Sunteți pe pagina 1din 19

Asigurarea calitii

Asigurarea calitii este un concept larg care cuprinde toate subiectele


care, individual sau colectiv, pot influena calitatea unui produs;
Asigurarea calitii reprezint un ansamblu de msuri care urmresc
obinerea de produse a cror calitate s corespund scopului pentru care
au fost concepute. Asigurarea calitii ncorporeaz Buna practic de
fabricaie.
Sistemul de asigurare a calitii corespunztor fabricaiei medicamentelor
trebuie s asigure urmtoarele:
a)
conceperea i producerea medicamentelor n conformitate cu cerinele
Bunei practici de fabricaie i ale Bunei practici de laborator;
b)
descrierea clar a operaiilor de producie i control i respectarea Bunei
practici de fabricaie;
c)
definirea clar a responsabilitilor manageriale;
d)
existena unor prevederi privind fabricarea, aprovizionarea i folosirea
materiilor prime i materialelor de ambalare corecte;
e)
efectuarea tuturor controalelor necesare pentru produse intermediare,
efectuarea controalelor n proces i a tuturor validrilor;
f)
fabricarea i controlul produselor finite n conformitate cu procedurile
stabilite;
g)
interdicia vnzrii sau distribuirii medicamentelor nainte ca persoana
calificat s certifice c fiecare serie de producie a fost fabricat i
controlat conform cerinelor din autorizaia de punere pe pia i conform
oricror alte reglementri referitoare la producia, controlul i eliberarea
medicamentelor;
h)
luarea msurilor corespunztoare astfel nct depozitarea, expedierea i
manipularea ulterioar a medicamentelor s se realizeze n condiii care s
asigure pe ct posibil meninerea calitii acestora pe perioada de
valabilitate;
i)
existena unei proceduri de autoinspecie i/sau audit de calitate care
evalueaz n mod regulat aplicarea i eficacitatea sistemului de asigurare a
calitii.
1.1

1.2

Buna practic de fabricaie pentru medicamente (BPF)


Buna practic de fabricaie (BPF) este acea parte a sistemului de
asigurarea calitii care garanteaz c produsele sunt fabricate i
controlate n mod consecvent dup standarde de calitate adecvate utilizrii
lor i conform cerinelor autorizaiei de punere pe pia sau ale
specificaiei produsului.
BPF se aplic att produciei ct i controlului calitii.
Cerinele fundamentale ale BPF sunt urmtoarele:

definirea clar a proceselor de fabricaie i revizuirea lor sistematic n


acord cu experiena dobndit, astfel nct acestea s poat asigura
fabricarea n mod consecvent a medicamentelor de calitatea cerut i care
s corespund specificaiilor lor;
ii.
validarea etapelor critice ale procesului de fabricaie i a schimbrilor
semnificative ale acestuia;
iii. asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea BPF i anume:
personal calificat i instruit n mod corespunztor;
localuri i spaii adecvate;
echipamente i ntreinere corespunztoare;
materiale, recipiente i etichete corespunztoare;
proceduri i instruciuni aprobate;
depozitarea i transportul corespunztoare;
iv.
redactarea clar i fr ambiguiti a instruciunilor i procedurilor
aplicabile n mod specific facilitilor respective;
v.
instruirea operatorilor pentru respectarea procedurilor;
vi.
nregistrarea manual sau cu instrumente de nregistrare a tuturor
rezultatelor din toate etapele procesului de fabricaie, evideniindu-se n
acest mod respectarea riguroas a procedurilor i instruciunilor, astfel
nct produsul obinut s corespund calitativ i cantitativ specificaiilor;
orice deviaie semnificativ trebuie nregistrat i investigat;
vii. documentele de fabricaie i de distribuie trebuie s oglindeasc fidel
istoricul complet al unei serii; acestea trebuie s fie pstrate ntr-o form
complet i uor accesibil;
viii. distribuia (angro) medicamentelor n condiii care s micoreze riscul
privind calitatea lor;
ix.
existena unui sistem de retragere a oricrei serii de produs, de la vnzare
sau distribuie;
x.
examinarea reclamaiilor privind medicamentele comercializate,
investigarea cauzelor neconformitilor de calitate i luarea msurilor
adecvate, att n ceea ce privete produsul necorespunztor reclamat, ct
i pentru prevenirea repetrii neconformitii.
i.

1.3

i.

Controlul calitii
Controlul calitii este acea parte din BPF care se ocup de prelevarea
probelor, specificaii, testare i de procedurile de organizare, documentare
i eliberare care garanteaz c testele necesare i relevante au fost
efectuate, c materialele nu sunt eliberate spre folosire i produsele finite
nu sunt eliberate spre vnzare sau distribuie pn cnd calitatea lor nu a
fost declarat ca fiind corespunztoare.
Cerinele fundamentale pentru controlul calitii sunt:
existena facilitilor adecvate, a unui personal instruit i a procedurilor
aprobate pentru: prelevarea probelor, verificarea i testarea materiilor

