a la menor presin dejan salir
lquido 'espumoso abundante por los bronquios; en el corte la superficie es
brillante y hmeda, y deja salir el mismo liquido espumoso (fig. 10-2)..
Se han propuesto tres teoras para explicar el edema pulmonar agudo: i)
la homo dinmica supone que la disminucin en el gasto del ventrculo
izquierdo con conservacin del gasto del'ventrculo derecho resulta en
un aumento en la presin hidrosttica de los capilares pulmonares y
edema, pero la . medicin directa de las presiones en el lecho capilar
pulrhonar demuestra que con frari inria se Sobrepasan las cifras de la
presin onctica sin- que haya edema, y la disociacin en el gasto de
ambos ventrculos slo Puede ocurrir durante unos cuantos minutos (por
- ejemplo, si el corazn izquierdo bombeara 5 cc ms de sangre por sstole
que el derecho, ste tuviera un volumen sistlico de'60'cc, latfrecuencia
cardiaca fuera de, 80 x niki y el volumen circularorio de 5 I, se
'necesitaran 10 min para que toda la sangre pasara de la circulacin
general a los pulmones y el cesto del organismo se quedara sin sangre);
h) la . rieuregena se apoya en la presencia de edema pulmonar agudo en
traumtismos y operacionel quirrgicas craneoenceflicas, as como en la
inhibicin del proceso experimental cuando se seccionan los .nervios
yagos; pero no se ha especificado el mecanismo intimo que induce el
288
3 Congestin y hemorragia
La congestin es el aumento en la cantidad de sangre dentro del aparato
circulatorio, acompaado de dilatacin del sistema vascular perifrico yi de la
apertura y mayor visibilidad de los vasos finos; la congestin puede ser
generalizada, como ocurre en la insuficiencia cardiaca crnica y en algunas
septicemias, o puede estar limitada a un solo rgano o parte de l, como se
observa en enfermedades venosas oclusivas o en procesos inflamatorios. La
hemorragia es la salida de sangre del interior del aparato circulatorio a los
tejidos vecinos o al exterior, y tambin puede ser generalizada, como es
frecuente en la prpuras o en septicemias, o localizada, como por ejemplo en
la hematemesis producida por erosin de un vaso arterial en el seno de una
lcera pptica.
Congestin
El volumen circulatorio normal en un sujeto sano de 70 kg de peso corporal es de 7.0 litros de sangre; la mayor parte de este volumen se encuentra en el lecho capilar en un momento dado, y a cada tejido corresponde
un volumen de perfusin por minuto de acuerdo con sus requerimientos funcionales y su capacidad circulatoria. Sin embargo, la cantidad total de sangre
contenida en los distintos rganos puede aumentar en forma considerable
gracias a tres mecanismos: i) los vasos sanguneos pueden dilatarse,
ampliando muchas veces su capacidad volumtrica; ii) existe una red
vascular auxiliar por la que normalmente circula poca sangre, que puede
distenderse y multiplicar el volumen contenido, y in) si la congestin
persiste y hay anoxia, se estimula la neoformacin de capilares. Cuando ;
aumenta el volumen minuto de perfusin sangunea sin que al mismo
tiempo se acelere la velocidad circulatoria en forma equivalente, el
volumen total de sangre en el tejido ser mayor y se establece la
congestin.
Desde un punto de vista general se distinguen dbs tipos de congestin: i)
activa, cuando el aumento en el volumen sanguneo se debe a mayor afluencia
arterial, como en las primeras fases de la inflamacin (captulo 4), y ii) pasiva,
cundo resulta de disminucin en la circulacin venosa, como en las
obstruccines producidas por trombos. La gran mayora de las congestiones
activas de inters en patologa son de tipo localizado y se deben a procesos
inflamatorios, por lo que no sern discutidas aqu (capitulo 4); en cambio, las
congestibnes pasivas pueden ser tanto localizadas como generalizadas, y en
ambos casos poseen caractersticas diferentes tanto de etiologa como de
conseCuencias.La congestin pasiva loca&ada siempre es secundaria a un bloque en la
. ,
circulacin venosa del rgano o sector afectado del cuerpo; el bloqueo puede
291
292
importantes..
294
Espasmo
Las arterias y arteriolas son capaces de disminuir su calibre bruscamerte
por contraccin de sus fibras musculares, lo que puede ocurrir en forma
anormal por hipersensibilidad a estmulos emocionales, al fro y a ciertas
sustancias como la adrenalina; el espasmo vascular es la regla en los vasos
vecinos a una oclusin arterial, o bien cerca de una zona de hemorragia
cerebral. El espasmo de las arterias musculares de los miembros se
observa despus de traumatismos intensos; el sndrome de Raynaud es la
contraccin bilateral idioptica y paroxstica de las arterias y arteriolas
de los dedos, que raramente conduce a la gangrena, es ms frecuente en
miembros superiores que en inferiores, predomina en mujeres durante la
vida sexual activa y se caracteriza por ataques de cianosis de los dedos,
desencadenados por el fro, los traumatismos repetidos o las emociones,
y ceden con el calor y el reposo. Este sndrome precede durante meses o
aos a algunas enfermedades de la colgena, como el lupus eritematoso
diseminado o la esclerodermia.
Lesin anatmica vascular
Existen muchas lesiones arteriales y venosas capaces de producir insuficiencia
circulatoria localizada; la mayor parte pueden clasificarse en dos grupos, que
son las intrnsecas y las extrnsecas. Un ejemplo de una lesin vascular
intrnseca es una arteritis, mientras que de una extrnseca es la compresin de
una vena por un hueso fracturado. Por su frecuencia, slo se mencionan la
aterosclerosis y algunas arteritis.
' Aterosclerosis
No debe confundirse la aterosclerosis con la arteriosclerosis: la primera es una
enfermedad especfica, caracterizada por el depsito de ateroma y placas
fibrosas en la ntima de los grandes vasos arteriales, lo que termina por
endurecerlos (el trmino "esclerosis" singnifica endurecimiento); en cambio, la
segunda es un trmino genrico que significa endurecimiento de las arterias y
que incluye a la. aterosclerosis y otros padecimientos, como la esclerosis
calcificada de la media, la arteriolosclerosis, etc.
La aterosclerosis es una enfermedad frecuente en Mxico. Corno causa
de muerte en la poblacin general, ocupa un sitio elevado aunque no
definido, en vista de que en 1971 se seal que la tercera causa de
muerte fueron enfermedades del corazn, que incluyen a la aterosclerosis
entre otras (tasa por 100 000 habitantes: 6.96) y las enfermedades
cerebrovasculares (tambin muchas de ellas aterosclerticas) ocuparon el
sptimo lugar (tasa por 100 000 habitantes: 2.75). En el mismo ao, las
enfermedades del corazn ocupan el primer lugar como causa de muerte
en sujetos de 45 o ms aos de edad, cuando la aterosclerosis es la causa
ms frecuente de cardiopata. En estadsticas de autopsia, la ateroFlerosis ocupa el segundo lugar como causa de muerte en dos de .los tres
hospitales generales de los e que se conocen los datos; el tercero, dnde
ocupa el sexto lugar, atiende a un sector de la poblacin econrnica,
295
consideran relevantes: O raza, ii) herencia, iii) sexo, iv) edad, tO constitucin
somtica, vi) dieta, vid lpidos del plasma, viii) otros padecimientos, como
hipertensin arterial, diabetes, hipotiroidismo, xantomatosis, hipercolesterolemia familiar, etc. Con estos datos la teora "oficial" sobre la patogenia de
la aterosclerosis propone que la enfermedad es consecuencia de ciertas
caractersticas raciales y genticas, y de todos aquellos hbitos socioculturales
que produzcan aumento en el nivel sanguneo del colesterol; por lo tanto, las
medidas de salud pblica tendientes a disminuir los estragos de la aterosclerosis complicada se dirigen 3 modificar las dietas ricas en lpidos, la vida
sedentaria y el uso de estimulantes como el tabaco y el alcohol; adems, los
frmacos profilcticos son preferentemente los que regulan y/o deprimen los
niveles sanguneos de lpidos y de colesterol en la sangre.
La teora "no oficial" de la patogenia de la aterosclerosis postula que
los lpidos son secundarios e incidentales al verdadero proceso, que se
basa en la proliferacin de las clulas musculares lisas provenientes de la
capa media de los grandes vasos. Se ha demostrado de manera incontestable que estas clulas mesenquimatosas son capaces de sintetizar
colgena, y que con frecuencia se cargan de lpidos cuando estn
formando placas en la ntima; pero el hallazgo ms interesante es que las
placas fibrosas estn formadas por poblaciones monoclonales de clulas
musculares lisas. Esto significa que la lesin elemental de la aterosclerosis
deja de ser el ateroma, al que se considera una placa fibrosa degenerada
en forma secundaria, y el problema se transforma en algo que estimula
la proliferacin monoclonal de un tipo especfico de clulas; estos
estmulos han sido muy bien,estudiados y son de dos tipos, qumicos y
virales. Si la aterosclerosis resultara una enfermedad degenerativa produsida por algn tipo de intoxicacin ambiental, o un padecimiento
infeccioso debido a un virus, su fisonoma cambiara de manera radical y
hasta podra pensarse en medidas profilcticas o en una vacuna antiaterosclerosis. Toda la informacin que incrimina a los lpidos en !a
patogenia del. padecimiento puede reinterpretarse si estas sustancias
favorecen de alguna_ manera la infeccin viral.
