Ghid de practic medical petru diabet, prediabet i

boli cardiovasculare: sumar executiv

Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases a Societii Europene de
Cardiologie [European Society of Cardiology (ESC)] i a Societii Europene de
Studiu al Diabetului [European Association for the Study of Diabetes (EASD)]
Autori/ Membrii Tas k Force, Lars Rydn, Co-Pre edinte, Eberhard Standl, Co-Pre edinte,
Magorzata Bartnik, Greet Van den Berghe, J ohn Betteridge, Menko-Jan de Boer, Francesco
Cosentino, Bengt Jnsson, Markku Laakso, Klas Ma lmberg, Silv ia Prior i, J an stergr en,
Jaakko Tuomilehto, Inga Thrainsdottir
(Suedia) (Germania) (Polonia) (Belgia) (Marea Britanie) (Olanda) (Italia) (Suedia) (Finlanda)
(Suedia) (Italia) (Suedia) (Finlanda) (Islanda)
Ali contribuitori Ilse Vanhorebeek, Marco Stramba-Badiale, Peter Lindgren i Qing Qiao
(Belgia) (Italia) (Suedia) (Finlanda)
Comitetul pentru ghiduri de practic medical al ESC, Silvia G. Priori, Chairperson, Jean-Jacques Blanc,
Andrzej Budaj, John Camm, Veronica Dean, Jaap Deckers, Kenneth Dickstein, John Lekakis, Keith McGregor,
Marco Metra, Joo Morais, Ady Osterspey, Juan Tamargo i Jos Luis Zamorano
(Italia) (Frana) (Polonia) (Marea Britanie) (Frana) (Olanda) (Norvegia) (Grecia) (Frana) (Italia) (Portugalia)
(Germania) (Spania) (Spania)
Revizori ai Documentului, Jaap W. Deckers, CPG Review Coordinator, Michel Bertrand, Bernard Charbonnel,
Erland Erdmann, Ele Ferrannini, Allan Flyvbjerg, Helmut Gohlke, Jose Ramon Gonzalez Juanatey, Ian
Graham, Pedro Filipe Monteiro, Klaus Parhofer, Kalevi Pyrl, Itamar Raz, Guntram Schernthaner, Massimo
Volpe i David Wood
(Olanda) (Frana) (Frana) (Germania) (Italia) (Danemarca) (Germania) (Spania) (Irlanda) (Portugalia)
(Germania) (Finlanda) (Israel) (Austria) (Italia) (Marea Britanie)

ISBN 978-606-92769-5-2

* Autor pentru coresponden. Lars Rydn, Department of Cardiology, Karolinska University Hospital Solna, SE-171 76 Stockholm, Sweden. Tel:
+49 89 3068 2523; Fax: +49 89 3068 3906. Eberhard Standl, Department of Endocrinology, Munich Schwabing Hospital, D-80804 Munich,
Germany. Tel: +49 89 3068 2523; Fax: +49 89 3068 3906. E-mail: lars.ryden@ki.se

; eberhard.standl@lrz.uni_muenchen.de

Preambul
Ghidurile i Consensul Experilor au ca scop s prezinte managementul i recomandrile bazate pe toate dovezile asupra unor subiecte anume care s ajute medicii
s selecteze cea mai bun strategie individual pentru o
boal specific, innd cont de rezultate dar i de raprotul
risc beneficiu al unui diagnostic specific sau a unei proceduri terapeutice pot fi gsite pe site-ul ESC.
Pe scurt, ESC numete experi n domeniu care s
evalueze n mod critic i extins diagnosticele i procedurile terapeutice i s estimeze rata risc beneficiu pentru
managementul i/sau prevenirea unei anume afeciuni.
Puterea dovezii pro sau contra unei anumite proceduri sau
al unui anumit tratament este cntrit conform cu o scal

predefinit de gradare a recomandrilor i pe nivele de

dovezi dup cum este subliniat mai jos. Odat ce documentul a fost finalizat i aprobat de toi experii implicai
n Task Force, acesta este supus specialitilor externi pentru revizie. Dac este necesar, documentul se revizuie
nc o dat pentru a fi aprobat n final de ctre Comitetul
Pentru Ghidurile de Practic Medical i de membrii selectai ai ESC.
Comitetul ESC pentru Ghiduri de Practic Medical
(CGPM) supervizeaz i coordoneaz pregtirea unor noi
ghiduri i documente de tip Consesns al Experilor propuse de grupele de experi ale Task Force, grupe de
experi sau liste lrgite de consens. Experii care au contribuit la aceste liste trebuie s prezinte i legturile pe
care le au i care ar putea s se constituie n conflicte de
interese reale sau poteniale. Aceste formulare de declaraie sunt pstrate la European Heart House, centrul ESC.
Comitetul este de asemenea responsabil de sprijinirea i
garantarea acestor ghiduri, documente consensuale sau
declaraii.

Clase de recomandri

Clasa I

Dovad i/sau consens general c o anumit procedur diagnostic sau tratament sunt benefice,
folositoare i eficiente

Clasa II

Dovezi contradictorii sau divergene de opinii asupra beneficiului, utilitii i eficienei

Clasa IIa

Prevaleaz dovada/opinia n favoarea utilitii/eficienei

Clasa IIb

Utilitatea/eficiena este mai puin bine stabilit de dovezi/opinii

Clasa III

Dovezi sau consens general c tratamentul sau procedura nu este eficient/util i n anumite cazuri
poate fi duntoare

Introducere
Diabetul i bolile cardiovasculare (BCV) sunt adesea
vzute ca i dou fee ale aceleiai monede: diabetul
zaharat (DZ) este considerat ca un echivalent de boal
coronar, i invers, muli pacieni cu boal coronar
cunoscut au diabet sau pre diabet. Astfel se consider c
este necesar pentru cardiologi s i uneasc forele

pentru a ameliora calitatea managementului diagnosticului i asistenei medicale a milioane de pacieni care au
i boli cardiovasculare i metabolice. Abordarea cardiodiabetologic nu numai c are o importan major pentru
binele acestor pacieni dar are i rol de instrument pentru
progresul n continuare din domeniul cardiologiei, diabetologiei i al prevenirii bolilor.

Nivele de dovezi (evidene)

A Date rezultate n urma mai multor trialuri clinice randomizate sau meta-analize
B Date rezultate n urma unui singur trila clinic randomizat sau studii largi ne-randomizate
C Consens al opiniilor experilor i/sau studii de mic anvergur, retrospective, registre
ESC i EASD au acceptat aceast provocare i au
elaborat ghiduri comune bazate pe dovezi medicale,
pentru diabet i BCV. Experilor din ambelor pri li s-a
cerut s formeze grupul Task Force. Abordarea central
a grupului este prezentat n Figura 1. Un algoritm a fost

elaborat special pentru a identifica BCV la pacienii cu

diabet i vice versa, bolile metabolice la pacienii cu
boal coronarian i s-au pus bazele pentru terapia
comun corespunztoare.

Figura 1. Algoritm investigaional pentru pacieni cu boal arterial coronariana i diabet

Acest rezumat executiv este o versiune prescurtat a

documentului integral i care se preconizeaz s fie
utilizat de medicul practician. Se focalizeaz pe cadrul i
referinele cele mai relevante care stau la baza recomandrilor date. Informaii mai detaliate se gasesc n documentul integral. Numrul referinelor este acelai n cele
dou documente dar figurile i tabelele numerotate n
ordine numeric nu sunt n totalitete aceleai. Textul integral conine i un capitol detaliat asupra legturilor fiziopatologice dintre anomaliile glucozei i BCV i mult mai
multe informaii asupra aspectelor economice ale diabetului i BCV. Textul integral n englez se poate consulta
la paginile web ESC/EASD (www.escardio.org i
www.easd.org).
Este un privilegiu pentru co-preedini s fi colaborat
cu experii cu cea mai bun reputaie n domeniu i s

acorde acum aceste ghiduri comunitii de cardiologi i

diabetologi. Dorim s mulumim tuturor membrilor Task
Force care i-au mprtit cu generozitate cunotinele i
referenilor pentru aportul masiv. Mulumiri speciale
adresm Prof Carl Erik Mogensen pentru recomandrile
n ceea ce privete seciunile asupra bolii renale i
microalbuminuriei. Dorim s mulumim i ESC i EASD
pentru c au fcut posibil realizarea acestor ghiduri. n
sfrt, dorim s exprimm aprecierile noastre echipei de
la Heart House (Casa Inimii), n special doamnei Veronica Dean, pentru ajutorul extrem de preios.
Stockholm i Munich Septembrie 2006
Profesor Lars Rydn, Fost Preedinte ESC
Profesor Eberhard Standl, Vice Preedinte EASD

Definiie, clasificare i screening pentru

anomaliile glicemiei n diabet i pre-diabet
Recomandri

Clasaa Nivelb

Definiia i clasificarea diabetului i prediabetului trebuie bazat pe nivelele de risc subjacent al

complicaiilor cardiovasculare

Stadiile precoce de hiperglicemie i diabet zaharat tip 2 asimptomatic se diagnosticheaz cel mai
bine prin testul de toleran la glucoz oral (TTGO) care determin att nivelul glucozei a jeun ct
i la 2 h dup ncrcare

Screeningul primar pentru diabetul zaharat tip 2 potenial se poate efectua eficient folosind un scor
de risc non-invaziv, combinat cu TTGO la persoane cu risc nalt

Clasa de recomandri
Nivel de dovezi

DZ este o disfuncie metabolic cu etiologie multipl

caracterizat de hiperglicemie cronic cu modificarea
metabolismului glucidic, lipidic, proteic ce rezult din
defete ale secreiei i/sau aciunii insulinei.1 DZ tip 1 se
datoreaz lipsei cvasi complete a produciei de insulin
pancreatic endogen, n timp ce n DZ 2 creterea glicemiei rezult dintr-o combinaie ntre predispoziia genetic, alimentaia nesntoas, inactivitatea fizic i creterea ponderal cu distribuie predominant central ce au
ca rezultat un proces fiziopatologic complex. DZ este
asociat cu apariia afectrii organice cronice datorit bolii

microvasculare (complicaiile diabetului). Pacienii cu

diabet sunt de asemenea expui unui risc crescut cardiovascular, cerebrovascular, i de boal vascular periferic.

Definiia i clasificarea diabetului

Criterile pentru modificrile glucometabolice stabilite
de Organizaia Mondial a Sntii (OMS)4,5 i de Asociaia American de Diabet [American Diabetes Association (ADA)]6,7 sunt prezentate n Tabelul 1.

Tabelul 1. Criteriile folosite pentru modificrile glucometabolice de OMS (1999) i

ADA (1997 i 2003) exprimate ca nivele de glucoz plasmatic venoas
Categorie glucometabolic

Sursa

Reglare glicemic normal (RGN)

OMS

GPB<6.1 (110)+2 h GP<7.8 (140)

ADA (1997)

GPB<6.1 (110)

ADA (2003)

GPB <5.6 (100)

OMS

GPB 6.1 (110) i <7.0 (126)+2 h GP <7.8 (140)

ADA (1997)

GPB 6.1 (110) i <7.0 (126)

ADA (2003)

GPB 5.6 (100) i <7.0 (126)

Scderea toleranei la glucoz

(STG)

OMS

GPB <7.0 (126)+2 h GP 7.8 i <11.1 (200)

Homeostazie Alterat a Glucozei

(HAG)

OMS

GBM sau STG

Diabet zaharat (DZ)

OMS

GPB 7.0 (126) sau 2 h GP 11.1 (200)

ADA (1997)

GPB 7.0 (126)

ADA (2003)

GPB 7.0 (126)

Glicemie bazal modificat

(GBM)

Criterii de clasificare [mmol/L (mg/dL)]

GPB=glucoz plasmatic bazal; 2-h GP=glucoz plasmatic la 2 ore (1 mmol/L=18 mg/dL).

Scderea toleranei la glucoz STG poate fi diagnosticat prin TTGO. TTGO se realizeaz dimineaa dup
un post de 814 h prin recoltarea unui eantion de snge
nainte i la 120 minute dup ingestia a 75 g glucoz
dizolvat n 250 ml ap, n decurs de 5 minute (msurate
din momentul primei nghiituri).

Clasificarea diabetului (Tabelul 2) include tipurile

etiologice i diferitele stadii clinice de hiperglicemie8 Se
identific 4 mari categorii etiologce ca diabet tip 1, diabet
tip 2, alte tipuri specifice i diabetul gestaional, dup
cum se detaliaz n documentul OMS.4

Tabelul 2. Clasificarea etiologic a defectelor glicemicea

Tip 1 (destrucie a celulelor , de obicei conduce la deficit absolut de insulin)
Autoimun
Idiopatic
Tip 2 (poate varia de la predominena insulino rezistenei cu deficit relativ de insulin pn la predominana
defectului secretor cu sau fr insulinorezisten)
Alte tipuri specifice
Defecte genetice ale funciei -celulare

Defecte genetice ale aciunii insulinei

Boli ale pacreasului exocrin
Endocrinopatii
Indus de medicamente sau substane chimice (cortizon, anti-depresive, BB, tiazide etc.)
Infecii
Forme particulare de diabet mediat autoimun
Alte sindroame genetice asociate cu diabetul (sindromul Down, Ataxia tip Friedreich, Sindromul Klinefelter,
Sindromul Wolfram)
Diabet gestaionalb
a

Ca urmare a descoperirii altor subtipuri se anticipeaz c acestea vor fi reclasificate n cadrul categoriilor lor specifice.
Include categoriile anterioare de intoleran la glucoz gestaional i diabet gestaional.

Diabetul tip 1. Se caracterizeaz prin deficitul insulinic datorat leziunilor distructive a celulelor pancreatice i apare n mod tipic la subiecii tineri, dar poate
survenila orice vrst.9 Persoanele cu autoanticorpi la
celulele pancreatice cum ar fi anticorpii la decarboxilaza acidului glutamic au o probabilitate crescut de a
dezvolta sau forma tipic cu debut acut sau forma lent
progresiv de diabet insulino-dependent.10,11
Diabetul tip 2. Este cauzat de o combinaie de scdere
a secreiei de insulin sau de o scdere a sensibilitii la
insulin. Stadiile precoce ale diabetului zaharat de tip 2 se
caracterizeaz prin insulinorezisten ce determin o
hiperglicemie postprandial excesiv. Aceasta este urmat de deteriorarea primei faze a rspunsului insulinic la
creterea concentraiei glucozei sanguine.12 Diabetul tip
2, cuprinde peste 90% din adulii cu diabet apare n mod
tipic dup vrsta medie. Pacienii sunt adesea obezi i
inactivi fizic.
Diabetul Gestaional. Constituie orice perturbare care
apare n cursul sarcinii i care dispare dup natere. Aproximativ 70% din femeile cu diabet gestaional vor face
diabet n cursul timpului.13
Criteriile curente valide de clasificare clinic, stabilite
de OMS i ADA,7 sunt sub revizia actual a OMS. Criteriile noi vor fi n curnd introduse. Recomandrile OMS
pentru clasificrile glucometabolice se bazeaz pe msurarea att a concentraiilor glucozei a jeun i la 2 h post

ncrcare i recomand efectuarea unui test standardizat

de toleran la glucoz oral cu 75 g.4 Punctele limit
pentru valorile glucozei a jeun i la 2 h postprandial au
fost n mod primar determinate de valorile pentru care
prevalena retinopatiei diabetice, o complicaie specific a
hiperglicemiei, ncepe s creasc. Chiar dac BCV sunt
cauze majore de deces la pacienii cu diabet tip 2 i scderea toleranei la glucoz, boala macrovascular nu a
fost luat n considerare n aceast clasificare. Grupul
Naional de Date asupra Diabetului2 i OMS3 au restrns
termenul scderea toleranei la glucoz ca o categorie
intermediar ntre tolerana normal la glucoz i diabet.
ADA6 i Grupul de Consultare OMS4 au propus unele
schimbri ale criteriilor de diagnostic pentru diabet i au
introdus o nou categorie numit glucoz/glicemie bazal
modificat (GBM). ADA a redus recent limita minim
pentru GBM de la 6.1 la 5.6 mmol/l,7 dar acest lucru a
fost criticat i nc nu a fost adoptat de ctre experii
OMS, care recomand meninerea limitelor anterioare
dup cum se arat n raportul OMS din 1999. Aceste
criterii au fost revizuite de un grup de experi OMS n
2005.
Pentru a standardiza determinarea glucozei, se utilizeaz plasma ca eantion primar. Exist numeroase echipamente care folosesc sngele integral, venos sau capilar.
Limitele pentru aceste metode sunt precizate 15 n Tabelul 2.

Tabelul 3. Factorul de conversie ntre plasm i alte tipuri de

eantioane folosite pentru determinarea valorilor glucozei
Glucoza plasmatic (mmol/L)=0.558+1.119 x snge integral (mmol/L)
Glucoza plasmatic (mmol/L)=0.102+1.066 x glucoza din snge capilar (mmol/L)
Glucoza plasmatic (mmol/L)=0.137+1.047x glucoza seric (mmol/L)
Categorizarea glucometabolic bazat pe glucoza
plasmatic bazal poate s difere de cea la 2 h postncrcare. O GPB normal necesit capacitatea de a menine
un nivel adecvat al secreiei bazale de insulin pentru a
controla eliberarea hepatic de glucoz. n cursul TTGO,
rspunsul normal la absorbia glucozei ncrcate este de a
suprima eliberarea hepatic de glucoz i de a favoriza
preluarea hepatic i muscular a glucozei. Pentru a
menine un nivel al glucozei post

ncrcare normal necesit un rspuns dinamic secretor

al celulei , n timp i cantitate combinat cu o sensibilitate
adecvat la insulin a celulelor musculare i hepatice.1,16,17

Hemoglobina glicat
Hemoglobina glicat (HbA1c), este un instrument de
msur a eficacitii tratamentului de scdere a glucozei,
este o sumare integrat a glucozei circadiene n decursul a

6-8 sptmni precedente, echivalent cu durata de via a

eritrocitelor.18 HbA1c nu a fost niciodat recomandat ca
mijloc de diagnostic pentru diabet. HbA1c este insensibil
la nivele joase. O valoare normal nu exclude prezena
diabetului sau a scderii toleranei la glucoz.

Markerii perturbrilor glucometabolice

O dificultate n diagnosticul diabetului zaharat o
constituie lipsa unui marker biologic unic care s separe
persoanele cu GBM, STG sau a diabetului la persoane cu
metabolism glucidic normal. S-a discutat utilizarea retinopatiei diabetice dar limita este impus de faptul c
aceasta survine dup civa ani de expunere la hiperglicemie, 1,510 Pn acum, mortalitatea i BCV nu au
fost luate n considerare pentru a defini categoriile de glucoz plasmatic cu risc semnificativ. Oricum, marea
majoritate a persoanelor cu diabet decedeaz prin BCV i
modificrile asimptomatice glucometabolice mai mult
dect dubleaz riscul de infarct miocardic i accident vascular cerebral. Deoarece la majoritatea pacienilor cu
diabet tip 2 survine BCV, care este o complicaie mai
sever i mai costisitoare dect retinopatia, BCV ar trebui
luat n considerare la definirea punctelor limit pentru
valorile de referin ale glucozei.

Comparaia ntre GPB i glucoza la 2 h

postncrcare
Studiul DECODE a artat c orice risc de mortalitate
la persoanele cu GPB crescut este legat de o cretere
concomitent a glucozei postncrcare la 2 h..15,19,20
Astfel, punctul limit curent utilizat pentru diabet bazat
pe glucoza la 2 h postncrcare de 11.1 mmol/L poate fi
prea mare. S<a remarcat c dei un nivel al GPB
7.0 mmol/L i un nivel al glucozei postncrcare la 2 h
11.1 mmol/L identific uneori acelai individ, adesea un
coincid n DECODE 21, recrutnd pacienii cu diabet
prin unul din aceste criterii, s-a observat c numai la 28%
erau prezente ambele, 40% aveau afectat glicemia a jeun
iar 31% cea postncrcare. Printre cei care aveau prezent
criteriul postncrcare, 52% nu aveau glicemia a jeun
crescut i 59% din cei cu criteriul glicemiei bazale
prezent nu nu aveau criteriul glicemiei postncrcare.

Screeningul pentru diabetul nediagnosticat

Estimri recente sugereaz c 195 milioane persoane
din lume au diabet. Acest numr este n cretere vor fi

330, rpobabil 500 milioane, n 2030.23,24 Pn la 50%

din toi pacienii cu DZ tip 2 sunt nediagnosticai
21,22,34 deoarece rmn asimptomatici timp de muli
ani. Detectarea acestor pacieni este important pentru
sntatea public i pentru practica clinc curent.
Screeningul de mas pentru diabetul asimptomatic a fost
recomandat dup ce s-a evideniat faptul c asemenea
pacieni i vor mbunti situaia prin depistare precoce
i tratament.25,26 Dovezi indirecte sugereaz c screeningul poate fi benefic, mbuntind posibilitile pentru
prevenia complicaiilor cardiovasculare. n plus, persoanele cu STG pot beneficia de intervenii asupra stilului de
via sau farmacologice pentru a reduce sau ntrzia
progresia spre diabet .27

Depistarea persoanelor cu risc crescut de

diabet
n mod tipic, persoanele cu risc crescut pentru apariia
diabetului i cele cu diabet asimptomatic nu sunt contiente de riscul lor. Dei s-a acordat o mare atenie depistrii diabetului tip 2 nediagnosticat, numai recent s-a concentrat atenia asupra persoanelor cu grade mai micu de
anomalii glucometabolice care tind s mprteasc
aceiai factori de risc cu diabetul tip 2. Exist o abordare
general pentru depistarea precoce: (i) msurarea glucozei sanguine pentru a determina n mod explicit prevalena modificrilor homeostaziei glucozei, o strategie care
va depista i diabetul nediagnosticat; (ii) folosind caracteristicile demografice i clinice i testele biochimice
anterioare pentru a determina incidena viitoare probabil
a diabetului, o strategie care las n ambiguitate statutul
glicemic curent; (iii) culegerea de informaii bazate pe
chestionare asupra factorilor care dau informaii asupra
extinderii i numrului de factori de risc etiologici pentru
diabetul zaharat tip 2, o strategie care de asemenea las
statusul glicemic curent ambiguu. Ultimele dou abordri
pot servi ca instrumente de screening primar cost eficiente, ce identific un subgrup de populaie n care testarea glicemic poate fi intit cu un scop particular. A doua
opiune este potrivit mai ales pentru unele grupuri, inclusiv pentru cei cu BCV preexistente i pentru femei cu
diabet gestaional, n timp ce a treia opiune este mai
potrivit pentru populaia (Figura 3). Testarea glicemic
este necesar ca pas secundar n toate abordrile pentru a
defini cu precizie modificarea homeostaziei glucozei
deoarece pasul iniial al screeningului nu este diagnostic.

Figura 3. FINnish Diabetes Risk SCore (FINDRISC) a evaluat riscul pe 10 ani al diabetului zaharat tip 2 la aduli.
(modificat din Lindstrom i Tuomilehto 31) disponibil la www.diabetes.fi/english
Diagrama de evaluare a riscului de diabet zaharat tip 2
ncercuii alternativa coract i sumai punctele:
Vrsta
0p sub 45
2p 45-54 ani
3p 55-64 ani
4p >64 ani
Indicele de mas corporal
0p <25 kg/m2
1p 25-30 kg/m2
3p > 30 kg/m2

Circumferina abdominal (sub coaste, la ombilic)

Brbai
Femei
0p
< 94 cm
<80 cm
3p
94-102 cm
80-88 cm
4p
>102 cm
>88cm
Efectueaz cel puin 30 min zilnic de activitate fizic, la munc sau acas, n timpul liber?
0p Da
2p Nu
Ct de des mnnca fructe, legume?
0p n fiecare zi
2p Nu n fiecare zi
A luat vreodat regulat tratament medicamentos antihipertensiv?
0p
Nu
2p
Da
A avut vreodat glicemie crescut )la examinare medical. Graviditate, boal)?
0p
Nu
5p
Da
A avut/are vreunul din membrii familiei diabet (tip 1 sau 2)?
0p
Nu
3p
Da (bunic, unchi, mtu, verior de grad 1 dar nu printe, frate, sor, copil)
5p
Da (printe, frate, sor, copil)

Riscul total
Riscul de a dezvolta diabet n cursul urmtorilor 10 ani este :
<7
redus, 1 la 100 persoane face diabet
7-11
uor crescut, 1 din 25 face diabet
12-14
moderat, 1 din 6 face diabet
15-20 crescut, 1 din 3 face diabet
>20
foarte crescut, 1 din 2 face diabet
Va exista o disjuncie ntre sensibilitate i specificitate
la cele dou strategii. Etichetarea fals poate s fie o
problem doar n prima abordare deoarece celelalte dou
au de a face cu scoruri crescute care sunt mai puin sensibile la clasificri greite i prin ele nsele ar terbui s
duc la modificri ale stilului de via. 25 Mai multe teste
glicemice vor contribui la informaii mai explicite asupra
statusului glicemic n timp ce insuficienta testare va
crete ambiguitatea. Dac o strategie nu incorporeaz un
TTGO n oricare stadiu, tolerana individual la glucoz
nu poate fi determinat. Glucoza a jeun i HbA1c nu vor
revela informaii despre variaiile glicemice dup mese
sau dup ncrcarea cu glucoz.
Trebuie s separm trei scenarii diferite: (i) populaia
general; (ii) subiecii cu disfuncii metabolixe cunoscute,
inclusiv cei obezi, hipertensivi sau care au un istoric

familial de diabet; i (iii) pacienii cu BCV prevalente.

Cnd pacienii din acest ultim grup au disfuncii metabolice, de cele mai multe ori este vorba despre nivelu
crescut al glucozei la 2 h post ncrcare n timp ce nivelul
glucozei a jeun este adesea normal.30 Astfel, msurarea
doar a glucozei a jeun la aceti pacieni ar trebui evitat.
Deoarece pacienii cu BCV au prin definiie un risc
crescut, nu este nevoie s se efectueze o evaluare separat
a riscului de diabet dar ar trebui efectuat un TTGO. La
populaia general, strategia adecvat este de a ncepe cu
determinarea riscului ca instrument primar combinat cu
testarea ulterioar a glucozei la indivizii identificai ca
avnd risc crescut.31 Acest instrument este predictiv
pentru riscul pe 10 ani de diabet zaharat tip 2 cu o
acuratee de 85% i n plus, deceleaz diabetul asimptomatic curent i a scderii toleranei la glucoz. 32,33

Epidemiologia diabetului, a modificrilor homeostaziei glucozei

i a riscului cardiovascular
Recomandri

Clasaa Nivelb

Legtura ntre hiperglicemie i BCV trebuie vzut ca un continuum Pentru fiecare cretere cu 1% a I
HbA1c, exist o cretere definit a riscului de BCV

Riscul de BCV pentru persoanele cu diabet manifest este crecsut de dou sau trei ori la brbai i de
teri pn la cinci ori pentru femei n comparaie cu populaia fr diabet

Glucoza post-prandial (post ncrcare) aduce mai multe informaii asupra riscului viitor de BCV
dect glucoza a jeun i nivelele crescute de glucoz post-prandial (post ncrcarede asemenea
informeaz asupra creterii riscului cardiovascular la subiecii cu glucoz a jeun normal

Tulburrile glucometabolice determin un risc crescut pentru morbiditatea i mortalitatea

cardiovascular la femei, care din acest punct de vedere necesit o atenie special

IIa

Clasa de recomandri.
Nivel de dovezi.

Prevalena categoriilor de boal i vrsta

Glucoza plasmatic distribuie pe vrst i sexe
Valorile medii ale glucozei la 2 h cresc cu vrsta n
populaiile europene, mai ales dup 50 de ani. Femeile au
aceste valori semnificativ mai mari dect brbaii, mai
ales dup 70 de ani, probabil datorit dezavantajului de
supravieuire al brbailor comparativ cu femeile. Media
glucozei plasmatice bazale GPB crete doar puin cu
vrsta. Este mai mare la brbai dect la femei ntre 30
69 ani apoi devine mai mare la femei dup 70 de ani.

Prevalena di abetului i a mo dificrilor de homeostazie a glucozei

Prevalena specific pe vrste a diabetului crete cu
vrsta pn n decada a 7-a, a 8-a la ambele sexe (Figura 4).31 Prevalena este sub 10% la subiecii sub 60 de
ani i ntre 10-20% ntre 60-69 de ani; 15-20% la grupele
mai n vrst au diabet diagnosticat, i o proporie similar au diabet asimptomatic depistat prin screening. Ac
easta sugereaz c riscul de diabet pe parcursul vieii la
populaiile europene este de 30-40%.

Figura 4. Prevalena specific pe vrste i sexe a diabetului la 13 populaii europene

inclusiv cele investigate n studiul DECODE

Barbati

Femei

Prevalenta diabetului %

DZ a jeun
DZ a jeun si postprandial
DZ postprandial
DZ cunoscut

Varsta (ani)

Prevalena STG crete liliar cu vrsta, dar prevalena

GBM nu. La persoanele de vrst medie prevlena modificrilor homeostaziei glucozei este de aproximativ 15%
n timp ce la vrstnici europeni prevalena este de 35
40%. Prevalena diabetului i a STG definit ca hiperglicemie postncrcare izolat este mai mare la femei
dect la brbai, dar prevalena diabetului i a GBM diagnosticate prin hiperglicemie a jeun izolat este mai mare
la brbai dect la femei.14
Diabetul i boala arterial coronar
Cea mai frecvent cauz de deces la adulii europeni
cu diabet este boala arterial coronar (BAC). Mai multe
studii au demonstrat c au un risc de dou sau de trei ori
mai mare dect la persoanele fr diabet. 39 Exist diferene mari n privina prevalenei BAC la pacienii cu DZ
tip 1 sau cu tip 2 i ntre populaii diferite. n studiul
EURODIAB IDDM Complication Study, care a inclus
3250 persoane cu diabet tip 1 din 16 ri Europene,
prevalena BCV a fost de 9% la brbai i 10% la femei43
crescnd cu vrsta, de la 6% la grupul de vrst 1529 ani
la 25% la grupul 4559 ani, i cu durata diabetului. La
pacienii cu DZ tip 1 riscul BAC crete dramatic odat cu
apariia nefropatiei. Pn la 29% din pacienii cu DZ tip 1
debutat n copilrie i nefropatie, o s prezinte BAC dup
20 de ani de diabet comparativ cu numai 23% la pacieni
fr nefropatie.44
Mai multe studii au comparat mrimea riscului pentru
BAC asociat cu antecedentele de DZ tip 2 sau cu prezena
BAC n antecedente. ntr-un studiu asupra 51735 brbai
i femei, finlandezi, cu vrste ntre 2574 ani, care au fost
urmrii pe o perioad de 17 ani n cursul crora s-au
nregistrat 9201 decese, s-au determinat ratele hazardulului pentru mortalitatea coronar ajustat pentru ali factori de risc,49 la brbai care aveau numai diabet, care
aveau numai infarct miocardic, i care aveau ambele boli,
au fost 2.1, 4.0, i 6.4, respectiv, comparativ cu brnai
fr cele dou boli. Ratele hazardului corespunztoare femeilor au fost 4.9, 2.5, i 9.4. Ratele hazardului pentru
mortalitatea total au fost 1.8, 2.3, i 3.7 la brbai i 3.2,
1.7, i 4.4 la femei. Brbaii i femeile cu diabet au avut
rate ale mortalitii comparabile, n timp ce mortalitatea
coronar printre brbai a fost mult mai mare. Astfel, istoricul de diabet i de infarct miocardic a crescut foarte
mult mortalitatea de cauz BCV sau de orice cauz. Efectul relativ al diabetului a fost mai mare la femei, n timp
ce efectul relativ al istoricului de infarct miocardic a fost
mai puternic la brbai. Creterea riscului de BAC la
subiecii cu diabet a fost doar parial explicat de factorii
de risc cu aciune concomitent inclusiv hipertensiune,
obezitate, dislipidemie i fumat. Astfel diabetul sau hiperglicemia n sine i consecinele sale sunt foarte importante pentru riscul crescut de BAC i mortalitatea corespunztoare. Aceast relaie important ntre diabet i
infarctul miocardic IM este sprijinit de rezultatele studiului Interheart.160 Diabetul crete riscul de mai mult de
dou ori la brbai i femei, independent de etnie.

Homeostazia alterat a glucozei (HAG) i

boala arterial coronar (BAC)
Riscul car diovascular i hiperglicemia postprandial
Discrepana major dintre clasificrile homeostaziei
glucozei la nivelul criteriilor date de OMS i ADA se

concentreaz pe faptul c diabetul ar trebui diagnosticat

pe baza glicemiei jeun sau la 2 h postncrcare. Deci
este important dpdv clinic s tim cum se leag aceste
entiti cu mortalitatea i riscul pentru BCV. n studiul
japonez Funagata, analiza de supravieuire a artat c
STG i nu GBM este factor de risc pentru BCV. 63 ntrun studiu finlandez recent STG la pornire a reprezentat un
predictor independent de risc al incidenei BCV i al
mortalitii premature de orice cauz sau cardiovasculare,
un aspect care nu a fost diminuat de apariia diabetului
clinic pe parcursul urmririi.29 Studiul Chicago Heart
Study cuprinznd aprox. 12 000 brbai fr antecedente
de diabet a artat c la brbaii albi cu hiperglicemie
asimptomatic [glucoza la 1 h glucose 11.1 mmol/L
(200 mg/dL)] au avut un risc crescut de mortalitate prin
BCV n comparaie cu brbaii cu glicemie postncrcare
mic <8.9 mmol/L (160 mg/dL).58 Cteva studii au evaluat asocierea BCV cu glicemia a jeun . Pe baza studiilor
longitudinale n Mauritius, Shaw et al.62 au raportat c la
persoane cu hiperglicemie postncrcare s-a dublat mortalitatea datorat BCV comparativ cu persoanele non diabetice, n timp ce nu s-a gsit nici o cretere semnificativ a
mortalitii legate de hiperglicemia bazal izolat [GPB
7.0 mmol/L (126 mg/dL) i GP la 2 h post ncrcare
<11.1 mmol/L (200 mg/dl)]. Cea mai convingtoare
dovad a legturii dinre modificarea toleranei la glucoz
i un risc crescut de BAC a fost adus de studiul
DECODE, care a analizat n comun datele de la peste 10
studii europene prospective de cohort ce au inclus peste
22 000 subieci.68,69 Ratele deceselor de orice cauz,
datorate BCV, i BAC au fost mai mari la subiecii cu
diabet diagnosticai prin glucoza pkasmatic la 2 h
postncrcare dect n cei care nu ntruneau acest criteriu.
S-a observat o cretere semnificativ a mortalitii la
subieci cu STG, dar nu a fost o diferen n mortalitatea
dintre subieci cu glucoz bazal modificat sau normal.
Analize multivariate au artat c o glucoz pkasmatic la
2 h postncrcare crescut este predictor al mortalitii de
orice cauze, de cauze de BCV sau BAC, dup ajustare
pentru ali factori de risc majori, dar glicemia bazal
modificat, nu. Glucoza plasmatic crescut la 2 h
postncrcare a fost un factor predictiv pentru deces, independent de GPB, n timp ce mortalitatea crescut la persoanele cu GPB crescut a fost puternic legat de creterea simultan a glucozei plasmatice la 2 h postncrcare.
Cea mai mare cifr absolut de decese n exces prin
mortalitate BCV, a fost observat la subieci cu STG, mai
ales la cei cu GPB normal. Legtura ntre glucoza postncrcare i mortalitate a fost liniar, dar o asemenea
relaie nu a fost observat cu GPB.
Controlul glicemic i riscul cardiovascular
Dei cteva studii prospective au artat fr echivoc
c creterile postncrcare ale glucozei cresc morbiditatea
i mortalitatea prin BCV, rmne s fie demonstrat faptul
c scderea glicemiei postprandiale va reduce riscul. Se
desfoar studii dar nc datele sunt puine. O alt
analiz a rezultatelor secundare a studiului STOPNIDDM (Study TO Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus) a artat o reducere semnificativ statistic
n privina evenimentelor BCV la subiecii cu STG care
primeau acarboz n comparaie cu placebo..70 Deoarece
acarboza reduce variaiile glicemiei postprandiale, aceasta a fost prima demonstraie a faptului c scderea glucozei postprandiale poate duce la reducerea numrului de

evenimente BCV. Totui trebuie reinut faptul c puterea

acestui studiu este mic datorit numrului redus de evenimente.
Trialul cel mai mare la pacieni cu DZ tip 2 de pn
acum, United Kingdom Prospective Diabetes Study
(UKPDS),71 nu a avut puterea s testeze ipoteza c scderea glicemiei prin tratament intensiv poate reduce riscul
de IM, dei a existat o reducere a riscului de IM cu
semnificaie marginal, de 16% la pacienii tratai intensiv fa de cei tratai convenional. n acest studiu variaiile postncrcare nu au fost determinate i pe parcursul a
10 ani de urmrire, diferenele HbA1c poweredntre grupul tratat intensiv i cel tratat convenional au fost de
numai 0,9% (7.0 vs. 7.9%). n plus, medicaia folosit
pentru tratamentul intensiv: sulfonilureicele, insulina cu
aciune lung, metforminul, influeneaz glicemia bazal
dar nu variaiile postprandiale. Studiul German Diabetes
Intervention Study, a recrutat pacieni cu diabet tip 2 nou
depistat i este pn acum unicul studiu intervenional
care a demonstrat c controlul hiperglicemiei postprandiale (glicemia msurat la 1 h dup micul dejun) a avut
un impact mai mare asupra BCV i a mortalitii de orice
cauz dect controlul glicemiei bazale.72 n timpul celor
11 ani de urmrire, controlul slab al glicemiei bazale nu a
avut un impact semnificativ asupra creterii riscului de
IM sau de mortalitate, n timp ce controlul slab al glicemiei postprandiale a fost asociat cu o cretere semnificativ mai mare a mortalitii dect controlul bun. O alt
meta analiz a 7 studii pe termen lung cu acarboz la diabetul tip 2 aduce date care sprijin aceast afirmaie.
Riscul de IM a fost semnificativ mai mic la pacienii care
au primit acarboz n comparaie cu cei care au primit
placebo.73
Diferene ntre sex e n pri vina B AC a sociate cu
diabetul
La populaia cu vrst medie, brbaii au de dou pn
la de cinci ori un risc mai mare de BAC dect femeile.74,75 Studiul Framingham a fost primul care a subliniat c femeile cu diabet pierd protecia relativ mpotriva BAC n comparaie cu brbaii. 76 Motivul pentru
aceast situaie nu a fost nc elucidat. O meta-analiz a
37 de cohorte studiate prospectiv, incluznd 447 064 pacieni cu diabet a estimat riscul asociat diabetului i legat
de sex pentru BAC fatal.81 Mortalitatea prin BAC a fost
mai mare la pacienii cu diabet dect la cei fr (5.4 vs.
1.6%). Riscul relativ general la persoanele cu sau fr
diabet a fost mai mare la femeile cu diabet 3.50 (95% CI
2.704.53) dect la brbaii cu diabet 2.06 (1.812.34).

Homeostazia glucozei i boala

cerebrovascular
Diabetul i accidentele vasculare cerebrale
Boala cerebrovascular este o cauz predominant de
morbiditate pe termen lung la pacienii cu diabet tip 1 sau
tip 2. nc de la primele observaii prezentate de studiul
Framingham, mai multe alte studii populaionale mari au
verificat creterea frecvenei accidentelor vasculare cerebrale (AVC) la persoanele cu diabet.85,88 Diabetul a fost
factorul de risc cel mai semnificativ (riscul relativ pentru
brbai 3.4 i pentru femei 4.9) ntr-un studiu prospectiv
finlandez pe 15 ani.82 DZ poate de asemenea cauza

microateroame la nivelul vaselor mici, ducnd la AVC

lacunar, unul din subtipurile cele mai comune de accident
ischemic. Pacienii cu AVC i diabet sau cu hiperglicemie
n stadiul acut al AVC au o mortalitate mai mare,
rezultate neurologice mai slabe i infirmiti mai severe
dect cei fr.82,90101
Exist mult mai puin informaie cu privire la riscul
de AVC la tipul 1 sau 2 de diabet. Studiul OMS Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes a artat o
mortalitate cerebrovascular crescut la pacienii cu DZ
1, dar cu variaii mari ntre ri.103 Datele unei cohorte
de peste 5000 pacieni finlandezi cu diabet debutat n
copilrie, au artat c la vrsta de 50 de ani, dup 2040
ani de diabet, riscul de AVC acut era egal cu cel al unui
eveniment coronarian acut fr referire la diferenele
legate de sex.44 Prezena nefropatiei diabetice a fost predictorul cel mai puternic al AVC, determinnd o creter a
riscului de 10 ori.
SGT i accidentele vasculare cerebrale
Se cunoate mult mai puin despre frecvena diabetului asimptomatic i a STG la pacieni cu AVC. ntr-un
studiu austriac recent, 104 incluznd 238 pacieni, 20%
au avut diabet cunoscut anterior, 16% au avut diabet
recent diagnosticat, 23% STG, i numai 0.8% au avut
GBM. Astfel, doar 20% au avut o homeostazie normal a
glucozei. Ali 20% din pacieni au avut valori hiperglicemice care nu au putu fi clasificate datorit lipsei
TTGO. Un studiu italian asupra 106 pacieni recrutai cu
AVC acut ischemic i fr antecedente de diabet a gsit
81 din pacieni (84%) aveau metabolism glucidic afectat
la ieirea din (39% STG i 27% diabet nou depistat) i 62
(66%) duo trei luni.105

Prevenirea BCV la persoanele cu HAG

Dei tendinele mortalitii BCV sunt n declin n
rile dezvoltate n ultimele decade, s-a sugerat c declinul a fost mai mic sau inexistent la subiecii cu diabet.106
Un studiu recent a raportat o reducere cu 50% a ratei
incidenei BCV la adulii cu diabet. Riscul absolut de
BCV a fost totui de dou ori mai mare dect al persoanelor fr diabet. 161 Mai multe date sunt necesare pentru a evalua corect situaia la populaiile europene.
O problem iminent este de a demonstra c prevenirea i controlul hiperglicemiei postprandiale va reduce
mortalitatea, BCV i alte complicaii cronice n DZ tip 2.
De asemenea este nevoie de reconsiderarea limitelor
valorilor folosite pentru evaluarea hiperglicemiei.20
Majoritatea deceselor premature asociate de alterarea
homeostaziei glucozei la persoane cu STG se fac la persoane cu GBM,15,19 dar este nevoie de o mai mare atenie pentru persoanele cu glucoz plasmatic crescut la
dou ore post ncrcare. Un prim pas ar fi detectarea persoanelor cu aceast modificare (v cap cu definiia, clasificare i screeningul). Cea mai bun cale de a preveni
consecinele neplcute ale hiperglicemiei ar fi de a preveni apariia DZ tip 2. Trialurile cu rezultate controlate la
pacieni asimptomatici cu hiperglicemie sunt n curs dar
rezultatele vor fi disponibile abea peste civa ani. ntre
timp singura cale de a decide tratamentul la aceste persoane este de a face inferene la observaiile epidemiologice i la studii fiziopatologice.

Identificarea subiecilor la risc pentru BCV sau diabet

Recomandri

Clasaa Nivelb

Sindromul metabolic identific persoane cu risc crescut de boal cardiovascular dect populaia
II
general, dei nu este un predictor la fel de bun sau este chiar mai slab pentru boala cardiovascular
dect factorii de risc cardiovascular majori (hipertensiunea arterial, fumatul, colesterolul seric)

Exist cteva instrumente de evaluare a riscului i pot fi aplicate att subiecilor cu diabet ct i
celor fr diabet

Evaluarea riscului predictiv pentru diabetul tip 2 ar trebui s fie parte integrat a examinrii
medicale de rutin folosind instrumentele de evaluare a riscului

II

Pacienii fr diabet cunoscut dar cu BCV cunoscut ar trebui investigai folosind TTGO

Persoanele la risc pentru diabetul tip 2 ar trebui s fie consiliate asupra stilului de via i dac este
nevoie terapie farmacologic pentru a reduce sau ntrzia riscul de apariie a diabetului. Aceasta ar
putea de asemenea s scad riscul pentru BCV.

Pacienii cu diabet ar trebui s fie consiliai asupra creterii activitii fizice pentru a scdea riscul
cardiovascular

Clasa de recomandare
Nivel de dovezi

Sindromul metabolic
n 1988, Reaven118 a descris un sindrom pe baza
gruprii urmtoarelor modificri: rezisten la preluarea
glucozei stimulat de insulin, hiperinsulinemie, hiperglicemie, creterea VLDL (very low density lipoprotein
triglycerides), scderea HDL (high-density lipoprotein)
colesterol, i hipertensiune arterial. n plus, acest sindrom a nceput s fie numit sindrom metabolic.120 Mai
recent, noi componente au fost incluse, inclusiv markeri
ai inflamaiei, microalbuminuria, hiperuricemia i modificri fibrinolitice i procoagulante.121
Definiie
Exist cel puin cinci definiii ale sindromului metabolic propuse de OMS n 1998122 (revizuit n 19994);
Grupul European de Studiu al Insulinorezistenei European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR) n
1999124,125; National Cholesterol Education Programme (NCEP) Adult Treatment Expert Panel III n 2001
126,127; American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) n 2003128,129; i International Diabetes Federation (IDF) Consensus Panel.130 Definiia
OMS i EGIR au fost propuse n primul rnd pentru scopuri de cercetare iar cea a NCEP i AACE pentru uz
clinic. Definiia IDF 2005 are ca scop practica medical
aplicabil la nivel mondial. Tabele cu diferitele definiii
sunt prezentate la capitolele de fiziopatologie ale versiunii integrale a ghidului (www.escardio.org).
Studii asupra asocierii dintre sindromul metabolic i
riscul de morbiditate i mortalitate sunt nc puine, n
special comparaia riscului de mortalitate a diferitelor
definiii ale sindromului. Cteva studii europene au artat
c prezena sindromului metabolic a crescut mortalitatea
prin BCV i cea de orice,131134 dar cteva rapoarte din
SUA au dovedit inconstant acest lucru. Pe baza datelor de
la 2431 aduli din SUA n vrst de 3075 ani, parti-

cipani la studiul National Health and Nutrition Examination Survey II (NHANES II), s-a artat c sindromul
metabolic a fost asociat cu o cretere moderat a mortalitii prin BCV dar nesemnificativ asociat cu cea de orice
cauz, de cauz BAC, sau AVC.136 n studiul San Antonio Heart Study, dup excluderea subiecilor cu mortalitate de orice cauz, riscul relativ corespunztor deceselor
de orice cauz a sczut de la 1.45 (1.071.96) la 1.06
(0.711.58) pentru definiia NCEP i de la 1.23 (0.90
1.66) la 0.81 (0.531.24) pentru cea modificat a
OMS.137 Un studiu recent a revelat c sindromul metabolic definit NCEP are o valoare redus pentru stabilirea
modelelor predictive pentru DZ tip 2 sau BCV.138
Lawlor et al.139 au artat recent c estinrile punctuale
ale fiecrei definiii a sindromului au fost similare sau
mai slabe dect cele pentru factori individuali, sugernd
c exist o valoare prognostic redus a gruprii factorilor ntr-un sindrom pentru mortalitatea cardiovascular.
Dei fiecare definiie a sindromului metabolic include
civa factori de risc ei sunt definii dihotomic. n acest
mod, o astfel de formul nu poate avea valoarea predictiv pentru BCV ca i un model de risc bazat pe variabile
continue.

