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Captulo

PATOLOGIA MOLECULAR

Contenido

1 Concepto de enfermedad molecular


fiem
ogl obina
O
Clasificacin de las enfermedades moleculares de la Hb
Anemia de clulas falciformes
y HbChiapas
Hb Mexico
Hb
Talasanemias
Metahemoglobinemia
Anemia aplstica
3 Colgena
Clasificacin de las enfermedades moleculares de la col gena
Dermatosparaxis
Escorbuto
Osteognesis imperfecta
Esclerodermia

4 Inmunoglobulinas
Clasificacin de las enfermedades moleculares de la Ig
Enfermedad de cadenas pesadas
Protena de Bence-Jones
Amiloide
Distrofia miotnica
Gamopatas mono y policlonales
Timoma con agammaglobulinemia
Inmunodepresin
5 Resumen

>11

1 Concepto de enfermedad molecular


El trmino iriti iesuileeulas:' se usa de dos maneras distintas. En primer
lugar, se aplica a los
fispat^anlittitiflOqUMiC0
.i
irwoffigps, En este sentido es
sinonimo de "patologa bioqumica", trmino preferido por algunos autores.
El otro significado de "patologa molecular" es ms restringido y tambin ms
especfico, ya que solamente'
Mistgor
pagoieo; ste es el sentido en que el
Sto
trmino se usa en lo que sigue.
El concepto de enfermedad molecular fue introducido por Pauling y col. en
1949, para refirirse al hecho de que en la anemia de clulas falciformes la
alteracin primaria reside en la molcula de hemoglobina. Posteriormente el
concepto fue ampliado para incluir no slo otras hemoglobinopatas sino
tambin otras molculas anormales distintas de la hemoglobina. Aunque se ha
dicho que, aaiwtftnirlett rJt ' tentratenternitotheknorronsieadares.poraue-

el ,sujgto que. las lucha aet . iseseede ,peuenekleuies, een vime restringirs

trmino a las enfermedades que muestran las siguientes caractersticas:


14,M011~4~111V es un

-tea

*11

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tflettleali

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le mmenS de una

ei Moder otdifiestiones funcanles de la

agadosa~ ast atanemPle a

SU ftaWi

El requisito de que en las enfermedades moleculares la anomala estructural


o la ausencia de una molcula sea primaria, en el sentido de que represente el
efecto inmediato de causas genticas o qumicas, elimina todos los padecimientos en los que tambin existen cambios moleculares, pero son secundarios a
otras alteraciones patolgicas. En las enfermedades moleculares tambin se
encuentra este tipo de cambios bioqumicos secundarios, pero adems existe la
modificacin primaria que los condiciona; por ejemplo, en la fenilcetonuria,
enfermedad hereditaria caracterizada por retraso mental y presencia de cido
fenilpirvico en la orina, existe una marcada disminucin de la actividad del
sistema hidroxilasa de fenilalanina en el hgado, y todas las dems alteraciones
19

metablicas y manifestaciones clnicas pueden explicarse por la acumulacin


de L-fenilalanina en la sangre y en el lquido cefalorraqudeo. Otro ejemplo
sera la "sntesis letal! de cido fluoroctrico a partir del fluoroacetato,
sustancia qumica que como tal tiene muy poco o ningn efecto txico, pero
que como cido fluoroctrico es un potente inhibidor de la aconitasa, que
cataliza la transformac i n de citrato en cisaconitato; el cido fluoroctrico
bloquea el ciclo de Krebs y todas las manifestaciones clnicas de Ja intoxicacin con esta sustancia qumica, como convulsiones e insuficiencia cardaca
aguda, son consecuencias de la alteracin metablica primaria.
Para considerar una alteracin estructural de una molcula como enfermedad
es necesario que se acompae de trastornos funcionales, lo que no siempre
ocurre; por ejemplo, hay muchas hemoglobinas con alteraciones en la estructura primaria de las subunidades de la molcula que no producen modificaciones
en la funcin de transporte de 0 2 , y por esta razn no se les considera como
enfermedades sino como variaciones moleculares

tedelleralUgtilena alteraciones plmslial de in


San y ferianaltipita
Entre los muchos tipos de macromolculas que constituyen a un organismo
vivo solamente dos poseen especificidad : las protenas y los cidos nucleicos.
Esto se debe a que ambas son largas cadenas polimricas, construidas por
secuencias diferentes de unidades que se repiten (' 20 aminocidos en las
protenas, cuatro bases pricas y pirimdicas en los cidos nucleicos), lo que
permite un nmero muy elevado de combinaciones nicas. Adems de la
secuencia de los aminocidos (estructura primaria) se sabe que las protenas se
doblan sobre s mismas de distintas maneras y se asocian con otras macromolculas, dando origen a grados progresivamente mayores de complejidad
espacial (estructuras secundaria, terciaria, cuaternaria y otras) y aumentando
el nmero de sus configuraciones especficas que adems no son rgidas e
inflexibles, sino que tienden a modificarse en distintos estados funcionales. La
casi infinita variedad de estructuras resultante de esta versatilidad conformacional les permite a las protenas desempear distintas funciones en el organismo
como enzimas, hormonas, anticuerpos, acarreadores y macromolculas estructurales. La individualidad estructural es una condicin necesaria de la especificidad, pero tambin constituye la base de las enfermedades moleculares. Al
nivel molecular no existen anormalidades primarias de carbohidratos o de
lpidos en el organismo; cuando aparecen formas anormales de estos compuestos son siempre consecuencia de alteraciones primarias en una o ms protenas
enzimticas.

20

2)

Casi todas S enfermedades moleculares son de dos tipas: anomalas


genticas de estnettn ylo metabolismo de protenas, o trastorno*
adquiridos secundarios. a la accin txica desustancias guindos. a

En vista de que la estructura primaria de las macromolculas proteicas est


determinada por la secuencia de las bases pricas y pirimdicas del DNA, una
explicacin posible para ciertas alteraciones en la estructura primaria de las
protenas es la presencia de una o ms modificaciones en la secuencia
correspondiente del DNA. Estas modificaciones se heredan en forma mendeliana y por lo tanto estn determinadas genticamente. Adems, las protenas
tambin pueden alterarse despus de haber sido sintetizadas y cuando ya estn
funcionando normalmente, por accin de sustancias qumicas. En ltima
instancia, la toxicidad de cualquier compuesto depender de su capacidad para
reaccionar qumicamente con uno o ms componentes moleculares de clulas
y tejidos; tal interaccin tiene como resultado el cambio en la estructura y la
alteracin en la funcin de las molculas. Las sustancias txicas se pueden
formar endgenamente, como resultado de alteraciones en el metabolismo, o
bien pueden ser exgenas, como los pesticidas y algunos productos qumicos
industriales. Un grupo importakte de sustancias txicas exgenas es producido
por microorganismos, que muchas veces representa un factor decisivo en su
patogenicidad.

di La naturaleza del cambio estructural especfico ' en la molcula proteii


afabtaelekeitibbran Cien casca, con mucho detall!,
Esta caracterstica de las enfermedades moleculares es puramente operacional, mas no por eso menos importante. Existen muchas enfermedades donde la
informacin es insuficiente, y sin embargo, se sospecha que estn determinadas
por trastornos moleculares primarios; por ejemplo, las mucopolisacaridosis y
otras enfermedades lisosomales. Sin embargo, no conviene incluirlas ahora
entre las enfermedades moleculares, sino ms bien entre las que afectan
primariamente estructuras de niveles de organizacin biolgica ms elevados
que las macromolculas.

surra total da las alta-dejo*


~arfase le estructura-y funcin 41as protemas; esta anomala primaria puede ser determinada
genticamente o ser causada por la accin txica de sustancias qumicas,
y generalmente se conoce con cierto detalle.
Steedarevt fe

Considerando la funcin general de la protena afectada y las consecuencias


de su alteracin en el organismo, las enfermedades moleculares pueden
separarse en dos tipos.
21

A. Protenas no enzimticas sino con otras funciones, como por ejemplo


transporte (hemoglobina, albmina), sostn (colgeria, elastina), o inmunolgica (inmunoglobulinas,). Las enfermedades en esta categora pueden deberse a modificaciones estructurales primarias en la molcula,
'hereditarias o adquiridas, o bien ser consecuencia de alteraciones en
'algunas enzimas que participan en las transformaciones postranscripcionales de precursores de la macromolcula funcional no enzimtica.
De cualquier manera, las principales consecuencias de la anomala
molecular no son metablicas y cualquier alteracin de este tipo que
ocurra es claramente secundaria al proceso patolgico principal.
8. Protenas enzimticas con funciones metablicas directas. o bien que
catalizan transformaciones de compuestos con actividad metablica
primaria, generalmente protenas o esteroides con efectos hormonales.
En este grupo se encuentran la mayor parte de las enfermedades
metablicas hereditarias y un grupo de trastornos metablicos bien
caracterizados y debidos a la accin especfica de sustancias qumicas
exgenas. Este grupo de enfermedades moleculares se discute en el
captulo 9 (pg. 252).

2 Hemoglobina
Para comprender la patologa molecular de la hemoglobina (Hb) es necesario
recordar muy brevemente algunos detalles de su estructura y su funcin.
La Hb es una de las protenas mejor conocidas, en parte porque es fcil
obtenerla en grandes cantidades y muy pura, y en parte por el inters de
su papel en la respiracin. La Hb constituye el 14-16 por ciento de las
protenas sanguneas y casi toda se encuentra en los glbulos rojos; cada
eritrocito contiene aproximadamente 2.8 x 10 8 molculas de Hb. Cada
molcula de Hb est formada por dos pares de cadenas polipeptdicas
unidas entre s por
ones no covalentes; cada una de las cuatro
cadenas polipeptdicas est formada por dos componentes: un grupo
prosttico que contiene hierro, el heme, y una protena hidrosoluble, la
globina. El hierro del heme est normalmente en estado ferroso, Fe z +, y
tiene un nmero de coordinacin de 6, lo que significa que tiende a
formar complejos hexavalentes estables: cuatro valencias estn'ocupadas
por nitrgenos en cada anillo pirrlico y las otras dos se combinan con
la molcula de globina, una con el N en el grupo imidazol del residuo de
histidina en posicin 87 en las cadenas a o en posicin 92 en las cadenas
p, y la otra valencia se ocupa con una molcula de H 2 0 o con otro N de
histidina; esta ltima es importante porque puede desplazarse reversiblemente con 0 2 . El grupo heme no fija oxgeno en ausencia de la globina;
la propiedad depende del ambiente qumico especfico creado por la
22

molcula proteica. Los dos pares de cadenas polipeptdicas que forman


la molcula de Hb poseen un total de 574 residuos de aminocidos; las
cadenas alfa tienen 147 y las cadenas beta 146, lo mismo que las
cadenas gamma y delta, que tambin se encuentran aunque en menores
proporciones. La molcula de 1-lb es casi esfrica y mide 64 x 55 x SO
nm; todos los aminocidos que se encuentran en la superficie son polares
o hidroflicos, mientras que los no polares o hidrofbicos estn sepultados en el interior de la molcula, creando una atmsfera de donde el
agua est totalmente excluida; los grupos heme se encuentran cerca de la
superficie y a unos 25 nm de distancia entre s. Cuando la molcula de
Hb se oxida la distancia entre los tomos Fe 2 + de las cadenas beta es
menor que cuando est reducida. Existen tres formas principales de Hb
normal humana que poseen todas un par de cadenas alfa mientras que el
otro par es diferente, de acuerdo con la siguiente distribucin:

Hb A

alfa2 beta2

Hb A 2 alf a2delta2
Hb F
alfa2gamma2
Durante el desarrollo embrionario la Hb que predomina es la Hb F, pero
despus del nacimiento empiezan a sintetizarse cadenas beta, que
compiten con las cadenas gamma por las alfa; como la afinidad de estas
ltimas es mucho mayor por las cadenas beta que por la gamma, la
forma de Hb que predomina en el nio y en el adulto es la Hb A
(80-90%) mientras la Hb A2 slo se encuentra en muy bajas concentraciones (0-10%) y normalmente no existe Hb F en el adulto.
Clasificacin de las enfermedades moleculares de la Hb
Las enfermedades que alteran la estructura molecular de la Hb pueden
considerarse desde dos puntos de vista: si son congnitas o adquiridas, o bien
si afectan la estructura primaria de la molcula o su regulacin (tabla 1-1). La

Tabla 1-1. Patologa molecular de la hemoglobina

Congnita

Adquirida


Cambios
estructurales

Hemoglobinopatas

Anemia de clulas falciformes

variedades
y otras
(cerca de 200)

Metahemoglobinemia y otras
intoxicaciones

Cambios en la
regulacin
Talasanemia
alfa-talasanemia
beta-talasanemia
Anemia aplstica

23

diferencia esencial entre los padecimientos congnitos y los adquiridos de la


Hb es que en los primeros el producto gnico es anormal, debido a una
mutacin o cambio en el DNA que codifica la estructura primaria de las
cadenas poiipeptdicas que constituyen las subunidades de la macromolcula;
en cambio, en las enfermedades adquiridas de la Hb el DNA correspondiente
es normal y el producto gnico (la Hl)) se sintetiza con una estructura
primaria igualmente normal, que sufre cambios patolgicos postranscripcionales
al reaccionar con la sustancia qumica txica. Sin embargo, en ambos casos la
estructura de la molcula de Hb est alterada y la alteracin explica
satisfactoriamente las manifestaciones secundarias y los sntomas clnicos. Por
otro lado, la diferencia principal entre las hemoglobinopatas estructurales y
las de regulacin es que en estas ltimas la estructura no es anormal; lo que
existe es un desequilibrio en la cantidad de subunidades de distinto tipo que
se sintetizan, generalmente por disminucin o ausencia completa del RNAm
que debera transcribir la estructura primaria de la subunidad deficiente. En
los prrafos siguientes se describe un ejemplo de cada una de las cuatro
variedades de enfermedades moleculares de la Hb.
Anemia de clulas falciformes
Esta enfermendad, tambin conocida como drepanocitosis, es muy rara en
Mxico; str inters no es solamente histrico (fue la primera enfermedad
lista de lo
reconocida como molecular) sino tambin fsiesetelgico,
A e'S
mucho que se sabe acerca de la naturaleza especfica del cambio molecular y
sus consecuencias, que trascienden el nivel al que ocurren y alcanzan todos tos?"'
11111M$ niveles de organizacin biolgica.* trata de un padecimiento hereditre?'
rio mendeliano dorninantatjue afecta en forma casi exclusiva a sujetos de raza
negra; en los Estados Unidos de Amrica, del 7 al 10 por ciento de los negros
son heterocigotos, uno de cada 40 es homocigoto y sufre la enfermedad, y
en algunas regiones del Africa Central, el nmero de heterocigotos llega al 50
por ciento de la poblacin. La alteracin de la molcula de Hb se conoce
desde 1956: el cido glutmico en posicin 6 de las cadenas beta est
sustituido por valina, lo que elimina una carga electrosttica negativa e
interfiere profundamente con su solubilidad sin producir cambios conformacionales en la molcula. Si se compara la solubilidad de las formas oxigenada y
desoxigenada de la Hb A normal y de la Hb S se encuentra que mientras en la
Hb A casi no hay diferencias, en el caso de le Hb S la oxihemoglobina es 98
par ciento ms soluble que la desoxihemoglobina4sto explica que en la
saneas arterial los eritrocitos del individuo cpn.anemia de clulas faldformes
sean normales, pero al perder el 02 y pasar a la circulacin venosa adoptan
formas alargatbs y curvas (clulas falciformes) o ms frecuentemente configuraciones irregulares y rgidas (fig. 1-1). La deformacin y la rigide gisie los
glbulos rojos se deben a la precipitada de la Hb S en forma de cristales, lo

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que ha sido documentado con el microscopio electrnico (fig. 1-2); los


cristales estn constituidos por agregados de fibras muy largas y de 170 nm de
dimetro, dispuestas en haces paralelos que se extienden de un extremo al
otro del glbulo rojo. Cada fibra es un tubo formado por seis delgados
filamentos que se enrollan alrededor de la superficie tubular con una
periodicidad helicoidal de 3 000 nm; a su vez, cada filamento es una cadena lineal
de mollulas de Hb S.
Los glbulos rgidos y deformados aumentan la viscosidad de la sangre
circulante y entorpecen la circulacin, sobre todo en los vasos finos, lo que
agrava la anoxia y aumenta an ms la deformidad y la rigidez de los eritrocitos.
El resultado de este proceso es doble: por un lado disminuye la vida media de
los glbulos rojos y su destruccin acelerada resulta en anemia e ictericia, y
por el otro lado se presentan fenmenos itqumicos en los rganos cuyos
vasos finos estn ocluidos por masas de eritrocitos que no circulan. Las
consecuencias del bloqueo circulatorio son predecibles: si se presenta bruscamente da origen a "crisis" con dolor abdominal, Indere' *Vea, infartos
esplnicos y de otros rganos, necrosis sea y renal, y a veces hasta muerte
sbita. La repeticin de los ataques puede resultar en anemia de tipo no
hemorrgico (normoctica normocrmical, hiperplasia de la mdula sea,
lceras crnicas en extremidades inferiores, atrofia isqumica del bazo, etc. (fig.
1-3). El pronstico de la enfermedad es grave y la mayora de los pacientes
mueren jvenes.
Se ha postulado que la agregacin de las molculas de desoxi Hb S se debe
a la sustitucin de un aminocido polar o hidrof lico (cido glutmico) por
otro no polar o hidrofbico (valina) en la superficie de la molcula; la
presencia de valina favorece la formacin de uniones no covalentes de tipo
hidrofbico entre molculas vecinas de Hb S, con la consecuente precipitacin
de cristales. Esta hiptesis sugiri el uso teraputico de sustancias que rompen
uniones qumicas dbiles en el laboratorio; la primera en usarse fue la urea,
con resultados iniciales alentadores, pero los problemas para mantener las
elevadas concentraciones necesarias para observar mejora en los enfermos
hicieron que se explorara el cianato de sodio. El ion cianato es producto de la
ionizacin de la urea en agua y es capaz de reaccionar con los grupos andino
libres de protenas (carbamilacini. Se ha demostrado que los eritrocitos de
sujetos con Hb S, que han sido incubados con cianato de sodio in vitro y se
han reinyectado en los mismos enfermos, tienen una vida media normal;
adems, la administracin oral de cianato de sodio a individuos con anemia de
clulas falciformes resulta en disminucin de las "crisis" y mejora de todos
los sntomas y signos. Se ha sugerido que la carbamilacin de Hb S disminuye
su tendencia a formar agregados debido a que aumenta su afinidad por el
oxgeno y, por lo tanto, la cantidad de molculas de 02 acarreadas por la Hb S
en la sangre venosa; de esta manera la Hb S no alcanza las condiciones de
anoxia necesarias para su precipitacin y no forma cristales.

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Hb Mxico y Hb Chiapas
En Mxico se han descrito dos variedades anormales de hemoglobinas, la
Hb Mxico y la Hb Chiapas; ambas ocurren en las cadenas alfa y se caracterizan
por la sustitucin de un aminocido externo: en la Hb Mxico la sustitucin es
de glutamine por cido glutmico en la posicin 54, mientras en la HbChiapas
se sustituye una prolimrpor arginina en la posicin 114. Ninguna de las dos
variaciones moleculares da sntomas en heterocigotos.
Talasaneudias
Los sndromes talasanmicos se deben a defectos cuantitativos en la sntesis de
las subunidades que constituyen la Hb; la estructura primaria del producto
gnico, cuando existe, es normal. Hay dos variedades generales de talasanemias; denominadas de acuerdo con la subunidad deficiente, alfa-talasanemias y
beta-talasanamies; las ms frecuentes son las beta-talasanemias, que en
homocigotos se manifiestan desde los primeros meses de la vida con anemia y
esplenomegalia, ictericia, deformidades esquelticas y crecimiento anormal
(anemia de Cooley). La anemia es intensa y los eritrocitos muestran cuerpos
de inclusin que son cadenas alfa precipitadas. La disminucin o ausencia de
cadena beta hace que Hb A se encuentre en muy bajas concentraciones o no
exista, mientras que Hb F la sustituye, constituyendo del 10 al 90 por ciento
de toda la hemoglobina. En las beta-talasanemias graves, en las que no existen
cadenas beta, se ha demostrado ausencia del RNAm que transcribe su
estructura primaria; en cambio, en las beta-talasanemias que s tienen cadenas
beta pero en muy escasa cantidad, el RNAm correspondiente existe y los
mecanismo; de iniciacin, elongacin y terminacin en la sntesis de la cadena
polipeptdica son normales, por lo que se supone que el defecto est en la
cantidad de RNAm especfico. En las alfa-talasanemias graves, que cursan con
ausencia total de cadenas alfa, se ha demostrado la falta de todo o la mayor
parte del gen que codifica la estructura primaria de la globina.
Metahemoglobinemia
Aunque existen variedades congnitas de metahemoglobinemia, aqu se hace
referencia a la forma adquirida, que resulta de la accin de sustancias qumicas
como el nitrito de amilo, anilina, nitrobenzeno o ferrocianuro, o agentes
teraputicos como sulfonamidas, acetanilida, fenacetina o salicilatos. En todos
estos casos el hierro cambia de Fe 2+ (ferroso) a Fe 3+ (frrico), lo que
interfiere con la fijacin de 0 2 y CO. La oxidacin de la hemoglobina, que la
transforma en metahemoglobina es reversible tanto in vivo como in vitro,
pero en casos de intoxicacin o de persistencia de los agentes oxidantes la
disminucin de la Hb funcional puede llegar a producir cianosis.

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Anemia aplstica
Se ha mencionado que en las talasanemias el defecto es un desequilibrio en la
sntesis de las subunidades que constituyen a la molcula de hemoglobina; en
otras palabras, mientras uno de los dos tipos de cadenas que forman el
monmero se sintetiza en cantidades adecuadas, el otro se sintetiza mucho
menos o nada. En cambio, en la anemia aplstica la sntesis de todos los tipos
de subunidades est profundamente disminuida, de modo que la escasa
hemoglobina que existe es normal; el problema es puramente cuantitativo y
afecta la regulacin de la sntesis de la hemoglobina como un todo. Con
frecuencia la anemia aplstica se asocia a contacto con agentes txicos, del
tipo del DDT, benzenos y otros pesticidas, o bien al uso de compuestos
teraputicos como la cloromicetina; el resultado es la destruccin progresiva y
completa de todas las clulas precursoras de los elementos formes de la sangre
en la mdula sea, incluyendo a las responsables de la sntesis de hemoglobina.

3 ColMena
La colgena forma del 2p_al 30 poribiade las_p_attelas totaips491
<Prn en organismos superiores; es el principal componente de las
estructuras extracelulares y su funcin ms importante y Lnor conocida
es de s2aelp o sea que se trata de una protena estructura La mayor
parte de la colgena se encuentra formando agregados macromoleculares
paracristalinos que aparecen bajo el microscopio electrnico como fibras
de espesor variable y con una periodicidad caracterstica de
700 nm;
esta estructura corresponde a las que se conocen en histologa como
colgena y fibras reticulares, mientras que las membranas basales, que
tambin tienen una composicin qumica muy semejante, no revelan una
ultraestructura peridica sino amorfa, lo que probablemente se debe en
gran parte a su elevado contenido en carbohidratos. A diferencia de la
Hb, que normalmente se sintetiza y ensambla en el interior de los
eritroblastos y no sufre ninguna modificacin ulterior hasta que se
degrada, la colgena se sintetiza y ensambla en los fibroblastos, pero
est sujeta a varias modificaciones postranscripcionales, algunas intra y
otras extracelulares, que continan aun despus de que la molcula se ha
precipitado en el espacio extracelular y ha contribuido a la formacin de
una fibra colgena. Las alteraciones patolgicas de la conena a nivel
molecular afectan principalmente los distintos pasos postranscripcionales
de su biognesis, por lo que conviene recordarlos brevemente (fig. 1-4).
La colgena es un polmero paracristalino insoluble formado por la
agregacin ordenada de monmeros conocidos como tropocolgena. Este
monmero es una molcula muy asimtrica (mide 15 x 3 000 nm) y
rgida, con un peso molecular de
300 000 daltons; est formada por
tres cadenas polipeptdicas o subunidades cuya estructura primaria es
variable segn los distintos sitios anatmicos de donde se obtenga la
rwsn

27

protena para el anlisis, pero en todos los casos la mayor parte de la


molcula est formada por la secuencia Gli-X-Pro y Gli-X-HOPro. La
repeticin de esta secuencia determina que el 30 por ciento de los
aminocidos sea glicina y que la molcula sea un filamento, ya que la
prolina impide la formacin de una estructura globular; las diferencias
entre los diversos tipos de subunidades revela que se trata de productos
gnicos distintos (tabla 1-2). Las tres subunidades se enrollan longitudinalmente entre s, dentro de las restricciones estticas que les impone su
alto contenido de prolina, para constituir la tropocolgena, estableciendo
uniones covalentes intramoleculares que estabilizan al monmero; los
monmeros se agregan unos a otros tanto en sentido lateral corno
longitudinal, para constituir las fibras, cuya estabilidad tambin depende
del desarrollo de uniones covalentes intermoleculares. Ambos tipos de
uniones requieren la desaminacin oxidativa de grupos psilon-amino de
lisinas vecinas en distintas cadenas polipeptdicas, lo que resulta en
aldehdos que se condensan espontneamente, dando origen a compuestos insaturados que pueden transformarse despus en formas ms
permanentes de uniones covalentes. Este proceso es de gran importancia
para la funcin de sostn de la colgena, ya que la resistencia y la
elasticidad de las fibras depende en gran parte del nmero y estabilidad
de las uniones covalentes. La desaminacin oxidativa de los grupos
psilon-amino chulas cadenas polipeptdicas que constituyen las subunidades del monmero de tropocolgena y de los monmeros ya constituidos est catalizada por una enzima especfica y extracelular, la lisiloxidasa, que participa en distintas formas patolgicas de colgena. El monmero de tropocolgena es insoluble a 37C, lo que sugiri desde hace
aos la existencia de otra forma molecular de colgena, un precursor
soluble, que sera el producto sintetizado y secretado por el fibroblasto
y que debera sufrir una o varias transformaciones extracelulares hasta
convertirse en tropocolgena. La forma molecular soluble de la colgena
sintetizada y secretada por el fibroblasto es la procolgena, que difiere
de la tropocolgena no slo en su solubilidad a 37C, sino tambin en su
peso molecular, que es 20 000 daltons mayor. El esquema aceptado

actualmente es que la procolgena posee una extensin polipeptdica no


helicoidal agregada al extremo N-terminal de la molcula (conocido
como pptido de coordinacin) que le confiere solubilidad en condiciones fisiolgicas y que adems existe una enzima, la peptidasa de
protocolgena, que cataliza la prdida de esta extensin en el espacio
extracelular y la transformacin de la procolgena soluble en tropocolgene insoluble. Todava es necesario sealar otro aspecto de las modificaciones postranscripcionales de la colgena, el que se refiere a su
-elevado contenido de hidroxiprolina, que comparte con solamente otra
protena conocida en mamferos superiores, el fragmento Cl qdel sistema
del complemento. Durante la biosntesis de las subunidades de procolgene la hidroxiprolina y la hidroxilisina no se incorporan corno tales sino
como prolinas y lisinas; la hidroxilacin de estos residuos depende de la
existencia de sendas hidroxilasas especficas, que empiezan a actuar antes
de que la cadena naciente se haya sintetizado completa. Los aminocidos
hidroxilados desempean papeles de gran importancia en la estabilidad
interna y la estructura final de la molcula: la hidroxiprolina contribuye
a la formacin y persistencia del superhlice del monmero a travs del
establecimiento de puentes de hidrgeno intramoleculares, mientras la
hidroxilisina es el sustrato de la glicosil-transferasa, que agrega carbohidratos a la molcula de colgena normal, transformndola en una
glicoprote na.

Clasificacin de las enfermedades moleculares de la colgena


La patologa molecular de la colgena tambin puede resumirse siguiendo el
doble esquema utilizado para la Hb: cambios genticos o adquiridos por un
lado, y estructurales o regulatorios por el otro (tabla 1-3). No se conoce
ningn padecimiento con alteraciones en la estructura primaria de las subuni-

Tabla 13. Patologa molecular de la colgena

Tabla 1-2. Especies moleculares de colgena


Localizacin

sz,

Cambios estructurales

Frmula abreviada de las subunidades


que constituyen el monmero

Gentico

Piel, hueso, tendones, ligamentos


Cartlago
Piel fetal humana y bovina, dentina
de dientes intraseos
Membranas basales glomerulares y
de la cpsula del cristalino
Otras (cristalino y cuerpo vtreo de
pollos latirticos, piel de bacalo)

Adquirido
(Cri 1110)3
faillVD3
An no determinadas pero diferentes
de las anteriores

Deficiencia de lisil oxidase

r
m
Defecto en ratones moteados Mo
LEAawa
rl ut
Latirismo
Deficiencia de Cu.
Penicilamina
Homocistinuria
Hidralazina

Cambios de la regulacin

Epidermolisis bulosa
Fibrosis (retroperitoneal,
perivascular otras)
reurnatoide y otras
osteoartititis
Enfermedad de Paget sea
Efecto del alcohol en hgado

29
28

dades de la tropocolgena, que pudiera explicarse por un cambio en el


genoma; tampoco se han identificado desequilibrios genticos en la sntesis de
las distintas subunidades que constituyen los monmeros normal es en los
distintos tejidos, como ocurre con las subunidades de la hemoglobina en las
talasanemias. Todas las enfermedades moleculares de la colgena conocidas son
defectos en sus transformaciones postranscripcionales, congnitas o adquiridas,
o alteraciones en la regulacin de los diferentes tipos de colgena, de la
biosntesis o de la degradacin de molculas normales, igualmente congnitas o
adquiridas. En los prrafos siguientes se describe un ejemplo de cada una de
las cuatro variedades principales.
Dermatosparaxis
Esta rara enfermedad es un ejemplo de alteracin estructural congnita de la
colgena, debida a un defecto postranscripcional. Fue descrita primero en
ganado bovino y otros animales como ovejas, perros y minks, y ms recientemente en el hombre; dermatosparaxis significa piel laxa o friable, lo
que caracteriza el padecimiento en animales. La fragilidad extrema de la piel
permite que se rompa con traumatismos mnimos, que sangre profusamente y
cicatrice de manera defectuosa; los pocos animales que sobreviven tienen
cicatrices irregulares e hiperextensibilidad de la piel, edema y disminucin de
la resistencia a la tensin. Las fibras colgenas de la dermis son ms delgadas
que las normales y se polimerizan formando listones en vez de fibras
cilndricas; adems, muy pocas muestran la periodicidad normal de 700 nm
(fig. 1-5). Los monmeros que forman estas fibras no son tropocolgena sino
procolgena, lo que se correlaciona con la disminucin casi total de la enzima
peptidasa de procolgena en la piel de los animales afectados. El defecto en las
propiedades mecnicas de la colgena probablemente se debe a interferencia
estrica, por el pptido de coordinacin conservado, con la formacin de
uniones covalentes a partir de las lisinas cercanas al extremo N-terminal de las
subunidades. En el hombre, la dermatosparaxis se presenta clnicamente con
estatura pequea, piel hiperextensible y aterciopelada, movilidad articular
excesiva y dislocaciones articulares mltiples, especialmente bilateral de la
cadera. La enfermedad corresponde al tipo 'VII del sndrome de Ehlers-Danlos,
un grupo de padecimientos congnitos del tejido conjuntivo donde con
fenotipos muy semejantes se han encontrado defectos moleculares diversos en
la molcula de colgenal En la dermatosparaxis el mecanismo afecta a la
enzima responsable de una modificacin postranscripcional de la molcula, su
cambio de la forma soluble y ^de transporte' .a la -forma insiduble y de
cristalizacin, lo que tiene como consecuencia el depsito de agregados macromoleculares anormales en el tejido conjuntivIL as fibras colgenas patolgicas son
30

incapaces de proporcionar resistencia y estabilidad a los tejidos, lo que resulta


en gran friabilidad de la piel y otras alteraciones.
Escorbuto
El escorbuto se debe a la falta de vitamina C, que entre otras acciones
participa como cofactor de las hidroxilasas de lisina y prolina, enzimas que
contribuyen con sus efectos catalticos a modificar las subunidades recin
sintetizadas de la colgena. En ausencia de vitamina C se acumula en el
interior de los fibroblastos una protena muy semejante a la colgena normal,
excepto que los residuos de prolil y lisil no estn hidroxilados. Una parte de
esta protena es eliminada por la clula al espacio extracelular, pero no forma
fibras ni membranas basales; la protena se conoce como protocolgena y no
posee casi ninguna de las propiedades de la tropocolgena, por lo que no es
capaz de desempear su funcin normal de sostn. Las alteraciones clnicas en
el escorbuto, caracterizadas por trastornos esquelticos como deformaciones,
luxacin de epfisis y hemorragias subperisticas y epifisarias, fracturas de
cartlagos, hemorragias capilares generalizadas en el tejido conjuntivo, retraso
en la cicatrizacin de heridas con disminucin marcada del depsito de
colgena, etc., se explican por el defecto molecular en la poca protena que se
sintetiza, que adems tiene gran inestabilidad mecnica.
Osteognesis imperfecta
Durante mucho tiempo se ha considerado que en la osteognesis imperfecta la
colgena que existe en la piel es de tipo peculiar (embrionario), en vista de
que no forma fibras colgena sino que se mantiene como fibras reticulares; la
observacin est apoyada tambin en el hecho de que el escaso osteoide que
secretan los osteoblastos en el espacio intercelular seo se calcifica normalmente. Se ha sealado que los fibroblastos en cultivo in vitro, derivados de la piel
de sujetos con osteognesis imperfecta, sintetizan y secretan cantidades
normales de colgena, pero ms recientemente se ha encontrado que sta no
corresponde al tipo I, que normalmente es el que predomina en la piel
humana adulta, sino al tipo III, que es caracterstico de la piel humana
embrionaria. Aqu el trastorno sera de regulacin, en vista de que la molcula
sintetizada es estructuralmente normal y hasta prevalece en el tejido muestreado (piel) durante el desarrollo embrionario, pero desaparece durante el
crecimiento; su persistencia en el sujeto con osteognesis imperfecta sugiere
que los mecanismos responsables del cambio de tipo de colgena que ocurre
durante la ontogenia estn alterados. Clnicamente, los sujetos con osteognesis imperfecta tambin constituyen un grupo heterogneo, con formas congni31

tas y tardas, el llamado sndrome de Van der Hoeve (huesos frgiles,


esclerticas azules y sordera), la variedad de "huesos delgados" y la de
"huesos gruesos", etc. En la variedad congnita hay micromelia y fracturas
mltiples; los huesos estn muy poco desarrollados y aparecen muy transparentes en las radiografas, al grado de que pueden confundirse con los tejidos
blandos vecinos (fig. 1-6). Microscpicamente el cambio principal es la falta de
depsito de matriz sea; la poca que se observa est bien calcificada, pero en
la mayora de las reas donde deberan existir trabculas seas slo hay
fibroblastos en un estroma ms o menos denso. Las articulaciones son
hipermovilizables debido a que las caPsulas articulares son dbiles y los
tendones estn alargados. Las esclerticas son azules en muchos casos de este
padecimiento debido a que su delgadez anormal permite observar el pigmento
de la coroides subyacente; la piel es delgada y translcida, sangra con facilidad
y las cicatrices son ms amplias que normalmente. La herencia es autosmica
dominante y parece haber un ligero predominio del sexo femenino.
Esclerodermia
En esta enfermedad el trastorno fundamental parece ser una alteracin en la
regulacin de la colgena, en vista de que los estudios sobre la estructura y la
composicin qumica de la protena no han revelado anormalidades. Los
fibroblastos cultivados de la piel de sujetos con esclerodermia revelan mayor
sntesis de colgena que los normales, especialmente los obtenidos durante los
periodos ms activos del padecimiento. En el estudio microscpico de la piel
afectada se observa depsito masivo de colgena en las regiones ms profundas
de la dermis, con cambios en las caractersticas tintoreales de las fibras,
engrosamiento y hialinizacin (fig. 1-7); sin embargo, la ultraestructura de la
colgena no revela alteraciones en la periodicidad de 700 nm ni en ninguna
otra caracterstica de agregacin. Se ha sospechado desde hace tiempo que
quiz el problema principal sea la degradacin inadecuada de la colgena, y
recientemente se ha demostrado que la enzima- responsable de catalizar la
ruptura inicial de la,molcula (colagenasa) est muy disminuida en la piel de
enfermos de esclerodermia. El padecimiento se caracteriza clnicamente por
afectar piel, membranas sinoviales, aparato gastrointestinal, corazn, pulmones
y riones. Existe una forma localizada a la piel, focal y generalmente nica,
con poca tendencia a la generalizacin, que se conoce como mollea; otras
variedades clnicas son menos frecuentes. Las manifestaciones de la esclerodermia se inician frecuentemente con fenmeno de Raynaud (ataques paroxstico! de isquemia dolorosa de las extremidades distales de los dedos de ambas
manos) o bien con dolores reumticos de dedos, rodillas, o verdaderas
poliartritis, que pueden confundirse con artritis reumatoide. La piel cambia de
32

color hacia el caf amarillento, a veces muy oscuro, y su endurecimiento


dificulta progresivamente la movilidad de las articulaciones, sobre todo de los
dedos; la facies es inexpresiva por la prdida de elasticidad de la piel. La
esclerodermia puede mostrar aumento de la colgena no slo en la piel sino en
muchos otros rganos, por lo que tambin se le conoce con el nombre de
esclerosis sistmica progresiva.

4 Inmunoglobulinas
La infamacin sobre la estructura y funciones de las inmunoglobulinas
normales y patolgicas a nivel molecular ha crecido recientemente a gran
velocidad, por lo que ya es posible incluirlas entre los ejemplos de
patologa a este nivel de organizacin biolgica. Se har referencia
principalmente a la IgG, tanto desde el punto de vista de su estructura y
funcin normales como de sus formas patolgicas. La IgG es una
tetrmera globular soluble con un peso molecular de 160 000, constituida por dos pares de cadenas polipeptdicas diferentes, las cadenas ligeras
o L (peso molecular, 22 000 daltons) y las cadenas pesadas o H (peso
molecular, 55 000 daltons). Los dos pares de subunidades se ensamblan
para constituir la molcula completa de IgG que tiene forma tridimensional de Y (fig. 1-8). Existen cinco clases diferentes de cadenas H, que
caracterizan cada una al tipo de Ig en que ocurren, de acuerdo con la
siguiente lista
Tipo de Ig

Cadena H
7

A
19E

a
e
b

En cambio, solamente se conocen dos clases distintas de cadenas L,


denominadas an k *topa y lambda). En cada tetrmera las cadenas 1-1
y las cadenas L son del mismo tipo, o sea que no hay molculas
hbridas. Uno de los hallazgos bioqumicos ms interesantes de la
estructura de la IgG es que los dos tipos de cadenas que la constituyen,
las L y las H, estn formados por dos mitades distintas, que pueden
caracterizarse por la constancia con que se reproducen sus estructuras.
primarias. Las mitades de las cadenas polipeptdicas que revelan ms
variabilidad en la secuencia de los aminocidos que las forman se
conocen como regiones V o variables, y las que conservan su estructura
primaria inalterable. de una IgG a otra te denominan regiones C o
constantes. No sorprende que mientras la especificidad de la IgG como
anticuerpo est localizada en la regin V de la molcula, otras funciones
ms generales de la IgG residan en la regin C, como la fijacin de
complemento, los alotipos y el paso transplacentario. En efecto, si la
33

genoma de todas las clulas del individuo, incluyendo los gametos; en cambio,

combinacin del antgeno con el anticuerpo es facilitada por la complementaridad estrica del sitio activo del anticuerpo con el determinante
antignico, las molculas de IgG requieren un mecanismo de versatilidad
estructural que les permite igualar la variacin casi infinita de conformaciones antignicas actuales y potenciales. Este mecanismo est representado por la regin V de la IgG, cuya capacidad para presentar
actividad de anticuerpo frente a antgeno de la ms amplia variacin
estructural an no ha sido sobrepasada. Esta regin est formada por
segmentos semejantes de las cadenas L y H, pero en la especificidad del
anticuerpo predomina la porcin variable de las cadenas H. La variabilidad de la estructura primaria de parte de las subunidades que constituyen la molcula de IgG contrasta con la constancia de la estructura
primaria de las subunidades de la hemoglobina y de la colgena, que
explica la existencia de unos cuantos tipos distintos de esas protenas; en
cambio, el repertorio de variedades diferentes de IgG es enorme, tan
amplio que con justicia podra usarse esta caracterstica para individualizarlas como protenas solubles. Se ha calculado que se sintetizan de 1.5
a 2.5 g de IgG por da, o sean 2 000 molculas/segundo/clula en un
sujeto, de 70 Kg de peso corporal; en cambio, la vida media de la IgG es
de 22 das y su destruccin se lleva a cabo principalmente en el sistema
fagoctico mononuclear sobre todo del brazo, hgado y pulmn.

las segundas solamente se expresan en la clona derivada de la clula anormal, o


sea que afectan un solo grupo de elementos somticos, y desde luego no a las
clulas sexuales. En otras palabras, las enfermedades moleculares genticas
hereditarias de las Ig tienden a perpetuarse porque se transmiten de padres a
hijos, mientras que las somticas desaparecen con el individuo o con el grupo
de clulas afectadas.
Conviene sealar que la mayor parte de los padecimientos moleculares de
las Ig no son estructurales sino de regulacin, o sea que la mayora de estas
enfermedades no revela modificaciones en la estructura primaria de las Ig; esto
no es de extraar, en vista de que una de las caractersticas de estas molculas
es precisamente la variabilidad en la serupnrin ri p Inc Aminn4rUos que
constituyen las subunirdes de la tetrmera, de la que depende en gran parte
su funcin de anticuerpo especfico. De hecho, no se conoce ninguna
enfermedad molecular gentica hereditaria con cambios estructurales en las Ig,
mientras que los trastornos moleculares de regulacin son numerosos aunque
poco frecuentes; las alteraciones moleculares ms comunes de las Ig son las
formas adquiridas que afectan a la regulacin, especialmente las producidas
por drogas teraputicas o por radiacin.

Clasificacin de las enfermedades moleculares de las Ig-si


Enfermedad de cadenas pesadas
La clasificacin de las enfermedades moleculares de las Ig puede intentarse
siguie.ndo el mismo esquema utilizado para las hemoglobinas y la colgena, o
sea cambios estructurales y de regulacin, o bien genticos y adquiridos (tabla
1-4'). Sin embargo, en este caso es posible distinguir dos variedades de
alteraciones genticas: las hereditarias y las somticas. La diferencia entre
ambas estriba en que las primeras se manifiestan en los productos de la
reproduccin sexual siguiendo las leyes mendelianas, o sea que afectan el

Tabla 1-4. Patologa molecular de las Ig


Cambios estructurales

Gentica

Hereditaria

34

Jiimucrolfbfiriencias congnitas

rtainlawa

Somtica

Adquirida

Cambios en la regulacin

Cadenas H 17,a,n)

Cadenas-t. Menee-Jon&
.s.tidg

Pirmaria
Otros tipos

ales
amo tas policlon

as

gammaglobulinemia
oquirida
Ti
. 1117

con 2garmmaglabilineraia

sao n
Vatrgena

oy al

loac4
712e /(a fo;v40 y Rey

Con este nombre genrico se conoce un grupo de padecimientos muy poco


frecuentes y de naturaleza neoplsica, que afectan a clulas linfoides y
plasmticas; sin embargo, no corresponden a ninguna variedad conocida de
linfoma ni de mieloma maligno, sino que representan formas especiales de
tumores an no clasificados con precisin. La caracterstica principal de estas
enfermedades es la presencia en el suero y en la orina de una protena
identificada como un fragmento de Ig, el conocido como Fc y que proviene
de las cadenas 1-1 de la tetrmera; en vista de lo anterior, puede esperarse que
existan tantas variedades de esta enfermedad como tipos de cadenas pesadas, y
yalTi identificado tres de las cinco variedades posibles: alfa, gamma y mu.
La forma ms frecuente es la que afecta a las cadenas H alfa y se le conoce
desde hace tiempo como "linfoma del Mediterrneo"; el padecimiento se
caracteriza por presentar sndrome de malabsorcin, diarrea, hipocalcemia e
infiltracin masiva de la lmina propria intestinal y de los ganglios linfticos
abdominales por linfocitos, clulas plasmticas y mononucleares de aspecto
neoplsico. Las clulas linfoides tumorales no infiltran otros 'rganos como
mdula sea, hgado, bazo y otros ganglios linfticos. La enfermedad de
cadenas H gamma ocurre con mayor frecuencia en sujetos adultos y del sexo
femenino, se inicia en forma insidiosa con linfadenopata, anemia y fiebre,
35

acompaadas de debilidad, malestar general y hepato y esplenomegalia; los


sntomas son recurrentes, con disminucin y aumento de la linfadenopata, y
con frecuencia hay afeccin del anillo de Waldeyer y de la vula, con
problemas respiratorios. La biopsia de ganglio linftico puede ser de aspecto
benigno, o bien mostrar proliferacin difusa de linfocitos y clulas plasmticas,
a veces de tipo neoplsico. La variedad de este padecimiento que afecta a las
cadenas H mu se acompaa de leucemia linfocitica crnica.
El examen de la estructura molecular de las protenas anormales encontradas en un grupo de casos de enfermedad de cadena H gamma revela que a casi
todas les falta una porcin, variable en longitud pero siempre muy grande, de
la mitad de la cadena polipeptdica correspondiente al extremo N-terminal
(fig. 1-9); adems, las clulas que sintetizan esta protena no sintetizan
cadenas, L, lo que sugiere un trastorno en la regulacin en adicin a los cambios
estructurales. Tambin existen datos que apoyan el origen biosinttico de la
cadenas L, lo que sugiere un trastorno en la regulacin en adicin a los cambios
postribosomales o de degradacin incompleta. Por lo tanto, las distintas
formas de enfermedad de cadenas pesadas son ejemplos de alteraciones
genticas somticas de la estructura molecular de las Ig.
Protenas de Bence-Jones CCailencsar)

\15-Irtvh,P529nMfm yiemium

En muchos casos de mieloma mltiple, un tumor maligno de clulas plasmticas (derivadas de linfocitos B y principales productoras de inmunoglobulinas)
existe en el suero una protena de movilidad electrofortica rpida y de gran
homogeneidad de carga, lo que resulta en una banda ntida e intensa que se
conoce como protena M. Adems de la protena M, cuya presencia en el
suero es muchas veces diagnstica de la enfermedad, en el mieloma mltiple
tambin se encuentran otras alteraciones moleculares de las Ig, conocidas
desde hace muchos /aos como protenas de Bence-Jones. La caracterstica
principal de esta protena urinaria es que a pH 5.0 - 7.0 se precipita cuando la
orina se calienta a temperaturas de 45 a 60C, pero se redisuelve si el
calentamiento contina hasta la ebullicin; cuando la orina se enfra la
protena vuelve a precipitarse al atravesar el rango de temperaturas entre 60 y
45C, para redisolverse a 37C. Se ha demostrado que la protena de
Bence-Jones corresponde a monmeros o dmeros de cadenas L de inmunoglobolinas, y que estos fragmentos no son el resultado de degradacin de la
protena M o de Ig normales, sino que provienen de sntesis de novo, sealizada
por clulas del mieloma mltiple. En estos casos, que pueden Ilantarse de
enfermedad de cadenas L, se han descrito los dos tipos correspondientes a las
variedades normales, kappa y lambda, de estas cadenas; lo que interesa es que
se trata de protenas incompletas o anormales, sintetizadas por clulas
36

neoplsicas, lo que constituye otro ejemplo de alteracin molecular estructural, gentica y somtica.
Amiloidosis

trr

La amiloidosis es un proceso regresivo infiltrativo, caracterizado por el


depsito extracelular de un material amorfo e inerte que induce cambios
celulares por desplazamiento y presin de las clulas vecinas, a las que
termina por atrofiar. Aqu se menciona porque en algunos casos, especialmente de la variedad conocida como primaria, la protena del amiloide parece ser
un fragmento de la porcin variable de las cadenas L de las Ig; otros datos
aparecen en el captulo 3.
Quiz el avance ms importante en el conocimiento del amiloide fue el
hallazgo de fibrillas con el microscopio electrnico; estas fibrillas tienen 100
nm de dimetro, son rgidas, no se ramifican ni muestran periodicidad de
bandas o subunidades (fig. 1 . 10), se pueden aislar por homogenizacin y
centrifugacin diferencial, o bien solubilizar en altas molaridades de guanidina.
La aplicacin de mtodos bioqumicos analticos a la protena del amiloide ha
revelado los siguientes hechos:
La composicin qumica de la protema amiloide es la misma en
diferentes tejidos del mismo sujeto.
El extremo N-terminal de la protena amiloide tiene los mismos
compuestos que el extremo hl-terminal de las cadenas L de las Ig.
Antignicamente, la protena amiloide comparte determinantes con otras
protenas amiloides de otros enfermos, pero tambin tienen determinantes antignicos propios; lo mismo ocurre con las cadenas L de las Ig.
Los antisueros dirigidos contra ciertas protenas amiloides dan reaccin
cruzada con protenas de Bence-Jones, que se ha demostrado corresponden a monmeros o dmeros de cadenas L de Ig.
La estructura primaria de algunas protenas amiloides se ha determinado
y ha resultado idntica con la estructura primaria de protenas de
Bence-Jones.
Finalmente, a partir de protenas de Bence-Jones ha sido posible formar
fibrillas que poseen Muchas de las propiedades de las fibras de amiloide,
como su ultraestructura, su afinidad por el rojo Congo y su birrefringen
cia verde con luz polarizada.
Todos los datos anteriores sugieren claramente que algunas protenas
amiloides son fragmentos de la porcin variable de cadenas L de Ig. Sin
embargo, otros estudios igualmente cuidadosos y extensos de protenas
amiloides, sobre todo del asociado a procesos infecciosos crnicos, no han
demostrado semejanza entre sus propiedades bioqumicas y las de ninguna otra
37

protena conocida, lo que seala que la sustancia amiloide es compleja Y


probablemente heterognea.
Inmunodeficiencias congnitas (ver captulo 5)
Distrofia miotnica
iretrcaoPtirk,
Esta enfermedad muscular hereditaria y progresiva, que se hereda en forma
dominante y se caracteriza por debilidad, adelgazamiento y miotona facial y
distal, muestra tambin niveles bajos de IgG. Diversos estudios han demostrado
que los niveles de albmina, IgM e IgA en el suero de estos pacientes son
normales; adems, la velocidad de sntesis de la IgG no est alterada. En
cambio, la vida media de la IgG es de 11.4 das, en vez de 22 das, como en
los sujetos sanos o con otras miopatas. Finalmente, la IgG obtenida del suero
de enfermos con distrofia miotnica se degrada a la velocidad normal cuando
se inyecta a individuos sanos, lo que demuestra que el problema no est en la
molcula sino en el mecanismo de degradacin. El mecanismo de esta
hiperdegradacin,aislada de la IgG se desconoce.
Gamopatas mono y policlonales

P704 ridh

Existen diversos padecimientos donde el nivel de Ig en el suero aumenta, a


veces a expensas de molculas homogneas en relacin con su carga electrosttica, y otras veces por aumento en una poblacin electrostticamente heterognea. A las primeras se les conoce como gamopatas monoclonales y a las
segundas como policlonales; estos trminos indican que la Ig est siendo
sintetizada por los elementos derivados de una sola clula, cuando es
monoclonal, o bien por grupos de donas diferentes, cuando es policlonal. El
punto que interesa subrayar es que se trata de enfermedades moleculares
genticas somticas que afectan a la regulacin de las 19; la estructura de las
molculas involucradas es normal y hasta pueden funcionar como anticuerpos
pero se encuentran en mayor concentracin que en individuos sanos. El mejor
ejemplo de gamopata monoclonal es el mieloma mltiple, que ya fue
36); se seal que
mencionado al hablar de la protena de Bence-Jones
en el suero de muchos enfermos existe hiperglobulinemia y que al hacer
electroforesis de las protenas del suero las IgG migran como una banda
compacta y densa (protena M). El mieloma mltiple es un tumor maligno
formado por clulas plasmticas que afecta principalmente a hombres adultos,
de 40 a 60 aos de edad, y que clnicamente se caracteriza por anemia,
dolores seos, prdida de peso, astenia y fracturas espontneas Los huesos.
38

afectados con mayor frecuencia son vrtebras, costillas y crneo, que revelan
zonas radiolcidas pequeas y sin reaccin osteoblstica marginal; microscpicamente la neoplasia est constituida por clulas plasmticas con escaso
estroma y cuerpos de Russell (fig. 1-11). Un ejemplo de gamopata policlonal
es la hiperglobulinemia de algunos casos de cirrosis heptica; en la electroforesis la IgG no migra como una banda estrecha y densa sino como un pico
amplio e irregular, revelando las diferencias de carga en las distintas molculas
de IgG que lo forman.
Timoma con agammaglobulinemia
En ciertos casos de tumores primarios del timo la IgG desaparece del suero o
disminuye a niveles extremadamente bajos; lo interesante es que cuando el
tumor se extirpa la agammaglobulinemia desaparece y se recuperan las cifras
normales de IgG en el suero. El mecanismo de esta forma adquirida de
trastorno en la regulacin de la IgG se desconoce.
Inmunodepresin
Hay muchas formas de inmunodepresin adquirida, pero aqu se hace referencia a la variedad yatrgena, producida por radiaciones ionizantes o por la
administracin de sustancias qumicas que interfieren con la sntesis de
cantidades normales de las distintas 19. En relacin con estas ltimas, pueden
constituir el efecto deseado, como en los casos de transplantes de tejidos
donde es indispensable disminuir la capacidad de respuesta inmune del
receptor, o bien en aquellas enfermedades en las que se sospecha que los
anticuerpos son responsables del dao tisular, como en el lupus eritematoso
diseminado. Pero tambin ocurre que la inmunodepresin yatrgena resulta
una complicacin indeseable del tratamiento, dirigido a una meta totalmente
distinta, como en el manejo de algunos tumores malignos por medio de
quimioterapia; muchos agentes teraputicos utilizados en quimioterapia del
cncer son sustancias inmunodepresoras de gran potencia, la mayor parte por
su accin citotxica general, a la que son ms susceptibles las clulas linfoides
y de la mdula sea que de otras partes del organismo. En estos casos los
niveles de Ig disminuyen en el suero por interferencia con su sntesis, sea por
destruccin celular o bien por bloqueo de pasos especficos en la biosntesis
de protenas en general.
5 Resumen
1 Una enfermedad molecular es la suma total de las alteraciones que
resultan de la anomala primaria en la estructura y funcin de una o
39

ms protenas; esta anomala primaria puede ser determinada genticamente o ser causada por la accin txica de sustancias qumicas, y
generalmente se conoce con cierto detalle.
2 Las enfermedades moleculares pueden afectar protenas de dos tipos:
con funcin metablica o con otras funciones, como transportadoras,
estructurales o de anticuerpos.
3 La anemia de clulas falciformes es un ejemplo de alteracin molecular
gentica estructural, caracterizada por el cambio de un cido glutmico
por valina en la posicin 6 de las cadenas beta; la consecuencia de este
cambio es la formacin de cristales de Hb con la disminucin de la
tensin parcial de 02, la deformacin de los eritrocitos con disminucin
de su vida media (anemia) y la obstruccin parcial o total de la
circulacin con fenmenos isqumicos generalizados.
4 Las talasanemias son ejemplos de alteraciones moleculares genticas de
regulacin, caracterizadas por desequilibrio en la sntesis de las subuni.
dades que forman la molcula de Hb. Hay dos tipos generales: alfa y
beta-talasanemias, segn la subunidad deficiente; el mecanismo es la
disminucin o ausencia del RNAm correspondiente, y la consecuencia
es anemia grave.
5 La dermatosparaxis ("piel frgil") es un padecimiento molecular gentico estructural de la colgena donde el mecanismo es la disminucin de
la actividad de la peptidasa de procolgena; el resultado es el depsito
en el espacio extracelular de procolgena, con formacin de fibras
imperfectas, lo que explica la friabilidad de la piel, su hiperextensio
bilidad y lo defectuoso de las cicatrices.
6 El escorbuto es consecuencia de la falta de vitamina C en la dieta. Esta
vitamina es cof actor de las hidroxilasas de prolil y lisil, que normalmente transforman estos residuos de aminocidos incorporados en la cadena
naciente de colgena en sus derivados hidroxilados. La ausencia de la
vitamina C disminuye la hidroxilacin, por lo que la protena sintetizada es igual a la colgena en todo, excepto en que no posee hidroxiprolina e hidroxilisina. Esta molcula de protocolgena es incapaz de
desempear las funciones de soporte de la colgena normal, lo que
explica las manifestaciones esquelticas y las hemorragias del escorbuto;
el trastorno es una enfermedad molecular adquirida estructural de la
colgena.
7 En la osteognesis imperfecta existe un trastorno gentico de la
regulacin de la colgena, en vista de que los fibroblastos conservados
in vitro sintetizan tipo III (embrionario) en vez de tipo I (adulto);
.adems, tambin hay disminucin global de la cantidad de colgena
(ostedoide) producida por los osteoblastos.
8 La esclerodermia es un ejemplo de trastorno molecular adquirido de la
regulacin de la colgena, donde por un lado existe un aumento en el
depsito de colgena y por el otro una deficiencia en su catabolismo;
adems, el exceso de colgena se acumula en las partes profundas de la
derrnis. No se han encontrado alteraciones estructurales en la molcula
misma.
9 Las enfermedades de cadenas pesadas de Ig son alteraciones genticas
somticas estructurales caracterizadas por la ausencia de porciones
40

extensas de la mitad variable IN-terminal) de las molculas; la de


cadenas pesadas alfa se acompaa de sndrome de malabsorcin intestinal y tumor linfoide en el tubo digestivo ("linfoma del Mediterrneo");
la de cadenas pesadas gamma muestra hiperplasia o neoplasia de
ganglios linfticos, anemia, fiebre, hepato y esplenomegalia; la de
cadenas pesadas mu muestra leucemia linfoctica crnica.
10 La protena de Bence-Jones es un monmero o dmero de cadenas L
que aparece en la orina de sujetos con mieloma mltiple y muestra
propiedades peculiares de termosolubilidad; es un ejemplo de alteracin
molecular estructural, gentica y somtica.
11 Muchos casos de amiloidosis primaria muestran una protena fibrilar
que corresponde a un fragmento de la porcin variable de cadenas L de
Ig; otros casos, sobre todo de amiloidosis secundaria, no parecen tener
ese origen.
12 En la distrofia miotnica existe hipercatabolismo con disminucin de la
vida media de la IgG. En el mieloma mltiple hay aumento en una Ig
con gran homogeneidad electrofortica (protena M), lo que indica
origen monoclonal; en cambio, en algunos casos de cirrosis, la hiperglobulinemia es heterognea, lo que sugiere origen policlonal. En ambos
casos se trata de alteraciones moleculares congnitas somticas de la
regulacin de las Ig. Algo semejante ocurre con el timoma con agammaglobulinemia, aunque en este caso el mecanismo del trastorno en las Ig
es menos claro. Las formas ms frecuentes de alteracin molecular
adquirida en la regulacin de las Ig son las yatrgenas, a veces
intencionadas (transplantes de tejidos), otras veces consecuencia inevitable de tratamiento de neoplasias y otras condiciones (quimioterapia del
cncer).

41

Captulo 2

PATOLOGIA SUBCELULAR

Contenido
1 Concepto de organelo subcelular
2 Membranas biolgicas
Clasificacin de los trastornos de membranas
Glicinuria
Sndrome de Fanconi
Diabetes inspida nefrognica
Defecto en el intercambio intercelular de molculas
Engrosamiento en la estructura trilaminar
Perforacin
Aumento en el glicoclix
Disminucin o ausencia de uniones laxas
3 Mitocondrias
Clasificacin de los trastornos de mitocondrias
Megamitocondrias
"Tumefaccin" mitocondrial
Hiperplasia
Prdida de membrana externa
Cambios en la matriz
Sndrome hipermetablico
Emetina
Corticosteroides
4 Lisosomas
Clasificacin de ls trastornos de lisosomas
Enfermedad crnica granulomatosa de la infancia
Sndrome de Chediak-Higashi
43

Anomalas enzimticas
Artritis reumatoide
5 Retculo endoplsmico rugoso y lisia
Clasificacin de los trastornos del retculo endoplsmico
Hiperplasia y atrofia del RER
Degranulacin
Dilatacin, fragmentacin y vesiculacin
Hiperplasia del REL
6 Resumen

""a

1 Concepto de organelo subcelular


La idea de que la clula contiene diferentes estructuras que llevan a cabo
funciones distintas y especficas es muy antigua; sin embargo, no fue sino
hasta hace 25 aos, cuando se perfeccionaron los mtodos de microscopia
electrnica y de centrifugacin diferencial, que se pudo proceder a estudiar los
distintos componentes subcelulares de manera sistemtica. Bajo el microscopio
electrnico las clulas de mamferos superiores revelan una sorprendente
riqueza y variedad de organelos (fig. 2-1), a pesar de que la preparacin de
material biolgico para su examen extrae muchas sustancias solubles e
inmoviliza artificialmente algo que es esencialmente dinmico. El resultado es
cierta simplificacin de la realidad, lo que se observa es probablemente el
contenido mnimo de estructuras propias de la clula, tanto citoplsmicas
como nucleares. Tales estructuras se pueden separar en dos grupos, que son los
organelos y las inclusiones. Las caractersticas principales de los organelos
subcelulares, que permiten distinguirlos de la inclusiones, son las siguientes:
1) Estructura propia y constante, fcil de identificar aun cuando muestre

variaciones ms o menos amplias

nIO

44

Todos los componentes de la clula son dinmicos y cambian continuamente su morfologa y su posicin, reflejando variaciones en su funcionamiento;
los diferentes organelos son visibles porque constituyen las fases ms lentas del
metabolismo general. De todos Modos, el criterio de individualidad de un
organelo celular requiere la existencia de una estructura permanente, sencilla
de reconocer en vista de que conserva sus caractersticas principales a travs de
diversas modificaciones impuestas por variaciones en el medio ambiente de la
clula (anoxia, disminucin o aumento del metabolismo, estmulos especficos)
o por la expresin selectiva de distintos segmentos del genoma (diferenciacin,
modulacin). Por ejemplo, las clulas atinares del pncreas normal son muy
ricas en retculo endoplsmico rugoso (RER), especialmente en condiciones de
alimentacin adecuada en cantidad y calidad; el desarrollo vigoroso del RER
traduce un elevado nivel de biosntesis y transporte de protenas, que son las
45

funciones principales de este organelo. En cambio, en la desnutricin, el


nmero de cisternas de RER disminuye considerablemente, se dilatan y
muestran menos ribosomas; estos cambios coinciden con una depresin en la
biosntesis y transporte de protenas. Otro ejemplo es la transformacin de los
fibroblastos del tejido de granulacin en clulas capaces de contraerse; este
cambio en la funcin celular depende de la aparicin en el citoplasma de
fibrillas y puntos de anclaje idnticos a los observados en fibras musculares
lisas. En vista de que las fibrillas contienen actina y de que las clulas
responden a estimuladores e inhibidores de la contraccin muscular, se les
conoce como miofibroblastos. En este caso el organelo aparece y se desarrolla
debido a condiciones ambientales, cambiando al mismo tiempo el fenotipo de
una clula diferenciada (modulacin) sin que pierda sus funciones caractersticas.
Funciones definidas, en relacin con la clula entera
Los distintos organelos subcelulares desempean diferentes funciones en la
economa celular; estas funciones pueden revelarse por medio de estudios
bioqumicos, metablicos, histoqumicos o enzimticos. El significado funcional de cada organelo subcelular slo puede comprenderse en relacin con la
clula entera, el tejido del que forma parte y hasta el organismo donde se
encuentra. Por ejemplo, las mitocondrias sintetizan la mayor parte del ATP
que se produce en una clula, pero esta funcin no tiene sentido en ausencia
de todas las reacciones qumicas intracelulares que requieren energa, como la
contraccin muscular o la biosntesis de protenas. Otro ejemplo es la
glicosilacin de muchas protenas de exportacin, que se realiza en el aparato
de Golgi; en este caso la preparacin de una macromolcula para ser secretada
no tiene sentido en ausencia de otras clulas integradas en forma de un
organismo.
Composicin compleja, formada por agregados ordenados de macromolculas heterogneas
La mayor parte de los organelos subcelulares de composicin conocida
revelan un elevado grado de complejidad, a diferencia de las inclusiones, cuya
estructura es sencilla, como por ejemplo pigmentos, sales de calcio, lpidos,
etc. Aun el organelo de apariencia estructural ms simple, la membrana
celular, ha resultado ser un mosaico muy complicado y estar constituido por
una capa bimolecular de lpidos con numerosas y diferentes macromolculas
incorporadas de manera distinta en la membrana, dependiendo sobre todo de
la funcin o funciones que desempean. Algunos virus y agregados multienzi46

mticos podran llenar este criterio de complejidad, pero los primeros no


forman parte de ninguna clula normal y los segundos no son visibles como
organelos subcelulares.
En resumen, los organelos subcelulares se caracterizan por tener estructura propia y constante, funciones en relacin con la clula y el
organismo, y composicin qumica compleja.
Aunque existen numerosos organelos subcelulares, en este captulo slo se
har referencia a cuatro de los principales y mejor conocidos: membrana
celular, mitocondrias, lisosomas, retculo endoplsmico rugoso y liso. De cada
uno de ellos se presenta un breve resumen de su estructura y su funcin, y
despus unos cuantos ejemplos de cambios patolgicos que los afectan; los
ejemplos han sido seleccionados para ilustrar los mecanismos generales de las
alteraciones.

2 Membranas biolgicas
La membrana constituye una de las estrategias ms antiguas y ms
efiaiiptes de la Naturaleza: todos los seres vivos tienen membranas, no
slo plasmticas sino tambin intracelulares, formando parte integral de
muchos organelos. Con el microscopio electrnico numerosas membranas
celulares muestran imagen trilaminar (fig. 2-2), lo que ha dado origen al
concepto de la "unidad de membrana", o sea que existe un patrn
molecular uniforme de membran y que muchas (o todas) de las
membranas celulares siguen este patrn; sin embargo, existen otros datos
sugerentes de que puede haber ms de un tipo de membranas celulares.
La estructura molecular ms aceptable es la del "mosaico fluido", que
postula una capa bimolecular asimtrica de lpidos con protenas intercaladas en forma irregular; algunas de estas protenas asomaran a las
superficies interna y externa, mientras que otras slo alcanzaran una u
otra superficie. La capa bimolecular de lpidos tiene los grupos plares
orientados hacia afuera, de modo que el interior es hidrofbico; adems,
las protenas poseen la propiedad de desplazarse en la superficie celular
en forma independiente unas de otras, lo que sugiere que se encuentran
incluidas en un medio lquido. Este esquema general permite variaciones
dependiendo del nmero, tipo y concentracin de protenas, as como
de su topografa, lo que est de acuerdo con la existencia de diferentes
imgenes de las membranas en sitios distintos, como el RER comparado
con las membranas lisosomales o las de los fagosomas. En muchas clulas
la superficie externa de la membrana plasmtica est cubierta por una
capa homognea de material granular y denso a los electrones, que ha
sido identificado como carbohidrato y se conoce como "glicoclix". En
los sitios de unin intercelular, tanto en epitelios como entre clulas
mesenquimatosas, la membrana plasmtica muestra estructuras especializadas, conocidas como complejos de unin, que pueden ser de dos tipos
47

generales: i) cuando hay contacto directo entre las dos membranas


(unin firme) o un espacio muy estrecho, de 20 nm, entre ambas (unin
cuando se conserva cierta separacin entre las membranas, de
laxa);
150 a 350 nm, y este espacio est ocupado por material denso a los
electrones (desmosoma). El examen de la composicin qumica de
diversas membranas confirma su heterogeneidad, ya que es variable,
aunque todas son ricas en lpidos; muchas de las protenas que forman
parte de las membranas son enzimticas Ise conocen cerca de 30), pero
tambin se han descrito otras cuya funcin podra ser puramente
estructural. En muchas membranas se ha demostrado la presencia de
carbohidratos, que desempean funciones importantes como especificidad antignica de grupo o inhibicin por contacto.
Las membranas desempean cuatro tipos generales de funciones: a)
transporte, b) compartamentalizacin, c) receptores, d) comunicacin.
Otras menos bien definidas, pero no menos importantes, son la especificidad y la regulacin de procesos biosintticos intracelulares. a) Transporte. Las sustancias no cargadas elctricamente atraviesan las membranas por simple difusin, dependiendo de su solubilidad en lpidos o en
solventes no polares; el proceso no requiere energa. En cambio, desde
Difusin
un punto de vista energtico hay dos formas de transporte:
facilitada, que no consume energa directamente, no acumula el metabolito transportado contra gradiente de concentracin, y posee caractersticas cinticas equivalentes a las de Michaelis-Menter (enzimticas). La
energa consumida por esta forma de transporte es la necesaria para
mantener la estructura de la membrana. Un ejemplo de este tipo de
transporte es el paso de la glucosa a travs de la membrana del
' eritrocito : la velocidad de la translocacin es proporcional a la concentracin de glucosa en el medio exterior, se inhibe competitivamente por
sustratos anlogos a la glucosa y no competitivamente por sustancias que
reaccionan con protenas, como los mercuriales o el 2,4-dinitroclorobenzeno. La difusin facilitada depende de protenas enzimticas
incorporadas en la membrana, y por lo tanto es especfica; adems, est
regulada genticamente, ) Transporte activo, que consume energa
directamente en la translocacin, acumula el metabolito contra gradientes de concentracin, y tambin tiene cintica de Michaelis-Menten. La
energa puede provenir de dos fuentes distintas: hidrlisis de ATP,
fosfoenutpiluvato o algn otro depsito de energa, o bien un gradiente
electroqumico creado por la translocacin de otro metabolito. Tambin
el transporte activo es funcin de protenas acarreadoras especficas
incluidas en la membrana y sujetas a regulacin gentica. b) Compartamentalizacin. Las membranas crean divisiones intracelulares permitiendo
la regionalizacin de muchas reacciones qumicas, y la multiplicacin de
organelos citoplsmicos aumentando la eficiencia en el acoplamiento de
diversos procesos metablicos, facilitando la regulacin adecuada de
distintas vas metablicas a travs de su integracin estructural, y
evitando el contacto de enzimas hidroliticas con sus sustratos citoplsmicos. c) Receptores. La membrana plasmtica es portadora de receptores
de distintas clases de estmulos especficos, como antgenos y hormonas,
que determinan la respuesta celular. En el ceso de los antgenos, los
48

receptores son molculas muy parecidas (o idnticas) a las ig solubles;


los receptores de seales hormonales tambin son protenas y aunque
algunas ya se han aislado y caracterizado parcialmente, la maycris no se
conoce bien. Algunos de les receptores de hormonas se encuentran
acoplados a la adenilciclasEfl, una enzima localizada en la membrana que
cataliza la transformacin de ATP en AMP cclico; este ltimo se conoce
como "segundo mensajero" (el primero es la hormona) porque es el
responsable de desencadenar la respuesta celular especfica al estmulo
endocrino. Entre los receptores que actan a travs de la adenilcidasa
estn los de la insulina, la adrenalina, la hormona paratiroidea, la
adrenocorticotrfica y la estimulante del tiroides. d) Comunicacin. Ya
se ha mencionado que las membranas plasmticas poseen modificaciones
estructurales de distintos tipos en los sitios de contacto intercelular. Las
uniones celulares desempean por lo menos tres funciones: i) de
cohesin o adherencia entre las clulas, lo que confiere resistencia a los
de permeabilidad intercelular, ya que en algunos tejidos las
tejidos;
uniones firmes son impermeables a la difusin de sustancias solubles; Un
de comunicacin intercelular, en vista de que iones y molculas pequeas pasan de una clula a otra a travs de uniones firmes y de otros
tipos, lo que ha sido establecido electrofisiolgicamente como acoplamiento de baja resistencia y microscpicamente por visualizacin directa
del paso de molculas fluorescentes de una clula a otra.
Clasificacin de los trastornos de membranas
Las alteraciones patolgicas de las membranas pueden considerarse en dos
grupos generales:
trastornos de alguna funcin especfica, que generalmente
no se acompaan de modificaciones en la morfologa trilaminar de la
membrana, y
cambios en la ultraestructura de la membrana cuyo significado funcional preciso an no se conoce en muchos casos (tabla 2-1). Es
importante sealar que mientras la mayor parte de los trastornos funcionales
bien definidos ocurren sin cambio en la ultraestructura de la membrana, la
mayora de las alteraciones morfolgicas sealadas se acompaan de modificaciones en una o ms funciones. Entre los trastornos funcionales, los correspondientes a alteraciones en la compartamentalizacin de la clula no han sido
definidos con claridad, quiz porque seran incompatibles con la supervivencia celular individual; la prdida de una o ms barreras intracelulares acarreara
una catstrofe de proporciones no tolerables para la conservacin de la
viabilidad. En lo que sigue se resumen algunos de los principales ejemplos de
trastornos patolgicos de las membranas.
Glicinuria
Esta rara enfermedad hereditaria se caracteriza por la eliminacin de grandes
cantidades de glicina en la orina, con niveles normales de glicina en el suero y
49

Tabla 2-1. Patologa de las membranas


Tipo de alteracin

Ejemplo

1 Trastornos funcionales
1 Transporte
Aminocidos
Carbohidratos
Fosfatos
Combinados

Diabetes inspida nefrognica


Glicinuria, cistinuria
Glucosuria renal
Raquitismo resistente
Sndrome de Fanconi

2 Compartamentalizacin

No definidos

3 Receptores
Hormonales

Diabetes inspida nefrgena

4 Comunicacin

Neoplasia

II Trastornos estructurales
1 Estructura trilaminar
Engrosamiento
Perforacin

Contacto con parsitos


Lisis de entrocitos por C

2 Glicoclix
Engrosamiento

Neoplasia

3 Uniones laxas
Disminucin o prdida

Neoplasia

nefrolitiasis frecuente; las concentraciones de glicina en la orina son 10 veces


mayores que en sujetos normales, lo que aparentemente favorece la formacin
de clculos renales. El defecto se debe a la incapacidad de los tubos renales
para reabsorber la glicina que se filtra por el glomrulo, y como ste es el
nico aminocido afectado se ha propuesto que se debe a ausencia del
mecanismo de transporte de la glicina en la membrana de las clulas tubulares
renales.
Sndrome de Fanconi
En el otro extremo de los trastornos de transporte se encuentra el sndrome de
Fanconi, padecimiento hereditario caradiizado por glucosuria, fosfaturia y
aminoaciduria, as como eliminacin exagerada de cido rico y potasio; como
consecuencia, tambin se observa hipofosfatemia, hipokalemia y disminucin
del cido rico en el plasma, poliuria con deshidratacin y acidosis hiperclormica con prdida renal de bases. Clnicamente se distinguen dos formas, la
infantil y la adulta, siendo la primera mucho ms grave que la segunda. El
defecto de reabsorcin tubular es tan generalizado que resulta difcil atribuirlo
a una:deficiencia de molculas transportadoras especficas y se piensa ms bien
50

en anomalas en el mecanismo de acoplamiento entre las fuentes de energa


celular y el sistema de transporte de la membrana.

Este padecimiento hereditario dominante autosmico es ms grave en las nias


y se caracteriza por un trastorno en el transporte renal del agua, debido a la
incapacidad congnita de las clulas tubulares para responder al estmulo de la
hormona antidiurtica. La enfermedad se inicia en la infancia con falta de
aumento normal de peso, fiebre no explicada, vmitos y constipacin; la
poliuria puede no ser muy aparente y la sed pasa inadvertida con frecuencia.
La eliminacin de agua es abundante y continua, si no se consume suficiente
agua el nio se deshidrata con rapidez y en el verano puede morir fcilmente
de deshidratacin. Normalmente, la hormona antidiurtica se fija al receptor
especfico en la membrana de la clula epitelial tubular, que a su vez se
encuentra acoplado a la adenilciclasa; la interaccin entre la hormona y el
receptor resulta en activacin de la enzima, que cataliza la transformacin del
ATP en AMP cclico, que a su vez induce un aumento en el flujo del agua. En
la diabetes inspida nefrognica el receptor no existe o no funciona de manera
adecuada, de modo que la clula tubular renal no reabsorbe suficiente agua y
se establece la poliuria. Este es un ejemplo de trastorno funcional de la
membrana por deficiencia de un receptor especfico.
Defecto en el intercambio intercelular de molculas
Coincidiendo con la disminucin o ausencia de uniones laxas en algunos
tumores (vide infra), las clulas de ciertas neoplasias examinadas tanto in vitro
como in vivo han revelado disminucin o ausencia de intercambio de
molculas y de acoplamiento elctrico, que son los dos criterios operacionales
de la comunicacin intercelular en tejidos normales. Este hallazgo ha sugerido
que la falta de intercambio de ciertas sustancias necesarias para el control del
crecimiento y la diferenciacin celular estara de alguna manera relacionada
con la transformacin neoplsica; sin embargo, como en otros tumores s
existe acoplamiento elctrico y paso de molculas entre las clulas, el
fenmeno no puede generalizarse y su significado permanece oscuro. De todos
modos, en los casos donde ocurre, la alteracin representa un ejemplo de,.
trastorno en la comunicacin intercelular, una de las funciones definidas de la
membrana.
Engrosamiento de la estructura trilaminar
Son muy pocos los ejemplos de trastorno estructural de la membrana que
51

Disminucin o ausencia de uniones laxas


afecten la caracterstica imagen trilaminar observada bajo el microscopio
electrnico. Quiz esto se debe a las restricciones impuesta s por la misma
estructura, que no tolera modificaciones importantes sin desintegrarse. Una
circunstancia en que la ultraestructura de la membrana se altera es cuando se
pone en contacto la clula epitelial intestinal con ciertos parsitos; el resultado
es un aumento en el nmero de lminas visibles en la membra na, que puede
llegar hasta cinco y un engrosamiento denso a los electro nes en el lado
citoplsmico de la membrana. El significado funcional de estos cambios se
desconoce.
Perforacin
La formacin de orificios en la membrana celular de eritro citos durante la
citlisis inmune se conoce desde hace tiempo; un efecto seme j ante se observa
como resultado de otras agresiones, tales como choque osmtic o , fosfolipasa
C, saponina y algunas drogas. Cuando el antgeno es una protena de la
membrana y los eritrocitos se incuban con anticuerpo -I- complemento se
producen perforaciones que dejan salir iones, molculas pequeas y hasta
macromolculas como la Hb, -al mismo tiempo que el medio en que est
suspendida ingresa al interior de la clula hasta alcanzar el equilibrio. El
examen de estas membranas por medio del microscopio electrnico revela
100 nal de dimetro (fig. 2-3). Aunque al
numerosas lesiones circulares de
principio se pens que estas lesiones eran las imgenes de las perforaciones,
actualmente se sabe que preceden^ en su aparicin a los cambios en la
permeabilidad de la clula y que no atraviesan todo el espesor de la
membrana; por lo tanto, se les interpreta como rearreglos de las macromolculas propias de la membrana, que pueden estar relacionado s con los cambios
ulteriores en la permeabilidad, pero que no representan verdaderas "perforaciones". La discontinuidad de la membrana que se observa en el choque
osmtico tiene aspecto de desgarradura irregular pero estrech a (fig. 2-4), que
adems es reversible en uno o dos minutos; en este caso se trata de una
verdadera perforacin, que deja salir gran parte de la Hb intracelular antes de
cerrarse.
Aumento en el glicoclix
La capa de mucopolisacridos que recubre la cara externa de la membrana
plasmtica aumenta de espesor en clulas neoplsicas transformq das por virus
oncognicos o espontneas, tanto in vivo como in vitro. Esta alteracin se
correlaciona con las diferencias en la movilidad electrofortica de las clulas
tumorales cuando se comparan con normales, as como con la inhibicin por
contacto y otras caractersticas de las neoplasias (vase captulo 7).

El examen con el microscopio electrnico de clulas transformadas in vitro e


in vivo por virus oncognicos o espontneamente revela ausencia casi completa
de uniones laxas, presentes en clulas normales, aunque s se observan
desmosomas. Un fenmeno semejante ha sido observado en diversas neoplasias
humanas, y especificamente en el carcinoma del cuello uterino: las clulas
epiteliales que revisten el endocrvix muestran uniones laxas entre s, sobre
todo en la vecindad de la luz glandular o de la superficie externa; en cambio,
en el carcinoma del cuello uterino estas uniones desaparecen o son mucho
menos frecuentes (fig. 2-5). Desde un punto de vista funcional, esta alteracin
en la membrana puede correlacionarse con la disminucin o ausencia de
comunicacion intercelular mencionada anteriormente.

3 Mitocondrias
Las mitocondrias son organelos citoplsmicos alargados y ovoides, revestidos por una doble membrana que a su vez limita dos compartimientos,
uno entre las dos membranas y el otro por dentro de la membrana
interna; esta ltima emite una serie de prolongaciones perpendiculares a
su origen (cristas) que no alcanzan la superficie agosta, de modo que la
cmara interna semeja un laberinto (fig. 2-6); el contenido de la cmara
intermembranosa no es apreciable normalmente, mientras que el contenido de la cmara interna es un material finamente granular y homogneo
donde ocasionalmente se observan grnulos mayores o partculas muy
electrodensas formadas por sales de calcio, y finos filamentos de DNA.
La estructura de las mitocondrias depende en gran parte de su actividad
funcional: cuando la respiracin de un tejido se eleva el nmero de
cristas aumenta y la densidad de la matriz mitocondrial es mayor, por lo
que se ven ms oscuras; en cambio, en condiciones opuestas las
mitocondrias se ven plidas y con pocas cristas. La composicin qumica
de las membranas mitocondriales revela elevada concentracin de lpidos,
como corresponde a todas las membranas celulares, pero la distribucin
de los distintos tipos de lpidos no es la misma en las membranas
internas y externas; adems, cerca del 65 por ciento son protenas, de
las que la mitad son enzimticas y el resto estructurales. Las enzimas
tambin muestran una distribucin asimtrica, dependiento de la funcin
que desempean: la mayor parte de las enzimarque participan en el
transporte de electrones, en el ciclo de Krebs y en la oxidacin de
cidos grasos estn en la membrana interna, las cristas y la matriz
mitocondrial, mientras que la monoaminoxidasa, la reductasa del citocromo las y otras cuantas se encuentran en la membrana externa. Las
funciones principales de las mitocondrias son cuatro: 1) el transporte
de electrones a lo largo de la cadena respiratoria, ii) la biosntesis de
ATP o fosforilacin oxidativa, iii) oxidacin de los carbohidratos o
ciclos de Krebs, iv) la oxidacin de los cidos grasos. Estas cuatro
funciones son eminentemente bioenergticas, por lo que las mitocondrias
53

52

han sido consideradas como los organelos generadores de la mayor parte


de la energl necesaria para los procesos endergnicos de la clula. Las
mitoncondrias tambin son capaces de acumular iones y mantener
gradientes durante la respiracin, de sintetizar protenas, fosfolpidos,
DNA y otros compuestos
Clasificacin de los trastornos de mitocondrias
Las distintas funciones mitocondriales estn tan completamente integradas a su
estructura que resulta difcil separar las alteraciones patolgicas basadas en
cambios anatmicos de las puramente funcionales; adems, la gran mayora de
las imgenes anormales observadas en las mitocondrias no se han correlacionado con deficiencias funcionales especficas, sino con una disminucin
global en su funcin bioenergtica. La clasificacin que aparece en la tabla 2.2
es ms bien una enumeracin de algunas condiciones donde existen datos
tanto morfolgicos como funcionales de que las mitocondrias estn afectadas.
Megamitocondrias
El aumento de tamao de las mitocondrias no es la respuesta habitual a una
"mayor demanda energtica celular; en este caso, lo que aumenta es el nmero
Tabla 2-2. Patologa de las mitocondrias
Ejemplo

Tipo de alteracin

de los organelos, que adems revelan ms cristas y matriz mitocondrial de


mayor densidad a los electrones. Las megamitocondrias casi siempre indican
alguna forma de estmulo patolgico o de dao celular; un ejemplo del primer
tipo es el aumento en el tamao de las mitocondrias en las suprarrenales
despus de la hipofisectoma, que representa la prdida del sistema de
regulacin mediado por la HACT. En cambio, las mitocondrias gigantes
ocurren en los dos siguientes ejemplos de dao celular: i) Alcohol etlico.
Tanto en la administracin experimental de alcohol etlico a ratas como en la
hepatitis alcohlica humana los hepatocitos muestran diferentes cambios
degenerativos como esteatosis, vacuolacin, aumento en el nmero de cuerpos
densos, y megamitocondrias; estos organelos no slo aumentan de tamao sino
que tambin revelan formas irregulares, alteraciones profundas en las cristas
como adherencias, fracturas o aspecto tubular, y cambios en la matriz
mitocondrial, que generalmente muestra densidad irregular a los electrones y,
con cierta frecuencia, inclusiones paracristalinas (fig. 2-7). En el alcoholismo
crnico se ha demostrado disminucin de la capacidad de las mitocondrias
para oxidar el acetaldehdo, que es el primer producto de la oxidacin del
alcohol etlico por el hgado. El acetaldehdo inhibe la respiracin mitocondrial, por lo que podra ser responsable de las lesiones observadas en estos
organelos en el alcoholismo crnico. ii) Cuprizone. Este agente quelante se usa
en patologa experimental para producir una encefalopata; sin embargo,
tambin inhibe la monoaminoxidasa de las mitocondrias hepticas y resulta en
megamitocondrias de tamao tan grande que puede ser mayor que el ncleo
del hepatocito.

/ Trastornos estructurales

"Tumefaccin" mitocondrial

1 Aumento de tamao o nmero


Megamitocondrias
Tumefaccin
Hiperplasia

Alcohol etlico; cuprizone


Anoxia; intoxicacin por CN Oncocitorna; hipertiroidismo

2 Cambios en las membranas'

Aflatoxina B1;
fenal

3 Cambios en la matriz
Aumento en la densidad
Disminucin en la densidad
Cristales

Carcingenos
Anoxia; txicos
Anticonceptivos

II Trastornos estructurales con alteracin


funcional
1 Sndrome hipermetablico
Emetina

2 Sustancias txicas
3 Corticosteroides

4 miopatias poco frecuentes

54

Triamcinolona; dexametasona
Megaconial; pleioconial

Esta alteracin puede observarse tanto en clulas enteras como en mitocondrias aisladas. La tumefaccin mitocondrial que se presenta en clulas enteras
forma parte del estadio II de la reaccin celular reversible a la agresin
(cap tulo 3) y se caracteriza porque aumenta el espacio intermembranoso, con
la consiguiente condensacin del espacio intermembranoso; las mitocondrias
aparecen bajo el microscopio electrnico muy oscuras, con imagen en negativo, ya que la matriz mitocondrial es densa a los electrones y muestra
estructura filamentosa o granular. Este cambio es reversible y probablemente
se debe a aumento en la hidrlisis de ATP estimulada por mayor ingreso de
Na + al interior de la clula. La tumefaccin de mitocondrias aisladas es
idntica a la descrita, pero se consideran dos tipos: pasivo; cuando se debe a
cambios en la osmolaridad del medio, y activo, cuando se produce por efecto
de Ca e*, P0 3 , tiroxina, florizina y otros desacopladores de la fosforilacin
oxidativa. Se ha sealado que la permeabilidad de las dos membranas
55

mitocondriales es diferente y que la tumefaccin revela la mayor permeabilidad de la membrana externa al Na' y el agua, con conservacin de la
impermeabilidad de la membrana interna a estos elementos.
Hiperplasia
Ya se ha sealado que la respuesta celular a una mayor demanda de energa es
la hiperplasia mitocondrial. En el hipertiroidismo las clulas foliculares tiroideas muestran un gran aumento en el nmero de mitocondrias, que adems
poseen ms cristas y la matriz mitocondrial es ms densa; el fenmeno es
totalmente reversible y cuando se inhibe la activid ad exagerada del tiroides por
medios teraputicos las mitocondrias disminuyen en nmero y readquieren
caractersticas normales. Quiz el ejemplo extrem o de hiperplasia mitocondrial
es el oncocito, una clula epitelial de citoplasma eosinfilo granular que ocurre
normalmente en distintas localizaciones como glndulas salivales, glndulas
bronquiales, tiroides y otros sitios. Esta clula puede participar en la proliferacin neoplsica de estos tejidos, o bien constitui r la clula de partida del
tumor, en cuyo caso se conoce como oncocito ma. Bajo el microscopio
electrnico las grinulaciones eosinfilas citoplsmicas del oncocito son mitocondrias que ocupan la totalidad del citoplasma; el aspecto de estas mitocondrias es del todo normal, excepto que no tienen grnulos densos. Como los
oncocitos no exhiben ninguna razn energtica para este exceso de mitocondrias, se ha sugerido que son organelos deficientes y que la hiperplasia
compensa la baja capacidad funcional de las mitocondrias.
Prdida de la membrana externa
Esta alteracin mitocondrial es una lesin grave, que se presenta en situaciones
de dao celular intenso, como la secundaria a la administracin de la
Aspergillus flavus y que
aflatoxina B 1 , un alcaloide producido por el hon go
7).
En los hepatocitos de
lo
posee extraordinario poder carcinognico (captu
animales con intoxicacin aguda por aflatoxina algunas mitocondrias muestran
prdida parcial de la membrana externa, con herniacin o abombamiento de la
mitocondria en ese sitio, que adems muestra ausencia de cristas y aspecto
homogneo de la matriz mitocondrial (fig. 2-8). Una alteracin idntica se
presenta en suspensiones de mitocondrias aislad as y sometidas al efecto de
bloqueadores de la respiracin como CN 2,4-dinitrofenol. El significado
funcional de esta alteracin no se conoce.

clulas que han sido expuestas a periodos limitados de anoxia o bien


sometidas a la accin de sustancias txicas corno el CCI 4 ; la densidad puede
aumentar en los hepatocitos de sujetos con alcoholismo crnico, en animales
experimentales tratados con agentes carcinognicos o hasta en las clulas
muertas; la matriz mitocondrial puede estar ocupada en parte por precipitados
paracristalinos de muy diversos tipos y en circunstancias variadas de dao
celular, como hiponatremia, intoxicacin con esteroides y sulfato de sodio, o
la administracin de preparaciones anticonceptivas. Algunos de estos cambios
son reversibles, pero en ninguno se han establecido sus repercuciones funcionales.
Sndrome hipermetablico
Existe un solo caso publicado de una paciente con una enfermedad mitocondrial, en el sentido de que las mitocondrias estaban alteradas en forma
primaria y el resto de las manifestaciones clnicas era secundario a la
deficiencia funcional de las mitocondrias. El padecimiento se inici desde la
infancia con sudacin excesiva, polidipsia sin poliuria, sed continua, polifagia y
aumento de peso- muy deficiente. Tambin mostraba astenia extrema, atrofia
del tejido celular subcutneo e hipertermia cutnea. La Usa metablica basal
era de + 72 por ciento, por lo que se le administr tratamiento antitiroideo
que no produjo mejora permanente de los sntomas; se practic un tiroidectoma subtotal (el diagnstico histolgico fue de bocio coloide) que
tampoco alivi las manifestaciones clnicas. Al cabo de 35 aos de haber sido
vista por primera vez, la enferma segua igual, con cifras de metabolismo basal
de + 140 y con debilidad extrema. Entonces se hicieron biopsias musculares
para obtener mitocondrias y examinarlas funcionalmente, estudiando la respiracin, la fosforilacin oxidativa, el control de la respiracin y otros procesos
fisiolgicos; los resultados de los anlisis revelaron que las mitocondrias de la
enferma estaban p arcialmente desacopladas, o sea que exista una disociacin
entre la capacidad respiratoria y las concentraciones de ADP. Normalmente los
niveles de ADP regulan la velocidad del transporte de electrones a lo largo de
la cadena respiratoria, de modo que Indo son elevados el transporte
aumenta, pero si son bajos disminuye; las mitocondrias de la enferma con el
sndrome hipermetablico no respondan a los niveles de ADP, lo que se
conoce como desacoplamiento y es el efecto de algunas drogas como el
2,4-dinitrofenol. Con el microscopio electrnico las mitocondrias de la enferma mostraron ausencia de grnulos densos y cristas angulares, cambios que se
observan en otras muchas situaciones donde no existe el desacoplamiento
mencionado.

Canitbios en la matriz
La densidad a los electrones de la matriz mitocondrial puede disminuir en
56

57

Emetina
Muchas sustancias txicas inducen cambios mitocondriales de diversos tipos,
pero en vista de su inters clnico aqu slo se menciona la emetina. Se ha
demostrado en animales experimentales (perros) que la administracin de
clorhidrato de emetina produce dao selectivo en las mitocondrias, que
muestran prdida parcial o total de las cristas, deformacin y ausencia de
matriz en las zonas vacuoladas (fig. 2-9); estas alteraciones parecen ser
reversibles cuando se suspende la emetina. Los cambios mitocondriales, aunque
extensos, no se acompaaron de signos electrocardiogrficos de dao miocrdico ni de datos de insuficiencia cardaca; adems, slo se presentaron en
parte de los animales utilizados y sin relacin aparente con la dosis de emetina
usada, por lo que se sospecha la participacin de cierta susceptibilidad
individual. Algunos estudios in vitro sugieren que la emetina interfiere con los
pasos oxidativos del ciclo tricarboxlico, que se lleva a cabo totalmente en las
mitocondrias, lo que se correlaciona con el dao selectivo en estos organelos.
Corticosteroides
La administracin crnica de estas hormonas puede resultar en miopatas
caracterizadas por debilidad progresiva y atrofia muscular, especialmente de las
extremidades; en casos asociados a tratamientos crnicos con triamcinolona o
dexametasona las mitocondrias aparecen aumentadas en nmero y tamao,
con distintas formas anormales, vacuolacin y prdida focal de cristas. Un
hallazgo ocasional es la presencia de 'toldos en el interior de la matriz
rnitocondrial; en pocos casos las vacuolas intramitocondriales estn vacas o
contienen escaso material finamente granular. Los cambios pueden producirse
experimentalmente en conejos y son en todo semejantes a los observados en
humanos; adems, con tratamiento prolongado de esteroides las mitocondrias,
que al principio aumentan en nmero, disminu yen, y en reas pueden
desparecer por completo.

4 Lisosomas
Los lisosomas son un grupo morfolgicamente heterogneo de organelos
subcelulares limitados por una membrana lipoproteica y que contienen
numerosas enzimas hidroliticas cidas. Debido a su gran variabilidad
estructural, los lisosomas se caracterizan por cuatro propiedades: 1)
sedimentabilidad, o sea que las actividades enzimticas contenidas en el
lisosoma sedimentan a centrifugacin diferencial; 2) latencia, o sea que
la actividad enzimtica aumenta considerablemente cuando se usan
sustancias detergentes, proteasas o lipasas, lo que significa que al
58

interferir con la estabilidad de la membrana lisosomal se liberan las


enzimas al medio, con lo que se pierde la sedimentabilidad; 3) bajo el
microscopio electrnico, los lisomas estn limitados por una sola membrana, a diferencia de las mitocondrias, que tienen doble membrana, 4)
por medio de reacciones histoqumicas los lisosomas deben mostrar
reaccin positiva para fosfatasa cida, beta-glucuronidasa y arilsulfatasa.
Estas tres enzimas son representativas de fas descritas en lisosomas, hasta
la fecha poco ms de 40, entre las que existen proteasas y peptidasas,
nucleasas, fosfatasas, glicosilasas, glicosidasas y lipasas; la gran mayora
de estas hidrolasas tienen un pH ptimo cido (3.0 6.5), pero hay
algunas que tambin funcionan a pH neutro. En algunas clulas los
lisosomas son muy abundantes, como en los leucocitos polimorfonucleares, cuyos grnulos especficos son lisosomas, o en los macrfagos,
especialmente los alveolares, que han sido estimulados por contacto con
partculas ("activados"); en los hepatocitos, los lisosomas son los
cuerpos peribiliares. Los lisosomas se derivan de vesculas desprendidas
de las cisternas del aparato de Golgi y en la mayor parte de las clulas
aparecen bajo el microscopio electrnico como cuerpos redondos de
tamao variable, pero casi siempre menor que las mitocondrias, rodeados
por una sola membrana y de contenido homogneo y denso a los
electrones. Cuando la clula fagocita una partcula exgena (heterofago.
citosis) o asla una zona pequea de su propio citoplasma dentro de una
doble membrana, constituyendo as un fagosoma (heterofagocitosis), los
lisosomas migran en el citoplasma hasta ponerse en contacto con la
membrana del fagosoma, se fusionan con ella y vierten su contenido
enzimtico al interior del fagosoma; simultneamente el pH del fagosoma
disminuye a niveles de 3.5 4.5, permitendo a las hidrolasas cidas
actuar en condiciones ptimas sobre sus sustratos, presentes en el
contenido del fagosoma. La mayor parte de las partculas fagocitadas
son digeridas, pero si existe algn material no susceptible a las enzimas
hidroliticas lisosomales persiste en el interior del fagosoma por tiempo
indefinido. Lo anterior sugiere que la funcin principal de los lisosomas
en la clula sea participar en la digestin de materiales propios o
extraos, contribuyendo as de manera preponderante a la nutricin; sin
embargo, las funciones basadas en la capacidad digestiva de los lisosomas
tambin participan en la defensa de la clula contra bacterias y otros
microorganismos, en la destruccin de eritrocitos caducos, clulas muertas, plaquetas y otros componentes del organismo adulto, en el remodelamiento durante el desarrollo embrionario, en la penetracin del
espermatozoide en el vulo, en el recambio de sustancias extracelulares
como hueso o colgena, en la secrecin apocrina, en la reabsorcin
tubular renal, etc.
Clasificacin de los trastornos de los lisosomas
Las enfermedades lisosomales pueden considerarse en do's grupos, por deficiencia
y por exceso de sus funciones (tabla 2-3). Todos los padecimientos debidos a
deficiencia lisosoma I son congnitos y pueden separarse en dos subgrupos, los
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Tabla 2_3 , Pa to loga de los lisosomas


Tipo d alteracin

Enzima responsable

1 Trastornos con deficiencia funcional


1 Defectos en la fagocitosis
Enfermedad crnica granulen-latosa de la
infancia
Sndrome de Chediak-Higashi

Oxidase de NADH; H202


Proteasas

2 Anomalas enzimticas
Glicogenosis tipo II IPompel
Sndrome de Hurler
Gangliosidosis Gm i y GM2
Enfermedad de Fabry
Enfermedad de Gaucher
Enfermedad de Krabb
Leucodistrofia metacromtica
Enfermedad de Niemann-Pick
Enfermedad de Farber

alfa-1,4-glicosidasa
alfa-L-iduronidasa
N-acetil-beta-hexosaminidasa
alfa-galactosidasa
glucocerebrosidasa
galactocerebrosidasa
arilsulfatasa A
esfingomielinasa
ceramidasa cida

11 Trastornos con exceso funcional


1 Inflamacin

Protenas catinicas

2 Fenmeno de Arthus

Mltiple

3 Gota

Mltiple

3 Artritis reumatoide

Colagenasa; proteasas

que afectan a la fagocitosis y las anomalas enzimticas; en otras palabras, en


el primer subgrupo, se trata de alteraciones en la funcin de digestin de
partculas exgenas, y en el segund o subgrupo de deficiencia en el metabolismo intermediario de algn compue sto en el que normalmente participan una o
ms enzimas lisosomeles. En cambio, los padecimientos debidos a un exceso
en las funciones digestivas de los lisosomas son todos adquiridos y se basad . en
la capacidad de las enzimas lisosomales para escapar de la clula y producir
dao tisular localizado, directo o indirecto, en diversas situaciones patolgicas.
Enfermedad crnica granulomatosa de la infancia
Este raro padecimiento crnico y mortal afecta preferentemente a sujetos del
sexo masculino, aunque tambin se ha descrito en nias, y se caracteriza por
frecuencia elevada de infeccione s desde la infancia, linfadenitis supurativa y
granulomatosa con formacin de abscesos y fistulizacin, dermatitis eccematoide
e impetiginosa, sobre todo facial y periorificial, y granulomatosis parenquimatosa generalizada, sobre todo pulmonar. Los grmenes que con mayor
frecuencia- se cultivan de las lesiones son estafilococos; todas las pruebas

inmunolgicas en estos enfermos son normales. Aunque al principio se


describi que la fagocitosis de microorganismos era normal y que el defecto
estaba en la migracin y vaciamiento de los lisosomas en los fagosomas,
observaciones ulteriores no han confirmado esta sugerencia; en cambio, existe
acuerdo en que los tagocitos de estos pacientes muestran disminucin de la
enzima oxidasa de NADH y producen menos H 2 02 por clulas fagocticas, que
es uno de los mecanismos principales de muerte bacteriana intracelular (captulo
10) y su ausencia resulta en supervivencia y multiplicacin de los grmenes
pigenos. Aunque la enzima oxidase de NADH es citoplmica, el H 2 02 que
resulta de su actividad cataltica normalmente acta dentro del fagosoma; por
lo tanto, su ausencia puede considerarse como un defecto I isosnmal.
Sndrome de Chediak-Higashi
Este 'raro sndrome no slo ocurre en el hombre sino tambin en el ganado
bovino, en minks y en ratones. La enfermedad se hereda en forma recesiva
autosmica y se caracteriza por albinismo parcial, fotofobia, hepato y
esplenomegalia, linf adenopatas, deficiencia mental y otras alteraciones neurolgicas, aumento de la, susceptibilidad a infecciones bacterianas y virales, y
elevada frecuencia de leucernies y linfomas como causa de muerte. Otra
caracterstica sobresaliente del padecimiento es la presencia de grandes grnulos citoplsmicos en distintos tipos de clulas; en leucocitos polimorfonucleares, estos grnulos son lisosomas gigantes que contienen todas las
enzimas que les couesponden normalmente. Sin embargo, se ha sealado que
los leucocitos polimorfonucleares de estos enfermos tienen capacidad bactericida disminuida, adems de que los lisosomas gigantes no se fusionan con los
fagosomas ni derramansu contenido en su interior.

Anomalas enzimticas
De la lista que aparece en la tabla 2-3 slo se mencionarn tres anomalas
enzimticas lisosomales; las tres se heredan en forma autosmica recesiva y se
caracterizan por el mismo mecanismo, que consiste en la ausencia congnita de
una enzima, la acumulacin del sustrato no catabolizado en los lisosomas de
las clulas del sistema -fagocitico mononuclear, y manifestaciones clnicas
debidas a los problemas mecnicos del almacenamiento y a los defectos
metablicos por la incapacidad para aprovechar el sustrato almacenado. i)
Glicogenosis tipo ll (enfermedad de Pompe). Actualmente se conocen 10
tipos distintos de glicogenosis (captulo 9), trastornos hereditarios del metabolismo de los carbohidratos que hace tiempo fueron englobados todos bajo el
epodmico de enfermedad de Von Gierke; esta denominacin se conserva para

60
61

el tipo 1 de glicogenosis, debida a deficiencia de la enzima glucosa-6-fosfatasa,


que no es lisosomal sino citoplsmica. En cambio, la glicogenosis tipo II se
inicia poco despus del nacimiento con problemas para la alimentacin, disnea,
cianosis, debilidad muscular extrema e insuficiencia cardaca; hay macroglosia
y cardiomegalia con soplos sistlicos. Los nios afectados mueren de insuficiencia cardaca o de bronconeumona en los dos primeros aos de la vida; en
la autopsia el corazn pesa hasta cinco veces ms que lo normal y las clulas
miocrdicas estn repletas de glucgeno, lo que tambin se observa en otros
msculos del cuerpo, tanto esquelticos como lisos, as corno en otros rganos
(cerebro, lengua). El glucgeno aparece bajo el microscopio electrnico como
granulaciones densas a los electrones contenidas en lisosomas distendidos (fig.
2-10); existe deficiencia congnita de la enzima alfa-1,4-glucosidasa, que
normalmente hidroliza maltona y glucgeno hasta glucosa, por lo que el
glucgeno que penetra a los lisosomas no es degradado, sobrecarga a la clula
y acaba por atrofiar otros organelos, especialmente las miofibrillas en los
msculos esquelticos. El glucgeno intralisosomal probablemente ingresa al
interior de estos organelos por autofagia, ya que no hay glucgeno en la
circulacin. ii) Mucopolisacaridosis gentica tipo l (sndrome de Hurler).
Existen por lo menos seis tipos diferentes de anomalas congnitas del
metabolismo de los mucopolisacridos (captulo 9); casi todos ellos ocurren en
nios y se caracterizan por enanismo, alteraciones esquelticas graves, opacidad
de la crnea, sordera, deficiencia mental y lesionel cardacas ocasionales. En el
sndrome de Hurler, que es la forma ms frecuente de estos padecimientos, la
opacidad de la crnea es de aparicin temprana y el retraso mental es pronunciado; los pacientes tienen un fenotipo caracterstico con cabeza grande, hipertelorismo, depresin del puente ' nasal, labios gruesos y macroglosia, cuello corto y manos pequeas y en "garra". Diversos tejidos examinados
bajo el microscopio electrnico revelan la presencia de material retenido en
vacuolas identificadas como lisosomas gigantes; en el hgado las-vacuolas
contienen finas granulaciones densas a los electrones con amplios espacios
claros entre s, mientras en el cerebro la abundancia de glicolpidos les da un
caracterstico aspecto de "piel de cebra". Se ha demostrado que la enzima deficiente en el sndrome de Hurler es la alfa-L-iduronidasa, que hidroliza los grupos
correspondientes del condroitn sulfato 13 y del heparitn sulfato; en ausencia
de la enzima, los mucopolisacridos mencionados se acumulan en los tejidos y
se eliminan en cantidades excesivas en la orina. iii) Enfermedad de Gaucher.
Esta es la forma ms frecuente de enfermedad por almacenamiento de lpidos.
Se conocen tres variedades clnicas: la infantil, con manifestaciones cerebrales
predominantes adems de hepato y esplenomegalia, alteraciones esquelticas,
anemia, leucopenia y trombocitopenia, es la ms grave y termina con la vidz
en 1-2 aos; la juvenil, con organomegalia y lesiones seas, pero sin sntomas
62

de ataque al sistema nervioso central, muestra crisis dolorosas abdominales y


episodios febriles recurrentes que desaparecen con el crecimiento; la adulta,
cuya caracterstica sobresaliente es la esplenomegalia, es compatible con
supervivencia prolongada. El estudio histolgico de los diversos tejidos afectados revela abundantes histiocitos de citoplasma finamente fibrilar, con aspecto
de "papel de china arrugado" (fig. 2-11); la alteracin ocurre solamente en
elementos del sistema fagoctico mononudear, o sea que las clulas parenquimatosas no estn afectadas. Los rganos principalmente involucrados son bazo,
hgado, ganglios linfticos y mdula osea. Con el microscopio electrnico los
histiocitos muestran el citoplasma repleto de formaciones alargadas o irregulares, rodeadas por una sola membrana y conteniendo material tubular (fig.
2-12); se trata de lisosomas llenos de lpido, que afecta disposicin tubular y
se tie con dificultad por medio de los colorantes habituales para las g rasas. El
glicolpido que se acumula en las clulas del sistema fagoctico mononuclear es
la glucosilceramida o glucocerebrsido, un metabolito producido durante el
catabolismo del globsido de eritrocitos, lo que sugiere una explicacin posible
para la afeccin preferente del bazo, ya que en este rgano la eritrofagocitosis
forma parte de la destruccin normal de glbulos rojos. El defecto enzimtico.
es la ausencia de actividad de la glucocerebrosidasa, una de las varias
beta-glucosidasas lisosomales; en los casos adultos todava es posible detectar
cierta actividad de la enIna, pero muy disminuida.
Artritis reumatoide
Como ejemplo de enfermedad caracterizada por un exceso de actividad
funcional de los lisosomas se describen algunos aspectos de la artritis
reumatoide, que tambin se menciona en el captulo 5. La artritis reumatoide
es un padecimiento crnico que predomina en el sexo femenino (3:1) y se
caracteriza por poliartritis dolorosa, simtrica y lentamente progresiva, que
afecta principalmente articulaciones distales pequeas; el principio del padecimiento puede ser insidioso, con rigidez articular matutina que progresa
lentamente hasta que aparece dolor articular y deformacin por aumento de
tamao de los tejidos blandos periarticulares, lo que al cabo del tiempo
termina en deformacies articulares caractersticas con gran incapacidad
funcional, debilidad muscular y trastornos vasomotores. La alteracin anatmica fundamental es una sinovitis crnica proliferativa con densos infiltrados
nodulares de clulas plasmticas y linfoides, fibrosis y engrosamiento de la
membrana sinovial, que se adhiere al cartlago (fig. 2-13); ste muestra lesiones
degenerativas con atrofia primero y desparicin despus, lo que descubre la
superficie del hueso subyacente. La articulacin queda inutilizada tanto por la
destruccin del cartlago articular como por las adherencias que la anquilosan.
63

Todas estas lesiones se reproducen cuando se inyectan lisados de lisosomas en


la cavidad articular de animales experimentales; adems, se ha demostrado
aumento de enzimas lisosoma les en el lquido sinovial de sujetos con artritis
reumatoide, y los agentes que "desestabilizan" las membranas lisosomales
tambin producen cambios anatmicos en las articulaciones que semejan a los
observados en la artritis reumatoide. Se ha postulado que las lesiones del
cartlago se producen por el efecto de enzimas lisosomales liberadas por las
clulas ntimamente adosadas a la superficie articular (clulas sinoviales), o
bien por la deficiencia de algunas hidrolasas de lisosomas cuya funcin normal
sera eliminar la fibrina y otras macromolculas precipitadas en el tejido
intersticial; estos compuestos actuaran como antgenos, dando origen a una
respuesta autoinmune con todas sus consecuencias.