prime, a materialelor de ambalare, a produselor intermediare, vrac i finite


i, unde este cazul, pentru monitorizarea condiiilor de mediu, conform
BPF;
ii.
prelevarea de ctre personalul departamentului de control al calitii,
conform metodelor aprobate, a probelor de materii prime, de materiale de
ambalare, de produse intermediare, vrac i finite;
iii. validarea metodelor de testare;
iv.
nregistrarea manual sau cu instrumente de nregistrare, astfel nct s fie
dovedit efectuarea real a operaiilor de prelevare, verificare i testare;
orice deviaie trebuie nregistrat i investigat complet;
v.
respectarea pentru produsele finite a compoziiei calitative i cantitative
de materii prime nscrise n autorizaia de punere pe pia; produsele finite
trebuie s aib puritatea cerut i s fie corect ambalate i etichetate;
vi.
pstrarea nregistrrii rezultatelor testrii materiilor prime, produselor
intermediare, vrac i finite, a materialelor de ambalare, trebuie s se fac
n conformitate cu prevederile specificaiilor de calitate; evaluarea
produsului necesit parcurgerea i evaluarea documentelor de fabricaie,
precum i evaluarea deviaiilor de la procedurile stabilite;
vii. interdicia vnzrii sau distribuirii seriilor de medicamente nainte ca
persoana calificat s certifice calitatea acestora n conformitate cu
autorizaia de punere pe pia;
viii. obligativitatea pstrrii probelor de referin, n cantitate suficient, din
materiile prime i din produsele finite, care s permit o examinare
ulterioar, dac este necesar; probele de referin din produsul finit se
pstreaz n ambalajul final, cu excepia situaiei cnd ambalajele sunt
deosebit de mari.

B. CONCEPEREA UNUI MEDICAME NT NOU- factorii ce determin


alegerea substanei active, stabilirea formei farmaceutice, stabilirea formulei de
fabricaie, stabilirea procesului de fabricaie i stabilirea modului de ambalare a
medicamentului.
Prima Perioad, cea a conceperii, a produciei i comercializrii corespunde
dup verificarea activitii farmaceutice a substanei medicamentoase,formulrii
i alegerii formei farmaceutice adecvate. n cazul unei specialiti, perioada de
concepie conduce la realizarea unui lot riguros definit (prototip), ale crui
uniti sunt supuse la diverse studii clinice. Acestea permit precizarea
indicaiilor terapeutice, a efectelor secundare, a reaciilor adverse i a
contraindicaiilor i se finalizeaz cu obinerea avizului de fabricaie de la
autoritatea ministerial competent.

Medicamentul urmeaz s fie realizat nti n faza de pilot, dup care are loc
transpunerea sa la nivel industrial - fabricare i condiionare n vederea eliberrii
sale la public (comercializare).
Producia industrial se realizeaz conform cu calitatea lotului prototip, care a
servit la studiile clinice.
A doua perioad debuteaz din momentul cnd bolnavul deschide cutia
cu medicamentul, l administreaz pn cnd, n urma unui proces dinamic
complex, acesta i exercit efectul terapeutic (biodisponibilitate).
Conceperea unei specialiti (medicament nou) se realizeaz dup un
proces de o rar complexitate, care necesit utilizarea celor mai moderne
cunotine tiinifice i numeroase discipline. De asemenea, realizarea
medicamentului la scar industrial impune folosirea unor utilaje complicate i
costisitoare, a unor tehnologii de lucru complexe, care s conduc n final la un
medicament de calitate, stabil i cu eficacitate terapeutic cert.
n continuare intervine marketingul medicamentului care prezint
numeroase particulariti, deoarece este legat de o competiie sever.
Realizarea i comercializarea unui nou medicament necesit, n general,
10-12 ani de munc n laboratoarele de cercetare i dezvoltare industrial i
acest drum lung este jalonat de numeroase etape.
n mare, conceperea i producia unui medicament industrial include
urmtoarele etape principale:
cercetare i dezvoltare;
realizarea n faza pilot;
producia industrial.
B.1.2. DEZVOLTAREA UNUI MEDICAMENT
Dup descoperirea unei noi substane urmeaz dezvoltarea sa, care este a
doua faz din concepia viitorului medicament. Ea cuprinde dezvoltarea
preclinic (preformulare, formulare i optimizarea) i dezvoltare clinic (fazele
I, II, III i IV).
1.2.1 Dezvoltare preclinic
Un principiu activ (substana activ) nu devine medicament dect din momentul
n care el a fost formulat i s-a verificat c rspunde la numeroase imperative;
formularea sa i, deci, introducerea sa n excipieni n vederea realizrii forme
farmaceutice este o etap extrem de important . Imperativele dezvoltrii unui
medicament sunt de ordin:
*analitic: substana medicamentoas trebuie s fie controlat i analizat,
impuritilor sale caracterizate i cuantificare, etc.;
* cinetic: biodisponibilitatea substanei trebuie s fie cunoscut, ca i aceea a
formei farmaceutice alese;
*economic: medicamentul trebuie s fie produs la un pre de cost la care s poat
fi comercializat;

