Farmacodinamia

=aciunea medicamentului asupra organismului

Aciunea medicamentelor asupra organismului :
-

Nespecific procese chimice i fizice : laxative osmotice, antiacide gastrice

Specific farmacoreceptori

Farmacoreceptorii
-

Macromolecule care leag specific medicamente: proteine, enzime, acizi nucleici. Ca un medicament s se
lege de un receptor, trebuie s aib o structur complementar:
- complementaritate structural: cheie n broasc
- complementaritate electrostatic (dpdv ionic)
Tipuri de legturi: ionice(cele mai comune, sunt temporare), de hidrogen, Van der Waals, covalente(f rar,
sunt definitive: adic medicamentul nu se mai desprinde de receptor, i va aciona perpetuu: intoxicaie cu
compui organofosfai parationul se leag de colinesteraz, care este inhibat i nu mai este degradat
acetilcolina rezult o excitare permanent a sistemului parasimpatic. Aceast leg este permanent dup
72h. dac se vine cu un antidot, insecticidul va lsa colinesteraza i se va lega de antidot. Alt exemplu:
omeprazol boala ulceroas- se leag covalent de pompa de protoni de la niv cel parietale gastrice, care nu
va mai funciona)

Tipuri de farmacoreceptori
1. Receptorii canalelor ionice
- Sunt coninui n proteine. Ca urmare a legrii medicamentelor se nchid sau se deschid canale. Acetilcolina
acioneaz asupra receptorii nicotinici, i ca urmare a deschiderii canalelor, Na intr n celul i se
depolarizeaz. Interiorul celulei este negativ. Dac intr ioni pozitivi, se depolarizeaz. Dac intr negativi
(GABA) se hiperpolarizeaz.
- Stimularea receptoriilor GABA A deschidere canale de Cl intrare n celul a Cl hiperpolarizare (XANAX)
- Stimularea receptorilor GABA B deschiderea canalelor de K iesire din celul a K hiperpolarizare
2. Receptorii n serpentin
Structur:
-

Receptorul p-zis: protein cu 7 bucle de-o parte i de alta a membranei celule. De ea se leag unitatea de
cuplare
Unitatea de cuplare proteina G (form din subunit alfa,beta,gama). Rol inhibitor (Gi), stimulator (Gs). Dac
receptorul este legat de Gi stimularea va produce inhibaie
Unitatea efectoare enzim, canal ionic. Pe ea ac unitatea de cuplare

Proteina G nu este n mod normal cu receptorul. Este legat de GDP. Cnd pe receptor se fix un medicament
agonist, G se cupl cu receptorul, GDP este nlocuit de GTP. Subunit alfa se rupe de complex i ea va ac asupra
efectorului. Va duce la rspuns. Rspunsul se termin cnd se produce defosforilarea GTP, alfa alturndu-se
celorlate 2 subuniti.
Informaia adus de medicament este o informaie primar. Medicamentul se num mesager primar, care poate
fi reprez de o groaz de medicamente. El aduce la niv molecular sau cel o anumit info, ce va det activarea unor
mesageri secunzi (AMPc, GMPc, inozitoltrifosfat- IP3 i diacilglicerol DAG sunt sint n mb cel sub aciunea
unor fosfolipaze). Acest lucru det activ sist efectoare, de obicei proteinkinaze, sau canale ionice = rspunsul
biologic al celulei.
Rspunsul la stimularea receptorilor:

Medicamentul se fix pe receptor subunitatea alfa a proteinei G se deculpl de subunit beta i gama i
fixeaz o mol de GTP complexul GTP det activ de enzime (adenilciclaza, fosfolipaza C)-form de mesageri
secunzi ai info aduse de medicament pana la niv mb cel (AMPc, IP3, DAG)

Mesagerii secunzi det:

-

Activarea de proteinkinaza intracelulare, care acioneaz pe proteinele specifice fiecrui tip de celul i det
rspuns specific
Actib canale ionice

= rspuns celular
-

ncetarea aciunii medicamentului:

- inactivarea mesagerilor secunzi: fosfodiesteraza degradeaz AMPc (miofilin-bronhodilatator n astm sau
BPOC bronhodilataia se prod prin stim receptorilor B2 ai sist parasimpatic stim adenilciclazei form de
AMPc proteinkinaze. Miofilinul este fosfodiesteraza inhibitor, astefel nu mai este degradat AMPc- isi
continua aciunea )
-inactiv proteinei G defosforilarea GTP(cu form de GDP) fixat pe subunit alfa cuplare cu subunit beta
gama i form de complex inactiv GDP-proteina G (alfa, beta, gama)

Receptorii enzimatici (tirozinkinazici)

-

Pt insulin
Au 3 poriuni:
-extramembranar pe care se fix medicm det activ poriunii intramembranare
-intramb
-intracitoplasmatic cu prop enzimatice care se activeaz la fixarea medicamentului pe farmacoreceptor

Receptorii nucleari (receptori citoplasmatici)

Prednison, hemisuccinat de cortizon(n astm acioneaz dup 8 h), tiroxin
Medicamentul intr n cel i n citopl se leag de receptori. Complexul intr n nucleu i fixeaz pe ADN nuclear. Se
produce o transcripie cu formarea de ARNm. ARNm determin sinteza la nivel de rizbozomal. La nivel ribozomal
determin sinteza de proteine
Ex: receptorii steroidieni
Efectele fixrii medicamentelor pe farmacoreceptori
1.
-