5 Retculo endoplsmico rugoso y liso


El retculo endoplsmi co es un organelo citoplsmico formado por dos
variedades distintas, tanto estructural como funcionalmente: el rugoso y
el liso. La primera varieda d , el retculo endoplsmico rugoso (RER), est
formada por dos tipos diferentes de estructuras, que son los ribosomas y
las membranas que revisten los canales o cisternas del sistema; en
cambio, la segunda variedad, el retculo endoplsmico liso (REL); slo
consta de la membrana que limita estructuras, tubulares cortas y
estrechas, o bien vesicular es y no muy aparentes, dependiendo del tejido
de donde se derive la clula examinada. il Ribosomas. Son pequeas (
250 nm) partculas citoplsmicas formadas por RNA y protenas que
pueden ocurrir en dos tipos de asociaciones, libres en el citoplasma o
adheridas a las membra nas del RER; cuando estn libres se agrupan en
hileras constituidas por 5-15 subunidades (polisomas), pero cuando estn
asociadas al RER con frecuencia aparecen como pares de hileras
paralelas e incurvadas. Cada ribosoma consta de dos subunidades, una
grande (6051 y una chica (405); ambas subunidades estn constituidas
por RNA y protena, en forma todava no bien definida. La nica
funcin conocida de los ribosomas es participar en la biosntesis de
protenas, lo que se fleccrihe mejor en tres procesos distintos, que son la
iniciacin, el alargamien to y la terminacin de la cadena polipeptldica;
una de las protenas que forma parte de los ribosomas es la peptidiltransferasa, la enzima que cataliza la formacin de la unin peptdica
entre cada pareja de aminocidos que contribuye al crecimiento de la
cadena polipeptdica naciente; otros componentes de los ribosomas son
responsables, por lo menos en parte, del reconocimiento del sitio
especfico del RNAt para cada aminocido que va a incorporarse a la
cadena, de la traslocaci n del complejo formil-metionilamino acilRNAt
del sitio A al sitio P, y finalmente de la terminacin de la cadena
peptdica. ii) RER. Este organelo subcelular consta de membranas que
revisten espacios aplanados pero extensos, especialmente en clulas con
funcin predominantem ente secretora de protenas; los espacios, conoci64

dos como cisternas, con frecuencia se observan organizados en series


paralelas a partir del ncleo o de otros organelos citoplsmicos, constituyendo en algunos tipos celulares (clulas acinares del pncreas) la
estructura citoplsmica ms aparente (fig. 2-14). Ocasionalmente, el
contenido de las cisternas puede ser abundante y hasta denso a los
electrones, como ocurre en ciertos elementos estimulados (clulas plasmatices) que se encuentran sintetizando y secretando un solo tipo de
protena a su mxima capacidad. .La funcin principal de las cisternas
del RER es el transporte de la p rotena recin sintetizada hasta el
aparato de Golgi, donde se le agregan carbohidratos y se prepara su
secrecin. iii) REL. El REL est presente en casi todas las clulas del
organismo, pero ocurre con mayor profusin en la corteza suprarrenal,
en el hgado y en otros tejidos con funciones de hidroxilacin. El REL
se distingue fcilmente del RER por la ausencia de ribosomas asociados,
pero tambin posee una ultraestructura diferente; en vez de cisternas
planas, extensas e intercomunicadas, el REL adopta morfologa tubular
circunvoluta individual, o vacuolar alargada, pero en todo caso discreta.
Slo en algunos sitios, como clulas suprarrenales normales o las
hepticas despus de la administracin de fenobarbital u otras drogas,
existe prominencia del REL. La funcin principal del REL es catalizar la
hidroxilacin de numerosos compuestos, tanto endgenos como exgenos, lo que incluye hormonas esteroides, agentes carcinognicos y drogas
(fig. 2-15).
Clasificacin de los trastornos del retculo endoplsmico
El retculo endoplsmico es muy sensible a distintos tipos de cambios, tanto
fisiolgicos como patolgicos; en la tabla 2-4 se presenta una lista de algunas
alteraciones de los dos tipos de retculo endoplsmico, el rugoso y el liso,
siguiendo un criterio principalmente morfolgico, en vista de que slo en muy
Tabla 2-4. Patologa del retculo endoplsmico
Tipo de alteracin

Ejemplo

1 Retculo endoplsmico rugoso


1 Trastornos estructurales y funcionales
Hiperplasia
Atrofia
Cocleosomas
Degranulacin
Dilatacin
Fragmentacin y vesiculacin

Regeneracin heptica; drogas


Desnutricin
Intoxicacin con alfaNIT
Etionina; escorbuto
Isquernia; intoxicaciones
Intoxicaciones; necrosis

II Retculo endoplsmico liso


1 Trastornos estructurales y funcionales
Hiperpiasia
Dilatacin
Agregados tubulares

Fenobarbital y otras drogas


Intoxicaciones; necrosis
Intoxicaciones

65

contados casos se ha intentado correlacionar el cambio anatmico con alguna


modificacin funcional. Los resultados de tales estudios revelan que la
consecuencia ms frecuente de la alteracin en el RER es la interferencia con
la biosintesis de proteinas, mientras que los cambios en el REL se acompaan
de aumento o disminucin en las funciones de hidroxilacin de la clula.
lo que sigue se mencionan ejemplos de ambos tipos de alteraciones.

En

Hiperplasia y atrofia del RER


El aumento en la cantidad de ribosomas y de membranas del RER ocurre en
clulas que estn sintetizando protenas activamente, por lo que se considera
una respuesta proliferativa; en algunas clulas las cisternas del RER pueden
adoptar forma de anillos concntricos, como en los hepatocitos durante la
regeneracin despus de hepatectoma parcial experimental o en las clulas
acinares pancreticas con la administracin de actinomicina D. La hiperplasia
del RER es reversible cuando cesa el estmulo que la indujo y probablemente
no representa un cambio anormal, sino ms bien la expresin de una actividad
fisiolgica intensa. En cambio, la atrofia o disminucin de ribosomas y
membranas del RER por debajo de los niveles normales es claramente un
proceso patolgico secundario a la desnutricin ~fe se acompaa de
disminucin en la biosntesis de protenas. Este proceso se observa fcilmente
en clulas que normalmente sintetizan mucha protena, como las acinares del
pncreas; cuando se instala la desnutricin los ribosomas disminuyen en
nmero, las cisternas del RER se hacen ms escasas, cortas y distendidas,
mostrando la cavidad vaca y espacio inactivo.
Degranulacin
El acoplamiento entre ribosomas y membranas de las cisternas del RER es
condicin necesaria para la biosntesis de protenas de exportacin; por lo
tanto, debe esperarse que las situaciones donde ese acoplamien to se pierde
muestren disminucin en la sntesis de este tipo de protena. En la intoxicacin con etionina o con CCI 4 rpidamente se pierden los polisomas asociados
a las membranas del RER y simultneamente se detecta una disminucin
pronunciada en la incorporacin de aminocidos al m2Wrial precipitable como
protena; otro ejemplo de este fenmeno es el escorbuto, donde la deficiencia
experimental de vitamina C se acompaa de separacin de los ribosomas de las
membranas del RER en los fibroblatos y disminucin en la cantidad de
colgena que se sintetiza. La mayor parte de las situaciones experimentales
conocidas de degranulacin del RER son reversibles, y al restituirse la
estructura normal de los polisomas y del RER se recupera ntegra la capacidad
de biosntesis de protena.
66

Dilatacin, fragmentacin y vesiculacin


Estas tres alteraciones patolgicas del RER se producen como efecto de anoxia
y de intoxicaciones; son inespecficas y aunque probablemente se acompaan
de defectos funcionales, esto no ha sido directamente demostrado. La
dilatacin es el fenmeno menos grave (fig. 2-16), mientras que la fragmentacin y la formacin de pequeas vesculas se observan en lesiones graves
o durante la muerte celular (necrosis).
Hiperplasia del REL
Existen muchas sustancias capaces de inducir hiperplasia del REL, entre las que
se encuentran hipnticos como el fenobarbital, tranquilizantes como el meprobamato, antinflamatorios como la fenilbutazona, insecticidas como et DDT,
esteroides como la prednisolona, y agentes carcinognicos como el 2-metilcolantreno. Al mismo tiempo que se presenta hiperplasia del REL aumenta la
actividad de las enzimas de hidroxilacin dependientes de este organelo y
cambian los efectos de muchas sustancias; por ejemplo, una dosis de zoxazolamina que paraliza a la rata por ms de 11 horas slo tiene efecto por 17
minutos si el animal ha recibido 3,4-benzopireno 24 horas antes de la
administracin del relajante muscular; la vida media de la zoxazolamina en el
animal no tratado es de 9 horas, mientras que en presencia de hiperplasia del
REL se reduce a 10 minutos. Aunque el cambio en el efecto de muchos
frmacos es la consecuencia ms importante de la hiperplasia del REL, el
fenmeno se ha intentado aprovechar en ciertas formas de hiperbilirrubinemia,
ya que la conjugacin de la bilis con cido glucornico se lleva a cabo en las
membranas del REL; la induccin de hiperplasia del REL en dos casos de *
hiperbilirrubinemia congnita tuvo como consecuencia la disminucin de los
niveles de bilirrubina en el plasma, que volvieron a elevarse cuando se
suspendi el tratamiento con fenobarbital y disminuyeron al reiniciarse la
administracin del sedante.

67

6 Resumen
1 Los organelos subcelulares se caracterizan por tener estructura propia y
constante, funciones definidas en relacin con la clula y el organismo,
y composicin qumica compleja.
2 Las membranas estn formadas por una capa bimolecular de lpidos con
los extremos polares dirigidos hacia afuera y con macromolculas
proteicas intercaladas en forma irregular; el interior de la membrana es
hidrofbico y las macromolculas proteicas se desplazan libremente en
ella, lo que sugiere un medio lquido. Las membranas desempean
cuatro tipos generales de funciones, que son: a) transporte, b) compartamentalizacin, c) receptores, d) comunicacin.
3 Las enfermedades que afectan al transporte pueden ser nicas o
mltiples. Entre las nicas, la glicinuria se caracteriza por eliminacin
excesiva de glicina en la orina y clculos renales; se debe a ausencia del
mecanismo de transporte de la glicina en la membrana de las clulas
tubulares renales. En tre las mltiples, el sndrome de Fanconi que
muestra glucosuria, fosfaturia y aminoaciduria; probablemente se debe a
anomalas del acoplamiento entre los mecanismos productores de
energa celular y el sistema de transporte de la membrana.
4 Entre las enfermedades que afectan a los receptores est la diabetes
inspida nefrognica, debida a incapacidad congnita de las clulas
tubulares renales. Entre las mltiples, el sndrome de Fanconi que
receptor especfico de esta hormona no existe o no funciona adecuadamente, por lo que la clula tubular no reabsorbe agua y sta se elimina
en cantidades anormales.
5 En algunos tumores se ha demostrado disminucin del acoplamiento
elctrico intercelular y ausencia de intercambio de molculas entre
clulas vecinas; ambos fenmenos sugieren un defecto en la comunicacin, que es otra funcin de las membranas.
6 Entre las alteracions estructurales de las membranas estn los engrosamientos y multiplicacin que se observan en los situis de contacto con
algunos parsitos intestinales, las imgenes circulares que aparecen en la
C (no son
membrana de eritrocitos en presencia de anticuerpo
perforaciones sino rearreglos moleculares), y los desgarros irregulares en
la membrana de eritrocitos sometidos a choque hipotnico.
7 La capa de mucopolisacrdidos (glicoclix) que reviste la cara externa
de la membrana plasmtica est engrosada en clulas neoplsicas; en
estas clulas tambin se ha descrito disminucin o ausencia de uniones
laxas, fenmeno que no ocurre en todos los tumores.
68

8 Las mitocondrias son organelos subcelulares revestidos por una doble


membrana; la interna forma las cristas y limita un espacio irregular que

contiene la matriz mi tocondrial y los grnulos densos. Las funciones de


las mitocondrias son bioenergticas y se resumen como sigue: 1)
respiracin, o sea transporte de electrones a lo largo de la cadena de
citocromos; 2) biosntesis de ATP o fosforilacin oxidativa; 3) oxidacin de los carbohidratos o ciclo de Krebs; 4) oxidacin de los cidos
grasos.
9 Las megamitocondrias (mitocondrias gigantes) ocurren en el alcoholismo
experimental y en el humano, as como en la intoxicacin experimental
con cuprizone. La tumefaccin de las mitocondrias consiste en el
aumento en el espacio intermembranoso con condensacin de la matriz
mitocondrial; se presenta tanto in vivo como in vitro y es una lesin
reversible. La hiperplasia de las mitocondrias ocurre como respuesta a
mayor demanda bioenergtica celular, como en el hipertiroidismo; a
veces se presenta sin aumento real en el metabolismo, como en los
oncocitos. La membrana externa puede perderse parcialmente en la
intoxicacin con aflatoxina 13 1 ; los cambios en la matriz mitocondrial
se presentan en intoxicaciones, alcoholismo o carcinognesis experimental. A veces hay cristaloides en mujeres que usan preparacionvnticonceptivas.
10 El sndrome hipermetablico es una enfermedad mitocondrial caracterizada por desacoplamiento entre los niveles de ADP y la capacidad
respiratoria; se caracteriza por taquicardia, sudacin excesiva, debilidad
e hipermetabclismo. La emetina produce dao mitocondrial especfico
en el miocardio pero aparentemente se requiere cierta susceptibilidad
individual. Los corticosteroides administrados crnicamente pueden
producir miopatas con lesiones mitocondriales y con disminucin en el
nmero de los organelos.
11 Los lisosomas son organelos subcelulares morfolgicamente heterogneos
que se caracterizan por cuatro propiedades: 1) sedimentabilidad, 2)
latencia, 3) una sola membrana, y 4) fosfatasa cida, beta-glucuronidase
y arilsulfatasa. Las enzimas contenidas en los lisosomas son hidrolasas
cidas. Los lisosomas se derivan del aparato de Golgi.
12 Los lisosomas se desplazan en el citoplasma, se unen a la membrana del
fagosoma y vierten su contenido en el interior. Las funciones de los
lisosomas se derivan de su participacin en la digestin de partculas
fagocitadas del. exterior (heterofagocitosis) o propias de la clula
(autofagocitsis); las principales son nutricin, defensa contra agentes
infecciosos, destruccin de clulas muertas o caducas, recambio metablico de sustancias extracelulares, etc.
69

13 Dos padecimientos se asocian con deficiente funcin lisosomal en la


fagocitosis: a) la enfermedad crnica granulomatosa de la infancia, coninfecciones repetidas y granulomatosis generalizada, se caracteriza por
disminucin de la enzima oxidase de NADH y menor produccin de
H 2 0 2 , lo que reduce la capacidad bactericida de las clulas; b) el
sndrome de Chediak-Higashi, con albinismo parcial, hepato y esplencmegalia e infecciones frecuentes, revela lisosomas gigantes en muchas
clulas que no se fusionan con los fagosomas.

en anoxia e intoxicaciones; la fragmentacin y vesiculacin son ms


graves.
18 La hiperplasia del REL se produce por drogas como fenobarbital,
mep robamato, fenilbutazona, DDT, prednisolona o 3-metilcolantreno;
se
acompaa de aumento en las funciones de hidroxilacin, lo que cambia
el efecto de otras drogas.

14 Existen numerosas anomalas enzimticas congnitas que afectan a los


lisosomas. Tres ejemplos son los siguientes: a) glicogenosis tipo II o
enfermedad de Pompe, padecimiento grave con debilidad muscular
extrema e insuficiencia cardaca, cardiomegalia con clulas repletas de
glucgeno por falta de la enzima alfa-1,4-glucosidasa; I)) mucopolisacaridosis gentica tipo I o sndrome de Hurler, la forma ms frecuente de
las mucopolisacaridosis se caracteriza por alteraciones esquelticas,
opacidad de la crnea, deficiencia mental y fenotipo caracterstico
debido al depsito intracelular de condroitn sulfato B y heparitn
sulfato por deficiencia de la enzima alfa-L-iduronidasa; e) enfermedad
de Gaucher, que muestra hepato y esplenomegalia, lesiones esquelticas,
pancitopenia y manifestaciones cerebrales len la forma infantil), se debe
al depsito de glucosilceramida o glucocerebrsido, por deficiencia de la
enzima glucocerebrosidasa.
15 En la artritis reumatoide hay una sinovitis crnica con destruccin del
cartlago articular, probablemente debida a liberacin de enzimas lisosomales por las clulas inflamatorias o del revestimiento sinovial.
16 El retculo endoplsmico consta de dos componentes: el rugoso (RER)
y el liso (REL). EL RER est formado por ribosomas y membranas de
las cisternas; su funcin principal es la biosntesis y transporte de
protenas, especialmente las de exportacin de la clula, hasta el
aparato de Golgi. El REL no tiene ribosomas y sus cisternas son
tubulares o vacuolares pequeas; su funcin principal es la hidroxilacin
de sustancias endgenas (esteroides) y exgenas (drogas, agentes carcinognicos).
17 La hiperplasia del RER ocurre en clulas que estn sintetizando protenas
activamente (clulas acinares del pncreas, clulas plasmticas) y es
reversible. La atrofia del RER se debe a desnutricin y significa
disminucin en las sntesis de protenas. La degranulacin del RER es
la prdida de los ribosomas y se traduce en disminucin en la sntesis de
protenas; se debe a intoxicaciones (etionina, CCI 4 ) o a deficiencias (escorbuto) y es reversible. La dilatacin del RER es comn y se observa
70

71

Captulo 3

PATOLOGIA CELULAR

Contenido
1 Concepto de patologa celular
2 Clasificacin de las alteraciones celulares
3 Procesos degenerativos

La reaccin celular reversible a la agresin
Estadio I
Estadio II
Esteatosis
Infiltracin glucognica
Degeneracin hialina
Degeneracin mucoide
La reaccin celular irreversible a la agresin
Estadio I II
Degeneracin hialina
Muerte celular

4 Enfermedades celulares
Trastornos de la continuidad biolgica
Patologa del DNA
Mutaciones
Trastornos en los mecanismos de reparacin del DNA
Patologa de los genes
Patologa de los cromosomas
Trastornos del crecimiento celular
Patologa de la regeneracin celular
Patologa de la renovacin celular
73

Trastornos de la diferenciacin celular


Trastornos de la integracin tisular
5 Resumen

1 Concepto de patologa celular


La teora celular de la enfermedad fue enunciada por Virchow en 1858, corno
resultado de la incorporacin de la biologa ms avanzada de su poca a la
patologa. En efecto, apenas en 1839 Schwann haba reconocido que todos
los seres vivos estn formados por una o ms clulas, y que stas son
esencialmente de la misma naturaleza. Tambin se estableci que las clulas
son unidades mnimas de estructura, que siempre se derivan de otras clulas, y
que aun cuando contribuyen a formar organismos multicelulares, las clulas
conservan su capacidad para sobrevivir corno individuos. Toda esta informacin le sugirir a Virchow que si la clula es la unidad biolgica mnima en
que se encuentran las caractersticas esenciales de la vida, y la enfermedad es
la vida en condiciones anormales, entonces la enfermedad debe estudiarse a
nivel celular.
La teora celular de la enfermedad encierra dos postulados generales
diferentes que conviene enunciar por separado.
La patologa debe referirse finalmente a la clula porque sta es la
unidad ms sencilla de organizacin biolgica capaz de vida independiente.
Tanto la patologa molecular corno la subcelular adquieren sentido cuando se
refieren al nivel celular; la teora no postula que los procesos patolgicos que
afectan molculas u organelos subcelulares son poco importantes o que su
estudio es secundario al de las clulas, sino que su significado dentro de la
biologa slo se comprende dentro del marco celular. Por otra parte, las
alteraciones patolgicas de tejidos, rganos y otros niveles de organizacin
superiores a la clula siempre son reductibles al nivel celular. Este postulado es
normativo y ha gobernado a la patologa durante ms de 100 aos.
El segundo postulado de la teora celular de la enfermedad seala que
ciertos procesos patolgicos solamente ocurren en la clula debido a que
afectan funciones propiamente. celulares. Estas funciones pueden considerarse
en dos grupos generales, inespecficas y especficas:
las funciones celulares
inespecficas son los procesos que no 'necesitan . la existencia de clulas para
llevarse a cabo, como respiracin, metabolismo energtico, recambio metablico, regulacin del transporte a travs de membranas, etc.;
las funciones
74

75

celulares especificas son aquellas que requieren la presencia de clulas para


manifestarse, como la meiosis y la mitosis, el crecimiento y la diferenciacin,
as como la integracin de poblaciones de clulas heterogneas en forma
armnica y ordenada para constituir tejidos y rganos funcionales. Este
postulado es limitante y permite definir el contenido de la patologa celular.
De acuerdo con lo anterior se distinguen dos tipos de alteraciones dentro
de la patologa celular: procesos degenerativos y enfermedades celulares. Los
procesos degenerativos tienen las siguientes caractersticas:
-4) Afectan funciones celulares inespecificas, que casi siempre estn deprimidas
Ya se ha mencionado que las funciones celulares inespecficas son las que
no requieren la existencia de la clula para llevarse a cabo; adems, otra
caracterstica de estas funciones es que ocurren en muy diversos tipos celulares
y son independientes de su diferenciacin. En vista de estas dos condiciones,
los procesos degenerativos podrn ocurrir en diferentes tipos de clulas y no
sern especficos. En casi todos los casos, la alteracin funcional celular
disminuye la capacidad de adaptacin de la clula al deprimir uno o ms
mecanismos fisiolgicos bsicosrles incrementos en la actividad funcional casi
nunca dan origen a procesos degenerativos.

estructuras sometidas a recambio metablico, que pueden regenerarse intactas al


cesar la accin del agente causal; adems, la gran mayora de los procesos degenerativos no se transmite de una generacin a la siguiente, a travs de la mitosis.
En resumen, los procesos degenerativos celulares afectan funciones inespecficas, que casi siempre estn deprimidas, poseen alteraciones modo.
lgicas visibles., y pueden ser reversibles o irreversibles pero en general nc
afectan el genoma de la clula
En cambio, las enfermedades celulares tienen las siguientes caractersticas:
Afectan funciones celulares especficas, que pueden estar deprimidas,
aumentadas o desviadas
A diferencia de los procesos degenerativos, donde casi siempre existe
disminucin de la funcin, en las enfermedades celulares el trastorno funcional
es mucho ms heterogneo; puede tratarse de un error en la disyuncin de
cromosomas durante la meiosis o mitosis, de una prdida en la regulacin del
crecimiento, de un cambio o detencin en la diferenciacin, o de una falta de
integracin a la estructura normal de un tejido. Aunque casi siempre es posible
sealar la alteracin funcional en trminos generales, resulta difcil concretar la
naturaleza especfica del defecto molecular responsable.

Existen alteraciones morfolgicas visibles


Los procesos degenerativos se definieron primero en funcin de cambios
visibles en la arquitectura celular y slo posteriormente se incorpor la
dimensin fisiolgica en el concepto; esta herencia es aparente en la nomenclatura, que casi siempre se refiere a la morfologa. Las alteraciones pueden ser
muy variables, dependiendo del agente causal, de las funciones afectadas y de
los mtodos usados para examinarlas.
Pueden ser. reversibles o irreversibles, pero en general no afectan el
genoma de la clula
Muchos procesos degenerativos, aunque siempre restringen la capacidad de
adaptacin de la clula, no la eliminan por completo y pueden desaparecer
totalmente al cesar la accin del agente causal. Obviamente, esto depende en
gran parte de la naturaleza del agente causal y la intensidad de la agresin.
Cuando se sobrepasa la capacidad de regeneracin de la clula, el proceso degenerativo se hace irreversible y puede permanecer en ese estado o progresar hasta la
muerte de la clula. La reversibilidad se explica porque en general slo se afectan
76

Las alteraciones morfolgicas son inconstantes y poco aparentes


Otra vez en contraste con los procesos degenerativos, donde los cambios
estructurales en la clula son la regla, en las enfermedades celulares las
alteraciones morfolgicas pueden no existir, o bien si ocurren ser aparentes
slo por la topografa de los elementos afectados o por desviaciones mnimas
en su estructura. Desde luego, existen algunas enfermedades celulares donde
las diferencias de estructura con los elementos normales son caractersticas,
como en ciertos tipos de displasia o de transformacin neoplsica; sin
embargo, en muchas otras la clula anormal apenas si revela ligeras modificaciones en su arquitectura.
3) En general, no son reversibles, pues con frecuencia representan cambios
en el genoma de la dona afectada
Con pocas excepciones, representadas por algunas anomalas de la diferenciacin, las enfermedades celulares son hereditarias, tanto al nivel gentico
como somtico, lo que significa que no son reversibles; en otras palabras, una
77

vez establecido el cambio patolgico, ste se perpeta a travs de todas las


divisiones celulares de la clona afectada.
En resumen, las enfermedades celulares afectan funciones especificas,
que pueden estar deprimidas, aumentadas o desvidadas, tienen alteraciones
morfolgicas inconstantes y poco aparentes, y en general, no son
reversibles, pues representan cambios en el genoma de la dona afectada.

en cada uno de estos grupos de fenmenos. En esta categora tambin se


incluye a la muerte celular, considerada como la va final comn de los
procesos degenerativos irreversibles y progresivos. En cambio, las enfermedades
celulares se han clasificado tomando en cuenta la funcin especfica afectada y
el nivel de organizacin biolgica al que ocurre el cambio patolgico; aunque
estos criterios no son uniformes, permiten la separacin de trastornos que de
otra manera apareceran sin discriminar.

2 Clasificacin de las alteraciones celulares


3 Procesos degenerativos
Siguiendo los conceptos anteriores, la tabla 3-1 presenta una clasificacin de
las alteraciones patolgicas celulares que las divide en dos grandes grupos, los
procesos degenerativos y las enfermedades celulares. Los procesos degenerativos han sido separados a su vez en dos tipos, reversibles e irreversibles, con
objeto de enfatizar las diferencias en la capacidad de adaptacin de la clula
Tabla 3-1. Patologa celular
I Procesos degenerativos
1 Reversibles
Reaccin celular a la agresin (estadios I y
II)
Esteatosis
Infiltracin glucognica
Degeneracin hialina
Degeneracin mucoide
2 Irreversibles
Reaccin celular irreversible a la agresin
(estadios III y IV)
Degeneracin hialina
Muerte celular
Enfermedades celulares
1 De la continuidad biolgica
Patologa del DNA
Patologa de los genes
Patologa de los cromosomas

Otros nombres
Tumefaccin turbia
Degeneracin vacuolar
Degeneracin grasa
Paratrofia glucognica
Atrocitosis; otros
Clulas en "anillo de sello"
Degeneracin hidrpica;
otros

Necrobiosis; otros
Necrosis; otros
Mecanismo; tipos

La reaccin celular reversible a la agresin


Mutaciones; defectos
en reparacin del DNA
Enfermedades genticas
Tumer; Klinefelter; otros

2 Del crecimiento celular


Patologa de la regeneracin

Patologa de la renovacin

Hiperplasia; hipertrofia
Aplasia, atrofia

3 De la diferenciacin

Anaplasia
Metaplasia

Displasia

Proliferacin; neoplasia.
Inflamacin; hormones
Epitelios polarizados

4 De la integracin tisular
Transformacin neoplsica

Tumores

78

La introduccin del microscopio electrnico y de mtodos bioqumicos al


estudio de los procesos degenerativos ha cambiado de manera radical el
panorama, pues permite examinarlo con mayores posibilidades de comprensin, en vez de simplemente enumerar y describir las alteraciones con el
Propsito de memorizadas. Debe tenerse presente que los procesos degenerativos son el resultado de la interaccin entre la clula y el agente causal y que
ambos elementos participan de manera activa; en otras palabras, el proceso
degenerativo es resultado de la suma de dos factores: la accin del agente
causal + la reaccin de la clula. Naturalmente, los efectos producidos por los
distintos agentes nocivos son muy aRables, dependiendo sobre todo de su
propia naturaleza, pero la mayora pueden describirse,en trminos moleculares,
como por ejemplo interferencia con la transcripcin del genoma, cambios en la
permeabilidad celular, desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa, peroxidacin de lpidos, etc. Todos estos procesos tienen consecuencias secundarias en
diversos aspectos del metabolismo celular, muchos de ellos de naturaleza
adaptativa. Las lesiones degenerativas representan la suma de las alteraciones
primarias, producidas por la acccin directa del agente casual, ms las alteraciones secundarias, debidas a mecanismos intracelulares de adaptacin.

La mayor parte de los agentes fsicos, qumicos o biolgicos que producen


efectos nocivos no graves en la clula afectan dos tipos de funciones
inespecficas, que son la regulacinTel volumen celular y el metabolismo
energtico. Los agentes pueden ser radiaciones ionizamos, calor o fri
excesivos, traumatismos, sustancias qumicas exgenas o endgenas, toxinas
bacterianas, isquemia o anoxia; a pesar de la gran variedad mencionada,
cuando su efecto es reversible sus consecuencias se reflejan de manera
prominente en las membranas celulares -Sr en las mitocondrias.
Regulacin del volumen celular. Como el lquido intracelular es isosmtico
en relacin con el extracelular, el volumen de la clula es funcin de la
79

cantidad de solutos contenidos en su interior. El K predomina en el


compartimiento intracelular mientras que el Na y el CI tienen concentraciones
mayores fuera de la clula; la membrana celular es libremente permeable a los
distintos iones, pero la mayor parte del Na que ingresa al interior de la clula
es "bombeado" hacia afuera por un mecanismo que utiliza ms de la tercera
parte de la energa metablica total que produce la clula. Esto crea un
gradiente de potencial a travs de la membrana celular orientado de manera
que el interior de la clula es electronegativo en relacin con el exterior, lo
que excluye iones con carga negativa como el Cl. Por lo tanto, la regulacin
del volumen celular total depende de la integridad de la membrana y sus
mecanismos de "bombeo" de iones, y de un aporte de energa adecuado, que
proviene principalmente de las mitocondrias y del ciclo colateral de las
pentosas.
Metabolismo energtico . La clula obtiene energa qumica durante el
catabolismo de macromolculas y la degradacin de la glucosa; esta energa se
almacena en el ATP y otros fosfatos y puede reutilizarse por medio de la
hidrlisis de esos compuestos por enzimas especficas. Una de estas enzimas, la
ATPasa de Na-K, se encuentra en la membrana plasmtica y es muy sensible al
efecto de ciertas drogas como la ouabana. Las mitocondrias sintetizan ATP
por medio de la fosforilacin de ADP, derivando de la cadena respiratoria la
energa que se incorpora en el pirofosfato. Por lo tanto, aunque las fuentes de
energa metablica celular son muchas, el mecanismo de almacenamiento y
liberacin depende en gran parte de la funcin mitocondrial normal, que a su
vez es extremadamente sensible a las tensiones parciales de 02.
Conviene dividir la reaccin celular reversible a la agresin en dos estadios,
que son etapas sucesivas del mismo proceso.
Estadio 1
La anaerobiosis o los inhibidores del metabolismo energtico producen un
aumento rpido en la cantidad de agua intracelular, ya que disminuyen el
aporte de energa accesible para el "bombeo" del Na hacia el espacio
extracelular, ste se retiene y por cada tomo de Na conservado ingresan ocho
molculas de agua al interior de la clula. Este aumento en el agua intracelular
es reversible mientras se conserve intacta la capacidad de la clula para
recuperar los niveles normales de respiracin y fosforilacin oxidativa. En los
estadios iniciales del dao celular reversible el citoplasma aparece ms
transparente bajo el microscopio porque contiene mayor cantidad de agua, e
incluso puede revelar vacuolas vacas. Esto se presta a confusin porque
tradicionalmente las fases ms tempranas de las lesiones celulares no graves se
han denominado "tumefaccin turbia", siguiendo la descripcin original de
Virchow. Debe mencionarse que este autor seal la presencia d finas
80

granulaciones opacas en el citoplasma (las observaciones las hizo en clulas


tubulares renales), correctamente las consider como material proteico reabsorbido pero no asimilado y las compar con las que a p arecen en otras clulas
durante la hipertrofia. El proceso conocido como "tumefaccin turbia" no es
degenerativo, pues no se acompaa de disminucin de una funcin celular
inespecfica, sino todo lo contrario, la clula est transportando gran cantidad
de protenas a travs de su citoplasma. La alteracin ms aparente de la clula
en la etapa inicial del dao celular o estadio I es la dilatacin del retculo
endoplsmico, que puede alcanzar grandes proporciones, dando origen a
vacuolas aisladas; las mitocondrias y los dems organelos son normales, aunque
pueden aparecer separados entre s por el espacio ocupado por el agua en la
matriz citoplsmica.
Estadio 2
La diferencia principal entre los estadios 1 y 2 de la lesin celular reversible
son las alteraciones mitocondriales, que no se observan en el e tedio 1 y en
cambio caracterizan al estadio 2. El trastorno observado con mat or free,uencia
es la condensacin del,espacio interno, que se acompaa de aurr anto de
volumen relativo del compartimiento intermembranoso o externo; la matriz
mitocondrial aparece muy densa a los electrones (captulo 2) (fig. 3-1A). La
imagen se asocia con disminucin del ATP por hidrlisis excesiva, estimulada
por el ingreso de cantidades mayores de Na al espacio intracelular. Otras
alteraciones de la clula en el estadio 2 son: borramiento parcial de algunas
estructuras especializadas de la membrana plasmtica, debido a la expansin
del citoplasma; confluencia mxima de las cisternas distendidas del retculo
endoplsmico, dando origen a vacuolas visibles con el microscopio de luz y
que se conocen clsicamente como "degeneracin vacuolar". Una forma
frecuente de este cambio aparece en los tubos contorneados renales despus de
la inyeccin de soluciones hipertnicas de sucrosa (fig. 3-18); la lesin es
reversible y no se acompaa de trastornos conocidos en el funcionamiento
renal. Posiblemente se debe a la penetracin de sucrosa al interior de la clula
tubular renal, lo que crea un gradiente de concentracin que atrae agua al
compartimiento intracelular.
Esteatosis
Este proceso degenerativo es muy frecuente, sobre todo en rganos parenquimatosos como hgado, rin y miocardio; consiste en la aparicin de grasa
visible en el citoplasma de clulas que normalmente no la contienen. La
esteatosis casi nunca produce trastornos funcionales del rgano donde ocurre,
81

aun cuando la arquitectura de la clula afectada se encuentre muy alterada.


Aunque existen mu y diversos agentes capaces de producir esteatosis, casi todos
interfieren de una u otra manera en los mecanismos que regulan el equilibrio de
las grasas intracelulares y el recambio de los lquidos en el organismo.
Grasa celular. En la clula normal la grasa existe en dos formas fsicas
diferentes, la micelar y la globular. La grasa micelar es estructural, ya
que forma parte de membranas, y entonces no es visible ni posee
propiedades pticas o de solubilidad caractersticas; en cambio, la grasa
globular forma agregados esfricos de grasa lquida, visible como gotitas
citoplsmicas, con todas las propiedades de los lpidos. La estabilidad de
la grasa micelar depende de la concentracin total de grasa en el
citoplasma, de la cantidad de fosfolpidos y de colesterol, asi como de
protenas. Recambio de lpidos. La grasa intracelular est sometida a un
recambio continuo con los lpidos del plasma, cuya concentracin
depende de dos tipos generales de factores, el aporte y el consumo. El
aporte representa la suma de los ingeridos en la dieta, los movilizados de
los depsitos y los recientemente sintetizados; en cambio, el consumo se
hace por utilizacin metablica y por almacenamiento en los depsitos.
La clula incorpora triglicridos y cidos grasos unidos a la albmina del
plasma y puede metaboli:arlos o bien formar complejos lipoproteicos de
baja densidad y eliminarlos otra vez a la circulacin, que los transporta
lipoprohasta los depsitos donde se almacenan como triglicridos.
tenas que abandonan la clula no slo estn formadas por cidos grasos
derivados del plasma sino tambin por lpidos sintetizados por la misma
clula.
El aspecto microscpico de las clulas con esteatosis vara segn el
Organismo de que se trate. En el hgado se observan una o varias vacuolas
citeplsmicas que pueden distender a la clula y desplazar el ncleo y dems
organelos a la periferia (fig. 3 .2); a veces la distensin es extrema y la
vacuola se rompe, comunicando varias clulas cuyos ncleos aparecen en la
periferia de la gran gota de grasa (lipodiastema). En el rin la grasa se
deposita casi siempre como vacuolas en la porcin basal de las clulas,
desplazando el ncleo hacia el extremo opuesto; en cambio, en el miocardio
las vacuolas de grasa tienden a adoptar una disposicin perinuclear. Con el
microscopio electrnico los lpidos acumulados aparecen como masas citoplsmicas homogneas y densas a los electrones, sin una membrana limitante
visible, es posible que se encuentren rodeadas por una monocapa de fosfolpidos con los extremos polares orientados hacia afuera. La mayor parte de
las grasas visibles son triglicridos, pero en ciertos casos puede haber colestelti0 cidos grasos.
Las causas de la esteatosis son numerosas, pero'pueden resumirse en tres
grupos: dietticas, anxicas y txicas, a) Dietticas. La desnutricin absoluta
no produce esteatosis sino atrofia celular; en cambio, la malnutricin estimula

la movilizacin de la grasa de los depsitos aumentando la cantidad de cidos


grasos que llegan al hgado; adems, la disminucin en la sntesis de protenas
resulta en menor formacin de lipoprotenas, lo que dificulta el transporte de
triglicridos y permite su acumulacin intracelular; finalmente, la deficiencia
de colina y otros agentes lipotrpicos resulta en disminucin de la sntesis de
fosfolpidos, lo que interfiere con la dispersin micelar y favorece la transformacin en grasa globular. b) Anxicas. La disminucin en la sntesis de ATP
por deficiencia en la respiracin resulta en menor sntesis de protenas con la
dificultad para el transporte de los triglicridos ya mencionada. c) Txicas.
Numerosas sustancias son capaces de producir esteatosis: CCI 4 , etanol, ciclohe.
ximida, fsforo, etc. En muchos de estos casos se ha establecido que el
mecanismo de accin es interferencia con la sntesis de protenas.
Infiltracin glucognica
Este proceso degenerativo, tambin denominado paratrofia glucognica, consiste en la presencia de glucgeno por dentro de la membrana nuclear, lo que da
a los ncleos de las clulas afectadas un aspecto vaco (el glucgeno es soluble
en los solventes usados en la preparacin de los tejidos para su estudio
microscpico). El fenmeno se presenta en hepatocitos (fig. 3-3), en clulas
renales y pancreticas, as como en otros elementos del organismo; aparentemente no acarrea ninguna alteracin funcional y es completamente reversible.
Ocurre sobre todo en sujetos diabticos con hiperglicemia, o bien en individuos que estn recibiendo glucosa por va intravenosa.
Degeneracin hialina
El trmino hialino significa sin estructura o amorfo. Los procesos degenerativos hialinos intracelulares reversibles no existen; los que tradicionalmente se
mencionan caen en dos grupos: degeneracin en gotas hialinas de los tubos
renales (atrocitosis) o de las clulas de la corteza suprarrenal, cuerpos de
Russell (cristaler dVfg en el citoplasma de clulas plasmticas), hialino de
Crooke (material hialino citoplasmtico en clulas cromfobas de la hipfisis
en casos de sndrome de Cushing), etc. En este grupo todos los ejemplos
corresponden a clulas desempeando una funcin de transporte o secrecin
en forma vigorosa y eficiente, lo que se opone a la definicin de proceso
degenerativo, cuerpos acidfilos de la hepatitis viral, cuerpos de Councilman
(hepatocitos necrticos en la fiebre amarilla), cuerpos "hialino-alcohlicos" de
Mallory (hepatocitos en la hepatitis alcohlica, pero tambin en la cirrosis
biliar primaria, en la cirrosis infantil de la India, en el darlo heptico
secundario a la desfuncionalizacin del intestino delgado como tratamiento de

82

83

la obesidad monstruosa, etc.), degeneracin "crea" de Zenker (hialinizacin


del citoplasma de clulas musculares estriadas en casos de neumona y otras
infecciones) y otros. Todos los ejemplos mencionados corresponden a procesos
degenerativos irreversibles o a cambios post mortem de clulas que ya han
sucumbido.
Degeneracin mucoide
Este trmino se reserva para las clulas que normalmente secretan mucina pero
que por trastornos en la regulacin del proceso muestran aumento en la
cantidad de mucina contenida en el citoplasma. Los dos ejemplos habituales
son las clulas mucgenas del tubo digestivo en padecimientos como la
grastritis hiperplsica o el pseudomyxoma peritonaei, o las clulas "en anillo
de sello" de los adenocarcinomas originados de tubo digestivo, glndulas
mamaria, vas biliares, vejiga urinaria, y otros sitios menos frecuentes (fig.
3-4). Ninguno de estos grupos de casos cumple con la definicin de proceso,
degenerativo sealada antes, sino que corresponden a un aumento en una
funcin especfica del fenotipo celular involucrado.
La reaccin celular a la agresin
Todos los procesos degenerativos genuinos mencionados hasta aqu cumplen
con el criterio de reversibilidad, o sea que al eliminarse el agente causal
(anoxia, sustancia txica) la clula se recupera y vuelve a adquirir tanto su
estructura habituaLcomo los niveles funcionales normales.
Sera de gran inters y utilidad establecer con precisin si existe un
trastorno funcional especfico y/o una alteracin estructural definida que
determine la irreversibilidad de los distintos tipos de lesiones celulares. Sin
embargo, esto todava no ha sido posible; en cambio, en diversas situaciones
experimentales se ha definido un tiempo crtico, en el cual las clulas todava
son capaces de recuperarse si se interrumpe la exposicin al agente nocivo y se
restituyen las condiciones normales. Por ejemplo, para la isquemia total el
lmite de tolerancia del rin de la rata es de 20 minutos, mientras que para
el hgado es mayor de 3 horas. Esto significa que la reversibilidad de un
proceso degenerativo es el resultado de un complejo de factores, entre los que
sobresalen la naturaleza del agente nocivo y la duracin de su efecto, as como
el tipo celular involucrado.
Estadio 3
En situaciones experimentales susceptibles de control riguroso, el paso de las
lesiones celulares reversibles a lo irreversible se ha asociado con varios cambios
ultraestructurales: lo ms sobresaliente es la transformacin de las mitocon

84

drias, que en lugar de la condensacin del compartimiento interno y expansin


del externo o intermembranoso, ahora revelan aumento considerable de
tamao con simplificacin o ausencia de cristas, aspecto transparente de la
matriz mitocondrial, ruptura y discontinuidad de la membrana externa,
inclusiones densas y heterogneas, a veces en forma de grumos y otras veces
constituyendo agregados laminares concntricos que simulan anillos (figuras de
mielina). Otros organelos tambin se encuentran alterados, C OMO desaparicin
de lisosomas y ribosomas, ensanchamiento irregular de la cisterna perinuclear,
y cambios extensos en el contenido del ncleo (fig. 3-5).
Las alteraciones descritas representan un prambulo de la muerte celular, o
quiz mejor an, son el principio del proceso que culminar en la desintegracin de la clula. Su importancia estriba en que al iniciarse, los cambios
estructurales sealados eliminan definitivamente toda alternativa e inician una
serie de transformaciones unidireccionales que fatalmente terminarn con la
desintegracin completa del elemento afectado. Si el final es una clula
muerta, el estadio 3 de la reaccin celular a la agresin constituye el principio
de la muerte. En otras palabras, durante los estadios 1 y 2 (reversibles) de la
reaccin celular a la agresin, la clula est viviendo, mientras que a partir del
estadio 3 (irreversible) la clula se est muriendo.
Degeneracin hialina
Ya se ha mencionado que un grupo de las llamadas degeneraciones hialinas son
procesos degenerativos irreversibles o cambios post modem de clulas ya
fallecidas.
Muerte celular
Como la vida, la muerte es un proceso y no una cosa. La descripcin de la
muerte celular debe incluir dos aspectos: iniciacin, evolucin y culminacin
del proceso, y los detalles anatmicos del cadver. Numerosos estudios sobre
el mecanismo ntimo de la muerte celular producida por isquemia han dado
origen a dos hiptesis generales: a) la muerte se debe a acumulacin progresiva
de cido lctico, derivado de la gluclisis anaerbica, que disminuye el pH y
provoca desnaturalizacin de las protenas al mismo tiempo que interfiere con
los procesos enzimticos del metabolismo, que son sensibles a cambios en el
pH; b) la muerte se debe a disminucin de la energa accesible a la clula,
caracterizada por niveles cada vez menores de ATP. La alternativa ha sido
examinada experiritentalmente por medio de isquemia renal en la rata y se ha
observado que mientras el cido lctico se elev rpidamente (a los 120
minutos de isquemia era 1 200 por ciento mayor que lo normal) el ATP
disminuy hasta alcanzar niveles de 15 a 20 por ciento de lo normal y
85

permaneci as hasta por 2 horas de isquemia. La inhibicin de los cambios en


pH no evit la desintegracin de la clula, mientras que la deficiencia en ATP
surgi como el hallazgo ms directamente correlacionado con la muerte
celular. Es interesante que las mitocondrias recuperaron todas sus funciones
cuando se restablecieron las condiciones normales, pero los niveles de ATP
siguieron siendo bajos y las clulas sucumbieron. Estos datos sugieren que las
mitocondrias no son el organelo responsable de la muerte celular, y que el
mecanismo ntimo del proceso final se desconoce todava.
La descripcin de la clula muerta y de sus transformaciones post mortem
es extensa y adems posee una nomenclatura abundante. Trminos como
autlisis (digestin post mortem), picnosis (deformidad e hipercromatismo
nuclear), cariorrexis (ruptura nuclear), o cariolisis (disolucin nuclear) han sido
usados tradicionalmente para describir el proceso de la muerte celular bajo el
microscopio de luz, cuando en realidad se refiere a cambios que caracterizan la
desintegracin del cadver de la clula. El problema central es la falta de
informacin sobre los cambios morfolgicos que caracterizan a la iniciacin
del proceso, quiz porque la muerte celular representa ms bien una falla
funcional que un trastorno anatmico; de todas maneras, aun cuando el
momento preciso en que se inicia la muerte no sea identificable morfolgicamente, existen ciertos cambios tardos que ya la revelan. Los ms aparentes
son los mitocondriales, sealados anteriormente como parte del estadio 3 de la
lesin celular irreversible a la agresin, junto con dilatacin pronunciada,
fragmentacin y vesiculacin del RER, degranulacin y prdida de ribosomas,
abundancia de autofagosomas con figuras de mielina, y desintegracin de !a
arquitectura citoplsmica en general. Los estadios ms avanzados muestran
cambios nucleares que se inician por prdida del lmite con el citoplasma
(cisterna perinuclear) y salida de parte de la cromatina y otros materiales
intranucleares al exterior; posteriormente el ncleo se colapsa y los restos de
cromatina forman una masa homognea y densa, que incluso puede eliminarse
al exterior, dejando al citoplasma transformado en un cuerpo acidfilo, como
ocurre en la hepatitis viral o en la fiebre amarilla.

4 Enfermedades celulares
Las enfermedades celulares que se resumen en esta seccin se refieren a
trastornos de cuatro de las principales funciones especficas de las clulas, que
son la continuidad biolgica, el crecimiento, la diferenciacin y la integracin
tisular. Naturalmente que cuando se afecta una de estas funciones, las otras
tambin participan en grado variable pero constante de la alteracin; sin
embargo, en la mayor parte de los casos es posible distinguir el cambio
plimano de los secundarios e identificar la naturaleza del proceso patolgico.
86

Trastornos de la continuidad biolgica

Una de las caractersticas sobresalientes de los seres vivos es su capacidad para


conservar, replicar y transmitir la informacin gentica a travs de un nmero
indefinido de ciclos reproductivos. Las molculas involucradas en el proceso y
los mecanismos responsables de la conservacin de la continuidad biolgica se
conocen actualmente con cierto detalle, lo que permite incorporarlos a la
patologa. El material gentico portador de la informacin es el DNA, que
organizado en forma de genes y cromosomas participa en la meiosis y la
mitosis, determinando la totalidad del genotipo y la mayor parte del fenotipo
de los organismos multicelulares. En lo que sigue se examinan brevemente
algunos ejemplos de trastornos en la continuidad biolgica en cada uno de los
tres niveles de organizacin del material gentico, o sea del DNA, de los genes
y de los cromosomas.
Patologa del DNA
La mayor parte del DNA de organismos superiores se encuentra en dos
estructuras celulares: ncleo y mitocondrias; en ambos sitios la funcin
del DNA es la misma, la codificacin. replicacin y expresin del mensaje-.
gentico. El DNA es una molcula polimrica larga (mide a nm de
dimetro y 30 000 nm de longitud) formada por dos cadenas
antiparalelas de polidesoxirribonucletidos, cada una constituida por
desoxirribonucletidos unidos entre s por ligaduras fosfodister entre C5
y C3 de azcares vecinos; las dos cadenas adoptan la conformacin de
Una doble espiral estabilizada en parte por puentes de hidrgeno entre
las bases de nucletidos opuestos. Normalmente la adenina de una
cadena corresponde a la timina de la cadena opuesta, mientras la gnina
se aparea con la citosina. El cdigo gentico es en realidad un alfabeto
de cuatro letras que debe formar palabras para cada uno de los 20
aminocidos que constituyen las protenas; las palabras constan de tres
letras (codn), por lo que existen 64 palabras. Esto significa que para
todos los aminocidos, excepto dos (triptofano y metionina), hay ms
de una palabra, o sea que el cdigo gentico est "degenerado"; esta
degeneracin ocurre con mayor frecuencia en la posicin I II del codn.
La replicacin del DNA es semiconservativa, lo que significa que cuando
va a replicarse el DNA se abre y se sintetizan dos nuevas cadenas,
complementarias respectivamente de cada una de las preexistentes.
Los procesos patolgicos que afectan al DNA son de dos tipos generales:
mutaciones y trastornos en los mecanismos de reparacin.
Mutaciones. Las mutaciones son alteraciones hereditarias en la estructura
del DNA; cuando afectan al genoma somtico se perpetan slo en la dona
correspondiente a la clula que sufri la mutacin original, mientras que si los
gametos participan, la mutacin se transforma en hereditaria a travs de la
87

reproduccin sexual. Existen dos tipos generales de mutaciones: las que


afectan al material gentico a nivel molecular (mutaciones puntiformes) o a
nivel cromosmico; estas ltimas se discuten en la pgina 93. Las mutaciones
moleculares son cambios en la estructura del DNA que pueden deberse a
sustitucin de una base por otra diferente, eliminacin o adicin de una o ms
bases de una o de las dos cadenas, inversin de la secuencia de pares de bases,
cambios en la conformacin helicoidal del DNA, etc. La mayor parte de las
Mutaciones son "espontneas", o sea que su causa se desconoce; sin embargo,
la posibilidad de inducirlas experimentalmente por medio de agentes fsicos
como las radiaciones ionizantes (rayos X y luz ultravioleta), as como por
ciertas sustancias qumicas (hidroxilamina, mostaza nitrogenada), sugiere que
por lo menos cierta fraccin de las mutaciones espontneas pudiera deberse al
efecto de estos agentes mutagnicos. La mayor parte de las mutaciones son
nocivas al organismo, ya que ocurren al azar y sin relacin con las condiciones
del medio ambiente; lo nico que hacen los agentes mutagnicos es aumentar
la frecuencia de las mutaciones sin cambiar su carcter fundamentalmente
fortuito. Existen tres tipos de cambios fenoipicos producidos por las
mutaciones: a) visibles, cuando resultan en una alteracin morfolgica
fcilmente perceptible, como el albinismo o la polidactilia; b) bioqumicas,
caracterizadas por la prdida de una funcin enzimtica especfica, como en
los errores congnitos del metabolismo (captulo 9); c) letal, que califica la
causa de la muerte del organismo afectado. En general, las consecuencias
nocivas de las mutaciones dependen de que el cambio ocurra en el genoma de
los gametos o de las clulas somticas; en el primer caso da origen a
enfermedades hereditarias (exceptuando los padecimientos que causan la
muerte antes de la edad reproductiva o los que resultan en infertilidad total) y
en el segundo caso se asocia a procesos como cncer o enfermedades de
autoinmunidad.
Las enfermedades hereditarias se clasifican como dominantes o recesivas, as
como autosmicas o ligadas al sexo; aproximadamente la mitad son
dominantes autosmicas, el 40 por ciento son recesivas autosmicas y las
restantes son ligadas al sexo. En todas las enfermedades hereditarias ligadas al
sexo el gen afectado se encuentra en el cromosoma X; no se ha descrito
ningn gen anormal asociado al cromosoma Y. En las enfermedades
autosmicas dominantes casi todos los enfermos afectados clnicamente son
heterocigotos, o sea que portan un alelo anormal derivado de uno de los
padres, y el otro alelo funcionalmente normal derivado del otro padre,
probablemente los homocigotos no . se observan debido a , que la gravedad del
padecimiento resultante es incompatible con la . vida. En cambid, en las
enfermedades recesivas autosmicas los individuos con manifestaciones clnicas
son homocigotos con frecuencia, o sea que portan una doble dosis del gen
85.

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k je\ t, ,11.)
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anormal, proveniente de ambos padres; los heterocigotos, que llevan un solo


alelo anormal y el otro sin alteracin, no tienen expresin clnica. La mayor
parte de los trastornos hereditarios ligados al sexo ocurre en el hombre; esto
se explica porque slo poseen un cromosoma X y si ste es el portador del
gen anormal se expresar libremente, mientras que la mujer posee dos
cromosomas X, pero solamente expresa uno (el otro se condensa y se pega a
la membrana nuclear, formando el cuerpo de Barr o sesocromatinal y p or lo
tanto slo sufrir el padecimiento si es homocigoto.
Las enfermedades hereditarias son muy numerosas (probablemente hay ms
de 1 000) y, por fortuna, poco frecuentes; como algunas de ellas se resumen
en otras partes de este libro, aqu slo se presenta la lista parcial que aparece
en la tabla 3-2.
Trastornos en los mecanismos de reparacin del DNA. Cuando se produce
una alteracin en la molcula de DNA, por error durante la replicacin o por
mutacin, se inicia una serie de eventos que culmina con la reparacin del
defecto y que constan de cuatro pasos:
ruptura de la cadena afectada por
una endonucleasa especfica, ii) excisin del defecto por la aparicin de otra
ruptura en la misma cadena, esta vez al otro lado del defecto, por la misma
nucleasa especfica, iii) replicacin del segmento eliminado, usando como
templete laidena opuesta, lo que se lleva a cabo por la DNA-polimerasa de
Kornberg, iv) cierre de la doble cadena por la ligase de polinucletidos.
Experimentalmente se han usado distintos agente capaces de producir dao en
el DNA, con objeto de examinar el mecanismo de reparacin. Sin embargo, no
todos los agentes inducen el mismo tipo de lesin en las cadenas del DNA; por
ejemplo, los rayos X producen ruptura en una de las cadenas, mientras que la
radiacin ultravioleta resulta en la formacin de dimeros de bases pirimdicas
adyacentes en la misma cadena. De todos modos, la reparacin del
Tabla 3-2. Algunas enfermedades hereditarias
Ligadas al sexo
Dominantes
Distrofia muscular
Agammaglobulinemia
Diabetes insflEla
renal
Enfermedad de Fabry
Hemofilia
Ictiosis vulgar
Microftalmia
Albinismo ocular
Sndrome de Huder
Hipofosfatemia

Acondroplasia
Poliposis intestinal
Esderosis tuberosa
Osteognesis imperfecta
Feocromocitoma
Retinoblastoma
Polidactilia
Catarata congnita
Corea de Huntington
Neurofibromatosis

Autosmicas
Recesivas
Retinitis pigmentosa
Ataxia de Friedriech
Amioton Fa congnita
Rin poliqustico
Sndrome de Fanconi
Disautonoma
Sordomudez
Seudoxantoma elstico
Fibroelastosis
endocrdica
Fibrosis quistica
del pncreas

89

(1

de corregir, pero la relacin entre el defecto en la reparacin del DNA y el


desarrollo de tumores todava no ha sido aclarada.

DNA parece llevarse a cabo por el mismo proceso y es independiente de la


naturaleza del agente nocivo.
Existen dos enfermedades hereditarias humanas con trastornos en el
mecanismo de reparacin del DNA, que son la progeria y el xeroderma
pigmentoso. La progena es un padecimiento con varias formas clnicas que se
caracteriza por envejecimiento acelerado; la mayor parte de los pacientes
muere antes de los 50 aos, con el aspecto fsico de viejos avanzados y con
muchas de las alteraciones somticas que se observan en sujetos de gran edad,
como aterosclerosis generalizada, cataratas bilaterales, hiperplasia nodular de la
prstata, canicie y calvicie, mayor frecuencia de neoplasias malignas, y otras.
Los cultivos de fibroblastos de sujetos con progeria sobreviven un tiempo muy
corto y muestran cambios en la estructura primaria de algunas enzimas; ambos
defectos son en todo comparables a los que ocurren en fibroblastos de
individuos ancianos. Recientemente se ha demostrado que los fibroblastos
progricos conservados in vitro tienen capacidad reducida para reparar rupturas
en los filamentos de DNA inducidos por rayos X; en cambio, estos
fibroblastos s reparan normalmente los defectos inducidos por radiacin
ultravioleta, lo que sugiere que los mecanismos pudieran ser distintos, por lo
menos en lo que respecta a reconocimiento y reparacin de rupturas en las
cadenas de DNA. No se ha establecido si existe alguna relacin entre el
envejecimiento prematuro y el defecto en la reparacin del DNA en la
progeria.
El xeroderma pigmentoso es un padecimiento hereditario autosmico
recesivo poco frecuente y caracterizado por gran sensibilidad de la piel a la
radiacin ultravioleta que se manifiesta por eritema, pigmentacin y carcinngnesis actnica; en el nacimiento los sujetos pueden parecer normales, pero
antes de los 3 aos de edad ya revelan cambios secundarios a la exposicin a
la luz solar. Los enfermos tambin tienen fotofobia intensa y pueden
desarrollar cicatrices deformantes en los prpados, lceras de la crnea y
ceguera; una variedad poco frecuente se asocia con lesiones cerebrales graves
(sndrome de Santis-Cacchione). Los fibroblastos derivados de pacientes con
xeroderma pigmentoso no son capaces de reparar el dao producido por
radiaciones ultravioletas en su DNA, o sea que no eliminan los dmeros de
timina que se forman como consecuencia de la exposicin al sol. Estudios ms
finos han establecido que la mayor parte de estos pacientes no posee la
enzima responsable de romper la cadena afectada del DNA; un nmero
reducido de enfermos de xeroderma pigmentoso s posee esta enzima pero es
deficiente en otra, la enzima fotorreactivadora, que es capaz de monomerizar
los dmeros de timina en presencia. de luz de longitudes de onda entre 300 y
600 nm. Es posible que la mayor susceptibilidad a los tumores de estos
pacientes se deba a la acumulacin de lesiones en el DNA, que son incapaces

Patologa de los genes

Un gen es una regin cromosmica definida que consiste en una


coleccin linear de unidades potencialmente mutables, cada una de las
cuales puede existir en varias formas alternativas, entre las que puede
haber entrecruzamiento, y que adems es responsable de un producto
celular especfico. El tamao promedio de un gen es de
1 500 pares
de nucletidos y su secuencia es colinear con el p roducto, o sea que la
cadena polipeptdica refleja la secuencia de las bases pricas y
pirimdicas del gen. Algunos genes pueden existir en cientos de copias en
el genoma, mientras que otros probablemente son nicos; los genes se
localizan en sitios especficos de los cromosomas homlogos y existen en
pares o alelos. Cuando el individuo es homocigoto en relacin con un
carcter fenotpico determinado, ambos genes son idnticos, mientras
que si es heterocigoto, los mismos genes especifican caracteres diferentes
y se denominan alelomorfos. Como aun en condiciones ptimas de
expresividad del carcter puede no formar parte del fenotipo, se habla
de expresividad del gen; en cambio, el ndice de penetrabilidad es el
porcentaje de individuos que manifiestan el carcter cuando el gen es
dominante. Segn su funcin en el organismo, los genes se clasifican en
distintos tipos: estructural, cuyo producto es generalmente una protena
enzimtica que desempea un papel definido en el metabolismo;
regulador, que controla el nivel de la actividad enzimtica, su sntesis y
degradacin; topogrfico, que determina la localizacin de la enzima
dentro de la clula, sobre todo cuando ocupa una posicin especfica,
por ejemplo lisosomal o en la membrana plasmtica; temporal, que
programa todo el sistema, determinando la actividad de los dems genes
en diferentes pocas en distintos tipos celulares.

71)
90

2 ; 10
o

El grupo de padecimientos que ms claramente pertenece a la patologa de


los genes es el de los errores congnitos del metabolismo. En muchos de ellos
se sabe que el defecto es la ausencia de una sola enzima, lo que trastorna el
metabolismo en forma tal que muchas de las manifestaciones clnicas resultan
explicables, aunque tambin hay otros casos en los que la conexin entre el
defecto metablico y la sintomatologa es menos clara. De todos modos, la
falta de una actividad enzimtica, heredada en forma mendeliana, sugiere
claramente un defecto gentico, ya que los genes ejercen su efecto en el
organismo determinando la sntesis de enzimas y otras protenas.
La naturaleza de este defecto gentico es, desde luego, una mutacin, pero
sera demasiado simple suponer que la mutacin slo puede localizarse en el
gen que cdifica la estructura primaria. de la . protena enzimtica. La expresin
fenotpica de la enzima depende tambin de su concentracin (resultado del
balance entre sntesis y degradacin), de su localizacin intracelular y de su

distribucin en los tejidos. Todos estos factores dependen tambin de


protenas y, por lo tanto, se encuentran sujetos a cambios genticos. Los
errores congnitos del metabolismo se estudian en el capitulo 9, por lo que
aqu se hace breve referencia a los distintos tipos de trastornos de los genes.
Un ejemplo claro de un trastorno en un yen estructural es la acatalasia,
enfermedad gentica que afecta ratones, cobayos y gallinas, adems de
encontrarse tambin en el hombre. El padecimiento humano fue descrito por
un otorrinolaringlogo japons quien observ en el curso de una operacin
que el H 2 02 que aplicaba a la herida quirrgica no se haca espuma sino que
se tornaba de un color caf oscuro; el estudio cuidadoso del fenmeno revel
que el cuadro clnico se caracteriza por infecciones frecuentes que pueden ser
crnicas y graves, llegando hasta la gingivitis gangrenosa con destruccin del
maxilar. Los enfermos no muestran actividad de catalasa en sangre o tejidos, la
mitad de los parientes de los sujetos homocigotos muestra la mitad de la
actividad enzimtica normal, y generalmente los padres son sanos; estos datos
sugieren que la acatalasia se hereda en forma recesiva. Los datos que sugieren
un trastorno en el gen estructural en la acatalasia son que en la variedad
murina la enzima residual de los homocigotos es ms sensible que la normal a
agentes desnaturalizantes como calor, tripsina turea y otros, lo que sugiere un
cambio en la protena, adems de que distintas variedades de ratones mutantes
tienen niveles diferentes de catalasa en sangre, lo que probablemente se debe a
diferente susceptibilidad de la enzima a los mecanismos de degradacin, y por
lo tanto, las molculas proteicas enzimticas tambin deben ser diferentes. Una
enfermedad con un trastorno en un gen regulador es la aciduria ertica, en
vista de que el defecto metablico afecta a dos enzimas, las ltimas en la
secuencia biosinttica del uridn-5-monofosfato (pirofosforilasa y descarboxilasa del orotidn-Tmonosfosfato), mientras las dos enzimas iniciales en la
sntesis de este compuesto son normales. Los enfermos tienen retardo en el
crecimiento, anemia hipocrmica megaloblstica grave, mayor frecuencia de
infecciones y cristales de cido ortico en la orina. Los datos que apoyan un
defecto en el gen regulador en la aciduria ortica son que el efecto es
pleiotrpico, o sea que una sola mutacin afecta dos enzimas de un mismo
camino metablico, que los heterocigotosstienen niveles muy bajos de
actividad de las enzimas afectadas, y que los fibroblastos derivados de
pacientes tienen muy baja concentracin de cido dihidro-ortico, que es un
estimulante normal de las enzimas deficientes. Un padecimiento con trastornos
de un gen topogrfico es la enfermedad de Tay-Sachs o idiocia amaurtica
infantil, caracterizada por el depsito cerebral de un monosialoganglisido, el
G1142 , debido a deficiencia de la enzima beta-D-N-acetil-hexosaminidasa, que
normalmente libera la N-acetil-galactosamina terminal del ganglisido GM 2 . La
enzima ocurre normalmente en las mismas clulas en dos formas moleculares
92

con la misma estructura primaria pero separables por electroforesis, lo que se


debe a que poseen distintas proporciones de cido silico conjugado; una de
las dos enzimas se encuentra en los lisosomas y sta es precisamente la que
falta en la enfermedad de Tay-Sachs. Este dato se ha interpretado en favor de
que la mutacin no afecta al gen estructural de la beta-D-N-acetil-hexosaminidasa sino que codifica otro factor, responsable de la incorporacin de la
enzima en iisosomas, que es un gen topogrfico.
Finalmente, y aunque no dentro de los errores congnitos del metabolismo,
las talasanemias (captulo 1) son ejemplos de alteracin en un gen temporal,
sobre todo las formas menos graves, donde el defecto es la falta de iniciacin
de sntesis de un polipptido en el momento que le corresponde normalmente.
Patologa de los cromosomas
Los cromosomas son estructuras subcelulares que slo se identifican
claramente durante la mitosis y que funcionan como portadores de los
genes; constituyen el nico enlace fsico permanente entre dos generaciones sucesivas. Estn formados por dos mitades morfolgicamente similares (cromosoma diploide), derivadas una del padre y otra de la madre,
durante la fertilizacin. En el hombre normal el complemento cromosmico diploide es de 46, distribuidos en 22 pares homlogos o
autosomas y dos cromosomas sexuales o sexocromosomas. Cada una de
las dos mitades longitudinales se conoce como cromtida y el sitio
donde se renen se denomina centrmera; ocasionalmente corresponden
a los sitios de formacin del nucleolo, y cuando ocurren al final del
brazo corto de un cromosoma acrocntrico la pequea masa de cromatina separada del resto de cromosoma se denomina satlite. Los cromosomas se clasifican de acuerdo con su longitud, la posicin del centrmero
y de constricciones secundarias, la existencia o ausencia de satlites y las
velocidades relativas de replicacin. Los pares homlogos de autosomas
se numeran del 1 al 22 y se separan en siete grupos identificados por las
letras de la A a la G. El cromosoma X ocupa el sexto o sptimo lugar en
longitud, el centrmero es submediano y se le clasifica en el grupo C
con los autosomas 6 a 12; el cromosoma Y es similar a los cromosomas del grupo G (21 y 22), es de tamao variable y su centrmera es casi terminal.
Los trastornos de los cromosomas pueden clasificarse segn varios criterios:
si afectan a autosomas o a sexocromosomas, si son estructurales o numricos,
si ocurren durante la meiosis o en la mitosis, etc. En la prctica se adopta una
clasificacin mixta .de dos criterios, el tipo de cromosoma afectado (autosoma
o sexocromosoma) y la naturaleza del trastorno (estructural o numrico). La
clasificacin no resulta desequilibrada, pues slo existen unos cuantos trastornos que afectan a autosomas y que son compatibles con la viabilidad del
producto (tabla 3-3). Poco se sabe de la etiologa de los trastornos cromo93

Tabla 3-3. Clasificacin de las principales anomalas cromosmicas

Sexocromosomas

Autosomas

Numricas

Estruc turales

Sndrome de Turner (45,X0)


Trisomia XXX 147,XXX)
Sndrome de Klinefelter
(47,XXY)
Trisomia XYY (47,XYV)
Tetrasomias XXXX, XXXV,
XXYY, XYYY
Pentasomias, XXXXX,
XXXXV, XXXYY

Prdida segmentaria de X
Cromosoma X anular
Isocromosoma X

Sndrome de Down (47,XX o


XY,G+I
Sndrome de Edwards (47,XX
o XY,18+1
Sndrome de Patau (47,XX o
XV, 1341
Otras trisomias

Prdida del brazo corto de 4


(46,XX o XY,4P-)
Sndrome del maullido
(46,XX o XY,6p-)
Prdida del brazo largo de D
(46,XX o XY,Do-)
Prdida del brazo corto de 18
(46,XX o XV,18p-)
Prdida del brazo largo de 18
(46,XX o XV, 180
Antimongolismo (46,XX o
XY o XY,Gq-)

Triploidia
Monosomia 145,XX,G-)

Isocromosoma Y
Cromosomas diminutos
Translocacin
Mosaicismo

sbmicos, excepto quiz que la frecuencia del sndrome de Down aumenta con
la edad materna y que las radiaciones ionizantes son capaces de producir
anomalas cromosmicas.
Un ejemplo de trastornos en los sexocromosomas es el sndrome de Turner
que se presenta en sujetos de fenotipo femenino con una frecuencia aproximada de un caso en cada 2 500 nacimientos de nias, la frmula cromosmica
es 45,X0 (fig. 3-6A) y clnicamente muestra estatura menor que la normal,
ausencia de gnadas e infantilismo genital, amenorrea y deformidades esquelticas del tipo del genus valgus; un signo muy caracterstico es el cuello alado,
que se presenta en forma de dos pliegues cutneos que van de la apfisis
mastoides a los hombros. El desarrollo mental de estas nias es anormal. El
trastorno de autosomas ms frecuente es la llamada trisomia del cromosoma
21 sndrome de Down, que muestra un cariotipo de 47,XX 47,XY G + , y
ocurre con una frecuencia de 1/600 nacimientos de ambos sexos (fig. 3-68).
El fenotipo de estos nios es muy caracterstico y todos ellos se parecen
mucho ms entre s que a sus familiares: el crneo es aplanado y hay
hipertelorismo, con ojos oblicuos, nariz chata, boca grande con frecuentes
fisuras labiales, macroglosia y micrognatia, adems de perfil plano y displasia
auricular. Casi todos muestran retraso mental de distintos grados, tienen un
promedio de vida muy corto (9 aos) y los que sobreviven son infrtiles; la
frecuencia de leucemias y linfomas es mayor en estos nios qe en grupos
94

controles de la misma edad y sexo. Finalmente, debe sealarse que los


autosomas tambin pueden mostrar cambios estructurales inducidos por radiacin, drogas o virus, y que en algunos tumores se han observado anomalas
cromosmicas frecuentes, de las que la ms conocida es el cromosoma Ph i o
cromosoma Fidadelfia (fig. 3-6C), que se encuentra en preparaciones de clules
de sangre perifrica y mdula sea de ciertos enfermos de leucemia mieloide
crnica; su ausencia en algunos casos (casi siempre nios) sugiere la existencia
de dos variedades distintas del padecimiento. El cromosoma Ph i se forma por
la prdida parcial de los brazos largos de un miembro del grupo G, que ocurre
exclusivamente en una sola clona de clulas de la serie mieloide o eritroide de
la mdula sea, persiste durante las remisiones y no se encuentra en linfocitos,
fibroblastos u otras clulas cultivadas de sujetos enfermos.
Trastornos del crecimiento celular
A partir del huevo fecundado, el organismo multicelular se desarrolla a travs
de dos funciones celulares especficas, el crecimiento y la diferenciacin. El
crecimiento representa el aumento en la masa citoplsmica total del individuo,
y en organismos multicelulares debe agregarse el material intercelular; en
cambio, la diferenciacin resulta en distintoktipos celulares, que permiten
diversificacin funcional. Una vez alcanzado el desarrollo adulto las funciones
de crecimiento no cesan sino que se equilibran con envejecimiento y muerte
celular, de modo que se conserven constantes el tamao y la arquitectura de
rganos y tejidos. Existen dos formas generales de crecimiento celular: el
aumento numrico de las clulas a travs de la divisin celular o mitosis, y el
aumento en el tamao de cada una de las clulas.
De acuerdo con el ciclo reproductivo la clula puede encontrarse en una
de dos fases: en divisin o mitosis, o en reposo o interfase. Los distintos
eventos que ocurren durante la mitosis (profese, metafase, anafase y
telofase) son bien conocidos y no requieren reiteracin. En la interfase
pueden distinguirse tres etapas metablicas distintas: G 1 postmittica,
la de mayor duracin, en que la clula dedica la mayor parte de su
maquinaria biosinttica a las funciones propias de su diferenciacin; S
de sntesis de DNA, y G 2 premitticwn que la mayor parte de los
elementos celulares se preparan para la divisin o mitosis. Los tejidos
normales se consideran en tres grupos distintos, segn el nmero de
mitosis por 100 clulas que presenten: lbiles, cuando muestran ms de
1.5 mitosis; estables, cuando el nmero de mitosis se encuentra entre 0.8
y 1.5; permanentes, cuando la cuenta de mitosis es menor de 0.8. Esta
clasificacin coincide con la de los tipos de crecimiento, que, son de
renovacin cuando hay equilibrio entre la prdida de las clulas y la
produccin de nuevos elementos a travs de la mitosis, de expansin, enque el tejido aumenta de tamao progresivamente hasta alcanzar su nivel
95

ptimo, y de estabilidad, en que si hay crecimiento no es a travs de


divisin celular sino de aumento en el tamao de cala uno de los
elementos que lo constituyen. El crecimiento de renovacin ocurre en
aquellos tejidos que tienen un recambio celular intenso, como la mdula
sea, la mucosa intestinal, el testculo o la epiderritis: mientras que el
crecimiento expansivo se observa durante el desarrollo somtico y
cuando ste ya se ha alcanzado, durante la regeneracin secundaria a
estmulos humorales, a mayor demanda funcional, a- aumento en la
perfusin sangunea por unidad de tejido, como consecuencia de resecciones quirrgicas, traumatismos y otras formas de disminucin brusca
del volumen celular normal.
Los trastornos del crecimiento celular pueden clasificarse segn representen
alteraciones en la regeneracin o en la renovacin celular.

Patologa de la regeneracin celular


La capacidad de regeneracin celular depende de la posibilidad de las
clulas involucradas de responder a estmulos especficos por medio de
crecimiento, sea en forma de mitosis o de aumento en el tamao celular.
La capacidad de responder por medio de multiplicacin celular es
reducida en elementos bien diferenciados, por lo que si la regeneracin
dependiera de ellos estara todava ms limitada de lo que est en
organismos superiores. La mayor parte de los tejidos que muestran
crecimiento celular de tipo expansivo o de regeneracin por mitosis
incluyen clulas de reserva poco diferenciadas que han conservado su
capacidad para dividirse, y es a expensas de ellas que se lleva a cabo este
tipo de regeneracin. En cambio, las clulas musculares estriadas, que no
son capaces de dividirse por mitosis, muestran crecimiento expansivo
aumentando su citoplasma de tamao o incrementando su contenido de
DNA nuclear. El mejor ejemplo de este mecanismo de crecimiento es el
miocardio, que en el nacimiento tiene predominio de clulas diploides,
pero conforme aumenta la demanda funcional se transforman en poliploides (95% son tetraploides entre los 3 y los 8 aos de edad). Se ha
sugerido que mientras el crecimiento por mitosis refleja un cambio
nuclear, el crecimiento por aumento de tamao es fundamentalmente
citoplsmico pern la_frecuencia de la poliploidizacin de clulas que no
se dividen y sin embargo, revelan mayor cantidad de citoplasma, seala
que en realidad se trata del mismo proceso, slo que estas ltimas
clulas estn detenidas en G2 . El mecanismo de este bloqueo se
desconoce, pero experimentos con transplante de ncleos e hibridizacin
celular sugieren que se debe a factores citoplsmicos. El crecimiento
celular regenerativo por mitosis casi nunca ocurre sin aumento simultneo del tamao celular, aunque experimentalmente es posible disociar
ambos procesos: la administracin de azatioprina a ratas con hepateotoma parcial inhibe el crecimiento por multiplicacin celular, pero no
bloquea el aumento de tamao de los hepatocitos, lo que demuestra que
-la sntesis del RNA riboso mal es necesaria para la divisin celular, pero
no para el aumento de tamao de la clula.

Las dos formas tradicionales de trastorno en la regeneracin celular son la


hiperplasia y la hipertrofia. Se entiende por hiperplasia el aumento en el
nmero de clulas de un tejido, mientras que hipertrofia es el aumento en el
tamao de las clulas individuales. Ambos trminos designan procesos patolgicos, reactivos, autolimitados (o sea que alcanzan un limite mximo y se
detienen, aunque el estmulo que los produjo contine actuando) y reversibles,
por lo que resulta redundante calificarlos de benignos ("hipertrofia benigna"
de la prstata, que tampoco es hipertrofia sino hiperplasia). Tambin existen
formas patolgicas de crecimiento expansivo o de regeneracin, donde el
defecto no es un exceso sino una deficiencia, que se conoce como hipoplasia,
cuando se trata de crecimiento insuficiente, de aplasia, cuando no hay
crecimiento, pero todava existe el esbozo embrionario que debi haber dado
origen al tejido u rgano defectuoso, o de agenesia, cuando ni siquiera se
detecta tal esbozo. Esos trminos generalmente se usan para designar malformaciones congnitas cuya expresin es la deficiencia o ausencia de crecimiento
celular por mitosis.
Un ejemplo de trastorno en el crecimiento expansivo por mitosis es la
hiperplasia nodular de la prstata, que ocurre en una elevada proporcin de
los hombres mayores de los 40 aos y se caracteriza clnicamente por
trastornos urinarios como disminucin del chorro, goteo terminal, sensacin de
vejiga llena y oliguria progresiva con- miccin por rebosamiento. La prstata
aumenta de tamao por multiplicacin de todos sus elementos, tanto glandulares como musculares lisos y conjuntivos, que forman ndulos de tamao
irregular pero ms prominentes en el lbulo medio (fig. 3-7). El estmulo
responsable de esta hiperplasia es hormonal y acta en una variedad de tipos
celulares de manera an no determinada. Otro ejemplo, de causa desconocida,
es la hiperplasia de las paratiroides,, que tiene como consecuencias metablicas hipercalcemia, hipercalciuria y desmineralizacin sea, adems de frecuentes clculos renales; casi siempre estn afectadas todas las glndulas, aunque en,
grado variable, y la imagen microscpica corresponde a disminucin del
estroma adiposo, formacin de glndulas y tbulos revestidos por clulas
epiteliales, y falta de una cpsula definida o de parnquima de aspecto no
hiperplsico, pero comprimido en la periferia de la glndula (fig. 3-8). La
etiologa de este proceso se desconoce, aunque muchos casos resultan ser
secundarios a insuficiencia renal crnica.
El crecimiento celular sin mitosis o hipertrofia es bien conocido de los
deportistas, pues ocurre principalmente en msculo estriado, aunque tambin
se observa en msculo liso del tubo digestivo, sobre todo en las vsceras que
preceden un obstculo al trnsito del contenido alimenticio, desde el esfago
hasta el recto. El ejemplo ms dramtico de esta forma de alteracin en el
crecimiento celular sin mitosis es la hipertrofia del miocardio, que casi
97

C-1

invariablemente ocurre como respuesta a una demanda funcional excesiva,


aunque la existencia de distintos tipos sugiere la accin de factores adicionales,
como la anoxia y algunas catecolaminas. En casos de hipertensin arterial de
origen renal, la hipertrofia del ventrculo izquierdo es de tipo concntrico, o sea
que el aumento de espesor de la pared del miocardio disminuye la luz
ventricular, mientras que en la insuficiencia artica la hipertrofia del mismo
ventrculo es excntrica, lo que significa que la cavidad del ventrculo no est
reducida. Se ha sugerido que la hipertrofia concntrica del ventrculo izquierdo
es secundaria a sobrecarga sistlica sin aumento en el volumen diastlico, mientras
que en la hipertrofia excntrica el trastorno primario sera un aumento en el
volumen diastlico sin hipertensin sistlica.
Patologa de la renovacin celular
Ya se ha mencionado que la renovacin celular no implica aumento neto
en la cantidad de citoplasma funcional de un tipo determinado, en vista
de que ocurre en tejidos que muestran un rpido recambio de clulas,
como la epidermis, el tubo digestivo o la mdula sea. En cada uno de
estos casos las demandas funcionales y las caractersticas metablicas
determinan que exista una prdida masiva de elementos maduros cada
24 horas, lo que requiere un activo proceso de renovacin celular. En
todos los casos conocidos esta renovacin se lleva a cabo a travs de la
divisin de elementos poco diferenciados, de reserva o primitivos-a
("estaminales'), que abundan en los tejidos respectivos, como las clulas
basales en la epidermis, las clulas de reserva en el tubo digestivo, o las
clulas primitivas en la mdula sea; cuando no existen clulas de reserva
el tejido diferenciado no se renueva, como ocurre con las neuronas
adultas del sistema nervioso, las clulas en cono y en bastn de la retina,
las clulas miocrdicas o las clulas musculares estriadas, etc. Este
mecanismo de mantenimiento en la cantidad de citoplasma funcional se
basa en estudios de distintos tejidos por medio de precursores radiactivos
del DNA, que slo son incor p orados por los elementos que lo estn
sintetizando (fase S del ciclo celular) y que se identifican como clulas
de reserva, no por su morfologa, sino por su funcin, y ocasionalmente
por su localizacin topogrfica.
La patologa de la renovacin celular se resume en un solo tipo de
trastorno, que es la atrofia o disminucin anormal de citoplasma celular
funcional. La forma ms simple sera aquella donde las clulas de reserva
redujeran su actividad mittica con conservacin de la velocidad normal de
prdida de elementos; el otro extremo en el espectro de variedades posibles de
atrofia sera el aumento excesivo en la destruccin celular, que las clulas de
reserva fueran incapaces de compensar aun cuando aumentaranal mximo su
capacidad de renovacin. Entre estos dos extremos caben distintas combinaciones de los dos componentes del fenmeno, que son la prdida de clulas y
su renovacin pbr elementos de reserva. De aqu se desprende que aunque el
98

fenmeno de la atrofia sea al final el mismo, o sea la disminucin anormal del


citoplasma celular funcional, los mecanismos sean diferentes segn el tipo de
atrofia de que se trate. Un ejemplo de atrofia debida a disminucin en las
clulas de reserva es la anemia aplstica, padecimiento debido casi siempre a la
destruccin de los elementos estaminales de la mdula sea por sustancias
txicas del tipo de los pesticidas como el DDT, los solventes orgnicos como
el benzeno, o los antibiticos como el cloramfenicol; en estos casos existe
pancitopenia con mdula sea atrfica, o sea que la cuenta de clulas en la
sangre periferica est por debajo de los lmites normales y en el estudio de la
mdula sea se encuentra disminucin grave o ausencia total de las clulas
precursoras de los elementos formes de la sangre; adems, la medida del
tiempo de supervivencia promedio de las distintas clulas sanguneas, como
eritrocitos, leucocitos o plaquetas, revela cifras normales. En otras palabras,
existe disminucin casi total de la capacidad de renovacin celular mientras la
vida media de los elementos maduros se conserva dentro de lmites normales.
Otro raro pero dramtico ejemplo de este tipo de atrofia es la poikilodermatomiositis, padecimiento caracterizado por la disminucin progresiva y
generalizada del espesor de la epidermis. En esta enfermedad el epitelio
cutneo es cada vez ms delgado, de modo que los vasos de la dermis se ven
con claridad a travs de las dos o tres capas de clulas epiteliales restantes; la
etiologa del proceso se desconoce pero el mecanismo es bien aparente: se
trata de la disminucin grave o ausencia total de renovacin del epitelio, con
mantenimiento de descamacin de elementos superficiales cornificados. Un
ejemplo de atrofia debida a un aumento en la velocidad de prdida de clulas
`diferenciadas, no compensada por las clulas de reserva, es la lesin del
intestino delgado en el esprue o en la desnutricin crnica, donde se observa
disminucin en el espesor y ensanchamiento de las vellosidades, menor nmero
de clulas caliciformes y de mitosis en las glndulas, as como aumento en el
nmero de clulas inflamatorias en la lmina propria (fig. 3-9); con el
microscopio electrnico la lesin se caracteriza por la simplificacin de la
estructura de la . clula intestinal especializada en absorcin, con prdida de
microvellosidades, menor nmero de organelos citoplsmicos como mitasondrias o RER, y aumento en-Tiaaacios intercelulares. En estos casos se piensa
que la patogenia de las alteraciones es la disminucin del aporte energtico
global, de modo que la supervivencia de clulas con elevadas demandas de
energa se ve comprometida, al mismo tiempo que la capacidad de renovacin
por clulas de reserva sufre por motivos semejantes.
Trastornos de la diferenciacin celular

La diferenciacin celular es la emergencia de clulas fenotpicamente


distintas a partir de un precursor genotpico comn, como resultado de
la expresin selectiva de los genes correspondientes; el fenotipo diferen-


99

ciado es estable y se transmite en forma hereditaria, vara dentro de


ciertos lmites en respuesta a condiciones ambientales (modulacin) y
persiste durante la multiplicacin celular. El mecanismo general de la
expresin selectiva del genoma en la diferenciacin celular es la represin
de la informacin gentica y no su prdida. Tambin se acepta que las
molculas responsables de esta represin son las histonas, las protenas
cidas nucleares, u ambas, actuando a distintos niveles. En organismos
procariotes (sin membrana nuclear, como las bacterias), la regulacin de
la expresin gnica se lleva a cabo a nivel de la transcripcin, debido a
que la vida media del RNAm es muy breve y a que los productos
gnicos (enzimas) son muy estables. En cambio, en eucariotes la
regulacin de la expresin gnica puede ocurrir en cinco niveles diferentes: replicacin del DNA, transcripcin del mensaje gentico, procesado
intranuclear de macromolculas de RNA, traduccin y recambio metablico de los productos gnicos. La diferenciacin celular puede considerarse en dos etapas, a partir de la clula indiferenciada: i) la determinacin, donde se establece la lnea celular a la que pertenece la clona
(por ejemplo, fibroblasto, adipocito, melanocito, etc.) y que no es
reversible ni intercambiable; II) la modulacin, que se refiere a las
variaciones en la magnitud de la expresin de la funcin especfica del
fenotipo celular (por ejemplo, sntesis de mayor o menor cantidad de
colgena y mucopolisacridos por el fibroblasto, mayor o menor
contenido de grasa en el adipocito, mayor o menor sntesis de melanina
por el melanocito, etc.). Cada una de estas dos etapas en la diferenciacin se debe a mecanismos distintos de represin de la informacin
gnica, la determinacin probablemente a bloqueo de segmentos ms o
menos grandes del DNA por histonas y protenas cidas, y la modulacin a variaciones en distintos niveles de la transcripcin, la traduccin o
el recambio metablico de los productos gnicos, regulados por inductores o represores solubles.
Existen tres formas generales de alteracin de la diferenciacin celular: 1)

anaplasia, cuando en lugar de un elemento diferenciado lo que se observa es


una clula poco diferenciada o indiferenciada; 2) metaplasia, cuando el
fenotipo no corresponde al normal en el sitio topogrfico donde se encuentra
la clula; 3) displasia, cuando se altera la maduracin de un epitelio de
revestimiento.
Aunque en organismos inferiores la anaplasia puede deberse a diferenciacin
interrumpida o a desdiferenciacin de clulas con fenotipo adulto normal, en
organismos superiores el nico mecanismo de anaplasia que se conoce es el
primero, o sea la interrupcin en el proceso de diferenciacin de clulas
inmaduras (clulas de reserva). Comunmente el trmino anaplasia se usa en
relacin con tumores malignos cuyas clulas muestran un fenotipo poco o
nada diferenciado; de hecho, en trminos generales existe una correlacin
directa entre el grado de anaplasia o indiferenciacin de las clulas neoplscas
y la malignidad intrnseca del tumor. Los dos argumentos que apoyan el
100

concepto de que la anaplasia se debe a diferenciacin inadecuada o insuficiente de las clulas de reserva son: i) en tejidos adultos las nicas clulas que
conservan la capacidad de dividirse son las de reserva, lo que las hace un
blanco ms fcil de los agentes carcingenos, que en general requieren de la
mitosis para ejercer su accin; ii) en muchos tumores las clulas neoplsicas
pueden diferenciarse, y en algunos esta diferenciacin progresiva se acompaa
de prdida de su capacidad de crecimiento autnomo. En el captulo 7 se
presentan varios ejemplos de anaplasia en tumores.
La metaplasia es la transformacin de un tejido en otro, ambos de tipo
adulto, generalmente reversible cuando cesa el estmulo que lo produce; casi
siempre se presenta en tejidos con proliferacin activa, como epitelios de
revestimiento o neoplasias, aunque tambin puede ocurrir en otros tipos de
estructuras. Las causas ms frecuentes de la metaplasia son la inflamacin
crnica, las hormonas y los cambios en la vitamina A; por ejemplo, la
irritacin crnica en algunos epitelios de revestimiento de mucosas como
labios, encas, lengua, laringe y cuello uterino, resulta en la transformacin del
epitelio plano poliestratificado no cornificado en otro con grnulos de
keratohialino en las clulas superficiales y transformacin crnea de las ms
prximas a descarnarse (fig. 3-10). Este tipo de metaplasia se coplee como
epidermoide, porque semeja el epitelio normalmente cornificado de la epidermis, o clnicamente como leucoplaquia (placa blanca). La metaplasia epidermoide tambin puede presentarse en mucosas con otros tipos de epitelio,
como el respiratorio en el rbol bronquial, el transicional en la vejiga urinaria,
el monoestrafficado del endocrvix, etc. Hay otras variedades de metaplasia,'
como la sea, donde el tejido conjuntivo se transforma en hueso, o la
mieloide, caracterizada por la transformacin de elementos del sistema
fagoctico mononuclear en clulas hemopoyticas, sobre todo en hgado y
bazo, que se observa cuando se destruye la mdula sea normal por distintos
procesos patolgicos. El mecanismo de la metaplasia no es la transformacin
de clulas diferenciadas adultas de un fenotipo a otro, sino la sustitucin de
elementos diferenciados por otros inmaduros (clulas de reserva), que en el
proceso de renovacin y diferenciacin adoptan un fenotipo distinto al
correspondiente en el sitio donde se encuentran; de esta manera, la 'Aigtaplasia
revela la potencialidad de las clulas de reserva para diferenciarse en ms de
una variedad tisular.
La displasia se conoce con otros nombres, como metaplasia atpica,
discariosis, anaplasia, hiperactividad de clulas basales, etc. La forma ms comn
ocurre -en el epitelio de revestimiento del cuello uterino, aunque tambin se
observa en otros epitelios como el larngeo, el de la cavidad oral o el de la
piel. En casos leves slo existe multiplicacin de clulas de reserva, que en
lugar de formar una sola capa ahora ocupan ms, aunque cada clula es de
101

aspecto normal; en situaciones ms avanzadas la displasia se acompaa de


discariosis moderada, hipercromatismo nuclear e irregularidades en la forma y
el tamao de la clula, pero mientras se conserva la tendencia a la maduracin
y polarizacin celular todava pertenece a este trastorno de la diferenciacin
(fig. 3-11). La prdida de la maduracin coloca al proceso dentro de la categora de neoplasia (carcinoma in sita). La gran mayora de las displasias se
acompaan de inflamacin crnica y ocurren en epitelios con metaplasia,
sobre todo epidermoide.
Trastornos de la integracin tisular
Dentro de los organismos multicelulares la clula individual no es
autnoma sino que est sujeta a diversos factores que determinan su
comportamiento, sobre todo su capacidad de multiplicarse y su diferenciacin. La clula que responde a los mensajes de la morfostasis se
encuentra integrada en forma armnica a su medio ambiente inmediato
y contribuye con su fisiologa a la estabilidad y al funcionamiento
normal del tejido de que forma parte y del organismo que la incluye.
Cuando la clula se independiza, total o parcialmente, de los mensajes
morfostticos, y adquiere autonoma en relacin con los tejidos que la
rodean y el organismo al que pertenece, se produce una neoplasia. La
patologa general de este trastorno celular complejo se examina con
cier
ra detalle en el captulo 7, mientras que aqu conviene mencionar
brevemente el fenmeno de la transformacin celular que consiste en la
adquisicin, por parte de clulas previamente normales y conservadas en
cultivo, de ciertas propiedades que se correlacionan con la capacidad de
estas clulas para formar tumores cuando se introducen en animales
experimentales apropiados. La transformacin no es un cambio instantneo en todas las clulas de una sola caracterstica, sino el resultado de
la modificacin lenta y acumulativa de diversas capacidades en grupos
cada vez ms numerosos de clulas en el cultivo, hasta que la poblacin
celular alcanza la concentracin crtica necesaria para expresar su
potencialidad neoplsica al transplantarla. La transformacin celular
puede ocurrir espontneamente o bien puede inducirse por medio de
sustancias qumicas, de radiaciones ionizantes, o de virus; tambin se ha
sugerido que, en ltima instancia, todos los tipos etiolgicos de transformacin celular se deben a virus, y que el efecto cie otros agentes es
permitir la expresin del genoma vira! (captulo 7). Algunas de las
propiedades principales de las clulas transformadas son las siguientes:
forman donas con nmeros muy reducidos de clulas, ii) requieren
menos suero para su multiplicacin,
no muestran inhibicin por
contacto del movimiento ni de la multiplicacin, iv) su potencial de
multiplicacin parec ser ilimitado, vi producen mayor cantidad de cido
lctico, vi) muestran anomalas cromosmicas frecuentes, vii) expresan
nuevos antgenos en su membrana. Muchas de estas propiedades se
deben a que las clulas transformadas tienen mayor capacidad para
aprovechar los factores de crecimiento que se encuentran en el medio de
cultivo.
102

5 Resumen
1 Los dos postulados de la teora celular de la enfermedad son: a) la
patologa debe referirse en ltima instancia a la clula; b) ciertos
procesos patolgicos solamente ocurren a nivel celular.
2 Los procesos degenerativos celulares afectan funciones inespecficas que
casi siempre estn deprimidas, poseen alteraciones morfolgicas visibles
y pueden ser reversibles o irreversibles; en general, no afectan el genoma
celular.
3 Las enfermedades celulares afectan funciones especficas que pueden estar
deprimidas, aumentadas o desviadas, tienen alteraciones morfolgicas
inconstantes y poco aparentes, en general son irreversibles y afectan el
genoma celular.
4 Los procesos degenerativos son el resultado de la interaccin entre el
agente causal y la clula; las lesiones anatmicas celulares frecuentemente son la suma de la accin del agente causal ms las alteraciones
secundarias, muchas de ellas por mecanismos de adaptacin.
5 La lesin celular reversible a la agresin pasa por dos estadios: a) en el
estadio I hay aumento de Na y H 2 0 intracelular por disminucin del
bombeo del Na, debido a menor sntesis de ATP; adems hay dilatacin
del retculo endoplsmico rugoso y puede haber vacuolas; b) en el
estadio II hay condensacin de las mitocondrias, mayor dilatacindel
retculo endoplsmico rugoso y vacuolas, as como mayor disminucin
de ATP por hidrlisis aumentada.
6 La esteatosis es el aumento de grasa visible en el citoplasma, no
produce trastornos funcionales celulares y puede deberse a causas
dietticas, anxicas y txicas; la grasa micelar se trasforma en globular
y la interferencia con la sntesis de protenas disminuye el transporte de
los lpidos como lipoprotenas.
7 La infiltracin glucognica es la presencia de glucgeno en el ncleo de
clulas epiteliales, no produce alteraciones funcionales y se observa en
diabticos o en sujetos que estn recibiendo glucosa por va intravenosa.
8 La degeneracin hialina reversible generalmente no corresponde a un
proceso degenerativo sino a la expresin morfolgica de capacidad
funcional aumentada.
9 La degeneracin mucoide es un trastorno en la regulacin de la
secrecin de moco caracterizado por aumento de moco en el citoplasma
de clulas que normalmente lo producen; puede ser inflamatoria o
neoplsica.
10 La lesin celular irreversible a la agresin (estadio III) se caracteriza por
dilatacin mitocondrial con prdida de cristas, aspecto transparente,
inclusiones y ruptura de membrana externa, disminucin de ribosomas
y lisosomas, fragmentacin del retculo endoplsmico rugoso y cambios
nucleares; es el principio de la muerte celular.
11 La muerte celular probablemente se debe a disminucin en niveles de
ATP; la alteracin inicial coincide con el estadio III de la lesin celular
irreversible a la agresin y las fases finales muestran cambios nucleares
extensos.
12 Las mutaciones son alteraciones hereditarias en la estructura del DNA,

103

que pueden inducirse experimentalmente por agentes fsicos o qumicos


y que son de tres tipos: visible, bioqumica y letal. Dan origen a
enfermedades hereditarias dominantes autosmicas (50%1, recesivas
autosmicas (40%) y ligadas al sexo (10%1; estas ltimas siempre estn
ligadas al cromosoma X.
13 En la progeria los fibroblastos no son capaces de reparar las rupturas
del DNA producidas por rayos X; el mecanismo no se ha establecido.
En el xeroderma pigmentoso los fibroblastos no reparan el dao
inducido por luz ultravioleta, que es la formacin de dmeros de timina;
el mecanismo es la falta de la enzima que reconoce el defecto.
' 14 Las enfermedades genticas se deben a mutaciones que resultan en
errores congnitos del metabolismo de cuatro tipos diferentes: a)
estructural (acatalasia), 14 regulador (aciduria ortica), c) topogrfico
(Tay-Sachs), (temporal Italasanemias).
15 La patologa de los cromosomas puede ser estructural o numrica, o
bien afectar autosomas o cromosomas; los trastornos de autosomas son
ms graves y se conocen pocos tipos. Un trastorno numrico de
autosomas es el sndrome de Down, mientras que un ejemplo de
trastorno estructural de autosoma es el cromosoma Filadelfia (Ph i ) en
la leucemia mieloctica crnica.
16 Hiperplasia es el aumento en el nmero de clulas de un tejido;
hipertrofia es el aumento en el tamao de las clulas individuales;
hipoplasia y atrofia son los trminos opuestos, respectivamente. Las
causas de hiperplasia e hipertrofia pueden ser mayor demanda funcional, estmulos humorales especficos o aumento en el volumen de
perfusin sangunea. La hipoplasia es casi siempre congnita; la atrofia
puede deberse a ausencia de clulas de reserva o a aumento en la
destruccin de elementos celulares maduros ms all de la capacidad de
renovacin de las clulas de reserva.
17 Anaplasia es la presencia de clulas poco diferenciadas e indiferenciadas,
debida a interrupcin en el proceso de diferenciacin de clulas de
reserva, que puede ser el efecto de renovacin acelerada (reversible) o
de agentes carcingenos (irreversible). Existen formas inflamatorias o no
neoplsicas y formas tumorales, que son las ms frecuentes y tienen
relacin directa con la malignidad intrnseca de los tumores.
18 Metaplasia es la presencia de un fenotipo celular adulto que no
corresponde al normal en el sitio topogrfico donde se encuentra,
debido a diferenciacin anormal de clulas de reserva, que es el efecto
de tres tipos de causas: inflamacin crnica, accin hormonal y
deficiencia de vitamina A. Casi siempre es reversible cuando cesa el
estmulo que la produce; es comn en tumores, donde parece ser
irreversible.
19 Displasia es el defecto en la maduracin celular individual en un epitelio
de revestimiento; se manifiesta por migracin y/o diferenciacin anormal de clulas de reserva, lo que rompe la polaridad del epitelio. Las
causas ms comunes son inflamacin crnica y estmulos hormonales;
con frecuencia ocurre en epitelios con metaplasia, especialmente epidermoide.
20 La transformacin celular es la adquisicin, por parte de clulas
104

previamente normales y conservadas en cultivo, de ciertas propiedades


que se correlacionan con la capacidad de formar tumores cuando se
introducen en animales experimentales apropiados. Casi todas estas
propiedades se deben a la mayor capacidad de las clulas transformadas
de aprovechar los factores de crecimiento presentes en el medio de
cultivo. Puede ocurrir espontneamente o ser inducida por radiacin,
sustancias qumicas o virus.

105

PARTE II

Captulo 4

INFLAMACION

Contenido
1 Concepto de inflamacin
2 Caractersticas generales de la inflamacin
Cambios vasculares
Cambios celulares
Formacin del exudado
Evolucin del exudado
3 Mecanismos de la inflamacin
Mediadores qumicos de los cambios vasculares
Mediadores qumicos de los cambios celulares
Mediadores qumicos del dolor y del dao tisular
4 Inflamacin crnica
5 Dos casos clnicos de inflamacin
Inflamacin aguda
Inflamacin crnica
6 Resumen

109

1 Concepto de inflamacin
La inflamacin es un complejo proceso patolgico que ocurre a lo largo de
gran parte de la escala animal, a partir de la aparicin del sistema circulatorio.
Su complejidad se debe a que en l concurren alteraciones degenerativas,
cambios vasculares e infiltrativos, y fenmenos de regeneracin y cicatrizacin.
El proceso inflamatorio se desencadena siguiendo siempre el mismo patrn
general, aun cuando puede ser inducido por los agentes ms diversos, como
traumatismos, quemaduras o infecciones, y acompaa fielmente a todos 10T:'
procedimientos quirrgicos, por ms cuidadosos y delicados que sean. Antiguamente se hablaba de inflamacin "fisiolgica" para referirse a fenmenos
normales con cambios vasculares4palitativamente similares a los que ocurren
en las inflamaciones genuinas (por ejemplo, la fase tarda del efecto progestacional en el endometrio); sin embargo, los conocimientos ms recientes
permiten una mejor comprensin del proceso inflamatorio y lo definen como
patolgico. Toda inflamacin rene las siguientes caractersticas:
Cr
1) Es una reaccin tisular _ local
T
d./ c., e\ e,La inflamacin es un proceso reactivo de los tejidos y no la simple
consecuencia de la accin del agente causal sobre e structuras pasivas; de
hecho, en tejidos con capacidad de reaccin deprimida la inflamacin es
mnima o no se presenta, como por ejemplo en las infecciones pulmonares de
pacientes con aplasia medular y leucopenia. El proceso inflamatorio es una.
reaccin tisular, o sea que se requiere un nivel de organizacin biolgica
superior a la clula para que ocurra; los organismos unicelulares o las clulas
aisladas de animales multicelularerlib muestran inflamacin, como tampoco se
observa en colecciones de clulas individuales mantenidas en cultivo, por ms
numerosas que sean.
2) Ocurre en tejido conjuntivo vascularizado
La inflamacin no se presenta en ausencia de un lecho circulatorio bien
desarrollado. En los epitelios, que no poseen vasos propios, las agresiones
1 11

Ttztpu feseires-r t4 De- LEmin.

resultan en fenmenos degenerativos y/o estimulan la regeneracin, pero son


incapaces de despertar un proceso inflamatorio; por ejemplo, en la hepatitis
viral el efecto patgeno del agente biolgico es la degeneracin y muerte del
hepatocito ("cuerpo acidfilo") y en la miocarditis por toxoplasma las fibras
miocrdicas muestran nidos de parsitos y fenmenos degenerativos graves. En
cambio, en el tejido conjuntivo se renen todos os elementos necesarios para
el desarrollo del proceso inflamatorio, como son vasos sanguneos (arteriolas,
capilares y ventilas), clulas mesenquimatosas diferenciadas (macrfagos, clulas cebadas, fibroblastos), y espacio extracelular con fibras (colgenas, elsticas) y sustancia fundamental; por ejemplo, en la hepatitis viral existe edema
e infiltrado inflamatorio en los espacios porta y frecuentemente en la pared de
las venas eferentes, adems de pequeos acmulos de leucocitos polimorfonucleares en la vecindad de clulas parenquimatosas muertas y en vas de
desintegracin, y en la toxoplasmosis del miocardio hay un extenso infiltrado
inflamatorio intersticial y en la vecindad de las clulas miocrdicas repletas de
parsitos.
El proceso es estereotipado e inespecfico
La inflamacin se desarrolla siguiendo un patrn general estereotipado y, en
gran parte, independiente de la naturaleza del agente causal. Esto le resta
especificidad al proceso, o sea que las agresiones localizadas ms diversas
resultan en el mismo tipo general de reacciones tisulares, desencadenadas de
acuerdo con una secuencia predecible. La inespecificidad del proceso infla: matado no es absoluta: existen variaciones aparentes o sutiles en distintos
aspectos de la inflamacin que en muchos casos permiten sospechar (y en
pocos casos, diagnosticar) la etiologa. Por ejemplo, en la tuberculosis la
reaccin inflamatoria es de tipo granulomatoso crnico y tiene un aspecto
microscpico caracterstico (folculo tuberculoso) muy sugerente de la presencia
de Mycobacterium tuberculosis; sin embargo, la imagen no es especfica,
ya que se observa en otros padecimientos infecciosos (lepra, varias micosis) o
no infecciosos (hipersensibilidad,-reaGuim de cuerpo extrao) y para hacer el
diagnstico es indispensable identificar al agente causal por los mtodos
adecuados. La inespecificidad de la inflamacin contrasta con la especificidad
exquisita de otra reaccin a muchos agentes patgenos, que es la respuesta
inmune; adems, esta ltima no es local sino sistmica.
Generalmente, confiere proteccin al organismo
El proceso inflamatorio puede resultar benfico al organismo, especialmente
cuando es de corta duracin y el agente causal es biolgico (bacterias,
112

parsitos, hongos); corno las infecciones agudas son muy frecuentes, es


costumbre considerar a la inflamacin como mecanismo de "defensa". Por
otro lado, la formacin de pus o el establecimiento de adherencias pueden
producir ms dao por s mismos que las causas que los producen, como en el
caso de un absceso intraocular o de una peritonitis sptica; en estas circunstandas la referencia a la inflamacin como mecanismo de "defensa" resulta
confusa. Las ventajas conferidas al organismo por los distintos procesos
reactivos o de adaptacin slo pueden ser medidos a nivel de grupos o
poblaciones y no en casos individuales. Juzgada de esta manera, la inflamacin
probablemente representa un mecanismo de adaptacin ventajoso para las
especies animales en las que ocure.
En resumen, la inflamacin es la reaccin tisular local del tejido
conjuntivo vascularizado a la agresin; esta reaccin es estereotipada e
inespecfico, y generalmente confiere proteccin al organismo.
2 Caractersticas generales de la inflamacin
Antiguamente se caracterizaba a la inflamacin por los cuatro sig.tos "cardinales": calor, tumor, rubor y dolor, a los que Virchow agreg un quinto signo,
la disminucin en la funcin. Estos signos todava son vlidos cuando se
aplican a procesos inflamatorios agudos en sitios accesibles a la exploracin
clnica no instrumental, como la piel y algunas mucosas; sin embargo, muchas
otras inflamaciones, tanto crnicas como de rganos internos, no muestran los
signos clsicos mencionado& Nuevos mtodos de estudio de la inflamacin han
permitido caracterizada como la suma de los siguientes procesos:
Cambios vasculares
Los primeros cambios que se observan en un proceso inflamatorio agudo son
vasculares y consisten en vasoconstriccin momentnea (no siempre ocu rre) y
vasodilatacin progresiva que afecta arteriolas, capilares y vnulas del sitio
lesionado y del rea vecina que lo rodea. La vasodilatacin se acompaa de
aumento en el flujo circulatorio, lo que resulta en mayor perfusin del rea
lesionada y explica el calor y el rubor que se aprecian macroscpicamente. Al
mismo tiempo hay un aumento en la permeabilidad del lecho vascular
perifrico, especialmente de las vnulas, con salida de plasma al espacio
intersticial (edema) y aumento en la viscosidad de la sangre, lo que disminuye
la velocidad circulatoria; el edema distiende los tejidos Y explica en parte el
tumor localizado que ocurre en las inflamaciones agudas, as como ciertas
formas de dolor por compresin y desplazamiento de estructuras nerviosas. El
aumento de permeabilidad se debe a la formacin de "poros" o aperturas en
113

la pared de las vnulas por contraccin de las clulas endoteliales, que al


separarse en los sitios donde se juntan tres o cuatro de ellas dejan sin cubrir
una zona de la pared vascular de tamao variable pero pequeo (fig. 41).
Cambios celulares
Junto con la modificacin en el flujo circulatorio y en la permeabilidad
vascular, en la inflamacin aguda ocurren otros cambios en los elementos
formes de la sangre que, atraviesa la zona lesionada. Los eritrocitos, que
normalmente circulan en posicin axial en la columna sangunea, se agregan
formando pequeos grupos o "pilas de moneda" y se marginan, ponindose en
contacto con las clulas endoteliales y circulando con gran lentitud. La
disminucin en la velocidad circulatoria favorece la marginacin de los
elementos nucleados de la sangre, que al entrar en contacto con el endotelio
revelan adhesividad aumentada, lo que hace su circulacin ms lenta. Los
leucocitos polimorfonucleares pasan a travs de la pared de la vnula al
espacio intersticial, aprovechando las aperturas que forman la clulas endoteliales al contraerse (fig. 4-2); este proceso, conocido como diapdesis, tambin
ocurre con linfocitos, monocitos, eritrocitos y hasta plaquetas. Cuando las
clulas se encuentran fuera de los vasos sanguneos pueden migrar en cualquier
direccin, pero generalmente se acumulan junto al agente causal; este hecho se
conoce como quimiotactismo positivo y se observa en muchas infecciones
producidas por grmenes pigenos. En pocas inflamaciones producidas por
agentes biolgicos, como algunos clostridria y ciertas micosis, existen muy
pocas clulas hematgenas, por lo que se supone que son ejemplos del
fenmeno inverso, o sea quimiotactismo negativo. En ambos tipos de
quimiotactismo lo que ocurre es que el agente causal o sus productos
modifican la direccin en la cual se desplazan las clulas inflamatorias,
atrayndolas en muchos casos y rechazndolas en pocos. El resultado de la
diapdesis y del quimiotactismo es.la acumulacin en el espacio intersticial
vecino a la lesin de un elevado nmero de elementos formes de la sangre (fig.
4-3). En cambio, las clulas propias del tejido conjuntivo contribuyen muy
poco a la concentracin de elementos en la vecindad de la lesin inflamatoria
aguda; en ciertos casos especiales, las clulas cebadas pueden ser numerosas y
desempean un papel importante en la inflamacin. Los distintos tipos
celulares aparecen en el exudado inflamatorio siguiendo una secuencia bien
definida: los primeros son los leucocitos polimorfonucleares, y hasta varias
horas despus se observan unos cuantos macrfagos, que lentamente aumentan
en nmero; los linfocitos pueden -coincidir con los macrfagos o aparecer en
forma mucho ms tarda, junto con las clulas plasmticas.

114

Formacin del exudado


Tanto los cambios vasculares como los celulares de la inflamacin aguda
contribuyen a la formacin del exudado inflamatorio, que es el episdio
central de todo el proceso. El exudado est constituido por dos fases: O la
fase fluida, o sea el lquido derivado de la sangre a travs de las paredes
venulares con permeabilidad aumentada, que adems de iones, agua y otras
molculas pequeas tiene protenas como anticuerpos, complemento y fibrina,
que contribuyen ck manera importante a la resolucin de problemas iniciados
por agentes biolgicos patgenos; ii) la fase celular, formada por elementos
hematgenos como leucocitos polimorfonucleares y monocitos, que tienen
elevada capacidad fagoctica y digestiva, adems de que son ricos en lisosomas
y pueden liberarlas al espacio intersticial; los linfocitos y clulas plasmticas,
que participan de manera fundamental en la respuesta inmune, tanto celular
como humoral.
Evolucin del exudado
Si el agente biolgico de un proceso inflamatorio agudo es rpidamente
etiminado, o si la inflamacin ha sido producida por un episodio nico de
destruccin tisular, como un traumatismo o una quemadura, el destino
habitual del exudado es la reabsorcin completa con restitucin de las
estructuras lesionadas hasta donde lo permita su capacidad de regeneracin y
cicatrizacin de acuerdo con la extensin del dao inicial. Cuando el agente
causal no es eliminado la inflamacin se perpeta y el exudado no se
reabsorbe, pero tampoco conserva su carcter inicial sino que se transforma,
pudiendo adoptar una de varias formas: 1) Purulento debido a la necrosis y
autlisis de los leucocitos polimorfonucleares, como en las infecciones
bacterianas pigenas que producen abscesos; ill caseoso, cuando la autlisis es
incompleta, como en la tuberculosis; iii) organizado, cuando es sustituido
parcialmente por tejido conjuntivo fibroso, como en la peritonitis crnica; iv)
calcificado, cuando adems de tejido fibroso tambin se deposita calcio, a
veces en forma extensa, como en la tuberculosis ganglionar de primoinfeccin.