Arteritis
nimbos tipos de arteritis capaces de producir insuficiencia circulatoria
Existen
localizada, pero todos son raros y aqu solamente se mencionan la arteritis de
la temporal, la enfermedad de Buerger y la poliarteritis nudosa.'La arteritis de la
temporal puede afectar cualquier otra arteria, por lo que es ms conveniente denominarla arteritis de clulas gigantes, en vista de que ste es uno de los hallazgos
histolgicos ms frecuentes; casi nunca aparece en individuos menores de 60
aos de edad. Clnicpmente es muy variable y puede iniciarse como un sndrome
Mfeccioso, polirnialgia reumtica, o ceguera de instalacin brusca; hay dolor pulstil a lo'largo del vaso afectado y manifestaciones de inflamacin aguda, sobre
todo,cuando es subcutneo. Mibroscpicamente se demuestra una arteritis aguda
298.
con infiltracin de todas las capas del vaso por clulas mononucleares y
epitelioides, necrosis y numerosas clulas gigantes, que aparentemente se deben
a la destruccin de la elstica interna, que es tratada como un cuerpo extrao;
la luz del vaso disminuye por engrosamiento fibroso de la ntima y depsito
de trombos, que finalmente se canalizan. Aunque la isquemia producida por.`
este padecimiento puede dar origen a complicaciones graves, como ceguera o
trastornos neurolgicos, responde en forma dramtica a ios esteroides, por lo
que es imperativo establecer el diagnstico a la mayor brevedad. La enfermedad de Buerger o tromboangetis obliterante es un padecimiento inflamatorio,
segmentario y obliterativo de las venas y arterias que se presenta casi
exclusivamente en hombres fumadores de edad media, afecta las extremidades
superiores e inferiores y raramente las visceras, y produce isquemia marcada
de los tejidos y gangrena. Las lesiones se inician en las arterias (tibial y radial,
con mayor frecuencia) con trombosis que contienen microabscesos con clulas
epitelioides y gigantes; la pared de los vasos que contienen estos trombos es
normal al principio pero posteriormente muestra inflamacin crnica y fibrdsa;
los trombos se organizan simultneamente en varios sitios y el proceso
inflamatorio se extiende a las venas y troncos nerviosos vecinos, englobando
todo el paquete; aun en los casos ms avanzados, la elstica. interna de las
arterias se, conserva y la muscular muestra pocas lesiones o es normal. La
poliarteritis nudosa es un padecimiento diseminado que afecta arterias de
mediano calibre en todo el organismo y que se caracteriza por la necrosis
segmentaria de la pared vascular con inflamacin aguda; la necrosis es
frecuentemente de tipo fibrinoide y la infiltracin est formada por leucocitos
polimorfonucleares neutrfilos; en la fase crnica las reas ms afectadas de la
pared vascular, y especialmente aquellas donde las fibras elsticas se destruyeron por completo, ceden a la presin y forman pequeas salientes seculares
conocidas como aneurismas; los rganos afectados con mayor frecuencia son
riones, corazn, hgado, tubo digestivo, pncreas, arteria mesentrica y
sistema nervioso central.
Al igual que las arterias, las venas pueden ocluirse por procesos
extrnsecos como tumores, el tero grvido, cicatrices fibrosas,
fracturas o luxaciones, etc.; sin embargo, la causa ms frecuente y ms
temible de obstruccin venosa es la trombosis, que puede ocurrir con
o sin inflamacin primaria de la pared venosa' en ausencia de proceso.
inflamatorio se conoce como flebotrombosis, pero si hay datos de
inflamacin en la pared se le llama tromboflebitis. La diferencia
entre estos dos padecimientos est en que el desprendimiento del trombo
es mucho ms frecuente en la flebotrombosis que en la trombofiebItis,
debido a que el proceso inflamatorio facilita la organizacin precoz y la
adherencia ms firme a la pared de la vena. Las trombosis venosas son
causa de insuficiencia circulatoria localizada, pero en general sus manitas
299
a los megacariocitos; finalmente, en la hiperlipemia y en otras enfermedades que favorecen el desarrollo de aterosclerosis se ha observado que
las plaquetas aumentan su adhesividad, lo que se asocia con un recambio
ms rpido y presencia en la circulacin de plaquetas ivenes, que son
ms adhesivas. Los trastornos en la circulacin sanguinda se refieren a
dos tipos generales, las turbulencias y remolinos, producidos por anomalas en las vlvulas cardiacas o en el calibre de los vasos, que permiten el
acercamiento y contacto de las plaquetas con la superficie endotelial, le
que no ocurre cuando la circulacin es anormal y fluye rpidamente; ya
se ha mencionado que en las venas varicosas las trombosis son frecuentes, y un sitio bien conocido de formacin de trombos son los
aneurismas; otro sitio donde los trombos ocurren con gran frecuencia es
la aurcula izquierda, en casos de estenosis mitral, lo que crea dilatacin
de, la aurcula y turbulencia circulatoria. El dao en el endotelio vascular
es quiz el factor ms importante en la trombosis, lo que no slo se
observa en vasos sino tambin en el endocardio; la alteracin endotelial
posiblemente se acompaa de un cambio en la carga electrosttica de la
superficie, que normalmente es electronegativa, igual que las 'plaquetas,
por lo que al invertirse favorece su fjjacin al endotelio; tambin se han
sugerido cambios en alguna sustancia semejante a la heparina que
cubrira la superficie interna de los vasos y que normalmente evitara el
depsito de plaquetas, o exceso en la formacin de ADP por las clulas
endoteliales en condiciones de anoxia, lo que causa agregacin y fijacin
de plaquetas, o separacin de las clulas endoteliales (como Ocurre en la
inflamacin aguda) con exposicin de la colgena subendotelial, que ha
sido establecida como un potente inductor de agregacin de plaquetas.
La pluralidad de las teoras -sugiere que el 'mecanismo principal por el
que la lesin del endotelio favorece la formacin de trombos todava no
se conoce; por otro lado, no hay duda de que el dao endotelial
determina en gran parte la trombosis, como se ejemplifica por la
frecuencia elevada de trombos en placas aterosclerticas ulceradas, n
vlvulas cardiacas lesionadas por bacterias, o en las venas de la base del
crneo daadas por procesos inflamatorios menngeos.
El destino de un trombo es variable, pero puede resumirse corno sigue: i)
reabsorcin, lo que probablemente ocurre gracias al sistema de la fibrinolisina,
pero con una frecuencia desconocida;
organizacin y recanalizacin, que
consiste en la sustitucin progresiva de la fibrina y los elementos formes de la
sangre por tejido fibroso laxo o denso con numerosos vasos sin capa media ni
membrana elstica interna; algunos de estos vasos restablecen la circulacin en
el vaso trombosado, pero casi siempre son pocos y la insuficiencia circulatoria
persiste; ocasionalmente los trombos antiguos se-calcifican y aparecen radiargicamente como pequeas masas ovoides o esfricas opacas a los rayos X,
conocidas como flebolitos, que se observan sobre todo en venas varicosas de
los miembros inferiores o en las venas de la,pelvis; iii) desprendimiento, que
da lugar a una embolia.
301
302
303
5 .Choque
El choque es un estado de insuficiencia circulatoria, perifrica que puede
deberse a muchas causas, se caracteriza por perfusin sangunea deficiente y
306
7 Resumen
1 Edema es el aumento de lquido en el compartimiento intersticial; no
es una enfermedad sino un signo; cuando es localizado se debe a
trastornos en los mecanismos de intercambio de lquidos en los tejidos;
cuando es generalizado, adems hay cambios renales y endocrinos que
resultan de Na y H 2 0 en hipervolemia.
2 En el edema localizado inflamatorio hay -aumento de permeabilidad
vascular y de la presin hidrosttica, as como bloqueo del drenaje
linftico; en el alrgico hay lo mismo, menos interferencia con los
linfticos; en el venoso predomina el aumento en la presin hidrosttica; en el linfoedema puede haber obstruccin de ganglios (W. hancrof, ti), ausencia quirrgica o congnita de vasos linfticos; en el edema
pulmonar se altera la permeabiliadad y la presin, pero seguramente
participan factores neurohemodinmicos; en el edema cerebral las
consecuencias se deben a la inextensibilidad de la caja craneal.
3 El edema generalizado se debe a redistribucin de lquidos y a
hipervolemia; se presenta en insuficiencia cardiaca, renal y heptica,
desnutricin y sndrome nefrsico; en las tres primeras la hipervolemia
por retencin renal de Na + y H 2 0 es el factoi ms importante, y en las
dos segundas tambin participa la disminucin del poder emtico del
plasma.
4 La congestin es el aumento en la capacidad de sangre dentro del aparato circulatorio con dilatacin y/o mayor visibilidad de los vasos; la
hemorragia es la salida de sangre del interior de los vasos al exterior o a
los tejidos vecinos.
5 La congestin es activa cuando se debe a mayor afluencia arterial de
sangre (inflamacin) y pasiva cuando resulta de disminucin en la
circulacin venosa (trombosis)
6 La congestin pasiva puede ser localizada, como ocurre en, las vrices de
las extremidades inferiores, o generalizada, como en la insuficiencia
cardiaca; en esta ltima se afectan los pulmones, que tienen edema,
hemosiderosis, engrosamiento de los tabiques, aterosclerosis y arteriolosclerosis, dilatacin de linfticos e infartos; el hgado, que tiene congestin
centrolobulillar, necrosis, esteatosis' y fibrosis, estelar o nodular, dependiendo de la intensidad y la duracin de la congestin; el bazo, con
aumento moderado de tamao, fibrosis y hemosiderosis.