Diagrame de risc
Prima diagram de acest fel, scorul Framingham, a
fost disponibil din 1967, cuprinznd factorii de risc
major cunoscui la acea vreme: sex, vrst, tensiune arterial sitolic, colesterol total, fumat, diabet. Cel mai
recent scor Framingham a adugat HDL colesterolul i a
ters hipertrofi ventricular stng.140 Scorul Framingham i altele au fost testate la diferite populaii,141149
i concluzia studiilor comparative a fost c, dei riscul
absolut al populaiilor este diferit rangul de risc determinat de aceste scoruri este constant la populaia respectiv. Definiia NCEP a sindromului metabolic i scorul de

risc cardiovascular Framingham au fost comparate pentru

predicia evenimentelor cardiovasculare. Datele studiului
populaional San Antonio 138 au artat c scorul de risc
Framingham a prevzut BCV mai bine dect sindromul
metabolic. Acest fapt nu este surprinztor considernd c
scorul Framingham, n contrast cu sindromul metabolic a
fost creat pentru predicia evenimentelor cardiovasculare
i difer prin includerea fumatului ca factor de risc.
Mai recent, scorul European Heart Score, bazat pe
evenimente fatale a fost creat din datele adunate de la
peste 200 000 brbai i femei,150 lund n considerare
profilul de risc BCV total. Diabetul nu a fost definit
uniform n aceste cohorte i, din aceast cauz, nu a fost
luat n considerare n diagrame de risc. Totui, se precizeaz c prezena diabetului poziioneaz persoana la
un risc mai nalt. Rezultatele de la un numr de studii de
cohort, mai ales de la studiul european DECODE, indic
faptul c glucoza plasmatic bazal sau la 2 h postncrcare sunt factori de risc independeni pentru mortalitatea de orice cauz i pentru morbiditatea i mortalitatea de cauz cardiovascular chiar i la persoane fr diabet diagnosticat.15,19,20,69 Grupul DECODE a creat o
diagram de scor de risc BCV care este n prezent singura
de acest fel care include GBM sau STG n determinarea
riscului.157
O strategie populaional pentru altearrea stilului de
via i a factorilor de mediu, cauzele subjacente a prezenei n mas a BAC, a fost luat n considerare nc din
1982, n urma unui raport al OMS WHO Expert Committee on Prevention of Coronary Heart Disease. Acesta
precizeaz c i scderi mici ale modelului de factori de
risc la nivel populaional prin implicarea unui numr
mare de indivizi, va afecta sntatea multor persoane. 158
O astfel de abordare s-a dovedit un succes n Finlanda.158 Din motive de sntate public, este nevoie de
crearea unui instrument de evaluare a riscului BCV pe
baza informaiilor disponibile, similar cu cel elaborat
pentru predicia apariiei DZ 2 n Finlanda. 32 Acest scor
Finnish Diabetes Risk (FINDRISC) prevede riscul de
apariie a DZ 2 pe 10 ani cu o acuratee de 85% . De
aseemnea depisteaz diabetul asimptomatic i scderea
toleranei la glucoz cu o fiabilitate mare i la alte
populaii.32,111 n plus, FINDRISC are rol predictiv
pentru inciden infarctului i a AVC.163 Astfel de
indivizi identificai printr-un sistem simplu poate fi un
obiectiv pentru managementul adecvat nu doar al
prevenirii diabetului dar i pentru prevenirea BCV.

Prevenirea progresiei spre diabet

Apariia DZ tip 2 este adeses precedat de o serie de
statusuri de alterare metabolic, inclusiv STG, dislipidemie i insulinorezisten.170 Dei nu toi pacienii cu
asemenea anomalii metabolice ajung la diabet riscul lor
de a dezvolta boala este favorizat. Studii clinice conduse
cu atenie 174178 au demonstrat c strategii eficiente de
modificare a stilului de via i tratamentele medicamen-

toase pot preveni sau cel puin ntrzia progresia spre DZ

tip 2 la indivizii cu risc crescut.
n studiul Malm, creterea nivelului de efort fizic i
scderea ponderal a prevenit sau ntrziat apariia diabetului de tip 2 la subieci cu STG care au avut un risc de
mai puin de jumtate din riscul grupului control pe parcursul celor 5 ani de studiu.174
n studiul chinez Da Qing, 577 indivizi cu STG au
fost randomizai la unul din grupurile: numai exerciiu
fizic, numai diet, diet plus exerciiu i un grup control.175 Incidena cumulativ a DZ tip 2 n timpul
studiului de 6 ani a fost semnificativ mai mic la grupurile intervenionale dect la grupurile de control (41% la
grupul cu exerciiu fizic, 44% la grupul cu diet, 46% la
grupul cu diet plus exerciiu fzic i 68% la grupul
control).
n studiul Finnish Diabetes Prevention Study, o reducere 5% a greutii corporale prin tr-un program intensiv
de diet i effort fizic a fost asociat cu o reducere a
riscului de apariie a diabetului de 58% (P<0.001) la
persoane supraponderale de vrst medie, brbai i femei
cu STG.176 Reducerea riscului de progresie spre diabet a
fost direct asociat cu amplitudinea modificrilor stilului
de via; nici unul din pacienii care au atins minim 4 din
obiectivele intervenionale dup un an de studiu nu a
dezvoltat diabet tip 2 n cursul urmririi.108,179
Studiul US Diabetes Prevention Programme, a comparat modificrile active ale stilului de via sau tratamentul cu metformin cu indicaiile standard de stil de
via combinat cu placebo i a artat c modificarea stilului de via a redus incidena tipului 2 de diabet cu 58%
la adulii americani supraponderali cu STG.109 Obiectivul programului a fost s ating o reducere de 7% a
greutii corporale i s realizeze activitate fizic de
intensitate moderat de cel puin 150 min pe sptmn.
Incidena cumulativ a diabetului a fost de 4.8, 7.8, i
11.0 cazuri per 100 persoane-ani la grupurile cu stil de
via, metformin i control, respectiv. Reducerea incidenei este egal cu un caz prevenit pentru fiecare persoan cu STG tratat timp de 3 ani la grupul cu modificarea stilului de via, comparativ cu 14 fpentru grupul
cu metformin.
n lumina acestor rezultate impresionante, ADA i
National Institutes of Diabetes, Digestive and Kidney
Diseases (NIDDK) recomand ca persoanele peste 45 ani
cu IMC 25 kg/m2 s fie verificate pentru hiperglicemie.
Cei cu status prediabetic trebuie s beneficieze de consiliere adecvat asupra scderii ponderale prin program
dietetic i de efort fizic.180 n plus, deoarece pacienii cu
sindrom metabolic au un risc crescut de BCV i mortalitate,131,132,136 modificarea stilului de via la cei
obezi sau cu obezitate i hiperglicemie sunt benefice
pentru sntate n general i pentru creterea duratei de
via. Numrul necesar pentru a trata [numbers needed to
treat (NNT)] pentru a preveni un caz de diabet tip 2 este
foarte mic (Tabel 4).

Tabelul 4. Sumarul celor patru studii asupra interveniei

n stilul de via pentru a preveni diabetul tip 2 la subieci cu STG
Studiu

Valoarea esantionului IMC mediu (kg/m2) Durata(ani) RRR (%) ARR (%) NNT

Malm174

217

26.6

63

18

28

DPS108

523

31.0

58

12

22

DPP109

2161a

34.0

58

15

21

25.8

46

27

25

Da Qing175 500

RRR=reducerea riscului relativ; ARR=reducerea riscului absolut/1000 persoane-ani; NNT= numar necesar de tratat pentru preventia unui caz de
diabet in 12 luni
a
A combinat numerele grupurilor placebo, dieta si exercitiu fizic

n recent raportalul Indian Diabetes Prevention Programme (IDPP), stilul de via i metforminul au dovedit
o capacitate similar de a reduce incidena diabetului dar
o combinaie a acestor dou posibiliti terapeutice nu a
ameliorat rezultatul.
Trialul Diabetes REduction Assessment with ramipril
and rosiglitazone Medication (DREAM)268,318 a investigat prospectiv dac aceti doi compui farmacologici
pot reduce apariia diabetului, folosind un design
factorial, la persoane cu STG, GBM sau ambele. Punctul
terminus primar a fost apariia diabetului sau decesul.
Dup o urmrire de 3 ani n medie, incidena acestui
punct terminus nu a diferit semnificativ ntre ramipril i
placebo (18.1 % vs. 19.5%; Rata hazardului HR 0.91;
95% CI 0.811.03). Rosiglitazona a redus punctul terminus semnificativ (n=F306; 11.6%) comparativ cu placebo (n=686; 26.0%; HR 0.40; 0.350.46; P<0.0001).
Astfel, efectul rosiglitazonei asupra probabilitii apariiei
diabetului la persoane cu HAG a fost cea ateptat considernd proprietile sale de scdere a glicemiei. n general evenimentele cardiovasculare totale un au diferit
semnificativ ntre grupul cu rosiglitazon i cel cu placebo. La grupul cu rosiglitazon greutatea corporal a crescut semnificativ (P<0.0001) i au fost mai multe cazuri de
insuficien cardiac (0.5 vs. 0.1%; P<0.01). Trialul
DREAM nu a fost planificat i nu a avut puterea necesar
s evalueze rezultatele cardiovasculare, care ar fi necesitat o urmrire mai ndelungat. De asemenea, o urmrire mai ndelungat este necesar pentru a vedea i dac
efectul glucometabolic al rosiglitazonei se menine doar
pe durata tratamentului sau dac este susinut. Rosiglitazona nu poate, deocamdat, pn la noi studii, s fie considerat o alternativ terapeutic adecvat pentru reducerea riscului de BCV la persoane cu HAG. Indian Diabetes Prevention Programme arat c modificare stilului de
via i metforminul previn diabetul tip 2 la populaia de
indieni asiatici cu STG (IDPP-1).37
Date recente din trialul STOP-NIDDM au sugerat
pentru prima dat c evenimentele cardiovasculare acute
la persoane cu STG pot fi prevenite prin tratament care
reduce glicemia postprandial.70 Mai mult, date bazate

pe NHANES III au artat c prin controlul LDL colesterolului, HDL-cholesterolului, i a tensiunii arteriale la
nivele normale la pacieni cu sindrom metabolic (fr
diabet i BAC) ar duce la prevenirea a 51% din evenimentele coronare la brbai i 43% la femei; controlul
acestor factori de risc la nivel optim ar rezulta n prevenirea a 81 i 82% din evenimente, respectiv.183

Prevenirea BCV prin activitate fizic

Studii care au evaluat asocierea ntre activitatea fizic

i riscul de mortalitate cardiovascular la pacienii cu
diabet arat c activitatea fizic regulat se asociaz cu
reducerea BCV i a mortalitii totale..186191 Studiul
Aerobic Center Longitudinal Study, grupul cu fitness
sczut a avut un risc relativ mai mare pentru mortalitatea
total comparativ cu grupul antrenat.186 Alte tipuri de
activitate fizic precum cea ocupaional sau de transport
pe biciclet sau pe jos au fost de asemenea asociate cu cu
scderea mortalitii cardiovasculare la pacienii cu diabet
191; Persoanele active fizic la servici au avut o mortalitate cardiovascular cu 40% mai mic dect persoanele
sedentare la servici.
Un nivel crescut al activitii fizice n timpul liber a
fost asociat cu o reducere cu 33% a mortalitii cardiovasculare iar activitatea moderat a fost asociat cu o
scdere de 17% comparativ cu grupurile mai sedentare.
Practicnd unua, dou sau trei tipuri de activiti ocupaionale de intensitate moderat sau nalt a redus semnificativ mortalitatea total i cea prin BCV.190 Astfel,
reducerea riscului cardiovascular asociat cu activitatea
fizic poate fi comparabil cu cea a farmacoterapiei
prescrise pacienilor cu diabet tip 2 ADA, National
Cholesterol Education Programme Expert Panel, i
International Diabetes Federation (European Region) au
recomandat activitatea fizic pentru prevenirea primar i
secundar a complicaiilor cardiovasculare la pacienii cu
diabet.127,193,194 Nivelul de activitate fizic poate fi
evaluat cu chestionare simple sau cu podometre. Lucrul
cel mai important este s fie fcut i ca personalul
medical s motiveze pacienii cu diabet s fie activi fizic.

Tratamentul de scdere a riscului cardiovascular

Stilul de via i tratamentul integral
Recomandri

Clasaa Nivelb

Educaia structurat a pacientului mbuntete controlul metabolic i tensional

Terapia non-farmacologic a stilului de via amelioreaz controlul metabolic

Monitorizarea proprie amelioreaz controlul glicemic

reduce complicaiile microvasculare

reduce complicaiile macrovasculare

Intensificarea insulinoterapiei la tipul 1 reduce morbidittea i mortalitatea

Cretera precoce a terapiei pentru atingerea obiectivelor terapeutice predefinite amelioreaz morbimortalitatea n tipul 2 de diabete

IIa

Iniierea precoce a insulinoterapiei trebuie luat n considerare la pacienii cu diabet tip 2 care nu
ajung la obiectivele glicemice

IIb

Metforminul este recomandat ca terapie de prim linie la persoanele supraponderale cu diabet tip 2

IIa

Controlul glicemic la valori apropiate de normal (HbA1c 6.5%c)

Clasa de recomandri.
Nivelul dovezilor.
c
Standardizat conform Diabetes Control and Complication Trial.
b

Hiperglicemia ndelungat de ex. n DZatt tipul 1

ct i tipul 2 este puternic asociat cu complicaii specifice cardiovasculare ale retinei i rinichilor i cu multiple
forme de boal macrovascular a inimii, creierului i
extremitilor inferioare precum i cu neuropatia sistemului nervos periferic i vegetativ.286294 Evenimentele
macrovasculare snt de 10 ori mai frecvente dect complicaiile microvasculare severe i au loc cu frecvene excesive la pacienii cu modificri glucometabolice , chiar
nainte de apariia diabetului tip 2 manifest.295297
Hiperglicemia este doar una din ansamblul de factori de
risc cardiovascular, adesea denumit sindrom metabolic.118,131,135,300 Din acest motiv, modalitile de
tratament trebuie s fie compaexe i puternic bazate pe

terapii non farmacologice inclusiv pe modificarea stilului

de via i pe propria monitorizare, i necesit educaia
structurat a pacientului.301305 Aceasta trebuie s
includ o accetuare puternic a abandonrii fumatului.
nainte de randomizare pentru tratament, pacienii
nrolai n UKPDS au parcurs o perioad de 3 luni de
tratament non farmacologic. mpreun cu o scdere
medie de ~5 kg greutate corporal, HbA1c a sczut cu
~2% la o valoare absolut apropiat de 7%.303 Deci terapia non farmacologic pare a fi cel puin la fel de eficient ca oricare terapie farmacologic de scdere a glicemiei, care are un efect de scdere a HbA1c n medie cu
1.01.5% n studile randomizate controlate placebo
(Tabelul 5).

Tabelul 5. Eficiena medie a tratamentului farmacologic la pacienii cu diabet tip 2 53,54,331

Clasa medicamentoasa

Scaderea medie a HbA1c (%)

Inhibitori de alfa-glucozidaza

0.51.0

Biguanide

1.01.5

Glinide

0.51.5

Glitazone

1.01.5

Insulina

1.02.0

Derivati de sulfonilureice

1.01.5

Recomandrile specifice includ: 30 min de activitate

fizic de minim cinci ori pe sptmn, restricie a ingestiei calorice la ~1500 kcal pe zi, scderea ingestiei de grsimi la 3035% din energia total zilnic (se rezerv 10%
pentru acizi grai mononesaturai ca uleiul de msline),
evitarea grsimilor trans, creterea ingestiei de fibre la
30 g pe zi i evitarea mono- i dizaharidelor lichide.108,109,301,303,307,308
Stratificarea riscului pentru hipertensiunea concomitent asociat, pentru dislipidemie i microalbuminurie
este necesar pentru managementul integral al pacienilor

cu diabet.131,135,275,298300 Recunoaterea prezenei

insulinorezistenei i a adipozitii viscerale este un factor
cheie pentru o terapie adecvat, nu numai pentru hiperglicemie dar i pentru hipertensiune i dislipidemie.269
300 Folosind aceast abordare i aplicnd intervenii
asupra factorilor de risc multipli pacienilor cu diabet tip
2 i risc crescut, ca i n studiul Steno 2 se obin rezultate
generale pozitive 309 intind hiperglicemia, hipertensiunea i dislipidemia, concomitent cu administrarea de
acid acetil-salicilic pacienilor cu risc crescut, cu microalbuminurie stabilit, s-a obinut o reducere cu >50% a

evenimentelor macrovasculare majore cu un NNT de 5 pe

lare, confirmnd deci rezultatele UKPDS. Totui, capao perioad de 8 ani (P=0.008). Aceast intervenie mulcitatea de a atinge obiectivele predefinite n Steno 2 a fost
tipl pe mai muli factor de risc s-a dovedit eficient n
redus i foarte variabil. De departe, obiectivul cel mai
mai puin de 4 ani referitor la complicaiile microvascugreu de atins a fost HbA1c (Figura 5).
Figura 5. Procentul de pacieni care au atins obiectivele predefinite ale
tratamentului intensiv n studiul Steno 2 (modificat din Gaede et al.309).
HbA1c < 6,5%

Colesterol < 4,5 mmol(175mg/dl)

Trigliceride <1,7 mmol/l(150mg/dl)
TA sistolica <130 mmHg
TA diastolica < 80 mmHg

Procentaj

Aceast noiune a fost evident i n UKPDS,71,291

creind conceptul de polifarmacie de scdere a glicemiei
ca i terapia antihipertensiv. Atingerea obiectivelor este
scopul crucial al managementului integral. n acest context, fiecare pacient cu afectare vascular, fie macro- sau
microvascular, trebuie trecut la terapie antiagregant, n

special acid acetil salicilic.309,310 Alte detalii asupra

nivelelor obiectivelor sunt prezentate n Tabelul 13. Trebuie remarcat c obiectivele trebuie atinse i n acest sens
fiecare intensificare a terapiei de scdere a glicemiei este
esenial

Tabelul 13. Recomandrile obiectivelor terapeutice la pacieni cu diabet i BAC

(modificat din European Guidelines for Cardiovascular Disease Prevention419)

Tensiunea arterial (sistolica/diastolica mmHg)

<130/80

n caz de afectare renal sau proteinurie >1g/24h

<125/75

Control glicemic445
HbA1c (%)a

6.5

Glicemia din plasma venoas mmol/L (mg/dL)

Bazal

<6.0 (108)

Post-prandial(peak)

<7.5 (135) diabet tip 2

7.59.0 (135160) diabet tip 1

Profil lipidic exprimat n mmol/L (mg/dL)

Colesterol total

<4.5 (175)

Colesterol LDL

1.8 (70)

Colesterol HDL
Brbai

>1.0 (40)

Femei

>1.2 (>46)

Triglicerideb

<1.7 (<150)

CT/HDLb

<3

Abandonarea fumatului

Obligatorie

Activitate fizic regulat (min/zi)

>3045

Controlul greutii corporale

IMC (kg/m2)

<25

n caz de suprapondere/obezitate reducere ponderal 10

(%)
Talie (optim; etnic specific; cm)
Brbai

<94

Femei

<80

Obiceiuri alimentare
Consum de sare (g/zi)

<6

Consum de grsimi (% din energie)

Saturate

<10

Trans

<2

Polinesaturate n-6

48

Polinesaturate n-3

2 g/zi de acid linolenic i 200 mg/zi de acizi grai cu lan

foarte lung

CT, colesterol total.

a
DCCT-standardizat pentru formula de recalculare necesar unor standarde naionale din Europa 156
b
Nu este recomandat pentru ghidarea tratamentului, doar pentru evaluarea riscului metabolic.

Pentru a stabili o punte ntre nevoile complexe ale

managementului comprehensiv la persoanele cu DZ tip 2
cu risc nalt, morbiditi multiple i provocrile vieii de
zi cu zi, este mandatorie consilierea pacienilor.304,305
Acestor pacieni le sunt frecvent prescrise pn la 10
clase de medicamente diferite n plus fa de consilierea
asupra stilului de via sntos. Terapia structurat, inclusiv orele educaionale i programele de instruire pentru
dobndirea unui stil de via sntos i pentru propria
monitorizare a glicemiei i tensiunii arteriale este indispensabil pentru succesul managementului i terapiei.304,305,310312 A O discuie mutual asupra protocolului de management propriu al bolii la fiecare vizit
permite pacientului i medicului s devin parteneri n
tratament. Personalul paramedical, educatorii certificai i
asistentele au un rol integrat n acest proces calitativ.
Succesul managementului comprehensiv al pacientului cu
diabet necesit un cadru de structuri de calitate cu posibilitatea auditului procesului i a rezultatelor. Mangementul de calitate trebuie reiterat prin stimulente adecvate
att pentru pacient ct i pentru medic.

Controlul glicemic

Asocierea cu microangiopatia i cu neuropatia

Trialurile randomizate controlate au adus dovezi substaniale ce arat c nefropatia i neuropatia diabetic pot
fi reduse de controlul glicemic strict.71,286,287,291,309,
314 Aceasta va exercita o influen favorabil asupra
BCV. 288291,295 Nefropatia accelereaz BCV, i
neuropatia autonom poate s i mascheze simptomele.
Este necesar screeningul annual al microalbuminuriei i
retinopatiei.
Comparativ cu regimurile convenionale de tratament,
opiunile de tratament intensiv, avnd ca scop scderea
HbA1c pn aproape de valori normale, au fost asociate
cu o scdere marcat a frecvenei i extinderii complicaiilor microvasculare i neuropatice la persoane cu diabet
tip 1 i 2. Aceasta se aplic nu doar interveniilor primare
dar i celor secundare.71,286,287,314 Analize ale Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) i UKPDS
au demonstrat o relaie de continuitate ntre HbA1c i
complicaiile microangiopatice fr nici un prag de
beneficiu aparent.287,295 n DCCT, o reducere cu 10% a
HbA1c a fost asociat cu o reducere a riscului pentru retinopatie sau pentru progresia acesteia cu 4050%, dei
reducerea absolut a riscului a fost substanial mai mic
pentru HbA1c mai mici, de ex. <7.5%. UKPDS a raportat
o relaie liniar cu fiecare 1.0% procent de scdere a
HbA1c asociat cu 25% declin, din nou, cu o reducere mic

a riscului absolut la nivele mici ale HbA1c <7.5%.

Complicaiile microvasculare att ale rinichilor ct i ale
ochilor impun msuri terapeutice meticuloase n continuare, inclusiv controlul adecvat al tensiunii arteriale
utiliznd inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau-i blocani ai receptorului 2 al angiotensinei i
renunarea la fumat.
Relaia cu macroangiopatia
Dei sugestiv, relaia dintre boala macrovascular i
hiperglicemie este mai puin clar dect cu microangiopatia.71,286,288,295,309,310,314 Studiul post hoc de
urmrire a DCCT pe timp de 11 ani (Studiul EDIC) a
demonstrat c un control glicemic strict, distribuit randomizat, (media HbA1c aproape de 7% n cursul primilor 7
10ani) a redus eficient manifestarile cardiace i de alte
boli macrovasculare de la 98 evenimente la 52 pcieni la
46 evenimente la 31 pacieni, corespunztor unei scderi
de 42%.316 Riscul de risk IM i AVC, la fel ca i riscul
de mortalitate datorat BCV a fost diminuat cu 57%.
Acest lucru a fost bazat pe o rat de urmrire a cohortei
originale de 93% (1441 pacieni cu DZ tip 1). Singurul
factor de confuzie a fost o rat crescut a microalbuminuriei i macroproteinuriei la grupul mai puin bine controlat (complicaii care depind prin ele nsele de controlul
glicemic). n termeni statistici, reducerea HbA1c a fostde
departe cel mai important factor pentru reducerea BCV
cu 21% la fiecare procent de reducere a HbA1c. n
diabetul tip 2, dup cum a artat UKPDS, fiecare procent
de scdere a HbA1c a cauzat o reducere a ratei de IM cu
14% i reducerea deceselor datorate diabetului sau de
orice cauz.71,295 n trialul Kumamoto, o HbA1c mai
mic (7.0 vs. 9.0%) a avut ca rezultat o scdere la mai
puin de jumtate a evenimentelor pe 10 ani la grupul tratat intensiv fa de grupul martor. Aceast diferen nu a
atins o diferen semnificativ statistic datorit numrului
absolut mic.315
Aproape toate studiile observaionale care evalueaz
riscul de boal macrovascular la pacienii cu diabet au
artat c riscul este deja mrit de la nivele glicemice uor
peste nivelul normal sau chiar n interiorul intervalului de
normalitate292,295297 n particular, nivelul de glucoza
plasmatic la 2 h dup ncrcarea cu glucoz este nalt
predictiv pentru evenimente cardiovasculare, chiar mai
mult dect nivelul glicemiei bazale.15,62,63,178 Reducerea glicemiei postprandiale prin alfa glucozidaz a prevenit istalarea diabetului tip 2 n satdiul de STG, pe parcursul perioadei de studiu i a texistat de asemenea o
reducere a evenimentelor cardiovasculare. Numrul de
evenimente a fost oricum, relativ mic, i dei a fost
semnificativ, rezultatul trebuie interpretat cu precauie.
70,178 Analize post hoc ale trialurilor randomizate la
pacienii cu diabet tip 2, folosind acelai inhibitor de alfa
glicozidaz, la cel puin 1 an de urmrire, au confirmat
aceste observaii n contextul hiperglicemiei asociate cu
masa.73 Insulinorezistena este un alt predictor al

BCV.131,135,300 n plus, componentele sindromului

metabolic cum ar fi hipertensiunea arterial sau tulburrile lipidice au fost atenuate de interveniile din aceste
studii care aveau ca obiectiv hiperglicemia postprandial.319 n acest sens, reducerea att a insulinorezistenei ct i a HbA1c, ca i n trialul PROACTIVE, au
fost asociate cu o reducere de 16% (diferen absolut
2.1%; NNT=49) a deceselor, IM i AVC.320
Relaia cu sindroamele coronariene acute
Un mare numr de rapoarte arat c o glicemie
ntmpltoare crescut, la internarea pentru un sindrom
coronarian acut (SCA), este puternic corelat cu rezultatele pe termen scurt i lung ale acestor pacieni.393,321
324 Concentraii crescute ale glucozei sanguine la persoanele cu diabet, inclusiv la cei nediagnosticai n antecedente, sunt nalt predictive pentru rezultate mai slabe
att n cursul internrii ct i dup aceea.319324 Studiul
de referin Diabetes Glucose And Myocardial Infarction
(DIGAMI) a realizat de manier randomizat la internarea pacienilor cu SCA perfuzii cu insulin+glucoz. n
cursul a 24 de ore glicemia a fost semnificativ mai mic
la grupul intervenional i a fost meninut la nivel sczut
pe parcursul a un an de zile. Aceast diferen s-a tradus
ntr-o reducere cu 11% a mortalitii absolute indicnd un
numr de 9 pacieni tratai pentru o via salvat. Efectul
benefic era nc evident la 3-4 ani, cu o reducere relativ
a mortalitii de ~30%.323,325 DIGAMI 2 a confirmat
faptul c controlul glicemic este nalt predictiv pentru
mortalitatea la 2 ani dar nu a prezentat nici o diferen
relevant clinic ntre diferite regimuri de reducere a glicemiei.326 Un studiu recent publicat dar cu o durat de
numai 3 luni a confirmat c media glicemiei atinse este
relevant pentru mortalitatea post IM la pacienii cu
diabet, n timp ce terapia cu insulin per se nu a sczut
mortalitatea. 66
Hiperglicemia acut la pacienii cu diabet i SCA a
fost introdus n Registrul Schwabing de Infarct Miocardic. Pornind de la faptul c toate celelalte intervenii poteniale au fost egal aplicate la pacienii fr i cu diabet,
mortalitatea la 24 h la pacienii cu diabet a fost normalizat iar mortalitatea intraspitaliceasc a fost egal la
cele dou grupuri.327
Abordarea terapiei curente pentru controlul glicemic
La persoanele cu diabet tip 1 standardul de aur pentru
terapie este insulinoterapia intensiv, bazat pe nutriia
adecvat i pe monitorizarea proprie a glicemiei, cu scopul atingerii HbA1c <7%. Episoadele de hipoglicemie trebuie s moduleze titrarea terapiei i este bine s fie sub
15/100 pacieni -ani.310,328
n diabetul tip 2, un exist nc o abordare farmacologic comun acceptat. Diferite asocieri au fost favorizate pentru obiectivele HbA1c <7.0 sau 6.5%, 310,328,
329 (Tabelul 6).

Tabelul 6. Obiectivele glicemice ale ngrijirii pacientului cu diabet recomandate de diferite organizaii 107,110,420
Organizatii

HbA1c (%) GB (mmol/L) Peak GP(mmol/L)

ADA

<7

IDF-Europa 6.5

<6.7 (120)a

Niciunul

6.0 (108)a

7.5 (135)a

AACE

6.5

<6.0 (108)a

<7.8 (140)a

GB=glicemie bazala; Peak GP=peak glicemic post-prandial

ADA=Asociaia American de Diabet; AACE =Asociaia American de Endocrinologie Clinic; IDF= Federaia Internaional de Diabet.
amg/dL.

Este descurajant c doar o mic parte din pacieni

ating obiectivul glicemic n studii efectuate pe termen
lung, ca de ex. UKPDS sau Steno 2.71,309 Cel mai mare
progres n tratamentul DZ tip 2 n ultimii ani a fost polifarmacia, iniial sugerat de cercettorii UKPDS.330 Un
concept de combinaie precoce a fost naintat cu intenia
de a maximiza eficien i de a minimaliza efectele secundare.
Este bazat pe faptul c o doz medie sre un efect de
~80% de reducere a glucozei, minimiznd potenialele

efecte secundare ca i creterea ponderal, discomfortul

gastrointestinal i riscul de hipoglicemie.331 Aceasta
include iniierea precoce a insulinoterapiei dac medicaia
oral de scdere a hiperglicemiei n doze i combinaii
adecvate, combinat cu stilul de via sntos nu pot s
ating obiectivele. IMC i riscul de hipoglicemie, insuficiena renal i insuficiena cardiac sunt determinante
majore pentru alegerea tratamentului 331 (Tabelul 7).

Tabelul 7. Poteniale probleme ale tratamentului farmacologic la pacienii cu DZ tip 2 331

Problema posibila

A se evita sau a se folosi judecata clinic

Cretere n greutate

Sulfonilureice, glinide, glitazone, insulina

Simptome gastrointestinale Biguanide, inhibitori de alfa-glucozidaz

Hipoglicemie

Sulfonilureice, glinide, insulina

Afectarea funciei renale

Biguanide, sulfonilureice

Afectarea funciei hepatice Glinide, glitazone, biguanide, inhibitori de alfa-glucozidaz

Afectare cardio-pulmonar Biguanide, glitazone
Vezi i Tabelul 5.
a
Prezena strilor edematoase sau a tulburrilor de profil lipidic pot necesita atenie deosebit.

n plus, stadiul bolii i fenotipul metabolic preponderent 331334 trebuie s fie luate n considerare pentru
individualizarea terapiei n funcie de necesitile pacientului. O strategie de selectare a diverselor opiuni farmacologice de scdere a glicemiei pe baza unor cunotine

detaliate asupra situaiei glucometabolice este subliniat

n Tabelul 8. Folosirea metforminului ncepe s fie o
opiune important pentru monoterapie i pentru terapia
combinat, inclusiv insulina, innd cont de faptul c nu
are contraindicaii.291

Tabelul 8. Selectarea terapiilor de scdere a glicemiei conform statusuluiglicometabolic 331

Hiperglicemie
postprandial

Inhibitori de alfa-glucozidaz, sulfonilureice cu aciune de scurt durat, glinide, insuline cu

durat scurt de aciune sau analogi de insulin

Hiperglicemie bazal

Biguanide,sulfonilureice cu aciune de lung durat, glitazone, insuline cu aciune de lung

durat sau analogi de insulin

Rezistena la insulin

Biguanide, glitazone, inhibitori de alfa-glucozidaz

Deficit de insulin

Sulfonilureice, glinide, insulin

Terapia multicomponent de succes necesit monitorizarea proprie a glicemiei pentru a asigura c obiectivele
metabolice sunt atinse. Din nou, regimurile de monitorizare proprie depind de tipul de terapie folosit i de
fenotipul metabolic. Evident, dac se dorete o glicemie
cvsi normal, trebuie luat n considerare glicemia postprandial, pe lng cea bazal. Monnier i col.313 au
artat c pentru a atinge un bun control glicemic, HbA1c
<8%, este nevoie de msuri specifice scderii glicemiei
postprandiale, tratamentele care amelioreaz doar glicemia bazal nu sunt suficiente. Monitorizarea glicemiei

este avantajoas n DZ tip 2 netratat cu insulin, dup

cum demonstreaz studii recente. 311,312
Exist tot mai multe dovezi c un obiectiv glicemic
apropiat de normal este avantajos pentru reducerea BCV
la persoanele cu diabet. Totui, confirmarea dovedit a
acestui fapt mai este ateptat. Obiectivele glicemice
recomandate pentru cei mai muli din pacienii cu DZ tip
1 i 2 sunt prezentate n Tabelul 6. Ele trebuie oricum, s
fie individualizate mai ales n vederea riscului de hipoglicemie i a altor efecte secundare specifice terapiei.

Dislipidemia

Recomandri

Clasaa Nivelb

LDL i HDL colesterolu crescute sunt factori de risc importani la persoanele cu diabet

Statinele sunt ageni de prim intenie pentru scderea LDL colesterolului la pacienii cu diabet

La pacienii cu diabet i BCV, terapia cu statine trebuie iniiat indiferent de LDL colesterolul
bazal, cu un obiectiv de <1.82.0 mmol/L (<7077 mg/dL)

Terapia cu statine ar trebui luat n considerare la adulii cu DZ tip 2, fr BCV, dac colesterolul
>3.5 mmol/L (>135 mg/dL), tratamentul avnd ca obiectiv reducerea LDL cu 30-40%

IIb

Datorit riscului crescut de BCV , se sugereaz ca tuturor pacienilor cu DZ tip 1 peste 40 de ani s IIb
li se recomande statine. La pacienii ntre 1839 ani (fie tip 1 fie tip 2), terapia cu statine trebuie
luat n considerare atunci cnd ali factori de risc sunt prezeni, de ex nefropatia, controlul glicemic
slab, retinopatia, hipertensiunea, hipercolesterolemia, trsturi ale sindromului metabolic sau
antecedente familiare de boal vascular prematur

La pacienii cu diabet i hipertrigliceridemie >2 mmol/L (177 mg/dL) remanent dup corectarea
LDL colesterolului cu statine, terbuie crescut doza de statine pentru a reduce obiectivul secundar,
colesterolul non HDL. n unele cazuri este necesar adugarea de acid nicotinic, ezetimib sau
fibrai.

IIb

Clasa de recomandri.
Nivelul de dovezi

Cadru i epidemiologie
Ca i parte a sindromului metabolic i a statusului prediabetic, dislipidemia n diabetzl zaharat de tip 2 este
adesea prezent la momentul diagnosticului. Ea persist
n ciuda terapiei hipoglicemiante i necesit terapie specific cu diet, stil de via i medicaie. n mod tipic
exist o hipertrigliceridemie moderat HDL colesterol redus i o lipemie post prandial anormal. Colesterolul
total i cel LDL sunt similare cu cele ale persoanelor fr
diabet; particulele LDL sunt mici i dense, ceea ce se
asociaz cu aterogenicitate crescut i exist o acumulare
de particule bogate n colesterol, care sunt de asemenea
aterogene.
Dislipidemia este comun n tipul 2 de diabet. n studiul Botnia (4483 brbai i femei n vrst de 3570 ani;
1697 cu diabet i 798 cu STG), prevalena hipoHDL
colesterolemiei [<0.9 mmol/L (35 mg/dL) la brbai i
<1.0 mmol/L (39 mg/dL)la femei] i/sau trigliceride plasmatice crescute [>1.7 mmol/L (151 mg/dL)] a fost de
pn la de trei ori mai mare la cei cu diabet i de pn la
dou ori mai mare la cei cu GBM n comparaie cu cei cu
toleran normal la glucoz. 131 n acest studiu i n
altele, prevalena dislipidemiei a fost mai pronunat la
femei dect la brbai.
Dislipidemia i riscul vascular
Dei colesterolul total i LDL la pacienii cu diabet tip
2 este similar la paciencu diabet i la subiecii fr diabet, aceste componente reprezint factori de risc vascular
importani 335337 Date observaionale din UKPDS au
demonstrat c o creter de 1 mmol/L (38.7 mg/dL) a LDL
colesterolului a fost asociat cu o cretere cu 57% a
BCV. HDL colesterolul sczut este de asemenea un predictor important al bolii vasculare UKPDS, o creter cu

0.1 mmol/L (4 mg/dL) este asociat cu o scdere de 15%

a BCV.336 Relaia independent a trigliceridelor crescute
cu riscul vascular rmne controversat. Oricum, dat
fiind interaciunea complex dintre trigliceride i alte lipoproteine i variaia inerent a concentraiilor trigliceridelor, este clar c determinarea relaiei bolii vasculare/trigliceride prin modele matematice ca de exemplu
analiza de regresie multivariat, este foarte probabil s
ntmpine probleme. ntr-o meta-analiz a unor studii
populaionale de cohort, media excesului de risc asociat
cu o cretere de 1 mmol/L (89 mg/dL) a trigliceridelora
fost de 32% la brbai i de 76% la femei.338 Dup ajustarea pentru HDL cholesterol, excesul de risc s-a njumtit la 37% la femei i la 14% la brbai, dar a rmas
statistic semnificativ. Nivele crescute de trigliceride i de
HDL colesterol sczut a fost legat semnificativ de toate
evenimentele coronariene i de mortalitatea coronarian
la o cohort mare de pacieni cu diabet tip 2 urmrii timp
de 7 ani. 339

Beneficiile terapiei cu statine

Prevenire secundar
Dei nici un trial de prevenire secundar nu a fost
realizat ntr-o populaie diabetic specific exist suficiente dovezi din analize post hoc de subgrupuri asupra
5000 pacieni cu diabet, inclui n trialuri majore, i care
au concluzionat c exist beneficii similare n reducerea
numrului de evenimente (coronare sau AVC) ca i la
pacienii fr diabet.
Dou analize post hoc ce includ pacieni cu diabet au
fost efectuate n cadrul Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). n acest studiu, simvastatinul a fost comparat cu placebo la pacieni (n=4444) cu BAC i colesterol ntre 5.5 i 8 mmol/L (193 i 309 mg/dL).341 Iniial,

202 pacieni (vrsta medie 60 years, 78% brbai) aveau

diabet cunoscut, un numr mic i probabil o populaie
atipic deoarece erau hipercolesterolemici i criteriul de
includere referitor la trigliceride era relativ redus, la
<2.5 mmol/L (220 mg/dL). Modificrile lipidice la acest
subgrup au fost similare cu cele observate n general.
Terapia cu simvastatin a fost asociat cu o reducere de
55% a evenimentelor coronariene majore (P=0.002).
Numrul pacienilor cu diabet a fost insuficient pentru a
examina impactul pe care simvastatina l-a avut asupra
rezultatului primar al studiului, mortalitatea general, dei
a existat o reducere nesemnificativ de 43%.342 O alt
analiz a 4S a identificat 483 pacieni cu diabet prin
glucoza plasmatic iniial. n aceast cohort a existat o

reducere semnificativ de 42% a evenimentelor coronare

majore i o reducere cu 48 % a revascularizrilor. 343
Aceste rezultate iniiale au fost sprijinite i de studii
ulterioare de prevenire secundar mai ales de Heart
Protection Study (HPS; Tabelul 9). Este clar c pacienii
cu diabet prezint reduceri similare ale riscului relativ
comparativ cu cei fr diabet. Dat fiind riscul absolut mai
mare la aceti pacieni, NNT (bumr necesar de tratat)
pentru a preveni un eveniment cardiovascular este mai
mic. Oricum, riscul rezidual la pacienii cu diabet rmne
crescut, n ciuda tratamentului statinic, subliniind
necesitatea unui management integrativ, care, dup cum
am mai precizat, cuprinde mult mai mult dect scderea
lipidelor.