*industrial: prototipurile i micile serii, care servesc la diferite studii vor trebui
s fie reproduse apoi n mare la scar industrial.
* internaional: medicamentul de astzi i mai ales cel de mine se adreseaz
numeroaselor piee i trebuie s se conformeze diferitelor exigene reglementate
n rile respective;
* marketing: medicamentul trebuie s corespund la nevoile i speranele
pacienilor, dar el depinde totodat de medicul prescriptor i de pacient;
* medical: medicamentul trebuie s fie eficace i s rspund la obiectivele
terapeutice pentru care a fost dezvoltat;
* farmaceutic: medicamentul trebuie s pstreze n toat viaa sa modalitile de
folosire i caracteristicile sale analitice i cinetice. El trebuie s fie conform cu
dosarul farmaceutic.
1.2.1.1. Preformularea
O etap extrem de important a procesului de dezvoltare este aceea a
preformulrii, care furnizeaz caracteristicile fizice i chimico-analitice
indispensabile unei bune formulri.
Design-ul procesului de formulare rezult deci din cunoaterea
amnunit a tuturor proprietilor fizico-chimice fundamentale ale
substanelor medicamentoase i ale celor auxiliare date care se obin n cursul
studiilor de preformulare: solubilitatea, constanta de ionizare, coeficientul de
partiie, dizolvare, stabilitatea, higroscopicitatea, polimorfismul.
n acelai timp, ceea ce intereseaz mai mult pe formulator sunt proprietile
secundare, care au o influen direct asupra optimizrii formulrii: mrimea
particulei umectarea, compatibilitatea cu excipientul, curgerea i comprimarea,
etc. Studiile de preformulare au un rol foarte important n problemele legate de
transformarea medicamentului n organism.
Principialele proprieti fizice i tehnologice ce trebuie determinate n timpul
studiilor de formulare sunt redate n tabel, fiind indicai acei parametri care
influeneaz alegerea substanelor auxiliare.
1.2.1.2.Formulare i optimizare.
Medicamentul acioneaz n organism prin una sau mai multe componente
numite substane medicamentoase. Deci, punctul de plecare n formularea unui
nou medicament l constituie principiul activ, substana dotat cu proprieti
terapeutice, stabilite prin numeroase studii fizico-chimice, toxicologice i
farmacologice n timpul etapei de preformulare. Dar substana medicamentoas
este rareori eliberat ca atare bolnavului; n general pentru fiecare asociere de
substane, trebuie gsit prezentarea medicamentoas cea mai bine adaptat unei
boli.
Formularea reprezint procedeul prin care una sau mai multe substane
medicamentoase sunt asociate cu substane auxiliare pentru realizarea unui
preparat dozat, adecvat administrrii unui bolnav.

Un medicament formulat modern trebuie s fie o form farmaceutic elegant,


stabil acceptat de pacient dar s furnizeze n acelai timp o doz corect de
substan medicamentoas, ntr-o form farmaceutic activ terapeutic i
biodisponibil.
Realizarea cercetrilor de dezvoltare preclinic privind substana
medicamentoas i forma sau formele farmaceutice proprose n faza de
laborator, sunt reunite n trei dosare:
I Dosarul farmaceutic cuprinde:
* datele chimice, analitice i farmaceutice privind compoziia i proprietile
substanei (lor) medicamentoase i a formei (lor ) farmaceutice: compoziia
produsului finit(date calitative i cantitative complete), denumirea (DCI,
chimic, farmacopee), substanelor medicamentase i auxiliare(colorani,
aromatizani, etc.), cantitile pentru fiecare component;
*specificaii relative la fiecare substan medicamentoas i auxiliar;
*specificaii relative la fiecare form farmaceutic:
- descrierea procedeului de fabricaia;
- controlul materiilor prime: substane medicamentoase i auxiliare, materiale de
condiionare;
- controlul produsului finit (Norma de calitate a noului medicament);
- descrierea condiiilor de depozitare i transport;
*recipiente;
*stabilitate;
* cercetri de biodisponibilitate pentru substana activ i forma farmaceutic;
*interaciuni;
II Dosarul farmacologic preclinic: cuprinde datele de farmacocinetic i
farmacodinamie ale substanei active i formei farmaceutice;
*farmacocinetic: absorbia, concentraia sanguin, plasmatic, legarea de
proteine, distribuia, biotransformarea, eliminarea, cinetica la doze repetate,
modul de administrare la om, rezultatele prelucrate statistic, T1/2;
*famacodinamie: efectele asupra animalelor sntoase pe organismul ntreg sau
pe organe izolate; metodele utilizate i animalele de experien; efectele
farmacologice importante pentru indicaiile prevzute sau efectele adverse
previzibile; DL 50, comparaii calitative cu produse avnd aceleai efecte.
III Dosarul toxicologic preclinic: cuprinde studii de toxicitate acut i
cronic, toleran local, cercetri de toxicologie speciale. Studiile se efectueaz
pe animale sntoase, alimentate cu o diet constant, meninute n condiii
optime de temperatur, umiditate, iluminare, n afara contactului cu insecticide.
Se determin toxicitatea acut, cronic, efectele asupra reproducerii, efectul
cancerigen, mutagen, toleran local.