7 Las hemorragias se deben a alteraciones en la coagulacin, trastornos
- vasculares y combinacin de estos dos factores; la reaccin a la
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1 Definicin de neoplasia
2 Nomenclatura, y clasificacin
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Contenido
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3 La clula neoplsica
Estructura
Funcin
Cambios en membranas
Crecimiento
4 Neoplasias benignas y malignas
en AC' no rapa..-..de
Factores intrnsecos de malignidad
Factores extrnsecos de malignidad
fieryncreshcoi ronvliew
315
1 Definicin de neoplasia
Existen varias definiciones de neoplasia, lo que ya indica que ninguna de ellas
es satisfactoria. Las clulas neoplsicas difieren de las normales en un gran
nmero de caractersticas anatmicas, funcionales y bioqumicas que permiten
distinguirlas entre s; sin embargo, lo ms importante de la transformacin
neoplsica desde un punto de vista biolgico es que las clulas afectadas
exhiben un comportamiento radicalmente distinto al de los elementos normales. Este comportamiento se caracteriza por una propiedad fundamental: su
autonoma de los mecanismos que regulan la morfostasis en organismos
superiores. Las principales caractersticas comunes a la gran mayora de las
neoplasias son las siguientes:
I) Las neoplasias son trastornos en el crecimiento y diferenciacin de las
clulas. La mayor parte de las clulas neoplsicas conservan suficientes
caracterdicas estructurales y funcionales para identificar su origen, lo que
permite el diagnstico histolgico y la clasificacin de los tumores; ocasionalmente la diferenciacin de las clulas neoplsicas es indistinguible de las
normales, no slo -en su estructura sino tambin en su funcin, como ocurre
en algunos carcinomas foliculares del tiroides y otros tumores.
La Velocidad de crecimiento de los tumores es excesiva. Esto es cierto
sobre todo en tumores malignos, pero aun en ellos la velocidad casi nunca
sobrepasa la de tejidos embrionarios o del hgado en regeneracin en
mamferos; de hecho, la mayor parte de los tumores crece ms lentamente que
un embrion y ciertas neoplasias benignas permanecen sin crecer por largos
periodos. La curva de velocidad del crecimiento de muchos tumores disminuye
con el tiempo; se ha sugerido que aun los tumores ms malignos alcanzaran
una meseta o fase esttica si los portadores vivieran tiempo suficiente.
El crecimiento tumoral es progresivo e ilimitado. Esta propiedad
perniite distinguir a las neoplasias de otros trastornos del crecimiento, como
hiperplasia e hipertrofia; los tumores crecen indefinidamente y nunca llegan a
alcanzar un equilibrio o tope mximo.
317
mesotelioma maligno; iv) los tumores malignos de tejido epitelial se denominan colectivamente carcinomas, y aunque aqu hay ms uniformidad existen
algunas excepciones, como el llamado "adenoma" bronquial, que en realidad
es un carcinoma broncgeno de menor agresividad.
Algunos tumores toman su nombre a partir del rgano donde se originan,
como meningioma, timoma, hepatoma, etc.; otras neoplasias se denominan
segn las clulas que las componen, como plasmocitoma, tumor de clulas
gigantes, tumor de clulas intersticiales de testculo, etc.; cuando los tumores
estn formados por ms de un tipo celular su nombre puede referirse a este
hecho, como en el tumor mixto de glndula salival (que lo es morfolgicamente pero no histogenticamente), el fibroadenoma mamario (que s proviene
de dos clulas distintas), el raro carcinosarcoma, donde tanto el epitelio como
el estroma de un rgano muestran transformacin maligna, o el tumor de
colisin, cuando dos tumores malignos de histognesis independiente crecen
juntos, como en la metstasis de un cncer en otro. Los teratomas son
tumores constituidos por elementos derivados de ms de una hoja blastodermica,- que muestran cierto grado de organizacin tisular y que no ocurren
normalmente en el rgano afectado; existen variedades benignas y malignas.
Finalmente, los epnimos se usan por acuerdo tcito en rendir homenaje a los
mdicos que avanzaron el conocimiento describiendo nuevas entidades, como
la enfermedad de Hodgkin (un grupo de Enromas malighos), el tumor de
Wilms (nefroblastoma), el tumor de Brenner (ooforoma folicular), el sarcoma de
Kaposi (hemangiosarcoma), el tumor de Krukenberg (metstasis ovricos
bilaterales de adenocarcinoma con clulas en anillo de sello.
En todos los casos conviene utilizar una nomenclatura que indique la
histognesis y el pronstico, que son los dos factores ms importantes en el
tratamiento y sus resultados.
3 La clula neoplsica
Estructura
El examen de clulas neoplsicas aisladas con el microscopio de luz, como se
hace en la citologa exfoliativa (Apndice I, pg. 387), revela que no existen
diferencias cualitativas o especficas con sus homlogos normales, sino que
todas son de grado y/o de frecuencia; de todos modos, con estas bases se han
establecido criterios que permiten distinguirlas con un alto porcentaje de
acierto. Los criterios se refieren al tamao, la forma, el citoplasma y el ncleo;
respecto a los dos primeros, es frecuente que las clulas tumorales tengan
tamaos' anormales o formas caprichosas, como por ejemplo s las clulas
fibroideas en los frotis de exudado vaginal en el carcinoma del cuello Uterino,
o las clulas monstruosas en el glioblastoma multiforme o astrocitoma IV del.
319
sn
Funcin
La fisiologa de la clula neoplsica puede alterarse de dos maneras diferentes:
i) anomalas en las funciones caractersticas del tipo celular que le da origen al
aparicin de nuevas funciones, que no forman parte del repertorio
tumor, y
fisiolgico de las clulas homlogas normales. En relacin con el primer tipo
de alteracin, la tendencia general de las clulas neoplsicas es a disminuir su
actividad funcional especfica en favor de una dedicacin ms vigorosa a la
multiplicacin, y estos dos fenmenos tienen una relacin inversa, o sea que
mientras mayor es la velocidad de crecimiento del tumor menor es la
participacin de las clulas neoplsicas en funciones diferenciadas y especficas. De todos modos, lo que se conserva de la actividad funcional especfica en
la clula neoplsica es uno de los factores ms importantes en el diagnstico
histolgico de los tumores; por ejemplo, la presencia de osteoide en neoplasias
de osteoblastos, o de queratina en tumores de epitelio de revestimiento. En las
neoplasias de tejido endocrino los efectos de la conservacin de la funcin son
clnicos y no slo sirven para establecer el diagnstico sino tambin para
juzgar la eficiencia del tratamiento o la reaparicin del tumor; por ejemplo, en
el carcinoma del tiroides puede haber hipertiroidismo, en el tumor de clulas
intersticiales del testculo se presenta masculinizacin (pubertad temprana), en
el adenoma acidfilo de la hipfisis hay acromegalia, etc. La aparicin de
nuevas funciones en las clulas neoplsicas, que no existen en las clulas
normales de donde se derivan, puede dar origen a sntomas peculiares, como
en el carcinoma broncgeno que secreta insulina, o el carcinoma de rin que
produce hormona paratiroidea, o el mesotelioma con manifestaciones de
hiperinsulinismo; estos casos, que son raros, se han reunido con el nombre de
"sndromes neoplsicos paraendocrinos" e incluyen algunos tumores de tejido
endocrino que secretan hormonas "equivocadas".
Adems de las alteraciones funcionales de las clulas neoplsicas ya
mencionadas, existen todava otras ms que no tienen explicacin
satisfactoria, como la ascitis y el derrame pleural derechos que acompaan a algunos tumores slidos o qusticos del ovario (sndrome de
Meigs), o la osteoartropata hipertrfica de desarrollo precoz en sujetos con
carcinoma bronocgeno o mesotelioma pleura] sin insuficiencia respiratoria,
la anemia de enfermos con tumores pequeos, que no sangran y no estn infectados, y el balance nitrogenado negativo de algunos pacientes que a pesar
de alimentacin cuidadosamente vigilada continan eliminando ms
protena de la que ingieren, etc.
Cambios en membranas
Ciertas propiedades de las clulas neoplsicas residen en la membrana, sea
porque este organelo subcelular est intrnsecamente alterado o porque all
321
Pocos cambios
Mitocondrias
Lisosomas
Aumento en nmero
(algunos tumores)
Retculo
endoplsmico
Ncleo
Sin cambios
Hipercromdco
Irregular; atpico
Nucleolo prominente
325
nidad del diagnstico clnico, que depende de gran nmero de factores como
el nivel de educacin mdica del enfermo; la preparacin del mdico, la
existencia de servicios auxiliares para el diagnstico, etc.; para la mayora de
las neoplasias el mejor diagnstico es el ms temprano, porque la descubre al
principio de su evolucin, cuando todava es posible aplicar procedimientos
teraputicos curativos; v) edad, sexo y estado de salud que no slo determinan
los tipos de neoplasias que van a presentarse sino tambin las posibilidades de
utilizacin de medidas quirrgicas agresivas. La tabla 11-2 resume los factores
intrnsecos y extrnsecos de malignidad de las neoplasias.
crecimiento, lo que no explica que destruyan los tejidos que invaden, ii)
produccin de sustancias que facilitan la difusin de las clulas neoplsicas, como hialuronidasa o colagenasa, y de otras que daan a los tejidos
vecinos, como proteasas y otras enzimas histol ticas, que han sido
demostradas en tipos diferentes de tumores, pero sin relacin con sus
movimientos amiboides de las
distintas capacidades de invasin,
clulas tumorales, que tambin ocurren en los tumores benignos.
Las consecuencias de la invasin de los tejidos sanos que rodean a un
tumor maligno son variables y dependen sobre todo de su localizacin; las
principales son: i) compresin e interferencia con las funciones propias de las
estructuras afectadas, que se manifiestan como dolor, edema, destruccin sea,
etc.; ii) raras veces, permeacin de venas gruesas hasta llegar al corazn, como
ocurre en el neuroblastoma o en el condrosarcoma, iii) recurrencia del tumor
en el sitio de su extirpacin quirrgica, cuando los mrgenes no fueron
suficientemente amplios para incluir todas las prolongaciones intersticiales; iv)
metstasis, que es la consecuencia ms grave de la invasin de vasos linfticos
o sanguneos.