Tabelul 9. Subgrupe de pacieni cu DZ n trialurile de prevenire secundar cu statine i reducerea

corespunztoare a riscului la pacienii cu i fr diabet. 112,123,153,154,341,342,344
Variabile

Trial

4S Diabet
n=202

4S Reanaliza
Diabet
n=483

HPS Diabet
n=3050

CARE Diabet
n=586

LIPID Diabet
n=782

LIPS Diabet
n=202

GREACE
Diabet
n=313

Tip de eveniment

Tratament

Proporia de
evenimente(%)

Reducerea riscului
relativ (%)

Diabet

Grupe de pacieni

Nu

Da

Toti

Diabet

Simvastatina 19

23

32

55

Placebo

27

45

Simvastatina 19

24

32

42

Placebo

26

38

Simvastatina 20

31

24

18

Placebo

25

36

Pravastatina

12

19

23

25

Placebo

15

23

Pravastatina

19

29

24

19

Placebo

25

37

Fluvastatina

21

22

22

47

Placebo

25

38

Moarte BC, IM non-fatal,

revascularizare, AI, ICC, AVC

Atorvastatina 12

13

51

58

ngrijire standard

25

Moarte BC sau IM non-fatal

Moarte BC sau IM non-fatal

Eveniment coronarian major, AVC

sau revascularizare

Moarte BC sau IM non-fatal

Moarte BC, IM non-fatal,

revascularizare

Moarte BC, IM non-fatal,

revascularizare

30

4S, Scandinavian Simvastatin Survival Study; HPS, Heart Protection Study; CARE, Cholesterol and Recurrent Events Trial; LIPID, Long-Term
Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease Study; LIPS, Lescol Intervention Prevention Study; GREACE, Greek Atorvastatin and CHD
Evaluation Study.
BC=boala coronarian; IM=infarct miocardic; AVC=accident vascular cerebral; AI=angina instabil; ICC=insuficien cardiac congestiv

Cnd rezultatele trialurilor cu statine se adreseaz

gradului reducerii LDL, rezultatele arat o relaie destul
de liniar. Mai recent, s-a testat beneficiul potenial adugat atingerii unui LDL colesterol mai mic dect cel atins
nainte n trialul Pravastatin or Atorvastatin Evaluation
and Infection Therapy (PROVE-IT), terapia standard cu
statine (pravastatin 40 mg/zi) a fost comparat cu terapia
intensiv (atorvastatin 80 mg/day) la 4162 pacieni aflai
la pn la 10 zile de la un SCA, urmrii pe o perioad
medie de 24 luni.345 Terapia mai intensiv a atins o
medie a LDL de 1.6 mmol/L (62 mg/dl)] a fost asociat
cu o reducere semnificativ 16% a riscului de evenimente
cardiovasculare, comparativ cu terapia standard [media
LDL 2.5 mmol/L (97 mg/dL)]. PROVE-IT a inclus 734
pacieni diabetici (18%) i nu s-a constatat heterogenitatea efectului n acest subgrup.
Trialul Treat to New Targets (TNT) a raportat efectele
terapiei intensive cu statine (atorvastatin 80 mg/zi) comparativ cu (atorvastatin 10 mg/day) 1001 pacieni cu BAC
stabil.346 Terapia ntensiv [media LDL colesterol
2.0 mmol/L (77 mg/dL)] a fost asociat cu o reducere a
riscului de 22%, fa de terapia standard [media LDL
colesterol 2.6 mmol/L (101mg/dL)], pe o periaod medie
de urmrire de 4.9 ani. ntr-o analiz recent de subgrup
TNT, rezultatele terapiei intensive fa de terapia standard au fost communicate pentru 1501 pacieni cu diabet.
735 au primit atorvastatin 10 mg/zi, 745 au avut atorvastatin 80 mg/zi. Media LDL colesterolului la sfritul
tratamentului a fost de 2.6 mmol/L (99 mg/dL) la atorvastatin 10 mg i 2.0 mmol/L (77 mg/dL) cu atorvastatin
80 mg. Un eveniment primar a survenit la 135 pacieni
(17.9%) care au primit atorvastatin 10 mg, comparativ cu
103 pacieni (13.8%) care au prmit atorvastatin 80 mg
(rata hazardului 0.75; P=0.026). Diferene semnificative
ntre grupe n favoarea atorvastatinei de 80 mg au fost
observate n timp pentru evenimente cerebrovasculare
[0.69 (0.480.98), P=0.037] i pentru orice eveniment
cardiovascular [0.85 (0.731.00), P=0.044].181
Obiective terapeutice pentru prevenirea secundar
Pe baza dovezilor rezultate n urma trialurilor controlate i randomizate Third Joint European Societies Task
Force on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical
Practice347 a recomandat obiectivele de tratament pentru
pacienii cu BCV a colesterolului total de <4.5 mmol/L
(174 mg/dL) i a LDL colesterolului <2.5 mmol/L
(97 mg/dL). Acest obiectiv LDL este similar cucel al
Adult Treatment Panel III (ATP III) al Cholesterol Education Programmedin SUA.348 Ghidurile recente au fost
revizuite de National Cholesterol Education Programme
in the light of recent RCTs.348 Astfel, pentru pacieni cu
risc foarte crescut, inclusiv cei cu diabet i BCV simptomatic, se sugereaz un obiectiv terapeutic al LDL
1.8 mmol/L (70 mg/dL).
Prevenirea primar
Dat fiind riscul foarte mare de BCV la pacienii diabetici, mpreun cu mortaliatea mai mare asociat cu
primul eveniment cardiovascular, prevenirea primar de
reducere a lipidelor este o component important a strategiei globale de prevenire la pacienii cu diabet tip 2.
Informaii de la trialuri clinice randomizate sunt disponibile pentru cohorte extinse de pacieni cu diabet nclui n
HPS 344 i Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialLipid Lowering Arm (ASCOT-LLA).349 n ASCOT-

LLA, atorvastatina de 10 mg a fost comparat cu placebo

la 10305 pacieni hipertensivi cu colesterol total non
bazal ( jeun) de 6.5 mmol/L (251 mg/dL) sau mai puin
din care 2532 aveau diabet tip 2. Terapia cu atorvastatin a
fost asociat cu o reducere de 36% a IM non fatale i a
BAC fatal, dup o urmrire medie de 3.3 ani. Testele de
heterogenitate au artat c persoanele cu diabet
(n=2532) au rspuns n mod similar, dei au fost prea
puine evenimente (n=84) pentru a putea efectua o analiz
fiabil a efectului n acest subgrup. n HPS, au fost 2912
pacieni cu diabet fr boal simptomatic vascular.344
n aceast cohort, reducerea riscului a fost de 33%
(P=0.0003) cu simvastatin 40 mg/zi. Studiul The Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), a comparat atorvastatin 10 mg cu placebo, la o populaie de
pacieni cu diabet tip 2 (n vrst de 4075 ani) fr
colesterol crescut [LDL iniial 3.0 mmol/L (116 mg/dL)],
dar cu un singur alt factor de risc pentru BCV: hipertensiune, retinopatie, proteinurie, sau fumat. Dup o
perioad medie de 3.9 ani, reducerea riscului pentru un
prim eveniment cardiovascular major a fost de 37%
(P=0.001). n toate trei trialurile, nu a existat nici o
heterogenitate a efectului n privina LDL colesterolului
sau a altor valori lipidice iniiale.350
Obiective terapeutice pentru prevenirea primar
n Ghidurile Comune Europene (Joint European
Guidelines), obiectivele terapiei aplicate pacienilor cu
diabet pentru prevenire primar sunt similare cu cele
recomandate pacienilor cu boal simptomatic: colesterol <4.5 mmol/L (<174 mg/dL) and LDL <2.5 mmol/L
(<97 mg/dL). Pacienii cu diabet tip 1 i proteinurie sunt
inclui n aceste recomandri.347 n ATP III, majoritatea
pacienilor cu diabet fr boal simptomatic sunt considerai cu risc nalt i se sugereaz un nivel LDL de
<2.6 mmol/L (100 mg/dL). Deoarece pacienii cu diabet
din HPS i CARDS cu LDL colesterol redus au un beneficiu similar legat de terapia cu statine cu al celor cu LDL
mai mare, se ridic o important problem clinic: dac
s se iniieze sau nu terapia cu statine la pacienii al cror
LDL colesterol este deja <2.6 mmol/L (<100 mg/dL).
Aceast decizei este n prezent lsat la latitudinea judecii clinice.346 La acei pacieni cu diabet considerai a
avea un risc sczut, terapia medicamentoas poate fi
ntrziat dac LDL-colesterolul este <3.4 mmol/L
(<131 mg/dL). Recent, ADA indic la pacienii cu diabet
i colesterol total >3.5 mmol/L (>135 mg/dL), terapia cu
statine pentru a atinge o reducere a LDL cu 3040%
indiferent de LDL iniial.351
La pacienii cu diabet tip 1 care au un risc crescut de
BCV pe toat durata vieii, nu exist nc dovezi n privina rolului terapiei n prevenirea primar.

Trialurile cu fibrai
Exist mult mai puine informaii disponibile din trialuri randomizate i controlate care s elucideze aplicabilitatea practic a terapiei cu fibrai n comparaie cu statinele. n trialul Veterans Administration HDL Trial
(VAHIT), gemfibrozilul a fost comparat cu placebo la
2531 brbai cu BAC i HDL colesterol sczut [HDL
iniial 0.8 mmol/L (31 mg/dL)] i un LDL relativ normal
[LDL iniial 2.8 mmol/L (108 mg/dL)]. Dup o urmrire
medie de 5.1 ani, terapia cu gemfibrozil a fost asociat cu
o reducere a riscului de 22% n privina rezultatelor
primare IM non-fatal sau deecs din cauze coronare, AVC

i IM (P=0.006). la un subgrup de 309 pacieni cu diabet,

un rezultat compozit alctuit din deces coronar, AVC i
IM a fost redus cu 32% (decesul coronar cu 41% i AVC
cu 40%). Acest trial a sugerat beneficii peste scderea
LDL, gemfibrozilul nu a modificat nivelulLDL ci a crescut nivelul HDL colesterolului cu 6% iar trigliceridele au
sczut cu 31%.353,354
Studiul FIELD (Fenofibrate Intervention and Event
Lowering in Diabetes) a evaluat efectele fenofibratului
micronizat (200 mg/zi) comparativ cu placebo n diabetul
tip 2 cu (n=2131) i fr (n=7664) BCV preexistent.355
Dup o durat medie de 5 ani, tearpia cu fenofibrat s-a
asociat cu o reducere rlativ a riscului de 11% (HR 0.89,
95% CI 0.751.05) la rezultatele primare, adic la decesele BAC i IM nonfatal, care nu au atins semnificaie
statistic (P=0.16). IM non-fatal a fost redus semnificativ
(HR 0.76, 95% CI 0.620.94; P=0.01), darmortalitatea
BACa avut o cretere nesemnificativ (HR 1.19, 95% CI
0.901.57; P=0.22). Totalul evenimentelor cardiovasculare (deces cardiac, IM AVC, revascularizare coronarian
i carotidian) a fost redus semnificativ de terapia cu
fenofibrat (P=0.035). Mortalitatea total a fost 6.6% la
grupul placebo i 7.3% la grupul cu fenofibrate (P=0.18).
La o analiz post hoc, fenofibratul a fost asociat cu reducerea evenimentelor coronare la pacienii fr BCV dar
nu la cei cu BCV preexistet (P=0.03 pentru interaciuni
statistice).
Au existat mai multe conjuncturi privind rezultatele
studiului FIELD. Gradul dislipidemiei iniiale [colesterol
total 5.0 mmol/L (195 mg/dL), trigliceride totale
2.0 mmol/L (173 mg/dL), LDL colesterol 3.1 mmol/L
(119 mg/dL), i HDL colesterol 1.1 mmol/L (43 mg/dL)]
a fost insuficient pentru a demonstra efectul optim al

medicamentului. n trialul Veterans Administration HDL,

un studiu de prevenire secundar care a demonstrat un
rezultat pozitiv cu gemfibrozil, colesterolul iniial a fost
de 0.8 mmol/L. Ali posibili factori de confuzie au fost: o
proporie mai mare de pacieni tratai cu statine n grupul
placebo, efectul potenial advers al fenofibratului asupra
nivelelor de homocistein (o cretere de 3.7 mol/L) i
impactul relativ mic n reducerea LDL colesterolului i
creterea HDL colesterolului (numai 2% la sfritul studiului). Oricum, concluzia major ca urmare a studiului
FIELD a fost c strategiile terapeutice rmn neschimbate
i c statinele rmn tratamentul de elecie la majoritatea
pacienilor cu diabet.
Ghiduri pentru HDL colesterol i trigliceride
Dat fiind lipsa de informaii provenite de la trialuri
controlate randomizate, ghidurile sunt mai puin specifice
n privina obiectivelor pentru HDL colesterol i trigliceride. Oricum, ghidurile comune europene recunosc
HDL colesterol sczut [<1 mmol/L (39 mg/dL) la brbai
i <1.2 mmol/L (46 mg/dL) la femei] i trigliceridele a
jeun >1.7 mmol/L (151 mg/dL) ca marker ai risculu
cardiovascular crescut. n reactualizarea recent a ATP
III pentru pacieni considerai cu risc foarte crescut, ca i
cei cu diabet i boal vascular simptomatic, trigliceride
crescute i HDL colesterol sczut, se pot combina fibraii
sau acidul nicotinic cu un medicament ce reduce
LDL.348 Cnd trigliceridela sunt >2.3 mmol/L
(>189 mg/dL) dar LDL colesterolul este n limitele obiectivelor ca urmare a terapiei statinice, se stabilete un
obiectiv secundar al tratamentului non-HDL colesterolului (colesterol total minus HDL colesterol) s fie cu
0.8 mmol/L (31 mg/dL) mai mare dect obiectivul LDL
colesterolului.

Tensiunea arterial

Recomandri

Clasaa Nivelb

La pacienii cu diabet i hipertensiune, obiectivul recomandat pentru controlul tensiunii arteriale

este de <130/80 mm Hg

Riscul cardiovascular la pacienii cu diabet i hipertensiune este substanial crescut. Riscul poate fi
redus efectiv cu tratament antihipertensiv.

Pacienii diabetici necesit de obicei o combinaie de mai multe antihipertensive pentru un control
tensional satisfctor

Pacienilor cu dabet ar trebui s li se prescrie un inhibitor al sistemului renin angiotensin ca parte

a tratamentului antihipertensiv

Screeningul pentru microalbuminurie i terapia adecvat de reducere a tensiunii arteriale inclusiv

Inhibitorii ECA i blocanii receptorului angiotensinei II amelioreaz morbiditatea micro-i
macrovascular n diabetul tip 1 i 2

Clasa de recomandri.
Nivelul dovezilor.

Cadrul problemei
Hipertensiunea este de pn la de trei ori mai frecvent la pacienii cu diabet tip 2 dect la subiecii non
diabetici 356,357 i este des ntlnit i n tipul 1. n acest
ultim caz, nefropatia precede de obicei hipertensiunea
care apoi accelereaz progresia complicaiilor micro- i
macrovasculare. Obezitatea, vrsta i debutul bolii renale,

cresc n continuare prevalena hipertensiunii la pacienii

cu diabet.358
Diabetul i hipertensiunea sunt factori de risc adiionali pentru ateroscleroz i BCV, iar hipertensiunea favorizeaz riscul pentru asemenea boli, mai mult la pacieni
cu diabet dect la hipertensivii normoglicemici, dup cum
a demonstrat Multiple Risk Factor Intervention Trial
359,360 i studiul PROspective CArdiovascular Munster

(PROCAM).361 Exist cteva motive pentru acest risc

crescut, unul este susceptibilitatea crescut la stersul
parietal indus de presiune Miocardul diabetic este de
asemenea mai sensibil la ali factori de risc pentru BCV,
crescnd riscul de hipertrofie miocardic, ischemie i
insuficien cardiac.362 Mai mult, nefropatia diabetic
este puternic accelerat de tensiunea arterial crescut
crein un cerc vicios odat ce hipertensiunea i nefropatia
sunt prezente.363 Trebuie observat c stenoza de arter
renal poate fi responsabil de insuficiena renal i de
hipertensiunea arterial la pacientul diabetic. Screeningul pentru aceast afeciune este garantat la pacieni cu
hipertensiune refractar i/sau insuficien renal.
Obiectivele tratamentului
Studiile UKPDS i Hypertension Optimal Treatment
(HOT) au artat c o startegie intensiv de scdere a
tensiunii arteriale se asociaz cu o inciden sczut a
complicaiilor cardiovasculare la pacienii cu diabet.364,365 Diferite manifestri, inclusiv AVC i boala
renal au fost mult reduse la pacienii randomizai la tratament de control riguros al tensiunii arteriale n comparaie cu cei randomizai la un control mai puin strict.
Exist un consens general care recomand ca obiectivele
tensionale s fie mai mici la pacienii cu diabet
(<130/80 mm Hg) dect la cei fr diabet (<140/90 mm

Hg). Dac tolereaz, pacienii diabetici cu nefropatie ar

terbui s fie tratai la obiective chiar mai mici. O scdere
accentuat a tensiunii arteriale poate crete iniial
creatinina seric dar va avea eefct bun pe termen lung.
Cum trebuie redus tensiunea arterial?
Interveniile asupra stilului de via trebuie s
reprezinte baza teatamentului tuturor pacienilor cu hipertensiune. Dei este important, modificrile acestea nu
sunt suficiente pentru un control adecvat al tensiunii arteriale. Cei mai muli pacieni au nevoie de tratament
farmacologic i adesea de o combinaie de mai multe
hipotensoare. Registele cu pacieni i trialurile clinice au
relevat faptul c muli pacieni cu diabet nu ating
obiectivele recomandate <130 mm Hg sistolica i
<80 mm Hg diastolica.366,367 Astfel, exist un potenial
considerabil pentru ameliorarea managementului pacientului. Numai cteva studii clinice randomizate mari cu
antihipertensive au fost n mod specific orientate spre
pacienii cu diabet. Oricum, cteva trialuri controlate
placebo, cu subgrupe mari de pacieni cu diabet au raportat rezultate specifice. (Tabelul 10). S-a observat repetat o
reducere a riscului pentru evenimente cardiovasculare
ulterioare la pacienii cu tratament activ n comparaie cu
cei cu placebo. Acest lucru este comun tuturor tipurilor
de medicamente hipotensoare studiate.

Tabelul 10. Efectele tratmentului cu antihipertensive n comparaie cu placebo sau cu tratament mai puin intensiv,
raportat n trialuri clinice randomizate
Trial

Tratamente comparate

Rezultate primare

Reducerea riscului (%)

Absolut
diabet

Relativ
diabet

Yes No Yes No

HDFP383

Diuretic vs. terapie standard

Mortalitate global

27

21 4.2

3.0

SHEP368

Diuretic vs. placebo

AVC

54

23 8.8

3.1

Syst-EUR370

BCC vs. placebo

AVC

69

36 18.3 4.5

HOT365

<80 mm Hg TAD vs. <90 mm Hg TAD IM/AVC/mortalitateCV 51

11 12.5 1.0

HOPE372,373 IECA vs. placebo

IM/AVC/mortalitateCV 25

21 4.5

2.2

AVC=accident vascular cerebral; BB=beta blocant; BCC=blocant canale de calciu; CV=cardiovascular; IECA=inhibitor al enzimei de conversie a
angiotensinei; TAD=tensiune arteriala diastolica.

Utilizat ca medicaie de prim intenie efectele benefice ale diureticelor, beta-blocantelor (BB), blocante ale
canalelor de calciu i inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei sunt nine documentate.368373 Recent sau comparat ntre ele diferite medicamente antihipertensive (Tabelul 11). Blocada sistemului renin angiotensin
are o valoare special, mai ales cnd se trataeaz pacieni
hipertensivi cu diabet aflai la risc cardiovascular foarte
crescut.368376 Dovezi recente sprijin eficacitatea
inhibitorilor mai degrab dect a blocantelor canaleleor
de claciu ca terapie de prim intenie pentru a preveni sau
ntrzia microalbuminuria la pacienii cu diabet.377 n
studiul Losartan Intervention For Endpoint reduction in

hypertension study (LIFE), recrutarea pacienilor cu risc

nalt datorit hipertrofiei ventriculare, terapia de reducere
a a tensiunii arteriale iniiat cu losartan (inhibitor al
receptorului angiotensinei II) a fost mai eficient n reducerea evenimentelor cardiovasculare dect betablocantul
selectiv, atenolol. n acest studiu efectul benefic al losartanului a fost chiar mai evident la populaia diabetic, cu
o diferen statistic semnificativ i la mortalitatea de
orice cauz.378 Trebuie remarcat c marea majoritate a
pacienilor din ambele gupuri au primit hidroclorotiazid
pe lng blocantul receptorului angiotensinei sau betablocant.

Tabelul 11. Efectele tratamentului exprimate ca rata hazardului (HR) (95% CI) n trialurile clinice randomizate ce
compar tratamente antihipertensive diferite la pacieni cu diabet tip 2
Trial

Tratamente
comparate

BCa

Efecte asupra diferitelor variabile

AVC

Mortalitate

Mortalitatea CV

UKPDS364

IECA vs. BB

1148 ns

ns

ns

ns

FACET375

IECA vs. BCC

380

ns

ns

ns

ns

ABCD374

IECA vs. BCC

470

0.18 (0.07
0.48)

ns

ns

ns

CAPPP376

IECA vs. BB/Tz

572

0.34 (0.17
0.67)

ns

0.54 (0.310.96)

0.48 (0.211.10)

STOP-2384

IECA vs. BB/Tz

488

0.51 (0.28
0.92)

ns

ns

ns

STOP-2384

BCC vs. BB/Tz

484

ns

ns

ns

ns

NORDIL385 BCC vs. BB/Tz

727

ns

ns

ns

ns

INSIGHT386 BCC vs. BB/Tz

1302 ns

ns

ns

ns

ALLHAT380 BCCvs. Tz

6929 ns

ns

ns

nr

ALLHAT380 BCC vs. Tz

7162 ns

ns

ns

nr

LIFE378

BRA/Tz vs. BB/Tz 1195 ns

0.79 (0.551.14) 0.61 (0.450.84)

ASCOT387

BCC/IECA vs.
BB/Tz

Evenimente cardiovasculare majore combinate 0.86

(0.760.98)

5145 nr

0.63 (0.420.95)

AVC=accident vascular cerebral; BRA=blocant de receptor de angiotensina; BC=boala coronariana; BCC=blocant de canale de calciu;
BB=betablocant; CV=cardiovascular; IECA=inhibitor de enzima de conversie a angiotensinei; Tz=tiazid; ns=nesemnificativ; nr=neraportat;
a
Mai ales IM

Reducerea riscului absolut prezentat n Tabelul 10,

cauzat de tratamentul hipertensiunii la pacienii cu diabet este mai mare dect la cei fr diabet. Scopul principal al tratamentului hipertensiunii la pacienii cu diabet
este de a reduce tensiunea arterial i este mai puin
important prin ce mijloace sau prin ce tratament se realizeaz.
Un inhibitor al sistemului renin angiotensin aldosteron ar trebui s fac parte din combinaia farmacologic. Este important s se monitorizeze funcia renal la
instituiraea tratamentului cu IECA sau blocant al receptorului angiotensinei, n special cnd exist riscul deteriorrii funciei renale n prezena stenozei de arter
renal.182
Un fapt mult discutat n ultima decad a fost dac
aciunile metabolice ale medicaiei antihipertensive sunt
importante pentru rezultatele cardiovasculare pe termen
lung. Ise tie foarte bine c tiazidicele i BB se asociaz
cu creterea riscului de apariie al diabetului tip 2 fa de
tratementul cu blocante ale canalelor de calciu i inhibitorii sistemului renin angiotensin aldosteron.379,380
Nu se tie totui dac tratamentul cu tiazide sau BB la

pacieni cu DZ 2 cunoscut are efecte metabolice adverse

de importan clinic, inclusiv un risc crescut de evenimente cardiovasculare. n trialul Antihypertensive and
Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial
(ALLHAT), rezultatele au fost similare la subgrupurile
tratate cu diuretic, IECA sau blocant de canale de calciu.381 Dar n acest studiu subgrupul pacienilor cu GBM
a fost foarte mic n comparaie cu subgrupurile cu diabet
i normoglicemie. Din cauza efectelor metabolice negative, se recomand evitarea combinaiei tiazidelor cu
betablocantele ca prim intenie la pacienii hipertensivi
cu sindrom metabolic, dar devin necesare atunci cnd
obiectivul scderii tensiunii arteriale este mai important
dect mici alterri n statusul metabolic al pacientului.382
O observaie recent de interes potenial n explicarea
diferenelor dintre medicaiile ce au la baz atenolol/
tiazide cu cele care conin amlodipin/perindopril a fost
sugerat de studiul ASCOT.155 Tratamentul BB/tiazide
nu scade tensiunea arterial central la fel de mult ca i
cealalt combinaie. Se crede c acest lucru este legat de
protecia cardiovascular sczut a primei combinaii.

Managementul BCV
Boala arterelor coronare

Recomandri

Clasaa Nivelb

Startificarea precoce a riscului trebuie s fie parte integrant a evalurii pacientului cu diabet dup
un SCA

IIa

Obiectivele tratamentului din Tabelul 13, ar trebui subliniate i aplicate la fiecare pacient diabetic
dup un SCA

IIa

Pacienii cu IM acut i diabet ar trebui luai n considerare pentru terapie trombolitic la fel ca i
pacienii nediabetici

IIa

Ori de cte ori este posibil, pacienilor cu diabet i SCA trebuie s li se ofere o angiografie precoce
i revascularizare mecanic

IIa

BB reduc mortalitatea i morbiditatea la pacienii cu SCA

IIa

Aspirina trebuie dat cu aceleai indicaii i n doze similare la diabetici i

IIa

Inhibitorul agregrii trombocitare dependent de receptorul adenozin difosfat (ADP) (clopidogrel)

poate fi prescris la pacienii cu diabet n plus fa de aspirin

IIa

Adugarea unui IECA la alte terapii reduce riscul de evenimente cardiovasculare la pacienii cu
diabet i BCV.

Pacienii diabetici cu IM acut beneficiaz de pe urma unui control glucometabolic strict. Acesta
poate fi realizat prin diverse strategii terapeutice.

IIa

Clasa de recomandri.
Nivel de dovezi.

Epidemiologie
Diabetul i SCA
Diabetul este frecvent la pacinii cu SCA. Proporia
variaz ntre 19 i 23% n registrele multinaionale recente.389391 Cnd pacienii cu IM acut, dar fr diabet
cunoscut au fost supui unei probe TTGO, 65% au avut o
dereglare metabolismului glucidic (diabet nediagnosticat
25% i STG 40%), o proporie mult mai mare dect a
subiecilor control sntoi cu vrst i sex cu aceeai
distribuie, dintre care 65% au avut o reglare normal a
glicemiei 392,393 Studiul Euro Heart Survey on Diabetes
and the Heart, a recrutat pacieni din 25 de ri a ratat c
diabetul a fost nediagnosticat la 22% din pacienii internai n stare acut cu BAC, atunci cnd li s-a efectuat un
TTGO.395 Astfel, proporia general de pacieni cu
diabet ntre cei cu SCA pare s fie n jur de 45%.396
Implicaii prognostice
Mortalitatea intraspitaliceasc i pe termen lung dup
IM a sczut pe parcursul anilor, dar nu i la pacienii cu
diabet n aceeai msur. Pacienii cu diabet cunoscut,
internai cu SCA, au mortalitatate intraspitaliceasc mai

mare (11.7, 6.3, i 3.9% la cei cu IM cu i fr supradenivelarea ST i angin pectoral instabil) dect
pacienii fr diabet (6.4, 5.1, i 2.9%) inclui n registrul
GRACE.389 Diabetul se asociaz cu o mortalitate
crescut pe termen lung, ajungnd la 1534% dup 1 an
i de pn la 43% dup 5 ani. Riscul relativ pentru mortalitatea general, dup ajustare pentru diferene ale
caracteristicilor de la iniiere, boli concomitente i tratament la iniiere, care sunt atribuibile diabetului, variaz
de la 1.3 la 5.4 i este uor mai mare la femei dect la
brbai. Pacienii cu diabet nou depistat au proporii
similare de reinfarctizare, AVC, i mortalitate la 1 an,
dup un IM acut dect pacienii cu diabet cunoscut
dinainte.406 Complicaiile majore la pacienii cu SCA
includ ischemia miocardic recurent, disfuncia ventricular stng, insuficiena cardiac sever, instabilitatea
electric reinfarctizarea, AVC sau decesul. Cele mai
multe din aceste complicaii sunt semnificativ mai frecvente la pacienii cu diabet (pentru o imagine de ansamblu mai larg vezi Tabelul 17 n documentul integral
www.escardio.org.388,391,397406

Tabelul 17. Trialuri publicate asupra interveniei cu insulinoterapie intensiv n bolile acute

Referine

Van den Berghe

et al.445

Van den Berghe

et al.659

Krinsley660 Grey and

Perdrizet661

Furnary
et al.662

Populaii de pacieni

Chirurgicali

Medicali

Chir/Med

Chirurgicali

Chirurgie
cardiac n DZ

Numr de pacieni

1548

1200/767a

1600

61

4864

Studiu randomizat

DA

DA

NU

DA

NU

Glicemia int

<6.1

<6.1

<7.8

<6.7

<8.3

Mortalitatea

Polineuropatie critic

Bacteriemie/Infecii
severe

Insuficiena renal acuta

Transfuzie de mas
eritrocitar

Durata ventilaiei
mecanice

Durata spitalizrii

Infecii ale plgii

sternale

a
Morbiditatea la toi pacienii cu intenie de tratament (n=1200); morbiditatea i mortalitatea la pacienii care au necesitat minim 3 zile pe secia de
terapie intensiv (n=767)

Riscul de deces asociat cu diabetul, ajustat statistic

pentru valori crescute, dup faza acut, indic rolul profund pe care l are dezechilibrul glicometabolic. Disglicemia la orice nivel duce la alterri ale metabolismului
substraturilor energetice, incusiv insulinorezisten, concentraii crescute deacizi grai liberi i exces de stres
oxidativ.201,408 Aceri factori metabolici sunt apoi favorizai la instalarea unui IM acut, cnd durerea toracic,
lipsa de aer i anxietatea duc la o cretere a tonusului
adrenergic indus de stres. Pacienii cu diabet au adesea o
BAC diseminat difuz, rezerv vasodilatatorie sczut,
activitate fibrinolitic redus,, agregabilitate plachetar
crescut, disfunci vegetativ i probabil cardiomiopatie
diabetic (pentru detalii vezi capitolul asupra patogenezei
n versiunea integral), toi factorii care trebuie luai n
considerare la alegerea terapiei. Lipsa de control a glicoreglrii poate avea efecte i pe termen lung. n diabetul
tip 2, controlul metabolic msurat ce glicemie bazal sau
HbA1c este un factor de risc major pentru o viitoare
boal coronarian. n plus, o glicemie mare la internare
este un predictor puternic al mortalitii intraspitaliceti i
i pe termen lung, la pacieni cu sau fr DZ.327,409,411
Principii de tratament
Cteva studii de registre au artat c pacienii cu
diabet nu sunt la fel de bine tratai ca i cei fr diabet n
privina terapiei bazate pe dovezi i intervenii coronare.324,404 Mai ales agenii trombolitici de tip hepa-

rinic sunt mai puin frecvent administrai. O explicaie

poate fi lipsa de simptome tipice, consecin a disfunciei
vegetative, la pacienii diabetici cu ischeme coronarian.
Prevalena raportat a ischemiei silenioase este de 10
20% la pacienii diabetici comparativ cu 14% la populaia nediabetic.264 Astfel, infarctele silenioase cu
simptome atipice sunt mai comune la pacienii cu diabet,
prelungind timpul pn la internare sau pn la diagnostic
i reducnd astfel posibilitate a de administra tratamentul
adecvat. Un alt motiv este c pacientul cu diabet este
considerat mai vulnerabil i c aceast boal are de fapt
contraindicaii relative la unele tratamente. Cu toate
acestea, asistena coronarian bazat pe dovezi, inclusiv
coornaroangiografia precoce i, dac este posibil, revascularizarea, este cel puin la fel de eficient la pacientul
diabetic ca i la cel nediabetic i nu exist indicaii pentru
o temere accentuat de efecte secundare.
Stratificarea riscului
Pacienii cu SCA i DZ concomitent, cunoscut sau
nou depistat, au un risc crescut de complicaii ulterioare.
O evaluare extins a riscului este important pentru identificarea pericolelor specifice i pentru evidenierea
obiectivelor pentru strategia managementului pe termen
lung.415,416 Aceasta include (i) o evaluare riguroas a
antecedentelor i a semnelor de boal periferic, renal i
cerebrovascular (ii) o evaluare atent a factorilor de risc
ca i lipidele serice i tensiunea arterial, a fumatului i a

obiceiurilor de via, (iii) evaluarea predictorilor clinici

inclusiv insuficiena cardiac, hipotensiunea i riscul de
aritmii cu atenie special asupra disfunciei vegetative ;
(iv) investigatrea ischemiei inductibile prin monitorizarea
segmentului ST, ecocardiografia de stres sau a scintigrafiei miocardice (orice metod este potrivit pentru pacientul individual i cadrul clinic); (v) determinarea viabilitii miocardice i a funciei ventriculare stngi prin
eco Doppler i/sau rezonan magnetic nuclear. Validitatea testului de efort fizic (sensibilitate/specificitate)
necesit o atenie special pentru depistarea ischemiei la
pacienii diabetici. Factori de confuzie pot s fie pragul
nalt pentru durere datorat disfunciei vegetative, boala
coronar multivascular, anomalii electrocardiografice, o
performan redus la testul de efort frecvent la pacienii
cu diabet, coexistena bolii periferice arteriale i medicaia multipl. n acest context, o evaluare clinic atent

i evluarea concentrat a rezultatelor de laborator sunt

foarte importante.
Obiective de tratament
Opiunile terapeutice disponibile, al cror scop este de
a optimiza funcia miocardic, reuesc s stabilizeze plcile vulnerabile, s previn evenimentele recurente prin
controlul activitii protrombotice i s intervin n
progresia leziunilor aterosclerotice, sunt expuse n
Tabelul 12.417,418 Recomandrile bazate pe dovezi
pentru prevenirea secundar sunt, n termeni generali,
valide pentru pacienii cu sau fr diabet. Strategia de
management trebuie s fie i mai ambiioas la prima
categorie de pacieni. Pentru o reducere echivalent a
riscului, numrul de pacieni care trebuie tratai pentru a
salva o via sau s previn un eveniment predefinit este
mai mic la diabetici datorit riscului absolut mai mare.

Tabelul 12. Opiunile de tratament bazate pe dovezile acumulate

Revascularizare
Medicaie antiischemic
Ageni antiplachetari
Ageni antitrombin
Prevenie secundar bazat pe:
Stil de via, incluznd dieta i activitatea fizic
Abandonarea fumatului
Blocarea sistemului renin-angiotensin
Controlul tensiunii arteriale
Medicaie hipolipemiant
Control glicemic
Obiectivele terapeutice importante sunt subliniate n
Tabelul 13, summariznd recomandrile pentru prevenirea secundar pe baza dovezilor acumulate, inclusiv
datele din ghidurile recente i din documentele consensuale.130,419421
Tratamentul specific
Tromboliza
O metaanaliz a 43 343 pacieni cu IM, din care 10%
cu diabet n antecedente, a artat c numrul de viei
salvate prin terapia trombolitic a fost de 37 per 1000
pacieni tratai n cohorta diabetic, comparativ cu 15 la
cei fr DZ.422 Astfel, datort riscului crescut, este
nevoie de a trata mai puine persoane pentru a salva o
via la pacienii diabetici, corespunztor unui beneficiu
absolut mai mare pentru trombolitice la pacieni diabetici
dect la nediabetici. Contraindicarea trombolizei la pacienii diabetici datorit unui risc crscut de hemoragie
ocular sau cerebral este doar un mit.
Revascularizrea precoce
Revascularizarea n decurs de 14zile dup un IM acut,
cu supradenivelare ST i non-ST, a cauzat o reducere cu
53% a mortalitii la 1 an la pacienii fr diabet i de
64% la cei cu diabet (15 vs. 5%; RR 0.36; 95% CI 0.22

0.61).424,425 Reperfuzia invaziv precoce la pacienii cu

diabet i angin instabil sau infarcte cu supradenivelare
non ST n trialul FRISC-II a dus la o reducere semnififcativ a evenimentelor finale predefinite compozite sau
decesul sau reinfarctarea miocardic de la 29.9 la 20.6%
(OR 0.61; 95% CI: 0.360.54).405 Impactul relativ al
strategiei invazive precoce a avut aceeai mrime la
pacienii diabetici i nediabetici. Aceasta nseamn c
datorit riscului absolut mare, beneficiul relativ a fost mai
mare la pacienii cu diabet dect la cei fr diabet. NNT
pentru a salva un deces sau un IM a fost de 11 la pacienii
diabetici i 32 la nediabetici.
Alegerea ntre intervenia coronar percutan i
bypass-ul atrerei coronare este discutat mai jos n acest
capitol..
Medicaia anti-ischemic
Beta-blokada
Dei utilizarea nerestrictiv a BB la pacienii cu diabet
este bazat n mare msur doar pe analize de subgrupuri
aceasta este recomandat datorit efectelor benefice cu o
baz fiziopatologic solid. Tratamentele post IM cu beta
blocante reduc mortalitatea n general, dup cum se arat
n analiza sistematic a publicaiilor tiinifice, a lui
Freemantle et al.426 din perioada 196697, cu 23% (CI:

1531%), ceea ce nseamn c un numr de 42 pacieni

trebuie tratai timp de 2 ani pentru a salva o via. BBs
sunt eficiente mai ales pentru scderea mortalitii postifarct i a noilor infarcte la pacieni cu antecedente de
DZ.427432 Astfel, BB orale sunt, n absena contraindicaiilor, recomandate pentru toi pacienii diabetici cu
SCA.427,428,433 Mai mult, sunt nclinai s dezvolte
insuficien cardiac i trialuri recente au documentat
efectele benefice ale betablocadei n insuficiena cardiac.541,543,544
Este rezonabil deci s individualizm alegerea medicaiei dintre beta blocante innd cont de condiiile concomitente i de tipul de tratament al diabetului. Antagoniti
beta 1 selectivi pot s fie preferai n cazul tratamentului
cu insulin iar antagoniti alfa-1-beta-adrenergic ca i
carvedilolul pot s ofere beneficii adiionale pacienilor
cu boal arterial periferic sau cu insulinorezisten crescut .434 Date contemporane aart c pacienii cu diabet
i BAC nu sunt suficient tratai cu acest tratament salvator de viei.394,397,404
Alte mediacmente
Nitraii i antagonitii calciului aparin medicamentelor antiischemice. Meta-analize recente nu art beneficii
de supravieuire pentru nici unul din aceast clas dei
efecte favorabile au fost consemnate pentru diltiazem la
pacienii cu infarcte cu supradenivelare non ST.418,435
Antagoniti ai canalelor de calciu cu aciune ndelungat
i nitraii nu sunt n general recomandate dar pot s aib
valoare de tratament simptomatic la paccieni deja tratai
cu BB sau cu contraindicaii la acestea..
Ageni anti-plachetari i ant-trombotici
S-a susinut dar nu s-a verificat dac pacienii cu diabet au nevoie de doze mult mai mari de aspirin pentru
suprimarea eficient a tromboxanului A2 derivat plachetar. O analiz sistematic a 195 trialuri a inclus peste
135 000 pacieni (4961 cu diabet) la risc de boal arterial crora li s-a administrat terapie antiplachetar sub
form de aspirin, clopidogrel, dipiridamol i antagoniti
ai glicoproteinei IIb/IIIa (separat sau n combinaii), au
artat c riscul de AVC, IM sau deces vascular a fost
redus cu ~25%.436 Beneficiile pentru pacienii cu diabet
au fost cu ceva mai mici. Experii Antithrombotic Trialists au concluzionat c doza optim eficient de aspirin
este de 75150 mg zilnic, cu o doz de ncrcare de 150
300 mg ce trebuie introdus atunci cnd este nevoie de
efecte immediate.
Efectul thienopiridines (Ticlopidine, Clopidogrel)
care blocheaz activarea plachetar dependent de receptorul adenozin difosphat (ADP), atunci cnd au fost adugate la aspirin, a fost favorabil la pacienicu angin
instabil i infarct cu supradenivelare non-ST, scznd
incidena decesului cardiovascular, IM sau AVC de la
11.4 la 9.3%; (RR 0.80; CI: 0.720.90).437 Rezultatele
trialului CURE au dus la recomandarea utilizrii clopidogrelului (75 mg zilnic) combinat cu aspirin (75
100 mg zilnic) pentru a fi continuate timp de 912 luni
dup un eveniment coronarian acut.418,438 Printre
pacienii cu diabet i boal vascular, clopidogrelul aduce
o mai bun protecie fa de evenimente severe(deces
vascular, reinfarctizare, AVC sau reinternri pentru ischemie) dect aspirina (RR 0.87; CI: 0.770.88;
CAPRIE).439,440

Inhibitori ACE (IECA)

Blocanii sistemului renin angiotensin (IECA) nu au
avantaje speciale la pacieii cu diabet comparativ cu cei
fr diabet n legtur cu IM, cu excepia unui studiu,
trialul GISSI-3. ntr-o analiz de subgrup instituirea
precoce a tratamentului cu lisinopril a redus mortalitatea
la pacienii cu diabet dar nu i la cei fr diabet. 441
Posibilitatea ca ramiprilul (IECA) s previn evenimentele cardiovasculare la persoanele cu diabet a fost
testat n studiul Heart Outcomes Prevention Evaluation
(HOPE). Un total de 3654 pacieni cu diabet i BCV
anterioar sau cu unul sau mai muli factori de risc pentru
o asemenea boal au fost recrutai la un subgrup la care
diabetul a fost prespecificat.372 S-a observat o reducere
de 25% a rezultatelor compozite , IM, AVC sau deces
cardiovascular i o reducere clar a rezultatelor pentru
fiecare component. Mai recent, trialul EUropean trial on
Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable
coronary Artery disease (EUROPA) a extins aceste fapte
la o populaie care, n termeni absolui are un risc cardiovascular mai mic dect cea din HOPE. Reducerea morbiditii i mortalitii cardiovasculare cu perindopril a fost
observat indiferent de utilizarea altor terapii de prevenire. Benficiile pacienilor a fost mare totui, datorit
proporiei crescute de evenimente la subiecii cu diabet.442,443
Detalii asupra controlului tensional i asupra utilizrii
diferitelor medicamente, inclusiv IECA , singure sau n
combinaii sunt prezentate la capitolul de tratament
pentru reducerea riscului cardiovascular.
Medicamente care scad lipidele
Aceast terapie este prezentat la caputolul corespunztor al acestui ghid.
Suportul i controlul metabolic
Exist cteva motive pentru bare controlul metabolic
intesiv n timpul unui IM trebuie s fie util. Ar direciona
metabolismul miocardic dinspre betaoxidarea acizilor
grai liberi spre utilizarea glucozei mai puin consumatoare de energie. O cale de a dobndi aceasta este de a infuza
insulin i glucoz. Tratamentul batzat pe intensificarea
insulinoterapiei are potenialul de a ameliora funcia
plachetar, de a corecta modificrile profilului lipidic i
de a scdea activitatea inhibitorului activatorului plasminogenului, mbuntind fibrinoliza spontan. Conceptul
unui cobtrol metabolic acut sau cronic a fost testat de cele
2studii DIGAMI. Primul trial DIGAMI a recrutat 620
pacieni cu diabet i IM acut pentru a fi randomizai la
grupul de control sau la grupul cu insulinoterapie iniiat
ca infuzie insulin glucoz n timpul pimelor 24 h dup
IM.323 O urmrire pe termen de aproximativ 3.4ani, a
constatat o reducere de 11% la mortalitatea absolut la
grupul cu insulinoterapie intensiv, implicnd o via
salvat la fiecare subieci tratai..409 Of De interes particular a fost faptul c pacienii fr tratament insulinic
anterior i aflai la risc reativ mai mic au beneficiat cel
mai mult. HbA1c, a sczut n medie cu 1.4% la acest grup
de pacieni. Relaia bine cunoscut epidemiologic ntre
glicemia la internare i mortalitate a fost observat doar la
pacienii control, artnd c un tratament metabolic
adecvat n perioada peri infarctizare, atenueaz efectele
nocive ale hiperglicemiei la internare.323
Al doilea studiu DIGAMI a comparat trei protocoale
de management: perfuzie acut insulin-glucoz umat de

control pe termen lung bazat pe insulin, perfuzie insulin-glucoz urmat de control standard, i control glicemic de rutin, conform practicilor locale, la 1253 pacieni cu DZ tip 2 i suspeci de IM.326 Acest trial nu a
verificat dac terapia cu insulin a la long introdus n
urgen amelioreaz supravieuirea dup IM i nu a
demonstrat c niierea tratamentului cu o infuzie de insulin glucoz ar fi superioar managementului convenional. Totui, controlul glicemic a fost mai bun dect n
DIGAMI 1 nc de la iternare, i cele trei startegii de
management glicemic nu dus la o diferen semnificativ
a controlului pe termen lung ntr-adevr, obiectivele glicemice nu au fost atinse la grupul tratat intensiv i au fost
mai bune dect era de ateptat la celelalte dou grupuri.
Dat fiind oGiven un nivel similar de control glicemic , se
pare c inslina per se nu a mbuntit prognosticul mai
mult dect oricare alt combinaie de medicaie oral.
DIGAMI 2 a confirmat c glicemia este un predictor
important al mortalitii post IM, cu o creter de 20% a
mortalitii pe termen lung increasepentru fiecare creter
a glucozei plasmatice cu 3 mmol/L.
n trialul Estudios Cardiologicos Latinoamerica
(ECLA), care a inclus 400 pacieni, s-a observat o tendin nesemnificativ de reducere a evenimentelor intraspitaliceti majore i minore la pacieni alocai la terapie
cu insulin potasiu.411 Trialul CREATE-ECLA a randomizat peste 20 000 pacieni cu infarct cu supradenivelare
de ST, din care 18% aveau DZ tip 2, la asisten standard
sau cu dize mari de perfuzie cu insulin-glucoz-potasiu.
Rezultatul general nu a artat influene ale ultimei

startegii asupra mortalitii.444 Trebuie subliniat c nici

unul din aceste trialuri s-a adresat unei populaii numai cu
diabet sau nu a avut ca scop normalizarea glucozei plasmatice per se. De fapt, a existat o cretere semnificativ a
glucozei plasmatice n studiul CREATE-ECLA,care se
putea s contribuie la rezultatul neutru. Rezultatele cele
mai fiabile din acest studiu arat c interveniile metabolice acute prin perfuzii cu glucoz-insulin-potasiu nu
i au locul n tratamentul contemporan al pacienilor cu
IM acut, dac nu sunt folosite pentru a normaliza glicemia. Din contra, dup cum s-a discutat n alt parte un
studiu dintr-o unitate chirurgical de terapie intensiv
belgian a avut ca obiectiv un nivel normal al glucozei de
(4.56.1 mmol/L; 80110 mg/dL) la grupul tratat activ i
care a prezentat o scdere semnificativ a mortalitii.445
Bazate pe cunotinele prezente, exist destule dovezi
pentru iniierea terapiei de control glicemic cu insulin la
pacienii diabetici care sunt internai cu IM acut i cu glicemia semnificativ crescut pentru a atinge ct mai rapid
normoglicemia. Pacienii cu glucoza relativ normal pot
fi tratai cu antidiabetice orale. Datele epidemiologice recente arat c un control strict al glucozei este benefic.
Regimul terapeutic de indeplinire a acestui scop include
dieta, stilul de via, raztament oral i insulin. Deoarec
un exist un rspuns bine definit cu privire la care tratament farmacologic este indicat, decizia final este luat
de medic prin colaborare cu pacientul. Cel mai important
este c efectul pe termen lung al controlului glucozei trebuie urmrit i nivelul acesteia trebuie s fie ct mai
aproape de normal posibil.

Diabetul i revascularizarea coronarian

Recomandri

Clasaa Nivelb

Deciziile de tratament privind revascularizarea la pacieni cu diabet ar trebui s favorizeze bypassul arterei coronare mai mult dect intervenia percutan

IIa

Inhibitorii de glicoprotein IIb/IIIa sunt indicai n interveniile coronare percutane (IPC) la

pacienii cu diabet

Cnd IPC cu implantare de stent se realizeaz la pacieni cu diabet, trebuie s se foloseasc stenturi
cu substane active tip drug eluting stent (DES)

IIa

Modul de elecie al reperfuziei mecanice la pacienii cu diabet cu IM acut

Clasa de recomandri
Nivel de dovezi.

Procedurile de revascularizare pot fi indicate la pacienii diabetici cu sindroame coronare stabile sau instabile, acoperind ntregul spectru al bolilor ischemice cardiace de la pacientul asimptomatic la pacientul cu infarct
cu supradenivelare ST, SCA, i prevenirea decesului subit
cardiac. Pacienii cu diabet au o mortalitate i morbiditate
crescut dup bypass grafting al arterelor coronare
(BGAC) [sau CABG coronary artery bypass grafting] n
comparaie cu pacienii non diabetici, dar aceasta se
observ i la pacienii cu IPC.488490 Influena controlului glucometabolic asupra rezultatelor (insulin vs. terapie oral) este nc neclar.