Aceste trei dosare sunt supuse aprobrii autoritilor sanitare, care decid
dac noul medicament prezentat justific faptul c activitatea i tolerana sa i
permit s fie testat mai departe, la om.
mpreun cu aceste trei dosare necesare pentru cererea avizului de
fabricare se ntocmete i Norma de calitate a noului medicament, de ctre secia
analitic a laboratorului de cercetare i dezvoltare precum i o monografie care
vor permite controlul diferitelor loturi de materii prime i a produsului finit. n
continuare, lucrrile de dezvoltare preclinic se completeaz n paralel cu
studiile clinice. De asemenea se exploreaz cile de obinere a materiilor prime
i metodele de fabricaie cele mai eficace. Dezvoltarea farmaceutic impune
diferite exigene pentru prezentarea unui medicament nou n forme farmaceutice
adecvate, eficace i stabile
La aceast cerere se anexeaz.
* cele patru dosare: farmaceutic, toxicologic, farmacologice preclinic i clinic,
ntocmite conform prevederilor din Norme privind documentaia necesar
pentru nregistrarea medicamentelor de uz uman(1991).
* prospectul de condiionare primar i ambalajul ;
* descrierea i prezentarea ambalajului i a etichetelor;
* probe pentru analizele de laborator (fizice, chimice, microbiologice, biologice
i tehnologice), pentru substana medicamentoas i pentru forma farmaceutic
n care va fi comercializat produsul i substana de referin; proiectul normei de
calitate (specificaiei de calitate):
*angajamentul de a respecta decizia privind retragerea medicamentului din
terapeutic, n cazul unei hotrri a Ministerului Sntii.
*copia certificatului de nregistrare din ara de origine, pentru produsele
importate;
*certificatul GMP a productorului.
Radierea nregistrrii i anularea SPP-ului sunt dispuse de MS n
urmtoarele condiii:
cnd medicamentul este depit de progresele terapeutice, are eficacitate
necorespunztoare, nu corespunde parametrilor de calitate sau prezint
un bilan negativ beneficiu/risc;
la apariia de reacii adverse noi i grave,
cnd productorul solicit oprirea fabricrii medicamentului , dac nu se
aduc prejudicii asistenei cu medicamente a populaiei.
eful produciei are, n general, urmtoarele responsabiliti:
i. s garanteze c produsele sunt fabricate i depozitate n concordan
cu documentaia adecvat, n vederea obinerii calitii cerute;
ii. s aprobe instruciunile cu privire la operaiile de fabricaie i s
asigure stricta lor aplicare;

iii. s se asigure c nregistrrile referitoare la fabricaie sunt verificate i


semnate de o persoan autorizat, nainte ca ele s fie trimise la
controlul calitii;
iv. s verifice ntreinerea departamentului su, a localurilor i
echipamentelor;
v. s se asigure c sunt efectuate validrile corespunztoare;
vi. s se asigure c instruirea necesar, iniial i continu a personalului
din departamentul su este efectuat i este adaptat necesitilor.
eful controlului calitii are, n general, urmtoarele responsabiliti:
i. s aprobe sau s resping, aa cum consider necesar, materiile prime,
materialele de ambalare, produsele intermediare, vrac i finite;
ii. s verifice nregistrrile seriei;
iii. s se asigure c toate testrile necesare au fost efectuate;
iv. s aprobe specificaiile, instruciunile de prelevare a probelor,
metodele de testare i alte proceduri ale controlului calitii;
v. s aprobe i s verifice orice testare efectuat pe baz de contract;
vi. s verifice ntreinerea departamentului su, a localurilor i a
echipamentului;
vii. s se asigure c sunt efectuate validrile corespunztoare;
viii. s se asigure c instruirea necesar, iniial i continu a personalului
din departamentul su este efectuat i este adaptat necesitilor.
Alte ndatoriri privind controlul calitii sunt rezumate n Capitolul 6.
efii produciei i controlului calitii au unele responsabiliti comune
referitoare la calitate. Acestea pot include urmtoarele:
- autorizarea procedurilor scrise i altor documente, incluznd modificrile;
- monitorizarea i controlul mediului nconjurtor fabricaiei;
- igiena locului de fabricaie;
- validarea de proces;
- instruirea;
- aprobarea i monitorizarea furnizorilor de materiale;
- aprobarea i monitorizarea fabricanilor care lucreaz sub contract;
- stabilirea i verificarea condiiilor de depozitare a materialelor i a
produselor;
- pstrarea nregistrrilor;
- verificarea respectrii cerinelor bunei practici de fabricaie;
- inspecia, investigarea i prelevarea probelor n vederea verificrii
factorilor care pot influena calitatea produsului.
Personalul ce lucreaz n secia de fabricaie, personal ce trebuie instruit:
*Fabricantul trebuie s asigure instruirea ntregului personal care i
desfoar activitatea n zonele de producie sau n laboratoarele de control

(incluznd personalul tehnic, de ntreinere i de curenie) i a oricror alte


persoane care, prin activitatea lor, ar putea influena calitatea produselor.
*Personalul nou angajat, pe lng instruirea de baz teoretic i practic
privind buna practic de fabricaie, trebuie s fie instruit adecvat n privina
ndatoririlor care i revin. De asemenea, instruirea trebuie s fie continu i
eficacitatea ei practic trebuie s fie evaluat periodic. Programele de instruire,
aprobate de eful produciei sau de eful controlului calitii, dup caz, trebuie s
fie disponibile. nregistrrile instruirilor trebuie s fie pstrate.
*Personalul care lucreaz n zonele cu risc de contaminare, de exemplu
zonele curate sau zonele unde sunt manipulate materiale puternic active, toxice,
cu potenial infecios sau sensibilizant, trebuie s beneficieze de o instruire
specific.
*Vizitatorii sau personalul neinstruit nu trebuie s intre n zonele de
producie i de control al calitii; dac acest lucru nu poate fi evitat, acetia
trebuie s fie informai, n prealabil, despre practicile de igien, mbrcmintea
de protecie necesar i s fie ndeaproape supravegheai.
*Conceptul de asigurarea calitii i toate msurile capabile s
mbunteasc nelegerea i implementarea sa trebuie s fie discutate pe larg n
timpul instruirilor.
Igiena personalului
*Trebuie s fie stabilite programe detaliate de igien, care s fie adaptate
diferitelor cerine din unitatea de fabricaie. Ele trebuie s includ proceduri
referitoare la starea de sntate, practicile de igien i de mbrcminte a
personalului. Aceste proceduri trebuie s fie nelese i respectate strict de ctre
fiecare persoan ale crei ndatoriri sunt legate de zonele de producie i de
control. Programele de igien trebuie s fie susinute de ctre conducerea unitii
de producie i discutate pe larg n timpul instruirilor.
*Este obligatorie examinarea medical a personalului la angajare. Fabricantul
are responsabilitatea de a avea instruciuni clare, care s garanteze c problemele
de sntate care pot afecta calitatea produselor vor fi aduse la cunotin
fabricantului. Dup prima examinare medical trebuie efectuate examinri
ulterioare ori de cte ori este necesar, n vederea protejrii fabricaiei i sntii
personalului.
*Trebuie luate toate msurile practice posibile care s asigure c n fabricarea
medicamentelor nu este angajat nici o persoan afectat de o boala infecioas
sau avnd leziuni deschise pe suprafaa expus a corpului.