3 Mecanismos de la inflamacin
Un proceso tan complejo como el inflamatorio, constituido por una variedad
tan amplia y heterognea de cambios vasculares, celulares e intersticiales, no
puede explicarse a travs de un solo mecanismo; por el contrario, cada uno de
los diversos componentes de la inflamacin tiene varios mecanismos que
contribuyen a su aparicin y desarrollo. En lo que sigue se han seleccionado
algunos de los fenmenos cuyos mecanismos se conocen mejor.
115

/2 ,534

Susboy,:72eacib

AnaAk,v)t,
Mediadores qumicos de los cambios vasculares
Los mecanismos que explican la vasodilatacin y el aumento en la permeabilidad vascular en la inflamacin aguda son principalmente humorales. Existe
una serie de mediadores qumicos capaces de producir esos efectos en les
vasos, que pueden ser de c ligen tisular o plasmticos; los tisulares son la
histamina, la 5-hidroxitttl
amina' y ciertos lpidos cidos como el SRS-A y las
prostaglandinas, mientras los plasmticos se derivan de tres sistemas diferentes:
las kininas, el complemento
ulacin sangunea (tabla 4-1). La
histamina se encuentra en las clulas cebadas, en los leucocitos polimorfonucleares basfilos y en las plaquetas, de donde se libera por distintos
mecanismos txicos, qumicos o inmunolgicos; la histamina se degrada muy
rpidamente en los tejidos por accin de una enzima especfica, la histaminasa,
de modo que su accin sobre la permeabilidad del lecho vascular perifrico es
de muy corta duracin. La 5-hidroxitripiamina o serotonin$ slo se ha
identificado en exudados inflamatorios de roedores; en el hombre no parece
desempear un papel importante en la inflamacin aguda o crnica. La SRS-A
se libera de clulas sensibilizadas cuando se ponen en contacto con el antgeno
y su efecto principal es sobre el msculo liso de bronquiolos en sujetos
asmticos, aunque tambin produce aumento de permeabilidad vascular. Las
prostaglandinas E, y E 2 inducen el mismo cambio cuando se inyectan en el
tejido celular subcutneo, aunque todava no se ha determinado si es
directamente o a travs de liberacin de histamina tisular. La activacin del
sistema de las kininas se debe al factor de Hageman (tambin conocido como
el factor XII del sistema de coagulacin sangunea) que cataliza la transformacin de una proenzima, la prekalikrena, en una enzima proteoltica activa,
la kalikrena; esta enzima hidroliza sustratos especficos sintetizados en el
hgado y conocidds con el nombre de kiningenos para producir kininas, de
las que se conocen dos tipos: la bradikinina, un nonapptido vasoactivo muy
estable, y la kalidina, un decapptido tambin vasoactivo, pero que se
convierte rpidamente en bradikinina por la accin de una peptidasa plasmtica. El sistema del complemento da origen a dos mediadores qumicos de la
Tabla 4-1. Mediadores humorales de permeabilidad vascular
plasmticos

Tisulares

Histamina
5-hidroxitriptamina
Lpidos cidos
SRS-A
Prostaglandinas

Kininas

Complemento

Coagulacin

Proteasas
Kalikrena
Kalidina
Bradiquinina

C3a
C5a

Factor de Hageman
Pptidos de
fibringeno

permeabilidad vascular, los fragmentos C3a y C5a. Estos fragmentos son


productos colaterales de la reaccin del complejo antgeno-anticuerpo con el
complemento, aunque tambin pueden aparecer cuando el complemento se
activa por la va alterna, o incluso por hidrlisis parcial de C3 y C5 por
proteasas bacterianas o endgenas. La inyeccin subcutnea de C3a o de C5a
produce aumento en la permeabilidad vascular que en parte se debe a
liberacin de histamina y en parte a efecto directo de los fragmentos, que
inducen contraccin de las clulas endoteliales; C5a es casi 100 veces ms
activo que C3a. Se ha postulado que los pptidos derivados de la transformacin del fibringeno en fibrina tambin poseen capacidad de aumentar
directamente la permeabilidad venular.
Los distintos mediadores qumicos actan todos a travs del mismo
mecanismo sobre la permeabilidad del lecho vascular: inducen la contraccin
de las clulas endoteliales que revisten la superficie interna de vnulas. Se ha
demostrado que estas clulas contienen actomiosina, una protena que forma
parte de las estructuras responsables de la contraccin muscular, y en el
endotelio vascular se observan filamentos citoplsmicos paralelos muy semejantes a las miofibrillas de las clulas musculares; adems, durante la formacin
de los "poros" intercelulares el ncleo de las clulas endoteliales tiene el
aspecto dentado caracterstico de las clulas en contraccin. Finalmente, --"1
estudios in vitro han demostrado que el efecto directo de los mediadores de la
permeabilidad vascular sobre las clulas endoteliales es inducir su contraccin.
Por lo tanto, es posible concluir que el aumento de permeabilidad venular,
observado en la inflamacin aguda, se debe a la formacin de "poros" en la
pared de las venas, resultado de la contraccin de las clulas endoteliales
inducida por una amplia variedad de mediadores qumicos endgenos.
Mediadores qumicos de los cambios celulares
De los diversos fenmenos celulares descritos en la inflamacin slo en dos
hay datos suficientes para explicarlos a nivel molecular: el quimiotactismo y la
fagocitosis. Otros procesos, como la diapdesis y la secuencia de aparicin de
las clulas en el exudado inflamatorio, parecen ser inespecficos y depender de
las condiciones de adhesividad de las clulas y de cambio en las propiedades
fsico-qumicas del exudado. El quimiotactismo es la influencia en la direccin
de los movimientos celulares que poseen ciertas sustancias, tanto exgenas
como endgenas. El quimiotactismo es positivo cuando las clulas se dirigen
hacia la sustancia y es negativo cuando se alejan de ella. No existe una
correlacin clara entre los efectos quimiotcticos de muchos compuestos
probados in vitro y su accin in vivo; esto es cierto en el caso de varias
sustancias derivadas de bacterias patgenas. Quiz los factores quimiotcticos

116
117

ms activos que se conocen se derivan del sistema de complemento y son C3a,


un fragmento de bajo peso molecuar que resulta de la activacin secuencia)
(clsi ca o alterna) del complemento, o bien de hidrlisis de C3 por plasmina,
tripsina y otras proteasas; C5a, otro fragmento pequeo formado por los
mismos factores mencionados y C567, un complejo de elevado peso molecular
que slo se produce por activacin del complemento. Estos factores actan
sobre todo en leucocitos polimorfonucleares, mientras que en monocitos los
agentes quimiotcticos son distintos; se han descrito algunas sustancias quimiotcticas para linfocitos, pero los estudios requieren confirmacin. Es posible
que el quimiotactismo se deba a la existencia de un gradiente de concentracin de la sustancia involucrada y que la clula se mueva de los sitios ms
lejanos, donde la concentracin es menor, a los sitios donde est la mayor
concentracin del agente. En las inflamaciones con participacin de hipersensibilidad celular (captulo 5), probablemente existe otro mecanismo adicional para explicar el acmulo de ciertos tipos celulares: la interaccin entre
linfocitos sensibilizados y el antgeno libera de estas clulas un grupo de
molculas activas que tienen diversos efectos en los elementos que las rodean;
una de estas molculas se conoce como "factor inhibidor de migracin", pues
en su presencia los macrfagos vecinos no se desplazan. Si este mecanismo
mo
s ahora slo ha sido demostrado in vitro) podra
funciona in vivo (ha
contribuir, junto con la diapdesis y el quimiotactismo, a conservar la
acumulacin de macrfagos en la vecindad del agente causal del proceso
inflamatorio.
La fagocitosis es una de las funciones ms importantes de las clulas del
exudado inflamatorio; el proceso se describe con mayor detalle en el captulo
7, mientras que aqu slo se hace referencia a los mediadores humorales de la
especificidad de la ingestin de partculas. Tanto los leucocitos polimorfonucleares como los macrfagos fagocitan muchas partculas diferentes pero
muestran cierta discriminacin, o sea que no ingieren todas las partculas que
se les ofrecen; adems, en ciertas circunstancias los fagocitos aumentan su
capacidad para ingerir partculas de un tipo determinado. Estos dos aspectos
de la fagocitosis, o sea la especificidad relativa y el aumento en la capad d
fagoctica especfica dependen de factores humorales. En el primer caso se
trata de Ig llamadas opsoninas, que se depositan en la superficie de las
partculas; este depsito no es inmune, en el sentido de que las molculas de
lg no poseen sitios activos complementarios a la estructura de los determinantes antignicos presentes en la superficie de las partculas. El resultado de
esta "opsonizacin" es una mayor facilidad de la fagocitosis de las partculas,
quiz porque la clula es capaz de reconocer a la protena que las cubre
mucho mejor que a la superficie no cubierta de la partcula. En cambio, el
aumento en la capacidad fagoctica especifica se debe a la presencia de otro
118

tipo de molculas de Ig que s son anticuerpos y reaccionan inmunolgicamente con la partcula; un grupo de estos anticuerpos tiene afinidad
por la superficie celular (citoflicos), a la que se fija y confiere a la clula
comportamiento determinado por su especificidad de anticuerpo, mientras que
otros anticuerpos se combinan primero con la partcula y facilitan su
fagocitosis.
Mediadores qumicos del dolor y del dao tisular
Numerosos estudios sugieren que otros aspectos del proceso inflamatorio
tambin estn mediados por molculas es p ecficas. Aunque el dolor se explica
en parte por el edema y la distensin mecnica de los tejidos, algunos
mediadores, como la 5-hidroxitriptamina, p roducen dolor cuando se aplican
directamente a lesiones erosivas superficiales, y algo similar ocurre con la
xantina. Otro aspecto de la inflamacin que depende en parte de factores
endgenos es el dao tisular, que en muchas ocasiones es causado ms por las
protenas catinicas y las enzimas hidrolticas lisosomales que se ponen en
contacto con los tejidos, que por el mismo agente causal del proceso; de las
enzimas lisosomales liberadas por las clulas en el exudado inflamatorio las
ms importantes para el dao tisular son las proteasas neutras, ya que las
dems hidrolasas tienen un pH ptimo muy cido, que pocas veces se alcanza
en el exudado, cuyo pH es casi siempre alcalino. Las proteasas neutras pueden
degradar colgena, destina, membrana basal glomerular y fibrina, adems de
hidrolizar protenas solubles, y son responsables del dao tisular en varios
tipos de artritis, en la enfermedad del suero, en el fenmeno de Arthus,, etc.
Esto sugiere que quiz su participacin en los fenmenos degenerativos
irreversibles que forman parte de muchos procesos inflamatorios sea mayor
que la sospechada hasta ahora.

4 Inflamacin crnica
Es un error pensar que la inflamacin crnica es simplemente la inflamacin
aguda prolongada en el tiempo. La inflamacin crnica puede empezar como
aguda , pero desput se transforma en un p roceso muy distinto; a pesar de su
gran frecuencia y su importancia en patologa, se conoce mucho menos de ella
que de la inflamacin aguda. Quiz las diferencias ms importantes entre las
inflamaciones aguda y crnica sean las siguientes: i) aunque la inflamacin
crnica tambin es una reaccin estereotipada, tiene un nmero mayor de
variaciones posibles y distintas entre s que la aguda; ii) muchas formas de
inflamacin crnica son, si no especficas, por lo menos muy caractersticas
del agente causal, sobre todo cuando se trata de microorganismos; iii) casi sin
119

excepcin, las inflamaciones crnicas producen ms dao que beneficio al


organismo; iv) en las inflamaciones crnicas predominan los fenmenos
proliferativos (regeneracin y cicatrizacin) o los destructivos, mientras que en
la aguda prevalecen !os vasculares e infiltrativos; y) los signos "cardinales" de
la inflamacin estn ausentes en las formas crnicas, aunque raras veces puede
haber dolor o disminucin de la funcin.
Un cambio caracterstico de la inflamacin crnica es la transformacin del
exudado, que en lugar de mostrar predominio de leucocitos polimorfonucleares revela otros tipos de clulas, como macrfagos, linfocitos o clulas
plasmticas; con frecuencia los macrfagos adoptan una morfologa especial,
caracterizada por aumento en el tamao del citoplasma, que se hace polidrico
por presin de las clulas vecinas, disminucin del contenido lisosomal y de
enzimas citoplsmicas, disminucin de su capacidad fagocitaria, y ocasionalmente cierta tendencia a fusionarse para constituir clulas gigantes (P oncenones). Estos macrfagos transformados se conocen cano clulas epitelioides
y caracterizan a la inflamacin crnica llamada granulomatosa, una de las
'variedades ms frecuentes e importantes de inflamacin crnica. En la
actualidad se acepta que existen dos variedades patognicas distintas de
inflamacin granulomatosa: i) la debida a un componente de hipersensibilidad
la
celular, ejemplificada por el granuloma tuberculoso (captulo 5), y
secundaria a un cuerpo extrao, corno por ejemplo el granulorna de talco (fig.
4-4). En ambos casos hay persistencia en el seno del foco inflamatorio del
agente causal, que en el tipo debido a hipersensibilidad celular es casi siempre
un agente infeccioso y antignico mientras en el segundo tipo ,es un cuerpo
extrao no digerible por las enzimas lisosomales de los macrfagos. Algunos
granulomas pueden estar acompaados de infiltracin por otras clulas, como
las plasmticas, lo que es comn en el escleroma, o por linfocitos, como se
observa en la tuberculosis.
Otro cambio caracterstico de la inflamacin crnica es la presencia de
fenmenos regenerativos o cicatriciales, tanto en el seno del proceso mismo
como en su vecindad inmediata, lo que da origen a problemas que no se
observan eh la inflamacin aguda. Un ejemplo de regeneracin excesiva es la
hiperplasia seudoepiteliomatosa que se observa en el epitelio de la piel con una
inflamacin crnica debida a hongos, como en las esporotricosis o en la
cromoblastomicosis; en estos casos hay acantosis extensa con alargamiento de
las clavas que se anastomosan entre s y producen un patrn sugerente de
carcinoma epidermoide para los no expertos. Otro ejemplo, no de regeneracin
excesiva sino de cicatrizacin marginal al proeso inflamatorio crnico, es la
fibrosis perifocal que ocurre alrededor de las lesiones tuberculosas pulmonares,
casi siempre debidas a diseminaciones broncgenas o hematgenas; .en estos
casos el proceso se inicia con una inflamacin perifocal, con dilatacin y
120

congestin vascular, edema e infiltrado inflamatorio, que posteriormente


empieza a organizarse por la penetracin de fibroblastos y el depsito de
fibras colgenas, de tal manera que con el tiempo se constituye una verdadera
cpsula de tejido conjuntivo fibroso alrededor de la lesin tuberculosa activa.
Si se instala tratamiento antibitico efectivo el proceso inflamatorio crnico
perder progresivamente su actividad y el exudado ser reabsorbido, pero la
fibrosis perifocal ya no es reversible y por lo tanto persistir, aunque con el
colapso la lesin inflamatoria se ver reducida a un pequeo ndulo de tejido
conjuntivo, quiz rodeando una zona muy pequea de necrosis tisular.
No todos los procesos inflamatorios crnicos tienen una resolucin potencial tan satisfactoria como la inflamacin perifocal en la tuberculosis nodular
pulmonar; con mayor frecuencia son responsables de destrucciones tisulares
ms extensas y de secuelas mucho ms graves, como por ejemplo en las
meningitis infecciosas o en las peritonitis crnicas con mltiples adherencias.
En estos casos las medidas teraputicas estn dirigidas, no r slo a eliminar al
agente etiolgico, sino tambin a disminuir las consecuencias de la inflamacin
crnica. Un ejemplo de esto es el manejo de algunos casos de tuberculosis
pulmonar bilateral extensa con antibiticos y esteroides, los primeros para
combatir al bacilo tuberculoso y los segundos para bloquear el proceso
inflama" y disminuir la extensin de las lesiones que al final debern ser
resecadas quirrgicamente; este esquema teraputico se conoce corno
tratamiento de "rescate".

5 Dos casos clnicos de inflamacin


Inflamacin aguda
C.L.R., estudiante del sexo masculino, de 23 aos de edad, relat que
haca 8 das inici su padecimiento con sensacin de hormigueo uretral
y polaquiuria, que dos das despus se acompa de exudado uretral, de
aspecto purulenta, en escasa cantidad. Consult con un amigo que le
sugiri emplastos calientes en los testculos tres veces al da, lo que llev
a cabo 4 das, pero sin resultados favorables, en vista de que la secrecin
puffilhnta uretral aument. El da de la consulta not dolor testicular
izquierdo, no muy intenso y sin irradiaciones. Un frotis del exudado
uretral mostr abundantes diplococos gramnegativos. El paciente neg
contacto sexual previo a la iniciacin de sus sntomas.
Este caso corresponde claramente a un proceso inflamatorio agudo
producido por un agente bacteriano pigeno gramnegativo, Neisseria ganarrheae. La negativa de los antecedentes puede adscribirse a factores sociales
(familia, religin) pero no debe interferir con el diagnstico ni con la
121

teraputica. El exudado inflamatorio es uno de los sntomas ms importantes,


su persistencia obliga al enfermo a buscar atencin mdica, y su desaparicin
ser una de las guas del tratamiento.
Inflamacin crnica
J.M., ejecutivo, sexo masculino, 53 aos de edad, 16 aos atrs haba
notado por primera vez dificultad matutina para mover los dedos
pulgares de ambas manos, acompaada de dolor discreto, pero
especialmente notable en pocas de fro. Consult con facultativo que le
recet vitamina D y exposicin frecuente al sol; ambas indicaciones
fueron seguidas sin ninguna mejora. Los problemas articulares de ambas
manos haban progresado lentamente y al momento de la consulta
exista deformacin de las articulaciones metacarpofalngicas con
prominencia de las extremidades seas y adelagazamiento de la
musculatura, desviacin cubital de los dedos y limitacin importante de
los movimientos. El paciente dijo que sus problemas articulares no
haban interferido gravemente con sus ocupaciones profesionales, y que
todava era capaz de hacer deporte (golf). El resto del examen fsico fue
normal. Las pruebas de laboratorio revelaron hipergammaglobulinemia y
factor reumatoide positivo.
Este es un caso clnico de un proceso inflamatorio crnico que est
produciendo dao articular progresivo, debido a factores etiolgicos no
identificados. La inflamacin se ha manifestado por las consecuencias funcionales del proceso, en vez de expresarse por un exudado generoso. Si durante la
evolucin ulterior del paciente fuera necesaria la extirpacin quirrgica de
tejido sinovial de alguna articulacin, el estudio anatomopatolgico de la pieza
revelara inflamacin crnica con abundantes clulas linfoides y plasmticas,
adems de fibrosis extensa del tejido sinovial.
6 Resumen
1 La inflamacin es la reaccin tisular local del tejido conjuntivo vascularizado a la agresin; esta reaccin es estereotipada e inespecfica, y
generalmente confiere proteccin al organismo.
Lis signos cardinales de la inflamacin (calor, tumor, rubor, dolor y
disminucin de la funcin) se observan en procesos agudos accesibles a
la exploracin fsica; no ocurren en inflamaciones crnicas o en rganos
internos.
3 Los cambios vasculares de la inflamacin aguda son dilatacin con
aumento del flujo circulatorio, aumento en la permeabilidad con edema,
aumento en la viscosidad sangunea y disminucin de la velocidad
circulatoria.
4 El aumento en la permeabilidad se debe a la formacin de "poros" o
aperturas en la pared de vnulas por separacin de clulas endoteliales,
que se contraen.
5 Los elementos formes de la sangre se marginan, se adhieren a las clulas
122

endoteliales, y pasan al espacio extravascular a travs de los "poros"


(diapdesis).
6 La direccin de la migracin de las clulas inflamatorias puede ser
influida por sustancias que las atraen (quimiotactismo positivo) o las
repelen lquimlotactismo negativo).
7 Las clulas inflamatorias aparecen en el exudado en una secuencia
definida; primero los leucocitos tpolimorfonucleares, despus los
macrfagos y los linfocitos, finalmente las clulas plasmticas.
8 Segn los tipos de exudado la inflamacin puede clasificarse en serosa,
fibrinosa, hemorrgica, purulenta (absceso), caseosa, calcificada y
organizada.
9 Los mediadores qumicos de la permeabilidad vascular son tisulares y
plasmticos. Los tisulares son histamina, 5-hidroxitriptamina, SRS-A y
prostaglandinas E l y E2. Los plasmticos son la bradikinina y la
kalidina, los fragmentos C3a y C5a del sistema del complemento, y el
factor de Hageman y los pptidos de fibringeno del sistema de
coagulacin.
10 Los mediadores qumicos de la permeabilidad vascular actan induciendo la contraccin de las clulas endoteliales que revisten la superficie
interna de vnulas.
11 Los mediadores qumicos del quimiotactismo son los fragmentos C3a y
C5a del complemento y el complejo C567, que actan sobre leucocitos
polimorfonucleares. Posiblemente tambin acta el "factor inhibidor de
la migracin" de macrfagos en inflamaciones debidas a hipersensibilidad celular, cuando el antgeno se pone en contacto con
linfocitos sensibilizados.
12 Los mediadores qumicos del quimiotactismo probablemente actan
creando un gradiente de concentracin, lo que determina la direccin
del movimiento celular.
,7:/'
13 Los mediadores qumicos de la fagocitosis son de do&tipos: opsoninas,
molculas de Ig que recubren la partcula v facilitan su ingestin, y
anticuerpos, que aumentan la fagocitosis especfica de partculas antignicas; algunos anticuerpos tienen afinidad por la clula (citoflicos),
pero otros se combinan con la partcula antes de la fagocitosis.
14 Los mediadores qumicos del dolor son la 5-hidroxitriptamina y la
xantina; los del dao tisular son protenas catinicas y enzimas
lisosomales (proteasas neutras)
15 La inflamacin crnica difiere de la aguda en que intlatrasgingra.
mayor de variaciones, muchas de ellas caractersticas del agente causal
(cuando seie rod
cambuicoesn mas
asee ne lo al organismo, y en ellas nrevaln rvn loa
vos v decrrtivnq
16 La inflamacin granulomatosa se caracteriza por la transformacin de
los macrfagos del exudado en clulas epitelioides y gigantes; hay dos
tipos generales, la debida a hipersensibilidad y la secundaria a cuerpos

.
.
extraos.
17 Muchos casos de inflamacin crnica muestan regeneracin excesiva o
cicatrizacin perifocal.

123

Capitulo 5

INMUNOPATOLOGIA

Contenido
1 La respuesta inmune
2 Inmunodeficiencias primarias
Defectos en linfocitos B
Defectos de linfocitos T
3 Hipersensibilidad humoral
Depsito de IgA
Depsito de IgE -I- antgeno soluble
Depsito de 19 antgeno celular + C
Depsito de complejos inmunes formados por
Ig -I- antgeno soluble +C
Depsito de complejos inmunes formados por Ig
antgeno soluble + C + leucocitos polimorfonucleares
Depsito de componentes de C activado por la va "alterna"
4 Hipersensibilidad celular
Infecciones
Sustancias qumicas sencillas
Inmunidad antitisular
5 Anatoma patolgica de las lesiones inmunolgicas
Vasculitis
Necrosis fibrinoide
Inflamacin granulomatosa
Otras alteraciones
6 Autoinmunidad
Autoinmunidad y tolerancia
Mecanismos de produccin de autoinmunidad
Tipos de autoinmunidad
125

7 Dos casos clnicos de inmunopatologa


8 Resumen

1 La respuesta inmune
Clsicamente se considera a la respuesta inmune como un mecanismo de
"defensa"; el mismo trmino inmune significa exento de peligro cuando se
habla de inmunidad generalmente se entiende proteccin, ms o menos
completa, contra algn padecimiento infeccioso. Sin embargo, los mecanismos
humorales y celulares que confieren esa proteccin pueden tambin producir
lesiones tisulares y ser causa de enfermedad, como ocurre en el asma bronquial
o en la tiroiditis de Hashimoto. Aun en padecimientos infecciosos donde
existe una respuesta inmune dirigida contra los antgenos del germen causal,
que permite esperar un efecto benfico,-los mismos componentes de la
reaccin antgeno-anticuerpo pueden depositarse en los tejidos y producir
dao, como en la glomerulonefritis por complejos inmunes de la endocarditis
bacteriana. En este captulo se examinan con cierto detalle los mecanismos
inmunolgicos de dao tisular.
Se incluyen dentrq de la respuesta inmune los procesos que muestran las
siguientes caractersticas:
1) Son inducidos
La capacidad para responder en forma especfica a la presencia de ciertas
sustancias extraas (antgenos) en el organismo es una caracterstica gentica
que depende de la integridad del aparato inmunocompetente. Sin embargo, los
efectores relacionados con un antgeno determinado, o sean los anticuerpos
humorales y las clulas linfoides sensibilizadas, slo aparecen en el organismo
como resultado de la accin del antgenowEn otras palabras, no existen
anticuerpos o clulas sensibilizadas congnitas, la inmunidad no se hereda en
forma mendeliana; cuando el nio nace con anticuerpos dirigidos contra algn
antgeno es porque la madre los ha sintetizado como respuesta al antgeno y
han atravesado la placenta.

127
126

Son especficos
El grado de especificidad de los efectores de la respuesta inmune por los
determinantes antignicos es muy elevado; de hecho, junto con la especificidad
que muestran las enzimas por sus sustratos, la de la respuesta inmune es la
ms exquisita que se conoce en biologa. El mecanismo molecular de la
especificidad se desconoce, pero se hace referencia a l como la complementended estrica y de carga entre las configuraciones terciarias de los sitios
activos de los anticuerpos y los determinantes antignicos.
Son transferibles
Los efectores de la respuesta inmune se pueden transferir de un animal
experimental a otro, o de un hombre a otro; ste es el principio de la
inmunidad adoptiva pasiva, cuando se transfieren anticuerpos de un individuo
que los posee a otro que no los tiene y los necesita para combatir una
infeccin. Tambin se pueden transferir clulas, aunque este procedimiento es
casi siempre experimental y slo recientemente se ha estado usando con fines
teraputicos en sujetos con tumores malignos y depresin de la respuesta
lhmune celular.
4) Tienen "memoria"
Los procesos inmunes se caracterizan porque varios de sus parmetros
cambian cuando el individuo se pone en contacto con el antgeno por segunda
vez, como si biolgicamente se acordara de la experiencia previa y reaccionara
de manera diferente. Este fenmeno, que se conoce como respuesta anamnsica o memoria inmunolgica, es caracterstico de la respuesta inmune; de
hecho, es quiz el nico que solamente se presenta en los procesos inmunolgicos, en vista de que los tres anteriores (induccin, especificidad y transferabilidad) tambin ocurren en relacin con los procesos enzimticos.
En resumen, las reacciones inmunolgicas se caracterizan porque son
&lucidas, especficas, transferibles, y tienen "memoria"

2 lnmunodeficiencias primarias
Existe un grupo poco numeroso, pero muy interesante, de padecimientos
debidos a desarrollo incompleto o inadecuado del aparato inmunolgico, lo
que tiene como consecuencia la incapacidad para producir los electores de la
respuesta inmune. Se excluyen de este grupo de inmunodeficiencias primarias a
128

los defectos inmunolgicos secundarios a hipercatabolismo de anticuerpos, a


radiacin, a drogas citotxicas, a neoplasias malignas, etc.
La respuesta inmune es la funcin del aparato inmunolgico; durante el
desarrollo embrionario la capacidad inmunolgica aumenta en forma
paralela al crecimiento y diferenciacin de los rganos linfoides, de
modo que no hay sntesis de anticuerpos hasta que aparecen los
linfocitos del timo primero y de los ganglios linfticos y otros rganos
despus. La madurez inmunolgica se alcanza en tiempos distintos en
diversas especies; por ejemplo, en la rata y el ratn ocurre hasta 2
semanas despus del nacimiento, en el conejo es 2 semanas despus
del nacimiento, y en el hombre entre 3 y 10 semanas antes del nacimiento.
Los anticuerpos con que nace el nio provienen todos de la
madre, y poco a poco disminuyen en concentracin por catabolismo
normal y por dilucin por crecimiento del nio, hasta que alrededor de
las 10 semanas de vida empiezan a aparecer los anticuerpos sintetizados
por el nio y continan aumentando hasta alcanzar sus niveles normales
de 1 a 4 aos de edad. El aparato inmunolgico est formado por dos
tipos de rganos: centrales y perifricos. Los centrales son el /1.104 la
y los perifricos son los ganglios linfticos, el bazo y el
ten o linfoide del tubo digestivo, del aparato respiratorio y de otros
rganos. El timo es el responsable de la maduracin y mantenimiento de
la,poblacin deque entre otras funciones son los mediadores de la iranio
celular, los encargados del reconocimientoprimario de un grupo de antgenos, los portadores de la memoria
inmunolgica y los reguladores de la respuesta inmune; los linfocitos T
se encuentran sobre todo en la circulacin, en el timo y en la regin
paracortical de los ganglios linfticos. La mdula sea es la responsable
del mantenimiento de imr-~riaG, que tambin reconocen ciertos
antgenos, se transforman din clulas plasmticas y sintetizan anticuerpOs;
estos linfocitos se encuentran en los folculos linfoides _y en la zona
medular de los ganglios linfticos. La interaccin de los linfocitos T y 8
durante la respuesta inmune es tal que la deficiencia en linfocitos 8
puede ocurrir con funciones de linfocitos T normales, mientras que la
, alteracin en los linfocitos T acarrea defectos en el funcionamiento de
oro los linfocitos 8, aunque stos se encuentren intactos.
, ittin
t P -0 s T cv4
it,,f,a4D
r`ewe
L
La clasificacin de las inmunodeficiencias primarias es todava difcil porque
la gran mayora de los padecimientos son muy raros; la OMS ha propuesto
una lista que puede dividirse en dos grupos, segn que el dao primario sea en
los linfocitos 8 o en los linfocitos T (tabla 5-1). Slo se har referencia a dos
ejemplos de cada tipo de inmunodeficiencia primaria.
Defectos de linfocitos B
La agammaglobulinemia ligada al sexo generalmentes se manifiesta en el
segundo ao de vida por infecciones repetidas y graves producidas por los
129

Tabla 5-1. Inmunodeficiencias primarias



Deficiencia de linfocitos 8
Deficiencia de linfocitos T
Inmunodeficiencia grave combinada
Aplasia tmica congnita (sndrome de Di
George)
Inmunodeficiencia con ataxia teleangiectasia
Sndrome de Wiskott-Aldrich

Agammaglobulinemia ligada al sexo


Inmunodeficiencia comen variable y no
clasificada (in pogammagtobulinemia
"adquirida")
Deficiencia selectivas de Ig (disgammaglobulinemias)
Otras

grmenes Pigens comunes (estafilococo, neurnococo, meningococo, estreptococo); las infecciones afectan piel, conjuntivas, faringe, odo medio, senos
maxilares, bronquios, pleuras, etc., y *asocian con fiebre elevada y leucopenia.
Aproximadamente eLle apr cine lig loamos muestra artritis del tipo de la
reumetoide, aunque menos_ grave y casi siempre limitada a una o unas cuantas
articulaciones. La imagen histolgicafis ig auxilios linftieos es caracterstica,
con balencle total' de folculo garreisio y de clulas plasmticas que
tampoco se encuentran en mdula sea, tueso digestivo o bazo; en cedido, los
linfocitos T son normales en nmero y funcin. pl pronstico es muy buena
cuando el diagnstico se hace temprano, pero algunos casos desarrollan
complicaciones tardas probablemente debidas a infecciones por "virus lentos"
y pueden morir en la juventud edad adulta con manifestaciones neurolgicas
intensas. Otro ejemplo de deficiencia en lifocitos 6 es la llamada inmunodefique se

Egez~t4SliDdh",

presenta en cualquier edad y sexo shvolacin crin tegrtsgente etiolgico y se


caracteriza por sinusitis y bronconeumonas de repeticin, que frecuentemente
se complican con bronquiectasia; muchos pacientes tienen sndrome de
malabsorcin intestinal asociada a Glenne intestiialis y algunos desarrollan
anemia perniciosa. Los enfermos pueden mostrar ausencia de linfocitos 13, pero
a veces hay cifras normales b hasta aumentadas de estas clulas; cuando esto
ocurre los linfocitos B no funcionan normalmente, sea porque no sintetizan
anticuerpos o porque no los secretos.
tailtiffot lintodulta T
Los enfermos con deficiencias en linfocitos T muestran mayor susceptibilidad
a las infeetiones que los que tienen defectos en linfocitos 8, sobre todo de
microorganismos llamados tepolaseiseas% que en individuos sanos generalmente son inocuos, como los virus de la varicela, la vacuna y el sarampin,
o las bacterias intestinales como EsCherichia cok la moniliasis se presenta en casi
130

todos ellos y resulta imposible de erradicar. El defecto ms grave de los


linfocitos T es la inmunodeficiencia combinada grave, que tambin se conoce
como apaninabioffit netnia de tipo suizo, in nosis o
tnicaCfrall 4os nios ~ linfocitos T o 8'y al padecimiento es invariablemente
\ mortal a corto plazo. Se caracteriza por infecciones persistentes en pulmones;
moniliasis de orofaringensfago y piel, diarrea crnica y falta de crecimiento,
que se instalan desde los primeros meses de vida y progresan inalterados por
cualquier forma de tratamiento hasta la muerte del nios que generalmente
ocurre durante el primer ao de vida. Los pacientes no tienen amgdalas, los
ganglios linfticos son muy pequeos, radiolgicamente no se observa el timo
y exista linfopenia absoluta; las Ig estn deprimidas y hay muy pocos
linfocitos 6, los nios no se sensibilizan con dinitro-cloro-benzono, los
linfocitos no responden a la fitohemaglutinina y los aloinjertos de piel no se
rechazan. En la autopsia el timo todava se encuentra en el cuello (no
desciende al mediastino) y no posee linfocitos ni corpsculos de Hassall,
semejando un timo fetal correspondiente a un producto de 6 a 8 semanas.
Otro padecimiento que afecta a los linfocitos T es ((hete-CertiMite
timo (sndrome de DiG
; que es nensecuencia lie un detect. en 'el
desarrollo embrionario
los pliegues farngeos tercero y cuarto que dan
origen al timo y a las glndulas paratiroides; este sndrome no est determinado genticamente, sino que resulta de un accidente intrauterino antes de
la octava semana de la gestacin. Todos los nios con aplasia congnita del timo
sufren de tetania neonata) y con frecuencia tienen malformaciones congnitas
del corazn, como arco artico derecho o tetralOga de Fallos, que finalmente
son la causa de muerte en los pacientes que sobreviven a la inmunodeficiencia;
en muchos de ellos tambin existe debilidad mental. La deficiencia en clulas
T en estos casos es variable, desde muy grave hasta apenas perceptible; de
todos modos, la' inmunodeficiencia disminuye con la edad, de manera que a
los 5-6 aos desaparece por completo. Se ignora el mecanismo por el que los
linfocitos T pueden madurar normalmente en ausencia de timo, aun cuando la
maduracin sea tarda.

Hipersensibilidad humoral

-1

Ya se ha mencionado que lo electoras de le respuesta inniumoque protegen al


organismo contra le accin patgena de agentes bietgieosessit .ics mismos que
causan dao celular y tisular en las enfermedades inmunolgicas; existeniseis
mecanismos conocidos de este dao, mediados por anticuerpos humorales
(tabla 5-2) y probablemente haya todava ms. Debe sealarse que en muchos
de estos mecanismos hay varios aspectos desconocidos y que en casi todos

131

Tabla 5-2. Mecanismos de dao tisular en hipersensibilidad humoral



Efectores
participantes

Mecanismos

igA

Desconocido

IgE + antgeno
soluble

Fijacin de IgE en clulas cebadas; liberacin de histamina y


otros factores
Fijacin de ly + C a la membrana celular; perforacin de la
membrana
Depsito de comP lej os en glomrulos renales y en vasos perifricos
Depsito de com pl ejos en vasos
Perifricos y en glomrulos; fagocitosis por leucocitos polimorfonucleares; liberacin de
enzimas lisosornales
Depsito del facto r nefrtico por
activacin del C Per la va "alterna"

+ antgeno
celular + C

+ antgeno
soluble +C

Ig

I g + antgeno
soluble + C +
leucocitos p oI imorfonucleo
res

Ejemplo
Glomerulonefritis por depsito
de IgA
Asma bronquial; fi eb re del heno;
urticaria
Anemia hemoltica autoinmune,
prpura trombocitopnica autoinmune
Glomerulonefritis de varios tipos;
lupus eritematoso
Enfermedad del suero; vasculitis
de hipersensibilidad; fenmeno
de Arthus
Glomerulonefritis de varios tipos

ellos lo que se ha establecido es cierta correlacin entre la presencia de


diversos reactantes inmunolgico s y el desarrollo de dao tisular, pero todava
no se define la conexin causal entre los fenmenos.
.:///

Depsito de IgA

Recientemente se han descrito algunos casos de glomerulonefritis donde los


estudios inmunofluorescentes slo han logrado demostrar la presencia de IgA
depositada en los glomerulos; el padecimiento se conoce tambin como

fermedad de Berger.
Depsito de IgE
Esta variedad de dao tisular inmunolgico es muy frecuente en la clnierta
**corresponde a las "ieagin&', anticuerpos de comportamiento peculiar que

tienen gran afinidad por la membrana de leucocitos polirnorfonudeares


Desafiles y de clulas cebadas; cuando el sujeto se sensibiliza contra un
Antgeno que estimula la produccin de este tipo de anticuerpos, las IgE se
fijan a la membrana de los leucocitos basfilos y de las clulas cebadas, y al
encontrarse otra vez con el antgeno se combinan con l. La combinacinielgE
.4- antgeno en la membrana de- las clulasencionadas desencadena una serie
de reacciones que resulta . en la liberacin de varios factores autofarmacolgicos, como la histamina, la 5-hidroxitriptaminap4a . SRSA y otros;
simultnea con la degranulacin de las clulas ebadas; las sustancias liberadas
132

tienen tres tipos de acciones generales: aumentan la permeabilidad vascular,


estimulan la contraccin de msculo liso y la secrecin de glndulas exocrinas.
t dao tisular y las manifestaciones clnicas son consecuencia de estos efectos
farmacolgicos, como por ejemplo en el asma bronquial, en la fiebre del heno
y en la urticaria. En el asma bronquial el antgeno ingresa al organismo por las
vas respiratorias y desencadena un ataque caracterizado por dificultad para la
espiracin, debida a la tatffilleig11.41I-kis Miltirabm bronqUidiltiinduCida Por
la histamina, la SRS-A y otras sustancias liberadas de las clulas cebadas; en el
asma-bronquial crnico tambin contribuye a la dificultad respiratoria la
hipersecrecin delas glndulas mucestide los bronquiolos, que muestran gran
hiperplasia y producen cantidades exageradas de un moco tenaz, espeso y
lleno de leucocitos e.osinfilos, como resultado de su estimulacin prolongada
por los mismos factores autofarmacolgicos ya mencionados. En la fiebre del
heno el antgeno tambin , ingresa al organismo por va respiratoria s pero la
mucosa principalmente afectada no a la bronquial sincyla de las fosas nasales,
y el resultado de la degranulacin de las clulas cebadas es principalmente
vasoactivo, n sea aumento en l permeabilidad vascular. La consecuencia
inmediata de la reaccin IgE-tantgeno en este sitio es edema intenso, con
aumento de volumen y. redundancia de la mucosa asal, que puede -adoptar
forma polipoide ("poleo* nasal alrgica") y casi sismo* muestra infiltracin
por abundantes eosinfilos. Finalmente, en laye revela otra de las
propiedades de las IgE, que es su gran afinidad por brpial y las membranas
mucosa; en este caso el antgeno puede ingresar al organismo por diferentes
vas (oatukarytuer
cutnea), pero el resultado es el mismo
explosivo di
mgcrirts de,arifiamai y 44M-a lag .
administracin de antin,, _ceden rapidemento con
pol
,10 IM41,Ntlist
liginatorios, cdnioTteneroides o :Mon antihistarninicos. En estos casos el
mecanismo es otra vez la liberacin brusca de histamina y otras sustancias
vasoactvas, con aumento en la permeabilidad venular y todas sus dems
consecuencias.
Depsito de ig +1/1~110 Mide+ C
En esta variedad de hipersensibilidad humoral el antgeno no es soluble sino

que est fijo en la membrana celular, y el anticuerpo no pertenece a un grupo


especial de Ig sino que puede ser IgG (lo ms frecuente), IgM o IgA.
Experimentalmente es posible establecer un modelo inmunizando a un animal
contra los 'antgenos de membranas de clulas de otro animal de la misma
especie (alognico) o de especie diferente (xenonnice). Si ahora se ponen en
contacto clulas del animal donador con suero decomplementado del animal
inmunizado, los anticuerpos presentes en el suero van a reaccionar con los
133

dr C

us, f,

/-`
v`"

Irkc
I
(,, x , n..( I( L,`Y.
antgenos de las membranas celulares y van a producir aglutinacin de las
clulas. Pero si la reaccin anticuerpo + clulas (antgeno) se hace en
presencia de complemento, el resultado ser la destruccin de las clulas, lo
que se conoce como citlisis inmune. Lo que ocurre es que el complejo Ig +
antgeno es ca paz de fijar complemento en una secuencia definida
(C1,4,2,3,5,6,7,8,9) y los rearreglos moleculares necesarios para acomodar 11
molculas en un sitio de la membrana celular donde antes slo' haba una
resultan en alteraciones que modifican la permeabilidad de la clula en un
grado incompati b le con el mantenimiento de la regulacin del equilibrio
osmtico; en otras palabras, se producen "agujeros" en la membrana celular,
lo que la incapaci ta para mantener el Na fuera y el I( dentrp de la clula; con
lisis osmtica de los eritrocitos (captulo 3). Mientras la estructura molecular
de la membrana no se conozca no ser posible definir en forma ms
precisa la naturaleza del dao inmunolgico en la citlisis inmune. De todos
, *anemia:4*
toorms,
modos, el fenmeno ocurre en ciertas enfeiltaldaiter
nsr
,_
_ ,.,,,,.. ert ambas
,
-41
neoltica autoirtmune y la prpura 14**
circunstancias- el individuo se sensibiliza contra -antgenos - presentes en la
membrana de sus prppias clulas, eritrocitos en el primer caso y plaquetas en
el segundo. El resultado de la int/pocin Ig -I- antgeno + C es la destruccin
de la clula, lo que en el caso del eritrocito resulta en anemia y en el de las
plaquetas en trombocitopenia. Esta variedad de hipersensbilidad humoral no
exige que el antgeno sea propio del organismo, sino slo que est ntimamente asociado con la membrana celular, como ocurre en la prpura
trombocitopnica por Sedormid hdil-isopropil-acetil-carbamida), quinidina,
quinina, aspirina, codena, etc.
--

41110*~Illatiltemmados

poarelliess iskspagt,c,

La existencia y el tipo de dao tientan-producido por el depsito de


complejos inmunes depende en mudias circunstancias de las concentraciones relativas de lg y de antgeno, en, que Ocurre su combinacin,
lo que a su vez determina el tamao y solubilidad de los complejos
moleculares resultantes. En trminos generale% hay tres variables cuantitativas de esta combinada; I en equivattwile; que es cuando se agrega
suficiente antgeno para combinarse con la mxima cantidad de Ig en
forma de-complejos Insolubles, que se ven como un precipitado en el
tubo de ensaye; en exceso de anticuerpo, con lo que se precipita
todo el antgeno, Or queda anticuerpo en el sobrenadante y los
con lo que
complejos son tambin insolubles; iii Safe
se forma un espectro de complejos de feeentsr4ine
con prevalencia de los pequeos y muy solubles, de modo que '110 se
obtiene precipitado. Otros factores -que influyen en el tamao y la
solubilidad de los complejos inmunes son la afinidad del anticuerpo por
el antgeno, el tamao molecular del antgeno, el tipo de Ig de que se
134

trate, y la interaccin de los complejos con otras molculas como C o


factor reumatoide. Los complejos formados en equivalencia o en exceso
de anticuerpo probablemente no causan lesiones tisulares p orque debido
a su gran tamao e insolubilidad son eliminados con rapidez de la
circulacin por el sistema fagoctico mononuclear y se d epositan en los
tejidos. En cambio, cuando los complejos inmunes se forman en exceso
de antgeno son muy pequeos y circulan en solucin en la sangre, fijan
C y se depositan en los vasos sanguneos y en los glomrulos renales,
dando origen a dao celular y tisular.
Las diversas formas de dao tisular asociadas a la existencia y, en-muchos
casos, al depsito de complejos inmunes solubles-en los tejidos en

ausencia de
leucocitos polimorfonucleares pueden considerarse en tres ti p os distintos: ij

'aesplazarniento del telidigzformal por infiltrelfim de masas t coMplejos que


illterfierififlon su funcionamiento, como, set l a implicacin:41U ijilino en
tre'ndoftlnirtialbcoanafilctiettquita en algunas formas de:Wiiirufonefritis
Inernbferiffida ittNca sistema de C, que es capaz de producir
SI Mar affiaentedelt cusir gust &zurra en algunos tila de gioiner w
titTrfils o en-la lesin' raid def lupas eriftingpso
sponsa

'multare que l os
demi:dejes Inmunes Solubles taibbin sean re
rde dao Molar grave,
taurruagda nasdlepos
' iten
. ,ealos tej idps.sobni_torio en , los glornrulos
:ay clull.3"zta"
. lai 109911 901' !""
I..k. j' Ildafte-101
-0
gik filtrados a travs de la memgrama basa)de los casese'glomMulares:'
Ninguno de los tres tipos de mecanismo se conoce bien, a pesar de que la
asociacin frecuente del depsito de complejos inmunes con profundas
alteraciones funcionales deja muy pocas dudas de su ntima relacin. Un
ejemplo importante de esta asociacin es la lesin renal del lupus eritematoso
diseminado, tambin conocida como nefritis lpica; las alteraciones renales de
sujetos con este padecimiento pueden ser de varios tipos, pero casi todos
muestran depsitos de complejos inmunes en los glomrulos, frecuentemente
en el mesangio y, en casos ms graves, en la membrana basal del capilar
glornerutar, donde pueden aparecer como masa densas a electrones de
localizacin subendotelial. La reaccin aparente del glomrtdo a estos depsi, vit tos es la proliferacin de chalas tanto mesarigiales carne parietales y
:144u obliteracin parcial de la luz de los capilares glomertdares; adems "de estos
1,ot'
n
\ ,,,,,,u-1,,
cambios celulares, la permeabilidad del glomrulo aumenta y se produce
wyty-ci, t) '` proteinuria con fusin de los podocitees, lo que indica una lesin en la
,,,,,,_ L51,11 membrana basal(fig. 5-1). Los complejos inmunes depositados en el plomrulo seguramente son los responsables de
'
' sienes, la proliferaIletr '
d, 'tira celular y la degenerativa'44,
bagiel ;Dem el mecinismo
n;i , Id, molecular de estas dos formas de dao tisular se desconoce por completo.
135

Depsito de complejos inmunes formados Po r Ig + antgeno soluble + C


leucocitos polimorfonucleares
Quiz sta sea la forma mejor conocida de dao tisular producido por
hipersensibilidad humoral. Durante la reaccin de fijacin de C al complejo
inmune formado por Ig 1- antgeno soluble se genera, a partir de C, una serie
de compuestos con diversas actividades biolgicas; algunos de estos compuestos son fragmentos derivados de acciones enzimticas que afectan a C3 y C5,
otros son macromolculas que resultan de la combinacin de varios componentes de C (C567), y que van a influir en la permeabilidad vascular o tienen
efecto quimiotctico positivo sobra bucitos polimorfonucleares (captulo 4).
La consecuencia del efecto de estos compuestos es la acumulacin de
inmediata de los
numerosos- leucocitos polimorfonuclear es en le vecindad
complejos inmunes depositados en los tejidll Y, la fagocitosis activa de ellos.
Con este fagocitosis se desencadena el episo die crucial del Ye kneno, gue es la
liberacin de enzimas lisosomales en el jelo extFecelnlar por los tecitos,
con la consecuente digestin de l 'Os distintos componentes tisulares que son
sustratos de las enz"mas liberadas, como protenas, lpidos, carbohidratos,
cidos nucleicos, etc. En otras pelal2ra
. s
rkapp_ares. Esto se ha demostrado
lisosomales de los leucocitoi
experimentalmente induciendo el depsito de complejos inmunes solubles que
fijan C en tejidos de animales con leucoPenia producida por radiacin o por
6-mercaptopurina; el resultado ha sido la presencia de los complejos en los
tejidos, pero sin dao de ninguna especie. Cuando la depresin de la mdula
sea se recupera y el animal vuelve a tener una cuenta leucocitaria perifrica
casi normal, le aparecen las lesiones tisulares en los sitios donde se encontraban depositados los complejos inmunes. El mejor ejemplo clnico de este
mecanismo de dao tisular producido por hipersensibilidad humoral es la
a 14 das despus de la administracin de
iliftritive4aigaT sdel, dende 10
6

heterlogo
con
fines teraputicos se observallfifte
algn tipo de -1
aplomos wattia; patogenia de este padecimiento es la
formacin de anticuerpos dirigidos contra las protenas del suero inyectado,
que todava se encuentran en la circulaci n cuando se inicia la sntesis de las
Ig especficas, se combinan entre s y forman complejos inmunes en exceso de
antgeno, o sea de penueilistantario morecular y solubles. Estos, complejos fijan C
y circulan con la sangre hasta que se depositan n vasos perifricos y en .los
glomrulos renales, donde atraen leucocit os polimorfonucleares por accin
quimiotctica positiva de C38 y C5a, las clulas fagocitan los complejos y
liberan enzimas lisosomales que entonc es Producen valida glomerulo136

nefritis. Este mecanismo tambin explica las alteraciones histolgicas de la


mayor parte de los casos de vasculitis de hipersensibilidad, y experimentalmente se reproduce mejor en el fenmeno de Arthus. Este fenmeno
describe los cambios macro y microscpicos que ocurren en la piel de un
animal experimental (conejo) donde se inyecta en forma repetida un antgeno
proteico soluble (albmina de suero bovino): al principio slo se observa
enrojecimiento que dura poco tiempo, despus hay edema persistente que
desaparece con lentitud, posteriormente se presenta una zona central plida
rodeada por una lnea hemorrgica en el seno de la lesin edematosa que ya
no desaparece, y al final hay necrosis y esfacelo de la porcin isqumica, que
coincide con el rea plida central descrita. El examen microscpico de los
bordes de la lesin muestra vasculitis aguda con trombosis y obliteracin de la
luz vascular; en la pared de arteriolas y vnulas hay depsito de complejos
inmunes y los abundantes leucocitos polimorfonucleares contienen complejos
fagocitados en el citoplasma (fig. 5-2). El fenmeno de Arthus no se presente
en animales leucopnicos, lo que confirma la idea de que los complejos
inmunes + C producen dao tisular a travs de las enzimas lisosomales de
estas clulas.

Depsito de compones de C activado por la va "alterna"


Este mecanismo de dao tisular mediado por electores de la respuesta
inmune humoral es actualmente casi hipottico; se basa en la observacin de lesiones anatmicas glomerulares en ausencia de Ig y de
antgeno conocido, pero con presencia de C3 .y otros componentes del
sistema de C. ir activacin "alterna" de C es la que ocurre en
ausencia de complejos inmunes y no requiere los componentes C1 y C4
del sistema de C. De acuerdo con el esquema vigente actual, esta activacin
III

oaactata
tiv ad
or due
ni
liza
ruP310rl la sem"
411431 complemento, o
t-posible quejas Miopes renales de algunos casos de
lu s se ffroduacan por este mecanismo.
4 HipersensibilidadamMar
En contraste con lo que ocurre en la hipersensibilidad humoral, en la
hipersensibilidad celular los mecanismos de dao en los tejidos no se han
establecido todava. Las clulas p articipantes son casi siempre de dos tipos:
InfakasT. Algunos estudios in vitro han sugerido que un
subtipo de linfocito T, llamado de clulas "asesinas", es capaz de producir
ti c,/ dao mortal a otras clulas que posean determinantes antignicos contra los
que han sido sensibilizadas; en muchos casos parece ser necesario el contacto
137

directo entre la clula "asesina" y la vctima, mientras que en otros la accin


probablemente se lleva a cabo por medio de sustancias liberadas por el
linfocito T y que se conocen como linfocinas, aunque an no han sido
claramente identificadas. Entre las linfocinas mejor definidas se encuentran: el
factor inhiltinr de la mirr-cin de Ins macrfacigs, que sera responsable de la
acumulacin de estas clulas en la vecindad del agente causal del dao tisular;
la linfntoxina, que es capaz de producir lesiones en clulas y posiblemente en
tejidos; un factor quimiotctico para macrfagos; un principio que estimula la
mitosis en los linfocitos T no sensibilizados al antgeno, etc. Las linfocinas
slo se han demostrado in vitro y no existe ninguna prueba definitiva de que
desempeen sus funciones en los tejidos; sin embargo, es muy probable que lo
hagan y que de esta manera se pueda explicar en parte el mecanismo de
formacin del granuloma en la inflamacin dependiente de la hipersensibilidad
celular. U3S macrfagos tambin participan en el dao tisular secundario a la
hipersensibilidad celular, posiblemente a travs de un proceso de activacin
que resulta en jpentegoe ' flitoss o sea con aumento errsu
cuidad'
tegocitica y de digestin intracebiltr; el reconocimiento de las estructuras que
van a ser daadas por los macrfagos "armados" posiblemente se hace a travs
de anticuerpos especficos o por el depsito de molculas de IgG, para las que
el macrfago posee receptores en la membrana. En vista de que la mayor parte
de los mecanismos de dao tisular en la hipersensibilidad celular se desconoce, resulta menos confuso hacer una lista de las circunstancias patolgicas
en que se sabe o se sospecha que este tipo de hipersensibilidad desempea un
pa p el importante en la produccin de lesiones. En la tabla 5-3 aparecen estos
procesos separados en tres grupos que renen a la mayora de las situaciones
anormales relacionadas con la hipersensibilidad celular: infecciones de distintos
tipos, contacto con sustancias qumicas simples, y la variedad de padecimientos incluidos bajo el trmino genrico de inmunidad antitisular. En los tres
tipos de procesos la respuesta inmune es casi siempre doble, o sea que existen
tanto anticuerpos humorales como hipersensibilidad celular, y. en ninguno de
ellos la inmunidad humoral deja de desempear algn papel, directo o
indirecto, en ra-an que ocurre en los tejidos; sin embargo, como regla en
todos estos procesos el factor ms importante en la extensin y la gravedad de
las lesiones es la hipersensibilidad celular. En lo que sigue se resumen las
caractersticas relevantes de algunos ejemplos de cada uno de los tres tipos de
procesos mencionados.

gateadas!.
En la mayor parte de las infecciones es posible demostrar la presencia de
efectores inmunolgicos humorales y celulares dirigidos contra los antgenos
138

Tabla 5-3. Procesos patolgicos en que participa la hipersensibilidad celular


Infecciosos

Bacterianos
Tuberculosis
Lepra
Sfilis
Salmonelosis
Brucelosis
Vireles
Viruela
Sarampin
Parotiditis
Influenza
Herpes febril
Micticos
HistoPlasmesis
Blastomicosis
Esporotricosis
Aspergilosis

Contacto con qumicos


sencillos
Formol
Yodoformo
Neoarsfenamina
Penicilina
Sulfonamidas
Hiedra
Roble venenoso
Quinina
Cscaras de ctricos
Nquel
Cobalto
Berilio
Sales de cromo

Inmunidad
antitisular
Autoinmunidad
Lupus eritematoso
Artritis reumatoide
Poliarteritis nudosa
Enfermedad mixta del tejido conjuntivo
Tiroiditis
Encefalitis
Glomerulonefritis
Aespermatognesis

Inmunidad de transplante
Inmunidad y cncer

en muchos casos la hipersensibilidad celular se usa , para el


diagnstico por medio de pruebas cutneas como la reaccin de Mantouw o
del PPD en la tuberculosis, la de Masugi en la lepra, la de la histoplasmina y
de la coccidioidina, en las micosis correspondientes, etc. Estas reacciones
del agente biolgico;

demuestran que el individuo responde con un proceso inflamatorio al contacto


con los antgenos derivados del germen, y permiten suponer que en la
intimidad de sus propios tejidos algo semejante debe estar ocurriendo cuando
se liberan estos antgenos en cantidades variables, pero con frecuencia
superiores a las introducidas para la prueba cutnea. La inflamacin resultante
puede ser la enfermedad misma, o por lo menos contribuir a su gravedad o a
su mantenimiento. El ejemplo clsico de padecimiento infeccioso crnico en
que participa la hipersensibilidad celular es la aleculatis; en esta enfermedad

el agente causal no posee sustancias txicas conocidas y el organismo responde


con un sao inflawsstorie intensa a los , productos bacterianos (reaccin de
la tuberculina). La lesin caracterstica producida por tuberculosis ei:ss
geneilladlinta0 de allulatspiagioidwy .digaptes; rodeado po linfocitos y
mente con necrosis caseosa central; este folculo tuberculoso corresponde a
una de las dos variedades de inflamacin granulomatosa, la infecciosa,
(capitulo 41 y representa su ejemplo ms daro. De todos.los componentes
histolgicos del folculo tuberclasiijasa" se relacionan msclrainente con
la hipersensibilidad adular rient~eldil le nietaPialle apianada
tle los macrfagos que forran la Maya peste del infilbidOinfigniterlo;
139

Pto
4-cit
el") rkb
(Y" ler 11- r

wS
ambos fenmenos disminuyen considerablemente en animales desensibilizados
y no han podido reproducirse experimentalmente por la inyeccin de bacilos o
sus productos, aun cuando las dosis empleadas han superado con mucho los
clculos de lo que debera estar presente en las infecciones espontneas. El
fenmeno que sirve para establecer la existencia de la reaccin del organismo
frente a los antgenos de un agente infeccioso (la prueba de la tuberculina) y
que supuestamente mide el grado de su capacidad de defensa es al mismo
tiempo la explicacin de la existencia y de la gravedad de sus lesiones. Aunque
el mecanismo por el que la hipersensibilidad celular produce dao en los
tejidos en la tuberculosis no se ha establecido, algunos datos sugieren qu los
productos de desintegracin del bacilo actan directamente en los macrfagos
e inducen su metamorfosis en clulas epitelioides y gigantes, o bien que los
linfocitos T especficamente sensibilizados contra los antgenos de M. tuberculosis liberan linfotoxinas en su presencia y desencadenan todo el proceso de
destruccin tisular y transformacin de los macrfagos en clulas epiteliodes.
El modelo experimental de inflamacin granulomatosa ms extensamente
estudiado desde el punto de vista de la participacin de la hipersensibilidad
celular es la tet.~ en el ratn, donde se ha demostrado que posee
respuesta anamnsica, que es especfico, que se transfieon clulas y no con
suero, y que se suprime en ratones timectomizados y por medio de sueros
antilinfoctico y antimacrfago.

Satiffiltes

~Mas

El contacto con muchas sustancias qumicas de composicin simple puede


sensibilizar al sujeto y producirle lesiones a travs de la hipersensibilidad
celular; este contacto casi siempre es en la piel, y como la respuesta a
contactos ulteriores tambin es'cutnea el fenmeno se conoce como 4lbirM1
oontbdo. En algunos individuos se requieren mltiples exposiciones
para que ocurra la sensibilizacin, mientras que en otros basta una sola; las
sustancias qumicas sencillas 'actan como haptenos . .y se combinan con
protenas propias del organismo. La respuesta de la . piel sensibilizada al
ponerse en contacto con el antgeno es un procesominflamatoilo donde
predominan los linfocitos y las clulas mononucleares o macrfagos, ms
abundantes alrededor de las vnulas de la dermis profunda..
Inmunidad antitisular
Este complejo grupo de fenmenos puede dividirse en tres, segn el tipo de
antgenos de que se trate: at Adteinmunidia, donde los antgenos son
sustancias normales propias del organismo que nunca han estado en contacto

con el aparato inmunocompetente, como las protenas del cristalino, las del
acrosoma del espermatozoide, la mielina y otros, o bien pueden ser sustancias
propias pero anormales, como ocurre con algunas Ig despus de haber
reaccionado con su antgeno, que estimula la produccin de un autoanticuerpo
dirigido contra la Ig modificada (factor reumatoide); una tercera forma de
producirse autoanticuerpos es : contra crnponentes normales del organismo que
estn en contacto con el aparato inmunocompetente, pero por trastornos en
este aparato son reconocidos como. extraos rtionaS trofiltliden, como
ocurre en la agianuciagsisiataCerbia y. en ete-lias infecCiOneflkalell b)
Ihrffunktd tld ililltpfantedebida a los -antgenos de histocompatibilidad o del
sitema HL-A. en el hombre, que son individuo-especficos y estn presentes en
el suero y en la gran mayora de las clulas del organismo en transplantes
alognicos (entre individuos distintos de la misma especie), estos antgenos
estimulan una respuesta inmune tanto humoral como celular, pero durante la
inmunizacin primaria predomina la hipersensibilidad celular (captulo 6). c)
del organismo en que
19140440- 11.4/4eri4n que los antgenos son 'ProMos
ocurren, pero son ajenos al individuo sano, o sea que antes de desarrollar el
cncer los antgenos no existan, y por lo tanto son reconocidos como
extraos por su aparato inmunocompetente; en modelos experimentales estos
antgenos son de dos tipos, uno dependiente del agente vinkresponsable del
desarrollo del tumor y el otro propio de las clulas neoplsicas, mientras que
en el hombre los antgenos de la neoplasia relevantes a la autoinmunidad no
parecen estar relacionados con virus (captulo 12).

5 Anatoma patolgica de las lesiones inmunolgicas


La respuesta inmune participa como agente nocivo en un grupo tan heterogneo de padecimientos humanos que es difcil sealar sus caractersticas
propias en las distintas lesiones tisulares; de todos modos, la presencia de
ciertas alteraciones histolgicas sugiere alguna participacin inmunolgica,
aunque de ninguna manera puede tomarse como prueba de que la respuesta
inmune-est involucrada en el dao tisular. La demostracin aceptable requiere
el uso de mtodos de estudio adicionales, en muchos casos de valor, no slo
para esclarecer la patogenia de las lesiones, sino para decidir y normar el
tratamiento del .enfermo. Aunque en situaciones experimentales definidas es
posible separar operacionalmente la participacin de los anticuerpos y de las
clulas sensibilizadas en las lesiones tisulares, en enfermos humanos la regla es
que ambos tipos de respuesta participen en la iniciacin y/o el mantenimiento
del dao tisular. Las alteraciones histolgicas sugerentes de la existencia de
inmunopatologa pueden resumirse en las siguientes:

141
140

Vasculitis
La lesin inflamatoria de vasos arteriales v/o4ggaspagALSon
destruccinn parcial o total de la pared y sustitucion por material fibrinoide
es una de las lesiones msAugvantetde un i gprielilptpurke. Si a esta imagen
histolgica

Ishietbn
gtgvaliMbialitaeleinase
-ffliadominio
ti
o minan* (linfocitos
itos eosinfilos. o de 9h~s
maordfagod, la sospecha de participacin inmunolgicien 41 dao vascular se
refiteia CiOnsiderablernenti (fig. 5-3). El mejor ejemplo de este proceso es la
angeitis de hipersensibilidad, que ocurre en distintas situaciones clnicas, casi
siempre asociadas con sensibilizacin a antgenos exgenos (alergia a la
penicilina, reaccin a les sulfonamidas, hipersensibilidad al yodo, etc.)4 que
adems revela depsito de complejos inmunes en la pared vascular con
fagocitosis por leucocitos polimorfonucleares. Otro ejemplo es la poliarteritis
nodosa, donde la patogenia es menos clara, pero en algunos casos es posible
establecer la existencia de episodios previos de contacto con sustancias
potencialmente antignicas. Este padecimiento se caracteriza por la presencia

de dao segmentario en arterias de mediano calibre y ocasionalmente en


arteriolas finas, con destruccin de las fibras elsticas'y desarrollo ulterior de
aneurismas; la coexistencia de lesiones en distintas etapas de evolucin en los
vasos arteriales de un mismo tejido es muchas veces el mejor dato histolgico
en favor del diagnstico de este padecimiento. Como las alteraciones afectan
vasos de muchos rganos diferentes (excepto pulmn), la sintomatologa es de
lo ms variado e inespecfico, aunque casi nunca falta el dao renal; las
manifestaciones neurolgicas tambin son muy frecuentes.
Necrosis fibrinoide
Esta alteracin histolgica no debe 14MblkeiliPnlaa la infiltracin (insudacin)
de fibrina en los tejidos. "fibrinoide", significa parecido a la fibrina, y
naturalmente nada se parece ms a la fibrina que ella misma, pero el trmino
fue acuado para todo aquello que no es fibrina, a pesar del parecido; la
distincin puede hacerse por medio de tinciones histolgicas al alcance de
cualquier laboratorio, y debe hacerse en vista de que el significado patognico
de la necrosis fibrinoide es totalmente diferente al de la insudacin de fibrina
en los tejidos. Hace algunos aos Klemperer postul que la presencia de
necrosis fibrinoide en las lesiones histolgicas era un signo muy sugerente de
participacin de hipersensibilidad, lo que sigue siendo cierto si se tiene
cuidado de distinguir a la necrosis fibrinoide de la infiltracin de fibrina. La

tvecirtids flbrirolde ocurre en la pared vascular clip casos de angetis de


142

hipersensibilidad, de arteritis de la temporal, de lupus eritematoso y de


poliarteritis nodosa; en el seno de ndulos de artritis reumatoide, en las
vlvulas cardacas en casos de fiebre reumtica, en el seno de los granulomas
extravasculares en la enfermedad de Churg y Strauss, etc. (fig. 5 - 4); todos
estos padecimientos tienen otros muchos datos que apoyan la participacin de
la respuesta inmune en su patogenia. Pero la necrosis fibrinoide tambin se
observa en la base de lceras ppticas activas, en las arteriolas en casos de
hipertensin arterial maligna, en la pared de algunos quistes sinoviales, y hasta normalmente en la membrana de Nittabush de la placenta o en la pared de las
arteriolas penicleas en el bazo de sujetos mayores de 20 aos de edad. De
modo que este tipo de alteracin tisular requiere ser interpretado antes de
aceptarse como indicativo de participacin de la respuesta inmune en las
lesiones tisulares.

Inflamacin granulomatosa
Ya se ha mencionado (captulo 4) que existen dos tipos de inflamacin
granulomatosa, o sea con metaplasia epitelioide de los macrfagos y formacin
de clulas gigantes, l de hipersensibilidad', el de cuerpo extrao; en el primer
caso la lesin tisular sera mucho menos intensa en ausencia de respuesta
inmune, y especialmente de hipersensibilidad celular7hientras que en el
segundo la respuesta inmune no narticina Actualmente se piensa que el
mecanismo de la variedad inmunolgica de inflamacin granulomatosa es la
liberacin de distintas sustancias endgenas por linfocitos T, cuando se ponen
en contacto con los tejidos; estas sustancias son las linfotinas (pg. 138) que

ejercen su accin en macrfagos (factor inhibidor de la migracin, factor


quimiotctico, factor aglutinante), en linfocitos (factor mitognieo o de
reclutacin), o en clulas y estructuras no linfoides (linfotoxina).-Aunque este
mecanismo no ha sido comprobado in vivo, probablemente existe y explica
ciertos aspectos de la inflamacin granulomatosa como la prevalencia de
macrfagos y linfocitos; adems, krrnetaplasia epitelioide de los fagocitos y la
formacin de clulas gigantes podran estar relacionadas con la liberacin de
sustancias activas por las clulas sensibilizadas cuando se ponen ea contacto
con el antgeno.
Otras alteraciones
En diversos tipos de vasculitis, y muy especialmente en los glomrulos renales,
es posible- observar con el microscopio electrnico depsitos de material
homogneo, (finamente granular y relativamente denso ' los electronel en
diversas localizaciones,,como el espacio subendotelial o el tejido intersticial en
143

la pared de los vasos, o bien en el mesangio y en la membrana basal de los


capilares glomerulares. En este ltimo caso el depsito puede ocurrir en el
lado subepitelial de la membrana, corno en la glomerulonefritis aguda postestreptoccica, en el lado subendotelial de la membrana, como en el lupus
eritematoso, o en el interior de la Membrana, como en el sndrome de
Goodpasture o en la glomerulonefritis de "depsitos densos"; el sitio preciso
del depsito de los complejos depende de su tamao molecular, lo que a su
vez determina que se filtren a travs de la membrana, pero sean incapaces de
atravesar los poros de filtracin (subepitelial) o que no se filtren y se detengan
en posicin subendotelial, o bien que alcancen una situacin intermedia. Los
depsitos han sido identificados como complejos antgeno-anticuerpo, que
muchas veces tambin tienen complemen to fijado.
En ciertas enfermedades inmunolgicas las peculiaridades del tejido afectado determinan lesiones caractersticas que no se presentan en otros rganos;
por ejemplo, en el asma bronquial frecuentemente existe hiperplasia del
museblo liso peribronquial y de las glndulas mucosas bronquiales, as como
abundante infiltracin por eosinfilos; en la fiebre del heno los eosinfilos
pueden ser muy numerosos y su identificacin en frotis de exudado nasal
facilita el diagnstico; en el pnfigo vulgar y en el lupus eritematoso hay
depsito de,11G en la membrana basal del epitelio cutneo, en el primer caso
en sitios con actividad y formacin de bulas, en el segundo caso, aun en piel
de aspecto normal, etc.
6 Autointnu nidad

laskerefismedades -de eetoineatinided son aquellas donde los electores de lo.respuesta inmune estn dirigidos en contra de antgenos "propios" y contribut_
yen, total o parcialmente, a la patogenia del dao tisular; noSigen considerar
se como casos. de autoinmunidad a quellos donde se encuentran etnnentioner Pos aparentemente inocuos- despunta darte dao tisular, como ocurre con
los autoanticuerpos dirigidos contra el- corazn despus de un infarto del
miocardio: De las distintas enfermedades inmunolgicas, la autoinmunes
_
las ms ingutantes debido a su frecuencia y su gravedad, por lo que aqu se
sealan algunos de sus aspectos generales; la participacin de la respuesta
inmune en el rechazo de transplantes se discute en el captulo 6, su papel
generalmente protector y ocasionalmente nocivo en las enfermedades infeciosas se presenta en el captulo 7, y la inmunologa del cncer se resume en el
captulo 13.

144

Autoinmunidad y tolerancia
La respuesta autoinmune, produzca dao tisular o no, es un fenmeno
anormal: el individuo sano-no desarrolla una respuesta inmune en contra de
sus propios antgenos, lo que se conoce corno tokiriwiela.,


t
Orando
ep
Met a so eng
de a inmunocompetencia frente a demas estmulos
tacos: sta
incapacidad es generalmente transitoria, a menos que se mantenga la
relacin del antgeno con el aparato inmunocompetente que le die
origen. La forma experimental mejor conocida de inducir tolerancia es
introduciendo el antgeno en un organismo en periodo de desarrollo
embrionario; cuando el animal llega a la edad adulta y se le vuelve a
exponer al mismo antgeno no reacciona inmunolgicamente, mientras
que su respuesta inmune es normal frente a cualquier otro estmulo
antignico. Otro experimento que en ciertas especies casi siempre induce
tolerancia es inyectar en animales adultos dosis muy pequeas o muy

elevadas del antgeno, lo que ha hecho suponer la existencia de distintos


mecanismos en su produccin; otros factores que contribuyen al establecimiento de tolerancia son la va de administracin del antgenp. (es
mejor la intravenosa que la subcutnea) mel estado de agregaRignq, las
molculas antignicas Vos agregados son inmunognicos y ll`hednomeros inducen tolerancia). Aunque se ha demostrado que tanto los
linfocitos T como los 13 no responden al antgeno en animales tolerantes,
la incapacidad de respuesta se establece ms tempranamente y dura ms
tiempo en los linfocitos T que en los B; las relaciones entre estos dos
tipos celulares son probablemente ms complejas que la cooperacin y se
ha sugerido que un subtipo de linfocito T tiene un efecto "supresor"
sobre la sntesis de anticuerpos humorales por los linfocitos B. La

ruptura de la tolerancia puede lograrse por cualquiera de los siguientes


mtodos:0 esperando a que transcurra cierto tiempo. sinmgdministrar al '
antgeno, con le , que las poblaciones tolerantesdOntomtl st Y Irt
~Man y 0 "ustitpidas por clulas inpulpcpripetemes
adminisfnineSsirdinsladeliliriiiiigentr muy semejaos ,
eAtirhenie 'desnaturaliza* con lo que los linfocitos T y B responden a
los nuevos determinantes antignicos y -dan reaccin "cruzada n-son el
antgeno natjvQ;Iii) administracin de linfocitos T provenientes de un
animal isognico no tolerante.
Mecanismos de produccin de autoinmunidad
Los mecanismos generales que actualmente se consideran capaces de producir
una enfermedad de autoinmunidad son los tres siguientes: 1) Paso a la

circulacin de componentes del organismo que disfrutan de "cuarentena


fisiolgica", o sea que normalmente no se encuentran en contacto coNell
aparato inmunocompetiMe, como las protenas del cristalino, los acrosongs
145

ck A
de los espermatozoides o la mielina; en estos casos un traumatismo o una
enfermedad infecciosa puede trastornar la arquitectura del tejido y permitir la
autoinmunizacin . 21 Alteracin de la estructura de los componentes tisulares
normales, lo que resulta en la emergencia de nuevos determinantes antignicos
contra los que el aparato inmunocompetente monta una respuesta que da
accin cruzada con los componentes no alterados; un ejemplo clnico de este
mecanismo es la encefalomielitis que ocasionalmente se desarrolla en individuos vacunados contra la rabia, ya que una de las vacunas utilizadas es una
suspensin de cerebro de conejo infectado con el virus. 3) Aparicin de
"chinas prohibidas", o sea poblaciones de linfocitos T y 13 derivados de una
sola clula, respectivamente, que muestran especificidad de reaccin inmune
dirigida contra sustancias propias del organismo; este tipo de mecanismo se
observa en algunas- nosmonns , vrales y aula monortuckosis infecciosa.. De
estos tres mecanismos, el primero no corresponde a ruptura de tolerancia ya
que a , sujeto normal no es tolerante a los antgenos a los que nunca ha estado
expuesto; en cambio, los otros dos mecanismos de autoinmunidad s representan ruptura de la tolerancia.
Tipos de autoinmunidad
Las enfermedades de autoinmunidad son de muy distintos tipos, pero pueden
considerarse en tres grupos generales: 1) Las que afectan un solo rgano,
donde la respuesta inmune humoral y celular est dirigida contra antgenos
especficos de ese rgangt que muestra las lesiones destructivas y de infiltracin celular; los mejores ejemplos son la tiroiditis de Hashimoto, donde el
nico rgano afectado es el tiroides .y _los anticuerpos humorales estn
dirigidos contra antgenos especficamente tiroideos, oda anemia perniciosa,
donde se -destruyen inmunolgicamente las clulas parietales de la mucosa
Las que tienen carcter diseminado, o sea que afectan muchos
gstrica.
rganos diferentes y los efectores inmunes tienen especificidad muy diversa; en
estos casos, cuyo mejor ejemplo es el lupus eritematoso diseminado, las
lesiones ocurren en piel, riones, articulaciones, vasos sanguneos y otros
rganos, y los anticuerpos estn dirigidos contra diversos antgenos como
DNA, -flaidta ltidtrooltos; ntsdeoproteMas,,IgG, factores de la coagtlacin, etc.
11) Las de distribucin intermedia, que afectan pocos rganos y que tienen
anticuerpos de especificidad restringidanunque no nica, como el sndrome de
Goodpasture, donde las lesiones ocurren en rin y pulmones y los anticuerpos estn dirigidos contrnla membrana basal de los capilares glomerulares y..
alveolares: Mimas de las erifermedades de autoinmunidad, clasificadas de
acuerdo con estos tres grupos generales, aparecen en la tabla 5-4.
Las enfermedades de autoinmunidad son ms4vecuentes enmulerese en
146

t..)i-ry, rvt_j totc..L01

Tabla 5-4. Enfermedades de autoinmunidad


Limitadas a un rgano

Afectan pocos rganos

Tintsidins de Hashimoto
Mbpderna primario
Tirgtoxiicosis
Anemia perniciosa
Gastritis atrfica autoinmune
Enfatmedad de Addi-

Sndrome de Goodpasture
Pntigo vulgar
Penfigoide
Miastenia grave
Colitis ulcerativa
Sndrome de Sjgren

Diseminadas

Lupus eritematoso
Artritis reumetoide
Dermetomiesitis
Enfermedad mixta del tejido
conjuntivo

son

hombres, por razones no muy claras; adems, los pacientes con un padecimiento de este tipo muestran mayor frecuencia de otras afecciones de autoinmunidad que la poblacin general de su misma edad y sexo, y una frecuencia
todava mayor de alteraciones serolgicas autoinmunes. Por ejemplo, la anemia
hemoltica autoinmune es frecuente en el lupus eritematoso diseminado, la
anemia perniciosa es menos rara en individuos con tiroiditis de Hashimoto (fig.
5-5), el sndrome de Sjgren acompaa con frecuencia al lupus eritematoso y
a la artritis reumatoide, etc. Tambin existen datos de que algunas enfermedades de autoinmunidad tienen componentes genticos: los parientes de algunos
enfermos con tiroiditis autoinmune tienen mayor frecuencia de ttulos elevados de anticuerpos antitiroideos, y los parientes de sujetos con anemia
perniciosa muestran ttulos altos de anticuerpos anticlulas parietales gstricas.
Incluso algunos modelos experimentales de enfermedades de autoinmunidad,
como la anemia bemol tica autoinmune de los ratones isognicos NZB, afectan
a todos los animales, y la cruza de esta cepa de ratones con otra conocida
como NZW, igualmente isognica, resulta en animales con un sndrome muy
semejante al lupus eritematoso diseminado.
7 Dos casos clnicos de inmunopatologa
Caso 1
R.P.M., estudiante masculino de 21 aos de edad, inici su padecimiento
con sensacin de hormigueo en la garganta, cambios en la voz, fiebre hasta
de 39 C y malestar general, todos de instalacin aguda; unas horas despus
observ dolor en la garganta al hablar y al deglutir. Acudi con facultativo
que despus de breve examen fsico le recet penicilina en altas dosis; el
enfermo prefiri una preparacin oral y tom cuatro pastillas de 250 mg de
penicilina sdica. Cuatro horas ms tarde not prurito en varias partes del
cuerpo, pero de todos modos tom otras dos pastillas de la misma
preparacin. Como el prurito se hizo cada vez ms intenso en el trax y en
147

las extremidades, el enfermo se examin directamente y observ la


presencia de reas irregulares eritematosas distribuidas de manera asimtrica
en el trax y en las extremidades. Al da siguiente sus sntomas iniciales
haban mejorado, pero la erupcin cutnea mostraba elevacin de las
lesiones sobre el resto de la piel y algunas tenan aspecto plido. Sin
interrumpir la ingestin de penicilina el enfermo consult con otro
facultativo (un dermatlogo), quien suspendi de inmediato la penicilina, la
cambi por otro antibitico ltetraciclina) y recet un esteroide en dosis
bajas. Con este tratamiento la erupcin cutnea y los sntomas iniciales
desaparecieron en 3 das ms.
Este caso es bastante tpico de una forma muy frecuente de enfermedad
inmunolgica: la alergia a la penicilina. Este antibitico es probablemente una
de las drogas menos txicas en uso, ya que se pueden administrar hasta 20 g
al da por tiempos prolongados sin ningn efecto nocivo. Sin embargo, cerca
del 10 por ciento de los individuos se sensibilizan a la penicilina, con lo que
para ellos la droga se transforma en un peligro real y ocasionalmente muy
grave, en vista de que hasta 1 mg puede producir un choque anafilctico letal
La administracin oral es menos peligrosa en individuos sensibilizados, pero
tambin puede producir consecuencias indeseables, como choque anafilctico o
urticaria. La penicilina es inestable y casi todas las preparaciones contienen
cantidades pequeas de penicilenato, un derivado muy reactivo que se
combina con grupos amino y sulfhidrilo de protenas y funciona como
hapteno; los anticuerpos estimulados por este hapteno son con frecuencia del
tipo de las reaginas (IgE), con gran afinidad por leucocitos polimorfonucleares
basfilos y clulas cebadas, que son muy abundantes en la piel. Cuando el
hapteno formado por penicilina y protena se pone en contacto con los
anticuerpos IgE fijos en las clulas se desencadena una serie de reacciones en
la membrana que termina con la liberacin de sustanciasiarmacolgicamente
activas como histamina, SRS-A, serotonina y otras, que inducen desde choque
anafilctico hasta urticaria. El caso de R.P.M. es un ejemplo tpico de esto
ltimo: el segundo facultativo hizo el diagnstico de reaccin a la penicilina y
no pregunt al enfermo si haba recibido antes el antibitico, en vista de que
la gran mayora de los seres humanos que llegan a los 21 aos de edad ya la
han recibido, o no lo saben. Simplemente suspendi la penicilina y la cambi
por otro antibitico igualmente efectivo, agregando un esteroide para favorecer
la desaparicin del proceso inflamatorio.
Caso 2
E.F.O., ama de casa de 23 aos, soltera, relat que desde haca 6 meses
haba observado cada de pelo, dolores en articulaciones de muecas y
rodillas, sensacin de adormecimiento doloroso de los pulpejos de los
148

dedos ndice y anular de ambas manos, que ocasionalmente se ponan


cianticos, febrcula cotidiana de 37.5 a 38 C, palidez y debilidad.
Hacia una semana, despus de varias horas de estar expuesta al sol, le
apareci una erupcin facial eritematosa en dorso de la nariz y ambas
regiones Melares; consulta por la erupcin facial. El examen fsico revel
palidez generalizada, ligera resequedad de conjuntivas y boca, ritema
facial "en alas de mariposa", queilosis, adelgazamiento, cianosis distal de
ambas manos y unas cuantas petequias en la cara anterior de ambas
piernas; exista dolor no muy intenso a la presin de los tejidos
periarticulares en rodillas y tobillos. Los exmenes de laboratorio
relevantes para el caso mostraron anemia de 9 g de Hb, leucocitosis de
19 000 con linfocitosis moderada, niveles de Ig normales pero hipocom
plementemia de 21 por ciento, clulas LE positivas, anticuerpos antiDNA nativo positivos 1:64, anticuerpos antimitocondriales positivos -14,
factor reumatoide positivo 1:256, prueba de Schirmer positiva, albuminuria de 1.3 g en 24 horas, hematuria microscpica y cilindruria moderada,
urea de 19 mg, cido rico de 3.2 mg, creatinina de 8.1 mg. Con los
datos anteriores se hizo el diagnstico de lupus eritematoso diseminado
y se tomaron biopsias de piel de antebrazo, de aspecto normal, y de rin;
en el estudio microscpico de la piel no se observaron alteraciones, pero
con tincin inmunofluorescente se demostr la presencia de IgG depositada en la membrana basal epitelial; el rin revel engrosamiento
mesangial difuso y de algunas asas capilares, que mostraban material
eosinfilo brillante con aspecto de "asas de alambre", proliferacin
celular focal en el mesangio y algunas asas capilares, leucocitoclasia focal
y adherencias capsulares ocasionales; las tinciones de inmunofluorescencia mostraron depsitos de 190 y de C3 en el mesangio y en algunas asas
capilares; el microscopio electrnico revel depsitos densos a los
electrones en posicin subendotelial y mesangial, adems de la proliferacin de clulas mesangiales y endoteliales, con fusin de los pedicelos de
las clulas epiteliales.
El resumen anterior corresponde a un caso florido de lupus eritematoso
diseminado con nefropata activa. La enfermedad es poco frecuente, pero no
tan rara como se crea hasta hace poco tiempo; afecta principalmente a
mujeres jvenes y su pronstico es variable aunque en general muestra
evolucin crnica con remisiones y exacerbaciones, y en una elevada proporcin de casos las complicaciones renales terminan con la vida de los pacientes.
Aunque muchas de las manifestaciones clnicas del padecimiento son secundarias al depsito de complejos inmunes (vasculitis, artritis, algunas lesiones
cutneas), aqu slo se hace referencia a la nefropata lpica. Esta complicacin se debe al efecto nocivo de complejos formados por anticuerpo (puede
ser 190, IgM, IgA o 190); antgeno (puede . ser DNA, RNA y otros componentes tisulares menos bien conocidos) y complemento; los complejos deben
formarse en exceso de antgeno o en equilibrio, ya que resultan de gran
tamao molecular y esto impide que atraviesen libremente la membrana basal
149

del capilar glomerular. La forma ms comn de nefritis lpica es la que afecta


solamente al mesangio, ya que prcticamente todos los enfermos de lupus la
tienen, con o sin manifestaciones clnicas o de laboratorio; probablemente esto
se debe a que los grandes complejos inmunes se depositan en la regin
subendotelial de la membrana basal y de ah son derivados hacia el mesangio,
ya que no pueden atravesar el filtro del capilar glomerular. Con la progresin
del padecimiento, que probablemente implica cambios en las concentraciones
relativas de los reactantes inmunolgicos (antgeno, anticuerpo y complemento), los complejos resultantes pueden tener distintos tamaos moleculares y se
depositan en otros sitios del glomrulo, incluyendo la lmina densa y la
porcin subepitelial de la membrana basal. Esto representa una extensin de la
nefritis, que de mesangial y focal puede pasar a difusa, con proliferacin
generalizada de las distintas clulas glomerulares, formacin de adherencias
capsulares, cambios hialinos y obliteracin final de glomrulo. Estos datos son
de gran importancia para el pronstico y el tratamiento, que incluye el uso de
esteroides y de agentes inmunosupresores; en casos de gran actividad o de
lesiones de elevada magnitud, el tratamiento (que no es inocuo) debe instalarse
en toda su extensin posible; en cambio, si el paciente muestra lesiones
estables y sin caractersticas evolutivas, las drogas usadas y las dosis administradas son muy difgghtes. Esto explica y justifica el uso de biopsias cutneas
y renales en enfermos con lupus eritematoso diseminado, al mismo tiempo que
exige del patlogo la experiencia y capacidad tcnica para realizar los estudios
especializados indispensables para el beneficio del enfermo.

8 Resumen
1 Las reacciones inmunolgicas se caracterizan porque son inducidas,
especficas, transferibles, y tienen "memoria".
2 El aparato inmunocompetente consta de rganos centrales y perifricos;
los centrales son el timo y la mdula sea, mientras que los perifricos
son los ganglios linfticos, el bazo y el tejido linfoide diseminado en el
resto del organismo.
Existen dos poblaciones generales de linfocitos: los dependientes del
timo, o linfocitos T, cuyas funciones son la hipersensibilidad celular, el
reconocimiento de algunos antgenos, la memoria inmunolgica y la
regulacin de la respuesta inmune; y los dependientes de la mdula sea
o linfocitos 8, que tambin reconocen ciertos antgenos y se transforman en clulas plasmticas, que sintetizan anticuerpos.
4 Los linfocitos T se encuentran en la circulacin, en el timo y en la
regin paracortical de los ganglios linfticos; los linfocitos B estn
localizados en los centros germinales del tejido linfoide y en la zona
medular de los ganglios linfticos.
5 La agammaglobulinemia ligada al sexo es un defecto en los linfocitos 8,
caracterizado por infecciones repetidas en distintos sistemas, ausencia de
folculos germinales y de clulas plasmticas en el tejido linfoide y en el
resto del organismo, y buen pronstico inmediato. La inmunodeficiencia variable no clasificada es otro defecto en los linfocitos 8 que
aparece en cualquier edad con bronconeumonas de repeticin e
infecciones intestinales.
6 Los defectos en linfocitos T muestran infecciones "oportunistas" como
moniliasis o virosis; la inmunodeficiencia combinada grave (agammaglobulinemia tipo suizo) se caracteriza por ausencia de linfocitos TiY 8 Y
es muy grave debido a infecciones pulmonares, moniliasis y diarrea, no
hay amgdalas, los ganglios linfticos son muy pequeos, hay linfopenia
absoluta y el timo se encuentra en el cuello y tiene aspecto fetal. Otro,
padecimiento que afecta linfocitos T es la aplasia congnita del timo
(sndrome de DiGeorge) donde tambin hay aplasia de paratiroides,
tetania neonatal, malformaciones congnitas cardacas y debilidad mental; la inmunodeficiencia disminuye con la edad y puede desaparecer a
los 5 a 6 aos.
7 Se conocen seis mecanismos de dao celular y tisular producido por
hipersensibilidad humoral, que son: 1) depsito de IgA en ausencia de
otros reactantes inmunolgicos (glomerulonefritis de Berger); 2) depsito de IgE + antgeno soluble, con liberacin de sustancias farmacolclemente activas como histamina, serotonina, SRS-A y otras, que
inducen aumento en permeabilidad vascular, contraccin del msculo
liso y secrecin de glndulas exocrinas (asma bronquial, fiebre del heno,
urticaria); 3) depsito de Ig + antgeno celular -4- C, que tiene como
consecuencia citlisis inmune (anemia y trombocitopenia autoinmunes);
4) depsito de complejos inmunes formados por Ig -I- antgeno soluble
C, que pueden producir tres tipos de alteraciones en ausencia de
leucocitos polimorfonucleares: i) desplazamiento de estructuras normales, fi) activacin del sistema C,
trastorno
molecular al ser elimina.
151

150

dos a travs de la membrana basal del capilar glomerular (nefritis


lpica); 5) depsito de complejos inmunes + C 4- leucocitos polimorfonucleares, con fagocitosis de los complejos por los leucocitos y
liberacin de enzimas lisosomales, que producen dao tisular (enfermedad del suero, fenmeno de Arthus); 6) depsito de C, activado por la
va alterna (lupus).
8 Los mecanismos de dao celular y tisular secundarios a hipersensibilidad
celular se conocen mal; participan linfocitos T y macrfagos. Los
linfocitos T pueden producir dao directo en otras clulas (linfocitos
"asesinos") o bien liberar linfocinas de distintos tipos (factor inhibidor
de la migracin, linfotoxina, factor mitognico, etc.); los macrfagos
pueden ser activados ("armados") por los linfocitos y por medio de
anticuerpos citoflicos reconocer estructuras que fagocitan.
9 La hipersensibilidad celular produce lesiones en tres tipos de procesos:
1) infecciones, 2) contacto con sustancias qumicas simples, y 3)
inmunidad antitisular.
10 Enyalgunas infecciones la hipersensibilidad celular resulta en inflamacin
granulomatosa; en la tuberculosis la necrosis :del folculo y la metaplasia
epitelioide de los macrfagos estn directamente relaccionadas con la
hipersensibilidad celular.
11 El contacto con sustancias qumicas sencillas que actan como haptenos y se combinan con protenas propias para constituir antgenos
completos ocurre en la piel, lo que resulta en dermatitis por contacto.
12 La inmunidad antitisular es de tres tipos: 1) autoinmunidad, 2)
inmunidad de transplante, y 3) inmunidad y cncer.
13 Las lesiones sugerentes de participacin de efectores de la respuesta
inmune son tres: 1) vasculitis, con o sin destruccin de la pared del vaso
e infiltracin inflamatoria por leucocitos polimorfonucleares neutrfilos
necrobiticos (leucocitoclasia) eosinfilos, o bien clulas mononucleares
(linfocitos y macrfagos); esta lesin ocurre en las angetis de hipersensibilidad y en la poliarteritis nodosa; 2) necrosis fibrinoide, que no debe
confundirse con la infiltracin de fibrina en los tejidos; ocurre en
vasculitis, en granulomas de artritis reumatoide y de fiebre reumtica,
pero tambin en hipertensin arterial, lceras ppticas o quistes
sinoviales; 3) inflamacin granulomatosa, que tambin puede ocurrir por
reaccin a cuerpos extraos y entonces no est relacionada con la
hipersensibilidad celular.
14 Otras lesiones inmunes son los depsitos de complejos antgeno-anticuerpo en los glomrulos o en los vasos, la hiperplasia muscular lisa y
de glndulas mucosas bronquiales, la eosinofilia tisular, el depsito de
IgG en la membrana basal epitelial de la piel.
15 La tolerancia es la incapacidad inducida y especfica para responder a
un antgeno determinado, con conservacin de la inmunocompetencia
frente a los dems estmulos antignicos. Se induce administrando el
antgeno en el periodo inmaduro (fetal) del aparato inmunocompetente,
o bien por medio de dosis muy pequeas o muy elevadas del antgeno
en animales adultos. La va de administracin y el estado de agregacin
molecular del antgeno tambin son importantes. Los linfocitos T y 8
son tolerantes. La tolerancia se rompe con el tiempo, administrando
152

antgenos muy semejantes o linfocitos T de animales isognicos no


tolerantes.
16 Las enfermedades de autoinmunidad se producen por tres mecanismos:
1) ruptura de la "cuarentena fisiolgica" (cristalino, espermatozoides,
mielina); 2) modificacin de sustancias propias, que se transforman en
antgenos (encefalomielitis postvaccinal), y 3) emergencia de "donas
prohibidas" (neumonas virales, mononucleosis infecciosa).
17 Hay tres grupos generales de enfermedades de autoinmunidad: 1)
afectan un solo rgano (tiroiditis de Hashimoto, anemia perniciosa), 2)
diseminadas (lupus eritematoso), y 3) de distribucin intermedia
(sndrome de Goodpasture).
18 Las enfermedades de autoinmunidad son ms frecuentes en la mujer,
muestran mayor frecuencia de otros padecimientos autoinmunes, y
tienen componentes genticos definidos.

153

Captulo 6

CICATRIZACION, REGENERACION Y
TRANSPLANTE DE TEJIDOS

Contenido

1 Morfostasis
2 Cicatrizacin
Cicatrizacin normal
Actividad celular
Neoformacin vascular
Depsito de sustancias extracelulares
Maduracin de la cicatriz
Destino de las cicatrices
Cicatrizacin anormal
Cicatrizacin insuficiente
Cicatrizacin excesiva
3 Contraccin
Contraccin normal
Contraccin anormal
4 Regeneracin
Regeneracin anormal
El estmulo a la regeneracin
5 Transplante de tejidos
Antgenos de histocompatibilidad
Respuesta inmune a los antgenos del sistema HL-A
Interaccin de los antgenos HL-A con los
electores de la respuesta inmune
Anatoma patolgica del rechazo de transplantes
alognicos
6 Tres casos clnicos de cicatrizacin, regeneracin
y transplante de tejidos
7 Resumen
155

1 Morfostasis
En el organismo sano el recambio continuo de casi todos sus componentes
requiere la sustitucin de elementos caducos por otros nuevos, de estructura y
funcin idnticas, con conservacin de la forma, el tamaa)/ las relaciones
normales entre clulas y tejidos; adems, los diversos procesos patolgicos que
producen destruccin celular y tisular no slo crean discontinuidad anatmica
sino que tambin interfieren con el funcionamiento normal. Ambos tipos de
fenmenos, el recambio normal y las alteraciones patolgicas, despiertan un
conjunto de procesos homeostticos cuyo efecto es la conservacin o la
recuperacin del equilibrio anatmico y funcional de clulas y tejidos; a este
conjunto de mecanismos se le conoce con el nombre de morfostasis. El trmino
se refiere a algo muy semejante a la homeostasis, cuyo nfasis es funcional,
mientras que morfostasis tiene ms que ver con el mantenimiento de la
morfologa normal, de las interrelaciones anatmicas que determinan el
tamao, la forma y la arquitectura ntima de tos tejidos.
Dentro de la morfostasis es polfble distinguir varios tipos diferentes de
procesos:

1) Renovacin
La vida media de las distintas clulas diferenciadas en el organismo adulto
normal es muy variable, desde unos cuantos das, como los leucocitos
polimorfonucleares, hasta muchos aos, como los linfocitos T, responsables de
la memoria inmunolgica; sin embargo, el nmero total de estas clulas se
mantiene constante dentro de lmites muy estrechos. Esto se debe a que por
cada elemento que caduca y se elimina, el organismo produce otro con
propiedades idnticas. El proceso se conoce como renovacin fisiolgica y
ocurre con casi todos los tipos celulares diferenciados; las excepciones son los
tejidos que no poseen clulas de reserva, como los conos y bastones de la
retina, las ' neuronas adultas, las fibras musculares y otros (captulo 3). Los
tejidos donde la renovacin fisiolgica es ms activa son la piel y las mucosas,
los tubos seminferos, la mdula sea, los rganos linfopoyticos, y otros. La
(2.-ty.ow c t

157

disminucin en la renovacin fisiolgica tiene distintas consecuencias, segn el


tejido afectado, pero en general siempre son graves; por ejemplo, en los
testculos resulta en infertilidad masculina, en la mdula sea da lugar a
anemia aplstica, en la piel a la poikilodermatomiosit i s, en la mucosa intestinal
a sndrome de absorcin deficiente, etc.

Las heridas quirrgicas, los traumatismos y otras formas de destruccin


tisular establecen reas de discontinuidad en los tejidos; los mecanismos
desencadenados por la destruccin tisular, cuya consecuencia es el restablecimiento, ms o menos completo, de la estructura y funcin normales de los
tejidos daados, se renen bajo el trmino de restitucin tisular. Estos
mecanismos son de tres tipos generales: 1) cicatrizacin, que rene un grupo de
fenmenos iniciados desde el establecimiento de la lesin y que terminan
cuando se restablece la continuidad anatmica de los tejidos; el proceso es
siempre el mismo y consiste en el depsito de sustancias extracelulares propias
del tejido conjuntivo, como fibras colgenas, fibras elsticas y sustancia
fundamental, hasta constituir una cicatriz; 2) contraccin, un proceso que se
observa sobre todo en heridas delel con prdida de sustancia (especialmente
epitelio) y que consiste en la aproximacin progresiva de los bordes de la
herida, disminuyendo considerablemente el tamao del defecto que debe
llenar la cicatriz; 3) regeneracin, que a diferencia de la cicatrizacin se refiere
a la reparacin del dao tisular a travs de los elementos especficos que
fueron destruidos; en cierto sentido es lo mismo que la renovacin, pero en
circunstancias patolgicas.
En resumen, la morfostasis es el conjunto de mecanismos que mantiene
constante la forma y el tamao de los rganos, regulando el equilibrio
de clulas y tejidos en el organismo, estos mecanismos son la renovacin
fisiolgica, la cicatrizacin, la contraccin y la regeneracin.
La patologa de la renovacin fisiolgica fue resumida en el captulo 3, por
lo que aqu slo se har referen,a la cicatrizacin, a la contraccin y a la
regeneracin; adems, como estos mecanismos de morfostasis con frecuencia
resultan insuficientes para restituir la funcin de rganos vitales, sobre todo
cuando se encuentran irreversiblemente dallados, se har mencin a los
transplantes de tejidos, una forma teraputica de intentar la restitucin
anatmica y funcional.

2 Cicatrizacin
La cicatrizacin forma parte de la reaccin local inespecfica del tejido
conjuntivo vascularizado a la agresin, pero se distingue del proceso inflamatorio en que su resultado final no es el aislamiento, fagocansis v destruccin del
agente causal sino la restitucin de la continuidad anatmica. Como la cicatriz
que la restituye est formada por tejido conjuntivo y a esto debe su capacidad
para rellenar defectos y su propiedad de resistencia a la tensin, el estudio del
proceso de cicatrizacin es sinnimo con el de las caractersticas del depsito de
sustancias intercelulares en situaciones patolgicas, que no es muy diferente
a lo que ocurre en condiciones experimentales de traumatismo mnimo, o aun
durante el crecimiento normal de rganos y tejidos.
Las sustancias extracelulares propias del tejido conjuntivo son de tres
tipos: Icausalageoas
"
, fibras elsticas y glicosaminelicanns La lista de
clulas capaces de sintetizarlas ha crecido recientemente y en la actualidad se acepta que fibroblastos, osteoblastos, condroblastos, odontoblastos, clulas musculares lisas y el epitelio de la crnea sintetizan protenas
y glicosaminglicanos del tejido conjuntivo en condiciones normales;
tambin se ha establecido que muchas otras clulas poseen la informacin gentica necesaria para sintetizar colgena y algunas de las enzimas
requeridas para su modificacin p ostranscripcional, por lo que no sera
imposible que en circunstancias patolgicas otros elementos tambin
formaran sustancias extracelulares. En condiciones experimentales los
fibroblastos sintetizan una molcula completa de procolgena (el p recursor de la colgena insoluble, captulo 1) en 5.1 minutos; la sntesis se
lleva a cabo en los polisomas unidos al retculo endoplsmico rugoso, las,
cadenas polipeptdicas caen en las cisternas y pasan hasta el aparato de
Golgi, donde son glicosiladas y posteriormente se eliminan al exterior,
posiblemente por la fusin de vesculas derivadas del Golgi con la
membrana plasmtica. Los fibroblastos tambin son capaces de sintetizar
los dos componentes de las fibras elsticas, la elastina y la protena
microfibrilar, as como glicosaminglicanos del tipo del cido hialurnico
y otros mucopolisacridos. Es de inters que adems se sintetizar las
sustancias extracelulares del tejido conjuntivo, los fibroblastos y otras
clulas (sinoviales, macrfagos, epitelios, etc.) tambin sintetizan una o
ms colagenasas, enzimas especficas que participan en la degradacin de
la colgena y que actan cortando la molcula en una unin peptdica
gli-ile y dividindola en dos mitades desiguales (75 y 25 por ciento de la
longitud de la tropocolgena, respectivamente) que ahora s son susceptibles a la accin de proteasas inespecficas.
Cicatrizacin normal
La cicatrizacin normal puede ocurrir en dos tipos de circunstancias: 1)
cuando no existe prdida de tejido, como en muchas incisiones quirrgicas y

158

159

se--

jlr

otros tipos menores de traumatismos aspticos, los bordes de la herida se unen y


adhieren por un delgado cogulo de fibrina y escasa sangre; el restablecimiento
de la continuidad anatmica no representa una tarea formidable y se conoce
como de "primera intencin"; 2) una forma ms compleja de cicatrizacin es
cuando existe prdida ms o menos extensa de tejidos y aunque el proceso es
esencialmente el mismo hay ligeras variaciones en algunos aspectos y se le
conoce como cicatrizacin de "segunda intencin" o por "granulacin". En
ambos tipos de restitucin tisular pueden distinguirse cuatro procesos diferentes que son: 1) actividad celular, 2) neoformacin vascular, 3) depsito de
sustancias extracelulares y 4) la maduracin de la cicatriz; los tres primeros no
ocurren de manera sucesiva sino simultnea, mientras que el cuarto se observa
con posterioridad a ellos.
Actividad celular
En las primeras etapas del proceso de cicatrizacin los fibroblastos del sitio
lesionado y de zonas vecinas se movilizan en direccin a la herida y muestran
intensa actividad mittica; los factores responsables de la activacin y proliferacin de los fibroblastos se desconocen, pero se ha sugerido que las plaquetas
desempean un papel importante, quiz liberando molculas con esas propiedades. Tambin se ha observado que los fibroblastos provienen de otros
fibroblastos o de histiocitos perivasculares, por lo que su nmero aumenta con
ka neoformacin vascular; no se ha demostrado que otros tipos celulares
(macrfagos, leucocitos polimorfonucleares) se transformen en fibroblastos. El
estado de movilizacin de los fibroblastos contina mientras las clulas
cambian de forma, de redondeada o piriforme a alargada y estrecha, adems
de que se disponen en capas paralelas y en direccin perpendicular al espesor
de los vasos neoformados; con esta morfologa bipolar permanecen durante el
resto de la evolucin del proceso, disminuyendo progresivamente de espesor y
aumentando su afinidad por los colorantes bsicos, lo que al final les da
aspecto de clulas inactivas (fibrocitos). Durante las tres etapas de la evolucin
morfolgica de los fibroblastos en la cicatrizacin (movilizados y con mitosis,
alargados y perpendiculares a los vasos, e inactivos) las clulas estn activamente sintetizando y depositando las sustancias extracelulares que finalmente
constituyen la cicatriz.
Neo formacin vascular
Este proceso se inicia 48 a 72 horas despus de la lesin y contina durante
varios das, dependiendo en parte de la extensin del dao y de la magnitud
de la prdida tisular; por lo tanto, es lo que caracteriza a la cicatrizacin por
160

"segunda intencin". Los vasos neoformados se originan de los preexistentes


como yemas slidas y crecen en la vecindad del tejido lesionado, en direccin
a la superficie expuesta por la prdida de sustancia, donde se observan
macroscpicamente como pequeos grnulos rojizos, lo que justifica el nombre
de tejido de "granulacin" (fig. 6-1). Las yemas vasculares adquieren luz y se
anastomosan unas con otras formando arcos de convexidad dirigida hacia la
superficie de la lesin; las anastomosis se llevan a cabo entre vasos homnimos
(arteriolas con arteriolas, vnulas con vnulas) y por ellas circula la sangre en
direccin diferente y con frecuencia variable. Al cabo de 4 a 6 das la
neoformacin vascular llega a su mximo y entonces la herida en cicatrizacin
posee la mayor densidad de vasos de todos los tejidos del organismo;
posteriormente el nmero y dimetro de tos vasos neoformados disminuye y al
cabo de 8 a 10 das slo se observan capilares estrechos y escasos. Semanas o
meses despus la cicatriz tendr color blanquecino, lo que revela la ausencia
casi completa de vasos. Se ha demostrado que en el centro de heridas
experimentales abiertas la tensin parcial de oxgeno es menor que en la
periferia, y este dato se ha propuesto como parte de la explicacin para el
crecimiento de los vasos sanguneos; cuando la proliferacin vascular alcanza el
centro de la lesin disminuye la hipoxia, cesa el estmulo y los vasos
711
neoformados involucionan.
n

Depsito de sustancias extrkelulares


La cintica del depsito de los distintos componentes extracelulares de la
cicatriz muestra que durante los primeros das hay sntesis y secrecin de
glicosaminglicanos, y que a partir del cuarto da de iniciado el proceso
empiezan a aparecer las primeras fibrillas colgenas. Cuando los fibroblastos
adoptan morfologa bipolar y distribucin perpendicular a los vasos se
encuentran activamente involucrados en la sntesis y secrecin de colgena,
por lo que las fibras aumentan progresivamente de espesor; el depsito activo
de esta protena termina entre 19 y 15 das despus de haberse iniciado la
cicatrizacin. Por lo tanto, el depsito de sustancias extracelulares puede
considerarse en dos fases: 1) sntesis y secrecin de glicosaminglicanos, y 2)
sntesis y secrecin de colgena; estas dos fall4 estn separadas aproximadamente 4 das entre s. El tipo de molcula de colgena que sintetizan los
fibroblastos durante la cicatrizacin es distinta de la que existe normalmente
en el tejido conjuntivo adulto; en efecto, en la piel, los huesos y otros rganos

la .colgena es del tipo I [(a0(1) 2a2 ] mientras que en las cicatrices


tambin se encuentra tipo III [a1 (111)13 , que es la caracterstica de la piel
ottal (captulo 1). Las fibras elsticas son escasas en las cicatrices y
aparecen tardamente.
161,

Maduracin de la cicatriz
La meta del proceso de cicatrizacin es restituir al tejido daado sus
propiedades fsicas normales, o sea su resistencia a la tensin y su elasticidad.
La medida experimental de la recuperacin de la resistencia a la tensin de
cicatrices de piel revela que es paralela al aumento en fibras colgenas en la
herida, pero que tiene un retraso de aproximadamente 2 das. El retraso se
debe a que al principio las molculas de colgena que forman las fibrillas no
han establecido suficientes uniones covalentes entre s para resistir la fuerza de
la distensin, pero conforme pasa el tiempo no slo hay ms fibras sino que
stas ya han desarrollado la estructura que les da resistencia y elasticidad. La
maduracin de la colgena contina por algn tiempo, quiz ms largo de lo
que se acostrumbra pensar, ya que hasta un mes despus la cicatriz todava es
susceptible a ciertas modificaciones experimentales, como por ejemplo la
deficiencia de vitamina C; en experimentos hechos en cobayos se ha demostrado que cicatrices hasta de 30 das de evolucin se funden y las heridas se
vuelven a abrir cuando se les produce escorbuto.
Destino de las cicatrices
Las cicatrices tienen carcter permanente en el organismo, o sea que no
desaparecen; algunas cicatrices cutneas se distienden y aplanan con los aos,
pero persisten como reas con colgena distinta de la normal y relativamente
avasculares. Hace tiempo se pensaba que la colgena cicatricial tenia tendencia
a retraerse, produciendo distorsin de los tejidos y empeorando situaciones
patolgicas de por si graves, como la cirrosis heptica o la nefrosderosis
arteriosclertica; estas ideas quiz provienen de la observacin de las cicatrices
en quemaduras extensas, donde la destruccin de grandes reas de tejido
resulta en una combinacin de procesos como regeneracin, cicatrizacin y,
sobre todo, contraccin de la herida. No existe ninguna prueba de que la
colgena cicatricial se retraiga despus de depositada; adems de que el
imposible de explicar en trminos moleculares; cuando ha
fenmeno
sido estudiado en forma directa el resultado ha sido que la colgena cicatricial
se distiende Con el tiempo. De todos modos, las cicatrices persisten a pesar de
que en el periodo de su formacin los tejidos contienen los elementos
necesarios para eliminarlas: se ha establecido que durante la cicatrizacin hay
un aumento en la actividad de las enzimas colagenolticas en el propio tejido
neoformado, y la mejor manera de demostrar cotagenasa es producir una
herida experimental y esperar a que se inicie la cicatrizacin para tomar
muestras del tejido de granulacin y conservarlas en medio de cultivo, de
donde se puede aislar la enzima. Por qu no se degrada y reabsorbe toda la
162

colgena que se est depositando durante la cicatrizacin ? La respuesta a esta


pregunta todava no se conoce, pero seguramente encierra una posible
solucin para muchas enfermedades producidas o agravadas por la persistencia
de las cicatrices.
Ci cctscs-asc s i , s .
ccrls, et-

'

Cicatrizacin anormal
f./ej.:ets(

,;(09._ t., f.*, .A


La restitucin tisular por cicatrizacin puede ser anorrhejen dos sentidos'11
el pc.a J... 4

r la lesin aire
- est siendo
proceso cicatricial en aneen-mi, nne
4"..ke,:ii
restituida afecta reas extensas de tejido parenquimatoso cuya regeneracin es
Mas lenta que la del tejido conjuntivo o no se regenera; cuando una cicatriz
reemplaza clulas eoitelifes o mesenquimatosas diferenciadas, que desempean
una funcin especializada en el organismo, la continuidad anatmica se
restitu
-le-tuociwnse-pierdie. Un ejemplo de esto es la cicatriz de un
infarto del miocardio donde se destruyen numerosas clulas cardacas musculares que no tienen capacidad de regeneracin; las clulas muertas son eliminadas y el estroma conjuntivo se refuerza con el depsito de nuevas fibras de
colgena, que finalmente constituyen una cicatriz y permiten la recuperacin
de la resistencia a la distensin de la pared del miocardio, pero no su
contractilidad rtmica. 2) El otro sentido en que la cicatriz puede ser anomal
te
a
esaggt el proceso mismo
t a rizagjn no se lleva a cabo como se ha
descrito, sino que se modifica de distintas maneras, detenindose tala,
lapa de granulacin que incluso puede crecer de Mrlir -a. exagerada y dar
ceFrriamac
rIo''Twuco 6 bien . produrienni n una masa
excesiva de colgma,tomo en lasicicatrices hipertrfical e incluso mostrando
cart
_Sgrasesuasturatee no hien definidos en la colnena misma, como en
r . es queloides. En estos prrafos solamente se hace referencia a las
formas intrinsec s de cicatrizacin anormal, que pueden ser de dos tipos
generales: 1) insuficiente, y 21 excesiva.
Cicatrizacin insuficiente
Existen numerosos factores capaces de inhibir o detener , por completo el
proceso de cicatrizacin normal; estos factores pueden ser de tipo local o
general (tabla 64) y los ms importantes son los siguientes: i) infeccin que
bloquea el depsito de sustancias extracelulares porque mantiene el estado de
inflamacin _aguda; ii) cuernos eXtra tinT casi siempre acompafiados de infec
cionsuando son consecuencia del traumatismo que produjo la herida, o bien
suturas nabsorbibles o el granuloma de 'talco, que pueden resultar de
operaciones quirrgicas, elle II ira
II
II
para el phaceso inflamatorio; iii) radiaciones ionizantes, que a veces deben
161

Tabla 6-1. Factores que inhiben la cicatrizacin


Locales

Generales

Infecciones

Cuerpos extraos
Radiacin ionizante

Tipo de lesin
(tamao, bistur o quemadura,
sitio, etc.)