Chirurgie vs intervenie percutan

Eficiena IPC i a chirurgiei bypass-ului ca mod de

revascularizare a fost comparat n cteva trialuri randomizate controlate. Mai trziu, dup ce stent-urile au devenit disponibile, studiile au fost fcute comparnd aceast
nou tehnologie percutan cu BGAC n boala coronar
multivascular.474477
Au existat preocupri majore cnd o analiz post hoc
de subgrup asupra pacienilor din studiul BARI cu diabet
i boal multivascular a demonstrat un prognostic mai
defavorabil printre cei tratai cu IPC dect cei tratai cu
BGAC (Tabelul 14).458,496 n studiul BARI, supravieuirea de 7 ani pentru populaia total a fost de 84.4%
pentru pacienii tratai chirurgical i de 80.9% pentru cei

cu IPC (P=0.043). Proporional pentru pacienii cu diabet

sa constatat 76.4 vs. 55.7% (P=0.001).
Tabelul 14. Trialuri asupra revascularizrii pentru boala multivascular n diabet

Trial

BARI458

Pacieni (n) Urmrire (ani) Mortalitate (%) Valoarea P

BAC

IPC

353

23.6

44.3

<0.001

CABRI471 124

12.5

22.6

ns

EAST472

59

24.5

39.9

ns

BARI 460

339

14.9

14.4

ns

BAC= bypass arterial coronarian; ICP= intervenie percutan coronarian; ns=nesemnificativ

Aceasta sugereaz c diferenele nesemnificative ale

tratamentului ntre cele dou grupuri au fost limitate la
pacienii cu diabet i IPC. Mai mult, n BARI diferena de
supravieuire a fost limitat la pacienii cu diabet care au
primit cel puin o gref de arter mamar intern.459
BARI nu a avut design-ul necesar pentru problema pacienilor diabetici. Suspiciunea indus de acest studiu, c
IPC ar fi mai ru aspectat la pacienii cu diabet i boal
multivascular a fost confirmat de alte registre mari de
proceduri de revascularizare consecutive.479 Pacieni
nerandomizai eligibili pentru BARI au fost inclui ntrun registru. Modul lor de revascularizare a fost lsat la
discreia pacientului i al medicului. n acest registru
BARI, nu au fost observate diferene similare de morta-

litate (Table 14).456,460 In plus, trei alte studii, realizate

n perioada angioplastiilor cu balona, nu au confirmat
concluzia din BARI referitor la pacieni diabetici supui
IPC: RITA-1, CABRI, i EAST (Tabelul 14).471473
Trialul Angina with Extreme Serious Operative Mortality
Evaluation (AWESOME) a randomizat numai pacieni cu
angin instabil i risc chirurgical crescut. La grupul IPC,
54% din pacieni au primit stenturi i 11% au primit
antagoniti de glicoprotein IIb/IIIa.477
Impresia conferit de aceste studii este c supravieuirea nu difer, dar c pacienii cu diabet au o inciden crescut a revascularizrilor repetate i c restenozarea este nc o problem major, n special la aceast
categorie de pacieni. (Tabelul 14, 15).

Tabelul 15. Revascularizarea la pacienii cu diabet i boal multivascular n epoca stentului.

Pacieni (n) Urmrire (ani) Mortalitatea (%) Revascularizare(%) Mortalitatea

Valoarea P

Trial

BAC

ICP

BAC

ICP

8.4

41.1

ARTS474

208

4.2

7.1

SoS476

150

0.8

2.5

ns

AWESOME477 144

34

26

0.27

Terapie adjuvant
Toate studiile menionate ridic ntrebarea dac revascularizarea prin IPC sau BGAC trebuie preferat la pacienii cu diabet i boal multivacsular.
Stenturile, i n ultima perioad, DES-urile, sunt considerate c mbuntesc rezultatele IPC la pacienii cu
diabet. Dei rezultatele sunt promitoare, doar ntr-un
studiu mic s-a analizat tromboza subacut de stent, restenoza i rezultatele pe termen lung la pacienii din aceast
categorie iar alte date disponibile se leag de subseturi de
pacieni inclui n studii despre stent-uri i DES.457,

0.39

462,480482 O meta-analiz recent a comparat DES cu

stenturi simple metalice la subpopulaii cu diabet n mai
multe studii clinice artnd c DES se asociaz cu o
reducere a riscului relativ de restenozare n cursul primului an de urmrire de 80%.483 Studii clinice ulterioare
sunt necesare pentru determinarea strategiei optime de
revascularizare la pacienii cu diabet i boal multivascular
Inhibitori puternici ai glicoproteinei IIb/IIIa plachetare amelioreaz rezultatul dup IPC cnd se administreaz n cursul procedurii la pacienii diabetici. n trei

trialuri randomizate cu abciximab, s-a observat o reducere cu 44% a mortalitii dup 1 an, sugernd c aceti
ageni sunt indicai la toi pacienii cu IPC.482 Antagonitii receptorului adenozin-difosfat (ADP) (thienopyridine), ca i clopidogrel, pot s previn complicaiile
trombotice precoce i tardive mai ales la pacienii cu
diabet.438
La pacienii cu diabet, natura progresiv a bolii aterosclerotice, disfuncia endotelial marcat i anomaliile
plachetare i ale coagulrii sunt responsabile de rezultatele mai puin favorabile dup revascularizare. Tratamente adiionale trebuie s se concentreze pe aceste entiti, cu o atenie special acordat bolilor concomitente i
factorilor de risc. Oricum, nici un trial randomizat un a
fost realizat pentru a vedea dac aceste msuri vor afecta
rezultatele dup procedurile de revacsularizare. Mai mult,
un exist date n privina ameliorrii controlului glicemic
care ar putea reduce incidena restenozrilor dup IPC
sau s mbunteasc grefa dup BGAC. Dac diabetul
n general se asociaz cu o cretere a preferinei medicului pentru tratament medical sau revascularizare a fost
subiectul studiului Euro Heart Survey. ntr-o palet larg
de practici europene, diabetul nu a fost printre factorii
care s determine decizii de tratament n boala coronar
stabil.490 Totui, incidena crescut a revascularizrilor
repetate la pacieni cu IPC trebuie luat totdeauna n
considerare. Dei pacienii care se prezint cu sindroame
coronare acute au caracteristici clinice diferite fa de
pacienii cu sindroame coronariene instabile, opinia general este c abordarea modului de revascularizare trebuie
s fie identic.491

Revascularizarea i reperfuzia n IM
Pacienii cu diabet sau hiperglicemie pot avea un
rspuns diferit la mai multe strategii de tratament folosite
n IM.400,492494 La pacienii cu IM cu supradenivelarea segmentului ST, tromboliza pare s fie mai puin
eficient la pacienii cu diabet.495 n general, acumularea
dovezilor sugereaz c IPC primar este preferabil
trombolizei ca terapie de reperfuzie pentru IM cu
supradenivelarea segmentului ST .496498 Nu este clar
dac acest beneficiu este prezent la pacieni cu diabet.
Totui, IPC primar a fost recomandat ca terapie de elecie
la pacienii cu risc crescut, printre care i cei cu

diabet.496,497 Dei tromboliza este mai puin benefic la

pacienii cu diabet, revascularizarea i reperfuzia prin IPC
primar poate fi de asemenea mai puin favorabil datorit BAC difuze, diametrelor de refrin mai mici i unei
tendine pentru rate crescute de restenoz. 499,500 Pacienii cu DZ au un prognostic slab dup IM cu supradenivelarea segmentului ST i reperfuzie miocardic evaluat prin rezoluia segmentului ST i gradul de recolorare miocardic demonstrnd valori incomplete ale acestor parametri, comparativ cu pacienii fr diabet. 400
Identificarea metodei optime de reperfuzie n diabet
este de importan clinic major deoarece numrul de
pacieni cu IM cu supradenivelarea segmentului ST i
diabet este mare i prognosticul lor redus. 395,501 O
anliz recent a pacienilor cu diabet din 11 trialuri randomizate a demonstart un beneficiu de supravieuire la cei
tratai cu IPC primar fa de cei cu tratament trombolitic.497,498 Aceste lucruri au fost confirmate de dou alte
studii. 502,503
Chirurgia cardiac la nceputul IM cu supradenivelarea segmentului ST este indicat numai dac anatomia local coronar nu se preteaz la intervenia percutan, dup ce aceast intervenie a euat i aria de miocard la risc este mare, sau dac apar complicaii mecanice

Probleme nerezolvate

La pacienii cu diabet i BAC att IPC ct i IBGAC

sunt opiuni de tratament, dei rmne de apreciat dac
una sau alta ar fi de peferat. Vasta majoritate a studiilor
include numai subgrupuri de pacieni cu diabet i nu sunt
dedicate pentru aceti pacieni. n plus, numai trialuri
randomzate cu pacieni diabetici randomizai la tehnologii de revascularizare moderne, inclusiv DES, vor da un
rspuns dac BGAC, procedurile de revascularizare hibride sau IPC trebuie s fie modalitile de tratament preferate. Implicarea aterosclerotic difuz, tipul de diabet,
posibilitatea aplicrii IPC, prezentarea la internare, prezena ocluziei totale cronice, morfologia leziunilor, implicarea arterei coronare descendente anterioare stngi, comorbiditile i ali factori pot s defineasc subgrupurile
care pot beneficia n mod special de una sau alta din
metodele de revascularizare. Asemenea trialuri sunt n
curs de desfurare dar pn la completarea lor o clasificare a indicaiilor rmne speculativ.

Insuficiena cardiac i diabetul

Recomandri

Clasaa Nivelb

IECA se recomand ca terapie de prim intenie la pacienii cu diabet i cu scderea funciei

ventriculare stngi cu sau fr simptome de insuficien cardiac

Blocanii receptorului angiotensinei-II au efecte similare ci ale IECA n insuficiena cardiac sau ca
alternativ sau chiar ca i tratament adugat IECA

BB sub form de metoprolol, bisoprolol, i carvedilol sunt recomandate ca terapii de prim linie la
pacienii cu diabet i insuficien cardiac

Diureticele, mai ales cele de ans sunt importante pentru tratamentul simptomatic al pacienilor
diabetici cu retenie lichidian datorat insuficienei cardiace

IIa

Antagonitii aldosteronului pot fi adugai la IECA, BB i diuretice la pacienii cu insuficien

cardiac sever
a

IIb

Clasa de recomandri.
Nivel de dovezi.

Aspecte epidemiologice

Prevalena insuficienei cardiace i anomaliile glucozei

Prevalena insuficienei cardiace variaz n diferite
studii. A fost estimat 0.66.2% la brbai suedez i crete cu vrsta. Aceasta a fost similar cu prevalena general
a insuficienei cardiace (IC) la abele sexe n populaia din
Rotterdam i din Reykjavk Study.514516 Considerabil
mai puin se cunoate despre prevalena combinaiilor
dintre diabet i insuficiena cardiac. Cele mai recente i
detaliate date provin din studiul Reykjavk Study, i arat
c prevalena combinaiei IC c DZ este 0.5% la brbai i
0.4% la femei, crescnd cu vrsta. IC a fost gsit la 12%
din persoanele cu diabet comparativ cu numai 3% la indivizii fr diabet. Deci exist o asociere puternic ntre
diabet i IC.516
Incidena ins uficienei c ardiace i a nomaliile glucozei
n populaia britanic, incidena insuficienei cardiace
a fot de aproximativ 4/1000 persoane-ani, crescnd cu
vrsta. Date similare au fost raportate din Finlanda.
517,518 Mai puine date sunt disponibile asupra incidenei combinaiei diabetului cu insuficiena cardiac. n studiul Framingham incidena IC a fost dubl la brbai i de
cinci ori mai mare la femei cu diabet pe timp de 18 ani de
urmrire, n comparaie cu pacieni fr diabet,519 i la o
populaia italian de vrstnici, incidena a fost 9.6% pe
an.520
Implicaii prognostice
n prezena diabetului i a IC, prognosticul devine
infaust.521 Diabeul este de asemenea un factor prognostic serios pentru mortalitatea cardiovascular la pacienii
cu disfuncie ventricular stng datorat bolii cardiace
ischemice.522 La populaia general din Reykjavk,
supravieuirea a sczut semnificativ cu prezena anomaliilor glucozei i a IC, chiar dup ajustarea pentru factorii
de risc cardiovascular i boala cardiac ischemic523
Aceasta poate fi vzut ca un indicator de implicare serioas a combinaiei diabetului cu IC.
Tratament
Exist puine trialuri clinice, dac nu de loc, asupra
specificitii tratamentului IC la pacienii cu diabet. Informaii asupra eficienei tratamentului diferitelor medicamente sunt bazate pe subgrupe de pacieni diabetici incluse n trialuri pentru IC. Un dezavantaj este c subgrupurile nu sunt ntotdeauna bine definite n privina statusului diabetic sau a tratamentului. Cele mai multe date
favorizeaz o eficien similar proporional la pacienii
cu i fr diabet. Tratamentul tradiional al IC la pacienii
cu diabet este n mod curent bazat pe diuretice, IECA i
BB dup cum se subliniaz n acest ghid. 420,506 Se asum c un control metabolic riguros ar trebui s fie benefic
pacienilor cu IC i diabet 524
IECA
Utilizarea IECA se indic att n disfuncia miocardic i IC asimptomatic deoarece amelioreaz simptomele

i reduc mortalitatea. IECA sunt benefici pentru IC moderat-sever cu sau ff diabet.

Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) a
artat un efect similar al enalaprilului la pacieni cu funcie ventricular stng compromis i fr diabet,530 iar
n trialul Assessment of Treatment with Lisinopril and
Survival (ATLAS), reducerea mortalitii a fost cel puin
la fel de mare la diabetici ca i la nediabetici la compararea dozelor mari i mici de lisinopril.531 Hipoglicemia
a fost raportat ca urmare a institurii tratamentului cu
IECA la pacieni cu diabet i tratamente antidiabetice.534,535 Deci se recomand monitorizarea glicemic n
faza iniial a instituirii IECA la aceti pacieni.
Blocanii receptorului angiotensinei II
Blocanii receptorului angiotensinei II pot fi folosii
ca alternativ la IECA pentru a ameliora morbiditatea i
mortalitatea n IC sau chiar n combinaie cu IECA n IC
simptomatic.506 Utilizarea acestei clase terapeutice nu a
fost testat ca prim intenie la pacieni cu IC i diabet dar
n analize de subgrup din trialuri clinice mari, beneficiile
au fost echivalente cu cele ale IECA.536538
Beta-blocantele
Beta-blocada scade expunerea la acizii grai liberi a
miocardului, schimbnd astfel acea cale metabolic n DZ
2.539,540 Nu exist studii specifice adresate utilizrii
beta blocadei la pacienii cu diabet i IC. Analizele de
subgrup n trialuri mari a artat c beta blocada reduce
mortalitatea i ameliorez simptomele n IC moderatsever la fel la pacieni nediabetici i diabetici. Deoarece
mortalitatea este considerabil mai mare la pacieni diabetici dect la nediabetici cu IC, NNT pentru a salva o via
este mult mai redus la cohorta diabetic. Urmtoarele BB
pot, pe baza unor trialuri ce includ subgrupe de pacieni
cu diabet, s fie recomandate ca terapie de prim linie:
Metoprolol (MERIT-HF), Bisoprolol (CIBIS II), i Carvedilol (COPERNICUS i COMET). 432,541545
Diuretice
Diureticele sunt obligatorii pentru ameliorarea
simptomelor datorate suprancrcrii lichidiene. Aceste
medicamente nu trebuie ns folosite n exces deoarece
induc activarea neuro hormonal.506 Dei nu exist studii specifice care s urmreasc rezultatul folosirii diureticelor la o populaie de pacieni cu diabet, se recomand
mai ales diuretice de ans dect cele care ar interfera cu
metabolismul glucozei.546
Antagoniti aldosteronici
Adugarea antagonitilor aldosteronici se indic n
formele severe de insuficien cardiac i poate apoi s
mbunteasc longevitatea.547 Nici o informaie specific din trialurile clinice nu este disponibil asupra administrrii antagonitilor aldosterronici la pacieni cu diabet
i insuficien cardiac. Instituirea blocadei sistemului
renin-angiotensin-aldosteron terbuie s fie fcut cu
precauie i sub supravegherea funciei renale i a potasiului deoarece nefropatia este frecvent la pacienii cu
diabet i insuficien cardiac.

Tratamentul de scdere a glucozei i

modularea metabolic

Insulina
Principalul efect al insulinei este de a scdea glicemia
dar poate de asemenea s creasc fluxul miocardic, s
scad frecvena cardiac i s creasc uor cardiac
output.548,549 Tratamentul cu insulin la pacienii cu
diabet i insuficien cardiac este nc discutat. S-a artat
c are efecte benefice asupra funciei miocardice dar se
asociaz cu mortalitatea crescut.540,550 Alte studii ulterioare sunt necesare pentru a elucida rolul insulinei n
afara celui de scdere a glicemiei la pacieni cu diabet i
insuficien cardiac. n general, se consider c un
control metabolic riguros ar fi benefic pentru aceti pacieni,524 dar aceast ipotez nu a fost testat n studii
clinice prospective.

Tiazolidindionele
Tiazolidindionele sunt insulino-sensibilizatori folosii
n tratamentul diabetului. Datori riscului de retenie
lichidian i prin urmare a simptomelor de insuficien
cardiac, aceste medicamente sunt considerate contraindicate la pacieni cu insuficien cardiac New York
Heart Association stadiul IIIIV.552 Ele pot, totui, s fie
ncercate la pacieni cu forme mai uoare, New York
Heart Association clasele III.
Modulatori metabolici
Medicamentele ca i trimetazidina, etomoxir, i dicloroacetatul, care au ca scop modificarea metabolismului
miocardic, dinspre oxidarea acizilor grai liberi spre glicoliz, au fost testate la pacieni cu disfuncie miocardic
i diabet, dar utilitatea lor nu a fost demonstrat. 553556

Aritmiile: Fibrilaia atrial i moartea cardiac subit

Recomandri

Clasaa Nivelb

Aspirina i anticoagulantele folosite conform recomandrilor pentru fibrilaia atrial trebuie

utilizate n mod riguros i la pacienii cu diabet i fibrilaie atrial pentru a preveni accidentele
vasculare cerebrale

Terapia anticoagulant cronic la doze ajustate pentru atingerea obiectivelor international

IIa
normalized ration (INR) de 23 trebuie aplicat tuturor pacienilor cu fibrilaie atrial i diabet dac
nu exist contraindicaii

Controlul glicemiei chiar n stadiul de prediabet este important pentru a preveni alterrile care
predispun la moarte cardiac subit

Boala microvascular i nefropatia sunt indicatori ai riscului crescut de moarte subit cardiac la
pacienii cu diabet

IIa

Clasa de recomandri.
Nivel de dovezi.

Diabetul, fibrilaia atrial i riscul de AVC

Diabetul i fibrilaia atrial
Diabetul este destul de frecvent la pacienii cu fibrilaie atrial. Printre pacienii din studiul Etude en Activit
Liberale sur le Fibrillation Auriculaire (ALFA) care a
informat asupra fibrilaiei atriale la pacienii vzui de
medicul practician, proproia celor cu diabet a fost de
13.1%, fcnd diabetul o boal frecvent asociat fibrilaiei atriale, depit doar de insuficiena cardiac i de
hipertensiune.561 S-a demonstrat despre civa factori
cardiaci i non cardiaci c au un efect asupra incidenei
fibrilaiei atriale. Studiul Manitoba Follow-up 562 de
reevaluare, estima incidena specific pe vrste a
fibrilaiei atriale la 3983 brbai. Diabetul a fost semnificativ asociat cu fibrilaia atrial cu un risc relativ de
1.82 la analizele univariate. Totui, n modelul multivariat, asocierea cu diabetul nu a fost semnificativ, sugernd c riscul crescut de fibrilaie atrial la brbaii diabetici depinde de prezena bolii cardiace ischemice,
hipertensiune sau insuficiena cardiac.
n studiul Framingham,563 diabetul a fost semnificativ asociat cu fibrilaia atrial la ambele sexe, chiar i
dup ajustarea pentru vrst sau ali factori de risc (OR
1.4 pentru brbai i 1.6 pentru femei). Dei mecanismul

subjacent acestei asocieri rmne s fie elucidat, diabetul

pare s favorizeze apariia fibrilaiei atriale.
Diabetul i riscul de AVC n fibrilaia atrial
Grupul de cercettori ai Fibrilaiei atriale 565 a analizat datele de la primele cinci trialuri de intervenie
primar cu warfarin sau aspirin la pacieni cu fibrilaie
atrial. Scopul analizei a fost s identifice semnele clinice
ale riscului mare fa de cel mic pentru AVC. La momentul randomizrii, 14% din pacieni aveau diabet. Factorii
de risc care au fost predictori ai AVC n analizele multivariate ale pacienilor control au fost vrsta, hipertensiunea n antecedente, atacurile ischemice tranzitorii (AIT)
sau AVC i diabetul. n mod specific, diagnosticul de DZ
este un factor independent de risc pentru AVC cu un risc
relativ de 1.7.
Rata evenimentelor embolice cu origine atrial la pacienii cu fibrilaie atrial crete cu reducerea reducerea
vitezei fluxului apendicular atrial stng i cu prezena
contrastului ecografic la examinarea trans-esofageal.575
O relaie ntre numrul de factori de risc adiionali la pacienii cu fibrilaie atrial, inclusiv diabetul, i prezena
contrastului ecografic sau a reducerii fluxului la nivelul
atriului stng a fost demonstrat,576 sugernd c factori
ca hipertensiunea i diabetul pot influena mecanismele
tromboembolice complexe.

Terapia antitrombotic n fibrilaia atrial

O meta-analiz a 16 trialuri clinice randomizate
asupra a 9874 pacieni a urmrit caracterizarea eficacitii
agenilor anticoagulani i antiplachetari pentru prevenirea AVC n fibrilaia atrial.577 Anticoagulantele orale
au fost eficiente pentru prevenirea primar i secundar a
AVC n studii care au cuprins 2900 pacieni cu o reducere
general a riscului relativ de 62% (95% CI 4872).
Reducerea riscului absolut a fost de 2.7% pe an pentru
prevenirea primar i de 8.4% pentru prevenirea secundar. Hemoragiile extracraniene majore au fost crescute
de terapia anticoagulant cu 0.3% pe an. Aspirina a redus
AVC cu 22% (95% CI 238), cu o reducere a riscului
absolut de 1.5% pe an pentru prevenirea primar i de
2.5% pe an pentru prevenirea secundar. n cinci trialuri
care comparau terapia anticoagulant ageni antiplachetari, la 2837 pacieni, wafarina a fost mai eficient dect
aspirina, cu o reducere a riscului relativ de 36% (95% CI
1452). Aceste efecte au fost observate n fibrilaia permanent i paroxistic.
Anticoagularea oral este benefic pentru pacienii la
risc mare de AVC dar riscurile depesc beneficiile la pacienii cu risc sczut. Astfel, cuantificarea riscului este
crucial pentru determinarea pacienilor cu fibrilaie atrial care ar beneficia cel mai mult de terapia anticoagulant.

Diabetul i schemele de stratificare

a riscului de AVC
Diferite scheme de stratificare a riscului au fost propuse pentru pacienii cu fibarilaie atrial i la cei mai
muli dintre ei, diabetul este considerat un factor de risc
important pentru AVC. Pacienii sunt considerai cu risc
mic mediu i nalt pentru AVC n funcie de vrst, AVC
sau AIT antecedent, i prezena factorilor de risc adiionali, ca i hipertensiunea, diabetul, BAC i insuficiena
cardiac. Diabetul este un factor de risc important printre
factorii de risc de AVC dar difer cu schemele de stratificare. n schema propus de cercettorii fibrilaiei atriale,565 pacienii cu diabet sunt considerai la risc nalt,
independent de vrst. n schema American College of
Chest Physicians (ACCPse clasific n risc moderat i
nalt numai dac un alt factor de risc este prezent, 578 n
timp ce diabetul nu a fost inclus ca factor de risc n schema din studiul Stroke Prevention in Atrial fibrillation III
(SPATRIAL).579 Dou scheme recent aprute sunt
bazate pe scoruri: CHADS2 (acronim derivat din factorii
de risc individuali de AVC: insuficien cardiac congestiv, hipertensiune, vrsta >75 ani, diabetul, AVC precedent sau atacul ischemic tranzitor) i schema Framingham.580,581 n CHADS2, se dau dou puncte pentru
AVC precedent sau AIT i un punct pentru ceilali
factori. n schema Framingham, un sistem punctual bazat
pe vrst (010 points), sex (6 puncte pentru femei i 0
pentru brbai), tensiune arterial (04 puncte), diabet
zaharat (4 puncte), i AVC sau AIT n antecedente (6
puncte). Un studiu prospectiv de cohort a testat acurateea predictiv a acestor cinci scheme de stratificare a
riscului prin adunarea datelor individuale de la 2580
participani cu fibrilaie atrial non valvular, la care li sa prescris aspirin, din cinci trialuri multicentrice asupra
terapiei antitrombotice. 582 Toate schemele au fost predictive pentru AVC dar numrul de pacieni categorizai

ca avnd risc mic sau mare a fost foarte variabil. Pacienii

cu fibrilaie atrial i ischemie cerebral anterioar erau
clasificai ca avnd risc nalt n toate cinci schemele iar
pacienii cu risc redus au fost de asemenea identificai cu
toate schemele. n schimb, numai schema CHADS2 a
identificat cu succes pacienii de prevenire primar la risc
crescut de AVC. De notat este faptul c diabetul este un
contribuitor important la stratificarea riscului n aceast
schem. n ghidurile din 2006 asupra fibrilaiei atriale ale
American College of Cardiology/American Heart Association/European Society of Cardiology (ACC/AHA/
ESC),583 diabetul este clasificat ca un factor de risc moderat mpreun cu vrsta >75 ani, hipertensiunea, insuficiena cardiac i o fracie de ejecie ventricular <35%.

Terapia antitrombotic la pacienii diabetici

Att ghidul 2006 AHA/ACC/ESC pentru fibrilaia
atrial 583 ct i cel al American College of Chest Physicians584 recomand terapia antitrombotic pentru toi pacienii cu fibrilaie atrial, cu excepia celor cu contraincicaii. Alegerea agentului antitrombotic trebuie s fie
bazat pe riscul relative i pe beneficial individual al pacientului, lund n considerare riscul absolute pentru
AVC i hemoragie cu diferitele modaliti de tratament.
La pacienii cu fibrilaie atrial permanent sau paroxistic cu AVC sau AIT n antecedente, terapia anticoagulant INR ntre 2.0 i 3.0 este indicat, independent de
vrst sau de prezena unor factori de risc adiionali De
asemenea, pacienii cu mai mult de un factor de risc moderat pentru trombembolism din care diabetul este unul,
trebuie s primeasc terapie anticoagulant. Pacienii cu
mai mult de un factor de risc moderat pentru tromboembolism, dintre care unul este diabetul, trebuie s primeasc terapie anticoagulant. Pacienii cu risc crescut de
sngerare (peste 70 de ani) dar fr contraindicaii clare la
anticoagulare oral, trebuie luat n considerare un obiectiv INR 2.0 (1.62.5).
Recomandrile pentru terapia antitrombotic n fibrilaia atrial n prezena unui singur factor de risc moderat,
este, conform ghidului 2006 AHA/ACC/ESC, aspirina
81325 mg zilnic sau terapia anticoagulant. Aspirina
este indicat n doz de 325 mg zilnic ca alternativ la
pacieni cu contraindicaii la anticoagulantele orale. La
toi pascienii cu fibrilaie atrial la care se indic terapia
anticoagulant, INR ar trebui determinat cel puin sptmnal la nceputul terapiei i apoi lunar cnd pacientul
este stabil.
n general i deoarece nu exist date provenite din
studii multicentrice randomizate care s investigheze rolul anticoagulantelor sau al aspirinei n prevenirea AVC
la pacienii cu diabet i fibrilaie atrial, nu sunt disponibile, este indicat s se considere diabetul ca factor de risc
pentru AVC iar acest lucru trebuie avut n vedere pentru
decizia terapeutic adecvat.

Moartea subit cardiac

Epidemiologia morii subite cardiace n diabet

Dei nu exist dubii asupra excesului de mortalitate
total dup IM, se dezbate intens dac diabetul crete
numrul de mori subite cardiace i rezultate conflictuale
sunt prezentate n literatur. Moartea subit este un punct
final dificil de evaluat n trialuri clinice datorit mai
multor motive metodologice. n primul rnd, definiiile
variaz substanial de la un studiu la altul, n plus, modalitatea decesului (subit sau nu) poate fi arbitrar, n spe-

cial cnd decesul nu este cu martori; i metodologia folosit la definirea cauzei morii (autopsie vs. certificat de
deces vs. alte informaii disponibile) pot s determine
diferene importante n procentajul de decese etichetate ca
moarte subit.585 Cnd se investigheaz legtura dintre
diabet i moartea subit, dificultile metodologice se
dubleaz, i de asemenea definiia STG/diabetului variaz
ntre diferitele studii afectnd proporia de pacieni cu
diabet prezeni n diferite studii. Prezena discrepanelor ntre rezultatele diferitelor studii care au investigat
rolul diabetului ca factor de risc reprezentat de diabet
pentru moartea subit este astfel explicabil. Totui, se
pare c studii cu serii mari de pacieni i cu perioade de
urmrire foarte lungi (>20ani) sprijin existena unei
asociaii pozitive ntre diabe i moartea subit cardiac.
n studiul Framingham, diabetul a fost asociat cu un
risc crescut de moarte subit cardiac la toate vrstele (de
aproape patru ori), iar ratele riscului de moarte subit
asociate cu diabetul au fost mai mari la femei dect la
brbai.586 Importana diabetului ca factor de risc pentru
moartea subit cardiac la femei a fost cercetat recent
folosind datele din Nurses' Health Study,587 care a inclus
121 701 femei n vrst de 3055 pe o perioad de 22ani.
S-a raportat c moartea subit a survenit la primul semn
de boal cardiac la 69%din cazuri, chiar dac aproape
toate femeile care au decedat subit aveau cel puin un
factor de risc cardiac. Diabetul a fost un factor de risc
foarte puternic, a fost asociat cu cretere de aproape trei
ori a riscului de moarte subit comparativ cu hipertensiunea, care a fost asociat cu o cretere a riscului de
2.5ori, iar obezitatea cu o cretere de 1.6 ori. Date sunt
disponibile pentru a demonstra c diabetul crete riscul
relativ pentru moarte subit la diferite grupuri etnice.
Honolulu Heart Programme588 a cercetat rolul diabetului ca factor predispozant la japonezii americani de
vrst medie urmrii timp de 23 de ani. Acest studiu a
artat o cretere a riscului relativ de moarte subit la
subieci cu diabet i intoleran la glucoz n comparaie
cu indivizii nediabetici. Mai recent, cercettorii din Paris
Prospective study589 au demonstrat c riscul de moarte
subit cardiac, i nu cel de IM fatal era crescut la
pacienii cu diabet comparativ cu cei fr. Similar, Group
Health Cooperative590 a prezentat un studiu mare ce a
inclus 5840 indivizi i a reiterat punctul de vedere c
diabetul este un puternic factor de risc pentru moartea
cardiac subit la o populaie francez. Pare logic s concludem c majoritatea dovezilor concur spre conceptul
c diabetul este un factor de risc pentru moartea cardiac
subit.
Fiziopatologia morii cardiace subite n diabet
Pacienii cu diabet au o inciden crescut de aritmii
cardiace, inclusiv fibrilaie ventricular i moarte subit.
Cauzele acestei vulnerabiliti crescute a substratului
electric la aceti pacieni sunt neclare i se pare c este
consecina aciunii mai multor factori concomiteni: (i)
ateroscleroza i (ii) boala microvascular la pacienii diabetici i concur la dezvoltarea ischemiei care predispune
la aritmii cardiace; (iii) neuropatia diabetic vegetativ
592,593 duce la reflexe i inervaie anormale ale inimii la
diabetici conducnd la instabilitate electric; i (iv)
electrocardiograma pacienilor cu diabet prezit modificri de repolarizare ca i prelungirea intervalului QT i
alterarea undelor T593 care reflect cureni de potasiu
patologici.595 Se pare c factori ca i BAC, alerrile

metabolice directe, anomalii ale canalelor ionice i disfuncia vegetativ pot s contribuie la crearea de substrate
pentru moartea subit n diabet.
ntr-un studiu de Jouven et al.,590 cercettorii au trecut de la evaluarea riscului de moarte subit n diabet fa
de non diabetici la riscul relativ de moarte subit cardiac
la grupe de pacieni cu diferite grade de hiperglicemie.
Studiul a artat c odat cu creterea valorilor glicemiei
crete i riscul de moarte subit cardiac. Dup ajustarea
pentru vrst, fumat, tensiune arterial sistolic, boal
cardiac i tratament de scdere a glucozei, chiar i
pacienii cu diabet la limit definit ca glicemie random
ntre 7.7 i 11.1 mmol/L (140 and 200 mg/dL) au avut un
risc crescut de moarte cardiac subit [OR 1.24 comparativ cu pacieni cunormoglicemie]. Prezena bolii microvasculare, definit ca retinopatie sau proteinurie i sexul
feminin au crescut riscul de moarte cardiac subit n
toate grupurile. Acest studiu accentueaz faptul c intolerana la glucoz pare a fi o variabil continu direct
asociat cu riscul de moarte subit mai degrab dect
vechea concepie c ar exista un prag al toleranei la
glucoz, dup cum a fost sugerat de abordarea dihotomic a comparaiei dintre pacienii cu diabet i fr.
Aceasta se potrivete cu conceptul actual c riscul cardiovascular ncepe s creasc cu mult sub limitele actuale de
diabet sub care valorile glucozei au fost considerate normale.64
Studiul Framingham 600 a cercetat influena nivelelor
de glucoz asupra variabilitii frecvenei cardiace ntr-o
larg comunitate populaional. S-a demonstrat c, dup
ajustarea pentru covariate, indicii de variabilitate sczut
a frecvenei cardiace au fost influenai de glucoza plasmatic. Nivele crescute de glicemie au urmate de o variabilitate redus a frecvenei cardiace. Fapte similare au
fost raportate de Atherosclerotic Risk in Community
(ARIC), 601 care a artat c i n stadiul prediabetic pacienii au deja anomalii de funcie cardiac vegetativ i
variabilitate modificat a frecvenei cardiace (FC) chiar i
la pacienii cu pre-diabet. Aceste dou studii confirm c
nivelulde glucoz trebuie considerat o variabil continu
ce influeneaz controlul vegetativ al cordului. Din
pcate, aceste studii nefiind desemnate s rspund la
ntrebarea dac o variabilitate redus a FC la pacienii cu
diabet este un fatcor de risc independent predictiv pentru
moartea subit cardiac, ntrebarea a rmas nc fr
rspuns.
Studiul Rochester pentru neuropatia diabetic 602 a
fost desemnat s defineasc factorii de risc pentru moartea subit cardiac i rolul neuropatiei diabetice vegetative la o populaie de 462 pacieni diabetici urmrii pe
15 ani. ntr-o analiz univariat, multe covariate au fost
asociate statistic cu moartea subit cardiac, inclusiv
vrsta naintat, HDL colesterolul, nefropatia, microalbuminuria i proteinuria, IM anterior, QT corectat prelungit
(QTc), Blocul de ramur i o variabil compozit de scor
de severitate vegetativ, printre ali civa. La necropsie
s-a demonstrat c toate victimele aveau semne de BAC
sau boal miocardic. Analiza bivariat a artat c
disfuncia vegetativ QTc i HDL i-au pierdut asocierea
semnificativ cu moartea subit cardiac dup ajustarea
pentru neuropatie. n general, datele din studiu sugereaz
c disfuncia renal i boala cardiac aterosclerotic sunt
cei mai importani determinani ai riscului de moarte
cardiac subit, n timp ce nici neuropatia nici QTc nu
sunt factori de risc independeni ai riscului de moarte

subit. Dar acest studiu nu a inclus variabilitatea FC n

analiza multivariat, astfel c nu se cunoate rolul acestui
factor ca predictor independent al morii cardiace subite.
Pe baza dovezilor existente se pare c intolerana la
chiar n stadiul prediabetic se asociaz cu dezvoltarea
progresiv a multor anomalii care afecteaz supravieuirea i predispun la moarte cardiac subit.

Identificarea predictorilor independeni de moarte

cardiac subit la pacienii cu diabet nu a ajuns la stadiul
la care s fie posibil elaborarea uneischeme de stratificare ce s permit prevenirea morii cardiace subite la
pacienii cu diabet.
ntr-un singur studiu, boala microvascular i nefropatia au fost identificate ca indicatori ai riscului crescut
de moarte cardiac subit la pacieni cu diabet.

Boala vascular periferic i cerebral

Boala vascular priferic

Recomandri

Clasaa Nivelb

Toi pacienii cu DZ tip 2 i BCV au recomandare de tratament cu aspirin n doze mici

IIa

La pacienii cu diabet i boal vascular periferic, trebuie luat n considerare tratamentul cu

clopidogrel sau heparin cu greutate molecular mic n unele cazuri

IIb

Pacienii cu ischemie critic a membrelor ar trebui s fie supui pe ct posibil procedurilor de

revascularizare

Un tratament alternativ pentru pacienii cu ischemie critic a membrelor inferioare la care nu se

poate aplica revascularizarea ar trebui perfuzai cu prostaciclin

Clasa de recomandri .
Nivel de dovezi.

Problematica de fond
Subiecii cu diabet au o creter a incidenei bolii
vasculare periferice (BVP) de dou pn la patru ori, i
15% prezint un indice anormal al tensiunii arteriale
gamb bra.603605 Manifestrile simptomatice ale BVP
sunt caludicaia intermitent i ischemie critic a membrelor. nrutirea circulaiei piciorului ca urmare a bolii
diabetice micro-i macrovasculare este cel mai frecvent
motiv de amputaie nontraumtic a membrelor. Prevalena BVP crete cu vrsta, durata diabetului i neuropatia
periferic. Ultima afeciune poate masca simptomele
ischemiei critice iar astfel progresia bolii se poate agrava
nainte ca personalul medical s realizeze c boala este
przent.
Diagnosticul precoce al BVP la pacienii cu diabet
este important pentru prevenirea progresiei BVP i pentru
predicia riscului cardiovascular total. Obstrucia vascular la subiecii cu diabet este adesea localizat mai distal
dect la subiecii nediabetici. Astfel, BVP tipic la diabetici este localizat la nivelul arterei poplitee sau la
vasele subjacente ale gambei. 606,607 Calcificarea stratului media a vaselor este un alt fenomen tipic al BVP
diabetice. 607,608
Diagnoszic
Simptomele ischemiei piciorului la pacienii diabetici
cu BVP sunt adesea atipice i vagi. Mai degrab dect
durere la picioare, pacientul poate suferi din cauza oboselii piciorului sau incapacitate de a merge n ritm normal.
Examinarea fizic este de importan major penztru
diagnostic. Roeaa n ortostatism, paloarea la ridicarea

piciorului, absena fanerelor i unghiile distrofice sunt

semne de ischemie periferic.
O msur obiectiv a BVP este indicele de tensiune
arterial gamb-bra, definit ca raportul dintre tensiunea
arterial la ivelul gleznei i cel de la nivelul arterei brahiale cu cea mai mare valoare. Acest indice ar trebui s
fie n mod normal >0.9. Aceast msurtoare este valabil
pentru depistarea precoce a BVP i pentru o mai bun
stratificare a riscului cardiovascular n general. Un indice
gamb / bra de <0.5 sau tensiunea gambier <50 mm Hg
arat o circulaie periferic puternic afectat. Un indice
gamb-bra peste 1.3 indic vase necompresive ca
rezultat al pereilor arteriali durificai care sunt de obicei
datorai aterosclerozei stratului media al vaselor la persoanele cu diabet.
Un pacient cu ischemie periferic critic este definit
ca un pacient cu durere ischemic de repaus, ulcere i
necroz atribuibil BVP demonstrat..609 Este important
s tim c ulcerele pot fi adesea prezente la piciorul
diabetic n ciuda macrocirculaiei normale. Aceste ulcere
se datoreaz modificrilor macrocirculaiei i cel mai
adesea i neuropatiei. Aceste ulcere trebuie tratate riguros
deorece exist pericol de necroz i amputaie. 610
O investigaie minuioas cu scopul de a descrie detaliat anatomia obstruciei vasculare trebuie realizat numai
la pacieni la care se indic proceduri invazive pentru a
ameliora circulaia. Metoda de elecie este ecografia duplex. O angiografie arterial terbuie realizat numai dac
este posibil procedura invaziv de restabilire a circulaiei. Tabelul 16 arat diferitele metode de evaluare a
circulaiei periferice.

Tabelul 16. Investigarea circulaiei periferice

In cabinetul medicului, la fiecare pacient

Inspecie

Roeaa gravitaional
Paloare la ridicare
Absena pilozitii
Onicodistrofie
Ulcere sau gangrene

Palpare

Pulsuri
Piele uscat si rece
Sensibilitate

Msurarea tensiunii

Raportul gamb-bra

La cabinetul de explorri vasculare (la nevoie)

Presiuni distale i/sau segmentare
Oscilografie
Test de efort (cu/fr msurarea tensiunii distale dup efort)
Ultrasonografie Doppler
Pentru evaluarea microcirculaiei
Presiunea transcutan a oxigenului
Capilaroscopie
La secia de radiologie
Rezonana magneti nuclear
Angiografie

Tratament
Msuri generale i inhibia plachetar
Pentru pacienii cu diabet i BVP, msurile generale
de reducere a riscului cardioavscula general terbuie s fie
intensive, aa cum s-a descris n alt capitol. Tratamentul
hipertensiunii terbuie s fie viguros dar la pacienii cu
ischemie critic i presiuni de reperfuzie distale foarte
sczute, poate fi periculoas scderea intempestiv a
tensiunii arteriale. Supravieuirea esuturilor extremit-

ilor distale trebuie s fie prima prioritate pn la rezolvarea situaiei critice. n asemenea cazuri tensiunea arterial trebuie meninut la nivelul care s permit un flux
adecvat la nivel distal.
Inhibiia plachetar cu doze mici de aspirin 75
250 mg pe zi se indic la toi pacienii cu diabet tip 2 i
BCV care nu au contraindicaii i pentru persoanele cu
BVP sever, inhibiia mai avansat a agregrii plachetare
cu clopidogrel sau dipiridamol poate fi indicat n unele

cazuri mpreun cu anticoagulantele cu mas molecular

mic, heparina ca agent de prim intenie.611614
La pacienii cu ulcere neuropate nonischemice este
foarte important s se ndeprteze orice presiune extern
de pe aria ulcerului, uneori necesitnd imobilizarea n
scaun. Aceste ulcere se vor vindeca apoi fr alt intervenie direct de ameliorare a macrocirculaiei. Pansarea
cu grij i pantofii ortopedici ar trebui s fie mnuite de
specialiti cu specializare clinic. 610 Din pcate, multe
amputaii au fost realizate n cazuri n care tratamentul
conservativ ar fi salvat extremitatea respectiv.
Revascularizarea
O procedur de revascularizare, dac este anatomic
posibil, trebuie s fie ncercat la toi pacienii cu ischemie critic a membrelor inferioare.609 Aceasta se realizeaz prin angioplastie percutan sau chirurgical, prin
metoda bypass-ului cu ven safen. Angioplastia percu-

tan transluminal este metoda de elecie la stenozele

apar pe segmente scurte proximale deasupra genunchiului. Aceast procedur poate fi combinat cu bypass
distal. Pacienii cu claudicaie intermitent trebuie revascularizai dac au simptome severe i boal a vaselor
proximale.609,, La pacienii care au nevoie de bypass la
vasele labei piciorului se recomand o abordare mai conservativ.
Tratamentul medical al isc hemiei critice a membrelor inferioare
Singurul agent farmacologic cu efect pozitiv convingtor pn acum a fost prostaciclina sintetic (Ilomedin,
Iloprost), care se d intravenos pe o perioad de 24 sptmni. ntr-o metaanaliz, durerea de repaus i dimensiunea ulcerului s-au ameliorat n comparaie cu placebo.
Foarte important, probabilitatea vieuirii cu ambele
picioare intacte dup 6 luni a fost de 65% la grupul tratat
fa de 45% la grupul placebo.615

Accidentele vasculare cerebrale

Clasaa Nivelb

Recomandri

Pentru prevenirea AVC, scderea tensiunii arteriale este mai important dect alegerea
IIa
medicamentului. Inhibarea sistemului renin-angiotensin aldosteron poate avea beneficii adiionale
peste scderea per se a tensiunii arteriale.

Pacienii cu AVC acut i diabet trebuie tratai conform acelorai principii ca i pacienii fr diabet

IIa

Clasa de recomandri.
Nivel de dovezi.