*Orice persoan care intr n zonele de fabricaie trebuie s poarte


mbrcminte de protecie adecvat operaiilor care se efectueaz.
*Sunt interzise: mncatul, butul, mestecatul, fumatul sau depozitarea de
alimente, butur, igri, medicaie personal n zonele de fabricaie sau de
depozitare. n general, trebuie s fie interzis orice practic neigienic n
interiorul zonelor de fabricaie sau n orice alt zon unde produsul poate fi
afectat.
*Trebuie evitat contactul direct ntre minile operatorilor i produsul expus,
ct i cu orice parte a echipamentului care vine n contact direct cu produsul.
*Personalul trebuie instruit s foloseasc instalaiile sanitare pentru splarea
minilor.
LOCALURI i ECHIPAMENTE destinate fabricaiei medicamentelor
*Localurile i echipamentele trebuie s fie situate, proiectate, construite,
adaptate i ntreinute astfel nct s corespund operaiilor care trebuie realizate.
Amplasarea i proiectarea lor trebuie s reduc la minim riscurile de erori i s
permit o curare i o ntreinere eficiente n scopul evitrii contaminrii
ncruciate, a depunerii de praf sau murdrie i, n general, orice efect nedorit
asupra calitii produselor.
*Localurile trebuie s fie situate ntr-un mediu care, mpreun cu msurile de
protecie a fabricaiei, s prezinte un risc minim de contaminare a materialelor
sau produselor.
*Localurile trebuie s fie riguros ntreinute, asigurndu-se ca operaiile de
ntreinere i reparare s nu prezinte nici un risc pentru calitatea produselor.
Localurile trebuie s fie curate i, unde este cazul, dezinfectate conform unor
proceduri scrise, detaliate.
*Iluminatul, temperatura, umiditatea i ventilaia trebuie s fie
corespunztoare, astfel nct s nu aib efecte nedorite, directe sau indirecte, nici
n timpul fabricaiei i depozitrii medicamentelor, nici asupra bunei funcionri
a echipamentului.
*Localurile trebuie s fie proiectate i dotate astfel nct s asigure protecie
maxim mpotriva ptrunderii insectelor sau a altor animale.
*Trebuie luate msuri pentru a mpiedica intrarea persoanelor neautorizate.
Zonele de fabricaie, de depozitare i de control al calitii nu trebuie s
fie folosite ca locuri de trecere pentru personalul care nu lucreaz acolo.

Zona de fabricaie
*Pentru a reduce la minim riscul unor accidente medicale grave datorate
contaminrii ncruciate, fabricaia anumitor medicamente coninnd materiale
puternic sensibilizante (de exemplu penicilinele) sau preparate biologice (de
exemplu medicamentele obinute din microorganisme vii) trebuie s se
efectueze n localuri autonome dedicate. Fabricarea altor medicamente cum ar fi:
anumite antibiotice, anumii hormoni, anumite citotoxice, anumite medicamente
puternic active sau produse nemedicamentoase nu trebuie s se efectueze n
aceleai faciliti. Pentru aceste produse, n cazuri excepionale, principiul
activitii n campanie n aceleai faciliti poate s fie acceptat cu condiia s fie
luate precauii deosebite i s fie realizate validrile necesare. Fabricarea
substanelor chimice periculoase, cum ar fi pesticidele i erbicidele, nu trebuie
s fie permis n localurile unde se fabric medicamente.
*Este preferabil ca localurile s fie amplasate astfel nct s permit
efectuarea fabricaiei n ordinea logic a etapelor de fabricaie i a nivelurilor de
curenie impuse.
*Spaiile destinate fabricaiei i depozitrii n timpul fabricaiei trebuie s
permit amplasarea n ordine i n mod logic a echipamentelor i a materialelor,
astfel nct s se reduc la minim riscurile de confuzie ntre diferite
medicamente sau ntre constituenii acestora, s se evite contaminarea
ncruciat i s se reduc la minim riscul omiterii sau aplicrii incorecte a unei
etape de fabricaie sau de control.
* Cnd materiile prime, materialele de ambalare primar, produsele
intermediare sau produsele vrac sunt n contact direct cu mediul nconjurtor,
suprafeele interioare (perei, plafoane i pardoseli) trebuie s fie netede, lipsite
de fisuri sau crpturi i nu trebuie s elibereze particule; ele trebuie s permit
o curare uoar i eficient i, unde este necesar, dezinfecia.
*Conductele, instalaiile de iluminat, de ventilaie i alte instalaii trebuie s
fie proiectate i situate astfel nct s se evite formarea de locuri greu accesibile,
dificil de curat. Ele trebuie s permit, pe ct posibil, ntreinerea lor din afara
zonei de fabricaie.
* Canalele de evacuare trebuie s fie de mrime adecvat i s fie prevzute
cu sifoane anti-retur. Canalele deschise trebuie s fie evitate, pe ct posibil, dar,
dac este necesar, trebuie s fie puin adnci pentru a permite curarea i
dezinfecia.
*Zonele de fabricaie trebuie s fie eficient ventilate, cu faciliti de control
al aerului (incluznd: temperatura i, unde este necesar, umiditatea i filtrarea)