Metstasis
Invasin
El estudio microscpico de la periferia de diversos tumores malignos revela
que las clulas neoplsicas invaden los tejidos vecinos de diversas maneras:
i) infiltracin de espacios intersticiales por hileras de clulas neoplsicas, ii)
penetracin dentro de la luz de vasos linfticos o sanguneos por cordones
tumorales en continuidad con la masa primara (permeacin) y
destruccin
de las estructuras por invasin directa de ellas, aunque hay algunas que son
ms resistentes que otras, como los vasos arteriales, el cartlago y el hueso
(fig. 11-2 ).
Se han sugerido varios mecanismos para explicar la propiedad de las
clulas neoplsicas malignas de invadir los tejidos vecinos:
falta de
adhesividad entre las clulas tumorales, sumada a la mayor velocidad de
Tabla 11-2 Factores intrnsecos y extrnsecos de malignidad
Intrnsecos
328
Extrnsecos
Edad
Sexo
Estado general de salud
Oportunidad de diagnstico
Facilidades para el tratamiento
Tratamiento previa
La clula tumoral capaz de alejarse del tumor primario y seguir creciendo lejos
invasin, ya
de l en otro rgano lo hace en tres etapas, que son:
mencionada; ii) embolia o transporte, que representa el acarreo por linfa,
sangre, lquido seroso o secrecin epitelial de las clulas neoplsicas hasta
multiplicacin y formacin de ndulo, que
llegar a su destino final, y
invade los tejidos vecinos y deriva de ellos el estroma necesario para su
subsistencia. El nmero de clulas neoplsicas que invaden los vasos y son
transportadas a sitios alejados del tumor primario es mucho mayor que el
nmero de metstasis que se desarrollan; la embolia tumoral no es sinnimo de metstasis, sino que se requieren condiciones adicionales para que las clulas neoplsicas se establezcan en otro tejido, como el nmero de elementos en el mbolo, su adhesividad al endotelio vascular, la presencia de fibrina, etc.; muchos mbolos tumorales no progresan y son destruidos, otros persisten sin multiplicarse ni formar
ndulos por tiempos variables ("estaZ durmiente"), y slo unos cuantos
logran formar un ndulo metastsico. Los principales caminos de diseminacin
metastsica son: il linftica, que es la ms frecuente en los carcinomas y da
como resultado las metstasis en los ganglios de drenaje del sitio afectado (fig.
11-3); ii) hematgena, que es caracterstica de los sarcomas, pero tambin se
observa en ciertos carcinomas, es responsable de las metstasis pulmonares, hepticas y seas; iiil linfohematgena, combinacin de las dos anteriores, iv) transcelmica, casi exclusiva de carcinomas, consiste en la descamacin de un tumor en
329
una cavidad serosa (peritoneo, pleura, meninges) con formacin de ndulos independientes; v) por conductos preformados y revestidos de epitelio, como ocurre
con los tumores de la pelvicilla renal, que pueden dar metstasis en el uretero o
la vejiga urinaria.
El "estado durmiente" de las clulas neoplsicas se demuestra en el
siguiente experimento: si se inyectan 50 clulas de un tumor en la vena
porta de un animal experimental y se examina meses despus del
procedimiento, no se encuentran metstasis ni en el hgado ni en ningn
otro rgano; sin embargo, si se cierra la laparotoma y 2 semanas
despus de vuelve a examinar, el animal muestra numerosos ndulos
metastticos hepticos y ocasionalmente pulmonares. La conclusin de
ste y otros estudios semejantes es que las clulas neoplsicas han
permanecido viables pero en "estado durmiente" durante todo el tiempo
transcurrido entre la inyeccin del tumor y el traumatismo que inici su
multiplicacin.
actan como precarcingenos, o sea que para inducir neoplasias requieren ser transformadas en el organismo por medio de h id roxilacin, que las transforma en compuestos electroflicos; los precarcingenos sintticos son del tipo de la
etionina, el CCI 4 ; la dimetil-nitrosamina, el uretano y algunos hidrocarburos
como el 7,12-dimetil-benzantraceno, y entre los naturales se encuentran
alcaloides como el senecio, la cicasina y las aflatoxinas; ) los agentes
alquilantes, sustancias carcinognicas en su forma qumica original, que no
requieren transformacin metablica para actuar, como la mostaza de uracilo,
el 1,4-dimetanosulfonoxibutano, la beta-propiolactona o la propanosulfona; iii)
los metales. que son agentes carcinognicos en su forma inica, actuando
como reactivos electroflicos potentes, como cobalto, nquel, cobre y plomo.
De la lista anterior se desprende que no existe correlacin entre la
estructura molecular de los agentes qumicos carcinognicos y su capacidad
para inducir neoplasias. Las caractersticas biolgicas generales de la carcinognesis qumica son las siguientes: el efecto de los agentes qumicos carcinognicos depende de la dosis utilizada; ii) el efecto es aditivo e irreversible, o sea
que pueden obtenerse excelentes curvas de dosis-respuesta; iii) el
efecto requiere tiempo, pero existe una relacin inversamente proporcional
entre la dosis y el tiempo requerido para que aparezca la neoplasia: mientras
mayor es la dosis menor es el tiempo de aparicin; iv) la accin carcinognica
ocurre en dos pasos, iniciacin y promocin, que ya han sido mencionados; v)
la iniciacin carcinognica se transmite en la divisin celular; vi) las sustancias
activas son metabolitos de los agentes qumicos carcinognicos que reaccionan
con componentes celulares como protenas, cidos nucleicos, glucgeno y
Otros.
331
cuello uterino: las mujeres con infecciones genitales herpticas tienen una
mayor frecuencia de carcinoma, tanto in sito corno invasor; las enfermas con
esta neoplasia revelan ttulos elevados de anticuerpos contra virus herpes tipo
2 con una frecuencia cuatro veces mayor que las mujeres de la misma edad y
condicin social pero sin cncer; el mismo tipo de virus se ha aislado de
clulas de carcinoma cervical conservadas en cultivo; el virus produce transformacin neoplsica en clulas de hamster; el tracto urogenital masculino es un reservorio de este virus, ya que se encuentra en el 15 por ciento de hombres de 15
a 80 aos de edad, y es ms frecuente en aquellos que tienen cncer de la
prstata.
Factores intrnsecos
Estos factores son de dos tipos, la herencia y algunas hormonas.
Herencia. Por medio de cruzas de animales de la misma especie que
desarrollan neoplasias espontneas es posible obtener cepas que muestren una
elevada frecuencia de los mismos tumores, lo que sugiere la participacin de factores genticos que probablemente determinan mayor susceptibilidad a agentes qumicos o virales carcinognicos. En algunos tumores humanos existe una clara
determinacin gentica, como en la poliposis familiar mltiple, el retinoblastoma, la neurofibromatosis mltiple o enfermedad de Von Recklinghausen,
y las exostosis cartilaginosas mltiples o enfermedad de 011ier.
La poliposis familiar mltiple se caracteriza por la presencia de numerosos plipos adenomatosos en el colon, que dan origen a manifestaciones
clnicas tempranas, generalmente antes de los 15 aos de edad; la
transformacin maligna de uno o ms plipos en adenocarcinomas
tambin ocurre tempranamente, casi siempre antes de los 20 aos de
edad (fig. 11-4); como su nombre lo indica, el padecimiento ocurre en
varios miembros de la misma familia, con un carcter claramente
dominante autosmico. El retinoblastoma es un tumor maligno de la
retina que tiende a ser bilateral aunque pocas veces es simultneo;
aunque puede ser congnito, casi siempre aparece en la niez o juventud.
La neurofil
brr
na osis mltiple o enfermedad de' Von Recklinghausen se
caracteriza por la presencia de varias marcas cutneas como nevos,
hirsutismo, manchas caf-au-lait y tumores subcutneos benignos de
distintos tipos como lipomas, hemangiomas, neurofibromas, etc.; la
enfermedad se hereda en forma autosmica dominante y del 5 al 10 por
ciento de los sujetos desarrollan neoplasias malignas que pueden ser
fibrosarcomas, liposarcomas y otros. Las exostosis cartilaginosas mltiples aparecen como crecimientos esquelticos ms o menos simtricos,
que predominan en los huesos largos y en la pelvis; tambin se hereda en
forma autosmica dominante y del 10 al 15 por ciento de los casos
muestra malignizacin en forma de condrosarcomas que pueden ser
mltiples.