Dieta y nutricin
Esteroides y otras hormonas
Infecciones
Edad avanzada
Estado de los vasos

aplicarse en lechos operatorios, como , en el tratamiento de algunos tumores_


malignos, retardan la cicatrizacin, y el mismo efecto tienen cuando se aplican
antes de procedimientos quirrgicos; iv) dieta y nutricin, son factores que
experimentalmente han demostrado influir de manera importante en la
'velocidad de la cicatrizacin y especialmente la deficiencia en protenas
(metionina y cisterna) que la retrasa considerablemente, pero no la impide, o
la deficiencia en vitamina C, que produce escorbuto y que bloquea por
complet la sntesis de colgena (captulo 1); en sujetos con desnutricin
avanzada el proceso cicatricial es ms lento que en personas normales; y)
esteroides, son quiz las nicas hormonas cuya influencia inhibidora en la
cicatrizacin tiene importancia clnica, aunque experimentalmente se sabe dea
otras (tiroxina, estrgenos, somatotropina) que tambin son capaces de influir
en el proceso; vi) otros factores, como la edadayanzarla, las lesiones vescularps
generalizadas y los_procesos infecciosos sistmicos tambin resultan en mayor
lentitud de la cicatrizacin.
Cicatrizacin excesiva

Esta forma de cicatrizacin anormal es menos frecuente y menos grave que


muchas de las mencionadas en el prrafo anterior; los tipos ms comunes son los
siguientes: granuloma piognico, consiste en la neoformacin vascular
excesiva y persistente en una cicatriz en evolucin, y no es ni granuloma ni
piognico, sino ms bien telidg_de grabulacign exuberante; sus causas son
probablemente la _irritacin continua del teiido en cicatrizacin por cuerpos
ea,
extraos o por tralimmismocseloptidos; se ve en piel o en mucosas,
ocurre como pequeas masas de tejido granular, rojizo y fcilmente sangrante;
en la mucosa oral puede alcanzar tamaos mayores y dar origen a molestias en
la masticacin, sobre todo en mujeres embarazadas, en las que se conoce como
del embarazo- o "pulis ; en la uretra femenina se denomina
trucarnculahl V su importanc a es que no debe confundirse con"tumores
malignos,
lo que ocasionalmente ocurre debido a la irregularidad e hipercroma.
tismo de los ncleos de la g clulas endoteliales; W_cicatas, que
se distinguen de las queloides en su superficieirregular, su crecimiento
164

superficial y su presencia de anexos cutneos, ocurren despus de procesos


prolongados de cicatrizacin repetida,
- - casi siempre en presencia de cuerpos
extraos como fragmentos de epitelio o pelos; iii) cicatrices queloides que
muestran superficie regular, lisa y brillante y se caracterizan por el exceso en
colgena, que afecta...tanto,.1a. -dermis superficial como la profunda, y que
muestran fibras ensanchadas, fusionadas y eosinoflicas, con prdida de su
estructura fibrilar (hialinizadas), muy escasos vasos y pocas clulas; las
cicatrices queloides son ms frecuentes en individuos de raza negra, no tienen
ninguna relacin con la tuberculosis y son excepcionales en los eunucos.

3 Contraccin
Este mecanismo de restitucin tisular es el ms econmico para el organismo
ya que no requiere la neoformacin de estructuras lesionadas sino que se basa
en la redistribucin de tejidos preexistentes; se observa sobre todo en heridas
cutneas con prdida de sustancia, especialmente epitelio y dermis superficial,
o sea que coincide con la cicatrizacin por segunda intencin o por tejidos de
granulacin.
La contraccin se debe a la movilizacin de los tejidos cercanos y
distantes a la herida; su eficiencia ha sido examinada experimentalmente
por medio de la produccin de heridas cutneas de 40 cm' en el dorso
de conejos, que al cabo de 2 das han reducido el rea a 20 cm 2 , como
resultado de la contraccin, cuya velocidad disminuye progresivamente
hasta que al cabo de 45 das el rea total de la herida es de 2 cm 2 . Los
factores que influyen en la contraccin son la forma de la herida y el
sitio donde se encuentra en el organismo: las heridas circulares se
contraen ms lentamente que las cuadrangulares, y el proceso es ms
rpido en espalda, cuello y abdomen, y ms lento en cara anterior del
trax, palmas y plantas.
Durante mucho tiempo se discuti sobre el mecanismo de la contraccin; al
principio se aceptaba que las fibras colgenas eran responsables de la fuerza
que atrae los bordes de lahadda hacia el centro de la 'misma, pero la idea se
abandon al demostrarse que las heridas producidas en cobayos con escorbuto
experimental, que son incapaces de depositar colgena, muestran contraccin
de la misma magnitud que las producidas en animales normales; posteriormente
se sugiri que la deshidratacin de los tejidos los disminua de vo l tunen y
facilitaba el acercamiento de los bordes, pero aunque ste es un factor que
contribuye al proceso no puede explicar la contraccin que ocurre, aun
cuando se evite la prdida de agua protegiendo la superficie denudada con
injertos; ms recientemente el mecanismo de la contraccin ha sido dilucidado
por Majno y sus colaboradores, quienes demostraron en el seno de heridas en
165

t ira.

la'

contraccin la presencia de elementos con caractersticas de fibroblastos y de


clulas musculares lisas, o sea que en el citoplasma tienen miofibrillas y sitios
de anclaje (fig. 6-2). Estas clulas, denominadas miofibroblastos, provienen de
la modulacin de los fibroblastos y son capaces de contraerse igual que las
clulas musculares lisas; se ha demostrado que pequeas tiras de tejido de
granulacin tomado de heridas que muestran contraccin responden a estimuladores e inhibidores del msculo liso igual que las mismas fibras, y por medio
de anticuerpos antiactomiosina marcados con sustancias fluorescentes se ha
comprobado que las fibrillas en el citoplasma de los miofibroblastos contienen
esta protena contrctil. Por tanto, el mecanismo de la contraccin de las
heridas , es la modulacin de fibroblasto en miofibroblasto, que establecen
uniones entre s y con las fibras colgenas extracelulares y se contraen,
disminuyendo el tamao del defecto que ellos mismos estn llenando por el
proceso de cicatrizacin.
Contraccin normal
La mayor parte de las caractersticas de la contraccin normal ya han sido
mencionadas,,de modo que slo se enumeran algunos factores que influyen en
ella en el hombre. Estos factores son: 1) la movilidad de la niel, que mientras
mayor sea mejor ser la contraccin, en vista de que se fas:dita el movimiento
centrpeto de las estructuras vecinas y disminuye el tamao de la herida; 2) la,
existencia de tejido de granulacin normal ya que los miofibroblastos son
parte esencial de la poblacin celular de este tejido, y al final de cuentas sern
los encargados de la contraccin; 3) la rapidez con que se cubre la herida de
epitelio, sea por regeneracin a partir de los bordes, sea por injertos aplicados,
con intenciones teraputicas, ya que si la heiida se cubre antes de iniciarse la
contraccin, sta no se lleva a cabo.
Contraccin anormal
La contraccin puede ser anormal sanando Minsuficienterroutnelons excede*

en okarinter caso el -resultado ..esel regasen*n el cierre etev tarberietas y et,


CialetfOli0 do un Jonmeno semejante a . la contraccin, mert erm claros
resultados fiatolgicosjlogobtraortitton frecuencia se dice que la contractura es el exceso de contraccin, pero en realidad se trata de procesos opuestos:
mientras mayor contraccin sea posible en una herida, menor ser la contractura. La confusin se debe a que ambos fenmenos se producen por el mismo
mecanismo, pero mientras locontraccin resulta en disminucin del tilMenifde
4e. herida sin deformacin de la,assructusosalaosseessuaainestwasa.
tamao dela herida ciaziam Jamicianaavalta$Matovlos-ataillimia~ot
166

ejemplo, las reas de la piel donde hay menor movilidad, como lama anterior
del trax, las palmas y las plantas, son los sitios donde las heridas casi no
muestran contraccin, pero como regla .tienen contractura, con frecuencia
grave; ensmbio, las lesiones de la espalda o del abdomen se cierran con gran
participacin de la contraccin y casi nunca muestran contracturas.
Las c,ontracturas ms dramatices son las que ocurren durante la restitucin
tisular de las quemaduras, sobre todo las que:afectan las capas ms profundas
de la dermis (segundo y tercer grado); al eliminarse los tejidos lesionados
quedan superficies cruentas donde la mayor parte de los clulas ha desaparecido,,,por lo que el problema es pismintlein al mnimo de la oieserizaisin y da.
la contracciinComo ejtassuperficas no pueden dejarse al aire se cubren para
evItla prdida de lquidos yan cuanto hay los menoreadindicias de tejido de
laktS oclecasa Miedos derePit elle para favorecerSregeneracin ms
rpida, la que contribuye a inhibir el desarrollo de Iido eicatriciall : al
resultado es que la herida cierra con mnima cicatrizaci n . lo embargo , los
fibroblastos que han penetrado lentamente en los tejidos daados, a partir de
estructuras ms profundas o vecinas, le distribuyen en toda, la zona lesionada,
modulan su citoplasma al de miofibroblastos, establecen uniones entre si y
con, las escasos fibras colgenas presentes, y se contraen, dando origen a
AllaPYMUritaltorMla ttelahra. .magagoop ~miente,* ~ama non-maygenes
4911P4A kivreuitioviento. de asticulacionaa-a44 vmehloilkcierre de nflaedesha
boca, ele. Otra situacin donde litganiiictuta Okiltatatekteicitrizacin de
~os infkmatortbs natubtkorde lasligligas gen:gacel que ocurre con
acortamiento de los tendones, fusin de las comisuras y engrosamiento y
retraccin de las salvas; es caracterstico de esta inflamacin que tan con
mnimo tejido de granulacin. Tambin en las adhereneles peritoneses Pueda
ocurrir la contractura, 'ocasionando sndromes suboclusivos intestinales do,
gravedad variable; en estos casos se ha demostrado que en el proceso de
organizacin de la fibrina aparecen miofibroblastos que adems de depositar
colgena establecen conexiones entre s y se contraen, disminuyendo el
tamao de la adherencia, y produciendo la oclusin. lighgentractunt,ide
4110014Vtr49 es un lailiftiMiento . raro gye afecte individuos adultos y., se
caracteriza por, la retrazrajjaporpatesiva de lasSuCturas conjuntas/anuas,

th-qtte impide- tos movimientos de los dedbiv ypoco .aapio va ce! land0 la
Pasta Cale la convierte en una atoas/dad inuMarq int:19*(31a mayor
parta de las actividades: con el microscopio electrnico se ha demostrado la
irtlenehroconspicua drs,miofibroblostos en el seno de las fibras conjuntivas
Palmares.

4 Regeneracin

la biopsia endoscpica del borde de una lcera gstrica puede interpretarse


como maligna cuando en realidad solamente se trata de regeneracin atpica

La forma ideal de restitucin tisular en una herida es por regeneracin, o sea


cuando no slo se recupera la continuidad anatmica sino tambin la
especializacin fundan''. La capacidad de regeneracin de clulas, tejidos y
rganos disminuye conforme se asciende en la escala zoolgica, de modo que
en el hombre es muy pequea; esta restriccin en la capacidad de regeneracin
no es normal sino que se trata de una caracterstica gentica, de diferente
expresin en distintos tejidos, pero en casi' todos muy limitada.
" Ya se ha mencionado que le-regeneracin es lo mismo que la renoracirr
fisiolgica, pero en condiciones anormales; por lo tanto, **pende de la
existencia de dadas de reserva en los tejidos afectados y de su capacidad para
reernplatar losliferrientos perdidcii dentro dat muy breve tiempo ate da*
en que* lleva. acabo
Cilbo la eicatrizacitottrando las Mutes parenquimatoses que
van a regenerar son apead de' Osuftipliurse y diferenciarse a la misma
velocidad que las conjuntivas, el resultado puede ser la restitucin ad integrara
de la estructura lesionada, sano osare en lceras gstricas pequeas o en
heridas de la piel poco extensas donde hay prdida simultnea de epidermis y
dermis., r.ga cambio,-cuando la capacidad de regeneracin de-iaa_tlulas
parenctuimemisas es menor qpik,igengeguaria
detecto p(oducido por ir
herida es dernssiado areaderyrartgegerie ganar la COffiresItISISiattilICSISSI, el...resultado ser lajrdide de l fusin ensectliada Obviamente, esto no es
un defecto en la regeneracin y no debe considerarse como regeneracin
patolgica, sino corno un reto demasiad grande para las fuerzas biolgicas de
tos tejidos humanos.

de las glndulas superficiales (fig. 6 - 3).

Stetnrecin *ademad
Existen dos circunstancias en las que la regeneracin puede ser anormal: IV
arado el proas se deprime y. es incapaz de restituir la prdida celular
,Orillikskrees Mimes qua efl condiciones adecuadas_iffl*a regenerar sumentanda st soteddit dentro del mareo de la nermalisleen-4- ceendo
regeneracin sebrepasa los lmites.- de lasterfostais e interinas con el
funcionamiento eo l?ial dielfibS tejidos. Algunos ejemplos de' regeneracin
inadecuada ya fueron mencionados en el captulo 3, de manera que aqu slose har referencia al segundo tipo de regeneracin anormal.
Los episodios repetidos de necrosis epitelio' y ~acin de la mucosa
gstrica en la lcera pptka Naden agilitar en glndulas de aspecto intestinal
o bien con caraeterifeticas atpicas y 'Sugerentes de neoplasia; ocasionalmente se
observan nidos de clulas epiteliales incluidos en tejido conjuntivo denso en
los bordes de la .lcera, que pueden ser confundidos con neoplasias malignas;

En la colitis ulcerativa idioptica hay


prdidas recurrentes de la mucosa y la regeneracin forma puentes o masas
polipoides constituidas- por epitelio regenerado que tambin puede tener
aspecto atpico; la mayor frecuencia de neoplasias epiteliales del colon en esta
enfermedad se atribuye a la malignizacin de las reas de regeneracin atpica
del epitelio. einlatfts J'ene -tela gran rapacidad de . regenerada!' lo que
dittrast con trrsmatitt mitosis que nor
_ Milmente se observe-en este rgano - 1,..,...,9
(rdt0111,......hellt existen tres circunstancias en las qu'e la regeneracin es
anormal, que son la hiperplasia regenerdlit,
cirrosis e a
y los
adenornas asociados atrdministraci g-njr de anticoncept ,
. ides y
cachicina. En latti
ameratiya_dat,,,hilada
ku
ja stneritia_delos.,behhos
parece ser necrosis extensa primero, debida quiz Lhepatitis viral P a_ otros
1S
awritestdcos, reabsorcin de las clulas _destruidas sin fi
repenerecinnsie_parnquima-elespues, que en lugar de rieteneraguandose la
yestituidgisugambsgSgaLbeabcgantina_hasta conSityir_rigdtle
Intios tamaos que deforman la _ superficie del hgado y puedertproducir
manif estesione Clnicas - Ja_at
eac
le entjedareno se desconoce. En la
.atememeo es ,serneiante al descrito para la biemedasia
, pero imaieles de tfestruccin y-regeneracin celular easelmltin
eesureibleude regeneracin nodular.
IlleS t arielnk existe InIlainst
deforma la arquitectura e ga mee -pierde la relacin normal entre yerta
&entra' y espacio possae gospadiese aumentan de tamao- yaga algunos sitios,
,
.

.,
I
1 .

iffillfl los 'S010$7
:alai
Ira
aiMiSMO (fig. 6-4). A diferencia de la hiperplasia
regenerativa, 14 cirrosis heptica es un padecimiento muy frecuente en Mxico,
al grado de que constituye la causa principal de la muerte en sujetos
masculinos entre los 40-y los 59 aos de edad; su etiolognfelhaPle y entre
los agentes conocidos opn. la filWisylgl, algunos casossiedesfuncionalizacin del intestino delgado como tratamiento de la obesidad, y ciertas
artieeelorameeSe ha sospechado desde hace tiempo que el tfeefloliarnot-con o
sin desnutricin' asociada, pudiera ser causa de cirrosis heptica, y recientemente se ha logrado reproducir el padecimiento en monos a los que se administr
alcohol durante 9 meses, junto con una dieta calrica adecuada. Otra-forma de
regeneracin anormal en el hgado son los mal llamados adenomas asociados a
. la administracin de anticonceptivos, esteroides y colchkina, que en realidad,
son ndulos de regeneracin Y no adenomas; estos ndulos son nicos o
mltiples, pueden ser de gran tamao, aunque casi siempre son pequeosiy 'su
importancia 'estriba en-que ocasionalmente pueden sufrir hemorragias .en, In
interior, lo qurdesiorigenimaradrot`abdominaleragodda-
169

Un tipo de regeneracin anormal que afecta al sistema nervioso perifrico


es el neurnma dp ammitaairin que consiste en un gru po de fibras nerviosas
arremolinadas en el seno del tejido conjuntivo correspondiente a un sitio
previamente traumatizado, aunque no necesariamente amputado; la patogenia
parece ser la regeneracin de las fibras nerviosas despus de haber sido
seccionadas, con prdida de la capacidad de restablecer contacto con las
porciones distales del filete nervioso cortado, por lo que siguen creciendo en
desorden hasta constituir un ndulo macroscpicamente visible y con frecuencia doloroso. Otro ejemplo de regeneracin anormal es la aparicin de
atiguitatgauguaanatica, en proporciones mayores a las aceptables
como normales (1-2 por ciento) y que pueden IlegarMastacifras muy elevadas,
de $0 p,. ciento. o Ms, enjunca -de- hemorragia aguda; en estas circunstancias
lo que ocurre es que la rmdula sea responde a la anoxa producida por la.
prdida de la Hb con hiperplana de fa serie roja y liberacin de eritrocites an
no maduros lretiadecitost ala circulacin.
.E1 satinado a la regeneracin
Seria poco real pensar que todos los casos de regeneracin normal y
patolgica obedecen al mismo estmulo; con seguridad hay ms de uno y 41
muy posible que en varias situaciones las clulas en regeneracin estn
respondiendo a varios tipos de estmulos diferentes, en forma simultnea o
sucesiva. De todos modos, se han ofrecido tres teoras para explicar distintos
tipos de regeneracin, y en vista de lo mencionado es probable-que las tres
sean correctas en diferentes circunstancias. Estas teoras son las siguientes: 1)
jur riondatag que postula al estmulo de la regeneracin como circulatorio, en vista de que al disminuir un rgano de tamao por prdida de parte de
sus clulas tambin se colapsan o pierden los vasos correspondienteventiv,

illtlibit *NONO dtrigoltilin thYdilinilithe porque no depende del rgano


sino liCsus vass-Iterentes In apoyo a esta teora se han diseado
experimentos donde la regeneracin heptica posthepatectoma parcial no se
presenta o es mnima si al mismo tiempo se desva la circulacin portal,.
anastomosndola con la vena cava:Pt tentIr ftltrional, sugiere que-el estmulo
dtle' r errraef6tr es ta mayomdernande %Momias seteee.s-lnalulasi
soperdefetits de -un' ttlfifid determinado n ~bino cuando ha habido
oneadhiniothifori bruscaeh mesa de-ese eejldrestudios experimentales con
hepateetoma parcial V4ton nefrectoma unilateral ( sugieren que en algunos
bilikPillte ~ft 1k &Sitia de
Casos esto puede ser cierto
ii
:
.4ehttirthithis etiveserktret Iiltitti;11 del Vflillifilleta 0041414.
* conocido% etlAter b eritrepoyetioa, estiros on Prefeeler* Ineeltigacistame
Scheforias, y finalmente otros ms an hipotticos.' Esta teora es la nica de
170

1 -I

las tres que posee apoyo en hechos objetivos, como la existencia de por lo
menos un factor de crecimiento ya identificado, la eritripoyetina, que se
secreta en el aparato yuxtaglomerular del rin y acta acelerando la
maduracin de los glbulos rojos en la mdula sea.

5 Transplante de tejidos
Generalmente no se piensa que los transplantes de tejidos hechos con
intenciones teraputicas se realizan desde hace mucho tiempo, a pesar de que
las transfusiones sanguneas no son otra cosa, cuando se habla de transplante de
tejidos se hace referencia a injertos de ararkaktog obtenidos de donadores
,
.

humanos, vivos o muertos, en receptores qUe han perdido ir reversiblemente la
funcin de algn tejido como riones, hgado, glndulas de secrecin interna,
piel, corazn, y otros. Aunque tambin se han usado donadores animales
brenognicosl, casi todos los casos han fracasado en corto tiempo y actualmente se considera que el transplante teraputico debe provenir de un
donador alognicoo sea de la misma especie. Jrl problema central para la
utilizacin libre de los transplantes como mtodo teraputico en muchos tipos
de padecimientos graves no as de tcnica quirrgica sino da-inmunologa,
q ueitieceptor.det transplante monta unarespuesta inmune donde los
electores, estan dirigidos esp ecficamente. contra los antgenos individuo-especficos del donador; existen otros problemas tambin, de orden tico, legal y
emocional, pero como casi todos ellos no son cientficos sino de semntica no
sern mencionados aqu.
Ya se ha sealado (captulo 5) que une de las tres variedades de inmunidad
antitisular es la respuesta inmune a los transplantes; en toda respuesta inmune
es iMportante conocer los . antgenos que - la estimulan, los efectores de la
respuesta, y el resultado de su interaccin, tanto por s misma como Por las
consecuencias que resultan de ella en el organismo en que ocurre.

Antgenos de histocompatibilidad
Los antgenos individuo-especficos a los que reacciona un . reeeptor cuando se
le hace un twsplante de un donador alognico se conocen como antgenos de
histocompatibilidad. Estos antgenos constituyen 'un sistema que se denomina
etrel hodlgre, 112 en el raton, y de otra manera en otras especies.
El sistema . H,L.At est constituido por un grupo de glicoproteinas con
peso molecular de 50-60000, localizadas ele manera irregular en ja
membrana celular de la mayora de las clulas deVorganismo;Ino.indies
los tejidos.ienen concentraci ones'sernejantes de HL-Aibel bazo eretque
ms tiene 'y in signen en orden deereciente hgado, pulmones, rin,
171

corazn, intestino y aorta. Estas glicoprotenas se encuentran codificadas


en dos sitios o /oci de un cromosoma autosmico todava no determinado; el primer locas codifica alrededor de 10 protenas diferentes y el
segundo aproximadamente 15, aunque seguramente hay ms en cada
focos Los genes son excluyentes, o sea que slo puede haber un gen de
cada tipo en el cromosoma. En la clula diploide normal existen cuatro

sitios de HL-A, dos en cada uno de los cromosomas homlogoespor lo


que slo puede poseer una combinacin de catro antgenos diferentes;
sin embargo, como existen cuando menos 10 tipos distintos en el primer
locas y 15 tipos distintos en el segundo, el nmero d- combinaciones
posibles es enorme. Debe agregarse que los antigeheii d"11L - A, se heredan
en toma mendeliana, 'y que cada locas codifica solamente dos antgenos
diferentes de sus distintas posibilidades; adems, existen numerosas
reacciones cruzadas entre los antgenos codificados por cada locas, pero
no se ha encontrado ni un caso de reaccin cruzada entre los antgenos
, de un locas con los del otro, lo que sugiere genes ancestrales muy
distintos.
La frmula antignica HL-A del donador prospectivo de un transplante de
tejido es de gran importancia para el destino final del rgano transplantado:
*ami, el donador no Muestra MtigffiralitfStme fit-A diferente del receptor,
slo. se rechaza del 6 al 10 por ciento de losdiftedcuando uno de los cuatro
antgenos de 14L-A diferes, el rechazdtearde r atador Memo; seigrosesew
Mgengs,c111-11--A diferentes, el 55 por cierstoggeostransplarrtesserachazassuando
lps antgenoi diferentes son tres, el 85 por ciento se rechaza; y si Remato amiganos de 1-1L -A son diferentes entre el donador y el receptor, el 100 por ciento de los
transplantes se rechaza. Por esto es fundamental la determinacin de la frmula
HL-A del donador y el receptor, y la bsqueda de los mejores donadores para un
receptor dado. Si se consideran los nmeros mnimos de antgenos de HL-A diferentes ya mencionados (10 para el primer locus y 15 para el segundo) ser necesario
examinar 2 300 posibles donadores de un rin para encontrar uno con la misma
frmula antignica de HL-A, y si se agregan los antgenos del sistema ABO de la
sangre (lo que debe hacerse para transplantes de mdula sea), el nmero asciende a
32 000. Sin embargo, para transplante renal el problema no es tan grave, gracias a
las reacciones cruzadas entre los antgenos de cada locas, lo que disminuye a 414 el
nmero de donadores potenciales que deben examinarse para encontrar uno con la
frmula antignica HL-A adecuada..
Los antgenos del sistema 1-&-A son de gran importancia en los distintos
tipos de transplantes teraputicos, pero no son los nicos, en vista de que los
transplantes de piel entre hermanos con frmulas idnticas de HL-A (no
gemelos univitelinos) se rechazan; de todos modos, son suficientes para los
transplantes de rin, donde el resultado en la misma situacin a la de la piel
es el xito en todos los casos observados. La funciones reales de los antgenos
de HL A. se desconocen, ya que resulta poco probable que su papel sea
172

interferir con los buenos deseos de los cirujanos. Se ha demostrado que ciertos
tipos de antgenos de HL-A se asocian a algunas enfermedades con mayor
frecuencia que la anticipada por su distribucin en la poblacin general;
algunos de estos padecimientos son leucemia aguda, asociada al antgeno
HL - Al2, y otros.

Respuesta inmune a los antgenos del sistema HL-A


Una Prueba que se realiza con frecuencia para establecer las diferencias
antignicas entre el receptor y el donador potencjat de un transplante es el.
cultivo mixto de linfocitos, que consistron mezcar in vitro linfocitos de
ambos sujetos y observar et grado de transformacin blastnide atarse presente.
La importancia de esta observacin es que les linfocitos del receptor (y los del
donador tambin) son capaces de reaccionar contra todos los antgenos de
HL-A que no son los propios sin haber sido senshbilizadartes, lo que slo
ocurre contra este tipo de antgenos. Aunque el significado biolgico de este
hecho se desconoce, en la prctica significa que las donas de linfocitos T
encargadas de reconocer a los antgenos del sistema HL-A son del tamao de
donas sensibilizadas, o sea que se encuentran amplificadas en comparacin con
las donas capaces de reconocer a otros antgenos,
La sensibilizacin del receptor a los antgenos HL-A del donador se lleva a
cabo por los mismos mecanismos que con otros antgenos y los efectores
inmunes son de los dos tipos, anticuerpos humorales y clulas sensibilizadas;
sin embargo, la respuesta inmune durante la primera inmunizacin, o durante
las primeras etapas del transplante, es principalmente celular, y slo si se
repiten las inmunizaciones o con el transcurso del tiempo los anticuerpos
humerales alcanzan niveles significativos para el destino del transplante. Las
~lit Que la respuesta- inmune a los antgenos del sistema de #1 0A tiene_
un componente importante de. Mpemansibilidad celular- son Yaries:a.13
respuesta inmune se transfiere pasioamentspeir enedierldbegkdad finfoidesa
cuando las clulas linfoides se-ponert en -contacto . vitro con clula
portadoras de los antgenos de HL-A usados para sensibilizar. se agiutire ,
alrededor de,ellas y las destruyen, amo animales con depresin de linfocitos'
(tirnectonfizados) la hipersensibilidad celniarao ye presenta y. lostronsplanalognicos se toleran durante largo tiernpop,41 en situaciones con Oposon
de linfocitos B, donde no-hay sntesis de entieuerpbs, los trampas.,
rechazan en el mismo tiempo que en animales nornmengy 5) la histologa del,
rechazo de aloinjertos es semejante a. fe da reacciones inflgtbatorias do
bipersensibilided ceitsim. Pero tambin existen agelbesde que beceipleste
intsiaas;a los antgenos . de. HL incluye anticuerpos hutmoreles, como las
siguientes: 1) el suero de animales experimentales que flan ' rechazado us
transplante es capaz de aglutinar alas clulas del donador, en presencia de
173

C, de producirles citlisis inmune, 2) es posible transferir pasivamente la


inmunidad de transplante por medio de clulas sensibilizadas encerradas en
una cpsula que slo permite la salida a sustancias - solubles y no a las clulas
mismas, aunque en estos experimentos no se demostr que hubiera sntesis de
anticuer p os, 3) en animales hiperinmunizados con antgenos de transplante
la histologa del rechazo puede revelar imgenes sugerentes del fenmeno de
Arthus, que como se sabe est mediado por anticuerpos humorales + antgeno
C + leucocitos polimorfonucleares, 4) finalmente, en pacientes transplantados se ha demostrado la presencia de anticuerpos dirigidos contra los
antgenos del sistema HL-A del donador, usando tcnicas in vitro.
Interaccin de los antgenos HL-A con los electores de la respuesta inmune
En sentido estricto, esta interaccin no es distinta de la que ocurre en otras
formas de inmunidad antitisular; sin embargo, las peculiaridades de las tcnicas
de transplantes introducen variables que deben tomarse en cuenta. Estas
variables son: iSseles~ailniarlin . datanscepaor, lo que determina la
magnitud de la participacin de los dos tipos de efectores inmunes en la
reaccin, ya que con un transplante el proceso de inmunizacin es lento y da
tardamente a la aparicin de
origen primero a hipersensibilidad celular
os
humerales,
no
necesariamente
citotxicos al principio~kik
p
#nticues
Vialiftierfyieliftibi; lo que significa que mientras ms cercana sea la compatibilidad entre los sistemas de antgenos HL-A del donador y del receptor menor
ser la inmunizacin del, receptor por el transplante, 3Sifiblizoesb~te
de,inmpnadepresin, que siempre se lleva a cabo durante los transplantes
alognicos en el hombre, y quegoonsiste-en admistertmein dor esoides y
de inmunodepresores del tipo de Inmuran,...ilao de rasculadzadn, donde el
transplante puede corresponder al grupo de vascularizacin inmediata, con
anastomosis de los vasos del receptor a los del rgano del donador como en
los transplantes de rin, o de vascularizacin tarda, donde el transplante
establece sus propias. anastomosis con el receptor, como en los transplantes de
piel, o bien sin vascularizacin, donde el transplante de introduce directamente
en la circulacin del receptor, cofno en los transplantes de mdula sea; cada
una de estas variantes presenta los antgencis HLa del donador de manera
distinta el aparato inmunolgico del receptor, y por lo tanta lo sensibiliza de
modo diferente,4) el 'rgano trensplantatik4 que no slo determina el tipo de
vascularizacin Si tamtin sirlipseza en antgenos HL-A, por ejemplo, los
rgarlds endocrinos tienen menor capacidad de despertar una respuesta inmune
que el rin la piel, mientras el hgado se encuentra en posicin
. , intermedia
entra ellos.
Tomando en cuenta las variables anteriores, la interaccin entre los
174

antgenos H L -A del donador y los efectores de la respuesta inmune del receptor


pueden resultar en varios fenmenos que se conocen mejor en e! caso de los
transplantes renales: 1) tolerancia de transplante, que es la meta de todo el
proceso y que ocurre con una frecuencia cada vez mayor cuando se realiza por
manos experimentadas y en instituciones debidamente equipadas con el
contingente humano e instrumental necesario para hacer las cosas bien; 2)
rechazo inminente, que puede adoptar la forma de crisis o de evolucin
trpida, caracterizado por la disminucin progresiva de la funcin del rin
transplantado, baja de los niveles sanguneos de C, aparicin de clulas
tubulares en la orina, etc.; en muchos casos esta crisis puede manejarse
mdicamente en forma satisfactoria; .t) rechazo crnica, cuando los signos de
eliminacin del transplante son inequvocos y persisten a pesar de la instalacin de todas las maniobras mdicas con que se cuenta actualmente; esta
situacin no es incompatible con la conservacin del transplante y con
sobrevidas prolongadas, pero significa que tarde o temprano el rin ser
eliminado, a menos que se instale el rarsimo fenmeno de la adaptacin; 4)
rechazo hiperagudo, situacin afortunadamente rara y que-quiz no se deba
por completo a la interaccin de los antgenos HL-A con los efectores de la
respuesta inmune sino a la reproduccin en el rin transplantado de la
enfetmedad que afectaba originalmente a los nnones propios del receptor; en
este sentido no es el equivalente del Ilamado - "Injerto.blanco", trmino que se
refiere al aspecto macroscpico de transplantes experimentales de piel, en
animales hiperinmunizados, donde los anticuerpos humorales producen obstruccin aguda de los vasos e impiden la irrigacin del transplante, lo que le
da el color blanco de donde deriva su nombre.
Anatoma patolgica del rechazo de transplantes alognicos
La anatoma patolgica del rechazo de aloinjertos es esencialmente la misma,
al margen de que se trate de rin, hgado, pulmn, paratiroides o piel; las.
diferencias se deben ms al estado de inmunizacin del receptor que a la
naturaleza del tejido transplantado. Las lesiones caractersticas son las siguientes: t infiltracin por clalas mononucleares, es la alteracin microscpica
ms constante en- los aloinjertos que se encuentran' en rechazo inminente,
crnico, o francamente establecido; en cambio, no constituye una alteracin
. histolgica -obvia en el rechazo hiperagudo, a menos que el rgano trasplantado se conserve durante unos das en el seno del receptor. El tipo de clulas'
mononucleares es variable, pero casi siempre se: obseran linfocitos, macrfagos, clulas ..plomticas y otras de caractersticas intermedias que,-bn sido
bautizadas como clulas de "rechazir;-todos estos elementos o qurren primero
alrededor de vasos y posteriormente se observan diseminados entre las clulas
175

parenquimatosas del injerto, que muestran fenmenos degenerativos de diversos tipos (fig. 6-5A). La infiltracin por clulas mononucleares es muy
semejante a la que se observa en algunos tipos de enfermedades de autoinmunidad (captulo 5) y en ciertos tumores malignos (captulo 12); 2) obliteracin
vasgalar, que se observa con frecuencia cuando el rechazo ha durado cierto
tiempo, sobre todo en trasplantes renales y en injertos de piel; las lesiones que
obliteran los vasos son de distintos tipos, pero en general se trata de
proliferacin concntrica de la ntima e infiltracin de todas las capas por
clulas mononucleares (fig. 6-58); ocasionalmente se observa trombosis, sobre
todo en casos de rechazo hiperagudo, y se ha descrito la presencia de vasculitis
del tipo de la presente en el fenmeno de Arthus; 3) lesiones en el lecho del
injerto, que solamente se observan cuando los transplantes no son de
vascularizacin inmediata,, sino que corresponden a la variedad de vascularizacin tarda, como en los injertos de piel; los . transplantes de rganos
endocrinos o de timo, etc. En todos estos casos lo que aparece en el techo del
injerto es indistinguible de un proceso inflamatorio debido a hipersensibilidad
celular, o sea infiltracin perivascular por clulas mononucleares del tipo de
linfocitos y macrfagos, que puede extenderse lejos de la vecindad de los
vasos.

6 Tres casos cl nicos de cicatrizacin, regeneracin

y transplante de tejidos
Caso 1
D.A.S, empleado masculino, de 36 aos de edad, acudi a la consulta a
causa de problemas originados por una quemadura antigua. El paciente
relat que cuando tena 11 aos de edad sufri quemaduras de segundo
grado por agua hirviendo en la cara, cuello y extremidad superior
izquierda; el accidente ocurri en una comunidad sin mdico, por lo que
fue tratado por personas no facultadas, quienes le untaron mantequilla
en las zonas quemadas. Dos semanas despus de la quemadura consult
con facultativo quien revis las lesiones y recet antibiticos, que
incidentalmente el /enfermo no tom porque no haba pn la farmacia
local. Todas sus lesiones cicatrizaron en forma satisfactoria excepto una
en' la regin malar izquierda, que permaneci ulcerada por los siguientes
20 aos, durante los cuales el paciente termin la secundaria, la
preparatoria y la carrera de abogado en la UNAM. Problemas relacionados pon el empleo, le hicieron buscar ayuda de nuevo con el
faOultativ ,(en la ciudad de Mxico), quien lo refiri a un cirujano.
Mastico que lo oper y le hizo un "injerto". La lcera de la regin
malar cerro lentamente, pero unos meses despus el enfermo empez a
notar que el parpadoinferior izquierdo , no alcanzaba a cerrar la
hendidura palpebral. Al- momento de la consulta el paciente mostraba
176

intensa irritacin conjuntival izquierda, ya que la nica forma en que


poda cerrar completamente el ojo de ese lado era auxilindose manualmente.
El problema central en este caso es de cicatrizacin inadecuada por
contraccin insuficiente y contractura excesiva; por desgracia, las "personas no
facultadas" se enfrentaron a una destruccin excesiva de tejidos en la regin
malar del paciente, y su teraputica mdica (buena para el resto de las
lesiones) no resolvi el problema de esta zona crtica. Tampoco el "facultativo" lo resolvi, pues se limit a recetar antibiticos, en vez de referir al
paciente a un sitio donde le hubieran resuelto el problema por medio de
autoinjertos de piel. La solucin llegar 25 aos despus, en la forma de
revisin quirrgica de la cicatriz con extirpacin del tejido conjuntivo contracturado y autoinjertos de epitelio que sirvan para favorecer la cicatrizacin y
mantengan la contraccin al mnimo.

A.F., campesino masculino de 56 aos, relat que un ao antes,


despus de un concurso de "bebedores" en su pueblo (ingiri 26 litros de
pulque pero perdi el concurso), not debilidad general, coloracin
amarilla de las conjuntivas 74os tegumentos, color oscuro de la orina y
claro de las materias fecales, lo que atribuy al "mal de ojo" que le
haba echado su comadre Mercedes. Una semana despus inici crecimiento del permetro abdominal y edema de miembros inferiores, por lo
que consult a facultativd que le recet pldoras (no recordaba el
nombre) que lo hicieron orinar mucho y se sinti mejor; sin embargo, la
coloracin amarillenta de la piel no desapareci. Continu en este estado
durante un ao, con recadas ocasionales asociadas a la ingestin de
alcohol, hasta que 15 das antes de la consulta volvi a ingerir bebidas
alcohlicas en cantidad no determinada, pero abundante y no recordaba
lo que haba pasado desde esa fecha hasta su asistencia a la clnica, a
donde lleg acompaado de su hija. En la exploracin fsica se encontr
atrofia de los msculos temporales y maseteros ("facies de zopilote"),
ictericia generalizada, ginecomastia bilateral, teleangiectasias faciales y
torcicas, red venosa colateral abdominal inferior, abdomen globoso con
signos de ascitis libre, hgado palpable de borde duro y cortante,
esplenomegalia de segundo _gado, atrofia testicular, edema de miembros
inferiores, eritema palmar, piel pelagroide, implantacin feminoide del
vello pubiano y hemorroides externas. Los exmenes de laboratorio
revelaron anemia de 9.0 g de hemoglobina, leucocitosis de 28 000 con
neutrofilia, tiempo de protrombi
na de 27', hipoproteinemia de 5.2 g con
g de albmina y 3.3 de globulinas, bilirrubina directa de 11.3 e
inclirecta de 2.8, fosfatasa alcalina de 267 y bromosulfalena de 22 por
ciento, transaminasa del cido pirvico de 817 y del acido glutmico de
564. El estudio radiolgico del esfago revel vrices grandes en el
tercio inferior. A las 10 horas de internado el paciente estaba inconscien177

te y con respiracin estertorosa; se le di tratamiento para coma heptico y


al cabo de 2 das recuper la conciencia, pero 24 horas despus tuvo
una hematemesis repentina de 800 ml de sangre roja y falleci una hora
ms tarde.
Los diagnsticos que se hicieron en este caso fueron de cirrosis heptica
con hepatitis alcohlica, ya que el enfermo tena muchos datos de insuficiencia heptica crnica con hipertensin portal, as como otros caractersticos del
dao heptico agudo producido por el alcoholismo. Los sntomas se iniciaron
con ictericia, coluria y acolia, seguidos de ascitis y edema de miembros
inferiores; los primeros sealan el dao hepatocelular con trastorno en el
metabolismo de los pigmentos biliares, mientras los segundos traducen la
retencin de Na y agua en los tejidos del paciente, debida en parte a
hipoproteinemia y en parte a hiperaldosteronismo secundario. Cuando acudi
al hospital, los signos de insuficiencia heptica eran atrofia muscular, ictericia
generalizada, retencin de lquidos, y datos de desequilibrio endocrino como
ginecomastia bilateral, teleangiectasias, atrofia testicular, eritema palmar e
implantacin feminoide del vello pubiano; los datos de laboratorio de insuficiencia heptica fueron la hipoproteinemia con inversin de la relacin
albmina/globulina, hiperbilirrubinemia, elevacin de la fosfatasa alcalina y
retencin de la bromosulfalena, transaminasas elevadas y alteraciones en la
coagulacin sangunea. Tambin tena signos clnicos de hipertensin portal,
como la ascitis, la esplenomegalia, la red venosa colateral abdominal inferior,
las hemorroides externas y las vrices esofgicas, cuya ruptura fue la causa
inmediata de la muerte. El trastorno en la regeneracin que ilustra este caso es
la prdida de la arquitectura heptica normal y su sustitucin por ndulos de
parnquima heptico regenerado; los ndulos distorsionan los vasos intrahepticos y frecuentemente comprimen las venas eferentes, contribuyendo junto
con los cortocircuitos arteriovenosos que se establecen en los tabiques fibrosos
a aumentar la presin en la vena porta. La hipertensin portal obliga a la
sangre de la vena porta a derivarse por colaterales, como la vena esplnica, lo
que produce esplenomegalia, las venas esofgicas, dando origen a las vrices,
las venas abdominales, produciendo la circulacin colateral visible, las hemorroidarias, con la formacin de hemorroides, y otras venas colaterales menores.

Caso 3
F.L. de V.
profesionista casada, de 31 aos de edad, acudi al hospital
para recibir un trasplante renal. La enferma tena glomerulonefritis
crnica desde haca `-6 aos y haba sido manejada mdicamente hasta
haca un ao, en que desarroll hipertensin arterial grave (TA promedio
de 181130) icon crisis incontrolables;,para evitar dao cerebral o de
178

otros tejidos se someti a ne frectomia bilateral y desde entonces se


mantuvo con hemodilisis peridicas (1 semana). Se localiz un
donador sano tipo A (sistemas de HL-A idnticos, mismo grupo
sanguneo 0) y todo qued listo para 1 transplante. Una semana despus
se realiz el transplante en la pelvis derecha de la enferma, sin accidentes
y con un tiempo total de isquemia de 22 minutos. El rin empez a
funcionar 2 horas despus de completadas las suturas y al cabo de 24
horas haba eliminado 1 200 ml de orina de caracteres normales. La
enferma recibi esteroides (10 mg diarios) e Inmuran (10 mg diarios) Y
su cuenta leucocitaria fue normal. Un mes depus, el volumen urinario
disminuy progresivamente hasta ser de 1 000 ml cada 24 horas y
aparecieron en la orina algunos eritrocitos y cilindros; la urea se elev de
22 a 40 mg, la creatinina de 2.1 a 4.9 mg, y el complemento disminuy
en el suero hasta 19 por ciento. Con estos datos se hizo el diagnstico
de rechazo incipiente y se procedi a radiar la pelvis de la enferma con
400 r, se aument la dosis de esteroides (100 mg diarios) y se tom una
biopsia del rin con aguja. El examen microscpico del tejido renal
revel glomrulos de aspecto normal, infiltrado inflamatorio intertubular
constituido por linfocitos mononucleares y clulas plasmticas, discreta
atrofia tubular focal con ensanchamiento del estroma y obliteracin
parcial de las arterias renales por proliferacin irregular de la ntima; con
los datos anteriores se diagnostic rechazo crnico Moderado y efecto de
radiacin. Una semana despus la funcin renal se haba recuperado,
haban desaparecido los eritrocitos de la orina y la creatinina era normal,
por lo que se disminuy progresivamente la dosis de esteroides hasta
alcanzar la de mantenimiento (10 mg diarios). La presin arterial era
normal y la enferma se dio de alta para ser vigilada en la consuta
externa.
Este caso resume la evolucin tpica favorable de un transplante renal y
se ha incluido aqu porque ilustra una forma de intentar resolver el problema
planteado por la incapacidad de regeneracin de los rganos daados; el
episodio ocurrido durante la evolucin postoperatoria es un rechazo inicial,
que fue combatido con xito por los medios habituales.

7 Resumen
1 La morfostasis es el conjunto de mecanismos que mantienen constantes
la forma y el tamao de los rganos, regulando el equilibrio de clulas
y tejidos en el organismo; estos mecanismos son la renovacin fisiolgica, la cicatrizacin, la contraccin y la regeneracin.
2 La cicatrizacin es la restitucin de la continuidad anatmica por el
depsito de tejido conjuntivo; este tejido consiste en fibras colgenas,
fibras elsticas y glicosaminglicanos, que son sintetizados por fibrobla%
tos, y otras clulas mesenquimatosas.
3 Hay dos tipos, generales de cicatrizacin: i) por primera intencin,
cuando la prdida de tejido es mnima o no ocurre, y ii) por segunda
intencin o por granulacin, cuando hay destruccin extensa de tejido.
179'

4 En la cicatrizacin se distinguen cuatro procesos: i) actividad celular,


neoformacin vascular, iii) depsito de sustancias extracelulares, y iv)
maduracin de la cicatriz.
5 La actividad celular consiste en la movilizacin y multiplicacin de los
fibroblastos, su transformacin de elementos redondeados o piriformes
eh clulas bipolares dispuestas perpendicularmente a los vasos, y la
disminucin progresiva de su tamao hasta hacerse fibrocitos.
6 La neoformacin vascular se inicia 2 a 3 das despus de la lesin y
contina hasta 8 a 10 das despus, cuando alcanza su mximo
desarrollo; macroscpicamente los vasos se ven como granulaciones
rojizas (tejido de granulacin); involuciona posteriormente (8-10 das),
Posiblemente por cambios en la oxigenacin de la herida.
7 El depsito de sustancias extracelulares se hace en dos fases: i) sntesis
Y depsito de glicosaminglicanos, y ii) sntesis y depsito de fibras
colgenas; las molculas de colgena no son de tipo I, sino de tipo III.
8 La maduracin de las cicatrices es un proceso ms lento, que tarda ms
de 30 das y se basa en el establecimiento de uniones covalentes inter e
intramoleculares en la colgena.
9 Hay dos tipos generales de cicatrizacin anormal: i) cuando reemplaza
clulas diferenciadas, cuyo sitio ocupa, pero cuya funcin no suple, yii) cuando el proceso mismo de la cicatrizacin est alterado, como en
el granuloma piognico, las cicatrices hipertrficas o los queloides.
10 Los factores que deprimen la cicatrizacin son: i) infecciones,
cuerpos extraos, iii) radiaciones ionizantes, iv) dieta y nutricin, y)
esteroides, vi) otros, como edad avanzada, arteriosclerosis, etc.
11 Las formas de cicatrizacin excesiva son: i) granuloma piognico, donde
persiste la neoformacin vascular, por infeccin o estmulo endocrino,
) cicatrices hipertrficas, por presencia de cuerpos extraos, hl)
queloides, de causa desconocida pero con preferencia racial (negros) y
factores hormonales.
12 La contraccin no requiere neoformacin de estructuras, sino que se
basa en la redistribucin de tejidos preexistentes y vecinos a la lesin; el
mecanismo es la contraccin de los miofibroblastos en el seno del
defecto tisular y requiere movilidad de la piel vecina, tejid de
granulacin abundante y ausencia de recubrimiento epitelial.
13 La contraccin puede ser anormal de dos maneras: i) por disminucin,
en cuyo caso lo que se presenta es contractura, que deforma sin reducir
el tamao de la cicatriz, ii) por exceso, que reduce y distorsiona la
cicatriz.
- 14 Formas especiales de contractura son las quemaduras mal tratadas, las
cicatrices reumticas cardacas, la contractura de Dupuytren y las
adherencias peritoneales.
15 La regeneracin restituye la continuidad anatmica y la especializacin
.
funcional; depende de la existencia de clulas de reserva y del tamao
del defecto que debe-regenerarse. .
16 Hay dos tipos de regeneracinanorma.I: i), insuficiente, porque el
proceso est deprimido o porque el defecto sea demasiado grande para
la capacidad normal de : regeneracin del tejido, ii) excesiva, cuando la
regeneracin sobrepasa los lmites de la morfostasis e interfiere con el
180

funcionamiento normal de los tejidos.


17 Son ejemplos de regeneracin anormal excesiva: i) regeneracin gstrica
atpica en lceras ppticas, ii) puentes epiteliales en colitis ulcerativa
idioptica, iii) hiperplasia regenerativa del hgado, iv) ndulos de
regeneracin en la cirrosis heptica, y) ndulos asociados a la administracin de anticonceptivos, esteroides y colchicina, vi) neuromas de
amputacin, vireticulocitosis en sangre perifrica.
18 Las teoras para explicar la regeneracin son tres: i) teora circulatoria,
ii) teora funcional, y iii) teora humoral; las tres son probablemente
ciertas en distintos rganos.
19 Los antgenos de histocompatibilidad HL-A son glicoprotenas de alto
peso molecular localizadas irregularmente en la membrana celular de
todas las clulas; estn codificados en dos loci distintos del mismo
autosoma an no identificado; cada locos codifica entre 10 y 15
diferentes antgenos; cada individuo posee una frmula HLA nica
constituida por dos antgenos del locos 1 y dos antgenos del locus 2.
El destino de los alotransplantes depende del grado de coincidencia en
las frmulas HL-A de donador y receptor.
20 El receptor responde a los antgenos HL-A del donador con una
respuesta inmune doble, celular y humoral; sin embargo, al principio
prevalece la celular sobre la humoral, aunque posteriormente su importancia relativa para el destino del transplante se invierte.
21 La respuesta inmune del receptor a los antgenos HL-A del donador
depende en parte de los siguientes factores: i) estado de inmunizacin
grado de disparidad gentica, iii) eficiencia de la
del receptor,
inmunodepresin en el receptor, iv) tipo de vascularizacin del transplante, y) rgano transplantado.
22 La evolucin clnica de los transplantes p uede corresponder a los
siguientes tipos: i) tolerancia permanente, ii) rechazo inminente, iii)
rechazo crnico, iv) rechazo hiperagudo.
23 Los cambios anatmicos caractersticos del rechazo de transplantes son:
i) infiltracin por clulas mononucleares, (i) obliteracin vascular, iii)
lesiones inflamatorias perivenulares y difusas en el lecho del injerto.

181

Captulo 7

LA RELACION HUESPED - PARASITO

Contenido
1 Parasitismo
2 Mecanismos de agresin de los parsitos
Patogenicidad y virulencia
Toxinas
Antgenos
Enzimas
Otros mecanismos
3 Mecanismos de defensa del husped
"Mecanismos locales de defensa
Mecanismos generales de defensa
Inmunidad
4 Relacin husped-parsito
Infeccin
El portador "sano"
Enfermedad
Factores que influyen en la relacin.
husped-parsito
5 Tres casos clnicos de enfermedades
infecciosas
6 Resumen

183

1 Parasitismo
Los seres vivos establecen varios tipos de asociaciones entre s, sea con
organismos de la misma especie, gnero o familia, o bien con individuos
pertenecientes a grupos taxonmicos distintos. Estas asociaciones biolgicas
pueden ser de dos tipos generales diferentes: 1) simbiosis, que es cuando
existe beneficio mutuo y se conoce como mutualismo len el hombre, los
grmenes mutualistas mejor conocidos son los lactobacilos y las bacterias
intestinales productoras de vitaminas K y B), o bien cuando por los menos no
se produce dao en ninguno de los asociados y slo uno de ellos deriva
beneficios nutritivos del otro, que es el comensalism o (como los grmenes de
la "flora intestinal", entre ellos E. coli, Proteus, Klebsiella y otros); 2)
parasitismo, que es cuando un miembro de la asociacin depende de algunos
factores metablicos esenciales provistos por el otro individuo asociado, 'casi
siempre de mayor tamao que l, y en el proceso de obtenerlos le produce
algn tipo de dao. Estas definiciones no deben dejar la impresin de que los
diferentes tipos de asociaciones biolgicas son estados muy distintos y con
carcter de permanencia, en vista de que la realidad es la opuesta, o sea que
existen muchas formas intermedias de interaccin biolgica y que los distintos
tipos de asociaciones se encuentran en equilibrio dinmico y cambiante,
sujetos a ciertos factores que repercuten en ambos miembros de la asociacin.
El mejor ejemplo de la facilidad con que un tipo de asociacin biolgica
puede transformarse en, otro muy distinto es tambin de gran inters mdico,
pues se trata del salto de grmenes saprfitos a patgenos: el trmino
saprfito caracteriza a los organismos biolgicos que viven de sustancia
orgnica muerta y que se distinguen de los patgenos en que no producen
dao en las clulas o tejidos del husped mientras satisfacen sus requerimientos metablicos; de acuerdo con las definiciones anteriores, los organismos
saprfitos son simbiticos comensales. Sin embargo, el organismo saprfito
puede transformarse en patgeno cuando cambian las circunstancias de su
interaccin con su socio biolgico, o sea que se convierte en un parsito que
le produce dao a su anfitrin o husped para satisfacer sus requerimientos
metablicos vitales.
1.135

En resumen, el parasitismo es la forma de asociacin biolgica donde un


organismo depende de factores metablicos provistos por otro, casi
siempre de mayor tamao que l, y en el proceso de obtenerlos le
produce dao; la relacin husped parsito puede establecerse en
forma inicial o puede resultar de la transformacin de otros tipos de
asociaciones biolgicas, especialmente del saprofitismo o comensalismo
simbitico.

2 Mecanismos de agresin
En vista de que este captulo est escrito desde el punto de vista del husped,
cuando se habla de mecanismos de agresin la referencia es al parsito,
mientras que al describir los mecanismos de defensa se trata de los intereses
del husped; la posicin no es biolgicamente objetiva, pero tampoco lo es la
medicina, cuyo inters central es la salud humana.
Patogenicidad y virulencia
Estos trminos, relacionados con la capacidad de ciertos agentes biolgicos de
producir enfermedades, sufren de cierta ambigedad semntica; en este
captulo se definen como sigue: 1) patogenicidad es la propiedad de un
germen de producir cambios patalgicos en un husped determinado y en
circunstancias especficas; en otras palabras, se trata de una caracterstica
relativa y no absoluta, que depende tanto del germen y del husped como de
otras condiciones especficas de su interaccin. Las consecuencias del encuentro de dos individuos biolgicos slo pueden ser dos: o se produce enfermedad, o no se produce; por lo tanto, los grmenes slo pueden ser patgenos o
no patgenos; 2) virulencia es la medida en que se expresa la patogenicidad, es
el grado en que un germen dado es patgeno. La virulencia puede y debe
expresarse cuantitativamente, sea en grados, en cruces o en unidades, mientras
que la patogenicidad slo puede existir o no. Los grmenes patgenos lo son
en distintos grados, o sea que muestran'diferente virulencia, lo que tambin
depende tanto del parsito como del husped y de las condiciqnes peculiares
de su interaccin; en cambi, los grmenes no patgenos, por definicin,
tampoco son virulentos.
La patogenicidad y la virulencia son propiedades relativas y dependen de
muchos factores; por parte del parsito, algunos de estos factores son su
nmero, su resistencia a los mecanismos de defensa del husped, su interaccin
con otros agentes biolgiCos presentes en el husped, el tipo de mecanismos de
agresin que posee, etc.; por parte del husped, algunos factores importantes
seran la especie animal, la edad, el estado de salud, la nutricin, la
186 '

resistencia a los mecanismos de agresin del parsito, y otros; finalmente, las


condiciones especficas de la interaccin se refieren a va de acceso del
parsito potencial al husped, si se trata de un padecimiento epidmico o
endmico, si el sujeto es un portador "sano", y otros (tabla 7-1).
La patogenicidad y la virulencia no son propiedades inmutables de los
parsitos, sino que pueden manipularse en el laboratorio y seguramente sufren
variaciones "espontneas" en seres humanos. Ciertos grmenes patgenos
pueden perder esta propiedad, mientras que algunos no patgenos pueden
adquirirla; un ejemplo de este fenmeno es la transformacin de Diplococcus
pneumoniae de saprfito comensal de las vas respiratorias superiores (as se
encuentra en el 30 por ciento de la poblacin adulta) en el agente responsable
de la neumona lobar, cuando cambian las condiciones de la interaccin con el
husped. Tambin la virulencia se modifica, como en el caso del BCG, una
cepa de M. tuberculosis de virulencia atenuada a travs de mltiples cambios
de cultivo en el laboratorio, o bien cuando la virulencia del mismo M.
tuberculosis aumenta en sujetos que reciben tratamientos prolongados con
esteroides. Las variaciones de patogenicidad y virulencia que se han mencionado ocurren en la misma asociacin biolgica especfica en que se establece el
parasitismo, dependen de alteraciones en los mecanismos de agresin del
parsito y de defensa del husped, y no son aplicables a las modificaciones de
'estas propiedades observadas cuando se cambia la especie animal del husped,
ya que en esos casos es posible que la modificacin se deba a falta de
susceptibilidad u otros mecanismos distintos.

En resumen, la patogenicidad es la capacidad de producir dao celular y


tisular y la virulencia es la medida de esta capacidad; ambas propiedades
son relativas, o sea que dependen del parsito, del husped y de las
condiciones en que ocurre su interaccin; tambin son variables, lo que

Tabla 7-1. Algunos factores que influyen en la patogenicidad y la virulencia


Parsito
*se

Nmero
Resistencia a los mecanismos de defensa
del husped
Interaccin con otros

:tutee' mismos de agre-

Husped

Especie
Edad
Sexo

Estado de salud
Estado nutricional
Estado:metablico
Resistencia a los mecanismos
de agresin del parsito
Estado inrnunolgico

Relacin
husped-parsito,
Va de acceso del parsito
Endemia o epidemia
Manejo mdico

187

igualmente depende de modificaciones en los mecanismos de agresin del


parsito y de defensa del husped.
Toxinas
Las toxinas son sustancias qumicas producidas por agentes biolgicos de
enfermedad, especialmente bacterias, que actan interfiriendo con procesos
fisiolgicos, favoreciendo la penetracin e invasin del husped, o de ambas
maneras. Actualmente se conocen muchas toxinas (tabla 7-2) y sus efectos
nocivos son casi siempre claros: hemlisis, necrosis, hemorragia, deshidratacin, etc.; sin embargo, los mecanismos moleculares por los que producen las
alteraciones mencionadas slo se han dilucidado en unas cuantas (captulo 9).
Los criterios que permiten identificar a una toxina como el agente responsable
de todas o la mayora de las manifestaciones clnicas de la enfermedad
infecciosa son los siguientes: 1) el germen aislado es capaz de producir la
toxina, 2) las cepas patgenas producen la toxina y las no patgenas no la
producen, 3) la administracin experimenta/ de la toxina aislada resulta en los
Tabla 7-2. Algunas toxinas producidas por grmenes patgenos

Germen

Clostridium botulinum
Clostridium tetanii
Clostridium welchil
a diphteriae
Staphylococcus aureus

Streptococdus pyopMes


typhi

Shigella shigae
Vidrio cholerae

188

Enfermedad

Toxina

Botulismo

Ttanos

Seis tipos antgenicos Parlisis flcida



Neurotoxina
Parlisis espstica

Tetanolisina
Hemlisis

Gangrena
gaseosa

Difteria

Infecciones

pigenas

Escarlatina
' Admigdalitis
Infecciones
pigenas

Tifoidea

Shigelosis
Clera

Efecto patolgico

Alfa-toxina

Hemlisis

Toxina diftrica

Necrosis

Alfatoxina
Enterotoxina
Leucocidina
Beta-toxina

Gamma-toxina

Delta-toxina

Necrosis, hemlisis

Estreptolisina O
Estreptolisina S
Eritrotoxina

Cardiotxico, hemlisis
Hemlisis
Eritrognico ,

Hemlisis
Necrosis, hemlisis
Hemlisis, leucopenia

Endotoxina

Fiebre, leucopenia

Endotoxina
Neurotoxina

Fiebre
Parlisis hemorrgica

Endotoxina
Colergeno

Hemorragia
Deshidratacin

mismos sntomas de la enfermedad, 4) el microorganismo genera el padecimiento sin diseminarse o sin proliferar extensamente, 5) la enfermedad se
previene cuando se inmuniza al sujeto contra la toxina.
Las toxinas bacterianas se clasifican en dos grupos generales: 1) endotoxinas,
que requieren la muerte y desintegracin de los grmenes para pasar a la
circulacin, son protenas o compuestos glicolipoproteicos complejos, poco
termolbiles y de muy variable toxicidad, derivados de bacterias gramnegativas
como salmonelas, shigelas, brucelas, gonococo, E. coli, Pseudomonas aeruginosa y otras; 2) exotoxinas, que son secretadas por los grmenes grampositivos
vivos, son exclusivamente protenas, muy termolbiles y extremadamente
txicas. Los dos tipos de toxinas son antignicos, pero mientras las que estn
constituidas por protenas son neutralizadas en proporciones estoiquiomtricas
por el anticuerpo, las glicolipoprotenas muestran resultados variables y con
frecuencia no son neutralizadas totalmente, aun en presencia de exceso de
anticuerpo; esto se ha atribuido a que la porcin proteica es la antignica de la
molcula, pero el efecto txico se debe en parte a los lpidos y a los
carbohidratos que tambin forman parte de ella.
Antgenos
Adems de las toxinas, que tambin son antgenos, muchos grmenes contienen o producen sustancias no txicas por s mismas, pero capaces de estimular
una respuesta inmune en el husped; los efectores de esta respuesta pueden
contribuir a eliminar al parsito, y entonces funcionan como mecanismo de
defensa del husped, o bien ser responsables de la agravacin o mantenimiento
del dao producido por otros mecanismos del parsito, a travs de hipersensibilidad humoral y/o celular (capitulo 5) y entonces se consideran como
mecanismos de agresin. Un ejemplo ya mencionado es la participacin de la
hipersensibilidad celular en el desarrollo de inflamacin granulomatosa en
ciertas enfermedades infecciosas, especialmente la tuberculosis y la lepra. Otro
ejemplo es la sensibilizacin del husped a antgenos del interior del parsito,
en casos de cisticercosis; cuando los cisticercos vivos se encuentran en el
cerebro, las manifestaciones clnicas son debidas exclusivamente a su localizacin, por ejemplo en el rea motora (donde pueden producir epilepsia) o en el
sistema ventricular (donde pueden dar origen a hipertensin intracraneal); sin
embargo, si el cisticerco muere o si se rompe durante un intento de
extirpacin quirrgica y su contenido se derrama en el campo operatorio, el
resultado es una violenta reaccin inflamatoria
menngea en vasculitis necro.
sante. Este fenmeno se ha atribuido i hipersensibilidad humoral, ya que los
individuos con cisticercosis muestran anticuerpos circulantes dirigidos contra
antgenos obtenidos de los parsitos.
189

Enzimas
La penetracin al interior del organismo del husped y su migracin dentro
de l son caractersticas de muchos parsitos; esta capacidad se ha asociado
con la produccin de enzimas histolticas, que explicaran la destruccin
tisular necesaria para el paso del germen. Uno de los ejemplos ms claros de
este mecanismo de agresin es la hialuronidas, una enzima producida por
estreptococos, micrococos y otras bacterias, que hidroliza el cido hialurnico
y disminuye la viscosidad del tejido conjuntivo, permitiendo una ms fcil
diseminacin de las bacterias; ciertas enzimas proteolticas han sido descritas
en las cercarlas, formas larvadas de parsitos como el esquistosoma, que
penetran a travs de la piel desde el exterior hasta los vasos sanguneos, a
partir de los cuales se diseminan en el organismo y alcanzan sus sitios de
residencia permanente. Pero el que podra ser el mejor de todos los ejemplos,
incluso por su nombre, la Entamoeba histolytica, que seguramente debe su poder
invasivo a la accin de enzimas, todava no puede usarse en vista de que no se
ha demostrado que las muchas enzimas presentes en el citoplasma del parsito
participen en la destruccin tisular.
Otros mecanismos
Los virus son parsitos intracelulares obligatorios cuyos sistemas metablicos
son incompletos, pero al penetrar al interior de laiclula se apoderan de los
elementos biosintticos que no poseen y que necesitan para replicarse; en este
sentido se habla de competencia metablica como otro mecanismo de
agresin. Tambin se acepta que los parsitos son capaces de producir dao en
el husped en forma mecnica, y esto se observa desde los parsitos animales,
como por ejemplo en la oncocercosis intraocular, hasta los virus que se
multiplican en el interior de la clula parasitada hasta que sta estalla y libera
cientos de partculas vrales. Algunos grmenes consumen los mismos elementos energticos del husped, como los tripanosomas y los esquistosomas, que
requieren glucosa y la obtienen directamente del plasma sanguneo; otro
ejemplo de este mecanismo expoliador es la utilizacin de la sangre por las
uncinarias, que puede llevara anemia grave. En el paludismo la destruccin de
los glbulos rojos durante las crisis hernolticas produce tambin anemia, Con
la consiguiente anoxia tisular.
3 Mecanismos de defensa del husped
Los mecanismos de defensa pueden considerarse en dos grupos: 11 locales, que
son inespecficos y diferentes en distintas partes del organismo, su efecto
190

fundamental es impedir la penetracin de los parsitos al interior del husped,


y por lo tanto se encuentran localizados en los sitios de contacto con el medio
ambiente, como piel, conjuntivas y aparato digestivo, respiratorio y urogenital,
y 21 generales, de carcter especfico, cuya funcin es eliminar a los parsitos
y bloquear los efectos de las sustancias txicas que producen (tabla 7-3).
Mecanismos locales de defensa
Los mecanismos locales de defensa son efectivos y logran mantener los sitios
de contacto con el medio ambiente en un estado relativamente libre de
agentes patgenos; sin embargo, no son capaces por s mismos de proteger al
husped contra agentes infecciosos por mucho tiempo, como se demuestra en
casos de inmunodeficiencia (captulo 5) que se caracterizan por infecciones
repetidas en todas las reas de contacto con el exterior, como piel, aparatos
respiratorio y digestivo, etc.
Uno de los mecanismos locales de defensa mejor conocido es la inflamacin, que fue definida (captulo 4) como la reaccin local inespecfica del
tejido conjuntivo vascularizado a la agresin; para que el proceso inflamatorio
se establezca, los parsitos deben ganar la intimidad de los tejidos, y el
husped cuenta con otros mecanismos locales de defensa cuya funcin es

Tabla 74, Mecanismos de defensa del husped


Locales

Generales

Mecnicos o fsicos

Humerales

Desecacin
Temperatura
Descamacin celular
Secreciones orgnicas
Bioqumicos
pH de secreciones
Acidos grasos
Biolgicos

Lisozima
Anticuerpos
Fagocitosis
Inflamacin
Bacterianos

Antibiticos
Competencia metablica

Anticuerpos
Aglutininas
Bacteriolisinas
Opsoninas
Antitoxinas
Anticuerpos
neutralizantes
Complemento
Properdina
Otros (fagocitina, leuquina,
interfern, etc.)
Celulares

Linfocitos T y e
Lencocitos polimorfonucleares
Sistema fagocfticomononuclear
Macrfagos libres
Macrfagos fijos

19

precisamente la de impedir el establecimiento y la penetracin de los parsitos


a su interior.
Conviene resumir algunos aspectos de los mecanismos locales de defensa en
los distintos sitios de contacto del husped con el medio ambiente: 1) En la
niel se han sealado cinco tipos de mecanismos de defensa, que son la
descamacin celular, la desecacin, el pH cido, la secrecin de ciertos cidos
grasos y otros menos conocidos, entre los que se encuentra la competencia
metablica de la flora saprfita con los grmenes patgenos; estos mecanismos
son muy efectivos y determinan que la piel sea una barrera contra la
penetracin de agentes patgenos, pero no son suficientes para evitar las
infecciones mltiples en sujetos con inmunodeficiencia. 2) Las conjuntivas
oculares cuentan con la accin mecnica de las lgrimas, que limpia toda su
superficie por medio de un lavado continuo que termina en el conducto
lacrimal, y la accin enzimtica de la lisozima, que hidroliza los polisacridos
de la , superficie de muchas bacterias. 3) En el aparato respiratorio los
mecanismos de defensa de la parte superior son las vibrisas, la forma tortuosa
e irregular de las fosas nasales, la produccin de moco, el movimiento ciliar y
la presencia de lisozima y otras sustancias como anticuerpos; la trquea y los
bronquios tienen tres mecanismos de defensa que son el movimiento ciliar, la
secrecin de moco y el reflejo de la tos; las porciones ms distales del rbol
respiratorio, como los conductos alveolares, atria y alveolos, cuentan con la
descamacin celular y la fagocitosis, as como con el drenaje linftico que
lleva a las clulas fagocticas con todo y partculas ingeridas hasta los ganglios
linfticos hiliares. Todos estos mecanismos son muy efectivos y mantienen la
flora bacteriana restringida a las porciones superiores del aparato respiratorio y
en niveles muy bajos; adems, se ha demostrado que todas las bacterias o
partculas que llegan a los alveolos pulmonares del conejo desaparecen en el
trmino de 3 a 12 horas. 4) Los mecanismos de defensa del aparato digestivo
son, en su porcin superior, la integridad de la mucosa oral, la descamacin
celular y el efecto mecnico y bacteriosttico de la saliva; en el estmago, la
secrecin de moco, la descamacin celular y el pH del jugo gstrico constituyen la llamada "barrera germicida gstrica', que slo es atravesada cuando
existen variaciones amplias en el pH, o bien cuando los grmenes poseen
cpsulas resistentes a la accin del jugo gstrico, como E. histolytica; en el
intestino los mecanismos de defensa incluyen a la flora bacteriana residente, al
pH del contenido, la descamacin celular, la secrecin de moco y la
irritabilidad d la- pared, que resulta en diarrea con aceleracin del trnsito
intestinal, aumento en la secrecin y presencia de numerosos macrfagos, etc.
5) En el aparato urogenital tambin participan como mecanismos de defensa el
pi-1 de las secreciones, la integridad de las mucosas, las floras bacterianas
residentes y la descamacin celular; adems, la orina no slo protege por su
192

pH cido sino tambin por accin mecnica, ya que con cada miccin se
arrastran al exterior abundantes grmenes que hubieran podido establecerse en
la mucosa uretral. En el aparato genital femenino los estrgenos estimulan el
depsito de glucgeno en las clulas epiteliales de la vagina, que al descamarse
proporcionan sustrato abundante para el metabolismo y la proliferacin de
Lactobacillus acidophilus, que a su vez produce cido lctico y disminuye el
pH ms all de las posibilidades de establecimiento de otros grmenes; la
eficiencia de este mecanismo de defensa es atestiguada por el hecho de que las
infecciones vaginales y del crvix uterino son mucho ms frecuentes en las
pocas de la vida en que no hay secrecin fisiolgicamente importante de
estrgenos, como son antes de la pubertad y despus de la menopausia.
Mecanismos generales de defensa
Conviene considerar a los mecanismos generales de defensa en dos grupos,
humorales y celulares, aunque en la realidad actan de manera simultnea y,
en ltima instancia, todos dependen de la actividad celular. Los mecanismos
humorales pueden dividirse en tres grupos: 1) anticuerpos, cuyo efecto sobre
los distintos parsitos depende en parte del tipo de inmunoglobulina involucrada, en parte de la naturaleza del parsito, yiskii parte tambin del mtodo
utilizado para observarlo; se distinguen aglutininas, que aumentan la adhesividad de los grmenes y forman masas o grupos de ellos, facilitando su
fagocitosis y evitando su diseminacin a sitios alejados del punto de entrada;
bacteriolisinas, que como su nombre lo indica producen citlisis bacteriana;
opsoninas, que rodean a la bacteria de una capa de protena y facilitan su
fagocitosis; antitoxinas, que neutralizan la accin txica de las toxinas, aunque
su efecto es menos notable en las endotoxinas que en las exotoxinas;
anticuerpos heutralizantes, que se combinan con los virus y bloquean su
accin citotxica; 2) complemento, que es responsable de la citlisis cuando se
une a complejos formados por parsito -I- antieuerpo, pero adems tambin
participa en la accin bactericida directa del suero normal sobre distintos tipos
de grmenes como E. coli o Frotaos morganii; 3) properdina, cuya accin
depende de la activacin del , complemento por la va "alterna", donde se
consumen todos los componentes a partir' dg.P3 y se producen los mismos
efectos, pero en ausencia de complejos-antgeno-anticuerpo; 41 otros factores
de naturaleza muy heterognea, como la fagocitina, una sustancia termoestable
que ocurre normalmente en el citoplasma de leucocitos polimorfonucleares y
que acta contra grmenes 'gramnegativos, o la leucina, una prtamina que
tambin existe en la mismas clulas, pero que limita'su efecto antibacter 'iano a
grmenes grampositivos, o el interfern, un factor producido por clulas
infectadas por virus o estimuladas por otroe mecanismos que inhiben rla
penetracin de otros virus al citoplasma, etc. '
193

Los mecanismos celulares de defensa de naturaleza sistmica deben distinguirse de los locales, que forman parte del exudado inflamatorio y son
leucocitos polimorfonucleares y macrfagos; al nivel general los mecanismos
celulares de defensa forman parte de las funciones del sistema fagoctico
mononuclear (sistema reticuloendoteliaff

El sistema reticuloendotelial fue descrito por Aschoff en 1924 y segn


este autor inclua cuatro tipos celulares principales: clulas reticulares
de la pulpa del bazo, de los folculos corticales de este rgano y de los
ganglios linfticos y otros tejidos linfoides, ) clulas reticuloendoteliales
de los senos linfticos, esplnicos y de los capilares sinusoides del hgado,
la mdula sea, la corteza suprarrenal y del lbulo anterior de la
hipfisis, iii) histiocitos del tejido conjuntivo, y iv) fagocitos esplnicos y
monocitos sanguneos. Este sistema anatmico tambin tena varias
funciones comunes, como la fagocitosis extensa de material circulante
(bacterias, partculas extraas, clulas autlogas caducas, etc.), la recepcin de antgenos, el metabolismo intermediario de muchas sustancias,
etc. El concepto fue aceptado universalmente y ha servido su funcin
heurstica durante aos. Recientemente, Van Furth y col. han propuesto
una reorganizacin del sistema con el nombre de fagoctico mononuclear,
en vista de que ni las clulas reticulares ni las endoteliales forman parte
del sistema (definido por su capacidad altalnente fagoctica y por su
adherencia al vidrio) y adems en la actualidad ya se sabe que
ontognicamente todos los componentes del sistema se originan a partir
de un precursor que reside en la mdula sea. Es de inters sealar que
las clulas fagocticas pertenecen a dos grupos, que pueden denominarse
macrfagos libres y macrfagos fijos: los macrfagos libres son los
monocitos de la sangre perifrica, los macrfagos que se recuperan de las
cavidades serosas no estimuladas (peritoneo, pleura, cavidad sinovial) y
los que aparecen en los procesos inflamatorios, mientras que los
macrfagos fijos son las clulas de Kupffer, los macrfagos alveolares
pulmonares, los macrfagos del tejido linfoide, y otros. En muchos casos
se ha establecido experimentalmente que los macrfagos fijos provienen
de la mdula sea y pasan por las etapas de monocitos y de macrfagos
libres antes de establecerse en forma permanente en los tejidos.
El sistema fagoctico mononuclear participa en los mecanismos generales de
defensa a travs de la fagocitosis, que puede llevarse a cabo en dos tipos
generales de circunstancias: 1) en el husped no inmunizado, y 2) en el
husped que ya ha tenido contacto con algn agente biolgico de enfermedad.
1) En el husped n'Oinmunizado el sistema fagottico mononuclear depura la
sangre de bacterias y otros parasitos en tiempos que varan de unos cuantos
minutos a varias horas, y el fenmeno se lleva a cabo principalmente en bazo
de hgado; la capacidad de depuracin del sistema fagoeftico mononuclear es
muy "amplia y' resulta difcil saturarla experimentalmente, pero es sensible a la
194

influencia de factores como dosis elevadas de esteroides, infecciones masivas o


endotoxinas. 2) En el husped inmunizado las funciones del sistema fagoctico
mononuclear son las mismas, pero ocurren con mayor eficiencia, tanto en
relacin con la velocidad de depuracin de los parsitos de la sangre como con
la destruccin intracelular; este aumento en la eficiencia es inespecfico, o sea
que se manifiesta contra el germen que lo indujo y contra otros muchos, no
relacionados antignicamente con l. Los macrfagos de huspedes previamente inmunizados difieren de los no inmunizados en que poseen ms lisosomas
(y por lo tanto ms enzimas hidrolticas) y las descargan con mayor rapidez
dentro de los fagosomas; estos macrfagos se conocen como "activados" y
pueden inducirse por diversos mecanismos, como la fagocitosis de partculas
inertes o la estimulacin con pequeas cantidades de endotoxinas. Existe otro
tipo de macrfago en huspedes inmunizados, que resulta de la presencia de
un anticuerpo citof lico producido por linfocitos B cuando se ponen' en,
contacto con el antgeno; este anticuerpo citoflico se fija a la superficie del
macrfago y le confiere especificidad, de la misma manera que lo hacen los
anticuerpos citoflicos sintetizados por los linfocitos B. La linfocina producida
por los linfocitos T se conoce como "factor armador de maerfagos", y a las
clulas que actan bajo su influencia se les llama macrfagos "armados".
Inmunidad
La inmunidad es el estado en que el individuo puede ponerse en contacto con
un agente patgeno sin mostrar las manifestaciones clnicas de la enfermedad.
El estado inmune puede ser el resultado de contactos previos con el parsito o
con algunos de sus productos, en cuyo caso est la consecuencia de mecanismos inmunolgicos; sin embargo, tambin existen estados en los que el
individuo es inmune por otros mecanismos, no relacionados con la presencia
de efectores inmunolgicos, sino con otras situaciones menos bien conocidas,
entre las que se seala la ausencia de algn metabolito esencial para la
supervivencia del parsito. En estos casos la inmunidad se debe a falta de
susceptibilidad y no a Una respuesta inmune.
Existen diferentes tipos de inmunidad (tabla 7-4) en ,vista de que la
proteccin conferida por la respuesta inmune no es ni absoluta ni permanente
en la mayora de los casos; v. gr. muchos ejemplos de nmunidad natural
especfica son realmente de falta de susceptibilidad, como la resistencia del
ratn al virus de la rabia, o de la rata al bacilo tuberculoso, o del hombre a la
coccidia, y lo mismo ocurre con la inmunidad natural no especfica. En
cambio, casi todas las variedades de inmunidad adquirida son mediadas por.
efectores inmunolgicos, incluyendo a la no especfica, que ya fue mencionda
al sealar los mecanismos de defensa generales de tipo celular. La inmunidad
195

Tabla 7-4. Tipos de inmunidad


1 Natural

Inespecifica
Espec ifica
II Adquirida
Inespecifica
Especfica
Activa
Natural
Artificial
Pasiva
Natural
Artificial

yatrgena de la inmunidad, no en forma calculada, como en los transplantes y


las enfermedades de autoinmunidad, sino como consecuencia conocida pero
inevitable del tratamiento de enfermedades graves, como algunos tumores
sistmicos del tipo de los linfomas y leucemias, o bien neoplasias ampliamente
diseminadas, como el carcinoma embrionario del testculo con metstasis
pulmonares, que se lleva a cabo con altas dosis de mezclas de sustancias
citotxicas como la bleomicina, las blastinas, la mostaza nitrogenada y otras,
deprime profundamente la mdula sea y la respuesta inmune, por lo que los
enfermos deben ser colocados en condiciones de aislamiento y de mximos
cuidados estriles.

4 Relacin husped parsito


adquirida especfica activa natural es la que se adquiere como resultado de una
infeccin "espontnea", como la que dean los virus del catarro comn,
mientras que la artificial es el resultado de vacunas del tipo de la poliomielitis
o de la tifoidea; en ambos casos el individuo mismo monta su propia respuesta
inmune sintetizando sus anticuerpos y generando las donas de linfocitos T
sensibilizados al antgeno; en cambio, la inmunidad adquirida especfica pasiva
es cuando el husped no es el responsable de la respuesta inmune que Ion
protege sino que la recibe en forma natural, a travs de la placenta len el nio
recin nacido, los anticuerpos que posee provienen todos de la madre) o bien
en forma artificial, como antisueros preparados en otros sujetos y ocasionalmente como clulas provenientes de individuos sanos e inmunes.
Muchos factores influyen en la inmunidad, como la desnutricin, que
parece acompaarse de mayor nmero de infecciones bacterianas, especialmente del tubo digestivo en nios, y lo mismo ocurre con las malas condiciones de
habitacin y de higiene personal; ciertas drogas, como el alcohol y los
estupefacientes (quiz porque interfieren con la nutricin adecuada) disminuyen la inmunidad, sobre todo a infecciones respiratorias, mientras que drogas
teraputicas, como tiouracilo, sulfanilamidas, barbitricos, cloranfenicol, etc.,
o bien tkicos como el benzol o los pesticidas, que deprimen la mdula sea,
tambin favorecen las infecciones al inhibir la actividad del aparato inmunolgico; en forma ms directa, los agentes inmunosupresores (azatioprina, esteroi~
des), que se usan como tratamiento de algunas enfermedades de autoinmunidad o en el manejo de transplantes, por definicin deprimen la inmunidad; en
ciertas enfermedades, la frecuencia de las infecciones intercurrentes o como
cOmpliCaciones finales sugiere que existe interferencia con los mecanismos de
la inmunidad; como en la diabeteS mellitus
o el srldroMe de Cushing, aunque
,
en ambos ejemplos tantita se ha sugerido que el efecto no es sobre la
respuesta inrnun sino sobre las condicionei metablicas que favorecen el
establecimiento y la multiplicacin de los grmenes; finalmente, la inhibicip

La relacin husped-parsito es un equilibrio dinmico entre los mecanismos


de defensa del husped y los mecanismos de agresin del parsito, regulado
por todos los factores que influyen en ambos; cuando las circunstancias
refuerzan la resistencia del husped o debilitan la fuerza del ataque del
parsito, el equilibrio se desva en favor del husped y ste elimina al parsito
y recupera su estado normal; en cambio, cuando la situacin favorece al
parsito, el resultado puede ser de tres tipos cualitativamente iguales pero.
cuatitativamente distintos que se conocen como infeccin, estado de portador
"sano", y enfermedad.

Infeccin

La infeccin se define como la presencia en el husped, transitoria o


permanente, de parsitos potencialmente patgenos; se distingue de la enfermedad en que no presenta manifestaciones clnicas, aunque se puede transformar en ella si el equilibrio entre los mecanismos de agresin del parsito y de
defensa del husped se rompe en favor del parsito. Sus lmites con el
portador "sano" son poco-claros, ya que este estado representa una variedad
de infeccin, pero debe conservarse por razones no slo conceptuales sino
tambin,epidemiolgicas: aunque todo portador "sano" es un sujeto infectado,
no todos los individuos infectados son portadores "sanos", adems de que este
ltimo representa un reservorio de grmenes patgenos y un peligro de
diseminacin del parsito, lo que no constituye caracterstica esencial de la
infeccin.
La infeccin es una forma normal lo natural) de relacin husped-parsito;
la coexistencia
de huspedes y parsitos potenciales ocurre con una frecuencia

tan elevda que resultara absurdo declararla anormal; en muchos casos es


197

196

transitoria y los parsitos sucumben a los mecanismos de defensa del husped,


pero hay otras situaciones donde el parsito prolonga su estancia en los tejidos
del husped por periodos largos o indefinidamente, como el micrococo, que se
encuentra en las fosas nasales del 40 por ciento de los sujetos normales.
Conviene sealar que las infecciones "focales" ocupan un sitio intermedio en
la patologa de la relacin husped-parsito: el concepto es el J de una
enfermedad infecciosa limitada anatmicamente, que a pesar de sus restricciones topogrficas puede dar lugar a padecimientos graves, como la fiebre
reumtica o la glomerulonefritis, a travs de mecanismos inmunolgicos no
bien definidos, o la endocarditis bacteriana, consecuencia de bacteriemias
ocasionales en individuos con dao cardaco valvular previo (congnito o
reumtico). Pero a pesar de su importancia real, las infecciones "focales" han
sufrido una injustificable hipertrofia como antecedentes de relevancia patognica en toda clase de padecimientos, desde el albinismo hasta la infertilidad
postmenopusica. La infeccin es una consecuencia obligada de la naturaleza
del universo biolgico que compartimos con muchsimos otros seres vivos; sus
consecuencias pueden ser favorables al husped (flora intestinal residente) o
amenazarlo en su supervivencia (Actinomyces bovis en las amgdalas de
muchas personas sanas), o pueden caer entre esos dos extremos (E. coli en la
luz intestinal), pero en ningn caso tienen conciencia de lo que est
ocurriendo, sino que obedecen a las influencias endgenas y exgenas ya
mencionadas.
El portador "sano"
Este individuo est infectado, o sea que muestra en su organismo la presencia
de parsitos potencialmente patgenos; sin embargo, no tiene manifestaciones
clnicas que traduzcan su pe ziliar relacin husped-parsito. La controversia
sobre la existencia de lesiones anatmicas en los tejidos de portadores "sanos"
o su ausencia se ha resuelto no con datos objetivos sino con expresiones de fe
y de acuerdo con el tipo especial de parsito de que se trate. En el caso de los
portadores de . Salmone/la typhi en la vescula biliar, despus de un episodio de
fiebre tifoidea, el rgano no muestra ninguna alteracin; en los portadores de
E. histolytica, los datos son controversiales porque la longitud' del colon es
prcticamente incompatible con un estudi exhaustivo. De todos modos,
parece que es posible que en ciertas circunstancias algunos parsitos coexistan
pacficamente (o sea, sin lesiones tisulares) con el husped, y al mismo tiempo
el husped dese:t:lel-ve la lamentable funcin de propagar la especie del
parsito. Este aspecto del mantenimiento de una infeccin en estado de
portador "sano" se ejemptifica claramente en el caso del herpes simple
producido por un virus que invade los tejidos en pocas tempranas y
198

permanece inactivo mientras las condiciones no permiten su expresin; sin


embargo, las recadas ocurren casi cada vez que el sujeto tiene fiebre.
Enfermedad
La enfermedad infecciosa es el tipo de relacin husped-parsito donde el
equilibrio se ha roto en favor del parsito. Sus manifestaciones son de dos
tipos: 1) inespecficas, que aparecen en todas o casi todas las infecciones y
que dependen de los mecanismos de defensa y de los trastornos metablicos y
de adaptacin del husped mismo, como fiebre, leucocitosis, aceleracin de la
sedimentacin de los glbulos rojos, fibrinlisis, aparicin de los llamados
reactantes de "fase aguda" que son protenas y glicosaminglicanos sanguneos
que se elevan durante la enfermedad infecciosa, etc.; 2) especificas, que se
deben a los mecanismos de agresin del parsito, como el efecto neurotxico
de la toxina tetnica o el hemoltico de algunas toxinas de Clostridium
perfringens.

Las condiciones que deben cumplirse para que determinado germen pase de
su reservorio habitual, sea el hombie o el medio ambiente, a travs de la
superficie del cuerpo y se establezca en la intimidad del organismo, constituyen problemas epidemiolgicos de primera importancia, ya que en muchas
ocasiones es posible bloquear el ciclo biolgico en alguna parte y eliminar la
enfermedad. Aunque las caractersticas de estos ciclos varan con cada agente
patgeno, es posible reunir algunos conceptos generales en los siguientes tres
grupos: 1) Transmisibilidad, que se refiere a las condiciones en que el parsito
llega al husped desde su reservorio, sea otro husped o. algn vector; debe
distinguirse entre grmenes contagiosos, que son los que pasan directamente de
un husped a otro, en virtud de encontrarse en un sitio anatmico del que
salen con facilidad y en cantidades suficientes para establecerse en el nuevo
husped (por ejemplo, el bacilo tuberculoso en la tuberculosis pulmonar), y
grmenes transmisibles, que requieren manipulaciones especiales, generalmente
por medio de vectores intermediarios, para alcanzar su nueva residencia (por;
ejemplo, el plasmodio del paludismo). Resulta fcil comprender que si bien no
todos los grmenes patgenos son contagiosos, todos deben ser transmisibles,
pues de otra manera no existiran las enfermedades infecciosas., La transmisibilidadjdepende sobre todo de factores extrnsecos, entre los que se cuentan los .JenP
nmero compatible con las vicisitudes del
siguientes: reservorio adecuado,
paso de un husped a otro, a veces de diferente especie, N) posibilidad de
diseminacin, ya que si el germen se encuentra en un sitio cerrado no se
transmite, iv) vehculo o vector intermediario sensible, y vl resistencia a los
mecanismos locales y generales de defensa _del husped. Tambin existen
factores intrnsecos de la transmisibilidad, que dependen de las caractersticas
199

metablicas de los distintos agentes patgenos, como su capacidad de supervivencia en ausencia de huspedes susceptibles durante algn tiempo, etc. 2)
lnvasividad, que es la capacidad para penetrar al interior del husped y cuyos
mecanismos ya fueron mencionados al enumerar las enzimas liberadas por
diversos agentes patgenos; no debe confundirse esta capacidad con la de
resistir la accin de los mecanismos de defensa del husped, aunque sin sta es
difcil concebir que los parsitos puedan ganar acceso al interior del organismo, a menos que sean introducidos durante traumatismos o heridas. 3)
Diseminacin, migracin y localizacin, fenmenos que existen, pero que en la
mayora de los casos obedecen a factores desconocidos; la diseminacin es
muchas veces pasiva y se lleva a cabo por va sangunea o linftica, o bien los
grmenes caen en una cavidad serosa y se diseminan por ella, pero la
migracin y la localizacin son caractersticas especficas de ciertos parsitos,
como Schistosoma mansoni, que migra hasta localizarse en los plexos venosos
perivesicales, o como el virus de la rabia, que solamente afecta las neuronas.
Factores que influyen en la relacin husped-parsito
Estos factores ya han sido mencionados, pero conviene repetirlos, en virtud de
que, su influencia es decisiva no sta en el tipo de relacin husped-parsito
que se observa sino en su resultado final.' Los factores pueden ser considerados
en tres grupos, segn dependan del parsito, del husped, o de las condiciones
de su interaccin: 1) factores propios del parsito, son el tipo de germen de
que se trata, el nmero en que ingresan al organismo, elsrado de virulencia de
la cepa, su sensibilidad o resistencia a los agentes teraputicos, sus mecanismos
especficos de agresin; 2) factores propios del husped, son edad, sexo, estado
nutricional y de salud en el momento de establecerse la relacin husped-parsito, estado metablico e inmunolgico, as como otros factores menos
biolgicos pero no menos importantes, como sitio de residencia, nivel de
educacin mdica, posibilidades econmicas y posicin en la escala social; 3)
factores propios de la relacin husped-parsito, son la localizacin especfica
del parsito (no es lo mismo un cisticerco en la dermis del antebrazo que en el
tercer ventrculo), las circunstancias de endemia o epidemia en que ocu;re, si
se trata de infeccin, enfermedad ^stado de portador "sano", y la calidad
del servicio mdico que obtiene, lo que incluye la oportunidad y exactitud del
diagnstico, lo adecuado del manejo teraputico y el Lttivel de recuperacin
posible de las funciones alteradas.

5 Tres casos clnicos de enfermedades infecciosas


Caso 1
J.K.L., nio de 4 aos de edad que desde haca 3 das se encontraba
postrado, dbil, plido y con fiebre hast de 39 C; la madre relat que
3 das antes de iniciar sus sntomas visit a unos familiares con el nio,
uno de los cuales (un joven de 17 aos de edad) tenia una lesin
cutnea en el antebrazo derecho, blanquecina y descamativa, desde haca.'
6 meses. El nio tena dificultades para respirar, crecimiento ganglionar
cervical aparente .y mal olor de boca; la exploracin de las fauces revel
una clara membrana irregular de localizacin amigdalofarngea, de bordes
irregulares y color amarillento sucio, con bordes sangrantes. Adems,
exista taquicardia y un electrocardiograma revel depresin de las ondas
T; la cuenta leucocitaria fue de 9 000 con diferencial normal. Con estos
datos se hizo un diagnstico de difteria y se aplicaron 40 000 unidades
de antitoxina diftrica por va intravenosa despus de hacer una prueba
de sensibilidad intradrmica que fue negativa a los 30 minutos; tambin
se adMinistraron antibiticos (penicilina, 1 g diario) y se recomend
reposo en cama durante un mes.
Este es un caso clnico caracterstico de difteria, enfermedad infecciosa
producida por Corynebacterium diphtheriae, un bacilo grampositivo con forma
de clava y grnulos metacromticos, que mide 2-7 micras de largo por 0.5-1.0
micra' de ancho y no tiene motilidad ni forma esporas; en Mxico, la tasa de
ataque por 100 000 habitantes ha disminuido de 2.2 en 1960 a 0.3 en 1970,
gracias en gran parte a los programas de inmunizacin con mezclas toxina-antitoxina o toxoide. El nio seguramente se contagi de la lesin cutnea de su
pariente, que tambin estaba producida por el mismo germen; en el interrogatorio dirigido la madre admiti que el nio nunca haba sido inmunizado
contra nada. Por fortuna, el diagnstico se hizo a tiempo, antes de que se
instalaran complicaciones graves como miocarditis o parlisis; la administracin
de la antitoxina por va intravenos est claramente indicada, sobre todo
porque en la saliva se encuentra toxina diftrica que puede absorberse en las
mucosas farngeas y aumentar el estado txico, lo que no se evita con la
inyeccin intramuscular de antitoxina, que tarda 24 horas en aparecer en la
saliva. El mecanismo molecular de accin dh las toxinas diftricas se resume en
el captulo 9.
'Caso 2
L.L.A., mujer de 69 aos de edad, acudi al hospital , por debilidad,
palidez intensa, prdida de peso y rinorragias de repticin, que se
haban instalado desde haca dos meses. La exploracin fsica revel
encas hinchadas y con hemorragias puntiformes, petequias en la cara'

200

201

anterior del trax y extremidades inferiores, hepato y esplenomegalia, y


ganglios aumentados de tamao en huecos supraclaviculares y en la axila
derecha. Una biometra hemtica revel 6.8 g de Hb y 49 000 leucocitos
con 11 blastos; el estudio de la mdula sea mostr hipercelularidad
con 32 por ciento de linfoblastos y la biopsia de mdula sea fue
compatible con un sndrome mieloproliferativo. Con el diagnstico de
leucemia linfoblstica se inici tratamiento con MOPP (mostaza nitrogenada, oncovin, prednisona, procarbazina). A los tres das de iniciado el
tratamiento la enferma mostr fiebre hasta de 40 C, diaforesis profusa
y tos productiva de escaso esputo amarillento y filante; en el frotis del
esputo no se observaron bacterias. Se agregaron antibiticos de amplio
espectro al tratamiento, pero el cuadro respiratorio progres y dos das
despus la enferma entr en franca insuficiencia respiratoria, por lo que
fue intubada. Una nueva biometra hemtica revel 65 000 leucocitos
con 17 blastos, la fiebre no cedi y la enferma se encontr muy
deshidratada, perdi el conocimiento y durante una crisis de agitacin se
extub accidentalmente. Al tratar de intubarla present un paro cardaco que no respondi a las maniobras de resucitacin. En la autopsia
se observaron hemorragias serosas generalizadas, los pulmones pesaron
890 g el derecho y 760 g el izquierdo, eran de consistencia irregular, con
ndulos firmes distribuidos en el parnquima blando; en la superficie
pleural de la cara inferior del lbulo superior derecho se observaron
pequeas placas circulares de color blanquecino, ligeramente elevadas
sobre la superficie y rodeadas por un halo hemorrgico, que midieron de
0.3 a 1.0 cm; en el corte, estas placas correspondieron a ndulos del
mismo dimetro y color, con el centro reblandecido y de color
ligeramente verdoso; los ndulos se encontraron en todos los lbulos
nulmonares, pero fueron ms numerosos en los derechos; el resto del
parnquima pulmonar mostr col ' rojizo y dej salir escaso lquido
espumoso. El hgado pes. 2 030 9, de color caf oscuro y al corte revel
una fina trama blanquecina que no sigui el patrn lobulillar. El bazo
pes 560 g, tena la cpsula discretamente engrosada y de color
blanquecino, en el corte revel prominencia de las trabculas conjuntivas
y color rojo, oscuro. La mdula sea (cuerpos vertebrales) era abundante
y de color rojo oscuro. El estudio microscpico de las lesiones pulmonares revel abundantes focos de Aspergillus, con su caracterstica imagen
de tubos ramificados y sentados, as como intensa reaccin inflamatoria
constituida por leucocitos polimorfonucleares y macrfagos. Las improntas de hgado, bazo y mdula sea fueron todas diagnsticas de leucemia
linfoblstica.
Este es un caso de infeccin pulmonar por un hongo oportunista, Aspergillus, que no pudo clasificarse porque no se cultiv en el momento de la
autopsia. Junto con P. aeruginosa, Nocardia asteroides, Mycobacteria, Candida
albicans, Pneumocystis carinii, y los virus del herpes, de la varicela y el
citcimeglico, constituye' uno de' los microorganismos ms frecuentemente
encontrados en infecciones aue comp ican tratamientos , con drogas citotoxicas
o inMunosupresoras, incluyendo esteroides. Aspergillus es un saprfito comn
202

en las vas respiratorias altas, por lo que su hallazgo en el esputo no significa


necesariamente que se trate del agente causal de un padecimiento respiratorio,
pero en individuos con padecimientos graves que deprimen los mecanismos de
defensa del husped, como diabetes mellitus, leucemias y linfomas, transplantes con inmunosupresin, enfermedades de la colgena tratadas con esteroides
y con inmunosupresores, etc., es una de las complicaciones ms temibles;
adems, se ha observado que es ms frecuente en casos manejados en
hospitales que fuera de ellos, por lo que debe considerarse como una infeccin
hospitalaria ms.
Caso 3
F.G.Z., nio de 17 meses de edad que fue trado al hospital por
ictericia, diarrea crnica y microcefalia. La madre relat que desde el
nacimiento (que fue prematuro) el nio haba tenido infecciones respiratorias frecuentes, ictericia, abdomen globoso y prpura transitoria pero
recurrente; en el nacimiento la microcefalia no era aparente, pero con el
crecimiento se hizo obvio que el crneo creca menos que la cara. La
exploracin fsica agreg he p atoesplenomegalia y signos fsicos de condensacin pulmonar basal izquierda. Se sospech- clnicamente la presencia
de citomegalovirus y se examine el sedimento urinario en busca de
clulas gigantes con cuerpos de inclusin nuclear, que fueron positivos.
El nifiltipermaneci hospitalizado 4 meses, durante los cuales se le di
una dieta adecuada y tratamiento general inespecfico, con lo que
disminuy la ictericia y desapareci la diarrea, gan peso y mejor en su
aspecto general; sin embargo, en ese periodo la microcefalia se hizo cada
vez ms aparente. Fue dado de alta sin tratamiento especfico y con un
mal pronstico para su desarrollo mental ulterior.
Este caso es caracterstico de una infeccin temprana con citomegalovirus
en un nio desnutrido, que 1a sobrevive pero muestra graves e irreversibles
lesiones cerebrales. En Mxico, el 86 por ciento dei las mujeres embarazadas de
20 a 40 aos de edad tienen anticuerpos positivos contra este virus, lo que
slo demuestra que la proporcin de personas que han tenido contacto con el
citomegalovirus es muy elevada. Probablemente en este caso la infeccin se
llev a cabo despus del nacimiento del nio, pues la forma ingnita-(infeccin
transplacentaria) es muy grave y pocos productos la sobreviven.

6 Resumen
1 El parasitismo es la forma de asociacin biolgica donde un organismo
depende de factores metablicos provistos por otro, casi siempre, de mayor
tamao que l, y en el ,proceso de obtenerlos le produce dao; la relacin
husped-parsto puede establelerse en forma inicial o puede resultar de la
transformacin
transformacinde otros tipos asociaciones biologicas, especialmente del
saprofitismo o comensalism simbitico.
203

2 La patogenicidad es la capacidad de producir dao celular y tisular; la


virulencia es la medida de esta capacidad, ambas propiedades son
relativas, o sea que dependen del parsito, del husped y de las
condiciones en que ocurre su interaccin; la-patogenicidad y la virulencia son variables, lo que igualmente depende de modificaciones en los
mecanismos de agresin del parsito y de defensa del husped.
3 Las toxinas son sustancias qumicas producidas por bacterias que actan
de tres maneras: 1) interfiriendo con proceses fisiolgicos, 2) favoreciendo la penetracin o invasin del husped, y 3) ambas.
4 Los criterios para considerar a una toxina como responsable de todas o
la mayora de las manifestaciones clnicas de una enfermedad infecciosa
son las siguientes: 1) el germen aislado es capaz de producir la toxina,
2) la toxina slo es producida por las cepas patgenas, 3) la administracin experimental de la toxina sin los grmenes reproduce la enfermedad, 4) el parsito produce , la enfermedad sin diseminarse o sin.
proliferacin extensa, y 5) la enfermedad se evita cuando se inmuniza al
husped potencial contra la toxina.
5 Hay dos tipos generales de toxinas: 1) endotoxinas, protenas o
complejos glicolipoproteicos poco termolbiles, de toxicidad variable y
producidos por la muerte y desintegracin de bacterias grampositivas, y
2) exotoxinas, protenas muy termolbiles y extremadamente txicas
que son secretadas por grmenes gramnegativos vivos.
6 Las endotoxinas complejas no son neutralizadas por completo por los
anticuerpos que estimulan, mientras que las formadas por protenas
puras son bloqueadas estoiquiomtricamente por tos anticuerpos.
7 Otro mecanismo de agresin de los parsitos son las sustancias antignicas (aparte de las toxinas) que estimulan una respuesta inmune cuyos
efectores contribuyen a producir o mantener el dao tisular.
8 Otro mecanismo de agresin de parsitos es la produccin y secrecin
de eniimas histolticas, que facilita su penetracin al interior del
organismo y su diseminacin dentro de l; en E. h' istolytica este mecanismo no ha sido demostrado pero probablemente existe.
9 Finalmente, otros mecanismos de agresin pueden ser: i) competencia
metablica, ii) mecnico, iii) expoliador, y iv) anoxia.

10 Los mecanismos .de defensa pueden ser de dos tipos: 11 locales, y 2)


generales. Los mecanismos locales incluyen a los siguientes:
inflama-.
desecacin, iv) pH de las secreciones, v)
9 in, ill descamacin celular,
ciertos cidosgrasos, vi) competencia metablica de las flora residente,
vii) accin mecnica, como las lgrimas, i la orina, la tos y la diarrea, viii)
accin biolgica, corno la lisozima, los anticuerpos, los estrgenos y la
fagocitosis.
11 Los mecanismos generales de defensa son de dos tipos: 1) humorales,
como los anticuerpos, el complemento, la properdina- y otros, y 2)1
celulares, que forman parte de las funciones del sistema fagoctico mononuclear (sistema reticuloendotelial) y que son de dos variedades: O en el
husped no inmunizado, incluyen la depuracin del plasma por bazo e
hgado, u) en el husped inmunizado son lo mismo, pero con mayor
eficiencia, lo que depende de los (necrfagos "activador (aumento eni
lisosoinas y en enizmas lisosomalel y de meaMe9es "armados" (tinloci'

na secretada por linfocitos T sensibilizados).


12 La inmunidad es el estado en que el individuo puede Ponerse en
contacto con un agente patgeno sin mostrar las manifestaciones
clnicas de la enfermedad. La inmunidad no es ni absoluta ni permanente en muchos casos, lo que crea distintos tipos de inmunidad:
adquirida, que
natural, que puede ser inespecfica o especfica, y
tambin puede ser inespecfica (por estimulacin del sistema fagociticomononuclear) o especfica, que puede ser natural o artificial.
13 Los factores que influyen en la inmunidad son: O nutricin,
condiciones de habitacin y de higiene personal, iii) drogas como el
alcohol y los estupefacientes, iv) sustancias txicas, como benzol y
pesticidas, v) inmunosupresores, vil ciertas enfermedades como la
diabetes mellitus y el sndrome de Cushing, vii) efecto yatrgeno por
radiacin o agentes citotxicos.
14 La infeccin es la presencia en el husped, transitoria o permanente, de
parsitos potencialmente patgenos; no tiene manifestaciones clnicas y
puede transformarse en portador "sano" o en enfermo.
15 La infeccin "focal" es una enfermedad infecciosa limitada anatmicamente, que a pesar de sus restricciones topogrficas puede dar lugar a
padecimientos graves.
16 El portador "sano" es un sujeto infectado que no tiene manifestaciones
clnicas y que puede eliminar al parsito de manera continua o
intermitente, lo que lo transforma en un peligro real o potencial de
transmisin; en muchos casos no muestra lesiones anatmicas debidas al
agente patgeno.
17 La enfermedad infecciosa es el tipo de relacin husped-parsi to donde
el equilibrio se ha roto en favor del parsito. Sus manifestacion es son:
inespecficas, como fiebre, leucocitosis, aceleracin de la sedimentacin
globular, fibrinlisis, aparicin de reactantes de fase "aguda , y otras, y
, ii) especficas, debidas a los mecanismos de agresin del parsito.
18 Las condiciones que deben cumplirse para que exista una enfermedad
infecciosa son: q transmisibilidad, que depende de reservorio adecuado,
nmero suficiente de parsitos, posibilidad de diseminacin, vehculo o
vector intermediario accesible, y resistencia a los mecanismos de defensa
del husped, ii) invasividad, que en muchos casos se debe a la
multiplicacin rpida del parsito, y iii) diseminacin, migracin y
localizacin, que vara con cada parsito.
19 Los factores que influyen en la relacin husped-pars ito son: .p
dependientes del parsito, El dependientes del husped, y
propios de
la relacin husped-parsito.

205

Captulo 8

ENFERMEDADES INFECCIOSAS FRECUENTES EN MEXICO

Contenido

1 Patologa infecciosa frecuente en Mxico


2 Enfermedades producidas por bacterias
Influenza (infecciones del aparato respiratorio)
Gastroenteritis (diarrea infecciosa)
Salmonelosis
Tuberculosis
Lepra
Sfilis
3 Enfermedades producidas por hongos

Actinomicosis
Micetomas
Coccidioidomicosis
Histoplesmosis
Cromomicosis

4 Enfermedades producidas por virus


Rabia
Poliomielitis
Encefalitis equina venezolana
Hepatitis vital
5 Enfermedades producidas por parsitos animales
Amibiasis
Cisticercosis
207

Ascariasis
Oncocercosi s
Paludismo
6 Resumen

1 Patologa infecciosa frecuente en Mxico


Como corresponde a un pas subdesarrollado, Mxico posee una rica patologa
infecciosa: durante el ano de 1970 el Boletn Epidemiolgico de la Secretara
de Salubridad y Asistencia inform de 200 000 casos de enteritis, 60 000
casos de infecciones del aparato respiratorio, casi 50 000 casos de paludismo,
45 000 de disentera amibiana , y bacilar, etc. Estas cifras son todas rigurosamente mnimas, ya que existen grandes problemas para recoger informacin
verdaderamente completa o hasta representativa; sin embargo, sirven para
subrayar la magnitud y, por lo tanto, la importancia del problema. Otra
manera de explorar la frecuencia de las enfermedades infecciosas en nuestro
medio es a travs de estadsticas de autopsias: en 1973fle publicaron los
resultados de un estudio sobre la frecuencia de distintos padecimientos en grupos
grandes de autopsias en cinco hospitales generales de la ciudad de Mxico (tabla
8-1). Los datos se refieren al padecimiento principal o "causa de la muerte", de
modo que adems de todas las limitaciones implcitas en estadsticas de
autopsias tomadas de hospitales urbanos (seleccin del material por muy diversos
factores, variaciones en nomenclatura y clasificacin de los padecimientos,
Tabla 8-1. Principales padecimientos encontrados en autopsias en hospitales
en la ciudad de Mxico (% de series variables)

Tumores malignos
Arteriosclerosis
Cirrosis heptica
Diabetes mellitus
Fiebre reumtica

Hospital "20 de
Noviembre"
ISSSTE

285
3.9
12.9
2.6

17
14

5.3

Amibiasis
Tuberculosis

9.0

Ulcera pptica
aomerulonefritis
Colecistitis

2.4
O8

Bronconeumona

208

Hospital
General
de la SSA

1.4

12

3.3

24

Hospital General Hospital Infantil


Centro Mdico
Nacional IMSS

19.3 s, Infecciosos 58.3


17
Malforma16.4
ciones 12.4
14.4
Perinatal 10.9
12.1
Neoplasia 8.4
7.7
Hipersensibilidad
7.3
y
colgena 2.7
48
Desnutricin 2.0
4.4
4.3

209

accesibilidad de estudios microbiolgicos post mortem, etc.), debe tambin


considerarse su relevancia a la patologa infecciosa del resto de la poblacin, no
hospitalaria, del pas. Pero con todas las salvedades sealadas, otra vez se subraya
la enorme importancia de las enfermedades infecciosas en la "patologa de la
pobreza": padecimientos que en otros pases han desaparecido, como la rabia, o
que representan recuerdos apenas reiterados por la aparicin de casos espordicos, como la tuberculosis, o que se consideran enfermedades exticas o
"tropicales", como la amibiasis, figuran de manera prominente en las listas de
enfermedades principales de las autopsias de nuestros nosocomios capitalinos. Es
claro que los factores determinantes de la elevada frecuencia de las enfermedades
infecciosas en Mxico no dependen de condiciones ecolgicas peculiares o de
defectos raciales en la resistencia de los mexicanos a los parsitos, sino que son el
resultado de una estructura social que slo puede describirse como otra
enfermedad ms, tambin producto del subdesarrollo.
Los datos epidemiolgicos y de autopsia sealados demuestran que las
enfermedades infecciosas son de primera importancia en la patologa de
Mxico; por lo tanto, un texto introductorio de la materia para futuros
mdicos y otros miembros de las profesiones de la salud debe concederle un
sitio privilegiado a la patologa de las enfermedades infecciosas ms comunes
-ti este pas. En el presente captulo se ha hecho un esfuerzo por presentar un
catlogo de las enfermedades infecciosas ms frecuentes en Mxico; la
seleccin se basa en los objetivos especficos del programa oficial de la materia
en la Facultad de Medicina de la IJNAM y contiene los ms importantes
problemas cotidianos de salud pblica. Todos los catlogos son aburridos, pero
tambin son indispensables; para combatir el tedio sin sacrificar su relevancia,
cada padecimien to ha sido tratado de manera individual, sin olvidar que el
objetivo primario de este texto es introducir al estudiante a la patologa general
de la enfermedad.