Problematica de fond
Riscul relativ de AVC este crescut la majoritatea
subiecilor cu diabet cu un factor de 2.54.1 pentru brbai i cu 3.65.8 pentru femei. Dup corectarea pentru
ali factori de risc, riscul rmne de dou ori mai mare,
ceea ce nseamn c DZ este un factor de risc independent pentru AVC.83,618 Asocierea dintre hiperglicemie
per se i AVC este mult mai puin clar dect cea dintre
hiperglicemie i IM. Complicaiile diabetului ca i proteinuria, retinopatia i disfuncia autonom cresc riscul
pentru AVC. 619,620 Tipul de AVC este de obicei
ischemic. AIT sunt predictive pentru AVC n urmtoarele
90 de zile, subliniind severitatea AIT mai ales la pacienii
cu diabet.623
Prevenirea AVC
Msurile de prevenire a AVC trebuie s se bazeze pe
o strategie multifactorial a hipertensiunii, dislipidemiei,
microalbuminuriei i hiperglicemiei precum i pe medicaia antiplachetar, dup cum s-a mai subliniat n acest
articol.
Studiul Heart Outcomes Prevention Evaluation
(HOPE) i Perindopril Protection Against Recurrent
Stroke Study (PROGRESS) sugereaz c reducerea incidenei AVC la subiecii diabetici n timpul tratamentului
bazat pe IECA a fost mai mare dect s-a anticipat din
efectul de reducere al incidenei AVC la subiecii cu
diabet i acest efect a fost dovedit i la normotensivi.373,624 n trialul LIFE s.a observat o tendin similar

pentru un blocant al receptorului de angiotensin.378 n

alte trialuri, inclusiv ALLHAT, nu a existat un beneficiu
aparent al vreunei clase de antihipertensive sau a alteia.380,384
n studiul HPS, un subgrup mare de 5963 pacieni
diabetici au fost randomizai la placebo sau la 40 mg
simvastatin pe zi. Simvastatinul a sczut incidena AVC
cu 24%.344
Terapia antiplachetar reduce incidena AVC la pacienii cu diabet i se indic pentru prevenirea primar i
secundar. 625 Aspirina n doze mici (75250 mg pe zi)
trebuie s fie de prim intenie, dar n caz de intoleran
trebuie administrat clopidogrel 75 mg o dat pe zi
438,613 La pacieni cu AVC recurent, trebuie ncercat
combinaia aspirinei cu dipiridamolul. 626,627 Combinaia aspirinei cu clopidogrelul a fost asociat cu un risc
crescut de hemoragii fr beneficiu n termeni de rezultate cardiovasculare n MATCH care a cuprins 7599
pacieni din care 68% aveau diabet.628 Mai mult, n
studiul CHARISMA, nu a existat nici un beneficiu evident al terapiei pe termen lung cu aspirin i clopidogrel.629
Frecvena cescut a AVC precoce dup AIT motiveaz investigarea n decurs de 7 zile de la eveniment
pentru a reduce riscul unui eveniment ulterior i potenial
mai grav. Evaluarea ecocardiografic i carotidian este
indicat. Doppler-ul transcranian detecteaz creterea
microembolilor cerebrali, ncrcarea mare microembolic
este un marker surogat pentru noi evenimente neurolo-

gice. 631 Dup AIT sau AVC cauzat de boala carotidian, tratamentele medicale pot fi optimizate evitnd
utilizarea chirurgiei carotidiene de urgen i permind o
chirurgie electiv ulterioar, mai sugur.632 Endarterectomia carotidian pentru prevenirea AVC la pacieni
cu stenoze cu grad nalt a arterei carotide, este eficient
dar nu a fost cercetat n mod specific la pacienii cu
diabet.632 Deoarece complicaiile intra i post intervenie
sunt mai frecvente la pacienii diabetici comparativ cu cei
nondiabetici este necesar s se aprecieze bine riscul
general peri- i post-operator, morbiditatea i mortalitatea
cnd se decide intervenia chirurgical la pacienii cu
diabet. 633 O alternativ la endarterectomie este angioplastia arterei carotide i stenting-ul, care cel puin nu
este inferior endarterectomiei i pote fi o metod de preferat la pacienii cu risc crescut.634

Tratmentul AVC acut

Tratamentul pacienilor cu diabet n faza acut ar
trebui s urmeze aceleai principii care guverneaz trata-

mentul AVC la populaia general. Tromboliza este un

tratament eficient pentru AVC ischemic instituit n cursul
primelor 34 h.635 Reduce mortalitatea i handicapul
produs de AVC, dar se asociaz cu un risc de hemoragie
iar utilizarea sa i efectele n diabet necesit evaluare i
luare n eviden n registre de calitate(SITS-MOST,
www.acutestroke.org).
Tratamentul conservativ al AVC include supravegherea funciilor vitale i optimizarea circulaiei i a condiiilor circulatorii i metabolice, inclusiv controlul glicemic ntr-un salon dedicat AVC 636 Pacienii trebuie s
nceap recuperarea precoce i corectarea disfunciilor
dup cum s-a artat n seciunea Prevenirea AVC n
acest capitol. Studii recente sugereaz c o intervenie
antihipertensiv n timpul fazei acute a AVC ar fi benefic dar indicaiile curente recomand reducerea doar a
valorilor foarte mari, peste 220 mm Hg sistolica i/sau
120 mm Hg diastolica, iar apoi scderea cu mare pruden pentru a nu favoriza ischemia i nu cu mai mult de
25% n cursul primei zile de tratament.637

Terapia intensiv

Recomandri

Clasaa Nivelb

Controlul strict al glicemiei cu insulinoterapie intensiv amelioreaz mortalitatea i morbiditatea

pacienilor aduli din chirurgia cardiac

Controlul strict al glicemiei cu insulinoterapie intensiv amelioreaz mortalitatea i morbiditatea

pacienilor n stare critic

Clasa de recomandri.
Nivel de dovezi

Hiperglicemia i starea critic

Stresul impus de o afeciune critic determin tulburri metabolice i endocrine. Pacienii devin de obicei
hiperglicemici, datorit insulinorezistenei i produciei
accelerate de glucoz, stare cunoscut ca diabet de
stres.638,639 n faza acut a bolii critice producia
hepatic de glucoz este favorizat de creterea gluconeogenezei i glicogenolizei, dei nivelele serice de insulin,
care n mod normal reuesc s suprime aceste ci, sunt
mari. Nivele crescute de glucagon, cortizol, hormon de
cretere, catecolamine i citokine, toate au un rol. 640
645 Aparte de producia stimulat de glucoz, afectarea
prelurii periferice mediate de insulin a glucozei contribuie la sattusul hiperglicemic.
Cteva studii recente identific hiperglicemia ca un
factor de risc important n termeni de mortalitate i morbiditate a acestor pacieni. O metaanaliz a pacienilor cu
IM a revelat o asociere puternic i constant dintre dezvoltarea hiperglicemiei de stres i creterea riscului de
mortalitate intra-spitaliceasc i de insuficien cardiac
congestiv sau de oc cardiogenic.646 Chiar creteri
reduse ale nivelelor glucozei la pacieni cu BAC supui
interveniilor percutane au fost asociate cu un risc mare
de mortalitate.647 Nivelul glucozei la pacieni supui
BGAC este un predictor important al extubrii ntrziate.648 O analiz retrospectiv a populaiei heterogene
de pacieni de terapie intensiv a artat c un nivel mic de

hiperglicemie este asociat cu un risc crescut de mortalitate spitaliceasc. 649 Approximativ 30% din aceti
pacieni au fost internai n secia de urgene pentru
afeciuni cardiace. La fel, hiperglicemia a fost predictor al
morbiditii i mortalitii crescute dup AVC,651 traumatism cranian sever,652,653 traume,654,655 i arsuri
grave.656

Controlul glicemic prin insulinoterapie

intensiv n afeciunile critice
Un important studiu prospectiv, randomizat, controlat,
asupra unui grup mare de pacieni internai mai ales la
serviciul ATI pentru complicaii aprute dup chirurgie
extensiv arat c beneficiile clinice ale insulinoterapiei
sunt majore. 445 La grupul cu insulinoterapie convenional doar hiperglicemia >11.9 mmol/L (215 mg/dL) a
fost tratat cu insulin, cu scopul de a menine glicemia
ntre 10.0 i 11.1 mmol/L (180200 mg/dL). Acest protocol a dus la o medie de ~89 mmol/L (150160 mg/dL),
hiperglicemie. Insulina a fost administrat grupului cu
insulinoterapie intensiv cu scopul de a menine glicemia
ntre 4.4 i 6.1 mmol/L (80110 mg/dL) i a dus la o medie a glicemiei de ~56 mmol/L (90100 mg/dL), normoglicemie, fr risc decelabil de evenimente adverse induse de hipoglicemie. Controlul glicemic strict cu insulin a
sczut uimitor mortalitatea n cursul perioade ATI de la
8.0 la 4.6% (reducere de 43%). Acest beneficiu a fost mai

mare la pacienii care au necesitat terapie intensiv mai

mult de 5 zile, cu o mortalitate redus de la 20.2 la 10.6%
i o reducere a mortalitii intraspitaliceti de la 26.3 la
16.8%. Mai mult de 60% din totalul de pacieni au fost
inclui dup chirurgie cardiac. n acest subgrup insulinoterapia intensiv a redus mortalitatea de la 5.1 la 2.1%.
Pe lng c salveaz viei, insulinoterapia intensiv
previne complicaiile grave asociate cu afeciunile critice,
inclusiv polineuropatia de acompaniament a bolilor critice, septicemiile, anemia, insuficiena renal acut.445 Pacienii au fost de asemenea mai puin dependeni deventilaia mecanic i de terapia intensiv. Beneficiile clinice
a acestei terapii au fost prezente n mod egal la cele mai
multe subgrupuri, inclusiv la pacienii cardiaci. Pentru
ultimul subgrup, studiul de urmrire a artat c insulinoterapia intensiv a ameliorat rezultatele pe termen lung
atunci cnd a fost administrat cel puin trei zile de ATI,
cu meninerea beneficiului de supravieuire pn la 4 ani
dup randomizare.657 Mai ales la pacienii cu afectare
cerebral izolat, insulinoterapia intensiv a protejat
sistemul nervos central i periferic de afectri secundare
i a mbuntit recuperarea pe termen lung. 657 Protocolul Leuven de control glicemic la o populaie predominant chirurgical de pacieni 445 s-a demonstrat recent
ntr-un trial mare controlat i randomizat, c a fost
eficient la o populaie strict medical de pacieni de terapie intensiv 659 La grupul tratat de 1200 pacieni, morbiditatea a fost semnificativ redus, cu o inciden mai
mic a leziunilor renale nou aprute, o detaare mai precoce de ventilaia mecanic i o edere mai scurt n unitatea de ATI i n spital. Tratamentul cu insulin nu a
modificat semnificativ mortalitatea (intraspitaliceasc de
la 40.0 la 37.3%, P=0.3). Aceasta nu a fost surprinztor
deoarece studiul nu a avut destul putere pentru finalitatea mortalitii. La grupul int de pacieni pe termen
lung (cel puin trei zile la ATI), pentru care studiul a avut
puterea necesar, insulinoterapia intensiv a redus mortalitatea intraspitaliceasc de la 52.5% la grupul convenional la 43.0% la grupul tratat intensiv cu insulin
(P=0.009) i a redus morbiditatea chia mai mult. Un
sumar al acestor diferene este prezentat n Tabelul 17.

Mecanismele prin care se amelioreaz

rezultatele cu insulinoterapie inztensiv

Analize de regresie logistic multivariat au indicat c

hiperglicemia i doza mare de insulin au fost asociate cu
risc crescut de deces.665 Deci, controlul glicemic i/sau
alte efecte metabolice ale insulinei care nsoesc controlul
metabolic strict, dar nu doza de insulin administrat per
se cea care a contribuit la ameliorarea supravieuirii dup
insulinoterapia intensiv. Asocierea ntre doza mare de
insulin i mortalitate este explicat de insulinorezistena
mai sever la pacienii mai bolnavi, cu un risc mai mare
de deces. Riscul crescut se coreleaz liniar cu gradul
hiperglicemiei, fr a exista valori limit clare sub care s
nu mai fie beneficiu.665 Pacienii care au primit insulinoterapie convenional i care au prezentat hiperglicemie moderat (6.18.3 mmol/L sau 110150 mg/dL) au
avut un risc mai mic de deces dect cei cu hiperglicemie
sever (8.311.1 mmol/L sau150200 mg/dL), dar au fost
la risc mai mare dect pacienii cu glicemia controlat
<6.1 mmol/L (110 mg/dL) cu insulinoterapie intensiv.
Alte date sugereaz de asemenea c beneficiile n privina
mortalitii pot fi atribuite controlului glicemic/metabolic,
mai degrab dect dozei absolute de insulin administrat.649,666 Pentru prevenirea polineuropatiei de acompaniamnet a bolii critice, a bacteriemiei, a anemiei i a
insuficienei renale acute, controlul glicemic strict
<6.1 mmol/L (110 mg/dL) este de asemenea de importan crucial.665 Dac ntr-adevr, evitarea hiperglicemiei este crucial, este surprinztor c doar o relativ scurt perioad de timp, n cursul necesitii de terapie intensiv, aceast strategie a prevenit cele mai temute complicaii ale bolii critice. Celulele normale se protejeaz de
hiperglicemia moderat prin reducerea transportorilor de
glucoz. 667 Pe de alt parte , hiperglicemia determin
complicaii la pacienii diabetici ntr-o perioad de cteva
ori mai mare dect timpul necesar prevenirii unor complicaii amenintoare de via n terapia intensiv. Astfel,
hiperglicemia este untoxic mai acut la pacienii n stare
critic dect la indivizii sntoi sau cu diabet. Creterea
prelurii insulinoindependente a glucozei mediat de
transportorii de glucoz GLUT-1, GLUT-2, sau GLUT-3
i suprancrcarea celular cu glucoz, pot s aib de
asemenea un rol.668 Parte din ameliorarea dup terapia
intensiv cu insulin este explicat prin prevenirea glucotoxicitii.658,668671 Totui, exist i alte efecte ale
insulinei care pot s contribuie la mbuntirea rezultatelor 668,669,671673

Aspectele economice i diabetul

Recomandri

Clasaa Nivelb

Scderea lipidelor este o metod cost-eficient de prevenire a complicaiilor I

Controlul strict al hipertensiunii arteriale este cost-eficient

Clasa de recxomandri.
Nivel de dovezi.

Studii de cost al bolii

Metoda cea mai larg utilizat de a evalua povara diabetului este prin studii de cost al bolii, care ncearc s

determine costul total cauzat de o bola sau afeciune.

679,680 Studiul CODE 2 706 a fost desemnat s msoare
costurile totale de asisten a diabetului de tip 2 n opt
ri europene, folosind aceeai metod de abordare. Au

fost inclui pacieni din Belgia, Frana, Germania, Italia,

Olanda, Spania, Suedia i Marea Britanie. Studiul a
folosit un designde jos n sus, bazat pe prevalen, ceea ce
nseamn c toate costurile pentru pacienii cu diabet au
fost colectate Datorit impactului puternic al comorbiditii n diabetul de tip 2, nu a fost posibil s se separe uilizarea resurselor pentru diabet sau pentru alte boli.

Aceasta se poate realiza numai prin metode epidemiologice, comparnd pacienii cu i fr diabet. S-au fcut
eforturi pentru a egaliza colectarea datelor, analiza i
raportarea rezultatelor, ceea ce nseamn c acest studiu
d o oportunitate comparaiilor internaionale. n Tabelul 18 se arat costul total per ri, per pacient i partea ce
revine de plat pacientului cu diabet.

Tabelul 18. Costuri medicale directe pentru pacienii cu diabet tip 2 n opt ri europene i
procentul din cheltuielile de sntate n rile respective (1998)706.

.
ara

Costuri totale (milioane ) Cost per pacient () Valoarea din cheltuielile de sntate (%)

Belgia

1 094

3295

6.7

Frana

3 983

3064

3.2

Germania

12 438

3576

6.3

Italia

5 783

3346

7.4

Olanda

444

1889

1.6

Spania

1 958

1305

4.4

Suedia

736

2630

4.5

UK

2 608

2214

3.4

2895

5.0

Toate rile 29 000

Costurile totale de sntate pentru pacienii cu diabet

n opt ri europene s-a ridicat la 29 miliarde . Per capita
costul a variat de la 1305 per pacient n Spania la 3576
n Germania. n plus, partea corespunztoare estimat
din costurile totale a variat semnificativ ntre ri, indicnd c n ciuda ncercrii de utilizare a aceleiai metode
de colectare a datelor, ar fi putut exista diferene ntre
modul n care studiul a fost condus n diferite ri.
Cifra foarte mic pentru Olanda reflect costuri mai
mici dar mai probabil un bias de selecie la pacienii studiai i/sau o estimare prea redus a prevalenei diabetului
tip 2. Diferenele n definiia cheltuielilor ntre ri pot s
fie de asemenea un factor de luat n considerare cnd se
analizeaz diferenele dintre ri.

Costul complicaiilor
Rezultatele studiului CODE-2 arat c liderul costurilor n diabet nu este boala n sine sau tratamentul ei, ci
mai degrab costul complicaiilor cauzate de diabet. n
studiu, pacienii au fost mprii n: fr complicaii, doar
cu complicaii microvasculare, cu complicaii macrovasculare, sau cu amndou. n aceste trei grupuri costurile
relative au fost de 1.7, 2.0, i 3.5 ori mai mari dect costurile la pacienii fr complicaii. 707 Factorul determinant al acestei creteri a costurilor este uncost crescut
pentru spitalizare printre pacienii cu complicaii. Aceasta
este normal, deoarece pacienii nu sunt spitalizai frecvent
pentru diabet dar complicaiile macrovasculare, ca i IM,
duc la spitalizare imediat. Spitalizrile sunt cea mai prevalent component n eantion dar i ca ntreg, indicnd
nc o dat importana complicaiilor. Este interesant
faptul c medicamentele cardiovasculare sunt categoria
cea mai important i rspund de o terime din costurile

medicaiei. Aceasta este mai mult dect costul insulinei i

a antidiabeticelor orale mpreun.
Este important de tiut c studiul CODE-2 a captat
doar parte a costurilor diabetului, deoarece doar costurile
directe de asisten medical sunt incluse. Pierderea productivitii muncii cauzate de zilele absentate, pensionarea precoce i mortalitatea precoce de asemenea implic costuri mari. n studiile care au inclus aceast component, ea s-a ridicat la >50% din costurile totale.696,697

Cost-eficiena interveniilor
Scderea lipidelor cu statine n diabet a fost studiat
de multe ori. La un subgrup din trialul 4S, cost-eficiena
rezultat din raportul dintre tratarea pacienilor cu simvastatin 20 sau 40 mg au fost mult sub nivelele care sunt
de obicei considerate cost eficiente. 708 Pacienii diabetici au fost nrolai i n HPS care a artat o rat
acceptabil a cost-eficienei pentru pacieni cu acest nivel
de risc.709 Un lucru important despre aceste studii este
c ele folosesc costul simvastatinului ninte de expirarea
patentului. Apoi, preul scade substanial, ceea ce ar
nsemna c statinele folosite sunt cost eficiente n prevenirea secundar i sunt asociate cu rate cost / eficien
mici n prevenirea primar.
O alt abordare a prevenirii complicaiilor macrovasculare este prin controlul tensional. Acest lucru a fost
studiat n cadrul UKPDS, unde a fost cercetat controlul
tensional strict cu BB i IECA. O analiz cost-eficien
recent a acestui gen de intervenie a artat c strategia de
tratament a fost asociat cu cost eficin foarte mare.711
Se poate trage concluzia c o parte mare a resurselor
de sntate cheltuite n Europa este canalizat spre diabet.
Deoarece cel mai important cost este cel datorat compli-

caiilor cauzate de boal, un management adecvat al prevenirii complicaiilor cauzate de boal este esenial.
Figura 2. Nivele de glucoz a jeun i post ncrcare identific indivizi diferii cu diabet asimptomatic. (adaptat din
DECODE Study Group21)

Numai criterii
GBM

Criterii GBM si 2h
post glucoza

Note de subsol
Coninutul acestui ghid al European Society of Cardiology (ESC) i European Association for the Study of
Diabetes (EASD) a fost publicat pentru uz personal i
educaional. Nu se autorizeaz uzul comercial. Nici o
parte a acestui ghid nu poate fi tradus sau reprodus n
vreun fel fr permisiunea scris a ESC i EASD.
Permisiunea se poate obine prin cerere scris de la
Oxford University Press, publicantul European Heart
Journal i de autoritatea care se ocup de aceste permisiuni de la ESC.

Referine
1.
2.

3.

4.

5.

6.

7.

DeFronzo RA. (2004) International Textbook of Diabetes Mellitus

3rd ed. (John Wiley, Chichester, West Sussex; Hoboken, NJ).
Classification:diagnosis of diabetes mellitus: other categories of
glucose intolerance. National Diabetes Data Group. Diabetes (1979)
28:10391057.[ISI][Medline]
WHO Expert Committee on Diabetes Mellitus, World Health
Organization. (1980) WHO Expert Committee on Diabetes Mellitus
Second Report. (World Health Organization, Geneva).
WHO Consultation. (1999) Definition, diagnosis and classification of
diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and
classification of diabetes mellitus. (World Health Organisation,
Geneva) Report no. 99.2.
WHO Study Group on Diabetes Mellitus, World Health Organization.
(1985) Diabetes mellitus report of a WHO Study Group. (World
Health Organization, Geneva).
Report of the Expert Committee on the Diagnosis: Classification of
Diabetes Mellitus. (1997) Diabetes Care 20:1183
1197.[ISI][Medline]
Genuth S, Alberti KG, Bennett P, Buse J, Defronzo R, Kahn R, et al.
(2003) Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus.
Diabetes Care 26:31603167.[Free Full Text]

Diagnostic
principal
DZ BAC

Responsabilitate. Ghidul ESC i EASD reprezint

punctele de vedere ale ESC i EASD i au fost realizate
cu grij, lund n considerare dovezile disponibile la momentul scrierii. Profesionitii sunt ncurajai s in cont
de recomandri n judecata lor clinic. Ghidurile nu trec
totui peste responsabilitatea individual de a lua deciziile
adecvate n circumstanele pacienilor individuali, de
acord cu pacientul i atunci cnd este necesar, cu ngrijitorul sau aparintorii pacientului. De asemenea este responsabilitatea profesional s verifice regulile i reglemetrile n vigoare n privina medicamentului sau aparaturii la momentul prescrierii.
8.

9.
10.

11.

12.

13.

14.

15.

Kuzuya T and Matsuda A. (1997) Classification of diabetes on the

basis of etiologies versus degree of insulin deficiency. Diabetes Care
20:219220.[Medline]
Laakso M and Pyorala K. (1985) Age of onset and type of diabetes.
Diabetes Care 8:114117.[Abstract]
Gottsater A, Landin-Olsson M, Fernlund P, Lernmark A, Sundkvist
G. (1993) Beta-cell function in relation to islet cell antibodies during
the first 3 yr after clinical diagnosis of diabetes in type II diabetic
patients. Diabetes Care 16:902910.[Abstract]
Tuomilehto J, Zimmet P, Mackay IR, Koskela P, Vidgren G,
Toivanen L, et al. (1994) Antibodies to glutamic acid decarboxylase
as predictors of insulin-dependent diabetes mellitus before clinical
onset of disease. Lancet 343:13831385.[CrossRef][ISI][Medline]
Bruce DG, Chisholm DJ, Storlien LH, Kraegen EW. (1988)
Physiological importance of deficiency in early prandial insulin
secretion in non-insulin-dependent diabetes. Diabetes 37:736
744.[Abstract]
Kim C, Newton KM, Knopp RH. (2002) Gestational diabetes and the
incidence of type 2 diabetes. Diabetes Care 25:1862
1868.[Abstract/Free Full Text]
The DECODE Study Group. (2003) Age- and sex-specific
prevalences of diabetes and impaired glucose regulation in 13
European cohorts. Diabetes Care 26:6169.[Abstract/Free Full Text]
The DECODE Study Group. (2001) Glucose tolerance and
cardiovascular mortality: comparison of fasting and two-hour

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.
27.
28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.
40.

41.

diagnostic criteria. Arch Intern Med 161:397

405.[Abstract/Free Full Text]
Ceriello A, Hanefeld M, Leiter L, Monnier L, Moses A, Owens D, et
al. (2004) Postprandial glucose regulation and diabetic complications.
Arch Intern Med 164:20902095.[Abstract/Free Full Text]
Ward WK, Beard JC, Halter JB, Pfeifer MA, Porte D Jr. (1984)
Pathophysiology of insulin secretion in non-insulin-dependent
diabetes mellitus. Diabetes Care 7:491502.[Abstract]
Pecoraro RE, Chen MS, Porte D Jr. (1982) Glycosylated hemoglobin
and fasting plasma glucose in the assessment of outpatient glycaemic
control in NIDDM. Diabetes Care 5:592599.[Abstract]
The DECODE Study Group. (1999) Glucose tolerance and mortality:
comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic
criteria. Lancet 354:617621.[CrossRef][ISI][Medline]
The DECODE Study Group. (2003) Is the current definition for
diabetes relevant to mortality risk from all causes and cardiovascular
and noncardiovascular diseases? Diabetes Care 26:688
696.[Abstract/Free Full Text]
The DECODE Study Group. (1998) Will new diagnostic criteria for
diabetes mellitus change phenotype of patients with diabetes?
Reanalysis of European epidemiological data. BMJ 317:371
375.[Abstract/Free Full Text]
Harris MI, Flegal KM, Cowie CC, Eberhardt MS, Goldstein DE,
Little RR, et al. (1998) Prevalence of diabetes, impaired fasting
glucose, and impaired glucose tolerance in U.S. adults. The Third
National Health and Nutrition Examination Survey, 19881994.
Diabetes Care 21:518524.[Abstract]
King H, Aubert RE, Herman WH. (1998) Global burden of diabetes,
19952025: prevalence, numerical estimates, and projections.
Diabetes Care 21:14141431.[Abstract]
Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. (2004) Global
prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections
for 2030. Diabetes Care 27:10471053.[Abstract/Free Full Text]
Engelgau MM, Colagiuri S, Ramachandran A, Borch-Johnsen K,
Narayan KM. (2004) Prevention of type 2 diabetes: issues and
strategies for identifying persons for interventions. Diabetes Technol
Ther 6:874882.[CrossRef][Medline]
Engelgau MM, Narayan KM, Herman WH. (2000) Screening for type
2 diabetes. Diabetes Care 23:15631580.[Abstract]
Tuomilehto J and Lindstrom J. (2003) The major diabetes prevention
trials. Curr Diab Rep 3:115122.[Medline]
Qiao Q, Jousilahti P, Eriksson J, Tuomilehto J. (2003) Predictive
properties of impaired glucose tolerance for cardiovascular risk are
not explained by the development of overt diabetes during follow-up.
Diabetes Care 26:29102914.[Abstract/Free Full Text]
Qiao Q, Hu G, Tuomilehto J, Nakagami T, Balkau B, Borch-Johnsen
K, et al. (2003) Age- and sex-specific prevalence of diabetes and
impaired glucose regulation in 11 Asian cohorts. Diabetes Care
26:17701780.[Abstract/Free Full Text]
Bartnik M, Rydn L, Malmberg K, hrvik J, Pyrl K, Standl E,
Ferrari R, Simoons M, Soler-Soler J. on behalf of the Euro Heart
Survey Investigators. (2006) Oral glucose tolerance test is needed for
appropriate classification of glucose regulation in patients with
coronary artery disease. Heart 93:7277.
Lindstrom J and Tuomilehto J. (2003) The diabetes risk score: a
practical tool to predict type 2 diabetes risk. Diabetes Care 26:725
731.[Abstract/Free Full Text]
Saaristo T, Peltonen M, Lindstrom J, Saarikoski L, Sundvall J,
Eriksson JG, et al. (2005) Cross-sectional evaluation of the Finnish
Diabetes Risk Score: a tool to identify undetected type 2 diabetes,
abnormal glucose tolerance and metabolic syndrome. Diab Vasc Dis
Res 2:6772.[Medline]
De Berardis G, Pellegrini F, Franciosi M, Belfiglio M, Di Nardo B,
Greenfield S, et al. (2005) Longitudinal assessment of quality of life
in patients with type 2 diabetes and self-reported erectile dysfunction.
Diabetes Care 28:26372643.[Abstract/Free Full Text]
Rathmann W, Haastert B, Icks A, Lowel H, Meisinger C, Holle R,
Giani G. (2003) High prevelance of undiagnosed diabetes mellitus in
Southern Germany: target populations for efficient screeningThe
Kora survey 2000. Diabetolgia 46:182189.[ISI][Medline]
Orchard TJ. (1996) The impact of gender: general risk factors on the
occurrence of atherosclerotic vascular disease in non-insulindependent diabetes mellitus. Ann Med 28:323333.[ISI][Medline]
King H and Rewers M. WHO Ad Hoc Diabetes Reporting Group.
(1993) Global Estimates for Prevalence of Diabetes Mellitus and
Impaired Glucose Tolerance in Adults. Diabetes Care 16:157
177.[Abstract]
Ramanchandran A, Snehalatha C, Mary S, Mukesh B, Bhaskar AD,
Vijay V. (2006) Indian Diabetes Prevention Programme (IDPP).
Diabetologia 49:289297.[CrossRef][ISI][Medline]
Qiao Q, et al. (2004) Epidemiology and Geography of Type 2
Diabetes Mellitus. In DeFronzo QA (Ed.), et al. International
Textbook of Diabetes Mellitus(John Wiley & Sons, Milan) pp. 33
56.
Laakso M. (1999) Hyperglycaemia:cardiovascular disease in type 2
diabetes. Diabetes 48:937942.[Abstract]
Karvonen M, Viik-Kajander M, Moltchanova E, Libman I, LaPorte
R, Tuomilehto J. (2000) Incidence of childhood type 1 diabetes
worldwide. Diabetes Mondiale (DiaMond) Project Group. Diabetes
Care 23:15161526.[Abstract]
Lee ET, Keen H, Bennett PH, Fuller JH, Lu M. (2001) Follow-up of
the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes:
general description and morbidity. Diabetologia 44:Suppl. 2, S3S13.

42.

43.

44.

45.

46.

47.

48.

49.

50.

51.

52.

53.

54.

55.

56.

57.

58.

59.

60.

61.

62.

63.

64.

65.

66.

Morrish NJ, Wang SL, Stevens LK, Fuller JH, Keen H. (2001)
Mortality and causes of death in the WHO Multinational Study of
Vascular Disease in Diabetes. Diabetologia 44:Suppl. 2, S14S21.
Koivisto VA, Stevens LK, Mattock M, Ebeling P, Muggeo M,
Stephenson J, Idzior-Walus B. (1996) Cardiovascular disease and its
risk factors in IDDM in Europe. EURODIAB IDDM Complications
Study Group. Diabetes Care 19:689697.[Abstract]
Tuomilehto J, Borch-Johnsen K, Molarius A, Forsen T, Rastenyte D,
Sarti C, Reunanen A. (1998) Incidence of cardiovascular disease in
Type 1 (insulin-dependent) diabetic subjects with and without
diabetic nephropathy in Finland. Diabetologia 41:784
790.[CrossRef][ISI][Medline]
Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, Genuth SM, Lachin JM,
Orchard TJ, Raskin P, Zinman B, et al. (2005) Intensive diabetes
treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes.
N Engl J Med 353:26432653.[Abstract/Free Full Text]
Orchard TJ, Olson JC, Erbey JR, Williams K, Forrest KY, Smithline
Kinder L, Ellis D, Becker DJ. (2003) Insulin resistance-related
factors, but not glycaemia, predict coronary artery disease in type 1
diabetes: 10-year follow-up data from the Pittsburgh Epidemiology of
Diabetes Complications Study. Diabetes Care 26:1374
1379.[Abstract/Free Full Text]
Juutilainen A, et al. (2005) Type 2 diabetes as a coronary heart
disease equivalent: an 18-year prospective population-based study in
Finnish subjects. Diabetes Care 28:2901
2907.[Abstract/Free Full Text]
Hu FB, et al. (2001) The impact of diabetes mellitus on mortality
from all causes and coronary heart disease in women: 20 years of
follow-up. Arch Intern Med 161:17171723.[Abstract/Free Full Text]
Hu G, et al. (2005) Sex differences in cardiovascular and total
mortality among diabetic and non-diabetic individuals with or
without history of myocardial infarction. Diabetologia 48:856
861.[CrossRef][ISI][Medline]
International Collaborative Group. (1979) Asymptomatic
hyperglycaemia and coronary heart disease: a series of papers by the
International Collaborative Group based on studies in fifteen
populations. J Chron Dis 32:683837.[CrossRef][ISI][Medline]
Barrett-Connor E and Ferrara A. (1998) Isolated postchallenge
hyperglycaemia and the risk of fatal cardiovascular disease in older
women and men. The Rancho Bernardo Study. Diabetes Care
21:12361239.[Abstract]
Barzilay JI, et al. (1999) Cardiovascular disease in older adults with
glucose disorders: comparison of American Diabetes Association
criteria for diabetes mellitus with WHO criteria. Lancet 354:622
625.[CrossRef][ISI][Medline]
Schernthaner G, Matthews DR, Charbonnel B, Hanefeld M, Brunetti
P. Quartet [corrected] Study Group. (2004) Efficacy and safety of
pioglitazone versus metformin in patients with type 2 diabetes
mellitus: a double-blind, randomized trial. J Clin Endocrin Metab
89:60686076.[Abstract/Free Full Text]
Charbonnel BH, Matthews DR, Schernthaner G, Hanefeld M,
Brunetti P. QUARTET Study Group. (2005) A long-term comparison
of pioglitazone and gliclazide in patients with Type 2 diabetes
mellitus: a randomized, double-blind, parallel-group comparison trial.
Diabet Med 22:399405.[CrossRef][ISI][Medline]
Borch-Johnsen K. (2001) The new classification of diabetes mellitus
and IGT: a critical approach. Exp Clin Endocrinol Diabetes
109:Suppl. 2, S86S93.
Fontbonne A, et al. (1989) Hypertriglyceridaemia as a risk factor of
coronary heart disease mortality in subjects with impaired glucose
tolerance or diabetes. Results from the 11-year follow-up of the Paris
Prospective Study. Diabetologia 32:300
304.[CrossRef][ISI][Medline]
Fuller JH, et al. (1980) Coronary-heart-disease risk and impaired
glucose tolerance. The Whitehall study. Lancet 1:1373
1376.[ISI][Medline]
Lowe LP, et al. (1997) Diabetes, asymptomatic hyperglycaemia, and
22-year mortality in black and white men. The Chicago Heart
Association Detection Project in Industry Study. Diabetes Care
20:163169.[Medline]
Rodriguez BL, et al. (1999) Glucose intolerance and 23-year risk of
coronary heart disease and total mortality: The Honolulu Heart
Programme. Diabetes Care 22:12621265.[Abstract]
Saydah SH, et al. (2001) Postchallenge hyperglycaemia and mortality
in a national sample of U.S. adults. Diabetes Care 24:1397
1402.[Abstract/Free Full Text]
Scheidt-Nave C, et al. (1991) Sex differences in fasting glycaemia as
a risk factor for ischemic heart disease death. Am J Epidemiol
133:565576.[Abstract/Free Full Text]
Shaw JE, et al. (1999) Isolated post-challenge hyperglycaemia
confirmed as a risk factor for mortality. Diabetologia 42:1050
1054.[CrossRef][ISI][Medline]
Tominaga M, et al. (1999) Impaired glucose tolerance is a risk factor
for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose. The
Funagata Diabetes Study. Diabetes Care 22:920924.[Abstract]
Coutinho M, et al. (1999) The relationship between glucose and
incident cardiovascular events. A metaregression analysis of
published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for
12.4 years. Diabetes Care 22:233240.[Abstract/Free Full Text]
Pyorala K, et al. (1979) Glucose tolerance and coronary heart disease:
Helsinki Policemen Study. J Chronic Dis 32:729
745.[CrossRef][ISI][Medline]
Cheung NW, Wong VW, McLean M. The Hyperglycaemia: Intensive
Insulin Infusion in Infarction (HI-5) Study. (2006) A randomized

67.

68.

69.

70.

71.

72.

73.

74.

75.

76.
77.

78.

79.

80.

81.

82.

83.

84.

85.

86.

87.

88.
89.

90.

91.
92.

93.

controlled trial of insulin infusion therapy for myocardial infarction.

Diabetes Care 29:765770.[Abstract/Free Full Text]
Saydah SH, et al. (2001) Subclinical states of glucose intolerance and
risk of death in the U.S. Diabetes Care 24:447
453.[Abstract/Free Full Text]
The DECODE Study Group. (2003) Gender difference in all-cause
and cardiovascular mortality related to hyperglaemia and newlydiagnosed diabetes. Diabetologia 46:608617.[ISI][Medline]
The DECODE Study Group Consequences of the new diagnostic
criteria for diabetes in older men and women. (1999) DECODE Study
(Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic
Criteria in Europe). Diabetes Care 22:1667
1671.[Abstract/Free Full Text]
Chiasson JL, et al. (2003) Acarbose treatment and the risk of
cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired
glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA 290:486
494.[Abstract/Free Full Text]
UKPDS. (1998) Intensive blood-glucose control with sulphonylureas
or insulin compared with conventional treatment and risk of
complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK
Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 352:837
853.[CrossRef][ISI][Medline]
Hanefeld M, et al. (1996) Risk factors for myocardial infarction and
death in newly detected NIDDM: the Diabetes Intervention Study,
11-year follow-up. Diabetologia 39:1577
1583.[CrossRef][ISI][Medline]
Hanefeld M, et al. (2004) Acarbose reduces the risk for myocardial
infarction in type 2 diabetic patients: meta-analysis of seven longterm studies. Eur Heart J 25:1016.[Abstract/Free Full Text]
Tunstall-Pedoe H, et al. (1994) Myocardial infarction and coronary
deaths in the World Health Organization MONICA Project.
Registration procedures, event rates, and case-fatality rates in 38
populations from 21 countries in four continents. Circulation 90:583
612.
Tuomilehto J and Kuulasmaa K. (1989) WHO MONICA Project:
assessing CHD mortality and morbidity. Int J Epidemiol 18:Suppl. 1,
S38S45.[Abstract]
Kannel WB and McGee DL. (1979) Diabetes and cardiovascular
disease. The Framingham study. JAMA 241:20352038.[Abstract]
Barrett-Connor EL, et al. (1991) Why is diabetes mellitus a stronger
risk factor for fatal ischemic heart disease in women than in men?
The Rancho Bernardo Study. JAMA 265:627631.[Abstract]
Juutilainen A, et al. (2004) Gender difference in the impact of Type 2
diabetes on coronary heart disease risk. Diabetes Care 27:2898
2904.[Abstract/Free Full Text]
Janghorbani M, et al. (1994) A prospective population based study of
gender differential in mortality from cardiovascular disease and all
causes in asymptomatic hyperglycaemics. J Clin Epidemiol 47:397
405.[CrossRef][ISI][Medline]
Kanaya AM, et al. (2003) Glycaemic effects of postmenopausal
hormone therapy: the Heart and Estrogen/progestin Replacement
Study. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann
Intern Med 138:19.[Abstract/Free Full Text]
Huxley R, Barzi F, Woodward M. (2006) Excess risk of fatal
coronary heart disease associated with diabetes in men and women:
meta-analysis of 37 prospective cohort studies. BMJ 332:73
78.[Abstract/Free Full Text]
Adams HP Jr, et al. (1984) Prevalence of diabetes mellitus among
patients with subarachnoid hemorrhage. Arch Neurol 41:1033
1035.[Abstract]
Barrett-Connor E and Khaw KT. (1988) Diabetes mellitus: an
independent risk factor for stroke? Am J Epidemiol 128:116
123.[Abstract/Free Full Text]
Kittner SJ, et al. (1990) Black-white differences in stroke incidence in
a national sample. The contribution of hypertension and diabetes
mellitus. JAMA 264:12671270.[Abstract]
Lehto S, et al. (1996) Predictors of stroke in middle-aged patients
with non-insulin-dependent diabetes. Stroke 27:63
68.[Abstract/Free Full Text]
Rodriguez BL, et al. (2002) Risk of hospitalized stroke in men
enrolled in the Honolulu Heart Programme and the Framingham
Study: A comparison of incidence and risk factor effects. Stroke
33:230236.[Abstract/Free Full Text]
Tuomilehto J, et al. (1996) Diabetes mellitus as a risk factor for death
from stroke. Prospective study of the middle-aged Finnish population.
Stroke 27:210215.[Abstract/Free Full Text]
Wolf PA, et al. (1991) Probability of stroke: a risk profile from the
Framingham Study. Stroke 22:312318.[Abstract]
Yusuf HR, et al. (1998) Impact of multiple risk factor profiles on
determining cardiovascular disease risk. Prev Med 27:1
9.[CrossRef][ISI][Medline]
Ayala C, et al. (2002) Sex differences in US mortality rates for stroke
and stroke subtypes by race/ethnicity and age, 19951998. Stroke
33:11971201.[Abstract/Free Full Text]
Mohr JP, et al. (1978) The Harvard Cooperative Stroke Registry: a
prospective registry. Neurology 28:754762.[Abstract/Free Full Text]
Qureshi AI, et al. (1998) Risk factors for multiple intracranial
aneurysms. Neurosurgery 43:2226 discussion 26
27.[CrossRef][ISI][Medline]
Thorvaldsen P, et al. (1995) Stroke incidence, case fatality, and
mortality in the WHO MONICA project. World Health Organization
Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease.
Stroke 26:361367.[Abstract/Free Full Text]

94.

95.

96.

97.
98.
99.

100.

101.

102.

103.

104.

105.

106.

107.
108.

109.

110.

111.

112.

113.

114.
115.
116.

117.

118.
119.

120.
121.

122.

123.

Longstreth WT Jr, et al. (2002) Incidence, manifestations, and

predictors of brain infarcts defined by serial cranial magnetic
resonance imaging in the elderly: the Cardiovascular Health Study.
Stroke 33:23762382.[Abstract/Free Full Text]
Vermeer SE, et al. (2002) Prevalence and risk factors of silent brain
infarcts in the population-based Rotterdam Scan Study. Stroke 33:21
25.[Abstract/Free Full Text]
Simpson RK Jr, et al. (1991) The influence of diabetes mellitus on
outcome from subarachnoid hemorrhage. Diabetes Res 16:165
169.[ISI][Medline]
Hu HH, et al. (1989) Prevalence of stroke in Taiwan. Stroke 20:858
863.[Abstract]
Oppenheimer SM, et al. (1985) Diabetes mellitus and early mortality
from stroke. BMJ (Clin Res Ed) 291:10141015.[ISI][Medline]
Kiers L, et al. (1992) Stroke topography and outcome in relation to
hyperglycaemia and diabetes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 55:263
270.[Abstract]
Kushner M, et al. (1990) Relation of hyperglycaemia early in
ischemic brain infarction to cerebral anatomy, metabolism, and
clinical outcome. Ann Neurol 28:129135.[CrossRef][ISI][Medline]
Toni D, et al. (1992) Does hyperglycaemia play a role on the outcome
of acute ischaemic stroke patients? J Neurol 239:382
386.[ISI][Medline]
Deckert T, Poulsen JE, Larsen M. (1978) Prognosis of diabetics with
diabetes onset before the age of thirty-one. I. Survival, causes of
death, and complications. Diabetologia 14:363
370.[CrossRef][ISI][Medline]
Fuller JH, Stevens LK, Wang SL. (1996) International variations in
cardiovascular mortality associated with diabetes mellitus: the WHO
Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes. Ann Med
28:319322.[ISI][Medline]
Matz K, et al. (2006) Disorders of glucose metabolism in acute stroke
patients: an underrecognized problem. Diabetes Care 29:792
797.[Abstract/Free Full Text]
Vancheri F, et al. (2005) Impaired glucose metabolism in patients
with acute stroke and no previous diagnosis of diabetes mellitus.
QJM 98:871878.[Abstract/Free Full Text]
Gu K, Cowie CC, Harris MI. (1999) Diabetes and decline in heart
disease mortality in US adults. JAMA 281:1291
1297.[Abstract/Free Full Text]
American Diabetes Association. (1999) Clinical practice
recommendations 1999. Diabetes Care 22:Suppl. 1, S1S114.
Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, et al. (2001) Prevention of
type 2 diabetes mellitus by changes in life style among subjects with
impaired glucose tolerance. N Engl J Med 344:1343
1350.[Abstract/Free Full Text]
Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. (2002) Reduction
in the incidence of type 2 diabetes with life style intervention or
metformin. N Engl J Med 346:393403.[Abstract/Free Full Text]
American College of Endocrinology. (2002) American College of
Endocrinology Consensus Statement on Guidelines for Glycemic
Control. Endocr Pract 8:Suppl. 1, 182.
Franciosi M, De Berardis G, Rossi MC, et al. (2005) Use of the
diabetes risk score for opportunistic screening of undiagnosed
diabetes and impaired glucose tolerance: the IGLOO (Impaired
Glucose Tolerance and Long-Term Outcomes Observational) study.
Diabetes Care 28:11871194.[Abstract/Free Full Text]
Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole
TG, et al. (1996) The effect of pravastatin on coronary events after
myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N
Engl J Med 335:10011009.[Abstract/Free Full Text]
Kylin E. (1923) Studies of the hypertension-hyperglycaemia
hyperuricemia syndrome. (Studien ueber das hypertonie-hyperglykmie-hyperurikmiesyndrom.). Zentral-blatt fuer Innere Medizin
44:105127.
Vague J. (1947) La differenciation sexuelle. Facteur determinant des
formes de l'obesite. Press Med 30:339340.
Hanefeld M and Leonhardt W. (1981) Das metabolische syndrom.
Dtsch Ges Wesen 36:545551.
Kissebah AH, Vydelingum N, Murray R, et al. (1982) Relation of
body fat distribution to metabolic complications of obesity. J Clin
Endocrinol Metab 54:254260.[Abstract]
Krotkiewski M, et al. (1983) Impact of obesity on metabolism in men
and women. Importance of regional adipose tissue distribution. J Clin
Invest 72:11501162.[ISI][Medline]
Reaven GM. (1988) Banting lecture 1988. Role of insulin resistance
in human disease. Diabetes 37:15951607.[Abstract]
Haffner SM, Valdez RA, Hazuda HP, et al. (1992) Prospective
analysis of the insulin-resistance syndrome (syndrome X). Diabetes
41:715722.[Abstract]
Grundy SM. (1999) Hypertriglyceridemia, insulin resistance, and the
metabolic syndrome. Am J Cardiol 83:25F29F.[ISI][Medline]
Meigs JB. (2000) Invited commentary: insulin resistance syndrome?
Syndrome X? Multiple metabolic syndrome? A syndrome at all?
Factor analysis reveals patterns in the fabric of correlated metabolic
risk factors. Am J Epidemiol 152:908911 discussion
912.[Abstract/Free Full Text]
Alberti KG and Zimmet PZ. (1998) Definition, diagnosis and
classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1:
diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of
a WHO consultation. Diabet Med 15:539
553.[CrossRef][ISI][Medline]
Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in
patients with coronary heart disease and a broad range of initial

124.

125.

126.

127.

128.

129.

130.

131.

132.

133.

134.

135.

136.

137.

138.

139.

140.
141.

142.

143.

144.

145.

146.