adecvate att produselor manipulate, operaiilor efectuate n interior ct i


mediului exterior.
*Cntrirea materiilor prime trebuie s se efectueze de obicei ntr-o camer
de cntrire separat, destinat acestui scop.
*n cazurile cnd se elibereaz praf (de ex. prelevare de probe, cntrire,
amestecare i operaii de prelucrare, ambalare a produselor uscate) trebuie luate
msuri speciale pentru evitarea contaminrii ncruciate i uurarea cureniei.
*Localurile pentru ambalarea medicamentelor trebuie s fie special
proiectate i realizate astfel nct s se evite amestecrile i contaminarea
ncruciat.
*Zonele de fabricaie trebuie s fie bine iluminate, n mod deosebit atunci
cnd se efectueaz controale vizuale pe flux.
*Controalele n proces pot s se efectueze n zonele de fabricaie, cu
condiia s nu implice nici un risc pentru fabricaie.
Zone de depozitare
*Zonele de depozitare trebuie s fie de capacitate adecvat pentru a permite
pstrarea n ordine a diferitelor categorii de materiale i produse: materii prime
i materiale de ambalare, produse intermediare, vrac i finite, produse n
carantin, eliberate, respinse, returnate sau retrase.
*Zonele de depozitare trebuie s fie concepute sau adaptate astfel nct s
se asigure condiii bune de pstrare. n mod deosebit, ele trebuie s fie curate i
uscate i cu o temperatur meninut n limite acceptabile. Cnd sunt necesare
condiii speciale de pstrare (de exemplu temperatur, umiditate), acestea
trebuie s fie asigurate, controlate i verificate.
*Zonele de recepie i de expediere trebuie s asigure protecia materialelor
i a produselor fa de intemperii. Zonele de recepie trebuie s fie proiectate i
dotate corespunztor pentru a permite, dac este necesar, curirea recipientelor
cu materiale, naintea depozitrii lor.
*n situaia n care carantina este asigurat prin depozitare n zone separate,
ele trebuie s fie clar marcate i n aceste zone nu este admis dect personal
autorizat. Oricare alt sistem, care nlocuiete carantina fizic, trebuie s ofere o
siguran echivalent.

*n mod normal, prelevarea probelor de materii prime trebuie s se


efectueze ntr-o zon separat. Dac prelevarea probelor este efectuat n zona
de depozitare, aceast operaie trebuie s se fac astfel nct s se evite
contaminarea sau contaminarea ncruciat.
*Trebuie s se asigure zone separate pentru depozitarea produselor sau
materialelor respinse, retrase sau returnate.
*Materialele i produsele puternic active trebuie s fie depozitate n zone
sigure.
*Materialele de ambalare imprimate sunt considerate elemente critice
pentru conformitatea medicamentelor i trebuie s fie depozitate n condiii de
maxim securitate.
Zone de control al calitii
*n mod normal, laboratoarele de control trebuie s fie separate de zonele
de fabricaie. Aceasta are o importan deosebit pentru laboratoarele de control
a produselor biologice, microbiologice i a radioizotopilor, care de asemenea,
trebuie s fie separate unele de altele.
*Laboratoarele de control trebuie s fie proiectate corespunztor operaiilor
ce se vor desfura n ele. Ele trebuie s fie suficient de spaioase pentru a se
evita amestecrile i contaminarea ncruciat.
*Trebuie s fie prevzute cu un spaiu de depozitare corespunztor pentru
probe i nregistrri.
*Pot fi necesare camere separate pentru a proteja aparatele sensibile la
vibraii, interferene electrice, umiditate etc.
*Cerine speciale se impun n laboratoarele n care se lucreaz cu substane
cu proprieti deosebite, ca de exemplu probe biologice sau radioactive.
Zone anexe
*Camerele de odihn trebuie s fie separate de celelalte zone.
*Vestiarele i grupurile sanitare trebuie s fie uor accesibile i adecvate
numrului de utilizatori. Grupurile sanitare nu trebuie s comunice direct cu
zonele de fabricaie sau cu zonele de depozitare.