2 Enfermedades producidas por bacterias


Los dos primeros grupos de padecimientos en-esta-seccin estn tratados
nosolgicamente, mientras que los dems se presentan a partir de una
atiefinicin etiolgica; la razn es estadstica, y se comprende mejor si se
comparan las cifras sobre la frecuencia de las infecciones respiratorias y de la
gastroenteritis como causa de muerte en la poblacin general del pas (vase
Apndice 2, tabla A2-1). '
Influenza (infecciones del aparato respiratorio)
Las causas de neumona son muy variables, e incluyen virus (influenza,

adenovirus, rinovirus, citomegalovirus), bacterias (neumoco, estreptococo,


'210

micrococo, E, Coli, Hemophilus influenzae, etc.) y otros grmenes


(Toxoplasma, Pneumocystis, Histoplasma, etc.). Los grmenes ms frecuentes son los grampositivos, como neumococo, estreptococo y micrococo,
pero en medios pobres, con prevalencia de desnutricin y malas condiciones de higiene, los parsitos gramnegativos como E. coli, P, aeruginossa, y
K. pneumoniae son tambin importantes. La frecuencia relativa de los
distintos tipos de grmenes va a cambiar dependiendo sobre todo de la
edad de los pacientes y de su condicin economicosocial; en los nios de
familias de bajos recursos econmicos ms de la mitad de los casos
muestran datos serolgicos de infeccin viral (influenza, adenovirus y
sincicial respiratorio), mientras que en sujetos de edad avanzada prevalecen
los grmenes grampositivos.
Casi todas las neumonas y bronconeumonas son primarias, o sea que se
contagian por va area y por medio de secreciones nasales y/o bucales de
personas infectadas; en cambio, los grmenes patgenos pueden alcanzar el
pulmn desde otro foco infeccioso en el organismo, casi siempre por va
hematgena, y entonces las neumonas y bronconeumonas se conocen como
secundarias. Este foco es con frecuencia el intestino, por lo que se explica la
incidencia elevada de bacterias gramnegativas en este tipo de neumonas. La
distribucin del proceso patolgico en el pulmn sirve para clasificar a las
neumonas y bronconeumonas en segmentarias, lobares o difusas, y la
localizacin del exudado en bronconeumona, neumona intersticial y neumona alveolar o clsica. Las bronconeumonas tienden a ser multifocales y
bilaterales, con exudado inflamatorio en la luz de los bronquiolos, en su pared y
en los alveolos vecinos; en cambio, en las neumonas intersticiales el exudado
se observa en los tabiques conjuntivos, en la pared de los bronquiolos y en el
espesor de las paredes alveolares, que estn engrosadas; finalmente, en la
neumona lobar el exudado inflamatorio es intralveolar y no estn afectados ni
los bronquiolos ni los tabiques. Con frecuencia existen formas mixtas, sobre
todo de bronconeumona con neumona intersticial, que son las ms comunes;
la neumona lobar o segmentaria se observa pocas veces, pero tiene un
aspecto anatmico muy caracterstico, con la parte afectada del pulmn
cubierta por pleura con delnulimiento de su superficie y depsito de fibrina,
color ciantico y consistencia dura; en la superficie de corte el aspecto del
pulmn es de un rgano slido de color rojo oscuro ("hepatizacin roja") y
que deja escapar abundante sangre, o bien de color gris rosado ("hepatizacin
gris") cuando los alveolos estn repletos de exudado fibrinoso y los capilares
alveolares contienen muy escasa sangre.
La evolucin ulterior de las neumonas y bronconeumonas es muy
variable, pero en, general pueden considerarse tres posibilidades: 1) curacin,
que en casos favorables ocurre ad integrum, o sea con recuperacin completa
dei la estructura y funcin del parnquima pulmonar previamente afectado; 2)
compliCaciones agudas, que . pueden ser, hemodinnicas;como insuficiencia
211

cardaca; spticas, como empiema, absceso pulmonar o septicemia, o respiratorias, como atelectasia, enfisema o ruptura alveolar con neumotrax; 3)
organizacin, que es una complicacin crnica caracterizada por la sustitucin
de gran parte del exudado inflamatorio por tejido conjuntivo fibroso, lo que
resulta en una prdida extensa de superficie respiratoria. La neumona
organizada ha aumentado en frecuencia con el uso de los antibiticos y se ha
postulado que se debe a la destruccin rpida de los grmenes patgenos,
antes de 'que hayan estimulado la afluencia de suficientes leucocitos polimorfonucleares, cuyas enzimas lisosomales seran responsables de la licuefaccin y
eliminacin del exudado fibrinoso intralveolar; al fallar este mecanismo la
fibrina permanece en el interior de los alveolos, es invadida por fibroblastos y
poco a poco sustituida por fibras colgenas.
Gastroenteritis (diarrea infecciosa)
Junto con las neumonas, las gastroenteritis infecciosas constituyen una
de las causas ms frecuentes de hospitalizacin, especialmente en nios.
Su etiologa incluye agentes bacterianos, virales, parasitarios y micticos,
pero cerca de la mitad de los casos se debe a bacterias, entre las que se
encuentra E. coli de diversos serotipos (especialmente 0126, 0111, 0119
y 055), salmonelas, shigelas, Proteus, Klebsiella y P. aeruginosa; los virus
se encuentran en la tercera parte de los casos, especialmente adenovirus
y las variedades entricas, y parsitos como E. histo/ytica Y G. intestinalis en la cuarta parte de los pacientes, mientras que hongos como C.
albicans son raros. Puede haber infecciones mixtas en cerca del 10 por
ciento de los casos, y en cerca del 50 por ciento de ellos no se logra
identificar el agente etiolgico.
La diarrea infecciosa es ms frecuente en los nios, sobre todo en los
medios mal saneados y con problemas de desnutricin, y disminuye con la
edad, hasta que al final de la etapa preescolar adquiere la misma frecuencia
que en el resto de la poblacin. El reservorio principal de los grmenes
responsables de 'la diarrea infecciosa es el hombre, que tambin es su husped
ms frecuente o nico; el mecanismo de infeccin es el fecalismo, que puede
ser a travs de agua, alimentos y bebidas, contaminadas con materias fecales, o
bien por contacto directo a travs de las manos. Las lesiones anatmicas son
muy variables, tanto en intensidad como en extensin, aunque es cierto que
mientras ms graves sean las lesiones tambin sern ms extensas; al principio
puede observarse hiperemia y edema de la mucosa en reas focales, pero en
casos ms graves existen .ulceraciones'de tamao y forma irregular y puede
haber necrosis y - perforacin con peritonitis. En nios desnutridos no es raro
encontrar peritonitis sin perforacin, pero entonces grandes segmentos del
intestino delgado muestran adelgazamiento irregular de la pared 'y lceras
212

extensas. Las principales complicaciones de la diarrea infecciosa se dividen


segn su manejo teraputico en mdicas y quirrgicas: 1) las complicaciones
mdicas ms importantes son desequilibrio hidroelectrlitico y cido-bsico,
insuficiencia renal aguda, choque y septicemia; 2) las complicaciones quirrgicas ms temibles son infarto intestinal, invaginacin y perforacin. Mientras la
mayor parte de las complicaciones mdicas se debe a la deshidratacin
secundaria, a la diarrea y al efecto de las toxinas de los distintos grmenes, las
complicaciones quirrgicas se producen por isquemia, trastornos mecnicos y
prdida de la impermeabilidad intestinal.
Salmonelosis
Aunque existen mutilas variedades de salmonelas, la ms importante por
su frecuencia y su gravedad en Mxico es Sa/monel/a typhi, un bacilo
gramnegativo y mvil cuyo husped nico es el hombre (y en menor
grado, el chimpanc) y que resiste bajas temperaturas conservando su
viabilidad; tambin puede sobrevivir en el agua estancada durante
periodos hasta de semanas, pero es destruida con calentamiento a 60 C
durante 10-15 minutos. S. typhi es una bacteria susceptible a infecciones
por bacterifagos, que modifican su genoma y dan origen a diferentes
tipos, lo que facilita estudios epidemiolgicos de algunas infecciones en
vista de que los tipos fgicos son caractersticos de cada regin. En
Mxico los tipos ms frecuentes son el A y el E. Las modificaciones en
el genoma de S. typhi son tambin resultado de episomas conocidos
como factores. R, que son fragmentos de cromosomas microbianos o
DNA capaCes de integrarse al genoma de la salmonela y modificar su
virulencia o cambiar su sensibilidad a antibiticos, como ocurri en la
epidemia de tifoidea observada en la ciudad de Mxico y en algunos
estados vecinos en 1972, y que fue causada por una cepa aparentemente
ms virulenta y resistente al cloranfenicol.
La tifoidea se adquiere por contaminacin del agua y los alimentos por
S. typhi proveniente de un enfermo o de un portador sano; no hay
reservorios animales ni vectores intermediarios. La resistencia del germen
en el suelo, en depsitos de agua contaminada o en aguas negras facilita
la infeccin de los que consumen alimentos lavados con esas aguas; una
fuente de contagi son las ostranreconcentran el agua de mar y con
ella las bacterias procedentes del drenaje vertido en el mar. Tiene inters
sealar que las moscas no son vectores intermediarios de la tifoidea, ya
que se ha demostrado en 7 221 moscas capturadas en Tlalnepantla, que
entre las 53 salmonelas aisladas no se encontraba S. typhi. Los portadores convalecientes y los "sanos" son la principal fuente de infeccin,
sobre todo si manejan los alirnentos, ya que pueden :llegar a elirriinar
hasta 10 11 bacterias por gramo de materia fecal, y la dosis infectante
r para que se enferme el 50 poi' ciento de los que la ingieren es de 107
grmenes. La tifoidea no es contagiosa, como se demuestra por,la baja
frecuencia con que la padecen parientes cercanos de los enfermos o el
personal de la salud (5%), y todava es menos si se presta atencin
213

r's

especial a la limpieza de las manos. Es posible que el contacto frecuente


del hombre con S. typhi produzca cierto grado de inmunidad, sobre todo
si ocurre desde la infancia; en cambio, en poblaciones donde la
frecuencia de la salmonelosis es baja, su morbilidad es elevada y todos los
sujetos son susceptibles.
El factor ms importante en la produccin deenfermedad por S. typhi
es el antgeno Vi, que desde hace tiempo se sabe est asociado a la
virulencia; otros factores son la resistencia del germen a la accin del
jugo gstrico, que en condiciones normales aumenta en presencia de
alimentos y sobre todo de agentes alcalinizantes, su localizacin precoz
dentro de las clulas del sistema fagoctico mononuclear, que la protege de
los antibiticos, y sus endotoxinas complejas.
Cuando la salmonela llega a la luz del intestino puede proliferar en ella o
pasar directamente a travs de la mucosa a los ganglios linfticos mesentricos
y a la circulacin sangunea; el sitio de penetracin habitual es el intestino
delgado, desde el yeyuno hasta el leon. Las bacterias son depuradas de la
sangre por fagocitosis, que se lleva a cabo en bazo hgado y pulmones, de
modo que a las 24 horas de iniciada la bacteriemia la mayor parte de ellas ya
se encuentra en posicin intracelular. A partir del hgado S. typhi llega a la
yescula biliar y de all se elimina al tubo digestivo; la infeccin de las vas
biliares es la regla y es responsable de la mayor parte de los portadores y de
las epidemias.

Las lesiones anatmicas pueden dividirse en intestinales y extraintestinales:


1) intestinales, que se inician con prominencia primero y aumento de tamao
despus de las placas de Peyer en la submucosa del intestino delgado, as
como de los ganglios mesentricos; la mucosa que recubre al tejido linfoide
intestinal se adelgaza y muestra pequeas erosiones, hasta que al final de la
primera o segunda semana de iniciado el padecimiento la mayor parte del
tejido linfoide se necrosa y se forman lceras en el intestino que caractersticaMente tienen bordes elevados y netos, fondo hemorrgico y dimetro mayor
paralelo al eje longitudinal del intestino; la mucosa que separa las lceras es de
aspecto normal , y la necrosis tambin se observa en los ganglios mesentricos
(fig. 8-1). Microscpicamente las lesiones tienen tres caactersticas que
permiten sospecharlas: 11 ausencia de leucocitos polimorfonucleares, ii) presencia de clulas mononubleares grandes, de ncleo redondeado con cromatina
densa, citoplasma abundante y oscuro (clulas de Mallory), y ll eritrofagocitosis extensa. Las lesiones intestinales curan . por regeneracin completa, sin
dejar ninguna huella de su presencia; sus complicacione -s ms frecuentes son la
perforacin (menos del 5%) y la hemorragia, que raras veces es importante; 2)
extraintestinalel entre las que se encuentran: esplenomegalia, que se instala
214

tempranamente y puede llegar a ser muy grande (mayor de 1 000 g), el bazo
se observa tenso y al corte deja salir abundante sangre, con el microscopio se
ve congestin intensa, disminucin de los linfocitos y presencia de clulas
mononucleares idnticas a las descritas en el tejido linfoide intestinal (clulas
de Mallory), as como fagocitosis de eritrocitos, ii) granulomas focales en
hgado, mdula sea y hasta rin, formados por las mismas clulas mononucleares con eritrofagocitosis y necrosis central, iii) fenmenos degenerativos
inespecficos en otros rganos (degeneracin hialina de Zenker en msculo
estriado, vacuolas en epitelio renal tubular); iv) con menor frecuencia puede
haber osteomielitis, endocarditis y otras infecciones metastsicas, sobre todo
durante la fase septicmica; la colecistitis, cuya importancia epidemiolgica ya
ha sido mencionada, es secundaria a la invasin del hgado por S. typhi.
Tuberculosis
Aunque la verdadera frecuencia de la tuberculosis se desconoce en nuestro
medio, en estadsticas de autopsias (tabla 8-1) se encuentran representadas de
la tercera a la sptima causa de defuncin en hospitales generales urbanos; la
tasa de morbilidad por 100 000 habitantes de este padecimiento en Mxico en
1966, fue de 37.6, que es todava escandalosamente elevada cuando se
compara con la de algunos pases europeos (0.05 en Dinamarca), pero que
ocupa el sitio 20 en las 26 repblicas americanas. La tuberculosis es un.
padecimiento infeccioso crnico que incapacita al individuo y lo transforma en
un peligro de contagio y, una carga econmica para el resto d la sociedad;
adems, la frecuencia de la tuberculosis es una medida del nivel de desarrollo
social alcanzado por las distintas poblaciones, lo que significa educacin:"
servicios sanitarios elementales como agua potable drenaje y limpieza pblicas,
distribucin de la riqueza, honestidad y dedicacin de las autoridades, etc. Lo
primero que hace un pas cuyo desarrollo real no coincide con la propaganda
oficial es ignorar la frecuencia (mortalidad 'y morbilidad) de la tuberculosis
entre sus habitantes.
Los agentes etiolgicos de la tuberculosis se clasifican dentro del gnero
Mycobacterium, que son bacilos cido-alcohol-resistentes (lo que quiere
decir que toman la fucsina alcohlica cuando se calientan y no la
pierden cuando se decoloran con cidos fuertes), con requerimientos
especiales de cultivo y patogenicidad restringida de especie. La gran
mayora de los casos humanos de tuberculosis se deben a M. tuberculosis, mientras que M. bovis y M. avium afectan al hombre y al ganado o
las aves, respectivaMente, en una .proporcin mnima; existen otras
micobacterias todava ms raras, IlaMadas fotocromgenas y escotoCrombgenas, que se han observado en tuberculosis ganglionares infantiles,
conocidas genricamente como cepas "annimas" de micobacterias. Esto
215

significa que la etiologa de un caso particular de tuberculosis puede


estar representada por una variedad amplia de micobacterias, pero que
casi siempre ser M. tuberculosis
La lista de los agentes etiolgicos de la tuberculosis se inicia con las
micobacterias, pero es mucho ms larga y compleja; otros factores de
importancia similar son las malas condiciones de higiene y habitacin, la
nutricin deficiente, el exceso de trabajo fsico, otros padecimientos
debilitantes como la cirrosis heptica, los linfomas malignos, la diabetes
mellitus, etc. La contribucin de estos factores a la morbilidad de la
tuberculosis puede inferirse de las modificaciones en la curva de la tasa
de mortalidad debida al padecimiento antes de la introduccin de los
antibiticos: en 1845 la tasa de mortalidad por tuberculosis era de 500
por 100 000 habitantes, en 1900 era de 200, y en 1945 era de 50 por
100 000 habitantes, una disminucin de la tasa de mortalidad de 10
veces, alcanzada en 100 aos sin drogas especficas, sin, vacunas y con
medios teraputicos de eficiencia dudosa y aplicables a una minora de
enfermos. A partir de 1945 (ao de la introduccin de la estreptomicina,
primera droga antibitica especfica contra M. tuberculosis) se hubiera
esperado un cambio radical en la tasa de mortalidad de la tuberculosis,
pero el hecho es que este gran descubrimiento no la modific, quiz
porque lleg demasiado tarde para hacerlo; en forma completamente
fortuita el mejoramiento mnimo pero progresivo de las condiciones
sanitarias msalelementales de la vida urbana fue responsable de- la
dramtica disminucin en la tasa de mortalidad de la tuberculosis Ifig.
8-2)
La mayor parte de las veces que el bacilo tuberculoso penetra al organismo
sano por va respiratoria proviene de sujetos humanos enfermos, que son el
reservorio principal y el vector ms comn del germen; se han descrito otras
vas de infeccin como la digestiva, la percutnea, la transplacentaria,
peto son excepcionales, y lo mismo puede decirse de otros vectores distintos
al hombre enfermo, como vacas o cabras tuberculosas. El bacilo se encuentra
en las gotitas de expectoracin, que son respiradas por nios y jvenes en
contacto con los enfermos. Una vez que el bacilo ha ingresado al parnquima
pulmonar en nmero suficiente desencadena una serie de alteraciones que no
dependen de toxinas y otros mecanismos de agresin, ya que ningn componente del cuerpo bacilar tiene accin patgena directa, sino que se deben a
dos tipos de factores
del husped: la respuesta inmune al bacilo y las
.ew
condiciones generales de salud.
1) Respuesta inmune. Las consecuencias de 'un primer contacto con bacilo
tuberculoso son muy distintas a las producidas por infecciones subsecuentes, y
las diferencias se deben en parte al efecto protector de la inmunidad, en parte
a la accin nociva de la hipersensibilidad, y en parte a Otros factores meso
bien conocidos...J.) El mejr ejemplo del efecto - de la inmunidad en la
tuberculosis el el fenmeno de Koch: cuando se inyectan micobacterias por
va intradrmica a un cobayo virgen, a los 10 a 14 d g aparece un ndulo en
216

el sitio de la inyeccin que se ulcera y generalmente no cicatriza; si este


cobayo se reinfecta con el mismo germen vuelve a desarrollar una lcera que
ahora cicatriza en unos cuantos das. Despus de la primera inyeccin, los
bacilos llegan rpidamente a los ganglios regionales y a partir de ellos se
diseminan al resto del organismo; en cambio, durante la reinfeccin los bacilos
no alcanzan el ganglio, o si lo hacen se tardan mucho ms tiempo, llegan en
menor nmero, producen cambios mnimos y no se diseminan. El mecanismo de esta inmunidad depende de los linfocitos T y del sistema fagoctico mononuclear: cuando el bacilo tuberculoso llega a los pulmones por
primera vez es ingerido por macrfagos con escasa capacidad microbicida y
pocas enzimas lisosomales, por lo que los bacilos se multiplican dentro de los
macrfagos y establecen la infeccin; con la muerte de los macrfagos los
bacilos quedan en posicin extracelular y son fagocitados por otros macrfagos alveolares y por clulas fagocticas que provienen de la circulacin
sangunea; estas clulas fagocticas tampoco poseen la capacidad de destruir a
las micobacterias, por lo que la lesin crece y est formada por un ncleo
central de restos de macrfagos necrticos, rodeado por una capa de macrfagos jvenes que estn fagocitando al bacilo sin poderlo destruir. Para que los
macrfagos adquieran la capacidad microbicida y aumenten su concentracin
de enzimas lisosomales deben ser "activados", lo que ocurre por dos mecanismos: la ingesti y digestin de restos celulares, y ciertas- linfocinas producidas
por los linfocitos T, sensibilizados a los antgenos bacilares, que se ponen en
contacto con ellos. Una vez establecida la sensibilizacin el cuadro cambia por
completo: ahora los antgenos bacilares interaccionan con los linfocitos T, que
liberan linfocinas y "activan" a los macrfagos, de modo que stos aumentan
su capacidad de destruccin y digestin de las micobacterias, la fagocitosis es
efectiva y los bacilos son eliminados; adems, los macrfagos "activados"
tambin aumentan su adhesividad y penetran menos fcilmente a los linfticos,
con lo que se impide la diseminacin del proceso infeccioso a otras partes del
organismo. Como la "activacin" de los macrfagos depende en gran parte del
contacto entre linfocitos T sensibilizados y antgenos bacilares, y estos ltimas
se encuentran en mayor concentracin en el foco tuberculoso, la "activacin"
de los macrfagos es mayor en el sitio lesionado. La inmunidad conferida por
los macrfagos "activados" se pierde rpidamente al desaparecer los bacilos,
pero la memoria inmunolgica persiste en los linfocitos T, y cuando vuelve a
haber infeccin tuberculosa se acumulan en el sitio afectado, liberan linfocinas, "activan" &los macrfagos y stos destruyen a los bacilos con mayor
- rapidez. it) La hipersensibilidad celular participa en la inmunidad a travs de ta
"activacin - de los macrfagos por los linfocitos T; sin embargo, tambin es
esponsable de algunos tipos de lesin tisular, sobre todo cuando el-nMero-de
micobacterias es grande. En estos casos, los produCtos bacterianos pueden,
217

destruir a las clulas sensibilizadas en forma directa o indirecta y producir


trombosis capilar; la necrosis caseosa es una lesin secundaria a la hipersensibilidad, y lo mismo se acepta para la licuefaccin de la necrosis, que resulta en
tremenda proliferacin bacilar y diseminacin broncgena y por otras vas. Ya
se ha mencionado (captulo 5) que la hipersensibilidad celular es responsable
de una forma de inflamacin granulomatosa, caracterizada por la metaplasia
epitelioide de las clulas fagocticas del exudado. Clnicamente es posible
establecer la presencia de hipersensibilidad por medio de la prueba de la
tuberculina (o de Mantoux), que consiste en la inyeccin en la dermis de
pequeas cantidades de tuberculina, que se obtiene de filtrados de cultivo de
bacilos tuberculosos, o de PPD (protein purified derivative), que es una
fraccin purificada de lo mismo; si el sujeto ha estado en contacto previo con
micobacterias y tiene hipersensibilidad a sus productos la respuesta es una
reaccin inflamatoria de aparicin lenta (24 a 48 horas), caracterizada por
infiltracin perivascular y difusa de clulas mononucleares. En general, tanto la
hipersensibilidad como la inmunidad van juntasen la tuberculosis, por lo que
de la presencia de la primera se infiere la existencia de la segunda, lo que se
refuerza porque en casos avanzados de tuberculosis, donde puede sospecharse
que la inmunidad es mnima o no existe, se negativiza la prueba .de la
tuberculina, o sea que desaparece la hipersensibilidad celular (anergia tuberculosa); otro dato a favor del paralelismo entre inmunidad e hipersensibilidad es
que en sujetos vacunados con BCG (bacilo de Calmette y Gurin, una cepa de
M. tuberculosis de virulencia atenuada pot resiembras repetidas durante 22
aos), la prueba de la tuberculina se hace positiva y la frecuencia con que
enferman de tuberculosis es mucho menor que en sujetos no vacunados y con
reaccin de Mantoux negativa.
2) Otros factores. La influencia de otros factores como nutricin adecuada,
condiciones de habitacin y de higiene personal saludables, ambiente libre de
contaminacin, servicios de agua potable y drenaje en buenas condiciones,
trabajo satisfactorio y con horario justo, ejercicio fsico sistemtico, etc., es de
primera importancia en la patogenia de la tuberculosis; ya se ha mencionado
que la tasa de mortalidad por este padecimiento se redujo 100 veces en 100
aos con la pura mejora de estos factores. Algunos de ellos interfieren con el
contagio, otros favorecen el desarrollo de la inmunidad, y otros ms contribuyen al saneamiento general del ambiente, lo que demuestra una vez ms que la
frecuencia de la tuberculosis es una medida del desarrollo de la sociedad.
La anatoma patolgica de la tuberculosis pulmonar puede resumirse en los
siguientes cuatro puntos: lesiones en la primoinfeccin; lesiones en la reinfecdin, patologa de la caverna tuberculosa; y coniplicaciones extrapuIrrionareS. I)
Tuberculosis de primoinfeccin, donde los cambios producidos por el bacilo
tubercbloso son poco intensos y autolimitados: la -llegada de las micobaterias
218

al parnquima pulmonar causa un proceso inflamatorio discreto, con afluencia


de leucocitos polimorfonucleares primero y macrfagos despus, que fagocitan
a los bacilos y se acumulan en la luz alveolar, produciendo un pequeo foco
de infiltracin apenas visible macroscpicamente en posiciSn subpleural, que
crece por la destruccin de los macrfagos centrales, que contiene bacilos
fagocitados en su interior, y la llegada de nuevos macrfagos provenientes de
alveolos cercanos y de la sangre. Al cabo de unas dos semanas algunos
macrfagos se fusionan y constituyen clulas gigantes o policariones (tipo
Langhans), la necrosis central adquiere un aspecto caracterstico que se ha
denominado caseoso, donde todos los elementos tisulares se desintegran,
excepto las fibras elsticas, y los macrfagos se transforman en clulas
epitelioides; este cambio en la estructura de la lesin tuberculosa de primoinfeccin seala el establecimiento de hipersensibilidad celular. Este tubrculo o
folculo de Kster es caracterstico de la tuberculosis, pero no diagnstico, ya
que se puede observar en otros tipos de infecciones y de procesos no infecciosos,
por lo que la tuberculosis slo debe diagnosticarse cuando se ha identificado el
agente etiolgico, lo que puede hacerse con tinciones para bacilos cido-resistentes, o mejor an, por cultivo. El foco subpleural de la primoinfeccin o
foco de Ghon se disemina tempranamente por os vasos linfticos intrapulmonares hacia los ganglios hiliares regionales que tambin se caseifican,.
constituyendo unto conl lesin perifrica el llamado "complejo primario de Ranke"; una vez establecido, este complejo puede tener dos destinos: a) en la mayora de los casos involuciona por fibrosis perifocal, lo que impide su crecimiento
expansivo, desaparicin de casi todos los bacilos, deshidratacin y calcificacin
progresiva del material necrtico, que puede llegar, hasta la osificacin. El
proceso ocurre simultneamente en pulmn y ganglios linfticos y tarda de 6 a
15 meses, al cabo de los cuales con frecuencia es posible demostrar radiolgicamente la presencia de la calcificacin pulmonar y a veces hasta la biliar.
Estas calcificaciones aumentan en frecuencia con la edad, de modo que en
nios menores de 5 aos son menos del 10 por ciento mientras que en sujetos
de 50 aos se encuentran en ms del 90 por ciento; b) en un nmero muy
reducido de casos el complejo primario de Ranke no involuciona sino que
progresa, aumentando de tamao y afectando reas cada vez ms extensas de
parnquima pulmonar 4. ms ganglios linfticos hiliares y mediastinales; el
material caseoso puede licuarse lo que facilita su eliminacin por los bronquios, con lo que el enfermo se hace contagioso y adems el padecimiento se
disemina por el rbol bronquial a otras partes del pulmn, lo que puede dar
origen a una bronconeumona caseosa, frecuentemente mortal; cuando el
kproceso tuberculoso alcanza los vaips sanguneot se disemina a todo e!
organismo y produce la forma miliar generalizada, que tambin es muy grave,
O bien siembras focales en distintos tejidos que con el tiempo pueden dar
219

manifestaciones clnicas, como riones, epiddimo, trompas, vrtebras, cerebro,


etc. Este complejo anatmico de tuberculosis generalizada, con lesiones
pulmonares bilaterales nodulares no cavitadas, afeccin extensa con necrosis
caseosa masiva de ganglios hiliares y mediastinales y diseminacin miliar
generalizada, se conoce como el tipo "infantil", en vista de su elevada
frecuencia en nios, aunque tambin puede presentarse en adultos con
depresin de la respuesta inmune, como en casos de cirrosis heptica, de
diabetes mellitus, o de tratamiento con esteroides y/o inmunosupresores. ii)
Tuberculosis de reinfeccin, tambin conocida como postprimaria o de
superinfeccin; el trmino reinfeccin implica el origen exgeno de los bacilos,
que es lo aceptado actualmente por la mayora de los fisilogos, con una
pequea fraccin de casos en los que el proceso puede deberse a la
reactivacin de un complejo primario calcificado. La tuberculosis de reinfeccin se localiza en las regiones subapicales de los lbulos superiores, a
diferencia de la de primoinfeccin, que puede ocurrir en cualquier lbulo,
pero en posicin subpleural; el estudio microscpico de las lesiones iniciales en
la tuberculosis de reinfeccin revela una neumona alveolar con abundantes
macrfagos qu contienen lpidos en el citoplasma, y slo posteriormente se
constituyen los granulomas caractersticos y se necrosa la parte central de la
lesin. Macroscpicamente es posible distinguir varios tipos de lesiones anatmicas; que pueden reducirse a cuatro: los ndulos, la bronconeumona
tuberculosa, la neumona caseosa y las cavernas. Los ndulos son de tamao
pequeo, entre 1 mm e y varios centmetros de dimetro, pero lo ms frecuente
es que sean tenores de 5 mm, estn formados por un centro de necrosis
caseosa rodeado por una cpsula bien definida de inflamacin granulomatosa,
que a su vez descansa en otra de tejido fibroso; cuando el ndulo contiene
bacilos, la capa de inflamacin granulomatosa es gruesa y bien desarrollada, con
abundantes clulas epitelioides y gigantes de tipo Langhans, mientras que si no
de tejido granulomatoso _puede estar
existen bacilos, la capa _
ausente y el ndulo est formado nada ms por necrosis, a veces calcificada, y
la cpsula de tejido fibroso. La bronconeumona tuberculosa se observa con
regularidad en casos avanzados de tuberctilosis pulmonary aparece como reas
mal definidas de color banquecino y consistencia firme, generalmente rodeadas
por un halo de pigmento antractico; con el microscopio se observa necrosis
caseosa con muy poca reaccin inflamatoria alrededor, frecuentemente en la
vecindad de un bronquiolo, sin fibrosis perifrica y con abundantes bacilos. La
neumona Caseosa es afortunadamente muy rara y se caracteriza por, la
destruccin masiva de reas extensas de parriquima pulmonar, casi siempre
'uno o varios lbulos, por' unenetenonlla tuberculosa de rpido desarrollo que
-transforma el tejido en una lmasa rnucoide y de color blanquecino con
-abundantes bacilos. La caverna tuberculosa es la lesin mas importante, ms
. 220

frecuente y ms caracterstica de este padecimiento; su existencia proporciona


un criterio fundamental para clasificar a los enfermos con tuberculosis de
reinfeccin, ya que las complicaciones y los problemas de tratamiento son
muy diferentes cuando existe caverna y cuandO las lesiones no son cavitadas.
La caverna es el resultado de la necrosis caseosa y licuefaccin de los tejidos,
seguida de su eliminacin a travs del rbol bronquial; su localizacin ms
frecuente es en las regiones subapicales de los lbulos superiores, pero tambin
puede observarse en los lbulos inferiores, y como regla se encuentra rodeada
de ndulos tuberculosos de diferentes tamaos (fig. 8-3). La pared de la
caverna es de espesor irregular, lo que depende de la actividad del proceso: si
existen muchos bacilos en el exudado, la pared ser muy gruesa e irregular,
mientras que si el tratamiento ha eliminado a las micobacterias la pared ser
muy delgada y uniforme; de dentro hacia afuera, las capas que forman la
pared son: a) material necrtico caseoso con abundantes bacilos, b) infiltrado
inflamatorio constituido por clulas epitelioides y gigantes, macrfagos y
linfocitos, c) tejido de granulacin con vasos neoformados de pared fina,
fibroblastos y fibras reticulares depositadas en forma concntrica a la cavidad
d) tejido fibroso denso, formado casi completamente por fibras colgenas
maduras con escaso infiltrado inflamatorio, e) el parnquima pulmonar que
rodea la caverna muestra colapso alveolar en unos sitios y dilatacin con
infiltrado en otros e infiltracin inflamatoria inespecfica (inflamacin peritocal). El tratamiento elimina las capas a, b, c, y e dejando solamente la cavidad
limitada por una delgada pared de tejido fibroso denso. La mayor parte de las
cavernas tienen uno o ms bronquios de drenaje al exterior y ocasionalmente
pueden verse vasos o bronquios que la atraviesan de un extremo otro, como
puentes colgantes que todava no han sido destruidos. Cuando el proceso
necrtico llega a la vecindad de un vaso grande puede lesionar su pared, que
cede en el sito alterado a la presin sangunea y se dilata, formando un
aneurisma en contacto con el lmite externo de la caverna; la extensin
ulterior del proceso necrtico, o a veces el . esfuerzo de un ataque de tos,
puede producir la ruptura del aneurisma con inundacin sangunea de .1a
caverna y hemoptisis masiva que puede ser mortal. La caverna es un punto de
anclaje en el seno del parnquima pulmonar que no sigue los movimientos
respiratorios de expansin y colapso; por lo, tanto, los alvolos que la rodean
estn sometidos a una traccin irregular que los distiende en forma excesiva,
dando origen al enfisema pericavitario que se observa radiolgicamente como
una. zona de liperclaridad alrededor de la caverna. iii) Complicaciones, que
Pueden separarse en torcicas y extratorcicas. a) Las complicaciones torcicas
son la s hemorragia, que ya ha sido mehcionada; las adherencias pleurales, que
son la regla en la tuberculosis pulmonar y ocurren sobre todo en la vecindad
de las lesiones ms extensas, o sea de las cavernas, y a veces pueden abarcar
221

grandes extensiones de la pleura y medir hasta 2 cm de espesor (paquipleuritisl, lo que impide el movimiento pulmonar, y el empiema, que indica
infeccin de la cavidad pleural por micobacterias y que la llena de material
purulento. b) Las complicaciones extratracicas son de dos tipos, la diseminacin del proceso tuberculoso, que puede ser por va respiratoria a la laringe,
donde produce laringitis erosiva superficial con ronquera, o al aparato
digestivo, por deglucin del esputo que contiene abundantes bacilos y
producen una ileitis crnica con lceras caractersticas, irregulares, que siguen
los pliegues del intestino y que rara vez se perforan; por va hematgena la
tuberculosis puede llegar a otras muchas partes del organismo, como el sistema
nervioso central, donde puede dar lugar a tuberculomas localizados o a
meningitis basal; a los huesos, donde produce osteartritis tuberculosa que
afecta sobre todo a personadvenes, etc.; la amiloidosis secundaria afecta a
una proporcin elevada de los individuos con tuberculosis pulmonar crnica
(25 por ciento) y aunque muchos tejidos muestran el depsito del material,
los ms frecuentemente afectados son los riones (captulo 1).
Lepra

Llepra es una enfermedad infecciosa crnica producida por Mycobacterium leprae, que afecta la piel y sus anexos, TI nervios perifricos, la
mucosa oral y la parte superior del aparato respiratorio, los ojos y los
testculos; la contagiosidad de la lepra es escasa, el bacilo no crece in
vitro, y el nico animal en que se ha podido reproducir el padecimiento
es el armadillo. La frecuencia real de la lepra en Mxico se desconoce
pero se calcula que existen ms de 100 000 casos; en 1966 se estim
que el nmero total de enfermos leprosos en todo el mundo era de 10
millones. La lepra se transmite por contacto entre personas susceptibles
y enfermos, sin vectores o huspedes animales intermediarios; aunque se
ha dicho que el contacto debe ser prolongado, existen casos de
inoculacin por tatuaje en sujetos que ni antes ni despus tuvieron
contacto con enfermos leprosos.
Los casos de lepra se clasifican en cuatro grupos, dos de ellos principales o
polares: lepromatosa y tuberculoide; los otros dos gnipos corresponden a los
que no caen en los principales, y se denominan indeterminada y dimorfa. La
lepra lepromatosa es la forma ms grave del padecimanto y se caracteriza por
la falta de resistencia en el husped, que incluso tiene disminucin de los
linfocitos T, es incapaz de reaccionar con hipersensibilidad celular y da
reaccin negativa a la lepromina; los . bacilos leprosos se multiplican en el
interior de los macrfagos hasta que las paredes Celulares desaparecen y se
forman masas slidas de bacilos conocidas como globb Aunque las !lesiones
iniciales de la piel pueden ser mculas o papilas eritematosas dr bordes
indefinidos, con el tiempo se transforman en nduloldrrnicas de -distinta
222

tamao, a veces tan grande que destruye los anexos y atrofia el epitelio
suprayacente; los ndulos aparecen en sitios prominentes de la cara como
nariz, pmulos, orejas y regin supraciliar, lo que junto con la prdida de las
cejas le da al enfermo facies leonina. Microscpicamente los ndulos estn
formados por acrnulos de macrfagos de citoplasma vacuolado o espumoso y
clulas mononuclears; con tinciones para bacilos cido-alcohol-resistentes se
observan abundantes grmenes en los macrfagos y en los nervios perifricos,
aunque en estos ltimos la inflamacin puede ser minima o no existir (fig.
8-4). En esta forma de lepra se presenta el fenmeno de Lucio, que consiste
en hemorragias focales y pequeos infartos en la piel de las extremidades,
debidos a una vasculitis necrosante y obliterativa de las arteriales terminales de
la piel. Las lesiones afectan tambin las mucosas nasal, oral y larngea, dando
origen en casos avanzados a destruccin del cartlago nasal, ulceracin del
paladar y laringitis crnica con ronquera. La lepra lepromatosa tiene tendencia
a detener espontneamente su evolucin e incluso a mejorar, aunque esta
tendencia esknenos frecuente en este tipo de lepra que en los otros. La lepra
tuberculoide o maculoanestsica es menos grave que la lepromatosa y se
caracteriza por el alto nivel de resistencia del husped, que tiene cuentas
normales de linfocitos T, muestra hipersensibilidad celular y da reaccin
positiva a la lepromina; el estado general de los pacientes se conserva bien y
los brotes o reacciones leprosas son raras. Las lesiones cutneas son mculas
hipopigmentadas de bordes bien definidos, a veces ligeramente elevadas sobre
la superficie de la piel, con disminucin o prdida de la sensibilidad;
microscpicamente las lesiones son granulomatosas, con clulas epitelioides y
gigantes tipo Langhans, sin necrosis central y sin bacilos identificables; lo ms
caracterstico es la afeccin de los nervios que muestran infiltrado inflamatorio
y destruccin extensa. La lepra indeterminada se presenta generalmente en
casos de corta evolucin, que todava no pueden clasificarse como lepromato
sos o tuberculoides; las lesiones anatmicas son mnimas e inespecficas, y los
enfermos deben ser examinados desde un punto de vista epidemiolgico para
establecer el diagnstico. Estos casos evolucionan hacia uno de los dos tipos
polares de lepra, y se dice que la nica forma de pronosticar hacia cul,, es por
el examen cuidadoso de cortes histolgicos de piel teidos para bacilos
cido-alcohol-resistentes, pues si se encuentran unos cuantos en el seno de
nervios de aspecto normal lo ms probable es que el caso se transforme en
lepromatoso. La lepra dimorfa es la que clnicamente parece tuberculoide pero
microscpicamente es lepromatosa y tuberculoide, en vista de que muestra
clulas de Virchow y granulomas con clulas epitelioides y gigantes.
,!Adems de las lesiones cutneas y mucosas, los enfermos con lepra 'pueden
mostrar otras corno la adenitis leprosa, donde se observan nidos de clula de
Virchow conteniendo abundantes bacilos, o los . ndulos lepromatosos en
223

hgado y bazo, que slo se presentan en casos muy avanzados; una proporcin
elevada de sujetos leprosos tiene amiloidosis, sobre todo renal, que puede
llegar a producir insuficiencia renal mortal.
Sfilis
La sfilis es una enfermedad infecciosa que slo afecta al hombre y que
est producida por la espiroqueta Treponema pallidum, un procariote de
5-15 micras de largo y 0.15 micras de ancho, mvil y que no se cultiva
in vitro, el germen es uno de los ms sensibles a la penicilina y hasta
hoy no se han encontrado treponemas resistentes a ese antibitico. La
sfilis tiene una distribucin universal y no existe inmunidad natural o adquirida; la disminucin en la frecuencia observada en algunos pases
inmediatamente despus de la introduccin de los antibiticos (1948) se
ha seguido ms recientemente de una nueva tendencia al aumento. La
sfilis puede ser una enfermedad grave o mortal, que afecta sobre todo el
aparato cardiovascular, el sistema nervioso y el musculoesqueltico: uno
de cada 13 sifilticos no tratados tendr complicaciones cardiovasculares,
uno de cada 25 quedar incapacitado fsicamente o lisiado, uno de cada
44 mostrar dao irreversible cerebral, y uno de cada 200 quedar ciego.
La infeccin se adquiere casi siempre por contacto sexual; otras formas
son excepcionales, excepto la transmisin transplacentaria que no ocurre
antes de la 18a semana, lo que se atribuye a la presencia de la capa
continua de clulas de Langhans alrededor de las vellosidades coriales de
la placenta. A partir de la lesin inicial, los treponemas se diseminan
rpidamente de modo que desde el principio la enfermedad es generalizada; adems, las espiroquetas persisten en distintos tejidos durante meses
o aos, dando lugar a recadas de las lesiones cutneas o ganglionares,
hasta que finalmente se localizan en ciertos tejidos como el sistema
nervioso, el aparato cardiovascular, los huesos,los ojos, etc.
La sfilis se divide en tres periodos evolutivos que corresponden a la
primaria o chancro de inoculacin, la secundaria o generalizada, y la terciaria
o localizada:,1) la sfilis primaria est representada por el chancro, que es una
lcera pequea, bien limitada, dura y de fondo limpio, que aparece en el sitio
de inoculacin 5-8 das despus del contacto infectante y se acompaa de
linfadenopata no dolorosa regional; el exudado seroso de la lcera contiene
abilndantes treponemas que pueden identificarse examinndolos en campo
oscuro. El chancro cura en 2 semanas con o sin tratamiento, sin dejar cicatriz:
la imagen microscpica del proceso inflamatorio es inespecfica; 2) la sfilis
secundaria aparece 4-8 semanas despus de la' primaria y se caracteriza por
erupciones mucocutneas, linfadenopata generalizada, fiebre y malestar general; las lesiones cutneas son polimorfas y pueden simular muchas otras
enfermedades, pero se distinguen de ellas en que afectan las palmas y las
plantas, loque es muy stigestivo de sfilis; otra lesin lutica secundaria es el
condiloma lato una proliferacin verrucosa que aparece en la unin mococutk
224

nea de vulva o glande. Tampoco las lesiones secundarias de la sfilis tienen


alteraciones microscpicas caractersticas sino que muestran inflamacin inespecfica; 3) la sfilis terciaria ocurre de 10 a 30 aos despus de la infeccin
inicial y se caracteriza por lesiones progresivas en el sistema nervioso central,
como tabes dorsal o parlisis general progresiva, en el aparato circulatorio, con
mesoaortitis lutica, que puede producir aneurismas e insufici encia valvular, o
en otras partes del organismo como piel y huesos, donde aparece como
lesiones focales destructivas rodeadas por clulas epitelioid es y plasmticas
(goma sifiltico).

3 Enfermedades producidas por hongos


Las micosis se clasifican en dos grupos, segn su localizacin: 1)
superficiales, cuando se limitan a la capa crnea de la piel y sus anexos,
como ocurre con las tias y la epidermofitosis, 2) profundas, cuando
penetran ms all de este lmite. Adems, algunas micosis profundas
permanecen localizadas durante un tiempo en una sola regin del
cuerpo, como la rinosporidiosis (nariz), la cromomic osis (piel), o la
candidiasis (piel, boca); en la mayor parte de estos casos la infeccin es
cutnea. Muchos de los hongos patgenos para el hombre son saprfitos
que viven en el aire o en el suelo y penetran al organimo a travs del
aparato respiratorio o por heridas cutneas, mientras que otros forman
parte de la flora normal del cuerpo humano; un grupo regrkamente
grande de hongos patgenos es "oportunista", o sea que produce
enfermedades cuando los mecanismos de defensa del husped se deprimen por efecto de otro padecimiento o por la administracin teraputica
de drogas citotxicas e inmunodepresoras. La respuesta inflamatoria en
las micosis es muy variable y puede ser desde aguda inespecfica y con
formacin de absceso hasta crnica granulomatosa con clulas epitelioides y gigantes; en ciertas micosis puede no haber inflamacin y en otras
el epitelio suprayacente a las lesiones muestra hiperplasia seudoepiteliomatosa que puede confundirse con un tumor maligno epitelial.

Actinomicosis
La actinomicosis es una enfermedad infecciosa crnica, subcutnea o visceral,
producida por el hongo Actinomyces israelii, un anaerobio estricto que forma
parte de la flora normal de la boca, especialmente en las caries dentarias y en
las criptas amigdalinas. Se reconocen tres formas anatornoclibicas distintas' 1)
cervicofacial, que es la ms frecuente y se inicia por un absceso peridentario o
faringe que se extiende a los tejidos blandos de la cara, cuello y cintura
escapular, formando masas irregulares de consistencia leosa y color oscuro
con focos reblandecidos. y fstulas que dan salida a un material amarillento
donde ocasionalmente se observan los granos "actinomict icos" o de "azufre",
2) pulmonar o torcica, que casi siempre se debe a aspiracin del hongo de la
225

fi

cavidad oral, forma abscesos pulmonares localizados en las bases, que se abren
a pleura y al exterior a travs de la pared torcica, 3) abdominal, es la forma
menos frecuente y se debe a ingestin del material contaminado de la boca,
afecta la regin ileocecal o el colon y de all puede extenderse a hgado,
ovarios, riones y retroperitoneo. En todas las formas de actinomicosis la
reaccin inflamatoria es supurativa y fibrosa, y en el seno de los abscesos es
fcil identificar al hongo en forma de granos redondeados o policclicos,
basfilos en el centro y acidfilos en la periferia (fig. 8-5).

Histoplasmosis

Micetomas
Este trmino genric se usa para designar a un grupo de micosis que produce
masas de tejido inflamatorio con abscesos y fstulas en el tejido celular
subcutneo; en el material purulento drenado por las fstulas se identifican los
hongos como pequeos grnulos formados por masas filamentosas de distintos
tamaos y colores, lo que facilita la clasificacin inicial, pues los tres tipos de
colores corresponden a grupos diferentes de hongos: 1) granos blancos y
amarillentos, Nocardia asteroides y Nocardia brasiliensis, Streptomyces madu.
ras, A. israelii y otros; 2) granos rojos, Streptomyces pelletieri. Los micetomas
se presentan en los miembros inferiores de trabajadores rurales y se deben a la
infeccin traumtica de la piel, que primero forma una ppula, la cual se
reblandece y fistuliza, dando salida al lquido serohemtico o purulento que
contiene los grnulos; el proceso inflamatorio es agudo y crnico con
formacin de granulomas de cuerpo extrao, clulas gigantes y hasta cuerpos
extraos, ademas de los hongos constituidos por una zona filamentosa central
y una serie de prolongaciones radiales perifricas.
Coccidioidomicosis

Esta mitosis, producida por Coccidioides immitis, se encuentra sobre todo en


la regin noroccidental de Mxico y se caracteriza por una evolucin aguda o
insidiosa, casi siempre benigna cuandoselocaliza en el aparato respiratorio y
maligna y con frecuencia mortal cuando se disemina. La infeccin se lleva a
cabo por inhalacin y los pulmones son el sitio de las lesiones primarias; se
consideran dos formas anatomoclnicas, que son: 1) Primoinfeccin pulmonar,
asintomtica en ms de la mitad de los casos, cuando se manifiesta clnicamente lo hace hasta un mes despus de la infeccin, con un cuadro de gripe o
neumona, y radiolgicamente pueden observarse uno o ms focos bronconeumnicos, condensacin lobar, caverna con pared gruesa y aumento de tamao
de los ganglios mediastinales; ocasionalmente la lesin es nica y nodular, y
entonces se denomina coccidioidoma; 2) forma diseminada, puede ser secunda226

ria a reactivacin de lesiones crnicas y clnicamente inactivas, o bien


consecutiva a una primoinfeccin, y afecta por va hemotgena a diversos
rganos como cerebro y meninges, suprarrenales, bazo, hgado, ganglios
linfticos, huesos y articulaciones, tejido celular subcutneo, etc. La lesin
inflamatoria que despierta C. immitis es mixta, ya que en las formas agudas es
supurativa y en las crnicas es granulomatosa, con clulas gigantes, en cuyo
interior se ven las esfrulas conteniendo endosporas.

La histoplasmosis es una enfermedad endmica en todo el mundo que


ocasionalmente produce brotes epidmicos en grupos que visitan alguna cueva
(espeleonosis) en vista de que el habitat natural del hongo es el suelo de las
grutas donde viven murcilagos y otros pjaros, y tambin se le encuentra en
los gallineros o criaderos de pollos, en los silos y otros sitios polvorientos,
Histoplasma capsulatum es un hongo dimorfo que en los tejidos aparece como
levaduras de 2-4 micras de dimetro y en el suelo est en fase filamentosa;
penetra al husped por inhalacin y produce tres tipos principales de formas
anatomoclnicas: 1) primoinfeccin, que puede ser de dos tipos, un complejo
bipolar, parenquimatoso y ganglionar, semejante al tuberculoso, o bien mltiples ndulos pulmonares bilaterales pequeos, con aumento del tamao de los
ganglios mediastinales; el cuadro clnico casi siempre es benigno y semeja un
resfriado, que desaparece sin tratamiento; 2) histoplasmosis pulmonar crnica,
que puede presentar diversas formas anatmicas, como neumona intersticial,O
fibronodular mltiple, o cavitada, o un solo ndulo esfrico de 1 .3 cm de
dimetro (histoplasmomal, etc.; las formas crnicas son secundarias a una
primoinfeccin o bien pueden deberse a reactivacin de lesiones antiguas y
asintomticas; 3) histoplasmosis diseminada, que puede ser consecutiva a una
primoinfeccin o a una lesin crnica reactivada, evoluciona en forma aguda o
crnica y afecta casi todos los rganos de la economa, donde las clulas del
sistema fagoctico mononuclear se observan repletas de las formas levadurifor.
mes caractersticas y sin reaccin inflamatoria en la vecindad. Durante la
primoinfeccin por H. capsulatum la inflamacin que se observa es mnima y
de tipo inespecfico, mientras que en las formas crnicas hay granulomas con
necrosis central y clulas gigantes, muy parecidos o indistinguibles de los que
aparecen en la tuberculosis; en estos casos la tincin de los hongos es
indispensable para hacer el diagnstico (fig. 8-6).
Cromomicosis
Esta micosis afecta la piel y el tejido celular subcutneo de trabajadores
rurales en zonas tropicales y subtropicales; algunas veces alcanza los ganglios
227

linfticos de drenaje de las zonas lesionadas y raramente se disemina por va


hematgena. Es producida por varias especies de hongos del gnero Phia/ophora, como P. verrugosa, P. pedrosoi, P. dermatitidis y otros. La infeccin se
produce casi siempre por una astilla de madera contaminada que penetra en
una extremidad, y se caracteriza por una dermatitis verrugosa, la cual forma
placas o ndulos elevados que posteriormente se ulceran, dando salida a lquido
serohemtico; el bloqueo de los linfticos por el tejido cicatricial puede
producir elefantiasis del miembro enfermo, que a su vez tambin puede
mostrar lesiones mltiples o estar afectado en forma difusa. El proceso
inflamatorio en la vecindad del hongo es granulomatoso y crnico inespecfico, con clulas plasmticas y gigantes alternando con microabscesos; el hongo
es fcilmente identificable en forma de esferas o vesculas tabicadas de pared
gruesa, redondeadas o polidricas, aisladas o en grupos de 2 a 8 y de color caf
("granos de caf"). Tambin existe hiperplasia epitelial seudoepiteliomatosa e
hiperqueratosis, que es muy caracterstica de esta micosis, pero que tambin se
observa en la esporotricosis.

4 Enfermedades producidas por virus


Los virus son parsitos intracelulares obligados que se caracterizan por su
pequeo tamao (10-300 nm), por su composicin qumica relativamente simple (cido nucleico, protenas y lpidos), que corresponde a una
estructura poco compleja (ncleo, cpside y cubiertas) y por compartir
una serie de pasos durante la infeccin de las clulas: 1) unin o
adherencia, que depende de receptores especficos en la superficie de la
clula y que se realiza en dos etapas, una inicial sensible a cambio de pH
o de molaridad en el medio, y otra tarda ms resistente a estas
modificaciones, 2) penetracin y prdida de la cubierta, que a veces
requiere fusin de la cubierta lipoproteica con la membrana celular y
otras veces (cuando el virus no tiene cubiertas exteriores sino slo
cpside) ocurre por fagocitosis o pinocitosis, 3) eliminacin de la
cpside, que es un fenmeno intracelular y se lleva a cabo por enzimas
proteolticas del citoplasma celular, 4) biosntesis de los componentes
virales, lo que incluye replicacin de su genorna y sntesis de las
protenas especficas que constituyen la cpside y la cubierta, y que se
llevan a cabo por la misma maquinaria biosinttica de la clula parasitada, 5) ensamble y maduracin de las partculas virales, bn proceso que
probablemente no requiere energa y se, lleva a cabo automticamente,
como consecuencia de la interaccin de macromolculas con estructuras
terciarias especficas, 6) liberacin de las partculas ensambladas y
completas, que generalmente se lleva a cabo por estallamiento de la
clula donde fueron . sintetizadas: La infeccin viral puede producir varios
cambios celulares: 1) presencia de inclusionet, que pueden ser nucleares
o citoplsmicas, como en la rabia (cuerpos de Negri), en la hepatitis viral
(cuerpos teidos por orcena o por inmunofluorescencia), o en la
enfermedad por citomegalovirus, 2) policariones o clulas gigantes deriva228

das de la fusin de macrfagos, como en el herpes, en el sarampin o en


el virus sincicial, 3) efecto citoptico que es la destruccin celular
secundaria a la multiplicacin de virus ms all de la capacidad de la
clula para contenerlo, 4) sntesis de antgenos virales especficos, que se
localizan en la membrana celular y permiten la identificacin del virus
por medio de anticuerpos, 5) transformacin celular, o sea la adquisicin
de propiedades neoplsicas por la clula infectada.
Rabia
La rabia es producida por un virus de RNA, del grupo de los rabdovirus, con
marcado neurotropismo y que produce una encefalitis letal en el 100 por
ciento de los casos- El hombre adquiere la infeccin por ataques de perros (90
por ciento de los casos), murcilagos (4 por ciento), gatos (2 por ciento) Y
otros animales como lobos, zorrillos, zorras, coyotes y quiz algunos roedores
como mayates, ratas del campo, etc.
Se calcula que en Mxico existen 6 millones de perros, de los que un
milln estn en el D. F.; la campaa contra la rabia canina es muy
deficiente, el nmero de perros vacunados es muy pequeo y no existe
ningn control de perros sin dueo o extraviados. De cerca de 3 000
ahorros estudiados en la ciudad de Mxico hace 17 aos, casi el 30 por
ciento revelaron cuerpos de Negri (aunque no todos son infectantes).
Oficialmente se informan de 70 000 a 80 000 casos anuales de heridas
por animales potencialmente rabiosos, pero slo se registran de 70 a 80
muertes; la mayora de los casos son en nios, sobre todo menores de
10 aos de edad. En Mxico la rabia se propaga por tres mecanismos
distintos: i) en las reas urbanas los perros mantienen el reservorio
responsable de la endemia, sobre todo los callejeros; id en el campo los
murcilagos hematfagos son los responsables de ' brotes epizoticos, al
transmitir el virus al ganado y ocasionalmente al hombre; lid en
cualquier localidad, pero sobre todo en cuevas y otros sitios oscuros y
hmedos, los murcilagos insectvoros y frugvoros pueden accidentalmente transmitir la rabia al hombre y a otros animales. Cuando est
fuera del citoplasma celular el virus de la rabia es muy sensible al aire, a
la luz y a todos los antispticos, pero en posicinintracelular es muy
resistente y se puede recuperar activo del cerebro de un sujeto muerto y
enterrado durante varias semanas.
El virus de la rabia penetra a travs de la piel slo cuando existe una
solucin de continuidad, aunque sea mnima; en cambio, puede atravesar la
mucosa del tubo digestivo en ausencia de lesin. Una vez alcanzados los
nervios perifricos, el virus viaja por los axones a una velocidad de 3 mm/hora
hasta llegar al sistema nervioso central, donde parasita las neuronas del
cerebelo (clulas de Purkinje) o del asta de Ammon, o de otras partes del
cerebro y produce los cuerpos de Negri, inclusiones citoplsmicas eosinfilas
229

redondas u ovoides, de tamao variable, pero a veces muy grandes y con


frecuencia mltiples, que contienen RNA y protenas virales (fig. 8-7). Se han
descrito otras lesiones inespecficas en el sistema nervioso central, como
inflamacin perivascular, cambios neuronales y degeneracin axonal en distintas partes del encfalo, y lesiones especficas distintas de los cuerpos de Negri
que consisten en cuerpos de inclusin en neuronas picnticas, de forma
irregular y de gran afinidad por ciertos colorantes (cuerpos oxiflicos). A partir
del cerebro el virus se disemina por va hematgena a muchas partes del
organismo y puede encontrarse en glndulas salivales, pulmones, miocardio,
hgado, bazo, pncreas, testculos, etc.; tambin se encuentran virus en saliva,
sangre, leche, orina y lquido cefalorraqudeo.
Poliomielitis
Se trata se un padecimiento febril agudo caracterizado por la instalacin
brusca de debilidad muscular y parlisis de las extremidades o de otros
msculos somticos, lo que puede llegar a producir la muerte.
Los principales agentes etiolgicos son los poliovirus, aunque tambin se
han identificado virus Coxsackie o ECHO; se conocen tres tipos serolgicos de poliovirus: I) Brunhilda 1, ii) Lansing II, y iii) Leon 6 111.
Son picornavirus resistentes a los solventes de las grasas como ter y
cloroformo (no tienen lpidos en la cpsula), pero en cambio son
inactivados por cloro, formal, o radiacin ultravioleta. El hombre es el
nico reservorio natural del virus responsable de este padecimiento, que
afecta sobre todo a grupos de poblacin que viven en condiciones
higinicas adecuadas; este hecho se explica porque en los nios la
parlisis slo ocurre en 1 de cada 1000 infectados, mientras que en
adultos es de 1 en cada 75. En este caso la influencia de la pobreza y el
subdesarrollo es la proteccin contra las epidemias de poliomielitis
aguda, ya que se perpetan las condiciones donde la infeccin es la regla
desde edad muy temprana. El contagio de la poliomielitis es directo y la
infeccin se adquiere por va oral, a travs de secreciones orofarngeas o
por fecal ismo.
Despus de la infeccin el virus se recupera de las placas de Peyer del
intestino delgado, de los linfticos y de los ganglios del mesenterio y de otras
localizaciones; al cabo de 5 das ya hay viremia y el virus se encuentra
generalizado. En el sistema nervioso central los poliovirus aumentan rpidamente en concentracin antes de que se inicien los sntomas de debilidad y
parlisis, pero al bina de dos das de instalada sta, desaparecen y ya no
pueden identificarse. La gran mayora de las personas infectadas por poliovirus
tienen malestar general, fiebre, vmitos, y enrojecimiento de faringe y
amgdalas; al cabo de unas dos o tres semanas puede instalarse bruscamente la
230

parlisis, que corresponde a la destruccin de las neuronas motoras de los


cuerpos anteriores de la mdula espinal, aunque en casos ms graves tambin
existe dao en mesencfalo, bulbo, protuberancia y hasta corteza cerebral. Los
cambios neuronales son inespecfico: y consisten en desaparicin de las
granulaciones de Nissl, basofilia difusa del citoplasma y cromatlisis o picnosis,
que finalmente llevan a la desaparicin de la clula motora; tambin se observa
infiltracin inflamatoria perivascular con leucocitos polimorfonucleares, linfocitos y macrfagos, que perdura varias semanas.
Encefalitis equina venezolana
Este es un padecimiento febril agudo que afecta principalmente al
ganado equino en forma de encefalitis epidmica que casi siempre es
mortal; en cambio, en el hombre la sintomatologa no es caracterstica y
con poca frecuencia puede presentarse encefalitis. Anatmicamente la
encefalitis se localiza en el tallo cerebral (sustancia nigra) y se caracteriza
por focos de infiltracin inflamatoria perivascular donde predominan las
clulas mononucleares y la microgla movilizada; en los casos intensos se
observa necrosis perivascular del tejido cerebral, que posteriormente se
reabsorbe y deja quistes o zonas de espongiosis. Las neuronas vecinas a
las reas de inflamacin muestran cambios degenerativos inespecficos,
pero sin satelitosis o neuronofagia; la presencia de gliosis nodular
perivascular se considera como caracterstica de los casos que sobreviven
durante cierto tiempo.

Hepatitis viral
La hepatitis viral es un padecimiento infeccioso generalizado producido por
una familia de virus del que se conocen dos tipos, A y B. Cada uno de estos
dos virus produce un padecimiento de caractersticas ligeramente distintas, lo
que ya se indica en sus diferentes nombres: hepatitis por virus A, hepatitis
aguda epidmica, hepatitis infecciosa o hepatitis de incubacin breve; hepatitis
por virus B, hepatitis de suero homlogo, hepatitis srica, o hepatitis de
incubacin prolongada. Otras diferencias aparecen en la tabla 8-2.
El virus tipo A es muy resistente a temperaturas fras 1-20 Cl y al ter,
pero se destruye hirvindolo por 15 minutos o en el autoclave; adems,
el cloro 11 parte por milln) elimina la infectividad en 30 minutos,
siempre y cuando no est incluido en partculas slidas. Las partculas
identificadas recientemente en las materias fecales de sujetos enfermos,
que se aglutinan con el suero de individubs convalecientes, miden 20 y
40 nm, producen la enfermedad en animales experimentales (marmotas)
y parecen corresponder a enterovirus. El virus tipo 8 es tambin
resistente al fro y susceptible al calor, y se destruye por el cloro. Con el
231

Tabla 8-2. Comparacion entre hepatitis producida por virus A y virus 8



Dato

Virus A

Virus

Sinnimo
Contaminante
Transmisin
Partculas virales

Hepatitis inefecciosa
Agua, alimentos
Oral, fecal
Grandes (40 nm)
Pequeas (20 nm)

Acido nucleico
Antgeno vital

Enterovirus
Antgeno fecal

Hepatitis del suero


Sangre y sus productos
Inyeccin parenteral
Dane (40 nm)
Pequea (20 nrri
Tubular 120 nm)
ANA 1? I
HEI-ant genos de
superficie
HEN-antgeno del
centro
Insidiosa
60)
50-180 das
Moderado
Inefectiva

Antgeno heptico
Iniciacin clnica
Periodo de incubacin
Aumento en 19M
Prevencin con IgG

Aguda
15-50 das (-30)
Elevado
Efectiva

microscopio electrnico se han identificado tres tipos de partculas en


enfermos con hepatitis tipo B:j,jkla partcula Dane es la mayor (42 nm),
se observa en el citoplasma y nucleo de he p atocitos afectados, posee un
antgeno que tambin se encuentra en las otras dos partculas, y
probablemente es el virus completo; tiene una porcin central rodeada
por dos capas de densidad diferente, y cuando falta la porcin central se
la partcula central es pequea (20
parece a un dulce "Salvavidas";
nm), redondeada e irregular, tambin se observa en hepatocitos y
contiene cido nucleico; iii) la partcula tubular es del mismo tamao
que la anterior, existe tanto en el hgado como en la sangre y se
considera como formada por la protena de la cubierta de la partcula
Dane.
En la hepatitis vira/ tipo A la infeccin se transmite por va oral, por
fecalismo, o por medio de agua o alimentos contaminados; en esto se parece a
la poliomielitis, con la que comparte varias caractersticas epidemiolgicas. La
frecuencia de la infeccin en nios mexicanos es desconocida pero debe ser
muy elevada; por fortuna, el pade j iento es benigno y generalMente no se
diagnostica, en vista de que sus manifestaciones clnicas son inespecficas y
. encia de la enfermedad en los nios resulta
triviales. Adems, la elevada frecu
en inmunidad en los adultos, por lo que en pases como Mxico la hepatitis
viral tipo A no es comn; sin embargo, en los pequeos grupos de poblacin
con niveles adecuad o s de sanidad ambiental (que incidentalmente tambin son
los que tienen acceso al mdico), la infeccin en los primeros aos de la vida
no ocurre y la susceptibilidad de la poblacin adulta es mayor. Otro factor
q ue probablemente deforme la verdadera frecuencia de la hepatitis viral tipo A
232

en la poblacin es que en adultos el padecimiento es clnicamente aparente


con mayor frecuencia que en los nios. En este tipo de hepatitis se ha
sugerido que el contagio tambin puede ocurrir a travs de relaciones sexuales.
En cambio, en la hepatitis viral tipo 8 la transmisin del agente etiolgico es
parenteral, por medio de transfusiones sanguneas o de jeringas contaminadas,
lo que determina que este tipo de hepatitis sea frecuente en el sector de la
poblacin que tiene acceso a cuidados hospitalarios.

El diagnstico de hepatitis viral tipo B slo puede hacerse por la


demostracin del antgeno especifico de este virus, conocido todava
como antgeno Australia; el origen del trmino se remonta a estudios de
polimorfismo gentico humano, basados en la bsqueda de anticuerpos
(isoprecipitinas) en el suero de individuos hemoflicos contra otros
sujetos humanos. El suero de pacientes con hemofilia se us porque
estos enfermos reciben mltiples transfusiones y pueden desarrollar
anticuerpos contra protenas "extraas" en los sueros humanos
inyectados; en dos de los pacientes se observ la presencia de
anticuerpos contra las protenas del suero de un indgena australiano,
de quien nunca se supo si tena hepatitis viral tipo 8; la especificidad de la
reaccin fue establecida posteriormente, cuando se observ que los
mismos sueros de sujetos hemoflicos reaccionaban con el suero de
individuos con un tipo de hepatitis viral, el tipo B. Existen varios
mtodos para establecer la presencia de HI3 5-Ag en el suero de un
paciente, desde radioinmunoensayo (el ms sensible) hasta inmunodifusin, y tambin es posible identificar visualmente en biopsias de hgado,
usando inmunohistoqumica o el simple procedimiento de la tincin con
orcena (pH cido) descrito por autores japoneses (fig. 8-8).
Las lesiones anatmicas en la hepatitis virar estn presentes en varios
rganos (intestino delgado, riones, bazo, pulmones, etc.), pero so
son mejor
conocidas y ms prominentes en el hgado. En la forma ms comn, que es la
benigna, la biopsia heptica generalmente revela un cuadro histolgico donde
prevalecen los fenmenos degenerativos hepatocelulares; existe dao de clulas
hepticas sin distribucin lobulillar sistemtica caracterizado por aumento de
tamao, vacuolacin irregular y variaciones en la acidofilia citoplsmica, con
clulas hepticas individuales que han pasado el lmite de la reversibilidad y
muestran cambios degenerativos irreversibles ms avanzados; el ms caracterstico (pero no especfico) es la necrosis acidoflica de hepatocitos individuales,
que pierden el ncleo y se transforman en globos hialinos fcilmente
perceptibles en los sinusoides. Tambin se observa flebitis centrolobulillar y
pequeos focos inflamatorios en el parquima heptico, adems de infiltracin
inflamatoria en los espacios portales. La colestasis siempre es prominente, sin
localizacin caracterstica; en casos excepcionales puede haber necrosis extensa
233

de reas confluentes del parnquima heptico, colapso de las estructuras


menos alteradas y distorsin de la arquitectura lobulillar normal, lo que por
fortuna es muy raro.

demostrado objetivamente que la amiba sea realmente histoltica, aunque


esto es lo ms probable. Se ha dicho que existe una correlacin entre el
tamao de la amiba y su virulencia: las amibas pequeas son casi
siempre saprfitas mientras que las ms grandes se asocian con sntomas
graves y lesiones anatmicas extensas.

5 Enfermedades producidas por parsitos animales


Las enfermedades parasitarias generalmente se asocian a los padecimientos "tropicales", o sea los que se observan con mayor frecuencia en
climas calurosos con ndices elevados de precipitacin fluvial; sin embargo, esta clasificacin geogrfica ya no es sostenible actualmente, en vista
de que los medios de transporte facilitan el desplazamiento internacional
y transcontinental del hombre moderno, y con l de las enfermedades
que puede haber contrado en sus viajes. Sin embargo, para la mayor
parte de la poblacin mexicana el problema de las enfermedades
parasitarias todava no es consecuencia de la modernizacin de la vida
sino de su existencia en un ambiente insalubre, con psimas condiciones
de higiene y de alimentacin, y con acceso difcil o nulo a servicios
mdicos adecuados. La frecuencia verdadera de las parasitosis en Mxico
se desconoce, pero debe ser muy elevada en vista de su contribucin a la
mortalidad en diferentes hospitales, lo que representa una pequea
fraccin de su morbilidad en la poblacin general.
Amibiasis
La arnibiasis es una enfermedad endmica que ocurre en todo el mundo; en
Mxico la tasa de frecuencia por 100 000 habitantes (en 1963) fue de 93.2, y
como causa de muerte en sujetos de 15 a 75 aos de edad alcanz la misma
cifra que todas las dems enfermedades infecciosas del tubo digestivo juntas.
Se calcula que el 27 por ciento de la poblacin del pas est infectado por
amibas, pero existen estudios en grupos selectos (escuelas, cuarteles) donde la
frecuencia ha sido mayor del 75 por ciento.
La amibiasis es producida por E. histolytica, parsito del grupo de los
rizpodos y del gnero Entamoeba, que muestra dos formas principales
en su ciclo biolgico: el quiste y el trofozoto. En la forma qustica el
parsito mide entre 3.5 y 20 micras de dimetro y muestra de uno a
ocho ncleos, pero lo frecuente es que sean cuatro, con cromatina
adherida a la membrana nuclear y un endosoma, mientras en el
citoplasma se observan los caractersticos cuerpos cromatoides fusiformes. Cuando el quiste se transforma en trofozoto mide de 6 a 40
micras de dimetro, tiene un solo ncleo grande con endosoma prominente, la membrana celular es fina y muestra formacin activa de
seudpodos, fagocitosis de eritrocitos y un halo claro en el tejido que lo
rodea. Este ltimo dato se ha interpretado como debido a la lisis de las'
estructuras tisulares vecinas a la amiba por las enzimas hidrolticas que
posee, pero tambin puede deberse a deshidratacin de los tejidos
durante su preparacin para examen histolgico; hasta hoy no se ha
234

La transmisin de la amibiasis se hace de hombre a hombre por contaminacin fecal de aguas potables y de alimentos, lo que seala a las personas
encargadas de la preparacin de alimentos corno la fuente principal de la
enfermedad. Las dietas ricas en carbohidratos o deficientes en protenas
favorecen la penetracin de la amiba a los tejidos; as mismo, la presencia de
bacterias (aunque no sean patgenas) es indispensable para el establecimiento
del parsito. Debe distinguirse entre dos formas generales de amibiasis, la
invasora y la no invasora. 1) Amibiasis no invasora. La mayor parte de los
sujetos asintomaticos en los que se encuentra E. histolytica en un examen de
materias fecales no tienen lesiones anatmicas en la pared del intestino y el
parsito vive como comensal simbitico en la luz. Este tipo de amibiasis es
importante por dos razones:
aunque el individuo asintomtico no tiene la
enfermedad, es una fuente de contagio tan activa como el enfermo, y ii) en
cualquier momento la amibiasis no invasora puede transformarse en invasora y
el sujeto portador presentar todo?%s sntomas del padecimiento. Los factores
que determinan esta transformacin se desconocen, pero se han invocado
reinfecciones o cambios de virulencia de las amibas parsitas, desnutricin.,
excesos alcohlicos, otras infecciones por bacterias enteropatgenas como E.
coli o shigelas, etc. 2) Amibiasis invasora. Conviene distinguir entre la
amibiasis intestinal, que es la forma ms frecuente de amibiasis invasora, y lass'
complicaciones extraintestinales que son mucho ms graves y ocurren en un
grupo menor de casos. O La amibiasis intestinal afecta principalmente al
intestino grueso y en orden de frecuencia afecta ciego, recto, colon
ascendente, colon descendente y colon transverso; esto quiere decir que en
un grupo numeroso de casos las lesiones intestinales ocurren en un sitio
accesible a la inspeccin armada, que es el recto. Se describen tres formas
principales de amibiasis intestinal, que son la colitis ulcerosa, caracterizada por
la presencia de pequeas lceras superficiales de forma y tamao irregular (fig.
9-94) en distintas partes del color(' as lceras en "botn de camisa" no son
frecuentes, y adems ya nadie usa camisas con este tipo de botones), que
cuando afecta al ciego puede involucrar al apndice tambin; la colitis
fulminante, donde la mayor parte o todo el colon est ulcerado y la
destruccin tisular penetra ms profundamente que en la colitis ulcerosa,
llegando hasta las capas musculares o la serosa; el ameboma, una rara forma
localizada y proliferativa de amibiasis, que puede confundirse con tumores
malignos del colon. El estudio microscpico de las lesiones tisulares producidas
235

por E. histolytica revela un cuadro caracterstico e independiente del tejido


donde se observa: existe necrosis constituida por material eosinfilico, granular
y fragmentado, con restos nucleares mas o menos abundantes, y algunas
amibas rodeadas por un estrecho halo claro (fig. 8-9 8). En cortes obtenidos de
lceras intestinales las amibas pueden estar mejor preservadas en el moco que
recubre la superficie de la mucosa que en la pared de las lesiones. No es raro
observar grupos de amibas con eritrofagocitosis en el espesor de la pared
intestinal, en ausencia de cualquier signo de inflamacin; de hecho, una
caracterstica de la invasi n tisulai por E. histolytica es la falta de correlacin
entre su presencia, el dao que produce, y la magnitud variable y con
frecuencia incongruente de la reaccin inflamatoria que despierta. No existe
una explicacin satisfactoria para este hecho, pero se ha sugerido que traduce
variaciones en la virulencia de la poblacin de amibas que infecta a un
individuo determinado. A pesar de su posible extensin y magnitud, las
lesiones intestinales de la amibiasis tratada con xito cicatrizan con restitucin
completa de todas las estructuras previamente destruidas sin dejar cicatrices o
estenosis; slo recientemente se han observado algunos casos de estenosis
rectal consecutivos al uso precoz de un amebicida muy efectivo (metronidazol). ii) La amibiasis extraintestinal es una complicacin grave del padecimiento que puede afectar varias formas, segn el mecanismo de diseminacin del
parsito a partir del intestino: extensin directa a piel, perforacin y
diseminacin hematgena. La extensin directa a la piel del perineo es muy
rara y solamente ocurre en enfermos con disentera grave en forma de lceras
perianales muy dolorosas y de crecimiento rpido; la perforacin a la cavidad
peritoneal o al espacio subperitoneal es tambin muy rara, aunque la
peritonitis amibiana se ha observado con mayor frecuencia en mujeres
embarazadas que en otros enfermos con amibiasis intestinal; la diseminacin
hematgena es la complicacin ms frecuente de la amibiasis invasora intestinal, que en primer lugar da origen al absceso heptico y despus a otras
localizaciones de menor importancia. El absceso heptico amibiano tiene un
(50 por ciento de mortalidad), es ms frecuente en

proristico sombro
hombres que en mujeres, es nico, se localiza en el lbulo derecho del hgado
en ms de dos terceras partes de los enfermos y coincide con colitis amibiana
activa en el 30 por ciento de los casos. Macroscpicamente es una zona
esfrica de tamao variable, bien definida y sin cpsula fibrosa, donde el
parnquima heptico est reemplazado por material necrtico de color amarillento y consistencia blanda o fluida; cuando la necrosis se mezcla con sangre
produce el "pus achocolatado" caracterstico de las punciones de abscesos
hepticos amibianos. El examen microscpico de la pared del absceso no
justifica su nombre, porque no se trata de una coleccin de pus sino de
parnquima heptico necrtico con muy escasos elementos inflamatorios; las
236

amibas se identifican histolgicamente, sobre todo cerca de los bordes del


absceso y algunas veces en los sinusoides vecinos. Las etapas tempranas en el
desarrollo del absceso heptico amibiano se han denominado "hepatitis
amibiana", pero el trmino se refiere sobre todo a un sndrome clnico cuyas
bases morfolgicas no son uniformes: a veces se trata de mltiples abscesos
microscpicos, otras veces es hepatomegalia debida a lesiones txicas de los
hepatocitos, y otras a grandes abscesos no diagnosticados. El destino de los
abscesos amibianos hepticos puede resumirse en tres posibilidades: 11 curacin, que casi siempre se lleva a cabo en ausencia de cicatrices hepticas,
ruptura, que ocurre hacia la cavidad peritoneal, dando origen a una peritonitis
aguda, pero que tambin puede presentarse en rganos abdominales (estmago,
colon, vena cava, etc.) o en el espacio retroperitoneal, sin embargo, la ruptura
ms frecuente del absceso heptico amibiano es hacia la cavidad torcica,
sobre todo la del lado derecho, dando origen a la amibiasis pleuropulmonar,
iiil diseminacin hematgena, que rara vez ocurre en ausencia de lesiones
amibianos pulmonares y que puede alcanzar el sistema nervioso central, el
bazo, los riones y otros rganos.
Cisticercosis
La frecuencia de la cisticercosis en Mxico es desconocida; los datos recopilados por Flisser en autopsias de adultos en distintos hospitales de Mxico
desde 1901 hasta 1976, muestran frecuencias que oscilan entre 0.57 por
ciento (Hospital Civil, Guadalajara, Jai, 1944) hasta 3.6 por ciento (Hospital
General de la S.S.A.,
.
Mxico, D. E, 1946), con un promedio general de 1.5
por ciento; en nios las cifras son menores y oscilan entre 0.13 y 0.3 por
ciento; tambin se seala que una tercera parte de las lesiones ocupativas de
espacio del sistema nervioso central se deben a cisticercosis, y que la
parasitosis es la novena causa de muerte en estadsticas de autopsias. La
encuesta inmunolgica realizada por medio de antgenos derivados de cisticercos de puerco en 3 000 sueros humanos ohtenidos de una zona del estado de
Chiapas (Chamula) por Flisser y col. revel que el 0.5 por ciento de la
poblacin posee anticuerpos y, por lo tanto, posiblemente ha estado en
contacto con el parsito; ste es un grupo social peculiar y probablemente el
dato no sea extrapolable a otras comunidades del pas.
La cisticercosis se debe a la ingestin de huevecillos de Taenia solium, y
como el hombre es el nico husped que aloja tenias adultas, es tambin
la nica fuente de infeccin. Taenia saginata produce cisticercosis en el
ganado bovino, pero no en el hombre. Existen dos tipos de-cisticercos en el hombre: i) Cysticercus cellulosae, que mide de 5 a 15 mm de
dimetro, es de forma ovoide y posee una membrana, un esclex
invaginado con cuatro ventosas y doble corona de ganchos; este ci sticer237

co se encuentra en muchos sitios anatmicos del hombre o del cerdo, ii)


Cysticercus racemosus, que alcanza hasta 10 cm de dimetro, es de
forma irregular, no tiene esclex y slo se ha descrito en el cerebro
humano, se ignora de qu tenia proviene este tipo de cisticerco, que se
observa hasta en el 30 por ciento de los casos de cisticercosis cerebral.
Una vez ingerido, el huevecillo alcanza el intestino y libera la oncosfera,
que atraviesa la pared y se disemina por la via sangunea a distintos
rganos, aunque muestra preferencia por el cerebro.
El cisticerco vivo alojado en los tejidos despierta una reaccin inflamatoria
mnima y generalmente est rodeado por una delgada cpsula de tejido
conjuntivo; en esta situacin las manifestaciones clnicas dependern del sitio
donde se encuentre. En cambio, el cisticerco muerto estimula una intensa
reaccin inflamatoria, caracterizada por abundantes leucocitos polimorfonucleares, macrfagos y clulas gigantes, sobre todo en la vecindad de los restos del
parsito; tambin existe arteritis necrosante o proliferativa, y la luz vascular
puede ocluirse por trombos. Pocas veces se observan eosinfilos, pero de todos
modos se piensa que esta forma de inflamacin aguda es consecuencia de una
reaccin antgeno-anticuerpo. En la piel el cisticerco se muestra como un
pequeo ndulo liso y renitente de diagnstico difcil hasta que se extirpa; en
el msculo es totalmente asintomtico, y lo mismo ocurre en otras localizaciones. En cambio, cuando el cisticerco llega al ojo o al sistema nerviostacentral
La cisticercosis
da lugar a manifestaciones clnicas en mayor proporcin:
ocular es la parasitosis ms frecuente del ojo y puede alojarse en la cmara
anterior, el humor vtreo, la retina y otras estructuras de la rbita donde la
inflamacin es mnima; los enfermos pueden tener dolor, imgenes luminosas
momentneas, siluetas cambiantes y grotescas en los campos visuales, o
prdida progresiva de la visin. El cisticerco muerto causa iridociditis,
opacificacin del humor vtreo y una violenta reaccin inflamatoria en la
retina que incluye clulas gigantes de cuerpo extrao. h) Existen cuatro tipos
de cisticercosis del sistema nervioso, que son la menngea, la parenquimatosa,
la ventricular y la mixta; la variedad menngea se caracteriza por la presencia
de cisticercos en la base del cerebro, casi siempre en la cara anterior de la
protuberancia y en la vecindad de los cuerpos mamilares. Una tercera parte de
los casos tiene C. racemosus, que son mucho mayores que los celulosos; la
ruptura de los quistes produce la meningitis cisticercsica basal, una wde las
complicaciones ms graves de esta parasitosis. En la variedad parenquimatosa
puede haber desde uno hasta ms de mil parsitos, casi siempre en la sustancia
gris de la corteza cerebral o de los ncleos grises; los cisticercos vivos
producen sntomas .segn su nmero y localizacin, pero si son pocos y se
mueren, se calcifican, lo que puede verse en una radiografa de crneo. La variedad ventricular es la menos frecuente y en ella se observa ependimitis granular; si
el cisticerco est libre en la cavidad puede producir sndrome de hipertensin
238

intracraneal de instalacin sbita e intermitente, o bien hidrocefalia interna


debida a oclusin del acueducto de Silvio (fig. 8-10).
Ascariasis
Esta parasitosis es muy frecuente en Mxico y se dice que el 30 por
ciento de la poblacin la padece, aunque slo el 6 por ciento elimina
ms de 50 000 huevecillos por gramo de materias fecales; se encuentra
en cerca de la mitad de las autopsias en un hospital general, y en
proporcin todava mayor en nios. Se debe a Ascaris lumbricoides y,
con menos frecuencia, a Ascaris lumbricoides suum, helmintos de 12 a
30 cm de largo por 5 a 10 mm de ancho, fusiformes, de color rosado
blanquecino y con dos estras blancas longitudinales; las hembras son
ms grandes que los machos y stos tienen el extremo posterior
enrollado ventralmente. Se dice que las hembras ponen un promedio de
200 000 huevos diariamente; despus de ser eliminados con la materia
fecal, los huevos requieren 30 das para embrionar y ser infectantes, pero
se conservan durante meses en la tierra sombreada y hmeda. El periodo
prepatente es de 60 a 120 das y la sobrevida del parsito es de un ao,
durante el cual contina reproducindose en el intestino humano o del
cerdo. Despus de ingerido el huevo y de que se desarrolla la larva, sta
atraviesa la pared del intestino, penetra a la raicillas de la vena porta y
pasa al hgado, el corazn derecho y los pulmones, donde abandona los
capilares sanguneos, asciende por los bronquios hasta la trquea y la
laringe, y vuelve por el esfago hasta el intestino donde termina su ciclo
de desarrollo. Esta travesa puede tardar 2 a 3 meses y es la responsable
de las manifestaciones clnicas.
Las lesiones anatmicas de la ascariasis corresponden a dos etapas distintas
de la infeccin:
Durante la migracin de las larvas desde el intestino hasta
los pulmones, y especialmente en sujetos previamente infectados, puede haber
reaccin inflamatoria granulomatosa en la vecindad de las larvas, y si la
infeccin es masiva, el cuadro puede simular una bronconeumona con
leucocitosis y eosinofilia elevada (sndrome de Lffler); a veces tambin se
encuentra hepatomegalia. ii) Las complicaciones quirrgicas de la ascariasis
se deben, en gran parte, a la tendencia de los parsitos a enrollarse unos
con otros, formando grandes masas capaces de producir oclusin intestinal
(fi' 8-11) o bien a que penetran en el mpula de Vater y llegan hasta la
vescula biliar, dando origen a sntomas de obstruccin biliar grave; otras
complicaciones menos frecuentes son la perforacin intestinal con peritonitis,
apendicitis, obstruccin larngea, abscesos pulmonares, etc.
Oncocercosis
La oncocercosis se encuentra en Mxico en tres zonas endmicas: en
la cuenca del Papaloapan, en el estado de Oaxaca, in en el estado de
239

Chiapas en la regin del Soconusco, y MI tambin en el estado de Chiapas,


pero al norte, en la regin del Salto del Agua, se calcula que existen por
lo menos 40 000 personas enfermas pero seguramente hay muchas
ms. El padecimiento es producido por Onchocerca volvulus, un
gusano blanco y filamentoso que vive 10 a 15 aos; las hembras miden
hasta 60 cm de largo por 0.4 cm de ancho, mientras que los machos son
ms pequeos y slo tienen 2 a 4 cm de longitud. La oncocercosis se
transmite por mosquitos hembras del gnero Simulium (en Mxico hay
seis especies transmisoras), que pican a los enfermos y recogen las
microfilarias vecinas; en los msculos torcicos del mosquito las microfilarias alcanzan su forma metacclica infectante y regresan a las partes
bucales del dptero. Los simlidos abundan cerca de arroyos rpidos
porque sus larvas necesitan altas concentraciones de oxgeno para
desarrollarse; en los sitios donde los arroyos corren ms lentamente (600
m sobre el nivel del mar) hay menos simlidos y no se encuentra la
enfermedad. Estos mosquistos son de hbitos diurnos y extradomici.
liarlos, por lo que la transmisin ocurre en el exterior y en poca de
lluvias.
Cuando el mosquito parsito pica a un sujeto sano deposita en su piel las
microfilarias, que penetran gracias a su motilidad y en donde producen una
dermatitis crnica pigmentada caracterstica ("mal morado" o "erisipela de la
costa'), tambin se producen ndulos subcutneos de tamao pequeo, sobre
todo en la cabeza, que pueden ser nicos o mltiples y que se deben a la
presencia del parsito adulto en los tejidos. Los ndulos se conocen como
oncocercomas y muestran tres capas: una cpsula perifrica fibrosa, una zona
intermedia de tejido de granulacin, y una zona central donde se encuentra el
parsito adulto con reaccin inflamatoria de cuerpo extrao; en la vecindad
del oncocercoma se pueden encontrar microfilarias, lo mismo que en el resto
'de la piel. En los ojos las lesiones se deben a la presencia de las microfilarias,
vivas o muertas, y consisten en queratitis superficial, opacificacin debida a
infiltrado inflamatorio, vascularizacin superficial y profunda de la crnea;
tambin puede haber uvetis anterior y posterior, con lesin retiniana en los
sitios donde se encuentran microfilarias.
Paludismo
El paludismo es un padecimiento endmico que afecta a un nmero no
conocido, pero seguramente muy grande, de mexicanos; su frecuencia ha
disminuido desde 1957, cuando se inici la Campaa Nacional para la
Erradicacin del Paludismo, pero no se sabe cuntos enfermos haba
antes de ella y cuntos quedan actualmente. La campaa se basa en la
aplicacin de insecticidas residuales con el propsito de interrumpir el
ciclo biolgico del agente causal, destruyendo al mosquito vector. La
enfermedad se debe a cuatro especies de Plasmodium que parasitan al
hombre: P. vivaz, P. falciparum, P. malariae y P. ovale; uno de los
efectos de la campaa mencionada es que han disminuido los casos
240

debidos a P. falciparum y P. matarle, de modo que casi todos los


documentados posteriormente han sido por P. vivaz. La enfermedad se
transmite por mosquitos hembras del gnero Anopheles, de los que se
conocen ms de 80 especies capaces de servir de vectores de Plasmodia,
aunque en Mxico las ms importantes son A. albimanus, A. pseudopunctipennis, A. quadrimaculatus y A. aztecus. La distribucin geogrfica de estos vectores y, por lo tanto, del paludismo, est influida por
factores ecolgicos como temperatura, humedad, altura sobre el nivel del
mar, topografa del terreno, y otros. El paludismo tambin puede
transmitirse por medio de transfusiones de sangre de un individuo
infectado, o bien por el uso de agujas y jeringas no esterilizadas entre
adictos a la herona y otras drogas.
Aparte de la presencia de parsitos en los eritrocitos del enfermo con
paludismo, la mayor parte de las alteraciones anatmicas se deben a la
invasin del cerebro, en los capilares del bazo y del intestino. El pigmento
paldico, que resulta de la destruccin parcial de la hemoglobina, se encuentra
dentro de las clulas del sistema fagoctico mononuclear y se caracteriza por ser
granular, de color caf muy oscuro, birrefringente y no contener fierro. Casi
siempre existe esplenomegalia congestiva con disminucin de los linfocitos y
gran cantidad de eritrocitos parasitados; la hepatomegalia es mencs frecuente,
pero el hgado muestra pigmento paldico en las clulas de Kupffer. En casos
mortales debidos a P. falciparum, el cerebro puede mostrar los cambios ms
graves, con edema y enclavamiento de las amgdalas cerebelosas, congestin y
petequias visibles macroscpicamente; con el microscopio se aprecian masas de
eritrocitos parasitados ocluyendo la luz de capilares y vnulas, reas de
hemorragia perivascular con microinfartos, manguitos de clulas inflamatorias
crnicas alrededor de muchos vasos, y cuando el sujeto ha sobrevivido 12 das
o ms pueden aparecer los granulomas de Drd<, que son reacciones inflamatorias y gliales a las zonas de microinfarto.

6 Resumen
1 La etiologa de las infecciones del aparato respiratorio incluye virus,
bacterias y parsitos; las bacterias ms frecuentes son grampositims. Las
neumonas pueden ser primarias (por inhalacin) o secundarias (por
metstasis de otro foco infeccioso endgeno); tambin por su extensin
se consideran segmentarias, lobares y difusas; por la localizacin del
exudado son bronconeumonas, neumona intersticial y neumona alveolar. Evolucionan hacia la curacin, hacia la organizacin del exudado, o muestran complicaciones agudas como absceso, septicemia o
atelectasia.

2 Las gastroenteritis se deben especialmente a bacterias como E. co/i,


salmonelas y shigelas, virus como adenovirus, parsitos como E. histolytica o G. intestinalis; son ms frecuentes en nios, se producen por
241

ae

fecalismo; las lesiones intestinales son variables, desde erosin superficial


y congestin hasta lceras extensas; las complicaciones son mdicas
(deshidratacin, insuficiencia renal aguda, choque) y quirrgicas (infarto
intestinal, perforacin).
3 S. typhi se modifica por fagos y episomas, produciendo distintos tipos
y cambiando su virulencia y sensibilidad a antibiticos; la tifoidea se
adquiere por fecalismo directo o indirecto, a partir de portadores
"sanos" y sujetos convalecientes; la salmonela invade primero el tejido
linfoide de las placas de Peyer y los ganglios mesentricos, pasa a la'
sangre y es fagocitada en bazo, hgado y pulmones; a partir del hgado
llega a la vescula biliar; las lesiones son intestinales con erosiones
superficiales en la mucosa que recubre las placas de Peyer que despus se
ulceran y tienen pocos leucocitos polimorfonucleares, muchos linfocitos y
clulas mononucleares (clulas de Mallory), y eritrofagocitosis; extraintestinales, como esplenomegalia, granulomas focales en el hgado,
mdula sea y otros rganos, fenmenos degenerativos, osteomielitis,
endocarditis y colecistitis.
4 M. tuberculosis no produce toxinas ni se le conocen mecanismos de
agresin; las condiciones de higiene y alimentacin participan en la
etiologa de la tuberculosis; casi siempre se adquiere por infeccin
exgena; el bacilo estimula inmunidad (fenmeno de Koch), que
depende de linfocitos T y macrfagos, pero tambin estimula hipersensibilidad celular (tuberculina) que produce dao tisular. La tuberculosis
de primoinfeccin ocurre en cualquier sitio subpleural del pulmn,
forma un foco inflamatorio inespecfico al principio, pero granulomatoso a ls 2 semanas (foco de Ghon), se disemina a los ganglios
linfticos biliares y mediastinales que se caseifican (complejo primario
de Ranke) y posteriormente se calcifica; pocas veces contina creciendo
y se complica con bronconeumona caseosa y tuberculosis miliar
hematgena generalizada, sobre todo en nios.
5 La tuberculosis de reinfeccin se localiza en regiones a picales y produce
ndulos, cavernas, bronconeumona tuberculosa y neumona caseosa. La
caverna se forma por necrosis y eliminacin al exterior del contenido; la
pared est formada por cinco capas: necrosis, iil inflamacin tuberculosa, iii) tejido de granulacin, iv) tejido fibroso, y) inflamacin
perifocal. A veces se forma un aneurisma vecino a la caverna, que al
romperse produce hemoptisis grave.
6 Las complicaciones de la tuberculosis son torcicas y extratorcicas. Las
torcicas son hemorragia, adherencias pleurales, paquipleuritis y empiema. Las extratorcicas son la diseminacin del proceso a laringe,
intestino, meninges, esqueleto y articulaciones, etc., y amiloidosis
secundaria, frecuentemente renal.
7 Hay cuatro formas de lepra: lepromatosa, tuberculoide, indeterminada y
dimorfa. En la lepra lepromatosa no tiene resistencia el husped, los
linfocitos T estn disminuidos, la reaccin a la lepromina es negativa;
hay abundantes bacilos en macrfagos que se rompen y forman globi;
tiene fenmeno de Lucio (vsculitis necrosante con microinfartos
hemorrgicos en la piel). En la lbpra tuberculoide s hay resistencia del
husped, los linfocitos T son normales, la lepromina es positiva; no se
242

observan bacilos, hay lesiones nerviosas precoces con anestesia. La lepra


indeterminada no puede clasificarse por no tener criterios desarrollados;
la dimorfa parece tuberculoide clnicamente pero es lepromatosa
tuberculoide microscpicamente.
8 T. pallidum es muy sensible a la penicilina. La sfilis primaria es el
chancro de inoculacin; la secundaria tiene lesiones mucocutneas
linfadenopata y condiloma lato; la terciaria aparece aos despus y
puede producir lesiones cardiovasculares (mesoaortitis con aneurisma o
insuficiencia artica), del sistema nervioso central (tabes dorsal o
parlisis general progresiva), o del esqueleto o la piel (gomas).
9 La actinomicosis es producida por A. israelii y ocurre en tres formas
diferentes: cervicofacial, la ms frecuente, pulmonar o torcica y
abdominal; la reaccin inflamatoria es supurativa y esclerosante, hay
grnulos de "azufre" en el material purulento.
10 los micetomas se deben a diferentes tipos de hongos (Nocardia,
Strepromyces, Madure/la) y producen masas de tejido inflamatorio con
abscesos y fstulas en el tejido celular subcutneo.
11 La coccidioidomicosis se adquiere por inhalacin y produce una primoinfeccin pulmonar benigna, que puede aparecer como neumona o
caverna, o a veces como ndulo (coccidioidoma); la forma diseminada
es muy grave y afecta diversos rganos como cerebro, meninges, bazo,
hgado, huesos, etc.
12 H. capsulatum se encuentra en cuevas (espeleonosis) y otros sitios
polvorientos; penetra al husped por inhalacin y produce tres formas
anatomoclnicas de enfermedad: primcinfeccin, que puede ser un
complejo bipolar o mltiples ndulos pequeos bilaterales; histopiasmosis pulmonar crnica de distintos tipos, como neumona intersticial,
fibronodular mltiple, cavitada, o un solo ndulo esfrico (histoplasmomal; histoplasmosis diseminada, que puede ser aguda o crnica y afecta
muchos rgano de la economa, sin reaccin inflamatoria.
13 La cromomicosis es generalmente cutnea y ganglionar regional, se debe
a varias especies de Phialophora (P. verrugosa, P. pedrosoi, P. dermatitidis) y se caracteriza por dermatitis verrugosa en placas o ndulos que
se ulceran, elefantiasis y afeccin ganglionar; el hongo es visible en los
cortes histolgicos como vesculas tabicadas de pared gruesa y color
caf ("granos de caf").
14 La rabia est producida por un rabdovirus de RNA que se adquiere por
ataque de perros, murcilagos, gatos y otros animales; el virus asciende
por los nervios hasta llegar al cerebro y parasita las neuronas del
cerebelo, del asta de Ammon y otros sitios, produciendo cuerpos de
Negri y cuerpos oxifilicos.
15 la poliomielitis est producida por poliovirus, del grupo de los picornavirus, de los que hay tres tipos: Brunhilda (I), Lansing, (II), y Len
(III) que slo se encuentran en el hombre; la infeccin se adquiere por
va oral y 5 das despus ya hay viremia. El virus destruye las neuronas
motoras de las astas anteriores de la mdula; en casos ms graves la
lesin afecta mesencfalo, bulbo y otras estructuras. Adems se observa
infiltrado perivascular por clulas mononucleares en la mdula.
16 La hepatitis viral se debe a dos virus, A y B. El A es probablemente un
243

enterovirus; el El corresponde al antgeno Australia. La hepatitis tipo A


se adquiere por va oral, es benigna y confiere inmunidad especfica; en
la hepatitis B la transmisin es parenteral, por jeringas o transfusiones,
tambin es benigna y tambin confiere inmunidad especfica. Las
lesiones se caracterizan por la degeneracin y necrosis facidoflical de
hepatocitos, inflamacin de la vena centrolobulillar y focos de leucocitos polimorfonucleares en el parnquima; a veces hay necrosis masiva
del hgado.
17 El 27 por ciento de los mexicanos est infectado por E. histo/ytica, que
tiene dos formas: quiste y trofozoto. La enfermedad se adquiere por
fecalismo directo o indirecto y se reconocen dos formas: amibiasis no
invasora, igual a portador sano, y amibiasis invasora, que produce
lesiones intestinales y extraintestinales. Las lesiones intestinales son
colitis ulcerosa, colitis fulminante y ameboma; las extraintestinales son
absceso heptico, absceso pulmonar y cerebral, amibiasis cutnea,
peritonitis amibiana, etc. La amiba despierta una reaccin inflamatoria
variable en los tejidos; casi todas las lesiones cicatrizan sin dejar huella.
18 Hay dos tipos de cisticercos: C. cellulosae y C. racemosus. El celuloso
proviene de T. solium, tiene esclex y es pequeo; el racemoso es de
origen no determinado, no tiene esclex y es grande. La cisticercosis se
produce por fecalismo, los parsitos vivos casi no despiertan reaccin
inflamatoria, los muertos estimulan gran inflamacin y despus se
calcifican; las dos formas clnicas importantes de la cisticercosis son la
ocular y la cerebral; de esta ltima se conocen formas meningeas,
parenquimatosas, ventriculares y mixtas.
19 El 30 por ciento de los mexicanos padece ascariasis, debido a A.
lumbricoides, cuyos huevecillos se eliminan con la materia fecal, el
padecimiento se adquiere por fecalismo, los huevos llegan al intestino y
liberan las larvas, que penetran a travs de la pared, ingresan a las races
de la vena porta y a travs de ella llegan al hgado, al corazn derecho
y a los pulmones, donde salen de los vasos y caen en los alvolos,
ascienden por bronquiolos y bronquios, trquea y laringe, para volver al
intestino a travs de esfago y estmago; en el intestino completan su
desarrollo y viven un ao. Los scaris producen alteraciones de dos
tipos: durante la migracin pulmonar, neumonitis granulomatosa con
eosinofilia circulante (sndrome de Lbffler), y en la fase intestinal,
alteraciones mecnicas (oclusin, ictericia obstructiva, perforacin intestinal, etc).
20 La oncocercosis es producida por O. volvu/us, que se transmite por
mosquitos hembra Simulium, que recogen las microfilarias de sujetos
enfermos y las depositan en la piel de los sanos, dando origen a tres
tipos de lesiones: dermatitis crnica pigmentada, ndulos oncocercsicos y trastornos oculares. En la dermatitis se identifican las microfilarias
en la dermis, los ndulos se deben a la presencia de los gusanos adultos
en los tejidos, las lesiones oculares se deben a la presencia de las
microfilarias y pueden ser muy graves (queratitis, uvetily destruccin
focal de la retina).
21 El paludismo se debe a cuatro especies de Plasmodium (P. vivaz, P.
falciparum, P. malariae y P. ovale) y se transmite por mosquitos

hembras del gnero Anopheles, o por transfusin con sangre de sujetos


paldicos asintomticos. Las lesiones anatmicas son: presencia de
parsitos en los eritrocitos, aglutinacin de glbulos rojos en los vasos
finos con sus consecuencias (microinfartos y hemorragias) y pigmento
paldico, derivado de la degradacin incompleta de las hemoglobina; en
el cerebro, en casos de P. falciparum que viven ms de 12 das, hay
granulomas de Drck.

en.

244
245

PARTE III

Captulo 9

PATOLOGIA DEL METABOLISMO Y LA NUTRICION

Contenido
1 Trastornos del metabolismo y la nutricin
2 Errores congnitos del metabolismo
Aminocidos
Carbohidratos
Otras anomalas enzimticas hereditarias
3 Trastornos adquiridos del metabolismo
Toxinas endgenas
Toxinas exgenas
4 Trastornos de la nutricin
Desnutricin
Obesidad
5 Tres casos clnicos de trastornos del
metabolismo y la nutricin
6 Resumen

249

1 Trastornos del metabolismo y la nutricin


El mantenimiento de la complejidad estructural y de la normalidad fisiolgica
de los organismos vivos se logra gracias al aporte continuo de energa, derivada
del recambio metablico de la mayor parte de sus componentes. Aunque el
metabolismo posee otras funciones, como dar oportunidad de corregir errores
biosintticos, o reemplazar molculas alteradas como consecuencia de su papel
fisiolgico, quiz la ms importante es que representa una fuente de energa
qumica que el organismo utiliza como tal y adems traduce en otros tipos de
energa, como calrica, mecnica o elctrica. Los caminos metablicos son
grupos de reacciones qumicas catalizadas enzimticamente que culminan en
la transformacin de compuestos orgnicos; en forma simplificada pueden
caracterizarse como la transformacin del sustrato A en el producto B, y esta
transformacin est catalizada por una enzima especfica que requiere cofactores (vitaminas y metales). Los procesos catablicos son degradaciones de
grandes molculas (casi siempre incorporadas al organismo como alimentos)
por medio de reacciones oxidativas y con liberacin de energa qumica; en
cambio, los procesos anablicos son sintticos y dan origen a compuestos
complejos a partir de otros ms simples, habitualmente por medio de
reducciones que requieren inversin de energa qumica. Con estos elementos
es posible distinguir operacionalmente los trastornos del metabolismo y la
nutricin: los primeros se deben a cambios en la actividad de las enzimas o en
la presencia de ciertos cofactores, mientras que los segundos pueden afectar la
concentracin del sustrato o de algunos cofactores, por disminucin en el aporte alimenticio. Al nivel al que se han definido, existe ms informacin
sobre las alteraciones del metabolismo que sobre los efectos de la malnutricin, a pesar de que esta ltima representa la situacin crnica de ms de dos
terceras partes de la poblacin mundial.
Los trastornos del metabolismo pueden ser de dos tipos generales: congnitos
y adquiridos. Las caractersticas sobresalientes de los trastornos congnitos del
metabolismo son las siguientes: 1) son anomalas enzimticas congnitas
producidas por mutaciones; . 2) aparecen con mayor frecuencia en el nacimiento o en la infancia; 3) pocos estn ligados al sexo; 4) la ocupacin del sujeto
no influye en el padecimiento; 5) slo existen unos cuantos modelos
251

ex perimentales, lo que dificulta mucho su estudio; 61 son raros, pero su


importancia estriba en lo que revelan respecto al metabolismo intermediario;
7) el tratamiento es sintomtico y poco efectivo en la mayora de los casos; 8)
el pronstico es malo; 9) los tipos principales son errores congnitos del
metabolismo de aminocidos, de protenas, de carbohidratos y de lpidos. Las
caractersticas principales de los trastornos adquiridos del metabolismo son: 1)
resultan de la interaccin entre el organismo y el medio ambiente, lo que
altera el fenotipo sin afectar el genoma; 2) la edad influye a travs de factores
socioeconmicos; 3) el sexo tambin influye por los mismos factores socioeconmicos; 4) la ocupacin es importante en muchos tipos, sobre todo en las
intoxicaciones industriales; 5) la mayora se pueden reproducir eficientemente
y con facilidad en el laboratorio, lo que facilita su estudio; 61 son muy
frecuentes y algunos representan problemas de gran alcance en condiciones
socioeconmicas adversas (epidemias, hambrunas); 7) el tratamiento es til, con
frecuencia curativo, la profilaxis muy efectiva; 8) el pronstico es bueno en la
mayora de los casos; 9) los tipos principales son trastornos de la nutricin,
intoxicaciones, efecto de toxinas biolgicas, enfermedades yatrgenas producidas por frmacos teraputicos.

2 Errres congnitos del metatinismo


Los errores congnitos del metabolismo son trastornos metablicos debidos a
anomalas enzimticas hereditarias; en casi todos ellos la alteracin afecta a
una sola enzima, la mayor parte son recesivos y los heterocigotos no son
detectables clnicamente. La falta de actividad enzimtica se debe a tres tipos
de causas o a combinaciones de ellas: 1) ausencia total de la enzima por falta
de sntesis; 2) ausencia de la actividad enzimtica con presencia de la protena
correspondiente, que tiene un cambio conformacional o una alteracin en la
secuencia de aminocidos en el sitio activo que impide su interaccin con el
sustrato; 3) la enzima est presente y es normal, pero no acta por factores
locales, que pueden ser falta de cofactores o presencia de inhibidores.
Una anormalidad enzimtica hereditaria resulta en el bloqueo de un canino
metablico, cuyas consecuencias pueden ser las siguientes: 1) aumento del
sustrato en sangre y frecuentemenren orina; 2) disminucin del producto,
tambin en sangre y a veces en orina; 3) bloqueo secundario de otros caminos
metablicos, por efecto del aumento en el sustrato, que puede inhibir las
enzimas correspondientes; 4) trastornos funcionales y anatmicos de distintos
tipos, frecuentemente no relacionados con el camino metablico afectado; la
gravedad del cuadro clnico es muy variable y puede ir desde molestias
mnimas hasta alteraciones mortales en corto plazo (tabla 9-1).