147.

cholesterol levels. N Engl J Med (1998) 339:1349

1357.[Abstract/Free Full Text]
Balkau B, Charles MA, Drivsholm T, Borch-Johnsen K, et al. (2002)
Frequency of the WHO metabolic syndrome in European cohorts, and
an alternative definition of an insulin resistance syndrome. Diabetes
Metab 28:364376.[ISI][Medline]
Balkau B and Charles MA. (1999) Comment on the provisional
report from the WHO consultation. European Group for the Study of
Insulin Resistance (EGIR). Diabet Med 16:442
443.[CrossRef][ISI][Medline]
Adult Treatment Panel III. (2002) Third Report of the National
Cholesterol Education Programme (NCEP) Expert Panel on
Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in
Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation
106:31433421.
Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood
Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the
National Cholesterol Education Programme (NCEP) Expert Panel on
detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in
adults (Adult Treatment Panel III). JAMA (2001) 285:2486
2497.[Free Full Text]
Bloomgarden ZT. (2003) American Association of Clinical
Endocrinologists (AACE) Consensus Conference on the Insulin
Resistance Syndrome, 2526 August 2002, Washington, DC.
Diabetes Care 26:933939.[Free Full Text]
American College of Endocrinology Task Force on the Insulin
Resistance Syndrome, American College of Endocrinology Position
Statement on the Insulin Resistance Syndrome. Endocr Pract (2003)
9:237252.[Medline]
Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. (2005) The metabolic syndromea
new worldwide definition. Lancet 366:1059
1062.[CrossRef][ISI][Medline]
Isomaa B, et al. (2001) Cardiovascular morbidity and mortality
associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care 24:683
689.[Abstract/Free Full Text]
Lakka HM, et al. (2002) The metabolic syndrome and total and
cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA
288:27092716.[Abstract/Free Full Text]
The DECODE Study Group. (2004) Prevalence of the metabolic
syndrome and its relation to all-cause and cardiovascular mortality in
nondiabetic European men and women. Arch Intern Med 164:1066
1076.[Abstract/Free Full Text]
Juutilainen A, et al. (2006) Proteinuria and metabolic syndrome as
predictors of cardiovascular death in non-diabetic and type 2 diabetic
men and women. Diabetologia 49:5665.[CrossRef][ISI][Medline]
Resnick HE, et al. (2003) Insulin resistance, the metabolic syndrome,
and risk of incident cardiovascular disease in nondiabetic American
Indians: The Strong Heart Study. Diabetes Care 26:861
867.[Abstract/Free Full Text]
Ford ES. (2004) The metabolic syndrome and mortality from
cardiovascular disease and all-causes: findings from the National
Health and Nutrition Examination Survey II Mortality Study.
Atherosclerosis 173:309314.[CrossRef][ISI][Medline]
Hunt KJ, et al. (2004) National Cholesterol Education Programme
versus World Health Organization metabolic syndrome in relation to
all-cause and cardiovascular mortality in the San Antonio Heart
Study. Circulation 110:12511257.
Stern MP, et al. (2004) Does the metabolic syndrome improve
identification of individuals at risk of type 2 diabetes and/or
cardiovascular disease? Diabetes Care 27:2676
2681.[Abstract/Free Full Text]
Lawlor DA, Smith GD, Ebrahim S. (2006) Does the new
International Diabetes Federation definition of the metabolic
syndrome predict CHD any more strongly than older definitions?
Findings from the British Women's Heart and Health Study.
Diabetologia 49:4148.[CrossRef][ISI][Medline]
Wilson PW, et al. (1998) Prediction of coronary heart disease using
risk factor categories. Circulation 97:18371847.[Medline]
Knuiman MW and Vu HT. (1997) Prediction of coronary heart
disease mortality in Busselton, Western Australia: an evaluation of
the Framingham, national health epidemiologic follow up study, and
WHO ERICA risk scores. J Epidemiol Community Health 51:515
519.[Abstract]
Thomsen TF, et al. (2002) A cross-validation of risk-scores for
coronary heart disease mortality based on data from the Glostrup
Population Studies and Framingham Heart Study. Int J Epidemiol
31:817822.[Abstract/Free Full Text]
Haq IU, et al. (1999) Is the Framingham risk function valid for
northern European populations? A comparison of methods for
estimating absolute coronary risk in high risk men. Heart 81:40
46.[Abstract/Free Full Text]
D'Agostino RB Sr, et al. (2001) Validation of the Framingham
coronary heart disease prediction scores: results of a multiple ethnic
groups investigation. JAMA 286:180187.[Abstract/Free Full Text]
Game FL and Jones AF. (2001) Coronary heart disease risk
assessment in diabetes mellitusa comparison of PROCAM and
Framingham risk assessment functions. Diabet Med 18:355
359.[CrossRef][ISI][Medline]
Bastuji-Garin S, et al. (2002) The Framingham prediction rule is not
valid in a European population of treated hypertensive patients. J
Hypertens 20:19731980.[CrossRef][ISI][Medline]
Cappuccio FP, et al. (2002) Application of Framingham risk
estimates to ethnic minorities in United Kingdom and implications
for primary prevention of heart disease in general practice: cross

148.

149.

150.

151.

152.

153.

154.

155.

156.

157.

158.
159.

160.

161.

162.

163.

164.

165.

166.

167.

168.

169.

170.

sectional population based study. BMJ

325:1271.[Abstract/Free Full Text]
Hense HW, et al. (2003) Framingham risk function overestimates risk
of coronary heart disease in men and women from Germanyresults
from the MONICA Augsburg and the PROCAM cohorts. Eur Heart J
24:937945.[Abstract/Free Full Text]
Empana JP, et al. (2003) Are the Framingham and PROCAM
coronary heart disease risk functions applicable to different European
populations? The PRIME Study. Eur Heart J 24:1903
1911.[Abstract/Free Full Text]
Conroy RM, et al. (2003) Estimation of ten-year risk of fatal
cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J
24:9871003.[Abstract/Free Full Text]
EUROASPIRE II Euro Heart Survey Programmee. (2001) Life style
and risk factor management and use of drug therapies in coronary
patients from 15 countries: principal results from EUROASPIRE II
Euro Heart Survey Programme. Eur Heart J 22:554
572.[Abstract/Free Full Text]
De Bacquer D, et al. (2003) Predictive value of classical risk factors
and their control in coronary patients: a follow-up of the
EUROASPIRE I cohort. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 10:289
295.[CrossRef][ISI][Medline]
Athyros VG, Papageorgiou AA, Symeonidis AN, Didangelos TP,
Pehlivanidis AN, Bouloukos VI, Mikhailidis DP. GREACE Study
Collaborative Group. (2003) Early benefit from structured care with
atorvastatin in patients with coronary heart disease and diabetes
mellitus. Angiology 54:679690.[ISI][Medline]
Arampatzis CA, Goedhart D, Serruys P, Saia F, Lemos P, de Feyter
P. (2005) Fluvastatin reduces the impact of diabetes on long-term
outcome after coronary interventionA Lescol Intervention
Prevention Study (LIPS) substudy. Am Heart J 149:329
335.[CrossRef][ISI][Medline]
Williams B, Lacy PS, Thom SM, Cruickshank K, Stanton A, Collier
D, Hughes AD, Thurston H, O'Rourke M. CAFE Investigators,
Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators, CAFE
Steering Committee: Writing Committee. (2006) Differential impact
of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and
clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function
Evaluation (CAFE) study. Circulation 7:12131225.
Jeppsson JO, Jerntorp P, Almer LO, Persson R, Ekberg G, Sundkvist
G. (1996) Capillary blood on filter paper for determination of HbA1c
by ion exchange chromatography. Diabetes Care 19:142
145.[Abstract]
The DECODE Study Group. (2004) Prediction of the risk of
cardiovascular mortality using a score that includes glucose as a risk
factor. The DECODE Study. Diabetologia 47:2118
2128.[CrossRef][ISI][Medline]
Rose G. (1981) Strategy of prevention: lessons from cardiovascular
disease. BMJ (Clin Res Ed) 282:18471851.[ISI][Medline]
Puska P, Tuomilehto J, Nissinen A, Vartiainen E. (1995) The North
Karelia Project: 20 year results and experiences. (National Public
Health Institute, Helsinki).
Yusuf S, Hawken S, unpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F,
McQueen M, Budaj A, Pais P, Varigos J, Lisheng L. (2004) Effect of
potentially modifiable risk factors associated with myocardial
infarction in 52 countries (the INTERHEART study): casecontrol
study. Lancet 364:937952.[CrossRef][ISI][Medline]
Fox CS, Coady S, Sorlie PD, Levy D, Meigs JB, D'Agostino RB Sr,
Wilson PW, Savage PJ. (2004) Trends in cardiovascular
complications of diabetes. JAMA 292:2495
2499.[Abstract/Free Full Text]
Iozzo P, Chareonthaitawee P, Rimoldi O, Betteridge DJ, Camici PG,
Ferranini E. (2002) Mismatch between insulin-mediated glucose
uptake and blood flow in the heart of patients with type II diabetes.
Diabetologia 45:14041409.[CrossRef][ISI][Medline]
Silventoinen K, et al. (2005) The validity of the Finnish Diabetes
Risk Score for the prediction of the incidence of coronary heart
disease and stroke, and total mortality. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil
12:451458.[CrossRef][Medline]
McNeill AM, et al. (2005) The metabolic syndrome and 11-year risk
of incident cardiovascular disease in the atherosclerosis risk in
communities study. Diabetes Care 28:385
390.[Abstract/Free Full Text]
Greenland P, et al. (2004) Coronary artery calcium score combined
with Framingham score for risk prediction in asymptomatic
individuals. JAMA 291:210215.[Abstract/Free Full Text]
Braunwald E. (1997) Shattuck lecturecardiovascular medicine at
the turn of the millennium: triumphs, concerns, and opportunities. N
Engl J Med 337:13601369.[Free Full Text]
Akosah KO, et al. (2003) Preventing myocardial infarction in the
young adult in the first place: how do the National Cholesterol
Education Panel III guidelines perform? J Am Coll Cardiol 41:1475
1479.[Abstract/Free Full Text]
Brindle P, et al. (2003) Predictive accuracy of the Framingham
coronary risk score in British men: prospective cohort study. BMJ
327:1267.[Abstract/Free Full Text]
Orford JL, et al. (2002) A comparison of the Framingham and
European Society of Cardiology coronary heart disease risk
prediction models in the normative aging study. Am Heart J 144:95
100.[CrossRef][ISI][Medline]
Knowler WC, et al. (1995) Preventing non-insulin-dependent
diabetes. Diabetes 44:483488.[Abstract]

171. Costacou T and Mayer-Davis EJ. (2003) Nutrition and prevention of

type 2 diabetes. Annu Rev Nutr 23:147
170.[CrossRef][ISI][Medline]
172. Hu G, et al. (2003) Occupational, commuting, and leisure-time
physical activity in relation to risk for type 2 diabetes in middle-aged
Finnish men and women. Diabetologia 46:322329.[ISI][Medline]
173. Hu G, et al. (2004) Physical activity, body mass index, and risk of
type 2 diabetes in patients with normal or impaired glucose
regulation. Arch Intern Med 164:892896.[Abstract/Free Full Text]
174. Eriksson KF and Lindgarde F. (1991) Prevention of type 2 (noninsulin-dependent) diabetes mellitus by diet and physical exercise.
The 6-year Malmo feasibility study. Diabetologia 34:891
898.[CrossRef][ISI][Medline]
175. Pan X, et al. (1997) Effects of diet and exercise in preventing
NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT
and Diabetes Study. Diabetes Care 20:537544.[Abstract]
176. Iozzo P, Chareonthaitawee P, Dutka D, Betteridge DJ, Ferranini E,
Camici PG. (2002) Independent association of type 2 diabetes and
coronary artery disease with myocardial insulin resistance. Diabetes
51:30203024.[Abstract/Free Full Text]
177. Stettler C, Allemann S, Jni P, Cull CA, Holman RR, Egger M,
Krhenbhl S, Diem P. (2006) Glycemic control and macrovascular
disease in types 1 and 2 diabetes mellitus: meta-analysis of
randomized trials. Am Heart J 152:2738.[CrossRef][ISI][Medline]
178. Chiasson JL, et al. (2002) Acarbose for prevention of type 2 diabetes
mellitus: the STOP-NIDDM randomized trial. Lancet 359:2072
2077.[CrossRef][ISI][Medline]
179. Lindstrom J, et al. (2003) The Finnish Diabetes Prevention Study
(DPS): life style intervention and 3-year results on diet and physical
activity. Diabetes Care 26:32303236.[Abstract/Free Full Text]
180. American Diabetes Association. (2002) The prevention or delay of
type 2 diabetes. Diabetes Care 25:742749.[Free Full Text]
181. Shepherd J, Barter P, Carmena R, Deedwania P, Fruchart JC, Haffner
S, Hsia J, Breazna A, LaRosa J, Grundy S, Waters D. (2006) Effect
of lowering LDL cholesterol substantially below currently
recommended levels in patients with coronary heart disease and
diabetes: the Treating to New Targets (TNT) Study. Diabetes Care
29:12201226.[Abstract/Free Full Text]
182. Sawicki PT, Kaiser S, Heinemann L, Frenzel H, Berger M. (1991)
Prevalence of renal artery stenosis in diabetes mellitusan autopsy
study. J Intern Med 229:489492.[ISI][Medline]
183. Wong ND, et al. (2003) Preventing coronary events by optimal
control of blood pressure and lipids in patients with the metabolic
syndrome. Am J Cardiol 91:14211426.[CrossRef][ISI][Medline]
184. Glumer C, et al. (2004) A Danish diabetes risk score for targeted
screening: the Inter99 study. Diabetes Care 27:727
733.[Abstract/Free Full Text]
185. Spijkerman AM, et al. (2004) The performance of a risk score as a
screening test for undiagnosed hyperglycaemia in ethnic minority
groups: data from the 1999 health survey for England. Diabetes Care
27:116122.[Abstract/Free Full Text]
186. Wei M, et al. (2000) Low cardiorespiratory fitness and physical
inactivity as predictors of mortality in men with type 2 diabetes. Ann
Intern Med 132:605611.[Abstract/Free Full Text]
187. Hu FB, et al. (2001) Physical activity and risk for cardiovascular
events in diabetic women. Ann Intern Med 134:96
105.[Abstract/Free Full Text]
188. Batty GD, et al. (2002) Physical activity and cause-specific mortality
in men with Type 2 diabetes/impaired glucose tolerance: evidence
from the Whitehall study. Diabet Med 19:580
588.[CrossRef][ISI][Medline]
189. Gregg EW, et al. (2003) Relationship of walking to mortality among
US adults with diabetes. Arch Intern Med 163:1440
1447.[Abstract/Free Full Text]
190. Tanasescu M, et al. (2003) Physical activity in relation to
cardiovascular disease and total mortality among men with type 2
diabetes. Circulation 107:24352439.
191. Hu G, et al. (2004) Occupational, commuting, and leisure-time
physical activity in relation to total and cardiovascular mortality
among Finnish subjects with type 2 diabetes. Circulation 110:666
673.
192. Ong AT, Serruys PW, Mohr FW, et al. (2006) The SYNergy between
percutaneous coronary intervention with TAXus and cardiac surgery
(SYNTAX) study: design, rationale, and run-in phase. Am Heart J
151:11941204.[CrossRef][ISI][Medline]
193. American Diabetes Association. (2003) Physical activity/exercise and
diabetes mellitus. Diabetes Care 26:Suppl. 1, S73S77.
194. Working Party of the international Diabetes Federation (European
Region). (2003) Hypertension in people with Type 2 diabetes:
knowledge-based diabetes-specific guidelines. Diabet Med 20:972
987.[CrossRef][ISI][Medline]
195. Luscher TF and Vanhoutte PM. (1991) The Endothelium: Modulator
of Cardiovascular Function(CRC press, Boca Raton, FL).
196. Luscher TF and Noll G. (1995) The endothelium in coronary vascular
control. Heart Dis 3:110.[Medline]
197. Wever RMF, Luscher TF, Cosentino F, Rabelink TJ. (1998)
Athelosclerosis and the two faces of endothelial nitric oxide synthase.
Circulation 97:108112.
198. Tesfmamariam B, Brown ML, Cohen RA. (1991) Elevated glucose
impairs endothelium-dependent relaxation by activating protein
kinase C. J Clin Invest 87:16431648.[ISI][Medline]
199. Williams SB, Goldfine AB, Timimi FK, et al. (1998) Acute
hyperglycaemia attenuates endothelium-dependent vasodilation in
humans in vivo. Circulation 97:16951701.

200. Nishikawa T, Edelstein D, Du XL, et al. (2000) Normalizing

mitochondrial superoxide production blocks three pathways of
hyperglycaemic damage. Nature 404:787790.[CrossRef][Medline]
201. Creager MA, Luscher TF, Cosentino F, Beckman JA. (2003)
Diabetes and vascular disease: pathophysiology, cinical
consequences, and medical therapy: Part I. Circulation 108:1527
1532.
202. Hink U, Li H, Mollnau H, et al. (2001) Mechanisms underlying
endothelial dysfunction in diabetes mellitus. Circ Res 88:E14E22.
203. Guzik TJ, Mussa S, Gastaldi D, et al. (2002) Mechanisms of
increased vascular superoxide production in human diabetes mellitus:
role of NAD(P)H oxidase and endothelial nitric oxide synthase.
Circulation 105:16561662.
204. Cosentino F, Eto M, De Paolis P, et al. (2003) High glucose causes
upregulation of cyclooxygenase-2 and alters prostanoid profile in
human endothelial cells. Circulation 107:1017.
205. Beckman JS and Koppenol WH. (1996) Nitric oxide, superoxide and
peroxynitrite: the good, the bad and the ugly. Am J Physiol
271:C1424C1437.
206. Van der Loo B, Labugger R, Skepper JN, et al. (2000) Enhanced
peroxynitrite formation is associated with vascular aging. J Exp Med
192:17311744.[Abstract/Free Full Text]
207. Turko IT and Murad F. (2002) Protein nitration in cardiovascular
diseases. Pharmacol Rev 54:619634.[Abstract/Free Full Text]
208. Milstien S and Katusic Z. (1999) Oxidation of tetrahydrobiopterin by
peroxynitrite: implications for vascular endothelial function. Biochem
Biophys Res Commun 263:681684.[CrossRef][ISI][Medline]
209. Vlassara H, Fuh H, Donnelly T, et al. (1995) Advanced glycation
endproducts promote adhesion molecule (VCAM-1, ICAM-1)
expression and atheroma formation in normal rabbits. Mol Med
1:447456.[ISI][Medline]
210. Tan KC, Chow WS, Ai VH, et al. (2002) Advanced glycation end
products and endothelial dysfunction in type 2 diabetes. Diabetes
Care 25:10551059.[Abstract/Free Full Text]
211. Park L, Raman KG, Lee KJ, et al. (1998) Suppression of accelerated
diabetic atherosclerosis by the soluble receptor for advanced
glycation end products. Nat Med 4:1025
1031.[CrossRef][ISI][Medline]
212. Du XL, Edelstein D, Dimmeler S, et al. (2001) Hyperglycaemia
inhibits endothelial nitric oxide synthase activity by posttranslational
modification at the Akt site. J Clin Invest 108:1341
1348.[CrossRef][ISI][Medline]
213. Lin KY, Ito A, Asagami T, et al. (2002) Impaired nitric oxide
synthase pathway in diabetes mellitus: role of asymmetric
dimethylarginine and dimethylarginine dimethylaminohydrolase.
Circulation 106:987992.
214. Williams SB, Cusco JA, Roddy MA, et al. (1996) Impaired nitric
oxide-mediated vasodilation in patients with non-insulin-dependent
diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol 27:567574.[Abstract]
215. Uzuki LA, Poot M, Gerrity RG, et al. (2001) Diabetes accelerates
smooth muscle accumulation in lesions of atherosclerosis: lack of
direct growth-promoting effects of high glucose levels. Diabetes
50:851860.[Abstract/Free Full Text]
216. Fukumoto H, Naito Z, Asano G, et al. (1998) Immunohistochemical
and morphometric evaluations of coronary atherosclerotic plaques
associated with myocardial infarction and diabetes mellitus. J
Atheroscler Thromb 5:2935.[Medline]
217. Bavenholm P, Proudler A, Tornvall P, et al. (1995) Insulin, intact and
split proinsulin, and coronary artery disease in young men.
Circulation 92:14221429.
218. Adachi H, Hirai Y, Tsuruta M, et al. (2001) Is insulin resistance or
diabetes mellitus associated with stroke? Diabetes Res Clin Pract
51:215223.[CrossRef][ISI][Medline]
219. Pimenta W, Korytkowski M, Mitrakou A, Jenssen T, Yki-Jarvinen H,
Evron W, Dailey G, Gerich J. (1995) Pancreatic beta-cell dysfunction
as the primary genetic lesion in NIDDM. JAMA 273:1855
1861.[Abstract]
220. Polonsky KS, Sturis J, Bell GI. (1996) Seminars in medicine of the
Beth Israel hospital, Boston. Non-insulin-dependent diabetes
mellitusa genetically programmed failure of the beta cell to
compensate for insulin resistance. N Engl J Med 21:777783.
221. Weyer C, Bogardus C, Mott DM, Pratley RE. (1999) The natural
history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the
pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. J Clin Invest 104:787
794.[ISI][Medline]
222. Weyer C, Tataranni PA, Bogardus C, Pratley RE. (2001) Insulin
resistance and insulin secretory dysfunction are independent
predictors of worsening of glucose tolerance during each stage of
type 2 diabetes development. Diabetes Care 24:89
94.[Abstract/Free Full Text]
223. Haffner SM, Miettinen H, Stern MP. (1997) Are risk factors for
conversion to NIDDM similar in high and low risk populations?
Diabetologia 40:6266.[CrossRef][ISI][Medline]
224. Godsland IF, Jeffs JA, Johnston DG. (2004) Loss of beta-cell
function as fasting glucose increases in the non-diabetic range.
Diabetologia 47:11571166.[ISI][Medline]
225. Pratley RE and Weyer C. (2001) The role of impaired early insulin
secretion in the pathogenesis of type II diabetes mellitus.
Diabetologia 44:929945.[CrossRef][ISI][Medline]
226. Ferrannini E, Gastaldelli A, Miyazaki Y, Matsuda M, Mari A,
Defronzo RA. (2005) Beta-cell function in subjects spanning the
range from normal glucose tolerance to overt diabetes: a new
analysis. J Clin Endocrinol Metab 90:493
500.[Abstract/Free Full Text]

227. Yeckel CW, Taksali SE, Dziura J, Weiss R, Burgert TS, Sherwin RS,
Tamborlane WV, Caprio S. (2005) The normal glucose tolerance
continuum in obese youth: evidence for impairment in beta-cell
function independent of insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab
90:747754 Epub November 2, 2004.[Abstract/Free Full Text]
228. Fukushima M, Suzuki H, Seino Y. (2004) Insulin secretion capacity
in the development from normal glucose tolerance to type 2 diabetes.
Diabetes Res Clin Pract 66:Suppl, S37S43.
229. Yki-Jarvinen H. (1992) Glucose toxicity. Endocr Rev 13:415
431.[CrossRef][ISI][Medline]
230. Boden G and Shulman GI. (2002) Free fatty acids in obesity and type
2 diabetes: defining their role in the development of insulin resistance
and -cell dysfunction. Eur J Clin Invest 32:1423.
231. Paolisso G, Tagliamonte MR, Rizzo MR, Gualdiero P, Saccomanno
F, Gambardella A, Giugliano D, D'Onofrio F, Howard BV. (1998)
Lowering fatty acids potentiates acute insulin response in first degree
relatives of people with type II diabetes. Diabetologia 41:1127
1132.[CrossRef][ISI][Medline]
232. Wallander M, Bartnik M, Efendic S, Hamsten A, Malmberg K,
hrvik J, Rydn L, Silveira A, Norhammar A. (2005) Beta cell
dysfunction in patients with acute myocardial infarction but without
previously known type 2 diabetes: a report from the GAMI study.
Diabetologia 48:22292235.[CrossRef][ISI][Medline]
233. Ting HH, Timimi FK, Boles KS, et al. (1996) Vitamin C improves
endothelium-dependent vasodilation in patients with non-insulindependent diabetes mellitus. J Clin Invest 97:2228.[ISI][Medline]
234. Lonn E, Yusuf S, Hoogwerf B, et al. (2002) Effects of vitamin E on
cardiovascular and microvascular outcomes in high-risk patients with
diabetes: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy.
Diabetes Care 25:19191927.[Abstract/Free Full Text]
235. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with
simvastatin in 20.536 high-risk individuals: a randomized placebocontrolled trial. Lancet (2002) 360:722.[CrossRef][ISI][Medline]
236. Kelley DE and Simoneau JA. (1994) Impaired free fatty acid
utilization by skeletal muscle in non-insulin-dependent diabetes
mellitus. J Clin Invest 94:253259.
237. Sniderman AD, Scantlebury T, Cianflone K. (2001)
Hypertriglyceridemic hyperapob: the unappreciated atherogenic
dyslipoproteinemia in type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med
135:447459.[Abstract/Free Full Text]
238. Gowri MS, Van der Westhuyzen DR, Bridges SR, et al. (1999)
Decreased protection by HDL from poorly controlled type 2 diabetic
subjects against LDL oxidation may be due to abnormal composition
of HDL. Arterioscler Thromb Vasc Biol 19:2226
2233.[Abstract/Free Full Text]
239. Sniderman A, Thomas D, Marpole D, et al. (1978) Low density
lipoprotein: a metabolic pathway for return of cholesterol to the
splanchnic bed. J Clin Invest 61:867873.[ISI][Medline]
240. Tsai EC, Hirsch IB, Brunzell JD, et al. (1994) Reduced plasma
peroxyl radical trapping capacity and increased susceptibility of LDL
to oxidation in poorly controlled IDDM. Diabetes 43:1010
1014.[Abstract]
241. Vinik AI, Erbas T, Park TS, et al. (2001) Platelet dysfunction in type
2 diabetes. Diabetes Care 24:14761485.[Abstract/Free Full Text]
242. Assert R, Scherk G, Bumbure A, et al. (2001) Regulation of protein
kinase C by short term hyperglycaemia in human platelets in vivo and
in vitro. Diabetologia 44:188195.[CrossRef][ISI][Medline]
243. Li Y, Woo V, Bose R. (2001) Platelet hyperactivity and abnormal
Ca(2+) homeostasis in diabetes mellitus. Am J Physiol Heart Circ
Physiol 280:H1480H1489.[Abstract/Free Full Text]
244. Hafer-Macko CE, Ivey FM, Gyure KA, et al. (2002)
Thrombomodulin deficiency in human diabetic nerve
microvasculature. Diabetes 51:19571963.[Abstract/Free Full Text]
245. Ceriello A, Giacomello R, Stel G, et al. (1995) Hyperglycaemiainduced thrombin formation in diabetes: the possible role of oxidative
stress. Diabetes 44:924928.[Abstract]
246. Ceriello A, Giugliano D, Quatraro A, et al. (1990) Evidence for a
hyperglycaemia-dependent decrease of antithrombin IIIthrombin
complex formation in humans. Diabetologia 33:163
167.[CrossRef][ISI][Medline]
247. Kario K, Matsuo T, Kobayashi H, et al. (1995) Activation of tissue
factor-induced coagulation and endothelial cell dysfunction in noninsulin-dependent diabetic patients with microalbuminuria.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 15:1114
1120.[Abstract/Free Full Text]
248. Pandolfi A, Cetrullo D, Polishuck R, et al. (2001) Plasilent
myocardial ischeamiasilent myocardial ischeamianogen activator
inhibitor type 1 is increased in the arterial wall of type II diabetic
subjects. Arterioscler Thromb Vasc Biol 21:1378
1382.[Abstract/Free Full Text]
249. Taegtmeyer H. (2004) Cardiac metabolism as a target for the
treatment of heart failure. Circulation 110:894896.
250. Rodrigues B, Camm MC, Mcneill GH. (1998) Metabolic disturbances
in diabetic cardiomyopathy. Mol Cell Biochem 180:53
57.[CrossRef][ISI][Medline]
251. Murray AG, Anderson RE, Watson GC, Radda GK, Clarke K. (2004)
Uncoupling proteins in human heart. Lancet 364:1786
1788.[CrossRef][ISI][Medline]
252. Swan GW, Anker SD, Walton C, Godslend EF, Clark AL, Leyva F,
et al. (1997) Insulin resistance in chronic failure: relation to severity
and etiology of heart failure. J Am Coll Cardiol 30:527
532.[Abstract]
253. Pogatsa G. (2001) Metabolic energy metabolism in diabetes:
therapeutic implications. Coron Artery Dis 12:Suppl. 1, S29S33.

254. Yokoyama I, Monomura S, Ohtake T, Yonekura K, Nishikawa J,

Sasaki Y, et al. (1997) Reduced myocardial flow reserve in noninsulin-dependent diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol 30:1472
1477.[Abstract]
255. Woodfield SL, Lundergan CF, Reiner JS, Greenhouse JS, Thompson
MA, Rohrbeck SC, et al. (1996) Angiographic findings and outcome
in diabetic patients treated with thrombolytic therapy for acute
myocardial infarction: the GUSTO-I experience. J Am Coll Cardiol
28:16611669.[Abstract]
256. Ziegler D, Gries FA, Spuler M, et al. (1992) Diabetic cardiovascular
autonomic neuropathy multicenter study group: the epidemiology of
diabetic neuropathy. J Diabetes Complications 6:4957.[Medline]
257. O'Brien IA, O'Hara JP, Lewin IG, et al. (1986) The prevalence of
autonomic neuropathy in insulin-dependent diabetes: a controlled
study based on heart rate variability. Q J Med 61:957967.[ISI]
258. A desktop to type 2 diabetes mellitus. (1999) European Diabetes
Policy Group 1999. Diabetic Med 1999 16:716
730.[CrossRef][ISI][Medline]
259. Vinik AI and Erbas T.Neuropathy. In. (2002) In Ruderman N, Devlin
JT, Schneider SH, Kriska A (Eds.). Handbook of Exercise in
Diabetes(American Diabetes Association, Alexandria, VA) pp. p463
496.
260. Hilsted J, Parving HH, Christensen NJ, et al. (1981) Hemodynamics
in diabetic orthostatic hypotension. J Clin Invest 68:1427
1434.[ISI][Medline]
261. Burgos LG, Ebert TJ, Asiddao C, et al. (1989) Increased
intraoperative cardiovascular morbidity in diabetics with autonomic
neuropathy. Anesthesiology 70:591597.[CrossRef][ISI][Medline]
262. Gerritsen J, Dekker JM, TenVoorde BJ, et al. (2001) Impaired
autonomic function is associated with increased mortality, especially
in subjects with diabetes, hypertension, or a history of cardiovascular
disease. The Hoorn Study. Diabetes Care 24:1793
1798.[Abstract/Free Full Text]
263. Wackers FJT, Joung LH, Inzucchi SE, et al. (2004) Detection of
silent myocardial ischaemia in asymptomatic diabetic subjects. The
DIAD study. Diabetes Care 27:19541961.[Abstract/Free Full Text]
264. Janand-Delenne B, Savin B, Habib G, et al. (1999) Silent myocardial
ischaemia in patients with diabetes. Who to screen. Diabetes Care
22:13961400.[Abstract/Free Full Text]
265. Vinik AL and Erbas T. (2001) Recognizing and treating diabetic
autonomic neuropathy. Cleve Clin J Med 68:928944.[ISI][Medline]
266. Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M. (2005) The metabolic
syndrome: time for a critical appraisal. Joint statement from the
American Diabetes Association and the European Association for the
Study of Diabetes. Diabetes Care 28:2289
2304.[Abstract/Free Full Text]
267. Gale EAM. (2005) Editorial: the myth of the metabolic syndrome.
Diabetologia 10:18731875.
268. The DREAM Trial Investigators. (2005) Effect of ramipril on the
incidence of diabetes. N Engl J Med 355:15511562.
269. Grundy SM, Brewer HB Jr, Cleeman JI, et al. (2004) Definition of
metabolic syndrome report of the National Heart, Lung, and Blood
Institute/American Heart Association Conference on scientific issues
related to definition. Circulation 109:433438.
270. Park YW, Zhu S, Palaniappan L, Heshka S, Carnethon MR,
Heymsfield SB. (2003) The metabolic syndrome: prevalence and
associated risk factor findings in the US population from the Third
National Health and Nutrition Examination Survey, 19881994. Arch
Intern Med 163:427436.[Abstract/Free Full Text]
271. Kereiakes DJ and Willerson JT. (2003) Metabolic syndrome
epidemic. Circulation 108:1552.
272. Ferrannini E, Haffner SM, Mitchell BD, et al. (1991)
Hyperinsulinaemia: the key feature of a cardiovascular and metabolic
syndrome. Diabetologia 34:416422.[CrossRef][ISI][Medline]
273. Hanley AJ, Williams K, Stern MP, et al. (2002) Homeostasis model
assessment of insulin resistance in relation to the incidence of
cardiovascular disease: the San Antonio Heart Study. Diabetes Care
25:11771184.[Abstract/Free Full Text]
274. Bogardus C, Lillioja S, Mott DM, et al. (1985) Relationship between
degree of obesity and in vivo insulin action in man. Am J Physiol
248:e286e291.
275. Ginsberg HN and Huang LS. (2000) The insulin resistance syndrome:
impact on lipoprotein metabolism and atherothrombosis. J Cardiovasc
Risk 7:325331.[ISI][Medline]
276. Brunzell JD and Hokanson JE. (1999) Dyslipidemia of central obesity
and insulin resistance. Diabetes Care 22:Suppl. 3, C10C13.
277. Khovidhunkit W, Memon RA, Feingold KR, et al. (2000) Infection
and inflammation-induced proatherogenic changes of lipoproteins. J
Infect Dis 181:Suppl. 3, S462S472.
278. Jin W, Marchadier D, Rader DJ. (2002) Lipases and HDL
metabolism. Trends Endocrinol Metab 13:174
178.[CrossRef][ISI][Medline]
279. Rocchini AP, Key J, Bondie D, et al. (1989) The effect of weight loss
on the sensitivity of blood pressure to sodium in obese adolescents. N
Engl J Med 321:580585.[Abstract]
280. Landsberg L. (2001) Insulin-mediated sympathetic stimulation: role
in the pathogenesis of obesity-related hypertension (or, how insulin
affects blood pressure, and why). J Hypertens 19:523
528.[CrossRef][ISI][Medline]
281. Festa A, D'Agostino R Jr, Howard G, et al. (2000) Chronic
subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome:
the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS). Circulation
102:4247.

282. Schmidt MI, Duncan BB, Sharrett AR, et al. (1999) Markers of
inflammation and prediction of diabetes mellitus in adults
(Atherosclerosis Risk in Communities Study): a cohort study. Lancet
353:16491652.[CrossRef][ISI][Medline]
283. Pradhan AD, Manson JE, Rifai N, et al. (2001) C-reactive protein,
interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus. JAMA
286:327334.[Abstract/Free Full Text]
284. Ridker PM, Buring JE, Cook NR, et al. (2003) C-reactive protein, the
metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular events: an 8year follow-up of 14 719 initially healthy American women.
Circulation 107:391397.
285. Festa A, D'Agostino R Jr, Tracy RP, et al. (2002) Elevated levels of
acute-phase proteins and plasilent myocardial ischeamiasilent
myocardial ischeamianogen activator inhibitor-1 predict the
development of type 2 diabetes: the Insulin Resistance
Atherosclerosis Study. Diabetes 51:1131
1137.[Abstract/Free Full Text]
286. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.
(1993) The effect of intensive treatment of diabetes on the
development and progression of long-term complications in insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med 329:977
986.[Abstract/Free Full Text]
287. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.
(1996) The absence of a glycaemic threshold for the development of
long-term complications: the perspective of the Diabetes Control and
Complication Trial. Diabetes 45:12891298.[Abstract]
288. Laakso M and Kuusisto J. (1996) Epidemiological evidence for the
association of hyperglycaemia and atherosclerotic vascular disease in
non-insulin-dependent diabetes mellitus. Ann Med 28:415
418.[ISI][Medline]
289. Standl E, Balletshofer B, Dahl B, et al. (1996) Predictors of 10 year
macrovascular and overall mortality in patients with NIDDM: the
Munich General Practitioner Project. Diabetologia 39:1540
1545.[CrossRef][ISI][Medline]
290. Selvin E, Marinopoulos S, Berkenblit G, et al. (2004) Meta-analysis:
glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes
mellitus. Ann Intern Med 141:421431.[Abstract/Free Full Text]
291. UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS). (1998) Effect of
intensive blood-glucose control with metformin on complications in
overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet
352:854865.[CrossRef][ISI][Medline]
292. Nathan DM, Meigs J, Singer DE. (1997) The epidemiology of
cardiovascular disease in type 2 diabetes mellitus: how sweet it is or
is it? Lancet 350:Suppl. 1, SI 49.
293. Standl E and Schnell O. (2000) A new look at the heart in diabetes
mellitus: from ailing to failing. Diabetologia 43:1455
1469.[CrossRef][ISI][Medline]
294. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, et al. (1998) Mortality from
coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N
Engl J Med 339:229234.[Abstract/Free Full Text]
295. Stratton I, Adler Al, Neil HA, et al. (2000) Association of glycaemia
with macrovascular and microvascular complications of type 2
diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ
321:405412.[Abstract/Free Full Text]
296. Hu FB, Stampfer MJ, Haffner SM, et al. (2002) Elevated risk of
cardiovascular disease prior to clinical diagnoses of type 2 diabetes.
Diabetes Care 25:11291134.[Abstract/Free Full Text]
297. Khaw KT, Wareham N, Bingham S, et al. (2004) Association of
hemoglobin A 1c with cardiovascular disease and mortality in adults:
the European prospective investigation into Cancer in Norfolk. Ann
Intern Med 141:413420.[Abstract/Free Full Text]
298. Alberti KGMM, Balkau B, Standl E, et al. (2005) Type 2 diabetes
and the metabolic syndrome in Europe. Eur Heart J 7:Suppl. D, D1
D26.
299. Alberti KGMM. (2005) IDF Consensus on the Metabolic Syndrome:
Definition and Treatment. http://www.idf.org/webcast.
300. Bonora E, Targher G, Formentini F, et al. (2002) The metabolic
syndrome is an independent predictor of cardiovascular disease in
Type 2 diabetic subjects. Prospective data from the Verona diabetes
complications study. Diabetic Med 21:5258.
301. Pastors JG, Warshaw H, Daly H, et al. (2002) The evidence for the
effectiveness of medical nutrition therapy in diabetes management.
Diabetes Care 25:608613.[Free Full Text]
302. Sigal RJ, Kenny GP, Wasserman DH, et al. (2004) Physical
activity/exercise and type 2 diabetes. Diabetes Care 27:2518
39.[Free Full Text]
303. UK Prospective Diabetes Study Group: Response of fasting plasma
glucose to diet therapy in newly presenting type II diabetic patients
(UKPDS 7) Metabolism. 39:905912.
304. NICE. (2003) Technology Appraisal 60. Guidance on the use of
patient-education models for diabetes. (National Institute for Clinical
Excellence, London) www.nice.org.uk.
305. Gary TL, Genkinger JM, Gualler E, et al. (2003) Metaanalysis of
randomized educational and behavorial interventions in type 2
diabetes. The Diabetes Educator 29:488
501.[Abstract/Free Full Text]
306. Laaksonen DE, Lindstrom J, Lakka TA, et al. (2005) Physical activity
in the prevention of type 2 diabetes: the Finnish diabetes prevention
study. Diabetes 54:158165.[Abstract/Free Full Text]
307. Diabetes Prevention Research Group. (2005) Impact of intensive life
style and metformin therapy on cardiovascular disease risk factors in
the Diabetes Prevention Programme. Diabetes Care 28:888
894.[Abstract/Free Full Text]

308. Franz MJ, Bantle JP, Beebe CA, et al. (2002) Evidence based
nutrition principles and recommendations for the treatment and
prevention of diabetes and related complications. Diabetes Care
25:148298.[Free Full Text]
309. Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al. (2003) Multifactorial intervention
and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J
Med 348:383393.[Abstract/Free Full Text]
310. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert
Committee. (2003) Canadian Diabetes Association 2003 Clinical
Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes
in Canada. Can J Diabet 27:Suppl. 2, 1140 http://www.diabetes.ca.
311. Sarol JN, Nicodemus NA, Tan KM, et al. (2005) Self-monitoring of
blood glucose as part of a multi-component therapy among noninsulin requiring type 2 diabetes patients: a meta-analyses (1966
2004). Curr Med Res Opin 21:173183.[CrossRef][ISI][Medline]
312. Welschen LMC, Bloemendal E, Nijpels G, et al. (2005) Selfmonitoring of blood glucose in patients with type 2 diabetes who are
not using insulin: a systematic review. Diabetes Care 28:1510
1517.[Free Full Text]
313. Monnier L and Lapinski H. (2003) Colette C Contributions of
fasting:postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal
hyperglycemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing
levels of HbA(1c). Diabetes Care 26:881
885.[Abstract/Free Full Text]
314. Rihl J, Biermann E, Standl E. (2002) Insulinresistenz and Typ 2Diabetes: Die IRIS-Studie. Diabetes Stoffwechsel 11:150158.
315. Okkubo Y, Kishikawa H, Araki E, et al. (1995) Intensive insulin
therapy prevents the progression of diabetic microvascular
complications in Japanese patients with non-insulin-dependent
diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabet Res
Clin Pract 28:103117.[CrossRef][ISI][Medline]
316. The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of
Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study
Research Group. (2005) Intensive diabetes treatment and
cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med
353:26432653.[Abstract/Free Full Text]
317. Temelkova-Kurktschiev TS, Koehler C, Henkel E, et al. (2000) Postchallenge plasma glucose and glycaemic spikes are more strongly
associated with atherosclerosis than fasting glucose or HbA1c level.
Diabetes Care 23:18301834.[Abstract/Free Full Text]
318. The DREAM Trial Investigators. (2006) Effect of rosiglitazone on
the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance
or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet
68:10961105.
319. Reference taken out at proof stage.
320. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. (2005) Secondary
prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in
the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In
macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet
366:12791289.[CrossRef][ISI][Medline]
321. Fava S, Aquilina O, Azzopardi J, et al. (1996) The prognostic value
of blood glucose in diabetic patients with acute myocardial infarction.
Diabet Med 13:8083.[CrossRef][ISI][Medline]
322. Norhammar AM, Rydn L, Malmberg K. (1999) Admission plasma
glucose, independent risk factor for long-term prognosis after
myocardial infarction even in nondiabetic patients. Diabetes Care
22:18271831.[Abstract/Free Full Text]
323. Malmberg K, Norhammar A, Wedel H, et al. (1999) Glycometabolic
state at admission: important risk marker of mortality in
conventionally treated patients with diabetes mellitus and acute
myocardial infarction: long-term results from the Diabetes and
Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI)
Study. Circulation 25:26262632.
324. Otter W, Kleybrink S, Doering W, et al. (2004) Hospital outcome of
acute myocardial infarction in patients with and without diabetes
mellitus. Diabet Med 21:183187.[CrossRef][ISI][Medline]
325. Malmberg K, Rydn L, Efendic S, et al. (1995) Randomized trial of
insulin-glucose infusion followed by subcutaneous insulin treatment
in diabetic patients with acute myocardial infarction (DIGAMI)
study: effects on mortality at 1 year. Am Coll Cardiol 26:57
65.[Abstract]
326. Malmberg S, Rydn L, Wedel H, et al. (2005) Intense metabolic
control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and
acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and
morbidity. Eur Heart J 26:650661.[Abstract/Free Full Text]
327. Schnell O, Doering W, Schfer O, et al. (2004) Intensification of
therapeutic approaches reduces mortality in diabetic patients with
acute myocardial infarction. The Munich Registry. Diabetes Care
27:455460.[Abstract/Free Full Text]
328. American Diabetes Association. (2005) Standards of medical care in
diabetes. Diabetes Care 28:Suppl. 1, S4S36.[Free Full Text]
329. Hring HU, Joost HG, Laube H, et al. (2003) Antihyperglykmische
Therapie des Diabetes mellitus Typ 2. In Scherbaum WA and
Landgraf R (Eds.). Diabetes und StoffwechselEvidenzbasierte
Diabetes-Leitlinie DDG 12:Suppl. 2, http://www.deutsche-diabetesgesellschaft.de (updated 2004).
330. Turner RC, Cull CA, Frighi V, et al. (1999) UKPDS 49. Glycaemic
control with diet, sulphonylurea, metformin and insulin therapy in
patients with type 2 diabetes: progressive requirement for multiple
therapies. JAMA 281:20052012.[Abstract/Free Full Text]
331. Standl E and Fchtenbusch M. (2003) The role of oral antidiabetic
agents: why and when to use an early-phase insulin secretion agent in
Type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 46:Suppl. 1, M30M36.