*Atelierele de ntreinere trebuie s fie izolate, pe ct posibil, de zonele de


fabricaie. Ori de cte ori sunt pstrate piese i ustensile n zona de fabricaie,
acestea trebuie s fie inute n camere sau dulapuri destinate acestui scop.
*Vivariul trebuie s fie bine izolat de celelalte zone, cu intrare separat
(accesul pentru animale) i cu faciliti de tratare a aerului.
Echipamente
*Echipamentul de fabricaie trebuie s fie proiectat, instalat i ntreinut
astfel nct s corespund scopului propus.
*Operaiile de reparaie i de ntreinere nu trebuie s prezinte niciun risc
pentru calitatea produselor.
*Echipamentul de fabricaie trebuie s fie proiectat astfel nct s permit o
curare uoar i complet. Acesta trebuie s fie curat conform unor proceduri
detaliate i scrise i trebuie pstrat numai curat i uscat.
*Echipamentul de splat i de curat trebuie s fie ales i folosit astfel nct
s nu constituie o surs de contaminare.
*Echipamentul trebuie astfel instalat nct s se evite orice risc de eroare
sau contaminare.
*Echipamentul de fabricaie nu trebuie s prezinte nici un risc pentru
produse. Prile echipamentului de fabricaie care vin n contact cu produsul nu
trebuie s reacioneze cu acesta, s cedeze sau s absoarb impuriti astfel nct
s afecteze calitatea produsului i, astfel, s prezinte vreun risc.
*Pentru operaiile de fabricaie i de control trebuie s fie disponibile
balane i echipament de msurare, n domeniul i de precizia adecvat.
*Echipamentul de msurare, de cntrire, de nregistrare i de control
trebuie s fie calibrat i verificat la intervale definite prin metode
corespunztoare. nregistrrile corespunztoare acestor teste trebuie s fie
pstrate.
*Conductele fixe trebuie s fie clar etichetate, indicndu-se vehiculul i,
unde este cazul, sensul de curgere.
*Conductele de ap distilat i deionizat i, unde este necesar, alte
conducte de ap trebuie s fie dezinfectate conform unor proceduri scrise care s
detalieze limitele de aciune pentru contaminarea microbiologic i msurile
care trebuie luate.

*Echipamentul defect trebuie s fie ndeprtat din zonele de fabricaie i de


control, dac este posibil, sau cel puin s fie clar etichetat ca defect.
Pentru fabricaia de medicamente sterile pot fi difereniate patru clase de
curenie.
PROCEDEE DE FABRICARE
Operaii de procesare: produse intermediare i vrac
*naintea nceperii oricrei operaii de procesare trebuie luate msuri care
s asigure c zona de fabricaie i echipamentele sunt curate; orice materie
prim, produs, reziduu sau document care nu este necesar trebuie s fie
ndeprtate.
*Produsele intermediare i cele vrac trebuie s fie pstrate n condiii
corespunztoare.
*Procesele critice trebuie s fie validate (de vzut seciunea Validare
din prezentul capitol).
Parametrii/ proprietile critice trebuie, n mod normal, identificate n timpul
etapei de dezvoltare sau din datele istorice, iar limitele necesare pentru o operare
reproductibil trebuie definite. Aceasta trebuie s includ:
Definirea substanei active, n termenii proprietilor critice ale
produsului;
Identificarea parametrilor procesului care pot afecta proprietile
calitative critice ale produsului finit;
Determinarea limitei pentru fiecare parametru critic al procesului care
se ateapt a fi folosit n timpul fabricaiei de rutin i controlului
procesului.
*Validarea trebuie s fie extins la acele operaii considerate critice pentru
calitatea i puritatea substanei active.
Documentaia de validare
*Trebuie s se stabileasc un protocol scris de validare care s specifice
cum va fi condus validarea unui anumit proces. Protocolul trebuie s fie
verificat i aprobat de ctre unitatea/unitile de calitate i alte uniti desemnate.
*Protocolul de validare trebuie s specifice etapele critice din proces i
criteriile de acceptabilitate, ca i tipul de validare care va fi efectuat (de ex.
retrospectiv, prospectiv, concurent) i numrul proceselor desfurate.

*Trebuie s se ntocmeasc un raport de validare cu trimitere la protocolul


de validare, care s rezume rezultatele obinute, s comenteze orice deviaie
observat i s trag concluziile adecvate, inclusiv s recomande schimbri
pentru corectarea deficienelor.
*Orice variaie de la protocolul de validare trebuie s fie documentat cu
justificarea corespunztoare.
*Validarea analitica se face conform USP 2.7 protocol de validare
Achiziionarea de Materii prime i Materialele de ambalare presupune
respectarea urmtoarelor reguli
*Achiziionarea materiilor prime este o operaie important i necesit
personal care s dein cunotine aprofundate referitoare la furnizori.
*Materiile prime trebuie s fie achiziionate numai de la furnizorii
aprobai menionai n specificaia relevant i, unde este posibil, achiziionarea
trebuie s se fac direct de la fabricant. Se recomand ca fabricanii s discute cu
furnizorii despre specificaiile stabilite pentru materiile prime. De asemenea,
este util ca toate aspectele fabricaiei i controlului materiilor prime, inclusiv
manipularea, etichetarea i cerinele de ambalare, precum i procedurile de
reclamaii i retragere, s fie discutate de ctre fabricant i furnizor.
*La fiecare livrare, recipientele trebuie verificate din punct de vedere al
integritii ambalajului i sigiliului i al corespondenei ntre factura de livrare i
eticheta furnizorului.
*Dac o livrare de materie prim este constituit din serii diferite, fiecare
serie trebuie s fie tratat separat n ceea ce privete prelevarea, testarea i
eliberarea.
*Materiile prime depozitate trebuie s fie corect etichetate. Etichetele trebuie s
conin cel puin urmtoarele informaii:
- numele desemnat al produsului i codul intern de referin, dac este
cazul;
- numrul de serie atribuit la primire;
- unde este cazul, statutul coninutului recipientului (de exemplu: n
carantin, n curs de testare, eliberat, respins);
- unde este cazul, data de expirare sau o dat dup care se impune
retestarea.
Cnd este folosit un sistem complet computerizat pentru depozitare, nu
este necesar ca toate informaiile de mai sus s apar ntr-o form lizibil pe
etichet.