252

Tabla 91. Algunos trastornos congnitos del metabolismo


Metaboliros afectados
Aminocidos
Aromticos
De cadena ramificada
Ciclo de la ornitina
Metionina

Carbohidratos
L-xilosa
Galactosa
Glucgeno
Lactosa
Glucosa
Acido glucurnico

Ejemplos

Fenilcetonuria, albinismo
Orina de jarabe de maple
Argininosuccinuria
Homocistinutia
Pentosuria
Galactosemia
Glucogenosis (tipos I - X)
Alactasia
Deficiencia de G6PD
Sndrome de Dubin-Johnson

Otros
Esteroides

Porfirinas
Acido rico
Insulina

Sndrome adrenogenital
Porfirias
Gota; sndrome de lesch-Nyhan
Diabetes mellitus

Aminacidos
Los niveles plasmticos de aminocidos fluctan entre lmites muy
estrechos, a pesar de que la ingestin es episdica y variable; cualquier
exceso de aminocidos se distribuye por dos caminos, incorporacin y
retencin por los tejidos, en forma de pozas de aminocidos libres, y
catabolismo o participacin en la biosntesis de protenas. Los trastornos
en el metabolismo de los aminocidos son mutaciones que afectan a
estos dos mecanismos homeostticos; adems, la retencin tisular de
aminocidos requiere otro proceso, su transporte a travs de las membranas celulares, que se encuentra igualmente sujeto a numerosas influencias, entre ellas las mutaciones que afectan la presencia y capacidad
funcional de las protenas transportadoras de aminocidos localizadas en
la membrana celular. En la actualidad se conocen ms de 50 enfermedades hereditarias que afectan el metabolismo de algn aminocido.
Como ejemplo de los errores congnitos del metabolismo de aminocidos se
resumen los trastornos que afectan a los aminocidos aromticos: 1) Fenilcetonuria, enfermedad autosmica recesiva que ocurre en 1:10 000 nacimientos y
se caracteriza por irritabilidad, vmitos, convulsiones y lesiones cutneas,
microcefalia discreta, retraso mental progresivo, movimientos anormales e
hiperreflexia. Con frecuencia la piel es muy blanca, el pelo rubio y los ojos
azules. El nico rgano que muestra alteraciones anatmicas es el encfalo,
donde hay falta de mielinizacin. La enzima deficiente es la hidroxilasa de
fenilalanina, lo que produce elevacin de fenilalanina en sangre, sudor, orina y
tejidos; a pesar de la intensa fenilalaninuria los niveles elevados del aminocido
253

en la sangre no disminuyen porque el umbral renal es alto, pero la transaminasa de la fenilalanina la transforma en cido fenilpirvico, que a su vez se
convierte en cido fenilactico y fenilctico, en fenilacetilglutamina y otros
metabolitos que se excretan por la orina (fig. 9-1). El exceso de fenilalanina
inhibe la transformacin de tirosina en melanina, lo que explica el color
blanco de la piel, el pelo rubio y los ojos azules, as corno los niveles bajos de
adrenalina en la sangre; la fenilalanina o uno de sus metabolitos produce dao
en el sistema nervioso central. 2) Tirosinosis, padecimiento raro, caracterizado
por hepatoesplenomegalia temprana y de rpida evolucin, con cirrosis heptica de ndulos irregulares que es responsable de la muerte en poco tiempo; se
debe a deficiencia en la oxidasa del cido p-hidroxifenilpirvico. 3) Alcaptonuria, enfermedad benigna que puede no aparecer sino hasta despus de los 30
aos de edad; la triada sintomtica que permite el diagnstico est formada
por artritis, pigmentacin negra de los cart(lagos (ocronosis) Y Presencia de
cido homogentsico en la orina; la enfermedad tambin puede progresar y
producir manifestaciones degenerativas articulares ms graves como rigidez y
dolor, cifosis dorsal y calcificacin de discos intervertebrales. La enzima que
falta es la oxidasa del cido homogentsico por lo que cuando ste se
administra se recupera casi cuantitativamente en la orina. 4) Albinismo, se
presenta en uno de cada 5 000 a 25 000 individuos, es autosmico recesivo y
se debe a la disminucin o ausencia de la tirosinasa, la enzima que cataliza la
transformacin de tirosina en melanina, que puede afectar a todo el sistema
melanoctico o slo a un rea de melanocitos.
Carbohidratos
En la actualidad se han descrito ms de 30 enfermedades debidas a
errores congnitos del metabolismo de los carbohidratos; las conocidas
desde hace ms tiempo son las relacionadas con el glucgeno, pero
tambin existen otras que afectan carbohidratos como pentosa, fructosa,
galactosa y lactosa, o bien enzimas que participan en el metabolismo de
la glucosa, como la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa o la isomerasa de
triosafosfato y otras enzimas que catalizan reacciones en que participan
carbohidratos, como la glucuronil-transferasa del hgado o la diaforasa de
NADH en eritrocitos. Una clasificacin de todos estos padecimientos los
separa en generales, intestinales, eritrocticos y hepticos.'
las enfermedades producidas por almacenamiento del glucgeno, descritas
como una sola entidad por Von Gierke en 1928, son actualmente 10 tipos
distintos y afectan a todas las enzimas que participan en el metabolismo
intermedio del glucgeno. Algunos datos de las formas ms frecuentes son, los
siguientes: 1) Tipo I o enfermedad de Von Gierke, se presenta en el recin
nacido con hepatomegalia debida a almacenamiento de glucgeno o, hipoglicemia grave en el ayuno; las clulas hepticas se encuentran distendidas y
254

repletas de glucgeno, por lo que adquieren un aspecto vegetal caracterstico


(fig. 9-2). El glucgeno tisular es muy estable y persiste aun despus de la
fijacin en lquidos de rutina. La deficiencia enzimtica es una disminucin o
ausencia de actividad de glucosa-6-fosfatasa, que cataliza la transformacin de
glucosa-6-fosfato en glucosa. La hipoglicemia determina movilizacin excesiva
de lpidos, por lo que hay hiperlipemia, cetonuria y xantomas cutneos; la
glucosa-6-fosfato se transforma en cido lctico, que interfiere con la eliminacin del cido lrico por el rin y resulta en acidosis, hiperuricemia, clculos
renales y gota. 2) Tipo II o enfermedad de Pompo, tambin se presenta en el
recin nacido, pero con insuficiencia cardiaca y debilidad extrema; hay
cardiomegalia con soplos sistlicos y macroglosia. El padecimiento es muy
grave y los nios fallecen en los dos primeros aos de vida; en la autopsia el
corazn est muy aumentado de tamao y las clulas miocrdicas estn
repletas de glucgeno, lo que tambin se observa en otros msculos del cuerpo
(esquelticos y lisos) y en otros rganos como el cerebro; el glucgeno
almacenado es normal, est dentro de vesculas que probablemente son
lisosomas y persiste por la ausencia de la enzima alfa-11-41-glucosidasa, que
cuando existe hidroliza maltosa y glucgeno hasta glucosa. 3) Tipo III o
enfermedad de Forbes, caracterizada porque el glucgeno almacenado es
anormal, debido a que el defecto enzimtico afecta a la amilo-1-6-glucosidasa,
cuya funcin es hidrolizar las unionert.6 que dan origen a las ramas laterales
del glucgeno, por lo que tambin se le conoce como enzima "desramificadora"; esta variedad de glicogenosis se hereda en forma autosmica recesiva y
sus manifestaciones clnicas son semejantes a las del tipo I, pero mucho menos
graves, al grado de que el tratamiento es solamente sintomtico y et
pronstico es bueno. 4) Tipo IV o enfermedad de Anderson, ocurre en nios
recin nacidos y es muy grave, cursa con cirrosis heptica de ndulos finos y
depsito de glucgeno en hgado, bazo, ganglios linfticos y tejido linfoide
intestinal; el defecto es en la actividad de la amilo-(1,4-1,6)-transglucosidasa,
la enzima encargada de establecer las ramificaciones del glucgeno, por lo que
el polisacrido es anormal y resulta heterogneo, pegajoso y difcil de
precipitar. Las dems glicogenosis son menos frecuentes, pero en todas existe
deficiencia de alguna enzima relacionada con el metabolismo del glucgeno.
Otro error congnito del metabolism) de los carbohidratos es la galactosemia, padecimiento caracterizado por incapacidad hereditaria para transformar
galactosa en glucosa. Los nios galactosmicos son normales en el nacimiento
pero a los pocos das de alimentarse con leche muestran vmitos, letargia,
hepatomegalia y distensin abdominal; tambin existen ascitis y edemas,
desnutricin e incapacidad para ganar peso. A los pocos meses se inician las
cataratas bilaterales y se nota el retraso mental; los nios que sobreviven
desarrollan cirrosis heptica portal irregular al cabo de varios aos. Todos los
255

sntomas desaparecen cuando se suspende la administracin de leche o sus


productos; en la orina se detecta una sustancia reductora que no es glucosa y
adems existe aminoaciduria. La deficiencia enzimtica afecta a la galactosa-1fosfo-uridittransferasa, que cataliza la transformacin de galactosa-1-fosfato en
galactosa-1-uridn-difosfato, lo que ha sido demostrado en
glucosa-1-fosfato
glbulos rojos, hgado y cristalino; sin embargo, se desconoce el mecanismo
por el que el exceso de galactosa produce, directa o indirectamente, las
lesiones anatmicas y la deficiencia mental.
Otras anomalas enzimticas hereditarias
La gota es una enfermedad hereditaria del metabolismo de las purinas
caracterizada por hiperuricemia y ataques recurrentes de artritis aguda; cuando
la inflamacin se hace crnica en muchos tejidos se depositan cristales de
urato de sodio, que despiertan una reaccin inflamatoria de cuerpo extrao,
llamada tofo gotoso, con numerosas clulas gigantes que rodean y parcialmente contienen a los cristales de urato (fig. 9-3). Los rganos principalmente
afectados son las articulaciones y los tejidos blandos periarticulares, los riones
y los vasos; el dao articular se debe a la penetracin de los cristales de urato
en la membrana sinovial y en el cartlago articular, donde inducen una
inflamacin aguda con abundantes leucocitos polimorfonucleares, cuyo metabolismo glicoltico resulta en disminucin del pH. La acidez del medio
ambiente favorece la precipitacin de uratos, de modo.que se crea un crculo
vicioso y se refuerza el mecanismo de la inflamacin; los leucocitos polimorfonucleares liberan enzimas lisosomales (hidrolasas cidas) que en presencia de
p1-1 cido degradan a los sustratos tisulares y agravan las lesiones. En los
riones casi siempre existe dao, aunque de distintos tipos, como pielonefritis,
nefrosclerosis vascular, tofos, cambios glomerulares proliferativos o necrosis
tubular; no existe correlacin entre la magnitud del dao articular y la
extensin y tipo de lesiones renales. Muchos pacientes con gota tienen
aterosclerosis avanzada lo que ha hecho sospechar que adems de la alteracin
en el metabolismo de las purinas tambin tienen alguna anormalidad en los
lpidos; sin embargo, la hipertensin arterial es igualmente frecuente y podra ser
parte de la explicacin de dao vascular acelerado. La hiperuricemia
asintomtica es mucho ms frecuente que la enfermedad clnica y se transmite
en forma autosmica dominante; no se sabe cmo predecir cul de los
hiperuricmicos presentar sntomas clnicos. El cido rico proviene de la
oxidacin del ncleo de las purinas y en la mayor parte de los animales
inferiores se transforma en alantona por accin de la enzima uricasa; sin
embargo, los changos de Amrica, los monos antropoides y el hombre no
poseen uricasa. Cerca del 20 por ciento del cido rico que resulta del
256

metabolismo se elimina por jugo gstrico, bilis, saliva y sudor, y el resto por el
rin; en el sujeto normal tales vas de eliminacin son suficientes; pero en el
hiperuricmico son inadecuadas y el cido rico se acumula en los tejidos. La
teora mas aceptable para explicar la hiperuricemia es la produccin excesiva
de cido rico, ya que los pacientes con gota incorporan ms glicina-1-C" en
el cido rico que los normales.
En nios se ha descrito una forma de gota llamada sndrome de
Lesch-Nyhan, caracterizada por retraso mental, disfuncin motora con
coreoatetosis, tendencia a la automutilacin por mordedura, hiperuricemia e hiperuricosuria; el pronstico es mortal y la enfermedad generalmente termina en la infancia debido a infecciones respiratorias intercurrentes. En los tejidos de los enfermos que han sobrevivido ms tiempo
se encuentran depsitos de cristales de urato y hasta clculos renales. El
defecto enzimtico es una disminucin casi absoluta de la actividad de la
fosfo-ribosil-transferasa, que cataliza la reutilizacin de guanina e hipoxantina en sus respectivos nucletidos, los cidos guanlico e inosnico;
la guanina acumulada se degrada en los tejidos, pero la hipoxantina se
transforma en xantina, y sta, a su vez, en cido rico.
La diabetes militas es una enfermedad familiar, mucho ms frecuente en
individuos homocigotos que en heterocigotos, que afecta profundamente el
metabolismo intermedio de muchos tipos distintos de sustancias orgnicas; se
ha sugerido que se hereda en forma autosmica recesiva simple y que el gen
recesivo "d" es responsable de la enfermedad en homocigotos (que seran
"dd"), pero como la prediccin de que el 100 por ciento de los hijos de
padres homocigotos debera mostrar la enfermedad no se cumple, se acepta que
deben existir otras influencias, como genes modificadores o condiciones
ambientales.
La frecuencia de la diabetes mellitus en Mxico no se conoce, pero
algunos datos sugieren que es mayor que en otros pases; por ejemplo,
en el Estudio Interamericano de Mortalidad Urbana, realizado en 12
ciudades (10 latinoamericanas), en 1964-1966, Mxico tiene dos veces
ms diabetes mellitus que Caracas y cinco veces ms que Bristol; otro
dato es que en las autopsias no seleccionadas de tres hospitales generales
de la ciudad de Mxico, la diabetes ocupa el 3o. a 4o. lugar como causa
de muerte. Algunas encuesta clnicas no confirman este datos, pero se
refieren a grupos pequeos o muy seleccionados de la poblacin.
Adems de la forma hereditaria de diabetes tambin se reconoce la
diabetes pancretica, que resulta de la destruccin del tejido insular
normal por cualquier mecanismo, como pancreatitis hemorrgica o
extirpacin quirrgica del rgano por tumores. La enfermedad se debe a
una deficiencia absoluta o relativa de insulina, la hormona secretada por
las clulas beta de los islotes de Langerhans del pncreas. La insulina
promueve la utilizacin de glucosa por muchos tejidos, especialmente los
257

msculos y el tejido adiposo, aunque hay otros como cerebro, retina,


epitelio germinal de testculo y ovario, etc., que no requieren de la
hormona para metabolizar glucosa; la influencia de la insulina en el
metabolismo del carbohidrato depende de su propiedad de facilitarle el
paso del espacio extracelular al interior de la clula, lo que probablemente realiza disminuyendo el requerimiento de energa del transporte de la
glucosa a travs de la membrana celular. Otro efecto metablico
importante de la insulina es que favorece la sntesis de lpidos en el
tejido adiposo, proporcionando la acetil-CoA para la sntesis de cidos
grasos y el precursor especifico del glicerol (alfa-glicerofosfato) con el
que se esterifican los cidos grasos y forman triglicridos, que es la
forma molecular de almacenamiento. El efecto de la insulina en el
metabolismo de las protenas se conoce menos bien, pero a travs del
ciclo de Krebs, la gliclisis proporciona parte de la energa necesaria para
la biosntesis de aminocidos y protenas.
La falta de insulina repercute en el metabolismo intermediario de carbohidratos, lpidos y protenas: i) en relacin con los carbohidratos disminuye la
utilizacin de glucosa en las clulas musculares y adiposas, as como en otros
tejidos, lo que contribuye a la hiperglicemia; otros dos factores responsables
de la hiperglicemia son la glicogenlisis heptica y muscular y la gluconeognesis en el hgado. Cuando la hiperglicemia sobrepasa el umbral renalsparece
glucosuria y se establece una diuresis osmtica, lo que explica la poliuria tan
comn en la diabetes. Si la poliuria es intensa y se acompaa de falta de
ingestin de agua (como ocurre en individuos en coma diabtico) conduce a la
deshidratacin, y si la hipovolemia es grave puede causar insuficiencia circulatoria perifrica o choque. La hipotensin que acompaa a la hipovolemia
resulta en disminucin de la perfusin renal sangunea, que puede ocasionar
necrosis tubular aguda, oliguria o anuria y muerte en insuficiencia renal aguda.
ii) Las grasas de los depsitos se movilizan y los cidos grasos libres se
encuentran en la circulacin en forma de lipoprotenas de baja densidad; esto
resulta en esteatosis heptica y en inhibicin de la beta-oxidacin de los
lpidos, que slo llegan al nivel de acetil-CoA. Los fragmentos de dos carbonos
se agregan formando cuerpos cetnicos (cidos diactico y beta-hidroxibutilico) que alcanzan la circulacin sangunea y tienen dos efectos: en primer
lugar, acidosis metablica, y en segundo lugar, cetonuria, que se acompaa de :.
prdida de bases fijas, con la hipovolemia y deshidratacin concomitantes. iii)
La biosntesis de protenas disminuye por falta de energa, con lo que
predomina el catabolismo, sobre todo de los msculos; los productos de la
protelisis muscular pasan a la circulacin y llegan al hgado donde son
desaminados oxidativamente y los residuos de carbono utilizados en gluconeognesis o en la formacin de cuerpos cetnicos.
Las alteraciones metablicas resumidas antes se acompaan de cambios
258

anatmicos en diferentes rganos:


en pncreas pueden encontrarse distintos
tipos de lesiones en los islotes de Langerhans, como disminucin de la masa
global de tejido insular, o disminucin selectiva de las clulas beta, o
infiltracin de los islotes de Langerhans por linfocitos o leucocitos polimorfonucleares (en casos de diabetes juvenil), o hialinizacin ms o menos extensa
del tejido insular (en casos de diabetes del adulto de larga duracin), que en la
mitad de los casos se tie como amiloide (fig. 9-4); sin embargo, en muchos
casos el estudio cuidadoso de los islotes de Langerhans no revela alteraciones;
ii) en el aparato cardiovascular se encuentran lesiones en vasos de todos los
calibres, desde la aorta hasta los capilares; en la aorta y otras arterias elsticas
existe aterosclerosis de desarrollo temprano, extensa y avanzada, que no
difiere cualitativamente de la que se observa en individuos no diabticos de la
misma edad, pero que cuantitativamente es mucho ms grave y da origen a
complicaciones como el infarto del miocardio que es diez veces ms frecuente
en diabticos que en no diabticos de las mismas edades, a accidentes
vasculares cerebrales, que son 30 veces ms frecuentes en diabticos que en no
diabticos o la gangrena de las extremidades, 100 veces ms frecuente en
diabticos; en arteriolas, las alteraciones se caracterizan por engrosamiento de
la pared por depsito de material hialino y disminucin de la luz vascular, lo
que es muy frecuente en riones, pero tambin se observa en pncreas, en la .`
grasa que rodea las suprarrenales y en la retina; el material hialino es de
naturaleza desconocida, pero semeja a las membranas basales de arteriolas y
capilares; finalmente, en capilares finos la lesin se conoce como microangiopata y se caracteriza por la duplicacin o multiplicacin de la membrana
basal, que se dispone en forma de capas concntricas alrededor de las clulas
endoteliales; el cambio se observa en todos los capilares del organismo y a
veces ocurre en individuos prediabticos, o sea, antes de que tengan manifestaciones clnicas y qumicas de diabetes; 110 los riones muestran cambios en
casi todos los diabticos que viven ms de 10 aos con su enfermedad, y estas'
lesiones son la causa de la muerte de la mitad de los diabticos que sobreviven
20 aos o ms con el padecimiento; existen cuatro tipos principales de
nefropata en la diabetes, que son glomerulopata diabtica, nefrosclerosis
arterio y arteriolosclertica, nefrosis glicognica, y pielonefritis aguda y
crnica, incluyendo papilitis necrosante; estos cuatro tipos no se excluyen
unos a otros, de modo que con frecuencia los individuos con diabetes de larga
duracin muestran combinaciones de dos o ms de ellos en sus riones. La
glomerulopata diabtica es de tres tipos, conocidos como difuso, nodular y
exudativo respectivamente: el difuso consiste en el engrosamiento progresivo
del mesangio por depsito de material hialino semejante a la membrana basal,
que termina por afectar a todos los tallos mesangiales y extenderse a las asas
capilares, que se engruesan y pierden la luz; el nodular se caracteriza por
259

depsitos esfricos de material hialino en el centro mesangial de los lobulillos


capilares, que aparece rodeado por vasos con membrana basal intacta; el
exudativo muestra masas de material hialino acelular adherido a la cpsula de
Bowman o a las asas capilares, que contiene fibrina (las otras dos lesiones no
tienen fibrina), adems de carbohidratos y otros componentes semejantes a los
que se encuentran en las glomerulopatias difusa y nodular. Estas ltimas son
las ms frecuentes y coinciden en los riones de ms del 90 por ciento de los
diabticos de ms de 20 aos de evolucin; adems, la regla es que se
acompaen de arteriolosclerosis hialina generalizada, fcilmente visible en las
arteriolas aferente y eferente de los glomrulos y en los vasos intertubulares
(fig.9-5), y de arteriosclerosis obliterante con proliferacin concntrica de la
intima y disminucin de la luz en las ramas interlobares y arcuatas de las.
arterias renales. La nefropata glicognica es el depsito de glucgeno en el
citoplasma de clulas tubulares renales que adquieren el aspecto de clulas
vegetales (clulas de Armanni-Ebstein); los tbulos afectados son los contorneados distales y los rectos, la alteracin se encuentra en unos cuantos tubos,
que estn rodeados por estructuras normales, es consecuencia de hiperglucosuries graves y no produce alteraciones clnicas o funcionales renales. La
pieldnefritis es la inflamacin renal que se inicia en el tejido intersticial y que
progresa hasta afectar tubos, sistemas colectores como clices o pelvicilla, y
finalmente glomrulos; en la diabetes, la variedad crnica es ms frecuente que
la aguda, con formacin de abscesos corticales, pero la llamada papilitis
necrosante (necrosis medular renal) se presenta. en la mitad de los casos en
individuos con diabetes. Esta forma grave de pielonefritis aguda se caracteriza
por la presencia de zonas irregulares de infarto de una o ms papilas renales,
que histolgicamente se observan separadas del tejido vecino por intenso
infiltrado inflamatorio agudo y con frecuencia contienen extensas colonias
bacterianas; las papilas necrticas pueden eliminarse por la orina e identificarse
en el sedimiento; iv) las alteraciones de los ojos en los diabticos son muy
frecuentes, sobre todo en individuos que han tenido la enfermedad por ms de
10 aos; aunque todos los tejidos oculares pueden estar afectados, el cambio
ms comn es la llamada retinopata diabtica, que consiste en engrosamiento
de la membrana basal de los capilares, hemorragias, exudados y formacin de
microaneurismas que pueden verse con el oftalmoscopio como pequeos
puntos rojos en la vecindad de la mcula y cercanos a los vasos.

3 Trastornos adquiridos del metabolismo


Los trastornos adquiridos del metabolismo son un conjunto heterogneo de
padecimientos debidos a la interaccin entre el organismo y el medio
ambiente, donde los factores determinantes de la fisonoma y el pronstico de
260

las alteraciones metablicas no se encuentran en el individuo afectado, sino en


las circunstancias que lo rodean. En trminos generales, los trastornos adquiridos del metabolismo pueden separarse en dos categoras: carenciales, cuando
los procesos metablicos se alteran por falta de algn elemento, sea metabolito
o cofactor, y txicos, en que el mecanismo es la interferencia con alguna fase
del proceso metablico por una o ms sustancias que pueden ser de origen
endgeno o exgeno. La primera categora corresponde mejor a los trastornos
en la nutricin, en vista de que las carencias casi siempre tienen un origen
exgeno, por lo que sern resumidas posteriormente; en cambio, las alteraciones metablicas de naturaleza txica constituyen un grupo de gran importancia clnica y patolgica en Mxico, no slo por su elevada frecuencia, sino
tambin por la naturaleza de su etiologa, que incluye de manera prominente
la accin de ciertas toxinas bacterianas (tabla 9-2).
Es importante sealar que la interferencia bioqumica con el metabolismo no siempre resulta en lesiones anatmicas visibles con el microscopio, sea de luz transmitida o electrnico, pero que esto no es razn para
ignorar la existencia de alteraciones al nivel molecular, que son las
responsables de las manifestaciones clnicas de la muerte del individuo,
sea animal experimental o sujeto humano intoxicado. Para cubrir algunas
situaciones experimentales donde la histologa no ligraba resolver cambios morfolgicos en presencia de sntomas tan graves como convulsiones, episttonos y muerte, se acu el trmino de "lesin bioqumica",
que simplemente denuncia la incompetencia de los mtodos utilizados
para detectar las alteraciones anatmicas en animales con deficiencia de
tiamina. Otro concepto interesante es el de "sntesis letal", que se
Tabla 9-2 Algunos trastornos adquiridos del metabolismo
Txicos

Carenciales

1 Deficiencia de vitaminas

1 Endgenos

Vitamina A ( ceguera nocturna


)

Vitamina O ( raquitismo )

Vitamina I( 1 hipoprotrombinemia 1
Vitamina C 1 escorbuto 1
Vita mina B 1 I Beri beri
Nicotinamida (pelagra I

2 Deficiencia de elementos

Yodo ( bocio coloide)

Bilirrubina
Cuerpos cetnicos
Amoniaco
2 Exgenos
a) Sustancias qumicas
No teraputicas (fenol,
Teraputicas 1 barbitricos
b) Toxinas bacterianas

Calcio ( osteoporosis
Hierro (anemia)
3 Deficiencias complejas

261

refiere a la transformacin endgena de una sustancia que no posee


accin txica en otra que puede interferir con algunos caminos metablicos, dando lugar a manifestaciones patolgicas aparentes.
Los trastornos txicos del metabolismo pueden ser de dos tipos, segn el
origen de las sustancias responsables: endgenos y exgenos. Durante el
metabolismo se forman muchos compuestos potencialmente nocivos para las
clulas, sea por su presencia o por su concentracin, pero normalmente se
transforman o eliminan sin que tengan oportunidad de hacer dao; sin
embargo, en ciertas circunstancias patolgicas los mecanismos de transforma.
cin y/o eliminacin de estos compuestos pueden fallar, resultando en
alteraciones metablicas ms o menos graves. Por otro lado, las sustancias
txicas exgenas pueden considerarse en dos grupos generales, las qumicas y
las de origen bacteriano; las sustancias qumicas con efectos txicos en el
organismo pueden ingresar sin intencin teraputica, sino en forma accidental
o con premeditacin aviesa, o bien representar efectos excesivos o colaterales
de drogas y otras sustancias utilizadas con fines teraputicos; finalmente,
conviene distinguir en un grupo aparte a las toxinas bacterianas, en vista de
que tanto su papel en la enfermedad como sus mecanismos de accin son
peculiares.
Los factores que determinan la toxicidad de un compuesto, sea endgeno o
exgeno, son de dos tipos generales: biolgicos y qumicos. Los principales
factores biolgicos son:
capacidad de translocacin de membranas celulares,
lo que permite alcanzar tejidos internos a travs del aparato circulatorio o
digestivo;
capacidad de reserva del rgano o tejido afectado, que puede
seguir funcionando en condiciones basales a pesar de mostrar dao extenso;
tolerancia, que es el estado en que la respuesta a la misma concentracin
de una droga disminuye como consecuencia de la exposicin previa a la droga;
iv) idiosincrasia individual, que muchas veces depende de anomalas enzimticas hereditarias; v) especie, edad y sexo del individuo expuesto al compuesto
txico; vi) lesiones previas en los rganos comnmente afectados por la
sustancia txica; vii) estado nutricional del sujeto. Entre los factores qumicos
de toxicidad se encuentran:
ionizacin y solubilidad en lpidos, que
determinan en parte la capacidad de translocar membranas biolgicas;
'accin qumica, que puede ser inespecifica o no selectiva, como el efecto de
cidos concentrados (quemadura qumica), o bien especfica y selectiva, que
probablemente depende de receptores en la membrana celular o de combinaciones qumicas definidas, como el mercurio con los grupos sulfihidrilo de
algunas enzimas; iii) biotransformacin, que ocurre durante el metabolismo de
las sustancias txicas en dos pasos, el primero no sinttico o fase 1,
caracterizado por oxidaciones, reducciones e hidrlisis, y el segundo sinttico
o fase II, comprende conjugaciones y sntesis. Estas biotransformaciones se
262

llevan a cabo en los rganos y tejidos donde ingresa o sale del organismo la
sustancia txica, o sea intestino, piel, riones y pulmones; otro rgano de gran
importancia en el metabolismo de los compuestos txicos es el hgado, donde
el retculo endoplsmico liso participa por medio del sistema enzimtico de
hidrox ilacin.
Toxinas endgenas
En diversas enfermedades, muchas de ellas graves, se acumulan en el organismo
metabolitos que normalmente se encuentran a muy bajas concentraciones y
cuya vida media es corta; estos metabolitos interfieren con distintas reacciones
metablicas, acarreando nuevos trastornos que en principio pueden considerarse secundarios a los responsables de su elevacin. Un ejemplo de esto es la
uremia de la insuficiencia renal, donde la acumulacin de nitrgeno no
proteico en la sangre interfiere con la gliclisis de las clulas del sistema
nervioso central, lo que resulta en el coma caracterstico de la uremia.
La cetosis ocurre cuando el organismo no puede aprovechar carbohidratos para su metabolismo, como en la malnutricin y en la diabetes mellitus; en la
primera, el aporte -de hidratos de carbono es inadecuado, mientras en la
segunda, la falta de insulina no permite que la glucosa atraviese la membrana
celular, de modo que cuando existe hiperglicemia, las clulas se encuentran en
inanicin en medio de la abundancia. En ambos casos aumenta el metabolismo
de los I pidos que ahora constituyen la principal fuente de energa, con lo que
se movilizan las grasas de los depsitos y se concentran en el hgado. La
degradacin de las grasas produce cantidades de acetil-CoA superiores a la
capacidad de consumo del ciclo de Krebs y se condensa para formar cido
diactico, que pasa a la circulacin y satura sus propios ciclos oxidativos, con
lo que el nivel sanguneo de cuerpos cetnicos se eleva.
Los cuerpos cetnicos son el cido diactico, el cdo betahidroxibutrico y la acetona; son productos de oxidacin incompleta de los
cidos grasos. El cido diactico se forma por la condensacin de tres
molculas de acetil-CoA; el cido beta-hidroxibutrico y la acetona son
productos de la transformacin del cido diactico, que normalmente se
forma en el hgado y pasa a la circulacin, de donde lo aprovechan los
tejidos perifricos (especialmente msculo estriado) para su metabolismo
energtico.
El mecanismo de la cetosis no es slo produccin excesiva por degradacin
preferente de los lpidos, sino tambin deficiencia del ciclo de Krebs por
disminucin del oxaloacetato (que participa en el primer paso de ese ciclo)
que se deriva principalmente de las gluclisis; adems, tambin est disminuida
la lipognesis, lo que contribuye a desviar el equilibrio hacia el catabolismo de
263

las grasas. El efecto txico de los cuerpos cetnicos es doble: i) la eliminacin


del exceso de cido resulta en prdida de bases y agua por la orina, b que
conduce a la deshidratacin, ii) la acidosis y la deshidratacin afectan el
sistema nervioso central y producen depresin, estupor y coma.
Otra sustancia txica endgena es el amoniaco, cuya elevacin es frecuente
en sujetos con insuficiencia heptica, en vista de que el mecanismo principal
de eliminacin de NH 3 en el hombre es el ciclo de la urea, que se lleva a cabo
exclusivamente en el hgado.
El amoniaco que se encuentra normalmente en el organismo tiene dos
orgenes: externo, que proviene de la absorcin intestinal del NH3
derivado de la urea por bacterias, e interno, que se deriva del metabolismo de sustancias nitrogenadas proteicas o de nucletidos. El destino de
este NH 3 total en el organismo es triple: i) participa en la formacin de
urea a travs del ciclo de la ornitina, ii) se fija al cido glutmico para
formar glutamina, /YO se deriva a la sntesis de purinas, pirimidinas y
otros compuestos. De estos tres caminos metablicos el nico efectivo
para destoxificar el NH 3 (y el nico importante desde el punto de vista
cuantitativo) es el primero, que depende de la normalidad de la funcin
y de la circulacin del hgado. A esto se debe que cuando existen
lesiones parenquimatosas hepticas, o anastomosis portocavas intrahepticas que disminuyen el contacto de la sangre proveniente del intestino
coh los hepatocitos, los niveles sanguneos de NH 3 que son de 1 g/ml,
se, elevan hasta alcanzar a veces 4 pg/ml o ms.
La correlacin entre los niveles sanguneos de NH 3 y la gravedad del coma
heptico es satisfactoria aunque no perfecta; se supone que el exceso de NH3
se utiliza en el cerebro para sintetizar ms glutamina a partir del cidd
glutmico, lo que contribuye a disminuir el metabolismo oxidativo. Como el
tejido cerebral es uno de los ms susceptibles a las variaciones en el
metabolismo oxidativo, el coma heptico sera el resultado de mecanismos
muy similares al hipoglicmico o hipxico.
Toxinas exgenas
Las toxinas exgenas pueden considerarse en dos grupos generales, las
qumicas y las bacterianas; la divisin es artificial, porque algunos txicos
qumicos son de origen biolgico, pero sirve para subrayar la diferencia central
entre ellas, que es la participacin humana en las qumicas y su ausencia en las
derivadas de microorganismos. Las sustancias qumicas txicas exgenas son a su
vez de dos tipos, las que se preparan con-el propsito de administrarlas a seres
biolgicos, sean medicinas, aditivos alimenticios, cosmticos, pesticidas, etc., o
las que no se manejan con este propsito, pero que accidentalmente se ponen
en contacto con seres vivos, como reactivos qumicos (cidos fuertes, lcalis),

264

compuestos intermedios en la sntesis de polmeros industriales (cloruro de


vinilo), o antgenos potentes (formaldehdo, 2,4-dinitro-clorobenzeno). Es
obvio que los mecanismos de las alteraciones metablicas en las distintas
formas de intoxicacin por sustancias exgenas son muy diferentes; en lo que
sigue se resumen un ejemplo de intoxicacin qumica y otro de toxina
bacteriana, para ilustrar los diversos factores que participan en el dao tisular.
La intoxicacin por cianuro no es tan rara como podra pensarse: varios
compuestos de cianuro se usan tanto en la industria como en la agricultura
(pesticidas); el cianuro de hidrgeno se usa como fumigante y sus sales se
aplican en la metalurgia; otros compuestos de cianuro son solventes industriales o se usan en la sntesis de fibras, plsticos y adhesivos, etc.
El ion CN se combina vidamente con el hierro frrico Fe 2 + de la
citocromo-oxidasa (citocromo a) de la cadena respiratoria, con menos
avidez con el hierro ferroso Fe 3+ de la metahemoglobina, y en cambio
no se combina con el hierro frrico Fe 2 de la oxihemoglobina o de la
hemoglobina; la combinacin se realiza por medio de las valencias libres
del hierro en la citocromo-oxidasa, pero sin separarlo de su unin
tetravalente con el ncleo de la porfirina. El resultado es la interrupcin
de la cadena respiratoria, que se detiene en su ltimo paso y en muchas
especies animales, incluyendo al hombre, acarrea la muerte. La mayor
parte deiffla dosis subletal de cianuro se excreta por la orina en forma
de tiocianato, y el resto puede oxidarse hasta CO 2 y formato; la
conversin enzimtica de cianuro a tiocianato se lleva a cabo en
presencia de tiosulfato y se debe a la rodanasa, una enzima ampliamente
distribuida en el organismo. El tratamiento de la intoxicacin por
cianuro descansa en la observacin de que el ion frrico Fe 24" de la
metahemoglobina compite con la citocromo-oxidasa por el txico;
aunque en esta competencia la metahemoglobina lleva las de perder, el
hecho de que hay entre 100 y 1 000 veces ms metahemoglobina que
citocromo-oxidasa en el organismo inclina la balanza en favor de la
metahemoglobina. La teraputica de la intoxicacin con cianuro consiste
en aumentar la metahemoglobina en el organismo, lo que se logra
administrando nitrito de sodio; una vez que la metahemoglobina ha
desplazado al cianuro de la citocromo-oxidasa, formando la cianometahemoglobina, se administra tiosulfato de sodio por va inteavenosa; el
tiosulfato se combina con el cianuro, disocindolo de la metahemoglobina y 6w:tiendo tiocianato, un compuesto 200 veces menos txico que
se elimina rpidamente por la orina.
Se ha demostrado que la toxina diftrica (ver captulo 7) inhibe la sntesis
de protenas, tanto en sistemas solubles como en clulas de mamferos
conservadas en cultivo de tejidos; en el primer modelo experimental, la toxina
diftrica requiere la presencia de NAD para bloquear la transferencia de
aminocidos del RNA-aminoacil de transferencia a la cadena polipeptdica
naciente en los ribosomas. En este caso el NAD y la toxina diftrica forman
265

un complejo reversible que acta en la forma soluble de la transferasa II,


enzima que cataliza la formacin de uniones peptdicas; sin embargo, este
mecanismo no explica satisfactoriamente el efecto de la toxina diftrica en
clulas enteras, que es inhibicin no reversible del crecimiento. Adems, el
bloqueo en la sntesis de protenas slo se observa en las clulas intactas,
mientras que los extractos solubles de estas mismas clulas todava incorporan
aminocidos en las protenas, aunque a menor velocidad. La toxina diftrica es
una sola cadena polipeptidica de peso molecular de 62 000 daltons; si esta
protena se somete a ligera protelisis en presencia de un agente reductor se
producen dos fragmentos de tamao diferente: el fragmento A, con un peso
de 24 000 daltons, y el fragmento 8, que pesa 38 000 daltons. El fragmento A
tiene actividad enzimtica: cataliza la transferencia de la ADP-ribosa del NAD
a la aminocacil-transferasa I I, tambin conocida como "factor de elongacin 2"
(FE2). El FE2 es necesario para que el RNAt portador de la cadena
polipeptdica naciente se mueva desde el sitio aceptor hasta el sitio donador,
mantenindose en registro con el RNAm durante la biosntesis de protenas; la
actividad cataltica del fragmento A de la toxina diftrica puede expresarse
como sigue:
FE2 + NAD fragmento A ADP-ribosa-FE2 + nicotinamida +
El producto ADP-ribosa-FE2 es inactivo en la sntesis de protenas y no se
combina con los ribosomas. El efecto ms temprano de la toxina diftrica en
clulas cultivadas y en organismos intactos es la disminucin en la sntesis de
protenas asociada a una baja concomitante en la concentracin intracelular de
FE2 activo y un aumento de ADP-ribosa-FE2; sin embargo, este efecto no es
inmediato, sino que entre la administracin de la toxina diftrica y su iniciacin
transcurre un periodo variable antes de que empiece a disminuir la sntesis de
protenas (15 minutos a 1 hora), lo que se explica porque el nico FE2
sensible a la toxina es el que se encuentra libre en el citoplasma celular,
mientras que el unido a los ribosomas est protegido de la accin nactivadora;
por lo tanto, una vez que la toxina diftrica ha ingresado al interior de la
clula debe catalizar primero la transformacin de todo el. FE2 libre en
ADP-ribosa-FE2, y esperar a que se complete la sntesis de las molculas de
protena en proceso para que el FE2 fijo a los ribosomas se libere y pueda ser
inactivado.

4 Trastornos de la nutricin
La malnutricin se define como un estado anormal, capaz de producir
enfermedad, causado por la deficiencia o exceso, absoluta o relativa, de uno o
266

ms nutrientes esenciales; el estado patolgico puede ser clnicamente visible o


revelarse slo por medio de pruebas bioqumicas o fisiolgicas. Las dos formas
generales de malnutricin son la desnutricin y la obesidad exgena; dentro de
la desnutricin se reconocen estados producidos por deficiencia global de
alimentos, y situaciones patolgicas debidas a falta o disminucin en el aporte
de sustancias especficas, como vitaminas y otros elementos.
Una dieta normal es la que proporciona los alimentos para el crecimiento ptimo, el mantenimiento del metabolismo y la reproduccin. Las
sustancias que se ingieren como alimentos son de tres tipos:
las que
producen energa, ill las que contribuyen a la estructura de clulas y
tejidos, y iii) las que favorecen o regulan las dos funciones anteriores. La
medida en que un alimento contribuye al metabolismo energtico se
conoce como "valor calrico", y su participacin en la estructura es el
"valor nutritivo"; los alimentos de elevado valor calrico son los
carbohidratos y las grasas, mientras que las protenas tienen mayor valor
nutritivo. Las vitaminas y ciertos metales participan en la nutricin
catalizando o regulando las reacciones que permiten aprovechar los
valores calrico y nutritivo de los alimentos. Una dieta normal ser
aquella que provea al organismo la cantidad necesaria de energa, de
material estructural y de factores catalticos y de regulacin de las
reacciones metablicas. No hay cifras absolutas para los distintos alimentos, en vista de que los requerimientos varan con diversos factores,
como edad, sexo, talla, ocupacin, estado funcional, etc.; tampoco
existen cifras mnimas, ya que los alimentos no se aprovechan por
completo, y parte de las caloras ingeridas se invierten en su asimilacin
("accin dinmica especfica"). Sin embargo, existen cifras ptimas
diarias que incluyen caloras totales (3 000-4000), protenas (30-80 g),
y otros elementos como calcio, hierro y vitaminas, calculadas en funcin
de edad, sexo, etapa de crecimiento y embarazo.
Desnutricin
La desnutricin se define como el estado patolgico debido a una dieta
inferior a la requerida para llenar las necesidades del organismo; el concepto es
relativo ya que depende no slo de la cantidad y calidad de los alimentos
ingeridos sino tambin de los requerimientos del individuo. Para que uno o
ms de los 40 alimentos necesarios no lleguen al organismo en las cantidades
requeridas y las deficiencias se expresen a nivel clnico debe cumplirse una
serie de pasos que son:
disminucin en el aporte necesario, que puede
deberse a menor ingestin o a aumento en las necesidades del organismo; in
disminucin de la concentracin del elemento o elementos en los tejidos; a
deficiencia del proceso bioqumico que depende de su presencia; iv) "lesin
bioqumica", o sea alteracin al nivel metablico, y
emergencia de los
cambios anatmicos, que es cuando se hace el diagnstico clnico.
267

la relacin
El problema de la desnutricin tiene dos aspectos distintos:
que existe entre la deficiencia de diferentes principios alimenticios y las
manifestaciones clnicas, cuyo conocimiento actual permite el diagnstico
correcto y el tratamiento adecuado de la mayor parte de los trastornos
la educacin de trabajadores y
producidos por deficiencias nutritivas;
campesinos en un pequeo grupo de principios que modifiquen sus hbitos
tradicionales de alimentacin, parcialmente responsables de la elevada frecuencia de la desnutricin en Mxico. Este aspecto del problema de la desnutricin
es el ms difcil de plantear en forma operacional, en vista de que incluye
factores no slo mdicos sino tambin sociales, econmicos y polticos. Debe
sealarse que su solucin definitiva, tericamente posible, requiere una transformacin radical de la estructura de nuestra sociedad, que es imposible a
corto plazo, lo que establece que el mdico mexicano debe estar preparado
para sospechar, reconocer y manejar lo mejor que pueda la patologa de la
desnutricin, a la que todava deber enfrentarse por muchos aos.
La frecuencia real de la desnutricin en Mxico no se conoce, pero
basndose en investigaciones de los consumos alimenticios por familia y
por persona, as como en datos sobre produccin, importacin y
exportacin de los principales alimentos en el pas se ha sealado que en
1970 el 14.5 por ciento de la poblacin ~Mxico sufri hambre, y que
la dieta nacional tuvo deficiencia del 12 al 25 por ciento en nmero de
caloras por persona. Por ejemplo, en el Distrito Federal, el promedio de
caloras consumidas por persona al da es de 1 583, lo que representa un
dficit de 917 sobre una base de 2 500, y en otras ciudades como
Campeche, Chiapas, Durango, Monterrey y Mrida la situacin es muy
semejante; en cambio, en las zonas rurales el consumo diario de caloras
es a veces menor, como en Campeche, donde es de 1 444, con un dficit
de 1 056 caloras, pero tambin puede ser mayor, como en Durango,
donde es de 2 301, con un dficit de 198. Tambin en 1970 se encontr
que el 24.1 por ciento de la poblacin nacional censada no coma pan
de trigo, el 21.3 no coma carne, el 70.3 no coma pescado, el 38.9 no
tomaban leche y el 23.8 no tomaban huevos. Estas cifras slo sirven
como indicadores generales, en vista de que es posible que un individuo
como carne una vez al mes, o coma muy poca una vez al da, con lo
que estar desnutrido a pesar de que aparezca en el 78.7 por ciento que
s comen carne. Adems, la desnutricin como enfermedad no se
encuentra en la lista de padecimientos que deben comunicarse a la
Secretara de Salubridad y Asistencia, sino que ms bien se infiere en
diagnsticos como gastroenteritis o bronconeumona en los nios, o la
tuberculosis y la cirrosis heptica en adultos; en la "patologa de la
pobreza", la desnutricin ocupa un sitio prominente, no slo como
enfermedad grave, sino tambin como matiz de otros muchos padecimientos, a cuya frecuencia contribuye y cuya gravedad determina.
La insuficiencia alimenticia puede ser aguda o crnica y de gravedad muy
variable, aunque en general, en los nios tiende a seguir un curso agudo y
268

grave, mientras que en los adultos es crnica y larvada; adems, la desnutricin


puede ser primaria, cuando el aporte alimenticio es menor al normal sin causas
que lo condicionen, o bien secundaria, como complicacin de padecimientos
que interfieren con una o varias de las etapas por las que atraviesan los

alimentos hasta incorporarse al metabolismo. Los factores que interfieren con


el consumo de alimentos son:
disminucin del apetito que acompaa a
muchas enfermedades, traumatismos, operaciones quirrgicas, dolor, etc.; ii)
enfermedades gastrointestinales, como lcera pptica, diarreas de distintos
tipos, etc.; iii) embarazo, sobre todo cuando se acompaa de vmitos;
frmacos que disminuyen el apetito y dietas para adelgazar; y) interferencia
con la absorcin intestinal, como ocurre en resecciones gstricas, en sndrome
de malabsorcin de distintos tipos, en enfermedades infecciosas intestinales
(disentera bacilar o amibianal, etc.; vi) la utilizacin de los alimentos
disminuye en padecimientos como cirrosis heptica, hipotiroidismo, diabetes,
cncer, etc.; vii) ciertas sustancias nutritivas se pierden en situaciones como
lactancia, glucosuria, albuminuria, hemorragia aguda y crnica, etc.; viii)
finalmente, aunque la ingestin sea adecuada para las necesidades metablicas
basales, cuando stas aumentan puede haber un desequilibrio, como en los
periodos de crecimiento rpido, en el embarazo, en la fiebre, en el hipertiroidismo, en ciertas psicosis, etc.
Las alteraciones anatmicas secundarias a la desnutricin son variables y
dependen principalmente de tres factores: i) la edad del individuo afectado,
el tipo de desnutricin, sea global o especfica, y iii) las enfermedades
agregadas, que son principalmente infecciosas y degenerativas. En lo que sigue
se resumen algunos aspectos de la desnutricin proteica en los nios, ciertas
deficiencias de vitaminas y metales, y las relaciones entre la desnutricin y las
infecciones. La desnutricin proteica y calrica en los nios se caracteriza por
detencin en el proceso de crecimiento y desarrollo, no slo en estatura, sino
tambin del esqueleto y de la capacidad mental, que se manifiesta entre los 6
meses y los 5 aos de edad en el 90 por ciento de los casos; casi siempre se
debe a la ingestin de dietas deficientes en protenas, grasa y vitaminas, y ricas
en carbohidratos. Tosos los tejidos se encuentran alterados: la piel muestra
sequedad, hipercromia eritematosa al principio, que se hace violcea y despus caf
oscuro, dermatitis exfoliativa y fisuras, sobre todo en los sitios expuestos
al sol; la textura del pelo se hace irregular y el color se vuelve pajizo o caoba,
adems de que se cae con facilidad; existe diarrea en la mayor parte de los
nios, que en el 30 por ciento es bacteriana, y la mucosa de todo el aparato
,digestivo, pero especialmente la del intestino delgado, muestra atrofia que va
'desde moderada hasta extrema, lo que explica los casos de diarrea no
infecciosa y empeora an ms la desnutricin; con frecuencia desarrollan
infecciones del aparato respiratorio en las que se aslan grmenes enteropatge269

nos y se consideran como metastsicas; en el hgado existe esteatosis de grado


variable, pero con frecuencia intensa, que puede acompaarse de fibrosis y
ensanchamiento de los espacios porta, y habitualmente hay atrofia y fibrosis
del pncreas; en el laboratorio se encuentra hipoproteinemia con hipoalbuminemia, disminucin de las globulinas, anemia normoctica y eosinopenia,
disminucin de la acidez gstrica y de las enzimas duodenales, etc. En Africa
(y en otros pases, especialmente anglosajones) la desnutricin infantil se
conoce como kwashiorkor; el padecimiento fue descrito por primera vez en
Mxico, en 1908, con el nombre de "culebrilla". Se ha demostrado concluyentemente que la desnutricin infantil, el kwashiorkor y la "culebrilla" son la
misma cosa, de modo que si no se le llama a la enfermedad por su nombre
verdadero, que es desnutricin infantil, puede escogerse entre "culebrilla", que
es el trmino mexicano original, o kwashiorkor, que en el dialecto africano de
Acera significa "nio rojo".
La desnutricin es casi siempre global, y sus causas ms frecuentes en
Mxico son la pobreza y la ignorancia; los nios que la sobreviven
revelan un subdesarrollo fsico y psquico que los acompaa toda la vida
y que se manifiesta, entre otras cosas, por la frecuencia de los
padecimientos infecciosos que sufren. Sin embargo, ocasionalmente se
encuentran casos de deficiencias de vitaminas y metales, que conviene
mencionar brevemente. La falta de vitamina A se caracteriza por
trastornos oculares, principalmente ceguera nocturna (debida al papel de
la vitamina en la sntesis de los pigmentos visuales), xeroftalmia y
queratomalacia. La deficiencia de vitamina Si o tiamina en el hombre
resulta en polineuritis, con frecuencia simtrica y ascendente, caracterizada por dolores musculares, debilidad e incapacidad motora secundaria
a atrofia neuroptica de los msculos, con prdida de los reflejos
osteotendinosos, y en alcohlicos puede presentarse el sndrome de
Wernicke (confusin, ataxia y oftalmoplejfa) que muestra lesiones
hemorrgicas simtricas en los ncleos basales y cambios degenerativos
inespecficos en las clulas nerviosas; en el aparato cardiovascular se
produce beri-beri, con arritmia e insuficiencia cardiaca, con gasto cardiaco aumentado, disminucin del tiempo de circulacin y presin venosa
normal, adems de edema generalizado y resistente al tratamiento. La
deficiencia de niacina (acido nicotnico, vitamina B 3 ) casi siempre se
acompaa de carencias mltiples y presenta el cuadro complejo conocido
como pelagra, cuyas principales manifestaciones clnicas son debilidad y
fatigabilidad marcadas, dermatitis ms intensa en las reas expuestas al
sol, atrofia lingual, gingivitis, diarrea y trastornos neurolgicos y mentales; la pelagra es el estado carencial ms frecuente en todo el mundo.
(En pases desarrollados, la pelagra se caracteriza corno la enfermedad de
las "3D" o sea diarrea, dermatitis y demencia; sin embargo, en pases
subdesarrollados como Mxico debe . agregarse una cuarta "d m. que.
corresponde a defuncin.) La deficiencia en riboflavina se asocia a
queilitis, glositis, dermatitis seborreica, vascularizacin y opacidad de la
crnea, congestin de la esclertica y pigmentacin anormal del iris, etc.
270

La deficiencia en cido flico resulta en maduracin incompleta de los


eritrocitos, con anemia macrocitica megaloblstica. De los elementos
esenciales para el hombre, los cuatro que producen alteraciones metablicas cuando el aporte es deficiente son yodo, calcio, hierro y cobre; la
deficiencia de otros elementos como cloro, sodio, potasio y flor
resulta en trastornos patolgicos, pero no de tipo metablico. La
deficiencia de yodo resulta en produccin insuficiente de hormonas
tiroideas (tiroxina o tetrayodotirosina) y disminucin de sus funciones,
que son la regulacin del acoplamiento de la fosforilacin oxidativa con
la respiracin, la absorcin de monosacridos en el intestino, la biosntesis de protenas, la diferenciacin y el desarrollo celular, etc. Esta
deficiencia se traduce clnicamente por crecimiento menor que el
normal, disminucin del metabolismo banal y mixedema, con debilidad e
hipotona muscular, hipofagia y constipacin, lentitud mental y somnolencia, hipersensibilidad al fro, hipotensin arterial, disminucin del
dbito cardiaco, etc. La deficiencia de calcio produce alteraciones en la
excitabilidad de la placa neuromotora y del esqueleto, las primeras,
resumidas como tetania, y las segundas como raquitismo en el nio y
osteomalacia en el adulto. La falta de hierro trae como consecuencia
anemia, que tpicamente es microctica e hipocrmica; sus causas ms
comunes son las hemorragias crnicas, como en la lcera pptica
sangrante o en las metrorragias, o en situaciones donde los requerimientos de hierro aumentan considerablemente, como en el embarazo.
Las relaciones entre% desnutricin y las infecciones son complejas: por un
lado, las enfermedades infecciosas tienen efectos adversos directos sobre el
metabolismo y con frecuencia influyen en forma deletrea sobre la cantidad y
calidad de alimentos ingeridos por el enfermo, iniciando o empeorando la
desnutricin; adems, las poblaciones con ndices elevados de padecimientos
infecciosos debilitantes tienen una reduccin real en su capacidad productiva
de alimentos, no slo por disminucin de la fuerza colectiva, sino porque
varias enfermedades infecciosas afectan tambin a los animales, que producen
menos alimentos. Por otro lado, existen pruebas convincentes de que las
deficiencias nutricionales modifican la resistencia del husped a distintos tipos de agentes infecciosos; en la mayor parte de los casos la enfermedad infecciosa
se agrava, lo que se conoce como sinergismo y se observa en infecciones
producidas por bacterias, rickettsias, protozoarios y helmintos intestinales; en
cambio, en ciertos modelos experimentales de infecciones producidas por virus,
protozoarios o helmintos sistmicos, las deficiencias especificas de ciertas
vitaminas y minerales inhiben el desarrollo del agente infeccioso, lo que se ha
denominado antagonismo. Debe mencionarse que este fenmeno no ha sido
documentado de manera satisfactoria en ningn caso de deficiencia alimenticia
natural o experimental en el hombre.
Los determinantes nutricionales de sinergismo incluyen: i) disminucin
en la capacidad del husped para sintetizar anticuerpos, ) disminucin
271

en la actividad fagocitica de leucocitos polimorfonucleares y necrfagos,


iii) interferencia con la produccin de sustancias protectoras inespecficas (complemento, properdinaI, iv) disminucin de la resistencia inespecfica a toxinas bacterianas, y) disminucin en la intensidad de la
respuesta inflamatoria, vi) defectos en los mecanismos de cicatrizacin y
reparacin, vii) variaciones en la actividad de las glndulas endocrinas.
Obesidad
La otra forma de malnutricin es el sobrepeso debido a la ingestin excesiva
de alimentos, que debe distinguirse de otros tipos de obesidad patolgica
endgena, de origen endocrino. La obesidad exgena es poco frecuente en
pases pobres, o en las clases econmicamente dbiles de los pases ricos, pero
cuando ocurre es un estado patolgico tan grave como la desnutricin. La
obesidad no es lo opuesto a la desnutricin, ya que pueden existir sujetos
obesos y desnutridos; la obesidad resulta de la prdida del equilibrio entre la
energa obtenida de los alimentos y el consumo que se hace de ella en el
metabolismo, en la conservacin de la temperatura y en los almacenes de grasa
y glucgeno. El balance energtico positivo de los obesos puede deberse a una
ingestin mayor de alimentos, a la disminucin en el gasto energtico, o a la
combinacin de ambos factores. La obesidad puede clasificarse segn sus
posibles mecanismos en dos grupos: i) reguladora (sin anormalidad metablica
primaria) que se divide en psicolgica, como en sujetos neurticos que
canalizan su angustia a travs de la comida, o en individuos no neurticos pero
vctimas de factores culturales (como la propaganda comercial), Y fisiolgica,
donde el aumento de la ingestin de alimentos es por lesiones hipotalmicas, o
la disminucin en la actividad fsica debida a parlisis y otras lesiones
inmovilizantes; ii) metablica, que reconoce variedades enzimticas o por
defectos en receptores, como en los ratones obesos; hormonal, como en el
sndrome de Cushing, y neurolgica, como en la lipodistrofia.
Las autopsias realizadas en sujetos con obesidad monstruosa (definida
como aumento del 100 por ciento sobre su peso normal) casi nunca
muestran cambios patolgicos definidos o dramticos. Existe infiltracin
adiposa en varios rganos, como miocardio, pncreas y ganglios linfticos, que seguramente no tiene ninguna consecuencia funcional, y
esteatosis heptica y renal, que tampoco se traducen en problemas
fisiolgicos. En cambio, la obesidad puede empeorar ciertos padecimientos, como la diabetes, la hipertensin arterial y la aterosclerosis; las
complicaciones vasculares postoperatorias, como la trombosis y la embolia, son por lo menos dos veces ms frecuentes en los sujetos obesos que
en los de peso normal, y lo mismo ocurre en los infartos pulmonares.
Existe un sndrome clnico caracterizado por obesidad monstruosa,
somnolencia, prurito, cianosis, respiracin peridica, policitemia, hiper-

trofia ventricular derecha e insuficiencia cardiaca, que se conoce como


sndrome de Pickwick y se atribuye a disminucin de la ventilacin
alveolar, con presin parcial disminuida de 0 2 y aumentada de CO 2 en
los alvolos, hipoxia a hipercapnia; se acepta que todo el cortejo
sintomtico y los cambios fisiopatolgicos son consecuencia de la
disminucin en la amplitud de los movimientos respiratorios del trax y
diafragma, debidos al grueso panculo adiposo torcico que produce
trax en tonel con aplanamiento del diafragma.
Una lesin recientemente descrita es el dao heptico que ocurre en
enfermos obesos en los que ha fracasado el tratamiento mdico y son
sometidos a operaciones quirrgicas que desfuncionalizan la mayor parte del
intestino delgado, anastomosando la parte inicial del yeyuno con la porcin
terminal del leon; en estos casos se logran disminuciones de peso marcadas en
tiempos relativamente breves (por ejemplo, prdida de 120 kilos en 8 meses),
Pero el hgado puede mostrar estenosis intensa y fibrosis portal, que
posteriormente desaparece cuando 'se estabiliza el peso corporal, y en unos
cuantos casos se ha observado progresin de las lesiones hepticas hasta
constituir una cirrosis con cuerpos de Mallory e insuficiencia heptica,-que ya
no es reversible. La causa de esta complicacin se desconoce, pero se ha
sugerido que se debe a las toxinas producidas por grmenes gramnegativos y
anaerobios que proliferan en la luz del asa intestinal desfuncionalizada.

5 Tres casos clnicos de trastornos del metabolismo y la nutricin


Caso 1
R.K.W., masculino de 48 aos de edad, con antecedentes de diabetes en
su familia (su madre y abuelo materno fallecieron de diabetes, la primera
con la enfermedad diagnosticada y bajo tratamiento) ingres al hospital para el tratamiento de gangrena del artejo derecho. El enfermo era conocido
en la institucin desde haca 13 aos, en que se le diagnostic diabetes
mellitus tipo adulto y se haba manejado con dieta e hipoglicemiantes
por via bucal; en dos ocasiones haba presentado coma diabtico, que el
mismo enfermo atribua a periodos breves de transgresiones dietticas e
irregularidad en la toma de sus medicinas. Desde haca 2 aos tena
retinopatia diabtica moderada, albuminuria y discreto edema de extremidades inferiores. Haca 3 semanas haba observado cambio de coloracin en el artejo derecho, que poco a poco se puso de color negro y
consistencia muy dura; no haba tenido dolor pero en e! tiempo de
consulta haba perddW la sensacin en el artejo. En el hospital se
encontr hiperglicemia de,190 mg, glucosuria -H-, albuminuria de 1.68
g, cilindros hialinos y piocitos -1-1- en la orina, biometra henttica
normal. En la tarde- de su internamiento present bruscamente dolor
precordial intenso irradiado al brazo izquierdo, sensacin de angustia,
273

272

prdida de la conciencia y choque cardiognico, con presin arterial de


80/60; un electrocardio grama mostr una extensa zona de isquemia que
abarcaba la cara posterio r y la base del corazn. El enfermo falleci a las
16 horas de haber presentado el dolor precordial. En la autopsia se
encontr aterosclerosis generalizada 1118, cardiomegalia de 430 g con
hipertrofia del ventrculo izquierdo (1.4 cm de espesor), un infarto del
miocardio reciente que abarcaba la mitad posteroinferior del tabique y la
base de ambos ventrculos, un trombo reciente en la coronaria circunfleja posterior, el pncreas era de tamao y peso normales, pero con el
microsco p io se observaban casi todos los islotes de Langerhans con
hialinizacin parcial o total, y el material hialino era positivo con la
tincin para amiloide (rojo congo observado con luz polarizada). Los
riones pesaban 200 g cada uno, eran de color rosado oscuro y tenan la
superficie finamente granular, con algunas depresiones serpiginosas de
mayor tamao y distribucin irregular; en el corte la corteza estaba
disminuida de espesor en relacin con la mdula, y con el microscopio
se observaba engrosamiento hialino de la matriz mesangial en la mayor
parte de los glomrulos, arteriolosclerosis hialina de arteriolas aferente y
eferente, y pielonefritis focal crnica cortical. En cortes obtenidos de la
arteria popltea del miembro inferior derecho se observaba una aterosclerosis obliterante.
Este msumen corresponde a un caso caracterstico de diabetes mellitus, con
antecedentes familiares y cqn diagnstico hecho 13 aos antes de su muerte,
que present diversas complicaciones vasculares y falleci como consecuencia a
de una de ellas, un infarto del miocardio. La gravedad de las complicaciones de
la diabetes mellitus se ha asociado al control irregular del padecimiento, o sea
que en individuos disciplinados que siguen fielmente las instrucciones del
mdico, las complicaciones vasculares parecen ser menos frecuentes e intensas,
y adems tardan ms tiempo en instalarse. El enfermo ya tena aterosclerosis
avanzada, microangiopata retiniana y nefropata diabtica cuando lleg por
ltima vez al hospital, a atenderse una de las complicaciones ms comunes de
la enfermedad vascular generalizada, la gangrena de las extremidades; el
episodio que termin con su vida es mucho ms frecuente en diabticos que
en la poblacin no diabtica de la misma edad y sexo, y tambin es
consecuencia de las alteraciones vasculares que son la regla en los diabticos.
Caso 2
A.L.M., campesino de 35 aos de edad, con antecedentes de habitacin
en psimas condiciones de higiene y alimentacin deficiente en cantidad
.y calidad, acudi al hospital por diarrea, dermatosis de extremidades y
edema de miembros inferiores de 6 meses de evolucin. Relat que
desde haca unos 20 aos la piel de las extremidades se le puso de
consistencia aumentada, gruesa y de color caf oscuro, con descamacin
abundante y grietas ocasionales, sobre todo en los pliegues, como
274

muecas y tobillos; no le di importancia a estos cambios porque en su


pueblo casi todos los jvenes de su edad mostraban las mismas alteraciones. Desde la misma fecha haba presentado diarrea con exacerbaciones
y remisiones, de 4-6 evacuaciones diarias, lquidas, de color amarillo
claro y poco ftidas. Tampoco les di importancia por la misma razn
que a los cambios cutneos. Haca 6 meses empez a sentir astenia,
somnolencia, prdida de la libido y not edema de miembros inferiores,
poco aparente en las maanas, pero que se haca muy notable al
terminar el da; acudi al hospital porque el edema haba ido en
aumento y ya casi no desapareca durante la noche, adems de que la
astenia casi no le permita trabajar y la diarrea se haba exacerbado. En
la exploracin fsica el enfermo meda 1.65 m de estatura y pesaba 47
Kg, era bradipsquico y se encontraba desorientado en el tiempo y en el
espacio; su edad aparente era 10 aos mayor a la que deca tener, estaba
emaciado y mostraba atrofia de masas musculares, piel de cabeza y
cuello seca y de color violceo, dermatosis de piel de extremidades, ms
intensa en las porciones distales, caracterizada por engrosamiento y
endurecimiento de la piel con exfoliacin abundante en placas y fisuras
mltiples, pero no profundas en los pliegues; adems tena edema blanco
y duro de miembros inferiores que llegaba hasta tercio medio de muslos.
No haba hepato o esplenomegalia, ni signos de hipertensin portal;
haba atrofia testicular. Los exmenes de laboratorio mostraron anemia
de 10 g de Hb, leucopenia de 3 200 leucocitos con cuenta diferencial
normal, hipoproteinemia de 3.9 g con 1.4 de albmina y 2.5 de
globulinas, albuminuria de 0.95 g, pruebas funcionales hepticas normales. La biopsia peroral del intestino delgado revel atrofia marcada de las
vellosidades, que aparecan anchas, aplanadas y con prdida de los
pliegues, disminucin del nmero de clulas caliciformes y de las mitosis
epiteliales, edema de la lmina propria con dilatacin vascular y denso
infiltrado inflamatorio constituido por clulas mononucleares y plasmaticas. Se diagnostic desnutricin grado II con pelagra y sndrome de
malabsorcin intestinal y se inici tratamiento a base de alimentacin
balanceada, vitaminas y esteroides; a las dos semanas el edema haba
desaparecido, la diarrea haba disminuido de intensidad (tena 2-4
evacuaciones diarias, pero todava lquidas y de color caf claro) y el
enfermo se encontraba mejor. En esa fecha se fug del hospital y desde
entonces no se-tiene noticia de l.
Este enfermo era un campesino huichol proveniente de la barranca de las
Guayabas, cerca de San Andrs Cohamiata, poblacin de unos 200 habitantes
en la sierra de Nayarit; cuando fue visto en el hospital presentaba un cuadro
clsico de desnutricin crnica con pelagra; adelgazamiento extremo, trastornos mentales consistentes en bradipsiquia y desorientacin profunda, dermatosis caracterstica, sndrome de malabsorcin con atrofia pronunciada de la
mucosa del intestino delgado, hipoproteinemia y edema de miembros inferiores.
Su dieta habitual consista en una taza de atole y una tortilla al da; cada vez
que haba fiesta en el pueblo (4-6 veces al ao) tomaba un plato de frijoles
275

con chile y algo de carne, junto con uno o dos vasos de tesquinn, con lo que
se embriagaba y vomitaba la comida; la ingestin de bebidas alcohlicas hasta la
embriaguez era cada una o dos semanas. En San Andrs hay un depsito de
agua construido por la Secretara de Salubridad y Asistencia que est vaco,
hay postes y alambres colocados, pero no hay luz elctrica, no hay sistema de
drenaje y en 1971 estuvo el ltimo pasante de medicina haciendo su servicio
social en la poblacin; Colas, el Marakarne de la regin, que tambin ejerca la
medicina tradicional, falleci en 1974. El caso representa el prototipo de la
desnutricin en el adulto, pero no mostr dos de sus complicaciones ms
comunes, que son la cirrosis heptica y alguna enfermedad infecciosa, con
frecuencia la tuberculosis pulmonar.

que escap a una superinfeccin con Pseudomonas no son claras, pero el


hecho es que el proceso infeccioso intestinal y pulmonar respondi al
tratamiento, no sin haber empeorado la desnutricin del nio, que en dos das
perdi 590 g de peso. Al volver a la sala de Pediatra el nio estaba peor que
cuando lleg al hospital, ya que su peso era menor, pero por lo menos haba
sobrevivido a una infeccin grave y al peligro de otra infeccin mortal; todava
debe recuperarse de la desnutricin y regresar al ambiente de donde proviene,
que determin su problema alimenticio inicial y que la institucin no puede
hacer nada por cambiar.

Caso 3
L R., nio de 3 meses de edad, nacido a trmino de parto normal, de
madre sana, atendida en el hospital, que ingres a Urgencias proveniente
del Servicio de Pediatra por deshidratacin y desequilibrio electroltico
graves, debidos a enterocolitis infecciosa adquirida en la sala mientras
se estaba tratando de una desnutricin de grado II. Pesaba 3 990 g,
meda 53 cm, el pulso era de 100 x mM y la temperatura de
39.2C Como ya se haba establecido que la epidemia de diarrea
infecciosa se deba a E. coli enteropatgena no se hicieron cultivos de heces
fecales, sino que inmediatamente se inici tratamiento con antibiticos y se
continu la hidratacin. Diez horas despus se auscultaron estertores
crepitantes en la base pulmonar derecha, se diagnostic bronconeumona
y se administr oxgeno usando la mascarilla que tena puesta otro nio
con infeccin respiratoria por P. aeruginosa; esto se hizo porque no
haba otra accesible en ese momento, pero la mascarilla no se lav ni se
intent esterilizar. Dos das despus el enfermo pesaba 3 400 g, l pulso
era de 85 x min, la temperatura de 38.5C, estaba inconsciente pero
tranquilo, la piel se senta hmeda, haba dejado de toser y . ya no se
auscultaban estertores pulmonares; adems, las evacuaciones haban
adquirido caracteres normales, por lo que se regres a su sala para
continuar manejando el problema de desnutricin.

Este nio de 3 meses de edad tena desnutricin grado II al llegar al


hospital, donde haba una epidemia de gastroenteritis por E., culi patgenos;
aunque la institucin debera haber cerrado su Servicio de Pediatra con
objeto de eliminar a los grmenes infecciosos, no puede hacerlo por la presin
de los nios enfermos que. siguen llegando con problemas que deben ser
atendidos. La historia ilustra un episodio en la evolucin del padecimiento,
que es la desnutricin: el sinergismo entre las enfermedades infecciosas y las
deficiencias alimenticias. El nio desnutrido adquiere la gastroenteritis con
mayor facilidad que el bien alimentado, y adems presenta una complicacin
temible, que es la broncneumona metastsica o endgena; las razones por las,
276

277

6 Resumen
1 Los trastornos del metabolismo se deben a cambios en la actividad de
enzimas o en la presencia de cofactores, mientras que los trastornos de
la nutricin afectan la concentracin del sustrato o de algunos cofactores, por disminucin en el aporte alimenticio-.
2 Los trastornos del metabolismo son congnitos y adquiridos; los
congnitos se caracterizan por: i) son anomalas enzimticas congnitas
producidas por mutaciones, ii) son ms frecuentes en el nacimiento o
en la infancia, lid pocos estn ligados al sexo, iv) la ocupacin no influye
en su frecuencia, y) casi no existen modelos experimentales, vi) son
raros, vil) el tratamiento es poco efectivo, viii) el pronstico es malo,
ix) los principales son errores congnitos del metabolismo, sobre todo
de aminocidos y carbohidratos.
3 Las caractersticas principales de los trastornos adquiridos del metabolismo son: i) resultan de la interaccin entre el organismo y el medio ambiente, ii) la edad y el sexo influyen a travs de factores socioeconmicos,
il la ocupacin es importante, sobre todo en las intoxicaciones industriales,
iv) se reproducen en el laboratorio con facilidad, y) son frecuentes, vi)
el tratamiento es til y la profilaxis efectiva, viii tienen buen pronstico, viii) los tipos principales son trastornos de la nutricin, intoxicaciones, efecto de toxinas biolgicas %j'enfermedades yatrgenas producidas poPiermacos teraputicos.
4 Los errores congnitos del metabolismo son trastornos metablicos
debidos a anomalas enzimticas hereditarias, que resultan en: i) ausencia
total de la enzima, ii) presencia de la protena enzimtica pero inactiva
por cambio en la estructura primaria y/o en la conformacin, iii) falta
de cofactores o presencia de inhibidores.
5 La fenilcetonuria se debe a la ausencia de hidroxilasa de fenilalanina, la
tirosinosis es consecuencia de falta de oxidasa de cido p-hidroxifenilpirvico, la alcaptonuria resulta de la disminucin en la actividad de la
oxidasa de cido homogentsico, y el albinismo muestra disminucin o
ausencia de tirosinasa.
6 En las enfermedades producidas por almacenamiento de glucgeno se
reconocen 10 tipos; los principales son: i) tipo I (Von Gierke) por
tipo II (rompe) puf falta de alfa
deficiencia de glucosa-6-fosfatasa,
tipo III (Forbes) disminucin de enzima "desrami11-41-glucosidase,
ficadoear o amilo-1-6-glucosidasa, iv) tipo IV (Anderscin) ausencia de
amilo-(1-4--1-6)-transglucosidasa. En el tipo III el glucgeno almacenado es normal, mientras en el IV es anormal.
7 En la galactosemia el defecto es disminucin .o ausencia de actividad de
la enzima galactosa-1-fosfo-uridil-transf erasa, que cataliza la transformacin de galactosa en glucosa;
, hay cataratas, cirrosis heptica y deficiencia mental.
8 En la gota hay un exceso en la formacin de Cido rico, que no se
elimina y se deposita en los tejidos, formando tofos en articulaciones y
278

riones. las lesiones se deben a enzimas lisosomales de leucocitos


polimorfonucleares; hay aceleracin de aterosclerosis, hipertensin arterial y lesiones renales.
9 La diabetes mellitus es una enfermedad hereditaria autosmicarecesiva
debida a la falta de efecto insulnico en los tejidos que altera el metabolismo intermedio de varios tipos de sustancias: i) no se aprovechan los
carbohidratos, que se eliminan por la orina y causan poliuria, deshidratacin, hipovolemia y choque; ii) se acelera el catabolismo de las grasas
con formacin de cuerpos cetnicos, acidosis, prdida de bases e
hipovolemia; iii) disminuye la biosntesis de protenas.
10 Las lesiones anatmicas en la diabetes ocurren en pncreas, con: i)
disminucin de islotes de Langerhans, ) hialinizacin de los mismos,
iii) infiltracin por clulas inflamatorias, iv) prdida de clulas beta. En
el aparato cardiovascular se encuentra: i) aterosclerosis generalizada
intensa, con- mayor frecuencia de infarto del miocardio, de accidentes
vasculares cerebrales y de gangrena de miembros inferiores;
arteriolosclerosis generalizada, que afecta al riiion, y
microangiopatia, que
altera retina, nervios y msculo perifrico. En los riones hay: i)
glomerulopata diabtica, que puede ser difusa, nodular o exudativa,
nefrosclerosis arterio y arteriolosclertica,
nefrosis glicognica y iv)
pielonefritis aguda y crnica, con papilitis necrosante. En los ojos,
donde se encuentra i) retinopata diabtica,
11 Los trastornos adquiridos del metabolismo pueden ser carenciales o
txicos; estos ltimos son endgenos y exgenos, segn el origen de las
sustancias txicas. Los factores que determinan la toxicidad de un
compuesto son biolgicos, como la capacidad de translocacin de
membranas celulares, la capacidad de reserva de los tejidos, la tolerancia
y la idiosincrasia individual, la especie, edad y sexo del individuo, su
estado nutricional y otras enfermedades presentes; tambin son qumicos, como ionizacin y solubilidad del compuesto en lpidos, la accin
qumica, y la biotransformacin, que se lleva a cabo en el hgado.
12 La cetosis se produce cuando se acumulan cuerpos cetnicos, que son el
cido diactico, el beta-hidroxibutrico y la acetona; se 'derivan , del
metabolismo incompleto de los lpidos, por condensacin de la acetilCoA, y causan prdida de bases y agua por la orina, con acidosis, que
juntos afectan el sistema nervioso central y resultan en depresin,
estupor y coma.
13 El NH 3 se deriva del intestino, por la ureasa de las bacterias, y del
catabolismo de sustancias nitrogenadas; se elimina por medio de: i) el
ciclo de la urea, ii) sntesis de glutamine, il sntesis de purinas,
pirimidinas y otros compuestos. El ciclo de la urea es el nico
importante desde un punto de vista cuantitativo para detoXificar el
NH 3 , y depende exclusivamente del hgado; en la insuficiencia heptica
hay acumulacin de NH 3 que afecta el sistema nervioso central y
produce coma heptico.
14 El 'cianuro bloquea la cadena respiratoria al combinarse con el hierro
frrico Fe2+ de la citocromo-oxidasa (citocromo a). La toxina diftrica
279

inhibe la sntesis de protenas al catalizar la transferencia de la


ADP-ribosa del NAD a la aminoacil transferasa II (FE2), lo que resulta
en el complejo ADP-ribosa-FE2, compuesto inactivo en la sntesis de
protenas.
15 La malnutricin es un estado anormal, capaz de producir enfermedad,
causado por la deficiencia o exceso, absoluta o relativa, de uno o ms
nutrientes esenciales. Las dos formas generales de malnutricin son la
desnutricin, que puede ser global o de nutrientes especficos, y la
obesidad,

anatmicas especficas, pero muestran mayor intensidad de ateroscierolis, mayor frecuencia de cardiopata hipertensiva o de lesiones
anatmicas de diabetes, de trombosis y embolia, o de infartos p ulmonares.

16 La desnutricin es el estado patolgico debido a una dieta inferior a la


requerida para llenar la necesidades del organismo, y puede ser primaria,
cuando el aporte alimenticio es menor al normal sin causas que lo
condicionen, y secundaria, como complicacin de otros padecimientos
que interfieren con una o varias etapas por las que atraviesan los
alimentos hasta incorporarse al metabolismo.
17 Los cambios anatmicos en la desnutricin dependen de: d edad, ii)
tipo de desnutricin, N) enfermedades agregadas. La desnutricin
proteico-calrica en los nios cursa con detencin del crecimiento y
desarrollo, retraso mental, dermatitis pelagroide, cambios en el pelo,
diarrea con atrofia pronunciada de la mucosa ,del intestino delgado,
esteatosis heptica con fibrosis portal, fibrosis y atrofia pancretica.
18. Lat deficiencias. especficas son las siguientes: i) vitamina A, produce
ceguera nocturna, xeroftalmia y queratomalacia; ii) vitamina 8 1 o
tiamina, resulta en polineuritis con atrofia muscular netiroptica, y
beri-beri, con arritmia e. insuficiencia cardiaca; iii) vitamina 8 3 o
niacina, conduce a pelagra, con dermatosis, diarrea y trastornos neurolgicos y mentales; iv) riboflavina, muestra lesiones cutnea; como
dermatosis seborreica, queilitis, y oculares como opacidad de la crnea,
congestin de la esclertia y pigmentacin anormal del iris; y ) yodo,
que acarrea hipotiroidismo con disminucin del crecimiento y del
metabolismo basal, debilidad e hipotona muscular, mixedema, lentitud
mental, somnolencia, criestesia, hipotensin arterial, etc.; vil calcio, cuando
es aguda resulta en tetania, y cuando es crnica produce raquitismo
en los nios y osteomalacia en los adultos; vii) hierro, que produce
anemia microctica e hipocrmica.
19 Las infecciones agravan la desnutricin, y esta ltima favorece el establecimiento y empeora las enfermedades infecciosas, lo que se conoce como
sinergismo; los determinantes nutricionales del sinergismo son: disminucin en la sntesis de anticuerpos, fi) disminucin en la fagocitosis,
disminucin en la sntesis de sustancias protectoras que no anticuerpos, iv)
disminucin de la resistencia inespecfica a toxinas, v) disminucin de la
respuesta inflamatoria, vi) interferencia con los mecanismos de cicatrizacin y reparacin, vii) alteraciones endocrinas.
20 La obesidad es una forma de malnutricin debida a la ingestin excesiva
de alimentos, a la disminucin en el gasto energtico, o a la combina- '
cin de ambos factores. Los sujetos obesos tienen pocas alteraciones
280
281

Captulo 10

PATOLOGIA GENERAL DE LA CIRCULACION

Conten ido
1 El sistema circulatorio
2 Edema
Edema localizado
Edema generalizado
3 Congestin y hemorragia
Congestin
Hemorragia
4 Insuficiencia circulatoria localizada
Espasmo
Lesin anatmica vascular
Aterosclerosis
Arteritis
TrombOsis
.Sndrome de coagulacin intravascular
diseminada
Embolia
Infarto
5 Choque
6 Dos casos clnicos de patologa general
de la circulacin
7 Resumen

283

e
1 El sistema circulatorio
El aparato circulatorio consta de tres partes, que contribuyen en forma distinta a
mantener a la sangre en movimiento: i) el corazn; que acta como fuente de
energa mecnica provista de mecanismos de autorregulacin que le permiten
mantener volumen y presin constantes, a pesar de las variaciones fisiolgicas
en la cantidad de sangre que maneja; ii) las arterias y las venas, que funcionan
como tubos conductores, llevando la sangre desde el corazn hasta los
distintos tejidos y recogindola de all mismo para devolverla al corazn,
provistos de mecanismos que regulan la cantidad y la presin de la sangre
circulante, y
los capilares, que representan un rgano de intercambio
sensible a los requerimientos de los distintos tejidos donde se encuentra, a
travs del cual la sangre puede desempear sus funciones nutritivas y
excretoras. La funcin nutritiva de la sangre consiste en la distribucin de 02,
glucosa, aminocidos, hormonas y otras muchas sustancias en todos los tejidos
del organismo; la funcin excretora permite que la sangre reciba de las clulas
los productos del catabolismo, como el CO 2 , los cidos fijos y otros
metabolitos, que deben llegar a pulmones y riones, donde se eliminan al
exterior. Cuando la circulacin no es suficiente, se altera el metabolismo
celular y la gravedad del cambio depender de la magnitud de la insuficiencia
circulatoria, de su duracin y del tipo de tejido afectado; con frecuencia se
considera a la isquemia como equivalente de anoxia, pero en realidad es
mucho ms que eso, aunque al principio lo que ms afecta a las clulas es la
combinacin de deficiencia de 0 2 y exceso de CO 2 . Los trastornos de la
'pueden separarse en dos grupos, que son las modificaciones locales

circulacin
en la distribucin de la sangre y las alteraciones sistmicas del aparato
circulatorio, que afectan a todo el organismo; adems, conviene incluir en esta
discusin al edema, tanto local como generalizado, que aunque no se trata de
un trastorno propiamente circulatorio, con mucha frecuencia es manifestacin
de cambios anormales en la circulacin.

2 Edema
Se entiende por edema al aumento de lquido en el compartimiento intersticial,
por lo que resulta incorrecto hablar de "edema. intracelular". El edema no es
285

una enfermedad sino un signo o manifestacin de otros procesos patolgicos, y puede ocurrir en forma localizada o generalizada; cuando es localizado
se debe a alteracin en los mecanismos de intercato de lquidos en la
intimidad de los tejidos, mientras que cuando es generalizado, adems de las
alteraciones en los mecanismos mencionados, tambin muestra cambios en la
circulacin, en la funcin renal y en la secrecin de algunas hormonas, que
confluyen a producir hipervolemia.
Edema localizado
El intercambio de lquidos en la intimidad de los tejidos se realiza entre
dos parejas de compartimientos: O el intravascular y el extravascular,
separados por la membrana capilar, y ii) el intersticial y el intracelular,
separados por la membrana celular. El complejo formado por los
compartimientos intravascular, intersticial e intracelular est "abierto"
por los dos extremos, en vista de que el plasma sanguneo est sujeto a
los mecanismos -reguladores de volumen y concentracin, y la clula
puede alterar la concentracin y el volumen del lquido circulante por
medio de su metabolisnio. De todos modos, si el sistema a considerar est
formado por una membrana semipermeable que separa dos compartimientos con soluciones que ejercen presiones osmtica e hidrosttica, los
mecanismos de intercambio sern puramente fsico-qumicos. En el caso
del sistema extracelular (compartimientos intravascular e intersticial,
separados por la membrana capilar) el intercambio de lquido , estara
regulado por el principio de Starling, quien postul que la direccin en
que se mueven los lquidos a travs de una membrana semipermeable
est determiada por la suma algebraica de la presin hidrosttica
intravascular
la presin onctica extravasclar + la presin onctica
intravascular + la presin tisular extravascular; en la figura 10-1 puede
verse que en la arteriola prevalecen las presiones que sacan al lquido
fuera del vaso, en el 'capilar la suma de las presiones es cero, y en la vnula
domMan las presiones que regresan el lquido al interior del sistema
vascular. Sin embargo, la observacin directa del intercambio de lquidos
a travs del rbol circulatorio periftico por medio de colorantes de
pequeo tamao molecular y microcinefotografa revela que en tejidos
normales el sitio de salida del lquido no son las arteriolas sino les
vnu/as. La explicacin de este hallazgo, contradictorio en apariericia;"es
que los colorantes empleados se fijan a las . protenas, por lo aue. la
observacin slo se aplica a sustancias de elevado peso molecular, que
probablemente salen a travs de las "aperturas" que dejan entre s las
clulas endoteliales cuando se contraen (captulo 4); esto :debe alterar el
equilibrio de fuerzas fsico-qumicas postulado por Starling.
En casi todos los tipos de edema localizado no hay aumento en el volumen
total de lquido extra celular, sino que el edema s debe a la redistribucin de
los lcWidos por defectos en los mecanismos que regulan -su intercambio en
reas localizadas del organismo; ,aun en el Caso del edema pulmonar en la
insuficiencia cardiaca, que cursa con hipervolemia sistmica, los mecanismos
286

postulados tambin son de naturaleza local. Los tipos principales de edema


localizado son los siguientes (tabla 10-1): i) inflamatorio, en el que existe
aumento en la permeabilidad de la membrana vascular por la presencia de
separaciones o "aperturas" entre las clulas endoteliales, que resultan de la
contraccin de estas clulas inducidas por algunos mediadores qumicos como
histamina o bradiquinina (captulo 4); la salida de protenas de elevado peso
molecular disminuye la presin onctica intravasular, que normalmente retiene
lquido en el interior de los vasos, con lo que la presin de filtracin ser
mayor. Si a esto se suma el hecho de que hay un aumento absoluto en el
volumen circulatorio local y en la presin hidrosttica intravascular, as como
bloqueo del drenaje linftico por fibrina extravasada, se completan los factores
que determinan este tipo de edema localizado; ii) alrgico, en el que participan
los mismos elementos que en el inflamatorio, o sea aumento de permeabilidad
vascular e hipertensin hidrosttica, pero el bloqueo de los vasos linfticos es
menor o no existe y el lquido se acumula en el espacio intersticial porque
sobrepasa la capacidad de drenaje de los linfticos; iii) venoso, se presenta
sobre todo en las extremidades inferiores de personas en vrices, cuando
permanecen de pie por mucho tiempo; en estos casos las vlvulas venosas son
incapaces de retener la columna sangunea y se produce hipertensin venosa,
lo que dificulta el retorno a la circulacin del lquido filtrado en el lecho
capilar. Los capilares linfticos dremp todo lo que su capacidad les permite y
cuando sta se sobrepasa el lquido se acumula en el compartimiento
intersticial; iv) linfedema, es quiz la forma ms sencilla de alteracin, ya que
se explica por incapacidad de los linfticos para reabsorber el lquido intersticial
y las protenas, aumentando la presin onctica tisular cuyo efecto es sacar
ms lquido fuera de los vasos; el linfedema ocurre en forma congnita y
hereditaria, en la llamada enfermedad de Milroy, caracterizada por numerosos
vasos linfticos malformados en el tejido intersticial que no drenan la linfa y
permiten la acumulacin del lquido; tambin hay linfedema en la obstruccin
Tabla 10-1. Algunos tipos de edema localizado
Tipo de edema

Mecanismo

1 Inflamatorio

Aumento en la permeabilidad vascular y en la


presin hidrosttica intravascular

2 Congestivo

Aumento en la presin hidrosttica intravascular

3 Linfedema

[Maqueo y/o incapacidad de drenaje del sistema


vascular linftico

4 Alrgico

Aumento en la permeabilidad vascular

5 Pulmonar

Aumento en la presin hidrosttica intravascular;


aumento en la permeabilidad vascular

287

del drenaje linftico producido por Wuchereria bancrofti, una filariasis transmitida por un mosquito, en forma de microfilarias que emigran a los ganglios
linfticos y en 12 a 18 meses se transforman en gusanos adultos, que pueden
llegar a medir entre 5 y 8 cm de longuitud y bloquean los ganglios y los
capilares linfticos; este bloqueo tambin se debe a fibrosis periganglionar, que
se produce como reaccin cuando el parsito muere. El lquido intersticial se
acumula en los sitios bloqueados, que generalmente son las extremidades
inferiores y el escroto, y posteriormente hay una reaccin fibrosa en el tejido
intersticial, lenta y progresiva, que llega a producir aumentos de tamao y
deformidades grotescas de las partes afectadas, y entonces el cuadro se conoce
como elefantiasis. Otra forma de linfedema se observa despus de mastecto
mas radicales con vaciamiento de todos los ganglios linfticos del hueco
exilar, como tratamiento del carcinoma de la glndula mamaria; el linfedema
ocurre en el brazo homolateral y no slo se debe a la falta de drenaje linftico
sino a que el tejido cicatricial comprime las venas en la axila y eleva la presin
hidrosttica, en el lado venoso de los capilares; vl el edema pulmonar agudo
puede presentarse en distintas situaciones, como insuficiencia ventricular
izquierda, estenosis mitra) con fibrilacin auricular, hipervolemia yatrgena,
infecciones generalizadas, choque, embolia e infarto pulmonares, traumatismos
craneales, intoxicaciones con gases o sustancias txicas, etc.; los mecanismos
de produccin seguramente son distintos en los diversos tipos de edema
pulmonar agudo. Los pulmones aumentan de tamao y pueden llegar a pesar
ms 'de 1 000 g cada uno, no se colapsan al abrir el trax y son de
consistencia blanda, pero crepitan al tacto y a la menor presin dejan salir
lquido 'espumoso abundante por los bronquios; en el corte la superficie es
brillante y hmeda, y deja salir el mismo liquido espumoso (fig. 10-2)..
Se han propuesto tres teoras para explicar el edema pulmonar agudo: i)
la homo dinmica supone que la disminucin en el gasto del ventrculo
izquierdo con conservacin del gasto del'ventrculo derecho resulta en
un aumento en la presin hidrosttica de los capilares pulmonares y
edema, pero la . medicin directa de las presiones en el lecho capilar
pulrhonar demuestra que con frari inria se Sobrepasan las cifras de la
presin onctica sin- que haya edema, y la disociacin en el gasto de
ambos ventrculos slo Puede ocurrir durante unos cuantos minutos (por
- ejemplo, si el corazn izquierdo bombeara 5 cc ms de sangre por sstole
que el derecho, ste tuviera un volumen sistlico de'60'cc, latfrecuencia
cardiaca fuera de, 80 x niki y el volumen circularorio de 5 I, se
'necesitaran 10 min para que toda la sangre pasara de la circulacin
general a los pulmones y el cesto del organismo se quedara sin sangre);
h) la . rieuregena se apoya en la presencia de edema pulmonar agudo en
traumtismos y operacionel quirrgicas craneoenceflicas, as como en la
inhibicin del proceso experimental cuando se seccionan los .nervios
yagos; pero no se ha especificado el mecanismo intimo que induce el
288

aumento de permeabilidad vascular; iii) la neurohemodinmica propone


que los presorreceptores del seno carotdeo y de otras reas son
estimulados por el aumento rpido en volumen sanguneo y responden
con vasoconstriccin generalizada que disminuye el -gasto cardiaco,
aumenta la resistencia perifrica y desplaza la sangre de reservorios,
vnulas y capilares, aumentando el retorno venoso y el gasto del
ventrculo derecho, mientras dificulta el vaciamiento del ventrculo
izquierdo, lo que acarrea edema pulmonar agudo.
vi) Edema cerebral, que se presenta como consecuencia de traumatismos y
operaciones quirrgicas craneoenceflicas, meningitis y encefalitis, accidentes
vasculares cerebrales, obstrucciones venosas ceflicas, etc.; el aumento de
tamao del encfalo dentro de la caja craneal inextensible resulta en aplanamiento de las circunvoluciones cerebrales, disminucin en la profundidad de
los surcos, la huella de la tienda del cerebelo se profundiza en el uncus y las
amgdalas cerebelosas tienden a salirse a travs del agujero occipital, lo que
trae como concecuencia compresin del bulbo y la protuberancia y puede
terminar en paro respiratorio; esta forma de edema cerebral puede ser
unilateral, sobre todo cuando las lesiones son focales y se encuentran
localizadas en un solo hemisferio cerebral.
Edema generalizado
El edema generalizado se debe a la suma de dos grupos de factores: 1)
alteraciones en la distribucin de los lquidos del organsismo, debidas a
trastornos en los mecanismos que regulan el intercambio de lquidos en
la intimidad de los tejidos, que resultan en la acumulacin de fluido en
el espacio intersticial, como consecuencia de la salida de mayor cantidad
de lquido del que puede ser drenado por los linfticos; estos trastornos
son los mismos responsables del edema localizado; ii) aumento en el
volumen total de los lquidos del organismo (hipervolemia) debido a
alteracin de los mecanismos reguladores de voltimen y concentracin de
lquidos, especialmente l reabsorcin de Na`l y agua en el rin, cuyo
resultado es el balance positivo de Na ` y agua; estos trastornos slo se
encuentran en el edema generalizado; El aumento en el volumen de los
lquidos del cuerpo puede resultar de: i) disminucin de la filtracin
glomerular con reabsorcin tubular normal,
filtracin normal con
reabsorcin exagerada y
aumento en la filtracin y en la reabsorcin. En la mayor parte de los casos se ha encontrado que la
filtracin permanece normal y la reabsorcin aumenta, debido en gran
parte a factores hormonales. Las hormones que participan en la reabsorcin tubular de Na y agua son principalmente la aldosterona y la
antidiurtica; la primera acta en el asa ascendente de Henle y en el
tubo contorneado distal, favoreciendo la reabsorcin del Na en contra
de un elevado gradiente de presin y con un lmite mximo bien
definido, mientras que la segunda acta en el tubo contorneado distal
regulando la reabsorcin "facultativa" del agua; que equivale aproxima.
289

demente al 15 por ciento del volumen filtrado por el glomrulo. En


algunos casos de insuficiencia cardiaca avanzada o de hipertensin venosa
renal la filtracin glomerular puede estar disminuida, contribuyendo as
a la retencin de Na y agua.
El edema generalizado puede presentarse en diferentes situaciones clnicas,
pero las ms frecuentes son la insuficiencia cardiaca, la insuficiencia heptica y
la renal; tambin ocurre en la desnutricin grave y en el sndrome nefrsico.
Cuando afecta extensamente al tejido celular subcutneo y adems existe
lquido en las cavidades serosas se conoce como anasarca; el lquido en las
cavidades pleurales se denomina hidrotrax, en la cavidad pericrdica se llama
hidropericardio, y en la cavidad peritoneal, ascitis. El edema generalizado
tiende a localizarse en el tejido celular subcutneo, en los sitios donde hay
menor presin tisular, como los prpados y el resto de la cara, as como en las
cavidades serosas, y adems est sujeto a la fuerza de la gravedad, por lo que
tambin se localiza en las extremidades inferiores. En individuos con insuficiencia cardiaca lo primero que ocurre es un aumento de peso, lo que traduce
la retencin de Na' y agua, y posteriormente al establecimiento de la
hipervolemia aparece el edema, por lo que se supone que el factor de
distribucin responsable de su presencia debe ser la hipertensin venosa; algo
semejante ocurre en la insuficiencia renal crnica, donde la hipalemia se
debe al padecimiento primario, aunque si existe durante algn tiempo con
hipertensin arterial puede inducir una cardiopata hipertensiva con insuficienCia cardiaca, que contribuye a la retencin d Na * i/ agua por disminucin del
filtrado glomerular. En cambio, en la cirrosis heptica, en la desnutricin y en
el sndrome nefrsico el edema generalizado se atribuye, por los menos en
parte, a la disminucin del poder onctico del plasma por hipoproteinemia;
aunque es posible que este factor de distribucin participe en el edema de
estos . padecimientos, algunas observaciones sugieren que no es el nico, y
quiz tampoco sea el ms importante; por ejemplo no hay una buena
correlacin entre los niveles de hipoproteinemia 'y la presencia o ausencia de
edema, en ciertos casos los edemas desaparecen con el uso de diurticos sin
que se modifiquen las cifras de protenas en sangre, en estudios de inanicin
experimental existe edema pero no hay hipoproteinemia, en individuos
desnutridos con hipoproteinemia grave (mentir de 3.0 g) puedein haber
edema, pero ste aparece cuando se inicia, una dieta que contiene Na `, existen
casos de analbuminemia congnita que ha tienen edema, etc.- En la cirrosis
heptica, la ascitis probablemente resulta de la suma de dos factores :de
disiriblicin,. que 'son la hipertensin venosa en el sistema porta, secundaria a
la obstruccin intraheptica de la circulacin producida por los ndulos de
regeneracin, y la hipoalbuminemia, consecuencia de la disminucin en la
sntesis' de protenas por el hepatocito enferitro.
290

3 Congestin y hemorragia
La congestin es el aumento en la cantidad de sangre dentro del aparato
circulatorio, acompaado de dilatacin del sistema vascular perifrico yi de la
apertura y mayor visibilidad de los vasos finos; la congestin puede ser
generalizada, como ocurre en la insuficiencia cardiaca crnica y en algunas
septicemias, o puede estar limitada a un solo rgano o parte de l, como se
observa en enfermedades venosas oclusivas o en procesos inflamatorios. La
hemorragia es la salida de sangre del interior del aparato circulatorio a los
tejidos vecinos o al exterior, y tambin puede ser generalizada, como es
frecuente en la prpuras o en septicemias, o localizada, como por ejemplo en
la hematemesis producida por erosin de un vaso arterial en el seno de una
lcera pptica.
Congestin
El volumen circulatorio normal en un sujeto sano de 70 kg de peso corporal es de 7.0 litros de sangre; la mayor parte de este volumen se encuentra en el lecho capilar en un momento dado, y a cada tejido corresponde
un volumen de perfusin por minuto de acuerdo con sus requerimientos funcionales y su capacidad circulatoria. Sin embargo, la cantidad total de sangre
contenida en los distintos rganos puede aumentar en forma considerable
gracias a tres mecanismos: i) los vasos sanguneos pueden dilatarse,
ampliando muchas veces su capacidad volumtrica; ii) existe una red
vascular auxiliar por la que normalmente circula poca sangre, que puede
distenderse y multiplicar el volumen contenido, y in) si la congestin
persiste y hay anoxia, se estimula la neoformacin de capilares. Cuando ;
aumenta el volumen minuto de perfusin sangunea sin que al mismo
tiempo se acelere la velocidad circulatoria en forma equivalente, el
volumen total de sangre en el tejido ser mayor y se establece la
congestin.
Desde un punto de vista general se distinguen dbs tipos de congestin: i)
activa, cuando el aumento en el volumen sanguneo se debe a mayor afluencia
arterial, como en las primeras fases de la inflamacin (captulo 4), y ii) pasiva,
cundo resulta de disminucin en la circulacin venosa, como en las
obstruccines producidas por trombos. La gran mayora de las congestiones
activas de inters en patologa son de tipo localizado y se deben a procesos
inflamatorios, por lo que no sern discutidas aqu (capitulo 4); en cambio, las
congestibnes pasivas pueden ser tanto localizadas como generalizadas, y en
ambos casos poseen caractersticas diferentes tanto de etiologa como de
conseCuencias.La congestin pasiva loca&ada siempre es secundaria a un bloque en la
. ,
circulacin venosa del rgano o sector afectado del cuerpo; el bloqueo puede
291

ser parcial o total, y tambin puede ser de instalacin brusca o de evolucin


lenta. Un ejemplo de congestin pasiva localizada, parcial y de evolucin lenta
son las vrices de las extremidades inferiores; en esta enfermedad, cuya
frecuencia no necesita ser enfatizada, las venas superficiales y profundas de
ambas piernas estn tortuosas y muestran mltiples dilataciones locales, con
engrosamiento fibroso irregular de su pared y atrofia de la capa muscular en
otras zonas. Las vlvulas venosas son insuficientes para retener el volumen de
sangre intervalvular que va en direccin centrpeta hacia el corazn, de manera
que la presin en las venas ms distales est dada por el peso de toda la
columna sangunea, desde su nivel hasta la aurcula derecha. La sangre es
apenas movilizada por la fuerza centrpeta de las contracciones musculares,
insuficientes para mover a la velocidad normal el volumen sanguneo rezagado.
La congestin resultante produce edema, cambios trficos en la piel, lceras
de muy difcil curacin, y ocasionalmente gangrena de los tejidos distantes.
La congestin pasiva generalizada se presenta en la insuficiencia cardiaca
crnica, donde el bloqueo circulatorio es parcial y de instalacin lenta.
En la insuficiencia cardiaca, el corazn es incapaz de mantener un
volumen circulatorio adecuado a las necesidades de los tejidos; en ciertas
formas de insuficiencia cardiaca, como el beriberi o el hipertiroidismo,
el gasto cardiaco puede ser mayor que el normal, pero todava insuficiente para satisfacer las necesidades tisulares. El aumento en la presin
venosa en sujetos con insuficiencia cardiaca se debe a la hipervolemia,
que es consecuencia de la retencin de Na y agua en el rin, producto
s, a su vez de la disminucin en el flujo renal por la cada en el gasto
',cardiaco y mediada por hormonas mineralocorticoides del tipo de la
aldosterona; en individuos con insuficiencia cardiaca compensada a los
que se suspende la digital, lo primero que se observa es aumento de peso
corporal, y hasta que ste se ha elevado un promedio de 10 por ciento
(2 a 4 das de intervalo), es que la presin venosa empieza a subir, o sea
que la secuencia es cada del gasto cardiaco - I' disminucin del flujo renal
- retencin de Na * y agua por el rin --> hipervolemia y aumento de peso
->hipertensin venosa -. congestin pasiva.
Las consecuencias anatmicas de la insuficiencia cardiaca se encuentran
fuera del corazn, en los rganos que estn por detrs del ventrculo
predominantemente afectado: si se trata del ventrculo izquierdo, estn en los
pulmones, y si es del derecho, en el hgado y los rganos abdominales; cuando
la insuficiencia cardiaca es global, las alteraciones congestivas se encuentran en
muchos rganos, de los que los principales son los pulmones, el hgado, el
bazo y el cerebro.
. En los pulmones la congestin pasiva se manifiesta por edema, hemosiderosis engrosamiento de tabiques alveolares, fibrosis aterosclerosis de las ramas
intrapulmonares de la arteria pulmonar, engrosamiento de la pared de las

arteriolas finas, dilatacin de los capilares linfticos e infartos; el edema evita


que los pulmones se colapsen al abrir el trax, estn distendidos y aumentados
de peso, .y dejan escapar abundante lquido espumoso, que con el microscopio aparece como material eosinoflico homogno que llena por completo las
cavidades alveolares; la hemosiderosis es un hallazgo frecuente, sobre todo en
casos con estenosis mitral y no se debe a congestin sino a pequeas
hemorragias en la luz de los alvolos que son faqocitadas por macrfagos
alveolares; el engrosamiento de los tabiques alveolares y la fibrosis se observan
en casos crnicos de congestin pulmonar, y no deben confundirse con los
capilares dilatados y llenos de sangre que caracterizan a la congestin en
cualquier etapa, sino que debe demostrarse que el engrosamiento est causado
por depsito de fibras conjuntivas; la aterosclerosis de las ramas intrapulmonares de la arteria pulmonar y la arteriolosclerosis seguramente se deben a la hipertensin sostenida, ya que se observan sobre todo en casos de insuficiencia
cardiaca crnica, la dilatacin de los linfticos pulmonares es muy aparente,
sobre todo en los tabique interlobares ms gruesos, y probablemente significa
que se est drenando una gran cantidad de lquido de edema. Las lesiones
anatmicas del hgado en la insuficiencia cardiaca varan de acuerdo a la
intensidad y la duracin de la congestin, lo que permite reconocer varias
etapas macro y microscpicas, i) aumento de tamao y de peso del hgado,
con dilatacin de la vena y los sinuosides centrolobulillares; ii) exageracin del
patrn lobulillar, que aparece racemoso, de color amarillento sobre un fondo
rojizo, y que microscpicamente revela congestin, necrosis y hemorragia
centrolobulillar, esteatosis y regeneracin en la periferia de ios lobulillos; iii)
fibrosis en la pared y en la vecindad de la vena centrolobulillar, con
prolongaciones que alcanzan otras provenientes de los lobulillos vecinos, lo
que le da a la fibrosis un aspecto estrellado. En casos poCo frecuentes, y sobre
todo cuando hay insuficiencia tricuspdea orgnica de larga duracin, el dao
congestivo heptico puede llegar hasta constituir una verdadera cirrosis heptica. La congestin pasiva crnica del bazo produce esplenomegalia clnica
moderada, el bazo est aumentado de tamao, es de color oscuro y la cpsula
se ve tensa, en el corte el borde se conserva cortante, lo que indica'el
aumento de consistencia debido a, la ingurgitacin
de los senos con eritrocitos

y al depsito de tejido conjuntivo por fibroblastos; tambin se observa


hemosiderosis discreta.
Hemorragia
Las causas de la hemorragia son numerosas y muy diferentes, pero
pueden dividirse en alteraciones de la coagulacin, trastornos vasculares
y mixtas. La forma ms -sencilla de hemorragia es por ruptura de un vaso
con prdida de sangre, sea hacia una vscera hueca (fig. 10-3) o hacia el
exterior; tambin puede haber hemorragias pequeas pero durante ,un
293

292

tiempo largo, como en .ciertas parasitosis intestinales. Ambos tipos de


hemorragia conducen a anemia y desencadenan dos tipos de reacciones
homeostticas, la inmediata y la retardada.
La reaccin inmediata es
refleja y se caracteriza por reajustes en el aparato cardiovascular que
resultan en el mantenimiento de la presin arterial y del volumen
circulatorio en los rganos ms sensibles a la anoxia, por lo que se
considera como un mecanismo conservador de volumen; estos reajustes
son taquicardia y vasoconstriccin refleja, as como liberacin de
adrenalina que contribuye a mantener la vasoconstriccin y al mismo
tiempo acta en el rin desencadenando el mecanismo de renina. ii) La
reaccin mediata tiene dos fases, una relacionada con el volumen
sanguneo y la otra con su composicin; la primera se presenta unas
horas despus de la prdida de sangre y consiste en el paso de lquido
del compartimiento extravascular al intravascular (debido en parte a la
hipotensin, que disminuye la presin hidrosttica dentro del vaso), lo
que produce hemodilucin aunque no inmediata, en vista de que la
adrenalina redistribuye las clulas sanguneas que normalmente se encuentran en los reservorios; la segunda fase de la reaccin mediata a la
hemorragia es la regeneracin de los elementos formes, protenas y otras
Sustancias perdidas, que es ms rpida para aquellos elementos de vida
media menor, como leucocitos polimorfonucleares.
La hemorragia en el seno de los tejidos se conoce como petequia o
prpura, si es pequea, o como hematoma o equimosis, si es grande; las
hemorragias pequeas C-Inaiertan una respuesta inflamatoria y los eritrocitos y
otros elementos son fagocitados por macrfagos, que degradan la hemoglobina
y la transforman en hemosiderina, pasando por varios compuestos intermedios
de distintos colores; cuando la hemorragia es grande y ocurre en el tejido
celular subcutneo ("moretn") se pueden apreciar los cambios sucesivos de
color a simple vista. Las consecuencias de la hemorragia van a depender de la
magnitud de la prdida de sangre, del tiempo que tarda en perderse y el sitio
donde ocurre en el organismo: una hemorragia brusca de 500 a 1 000 ml
puede proVocar un choque, pero la prdida de lamisma cantidad a lo.largo de
semanas o. meses resaltar en anemia, si es que el individuo no se -alimenta
bien; una pequea hemorragia de 50 ml en el tronco cerebral termina
, .
repentinamente con la ,vida del sujeto.

Insuficiencia circulatoria localizada

Casi todas las formas de insuficiencia circulatoria localizada se deben a


disminucin en la cantidad normal de sangre que llega a los tejidos, Y pueden
considerarse en dos tipos distintos, funcionales y anatmicas. Las primeras
dePenden de alteraciones en los mecanismos neurOhlimo Mies que regulan -el
calibr vascular, de modo que el vaso mismo no muestra cambios 'morfolgicos, las segundas son las mas frecuentes y, por su gravedad, las 'ms

importantes..

294

Espasmo
Las arterias y arteriolas son capaces de disminuir su calibre bruscamerte
por contraccin de sus fibras musculares, lo que puede ocurrir en forma
anormal por hipersensibilidad a estmulos emocionales, al fro y a ciertas
sustancias como la adrenalina; el espasmo vascular es la regla en los vasos
vecinos a una oclusin arterial, o bien cerca de una zona de hemorragia
cerebral. El espasmo de las arterias musculares de los miembros se
observa despus de traumatismos intensos; el sndrome de Raynaud es la
contraccin bilateral idioptica y paroxstica de las arterias y arteriolas
de los dedos, que raramente conduce a la gangrena, es ms frecuente en
miembros superiores que en inferiores, predomina en mujeres durante la
vida sexual activa y se caracteriza por ataques de cianosis de los dedos,
desencadenados por el fro, los traumatismos repetidos o las emociones,
y ceden con el calor y el reposo. Este sndrome precede durante meses o
aos a algunas enfermedades de la colgena, como el lupus eritematoso
diseminado o la esclerodermia.
Lesin anatmica vascular
Existen muchas lesiones arteriales y venosas capaces de producir insuficiencia
circulatoria localizada; la mayor parte pueden clasificarse en dos grupos, que
son las intrnsecas y las extrnsecas. Un ejemplo de una lesin vascular
intrnseca es una arteritis, mientras que de una extrnseca es la compresin de
una vena por un hueso fracturado. Por su frecuencia, slo se mencionan la
aterosclerosis y algunas arteritis.
' Aterosclerosis
No debe confundirse la aterosclerosis con la arteriosclerosis: la primera es una
enfermedad especfica, caracterizada por el depsito de ateroma y placas
fibrosas en la ntima de los grandes vasos arteriales, lo que termina por
endurecerlos (el trmino "esclerosis" singnifica endurecimiento); en cambio, la
segunda es un trmino genrico que significa endurecimiento de las arterias y
que incluye a la. aterosclerosis y otros padecimientos, como la esclerosis
calcificada de la media, la arteriolosclerosis, etc.
La aterosclerosis es una enfermedad frecuente en Mxico. Corno causa
de muerte en la poblacin general, ocupa un sitio elevado aunque no
definido, en vista de que en 1971 se seal que la tercera causa de
muerte fueron enfermedades del corazn, que incluyen a la aterosclerosis
entre otras (tasa por 100 000 habitantes: 6.96) y las enfermedades
cerebrovasculares (tambin muchas de ellas aterosclerticas) ocuparon el
sptimo lugar (tasa por 100 000 habitantes: 2.75). En el mismo ao, las
enfermedades del corazn ocupan el primer lugar como causa de muerte
en sujetos de 45 o ms aos de edad, cuando la aterosclerosis es la causa
ms frecuente de cardiopata. En estadsticas de autopsia, la ateroFlerosis ocupa el segundo lugar como causa de muerte en dos de .los tres
hospitales generales de los e que se conocen los datos; el tercero, dnde
ocupa el sexto lugar, atiende a un sector de la poblacin econrnica,
295

mente ms dbil y con una edad media de 42 aos en el momento de su


defuncin.
En un vaso afectado por aterosclerosis, se pueden encontrar distintas
lesiones anatmicas que corresponden a tres tipos generales, o a combinaciones
de ellos: i) lipoidosis, que se observa como pequeas estras o placas
ligeramente elevadas sobre la ntima, de color amarillento, no mayores de 1 a
3 mm y localizadas en la pared posterior de la aorta torcica, cerca de la
salida de las arterias intercostales; microscpicamente son acumulaciones de
lpidos intra y extracelulares en el tejido conjuntivo subendotelial, sin fibrosis
y sin deformacin de la elstica interna; la lipoidosis puede observarse en
algunos nios recin nacidos y su frecuencia aumenta con la edad; ii) ateroma,
consiste en una masa de material necrtico sin reaccin inflamatoria, localizada en el espesor de la ntima, que contiene lpidos ms o menos abundantes,
entre los que el ms elevado es el colesterol, aunque tambin hay fosfolipidos
Ilecitina) y algunos cerebrsidos, rodeada por tejido fibroso y que comprime y
deforma a la elstica interna; en placas pequeas se pueden encontrar lipfagos
(macrfagos cargados de lpidos en el citoplasma) en el seno del ateroma y
grasa extracelular, pero en placas de ateroma de mayor tamao de grasa tiende
a desaparecer y en su lugar se observan hemorragias antiguas o recientes,
vascularizacin y calcificacin; la placa puede continuar creciendo hasta
perforar la ntima y producir una lcera endotelial, por donde se derrama su
contenido al torrente circulatorio y en donde se puede iniciar el depsito de
un trombo; el ateroma se localiza cerca de la salida de las ramas de los vasos,
y especialmente en la aorta, se observa en el orificio de las arterias
.intercostales; afecta con intensidad variable diferentes vasos y segmentos del
mismo vaso, como eh la aorta, donde casi siempre est ms avanzado en la
. por
aorta abdominal que en la torcica; iii) placa fibrosa, que se caracteriza
aparecer en los mismos sitios que el ateroma pero est formada por una
proliferacin de clulas musculares lisas provenientes de la capa media, que
depositan fibras colgenas densas; macroscpicamente aparecen como
placas blanquecinas o nacaradas de bordes nodulares y elevadas sobre la
superficie de la ntima, de consistencia dura; en el corte tienen un aspecto
homogneo y nunca revelan hemorragia, necrosis o calcificacin; la bsqueda
de grasa en estas placaS puede mostrar depsito intracelular o material lpido
extracelular, pero casi siempre es escaso y en las placas ms fibrosas puede ser
mnimo o estar ausente; la existencia de estas placas slo ha sido reconocida
recientemente, pero han adquirido gran relevancia en la patogenia de la
aterosclerosis. En un rbol arterial afectado extensamente por . aterosclerosis se
encuentran todas las lesiones descritas en distit proporcin -, desde la placa
pequea y con escasos lpidos en su Interior, hasta la gran placa elevada,
ulcerada y con trombosis, calcificada 'y con fibrosis, que se extiende hasta la
296

capa media, a la que comprime y atrofia (fig. 10-41.