333
neoplasias, es el mismo a pesar de que los agentes son tan diversos como
radiaciones, sustancias qumicas o virus, y que a veces producen cambios
cromosmicos. De todos los agentes responsables de la mutacin somtica, los que han recibido ms atencin recientemente son los virus, que
han dado origen a dos hiptesis sobre su mecanismo de accin, la del
oncogen o virogen y la del protovirus. La hiptesis del oncogen
postula que la informacin gentica necesaria para la transformacin
neoplsica existe normalmente en todas las clulas y se transmite
verticalmente de padres a hijos; la infeccin de las clulas por partculas
C ocurri hace millones de aos, de manera que ahora todas las clulas
poseen un oncgeno, o sea una regin de DNA oncognico, pero
normalmente reprimido; cuando se desreprime (por accin de radiaciones, agentes qumicos o virus) se produce la clula neoplsica. La teora
del protovirus postula que la clula ya posee la capacidad "potencial"
para sintetizar partculas C, pero en forma dispersa e integrada con el
resto del genoma celular; la produccin del virus completo sera el
resultado de la sntesis y ensamble de diferentes piezas de informacin
gentica, algunas derivadas de sntesis de novo a travs de la transcriptasa en reversa, y otras de la expresin de la informacin previamente
contenida en la clula. En cambio, en favor de la diferenciacin anormal
se seala que hay datos de trastornos en la regulacin de la expresin
gnica en clulas neoplsicas, como los trastornos funcionales mencionados como "sndromes neoplsicos paraendocrinos", donde los tumores
secretan molculas que normalmente no producen los tejidos de origen,
o bien la existencia de los llamados antgenos fetales o carcinoembrionarios, sustancias que se encuentran normalmente en clulas fetales, pero
que no se expresan durante la vida adulta, y que reaparecen en clulas
neoplsicas de diversos tipos. Los tres mejor conocidos son la alfa-1-fetoprotena, que aparece en casos de carcinoma primario del hgado y otras
neoplasias, entre ellas del estmago o de la prstata; el antgeno de
Gold, caracterstico de tumores del tubo digestivo, especialmente del
colon y del estmago; y el antgeno gammaFP, que ocurre en diversos
tipos de tumores humanos benignos y malignos y tambin se ha
identificado en tejidos fetales de la misma especie y de cerdos, gatos,
perros y vacas. Estos datos apoyan la existencia de trastornos en la
regulacin gentica de las clulas tumorales, pero son compatibles con
mutacin somtica y con diferenciacin anormal.
7 Resumen
1 La neoplasia es un trastorno del crecimiento y la diferencrnein
celulares caracterizado por crecimiento excesivo, generalmente rpido y
progresivo, debido a mltiples causas que probablemente inducen una
mutacin, y que manifiesta diversos grados de autonoma de los
mecanismos normales de regulacin de la morfostasis.
2 Conviene utilizar una nomenclatura que indique la histognesis y el
pronstico, que son los dos factores ms importantes en el tratamiento
y sus resultados.
3 Las principales alteraciones en la estructura de las clulas neoplsicas
335
337
Capitulo 12
Contenido
1 Frecuencia de las neoplasias en Mxico
2 Carcinoma del cuello uterino
Caractersticas anatomocl nicas
Caso anatomoclnico
Comentario
3 Carcinoma broncgeno
Caractersticas anatomoclnicas
Caso anatomoclnico
Comentario
4 Carcinoma de la glndula mamaria
Caractersticas anatomoclnicas
Caso anatomoclnico
Comentario
5 Carcinoma del estmago
Caractersticas anatomoclnicas
Caso anatomoclnico
Comentario
6 Linfomas y leucemias
Caractersticas anatomoclnicas
Caso anatomoclnico
Comentario
7 Tumores de piel
Tumores melnicos
Tumores epiteliales
Caso anatomoclnico
Comentario
339
das despus regres en estado pre mortem. El caso ilustra muchos aspectos
del carcinoma del cuello uterino: la edad de iniciacin, en el quinto decenio
de la vida;
la elevada frecuencia de multiparidad;
la influencia del factor
economicosocial; iv) los sntomas iniciales de apariencia trivial; y) el valor del
estudio citolgico en el diagnstico oportuno del cncer; vi) la importancia de
la biopsia, que estableci la presencia de invasin en el estroma del crvix; vii)
la progresin del estadio clnico I a IV en ao y medio, con muy pocos
sntomas, viii) la respuesta favorable a la radioterapia, que se pierde en 4
meses por falta de vigilancia; ix) la complicacin urolgica como causa de
muerte, y x) la influencia determinante del nivel de educacin mdica y
general de la enferma en su propio pronstico, ya que rechaz el tratamiento
adecuado en el momento oportuno y opt por otro "tratamiento" que mejor
sus sntomas, pero permiti la progresin mortal del tumor.
3 Carcinoma broncgeno
Caractersticas anatomoclnicas
El carcinoma pulmonar es el tumor ms frecuente en los hombres, en Mxico
y en otros pases; su frecuencia ha aumentado de manera alarmante en los
ltimos 30 aos, debido a la accin carcinognica del humo del tabaco. Afecta
principalmente a hombres de 50 a 70 aos de edad, la mayora fumadores de
una o ms cajetillas diarias por ms de 15 a 20 aos; es cinco veces ms
frecuente en el hombre que en la mujer.
La etiologa del carcinoma broncgeno es probablemente multifactorial;
en las minas donde se extraen metales como nquel, cobalto y fierro (el
mineral contiene materiales radiactivos), un grupo importante de
trabajadores desarrolla este tipo de tumor; en las fbricas que usan
cromatos, la frecuencia del carcinoma broncgeno es 5 a 15 veces mayor
que en la poblacin no expuesta; los habitantes de las ciudades sufren
mayor rrmero de tumores pulmonares que los del campo, lo que se ha
asociado a la contaminacin del aire por los productos de combustin de
motores diesel o de gasolina. Pero el factor etiolgico ms universalmente distribuido y ms claramente asociado con el aumento en la frecuencia de carcinoma broncbgeno en los ltimos 30 aos es el humo del
tabaco. Los datos que apoyan su papel carcingeno son los siguientes: a
experimentalmente se ha demostrado en cinco especies animales distintas
que la aplicacin crnica de condensados de humo de tabaco, es
carcinognica en piel, tejido celular subcutneo, trquea, bronquios y
crvix uterino; ii) se han aislado por lo menos 12 sustancias carcinognicas de los condensados, como antracenos, fenantrenos, fluorenos y
otros; iii) los estudios retrospectivos que comparap la frecuencia de
carcinoma broncgeno entre fumadores y no fumadores sealan que hay
ms fumadores y menos no fumadores con carcinoma broncgeno que
347
10 Sarcomas
11 Tumores no clasificados
12 Mesoteliomas
13 Melanomas
* O. M. S., 1967.
348
edad, nulpara o que habiendo tenido hijos evit la lactancia; conforme crece
el ndulo puede acompaarse de cambios en la piel que lo recubre o en el
pezn, segn el sitio donde se encuentre y el grado de fijacin que tenga, y
adquiere ngulos y superficies irregulares, perceptibles a la palpacin externa;
finalmente, la masa tumoral puede ulcerarse a travs de la piel, adquiriendo
entonces un aspecto fungoso.
Existen otras formas menos frecuentes de iniciacin del carcinoma
cuando el tumor es intracanalicular y ocurre cerca del
mamario:
pezn, las clulas neoplsicas pueden llegar hasta el epitelio superficial y
producir una lesin indurada y eccematosa en el pezn y la arola,
si el tumor es muy pequeo y
conocida como enfermedad de Paget;
se encuentra inmediatamente por detrs del pezn, lo nico que aparece
es retraccin y deformidad de ste; iiil algunos carcinomas mamarios se
manifiestan primero por su metstasis a los ganglios axilares, sin que
pueda palparse el tumor primario; iv) ocasionalmente coexisten un
carcinoma de la glndula mamaria y un embarazo, lo que resulta en
crecimiento acelerado del tumor, a veces con invasin masiva de los
linfticos subcutneos de la pared torcica homolateral, que muestra
edema, eritema y descamacin (carcinoma "inflamatorio").
El aspecto macroscpico de la mayor parte de los carcinomas de la glndula
mamaria es caracterstico: el corte revela una masa blanquecina o amarillenta,
de consistencia firme y a veces casi ptrea, de superficie finamente granular o
filamentosa (lo que se palpa mejor de lo que se ve), que con frecuencia
incluye grasa en su seno; cuando el tumor es de gran tamao tambin se
observan reas de necrosis o hemorragia (fig. 12-31. Los bordes del tumor son
poco precisos, pero una de las caractersticas ms importantes para el
pronstico es el tipo de crecimiento, que puede apreciarse en los lmites de la
masa tumoral y que si es expansivo, con compresin, pero sin invasin de los
tejidos vecinos, es ms favorable que si es infiltrativo y penetra en las reas
limitantes, sea en forma difusa o como prolongaciones aisladas. El aspecto
microscpico del carcinoma de la mama es muy variado: puede haber
crecimiento predominante intraductal en forma de masas slidas, con o sin
necrosis central, o bien con formacin de papilas; tambin pueden observarse
glndulas ms o menos tpicas, con o sin formacin de moco, otra forma se
caracteriza por extensas masas de clulas neoplsicas con infiltrado inflamatorio formado por linfocitos, monocitos y clulas plsmaticas; finalmente, las
clulas pueden estar completamente aisladas y ser muy escasas, con intensa
reaccin desmoplsica.
El carcinoma de la mama se disemina principalmente por va linfgena,
afectando primero los ganglios linfticos exilares homolaterales y despus los
supraclaviculares, de la cadena mamaria interna, cervicales bajos, intercostales
353
y mediastinales; las metstasis hematgenas aparecen en pulmones, hgado, huesos, cerebro y piel.