332. Van de Laar FA, Lucassen PL, Akkermans RP, et al. (2005) Alphaglucosidase inhibitors for patients with type 2 diabetes: results from a
Cochrane systematic review and meta-analysis. Diabetes Care
28:154163.[Abstract/Free Full Text]
333. Fchtenbusch M, Standl E, Schatz H. (2000) Clinical efficacy of new
thiazolidindiones and glinides in the treatment of type 2 diabetes
mellitus. Exp Clin Endocr Diab 108:151163.
334. Yki-Jrvinen H. (2000) Comparison of insulin regimes for patients
with type 2 diabetes. Curr Opin Endoc Diabet 7:175183.
335. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. for the Multiple
Risk Factor Intervention Trial Research Group. (1993) Diabetes,
other risk factors and 12 year cardiovascular mortality for men
screened in the multiple risk factor intervention trial. Diabetes Care
16:434444.[Abstract]
336. Turner RC, Millns H, Neil HAW, et al. for the United Kingdom
Prospective Diabetes Study Group. (1998) Risk factors for coronary
artery disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus: United
Kingdom prospective diabetes study (UKPDS:23). BMJ 316:823
828.[Abstract/Free Full Text]
337. Howard BV, Robbins DC, Sievers ML, et al. (2000) LDL cholesterol
as a strong risk predictor of coronary heart disease in diabetic
individuals with insulin resistance and low LDL. The Strong Heart
Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 20:830
835.[Abstract/Free Full Text]
338. Austin MA, Hokanson JE, Edwards KL. (1996) Plasma triglyceride is
a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density
lipoprotein cholesterol level: a metaanalysis of population-based
prospective studies. J Cardiovasc Risk 3:213219.[Medline]
339. Lehto S, Ronnemaa T, Haffner SM, et al. (1997) Dyslipidaemia and
hypertriglyceridaemia predict coronary heart disease events in
middle-aged patients with NIDDM Diabetolo. Diabetes 46:1354
1359.[Abstract]
340. Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, et al. (2000) Cardiovascular risk
factors clustering with endogenous hyperinsulinaemia predict death
from coronary heart disease in patients with type 2 diabetes.
Diabetologia 43:148155.[CrossRef][ISI][Medline]
341. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group (4S). (1994)
Randomized trial of cholesterol-lowering in 4444 patients with
coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study.
Lancet 344:13831389.[CrossRef][ISI][Medline]
342. Pyorala K, Pedersen TR, Kjekshus J, et al. (1997) Cholesterol
lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients
with coronary heart disease. A subgroup analysis of the Scandinavian
Simvastatin Survival Study (4S). Diabetes Care 20:614
620.[Abstract]
343. Haffner SM, Alexander CM, Cook TJ, et al. (1999) Reduced
coronary events in simvastatin-treated patients with coronary heart
disease and diabetes or impaired fasting glucose levels. Subgroup
analysis in the Scandinavian Simvastatin Survival Study. Arch Int
Med 159:26612667.[Abstract/Free Full Text]
344. Heart Protection Study Collaboration Group. (2003) MRC/BHF Heart
Protection Study of cholesterol-lowering in 5963 people with
diabetes: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 361:2005
2016.[CrossRef][ISI][Medline]
345. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. for the Pravastatin or
Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in
Myocardial Infarction 22 Investigators. (2004) Intensive versus
moderate lipid-lowering with statins after acute coronary syndromes.
N Engl J Med 350:14951504.[Abstract/Free Full Text]
346. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al. for the Treating to New
Targets (TNT) Investigators. (2005) Intensive lipid lowering with
atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med
352:14241435.[CrossRef]
347. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, et al. (2003)
European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical
practice. Third Joint Task Force of European and other societies on
Cardiovascular Disease Prevention in Clinical practice. Executive
Summary. Eur Heart J 24:16011610.[Free Full Text]
348. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, et al. for the Coordinating
Committee of the National Cholesterol Education Programme. (2004)
Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol
Education Programme Adult Treatment Panel III Guidelines.
Circulation 110:227239.
349. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. for the ASCOT Investigators.
(2003) Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in
hypertensive patients who have average or lower-than-average
cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac
Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre
randomized controlled trial. Lancet 361:1149
1158.[CrossRef][ISI][Medline]
350. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. (2004) Primary
prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2
diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS):
multicentre randomized placebo-controlled trial. Lancet 364:685
696.[CrossRef][ISI][Medline]
351. Kharlip J, Naglieri R, Mitchell BD, Ryan KA, Donner TW. (2006)
Screening for silent coronary heart disease in type 2 diabetes: clinical
application of American Diabetes Association guidelines. Diabetes
Care 29:692694.[Free Full Text]
352. Koskinen P, Mantarri M, Manninen V, et al. (1992) Coronary heart
disease incidence in NIDDM patients in the Helsinki Heart Study.
Diabetes Care 15:820825.[Abstract]
353. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. (1999) Gemfibrozil for the
secondary prevention of coronary heart disease in men with low

354.

355.

356.

357.

358.

359.

360.

361.

362.
363.

364.

365.

366.

367.

368.

369.

370.

371.

372.

373.

374.

375.

levels of high density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 241:410

418.
Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. (2002) Diabetes, plasma
insulin and cardiovascular disease. Subgroup analysis from the
Department of Veterans Affairs High Density Lipoprotein
Intervention Trial (VA-HIT). Arch Intern Med 162:2597
2604.[Abstract/Free Full Text]
FIELD Study Investigators. (2005) Effects of long-term fenofibrate
therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes
mellitus (the FIELD study): randomized controlled trial. Lancet
366:18491861.[CrossRef][ISI][Medline]
Salomaa VV, Strandberg TE, Vanhanen H, Naukkarinen V, Sarna S,
Miettinen TA. (1991) Glucose tolerance and blood pressure: long
term follow up in middle aged men. BMJ 302:493
496.[ISI][Medline]
Teuscher A, Egger M, Herman JB. (1989) Diabetes and hypertension.
Blood pressure in clinical diabetic patients and a control population.
Arch Intern Med 149:19421945.[Abstract]
Baba T, Neugebauer S, Watanabe T. (1997) Diabetic nephropathy. Its
relationship to hypertension and means of pharmacological
intervention. Drugs 54:197234.[ISI][Medline]
Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. (1993) Diabetes,
other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men
screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care
16:434444.[Abstract]
Brancati FL, Whelton PK, Randall BL, Neaton JD, Stamler J, Klag
MJ. (1997) Risk of end-stage renal disease in diabetes mellitus: a
prospective cohort study of men screened for MRFIT: Multiple Risk
Factor Intervention Trial. JAMA 278:20692074.[Abstract]
Assman G, Cullen P, Schulte H. (2002) Simple scoring scheme for
calculating the risk of acute coronary events based on the 10-year
follow-up of the prospective cardiovascular Munster (PROCAM)
study. Circulation 105:310315.
Shehadeh A and Regan TJ. (1995) Cardiac consequences of diabetes
mellitus. Clin Cardiol 18:301305.[ISI][Medline]
Leese GP and Vora JP. (1996) The management of hypertension in
diabetes: with special reference to diabetic kidney disease. Diabet
Med 13:401410.[CrossRef][ISI][Medline]
UK Prospective Diabetes Study Group. (1998) Tight blood pressure
control and risk of macrovascular and microvascular complications in
type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 317:703
713.[Abstract/Free Full Text]
Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. (1998) Effects of
intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients
with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal
Treatment (HOT) trial. Lancet 351:1755
1762.[CrossRef][ISI][Medline]
Nilsson PM, Gudbjrnsdottir S, Eliasson B, et al. for the Steering
Committee of the National Diabetes Register in Sweden. (2003)
Hypertension in diabetes: trends in clinical control in repeated
national surveys from Sweden 199699. J Hum Hypertens 17:37
44.[CrossRef][ISI][Medline]
Anselmino M, Bartnik M, Malmberg K, et al. on behalf of the Euro
Heart Survey Investigators. (2007) Management of coronary artery
disease in patients with and without diabetes mellitus. Acute
management reasonable but secondary prevention unacceptably poor:
a report from the Euro Heart Survey on diabetes and the heart. Eur J
Cardiovasc Prev Rehab February in press. doi
10.1097/01.hjr.0000199496.23838.83.
Curb D, Pressel SL, Cutler JA, et al. (1996) Effect of diuretic-based
antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older
diabetic patients with isolated systolic hypertension. JAMA
276:18861892.[Abstract]
Lievre M, Gueyffier F, Ekbom T, et al. INDANA Steering
Committee. (2000) Efficacy of diuretics and -blockers in diabetic
hypertensive patients: results from a meta-analysis. Diabetes Care
23:Suppl. 2, B65B71.
Tuomilehto J, Rastenyte D, Birkenhager WH, et al. Systolic
Hypertension in Europe Trial Investigators. (1999) Effects of
calcium-channel blockade in older patients with diabetes and systolic
hypertension. N Engl J Med 340:677684.[Abstract/Free Full Text]
Wang JG, Staessen JA, Gong L, et al. Systolic Hypertension in China
(Syst-China) Collaborative Group. (2000) Chinese trial on isolated
systolic hypertension in the elderly. Arch Intern Med 160:211
220.[Abstract/Free Full Text]
Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al. Heart Outcomes Prevention
Evaluation Study Investigators. (2000) Effects of an angiotensinconverting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in
high-risk patients. N Engl J Med 342:145
153.[Abstract/Free Full Text]
Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators.
(2000) Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular
outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study
and MICRO-HOPE substudy. Lancet 355:253
259.[CrossRef][ISI][Medline]
Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt WR, Biggerstaff SL, Gifford N,
Schrier RW. (1998) The effect of nisoldipine as compared with
enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulindependent diabetes and hypertension. N Engl J Med 338:645
652.[Abstract/Free Full Text]
Tatti P, Pahor M, Byington RP, et al. (1998) Outcome results of the
Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized
Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes
Care 21:597603.[Abstract]

376. Niskanen L, Hedner T, Hansson L, et al. (2001) Reduced

cardiovascular morbidity and mortality in hypertensive diabetic
patients on first-line therapy with an ACE inhibitor compared with a
diuretic/beta-blocker-based treatment regimen: a subanalysis of the
Captopril Prevention Project. Diabetes Care 24:2091
2096.[Abstract/Free Full Text]
377. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, et al. Brusegan Bergamo
Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT)
Investigators. (2004) Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes.
N Engl J Med 351:19411951.[Abstract/Free Full Text]
378. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlf B, et al. (2002) Cardiovascular
morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan
Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a
randomized trial against atenolol. Lancet 359:1004
1010.[CrossRef][ISI][Medline]
379. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, et al. (1999) Effect of
angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with
conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in
hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomized
trial. Lancet 353:611616.[CrossRef][ISI][Medline]
380. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT
Collaborative Research Group. (2002) Major outcomes in high-risk
hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme
inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic. The
Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart
Attack Trial (ALLHAT). JAMA 288:2981
2997.[Abstract/Free Full Text]
381. Whelton PK, Barzilay J, Cushman WC, et al. (2005) Clinical
outcomes in antihypertensive treatment of type 2 diabetes, impaired
fasting glucose concentration and normoglycaemia: AntiHypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack
Trial (ALLHAT). Arch Intern Med 165:1401
1409.[Abstract/Free Full Text]
382. Guidelines Committee. (2003) 2003 European Society of
HypertensionEuropean Society of Cardiology guidelines for the
management of arterial hypertension. J Hypertens 21:1011
1053.[CrossRef][ISI][Medline]
383. The Hypertension Detection and Follow-up Programme Cooperative
Research Group. (1985) Mortality findings for stepped-care and
referred-care participants in the hypertension detection and follow-up
programme, stratified by other risk factors. Prev Med 14:312
335.[CrossRef][ISI][Medline]
384. Lindholm LH, Hansson L, Ekbom T, et al. (2000) Comparison of
antihypertensive treatments in preventing cardiovascular events in
elderly diabetic patients: results from the Swedish Trial in Old
Patients with Hypertension-2. STOP Hypertension-2 Study Group. J
Hypertens 18:16711675.[CrossRef][ISI][Medline]
385. Hansson L, Hedner T, Lund-Johanson P, et al. (2000) Randomized
trial of effects of calcium-antagonists compared with diuretics and
(blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension:
The Nordic Diltiazem (NORDIL) Study. Lancet 356:359
365.[CrossRef][ISI][Medline]
386. Mancia G, Brown M, Castaigne A, et al. (2003) Outcomes with
nifedipine GITS or Co-Amizolide in hypertensive diabetics and
nondiabetics in intervention as a goal in hypertension (INSIGHT).
Hypertension 41:431436.[Abstract/Free Full Text]
387. Dahlf B, Sever P, Poulter N, et al. (2005) The enhanced prevention
of cardiovascular events with an amlodipine-based regimen compared
with an atenolol-based regimen. The Anglo-Scandinavian Cardiac
Outcomes TrialBlood Pressure Lowering Arm (ASCOTBPLA):
a multicentre randomized controlled trial. Lancet 366:895
906.[CrossRef][ISI][Medline]
388. Norhammar A, Malmberg K, Ryden L, et al. Register of Information
and Knowledge about Swedish Heart Intensive Care Admission
(RIKS-HIA). (2003) Under utilisation of evidence-based treatment
partially explains for the unfavourable prognosis in diabetic patients
with acute myocardial infarction. Eur Heart J 24:838
844.[Abstract/Free Full Text]
389. Franklin K, Goldberg RJ, Spencer F, Klein W, Budaj A, Brieger D,
Marre M, Steg PG, Gowda N, Gore JM, et al. GRACE Investigators.
(2004) Implications of diabetes in patients with acute coronary
syndromes. The Global Registry of Acute Coronary Events. Arch
Intern Med 164:14571463.[Abstract/Free Full Text]
390. Hasdai D, Behar S, Wallentin L, Danchin N, Gitt AK, Boersma E,
Fioretti PM, Simoons ML, Battler A, et al. (2002) A prospective
survey on the characteristic, treatments and outcomes of patients with
acute coronary syndromes in Europe and Mediterranean basin. The
Euro Heart Survey of Acute Coronary Syndromes. Eur Heart J
23:11901201.[Abstract/Free Full Text]
391. Malmberg K, Yusuf S, Gerstein HC, Brown J, Zhao F, Hunt D,
Piegas L, Calvin J, Keltai M, Budaj A, et al. (2000) Impact of
diabetes on long-term prognosis in patients with unstable angina and
non-Q-wave myocardial infarction: results of the OASIS
(Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes) Registry.
Circulation 102:10141019.
392. Norhammar A, Tenerz A, Nilsson G, Hamsten A, Efendic S, Rydn
L, Malmberg K, et al. (2002) Glucose metabolism in patients with
acute myocardial infarction and no previous diagnosis of diabetes
mellitus: a prospective study. Lancet 359:2140
2144.[CrossRef][ISI][Medline]
393. Bartnik M, Malmberg K, Hamsten A, Efendic S, Norhammar A,
Silveira A, Tenerz A, Ohrvik J, Rydn L, et al. (2004) Abnormal
glucose tolerancea common risk factor in patients with acute

394.

395.

396.

397.

398.

399.

400.

401.

402.

403.

404.

405.

406.

407.

408.

409.

410.

411.

412.

myocardial infarction in comparison with population-based controls.

J Intern Med 256:288297.[CrossRef][ISI][Medline]
Pyrl K, Lehto S, De Bacquer D, et al. on behalf of the
EUROASPIRE I and II Group. (2004) Risk factor management in
diabetic and non-diabetic coronary heart disease patients. Findings
from heart disease patients from EUROASPIRE I and II surveys.
Diabetologia 47:12571265.[ISI][Medline]
Bartnik M, Rydn L, Ferrari R, Malmberg K, Pyrl K, Simoons
ML, Standl E, Soler-Soler J, hrvik J, et al. on behalf of the Euro
Heart Survey Investigators. (2004) The prevalence of abnormal
glucose regulation in patients with coronary artery disease across
Europe. Eur Heart J 25:18801890.[Abstract/Free Full Text]
Bartnik M. (2005) Studies on prevalence, recognition and prognostic
implications. Glucose regulation and coronary artery
disease(Karolinska Institutet, Stockholm) (ISBN:91-7140-401-5).
Lwel H, Koenig W, Engel S, Hrmann A, Keil U, et al. (2000) The
impact of diabetes mellitus on survival after myocardial infarction:
can it be modified by drug treatment? Results of a population-based
myocardial infarction register follow-up study. Diabetologia 43:218
226.[CrossRef][ISI][Medline]
van Domburg RT, van Miltenburg-van Zijl AJ, Veerhoek RJ,
Simoons ML, et al. (1998) Unstable angina: good long-term outcome
after a complicated early course. J Am Coll Cardiol 31:1534
1539.[Abstract/Free Full Text]
Mukamal KJ, Nesto RW, Cohen MC, Nuller JE, Maclure M,
Sherwood JB, Mittleman MA, et al. (2001) Impact of diabetes on
long-term survival after acute myocardial infarction. Comparability
of risk with prior myocardial infarction. Diabetes Care 24:1422
1427.[Abstract/Free Full Text]
Timmer JR, van der Horst IC, de Luca G, Ottervanger JP, Hoorntje
JC, de Boer MJ, Suryapranata H, Dambrink JH, Gosselink M, Zijlstra
F, van 't Hof AW, et al. Zwolle Myocardial Infarction Study Group.
(2005) Comparison of myocardial perfusion after successful primary
percutaneous coronary intervention in patients with ST-elevation
myocardial infarction with versus without diabetes mellitus. Am J
Cardiol 95:13751377.[CrossRef][ISI][Medline]
Svensson AM, Abrahamsson P, McGuire DK, Dellborg M. (2004)
Influence of diabetes on long-term outcome among unselected
patients with acute coronary events. Scand Cardiovasc J 38:229
234.[CrossRef][ISI][Medline]
Mak KH, Moliterno DJ, Granger CB, Miller DP, White HD, Wilcox
RG, Califf RM, Topol EJ. for the GUSTO-I Investigators. (1997)
Influence of diabetes mellitus on clinical outcome in the thrombolytic
era of acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 30:171
179.[Abstract]
McGuire DK, Emanuelsson H, Granger CB, Magnus Ohman E,
Moliterno DJ, White HD, Ardissino D, Box JW, Califf RM, Topol
EJ. (2000) Influence of diabetes mellitus on clinical outcomes across
the spectrum of acute coronary syndromes. Findings from the
GUSTO-IIb Study. GUSTO IIb Investigators. Eur Heart J 21:1750
1758.[Abstract/Free Full Text]
Gitt AK, Schiele R, Wienbergen H, Zeymer U, Schneider S, Gottwik
MG, Senges J. MITRA Study. (2003) Intensive treatment of coronary
artery disease in diabetic patients in clinical practice: results of the
MITRA study. Acta Diabetol 40:Suppl. 2, S343S347.
Norhammar A, Malmberg K, Diderholm E, Lagerqvist B, Lindahl B,
Ryden L, Wallentin L. (2004) Diabetes mellitus: the major risk factor
in unstable coronary artery disease even after consideration of the
extent of coronary artery disease and benefits of revascularization. J
Am Coll Cardiol 43:585591.[Abstract/Free Full Text]
Aguilar D, Solomon SD, Kober L, Rouleau JL, Skali H, McMurray
JJ, Francis GS, Henis M, O'Connor CM, Diaz R, Belenkov YN,
Varshavsky S, Leimberger JD, Velazquez EJ, Califf RM, Pfeffer MA.
(2004) Newly diagnosed and previously known diabetes mellitus and
1-year outcomes of acute myocardial infarction: the VALsartan In
Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) trial. Circulation
21:15721578.
Marchioli R, Avanzini F, Barzi F, Chieffo C, et al. on behalf of
GISSI-Prevenzione Investigators. (2001) Assessment of absolute risk
of death after myocardial infarction by use of multiple-risk-factor
assessment equations. GISSI-Prevenzione mortality chart. Eur Heart J
22:20852103.[Abstract/Free Full Text]
Ceriello A and Motz E. (2004) Is oxidative stress the pathogenic
mechanism underlying insulin resistance, diabetes, and
cardiovascular disease? The common soil hypothesis revisited.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 24:816823.[Abstract/Free Full Text]
Malmberg K. (1997) Prospective randomized study of intensive
insulin treatment on long term survival after acute myocardial
infarction in patients with diabetes mellitus. DIGAMI (Diabetes
Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction)
Study Group. BMJ 314:15121515.[Abstract/Free Full Text]
Fath-Ordoubadi F and Beatt KJ. (1997) Glucose-insulin-potassium
therapy for treatment of acute myocardial infarction: an overview of
randomized placebo-controlled trials. Circulation 96:11521156.
Diaz R, Paolasso EA, Piegas LS, et al. on behalf of the ECLA
Collaborative Group. (1998) Metabolic modulation of acute
myocardial infarction. The ECLA Glucose-Insulin-Potassium Pilot
Trial. Circulation 98:22272234.
Mehta SR, Eikelboom JW, Demers C, Maggioni AP, Commerford PJ,
Yusuf S. (2005) Congestive heart failure complicating non-ST
segment elevation acute coronary syndrome: incidence, predictors,
and clinical outcomes. Can J Physiol Pharmacol 83:98
103.[CrossRef][ISI][Medline]

413. O'Connor MC, Hathaway WR, Bates ER, Leimberger JD, Sigmon
KN, Kereiakes DJ, George BS, Samaha JK, Abbottsmith CW,
Candela RJ, Topol EJ, Califf RM. (1997) Clinical characteristics and
long-term outcome of patients in whom congestive heart failure
develops after thrombolytic therapy for acute myocardial infarction:
development of a predictive model. Am Heart J 133:663
673.[CrossRef][ISI][Medline]
414. Lewis EF, Moye LA, Rouleau JL, Sacks FM, Arnold JM, Warnica
JW, et al. (2004) Predictors of late development of heart failure in
stable survivors of myocardial infarction. The CARE Study. J Am
Coll Cardiol 42:14461453.[ISI]
415. Valeur N, Clemmensen P, Saunamaki K, Grande P. for the
DANAMI-2 Investigators. (2005) The prognostic value of predischarge exercise testing after myocardial infarction treated with
either primary PCI or fibrinolysis: a DANAMI-2 sub-study. Eur
Heart J 26:119127.[Abstract/Free Full Text]
416. Campbell RWF, Wallentin L, Verheugt FWA, Turpie AGG, Maseri
A, Klein W, Cleland JGF, Bode C, Becker R, Anderson J, Bertrand
ME, Conti CR. (1998) Management strategies for a better outcome in
unstable coronary artery disease. Clin Cardiol 21:314
322.[ISI][Medline]
417. Van de Werf F, Ardissino D, Betriu A, Cokkinos DV, Falk E, Fox
KAA, Julian D, Lengyel M, Neumann FJ, Ruzyllo W, Thygesen C,
Underwood SR, Vahanian A, Verheugt FVA, Wijns W. Task Force
of the ESC. (2003) Acute coronary syndromes acute myocardial
infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur
Heart J 24:2866.[Free Full Text]
418. Bertrand ME, Simoons ML, Fox KAA, Wallentin LC, Hamm CW,
McFadden E, De Feyter PJ, Specchia G, Ruzyllo W. Task Force of
the ESC. (2002) Acute coronary syndromes in patients presenting
without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 23:1809
1840.[Free Full Text]
419. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C, Cifkova
R, Dallongeville J, Ebrahim S, Faergeman O, Graham I, Mancia G,
Cats VM, Orth-Gomr K, Perk J, Pyrl K, Rodicio JL, Sans S,
Sansoy V, Sechtem U, Silber S, Thomsen T, Wood D, et al. (2003)
Third Joint Task Force of the European and other Societies. European
Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention. Eur J Cardiovasc
Preven Rehab 10:Suppl. 1, S1S78.
420. A desktop guide to Type 2 diabetes mellitus. (1999) European
Diabetes Policy Group 1999. Diabet Med 16:716730
http://www.staff.ncl.ac.uk/Philip.home/guidelines.[CrossRef][ISI][M
edline]
421. International Diabetes Association 2005Clinical Guidelines Task
ForceGlobal Guidelines for type 2 Diabetes.
http://www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf.
422. Fibrinolytic Therapy Trialists (FFT) Collaborative Group. (1994)
Indication for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial
infarction: collaborative overview of early mortality and major
morbidity results form all randomized trials of more than 1000
patients. Lancet 343:311322.[CrossRef][ISI][Medline]
423. Mehta SR, Cannon CP, Fox KAA, Wallentin L, Boden WE, Spacek
R, Widimsky P, McCullough PA, Braunwald E, Yusuf S. (2005)
Routive vs selective invasive strategies in patients with acute
coronary syndromes. JAMA 293:2908
2917.[Abstract/Free Full Text]
424. Stenestrand U and Wallentin L. (2002) Early revascularisation and 1year survival in 14-day survivors of acute myocardial infarction: a
prospective cohort study. Lancet 359:1805
1811.[CrossRef][ISI][Medline]
425. Lagerqvist B, Husted S, Kontny F, Nslund U, Sthle E, Swahn E,
Wallentin L. the FRISC-II Investigators. (2002) A long-term
perspective on the protective effects of an early invasive strategy in
unstable coronary artery disease. JACC 40:1902
1914.[Abstract/Free Full Text]
426. Freemantle N, Cleland J, Young P, et al. (1999) Beta blockade after
myocardial infarction. Systematic review and meta regression
analysis. BMJ 318:17301737.[Abstract/Free Full Text]
427. Malmberg K, Herlitz J, Hjalmarson , Rydn L. (1989) Effects of
metoprolol on mortality and late infarction in diabetics with
suspected acute myocardial infraction. Retrospective data from two
large scale studies. Eur Heart J 10:423428.[Abstract/Free Full Text]
428. Kjekshus J, Gilpin E, Blackey AR, Henning H, Ross J. (1990)
Diabetic patients and beta-blockers after acute myocardial infarction.
Eur Heart J 11:4350.[Abstract/Free Full Text]
429. Jonas M, Reichel-Reiss H, Boyko V, Shotan A, et al. for the
Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Study Group. (1996)
Usefulness of beta-blocker therapy in patients with non-insulindependent diabetes mellitus and coronary artery disease. Am J
Cardiol 77:12731277.[CrossRef][ISI][Medline]
430. Malmberg K, Ryden L, Hamsten A, Herlitz J, Waldenstrom A, Wedel
H. (1997) Mortality prediction in diabetic patients with myocardial
infarction: experiences from the DIGAMI study. Cardiovasc Res
34:248253.[Abstract/Free Full Text]
431. Gottlieb SS, McCarter RJ, Vogel RA. (1998) Effect of beta-blockade
on mortality among high-risk and low-risk patients after myocardial
infarction. N Engl J Med 339:489497.[Abstract/Free Full Text]
432. Haas SJ, Vos T, Gilbert RE, Krum H. (2003) Are -blockers as
efficacious in patients with diabetes mellitus as in patients without
diabetes mellitus who have chronic heart failure? A meta-analysis of
large-scale clinical trials. Am Heart J 146:848
853.[CrossRef][ISI][Medline]
433. Lpez-Sendn J, Swedberg K, McMurray J, Tamargo J, Maggioni
AP, Dargie H, Tendera M, Waagstein F, Kjekshus J, Lechat P, Torp-

434.
435.

436.

437.

438.

439.

440.

441.

442.

443.

444.

445.

446.

447.

448.

449.

450.

451.

452.

453.

454.

455.

456.

Pedersen C. Task Force on Beta-Blockers of the ESC. (2004) Expert

consensus document on beta-adrenergic receptor blockers. Eur Heart
J 25:13411362.[Free Full Text]
Gheorghiade M and Goldsten S. (2002) -blockers in the postmyocardial infarction patient. Circulation 106:394398.
Held PYS and Furberg CD. (1989) Calcium channel blockers in acute
myocardial infarction and unstable angina: an overview. BMJ
299:11871892.[ISI][Medline]
Antithrombotic Trialists' Collaboration. (2002) Collaborative metaanalysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of
death, myocardial infarction and stroke in high risk patients. BMJ
324:7185.[Abstract/Free Full Text]
Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. The Clopidogrel in Unstable
Angina to Prevent Recurrent Events Trial (CURE) Investigators.
(2001) The effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients
with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N
Engl J Med 345:494502.[Abstract/Free Full Text]
Bhatt DL, Marso SP, Hirsch AT, Ringleb PA, Hacke W, Topol EJ.
(2002) Amplified benefit of clopidogrel versus aspirin in patients
with diabetes mellitus. Am J Cardiol 90:625
628.[CrossRef][ISI][Medline]
Patrono CP, Bachmann F, Baigent C, Bode C, De Caterina R,
Charbonnier B, Fitzgerald D, et al. (2004) Expert consensus
document on the use of antiplatelet agents. Eur Heart J 25:166
181.[Free Full Text]
Hirsh J and Bhatt DL. (2004) Comparative benefits of clopidogrel
and aspirin in high-risk patient populations: lessons from the
CAPRIE and CURE studies. Arch Intern Med 164:2106
2610.[Abstract/Free Full Text]
Zuanetti G, Latini R, Maggioni AP, et al. (1997) Effect of the ACE
inhibitor lisinopril on mortality in diabetic patients with acute
myocardial infarction: data from the GISSI-3 study. Circulation
96:42394245.
Fox KM. EURopean trial On reduction of cardiac events with
Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. (2003)
Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among
patients with stable coronary artery disease: randomized, doubleblind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study).
Lancet 362:782788.[CrossRef][ISI][Medline]
Daly CA, Fox KM, Remme WJ, Bertrand ME, Ferrari R, Simoons
ML. EUROPA Investigators. (2005) The effect of perindopril on
cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in
the EUROPA study: results from the PERSUADE substudy. Eur
Heart J 26:13691378.[Abstract/Free Full Text]
Mehta SR, Yusuf S, Diaz R, Zhu J, Pais P, Xavier D, Paolasso E,
Ahmed R, Xie C, Kazmi K, Tai J, Orlandini A, Pogue J, Liu L.
CREATE-ECLA Trial Group Investigators. (2005) Effect of glucoseinsulin-potassium infusion on mortality in patients with acute STsegment elevation myocardial infarction: the CREATE-ECLA
randomized controlled trial. The CREATE-ECLA trial group
investigators. JAMA 293:437446.[Abstract/Free Full Text]
Van den Berghe G, Wouters PJ, Weekers F, et al. (2001) Intensive
insulin therapy in critically ill patients. N Engl J Med 345:1359
1367.[Abstract/Free Full Text]
Wallner S, Watzinger N, Lindschinger M, et al. (1999) Effects of
intensified life style modification on the need for further
revascularization after coronary angioplasty. Eur J Clin Invest
29:372379.[CrossRef][ISI][Medline]
Favaloro RG, Effler DB, Groves LK, Sones FM, Fergusson DJ.
(1967) Myocardial revascularization by internal mammary artery
implant procedures. Clinical experience. J Thorac Cardiovasc Surg
54:359370.[ISI][Medline]
Sheldon WC, Favaloro RG, Sones FM, Effler DB. (1970)
Reconstructive coronary artery surgery. Venous autograft technique.
JAMA 213:7882.[CrossRef][Medline]
Gruentzig A, Hirzel H, Goebel N, et al. (1978) Percutaneous
transluminal dilatation of chronic coronary stenoses. First
experiences. Schweiz Med Wochenschr 108:1721
1723.[ISI][Medline]
Barsness GW, Peterson ED, Ohman EM, et al. (1997) Relationship
between diabetes mellitus and long-term survival after coronary
bypass and angioplasty. Circulation 96:25512556.
Carson JL, Scholz PM, Chen AY, Peterson ED, Gold J, Schneider
SH. (2002) Diabetes mellitus increases short-term mortality and
morbidity in patients undergoing coronary artery bypass graft
surgery. J Am Coll Cardiol 40:418423.[Abstract/Free Full Text]
Thourani VH, Weintraub WS, Stein B, et al. (1999) Influence of
diabetes mellitus on early and late outcome after coronary artery
bypass grafting. Ann Thorac Surg 67:1045
1052.[Abstract/Free Full Text]
Stein B, Weintraub WS, Gebhart SP, et al. (1995) Influence of
diabetes mellitus on early and late outcome after percutaneous
transluminal coronary angioplasty. Circulation 91:979989.
Van Belle E, Ketelers R, Bauters C, et al. (2001) Patency of
percutaneous transluminal coronary angioplasty sites at 6-month
angiographic follow-up: a key determinant of survival in diabetics
after coronary balloon angioplasty. Circulation 103:12181224.
Kip KE, Faxon DP, Detre KM, Yeh W, Kelsey SF, Currier JW.
(1996) Coronary angioplasty in diabetic patients. The National Heart,
Lung, and Blood Institute Percutaneous Transluminal Coronary
Angioplasty Registry. Circulation 94:18181825.
Laskey WK, Selzer F, Vlachos HA, et al. for the Dynamic Registry.
(2002) Comparison of in-hospital and one-year outcomes in patients
with and without diabetes mellitus undergoing percutaneous catheter

457.

458.

459.

460.

461.

462.

463.

464.

465.

466.

467.

468.

469.

470.

471.

472.

473.

474.

475.

476.

477.

intervention (from the National Heart, Lung, and Blood Institute

Dynamic Registry). Am J Cardiol 90:1062
1067.[CrossRef][ISI][Medline]
Mehran R, Dangas GD, Kobayashi Y, et al. (2004) Short- and longterm results after multivessel stenting in diabetic patients. J Am Coll
Cardiol 43:13481354.[Abstract/Free Full Text]
The BARI Investigators. (2000) Seven-year outcome in the bypass
angioplasty revascularization investigation (BARI) by treatment and
diabetic status. J Am Coll Cardiol 35:1122
1129.[Abstract/Free Full Text]
The BARI Investigators. (1997) Influence of diabetes on 5-year
mortality and morbidity in a randomized trial comparing CABG and
PTCA in patients with multivessel disease: the Bypass Angioplasty
Revascularization Investigation (BARI). Circulation 96:17611769.
Detre KM, Guo P, Holubkov R, et al. (1999) Coronary
revascularization in diabetic patients. A comparison of the
randomized and observational components of the bypass angioplasty
revascularization investigation (BARI). Circulation 99:633640.
Mathew V, Frye RL, Lennon R, Barsness GW, Holmes DR. (2004)
Comparison of survival after successful percutaneous coronary
intervention of patients with diabetes mellitus receiving insulin versus
those receiving only diet and/or oral hypoglycaemic agents. Am J
Cardiol 93:399403.[CrossRef][ISI][Medline]
Ong ATL, Aoki J, van Mieghem CAG, et al. (2005) Comparison of
short- (one month) and long- (twelve months) term outcomes of
sirolimus- versus paclitaxel-eluting stents in 293 consecutive patients
with diabetes mellitus (from the RESEARCH and T-SEARCH
registries). Am J Cardiol 96:358362.[CrossRef][ISI][Medline]
Kouchoukos NT, Wareing TH, Murphy SF, Pelate C, Marshall WG.
(1990) Risks of bilateral internal mammary artery bypass grafting.
Ann Thorac Surg 49:210217.[Abstract]
Milano CA, Kesler K, Archibald N, Sexton DJ, Jones RH. (1995)
Mediastinitis after coronary artery bypass graft surgery: risk factors
and long-term survival. Circulation 92:22452251.
Magee MJ, Dewey TM, Acuff T, et al. (2001) Influence of diabetes
on mortality and morbidity: off-pump coronary artery bypass grafting
versus coronary artery bypass grafting with cardiopulmonary bypass.
Ann Thorac Surg 72:776781.[Abstract/Free Full Text]
Bucerius J, Gummert JF, Walther T, et al. (2003) Impact of diabetes
mellitus on cardiac surgery outcome. Thorac Cardiovasc Surg 51:11
16.[CrossRef][ISI][Medline]
Tang GH, Maganti M, Weisel RD, Borger MA. (2004) Prevention
and management of deep sternal wound infection. Semin Thorac
Cardiovasc Surg 16:6269.[Medline]
Elezi S, Katrati A, Pache J, et al. (1998) Diabetes and the clinical and
angiographic outcome after coronary stent placement. J Am Coll
Cardiol 32:18661873.[Abstract/Free Full Text]
Marso SP, Giorgi LV, Johnson WL, et al. (2003) Diabetes mellitus is
associated with a shift in the temporal risk profile of inhospital death
after percutaneous coronary intervention: an analysis of 25,223
patients over 20 years. Am Heart J 145:270
277.[CrossRef][ISI][Medline]
The Bypass Angioplasty Revascularisation Investigation (BARI)
Investigators. (1996) Comparison of coronary bypass surgery with
angioplasty in patients with multivessel disease. N Engl J Med
335:217225 [Erratum in: N Engl J Med
1997;336:147].[Abstract/Free Full Text]
Kurbaan AS, Bowker TJ, Ilsley CD, Sigwart U, Rickards AF. the
CABRI Investigators. (2001) Difference in the mortality of the
CABRI diabetic and nondiabetic populations and its relation to
coronary artery disease and the revascularization mode. Am J Cardiol
87:947950.[CrossRef][ISI][Medline]
Zhao XQ, Brown BG, Stewart DK, et al. (1996) A randomized
comparison of coronary angioplasty with bypass surgery. Circulation
93:19541962.
Henderson RA, Pocock SJ, Sharp SJ, Nanchahal K, Sculpher MJ,
Buxton MJ, Hampton JR. (1998) Long-term results of RITA-1 trial:
clinical and cost comparisons of coronary angioplasty and coronaryartery bypass grafting. Randomized intervention treatment of angina.
Lancet 352:14191425.[CrossRef][ISI][Medline]
Abizaid A, Costa MA, Centemero M, et al. the ARTS Investigators.
(2001) Clinical and economic impact of diabetes mellitus on
percutaneous and surgical treatment of multivessel coronary disease
patients. Insights from the Arterial Revascularization Therapy Study.
Circulation 104:533538.
Rodriguez A, Bernardi V, Navia J, et al. for the ERACI II
Investigators. (2001) Argentine randomized study: coronary
angioplasty with stenting versus coronary bypass surgery in patients
with multiple-vessel disease (ERACI II): 30-day and one-year followup results. J Am Coll Cardiol 37:5158.[Abstract/Free Full Text]
SoS Investigators. (2002) Coronary artery bypass surgery versus
percutaneous coronary intervention with stent implantation in patients
with multivessel coronary artery disease (the Stent or Surgery Trial):
a randomized controlled trial. Lancet 360:965
970.[CrossRef][ISI][Medline]
Sedlis SP, Morrison DA, Lorin JD, et al. Investigators of the
Department of Veterans Affairs Cooperative Study No.385, the
Angina With Extremely Serious Operative Mortality Evaluation
(AWESOME). (2002) Percutaneous coronary intervention versus
coronary bypass graft surgery for diabetic patients with unstable
angina and risk factors for adverse outcomes with bypass: outcome of
diabetic patients in the AWESOME randomized trial and registry. J
Am Coll Cardiol 40:15551566.[Abstract/Free Full Text]

478. O'Neill WW. (1998) Multivessel balloon angioplasty should be

abandoned in diabetic patients!. J Am Coll Cardiol 31:20
22.[Free Full Text]
479. Niles NW, McGrath PD, Malenka D, et al. Northern New England
Cardiovascular Disease Study Group. (2001) Survival of patients
with diabetes and multivessel coronary artery disease after surgical or
percutaneous coronary revascularization: results of a large regional
prospective study. J Am Coll Cardiol 37:1008
1015.[Abstract/Free Full Text]
480. Sabate M, Jimenez-Quevedo P, Angiolillo DJ, et al. DIABETES
Investigators. (2005) Randomized comparison of sirolimus-eluting
stent versus standard stent for percutaneous coronary
revascularization in diabetic patients: the diabetes and sirolimuseluting stent (DIABETES) trial. Circulation 112:21752183.
481. Finn AV, Palacios IF, Kastrati A, Gold HK. (2005) Drug-eluting
stents for diabetes mellitus. A rush to judgment? J Am Coll Cardiol
45:479483.[Abstract/Free Full Text]
482. Bhatt DL, Marso SP, Lincoff AM, Wolski KE, Ellis SG, Topol EJ.
(2000) Abciximab reduces mortality in diabetics following
percutaneous intervention. J Am Coll Cardiol 35:922
928.[Abstract/Free Full Text]
483. Scheen AJ, Warzee F, Legrand VMG. (2004) Drug-eluting stents: a
meta-analysis in diabetic patients. Eur Heart J 25:2167
2168.[Free Full Text]
484. Eefting F, Nathoe H, van Dijk D, et al. (2003) Randomized
comparison between stenting and off-pump bypass surgery in patients
referred for angioplasty. Circulation 108:28702876.
485. Hannan EL, Racz MJ, Walford G, Jones RH, Ryan TJ, Bennett E,
Culliford AT, Isom OW, Gold JP, Rose EA. (2005) Long-term
outcomes of coronary-artery bypass grafting versus stent
implantation. N Engl J Med 352:21742183.[Abstract/Free Full Text]
486. Gersh BJ and Frye RL. (2005) Methods of coronary
revascularizationthings may not be as they seem. N Engl J Med
352:22352237.[Free Full Text]
487. Marso SP, Ellis SG, Tuzcu EM, et al. (1999) The importance of
proteinuria as a determinant of mortality following percutaneous
coronary revascularisation in diabetics. J Am Coll Cardiol 33:1269
1277.[Abstract/Free Full Text]
488. Schwartz L, Kip KE, Frye RL, Alderman EL, Schaff HV, Detre KM.
(2002) Coronary bypass graft patency in patients with diabetes in the
bypass angioplasty revascularization investigation (BARI).
Circulation 106:26522658.
489. Marso SP. (2002) Optimizing the diabetic formulary: beyond aspirin
and insulin. J Am Coll Cardiol 40:652661.[Abstract/Free Full Text]
490. Breeman A, Hordijk M, Lenzen M, et al. (2006) Treatment decisions
in stable coronary artery disease in a broad range of European
practices. Insights from the Euro Heart Survey on coronary
revascularization. J Thor Cardiovasc Surg 132:1001
1009.[Abstract/Free Full Text]
491. Gibbons RJ, Abrams J, Chatterjee K, et al. American College of
Cardiology; American Heart Association task force on practice
guidelines. (2003) Committee on the management of patients with
chronic stable angina. ACC/AHA 2002 guideline update for the
management of patients with chronic stable anginasummary
article: a report of the American College of Cardiology/American
Heart Association task force on practice guidelines (Committee on
the Management of Patients With Chronic Stable Angina).
Circulation 107:149158.
492. van Bergen PF, Deckers JW, Jonker JJ, van Domburg RT, Azar AJ,
Hofman A. (1995) Efficacy of long-term anticoagulant treatment in
subgroups of patients after myocardial infarction. Br Heart J 74:117
121.[Abstract/Free Full Text]
493. Quinn MJ and Moliterno DJ. (2003) Diabetes and percutaneous
intervention: the sweet smell of success? Am Heart J 145:203
205.[CrossRef][ISI][Medline]
494. Roffi M and Topol EJ. (2004) Percutaneous intervention in diabetic
patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes.
Eur Heart J 25:190198.[Abstract/Free Full Text]
495. Angeja BG, de Lemos J, Murphy SA, et al. TIMI Study Group.
(2002) Impact of diabetes mellitus on epicardial and microvascular
flow after fibrinolytic therapy. Am Heart J 144:649
656.[ISI][Medline]
496. O'Neill WW, de Boer MJ, Gibbons RJ, et al. (1998) Lessons from the
pooled outcome of the PAMI, Zwolle and Mayo clinic randomized
trials of primary angioplasty versus thrombolytic therapy of acute
myocardial infarction. J Invasive Cardiol 10:410.[Medline]
497. Grines C, Patel A, Zijlstra F, Weaver WD, Granger C, Simes RJ.
PCAT Collaborators. (2003) Primary coronary angioplasty compared
with intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial
infarction: six-month follow up and analysis of individual patient data
from randomized trials. Am Heart J 145:47
57.[CrossRef][ISI][Medline]
498. Zijlstra F, Hoorntje JC, de Boer MJ, et al. (1999) Long-term benefit
of primary angioplasty as compared with thrombolytic therapy for
acute myocardial infarction. N Engl J Med 341:1413
1419.[Abstract/Free Full Text]
499. Goraya TY, Leibson CL, Palumbo PJ, et al. (2002) Coronary
atherosclerosis in diabetes mellitus: a population-based autopsy
study. J Am Coll Cardiol 40:946953.[Abstract/Free Full Text]
500. Van Belle E, Abolmaali K, Bauters C, McFadden EP, Lablanche J-M,
Bertrand ME. (1999) Restenosis, late vessel occlusion and left
ventricular function six months after balloon angioplasty in diabetic
patients. J Am Coll Cardiol 34:476485.[Abstract/Free Full Text]

501. Malmberg K and Rydn L. (1988) Myocardial infarction in patients

with diabetes mellitus. Eur Heart J 9:259
264.[Abstract/Free Full Text]
502. Hsu LF, Mak KH, Lau KW, et al. (2002) Clinical outcomes of
patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction treated
with primary angioplasty or fibrinolysis. Heart 88:260
265.[Abstract/Free Full Text]
503. Thomas K, Ottervanger JP, de Boer MJ, Suryapranata H, Hoorntje
JC, Zijlstra F. (1999) Primary angioplasty compared with
thrombolysis in acute myocardial infarction in diabetic patients.
Diabetes Care 22:647649.[ISI][Medline]
504. National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI). Comparison of
two treatments for multivessel coronary artery disease in individuals
with di abetes (FREEDOM).
http://www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00086450.
505. Kapur A, Malik IS, Bagger JP, et al. (2005) The Coronary Artery
Revascularisation in Diabetes (CARDia) trial: background, aims, and
design. Am Heart J 149:1319.[CrossRef][ISI][Medline]
506. Swedberg K, Cleland J, Dargie H, Drexler H, Follath F, Komajda M,
Tavazzi L, Smiseth OA, Gavazzi A, Haverich A, Hoes A, Jaarsma T,
Korewicki J, Levy S, Linde C, Lopez-Sendon JL, Nieminen MS,
Pierard L, Remme WJ. Task Force for the Diagnosis: Treatment of
Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. (2005)
Guidelines for the diagnosis treatment of chronic heart failure:
Executive summary (update 2005): The Task Force for the Diagnosis:
Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of
Cardiology. Eur Heart J 26:11151149.[Free Full Text]
507. von Bibra, Thrainsdottir IS, Hansen A, Dounis V, Malmberg K,
Rydn L. (2005) Tissue Doppler imaging for the detection and
quantification of myocardial dysfunction in patients with type 2
diabetes mellitus. Diabetes Vasc Dis Res 2:2430.[CrossRef]
508. Epshteyn V, Morrison K, Krishnaswamy P, et al. (2003) Utility of Btype natriuretic peptide (BNP) as a screen for left ventricular
dysfunction in patients with diabetes. Diabetes Care 26:2081
2087.[Abstract/Free Full Text]
509. Zannad F, Briancon S, Juilliere Y, et al. the EPICAL Investigators.
(1999) Incidence, clinical and etiologic features, and outcomes of
advanced chronic heart failure: the EPICAL study. J Am Coll Cardiol
33:734742.[Abstract/Free Full Text]
510. Kristiansson K, Sigfusson N, Sigvaldason H, Thorgeirsson G. (1995)
Glucose tolerance and blood pressure in a population-based cohort
study of males and females: the Reykjavik Study. J Hypertens
13:581586.[CrossRef][ISI][Medline]
511. McKee PA, Castelli WP, McNamara PM, Kannel WB. (1971) The
natural history of congestive heart failure: the Framingham Study. N
Engl J Med 285:14411446.[ISI][Medline]
512. Nichols GA, Gullion CM, Koro CE, Ephross SA, Brown JB. (2004)
The incidence of congestive heart failure in type 2 diabetes: an
update. Diabetes Care 27:18791884.[Abstract/Free Full Text]
513. He J, Ogden LG, Bazzano LA, Vupputuri S, Loria C, Whelton PK.
(2001) Risk factors for congestive heart failure in US men and
women. NHANES I Epidemiologic follow-up study. Arch Intern Med
161:9961002.[Abstract/Free Full Text]
514. Wilhelmsen L, Rosengren A, Eriksson H, Lappas G. (2001) Heart
failure in the general population of menmorbidity, risk factors and
prognosis. J Intern Med 249:253261.[CrossRef][ISI][Medline]
515. Mosterd A, Hoes AW, de Bruyne MC, Deckers JW, Linker DT,
Hofman A, et al. (1999) Prevalence of heart failure and left
ventricular dysfunction in the general population. The Rotterdam
Study. Eur Heart J 20:447455.[Abstract/Free Full Text]
516. Thrainsdottir IS, Aspelund T, Thorgeirsson G, Gudnason V,
Hardarson T, Malmberg K, et al. (2005) The association between
glucose abnormalities and heart failure in the population based
Reykjavk Study. Diabetes Care 28:612
616.[Abstract/Free Full Text]
517. Johansson S, Wallander MA, Ruigmez A, Garcia Rodrguez LA.
(2001) Incidence of newly diagnosed heart failure in UK general
practice. Eur J Heart Fail 3:225231.[CrossRef][ISI][Medline]
518. Remes J, Reunanen A, Aromaa A, Pyrala K. (1992) Incidence of
heart failure in eastern Finland: a population-based surveillance
study. Eur Heart J 13:588593.[Abstract/Free Full Text]
519. Kannel WB, Hjortland M, Castelli WP. (1974) Role of diabetes in
congestive heart failure: the Framingham study. Am J Cardiol 34:29
34.[CrossRef][ISI][Medline]
520. Amato L, Paolisso G, Cacciatore F, et al. on behalf of the
Osservatorio Geriatrico Regione Campania Group. (1997) Congestive
heart failure predicts the development of non-insulin-dependent
diabetes mellitus in the elderly. Diabetes Med 23:213218.
521. Mosterd A, Cost B, Hoes AW, de Bruijne MC, Deckers JW, Hofman
A, et al. (2001) The prognosis of heart failure in the general
population. The Rotterdam Study. Eur Heart J 22:1318
1327.[Abstract/Free Full Text]
522. De Groote P, Lamblin N, Mouquet F, Plichon D, McFadden E, Van
Belle E, et al. (2004) Impact of diabetes mellitus on long-term
survival in patients with congestive heart failure. Eur Heart J 25:656
662.[Abstract/Free Full Text]
523. Thrainsdottir IS, Aspelund T, Hardarson T, Malmberg K, Sigurdsson
G, Thorgeirsson G, Gudnason V, Rydn L. (2005) Glucose
abnormalities and heart failure predict poor prognosis in the
population based Reykjavk Study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil
12:465471.[CrossRef][Medline]
524. Solang L, Malmberg K, Rydn L. (1999) Diabetes mellitus and
congestive heart failure. Eur Heart J 20:789795.[Free Full Text]

525. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators.