Durante la mayor parte de su evolucin la aterosclerosis no se manifiesta en
la clnica y slo emerge sintomticamente cuando ya se ha complicado. Todas las
complicaciones de la aterosclerosis son graves; las ms comunes son las siguientes: i) ulceracin de las placas de ateroma, que puede dar origen a embolias de
material ateromatoso, sobre todo en las extremidades inferiores,
trombosis,
que se desarrolla a partir del despulimiento y las irregularidades de la ntima a
nivel de las placas, sobre todo cuando ya se han ulcerado, y que en la aorta
tienen poco peligro pero en las arterias coronarias o cerebrales produce infarto
del miocardio o cerebral, respectivamente, iii) hemorragia en el seno de la placa,
que puede ocasionar crecimiento brusco de la placa con oclusin de vasos de
pequeo calibre, como las coronarias, iv) disminucin progresiva de la luz vascular, que no ocurre en la aorta pero s en otros vasos, sobre todo de las extremidades, produciendo claudicacin intermitente o gangrena, o del sistema nervioso
central, lo que resulta en atrofia progresiva de la corteza y trastornos de la
conducta y de la memoria, y) aneurisma, que es la dilatacin localizada del vaso
(casi siempre la aorta abdominal, por debajo de las arterias renales) debida al
debilitamiento de la pared por destruccin de la capa media; otra forma de
aneurisma aterosclertico es el disecante, donde la sangre se labra un camino
anormal enk, capa media del vaso entrando por una lcera aterosclertica y
saliendo por otra, vi) ruptura, que puede ocurrir en un aneurisma pero que se
presenta con mayor frecuencia en el sistema nervioso central, dando origen a
hemorragia (conocida como "accidente vascular cerebral").
Los estudies epidemiolgicos de aterosclerosis requieren que las lesiones
anatmicas se cuantifiquen de alguna manera," con objeto de poder
establecer comparaciones vlidas entre distintos grupos. Una clasificacin
que se usa desde hace algunos aos en varios laboratorios de anatoma
patolgica en Mxico considera dos criterios: i) extensin, en la que se
reconocen tres grados, que son I, menos del 25 per ciento de la
superficie interna del vaso afectada; II, entre el 25 y el 50 Por ciento
afectado; III, ms del 50 por ciento afectado; ii) gravedad, tambin se
reconocen tres grados, que son A, placas fibrosas y ateromas no
ulcerados ni calcificados; 13, ateromas calcificados conhemorragia, pero
no ulcerados; C, ateromas ulcerados y con trombosis, hemorragia o
formacin de- aneurisma. En un estudio besado en 2 000 casos de
autopsia se encontr que las complicaciones clnicas de la aterosclerosis
slo se presentan en los grados IIB en adelante.
La etiopatogenia de la aterosclerosis no se ha esclarecido. Losdatos
acumulados sugieren una etiologa multifactorial y una patogenia basada en los
lpidos del plasma como los elementos que determinan, inician y mantienen
las lesiones anatmicas vasculares, con el colesterol corno el principal responsable. Desde un punto - de vista epidemiolgico, los siguientes factores .se
297

consideran relevantes: O raza, ii) herencia, iii) sexo, iv) edad, tO constitucin
somtica, vi) dieta, vid lpidos del plasma, viii) otros padecimientos, como
hipertensin arterial, diabetes, hipotiroidismo, xantomatosis, hipercolesterolemia familiar, etc. Con estos datos la teora "oficial" sobre la patogenia de
la aterosclerosis propone que la enfermedad es consecuencia de ciertas
caractersticas raciales y genticas, y de todos aquellos hbitos socioculturales
que produzcan aumento en el nivel sanguneo del colesterol; por lo tanto, las
medidas de salud pblica tendientes a disminuir los estragos de la aterosclerosis complicada se dirigen 3 modificar las dietas ricas en lpidos, la vida
sedentaria y el uso de estimulantes como el tabaco y el alcohol; adems, los
frmacos profilcticos son preferentemente los que regulan y/o deprimen los
niveles sanguneos de lpidos y de colesterol en la sangre.
La teora "no oficial" de la patogenia de la aterosclerosis postula que
los lpidos son secundarios e incidentales al verdadero proceso, que se
basa en la proliferacin de las clulas musculares lisas provenientes de la
capa media de los grandes vasos. Se ha demostrado de manera incontestable que estas clulas mesenquimatosas son capaces de sintetizar
colgena, y que con frecuencia se cargan de lpidos cuando estn
formando placas en la ntima; pero el hallazgo ms interesante es que las
placas fibrosas estn formadas por poblaciones monoclonales de clulas
musculares lisas. Esto significa que la lesin elemental de la aterosclerosis
deja de ser el ateroma, al que se considera una placa fibrosa degenerada
en forma secundaria, y el problema se transforma en algo que estimula
la proliferacin monoclonal de un tipo especfico de clulas; estos
estmulos han sido muy bien,estudiados y son de dos tipos, qumicos y
virales. Si la aterosclerosis resultara una enfermedad degenerativa produsida por algn tipo de intoxicacin ambiental, o un padecimiento
infeccioso debido a un virus, su fisonoma cambiara de manera radical y
hasta podra pensarse en medidas profilcticas o en una vacuna antiaterosclerosis. Toda la informacin que incrimina a los lpidos en !a
patogenia del. padecimiento puede reinterpretarse si estas sustancias
favorecen de alguna_ manera la infeccin viral.
Arteritis
nimbos tipos de arteritis capaces de producir insuficiencia circulatoria
Existen

localizada, pero todos son raros y aqu solamente se mencionan la arteritis de
la temporal, la enfermedad de Buerger y la poliarteritis nudosa.'La arteritis de la
temporal puede afectar cualquier otra arteria, por lo que es ms conveniente denominarla arteritis de clulas gigantes, en vista de que ste es uno de los hallazgos
histolgicos ms frecuentes; casi nunca aparece en individuos menores de 60
aos de edad. Clnicpmente es muy variable y puede iniciarse como un sndrome
Mfeccioso, polirnialgia reumtica, o ceguera de instalacin brusca; hay dolor pulstil a lo'largo del vaso afectado y manifestaciones de inflamacin aguda, sobre
todo,cuando es subcutneo. Mibroscpicamente se demuestra una arteritis aguda
298.

con infiltracin de todas las capas del vaso por clulas mononucleares y
epitelioides, necrosis y numerosas clulas gigantes, que aparentemente se deben
a la destruccin de la elstica interna, que es tratada como un cuerpo extrao;
la luz del vaso disminuye por engrosamiento fibroso de la ntima y depsito
de trombos, que finalmente se canalizan. Aunque la isquemia producida por.`
este padecimiento puede dar origen a complicaciones graves, como ceguera o
trastornos neurolgicos, responde en forma dramtica a ios esteroides, por lo
que es imperativo establecer el diagnstico a la mayor brevedad. La enfermedad de Buerger o tromboangetis obliterante es un padecimiento inflamatorio,
segmentario y obliterativo de las venas y arterias que se presenta casi
exclusivamente en hombres fumadores de edad media, afecta las extremidades
superiores e inferiores y raramente las visceras, y produce isquemia marcada
de los tejidos y gangrena. Las lesiones se inician en las arterias (tibial y radial,
con mayor frecuencia) con trombosis que contienen microabscesos con clulas
epitelioides y gigantes; la pared de los vasos que contienen estos trombos es
normal al principio pero posteriormente muestra inflamacin crnica y fibrdsa;
los trombos se organizan simultneamente en varios sitios y el proceso
inflamatorio se extiende a las venas y troncos nerviosos vecinos, englobando
todo el paquete; aun en los casos ms avanzados, la elstica. interna de las
arterias se, conserva y la muscular muestra pocas lesiones o es normal. La
poliarteritis nudosa es un padecimiento diseminado que afecta arterias de
mediano calibre en todo el organismo y que se caracteriza por la necrosis
segmentaria de la pared vascular con inflamacin aguda; la necrosis es
frecuentemente de tipo fibrinoide y la infiltracin est formada por leucocitos
polimorfonucleares neutrfilos; en la fase crnica las reas ms afectadas de la
pared vascular, y especialmente aquellas donde las fibras elsticas se destruyeron por completo, ceden a la presin y forman pequeas salientes seculares
conocidas como aneurismas; los rganos afectados con mayor frecuencia son
riones, corazn, hgado, tubo digestivo, pncreas, arteria mesentrica y
sistema nervioso central.
Al igual que las arterias, las venas pueden ocluirse por procesos
extrnsecos como tumores, el tero grvido, cicatrices fibrosas,
fracturas o luxaciones, etc.; sin embargo, la causa ms frecuente y ms
temible de obstruccin venosa es la trombosis, que puede ocurrir con
o sin inflamacin primaria de la pared venosa' en ausencia de proceso.
inflamatorio se conoce como flebotrombosis, pero si hay datos de
inflamacin en la pared se le llama tromboflebitis. La diferencia
entre estos dos padecimientos est en que el desprendimiento del trombo
es mucho ms frecuente en la flebotrombosis que en la trombofiebItis,
debido a que el proceso inflamatorio facilita la organizacin precoz y la
adherencia ms firme a la pared de la vena. Las trombosis venosas son
causa de insuficiencia circulatoria localizada, pero en general sus manitas
299

taciones clnicas se limitan a edema, en vista de que el drenaje venoso


posee muchas salidas en la mayor parte de los rganos; los casos
especiales de bloqueo circulatorio venoso, que resultan en otros problemas como la trombosis del seno longitudinal superior o de la vena porta,
se mencionan a continuacin.
Trombosis
Se llama trombosis al proceso de formacin intravascular in vivo de una masa
compuesta por algunos elementos de la sangre. Existen tres formas diferentes
de trombosis: i) aglutinativa, caracterizada por la acumulacin de plaquetas en
vasos pequeos y capilares, con escasa o nula participacin de otros elementos
de la coagulacin sangunea, como se observa en la prpura trombtica
autoinmune, en la fiebre reumtica o en casos de transfusin con sangre
incompatible; ii) coagulativa, cuando la masa intravascular es un cagulo
formado a travs del mecanismo de la coagulacin sangunea, o sea la
'transformacin de fibringeno en fibrina, como ocurre en las trombosis
intracardiacas en la fiebre reumtica, o en las venas perifricas en la
mixta,,que es la variedad ms frecuente, cuando la
insuficiencia cardiaca;
trombosis se inicia por aglutinacin de plaquetas y contina con la coagulacin de la sangre, el depsito ordenado de fibrina, leucocitos y eritrocitos. Un
trombo coagulativo o mixto en una vena perifrica es una masa alargada que
puede alcanzar gran longitud, pero que en general no pasa de 5a 10 cm y en
el que se distinguen tres porciones, que son: la cabeza, que puede ser muy
pequea, de color blanquecino, est formada por plaquetas y se encuentra
adherida a la intima de la vena; el cuerpo, de tamao variable pero mayor que
la cabeza, de color rojo intenso con lneas blanquecinas perpendiculares al
dimetro mayor (lneas de Zahn); la cola, generalmente la parte ms larga del
trombo, est constituida por todos los elementos de la sangre y puede ser
mltiple, con cada prolongacin ocupando una rama de la vena, y con las
marcas de las vlvulas venosas impresas (fig. 10-5).
Existen tres factores principales que determinan trombosis, que son: i)
alteraciones en la coagulabilidad de la sangre, id trastornos en la velocidad de
dao en el endlglio vascular. Estos factores se
circulacin sangunea,
conocen desde hace ms de 100 aos y siguen siendo vigentes. '
El aumento en la coagulabilidai de la sangre se debe sobre todo a
cambios en las plaquetas: en el periodo postoperatorio o postparto
existe una elevacin en el nmero de plaquetas, que llega a su mximo a
los 10 das y coincide con el periodo de mayor frecuencia de trombosis
de miembrol inferiores; en otras situaciones, .con cuentas elevadas de
plaquetas, tambin hay mayor tendencia a la trombosis, como es la
policitemia vera o en algunos sncjrornes mieloproliferativos que incluyen

a los megacariocitos; finalmente, en la hiperlipemia y en otras enfermedades que favorecen el desarrollo de aterosclerosis se ha observado que
las plaquetas aumentan su adhesividad, lo que se asocia con un recambio
ms rpido y presencia en la circulacin de plaquetas ivenes, que son
ms adhesivas. Los trastornos en la circulacin sanguinda se refieren a
dos tipos generales, las turbulencias y remolinos, producidos por anomalas en las vlvulas cardiacas o en el calibre de los vasos, que permiten el
acercamiento y contacto de las plaquetas con la superficie endotelial, le
que no ocurre cuando la circulacin es anormal y fluye rpidamente; ya
se ha mencionado que en las venas varicosas las trombosis son frecuentes, y un sitio bien conocido de formacin de trombos son los
aneurismas; otro sitio donde los trombos ocurren con gran frecuencia es
la aurcula izquierda, en casos de estenosis mitral, lo que crea dilatacin
de, la aurcula y turbulencia circulatoria. El dao en el endotelio vascular
es quiz el factor ms importante en la trombosis, lo que no slo se
observa en vasos sino tambin en el endocardio; la alteracin endotelial
posiblemente se acompaa de un cambio en la carga electrosttica de la
superficie, que normalmente es electronegativa, igual que las 'plaquetas,
por lo que al invertirse favorece su fjjacin al endotelio; tambin se han
sugerido cambios en alguna sustancia semejante a la heparina que
cubrira la superficie interna de los vasos y que normalmente evitara el
depsito de plaquetas, o exceso en la formacin de ADP por las clulas
endoteliales en condiciones de anoxia, lo que causa agregacin y fijacin
de plaquetas, o separacin de las clulas endoteliales (como Ocurre en la
inflamacin aguda) con exposicin de la colgena subendotelial, que ha
sido establecida como un potente inductor de agregacin de plaquetas.
La pluralidad de las teoras -sugiere que el 'mecanismo principal por el
que la lesin del endotelio favorece la formacin de trombos todava no
se conoce; por otro lado, no hay duda de que el dao endotelial
determina en gran parte la trombosis, como se ejemplifica por la
frecuencia elevada de trombos en placas aterosclerticas ulceradas, n
vlvulas cardiacas lesionadas por bacterias, o en las venas de la base del
crneo daadas por procesos inflamatorios menngeos.
El destino de un trombo es variable, pero puede resumirse corno sigue: i)
reabsorcin, lo que probablemente ocurre gracias al sistema de la fibrinolisina,
pero con una frecuencia desconocida;
organizacin y recanalizacin, que
consiste en la sustitucin progresiva de la fibrina y los elementos formes de la
sangre por tejido fibroso laxo o denso con numerosos vasos sin capa media ni
membrana elstica interna; algunos de estos vasos restablecen la circulacin en
el vaso trombosado, pero casi siempre son pocos y la insuficiencia circulatoria
persiste; ocasionalmente los trombos antiguos se-calcifican y aparecen radiargicamente como pequeas masas ovoides o esfricas opacas a los rayos X,
conocidas como flebolitos, que se observan sobre todo en venas varicosas de
los miembros inferiores o en las venas de la,pelvis; iii) desprendimiento, que
da lugar a una embolia.

301

Algunos tipos especiales de trombosis poseen fisonoma clnica y


caractersticas anatmicas peculiares: la trombosis del seno longitudinal
superior puede ser primaria (debida a un trastorno en la coagulacin
sangunea) o secundaria (por proceso infeccioso pigeno, casi siempre
menngeo) y se observa en individuos deshidratados, con insuficiencia
cardiaca, leucemia y policitemia, y especialmente en casos de hemorragia postparto; cuando se ocluyen las venas de la convexidad del cerebro
se producen lesiones corticales superficiales extensas, con congestin,
edema y numerosas hemorragias petequiales, que . alcanzan el espacio
subaracnoideo y se extienden poi l; la trombosis de los vasos pulmonares no es fcil de distinguir de una embolia, sobre todo cuando el
mbolo se ha organizado, pero en casos de trombosis de la arteria
pulmonar asociada a turberculosis, o bien de varios tipos de cardiopatas
congnitas ciangenas (tetraloga de Fallot, atresia tricuspdea) es indudable que se trata de trombosis, que puede asentarse en lesiones
aterosclerticas de la pulmonar, como en los sujetos con tuberculosis e
hipertensin del pequeo circuito de larga duracin, o bien aparecer
como mltiples trombos venosos en distintas etapas de organizacin,
debidos al menor flujo pulmonar, y al aumento en la viscosidad
sangunea secundaria a la policitemia compensadora de las cardiopatas
congnitas ciangenas. Finalmente, la trombosis de la vena porta ocurre
sobre todo en sujetos con cirrosis heptica postnecrtica, o abscesos
hepticos mltiples, traumatismos abdominales, etc.; casi nunca se
ocluye totalmente la luz de la vena porta, pero de todos modos estos
sujetos muestran dolor abdominal, ascitis, ictericia, circulacin colateral
abdominal y otros signos difciles de distinguir-de la hipertensin portal
secundaria a la oclusin portal intraheptica propia de la cirrosis.

SindroMe de coagulacin intravascular diseminada


El sndrome de coagulacin intravascular diseminada puede ser agudo, subgudo o crnico y se caracteriza por el depsito intravascular de fibrina,
especialmente en arteriolas y capilares, y hemorragias generalizadas debidas a
la disminucin de los factores de la coagulacin sangunea y de plaquetas; este
sndrome- se presenta sobre todo en pacientes, obsttricas que tienen complicaciones del embarazo, y en ellas las manifestaciones tienden a desaparecer
despus del parto; otros casos se ven en sujetos con neoplasias malignas, o con
dao tisular extenso (quemaduras, traumatismos, operaciones. quirrgicas), o
en infecciones, generalizadas por bacterias graninegativas. El padecimiento se
inicia con el 'depsito geneializado de fibrina en las porciones ms distales del
lecho circulatorio, como los capilares y arteriolas de riones, suprarienales,
cerebro y corazn, audque tambin pueden encontrarse en muchos otros sitios
(fig. 10-61; este depsito produce isquemia en los rganos ms intensamente
afectados y/o ms vulnerables, con la consecuente necrosis del parnquima,
cuya extensin depender de la magnitud de la oclusin vascular; en el rion
pueden aparecer microinfartos corticales, y cuando la isquemia es extensa se

produce necrosis cortica' completa, que con frecuencia es bilateral; en el


cerebro tambin aparecen microinfartos y la sintomatologa es muy variable.'
El depsito intravascular de fibrina se acompaa de hemlisis de glbulos rojos
y de tendencia hemorrgica grave, esta ltima debida al consumo de plaquetas
y factores de coagulacin, y agravada por activacin del sistema fibrinoltico.
Embolia
Embolia es el transporte por la circulacin de material insoluble en la sangre y
de densidad diferente, que puede ocasionar una oclusin brusca, completa o
incompleta, en un vaso de calibre menor que su dimetro; al material
transportado se le conoce como mbolo, y puede ser slido, lquido o gaseoso.
Los mbolos slidos ms frecuentes son trombos deprendidos de su sitio de
origen, pero tambin pueden ser de otra naturaleza, como material calcificado
desprendido de vlvulas cardiacas, masas de clulas tumorales, o material
necrtico proveniente de una placa ulcerada de ateroma.
Los mbolos lquidos son de dos tipos principales, lquido amnitico y
grasa; la embolia de lquido amnitico es muy rara, se presenta en las
primeras etapas del parto como disnea sbita y choque, se debe al paso
del lquido amnitico a la circulacinille la madre, y casi siempre
coincide con sndrome de coagulacin intravascular generalizada; la
embolia grasa tambin es rara y grave, ocurre despus de traumatismos
intensos que afectan al tejido adiposo o acompaados de fracturas
mltiples de huesos largos; se debe en parte al paso de grasa de los
tejidos lesionados a la circulacin, que ocluye los capilares pulmonares,
cerebrales, renales o del miocardio y produce la muerte, y en parte a la
agregacin de los lpidos circulantes, que tambin forman gotas y
obstruyen la circulacin capilar. Las embobas gaseosas pueden ser
exgenas y endgenas: las primeras se deben al ingreso de -aire a la
circulacin, lo que ocurre durante intervenciones quirrgicas, sobre todo
en el cuello, por el uso de aparatos de presin positiva para transfusiones
sanguneas, o por puncin del parnquima pulmonar durante un neumotrax; las segundas ocurren por liberacin del nitrgeno del plasma en
forma de burbujas cuando hay una descompresin brusca (enfermedad
de Caisson), como ocurre en los buceadores que suben'rpidamente a la
superficie despus de inmersionsprofurgo y prolongadas.. La disminucin progresiva de las : burbujas de gas se acompaa de aumento en la
tensin superficial en la interf ase entre la burbuja y el lquido, de modo
que en las arteriolas pequeas las ' burbujas tienen la misma rigidez que si
estuvieran hechas de material slido; cundo el aire ingresa a la-circulacin por el lado venoso, forma burbujas en el corazn derecho que
bloquean la circulacin arterial pulmonar, pero si entra en las venas
pulmonares se distribuye por la aorta, produciendo complicaciones
graves oculares 'y cerebrales,, lo que se explica porque las brbujas
escapan por los vasos que emergen de la parte superior dl arco artico,

302

303

o sea los que van a la cabeza, sobre todo cuando el individuo se


encuentra de pie.
Las embolia s de material slido se deben con mayor frecuencia a trombos
originados en las venas perifricas y van a terminar en cualquiera de los tres
sistemas venosos del organismo, o sean las venas cavas, la vena porta y las
vertebrales; el rgano ms frecuentemente afectado por este tipo de embolia es
el pulmn. Existen tres tipos anatomoclnicos diferentes de embolia pulmonar:
i) la embolia de una o varias arterias intrapulmonares, lobares o sublobares,
que habitualme n te resulta en infarto pulmonar y que est producida por un
mbolo pequeo desprendido de una vena de los miembros inferiores en
individuos con insuficien cia cardiaca, ya que para que exista infarto pulmonar
es necesario que haya dificultad circulatoria en los dos aportes sanguneos del
pulmn, o sean la arteria pulmonar . y las arterias bronquiales; este tipo de
embolia pulmonar s el ms frecuente y se observa en sujetos con cardiopatas
capaces de producir insuficiencia cardiaca con congestin y edema pulmonar;
4,) las tromboembolias mltiples constituyen una causa de hipertensin
pulmonar en la que es difcil distinguir (como su nombre indica) si se trata de
trombosis o de embolias, aunque lo ms probable es que la mayor parte de los
casos se deban a una combinacin de ambos procesos; ocurre en individuos
jvenes con o sin otras alteraciones pulmonares, aunque si las muestran casi
nunca son suficientes para explicar la hipertensin pulmonar, adems de que
se correlaciona n mejor con la existencia y gravedad de cor pulmonale que con
muchas lesiones parenquimatosas, como el enfisema, la tuberculosis o la
fibrosis pulmonar bilateral difusa; el sitio de partida de los mbolos no ha sido
establecido, pero probablemente tambin sean las venas profundas de los
la embolia pulmonar masiva, que afecta a la arteria
miembros inferiores;
pulmonar misma o a una cle sus ramas principales, que-se presenta despus de
operaciones quirrgicas o'de traumatismos, se debe a la formacin de un
trombo en una vena perifrica (generalmente de miembros inferiores) durante
el periodo inactivo del enfermo; cuando ste se moviliza, "el trombo se
desOrende y viajando por la circulacin llega hasta la arteria pulmonar, donde
si~rolla y la ocluye, produciendo el cuadro de muerte sbita.
Otras formas clnicamente frecuents de embolia son la cerebral y la
mesentrica. La embolia cerebral casi siempre proviene del lado izquierdo def
aparato circulatorio, lo que es sinnimo del corazn mismo (las excepciones
son la embolia paradjica, que pasa del lado derecho al izquierdo de la
circulacin a travs de un agujero de Botal abierto, y los trombos de la aorta o de
las arterias carotdeas). Las causas ms frecuentes son la fiebre reumtica, la
endocarditis bacteriana y el infarto del miocardio, aunque ocasionalmente
pueden ocurrir embobas cerebrales en individuos con cardiopatas congnitas o
304

con estenosis calcificada de la aorta. Las manifestaciones clnicas dependen del


sitio y de la magnitud de la oclusin, y sern muy diferentes si se trata de un
mbolo nico y pequeo, o si la oclusin vascular es difusa y generalizada,
como las embolias grasas o gaseosas. La mayora de los casos de embolia
mesentrica ocurren en individuos con cardiopatas crnicas (reumtica o
bacteriana), aunque tambin se encuentran asociadas a aterosclerosis o aneurismas disecantes; el cuadro clnico es de sndrome abdominal agudo y casi
siempre es de pronstico grave, debido a la necrosis extensa de las zonas
isqumicas del intestino.
Infarto
La insuficiencia circulatoria localizada puede ser parcial y de instalacin
lenta y progresiva, o bien puede ser total y presentarse bruscamente; en
ambos casos las consecuencias son distintas y ya se ha mencionado que
sus causas tambin son diferentes. La anoxia progresiva de los tejidos,
consecuencia de la disminucin parcial y lenta de la circulacin sangunea, tiene tres efectos distintos cuya magnitud vara dependiendo de la
intensidad de la insuficiencia circulatoria y del tejido afectado, que son:
i) atrofia del parnquima, ii) fibrosis intersticial y
desarrollo de
circulacin colateral. La resistencia a la anoxia es variable en distintas
partes del organismo y las ms sensibles son aquellas cuyo metabolismo
es principalmente aerbico, o sean las clulas parenquimatosas de
diferentes rganos. Este efecto se observa bien en el rin, en el que se
produce insuficiencia circulatoria progresiva por arteriolosclerosis, con
atrofia de las zonas de parnquima irrigadas por los vasos parcial y
progresivamente obstruidos, que se reemplazan por tejido fibroso cuyas
necesidades metablicas son menores; en el cerebro la isquemia se
manifiesta por la atrofia y desaparicin de las neuronas corticales y la
presencia de gla fibrosa aumentada en tamao y en nmero, lo que
equivale al mismo proceso de fibrosis en el rin. El desarrollo de
circulacin colateral se debe a dos factores, expansin de los vasos
preexistentes y neoformacin vascular; el estmulo para la formacin de
nuevos canales vasculares puede ser humoral o mecnico, y se ha
observado que la edad del sujeto y su estado hormonal influyen en l, la
edad porque determina las condiciones anatmicas del rbol arterial que
van a dar origen a los nuevos vasos, y el estado hormonal porque en
modelos experimentales las hormonas esteroides lo inhiben.
La insuficiencia circulatoria total de instalacin brusca puede ser transitoria
o permanente; si es transitoria, sus consecuencias estarn reguladas por los
mismos factores de resistencia a la anoxia de os tejidos sometidos a ella, con
la diferencia de que la falta absoluta de oxgeno produce alteraciones
irreversibles con gran rapidez; si es permanente, el resultado es la muerte
tisular y la masa de tejido necrtico se conoce con el nombre de infarto (fig.
10-7). Las consecuencias fuhcionales, el aspecto macro y microscpico y el
305

destino final de un infarto dependen de las siguientes cinco variables: i) el


rgano afectado, ii) el tamao del vaso ocluido, iii) el tipo de circulacin, iv)
el estado del rbol arterial y y) la naturaleza de la obstruccin.

Cualquiera que sea el rgano afectado, la primera consecuencia funcional


de la muerte tisular es la ausencia de funcin especializada: en el
miocardio, la zona del infarto no se contrae; en el cerebro, el tejido
necrtico es incapaz de conducir e integrar el impulso nervioso; en el
rin, los glomrulos no filtran y los tubos no reabsorben, etc. Estos
trastornos funcionales especficos se asocian con cuadros anatmicos
definidos, que dependen del tejido muerto: en el miocardio, la alteracin
morfolgica consiste en marginacin nuclear, eosinofilia e infiltracin
inflamatoria por leucocitos polimorfonucleares; en el cerebro, el infarto es
una zona de reblandecimiento bien limitada, que con el tiempo se reabsorve y deja cavidades qusticas con lquido de color amarillo verdoso (fig.
10-8); en el rin, el infarto es una zona cnica de tejido muerto, bien
limitada, dura, de base cortical y vrtice que coincide con el vaso
ocluido, que ulteriormente se transforma en una cicatriz deprimida que
afecta la corteza. En los tres ejemplos , mencionados, las consecuencias
del infarto dependen de la naturaleza del rgano afectado: en el miocardio, puede ser insuficiencia cardiaca; en el cerebro, problemas
motores o sensoriales; en el rin, dolor lumbar y hematuria. El t'aman-gas
del vaso ocluido es otro factor determinante de las consecuencias del
infarto, ya que de l depende la extensin de la zona de necrosis, sobre
todo en aquellos tejidos con circulacin de tipo terminal; si la circulacin es doble, como ocurre en el pulmn o en el hgado; la isquemia
deber afectar ambas circulaciones antes de resultar en infarto; en el
caso del pulmn, la sangre llega por las arterias pulmonares y por las
arterias bronquiales, lo que determina que slo cuando existe dificultad
circulatoria por insuficiencia cardiaca las embolias sean capaces de
producir infartos; en el hgado, el cierre de una de las dos circulaciones
tiene como resultado un "infarto rojo", que es una zona donde las
clulas parenquimatosas no sucumben, pero existe intensa congestin
sangunea. El estado del rbol arterial se relaciona con la capacidad de
formacin de circulcin colateral y aunque tiene poca influencia en la
aparicin del infarto es de gran relevancia para la restitucin de la
circulacin. Finalmente, la naturaleza del mbolo es tambin importante
en el destino final de un infarto: si se trata de una embolia grassa, el
mbolo se reabsorbe y el vaso peludo se reconstituye, pero si el embole,
es sptico (por ejemplo, una vegetacin valvular de una endocarditis
bacteriana) las consecuencias de la oclusin se ven complicadas por la
infeccin metastsica.

5 .Choque
El choque es un estado de insuficiencia circulatoria, perifrica que puede
deberse a muchas causas, se caracteriza por perfusin sangunea deficiente y
306

anoxia tisular, y resulta en graves alteraciones metablicas. Las tres formas


etiolgicas principales de choque son: 1) hemorrgico y/o traumtico, ii)
sptico y RO cardiognico.
El choque hemorrgico o traumtico tambin se conoce como choque
quirrgico o hipovolmico y en la mayor parte de los casos se debe a
prdida de volumen sanguneo, sea en forma de hemorragia directa o de
lquido transudado o exudado, como ocurre por ejemplo en quemaduras
extensas; a veces la cantidad de sangre o lquidos perdida no alcanza a
explicar el colapso circulatorio, y entonces se invocan mecanismos
neurognicos cuyo efecto sera mantener un estado de vasodilatacin tal
que la insuficiencia de perfusin efectiva tisular se deba a secuestro
intravascular de la sangre (por ejemplo, en el territorio es p lcnico). El
choque sptico se observa en enfermos con infecciones graves, producidas por grmenes gramnegativos (choque endotxico) o bien por cocos
grampositivos, que elaboran exotoxinas; en ambos casos el mecanismo
postulado es mltiple e incluye hemlisis, lesin capilar generalizada,
accin directa sobre centros nerviosos medulares con vasodilatacin, etc.
El choque cardiognico se presenta en menos del 20 por ciento de los
individuos con infarto del miocardio y agrava considerablemente el
pronstico inmediato; se debe a disminucin del gasto cardiaco por
prdida de la energa contrctil del miocardio, hipotensin con vasoconstriccin perifrica, disminucin del retorno venoso, etc.
Las alteraciones anatmicas en el choque fatal son muy diversas y
dependen sobre todo de su etiologa, del tiempo de duracin y de la gravedad
de la insuficiencia circulatoria; los rganos ms sensibles a la anoxia, y por lo
tanto, los ms afectados, son el hgado, el miocardio y el rin; la poca
frecuencia de los cambios en el encfalo probablemente se debe a que en este
rgano la circulacin se conserva dentro de lmites normales por ms tiempo.
Los cambios en el hgado son esteatosis difsa de gota fina, necrosis
centrolobulillar con menos frecuencia, y trombos de fibrina en los capilares
sinusoides cuando el choque se complica con coagulacin intravascular diseminada; las lesiones anatmicas se acompaan de elevacin del nitrgeno
proteico, del lactato y del amonin en sangre, y al mismo tiempo disminuyen la
albmina, el fibringeno y la protrombina. Las alteraciones en el miocardio se
limitan a esteatosis moderada, lo que coincide con disminucin en el consumo
de 02 del miocardio y del flujo coronario. Quiz los cambios ms graves del
choque ocurren en el rin, debido 'en parte a que el flujo sanguneo renal
disminuye considerablemente ms que en otros tejidos y en parte a los
elevados requerimientos de 0 2 de las clulas tubulares; cuando la anoxia se
prolonga sobreviene oliguria con uremia e insuficiencia renal aguda, y en el
rin es posible observar necrosis tubular aguda con cilindros hemticos. Las
alteraciones macroscpicas son poco aparentes, sobre todo si el enfermo
307

fallece dentro de las primeras 72 horas de la instalacin del cuadro; despus de


este lapso lo que se encuentra es un rin aumentado de tamao, tenso,
Plido y con los lmites entre corteza y mdula muy marcados; microscpicamente hay necrosis tubular extensa, sobre todo de las porciones distales de las
nefronas, con descamacin de las clulas tubulares y cilindros hemticos en la
luz de los tubos, adems de edema intertubular (fig. 1081. En casos de mayor
duracin puede haber infiltrado inflamatorio intersticial, que probablemente
representa la reaccin al contenido de los tubos, que se sale al espacio
intersticial por ruptura de la membrana basal; finalmente, si el enfermo
sobrevive al choque y a la insuficiencia renal, la estructura de los tubos se
restituye por regeneracin del epitelio, que al principio es aplanado y con
ncleo hipercromtico, pero despus acaba por adquirir su morfologa cbica
y sus organelos subcelulares normales.
Las alteraciones anatmicas renales durante la evoluCin de la necrosis
tubular aguda corresponden a fases clnicas ms o menos bien definidas:
la etapa inicial, de necrosis y descamacin tubular con cilindros hemticos abundantes, se caracteriza clnicamente por anuria u oligura; en la
segunda etapa, en que con el microscopio hay edema intersticial,
extensin de las lesiones a lo largo del tubo y reas focales de infiltrado
inflamatorio, el dato clnico sobresaliente es la reinstalacin de la
diuresis pero con hipostenuria, o sea que lo que se restablece es el flujo
sanguneo renal y la filtracin glomerular, pero en ausencia de funcin
tubular; en la tercera etapa, de regeneracin de las clulas de los tubos,
se mantiene la diuresis y poco a poco se recupera la capacidad de
concentracin de la orina, conforme las clulas regeneradas van adquiriendo su madurez funcional.

6 Dos casos clnicos de patologa general de la circulacin


Caso 1
"C.G.L., masculino de 42 aos de edad, acudi al hospital por ictericia
generalizada, crecimiento abdominal y edema de miembros inferiores.
Relat antecedentes de alcoholismo grado II desde haca 23 aos,
alimentacin insuficiente en cantidad y calidad, habitacin en psimas
condiciones de higiene (el, enfermo era cargador en el rastro de la ciudad
de Mxico); haca 6 aos haba presentado .astenia, vmitos e ictericia
conjuntiva!, que se trat con un curandero y desapareci en un mes, y
desde entonces redujo un poco su ingestin de bebidas alcohlicas
porque "no le caa bien"; nunca haba tenido hematemesis o melena. En
la exploracin fsica se observ emaciacin facial y aspecto senil,
ictericia generalizada intensa, atrofia de masas musculares en cuello,
trax y extremidades superiores, red venosa colateral abdminal inferior
con abdomen proininente, signos de ascitis libre, edema de miembros
inferiores hasta tercio medio de muslos, atrofia testicular, eritema palmar
bilateral; hemorroides externas. El estudio radiolgico revel vrices en
308

los tercios medio e inferior del esfago que se confirmaron en la


endoscopia; esta exploracin armada agreg atrofia de la mucosa gstrica
(gastritis crnica); las pruebas funcionales de hgado mostraron bilirrubina directa de 16.0 mg, indirecta de 7.9 mg, retencin de bromosulfalena de 27 por ciento, TGP de 1 050 unidades y TGO de 870 unidades;
otros exmenes fueron normales o negativos. Se instal tratamiento para
la insuficiencia heptica y los edemas y 3 das despus de su internamiento el paciente empez a sangrar por tubo digestivo, al principio en
forma de melena escasa y unas horas despus present bruscamente una
hematemesis masiva, de 1 500 ml de sangre, con prdida del conocimiento, palidez generalizada, hipotensin arterial de 80/40, taquicardia de
115 pulsaciones por minuto; se instal baln esfago-gstrico para
comprimir las vrices esofgicas y se manej el choque hemorrgico con
lquidos y vasopresores. Durante los 2 das siguientes recuper la
conciencia, la presin arterial subi a 90/60 y la taquicardia disminuy a
95 pulsaciones por minuto; persista la melena y apareci oliguria de
300 ml de orina en 24 horas, que al da siguente se transform en
anuria (30 ml de orina en 24 horas); la urea era de 223 y la treatinina
de 19 mg; se administraron diurticos y dopamina, pero una hora
despus present una nueva hematemesis de 1 000 ml y paro cardiarrespiratorio que no respondi a las maniobras habituales de resucitacin.
En la autopsia se encontr ictericia generalizada, huellas desangre fresca
en narinas y boca, edema de miembros inferiores hasta la raz de ambos
muslos, 6 000 ml de lquido de ascitis de color amarillo cetrino, 1 000
ml' de sangre fresca en estmago, vrices esofgicas extensas con una
perforacin de 0.2 cm de dimetro en el tercio inferior, atrofia de la
mucosa gstrica, 500 ml de sangre en el intestino, el hgado pesaba 980
g, tena atrofia pronunciada del lbulo izquierdo, que estaba transformado en una lengeta de 1 cm de espesor mximo, el lbuld derecho
tena la superficie irregularmente nodular (ndulos de 0.1 a 2.0 cm de
dimetro), de color caf amarillento, era de consistencia firme y al corte
mostraba sustitucin de la arquitectura normal por un patrn nodular
semejante al descrito en la superficie exterior, con bandas de tejido
conjuntivo de espesor variable separando los ndulos; en el.centro de
muchos ndulos haba una zona bien definida de color anaranjado. La
vena porta meda 4.3 cm de dimetro y tena el endotelio blanquecino y
engrosado; el bazo pesaba 680 g, tenia la cpsula gruesa y era de
consistencia firme, al corte era de color rojo oscuro'y aspecto seco; los
riones estaban aumentados de tamao, pesaba 200.g cada uno, hacan
hernia al cortar la donde, la corteza era plida y, en el corte contrastaba
con la mdula, que era de color rojo muy oscuro; 'en las pirmides haba
estras longitudinales de color rojizo y muy finas. El estudio microscpico de los rganos revel una cirrosis heptica de ndulos irregulares con
necrosis centrolobulillar extensa, congestin pasiva crnica y fibrosis del
bazo, fibrosis
. .subendotelial de la vena porta, y necrosis tubular 'renal
aguda.
Este enfermo de cirrosis heptica tena varios, problemas relacionados con la
circulacin:' cuando acudi a la consulta mostraba ascitis y edema de
309

miembros inferiores, debidos a hipervolemia secundaria a retencin de Na t y


agua por exceso de mineralocorticoides, a disminucin del poder onctico del
plasma por hipoalburninemia causada por la insuficiencia heptica y por
dilucin, y en el caso de ascitis otro factor era la hipertensin portal debida a
la congestin producida por la obstruccin circulatoria intraheptica. La
misma congestin en las venas aferentes de la porta fue la causa de la
esplenomegalia y de las vrices esofgicas, que forman parte de la circulacin
colateral. Al romperse una de las vrices mencionadas se produjo una
hemorragia profusa que rpidamente result en choque hipovolmico; la
ruptura pudo haber sido favorecida por esofagitis pptica, aunque en un
enfermo con atrofia de la mucosa gstrica esto sera poco probable, pero las
dificultades para cohibir la hemorragia se debieron en parte a defecto en la
coagulacin sangunea, otra consecuencia de la insuficiencia heptica. Finalmente, el enfermo mostr otra complicacin del choque hipovolmico, la
necrosis tubular, que lo llev a insuficiencia renal aguda.
Caso 2
R.L.Y., profesor de 66 aos de edad, ingres al hospital por el Servicio
de LIzancias con un cuadro abdominal agudo; el paciente era conocido
en la institucin como diabtico desde haca 14 aos, bien controlado y
sin complicaciones, as como por una cardiopata reumtica antigua con
doble lesin mitral, tambin asintomtica y que slo le impeda hacer
grandes esfuerzos. Las molestias relacionadascon su ingreso se iniciaron
6 horas antes con dolor abdominal generalizado intenso, distensin
abdominal, una defecacin con sangre fresca, palidez y estado de colapso
progresivo; en la exploracin se encontr inconsciente, polipneico,
hipotenso (90/70), con taquicardia de 120 pulsaciones por minuto, con
abdomen distendido y resistente; y con melena; una radiografa simple
abdominal revel niveles hidroareos en todo el abdomen, la Hb era de
9.0 g, y los leUcocitos de 23000, por lo que se hizo laparotoma
exploradora y se encontr una zona de necrosis hemorrgica, que afect
65 cm de intestino delgado; el examen de las ramas de la arteria
Mesentrica mostr una oclusin en el vrtice de la zona necrtica, que
se incluy en la reseccin; durante la laparotoma se not que el bazo
estaba aumentado de tamao. La pieza mostr necrosis hemorrgita del intestinas,/ un mbolo en la arteria mesentrica; el- mbolo - Meda 09 cm de
dimetro y tena pequeas reas calcificadas y grmenes grmnegativos. La
consulta con el cardilogo result en la sugestin de una endocarditis bacte. riana-subaguda, por lo que se agreg tratamiento antibacteriano intenso. El
alta 14 das despus de la
enfermo evoluciono bien y se di
intervencin quirrgica, para seguir siendo visto en l consulta externa
de cardiologa.
L embolia de la arteria mesentrica que tvo este enfermo probablemente
-provino de la vlvula mitral, previamente Iesonacla-por fiebre reumtica; es
310

posible que se hubiera infectado de manera secundaria y se hubiera producido


una endocarditis bacteriana subaguda, padecimiento que puede cursar casi
asintomtico por periodos ms o menos largos; el cardilogo auscult cambios
en los ruidos cardiacos, el mbolo estaba calcificado y contena bacterias, el
paciente tena esplenomegalia. De cualquier manera, la oportunidad de la
intervencin quirrgica evit la perforacin del infarto intestinal y la peritonitis, que hubieran sido mucho ms difcil de combatir.

7 Resumen
1 Edema es el aumento de lquido en el compartimiento intersticial; no
es una enfermedad sino un signo; cuando es localizado se debe a
trastornos en los mecanismos de intercambio de lquidos en los tejidos;
cuando es generalizado, adems hay cambios renales y endocrinos que
resultan de Na y H 2 0 en hipervolemia.
2 En el edema localizado inflamatorio hay -aumento de permeabilidad
vascular y de la presin hidrosttica, as como bloqueo del drenaje
linftico; en el alrgico hay lo mismo, menos interferencia con los
linfticos; en el venoso predomina el aumento en la presin hidrosttica; en el linfoedema puede haber obstruccin de ganglios (W. hancrof, ti), ausencia quirrgica o congnita de vasos linfticos; en el edema
pulmonar se altera la permeabiliadad y la presin, pero seguramente
participan factores neurohemodinmicos; en el edema cerebral las
consecuencias se deben a la inextensibilidad de la caja craneal.
3 El edema generalizado se debe a redistribucin de lquidos y a
hipervolemia; se presenta en insuficiencia cardiaca, renal y heptica,
desnutricin y sndrome nefrsico; en las tres primeras la hipervolemia
por retencin renal de Na + y H 2 0 es el factoi ms importante, y en las
dos segundas tambin participa la disminucin del poder emtico del
plasma.
4 La congestin es el aumento en la capacidad de sangre dentro del aparato circulatorio con dilatacin y/o mayor visibilidad de los vasos; la
hemorragia es la salida de sangre del interior de los vasos al exterior o a
los tejidos vecinos.
5 La congestin es activa cuando se debe a mayor afluencia arterial de
sangre (inflamacin) y pasiva cuando resulta de disminucin en la
circulacin venosa (trombosis)
6 La congestin pasiva puede ser localizada, como ocurre en, las vrices de
las extremidades inferiores, o generalizada, como en la insuficiencia
cardiaca; en esta ltima se afectan los pulmones, que tienen edema,
hemosiderosis, engrosamiento de los tabiques, aterosclerosis y arteriolosclerosis, dilatacin de linfticos e infartos; el hgado, que tiene congestin
centrolobulillar, necrosis, esteatosis' y fibrosis, estelar o nodular, dependiendo de la intensidad y la duracin de la congestin; el bazo, con
aumento moderado de tamao, fibrosis y hemosiderosis.
7 Las hemorragias se deben a alteraciones en la coagulacin, trastornos
- vasculares y combinacin de estos dos factores; la reaccin a la
311

hemorragia es doble: la inmediata, que conserva volumen, se caracteriza


por taquicardia, vasoconstriccin perifrica, aumento de adrenalina y de
renina; la tarda, que consta de paso de lquido del compartimiento
extravascular al intravasuclar, y de regeneracin de los elementos
perdidos por la mdla sea.
.8 1.a insuficiencia circulatoria localizada puede deberse a causas funciona. les o anatmicas: las funcionales son el espasmo (sndrome de Raynaud) Y las anatmicas principales son aterosclerosis, arteritis y trombosis venosas.
9 La aterosclerosis es frecuente en Mxico. Las lesiones anatmicas son
ateroma y II)) placa fibrosa; los ateromas y las
tres: i) lipoidosis,
Placas fibrosas pueden calcificarse, ulcerarse y trombosarse, lo que unto
con la embolia del material ateromatoso, la hemorragia en el seno de la
placa, la disminucin progresiva de la luz vascular, la formacin de
aneurismas y la ruptura, son su complicaciones.
10 La aterosclerosis es una enfermedad multifactorial en la que participan
raza, herencia, sexo, edad, constitucin somtica, dieta, lpidos del
plasma, otros padecimientos (hipertensin arterial, diabetes, hipotiroidismo); los lpidos parecen desempear un papel importante, pero
todava no se sabe cul; tambin se ha observado que las clulas que
proliferan formando la placa fibrosa y la colgena del ateroma son
musculares lisas, provienen de la capa media y son monoclonales.
11 Las principales arteritis son la d la temporal, la enfermedad de Buerger
y la poliarteritis nudosa; en las venas la insuficiencia circulatoria local es
secundaria a vrices, a flebotrombosis y a tromboflebitis.
12 Trombosis ea el proceso de formacin intravascular in vivo de una masa
compuesta por algunos elementos de la sangre. Hay tres tipos: i)
aglutinativa (plaquetas), ll) coagulativa (coagulacin sangunea), iii)
mixta. El trombo tiene tres partes: cabeza, formada por plaquetas;
cuerpo, con cogulo, y cola, por cogulos ms recientes.
13 Los tres factores determinantes de la trombosis son: 1), alteraciones en
la coagulabilidad de la sangre,
trastornos en la velocidad de la
dao al endotelio vascular.
circulacin sangunea,
14 El destino de los trombos es triple: 11 reabsorcin, ii) organizacin y
desprendimiento, que da
recanalizacin, que puede calcificarse, y
origen a embolia.
15 El sndrome de coagulacin intravascular diseminada cursa con depsito intravascular -de fibrina en vasos finos, y hemorragias generalizadas
debidas al consumo de factores de coagulacin y plaquetas; es frecuente
complicacin . obsttrica, de tumores malignos, de infecciones graves o
traumatismos; puede result en necrosis renal cortical bilateral.
16 Embolia es el transporte por la circulacin de material insoluble en la
sangre y de densidad diferente; los mbolos pueden ser slidos, lquidos
o gaseosos. Los mbolos lquidos ms frecuentes son grasas y lquido
amnitico, lOs gaseosos , pueden ser exgenos o. endgenos.(enfermedad
de Caisson) y los slidos' son-trombos, aterorna, clulas neOplsiCas, etc.
17 Hay tres tipos de embolias.. pultnopares: i) arterial intrapulmonar o
segmentaria, que resulta . en infarto (cuando hay compromisos . de la
tromboembolias mltiples, que pueden resolcirculacin bronquial),
312

tar en hipertensin pulmonar, y


embolia de la arteria pulmonar, que
es causa de muerte sbita. Un sitio frecuente de origen de las embolias
pulmonares son las venas profundas de las extremidades inferiores.
18 Las embolias cerebrales casi siempre provienen del corazn izquierdo y
se deben a fiebre reumtica, endocarditis bacteriana o infarto del
miocardio; las embolias mesentricas tambin ocurren en pacientes
cardipatas o aterosclerticos.
19 La isquemia tisular parcial y progresiva resulta en: natrofia parenquimatosa,
fibrosis y
circulacin colateral. La isquemia total y
repentina produce muerte tisular, conocida como infarto, cuyas caractersticas dependen de cinco factores: i) rgano afectado, ii) tamao del
vaso ocluido,
tipo de circulacin, iv) estado del rbol arterial, y)
naturaleza de la obstruccin.
20 El choque es un estado de insuficiencia circulatoria perifrica de
etiologa mltiple, caracterizado por perfusin sangunea deficiente y
anoxia tisular, con graves consecuencias metablicas. Hay tres tipos: i)
cardiognico. Las lesiones principales
hemorigico,
sptico y
ocurren en hgado y miocardio con esteatosis, y en rin con necrosis
tubular aguda.

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1 Definicin de neoplasia
2 Nomenclatura, y clasificacin

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PATOLOGIA GENERAL DE LAS NEOPLASIAS

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3 La clula neoplsica
Estructura
Funcin
Cambios en membranas
Crecimiento
4 Neoplasias benignas y malignas

en AC' no rapa..-..de
Factores intrnsecos de malignidad
Factores extrnsecos de malignidad

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5 Diseminacin de las neoplasias


Invasin
Metstasis
6 Etiologa de las neoplasias
Factores extrnsecos
Factores intrnsecos
Fatogenia de las neoplasias
7 Resumen

315

1 Definicin de neoplasia
Existen varias definiciones de neoplasia, lo que ya indica que ninguna de ellas
es satisfactoria. Las clulas neoplsicas difieren de las normales en un gran
nmero de caractersticas anatmicas, funcionales y bioqumicas que permiten
distinguirlas entre s; sin embargo, lo ms importante de la transformacin
neoplsica desde un punto de vista biolgico es que las clulas afectadas
exhiben un comportamiento radicalmente distinto al de los elementos normales. Este comportamiento se caracteriza por una propiedad fundamental: su
autonoma de los mecanismos que regulan la morfostasis en organismos
superiores. Las principales caractersticas comunes a la gran mayora de las
neoplasias son las siguientes:
I) Las neoplasias son trastornos en el crecimiento y diferenciacin de las
clulas. La mayor parte de las clulas neoplsicas conservan suficientes
caracterdicas estructurales y funcionales para identificar su origen, lo que
permite el diagnstico histolgico y la clasificacin de los tumores; ocasionalmente la diferenciacin de las clulas neoplsicas es indistinguible de las
normales, no slo -en su estructura sino tambin en su funcin, como ocurre
en algunos carcinomas foliculares del tiroides y otros tumores.
La Velocidad de crecimiento de los tumores es excesiva. Esto es cierto
sobre todo en tumores malignos, pero aun en ellos la velocidad casi nunca
sobrepasa la de tejidos embrionarios o del hgado en regeneracin en
mamferos; de hecho, la mayor parte de los tumores crece ms lentamente que
un embrion y ciertas neoplasias benignas permanecen sin crecer por largos
periodos. La curva de velocidad del crecimiento de muchos tumores disminuye
con el tiempo; se ha sugerido que aun los tumores ms malignos alcanzaran
una meseta o fase esttica si los portadores vivieran tiempo suficiente.
El crecimiento tumoral es progresivo e ilimitado. Esta propiedad
perniite distinguir a las neoplasias de otros trastornos del crecimiento, como
hiperplasia e hipertrofia; los tumores crecen indefinidamente y nunca llegan a
alcanzar un equilibrio o tope mximo.

317

La alteracin neoplsica incluye un cambio intrnseco y hereditario en


la clula afectada. La naturaleza ntima del cambio que transforma una clula
normal en otra neoplsica es de una mutacin; adems, el hecho de que la
transformacin neoplsica sea hereditaria determina que el trastorno sea
independiente de la causa que lo produjo, y que la masa tumoral se derive de
una o unas cuantas clulas que originalmente sufrieron la mutacin.
El crecimiento neoplsico es autnomo. Esta es la propiedad ms
caracterstica de los tumores y determina que aun aquellos mejor diferenciados
no se comportan de la manera altamente integrada e interdependiente en que
lo hacen los elementos normales de un organismo multicelular. La autonoma
del crecimiento tumoral se refiere a la independencia que las clulas neoplsicas manifiestan frente a los mecanismos normales de control del organismo;
esta independencia puede ser de distinto grado, desde apenas discernible
(como en las neoplasias hormonodependientes) hasta la ms Obvia, que se
observa sobre todo en tumores malignos con capacidad de invasin de tejidos
vecinos y metstasis a rganos distantes.
En resumen, la neoplasia es un trastorno del crecimiento y la diferenciacin celular; es caracterizado por crecimiento excesivo, generalmente
rpido y progresivo, debido a mltiples causas que probablemente
inducen una mutacin y que manifiesta diversos grados de autonoma de
los mecanismos normales deVegulacin de la morfostasis.
2 Nomenclatura y clasificacin
Muchos de los nombres de las distintas neoplasias se han heredado de pocas
anteriores al uso del microscopio, por lo que no siempre corresponden a su
histognesis; adems, ocasionalmente la nomenclatura refleja ignorancia respecto a las clulas de origen de ciertas neoplasias, o bien se usa un eponmico.
Por lo anterior, no es posible hacer generalizaciones sobre nomenclatura que
no tengan muchas excepciones; sin embargo, con las salvedades anteriores se
pueden sealar las siguientes reglas:
los tumores benignos del tejido
conjuntivo se denominan con el sufijo "orna" agregado al tipo celular que les
da origen; por ejemplo, lipoma, fibroma o leiomioma, ) los tumores benignos
de tejido pitelial de revestimiento se llaman papilomas o plipos, y los de
epitelio glandular, adenomas, pero aqui hay muchas excepciones, como los
plipos del intestino (que son adenoma) y los papilomas de la laringe (que son
plipos); N) los tumores malignos de tejido conjuntivo se conocen colectivamente como sarcomas, y la palabra se usa junto con el tipo celular de origen
en ' casos especficos; por ejemplo, fibrosarcoma, leiomiosarcoma, liposarcoma,
etc., aunque tambin hay excepciOnes, como el tumor derivado de clulas
mesoteliales, que en lugar de llamarse "mesoteliosarcoma" se conoce como
318

mesotelioma maligno; iv) los tumores malignos de tejido epitelial se denominan colectivamente carcinomas, y aunque aqu hay ms uniformidad existen
algunas excepciones, como el llamado "adenoma" bronquial, que en realidad
es un carcinoma broncgeno de menor agresividad.
Algunos tumores toman su nombre a partir del rgano donde se originan,
como meningioma, timoma, hepatoma, etc.; otras neoplasias se denominan
segn las clulas que las componen, como plasmocitoma, tumor de clulas
gigantes, tumor de clulas intersticiales de testculo, etc.; cuando los tumores
estn formados por ms de un tipo celular su nombre puede referirse a este
hecho, como en el tumor mixto de glndula salival (que lo es morfolgicamente pero no histogenticamente), el fibroadenoma mamario (que s proviene
de dos clulas distintas), el raro carcinosarcoma, donde tanto el epitelio como
el estroma de un rgano muestran transformacin maligna, o el tumor de
colisin, cuando dos tumores malignos de histognesis independiente crecen
juntos, como en la metstasis de un cncer en otro. Los teratomas son
tumores constituidos por elementos derivados de ms de una hoja blastodermica,- que muestran cierto grado de organizacin tisular y que no ocurren
normalmente en el rgano afectado; existen variedades benignas y malignas.
Finalmente, los epnimos se usan por acuerdo tcito en rendir homenaje a los
mdicos que avanzaron el conocimiento describiendo nuevas entidades, como
la enfermedad de Hodgkin (un grupo de Enromas malighos), el tumor de
Wilms (nefroblastoma), el tumor de Brenner (ooforoma folicular), el sarcoma de
Kaposi (hemangiosarcoma), el tumor de Krukenberg (metstasis ovricos
bilaterales de adenocarcinoma con clulas en anillo de sello.
En todos los casos conviene utilizar una nomenclatura que indique la
histognesis y el pronstico, que son los dos factores ms importantes en el
tratamiento y sus resultados.
3 La clula neoplsica
Estructura
El examen de clulas neoplsicas aisladas con el microscopio de luz, como se
hace en la citologa exfoliativa (Apndice I, pg. 387), revela que no existen
diferencias cualitativas o especficas con sus homlogos normales, sino que
todas son de grado y/o de frecuencia; de todos modos, con estas bases se han
establecido criterios que permiten distinguirlas con un alto porcentaje de
acierto. Los criterios se refieren al tamao, la forma, el citoplasma y el ncleo;
respecto a los dos primeros, es frecuente que las clulas tumorales tengan
tamaos' anormales o formas caprichosas, como por ejemplo s las clulas
fibroideas en los frotis de exudado vaginal en el carcinoma del cuello Uterino,
o las clulas monstruosas en el glioblastoma multiforme o astrocitoma IV del.
319

sn

cerebro; el citoplasma puede conservar la estructura caracterstica de su


funcin original, como por ejemplo la presencia de moco en clulas de un
adenocarcinoma del colon o del ovario, o las estriaciones transversales en un
rabdomiosarcoma; el ncleo puede aumentar de tamao, o mostrar variaciones
de tamao ms amplias que las observadas en el tejido homlogo normal,
mostrar hipercromatismo (por poli ploidia), o mitosis anormales en nmero y/o
morfologa; finalmente, el cambio ms frecuente y ms caracterstico es la
prdida de la relacin ncleo-cito plasma, tanto por aumento de tamao del
ncleo como por disminucin del citoplasma (fig. 11-1).
Las clulas neoplsicas formando parte de tejidos revelan adems de las
alteraciones mencionadas antes, otras en sus relaciones con los dems elementos tisulares; tales anomalas pueden incluso ser ms aparentes que los cambios
citolgicos finos, como ocurre en neoplasias bien diferenciadas donde la
alteracin fundamental se manifiesta exclusivamente como un cambio de
comportamiento celular; un ejemplo de esto es la presencia de tiroides
histolgicamente ''normal" en pleno parnquima pulmonar, en forma de un
ndulo metastsico proveniente de un adenocarcinoma folicular bien diferenciado del tiroides. El otro extremo en la variacin histolgica de las neoplasias
es la anaplasia, que es cuando las clulas pierden todos sus caracteres
diferenciados y adoptan una morfologa redondeada o fusiforme completamente inespecfica; en estos casos tambin se pierden las relaciones topogrficas normales con los tejidos vecinos y el tumor aparece como una masa mal
limitada de clulas ms o menos iguales, con numerosas mitosis y sin
organizacin tisular definida. Entre los dos extremos de diferenciacin histolgica sealados se encuentra toda la gama posible de variaciones morfolgicas
en lasipeoplasias, aunque lo ms frecuente es que el tumor conserve suficiente
parecido con el tejido de donde se origina, lo que permite su diagnstico
histolgico.
Con el microscopio electrnico las clulas neoplsicas revelan cambios
nucleolares, mitocondriales y en la membrana plasmtica. El nucleolo es
de tamao mayor y forma ms irregular que en clulas normales, y con
frecuencia se observan varios nucleiJ en cada ncleo; tambin hay.
condensacin del. nucleolonema, conformacin anular, aumento en las
granulaciones de ribonucleoprotena, vacuolas vacas o llenas de material
proteico, e inclusiones formadas por material denso a los electrones que
podran corresponder a virus: Algunos tumores, como el oncocitoma o el
carcinoma renal, muestran innumerables mitocondrias en el citoplasma,
mientras en otros hay anomalas mitocondriales del tipo de cambios en
las 'aistas, inclusiones, figuras de mielina, cristales de protena, etc. La
membrana plasmtica revela aumento en la capa externa de Mucopoli
sacndol; y ausencia de uniones firmes entre las clulas de algunos
tumores, pero estos cambios no son constantes.
320

Funcin
La fisiologa de la clula neoplsica puede alterarse de dos maneras diferentes:
i) anomalas en las funciones caractersticas del tipo celular que le da origen al
aparicin de nuevas funciones, que no forman parte del repertorio
tumor, y
fisiolgico de las clulas homlogas normales. En relacin con el primer tipo
de alteracin, la tendencia general de las clulas neoplsicas es a disminuir su
actividad funcional especfica en favor de una dedicacin ms vigorosa a la
multiplicacin, y estos dos fenmenos tienen una relacin inversa, o sea que
mientras mayor es la velocidad de crecimiento del tumor menor es la
participacin de las clulas neoplsicas en funciones diferenciadas y especficas. De todos modos, lo que se conserva de la actividad funcional especfica en
la clula neoplsica es uno de los factores ms importantes en el diagnstico
histolgico de los tumores; por ejemplo, la presencia de osteoide en neoplasias
de osteoblastos, o de queratina en tumores de epitelio de revestimiento. En las
neoplasias de tejido endocrino los efectos de la conservacin de la funcin son
clnicos y no slo sirven para establecer el diagnstico sino tambin para
juzgar la eficiencia del tratamiento o la reaparicin del tumor; por ejemplo, en
el carcinoma del tiroides puede haber hipertiroidismo, en el tumor de clulas
intersticiales del testculo se presenta masculinizacin (pubertad temprana), en
el adenoma acidfilo de la hipfisis hay acromegalia, etc. La aparicin de
nuevas funciones en las clulas neoplsicas, que no existen en las clulas
normales de donde se derivan, puede dar origen a sntomas peculiares, como
en el carcinoma broncgeno que secreta insulina, o el carcinoma de rin que
produce hormona paratiroidea, o el mesotelioma con manifestaciones de
hiperinsulinismo; estos casos, que son raros, se han reunido con el nombre de
"sndromes neoplsicos paraendocrinos" e incluyen algunos tumores de tejido
endocrino que secretan hormonas "equivocadas".
Adems de las alteraciones funcionales de las clulas neoplsicas ya
mencionadas, existen todava otras ms que no tienen explicacin
satisfactoria, como la ascitis y el derrame pleural derechos que acompaan a algunos tumores slidos o qusticos del ovario (sndrome de
Meigs), o la osteoartropata hipertrfica de desarrollo precoz en sujetos con
carcinoma bronocgeno o mesotelioma pleura] sin insuficiencia respiratoria,
la anemia de enfermos con tumores pequeos, que no sangran y no estn infectados, y el balance nitrogenado negativo de algunos pacientes que a pesar
de alimentacin cuidadosamente vigilada continan eliminando ms
protena de la que ingieren, etc.
Cambios en membranas
Ciertas propiedades de las clulas neoplsicas residen en la membrana, sea
porque este organelo subcelular est intrnsecamente alterado o porque all
321

residen las molculas responsables de los cambios en la funcin celular. Se ha


demostrado que las clulas de diversos tipos de tumores tienen disminuida su
adhesividad, en vista de que en tejidos homlogos la fuerza necesaria para
separar clulas normales es mayor que la requerida para aislar clulas
neoplsicas, y de que la agitacin mecnica de tumores desprende clulas
sueltas en mayor nmero que el mismo procedimiento aplicado al tejido no
neoplsico; se ha sugerido que esta diferencia en adhesividad se debe a la
concentracin de Ca 2+ en la membrana celular, que sera mayor en los
elementos normales que en los neoplsicos. las clulas tumorales no demuestran inhibicin por contacto del movimiento y de la multiplicacin celular,
fenmenos que caracterizan a las clulas normales en cultivos de tejidos en
medios slidos.
Cuando se cultivan fibroblastos o clulas epiteliales en vidrio, plasma o
pelculas de colgena reconstituida, las clulas se desplazan y revelan
gran actividad en la membrana, caracterizada por la aparicin de velos en
toda su periferia, sobre todo en el rea correspondiente a la direccin
del desplazamiento; tambin es prominente la multiplicacin celular,
intensa en la fase de crecimiento exponencial y caracterizada por sntesis
de DNA, RNA y protena. Al ponerse en contacto las membranas de dos
clulas la formacin de velos cesa bruscamente y las clulas dejan de
desplazarse, y al mismo tiempo hay una disminucin rpida de la sntesis
de DNA, RNA y protena, que se traduce en cese de la multiplicacin
celular.
La falta de inhibicin por contacto en las clulas neoplsicas se ha
visualizado como la expresin in vitro de las propiedades caractersticas de los
tumores, que no reconocen freno en su movimiento y multiplicacin celular;
sin embargo, es posible que la realidad clnica sea ms complicada, en vista de
que las diferencias en inhibicin por contacto entre clulas normales y
neoplsicas desaparecen con modificaciones en la concentracin de suero del
medio de cultivo donde se conservan las clulas, o sea que es posible hacer
que elementos normales no muestren inhibicin por contacto si se aumenta la
concentracin de suero, Y que clulas neoplsicas se comporten como normales si se disminuye el suero en el medio de cultivo. Otra alteracin funcional
en la membrana de clulas tumorales es la disminucin de uniones firmes, que
sirven para el acoplamiento elctrico y el intercambio de molculas pequeas
entre clulas vecinas.
La unin firme se ha identificado como responsable del acoplamiento
elctrico entre dos Clulas vecinas, lo que significa que es una zona de
baja resistencia y permite el paso de la corriente elctrica de una clula a
la otra con un mnimo de atenuacin; al mismo tiempo, esta zona tiene
elevada permeabilidad para iones inorgnicos y otras molculas pequeas,
322

de peso molecular menor de 500 daltons, que pasan libremente a


travs de ella y que se supone tienen funciones reguladoras de procesos tan
importantes como el movimiento, la divisin o la diferenciacin celular.
En algunos tumores, como el carcinoma del cuello uterino, el nmero de
uniones firmes es menor que en clulas normales de la misma localizacin, y
lo mismo se ha observado en ciertos tumores slidos como carcinomas de
hgado, tiroides o estmago; sin embargo, en otros estudios de tumores slidos
los datos no son diferentes de lo normal, lo que habla de la gran heterogeneidad de la poblacin celular de las neoplasias y de los problemas para
generalizar las observaciones. Las clulas neoplsicas poseen diferencias antignicas con las normales, que se expresan casi todas en la membrana plasmtica.
La aparicin de nuevos determinantes antignicos es la regla en las clulas
tumorales, aunque su especificidad depende, entre otros factores, de la
naturaleza del agente etiolgico: en los producidos por agentes qumicos los
antgenos son especficos del tumor, mientras que en los producidos por virus los
antgenos son especficos del agente causal. Adems, los tumores llamados "espontneos" tambin poseen nuevos antgenos de membrana, algunos conocidos
como carcinoembrionarios, ya que se han identificado en tejidos embrionarios
normales, pero casi nunca existen en tejidos adultos normales, y otros propios de
las neoplasias pero revelables solamente por medio de transplantes alognicos,
que son los AETT (antgenos especficos de transplantes de tumores). Todos
estos antgenos son molculas residentes en la membrana de las clulas tumorales, pero no agotan sus cambios antignicos; tambin se ha descrito la prdida de
antgenos rgano-especficos en las clulas neoplsicas, sobre todo en hepatomas
experimentales. Debe sealarse que la relevancia de las distintas modificaciones
antignicas de la membrana celular neoplsica depende del sistema de anlisis;
por ejemplo, los antgenos carcinoembrionarios no funcionan como autoantgenos, sino que se revelan en sistemas heterlogos, y lo mismo ocurre con los
AETT; en cambio, existe un grupo pequeo y muy heterogneo de antgenos
capaces de estimular una respuesta autoinmune, que ocasionalmente puede llegar
a tener utilidad teraputica.
Crecimiento
Una de las caractersticas sobresalientes de los tumores es su crecimiento
indefinido, lo que sugiere trastornos en la regulacin de la proliferacin
celular, aunque tambin incluye anomalas en los cromosomas. Estas se
conocen desde hace tiempo, y aunque en numerosos tipos de tumores no se
observan, y tampoco se han descrito cambios especficos o caractersticos del
complemento cromosmico en la clula neoplsica, es posible que exista una
mayor inestabilidad del material gentico en los tumores. La nica excepcin
323

conocida a las salvedades mencionadas es el cromosoma Filadelfia o Ph', que


se encuentra en la mayora de los casos de leucemia mieloctica crnica en el
hombre. Este cromosoma corresponde al grupo G (22) y ha perdido aproximadamente la mitad del brazo larg; es especfico de la neoplasia y su presencia
acarrea mejor pronstico que su ausencia.
El crecimiento neoplsico puede dividirse en tres fases, conocidas como
iniciacin, promocin y progresin; las dos primeras se refieren a la manera
como se instala el proceso neoplsico, mientras que la ltima describe las
distintas transformaciones que puede mostrar durante su evolucin. Se ha
demostrado experimentalmente que la carcinognesis procede en dos etapas
independientes y sucesivas: la iniciacin, en que las clulas se transforman
irreversiblemente en elementos neoplsicos latentes o dormidos, y la promocin, en que cambian de clulas dormidas a un estado de crecimiento activo.
La iniciacin es rpida y parece ser consecuencia de una sola aplicacin del
agente iniciador (en algunos modelos experimentales), es permanente e irreversible, pero puede permanecer permanentemente oculta en ausencia de una
promocin adecuada; la promocin es inespecfica y puede llevarse a cabo por
muchos factores diferentes, entre los que destacan la irritacin mecnica, la
inflamacin crnica y la accin de algunas sustancias qumicas. La progresin
engloba los cambios que sufre la neoplasia una vez que ya se ha establecido y
explica las variaciones (a veces inesperadas) en el comportamiento de tumores
de evolucin estereotipada: estas variaciones deben interpretarse como la
seleccin de donas neoplsicas en base a las condiciones ambientales, creadas
por la reaccin del husped al tumor y por las distintas intervenciones
teraputicas.
La progresin neoplsica se manifiesta no slo como modificaciones en el
crecimiento y en la estructura, sino tambin en la bioqumica de las clulas
tumorales, los patrones enzimticos de diferentes tejidos neoplsicos tienden a
parecerse ms entre s que a las clulas de origen, lo que se conoce como
convergencia bioqumica y representa la expresin molecular del fenmeno
descrito como anaplasia a nivel celular. Otra caracterstica bioqumica de
ciertos tumores es que los distintos niveles enzimticos son mucho menos
variables que los de los tejidos normales homlogos, lo que sugiere menor
capacidad de adaptacin de las neoplasias a las contingencias del medio
ambiente. Finalmente, una de las propiedades bioqumicas mencionadas con
mayor frecuencia en relacin con los tumores es el fenmeno de Warburg, que
consiste en dos modificaciones metablicas ntimamente relacionadas entre s:
il capacidad para producir cantidades elevadas de cido lctico por gluclisis,
generalmente 5 a 10 veces mayores que las producidas por tejidos homlogos
normales, y il ausencia o atenuacin marcada del efecto de Pasteur, que
consiste en inhibicin de (a gluclisis y de la produccin del cido lctico en

presencia de 0 2 . Aunque no todas las neoplasias muestran el fenmeno


de Warburg, es lo suficientemente general para considerarlo como
propio del estado tumoral.
Se conoce como regresin el fenmeno poco comn de que una
neoplasia detenga espontneamente su crecimiento por largos periodos o
definitivamente, y en un nmero todava menor de casos, desaparezca
por completo. Ms de la mitad de los tumores humanos en que se ha
documentado regresin corresponden a cuatro variedades de tumores:
carcinoma renal, melanoma maligno, neuroblastoma y coriocarcinoma; se
ha calculado que el fenmeno ocurre en tres enfermos al ao en todo el
mundo. La regresin no es sinnimo de curacin, ya que en muchos
casos el tumor no desaparece por completo o la regresin no es
permanente; la gran mayora de los casos aceptables de regresin
neoplsica han recibido alguna forma de tratamiento, desde extirpacin
quirrgica incompleta, radiacin o quimioterapia paliativas, o simple
biopsia. Un hecho interesante es la regresin de las metstasis despus de
la extirpacin del tumor primario, lo que ha sido sealado para el
carcinoma renal y el melanoma. Existen dos hiptesis para explicar la
regresin: il cambios en el medio ambiente requerido por las clulas
neoplsicas para continuar su crecimiento, como por ejemplo modificaciones en el equilibrio hormonal, o reaccin desmoplsica intensa,
lesiones vasculares oclusivas o respuesta inmune dirigida contra los
antgenos propios de las clulas tumorales; iil cambios en las clulas
neoplsicas mismas, que pueden alcanzar el trmino de su "programacin" y desaparecer, o bien adquisicin de la capacidad para diferenciarse en elementos ms maduros y, por lo tanto, de crecimiento menos
agresivo. Es posible que diferentes casos de regresin neoplsica ocurran
por distintos mecanismos. En la tabla 11-1 se resumen las caractersticas
mencionadas de las clulas neoplsicas.
Tabla 11-1 Caractersticas de las clulas neoplsicas

Microscopio electrnico
Microscopio de luz
Membrana
celular

Pocos cambios

Mitocondrias

Lisosomas

Aumento en nmero

(algunos tumores)

Disminucin de uniones firmes


Aumento de mucopolisacridos

Sin cambios aparentes

Retculo
endoplsmico

Ncleo

Sin cambios

Hipercromdco
Irregular; atpico

Nucleolo prominente

Aumento o disminucin en nmero


Vo tamao
Tumefaccion y figuras de mielina
Inclusiones
Aumento en nmero y tamao
Vacuolas autofgicas
Figuras de mielina
Polisomas abundantes
Hiperplasia del RER
Pliegues y vesculas nucleares
Cuerpos de pericromatina
Vacuolas y granulaciones en
nucleolo

325

4 Neoplasias benignas y malignas


La clasificacin pronstica se refiere al comportamiento clnico de las
neoplasias y las considera en dos grupos, benignas y malignas. Una neoplasia
benigna es aquella que dejada a su evolucin espontnea no pone en peligro la
vida del husped y, en general, produce manifestaciones clnicas menores o
poco graves. En cambio, una neoplasia maligna que evoluciona sin interferencias generalmente resulta en la muerte del husped, precedida por graves
manifestaciones clnicas. Entre los dos extremos de benigno y maligno pueden
ocurrir casos intermedios, pero son raros y confirman la utilidad de la
clasificacin, adems de subrayar que los factores determinantes del pronstico
son muy numerosos. Estos factores pueden considerarse en dos grupos,
intrnsecos y extrnsecos.

Factores intrnsecos de malignidad


Estos factores son propios del tumor y pueden resumirse en:
estructura y
diferenciacin, que en los tumores benignos son muy semejantes a los tejidos
de origen, mientras que en las neoplasias malignas se apartan de ellas; ste es
el factor principal en el diagnstico histolgico, cuya eficiencia depende de la
habilidad del microscopista para reconocer la histognesis de las neoplasias, lo
que ser ms fcil mientras ms se parezca el tumor al tejido normal de donde
se deriva. El grado de diferenciacin se correlaciona con la capacidad
proliferativa de las clulas, de modo que un tumor bien diferenciado crece
lentamente y es menos agresivo que uno poco diferenciado; los grados ms
avanzados de indiferenciacin o anaplasia son propios de las neoplasias ms
malignas, que revelan clulas monstruosas y mitosis abundantes, muchas de
ellas atpica; ii) crecimiento, que puede dividirse en tres caracter
diferentes: tipo, velocidad y progresin. La mayora de los tumores benignos
crece de manera expansa: empujando y comprimiendo a los tejidos vecinos,
pero sin infiltrarlos, en parte por la presencia de una cpsula de tejido fibroso
que los rodea; en cambio, las neoplasias malignas muestran crecimiento
infiltrativo, con destruccin y sustitucin de las estructuras vecinas, y no tienen
cpsula. Aunque la velocidad de crecimiento tumoral no puede observarse con
el microscopio, el nmero y el tipo de mitosis permiten apreciarla indirectamente: los tumores benignos muestran escasas mitosis de tipo normal,
mientras que los malignos exhiben abundantes figuras mitsicas con anormali
326

dades frecuentes. La progresin del crecimiento es lenta en los tumores


benignos y acelerada en los malignos, lo que significa que estos ltimos
muestran ms transformaciones en su contenido celular y en sus caractersticas
intrnsecas durante su evolucin que los tumores de comportamiento menos
agresivo; iii) metstasis, que constituye un criterio absoluto para distinguir
entre tumores benignos y malignos, o sea que cualquier tumor que muestre
metstasis es maligno, independientemente de su imagen histolgica, de su
diferenciacin y de las caractersticas de su crecimiento; la ausencia de
metstasis no califica a una neoplasia como benigna, ya que no todos los
tumores malignos tienen metstasis, sobre todo al principio de su evolucin.
Factores extrnsecos de malignidad
Aunque es indudable que las propiedades intrnsecas de un tumor desempean
un papel importante en el pronstico, los factores extrnsecos son los que, en
ltima instancia, determinan el resultado de la interaccin entre neoplasia y
husped. Los factores extrnsecos son diferentes para cada tumor, pero en
general pueden resumirse como sigue: i) sitio, que determina su visibilidad y, por
lo tanto, su diagnstico oportuno, adems de que influye tambin en la gravedad
de sus manifestaciones; por ejemplo, un tumor maligno de la piel de la
cara (carcinoma basocelular) tiene buen pronstico porque se detecta fcilmente y slo produce trastornos estticos, mientras que un tumor benigno de
plexos coroides (PaPiloma) localizado en el tercer ventrculo puede obstruir la
circulacin del lquido cefalorraqudeo y provocar sntomas graves o la muerte
del paciente; ii) extensin y metstasis, que define el estadio clnico en que se
encuentra el tumor en el momento en que se desdubre, son quiz los datos
ms importantes para el pronstico; por ejemplo, en dos enfermas con la
misma neoplasia maligna (carcinoma de la glndula mamaria), si una es
diagnosticada cuando el tumor es pequeo, est limitado al cuadrante inferior
externo de la mama y no tiene metstasis a los ganglios exilares o a ningn
otro lado, mientras que la otra enferma es vista cuando el tumor es grande,
ocupa toda la glndula mamaria, invade la piel y tejidos profundos y tiene
metstasis a ganglios axilares y a pulmones, es obvio que el pronstico ser
totalmente distinto en ambos casos. Para muchos tipos diferentes de tumores
existen clasificaciones de acuerdo con la extensin y metstasis que presenten
(glndula mamaria, vejiga, recto, cuello uterino, linfomas malignos, etc.) y su
clasificacin adecuada lleva implcitos el tipo de tratamiento y el pronstico;
iii) tratamiento previo,. cuya eficiencia depende en parte del mdico que lo
aplica y en parte de la oportunidad del diagnstico y de la agresividad
intrnseca del tumor; las neoplasias persistentes o recurrentes despus de
ciruga y/o radioterapia tienen peor pronstico que las no tratadas; iv) oportu327

nidad del diagnstico clnico, que depende de gran nmero de factores como
el nivel de educacin mdica del enfermo; la preparacin del mdico, la
existencia de servicios auxiliares para el diagnstico, etc.; para la mayora de
las neoplasias el mejor diagnstico es el ms temprano, porque la descubre al
principio de su evolucin, cuando todava es posible aplicar procedimientos
teraputicos curativos; v) edad, sexo y estado de salud que no slo determinan
los tipos de neoplasias que van a presentarse sino tambin las posibilidades de
utilizacin de medidas quirrgicas agresivas. La tabla 11-2 resume los factores
intrnsecos y extrnsecos de malignidad de las neoplasias.

5 Diseminacin de las neoplasias


Ya se ha mencionado que la diseminacin es una propiedad exclusiva de las
neoplasias malignas; por lo tanto, en lo que sigue no se hace referencia a los
tumores benignos. Existen dos formas generales de diseminacin de las
neoplasias malignas: invasin, que es la diseminacin en continuidad con el
tumor primario, metstasis, que es la siembra secundaria a distancia, sin
continuidad entre el tumor primario y los ndulos metastsicos.

crecimiento, lo que no explica que destruyan los tejidos que invaden, ii)
produccin de sustancias que facilitan la difusin de las clulas neoplsicas, como hialuronidasa o colagenasa, y de otras que daan a los tejidos
vecinos, como proteasas y otras enzimas histol ticas, que han sido
demostradas en tipos diferentes de tumores, pero sin relacin con sus
movimientos amiboides de las
distintas capacidades de invasin,
clulas tumorales, que tambin ocurren en los tumores benignos.
Las consecuencias de la invasin de los tejidos sanos que rodean a un
tumor maligno son variables y dependen sobre todo de su localizacin; las
principales son: i) compresin e interferencia con las funciones propias de las
estructuras afectadas, que se manifiestan como dolor, edema, destruccin sea,
etc.; ii) raras veces, permeacin de venas gruesas hasta llegar al corazn, como
ocurre en el neuroblastoma o en el condrosarcoma, iii) recurrencia del tumor
en el sitio de su extirpacin quirrgica, cuando los mrgenes no fueron
suficientemente amplios para incluir todas las prolongaciones intersticiales; iv)
metstasis, que es la consecuencia ms grave de la invasin de vasos linfticos
o sanguneos.
Metstasis

Invasin
El estudio microscpico de la periferia de diversos tumores malignos revela
que las clulas neoplsicas invaden los tejidos vecinos de diversas maneras:
i) infiltracin de espacios intersticiales por hileras de clulas neoplsicas, ii)
penetracin dentro de la luz de vasos linfticos o sanguneos por cordones
tumorales en continuidad con la masa primara (permeacin) y
destruccin
de las estructuras por invasin directa de ellas, aunque hay algunas que son
ms resistentes que otras, como los vasos arteriales, el cartlago y el hueso
(fig. 11-2 ).
Se han sugerido varios mecanismos para explicar la propiedad de las
clulas neoplsicas malignas de invadir los tejidos vecinos:
falta de
adhesividad entre las clulas tumorales, sumada a la mayor velocidad de
Tabla 11-2 Factores intrnsecos y extrnsecos de malignidad
Intrnsecos

Tipo histolgico del tumor


Grado de anaplasia

Localizacin

Metstasis

328

Extrnsecos

Edad

Sexo
Estado general de salud
Oportunidad de diagnstico
Facilidades para el tratamiento
Tratamiento previa

La clula tumoral capaz de alejarse del tumor primario y seguir creciendo lejos
invasin, ya
de l en otro rgano lo hace en tres etapas, que son:
mencionada; ii) embolia o transporte, que representa el acarreo por linfa,
sangre, lquido seroso o secrecin epitelial de las clulas neoplsicas hasta
multiplicacin y formacin de ndulo, que
llegar a su destino final, y
invade los tejidos vecinos y deriva de ellos el estroma necesario para su
subsistencia. El nmero de clulas neoplsicas que invaden los vasos y son
transportadas a sitios alejados del tumor primario es mucho mayor que el
nmero de metstasis que se desarrollan; la embolia tumoral no es sinnimo de metstasis, sino que se requieren condiciones adicionales para que las clulas neoplsicas se establezcan en otro tejido, como el nmero de elementos en el mbolo, su adhesividad al endotelio vascular, la presencia de fibrina, etc.; muchos mbolos tumorales no progresan y son destruidos, otros persisten sin multiplicarse ni formar
ndulos por tiempos variables ("estaZ durmiente"), y slo unos cuantos
logran formar un ndulo metastsico. Los principales caminos de diseminacin
metastsica son: il linftica, que es la ms frecuente en los carcinomas y da
como resultado las metstasis en los ganglios de drenaje del sitio afectado (fig.
11-3); ii) hematgena, que es caracterstica de los sarcomas, pero tambin se
observa en ciertos carcinomas, es responsable de las metstasis pulmonares, hepticas y seas; iiil linfohematgena, combinacin de las dos anteriores, iv) transcelmica, casi exclusiva de carcinomas, consiste en la descamacin de un tumor en
329

una cavidad serosa (peritoneo, pleura, meninges) con formacin de ndulos independientes; v) por conductos preformados y revestidos de epitelio, como ocurre
con los tumores de la pelvicilla renal, que pueden dar metstasis en el uretero o
la vejiga urinaria.
El "estado durmiente" de las clulas neoplsicas se demuestra en el
siguiente experimento: si se inyectan 50 clulas de un tumor en la vena
porta de un animal experimental y se examina meses despus del
procedimiento, no se encuentran metstasis ni en el hgado ni en ningn
otro rgano; sin embargo, si se cierra la laparotoma y 2 semanas
despus de vuelve a examinar, el animal muestra numerosos ndulos
metastticos hepticos y ocasionalmente pulmonares. La conclusin de
ste y otros estudios semejantes es que las clulas neoplsicas han
permanecido viables pero en "estado durmiente" durante todo el tiempo
transcurrido entre la inyeccin del tumor y el traumatismo que inici su
multiplicacin.

6 Etiologa de las neoplasias


Los factores etiolgicos que contribuyen a la aparicin de un tumor corresponden a dos grupos diferentes en relacin con el husped: extrnsecos e
intrsecos.
Factores extrnsecos
Estos factores se clasifican en fsicos, qumicos y biolgicos, aunque en
ocasiones no es posible decidir si un agente biolgico acta a travs de
mecanismos fsicos o qumicos, o si una sustancia qumica tiene efectos
puramente fsicos en el organismo.
Agentes fsicos. Los principales son las radiaciones ultravioletas (luz solar) y
las ionizantes (rayos X, radiactividad). La longitud de onda de efectos cancergenos en la luz ultravioleta es de 2 600 a 3 400 nm, y probablemente es responsable
de los-tumores de la piel en personas expuestas al sol (campesinos y marineros) que
ocurren en sitios descubiertos como la cara y el dorso de las manos. Las
radiaciones ionizantes producen distintos tipos de tumores, como el carcinoma
del tiroides en nios que reciben radiaciones en el cuello con el propsito de
inducir involucin del timo, el cncer del hgado en individuos intoxicados
industrialmente con dixido de torio, o la leucemia en supervivientes de las
explosiones atmicas de Hiroshima y Nagasaki; se dice que la leucemia es ocho
veces ms frecuente en radilogos que en otros especialistas mdicos.
Agentes qumicos. Existen numerosas sustancias qumicas capaces de prolas que
ducir tumores experimentales, que pueden dividirse en tres grupos:
330

actan como precarcingenos, o sea que para inducir neoplasias requieren ser transformadas en el organismo por medio de h id roxilacin, que las transforma en compuestos electroflicos; los precarcingenos sintticos son del tipo de la
etionina, el CCI 4 ; la dimetil-nitrosamina, el uretano y algunos hidrocarburos
como el 7,12-dimetil-benzantraceno, y entre los naturales se encuentran
alcaloides como el senecio, la cicasina y las aflatoxinas; ) los agentes
alquilantes, sustancias carcinognicas en su forma qumica original, que no
requieren transformacin metablica para actuar, como la mostaza de uracilo,
el 1,4-dimetanosulfonoxibutano, la beta-propiolactona o la propanosulfona; iii)
los metales. que son agentes carcinognicos en su forma inica, actuando
como reactivos electroflicos potentes, como cobalto, nquel, cobre y plomo.
De la lista anterior se desprende que no existe correlacin entre la
estructura molecular de los agentes qumicos carcinognicos y su capacidad
para inducir neoplasias. Las caractersticas biolgicas generales de la carcinognesis qumica son las siguientes: el efecto de los agentes qumicos carcinognicos depende de la dosis utilizada; ii) el efecto es aditivo e irreversible, o sea
que pueden obtenerse excelentes curvas de dosis-respuesta; iii) el
efecto requiere tiempo, pero existe una relacin inversamente proporcional
entre la dosis y el tiempo requerido para que aparezca la neoplasia: mientras
mayor es la dosis menor es el tiempo de aparicin; iv) la accin carcinognica
ocurre en dos pasos, iniciacin y promocin, que ya han sido mencionados; v)
la iniciacin carcinognica se transmite en la divisin celular; vi) las sustancias
activas son metabolitos de los agentes qumicos carcinognicos que reaccionan
con componentes celulares como protenas, cidos nucleicos, glucgeno y
Otros.

El mecanismo ntimo de accin de los agentes cancergenos qumicos no


se conoce, pero su combinacin con cidos nucleicos ha hecho suponer
que pueden inducir mutaciones; por ejemplo, el 2-acetaminofluoreno se
transforma en el organismo en un metabolito alquilante que reacciona
con el carbono 8 de la guanina de RNA y DNA, pero el efecto
carcinognico esta relacionado con el complejo metabolito-DNA porque
si se inhibe su formacin tambin se evita la aparicin de neoplasias,
aunque persista el complejo metabolito-RNA y otros. Las guaninas
alquiladas se complementan con timina en lugar de hacerlo con citosina,
lo que causa una mutacin por transicin G *T y C * A durante la
siguiente replicacin celular
Agentes biolgicos. Actualmente se conocen ms de 150 virus capaces de
producir tumores en distintas especies animales; aunque hasta hoy todava no
se ha establecido en forma definitiva la etiologa viral de ningn tumor
maligno humano, y slo en dos tumores benignos (verruga vulgar, papilomatosis larngea) es probable que ciertos virus sean la causa de algunas neoplasias


331

simplemente porque resulta inconcebible que el hombre sea la nica excepcin


a la regla que incluye a tantas otras especies animales. Los virus oncognicos
se consideran en dos grupos, segn la naturaleza del cido nucleico que
constituye su genoma: los virus de DNA y los de RNA.
Los virus oncognicos de DNA son alrededor de 50 y tambin se
conocen como virus papova, porque incluyen virus de papiloma, de
polioma y vacuolizantes de clulas de mono; los virus del papiloma
producen verrugas y papilomas larngeos, los de polioma son ms
pequeos e incluyen el SV40, capaz de inducir diferentes tipos de
tumores cuando se inocula en animales recin nacidos, y a los adenovirus, aislados del hombre pero que producen neoplasias en roedores; los
virus herpes incluyen a varios patgenos en el hombre, como la varicela,
la enfermedad citomeglica y el propio herpes febril, as como a dos
asociados recientemente a tumores humanos, el Herpes saimivis tipo II,
al carcinoma del cuello uterino, y el virus de Ebstein-Barr, al linfoma
maligno tipo Burkitt y al carcinoma nasofarngeo. Estos virus son
capaces de establecer dos tipos distintos de relaciones con clulas de
mamferos: cuando infectan clulas llamadas permisivas entran en un
ciclo de replicacin que termina con abundantes partculas virales
nuevas, que se eliminan al exterior con la muerte y desintegracin de la
clula (infeccin productiva); en cambio, cuando infectan clulas11/Ppermisivas el ciclo de replicacin se interrumpe antes del ensamble y liberacin de las
partculas, no hay citlisis y la clula sobrevive, pero se transforma en un elemento distinto, frecuentemente con potencialidad neoplsica (infeccin
abortiva). Los virus oncognicos de RNA son aproximadamente 100 y
tambin se conocen como oncornavirus, inducen leucemias y sarcomas en
gallinas, roedores y felinos, y son capaces de transformar clulas
humanas en cultivo de tejidos, que a su vez sintetizan, ensamblan y
eliminan cantidades variables del virus; con el microscopio electrnico
aparecen como partculas con un nucleoide central, denso y esfrico,
rodeado por una membrana y separado de la cubierta externa por un
espacio no denso a los electrones (partculas C). Uno de los virus de
RNA ms conocido es el que causa el sarcoma de Rous en gallinas, en el
que se identific primero la enzima "transcriptasa en reversa", o sea una
polimerasa de DNA que utiliza RNA como templete y permite la incorporacin del genoma viral al DNA celular.
El papel que desempean los virus en la etiologa de las neoplasias humanas
se ha examinado con diferentes procedimientos, pero hasta hoy los resultados
han sido negativos. En cultivos de clulas de linfomas de Burkitt se han
aislado partculas virales de tipo herpes, conocidas como virus de Ebstein-Barr,
lo que tambin ocurre en individuos con carcinoma nasofarngeo y otras
neoplasias; sin embargo, tales partculas tambin se encuentran en sujetos con
mononucleosis infecciosa o con sarcoidosis. Otro tumor humano para el que
existen datos de asociacin con una infeccin viral es el carcinoma del
332

cuello uterino: las mujeres con infecciones genitales herpticas tienen una
mayor frecuencia de carcinoma, tanto in sito corno invasor; las enfermas con
esta neoplasia revelan ttulos elevados de anticuerpos contra virus herpes tipo
2 con una frecuencia cuatro veces mayor que las mujeres de la misma edad y
condicin social pero sin cncer; el mismo tipo de virus se ha aislado de
clulas de carcinoma cervical conservadas en cultivo; el virus produce transformacin neoplsica en clulas de hamster; el tracto urogenital masculino es un reservorio de este virus, ya que se encuentra en el 15 por ciento de hombres de 15
a 80 aos de edad, y es ms frecuente en aquellos que tienen cncer de la
prstata.
Factores intrnsecos
Estos factores son de dos tipos, la herencia y algunas hormonas.
Herencia. Por medio de cruzas de animales de la misma especie que
desarrollan neoplasias espontneas es posible obtener cepas que muestren una
elevada frecuencia de los mismos tumores, lo que sugiere la participacin de factores genticos que probablemente determinan mayor susceptibilidad a agentes qumicos o virales carcinognicos. En algunos tumores humanos existe una clara
determinacin gentica, como en la poliposis familiar mltiple, el retinoblastoma, la neurofibromatosis mltiple o enfermedad de Von Recklinghausen,
y las exostosis cartilaginosas mltiples o enfermedad de 011ier.
La poliposis familiar mltiple se caracteriza por la presencia de numerosos plipos adenomatosos en el colon, que dan origen a manifestaciones
clnicas tempranas, generalmente antes de los 15 aos de edad; la
transformacin maligna de uno o ms plipos en adenocarcinomas
tambin ocurre tempranamente, casi siempre antes de los 20 aos de
edad (fig. 11-4); como su nombre lo indica, el padecimiento ocurre en
varios miembros de la misma familia, con un carcter claramente
dominante autosmico. El retinoblastoma es un tumor maligno de la
retina que tiende a ser bilateral aunque pocas veces es simultneo;
aunque puede ser congnito, casi siempre aparece en la niez o juventud.
La neurofil
brr
na osis mltiple o enfermedad de' Von Recklinghausen se
caracteriza por la presencia de varias marcas cutneas como nevos,
hirsutismo, manchas caf-au-lait y tumores subcutneos benignos de
distintos tipos como lipomas, hemangiomas, neurofibromas, etc.; la
enfermedad se hereda en forma autosmica dominante y del 5 al 10 por
ciento de los sujetos desarrollan neoplasias malignas que pueden ser
fibrosarcomas, liposarcomas y otros. Las exostosis cartilaginosas mltiples aparecen como crecimientos esquelticos ms o menos simtricos,
que predominan en los huesos largos y en la pelvis; tambin se hereda en
forma autosmica dominante y del 10 al 15 por ciento de los casos
muestra malignizacin en forma de condrosarcomas que pueden ser
mltiples.
333

Factores hormonales. Los estrogenos y las gonadotrofinas son las nicas


hormonas capaces de actuar como agentes carcinognicos experimentales y
producen tumores hipofisarios y ovricos, tumores de clulas de Leydig,
adenomas y carcinomas del rin, etc. Los tumores humanos hormonodependientes son los carcinomas de la prstata y de la glndula mamaria. Entre
el 50 y 75 por ciento de los enfermos con carcinoma de la prstata se
benefician con la neutralizacin fisiolgica de los andrgenos por medio de
estrgenos, o con la castracin; sin embargo, las mejoras son transitorias en
muchos casos y hay reactivacin tumoral, por lo que se supone que existen
fuentes extragenitales de andrgenos. En casos seleccionados se han realizado
adrenalectomas bilaterales, pero los resultados no son tan dramticos como en
algunas mujeres con carcinoma de la glndula mamaria; en stas, la ovariectoma bilateral beneficia notablemente a un 50 por ciento de los casos, sin que
actualmente se cuente con medios para predecir cules son, pero que muestran
disminucin de los dolores seos y hasta recalcificacin de las metstasis. El
efecto benfico de la adrenalectoma ya se ha mencionado, e incluso se ha
propuesto la hipofisectoma en casos con metstasis generalizadas, que en
algunos sitios ha dado buenos resultados hasta por 6 meses.
Patogenia de las neoplasias
La naturaleza ntima del cambio celular responsable de la transformacin
neoplsica se desconoce. La mayor parte de las teoras actuales sobre oncogmutacin somtica, que ocurre por la
nesis caen en una de dos categoras:
accin de distintos agentes carcinognicos en el genoma y que resulta en la
adquisicin de nueva informacin gentica: ii) diferenciacin anormal, que
postula una estabilizacin de la expresin de la informacin normalmente
incluida en el genoma celular. Ambas teoras explican satisfactoriamente la
transmisin hereditaria (a nivel somtico) del cambio en la biologa de la
clula, pero mientras la mutacin somtica sugiere que el genoma posee nueva
informacin, sea por modificaciones debidas a la interaccin del DNA con
sustancias alquilantes, a dao inducido por radiaciones ionizantes o a la
presencia del DNA de un virus insertado en el DNA propio de la clula, la
teora de la diferenciacin anormal se basa en un trastorno en la regulacin de
la expresin gnica. Las dos teoras no se excluyen mutuamente y es posible
que ciertos casos sean explicados por una y otros por la otra; en lo que sigue
se mencionan algunos argumentos en favor de ambas teoras.
En favor de la mutacin somtica se seala que muchos agentes
carcinognicos son mutagnicos, que reaccionan qumicamente con el
DNA, que su accin pasa por las dos fases de iniciacin y promocin
(caractersticas de los tumores), que su efecto, o sea la produccin de
334

neoplasias, es el mismo a pesar de que los agentes son tan diversos como
radiaciones, sustancias qumicas o virus, y que a veces producen cambios
cromosmicos. De todos los agentes responsables de la mutacin somtica, los que han recibido ms atencin recientemente son los virus, que
han dado origen a dos hiptesis sobre su mecanismo de accin, la del
oncogen o virogen y la del protovirus. La hiptesis del oncogen
postula que la informacin gentica necesaria para la transformacin
neoplsica existe normalmente en todas las clulas y se transmite
verticalmente de padres a hijos; la infeccin de las clulas por partculas
C ocurri hace millones de aos, de manera que ahora todas las clulas
poseen un oncgeno, o sea una regin de DNA oncognico, pero
normalmente reprimido; cuando se desreprime (por accin de radiaciones, agentes qumicos o virus) se produce la clula neoplsica. La teora
del protovirus postula que la clula ya posee la capacidad "potencial"
para sintetizar partculas C, pero en forma dispersa e integrada con el
resto del genoma celular; la produccin del virus completo sera el
resultado de la sntesis y ensamble de diferentes piezas de informacin
gentica, algunas derivadas de sntesis de novo a travs de la transcriptasa en reversa, y otras de la expresin de la informacin previamente
contenida en la clula. En cambio, en favor de la diferenciacin anormal
se seala que hay datos de trastornos en la regulacin de la expresin
gnica en clulas neoplsicas, como los trastornos funcionales mencionados como "sndromes neoplsicos paraendocrinos", donde los tumores
secretan molculas que normalmente no producen los tejidos de origen,
o bien la existencia de los llamados antgenos fetales o carcinoembrionarios, sustancias que se encuentran normalmente en clulas fetales, pero
que no se expresan durante la vida adulta, y que reaparecen en clulas
neoplsicas de diversos tipos. Los tres mejor conocidos son la alfa-1-fetoprotena, que aparece en casos de carcinoma primario del hgado y otras
neoplasias, entre ellas del estmago o de la prstata; el antgeno de
Gold, caracterstico de tumores del tubo digestivo, especialmente del
colon y del estmago; y el antgeno gammaFP, que ocurre en diversos
tipos de tumores humanos benignos y malignos y tambin se ha
identificado en tejidos fetales de la misma especie y de cerdos, gatos,
perros y vacas. Estos datos apoyan la existencia de trastornos en la
regulacin gentica de las clulas tumorales, pero son compatibles con
mutacin somtica y con diferenciacin anormal.

7 Resumen
1 La neoplasia es un trastorno del crecimiento y la diferencrnein
celulares caracterizado por crecimiento excesivo, generalmente rpido y
progresivo, debido a mltiples causas que probablemente inducen una
mutacin, y que manifiesta diversos grados de autonoma de los
mecanismos normales de regulacin de la morfostasis.
2 Conviene utilizar una nomenclatura que indique la histognesis y el
pronstico, que son los dos factores ms importantes en el tratamiento
y sus resultados.
3 Las principales alteraciones en la estructura de las clulas neoplsicas
335

aisladas se refieren al tamao, la forma, el citoplasma y el ncleo; las


ms importantes ocurren en el ncleo y la ms frecuente es la prdida
de la relacin ncleo-citoplasma.
4 La caracterstica principal de las clulas neoplsicas en los tejidos es la
anaplasia, o sea la prdida de la diferenciacin; con el microscopio
electrnico los cambios son inespecficos.
5 Los cambios funcionales en las clulas neoplsicas son de dos tipos: i)
anomalas en las funciones propias, casi siempre con disminucin de
ellas, y ii) aparicin de nuevas funciones, como secrecin de hormonas, dando origen a los sndromes neoplsicos paraendocrinos.
6 Los cambios en las membranas de las clulas neoplsicas son:
disminucin de su adhesividad; ii) prdida de la inhibicin por contacto,
tanto del movimiento como de la multiplicacin celular; iii) disminucin de uniones firmes; iv) aparicin de antgenos como los carcinoembrionarios o los especficos de trasplante.
7 Existe cierta inestabilidad en los cromosomas de las clulas neoplsicas;
el nico cambio constante es el del cromosoma Filadelfia (G, 22) que
aparece en la leucemia mielocitica crnica.
8 El crecimiento neoplsico se divide en tres fases, que son iniciacin,
promocin y progresin. La iniciacin es la transformacin irreversible
de la clula normal en neoplsica, la promocin es el estado de
crecimiento activo de la clula iniciada, y la progresin engloba los
cambios que sufre la neoplasia una vez que ya se ha establecido.
9 La convergencia bioqumica es la tendencia de los patrones enzimticos
de las clulas neoplsicas a parecerse ms entre si que a los tejidos
homlogos normales. El fenmeno de Warburg es doble: i) produccin excesiva de cido lctico por gluclisis, y ii) ausencia o atenuacin del
efecto de Pasteur (inhibicin de la gluclisis y de la produccin de
cido lctico en aerobiosis).
10 Regresin es cuando una neoplasia detiene espontneamente su crecimiento por largos periodos, o desaparece por completo, a pesar de tratamientos inadecuados o insuficientes.
11 La neoplasia benigna es aquella que dejada a su evolucin espontnea
no pone en peligro la vida del husped y, en general, produce
manifestaciones clnicas menores o poco graves. Una neoplasia maligna
que evoluciona sin interferencias generalmente resulta en la muerte del
husped, precedida por graves manifestaciones clnicas.
: f) estructura y diferen12 Los factores intrnsecos de malignidadWC
ciacin, mientras ms anaplsico ms maligno es el tumor; ii) crecimiento, que puede ser expansivo o infiltrativo, lento o rpido, y con
progresin acelerada; iii) metstasis, que slo ocurren en tumores
malignos.
13 Los factores extrnsecos de malignidad son: i) sitio, id extensin y
metstasis en el momento del diagnstico, iii) tratamiento previo, iv)
oportunidad del diagnstico clnico, y) edad, sexo y estado de salud.
14 Las dos formas de diseminacin de los tumores malignos son: i)
invasin, cuando existe continuidad anatmica entre el primario y su
extensin, ii) metstasis, cuando no hay esa continuidad. La invasin
destructipuede ser: i) intersticial, 1 intravascular (permeacin) y
336

va. Sus consecuencias son: compresin e interferencia con la funcin,


ii) destruccin de estructuras, iii) permeacin de grandes venas, iv)
recurrencias locales despus de extirpaciones quirrgicas, v) metstasis.
invasin, id embolias y
15 Las metstasis ocurren en tres etapas:
transporte, que no siempre da origen a metstasis, y id) multiplicacin
celular y formacin de un ndulo.
16 Los principales caminos de diseminacin metatsica son: i) linftica,
hematgena, di) linfohematgena, iv) transcelmica, y) por conductos preformados y revestidos de epitelio.
17 Los factores extrnsecos en la etiologa de las neoplasias son: fsicos,
que son radiaciones ultravioletas y ionizantes; id qumicos, que son
precarcinognicos (requieren transformacin metablica para activarse),
metales; iii) biolgicos, que son los virus oncognicos
alquilantes
Y de
DNA y de RNA.
18 Los agentes fsicos y las sustancias qumicas inducen mutaciones, los
primeros por formacin de dmeros o rupturas del DNA, los segundos,
por combinacin qumica con el DNA. Los virus de DNA pueden
producir infeccin productiva con abundantes virus y destruccin de
clula permisiva, o infeccin abortiva sin produccin de virus, pero con
transformacin celular neoplsica. Los virus de RNA no destruyen a la
clula, pero sta produce virus.
la
19 Los factores extrnsecos en la etiologa de los tumores son dos:
herencia, y id algunas hormonas. Ambos slo influyen en ciertos
tumores, la herencia ef poliposis familiar mltiple o retinoblastoma, las
hormonas en tumores de glndula mamaria y prstata.
20 Las dos teoras sobre la patogenia de las neoplasias ms aceptadas hoy
mutacin somtica, que postula adquisicin de nueva informason:
diferenciacin anormal, que sugiere estabilizacin
cin en el genoma;
de la expresin de cierta informacin normalmente incluida en el
genoma.

337

Capitulo 12

PATOLOGIA DE ALGUNAS NEOPLASIAS


FRECUENTES EN MEXICO

Contenido
1 Frecuencia de las neoplasias en Mxico
2 Carcinoma del cuello uterino
Caractersticas anatomocl nicas
Caso anatomoclnico
Comentario
3 Carcinoma broncgeno
Caractersticas anatomoclnicas
Caso anatomoclnico
Comentario
4 Carcinoma de la glndula mamaria
Caractersticas anatomoclnicas
Caso anatomoclnico
Comentario
5 Carcinoma del estmago
Caractersticas anatomoclnicas
Caso anatomoclnico
Comentario
6 Linfomas y leucemias
Caractersticas anatomoclnicas
Caso anatomoclnico
Comentario
7 Tumores de piel
Tumores melnicos
Tumores epiteliales
Caso anatomoclnico
Comentario
339

malignas del aparato genital femenino y constituyen del 90 al 95 por ciento


de todos los tumores cervicales malignos. Su aspecto macroscpico depende
del estadio clnico en que se observen y vara desde una zona granular o
ulcerada que sangra fcilmente en la exploracin, o masas blanquecinas
finamente granulares o papilares, de lmites mal definidos, que ocupan parte o
todo el crvix, hasta crecimientos fungoides y necrticos que destruyen todas
las estructuras vecinas, incluyendo la pared vaginal adyacente (fig. 12-1). Con
el microscopio la forma ms comn es la epidermoide, caracterizada por nidos
o cordones de clulas poligonales de citoplasma abundante y eosinofflico con
ncleos atpicos y nucleolos grandes; las atipias y mitosis son la regla,
frecuentemente hay clulas monstruosas, disqueratosis unicelular y formacin
de globos crneos. El carcinoma indiferenciado est constituido por masas de
clulas epiteliales sin signos sugestivos de diferenciacin, con citoplasma
vacuolado o fusiforme.
El adenocarcinoma es el 5 por ciento de los tumores malignos del crvix,
es raro en mujeres jvenes, rnacroscpicamente es indistinguible de las
otras variedades y con el microscopio revela glndulas neoplsicas
semejantes a las endocervicales, o con menor frecuencia a las endometriales. El carcinoide primario del cuello uterino es todava ms raro que
el adenocarcinoma, su cuadro clnico y aspecto macroscpico son
indistinguibles del epidermoide invasor, hay variedades mixtas y de
clulas avenoides (como en el pulmn), algunos tienen amiloide en el
estroma y otros revelan clulas argirfilas con grnulos secretores; su
importancia estriba en que subrayan la existencia en el crvix uterino
normal de clulas capaces de concentrar precursores de aminas, de
descarboxilacin y de sntesis de hormonas (sistema celular APUD, siglas
anglosajonas) .
Los estudios epidemiolgicos del carcinoma del cuello uterino han revelado
datos interesantes: i) su mayor frecuencia ocurre en mujeres pertenecientes a
un estrato ecunomicosocial pobre, ii) es ms frecuente en mujeres con grupo
sanguneo A; iii) es menos frecuente despus de la menopausia; iv) es ms
frecuente en mujeres casadas y el tercer factor es ms fuerte mientras ms
joven sea la edad de iniciacin de las relaciones sexuales; v) es menos
Wecuente en mujeres judas y en monjas; vi) es ms frecuente en mujeres
viudas, divorciadas o en prostitutas. Los datos anteriores sugieren que el
cncer del cuello uterino est determinado sobre todo por factores extrnsecos, quiz representados por agentes carcinognicos relacionados con el
contacto sexual, influidos dbilmente por factores intrnsecos del husped.
La diseminacin habitual del carcinoma del cuello uterino es la linfgena; con
depsitos en los ganglios regionales, parametriales, paracervicales, hipogstricos,
obturadores o iliacos externos; posteriormente se extiende a los ganglios
sacros, iliacos, inguinales y prearticos. Las metstasis hematgenas son raras y
344

aunque pueden encontrarse depsitos secundarios en hgado, pulmn y hasta


cerebro, lo habitual es que el tumor no salga de la cavidad plvica. Las
complicaciones ms frecuentes del carcinoma del cuello uterino, sobre todo en
los estadios clnicos III y IV, son las urolgicas: las masas neoplsicas plvicas
comprimen los ureteros y bloquean su drenaje vesical, producen hidrourter e
hidronefrosis, casi siempre acompaados de pielonefritis, que son causa
frecuente de muerte. Otras gomplicaciones que pueden terminar con la vida de
las enfermas son infecciones respiratorias, sepsis generalizada o muerte quirrgica.
Caso anatomodnico
E.Z.E., mujer casada de 47 aos de edad, gesta II Para 10, menarca a
los 13 aos de edad, relaciones sexuales a los 17 aos de edad,
menopausia a los 45 aos sin problemas funcionales, acudi a consulta
por flujo vaginal hemorrgico abundante y de mal olor de 2 meses de
evolucin. Antecedentes familiares sin importancia; alimentacin deficiente en cantidad y calidad, y habitacin inadecuada (9 personas
durmiendo en el mismo cuarto). En la exploracin fsica slo se
encontr un exceso de 12 Kg. sobre su peso ideal y presin arterial de
150/110; la exploracin ginecolgica revel-wello uterino con ectropin
de la mucosa pero sin ulceraciones. Se tom frotis del exudado vaginal
para estudio citolgico, que result clase IV (carcinoma epidermoide),
por lo que se tomaron biopsias horarias; en los fragmentos correspondientes a las 12 y a las 3 se observ un carcinoma epidermoide bien
diferenciado con invasin del estroma, el fragmento de las 6 slo tena
inflamacin crnica, pero el de las 9 revel carcinoma in situ. Los
hallazgos combinados de la citologa exfoliativa vaginal y las biopsias de
crvix establecieron el diagnstico de carcinoma epidermoide invasor, y
la exploracin ginecolgica dirigida lo clasific como estadio clnico I,
en vista de lo cual se propuso histerectoma total. La enferma rechaz la
operacin porque tema "perder a su marido", y aunque acept la
radioterapia no se present a la consulta hasta 18 meses despus. En esa
fecha haba perdido 11 Kg de peso y relat que el flujo vaginal haba
disminuido con duchas de una infusin de yerbas compradas en el
mercado, pero que desde haca 3 meses tena disuria y desde haca 2
semanas dolor en la parte inferior del abdomen, continuo y sin
irradiaciones, que se exacerbaba durante Irtlefecacin; el da anterior
tuvo una hemorragia vaginal no cuantificada, pero aparentemente abundante, por lo que acudi al hospital. En esa ocasin la presin arterial
era de 110/80 y en la exploracin ginecolgica se observ una masa
blanquecina amarillenta de 4 cm de dimetro, que ocupaba todo el
.crvix y que sangraba fcilmente; las paredes del tercio superior de la
vagina estaban incluidas en la masa y los parametrios de ambos lados se
palpaban empastados, sin que estuvieran fijos a la pelvis sea. La masa
era palpable en el tacto rectal pero la pared de este rgano no se senta
infiltrada; en cambio, la masa estaba fija a la pared posterior de la vejiga,
345

que cistoschicamente apareca blanquecina y de superficie finamente


granular. Con estos datos se estableci el diagnstico de carcinoma
epidermoide del cuello uterino, estadio IV, y se inici radioterapia con
buena respuesta de la masa neoplsica cervical, que disminuy de
tamao hasta alcanzar 1 cm de dimetro; sin embargo, la enferma no
regres a sus revisiones sino hasta 4 meses despus de terminada la
radiacin, quejndose de dolor plvico intenso y hematuria. La cistoscopia mostr extensa invasin vesical de cara posterior llegando hasta la
cpula, con afeccin de ambos orificios ureterales; la urografa excretora
no pudo realizarse porque la qumica sangunea revel 330 mg de urea y
6.5 mg de creatinina, pero la pielograf la ascendente, que se realiz con
grandes dificultades para cateterizar los ureteros, mostr hidrourter o
hidronefrosis bilateral avanzada. Se decidi intentar la creacin de una
vejiga ileal para implantar los ureteros, pero la enferma pidi su alta
voluntaria del hospital, regres 10 das ms tarde en estado comatoso y
falleci 2 horas despus, La autopsia (limitada a la cavidad abdominal y
rganos plvicos) mostr una masa tumoral blanquecina y granular, de
consistencia firme y bordes mal definidos, que ocupaba la mitad inferior
del tero, los dos tercios superiores de la vagina, ambos parametrios
hasta la pelvis sea, el tabique rectovaginal, y la mitad posterior de la
vejiga, incluyendo la desembocadura de ambos ureteros; los ganglios
linfticos de la pelvis estaban aumentados de tamao y tenan el mismo
aspecto que la masa tumoral cervical, y lo mismo ocurra con los
periarticos. Los riones estaban aumentados de tamao, pesaban 260 y
320 g el derecho y el izquierdo, respectivamente, de color amarillo caf
y consistencia blanda; en el corte el parnquima renal estaba disminuido
de espesor (0.4 mm; normal, 2.0 cm) y los clices y pelvicillas estaban
muy dilatados y contenan abundante orina de aspecto turbio; los
ureteros tambin estaban muy dilatados (mximo dimetro, 4.7 cm.) Y
contenan la misma orina. Los dems rganos no mostraron alteraciones
importantes. El estudio microscpico mostr un carcinoma epidermoide
bien diferenciado con metstasis en ganglios linfticos, hidronefrosis e
hidrourter bilaterales con atrofia renal marcada.
Comentario
Durante toda su evolucin de poco ms de 24 meses, esta enferma fue vista en
cuatro ocasiones en el hospital; en su primera visita, que ocurri 2 meses
despus deii
viiEWa la sintomatologa, el carcinoma del cuello uterino probablemente estaba limitado al crvix, por lo que se trataba de un estado clnico I,
con casi un 80 por ciento de probabilidades de curacin. Por desgracia, la
enferma rechaz la operacin y no se present a recibir radioterapia, y cuando
regres 18 meses despus el tumor haba progresado hasta el estadio clnico
IV (por la invasin de la mucosa vesicall, que tiene menos de 10 por ciento de
sobrevida a los 5 aos; aunque esta vez s se di la radioterapia, al terminarla
la enferma volvi a ausentarse por 4 meses, durante los cuales desarroll una
de las complicaciones ms temibles y ms frecuentes del carcinoma del cuello
uterino, que es la oclusin ureteral bilateral con hidrourter e hidronefrosis;
cuando se vi por penltima vez ya tena insuficiencia renal avanzada, y 10
346

das despus regres en estado pre mortem. El caso ilustra muchos aspectos
del carcinoma del cuello uterino: la edad de iniciacin, en el quinto decenio
de la vida;
la elevada frecuencia de multiparidad;
la influencia del factor
economicosocial; iv) los sntomas iniciales de apariencia trivial; y) el valor del
estudio citolgico en el diagnstico oportuno del cncer; vi) la importancia de
la biopsia, que estableci la presencia de invasin en el estroma del crvix; vii)
la progresin del estadio clnico I a IV en ao y medio, con muy pocos
sntomas, viii) la respuesta favorable a la radioterapia, que se pierde en 4
meses por falta de vigilancia; ix) la complicacin urolgica como causa de
muerte, y x) la influencia determinante del nivel de educacin mdica y
general de la enferma en su propio pronstico, ya que rechaz el tratamiento
adecuado en el momento oportuno y opt por otro "tratamiento" que mejor
sus sntomas, pero permiti la progresin mortal del tumor.