El carcinoma de la glndula mamaria es uno de los dos tumores malignos
hormonodependientes o sea que su crecimiento depende en parte del
ambiente endocrino en que se encuentra; adems, la ovariectoma se
asocia con un riesgo menor a desarrollar la neoplasia. Como tambin se
ha observado que la frecuencia del cncer mamario es distinta antes y
despus de la menopausia, se especula que el tumor premenopusico
depende en parte de estrgenos ovricos y el postmenopusico de
estrgenos suprarrenales; sin embargo, se sabe muy poco respecto a la
etiologa de estas neoplasias. Hay varias clasificaciones clnicas de valor
pronstico, como el sistema TNM, donde T se refiere al tamao del
tumor primario y sus caracterifsticas, corno sigue:
T1, tumor de 2.0
cm o menor de dimetro, no afecta piel o slo localmente (enfermedad
de Paget); II) T2, tumor de ms de 2.0 cm de dimetro, o menor, pero
con fijacin a piel o retraccin del pezn;
T3, tumor de cualquier
tamao, pero con infiltracin a piel, ulceracin, "piel de naranja",
edema de piel o fijacin a pectorales o pared. N caracteriza a los
ganglios axilares en:
NO, no hay sospecha de metstasis; ii) N1,
ganglios aumentados de tamao y palpables (sospecha de metstasis);
N2 ganglios palpables axilares o infraclaviculares, fijos unos a otros
(seguridad de metstasis). Finalmente M se refiere a metstasis a distancia
y hay dos categoras:
MO no hay metstasis; ii) Mi, hay metaltasis a
pulmones, huesos, etc. Con los datos anteriores los estudios clnicos del
carcinoma de la mama se definen como sigue:
Estadio clnico I
71 NO MO
T2 NO MO
Estadio clnico II
Ti Ni NO
T2 Ni MO
EstOio clnico IV
Cualquiera de
los anteriores,
pero con M 1
355
Comentario
Esta enferma fue vista cuando el adenocarcinoma de la glndula mamaria ya
estaba en estadio clnico II, o sea que tena metstasis ganglionares exilares
homolaterales; dos hallazgos interesantes en la pieza quirrgica fueron que los
bordes del tumor eran expansivos, io que es un signo de buen pronstico, y
que el tamao del tumor era mayor que lo que se haba pensado clnicamente
y abarcaba no slo el cuadrante superior externo sino tambin el inferior. El
tratamiento radical inmediato a que fue sometida control el padecimiento
por 4 meses antes de que apareciera la posible recurrencia en ganglios
supraclaviculares, lo que indic la quimioterapia, que ha mantenido el tumor
estacionario durante 4 aos; lo ms probable es que la enferma sucumba en un
futuro cercano por crecimiento progresivo y metstasis a distancia, pero hasta
ahora el efecto del tratamiento han sido 4 aos adicionales de vida prcticamente sin molestias.
intensa reaccin desmoplsica; sin embargo, existen tres tipos histolgicos que deben distinguirse por su significado epidemiolgico y pronstico: 0 la variedad intestinal, as llamada porque las glndulas neoplsicas no semejan a las gstricas sino a las del intestino delgado, que
generalmente se acompaa de gastritis crnica con metaplasia intestinal
glandular en las reas vecinas a la neoplasia; ii) la variedad difusa, que se
define porque no muestra el carcter de la anterior, y que incluye
algunos carcinomas bien diferenciados sin metaplasia intestinal y todos
los menos bien diferenciados, y iii) el adenocarcinoma con clulas en
"anillo de sello", que debe identificarse cuando ocurre (al margen de
que se trate de un tumor con metaplasia intestinal o difuso) porque
casi siempre tienen un pronstico grave a corto plazo.
Algunos elementos morfolgicos microscpicos pueden tener valor pronstico, adems de los mencionados: el nivel de penetracin del tumor
en las capas del estmago, que si est limitado a la mucosa (carcinoma
de diseminacin superficial) es muy favorable, mientras que el pronstico empeora conforme la neoplasia alcanza capas ms profundas para ser
grave si invade la serosa; ii) el grado de diferenciacin de las clulas
neoplsicas, que muestra una relacin inversa con la sobrevida, alcanzando su peor significado cuando prevalecen las clulas en "anillo de
sello"; iii) en unos cuantos casos de carcinoma del estmago la supervivencia de los enfermos ha sido mayor de 5 aos y en el tumor se observa un denso
infiltrado inflamatorio intersticial, constituido por clulas mononucleares
y plasmticas, as como un tipo peculiar de clulas epiteliales neoplsicas
formando glndulas estrechas, con leucocitos polimorfonucleares en su
luz; estos casos son raros.
El carcinoma del estmago se disemina primero a los ganglios linfticos
regionales, despus al hgado y al peritoneo, posteriormente a pulmones,
rganos parenquimatosos abdominales como ovarios, y ganglios linfticos
distantes; desafortunadamente, las metstasis linfticas regionales ocurren casi
simultneamente, con las hepticas y las peritoneales, de manera que la gran
mayora de los tumores gstricos que se operan ya tiene afeccin de ganglios,
hgado y peritoneo; la diseminacin ovrica es casi siempre bilateral, es
frecuente en tumores gstricos con clulas en "anillo de sello", da origen a los
llamados tumores de Krukenberg, y tiene un pronstico mortal a corto plazo;
las metstasis a ganglios linfticos distantes pueden afectar los supraclaviculares
izquierdos, en cuyo caso se presenta el "ganglio de Troisieux" (de los clnicos)
o el "ganglio de Virchow" (de los patlogos), que tambin seala la existencia
de enfermedad neoplsica diseminada y la proximidad de la muerte.
El pronstico actual del carcinoma del estmago, al margen del tipo de
tratamiento instituido y de la extensin del tumor en ese momento, es de
menos del 10 por ciento de sobrevida a los 3 aos y menos del 5 por ciento a
los 5 aos; aunque en algunos pases desarrollados la frecuencia de esta
neoplasia muestra tendencia a disminuir, en los pases del Tercer Mundo tal
358
Comentario
Si este enfermo no hubiera muerto de una neumona postoperatoria su
sobrevida probablemente no hubiera sido mayor de 6 meses y se hubiera
caracterizado por problemas cada vez ms graves de alimentacin, dolor,
anemia progresiva, ascitis de difcil manejo (por las metstasis peritoneales),
hepatomegalia, adelgazamiento pronunciado y quiz hematemesis y/o melena;
posiblemnte la causa inmediata de su muerte hubiera sido la misma, una
infeccin de vas respiratorias bajas, quiz favorecida por el uso de agentes
citotxicos corno el 5-fluorouracilo, que deprimen la mdula sea y disminuyen las cuentas perifricas de leucocitos y plaquetas. Por otro lado, si en el
momento de la operacin se hubiera encontrado que el tumor gstrico era
resecable y se hubiera extirpado, junto con todos los ganglios accesibles y el
epipln, y aun cuando el estudio exhaustivo de los ganglios no hubiera
mostrado metstasis en ninguno de ellos, las probabilidades de sobrevivir al
cncer por 3 aos slo hubieran sido del 10 por ciento y por 5 aos, del 5
por ciento.
6 Linfomas y leucemias
Caractersticas anatomoclnicas
Este grupo de tumores ocupa el segundo lugar en Mxico como causa de
muerte en la estadstica de un hospital general que casi no tiene material
de nios, y el primer lugar en un hospital infantil; en este ltimo, los
linfomas y leucemias son tres veces ms frecuentes que el siguiente tipo
de neoplasias malignas que causan la muerte, que son los tumores del
sistema nervioso central. Aunque los linfomas y las leucemias son tipos
distintos de tumores, con caractersticas clinicopatolgicas diferentes, se
consideran juntos porque ambos pueden tener durante su evolucin
etapas muy parecidas o indistinguibles. Los linfomas son neoplasias
malignas del tejido linfoide, que afectan principalmente a los ganglios
linfticos, amgdAlos, bazo y otros sitios con ndulos linfoides, como
estmago e intestino, pero tambin pueden ocurrir en cualquier rgano o
tejido; aunque al principio son localizados, durante su evolucin pueden
invadir la mdula sea y la sangre perifrica confundindose entonces
con las leucemias linfocticas. Las leucemias son tumores malignos del
tejido hemopoytico, que se encuentra casi exclusivamente en la mdula
sea, por lo que estas neoplasias se originan en ella y rpidamente pasan
a la circulacin; cuando las clulas leucmicas invaden los tejidos
formando masas nodulares, adquieren las mismas caractersticas clnicas
y anatmicas de los linfomas y su diferenciacin, si es que es posible,
tiene carcter ms bien acadmico. La independencia de los linfomas y
360
las clulas leucmicas, por lo que las bien diferenciadas tendrn una evolucin
crnica, mientras que las poco diferenciadas, que se distinguen con dificultad
debido a que los "blastos" circulantes poseen pocas caractersticas diferenciales, tienen una evolucin aguda.
La gran mayora de las ieucemias linfoc(ticas crnicas estn formadas
por linfocitos B, mientras que las leucemias agudas (linfocticas) no
tienen marcadores o en algunos casos provienen de linfocitos T.
La mayor parte de los linfomas se inician en los ganglios linfticos, y
aunque cualquier grupo de ganglios puede estar afectado, los ms frecuentes
son los cervicales, supraclaviculares y exilares; los ganglios aumentan de
tamao, son de consistencia firme a dura, al principio pueden ser mviles,
pero despus se fijan a los tejidos vecinos y entre s formando una masa
irregular; en el corte tienen color blanquecino rosado o nacarado, superficie
homognea y slo hay necrosis y hemorragia en las formas menos diferenciadas y de crecimiento ms agresivo (fig. 12-5). El crecimiento ganglionar se
acompaa de fiebre, que muchas veces puede ser el sntoma inicial, malestar
general, prdida de peso y otras manifestaciones inespec(ficas; en la enfermedad de Hodgkin puede haber prurito generalizado y dolor retrosternal con la
ingestin de alcohol. La esplenomegalia, que slo se encuentra en la cuarta
parte de los casos al principio de la enfermedad, se hace mucho ms frecuente
cuando la adenopata se generaliza; hay anemia, comnmente hemoltica
autoinmune (con prueba de Coombs positiva) y hepatomegalia. Las leucemias
pueden presentarse en forma aguda con fiebre, debilidad y malestar general,
dolores seos, hemorragias e infecciones recurrentes, o bien de manera ms
insidiosa, con anemia, prdida de peso y esplenomegalia. Las clulas neoplsicas infiltran los tejidos, sobre todo mdula sea, bazo, hgado, ganglios
linfticos y otros rganos como intestino, rin, cerebro etc.; en la mdula
sea las clulas leucmicas sustituyen al tejido hemopoytico normal e incluso
pueden erosionar las trabculas seas dando como consecuencia alteraciones
radiolgicamente visibles y fracturas "patolgicas"; en la leucemia mieloctica
crnica la esplenomegalia puede ser enorme (ms de 10 Kg de peso), mientras
que en la linfoctica y en las agudas no es tan grande (hasta 1 Kg de peso),
pero en ambos casos la arquitectura del rgano est completamente obliterada
por el infiltrado difuso de las clulas leucmicas; en el hgado la invasin es
difusa en la leucemia mieloctica y portal nodular en la linfoctica.