*Trebuie s existe proceduri sau msuri corespunztoare care s asigure


identitatea coninutului fiecrui recipient de materie prim. Recipientele cu
produs vrac din care au fost prelevate probe trebuie s fie identificate
*Numai materiile prime care au fost eliberate de departamentul controlul
calitii i care sunt n perioada de valabilitate pot fi folosite n fabricaie.
*Materiile prime pot fi cntrite numai de persoane desemnate n acest
scop i numai pe baza unei proceduri scrise, pentru a asigura c materialele
corecte sunt cntrite sau msurate cu exactitate, n recipiente curate i corect
etichetate.
*Fiecare material cntrit, greutatea sau volumul su, trebuie s fie
independent verificate i aceast verificare nregistrat.
*Materialele cntrite pentru fiecare serie trebuie s fie pstrate mpreun
i etichetate ca atare, n mod vizibil.
Pentru Materialele de ambalare:
*Trebuie s se acorde aceeai atenie ca i n cazul materiilor prime,
achiziionrii, manipulrii i controlului materialelor de ambalare primar i
materialelor imprimate.
*O atenie deosebit trebuie s se acorde materialelor imprimate. Acestea
trebuie s fie depozitate n condiii de securitate corespunztoare, pentru a se
mpiedica orice acces neautorizat. Etichetele tiate i celelalte materiale
imprimate rmase trebuie s fie depozitate i transportate n cutii individuale
nchise pentru a se evita orice amestecare. Materialele de ambalare trebuie
eliberate pentru folosire numai de ctre persoane autorizate, n conformitate cu o
procedur documentat i aprobat.
*Fiecare livrare sau fiecare serie de materiale de ambalare primar sau de
materiale imprimate trebuie s primeasc un numr de referin specific sau s
fie identificate printr-o alt modalitate.
*Materialele de ambalare primar sau materialele imprimate perimate sau
ieite din uz, trebuie s fie distruse i aceast operaie trebuie s fie nregistrat.
Specificaii
*Trebuie s existe specificaii aprobate corespunztor i datate pentru
materii prime, materiale de ambalare i produse finite.
Specificaii pentru materii prime i materiale de ambalare

*Specificaiile pentru materii prime i materiale de ambalare primar sau


imprimate trebuie s conin sau, dac este cazul, s fac referire la:
a) descrierea materialelor, inclusiv:
- numele folosit n unitatea de fabricaie i numrul de cod intern de
referin;
- referina la o monografie din Farmacopee, dac este cazul;
- numele furnizorului aprobat i, dac este posibil, al fabricantului
original al materialului;
- o mostr din materialele de ambalare imprimate;
b) instruciuni de prelevare i testare;
c) caracteristici calitative i cantitative, cu limite de admisibilitate;
d) condiii de depozitare i precauii;
e) perioada maxim de depozitare naintea reexaminrii.
Specificaii pentru produse intermediare i vrac
*Specificaiile pentru produsele intermediare i pentru produsele vrac trebuie
s fie disponibile pentru etapele critice sau atunci cnd acestea sunt cumprate
sau livrate. Aceste specificaii trebuie s fie similare cu cele ale materiilor prime
sau ale produselor finite, dup caz.
*aparatura de control difer n funcie de profilul fabricii: forme lichide,
semisolide sau solide; dar n general orice uzin are un laborator de control
dotat cu aparatura cea mai modern, automatizat, n scopul efecturii
analizelor ct mai rapid, pentru a nu stagna producia, ct i pentru eliminarea
tuturor erorilor posibile.
n Asigurarea Calitii apare un termen nou i anume Validarea, operaie
destinat s demonstreze c tote procesele i procedeele utilizate pentru
fabricarea, condiionarea i controlul unui produs farmaceutic conduc la toate
rezultatele ateptate.
Validarea este deci un element al sistemului de asigurare a calitii care
permite, pentru medicament, garantarea fiabilitii i reproductibilitii
principalelor procedee nscrise n dosarul farmaceutic al produsului i obinerea
calitii prevzute.
Un dosar de validare analitic va trebui s cuprind o descriere detaliat i
suficient de precis a procedurii analitice, pentru ca orice expert s poate
reproduce, de asemenea s fie nsoit de calcule rezultate, experimentale i
tratamente statictice aplicate.
Conform documentelor europene validarea a fost definit astel: scopul
validrii unui procedeu de analiz este de a demonstra c el corespunde utilizrii
pentru care a fost prevzut. Procedeul de analiz este definit ca o stare de
asamblu de operaii necesare pentru efectuarea analizei substanei de examinat:
prepararea de eantioane, de material i preparate de referin de reactivi,

utilizare de aparatur etalonare, formule pentru calcularea rezultatelor, numr de


repetri i modul operator pentru repetri, etc.
Conform USP XXIII d o alt definiie: validarea metodei analitice este
procedeul prin care se stabilete, n laboratoarele de studii, acea performan
caracteristic metodei ntlnite.