3 Carcinoma broncgeno
Caractersticas anatomoclnicas
El carcinoma pulmonar es el tumor ms frecuente en los hombres, en Mxico
y en otros pases; su frecuencia ha aumentado de manera alarmante en los
ltimos 30 aos, debido a la accin carcinognica del humo del tabaco. Afecta
principalmente a hombres de 50 a 70 aos de edad, la mayora fumadores de
una o ms cajetillas diarias por ms de 15 a 20 aos; es cinco veces ms
frecuente en el hombre que en la mujer.
La etiologa del carcinoma broncgeno es probablemente multifactorial;
en las minas donde se extraen metales como nquel, cobalto y fierro (el
mineral contiene materiales radiactivos), un grupo importante de
trabajadores desarrolla este tipo de tumor; en las fbricas que usan
cromatos, la frecuencia del carcinoma broncgeno es 5 a 15 veces mayor
que en la poblacin no expuesta; los habitantes de las ciudades sufren
mayor rrmero de tumores pulmonares que los del campo, lo que se ha
asociado a la contaminacin del aire por los productos de combustin de
motores diesel o de gasolina. Pero el factor etiolgico ms universalmente distribuido y ms claramente asociado con el aumento en la frecuencia de carcinoma broncbgeno en los ltimos 30 aos es el humo del
tabaco. Los datos que apoyan su papel carcingeno son los siguientes: a
experimentalmente se ha demostrado en cinco especies animales distintas
que la aplicacin crnica de condensados de humo de tabaco, es
carcinognica en piel, tejido celular subcutneo, trquea, bronquios y
crvix uterino; ii) se han aislado por lo menos 12 sustancias carcinognicas de los condensados, como antracenos, fenantrenos, fluorenos y
otros; iii) los estudios retrospectivos que comparap la frecuencia de
carcinoma broncgeno entre fumadores y no fumadores sealan que hay
ms fumadores y menos no fumadores con carcinoma broncgeno que
347

con otros padecimientos, que la frecuencia del tumor aumenta con la


cantidad de cigarrillos que consumen al da, que la proporcin de
inhaladores es mayor en los sujetos con neoplasias malignas respiratorias,
que los enfermos de carcinoma broncgeno empezaron a fumar ms
tempranamente y mantuvieron el hbito ms tiempo que los testigos, y
que la relacin entre el hbito tabquico y el cncer del pulmn est
limitada a los tipos epidermoide o indiferenciado, mientras que el adenocarcinoma, el carcinoma bronquioloalveolar y el "adenoma" bronquial no muestran esta relacin estadstica. El estudio histolgico del
rbol traqueobronquial completo de un grupo de individuos de 50 a 70
aos de edad que nunca haban fumado y de otro grupo que s lo haban
hecho pero en proporciones variables (incluyendo un grupo de casos
fallecidos con carcinoma broncgeno) demostr que la proporcin de
distintos cambios epiteliales como hiperplasia de clulas basales, metaplasia epidermoide o carcinoma in situ aumenta progresivamente desde los
no fumadores para alcanzar las cifras mximas en los muertos de cncer
de pulmn. De los datos anteriores se concluye que el humo del tabaco
es una causa del carcinoma broncgeno y la causa principal del aumento en
la frecuencia de este tumor.
La clasificacin de los tumores pulmonares de la OMS aparece en la tabla
12-2, e incluye diversas formas histolgicas de neoplasias; los ms frecuentes
son los carcinomas broncgenos, a los que se hace referencia en lo que sigue.
Existen tres variedades principales de carcinoma broncogno: i) el carcinoma
epidermoide es ms frecuente en el hombre y ocurre alrededor de los 60 aos
de edad, afecta bronquios gruesos y tiende a permanecer localizado ms
tiempo que las dems variedades; macroscpicamente aparece como una masa
irregular, blanquecina y lobulada en la luz bronquial, pero una buena parte del
tumor es intrapulmonar, con pocos cambios degenerativos o hemorragia (fig.
12.2); con el microscopio se aprecia un carcinoma epidermoide de grado
Tabla 12-2. Tipos histolgicos de tumores pulmonares*
1 Carcinomas epidermoides
2 Carcinomas anaplsicos de clulas pequeas
3 Adenocarcinomas
4 Carcinomas de clulas grandes
5 Tumores compuestos de epidermoide y adenocarcinoma
6 Tumores carcinoides
7 Tumores de glndulas bronquiales
8 Tumores papilares del epitelio de revestimiento
9 Tumores "mixtos" y carcinosarcomas

10 Sarcomas
11 Tumores no clasificados
12 Mesoteliomas
13 Melanomas
* O. M. S., 1967.

348

variable de diferenciacin; ii) el adenocarcinoma es igualmente frecuente en


hombres y mujeres y el tabaquismo no desempea ningn papel en su etiologa;
se inicia en regiones perifricas del pulmn y se deriva de bronquios finos;
macroscpicamente se caracteriza por la produccin de moco y por extensas
reas degenerativas, con hemorragia y necrosis, as como formacin de
cavidades; con el microscopio aparece como un adenocarcinoma bien diferenciado que destruye la estructura del parnquima pulmonar, o como nidos de
clulas de citoplasma vasculado, pero sin formacin de glndulas; iii) el
carcinoma indiferenciado tiene localizacin semejante a la del epidermoide,
oero se distingue de l porque tiende a dar metstasis tempranas y a producir
estenosis precoz del bronquio afectado; se asocia con el hbito tabquico y
ocurre alrededor de los 50 aos de edad; su aspecto macroscpico no es
distinto del de otros carcinomas pulmonares, pero microscpicamente consta
de dos tipos, el de clulas pequeas o avenoides (as llamadas porque semejan
granos de avena), y el de clulas gigantes, que como su designacin implica,
muestra elementos grandes y pleomrficos.
Se piensa que todos los carcinomas broncgenos se derivan de una misma
clula precursora, que sera la clula basal del epitelio bronquial, a la que se
le atribuyen caractersticas multipotenciales que explicaran la variedad morfolgica de su proliferacin: adems, existen datos de que algunos tumores
indiferenciados de clulas avenoides se derivan de elementos pertenecientes al
sistema celular APUD. En general, el sitio de origen ms frecuente de los
carcinomas broncgenos es el hilio pulmonar, donde se inician como engrosamientos granulosos blanquecinos de la mucosa bronquial, de lmites indefinidos; a partir de este sitio el tumor puede seguir varios caminos: proliferacin
intrabronquial con mnima invasin del parnquima, que ocluye en forma
parcial pero progresiva la luz del bronquio y con mucha frecuencia resulta en
atelectasia, infeccin y cavitacin del parnquima pulmonar correspondiente,
produciendo lo que se conoce como "neumona dorada" (por la presencia de
Unidos, que le dan color amarillo anaranjado) o absceso pulmonar "centinela"
(en vista de que seala la presencia de la obstruccin bronquial, ocasionalmente silenciosa); in crecimiento intrapulmonar en forma de una masa de bordes
festoneados o policclicos, que sustituye el parnquima respiratorio y puede
ocupar grandes extensiones antes de producir sntomas funcionales; iii)
diseminacin a lo largo de la pared bronquial, sin estenosis del bronquio ni
invasin pulmonar, hasta la carina y los tejidos mediastinales, donde se puede
invadir el pericardio, el esfago o los ganglios mediatinales, simulando un
tumor primario de cualquiera de estas estructuras; iv) crecimiento mnimo en
el tumor primario sin expresin clnica, pero con metstasis hematgenas
tempranas a sitios de gran resonancia sintomtica, como el sistema nervioso
central (10 a 30 por ciento de los casos), los huesos o los ganglios linfticos
349

supraclaviculares o escalenos; y) la variedad anatomoclnica ms frecuente del


carcinoma broncgeno es la mixta, que rene dos o ms de los tipos sealados
anteriormente.
La diseminacin del carcinoma broncgeno puede considerarse en dos
categoras: i) intratorcica, ocurre por invasin de tejidos vecinos como pulmn,
pleura, diafragma, pericardio y otras estructuras mediastinales; illextratorcica,
que utiliza vas linfgena y hematgena, llegando por la primera a ganglios
cervicales, exilares y de otras regiones, y por la segunda a suprarrenales, hgado,
cerebro, riones, piel y otros muchos rganos.
Caso anatomoclnico
O.R.S., mdico de 57 aos de edad, acudi al hospital por hemoptisis de 3
das de evolucin. Relat que haca una semana inici sntomas tpicos
de "catarro" con coriza, sensacin de malestar general, febr cula y tos
productiva de esputo abundante de cracter mucoso; estos sntomas
ocurrieron durante la "epidemia" de infecciones respiratorias de fines de
invierno, por lo que el paciente no les dio mayor importancia y continu
sus actividades habituales. Sin embargo, 3 das antes haba tenido un acceso de tos no violento que produjo flemas claramente sanguinolentas, la
noche del mismo da se repiti el episodio, y en los 2 das siguientes la
hemoptisis haba sido cada vez ms obvia. La exploracin fsica no revel
datos anormales, los estudios radiolgicos fueron negativos, pero la citologa de esputo mostr clulas clase IV (diagnsticas de cncer), por lo
que se program nuevo examen radiolgico, que result completamente
negativo. Con tratamiento antiinflamatorio los sntomas desaparecieron, el
paciente se sinti bien y se le dio de alta con la recomendacin de
vigilancia cada 3 meses. El enfermo volvi a la consulta 2 semanas ms
tarde con problemas visuales de 6 horas de instalacin, caracterizados
por visin borrosa y ceguera casi completa de evolucin mu y rpida;
durante la ex ploracin fsica el paciente perdi la conciencia, pero sus
signos vitales se conservaban, no estaba en estado de choque y lo nico
que se agreg al cuadro fueron convulsiones clnicas del miembro
superior derecho (observadas por la enfermera) que no volvieron a
presentarse. Nuevas citologas de esputo confirmaron la presencia de
clulas clase IV, esta vez con sugerencia de una neoplasia epidermoide;
como el paciente era un fumador crnico Idos cajetillas diarias durante
los ltimos 23 aos), se hizo el diagnstico de posible carcinoma
broncgeno con metstasis cerebrales. Se repitieron los estudios radiolgicos de trax que mostraron una pequea zona basal derecha de posible
atelectasia, y datos sugestivos de ensanchamiento mediastinal mnimo. En
la semana siguiente el enfermo desarroll un sndrome de hipertensin
intracraneal con cefalea, obnubilizacin, edema de papila ptica y
dificultad en el lenguaje. Se palp hepatomegalia dura y no dolorosa,
pero las pruebas funcionales del hgado fueron normales; el estudio
radiolgico del esqueleto mostr dos reas de rarefaccin en el hueso
iliaco derecho, de lmites bien definidos y de 1 cm de dimetro; la
radiografa de trax slo revel discreto crecimiento del mediastino.
350

Como la molestia principal del enfermo era la hipertensin intracraneal


se inici quimioterapia con mostaza nitrogenada, que al trmino de 6
das haba reducido los leucocitos a 1 900 por ml, por io que se propuso la
biopsia de un ndulo de 0.5 cm de dimetro que haba aparecido en la piel
de la cara anterior del trax en los ltimos 3 das; el enfermo desarroll
fiebre y su estado general se deterior rpidamente, una placa de trax
mostr pequeas reas de condensacin en el lbulo pulmonar inferior
izquierdo, se administraron antibiticos de amplio espectro, pero un
da despus el paciente entr en estado de coma, tuvo un ataque de
convulsiones clnicas que afectaron los miembros superior e inferior
derecho y que duraron 10 minutos, y despus present ,paro cardiorrespiratorio. En la autopsia se encontraron signos de hipertensin
intracraneal en el encfalo (aplanamiento de las circunvoluciones cerebrales, surcos corticales poco profundos, hernia del uncus en la tienda del
cerebelo, y enclavamiento de las amgdalas cerebelosas en el agujero
occipital, y los cortes sagitales revelaron mltiples (11) ndulos de tejido
blanquecino y blando, de '1.3 a 0.6 cm de dimetro, distribuidos de
manera irregular en el cerebro (9) y el cerebelo (2). Los ganglios
linfticos de la cadena yugular derecha estaban aumentados de tamao y
en el corte tenan color blanquecino y aspecto seco, y lo mismo se
observ en los ganglios linfticos supraclaviculares homolaterales; el
pulmn derecho pes 1 080 g y el izquierdo 970 g, estaban distendidos
y no se colapsaron al abrir el trax; en 'el bronquio principal del pulmn
derecho, a 1.7 cm de la carina, se encontr un engrosamiento de
superficie nodular de color blanquecino y coasjstencia firme, que se
extenda distalmente hasta las primeras bifurcaciones bronquiales y al
parnquima pulmonar vecino, produciendo una obstruccin del 30 por
ciento de la luz; en el corte, la masa neoplsica bronquial tenia
superficie lisa, de color blanquecino amarillento, con pequeas reas de
hemorragia reciente cerca de la mucosa; los ganglios mediastinales
estaban completamente reemplazados por tejido del mismo aspecto que
el descrito en el pulmn derecho y formaban una masa que comprima
esfago y aurcula derecha, aunque sin invadirlos. El hgado pes 2 370
g y mostr varios (6) ndulos redondos y blanquecinos en la superficie
capsular, de 1.9 a 0.4 cm de dimetro; en los cortes aparecieron muchos
ms ndulos semejantes y del mismo tamao, algunos rodeados por un
rea de color rojo y de 0.1 cm de espesor. En el mesenterio se
encontraron varios ganglios aumentados de tamao y de color blanquecino. Las cpsulas suprarrenales pesaron 36 y 25 g, derecha e izquierda
respectivamente, estaban aumentadas de tamao, nodulares y firmes; al
corte tenan sustitucin casi completa del parnquima por tejido blanquecino de lmites mal definidos. Se tomardir fragmentos del hueso
iliaco afectado (guiados por el estudio radiolgico) y de vrtebras y
costillas. El estudio microscpico del tumor pulmonar y sus mltiples
extensiones mostr carcinoma epidermoide poco diferenciado, con reas
extensas de diferenciacin fusiforme, abundante actividad mittica y
necrosis de zonas alejadas de los vasos; la imagen tena aspecto ms
diferenciado en las metstasis cerebrales y muy anaplsico en los ganglios
mesentricos y en el ndulo cutneo esternal; se encontr tumor
351

metastsico en las muestras del hueso iliaco y en la mdula sea de las


vrtebras, donde adems se observ hipocelularidad pronunciada; en las
lesiones del pulmn izquierdo se identificaron abscesos con una zona
extensa de necrosis y abundantes monilias, tanto hifas como esporas.
Comentario
Este caso ilustra varios de los aspectos menos afortunados del carcinoma
broncgeno, que por desgracia son la mayora: prevalece en hombres, entre
los 50 y 70 aos de edad, fumadores crnicos y sin antecedentes familiares
sugerentes de factores hereditarios;
la manifestacin inicial del tumor
pulmonar puede preceder por muy poco tiempo al primer sntoma de
enfermedad metastsica incurable, e incluso no ocurrir; fa), la citologa
exfoliativa de esputo puede ser positiva en ausencia de imgenes radiolgicas
pulmonares sugestivas de afeccin bronquial o parenquimatosa; iv) las metstasis extratorcicas son frecuentes y tempranas; las cerebrales ocurren en el 10
al 30 por ciento de los casos antes de que el tumor primario se haya
expresado clnicamente; v) los sitios de diseminacin preferencial del carcinoma broncgeno son los ganglios linfticos regionales (hiliares, mediastinales,
supraclavicular es, yugulares), el cerebro, el hgado, las cpsulas suprarrenales,
los huesosay otros rganos; vi) el pronstico de la mayor parte de los
carcinomas broncgenos todava es mortal a corto plazo porque su primera
expresin clnica ocurre cuando ya estn ms all de las posibilidades actuales
de curacin; vii) las drogas citotxicas usadas para combatir al tumor afectan
principalment e a los tejidos con mayor velocidad de recambio celular, sobre
todo la mdula sea, y patrocinan la elevada frecuencia de infecciones por
organismos "oportunistas", que comprometen en forma casi siempre insoluble
la supervivencia del individuo.
v

4 Carcinoma de la glndd a mamaria


Caractersticas anatomodnicas
Las estadsticas de mortalidad sealan que el carcinoma de la glndula
mamaria Mapa un lugar prominente en Mxico (quinto en la nica accesible,
despus de cuello uterino, linfomas y leucemias, pulmonar y gstrico) como
causa directa de la muerte; considerando que este tumor afecta a 100 mujeres
por cada hombre que lo padece, y la poblacin general contiene casi el mismo
nmero de hombres y mujeres, es indudable que representa un problema de
salud pblica en muchas sociedades, incluyendo a la mexicana. La forma de
presentaci n ms frecuente es la de un ndulo mamario pequeo y duro
adherido a planos profundos o superficiales, en una mujer de 40 a 50 aos de
352

edad, nulpara o que habiendo tenido hijos evit la lactancia; conforme crece
el ndulo puede acompaarse de cambios en la piel que lo recubre o en el
pezn, segn el sitio donde se encuentre y el grado de fijacin que tenga, y
adquiere ngulos y superficies irregulares, perceptibles a la palpacin externa;
finalmente, la masa tumoral puede ulcerarse a travs de la piel, adquiriendo
entonces un aspecto fungoso.
Existen otras formas menos frecuentes de iniciacin del carcinoma
cuando el tumor es intracanalicular y ocurre cerca del
mamario:
pezn, las clulas neoplsicas pueden llegar hasta el epitelio superficial y
producir una lesin indurada y eccematosa en el pezn y la arola,
si el tumor es muy pequeo y
conocida como enfermedad de Paget;
se encuentra inmediatamente por detrs del pezn, lo nico que aparece
es retraccin y deformidad de ste; iiil algunos carcinomas mamarios se
manifiestan primero por su metstasis a los ganglios axilares, sin que
pueda palparse el tumor primario; iv) ocasionalmente coexisten un
carcinoma de la glndula mamaria y un embarazo, lo que resulta en
crecimiento acelerado del tumor, a veces con invasin masiva de los
linfticos subcutneos de la pared torcica homolateral, que muestra
edema, eritema y descamacin (carcinoma "inflamatorio").
El aspecto macroscpico de la mayor parte de los carcinomas de la glndula
mamaria es caracterstico: el corte revela una masa blanquecina o amarillenta,
de consistencia firme y a veces casi ptrea, de superficie finamente granular o
filamentosa (lo que se palpa mejor de lo que se ve), que con frecuencia
incluye grasa en su seno; cuando el tumor es de gran tamao tambin se
observan reas de necrosis o hemorragia (fig. 12-31. Los bordes del tumor son
poco precisos, pero una de las caractersticas ms importantes para el
pronstico es el tipo de crecimiento, que puede apreciarse en los lmites de la
masa tumoral y que si es expansivo, con compresin, pero sin invasin de los
tejidos vecinos, es ms favorable que si es infiltrativo y penetra en las reas
limitantes, sea en forma difusa o como prolongaciones aisladas. El aspecto
microscpico del carcinoma de la mama es muy variado: puede haber
crecimiento predominante intraductal en forma de masas slidas, con o sin
necrosis central, o bien con formacin de papilas; tambin pueden observarse
glndulas ms o menos tpicas, con o sin formacin de moco, otra forma se
caracteriza por extensas masas de clulas neoplsicas con infiltrado inflamatorio formado por linfocitos, monocitos y clulas plsmaticas; finalmente, las
clulas pueden estar completamente aisladas y ser muy escasas, con intensa
reaccin desmoplsica.
El carcinoma de la mama se disemina principalmente por va linfgena,
afectando primero los ganglios linfticos exilares homolaterales y despus los
supraclaviculares, de la cadena mamaria interna, cervicales bajos, intercostales
353

y mediastinales; las metstasis hematgenas aparecen en pulmones, hgado, huesos, cerebro y piel.
El carcinoma de la glndula mamaria es uno de los dos tumores malignos
hormonodependientes o sea que su crecimiento depende en parte del
ambiente endocrino en que se encuentra; adems, la ovariectoma se
asocia con un riesgo menor a desarrollar la neoplasia. Como tambin se
ha observado que la frecuencia del cncer mamario es distinta antes y
despus de la menopausia, se especula que el tumor premenopusico
depende en parte de estrgenos ovricos y el postmenopusico de
estrgenos suprarrenales; sin embargo, se sabe muy poco respecto a la
etiologa de estas neoplasias. Hay varias clasificaciones clnicas de valor
pronstico, como el sistema TNM, donde T se refiere al tamao del
tumor primario y sus caracterifsticas, corno sigue:
T1, tumor de 2.0
cm o menor de dimetro, no afecta piel o slo localmente (enfermedad
de Paget); II) T2, tumor de ms de 2.0 cm de dimetro, o menor, pero
con fijacin a piel o retraccin del pezn;
T3, tumor de cualquier
tamao, pero con infiltracin a piel, ulceracin, "piel de naranja",
edema de piel o fijacin a pectorales o pared. N caracteriza a los
ganglios axilares en:
NO, no hay sospecha de metstasis; ii) N1,
ganglios aumentados de tamao y palpables (sospecha de metstasis);
N2 ganglios palpables axilares o infraclaviculares, fijos unos a otros
(seguridad de metstasis). Finalmente M se refiere a metstasis a distancia
y hay dos categoras:
MO no hay metstasis; ii) Mi, hay metaltasis a
pulmones, huesos, etc. Con los datos anteriores los estudios clnicos del
carcinoma de la mama se definen como sigue:
Estadio clnico I
71 NO MO
T2 NO MO

Estadio clnico II

Ti Ni NO
T2 Ni MO

Estadio clnico III



T3 NO MO
T3 N/ MO
T3 N2 MO
Ti N2 MO
T2 N2 MO

EstOio clnico IV
Cualquiera de
los anteriores,
pero con M 1

La sobrevida a los 5 aos en el carcinoma mamario depende del estadio


clnico en que se encuentre y del tipo de tratamiento utilizado; en el estadio I
es el 80 por ciento, en el estadio II depende del nivel de invasin ganglionar y
osci? entre el 65 y 28 por ciento, y en los estadios III y IV es todava menor.
Caso anatomuclnico
G.D.P. mujer soltera de 49 aos de edad, acudi al hospital para
valoracin de un ndulo mamario de 3 meses de evolucin; relat que
en esa poca se not al baarse una pequea zona endurecida en el
cuadrante superior externo de la glandula mamaria izquierda, de aproximadamente 0.5 cm de dimetro, y que desde entonces haba ido creciendo
354

hasta alcanzar unos 3.0 cm de dimetro; en la ltima semana se haba


visto ligeramente tensa la piel sobre esa zona y se haba palpado otros
pequeos en el hueco axilar izquierdo. En la exploracin fsica se
observ presin arterial de 110/80, pulso y respiracin normales, el peso
ideal excedido en 3.0 Kg; en el cuadrante superior externo de la
glndula mamaria izquierda se observaba una zona de 1.0 cm de
dimetro, donde la piel tena poros prominentes y se palpaba una masa
firme, de superficie finamente nodular, de 3.5 X 4.0 cm adherida a los
planos superficiales y profundos, que impeda el desplazamiento del seno
hacia arriba cuando la enferma suba los brazos; en el hueco axilar
homolateral se palpaban tres ganglios aumentados de tamao y de
consistencia firme; no se palpaban ganglios en ninguna otra parte, no
haba hepatomegalia y la radiografa de trax mostr ambos campos
pulmonares limpios. La enferma se intern y despus de hacerle las
pruebas preoperatorias habituales se oper con el diagnstico presuncional de adenocarcinoma de la glndula mamaria izquierda con metstasis
ganglionares axilares (T2, N1, MO, estadio clnico II); el cirujano tom
un fragmento del tumor y el patlogo hizo un estudio transoperatorio
que confirm el diagnstico, por lo que se procedi a realizar una
mastectomia radical. El espcimen enviado para su estudio anatomopatolgico era la glndula mamaria izquierda y el paquete axilar en un solo
bloque; los cortes de la glndula mostraron la masa tumoral en el
cuadrante superior e inferior, que meda 4.5 X 5.0 cm de dimetro, era
dura y mostraba los bordes lobulados y bien definidos; los cortes
tomados de otros cuadrantes slo mostraron escaso tejido mamario; se
disecaron tres ganglios linfticos del nivel I, siete del nivel II y dos del
nivel III; dos ganglios del nivel I y otro del nivel II estaban aumentados
de tamao y de consistencia y en el corte tenan color blanquecino. El
estudio microscpico revel un adenocarcinoma bien diferenciado con
escasa reaccin desmoplsica y reas pequeas de necrosis; los bordes
eran de tipo expansivo y en su vecindad el tejido mostraba intensa
infiltracin inflamatoria; los tres ganglios aumentados de tamao contenan clulas tumorales del mismo tipo que las descritas en la neoplasia
mamaria. El diagnstico fue adenocarcinoma bien diferenciado de la
glndula mamaria (OSE i CI E) de 4.5 X 5.0 cm de dimetros mayores,
con infiltracin incipiente de la piel y de crecimiento expansivo, con
metstasis ganglionares axilares (3/12, niveles I y II). La enferma
evolucion bien de sus heridas quirrgicas y recibi radiacin postoperatoria, lo que provoc fusin de parte de la herida quirrgica torcica que
se trat con autoinjerto. Cuatro meses despus se palp por primera vez
un empastamiento en el hueco supraclavicular izquierdo, por lo que se
inici tratamiento quimioterpico, que la enferma toler muy bien.
Actualmente se encuentra controlada, 4 aos despus de su operacin
est 4 Kg por debajo de su peso ideal, sus constantes vitales son
normales, y aunque persiste el empastamiento del hueco supraclavicular
no hay ningn otro signo de actividad tumoral.

355

Comentario
Esta enferma fue vista cuando el adenocarcinoma de la glndula mamaria ya
estaba en estadio clnico II, o sea que tena metstasis ganglionares exilares
homolaterales; dos hallazgos interesantes en la pieza quirrgica fueron que los
bordes del tumor eran expansivos, io que es un signo de buen pronstico, y
que el tamao del tumor era mayor que lo que se haba pensado clnicamente
y abarcaba no slo el cuadrante superior externo sino tambin el inferior. El
tratamiento radical inmediato a que fue sometida control el padecimiento
por 4 meses antes de que apareciera la posible recurrencia en ganglios
supraclaviculares, lo que indic la quimioterapia, que ha mantenido el tumor
estacionario durante 4 aos; lo ms probable es que la enferma sucumba en un
futuro cercano por crecimiento progresivo y metstasis a distancia, pero hasta
ahora el efecto del tratamiento han sido 4 aos adicionales de vida prcticamente sin molestias.

5 Carcinoma del estmago


Caractersticas anatomoclnicas
El cncer del estmago ocupa el cuarto lugar en frecuencia entre los tumores
que causan la muerte en un hospital general de la ciudad de Mxico; es ms
frecuente en hombres que en mujeres (2:1) y despus de los 50 aos. Las
manifestaciones clnicas iniciales del padecimiento son vagas e inespecficas
(malestar abdominal impreciso, anorexia, dolor epigstrico), por lo que el
diagnstico se retrasa, sea porque son tolerables o porque no se reconocen
como originadas en un tumor del estmago, de manera que en general
transcurren de 6 a 12 meses desde la iniciacin de los sntomas hasta que se
diagnostica el carcinoma del estmago. Para entonces la anorexia ya ha
llevado a prdida de peso de magnitud considerable, el dolor es constante e
intenso, y casi siempre es posible palpar una masa tumoral en el epigastrio.
Una forma no rara de presentacin clnica del cncer del estmago es
simulando una lcera pptica gstrica, o sea dolor epigstrico peridico
(postprandial tardo), que se calma con los alimentos o con anticidos, melena
y hematemesis: el problema de diagnstico diferencial se extiende a los
estudios radiolgicos y endoscpicos, donde tambin puede aparecer como
lcera benigna, y a veces hasta mejora temporalmente con tratamiento
antiulceroso.

En la etiologa del carcinoma del estmago hay dos tipos de factores


determinantes: i) hereditarios, ya que se ha descrito mayor frecuencia
del padecimiento en familiares de individuos afectados (en la familia
356

Bonaparte, en tres generaciones, tres murieron con cncer del estmago,


incluyendo a Napolen, y cuatro son sospechosos de lo mismo, aunque
no existen datos confirmatorios); ii) ambientales, que seguramente son
los de mayor importancia, como se ha demostrado en algunos paises
donde la frecuencia de la enfermedad es muy alta (por ejemplo, Japn e
Islandia, cuyos hbitos dietticos son peculiares, como la ingestin de
pescado crudo o ahumado, respectivamente) y se sospecha en otros
(como Colombia y Costa Rica). En Mxico no existe informacin sobre
zonas de mayor riesgo o sobre la influencia de factores economicosociales
(que determinan el tipo de alimentacin). Desde luego, los principales
factores ambientales a considerar son los alimentos y las sustancias
qumicas no alimenticias que se ingieren con ellos; existe la interesante
sugerencia de que las nitrosaminas pudieran estar involucradas en la
carcinognesis gstrica, pero esto requiere ms estudios epidemiolgicos
y experimentales. Las dos lesiones consideradas como precancerosas en
el estmago son la gastritis atrfica asociada a la anemia perniciosa y los
plipos gstricos; en el primer caso se acepta que el 5 al 10 por ciento
de los pacientes afectados de esta rara enfermedad desarrollan carcinoma
del estmago, y en el segundo que en el 10 al 20 por ciento de los
plipos existen alteraciones focales sugestivas de cambio maligno, pero
ambas lesiones precancerosas son tan raras que no podran explicar ms
del 1 por ciento de los casos de adenocarcinoma del estmago en
Mxico. Tambin se ha sealado que cierta proporcin de lceras
ppticas gstricas se transforman en carcinoma del estmago, pero esto
debe ser extraordinariamente raro y con toda probabilidad no ocurre en
ms del 1 por ciento de las lceras gstricas. En virtud de lo anterior, la
gran mayora de los tumores epiteliales malignos del estmago no estn
precedidos por las lesiones precancerosas mencionadas.
La mayor parte de los carcinomas del estmago ocurre en la regin del
ploro, y el resto se distribuye en otras zonas como el cardias, la curvatura
mayor y la menor. Macroscpicamente pueden adoptar cuatro formas, que son
il polipoide, que como su nombre indica es una masa pediculada o ssil que
hace salientes sobre la mucosa no neoplsica casi siempre de aspecto velloso y
ulcerado, que va desde un aspecto indistinguible
de superficie hemorrgica;
de una lcera pptica con bordes elevados pliegues convergentes, fondo
neattico y penetracin, hasta reas extensas de erosin superficial de la
mucosa de bordes cartogrficos y fondo finamente granular; iii) polipoideulcerado, combinacin de los dos anteriores, que es la variedad ms frecuente
(fig. 12-4); iv) infiltrativo, tambin conocido como linitis plstica, con
reduccin marcada del tamao del estmago, simplificacin de su estructura
(desaparece la curvatura mayor y el rgano parece continuacin del esfago) Y
engrosamiento de la pared, que es de consistencia muy dura.
La gran mayora de los carcinomas del estmago tienen una estructura
microscpica bien diferenciada, con glndulas fciles de reconocer e
357

intensa reaccin desmoplsica; sin embargo, existen tres tipos histolgicos que deben distinguirse por su significado epidemiolgico y pronstico: 0 la variedad intestinal, as llamada porque las glndulas neoplsicas no semejan a las gstricas sino a las del intestino delgado, que
generalmente se acompaa de gastritis crnica con metaplasia intestinal
glandular en las reas vecinas a la neoplasia; ii) la variedad difusa, que se
define porque no muestra el carcter de la anterior, y que incluye
algunos carcinomas bien diferenciados sin metaplasia intestinal y todos
los menos bien diferenciados, y iii) el adenocarcinoma con clulas en
"anillo de sello", que debe identificarse cuando ocurre (al margen de
que se trate de un tumor con metaplasia intestinal o difuso) porque
casi siempre tienen un pronstico grave a corto plazo.
Algunos elementos morfolgicos microscpicos pueden tener valor pronstico, adems de los mencionados: el nivel de penetracin del tumor
en las capas del estmago, que si est limitado a la mucosa (carcinoma
de diseminacin superficial) es muy favorable, mientras que el pronstico empeora conforme la neoplasia alcanza capas ms profundas para ser
grave si invade la serosa; ii) el grado de diferenciacin de las clulas
neoplsicas, que muestra una relacin inversa con la sobrevida, alcanzando su peor significado cuando prevalecen las clulas en "anillo de
sello"; iii) en unos cuantos casos de carcinoma del estmago la supervivencia de los enfermos ha sido mayor de 5 aos y en el tumor se observa un denso
infiltrado inflamatorio intersticial, constituido por clulas mononucleares
y plasmticas, as como un tipo peculiar de clulas epiteliales neoplsicas
formando glndulas estrechas, con leucocitos polimorfonucleares en su
luz; estos casos son raros.
El carcinoma del estmago se disemina primero a los ganglios linfticos
regionales, despus al hgado y al peritoneo, posteriormente a pulmones,
rganos parenquimatosos abdominales como ovarios, y ganglios linfticos
distantes; desafortunadamente, las metstasis linfticas regionales ocurren casi
simultneamente, con las hepticas y las peritoneales, de manera que la gran
mayora de los tumores gstricos que se operan ya tiene afeccin de ganglios,
hgado y peritoneo; la diseminacin ovrica es casi siempre bilateral, es
frecuente en tumores gstricos con clulas en "anillo de sello", da origen a los
llamados tumores de Krukenberg, y tiene un pronstico mortal a corto plazo;
las metstasis a ganglios linfticos distantes pueden afectar los supraclaviculares
izquierdos, en cuyo caso se presenta el "ganglio de Troisieux" (de los clnicos)
o el "ganglio de Virchow" (de los patlogos), que tambin seala la existencia
de enfermedad neoplsica diseminada y la proximidad de la muerte.
El pronstico actual del carcinoma del estmago, al margen del tipo de
tratamiento instituido y de la extensin del tumor en ese momento, es de
menos del 10 por ciento de sobrevida a los 3 aos y menos del 5 por ciento a
los 5 aos; aunque en algunos pases desarrollados la frecuencia de esta
neoplasia muestra tendencia a disminuir, en los pases del Tercer Mundo tal
358

disminucin no existe, y en Mxico la curva de frecuencia del carcinoma del


estmago se desconoce.
Caso anatomoclnico
A.T.M. masculino de 61 aos de edad, acudi al hospital por prdida de
peso y sntomas digestivos vagos de 4 meses de evolucin; antecedentes
familiares neoplsicos negativos, alimentacin suficiente en cantidad y
calidad, antecedentes personales patolgicos negativos. Siempre haba
gozado de excelente salud, pero desde haca 4 meses observ disminucin del apetito, cansancio fcil, prdida de la libido y aumento en las
necesidades de reposo; el enfermo seal que desde esa fecha se "haba
vuelto viejo", adems de que haba tenido una prdida de 6 Kg de peso,
habiendo mantenido su peso corporal previo durante 27 aos (sin
dietas). Los signos vitales eran normales, en el epigastrio se palpaba una
masa de consistencia firme y de lmites irregulares, de aproximadamente
6 X 4 cm, no haba hepatomegalia, el resto de la exploracin fsica fue
normal, la radiografia de trax revel discreto enfisema (el paciente
haba sido cantante de pera y zarzuela por ms de 40 aos), la
biometra hemtica mostr anemia de 11 g de hemoglobina y cuenta
diferencial normal, haba guayaco positivo en materias fecales y la serie
gastroduodenal revel una zona de rigidez en la curvatura mayor del
estmago, compatible con el diagnstico de carcinoma del estmago. En
la laparotoma exploradora se encontr un enorme tumor gstrico, que
midi 11 X 6 X 8 cm, localizado en la curvatura mayor del estmago,
todos los ganglios perigstricos parecan estar afectados, existan mltiples ndulos hepticos blanquecinos de 1,0 cm de dimetro mayor, y en
el peritoneo haba innumerables metstasis con aspecto de gotas de cera;
se tomaron biopsias de los ndulos hepticos y de la diseminacin
peritoneal, y el estudio transoperatorio del tumor de hgado mostr
adenocarcinoma metastsico, compatible con primario en estmago, que
se confirm en los estudios definitivos. El cirujano consider que el
tumor estaba ms all de las posibilidades del tratamiento quirrgico y
cerr el abdomen despus de obtener el diagnstico transoperatorio. El
paciente se recuper rpidamente de la intervencin quirrgica, pero
sobrevivi 2 semanas al procedimiento, falleciendo de una neumona. En
la autopsia, los hallazgos importantes estaban localizados a la cavidad
abdominal: el estmago tena aspecto rgido y al abrirlo se encontr una
zona extensa de erosin y engrosamiento de la mucosa que abarcaba el
tercio superior de la curvatura mayor; los cortes de la pared gstrica a
este nivel revelaron macroscpicamente engrosamiento discreto y mayor
visibilidad de las diferentes capas normales; los ganglios perigstricos, los
del hilio heptico y los de la encrucijada pancretico-duodenal estaban
aumentados de tamao, eran de consistencia firme y color blanquecino;
el hgado pes 2 300 g y - tanto en la superficie externa como en la de
corte mostr numerosos ndulos blanquecinos de 0.5 a 2.5 cm de
dimetro, de consistencia firme y con escaso material mucoso; en la
superficie pleural del lbulo pulmonar inferior izquierdo se encontraron
359

numerosos nodulitos blanquecinos de consistencia aumentada y aspecto


de "gotas de cera".

Comentario
Si este enfermo no hubiera muerto de una neumona postoperatoria su
sobrevida probablemente no hubiera sido mayor de 6 meses y se hubiera
caracterizado por problemas cada vez ms graves de alimentacin, dolor,
anemia progresiva, ascitis de difcil manejo (por las metstasis peritoneales),
hepatomegalia, adelgazamiento pronunciado y quiz hematemesis y/o melena;
posiblemnte la causa inmediata de su muerte hubiera sido la misma, una
infeccin de vas respiratorias bajas, quiz favorecida por el uso de agentes
citotxicos corno el 5-fluorouracilo, que deprimen la mdula sea y disminuyen las cuentas perifricas de leucocitos y plaquetas. Por otro lado, si en el
momento de la operacin se hubiera encontrado que el tumor gstrico era
resecable y se hubiera extirpado, junto con todos los ganglios accesibles y el
epipln, y aun cuando el estudio exhaustivo de los ganglios no hubiera
mostrado metstasis en ninguno de ellos, las probabilidades de sobrevivir al
cncer por 3 aos slo hubieran sido del 10 por ciento y por 5 aos, del 5
por ciento.

6 Linfomas y leucemias
Caractersticas anatomoclnicas
Este grupo de tumores ocupa el segundo lugar en Mxico como causa de
muerte en la estadstica de un hospital general que casi no tiene material
de nios, y el primer lugar en un hospital infantil; en este ltimo, los
linfomas y leucemias son tres veces ms frecuentes que el siguiente tipo
de neoplasias malignas que causan la muerte, que son los tumores del
sistema nervioso central. Aunque los linfomas y las leucemias son tipos
distintos de tumores, con caractersticas clinicopatolgicas diferentes, se
consideran juntos porque ambos pueden tener durante su evolucin
etapas muy parecidas o indistinguibles. Los linfomas son neoplasias
malignas del tejido linfoide, que afectan principalmente a los ganglios
linfticos, amgdAlos, bazo y otros sitios con ndulos linfoides, como
estmago e intestino, pero tambin pueden ocurrir en cualquier rgano o
tejido; aunque al principio son localizados, durante su evolucin pueden
invadir la mdula sea y la sangre perifrica confundindose entonces
con las leucemias linfocticas. Las leucemias son tumores malignos del
tejido hemopoytico, que se encuentra casi exclusivamente en la mdula
sea, por lo que estas neoplasias se originan en ella y rpidamente pasan
a la circulacin; cuando las clulas leucmicas invaden los tejidos
formando masas nodulares, adquieren las mismas caractersticas clnicas
y anatmicas de los linfomas y su diferenciacin, si es que es posible,
tiene carcter ms bien acadmico. La independencia de los linfomas y
360

leucemias se sostiene porque los primeros dan origen a varios tipos de


neoplasias. en cuya historia natural la etapa leucmica es muy rara o no
existe, y porque los segundos forman parte de los trastornos mieloproliferativos, que tambin incluyen neoplasias de clulas precursoras de la
serie roja (policitemia vera), de la seria blanca (leucemia granuloctica) y
de los megacariocitos (mielosis megacarioctica).
Los linfomas afectan con mayor frecuencia a hombres que a mujeres (2:1)
y una de sus variedades (linfoma de Hodgkin) muestra dos picos de incidencia
en relacin con la edad, uno en los primeros 10 aos de la vida y el otro
alrededor de los 50 aos. Anatmicamente se clasifican de acuerdo con tres
criterios, que son: 1) el tipo de crecimiento neoplsico que puede ser nodular
o difuso, lo que es importante para el pronstico, pues las formas nodulares
tienen mejor respuesta al tratamiento y mayor supervivencia a los 5 aos; ii) la
lnea celular linfoide tumoral, de la que se reconocen dos tipos: linfocitos e
histiocitos, Y una tercera variedad mixta, y iii) el grado de diferenciacin,
que permite distinguir dos variedades, bien diferenciado y poco diferenciado.
Estas consideraciones no se aplican a una variedad de linfoma conocida como
enfermedad de Hodgkin, cuya frecuencia iguala a la suma de todos los otros
tipos de linfomas y que se distingue por la presencia de clulas caractersticas,
de nucleolo grande y eosinfilico, llamadas de Reed-Sternberg, as como por la
proliferacin neoplsica de ms de un tipo celular linfoide; actualmente se
reconocen cuatro subvariedades de enfermedad de Hodgkin, que son: i) de
predominio linfoctico; II) esclerosis nodular; iii) de clulas mixtas, y iv) con
disminucin de linfocitos; las formas localizadas y de mejor pronstico son las
dos primeras, mientras que la cuarta evoluciona rpidamente y no responde en
forma adecuada al tratamiento.
La identificacin de clulas T y B en el tejido linfoide, as como de sus
diferentes transformaciones anatmicas y funcionales durante la respuesta inmune, ha estimulado nuevos intentos de clasificacin de los
linfomas; por medio de diferentes mtodos para reconocer a las clulas
neoplsicas como linfocitos T B se ha encontrado que la mayora de
los linfomas linfocticos bien diferenciados, algunos poco diferenciados,
e incluso algunos linfomas reticulares o histiocticos estn formados por
linfocitos B, mientras que los linfomas de los nios provienen de
linfocitos T; en linfomas mixtos la derivacin ha sido variable y en los
menos diferenciados las clulas no tienen marcadores.
Las leucemias tambin tienen una distribucin bimodal de frecuencia en
relacin con la edad, y tambin prevalecen en el hombre; su clasificacin se
hace en funcin de dos criterios: i) el tipo celular neoplsico, lo que permite
distinguir linfoctica, mieloctica y otras variedades menos frecuentes y U) la
velocidad del crecimiento tumoral, que se asocia al grado de diferenciacin de
361

las clulas leucmicas, por lo que las bien diferenciadas tendrn una evolucin
crnica, mientras que las poco diferenciadas, que se distinguen con dificultad
debido a que los "blastos" circulantes poseen pocas caractersticas diferenciales, tienen una evolucin aguda.
La gran mayora de las ieucemias linfoc(ticas crnicas estn formadas
por linfocitos B, mientras que las leucemias agudas (linfocticas) no
tienen marcadores o en algunos casos provienen de linfocitos T.
La mayor parte de los linfomas se inician en los ganglios linfticos, y
aunque cualquier grupo de ganglios puede estar afectado, los ms frecuentes
son los cervicales, supraclaviculares y exilares; los ganglios aumentan de
tamao, son de consistencia firme a dura, al principio pueden ser mviles,
pero despus se fijan a los tejidos vecinos y entre s formando una masa
irregular; en el corte tienen color blanquecino rosado o nacarado, superficie
homognea y slo hay necrosis y hemorragia en las formas menos diferenciadas y de crecimiento ms agresivo (fig. 12-5). El crecimiento ganglionar se
acompaa de fiebre, que muchas veces puede ser el sntoma inicial, malestar
general, prdida de peso y otras manifestaciones inespec(ficas; en la enfermedad de Hodgkin puede haber prurito generalizado y dolor retrosternal con la
ingestin de alcohol. La esplenomegalia, que slo se encuentra en la cuarta
parte de los casos al principio de la enfermedad, se hace mucho ms frecuente
cuando la adenopata se generaliza; hay anemia, comnmente hemoltica
autoinmune (con prueba de Coombs positiva) y hepatomegalia. Las leucemias
pueden presentarse en forma aguda con fiebre, debilidad y malestar general,
dolores seos, hemorragias e infecciones recurrentes, o bien de manera ms
insidiosa, con anemia, prdida de peso y esplenomegalia. Las clulas neoplsicas infiltran los tejidos, sobre todo mdula sea, bazo, hgado, ganglios
linfticos y otros rganos como intestino, rin, cerebro etc.; en la mdula
sea las clulas leucmicas sustituyen al tejido hemopoytico normal e incluso
pueden erosionar las trabculas seas dando como consecuencia alteraciones
radiolgicamente visibles y fracturas "patolgicas"; en la leucemia mieloctica
crnica la esplenomegalia puede ser enorme (ms de 10 Kg de peso), mientras
que en la linfoctica y en las agudas no es tan grande (hasta 1 Kg de peso),
pero en ambos casos la arquitectura del rgano est completamente obliterada
por el infiltrado difuso de las clulas leucmicas; en el hgado la invasin es
difusa en la leucemia mieloctica y portal nodular en la linfoctica.
Como en otros muchos tumores, el tratamiento y el pronstico de los
linfomas depende en gran parte del estadio clnico en que se encuentran
cuando se diagnostican; en la actualidad se acepta la siguiente clasificacin: estadio O, cuando la enfermedad est localizada al ganglio obtenido
362

para la biopsia, o al grupo ganglionar extirpado quirrgicamente; estadio


I, padecimiento localizado a un solo ganglio o un grupo adyacente;
estadio Il, afeccin de ms de un grupo ganglionar pero slo de un lado
del diafragma, con subtipo A, sin sntomas generales, y subtipo B, con
sntomas generales (fiebre, prdida de peso, prurito, etc.); estadio III,
enfermedad presente en ambos lados del diafragma, tambin con subtipos A y B para sealar la ausencia o presencia de sntomas generales,
respectivamente; estadio IV, tumor generalizado que afecta estructuras
extraganglionares como hueso, pulmones, tubo digestivo, piel, etc.
Caso anatomoclnico
F.H.M., masculino de 28 aos de edad, se present en la consulta para
diagnstico de una adenopata cervical unilateral; relat que ese mismo
da, al estarse poniendo la corbata (el enfermo es mdico residente de la
institucin) se palp un ganglio cervical crecido en la cadena yugular
derecha; otros mdicos confirmaron la presencia de adenomegalia y como
se haba sentido un poco dbil y anorxico acept ser visto corno paciente..
La exploracin fsica fue normal excepto por la presencia de un
ganglio linftico de 1.5 cm de dimetro, de consistencia dura y no
adherido, en la porcin inferior de la cadena yugular derecha. Los
xamenes de laboratorio fueron normales y en la radiografa de trax se
apreci discreto ensanlymiento del mediastino, que se confirm con
radiografas oblicuas. El estudio histolgico del ganglio cervical mostr
enfermedad de Hodgkin, variedad esclerosis nodular; como el paciente
mostraba dos sitios afectados (ganglios cervicales y mediastinales) no
contiguos y del mismo lado del diafragma, se clasific como estadio
clnico II y se propuso radioterapia con megavoltaje, pero el paciente
prefiri ir a Houston para ser evaluado. Sin embargo, una semana
despus fue vuelto a ver en consulta y acept el tratamiento propuesto,
ya que en Houston le propusieron laparotoma exploradora con esplenectoma y biopsia de ganglios abdominales y de hgado. Al terminar la
radioterapia el crecimiento mediastinal haba desaparecido y el paciente
estaba asintomtico. Se ha revisado peridicamente durante los ltimos 6
aos y no ha vuelto a tener molestias.
Comentario
Este es un caso afortunado enfermedad de Hodgkin, que fue visto desde el
principio de su evolucin, que correspondi a una variedad histolgica de buen
pronstico, se trat oportunamente y en forma adecuada, y aparentemente se
encuentra curado 6 aos despus del diagnstico. El enfermo rehus los
estudios adicionales que hasta hace poco se hacan en muchos sitios con
objeto de documentar la clasificacin del estadio clnico y obtener informacin objetiva sobre su relacin con el pronstico; como la esplenectoma con
estudio histolgico del bazo llega a cambiar el estadio clnico hasta en el 30
363

por ciento de los casos, todava se insiste en hacerla, aunque la proporcin de


enfermos cuyo tratamiento se modifica es mucho menor.

7 Tumores de la piel
En contraste con las neoplasias resumidas hasta aqu, los tumores de la piel
(con excepcin del melanoma maligno) pocas veces son causa de muerte; sin
embargo, algunas formas son muy frecuentes y conviene mencionarlos, junto
con las neoplasias de melanocitos.

El melanoma es el tumor que ha sido tratado con ms xito por medio


de inmunoterapia inespecfica que consiste en la inyeccin intratumoral
de BCG; desafortunadamente, los melanomas susceptibles a este tipo de
tratamiento (el primario y sus metstasis deben ser cutneos) son los
menos frecuentes, pero cuando se logra aplicar hay reduccin en el
tamao de las masas neoplsicas inyectadas en cerca del 90 por ciento
de los casos, e incluso de ndulos tumorales no inyectados en menos del
20 por ciento; los estudios hechos hasta ahora no son controlados en
forma satisfactoria, por lo que los resultados estn sujetos a discusin,
pero se observan mejoras en dos terceras partes de los casos, a veces
con regresin de todo el tumor y supervivencia de ms de 5 aos; el
examen microscpico del melanoma regresivo por inyeccin con BCG
muestra necrosis extensa e infiltracin por clulas mononucleares.

Tumores melnicos
Existen dos formas generales de neoplasias formadas por melanocitos: nos
nevos pigmentados, que prcticamente ocurren en todo individuo, son congnitos y se consideran malformaciones cutneas, se clasifican en tres tipos,
dependiendo de la posicin de las clulas nvicas, que son intradrmico, de
unin y compuesto; la clasificacin es importante porque el melanoma
maligno se deriva con mayor frecuencia del nevo de unin, donde las clulas
nvicas estn localizadas en la unin dermoepidrmica; se recomienda extirpar
todos los nevos de unin localizados en sitios distales del cuerpo (Palmas,
plantas, pliegues interdigitales), en mucosas o en reas sujetas a irritacin o
traumatismos repetidos. ii) El melanoma maligno puede ocurrir en dos formas
iniciales: como una mancha hiperpigmentada superficial que se extiende
lentamente y por tiempo prolongado sin invadir planos profundos, o bien
como un ndulo de crecimiento rpido que se ulcera tempranamente e infiltra
los tejidos vecinos; la segunda variedad de melanoma es la ms frecuente y
aunque puede ocurrir en cualquier sitio del organismo, la regin plantar y las
zonas subungueales son las localizaciones ms comunes; tambin se observa en
el globo ocular, en mucosas como la oral y la rectal, y en las meninges; tanto
el tumor primario como algunas de sus metstasis pueden no ser pigmentadas,
lo quene tiene ninguna influencia en el pronstico; el melanoma ocurre en
individuos adultos de ambos sexos, es extremadamente raro antes de la
pubertad, y en nios puede confundirse con el llamado melanoma juvenil que
es un nevo intradrmico completamente benigno. El melanoma maligno tiene
una evolucin variable, aunque con frecuencia produce metstasis ganglionares
y hematgenas tempranas, y a veces la diseminacin puede ser generalizada y el
tumor primario permanecer oculto; una forma comn de presentacin clnica
es como un lunar o mancha melantica que empieza a aumentar de tamao y
se ulcera pronto, mientras en su vecindad aparecen otros ndulos sobcutneos
pigmentados y los ganglios linfticos regionales muestran metstasis del tumor
(fig. 12-6).
364

Tumores epiteliales de la piel


Estos tumores pueden considerarse en dos grupos distintos, que son los
derivados de la epidermis y los de los anexos (glndulas sudorparas y
sebceas, y folculos pilosos): slo se har referencia a las neoplasias malignas
propias de la epidermis, por ser las ms frecuentes. Los carcinomas de la piel
ocurren sobre todo despus de los 60 aos de edad y son ms frecuentes en el
hombre que en la mujer; aparecen principalmente en las reas expuestas a la
luz solar. Se conocen dos tipos principales, el epidermoide y el basocelular,
que difieren en varias caractersticas clinicopatolgicas: i) el basocelular
predomina en la piel de la nariz, los labios, las mejillas y la frente, mientras
que el epidermoide aparece en la oreja y en la piel vecina a ella, en la regin
el basocelular comienza de
malar, el labio inferior y el dorso de la mano;
manera insidiosa a partir de piel normal y aparece como una ppula pequea e
indolora, que con el tiempo crece lentamente y puede ulcerarse en la porcin
central; en cambio, el carcinoma epidermoide casi siempre se implanta sobre
una lesin epidrmica previa, como la queratosis senil, crece con mayor
rapidez y se ulcera tempranamente; ni) el carcinoma basocelular est formado
histolgicamente por clulas pequeas, uniformes y semejantes a las basales de
la epidermis, mientras que el epidermoide semeja a los elementos del estrato
espinoso y puede formar queratina, a veces abundante; iv) el carcinoma
basocelular casi nunca da metstasis y cuando stas ocurren es despus de
haber sido operado en forma incompleta varias veces, aparte de que rara vez
sobrepasa los ganglios regionales ms cercanos mientras que el carcinoma
epidermoide no slo se disemina a los ganglios regionales en forma precoz,
sino que tambin puede dar metstasis hematgenas a pulmn, hgado y otros
rganos distantes; y) el pronstico de los dos tipos de neoplasias debera ser
igualmente bueno, ya que son accesibles a la exploracin fsica; sin embargo,
365

es ms grave el epidermoide que el basocelular, ya que si los enfermos no


acuden al mdico al iniciarse sus molestias el epidermoide crece ms aprisa que
el basocelular y puede sobrepasar la lnea de la curabilidad.
Ya se ha mencionado que los tumores epiteliales de la epidermis estn
relacionados con las radiaciones solares, especialmente con las radiaciones ultravioleta de 2 900 a 3 200 nm de longitud de onda; es posible
que el carcinoma basocelular requiera dosis ms altas de radiacin
ultravioleta que el epidermoide, recibidas en forma brusca y separadas
por largos intervalos, mientras que con dosis de radiacin menos intensas
y ms frecuentes primero se desarrolla una queratosis senil y posteriormente en ella se implanta el carcinoma epidermoide.
Caso anatomoclnico
J.C.A., masculino de 68 aos de edad, ingres al hospital para el
tratamiento quirrgico de una hernia inguinal; relat que acudi a un
mdico por haberse notado una masa inguinal blanda y nodular, de 4 cm
de dimetro, reductible con presin, desde haca ms de 4 aos, pero que
por motivo de un viaje prximo el facultativo le sugiri que se operara.
En la exploracin fsica los signos vitales eran normales, se encontr la
hernia inguinal interna con anillo palpable y fcilmente reductible, pero
en la piel de la regin inguinal del lado opuesto setbserv una lesin
hiperpigmentada, de bordes netos e irregulares, de 9 x 5 cm de
dimetros mayores, que en la porcin central tena una zona menor de
3 cm de dimetro, elevada sobre la piel, con pliegues gruesos y una
pequea ulceracin blanquecina e indurada de 0.6 cm en el centro. Se
hizo el diagnstico clnico de melanoma ulcerado y se program para
extirpacin quirrgica; el resto de la exploracin fsica fue negativo, la
radiografa de trax mostr los campos pulmonares con discreto enfisema pero sin ndulos, los exmenes de laboratorio fueron normales, por
lo que dos das despus se extirp la lesin y se hizo un vaciamiento
inguinal; en el estudio transoperatorio se confirmo el diagnstico de
melanoma maligno y no se encontraron ganglios linfticos afectados
10/8) en el paquete inguinal. El enfermo permaneci asintomtico
durante 3 meses, al cabo de los cuales se le notaron, en la vecindad de la
herida quirrgica, cerca del extremo externo, dos pequeos nodulitos de
color caf oscuro; la radiografa de trax mostr entonces varias
opacidades bilaterales de tamao pequeo, que se interpretaron como
metstasis del melanoma; adems, el paciente se enrejaba de dolor
epigstrico sordo, se palp discreta hepatomegalia y no hubo esplenomegalia. En los siguientes 3 meses el enfermo pendi 8 Kg de peso, el
hgado continu aumentando de tamao, se hizo cada vez ms doloroso
y empez a presentarse disnea; el paciente falleci un mes ms tarde en
avanzado estado de caquexia. En la autopsia se observaron ms de 100
ndulos cutneos de melanoma en la piel inguinal derecha y cara
anterior del abdomen, que cerca de la cicatriz quirrgica parecan ser
confluentes; los pulmones pesaron 1 050 g el izquierdo y 1 200 g el
366

derecho y estaban llenos de ndulos metastsicos de melanoma que


medan entro 0.5 y 3.5 cm de dimetro: los ganglios mediastinales
tambin contenan tumor, y en el epicardio auricular derecho se observaron tres pequeos ndulos de color negro, el mayor de 1.0 cm de
dimetro; el hgado pes 4 600 g, estaba muy aumentado de tamao y
tanto en la superficie exterior como en el corte haba incontables
ndulos de melanoma metastsi,m, los mayores de casi 5 cm. de
dimetro; los ganglios mesentricos, periarticos, retroperitoneales y de
la pelvis tambin tenan metstasis del melanoma; las suprarrenales pesaron 38 g juntas y mostraron ndulos bilaterales del tumor; los riones
pesaron 260 y 240 g, derecho e izquierdo, respectivamente, y tenan
mltiples ndulos metastsicos; en el testculo derecho se encontr al
corte un ndulo de melanoma de 0.6 cm de dimetro. Microscpicamente el tumor estaba formado por clulas polidricas, de citoplasma
abundante y con pigmento melnico, ncleo grande y nucleolo prominente; en varios sitios haba clulas monstruosas y mitosis anormales.

Comentario
Cuando el enfermo fue visto por primera vez en el hospital haca meses que
su mdico no lo haba examinado y por lo tanto no pudo sospechar fa
existencia del melanoma maligno; el paciente no mencion que el lunar le
haba crecido recientemente y se le haba ulcerado; de hecho, el enfermo se
sorprendi cuando en la exploracin fsica se le prest mucha ms atencin
al lunar que a la hernia inguinal. El tumor creci muy rpidamente despus
de la operacin y di metstasis generalizadas a casi todos los tejidos del
organismo, acabando con la vida del enfermo 7 meses despus; aunque no
existe un comportamiento "tpico" del melanoma, esta forma de evolucin
muy agresiva con metstasis extensas y aparicin de ndulos neoplsicos en
la cercana a las heridas quirrgicas no es la excepcin.

8 Tumores seos
Caractersticas anatomoclnicas
Los tumores que afectan al esqueleto son poco frecuentes, y como adems
forman un grupo grande (son casi 30 tipos diferentes, entre benignos y
malignos), con variedades derivadas del cartlago, del hueso, del tejido
conjuntivo y de otras estructuras, generalmente presentan problemas graves de
diagnstico. Aqu slo se hace referencia a tres variedades, que son el
condrosarcoma, el sarcoma osteognico y el tumor de clulas gigantes.
El condrosarcoma es el tumor maligno de tejido cartilaginoso, es ms
367

frecuente en el hombre entre los 40 y los 60 aos de edad, casi siempre se


deriva de tejido eseo normal y aparece en pelvis, costillas, fmur, hmero,
tibia, vrtebras y otros huesos; es raro en las partes distales de las extremidades. Evoluciona lentamente y puede alcanzar gran tamao, y aunque microscpicamente puede estar muy bien diferenciado no debe confundirse con un
tumor benigno, ya que invade los vasos y da metstasis a pulmones; su imagen
radiolgica es caracterstica, con calcificaciones de aspecto "algodonoso",
ostelisis y ruptura de la corteza; macroscpicamente es una masa lobulada de
color gris azulado y cuando es grande tiene zonas centrales de necrosis. Otra
variedad de condrosarcoma es de crecimiento ms rpido y con clulas menos
bien diferenciadas; ambos tipos tienen un pronstico favorable, en vista de que
la superviviencia es de ms del 50 por ciento a los 5 aos despus del
tratamiento quirrgico radical. El sarcoma osteognico es un tumor muy
agresivo, se presenta en nios o jvenes menores de 20 aos de edad,
predomina er, el sexo masculino y es ms frecuente en la metfisis distal del
fmur y la proximal de la tibia, aunque tambin se observa en otros huesos
como hmero, vrtebras, costillas y huesos de la pelvis. Clnicamente se inicia
coQ dolor, discreto aumento de volumen y mayor visibilidad de las venas
superficiales, que rpidamente se acompaan de prdida de peso, astenia,
adinamia y otras manifestaciones de ataque al estado general; las imgenes
radiolgicas son muy variadas pero casi siempre resultan de la combinacin de
esclerosis y destruccin del hueso, con formacin de espculas seas a partir
del periostio y calcificaciones en el seno de las reas lticas; el aspecto
macroscpico es igualmente heterogneo, con masas blanquecinas y duras,
zonas de necrosis y hemorragia, invasin de la mdula sea y destruccin de
las estructuras vecinas, tanto seas como de tejidos blandos (fig. 12-7); segn
su localizacin se reconocen dos variedades, la central y la yuxtacortical, que
conviene distinguir porque la segunda es de mejor pronstico que la primera;
microscpicamente el sarcoma osteognico puede tener muy diferentes aspectos, pero en todos existen clulas mesenquimatosas depositando tejido osteoide, lo que permite su diagnstico a pesar de la presencia de muchos otros
elementos, como cartlago, tejido fibroso, vasos sanguneos, clulas gigantes,
etc. Este tumor se disemina tempranamente por va sangunea, dando metstasis sobre todo a pulmones y a cerebro; el pronstico es grave y la sobrevida a
5 aos es menor del 5 por ciento. El tumor de clulas gigantes aparece en
individuos de 20 a 40 aos de edad y tiene predileccin por el tercio distal del
radio y del fmur, y el proximal de la tibia, aunque tambin puede ocurrir en
vrtebras o costillas; se caracteriza clnicamente por aumento de volumen y
dolor en la zona afectada, con la incapacidad funcional concomitante; la
imagen radiolgica es sugestiva, pues casi siempre aparece como una lesin
trabeculada, destructi va y expansiva en las epfisis de los huesos largos, lo que
368

corresponde a su frecuente aspecto macroscpico qustico, hemorrgico y con


zonas de necrosis; con el microscopio se observan numerosas clulas gigantes
multinucleadas y un estroma donde las clulas tienen los mismos ncleos que
las clulas gigantes; ms de la mitad de estos tumores recurren despus de
extirpaciones quirrgicas incompletas, y cerca del 10 por ciento dan metstasis
y muestran todas las caractersticas de neoplasias malignas, pero por desgracia
no se distinguen microscpicamente de ios que tienen un comportamiento ms
benigno.
Caso anatomoclnico
I.M.H., mujer de 48 aos de edad, acudi al hospital porque en una
radiografa posteroanterior de trax tomada como parte de su evaluacin
preoperatoria para la reparacin de una hernia inguinal apareci un tumor
n un costilla. Las tomograf as mostraron una masa esfrica, de 4.0 cm
de dimetro, de bordes ntidos y densidad cartilaginosa, con pequeas
calcificaciones irregulares en su seno, que hacan cuerpo con el arco
posterior de la cuarta costilla izquierda; el periostio de la costilla apareca
ligeramente levantado pero no haba depsito de hueso. La masa era
completamente asintomtica; el resto de la exploracin f (size fue
normal. Tres meses despus se volvieron a hacer estudios radiolgicos
que no mostraron ningn cambio, y las medidas del tumor no se haban
modificado; se hizo una toracotoma izquierda y se extirp elWco
posterior de la cuarta costilla, sin penetrar a pleura. El espcimen era
una masa bien encapsulada, ovoide, de 4.2 x 3.6 cm. de dimetros
mayores, que formaba cuerpo con la costilla; en el corte mostr
consistencia firme, pero no dura y la superficie era de color blanco
nacarado y aspecto finamente lobulado; el estudio microscpico mostr
imagen de cartlago normal con reas focales de calcificacin incipiente;
se diagnostic un condroma paraosteal.
Comentario
Los tumores benignos de tejido cartilaginoso son de tres tipos, el condroma
(de los que hay centrales o encondromas, y paraosteales, como el de este
caso), el condroblastoma y el fibroma condromixoide; cada uno de ellos tiene
caractersticas anatomoclnicas y radiolgicas peculiares. Los condromas no tienen predileccin por ninguna edad o sexo, casi siempre son asintomticos o
producen aumento de volumen, si son centrales estn rodeados por unaena
de esclerosis y si son paraosteales muestran engrosamientos de la cortical sea;
pueden mostrar calcificaciones, pero casi nunca se malignizan, dando origen a
condrosarcoma, excepto cuando son mltiples como en la enfermedad de
011ier,
cuando .adems se acompaan de hemangiomas de la piel y de las
partes blandas, como en el sndrome de Maffucci. En este caso el condroma
fue un hallazgo radiolgico, nunca di sntomas, se extirp en forma electiva
y completa, y la paciente contina asintomtica.
369

9 Carcinoma de la prstata
Caractersticas anatomoclnicas

El carcinoma de la prstata es el tumor maligno ms frecuente del aparato


genital masculino; se encuentra sobre todo en individuos mayores de 60 aos
y es hormonodependiente, lo que resulta en buena respuesta a los tratamientos.
basados en la castracin y la administracin de estrgenos.

Las estadsticas de frecuencia del carcinoma de la prstata en Mxico


sugieren a primera vista que es un tumor raro; sin embargo, cuando se
corrigen en funcin de la edad, resulta ser causa importante de muerte
en individuos mayores de 60 aos; el problema es que el nmero de
sujetos que alcanza o sobrepasa esta edad es bajo. Aunque se dice que el
50 por ciento de los individuos mayores de 80 aos tienen carcinoma de
prstata, la gran mayora de esos tumores no tienen la potencialidad de
invasin de tejidos vecinos o de dar metstasis a distancia, sino que son
hallazgos microscpicos de autopsias y se conocen corno microcarcinomas o carcinomas latentes. Esto es diferente a los carcinomas ocultos,
que se expresan primero por sus metstasis, antes de dar manifestaciones
clnicas locales, y que afortunadamente son raros.
Las primeras manifestaciones clnicas del carcinoma de la prstata son
indistinguibles de las producidas por la hiperplasia nodular del mismo rgano,
un padecimiento benigno de origen endocrino que afecta a muchos hombres
en la misma edad que el carcinoma o unos cuantos aos antes, y consisten en
dificultad para la miccin, disminucin del calibre del chorro, goteo terminal y
mayor frecuencia de infecciones urinarias, especialmente vesicales; la palpacin
rectal generalmente permite apreciar el crecimiento nodular de la prstata,
pero nunca debe omitirse la biopsia (que generalmente se hace con aguja a
travs del perin) con objeto de descartar la posibilidad de un carcinoma. Este
tumor se inicia en los lbulos laterales, en el tejido prosttico subcapsular, y
en el 20 por ciento de los casos es multicntrico; la invasin ms temprana es
a las vesculas seminales, y posteriormente alcanza la vejiga urinaria; el recto y
otros rganos plvicos; las metstasis se hacen por va linftica y hematgena,
de modo que los ganglios que se afectan primero son los iliacos, los
hipogstricos y los periarticos, y posteriormente puedellegar a los mediastinales y supraclaviculares, mientras que por va sangunea llega a pulmones y a
huesos, sobre todo vrtebras o ilacos. La mayora de los carcinomas de la
prstata son adenocarcinomas bien diferenciados, que muestran gran tendencia
a la Invasin de los linfticos perineurales (fig. 12-8).
370

Caso anatomoclnico
J.H.L., hombre de 69 aos de edad, ingres al hospital por instalacin
brusca de parapleja de extremidades inferiores. En 1965 se le diagnostic cncer de prstata en los fragmentos obtenidos en una reseccin
prosttica endouretral, practicada con el diagnstico preoperatorio de hiperplasia nodular. Los estudios radiolgicos de esa fecha revelaron
numerosas metstasis vertebrales y tres ndulos pulmonares izquierdos
que tambin fueron interpretados como metstasis. Se realiz castracin y
en el curso de los siguientes 6 meses las lesiones vertebrales se
recalcificaron y los ndulos pulmonares se redujeron de tamao, sin llegar
a desaparecer. Continu siendo vigilado peridicamente, pero haciendo su
vida normal, hasta que un da antes de venir al hospital, mientras jugaba
golf, perdi bruscamente el control de sus extremidades inferiores y tuvo
que ser llevado en andas a su casa. La exploracin fsica revel un
individuo en excelentes condiciones fsicas, con presin arterial de
160/110 y otras constantes vitales normales, con parapleja y parestesia
de extremidades inferiores, pero sin incontinencia de esfnteres; el
estudio radiolgico mostr colapso de la tercera vrtebra lumbar con
desviacin del cuerpo vertebral destruido hacia atrs; tambin se observaron mltiples lesiones lticas parcialmente recalcificadas, y en el pulmn
izquierdo persistan los tres ndulos observados desde haca 10 aos. Se
inici tratamiento con estrgenos (que el paciente nunca haba querido
tomar) y se hizo tratamiento ortopdico del colapso vertebral, con lo
que el enfermo recuper lentamente los movimientos y la sensibilidad de
sus extremidades inferiores; sin embargo, la penltima vez que fue visto
en consulta (4 meses despus del accidente de la columna vertebral)
haba perdido 7 Kg de peso y se quej de dolor abdominal difuso.
Reingres al hospital en estado comatoso, despus de dos das de fiebre
elevada, tos dolorosa y productiva de abundante expectoracin de
aspecto purulento, y dolor torcico intenso, y falleci unas horas
despus. En la autopsia se encontr una neumona lobar aguda que
afectaba ambos lbulos del pulmn derecho, 300 ml de lquido amarillo
opaco en la cavidad pleural del mismo lado, en el corte del lbulo
inferior del pulmn izquierdo haba tres ndulos redondeados y blanquecinos, de 2 a 3 cm de dimetro, de consistencia dura y que al corte
dieron sensacin finamente granular; el corte transversal de los cuerpos
vertebrales desde D5 hasta L5 mostr numerosas lesiones osteolticas,
algunas en sacabocado y otras ocupadas por material blaquecino y de
consistencia dura; los ganglios retroperitoneales y plvicos estaban aumentados de tamao, eran duros y en el corte se vean reemplazados por
tejido blaquecino homogneo; la prstata estaba aumentada de tamao,
pesaba 43 g, era de forma nodular y consistencia ahulada, no se pudo
separar de las vesculas seminales, y al corte tena aspecto lobtilado, con
zonas blanquecinas duras por debajo de la cpsula. Con el microscopio
se corrobor la existencia de un adenocarcinoma de la prstata bien
diferenciado, multicntrico, con invasin extensa de vesculas seminales
y cuello de vejiga, infiltracin de linfticos perineurales, metstasis
linfgenas a ganglios plvicos y retroperitoneales, y hematgenas a
371

pulmn (lbulo inferior izquierdo) y a cuerpos vertebrales; es de inters


que en muchos sitios las clulas neoplsicas estaban rodeadas por una
intensa reaccin desmoplstica y que en las vrtebras haba calcificacin
y osificacin del estroma neoplsico.
Comentario
La evolucin de este caso de adenocarcinoma de la prstata ilustra la buena
respuesta que muchos de ellos muestran al manejo por medio de castracin y
administracin de hormonas; el enfermo sobrevivi 10 dilos con metstasis
esquelticas y pulmonares demostradas, adems de que seguramente tambin
tena desde entonces la diseminacin en ganglios linfticos plvicos y retroperitoneales. Despus de la castracin el tumor pareci detenerse, las lesiones
seas se recalcificaron y si no hubiera sido por el accidente del colapso
vertebral, equivalente de otras fracturas "patolgicas" en huesos debilitados
por tumores u otras lesiones, el paciente hubiera continuado libre de sntomas
debidos a su tumor y no se hubiera debilitado hasta hacerse susceptible a una
neumona lobar, que fue la causa inmediata de su muerte. Tambin es
caracterstico el hecho de que el diagnstico de adencarcinoma de la prstata
se hizo en los fragmentos de una reseccin por hiperplasia nodular del mismo
rgano, que el paciente tambin tenia y que habla enmascarado todas las
manifestaciones clnicas de la neoplasia.

10 Carcinoma de colon
Caractersticas anatomoclnicas
Esta forma de neoplasia maligna del tubo digestivo no parece ser frecuente en
Mxico, sobre todo si se compara con la conocida en pases desarrollados,
como Inglaterra, Australia o Estados Unidos de Amrica.
La epidemiologa del cncer del colon sugiere que la enfermedad se
asocia a otros padecimientos como la aterosclerosis coronaria y el infarto
del miocardio, lo que ha hecho pensar en el papel de las dietas ricas en
grasa y/o colesterol, en carbohidratos refinados y con escasos residuos;
en el mismo contexto, se ha establecido que el nivel economicosocial
(que naturalmente determina el tipo de dieta que se ingiere) tambin
est relacionado con la frecuencia del carcinoma del colon, en vista de
.que es ms frecuente entre los miembros de las clases acmodadas y su
frecuencia disminuye 'en forma paralela los niveles de ingresos de los
grupos estudiados; otra especulacin se relaciona con el tiempo de
trnsito intestinal, que guarda una relacin directamente proporcional
con la frecuencia de cncer del recto, o sea que mientras ms constipada
es una poblacin mayor es la frecuencia del cncer de esta parte del
372

intestino grueso, lo que ha sugerido que las sustancias cancergenas


presentes en las materias fecales tienen mayor oportunidad de actuar en
las clulas de la mucosa rectal, que cuando el trnsito es acelerado.
El carcinoma del intestino grueso se presenta despus de los 60 aos de
edad, es igualmente frecuente en hombres y mujeres, la mayor parte de los
casos (80 por ciento) ocurre en el rectosigmoides, despus en el ciego y luego
en el resto del colon. Las manifestaciones clnicas dependen en gran parte de
su localizacin: cuando el tumor se encuentra en el colon izquierdo los
sntomas son precoces y consisten en cambios en los hbitos intestinales,
constipacin o diarrea, flatulencia y ocasionalmente dolor y melena; en
cambio, los carcinomas del colon derecho se manifiestan insidiosamente, con
sntomas abdominales imprecisos, anemia y masa palpable en el cuadrante
inferior derecho. Es importante sealar que ms del 70 por ciento de los
carcinomas del intestino grueso estn al alcance del dedo en un tacto rectal, El
aspecto macroscpico de los carcinomas del colon corresponde a tres tipos
principales: 1/ polipoide, el menos frecuente de los tres, generalmente se
confunde con un plipo adenomatoso o con un adenoma velloso, y no es sino
con el microscopio que se establece su verdadera naturaleza; ,V estenosante, la
variedl que prevalece en el colon izquierdo, aparece como una zona ms o
menos estrecha de disminucin del calibre del intestino, ocupado por una
masa amarillenta o rosada, casi siempre con ulceraciones irregulares, mamelones blanquecinos, de lmites bien definidos con la mucosa vecina no neoplsica; iiil fungoso, como habitualmente se observa en el colon derecho y en el
ciego, es una masa grande que protruye en la luz del intestino, de superficie
nodular o foliada, con hemorragia y necrosis que alternan con reas carnosas
(fig. 12-9). La imagen microscpica del carcinoma del colon es casi siempre un
adenocarcinoma bien diferenciado, ocasionalmente con secrecin excesiva de
moco, y con menos frecuencia puede tener clulas en "anillo de sello". La
diseminacin del cncer del colon es a los ganglios linfticos regionales, al
peritoneo y al hgado; es muy raro que un carcinoma del intestino grueso se
salga de la cavidad peritoneal, pero cuando lo hace generalmente es a ganglios
linfticos mediastinales o a pulmn.
De especial valor para el pronstico de los adenocarcinomas del colon es
la clasificacin de Dukes, que se basa en el grado de invasin de la pared
del intestino y que los divide en tres grados: I, el tumor infiltra la pared,
pero no llega a la serosa; II, el tumor alcanza la serosa del intestino o la
grasa de la pelvis, pero no tiene metstasis ganglionares; III, se demuestran metstasis en los ganglios linfticos.
De especial inters en la patogenia del adenocarcinoma del colon son los
tumores benignos epiteliales, conocidos como plipos o adenomas, que
373

pueden ser de dos tipos distintos: el plipo adenomatoso y el adenoma


velloso, que debe su nombre a la presencia de estructuras papilares. Los
plipos pueden ser nicos o mltiples, y tambin pueden tener un tallo
que los une a la mucosa (pediculados) o pueden surgir directamente de
ella (ssiles); son ms frecuentes en el rectosigmoides y su tamao es
variable, desde 1 mm hasta varios centmetros de dimetro; ya se ha
mencionado la poliposis familiar mltiple (captulo 11) y su frecuente
asociacin con carcinoma de colon en individuos menores de 20 aos de
edad. Los adenomas vellosos son casi siempre nicos, pediculados y de
tamao mayor a 1.0 cm de dimetro; la gran mayora ocurre en el
rectosigmoides y sus transformacin en carcinoma parece ser ms
frecuente que la de los plipos, aunque el problema todava no ha sido
resuelto en forma definitiva.
Caso anatomoclnico
R.M.K., masculino de 56 aos de edad, fue referido a la consulta de
proctologa por hemorroides sangrantes. Relat que desde haca 2 aos
haba observado prurito anal, sangrado escaso al defecar y sensacin de
cuerpo extrao en la margen del ano; estos sntomas se agravaban en
tiempo de calor y despus de comidas muy condimentadas. Consult
con su mdico particular quien le diagnostic hemorroides y le recomend
que se operara en la institucin. El enfermo era un hombre de aspecto
normal y hasta atltico, pesaba 4 Kg menos de su peso ideal, presin
arterial de 110/80, otras constantes vitales normales; la exploracin
fsica revel hemorroides externas grado III, pero en la palpacin rectal
se sinti una banda firme y no mvil a unos 6 cm del ano; la
sigmoidoscopia permiti visualizar una zona elevada y blanquecina en la
mucosa, con vasos congestionados en su superficie; se tom una biopsia
de este sitio y el diagnstico fue de adenocarcinoma bien diferenciado.
Se llev a cabo una reseccin abdominoperineal de un segmento de 11
cm de longitud del sigmoides, con anastomosis terminoterminal y
conservacin del esfnter anal. La pieza anatmica recibida en el
Departamento de Patologa correspondi a 8 cm de intestino grueso, sin
alteraciones en la superficie serosa; al abrirlo se observ una zona de
estenosis de 1.9 cm de ancho, que abarcaba la mitad de la circunferencia
y que mostraba bordes elevados y de color blanquecino, una zona
central de necrosis que afectaba la superficie de los pliegues y que no
penetraba ms all de la mucosa en cortes transversales; se disecaron
nueve ganglios linfticos en el tejido adiposo que rodeaba al espcimen.
En el estudio microscpico se apreci un adenocarcinoma bien diferenciado que penetraba hasta la submucosa; de los siete ganglios linfticos
identificados (los otros dos eran tejido adiposo) ninguno mostr invasin
tumoral; el diagnstico que se hizo fue de adenocarcinoma bien diferenciado del rectosigmoides que penetraba hasta la submucosa (Dukes I), sin
metstasis en siete ganglios examinados. El paciente se recuper satisfactoriamente y regres a revisin cada 3 meses; hace 4 aos que fue
operado y no muestra ninguna alteracin funcional colnica.

374.

Comentario
Este es un caso favorable de carcinoma del rectosigmoides, diagnosticado a
tiempo gracias a las llamadas "hemorroides centinelas", cuyo significado slo
puede apreciarse cuando se hace una exploracin proctolgica completa; el
enfermo acept tanto el diagnstico como el tratamiento, que se llev a cabo
en condiciones ptimas a pesar de la cercana de la lesin neoplsica a la
reflexin del peritoneo en el sigmoides. El estudio de la pieza anatmica no
pudo establecer si el caso se haba iniciado en un plipo, adenomatoso o
velloso, debido a que la lesin neoplsica ya era extensa y de carcter
estenosante cundo se estudi; la ausencia de infiltracin tumoral ms all de
la submucosa, la falta de metstasis ganglionares y el carcter bien diferenciado del tumor (sin clulas en "anillo de sello") anticipan el pronstico
favorable, confirmado por la ausencia de actividad tumoral a los 4 aos de
haber sido diagnosticado.

11 Resumen
1 Los cinco tumores ms frecuentes en adultos en Mxico son: a/
carcinoma del cuello uterino, b) linfomas y leucemias, c) carcinoma a
broncgeno, d) carcinoma del estmago y e) carcinoma de la glndula
mamaria. Los cinco tumores ms frecuentes en nios en Mxico son: a)
leucemias y linfomas, b) neoplasias del tejido nervioso, c) carcinomas
embrionarios, d) teratocarcinomas y el tumor de Wilms.
2 El carcinoma del cuello uterino es el tumor ms frecuente en la mujer.
Ocurre en dos formas: a) carcinoma in situ que no tiene invasin,
precede a la otra forma y ocurre entre los 30-40 aos de edad;,b)
carcinoma invasor, ocurre entre los 40-60 aos de edad, se clasifica en
cuatro estadios clnicos segn la magnitud de su extensin. Hay cuatro
formas histolgicas de este tumor: epidermoide, indiferenciado, adenocarcinoma y carcinoide. Se disemina sobre todo a ganglios linfticos
plvicos; sus complicaciones ms frecuentes son urolgicas, por compresin de ureteros o invasin de la vejiga.
3 El carcinoma pulmonar es el tumor ms frecuente en el hombre y su
frecuencia ha aumentado en los ltimos 30 aos, debido a la accin
carcinognica del tabaco. Ocurre en hombres de 50-70 aos de edad, la
mayora fumadores crnicos; es cinco veces ms frecuente en hombres
que en mujeres. Las variedades histolgicas ms comunes son epidermoide, adenocarcinoma e indiferenciado. Se disemina dentro del trax a
pulmn, pleura, diafragma y otras estructuras; las metstasis ms
frecuentes son a ganglios linfticos, suprarrenales, hgado, cerebro,
huesos, riones . y otros rganos.
4 El carcinoma de la glndula mamaria ocurre en mujeres de 40 a 50
aos, nulparas o con pocos hijos. Se presenta como un ndulo duro y
, adherido a planos profundos o. superficiales, que en casos avanzados se
375

ulcera. Microscpicamente es pleo nldico pero casi siempre es un


adenocarcinoma. Se clasifica segn el tamao del tumor (T), la presencia de metstasis ganglionares axilares (Ni) o de metstasis a distancia
(M). La diseminacin ocurre primero a ganglios linfticos axilares
homolaterales, despus a supraclaviculares y mediastinales, y las metstasis hematgenas aparecen en pulmones, hgado, huesos, cerebro y piel.
5 El carcinoma del estmago es ms frecuente en hombres (2 : 1) y
despus de los 50 aos. Obedece a factores hereditarios y ambientales.
Casi siempre aparece en el ploro y tiene cuatro formas macroscpicas,
que son: a) polipoide, b) ulcerado, c) polipoide-ulcerado y d) infiltrativo. Casi todos son adenocarcinomas bien diferenciados, pero hay tres
tipos de importancia epidemiolgica y pronstica: intestinal, difuso y
con clulas en "anillo de sello". Se disemina primero a ganglios
linfticos regionales y despus a hgado, peritoneo, pulmones, ovarios
(tumor de Krukenberg).
6 Los linfomas y leucemias son los tumores ms frecuentes en los nios y
ocupan el segundo lugar en frecuencia en los adultos. Son ms
frecuentes en hombres 12:1) y se clasifican por el tipo de crecimiento
neoplsico (nodular o difuso), la clula que prolifera (linfocito, histiocito o mixto) y el grado de anaplasia (bien diferenciado y poco
diferenciado). El linfoma de Hodgkin es distinto, posee clulas de
Reed-Sternberg y ms de un tipo celular neoplsico, se distinguen
cuatro variedades que son: a) de predominio linfoctico, b) esclerosis
nodular, c) de clulas mixtas:1Pd) con disminucin de linfocitos. Las
leucemias se clasifican siguiendo dos criterios, el tipo celular neoplsico
y la velocidad de crecimiento, que se asocia al grado de diferenciacin.
Los linfomas afectan ganglios linfticos y a veces rganos parenquimatosos, como hgado, o vsceras huecas, como estmago o intestino.
7 El melanoma ocurre en adultos jvenes de ambos sexos y es muy raro
antes de la pubertad; aparece como una mancha hiperpigmentada
superficial de crecimiento lento, o bien como un ndulo que se ulcera
rpidamente. Produce metstasis ganglionares y hematgenas precoces.
Los carcinomas de la piel se presentan despus de los 60 aos de edad
y son ms frecuentes en el hombre; hay dos tipos principales, el
epidermoide y el basocelular. El carcinoma epidermoide aparece casi
siempre en una lesin cutnea previa (queratosis senil) crece con rapidez
y se ulcera; da metstasis ganglionares y hematgenas a pulmones,
hgado y otros rganos. El carcinoma basocelular es de mejor pronstico, es frecuente en la cara (nariz, mejillas, frente), de crecimiento lento
y pocas veces se disemina.
8 El condrosarcoma es un tumor maligno de cartlago que ocurre con
mayor frecuencia en hombres de 40-60 aos de edad, casi siempre se
deriva de hueso normal y aparece en pelvis, costillas, fmur, hmero y
otros huesos no distales; es de crecimiento lento y tiene imagen
radiolgica caracterstica (aspecto "algodonoso"). El sarcoma osteognico se presenta en nios o jvenes menores de 20 aos de edad, es
frecuente en la metfisis distal del fmur y en la proximal de la tibia, es
de crecimiento rpido y produce metstasis hematgenas en pulmones y
cerebro. El tumor de clulas gigantes ocurre en sujetos de 20-40 aos
376

de edad, prevalece en el tercio distal del radio o del fmur, o en el


proximal de la tibia, muestra aumento de volumen y dolor, radiolgicamente aparece como una masa expansiva y trabeculada y macroscpicamente es qustico y hemorrgico.
9 El carcinoma de la prstata es el tumor maligno ms frecuente del
aparato genital masculino, aparece en sujetos mayores de 60 aos y es
hormonodependiente, los sntomas iniciales son de obstruccin urinaria,
da metstasis a los ganglios linfticos plvicos y al esqueleto, especialmente vrtebras e iliacos.
10 El adenocarcinoma del colon se presenta en el rectosigmoides de
individuos de ambos sexos mayores de 60 aos de edad, ocurre en tres
tipos principales: a) polipoide, b) estenosante y c) fungoso. Casi siempre
es un adenocarcinoma bien deferenciado cuyo pronstico depende del
grado de invasin que posee cuando se diagnostica; con frecuencia se
implanta en un adenoma velloso.

377

E
w

co si se hacen frotis; el procedimiento es menos elaborado que la biopsia


incisional, pero tambin es menos exacto en vista de que es generalmente
ciego y de que su interpretacin requiere amplia experiencia por parte del
excisiona!, que consiste en la extirpacin de toda la lesin junto
pathi tin;
con un :114: gr.:: adecuado de tejidos sanos, lo que en caso de tumores es de
gran importanc i a porque es preferible quitar ms estructuras indemnes de fas
necesarias, que dejar grupos de clulas neoplsicas en los bordes de la excisin;
iv) transoperatoria, tambin conocida como "extempornea" o "por congelacin", pero que en realidad debera llamarse "consulta transoperatoria": en
vista de que se lleva a cabo en el transcurso de un acto quirrgico; consiste en
el corte, la tincin y la interpretacin de un fragmento de tejido obtenido
durante una operacin, y su nica indicacin es contribuir a la decisin del
tipo de tratamiento a que debe someterse al paciente, lo que se cumple en tres
circunstancias: a) estableciendo un diagnstico definitivo de la lesin, b)
determinando la presencia o ausencia de clulas tumorales en los bordes de
una reseccin y c) identificando la extensin (o falta de ella) de una neoplasia
a ganglios linfticos y otros rganos alejados del tumor primario; en manos
experimentadas, el mtodo es muy til y no toma ms de 5 a 10 minutos
("ruchas veces menos) para alcanzar una decisin, que en muchos casos puede
ser diagnstica y en otros debe ser "no s".
Con el nombre de biopsia tambin se entiende el estudio morfolgico y de
otros tipos de las piezas anatmicas obtenidas quirrgicamente; aqu el
problema es muy pocas veces diagnstico y ms bien es acadmico, en
padecimientos no neoplsicos, y pronstico, en el caso de tos tumores. La razn
es que slo excepcionalmente se enva al laboratorio un espcimen quirrgico
cuyo diagnstico no ha sido establecido antes por distintos medios, incluyendo
biopsias previas. Por lo tanto, el ' objetivo primordial del examen macro y
microscpico de la pieza extirpada no ser el diagnstico sino cualquiera de
varios otros, entre los que estn el resultado de tratamientos diversos sobre la
morfologa de diferentes lesiones el estadio anatmico y la extensin real de
neoplasias clnicamente juzgadas como exfirpablesindispensable que al
terminar su estudio de una pieza quirrgica, el patlogo tenga en sus manos
toda la informacin relevante no slo al diagnstico sino tambin a todos los
elementos anatmicos juzgados como importantes para la evolucin y el
pronstico del padecimiento diagnosticado.
Un ejemplo de la utilidad del estudio anatmico completo de la pieza
quirrgica extirpada es el carcinoma de la glndula mamaria tratado por
mastectoma radical con vaciamiento exilar; en estos casos el diagnstico
del padecimiento ya ha sido establecido previamente al tratamiento
quirrgico (por biopsia previa o transoperatoria), de manera que el
resultado del estudio por el patlogo no contribuye nada si se limita a
386

reiterar que la enfermedad es un carcinoma; aqu es indispensable hacer


un estudio completo de la invasin del tumor, a regiones vecinas o
distantes del tumor primario, a los ganglios linfticos incluidos en la
pieza operatoria (nmero y niveles, incluyendo el superior, que debe
estar rnareadu en el usp(x)iiiieri), de :OS bordes de la neoplasia V su tipo
m -rxriyo, as como de sus
ce crecimiento, que puede se r '
caractersticas citolcicas, que en general deben ser confirmatorias de lo
diagnosticado inicialmente. Si el resultado del estudio anatomopatoigico
no incluye todos los datos relevantes al pronstico de la enfermedad, el
esfuerzo invertido puede considerarse como insuficiente.
Citologa exfoliativa
Este simple procedimiento constituye uno de los avances ms slidos en la
patologa diagnstica de los ltimos 30 aos, aunque tambin sirve otros
propsitos, como la determinacin de la radiosensibilidad y la radiorrespuesta
de algunos tumores, control de neoplasias tratadas por distintos mtodos,
estudios funcionales de endometrio, etc. Consiste en recoger en frotis las
clulas exfoliadas en algn lquido del cuerpo, como exudado vaginal, orina,
jugo gstrico, esputo, lquido de ascitis, derrame pleura!, secrecin mamaria,
lquido cefalorraqudeo y otros, fijarlas y teirlas de manera adecuada, y
examinarlas bajo el microscopio. Para realizar la interpretacin es indispensable
poseer experiencia en ello, ya que se trata de un campo distinto a la
histopatologa; existe una serie de criterios generales para distinguir clulas
neoplsicas de otras con alteraciones semejantes no tumorales y que se refieren
al tamao, la forma, el citoplasma y el ncleo, y las principales son,
aumento del tamao nuclear, ii) variacin en el tamao nuclear, iii) prdida de
la relacin ncleo-citoplasma, iv) hipercromatismo nuclear (captulo 11).
Las solicitudes de estudio citolgico deben ir acompaadas de la misma
informacin 'clnica necesaria para las biopsias, en vista de que se trata de
exmenes semejantes y, con mucha frecuencia, complementarios. La manera
de informar los resultados del estudio citolgico vara de un laboratorio a otro
y, de mayor importancia, segn el origen del material que se examine; casi
siempre se clasifican en clases que van del I al IV, donde clase I significa
clulas normales, clase II quiere decir clulas anormales pero no neoplsicas,
clase III es sospechoso pero no diagnstico de tumor, y clase IV es positivo
para neoplasia. Siempre que sea 'posible, el diagnstico positivo (clase IV) debe
corroborarse por biopsia y estudio histolgico, ya que este procedimiento
-proporciona ms informacin relevante para planear el tratamiento; el diagnstico negativo (clase I y II) no elimina la presencia de un tumor, ya que ste
puede descarnar muy pocas clulas o la muestra no ser adecuada por
hemorragia o infeccin, o las clulas tumorales estar presentes, pero no ser
reconocidas por el citlogo. Por estas razones es conveniente hacer los estudios
387

APENDICE II
citolgicos en serie, por lo menos de tres y mejor an de cinco, antes de
aceptar el diagnstico positivo o negativo del citlogo.

LAS CAUSAS DE MUERTE EN MEXICO

Otros mtodos
La lista de otros mtodos usados en el estudio de la enfermedad por el
patlogo es casi equivalente a la de otras ramas de la biologa, y en teora no
parece haber lmite a las posibilidades de diversificacin de procedimientos.
Algunos ejemplos son: estudios de respiracin mitocondrial y otras funciones
subcelulares in vitro, usando tejidos obtenidos minutos despus de la muerte;
examen de la naturaleza de pigmentos e inclusiones por medio de cristalografa y difraccin de rayos X; clasificacin de subtipos de linfocitos a travs de
sus marcadores de membrana; encuestas epidemiolgicas basadas en resultados
de autopsias; estructura molecular y tipos de protenas estructurales. en
diversos procesos patolgicos pulmonares; microdiseccin de nefronas completas; determinacin de la naturaleza mono o policlonal de procesos proliferativos, sean reaccionales o neoplsicos, por medio de isoenzimas ligadas al
cromosoma X; etc. En todos estos ejemplos y otros muchos el objetivo de la
patologa sigue siendo el mismo, que es aumentar los conocimientos sobre la
enfermedad.

Estadsticas de mortalidad
La frecuencia con que distintos padecimientos causan la muerte en una
poblacin determinada pueden conocerse a partir de dos tipos de datos: i)
certificados de defuncin, y ii) series de autopsias.
Las estadsticas basadas en certificados de defuncin tienen varias
virtudes tericas, por ejemplo, que cubren una elevada proporcin de los
fallecimientos, ya que en muchos pases no es posible la inhumacin
legal sin este documento, o bien que se basan en criterios y nomenclatura uniformes, emanados de una oficina central reguladora o de la
Organizacin Mundial de la Salud; si adems se agrega el requisito de
que los certificados de defuncin slo sean llenados por personas
tecnicaakte capacitadas para hacerlo, como mdicos u oficiales sanitarios, se cuenta entonces con datos adecuados para disear planes
nacionales de salud que incluyan no slo medidas teraputicas, como
ms camas para tuberculosis o para el cncer, sino tambin campaas
profilcticas como programas de vacunacin y apoyo a la investigacin
cientfica en ciertas enfermedades.
fi) Las estadsticas basadas en series de autopsias son las que tericamente
pueden proporcionar la informacin ms fidedigna para conocer las
causas de muerte en una poblacin, ya que actualmente la autopsia es el
procedimiento que permite diagnosticarlas con mayor precisin. Naturalmente, las autopsias deben realizarse en todos los sujetos fallecidos, o
bien en un nmero estadsticamente representativo de la poblacin, y el
estdio debe ser hecho por personas competentes. En estas circunstancias la informacin obtenida es la ms valiosa para planear los programas
de salud de un pas.
i)

Estadsticas Bt mortalidad en Mxico


En nuestro pas las estadsticas de mortalidad tienen muy escaso valor
cientfico, y apenas si sirven para indicar ciertas tendencias generales en la
frecuencia de algunas causas de muerte. Las estadsticas basadas en certificados
de defuncin en Mxico adolecen de los siguientes defectos.
389

388

Se desconoce la fraccin del total de los fallecimientos anuales que se


certifican.
Se ignora si esta fraccin es representativa (tanto en nmero como en
variedad) del total de los sujetos fallecidos por ao.
c) No existen criterios uniformes ni nomenclatura definida para distinguir
en los certificados de defuncin entre "causa inmediata de la muerte" y
"enfermedad principal".
d) En muchas entidades del pas no hay servicios mdicos, de manera que
la mayor parte de !os certificados de defuncin son llenados por
personas sin los conocimientos necesarios para hacerlo.
Comparados con el nmero total de fallecimientos, son muy pocos los
certificados de defuncin que se extienden despus de una autopsia, de
modo que su exactitud y veracidad son inciertas.
No es raro que la opinin oficial sobre la frecuencia de distintas
enfermedades (por ejemplo, paludismo y tuberculosis) influya en la
certificacin de la causa de la muerte.
Por otro lado, las estadsticas de mortalidad basadas en series de autopsias
tambin estn plagadas de problemas, entre los que destacan los siguientes:
El nmero de autopsias realizadas al ao en todo el pas no pasa de
3 000, mientras que el nmero de defunciones anuales es por lo menos
de 300 000.
La gran mayora de las autopias se realiza en la ciudad de Mxico.
El porcentaje promedio de los pacientes fallecidos en siete hospitales de
la ciudad de Mxico que se autopsian es de 47 (con extremos de 30 a
76 por ciento).
La gran mayora de los casos autopsiados son seleccionados segn
diferentes criterios, como lo completo del estudio clnico, el inters de
los mdicos (clnicos y patlogos), el nmero de patlogos en el
departamento, etc.
e) No todos los estudios post mortem son igualmente completos, ya que
con frecuencia se omiten exmenes radiolgicos o bacteriolgicos, o
bien la autorizacin para el examen de los rganos excluye el cerebro y
otros rganos.
Lo anterior permite concluir que las estadsticas de mortalidad en Mxico
tienen un valor muy limitado para juzgar la frecuencia de las distintas causas
de muerte en la poblacin general. De todos modos, en lo que sigue se han
incluido algunas tablas basadas tanto en certificados de defuncin como en
series de autopsia, en vista de que constituyen la nica informacin que existe,
pero el estudiante debe recordar las salvedades sealadas a( examinarlas.

Estadsticas de mortalidad basadas en certificados de defuncin


Los datos que se consignan a continuacin fueron obtenidos del libro Atlas de
la Salud de la Repblica Mexicana, publicado en 1973 por la Secretara de
390

Salubridad y Asistencia con motivo del Primer Seminario de la Salud. En la


tabla A2-1 se encuentran las diez causas principales de muerte en todas las
edades, comparando los datos de 1940 con los de 1970. Cabe sealar que en
ese lapso de 30 aos las tres causas de muerte que desaparecieron del grupo de
diez son el paludismo, la tuberculosis y los homicidios, mientras que las dems
slo cambiaron su posicin reiativa a la tasa de mortalidad por 100 000
habitantes; el salto ms dramtico es el de las enfermedades del corazn, que
en 1940 ocupaban el noveno lugar mientras que en 1970 ocupan el tercero.
En cambio, en 1970 aparecen tres nuevas causas de muerte entre las diez
principales, que son los tumores malignos, las enfermedades cerebrovasculares
y la cirrosis heptica. La razn principal de estos cambios es el aumento de la
esperanza de vida en los 30 aos comentados, que en 1940 era de 43 aos
mientras en 1970 fue de 62 aos; las tres nuevas causas de muerte son ms
frecuentes en sujetos mayores de 50 aos de edad. Otro factor que contribuye
en parte a modificar la tabla de las principales causas de muerte es la mejora
en las condiciones de higiene, ya que en 1940 haba seis enfermedades
infecciosas mientras que en 1970 slo hay cuatro. De todos modos, el hecho
de que en 1970, en todas las edades, las dos causas ms frecuentes de muerte
sean padecimientos infecciosos claramente relacionados con ambiente contaminado y ausencia de la higiene ms elemental, y que la tasa de mortalidad
combinada de estos dos grupos de enfermedades infecciosas sea casi cinco
veces mayor que la tasa de mortalidad de los padecimientos del-corazn, que
le sigue en frecuencia, revela que nuestra patologa sigue siendo la de un pas
subdesarrollado.
Es interesante comparar las modificaciones en las diez causas principales de

Tabla A2-1. las diez principales causas generales de defuncin en Mxico.


(Todas las edades)
1940

1970

Causa

Tasa

Causa

Tase

1 Enteritis y otras
enfermedades diarreicas
2 Influenza y neumona
3 Paludismo
4 Mortalidad perinatal
5 Sarampin
6 Homicidios
7 Bronquitis
8 Tuberculosis
9 Enfermedad del corazn
10 Accidentes

4882

Influenza y neumona
Enteritis y otras enfermedades
diarreicas
Enfermedades del corazn
Mortalidad perinatal
Accidentes
Tumores malignos
Bronquitis
Enfermedades cembrovasculares
Sarampin
Carosis heptica

1702

3793
121.0
97.2
90.7
66.7

66.4
56.7
54.3
51.3

/41.4

682
51.4
48.6

37.5
29.3
24.7
242
223

Tasas referidas a 100000 habitantes


Atlas de la Salud de la Repblica Mexicana, S.SA., Mxico, 1973.

391

muerte en diferentes grupos de edad, lo que aparece en las tablas A2-2 a


A2-4. Debe sealarse que hasta los 14 aos de edad, el hambre es una de las
diez causas principales de muerte, ocupando el sexto lugar hasta los 4 aos y
el dcimo hasta los 14 aos. Tambin debe sealarse, tanto por su inters
mdico como por sus repercusiones sociales, que los accidentes ocupan el
octavo lugar en la edad infantil, el cuarto en la preescolar, y el primero en la
escolar. Otro dato de inters es que la tuberculosis aparece en el octavo lugar
entre los 5 y los 14 aos, y puede adelantarse que ya no desaparece en
ninguno de los otros grupos de edad mayores (tablas A2-3 y A2-4); sin
embargo, no se encuentra entre las diez causas principales de defuncin
cuando se consideran todas las edades (tabla A2-1). Esto se explica por dos
factores: 1) la tasa de mortalidad general en los grupos infantil y preescolar es
mucho mayor que en las dems edades, y N slo en el grupo de 15 a 39 aos de
edad la tuberculosis ocupa el cuarto lugar, mientras que en todos los dems
grupos donde aparece su frecuencia es menor. Al hacerse los promedios de
todos las edades, estos dos factores eliminan a la tuberculosis de la lista de las
diez causas principales de muerte, pero por desgracia no la eliminan como causa
de sufrimiento y de prdida de fuerza de trabajo en Mxico.
En la tabla A2-3 hay tres aspectos que conviene sealar: el primero es la
aparicin de la cirrosis heptica como la cuarta causa de muerte en los varones
de 15 a 39 aos de edad, que se coloca en primer lilyer en los varones de 40 a
.59 aos de edad; en las mujeres ocurre algo semejante, aunque el salto es del
dcimo al quinto lugar en los grupos correspondientes de edad. Esto refleja en
parte la influencia del alcoholismo y la desnutricin, pero tambin revela el
efecto de factores desconocidos porque aunque afecta a ambos sexos tiene
Mayor influencia en el masculino, adems de que hay muchos casos de cirrosis
Tabla A2-2. Las diez principales causas de defuncin en Mxico (1970)
1. Nios y escolares
Infantil
(menos de 1 ao)


Preescolar
(1-4) aos)

1 Influenza y neumona
2 Enteritis y otras
enfermedades diarreicas
3 Mortalidad perinatal
4 Bronquitis
5 Anomalas congnitas
6 Avitaminosis y otras
deficiencias nutricionales
7 SaramPin
8 Accidenta
9 Tos ferina

Enteritis y otras enfermedades


infecciosa
Influenza y neumona
Sarampin
Accidentes
Bronquitis
Avitaminosis y otras
deficiencias nutricionales
Tos ferina
Anemias
Disenteria bacilar y amibiasis
Fiebre tifoidea

10 Ttanos

Escolar
(5-14 aos)
Accidentes
Enteritis y otras
enfermedades diarreicas
Influenza y neumona
Enfermedades del corazn
Anemias
Bronquitis
Tuberculosis
Tumores malignos
Avitaminosis y otra

deficiencias nutricionales

Atlas de la Salud de la Repblica Mexicana, S.S.A., Mxico, 1973.


392

Tabla A2-3. Las diez principales causas de defuncin en Mxico (1970). 2 Edad productiva
15-39 aos de edad

Complicaciones del
embarazao s del
parto y del puerperio
Influenza
y neumo-
na

Enfermedades
del

corazn
Tuberculosis

Accidentes
Enteritis y otras en-
fermedades diarreicas
Tumores malignos

Accidentes

Homicidios
Influenza y neumo-
nia
Tuberculosis
cirrosis heptica
Enfermedades
del

corazn
Enteritis y otras en-
fermedades dia-
rreicas

Tumores malignos
Enfermedades cerobrovasculares

Anemias

40-59 aos de edad

Anemias

Cirrosis heptica

En fcrmedades del
corazn
Influenza y neumo-
na
Accidentes
Tumores malignos

Tuberculosis
Homicidios

Enfermedades ocrebrovasculares
Cirrosis heptica

Tumor es malignos

Enfermedades del
corazn
Influenza y neumona
Enferinedades cerebro vas tu lares
Cirrosis heptica
Diabetes mellitus

Enteritis y otras enfermedades diarreicas


Enteritis y otras enfer- Tuberculosis
medades diarreicas
Enfermedades cere- Accidentes
brovascu lares
Diabetes mellitus
Anemias

Atlas de la Salud de la Repblica Mexicana, S.S.A., Mxico, 1973.

heptica en los que no existen antecedentes de ingestin alcohlica y


deficiencias nutricionales; estos otros factores pueden ser socioculturales
(resultado del "machismo", que no slo valora al hombre que bebe sino que
tambin aumenta su frecuencia en este grupo es el carcinoma de la glndula
aspecto que debe subrayarse de las causas de muerte en Mxico en estos
grupos de edad es el cambio de los tumores malignos, del sptimo lugar en las
mujeres de 15 a 39 aos de edad, al primer lugar en las de 40 a 59 aos de
edad; en los varones tambin se observa este aumento en frecuencia aunque
slo se modifica del octavo al quinto lugar. El dato en las mujeres se debe a la
frecuencia del carcinoma del cuello uterino, que en el grupo de 40 a 59 aos
de edad adquiere caractersticas de epidemia; el otro tumor maligno que
tambin aumenta su frecuencia en este gupo es el carcinoma de la glndula
mamaria, aunque en menor proporcin que el del cerviz del tero. Finalmente, la diabetes mellitus aparece por primera vez en ambos sexos y en el grupo
de 40 a 59 aos de edad, en dcimo lugar en los hombres y en sexto lugar en
las mujeres; en el captulo 9 ya se ha sealado que esta enfermedad parece ser
mucho ms frecuente en Mxico que en otros pases.
En la tabla A2-4 aparecen las diez principales causas de defuncin en
Mxico en el grupo mayor de 60 aos de edad; las entidades nosolgicas
pertenecen a dos grupos, degenerativas e infecciosas, lo que traduce una de las
393

Tabla A2-4 Las diez principales Causas de defuncin en Mxico (1970)


3 Edad p ostproductiva: 60 aos
1 Enfermedades del corazn
2 Influenza y neumona
3 Tumores malignos
4 Enfermedades cerebrovasculares
5 Enteritis y otras enfermedades diarreicas
6 Diabetes mellitus
7 Cirrosis heptica
8 Accidentes
9 Tuberculosis
10 Bronquitis
Atlas de la Salud de la Repblica Mexicana, S.SA., Mxico, 1973.

deficiencias ms notables de las estadsticas basadas en certificados de


defuncin, que es la dificultad para distinguir entre "enfermedad principal" y
"causa inmediata de la muerte". No es creble que la segunda causa de muerte
sea Influenza y neumona, a menos que se est haciendo referencia al episodio
final, casi siempre una complicacin del padecimiento de fondo, que ha
debilitado al sujeto y lo ha hecho ms fcil vctima de una enfermedad
infecciosa de las vas respiratorias. Pero si se hace caso omiso de esta crtica,
el dato refleja una vez ms que la patologa del mexicano es un reflejo de las
psimas condiciones de higiene y saneamiento del ambiente, que a su vez
traducen el subdesarrollo de nuestra sociedad

Tabla A2-5. Enfermedades principales ms frecuentes en 5 000 autopsias


No. de casos
Diabetes mellitus
Aterosclerosis (no asociada o diabetes)
Cirrosis heptica
Tumores malignos
Fiebre reumtica
Tuberculosis
Ulcera pptica
Amibiasis
Nefropata crnica terminal
Colelitiasis
Colagenopatas
Cisticercosis cerebral

967
952
937
930
474
368
290
273
226
185
164
111

Porcentaje
19.3
19.0
18.7
18.6
9.5
7.4
5.8
5.5
4.5
3.7
2.2

Flores-Barroeta, F., Aguirre, J., Fernndez-Diez., J., Jurado-Mendoza, J., y Velazco-Avils,


F.: La utilidad de los estudios post mortero. Patol o ga 73: 17 , 1975.

Estadsticas de mortalidad basadas en series de autopsias


En los captulos 7 y 12 se hicieron consideraciones sobre las estadsticas de
mortalidad en Mxico, basadas en series de autopsias de cinco hospitales
generales y un hospital peditrico, publicadas en 1971. Flores-Barroeta y col.
publicaron, en 1975, datos sobre las enfermedades principales encontradas en
5 000 autopsias realizadas en el Departamento de Anatoma Patolgica del
Hospital General del Centro Mdico del IMSS, que se reproducen en la tabla
A2-5. Debe sealarse que en esta serie predominan los pacientes de 51 a 70
aos de edad, y que en ese Centro Mdico funcionan otros hospitales
especializados (Oncologa, Pediatra, Trax, etc.), que desvan muchos casos y
deforman la frecuencia real de ciertos padecimientos. De todas maneras, las
primeras cuatro causas de muerte en esta serie de autopsias son degenerativas
(diabetes mellitus, aterosclerosis, cirrosis heptica y tumores malignos), de las
cuatro siguientes, tres son infecciosas (fiebre reumtica, tuberculosis y amibiasis) y una degenerativa (lcera pptica), y de las cuatro ltimas, dos son
degenerativas (colelitiasis y colagenopatfas) y las otras dos infecciosas (nefropatfas y cisticercosis); en total, siete degenerativas y cinco infecciosas. Otra
vez resalta la gran frecuencia de la diabetes mellitus y de la cirrosis heptica,
asf como de los padecimientos infecciosos en ese grupo de edad.
394

395

PESOS Y MEDIDAS NORMALES EN SUJETOS ADULTOS MEXICANOS

Cerebro
Finca!
Hipfisis
Tiroides
Paratiroides (las 4)
Timo
Pulmn derecho
Pulmn izquierdo
Vlvula tricspide
Vlvula pulmonar
Vlvula mitral
Vlvula artica
Circunferencia de la aorta
Corazn
Ventrculo derecho
(espesor medio)
Va de entrada
Va de salida
Ventrculo izquierdo
(espesor medio)
Va de entrada
Va de salida
Hgado
Circunferencia de vena
porta
Circunferencia de vena
esplnica
Bazo
Pncreas
Suprarrenales (las 2)
Rin derecho
Rin izquierdo
Espesor de la corteza
Espesor de la mdula
Ovarios (los 2)
Testculos (los 2)
Prstata

1 250
140
600
30
115
19
375
325

a 5
a 10
250

cm.
cm.

1 400
170
650
40
130
23
550
450
12
8.5
10
7.5
8
7
300

g.
mg.
mg.
g.
mg.
9
g.
g.
cm.
cm.
cm
cm.
cm.
cm.
g.

0.2

0.3
10
12

cm.
cm.
cm.

0.8

cm.
cm.
cm.
g.

1 500

1.0
8
10
1 700

3.5

cm.

2
125
90
12
140
140
6
14
16
17
14

2.5
175
110
14
160
160
7
16
24
27
16

cm.
g.
g.
g.
g.
9.
mm.
mm.
9.
g.
g.

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