Efecte de tip agonist

Fixare pe receptori stimulare. Morfina se fixeaz pe FR opiacei miu i determinp analgezie.
Stimularea acestor receptori se poate face fie direct pe receptor, fie indirect.
Ac direct: acetilcolina, noradrenilina agoniti endogeni. Morfina, pilocarpina agoniti exogeni
Ac indirect prin influenarea neuromediatorilor. Neostigmina, parationul inhib acetilcolinesteraza
creterea acetilcolinei n fanta sinaptic se stim mai intens receptorii colinergici. Efedrina(ac mixt i
direct i indirect) i amfetamina cresc eliberarea de norepinefrin n fanta sinaptic

Agonistul complex este un agonist direct care are o activitate intrinsec maxim i determin o aciune biologic
maxim. Morfina este un agonist complet pe FR miu.
Agonistul parial este un agonist direct, care chiar dac ocup toi FR, are activitate intrinsec submaximal i det
o aciune biologic mai slab n rap cu agonistul complet. Buprenorfina este un analgezic opiaceu, agonist parial
pt FR miu.

Eficacitatea unui medicament exprim capacit lui de a da un rspuns de o anumit intensitate.

2. Efecte de tip antagonist
Fixarea pe receptori blocheaz aciunea stimulatoare a agonitilor cu care intr n competiie nu determin
stimulare
Exemple
Morfina este mpiedicat sa acioneze pe receptorii miu opiacei de un antagonist naloxona
Norepinefrina stim receptorii Beta1 adrenergici de la niv cordului i determin tahicardie. Metoprolol-propanolol
(antagonist beta1)mpiedic aciunea norepinefrinei nu se produce tahicardie.
Activitatea intrinsec a antagonistilor (agoniti pariali)
Blocarea aciunii agonistului (care are efect maximal)+stimularea parial (submaximal)
Un medicam care este antagonist se fix pe receptor i blocheaz fixarea agonistului, dar stimuleaz i el puin.
Ex: pindolol blocheaza ac noradrenalinei pe receptorii B1 cardiaci i stimuleaz partial tahicardie mai puin
intens
Caracteristicile complexului medicament-FR
Saturabilitatea
Reversebilitatea
Afinitatea
Specificiatatea
Selectivitatea
Saturabilitatea
-

La un moment dat toi FR sunt ocupai chiar dac se mrete doza nu se mai formeaz alte legturi.

Reversibilitatea
= medicamentul se leag i se disociaz de receptori
M+R=MR
Reversibilitatea legturilor tratament antidot bazat pe competiia agonist-antagonist (noloxona consid antidot pt
morfin)
Ex: diazepamul agonist al receptorilor GABA. Intoxicaia acut cu diazepam un antagonist competitiv GABA
flumazenilul
Afinitatea
Reprezint capacitatea unui medicament de a se lega mai mult sau mai puin de un receptor.
Afinitatea diferit la aceeai doz efecte de intensitate diferit
Teoria ocupaional intensitatea rspunsului este direct proporional cu nr de complexe M-FR

Medicament A cu afinitate mai mare leag mai muli FR rspuns intens

Medicament B cu afinitate mai mic leag mai puin FR- rspuns mai puin intens (! La aceeai doz!)

Poten = capacitatea unui medicament de a determina un rspuns farmacologic la doze mici

Afinitatea este diferit de activitatea intrinsec(eficacitate)
Specificitatea
= capacit unui medicament de a interaciona cu un singur tip de receptori
Ex: propranololul = blocant specific betaadrenergic
Clozapina-n depresie = blocant nespecific (blocant 5HT2, dopaminergic, colinergic)
Selectivitatea
= medicamentul se leag de un singur subtip de receptor sau substrat
Ex
Bisoprololul se leag selectiv de receptorii Beta1
Salbutamolul se leag selectiv de receptorii B2 de la niv bronhiilor . la doze f mari apar interaciuni i cu celelalte
subtipuri de receptori B2
Etoricoxibul se leag selectiv de ciclooxigenaz2 (COX2)
Mecanismele de reglare a activitii farmacoreceptorilor
-

Sinteza i degradarea continu a farmacoreceptorilor. Omeprazolul ulcer pompa nou de protoni se sint
dup 18 ore
Echilibrul electrolitic: concentraie optim de ioni de Na pt fixarea agonitilor pe receptorii opiacei i
dopaminergici
Reglarea hormonilor: estrogenii cresc nr de receptorii pt prolactin i progesteron. Hormonii tiroidieini cresc
nr de receptori adrenergici
Fenomenele de sensibilizare i desensibilizare

Fenomenul de sensibilizare = rspuns farmacodinamic mai intens la stimulare, n absena unei stimulri anterioare a
FR
Mecanism
-

Lipsa stimulrii unor receptori prin: blocarea lor (propanolol), inhibiia eliberrii de mediator n fanta
sinaptic (clonidina)
Sinteza de receptori pe membrana postsinpatic (up regulation
Intreruperea brusca a tratamentului nr mai mare de receptorii pe mb poststinaptic = stim mai intens =
raspuns farmacodinamic exagerat (rebound)
Ex: oprirea brusc a propranolol criza angor pectoris, tahicardie, HTA
Oprirea brusc clonidina criza HTA

Fenomenul de desensibilizare = rspuns farmacodinamic slab la stimulare, n condiiile unei stimulri ant intense i
ndelungate a FR
Mecanism

Stimulare intens i excesiv a R: salbutamolul folosit abuziv n astmul bronic stimuleaz n exces receptorii
B2 adrenergici bronsici
Scderea nr de R prin internalizarea lor n citoplasm (up regulation) sau prin decuplarea proteinei G d p
receptori
Lipsa de rspuns la admin medicam
Ex: lipsa efectului bronhodilatator la pacienii astmatici care fol in exces b2 simpatomimetice (salbutamol)