Como en otros muchos tumores, el tratamiento y el pronstico de los
linfomas depende en gran parte del estadio clnico en que se encuentran
cuando se diagnostican; en la actualidad se acepta la siguiente clasificacin: estadio O, cuando la enfermedad est localizada al ganglio obtenido
362
7 Tumores de la piel
En contraste con las neoplasias resumidas hasta aqu, los tumores de la piel
(con excepcin del melanoma maligno) pocas veces son causa de muerte; sin
embargo, algunas formas son muy frecuentes y conviene mencionarlos, junto
con las neoplasias de melanocitos.
Tumores melnicos
Existen dos formas generales de neoplasias formadas por melanocitos: nos
nevos pigmentados, que prcticamente ocurren en todo individuo, son congnitos y se consideran malformaciones cutneas, se clasifican en tres tipos,
dependiendo de la posicin de las clulas nvicas, que son intradrmico, de
unin y compuesto; la clasificacin es importante porque el melanoma
maligno se deriva con mayor frecuencia del nevo de unin, donde las clulas
nvicas estn localizadas en la unin dermoepidrmica; se recomienda extirpar
todos los nevos de unin localizados en sitios distales del cuerpo (Palmas,
plantas, pliegues interdigitales), en mucosas o en reas sujetas a irritacin o
traumatismos repetidos. ii) El melanoma maligno puede ocurrir en dos formas
iniciales: como una mancha hiperpigmentada superficial que se extiende
lentamente y por tiempo prolongado sin invadir planos profundos, o bien
como un ndulo de crecimiento rpido que se ulcera tempranamente e infiltra
los tejidos vecinos; la segunda variedad de melanoma es la ms frecuente y
aunque puede ocurrir en cualquier sitio del organismo, la regin plantar y las
zonas subungueales son las localizaciones ms comunes; tambin se observa en
el globo ocular, en mucosas como la oral y la rectal, y en las meninges; tanto
el tumor primario como algunas de sus metstasis pueden no ser pigmentadas,
lo quene tiene ninguna influencia en el pronstico; el melanoma ocurre en
individuos adultos de ambos sexos, es extremadamente raro antes de la
pubertad, y en nios puede confundirse con el llamado melanoma juvenil que
es un nevo intradrmico completamente benigno. El melanoma maligno tiene
una evolucin variable, aunque con frecuencia produce metstasis ganglionares
y hematgenas tempranas, y a veces la diseminacin puede ser generalizada y el
tumor primario permanecer oculto; una forma comn de presentacin clnica
es como un lunar o mancha melantica que empieza a aumentar de tamao y
se ulcera pronto, mientras en su vecindad aparecen otros ndulos sobcutneos
pigmentados y los ganglios linfticos regionales muestran metstasis del tumor
(fig. 12-6).
364
Comentario
Cuando el enfermo fue visto por primera vez en el hospital haca meses que
su mdico no lo haba examinado y por lo tanto no pudo sospechar fa
existencia del melanoma maligno; el paciente no mencion que el lunar le
haba crecido recientemente y se le haba ulcerado; de hecho, el enfermo se
sorprendi cuando en la exploracin fsica se le prest mucha ms atencin
al lunar que a la hernia inguinal. El tumor creci muy rpidamente despus
de la operacin y di metstasis generalizadas a casi todos los tejidos del
organismo, acabando con la vida del enfermo 7 meses despus; aunque no
existe un comportamiento "tpico" del melanoma, esta forma de evolucin
muy agresiva con metstasis extensas y aparicin de ndulos neoplsicos en
la cercana a las heridas quirrgicas no es la excepcin.
8 Tumores seos
Caractersticas anatomoclnicas
Los tumores que afectan al esqueleto son poco frecuentes, y como adems
forman un grupo grande (son casi 30 tipos diferentes, entre benignos y
malignos), con variedades derivadas del cartlago, del hueso, del tejido
conjuntivo y de otras estructuras, generalmente presentan problemas graves de
diagnstico. Aqu slo se hace referencia a tres variedades, que son el
condrosarcoma, el sarcoma osteognico y el tumor de clulas gigantes.
El condrosarcoma es el tumor maligno de tejido cartilaginoso, es ms
367
9 Carcinoma de la prstata
Caractersticas anatomoclnicas
Caso anatomoclnico
J.H.L., hombre de 69 aos de edad, ingres al hospital por instalacin
brusca de parapleja de extremidades inferiores. En 1965 se le diagnostic cncer de prstata en los fragmentos obtenidos en una reseccin
prosttica endouretral, practicada con el diagnstico preoperatorio de hiperplasia nodular. Los estudios radiolgicos de esa fecha revelaron
numerosas metstasis vertebrales y tres ndulos pulmonares izquierdos
que tambin fueron interpretados como metstasis. Se realiz castracin y
en el curso de los siguientes 6 meses las lesiones vertebrales se
recalcificaron y los ndulos pulmonares se redujeron de tamao, sin llegar
a desaparecer. Continu siendo vigilado peridicamente, pero haciendo su
vida normal, hasta que un da antes de venir al hospital, mientras jugaba
golf, perdi bruscamente el control de sus extremidades inferiores y tuvo
que ser llevado en andas a su casa. La exploracin fsica revel un
individuo en excelentes condiciones fsicas, con presin arterial de
160/110 y otras constantes vitales normales, con parapleja y parestesia
de extremidades inferiores, pero sin incontinencia de esfnteres; el
estudio radiolgico mostr colapso de la tercera vrtebra lumbar con
desviacin del cuerpo vertebral destruido hacia atrs; tambin se observaron mltiples lesiones lticas parcialmente recalcificadas, y en el pulmn
izquierdo persistan los tres ndulos observados desde haca 10 aos. Se
inici tratamiento con estrgenos (que el paciente nunca haba querido
tomar) y se hizo tratamiento ortopdico del colapso vertebral, con lo
que el enfermo recuper lentamente los movimientos y la sensibilidad de
sus extremidades inferiores; sin embargo, la penltima vez que fue visto
en consulta (4 meses despus del accidente de la columna vertebral)
haba perdido 7 Kg de peso y se quej de dolor abdominal difuso.
Reingres al hospital en estado comatoso, despus de dos das de fiebre
elevada, tos dolorosa y productiva de abundante expectoracin de
aspecto purulento, y dolor torcico intenso, y falleci unas horas
despus. En la autopsia se encontr una neumona lobar aguda que
afectaba ambos lbulos del pulmn derecho, 300 ml de lquido amarillo
opaco en la cavidad pleural del mismo lado, en el corte del lbulo
inferior del pulmn izquierdo haba tres ndulos redondeados y blanquecinos, de 2 a 3 cm de dimetro, de consistencia dura y que al corte
dieron sensacin finamente granular; el corte transversal de los cuerpos
vertebrales desde D5 hasta L5 mostr numerosas lesiones osteolticas,
algunas en sacabocado y otras ocupadas por material blaquecino y de
consistencia dura; los ganglios retroperitoneales y plvicos estaban aumentados de tamao, eran duros y en el corte se vean reemplazados por
tejido blaquecino homogneo; la prstata estaba aumentada de tamao,
pesaba 43 g, era de forma nodular y consistencia ahulada, no se pudo
separar de las vesculas seminales, y al corte tena aspecto lobtilado, con
zonas blanquecinas duras por debajo de la cpsula. Con el microscopio
se corrobor la existencia de un adenocarcinoma de la prstata bien
diferenciado, multicntrico, con invasin extensa de vesculas seminales
y cuello de vejiga, infiltracin de linfticos perineurales, metstasis
linfgenas a ganglios plvicos y retroperitoneales, y hematgenas a
371
10 Carcinoma de colon
Caractersticas anatomoclnicas
Esta forma de neoplasia maligna del tubo digestivo no parece ser frecuente en
Mxico, sobre todo si se compara con la conocida en pases desarrollados,
como Inglaterra, Australia o Estados Unidos de Amrica.
La epidemiologa del cncer del colon sugiere que la enfermedad se
asocia a otros padecimientos como la aterosclerosis coronaria y el infarto
del miocardio, lo que ha hecho pensar en el papel de las dietas ricas en
grasa y/o colesterol, en carbohidratos refinados y con escasos residuos;
en el mismo contexto, se ha establecido que el nivel economicosocial
(que naturalmente determina el tipo de dieta que se ingiere) tambin
est relacionado con la frecuencia del carcinoma del colon, en vista de
.que es ms frecuente entre los miembros de las clases acmodadas y su
frecuencia disminuye 'en forma paralela los niveles de ingresos de los
grupos estudiados; otra especulacin se relaciona con el tiempo de
trnsito intestinal, que guarda una relacin directamente proporcional
con la frecuencia de cncer del recto, o sea que mientras ms constipada
es una poblacin mayor es la frecuencia del cncer de esta parte del
372
374.
Comentario
Este es un caso favorable de carcinoma del rectosigmoides, diagnosticado a
tiempo gracias a las llamadas "hemorroides centinelas", cuyo significado slo
puede apreciarse cuando se hace una exploracin proctolgica completa; el
enfermo acept tanto el diagnstico como el tratamiento, que se llev a cabo
en condiciones ptimas a pesar de la cercana de la lesin neoplsica a la
reflexin del peritoneo en el sigmoides. El estudio de la pieza anatmica no
pudo establecer si el caso se haba iniciado en un plipo, adenomatoso o
velloso, debido a que la lesin neoplsica ya era extensa y de carcter
estenosante cundo se estudi; la ausencia de infiltracin tumoral ms all de
la submucosa, la falta de metstasis ganglionares y el carcter bien diferenciado del tumor (sin clulas en "anillo de sello") anticipan el pronstico
favorable, confirmado por la ausencia de actividad tumoral a los 4 aos de
haber sido diagnosticado.
11 Resumen
1 Los cinco tumores ms frecuentes en adultos en Mxico son: a/
carcinoma del cuello uterino, b) linfomas y leucemias, c) carcinoma a
broncgeno, d) carcinoma del estmago y e) carcinoma de la glndula
mamaria. Los cinco tumores ms frecuentes en nios en Mxico son: a)
leucemias y linfomas, b) neoplasias del tejido nervioso, c) carcinomas
embrionarios, d) teratocarcinomas y el tumor de Wilms.
2 El carcinoma del cuello uterino es el tumor ms frecuente en la mujer.
Ocurre en dos formas: a) carcinoma in situ que no tiene invasin,
precede a la otra forma y ocurre entre los 30-40 aos de edad;,b)
carcinoma invasor, ocurre entre los 40-60 aos de edad, se clasifica en
cuatro estadios clnicos segn la magnitud de su extensin. Hay cuatro
formas histolgicas de este tumor: epidermoide, indiferenciado, adenocarcinoma y carcinoide. Se disemina sobre todo a ganglios linfticos
plvicos; sus complicaciones ms frecuentes son urolgicas, por compresin de ureteros o invasin de la vejiga.
3 El carcinoma pulmonar es el tumor ms frecuente en el hombre y su
frecuencia ha aumentado en los ltimos 30 aos, debido a la accin
carcinognica del tabaco. Ocurre en hombres de 50-70 aos de edad, la
mayora fumadores crnicos; es cinco veces ms frecuente en hombres
que en mujeres. Las variedades histolgicas ms comunes son epidermoide, adenocarcinoma e indiferenciado. Se disemina dentro del trax a
pulmn, pleura, diafragma y otras estructuras; las metstasis ms
frecuentes son a ganglios linfticos, suprarrenales, hgado, cerebro,
huesos, riones . y otros rganos.
4 El carcinoma de la glndula mamaria ocurre en mujeres de 40 a 50
aos, nulparas o con pocos hijos. Se presenta como un ndulo duro y
, adherido a planos profundos o. superficiales, que en casos avanzados se
375
377
E
w
APENDICE II
citolgicos en serie, por lo menos de tres y mejor an de cinco, antes de
aceptar el diagnstico positivo o negativo del citlogo.
Otros mtodos
La lista de otros mtodos usados en el estudio de la enfermedad por el
patlogo es casi equivalente a la de otras ramas de la biologa, y en teora no
parece haber lmite a las posibilidades de diversificacin de procedimientos.
Algunos ejemplos son: estudios de respiracin mitocondrial y otras funciones
subcelulares in vitro, usando tejidos obtenidos minutos despus de la muerte;
examen de la naturaleza de pigmentos e inclusiones por medio de cristalografa y difraccin de rayos X; clasificacin de subtipos de linfocitos a travs de
sus marcadores de membrana; encuestas epidemiolgicas basadas en resultados
de autopsias; estructura molecular y tipos de protenas estructurales. en
diversos procesos patolgicos pulmonares; microdiseccin de nefronas completas; determinacin de la naturaleza mono o policlonal de procesos proliferativos, sean reaccionales o neoplsicos, por medio de isoenzimas ligadas al
cromosoma X; etc. En todos estos ejemplos y otros muchos el objetivo de la
patologa sigue siendo el mismo, que es aumentar los conocimientos sobre la
enfermedad.
Estadsticas de mortalidad
La frecuencia con que distintos padecimientos causan la muerte en una
poblacin determinada pueden conocerse a partir de dos tipos de datos: i)
certificados de defuncin, y ii) series de autopsias.
Las estadsticas basadas en certificados de defuncin tienen varias
virtudes tericas, por ejemplo, que cubren una elevada proporcin de los
fallecimientos, ya que en muchos pases no es posible la inhumacin
legal sin este documento, o bien que se basan en criterios y nomenclatura uniformes, emanados de una oficina central reguladora o de la
Organizacin Mundial de la Salud; si adems se agrega el requisito de
que los certificados de defuncin slo sean llenados por personas
tecnicaakte capacitadas para hacerlo, como mdicos u oficiales sanitarios, se cuenta entonces con datos adecuados para disear planes
nacionales de salud que incluyan no slo medidas teraputicas, como
ms camas para tuberculosis o para el cncer, sino tambin campaas
profilcticas como programas de vacunacin y apoyo a la investigacin
cientfica en ciertas enfermedades.
fi) Las estadsticas basadas en series de autopsias son las que tericamente
pueden proporcionar la informacin ms fidedigna para conocer las
causas de muerte en una poblacin, ya que actualmente la autopsia es el
procedimiento que permite diagnosticarlas con mayor precisin. Naturalmente, las autopsias deben realizarse en todos los sujetos fallecidos, o
bien en un nmero estadsticamente representativo de la poblacin, y el
estdio debe ser hecho por personas competentes. En estas circunstancias la informacin obtenida es la ms valiosa para planear los programas
de salud de un pas.
i)
388
1970
Causa
Tasa
Causa
Tase
1 Enteritis y otras
enfermedades diarreicas
2 Influenza y neumona
3 Paludismo
4 Mortalidad perinatal
5 Sarampin
6 Homicidios
7 Bronquitis
8 Tuberculosis
9 Enfermedad del corazn
10 Accidentes
4882
Influenza y neumona
Enteritis y otras enfermedades
diarreicas
Enfermedades del corazn
Mortalidad perinatal
Accidentes
Tumores malignos
Bronquitis
Enfermedades cembrovasculares
Sarampin
Carosis heptica
1702
3793
121.0
97.2
90.7
66.7
66.4
56.7
54.3
51.3
/41.4
682
51.4
48.6
37.5
29.3
24.7
242
223
391
Preescolar
(1-4) aos)
1 Influenza y neumona
2 Enteritis y otras
enfermedades diarreicas
3 Mortalidad perinatal
4 Bronquitis
5 Anomalas congnitas
6 Avitaminosis y otras
deficiencias nutricionales
7 SaramPin
8 Accidenta
9 Tos ferina
10 Ttanos
Escolar
(5-14 aos)
Accidentes
Enteritis y otras
enfermedades diarreicas
Influenza y neumona
Enfermedades del corazn
Anemias
Bronquitis
Tuberculosis
Tumores malignos
Avitaminosis y otra
deficiencias nutricionales
Tabla A2-3. Las diez principales causas de defuncin en Mxico (1970). 2 Edad productiva
15-39 aos de edad
Complicaciones del
embarazao s del
parto y del puerperio
Influenza
y neumo-
na
Enfermedades
del
corazn
Tuberculosis
Accidentes
Enteritis y otras en-
fermedades diarreicas
Tumores malignos
Accidentes
Homicidios
Influenza y neumo-
nia
Tuberculosis
cirrosis heptica
Enfermedades
del
corazn
Enteritis y otras en-
fermedades dia-
rreicas
Tumores malignos
Enfermedades cerobrovasculares
Anemias
Anemias
Cirrosis heptica
En fcrmedades del
corazn
Influenza y neumo-
na
Accidentes
Tumores malignos
Tuberculosis
Homicidios
Enfermedades ocrebrovasculares
Cirrosis heptica
Tumor es malignos
Enfermedades del
corazn
Influenza y neumona
Enferinedades cerebro vas tu lares
Cirrosis heptica
Diabetes mellitus
967
952
937
930
474
368
290
273
226
185
164
111
Porcentaje
19.3
19.0
18.7
18.6
9.5
7.4
5.8
5.5
4.5
3.7
2.2
395
Cerebro
Finca!
Hipfisis
Tiroides
Paratiroides (las 4)
Timo
Pulmn derecho
Pulmn izquierdo
Vlvula tricspide
Vlvula pulmonar
Vlvula mitral
Vlvula artica
Circunferencia de la aorta
Corazn
Ventrculo derecho
(espesor medio)
Va de entrada
Va de salida
Ventrculo izquierdo
(espesor medio)
Va de entrada
Va de salida
Hgado
Circunferencia de vena
porta
Circunferencia de vena
esplnica
Bazo
Pncreas
Suprarrenales (las 2)
Rin derecho
Rin izquierdo
Espesor de la corteza
Espesor de la mdula
Ovarios (los 2)
Testculos (los 2)
Prstata
1 250
140
600
30
115
19
375
325
a 5
a 10
250
cm.
cm.
1 400
170
650
40
130
23
550
450
12
8.5
10
7.5
8
7
300
g.
mg.
mg.
g.
mg.
9
g.
g.
cm.
cm.
cm
cm.
cm.
cm.
g.
0.2
0.3
10
12
cm.
cm.
cm.
0.8
cm.
cm.
cm.
g.
1 500
1.0
8
10
1 700
3.5
cm.
2
125
90
12
140
140
6
14
16
17
14
2.5
175
110
14
160
160
7
16
24
27
16
cm.
g.
g.
g.
g.
9.
mm.
mm.
9.
g.
g.