(1993) Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of
acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure.
Lancet 342:821828.[ISI][Medline]
526. Konstam MA, Rousseau MF, Kronenberg MW, Udelson JE, Melin J,
Stewart D, et al. (1992) Effects of the angiotensin converting enzyme
inhibitor enalapril on the long-term progression of left ventricular
dysfunction in patients with heart failure. SOLVD Investigators.
Circulation 86:431438.
527. Konstam MA, Patten RD, Thomas I, Ramahi T, La Bresh K,
Goldman S, et al. (2000) Effects of losartan and captopril on left
ventricular volumes in elderly patients with heart failure: results of
the ELITE ventricular function substudy. Am Heart J 139:1081
1087.[CrossRef][ISI][Medline]
528. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure.
(1987) Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril
Survival Study (CONSENSUS). The CONSENSUS Trial Study
Group. N Engl J Med 316:14291435.[Abstract]
529. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, Martinez FA, Dickstein K, Camm
AJ, et al. on behalf of the ELITE II Investigators. (2000) Effect of
losartan compared with captopril on mortality in patients with
symptomatic heart failure: randomized trialthe Losartan Heart
Failure Survival Study ELITE-II. Lancet 355:1582
1587.[CrossRef][ISI][Medline]
530. The SOLVD Investigators. (1991) Effect of enalapril on survival in
patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive
heart failure. N Engl J Med 325:293302.[Abstract]
531. Rydn L, Armstrong PW, Cleland JG, et al. (2000) Efficacy and
safety of high-dose lisinopril in chronic heart failure patients at high
cardiovascular risk, including those with diabetes mellitus. Results
from the ATLAS trial. Eur Heart J 21:1967
1978.[Abstract/Free Full Text]
532. Pfeffer M, Braunwald E, Moy E, et al. on behalf of the SAVE
investigators. (1992) Effect of captopril on mortality and morbidity in
patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction.
N Engl J Med 327:669677.[Abstract]
533. Moy LA, Pfeffer MA, Wun CC, et al. Uniformity of captopril
benefit in the SAVE study: subgroup analysis. (1994) Survival and
ventricular enlargement study. Eur Heart J 15:Suppl. B, 2
8.[Free Full Text]
534. Herings RMC, deBoer A, Stricker BHC, Leufkens HGM, Porsius A.
(1996) Hypoglycaemia associated with the use of inhibitors of
angiotensin-converting enzyme. Lancet 345:11951198.
535. Morris AD, Boyle DIR, McMahon AD, et al. (1997) ACE inhibitor
use is associated with hospitalization for severe hypoglycaemia in
patients with diabetes. Diabetes Care 20:13631379.[Abstract]
536. Dickstein K and Kjekshus J. the OPTIMAAL Steering Committee,
for the OPTIMAAL Study Group. (2002) Effects of losartan and
captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute
myocardial infarction: the OPTIMAAL randomized trial. Lancet
360:752760.[CrossRef][ISI][Medline]
537. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazques EJ, et al. for the Valsartan in
Acute Myocardial Infarction Trial Investigators. (2003) Valsartan,
captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart
failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 349:1893
1906.[Abstract/Free Full Text]
538. Granger CB, McMurray JJV, Yusuf S, et al. for the CHARM
Investigators and Committees. (2003) Effects of candesartan in
patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular
systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme
inhibitors: the CHARM-Alternative Trial. Lancet 362:772
776.[CrossRef][ISI][Medline]
539. Opie LH and Thomas M. (1976) Propranolol and experimental
myocardial infarction: substrate effects. Postgrad Med J 52:Suppl. 4,
124133.
540. Dvila-Romn VG, Vedala G, Herrero P, de las Fuentes L, Rogers
JG, Kelly DP, et al. (2002) Altered myocardial fatty acid and glucose
metabolism in idiopathic dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol
40:271277.[Abstract/Free Full Text]
541. CIBIS-II Investigators and Committees. (1999) The Cardiac
Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial.
Lancet 353:913.[CrossRef][ISI][Medline]
542. Hjalmarson A, Goldstein S, Fagerberg B, Wedel H, Waagstein F,
Kjekshus J, et al. for the MERIT-HF Study Group. (2000) Effects of
controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and
well-being in patients with heart failure: The Metoprolol CR/XL
Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERITHF). JAMA 283:12951302.[Abstract/Free Full Text]
543. Deedwania PC, Giles TD, Klibaner M, Ghali JK, Herlitz J,
Hildebrandt P, Kjekshus J, Spinar J, Vitovec J, Stanbrook H,
Wikstrand J. MERIT-HF Study Group. (2005) Efficacy, safety and
tolerability of metoprolol CR/XL in patients with diabetes and
chronic heart failure: experiences from MERIT-HF. Am Heart J
149:159167.[CrossRef][ISI][Medline]
544. Packer M, Coats AJ, Fowler MB, Katus HA, Krum H, Mohacsi P, et
al. for the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival
Study Group. (2001) Effect of carvedilol on survival in severe
chronic heart failure. N Engl J Med 344:1651
1658.[Abstract/Free Full Text]
545. Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JG, Di Lenarda A, Hanrath
P, Komajda M, et al. for the COMET Investigators. (2003)
Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in
patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol

546.

547.

548.

549.

550.

551.

552.
553.

554.

555.

556.

557.

558.

559.

560.

561.

562.

563.

564.

565.

566.

567.

568.

569.

570.

European Trial (COMET): randomized controlled trial. Lancet

362:713.[CrossRef][ISI][Medline]
Vargo DL, Kramer WG, Black PK, Smith WB, Serpas T, Brater DC.
(1995) Bioavailability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of
torsemide and furosemide in patients with congestive heart failure.
Clin Pharmacol Ther 57:601609.[CrossRef][ISI][Medline]
Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A,
Palensky J, Wittes J. (1999) for the Randomized Aldactone
Evaluation Study Investigators. The effects of spironolactone on
morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J
Med 341:709717.[Abstract/Free Full Text]
Parsonage WA, Hetmanski D, Cowley AJ. (2001) Beneficial
haemodynamic effects of insulin in chronic heart failure. Heart
85:508513.[Abstract/Free Full Text]
McNulty PH, Pfau S, Deckelbaum LI. (2000) Effect of plasma insulin
level on myocardial blood flow and its mechanism of action. Am J
Cardiol 85:161165.[CrossRef][ISI][Medline]
Smooke S, Horwich TB, Fonarow GC. (2005) Insulin-treated
diabetes is associated with a marked increase in mortality in patients
with advanced heart failure. Am Heart J 149:168
174.[CrossRef][ISI][Medline]
Khoury VK, Haluska B, Prins J, Marwick TH. (2003) Effects of
glucoseinsulinpotassium infusion on chronic ischaemic left
ventricular dysfunction. Heart 89:6165.[Abstract/Free Full Text]
American Diabetes Association: Clinical Practice Recommendations
2004. (2004) Diabetes Care 27:Suppl. 1, S5S19.
Schmidt-Schweda S and Holubarsch C. (2000) First clinical trial with
etomoxir in patients with chronic congestive heart failure. Clin Sci
99:2735.
Fragasso G, Piatti PM, Monti L, Palloshi A, Setola E, Puccetti P, et
al. (2003) Short- and long-term beneficial effects of trimetazidine in
patients with diabetes and ischemic cardiomyopathy. Am Heart J
146:E18.[CrossRef][Medline]
Thrainsdottir IS, von Bibra H, Malmberg K, Rydn L. (2004) Effects
of trimetazidine on left ventricular function in patients with type 2
diabetes and heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 44:101
108.[CrossRef][ISI][Medline]
Lewis JF, DaCosta M, Wargowich T, Stacpoole P. (1998) Effects of
dichloroacetate in patients with congestive heart failure. Clin Cardiol
21:888889.[ISI][Medline]
Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. (1991) Atrial fibrillation as an
independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke
22:983988.[Abstract]
Go AS, Hylek EM, Phillips KA, Chang Y, Henault LE, Selby JV,
Singer DE. (2001) Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in
adults: national implications for rhythm management and stroke
prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial
fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 285:2370
2375.[Abstract/Free Full Text]
Furberg CD, Psaty BM, Manolio TA, Gardin JM. Silent myocardial
ischeamiaSilent myocardial ischeamiath VE, Rautaharju PM. (1994)
Prevalence of atrial fibrillation in elderly subjects (the Cardiovascular
Health Study). Am J Cardiol 74:236241.[CrossRef][ISI][Medline]
Psaty BM, Manolio TA, Kuller LH, Kronmal RA, Cushman M, Fried
LP, White R, Furberg CD, Rautaharju PM. (1997) Incidence of and
risk factors for atrial fibrillation in older adults. Circulation 96:2455
2461.
Levy S, Maarek M, Coumel P, et al. (1999) Characterization of
different subsets of atrial fibrillation in general practice in France: the
ALFA study. The College of French Cardiologists. Circulation
99:30283035.
Krahn AD, Manfreda J, Tate RB, Mathewson FA, Cuddy TE. (1995)
The natural history of atrial fibrillation: incidence, risk factors, and
prognosis in the Manitoba Follow-Up Study. Am J Med 98:476
484.[CrossRef][ISI][Medline]
Benjamin EJ, Levy D, Vaziri SM, D'Agostino RB, Belanger AJ, Wolf
PA. (1994) Independent risk factors for atrial fibrillation in a
population-based cohort. The Framingham Heart Study. JAMA
271:840844.[Abstract]
Flegel KM, Shipley MJ, Rose G. (1987) Risk of stroke in nonrheumatic atrial fibrillation. Lancet 1:526
529.[CrossRef][ISI][Medline]
Atrial Fibrillation Investigators. (1994) Risk factors for stroke and
efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation: analysis of
pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med
154:14491457.[Abstract]
Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. (1987) Atrial fibrillation: a major
contributor to stroke in the elderly: the Framingham Study. Arch
Intern Med 147:15611564.[Abstract]
Kuusisto J, Mykknen L, Pyrl K, Laakso M. (1994) Non-insulindependent diabetes: its metabolic control are important predictors of
stroke in elderly subjects. Stroke 25:11571164.[Abstract]
Davis TME, Millns H, Stratton IM, Holman RR, Turner RC. for the
UK Prospective Diabetes Study Group. (1999) Risk factors for stroke
in type 2 diabetes mellitus. United Kingdom Prospective Diabetes
Study (UKPDS). Arch Intern Med 159:1097
1103.[Abstract/Free Full Text]
Petersen P, Boysen G, Godtfredsen J, Andersen ED, Andersen B.
(1989) Placebo-controlled, randomized trial of warfarin and aspirin
for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial
fibrillation: the Copenhagen ATRIAL FIBRILLATIONASAK Study.
Lancet 1:175179.[ISI][Medline]
Connolly SJ, Laupacis A, Gent M, Roberts RS, Cairns JA, Joyner C.
for the CATRIAL FIBRILLATIONA Study Coinvestigators. (1991)

571.

572.

573.

574.

575.

576.

577.

578.
579.

580.

581.

582.

583.

584.

585.

586.

587.

588.

589.

590.

591.
592.

593.

Canadian Atrial fibrillation Anticoagulation (CATRIAL

FIBRILLATIONA) Study. J Am Coll Cardiol 18:349355.[Abstract]
The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial fibrillation
Investigators. (1990) The effect of low-dose warfarin on the risk of
stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med
323:15051511.[Abstract]
Hart RG, Pearce LA, McBride R, Rothbart RM, Asinger RW. (1999)
Factors associated with ischemic stroke during aspirin therapy in
atrial fibrillation: analysis of 2012 participants in the SPAF I-III
clinical trials. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF)
Investigators. Stroke 30:12231229.[Abstract/Free Full Text]
Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE, Carliner NH, Colling CL,
Gornick CC, Krause-Steinrauf H, Kurtzke JF, Nazarian SM, Radford
MJ, Rickles FR, Shabetai R, Deykin D. for the Veterans Affairs
Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators.
(1992) Warfarin in the prevention of stroke associated with
nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 327:1406
1412.[Abstract]
The Stroke Prevention in Atrial fibrillation Investigators. (1992)
Predictors of thromboembolism in atrial fibrillation. 1. Clinical
features of patients at risk. Ann Intern Med 116:15.[ISI][Medline]
Goldman ME, Pearce LA, Hart RG, Zabalgoitia M, Asinger RW,
Safford R, Halperin JL. for the Stroke prevention in atrial fibrillation
investigators. (1999) Pathophysiologic correlates of
thromboembolism in nonvavular atrial fibrillation: I. Reduced flow
velocity in the left atrial appendage (the Stroke Prevention in Atrial
fibrillation [SPATRIAL FIBRILLATION-III] Study). J Am Soc
Echocardiogr 12:10801087.[CrossRef][ISI][Medline]
Illien S, Maroto-Jarvinen S, von der Recke G, Hammerstingl C,
Schmidt H, Kuntz-Hehner S, Luderitz B, Omran H. (2003) Atrial
fibrillation: relation between clinical risk factors and
transoesophageal echocardiographic risk factors for
thromboembolism. Heart 89:165168.[Abstract/Free Full Text]
Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. (1999)
Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial
fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 131:492
501.[Abstract/Free Full Text]
Albers GW, Dalen JE, Laupacis A, et al. (2001) Antithrombotic
therapy in atrial fibrillation. Chest 119:194S206S.
SPATRIAL FIBRILLATION Investigators. (1997) The Stroke
Prevention in Atrial fibrillation III Study: rationale, design and
patient features. J Stroke Cerebrovasc Dis 5:341353.[CrossRef]
Gage BF, Waterman AD, Shannon W, et al. (2001) Validation of
clinical classification schemes for predicting stroke: results from the
National Registry of atrial fibrillation. JAMA 285:2864
2870.[Abstract/Free Full Text]
Wang TJ, Massaro JM, Levy D, et al. (2003) A risk score for
predicting stroke or death in individuals with new-onset atrial
fibrillation in the community: the Framingham Heart Study. JAMA
290:10491056.[Abstract/Free Full Text]
Gage BF, van Walraven C, Pearce L, Hart RG, Koudstaal PJ, Boode
BSP, Petersen P. (2004) Selecting patients with atrial fibrillation for
anticoagulation. Stroke risk stratification in patients taking aspirin.
Circulation 110:22872292.
Fuster V, Ryden LE, Asinger RW, Cannom DS, Crijns HJ, Frye RL,
Halperin JL, Kay GN, Klein WW, Levy S, McNamara RL,
Prystowsky EN, Wann LS, Wyse DG. (2006) ACC/AHA/ESC
guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. Eur
Heart J 27:19792030.[Free Full Text]
Singer DE, Albers GW, Dalen JA, Go AS, Halperin JL, Manning WJ.
(2004) Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: The Seventh
ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.
Chest 126:429456.[CrossRef]
Priori SG, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C, Bossaert L, Breithardt
G, Brugada P, Camm AJ, Cappato R, Cobbe SM, Di Mario C, Maron
BJ, McKenna WJ, Pedersen AK, Ravens U, Schwartz PJ, TruszGluza M, Vardas P, Wellens HJ, Zipes DP. (2001) Task Force on
Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology. Eur
Heart J 22:13741450.[Free Full Text]
Kannel WB, Wilson PW, D'Agostino RB, Cobb J. (1998) Sudden
coronary death in women. Am Heart J 136:205
212.[CrossRef][ISI][Medline]
Albert CM, Chae CU, Grodstein F, Rose LM, Rexrode KM, Ruskin
JN, Stampfer MJ, Manson JE. (2003) Prospective study of sudden
cardiac death among women in the United States. Circulation
107:20962101.
Curb JD, Rodriguez BL, Burchfiel CM, Abbott RD, Chiu D, Yano K.
(1995) Related articles. Sudden death, impaired glucose tolerance,
and diabetes in Japanese American men. Circulation 91:25912595.
Balkau B, Jouven X, Ducimetiere P, Eschwege E. (1999) Diabetes as
a risk factor for sudden death. Lancet 354:1968
1969.[CrossRef][ISI][Medline]
Jouven X, Lemaitre RN, Rea TD, Sotoodehnia N, Empana JP,
Siscovick DS. (2005) Diabetes, glucose level, and risk of sudden
cardiac death. Eur Heart J 26:21422147.[Abstract/Free Full Text]
Cosentino F and Egidy Assenza G. (2004) Diabetes and
inflammation. Herz 29:749759.[CrossRef][ISI][Medline]
O'Brien IA, Mc Fadden JP, Corral RJM. (1991) The influence of
autonomic neuropathy on mortality in insulin-dependent diabetes. Q J
Med 79:495502.[ISI][Medline]
Forsen A, Kangro M, Sterner G, Norrgren K, Thorsson O, Wollmer
P, Sundkvist G. (2004) A 14-year prospective study of autonomic
nerve function in Type 1 diabetic patients: association with
nephropathy. Diabet Med 21:852858.[CrossRef][ISI][Medline]

594. Veglio M, Chinaglia A, Cavallo-Perin P. (2004) QT interval,

cardiovascular risk factors and risk of death in diabetes. J Endocrinol
Invest 27:175181.[ISI][Medline]
595. Rozanski GJ and Xu Z. (2002) A metabolic mechanism for cardiac
K+ channel remodelling. Clin Exp Pharmacol Physiol 29:132
137.[CrossRef][ISI][Medline]
596. Ewing DJ, Compbell IW, Clarke BF. (1980) The natural history of
diabetic authonomic neuropathy. Q J Med 49:95108.[ISI]
597. Gerritsen J, Dekker JM, TenVoorde BJ, Bertelsmann FW, Kostense
PJ, Stehouwer CD, Heine RJ, Nijpels G, Heethaar RM, Bouter LM.
(2000) Glucose tolerance and other determinants of cardiovascular
autonomic function: the Hoorn Study. Diabetologia 43:561
570.[CrossRef][ISI][Medline]
598. Ewing DJ, Boland O, Neilson JM, et al. (1991) Autonomic
neuropathy, QT interval lengthening and unexpected deaths in male
diabetic patients. Diabetologia 34:182185.[CrossRef][ISI][Medline]
599. Navarro X, Kennedy WR, Lowenson RB, et al. (1990) Influence of
pancreas transplantation on cardiorepiratory reflexes, nerve
conduction and mortality in diabetes mellitus. Diabetes 39:802
806.[Abstract]
600. Singh JP, Larson MG, O'Donnell CJ, Wilson PF, Tsuji H, LloydJones DM, Levy D. (2000) Association of hyperglycaemia with
reduced heart rate variability (The Framingham Heart Study). Am J
Cardiol 86:309312.[CrossRef][ISI][Medline]
601. Schroeder EB, Chambless LE, Liao D, Prineas RJ, Evans GW,
Rosamond WD, Heiss G. Atherosclerosis Risk in Communities
(ARIC) Study. (2005) Diabetes, glucose, insulin, and heart rate
variability: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study.
Diabetes Care 28:668674.[Abstract/Free Full Text]
602. Suarez GA, Clark VM, Norell JE, Kottke TE, Callahan MJ, O'Brien
PC, Low PA, Dyck PJ. (2005) Sudden cardiac death in diabetes
mellitus: risk factors in the Rochester diabetic neuropathy study. J
Neurol Neurosurg Psychiatry 76:240245.[Abstract/Free Full Text]
603. Beckman JA, Creager MA, Libby P. (2002) Diabetes and
atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management.
JAMA 287:25702581.[Abstract/Free Full Text]
604. Meijer WT, Hoes AW, Rutgers D, et al. (1998) Peripheral arterial
disease in the elderly: the Rotterdam Study. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 18:185192.[Abstract/Free Full Text]
605. Hiatt WR, Hoag S, Hamman RF. (1995) Effect of diagnostic criteria
on the prevalence of peripheral arterial disease. The San Luis Valley
Diabetes Study. Circulation 91:14721479.
606. Jude EB, Oyibo SO, Chalmers N, et al. (2001) Peripheral arterial
disease in diabetic and nondiabetic patients: a comparison of severity
and outcome. Diabetes Care 24:14331437.[Abstract/Free Full Text]
607. Mozes G, Keresztury G, Kadar A, Magyar J, Sipos B, Dzsinich S,
Gloviczki P. (1998) Atherosclerosis in amputated legs of patients
with and without diabetes mellitus. Int Angiol 17:282
286.[ISI][Medline]
608. Everhart JE, Pettitt DJ, Knowler WC, Rose FA, Bennett PH. (1988)
Medial arterial calcification:its association with mortality:
complications of diabetes. Diabetologia 31:1623.[ISI][Medline]
609. Dormandy JA and Rutherford RB. TASC Working Group. (2000)
TransAtlantic Inter-Society Concensus (TASC), Management of
peripheral arterial disease (PAD). J Vasc Surg 31:S1
S296.[CrossRef][ISI][Medline]
610. Cavanagh PR, Lipsky BA, Bradbury AW, Botek G. (2005) Treatment
for diabetic foot ulcers. Lancet 366:1725
1735.[CrossRef][ISI][Medline]
611. Hiatt WR. (2001) Medical treatment of peripheral arterial disease and
claudication. N Engl J Med 344:16081621.[Free Full Text]
612. Hess H, Mietaschik A, Deichsel G. (1985) Drug induced inhibition of
platelet function delays progression of peripheral occlusive arterial
disease: a prospective double blind arteriographic controlled trial.
Lancet 1:416419.
613. Caprie Steering Committee. (1996) A randomized, blinded, trial of
clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events
(CAPRIE). Lancet 348:13291339.[CrossRef][ISI][Medline]
614. Kalani M, Apelqvist J, Blomback M, et al. (2003) Effect of dalteparin
on healing of chronic foot ulcers in diabetic patients with peripheral
arterial occlusive disease: a prospective, randomized, double-blind,
placebo-controlled study. Diabetes Care 26:2575
2580.[Abstract/Free Full Text]
615. Loosemore T, Chalmers T, Dormandy J. (1994) A meta-analysis of
randomized placebo control trials in Fontaine stages III and IV
peripheral occlusive arterial disease. Int Angiol 13:133
142.[ISI][Medline]
616. Stegmayr B and Asplund K. (1995) Diabetes as a risk factor for
stroke. A population perspective. Diabetologia 38:1061
1068.[ISI][Medline]
617. Mankovsky BN and Ziegler D. (2004) Stroke in patients with
diabetes mellitus. Diabetes Metab Res Rev 20:268
287.[CrossRef][ISI][Medline]
618. Folsom AR, Rasmussen ML, Chambless ME, et al. (1999)
Prospective associations of fasting insulin, body fat distribution, and
diabetes with risk of ischemic stroke. The Atherosclerosis Risk in
Communities (ARIC) Study Investigators. Diabetes Care 22:1077
1083.[Abstract/Free Full Text]
619. Miettinen H, Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso
M, Roehmboldt ME, Palumbo PJ, Whisnant JP, Elveback LP. (1996)
Proteinuria predicts stroke and other atherosclerotic vascular disease
events in nondiabetic and non-insulin-dependent diabetic subjects.
Stroke 27:20332039.[Abstract/Free Full Text]

620. Toyry JP, Niskanen LK, Lansimies EA, Partanen KP, Uusitupa MI.
(1996) Autonomic neuropathy predicts the development of stroke in
patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Stroke
27:13161318.[Abstract/Free Full Text]
621. Transient ischemic attack and stroke in a community-based diabetic
cohort. Mayo Clin Proc (1983) 58:5658.[ISI][Medline]
622. Laing SP, Swerdlow AJ, Carpenter LM, Slater SD, Burden AC,
Botha JL, Morris AD, Waugh NR, Gatling W, Gale EA, Patterson
CC, Qiao Z, Keen H. (2003) Mortality from cerebrovascular disease
in a cohort of 23 000 patients with insulin-treated diabetes. Stroke
34:418421.[Abstract/Free Full Text]
623. Johnston CS, Sidney S, Bernstein AL, Gress DR. (2003) A
comparison of risk factors for recurrent TIA and stroke in patients
diagnosed with TIA. Neurology 28:280285.
624. PROGRESS Collaborative Group. (2001) Randomized trial of a
perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105
individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet
358:10331041.[CrossRef][ISI][Medline]
625. Colwell JA. (1997) Aspirin therapy in diabetes (Technical review).
Diabetes Care 20:17671771.[ISI][Medline]
626. Sivenius J, Laakso M, Piekkinen Sr, Smets P, Lowenthal A. (1992)
European stroke prevention study: effectiveness of antiplatelet
therapy in diabetic patients in secondary prevention of stroke. Stroke
23:851854.[Abstract]
627. Diener F, Coccheri S, Libretti A, et al. (1996) European stroke
prevention study 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the
secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 143:1
13.[CrossRef][ISI][Medline]
628. Diener F, Bogousslavsky J, Brass LM, et al. (2004) Aspirin and
clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic
stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH):
randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 364:331
337.[CrossRef][ISI][Medline]
629. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. for the CHARISMA
Investigators. (2006) Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for
the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 354:1706
1717.[Abstract/Free Full Text]
630. Rockson SG and Albers GW. (2004) Comparing the guidelines:
anticoagulation therapy to optimize stroke prevention in patients with
atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 43:929
935.[Abstract/Free Full Text]
631. Imray CH and Tiivas CA. (2005) Are some strokes preventable? The
potential role of transcranial doppler in transient ischaemic attacks of
carotid origin. Lancet Neurol 4:580586.[CrossRef][ISI][Medline]
632. Goldstein LB, Adams R, Becker K, et al. (2001) Primary prevention
of ischemic stroke. A statement for health care professionals from the
stroke council of the American Heart Association. Stroke 32:280
293.[Free Full Text]
633. Tu JV, Wang H, Bowyer B, Green L, Fang J, Kucey D. (2003) Risk
factors for death or stroke after carotid endarterectomy. Observations
from the Ontario Carotid Endarterectomy Registry. Stroke 34:2568
2573.[Abstract/Free Full Text]
634. Goodney PP, Schermehorn ML, Powell RJ. (2006) Current status of
carotid artery stenting. J Vasc Surg 43:406
411.[CrossRef][ISI][Medline]
635. Wardlaw JM, delZoppo GJ, Yamaguchi T. (2002) Thrombolysis in
acute ischemic stroke (Cochrane review). The Cochrane
LibraryOxford Update Software Issue 2.
636. Sulter G, Elting JW, Langedijk M, et al. (2003) Admitting acute
ischemic stroke patients to a stroke care monitoring unit versus a
conventional stroke unit: a randomized pilot study. Stroke 34:101
104.[Abstract/Free Full Text]
637. European Stroke Initiative Executive and Writing Committee. (2003)
The European stroke initiative recommendations for stroke
management: update 2003. Cerebrovasc Dis 314:13031306.
638. Thorell A, Nygren J, Ljungqvist O. (1999) Insulin resistance: a
marker of surgical stress. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 21:6978.
639. McCowen KC, Malhotra A, Bistrian BR. (2001) Stress-induced
hyperglycaemia. Crit Care Clin 17:107
124.[CrossRef][ISI][Medline]
640. Hill M and McCallum R. (1991) Altered transcriptional regulation of
phosphoenolpyruvate carboxykinase in rats following endotoxin
treatment. J Clin Invest 88:811816.[ISI][Medline]
641. Khani S and Tayek JA. (2001) Cortisol increases gluconeogenesis in
humans: its role in the metabolic syndrome. Clin Sci (Lond.)
101:739747.[Medline]
642. Watt MJ, Howlett KF, Febbraio MA, et al. (2001) Adrenalin
increases skeletal muscle glycogenolysis, pyruvate dehydrogenase
activation and carbohydrate oxidation during moderate exercise in
humans. J Physiol 534:269278.[Abstract/Free Full Text]
643. Flores EA, Istfan N, Pomposelli JJ, et al. (1990) Effect of interleukin1 and tumor necrosis factor/cachectin on glucose turnover in the rat.
Metabolism 39:738743.[CrossRef][ISI][Medline]
644. Sakurai Y, Zhang XJ, Wolfe RR. (1996) TNF directly stimulates
glucose uptake and leucine oxidation and inhibits FFA flux in
conscious dogs. Am J Physiol 270:E864E872.
645. Lang CH, Dobrescu C, Bagby GJ. (1992) Tumor necrosis factor
impairs insulin action on peripheral glucose disposal and hepatic
glucose output. Endocrinology 130:4352.[Abstract]
646. Capes SE, Hunt D, Malmberg K, et al. (2000) Stress hyperglycaemia
and increased risk of death after myocardial infarction in patients
with and without diabetes: a systematic overview. Lancet 355:773
778.[CrossRef][ISI][Medline]

647. Muhlestein JB, Anderson JL, Horne BD, et al. (2003) Effect of
fasting glucose levels on mortality rate in patients with and without
diabetes mellitus and coronary artery disease undergoing
percutaneous coronary intervention. Am Heart J 146:351
358.[CrossRef][ISI][Medline]
648. Suematsu Y, Sato H, Ohtsuka T, et al. (2000) Predictive risk factors
for delayed extubation in patients undergoing coronary artery bypass
grafting. Heart Vessels 15:214220.[CrossRef][ISI][Medline]
649. Krinsley JS. (2003) Association between hyperglycaemia and
increased hospital mortality in a heterogeneous population of
critically ill patients. Mayo Clin Proc 78:14711478.[ISI][Medline]
650. Faustino EV and Apkon M. (2005) Persistent hyperglycaemia in
critically ill children. J Pediatr 146:3034.[CrossRef][ISI][Medline]
651. Capes SE, Hunt D, Malmberg K, et al. (2001) Stress hyperglycaemia
and prognosis of stroke in nondiabetic and diabetic patients: a
systematic overview. Stroke 32:24262432.[Abstract/Free Full Text]
652. Rovlias A and Kotsou S. (2000) The influence of hyperglycaemia on
neurological outcome in patients with severe head injury.
Neurosurgery 46:335342.[ISI][Medline]
653. Jeremitsky E, Omert LA, Dunham M, et al. (2005) The impact of
hyperglycaemia on patients with severe brain injury. J Trauma 58:47
50.[ISI][Medline]
654. Yendamuri S, Fulda GJ, Tinkoff GH. (2003) Admission
hyperglycaemia as a prognostic indicator in trauma. J Trauma 55:33
38.[ISI][Medline]
655. Laird AM, Miller PR, Kilgo PD, et al. (2004) Relationship of early
hyperglycaemia to mortality in trauma patients. J Trauma 56:1058
1062.[ISI][Medline]
656. Gore DC, Chinkes D, Heggers J, et al. (2001) Association of
hyperglycaemia with increased mortality after severe burn injury. J
Trauma 51:540544.[ISI][Medline]
657. Ingels C, Debaveye Y, Milants I, Buelens E, Peeraer A, Devriendt Y,
Vanhoutte T, Van Damme A, Schetz M, Wouters PJ, Van den Berghe
G. (2006) Strict blood glucose control with insulin during intensive
care after cardiac surgery: impact on 4-years survival, dependency on
medical care, and quality-of-life. Eur Heart J 27:2716
2724.[Abstract/Free Full Text]
658. Van den Berghe G, Schoonheydt K, Becx P, et al. (2005) Insulin
therapy protects the central and peripheral nervous system of
intensive care patients. Neurology 64:1348
1353.[Abstract/Free Full Text]
659. Van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G, et al. (2006) Intensive
insulin therapy in the medical ICU. N Engl J Med 354:449
461.[Abstract/Free Full Text]
660. Krinsley JS. (2004) Effect of an intensive glucose management
protocol on the mortality of critically ill adult patients. Mayo Clin
Proc 79:9921000.[ISI][Medline]
661. Grey NJ and Perdrizet GA. (2004) Reduction of nosocomial
infections in the surgical intensive-care unit by strict glycaemic
control. Endocr Pract 10:Suppl. 2, 4652.
662. Furnary AP, Wu Y, Bookin SO. (2004) Effect of hyperglycaemia and
continuous intravenous insulin infusions on outcomes of cardiac
surgical procedures: the Portland Diabetic Project. Endocr Pract
10:Suppl. 2, 2133.
663. Chaney MA, Nikolov MP, Blakeman BP, Bakhos M. (1999)
Attempting to maintain normoglycaemia during cardiopulmonary
bypass with insulin may initiate postoperative hypoglycaemia. Anesth
Analg 89:10911095.[Abstract/Free Full Text]
664. Carvalho G, Moore A, Qizilbash B, et al. (2004) Maintenance of
normoglycaemia during cardiac surgery. Anesth Analg 99:319
324.[Abstract/Free Full Text]
665. Van den Berghe G, Wouters PJ, Bouillon R, et al. (2003) Outcome
benefit of intensive insulin therapy in the critically ill: insulin dose
versus glycaemic control. Crit Care Med 31:359
366.[CrossRef][ISI][Medline]
666. Finney SJ, Zekveld C, Elia A, et al. (2003) Glucose control and
mortality in critically ill patients. JAMA 290:2041
2047.[Abstract/Free Full Text]
667. Klip A, Tsakiridis T, Marette A, Ortiz PA. (1994) Regulation of
expression of glucose transporters by glucose: a review of studies in
vivo and in cell cultures. FASEB J 8:4353.[Abstract]
668. Van den Berghe G. (2004) How does blood glucose control with
insulin save lives in intensive care? J Clin Invest 114:1187
1195.[CrossRef][ISI][Medline]
669. Vanhorebeek I, De Vos R, Mesotten D, et al. (2005) Strict blood
glucose control with insulin in critically ill patients protects
hepatocytic mitochondrial ultrastructure and function. Lancet
365:5359.[CrossRef][ISI][Medline]
670. Langouche L, Vanhorebeek I, Vlasselaers D, et al. (2005) Intensive
insulin therapy protects the endothelium of critically ill patients. J
Clin Invest 115:22772286.[CrossRef][ISI][Medline]
671. Weekers F, Giuletti A-P, Michalaki M, et al. (2003) Endocrine and
immune effects of stress hyperglycaemia in a rabbit model of
prolonged critical illness. Endocrinology 144:5329
5338.[Abstract/Free Full Text]
672. Mesotten D, Swinnen JV, Vanderhoydonc F, et al. (2004)
Contribution of circulating lipids to the improved outcome of critical
illness by glycaemic control with intensive insulin therapy. J Clin
Endocrinol Metab 89:219226.[Abstract/Free Full Text]
673. Hansen TK, Thiel S, Wouters PJ, et al. (2003) Intensive insulin
therapy exerts anti-inflammatory effects in critically ill patients, as
indicated by circulating mannose-binding lectin and C-reactive
protein levels. J Clin Endocrinol Metab 88:1082
1088.[Abstract/Free Full Text]

674. Das UN. (2003) Insulin: an endogenous cardioprotector. Curr Opin

Crit Care 9:375383.[CrossRef][Medline]
675. Jonassen A, Aasum E, Riemersma R, et al. (2000) Glucose-insulinpotassium reduces infarct size when administered during reperfusion.
Cardiovasc Drugs Ther 14:615623.[CrossRef][ISI][Medline]
676. Gao F, Gao E, Yue T, et al. (2002) Nitric oxide mediates the
antiapoptotic effect of insulin in myocardial ischaemia-reperfusion:
the role of PI3-kinase, Akt and eNOS phosphorylation. Circulation
105:14971502.
677. Jonassen A, Sack M, Mjos O, Yellon D. (2001) Myocardial
protection by insulin at reperfusion requires early administration and
is mediated via Akt and p70s6 kinase cell-survival signalling. Circ
Res 89:11911198.[Abstract/Free Full Text]
678. Bothe W, Olschewski M, Beyersdorf F, Doenst T. (2004) Glucoseinsulin-potassium in cardiac surgery: a meta-analysis. Ann Thorac
Surg 78:16501657.[Abstract/Free Full Text]
679. Pagano E, Brunetti M, Tediosi F, et al. (1999) Costs of diabetes. A
methodological analysis of the literature. Pharmacoeconomics
15:583595.[CrossRef][ISI][Medline]
680. Songer TJ. (1992) The economic costs of NIDDM. Diabetes Metab
Rev 8:389404.[ISI][Medline]
681. American Diabetes Association. (1987) Direct and indirect costs of
diabetes in the United States in 1987(ADA, Alexandria, VA).
682. American Diabetes Association. (1994) Standards of medical care for
patients with diabetes mellitus. American Diabetes Association.
Diabetes Care 17:616623.[ISI][Medline]
683. American Diabetes Association. (1998) Economic consequences of
diabetes mellitus in the U.S. in 1997. American Diabetes Association.
Diabetes Care 21:296309.[Abstract]
684. Hogan P, Dall T, Nikolov P. (2003) Economic costs of diabetes in the
US in 2002. Diabetes Care 26:917932.[Abstract/Free Full Text]
685. Huse DM, Oster G, Killen AR, et al. (1989) The economic costs of
non-insulin-dependent diabetes mellitus. JAMA 262:2708
2713.[Abstract]
686. Kegler MC, Lengerich EJ, Norman M, et al. (1995) The burden of
diabetes in North Carolina. N C Med J 56:141144.[Medline]
687. Rubin RJ, Altman WM, Mendelson DN. (1994) Health care
expenditures for people with diabetes mellitus, 1992. J Clin
Endocrinol Metab 78:809A809F.
688. Warner DC, McCandless RR, De Nino LA, et al. (1996) Costs of
diabetes in Texas, 1992. Diabetes Care 19:14161419.[Abstract]
689. Barcelo A, Aedo C, Rajpathak S, et al. (2003) The cost of diabetes in
Latin America and the Caribbean. Bull World Health Organ 81:19
27.[ISI][Medline]
690. Chale SS, Swai AB, Mujinja PG, et al. (1992) Must diabetes be a
fatal disease in Africa? Study of costs of treatment. BMJ 304:1215
1218.[ISI][Medline]
691. Dawson KG, Gomes D, Gerstein H, et al. (2002) The economic cost
of diabetes in Canada, 1998. Diabetes Care 25:1303
1307.[Abstract/Free Full Text]
692. Lin T, Chou P, Lai MS, et al. (2001) Direct costs-of-illness of
patients with diabetes mellitus in Taiwan. Diabetes Res Clin Pract
54:Suppl. 1, S43S46.
693. McKendry JB. (1989) Direct costs of diabetes care: a survey in
Ottawa, Ontario 1986. Can J Public Health 80:124
128.[ISI][Medline]
694. Phillips M and Salmeron J. (1992) Diabetes in Mexicoa serious
and growing problem. World Health Stat Q 45:338346.[Medline]
695. Gerard K, Donaldson C, Maynard AK. (1989) The cost of diabetes.
Diabet Med 6:164170.[ISI][Medline]
696. Gray A, Fenn P, McGuire A. (1995) The cost of insulin-dependent
diabetes mellitus (IDDM) in England and Wales. Diabet Med
12:10681076.[ISI][Medline]
697. Henriksson F and Jonsson B. (1998) Diabetes: the cost of illness in
Sweden. J Intern Med 244:461468.[CrossRef][ISI][Medline]
698. Henriksson F, Agardh CD, Berne C, et al. (2000) Direct medical
costs for patients with type 2 diabetes in Sweden. J Intern Med
248:387396.[CrossRef][ISI][Medline]
699. Jonsson B. (1983) Diabetesthe cost of illness and the cost of
control. An estimate for Sweden 1978. Acta Med Scand Suppl
671:1927.[Medline]
700. Kangas T, Aro S, Koivisto VA, et al. (1996) Structure and costs of
health care of diabetic patients in Finland. Diabetes Care 19:494
497.[Abstract]
701. Lucioni C, Garancini MP, Massi-Benedetti M, et al. (2003) The costs
of type 2 diabetes mellitus in Italy: a CODE-2 sub-study. Treat
Endocrinol 2:121133.[CrossRef][Medline]
702. Oliva J, Lobo F, Molina B, et al. (2004) Direct health care costs of
diabetic patients in Spain. Diabetes Care 27:2616
2621.[Abstract/Free Full Text]
703. Spri, Diabetesvrden i vgsklen. (1997) Yngre och medellders
diabetiker rapporterar om vrdutnyttjande, ekonomi och kvalitet.
(Stockholm, Spri) Spri rapport 451, ISSN 05861691.
704. Triomphe A, Flori YA, Costagliola D, et al. (1988) The cost of
diabetes in France. Health Policy 9:3948.[CrossRef][ISI][Medline]
705. Jonsson B. (1997) Health economic aspects of diabetes. Endocrinol
Metab 4:Suppl. B, 135137.
706. Jonsson B. (2002) Revealing the cost of Type II diabetes in Europe.
Diabetologia 45:S5S12.[CrossRef][ISI][Medline]
707. Williams R, Van Gaal L, Lucioni C. (2002) Assessing the impact of
complications on the costs of Type II diabetes. Diabetologia 45:S13
S17.[CrossRef][ISI][Medline]

708. Jonsson B, Cook JR, Pedersen TR. (1999) The cost-effectiveness of

lipid lowering in patients with diabetes: results from the 4S trial.
Diabetologia 42:12931301.[CrossRef][ISI][Medline]
709. Mihaylova B, Briggs A, Armitage J, et al. (2005) Cost-effectiveness
of simvastatin in people at different levels of vascular disease risk:
economic analysis of a randomized trial in 20,536 individuals. Lancet
365:17791785.[CrossRef][ISI][Medline]

710. Clarke PM, Gray AM, Briggs A, et al. (2005) Cost-utility analyses of
intensive blood glucose and tight blood pressure control in type 2
diabetes (UKPDS 72). Diabetologia 48:868
877.[CrossRef][ISI][Medline]
711. Casciano J, Doyle J, Casciano R, et al. (2001) The cost-effectiveness
of doxazosin for the treatment of hypertension in type II diabetic
patients in the UK and Italy. Int J Clin Pract 55:8492.[ISI][Medline]

European Heart Journal

ESC and ESH Guidelines

doi:10.1093/eurheartj/ehm236

Ghidul pentru managementul hipertensiunii

arteriale 2007
Grupul de lucru pentru managementul hipertensiunii arteriale al Societii
Europene de Hipertensiune (ESH) i al Societii Europene de Cardiologie
(ESC)
Autori: Giuseppe Mancia (Italia), Guy De Backer (Belgia), Anna Dominiczak (Marea Britanie), Renata Cifkova
(Cehia), Robert Fagard (Belgia), Giuseppe Germano (Italia), Guido Grassi (Italia), Anthony M. Heagerty
(Marea Britanie), Sverre E. Kjeldsen (Norvegia), Stephane Laurent (Frana), Krzysztof Narkiewicz (Polonia),
Luis Ruilope (Spania), Andrzej Rynkiewicz (Polonia), Roland E. Schmieder (Germania), Harry A.J. Struijker
Boudier (Olanda), Alberto Zanchetti (Italia)
Comitetul pentru ghiduri al Societii Europene de Cardiologie: Alec Vahanian (Frana), John Camm (Marea Britanie), Raffaele De
Caterina (Italia), Veronica Dean (Frana), Kenneth Dickstein (Norvegia), Gerasimos Filippatos (Grecia), Christian Funck-Brentano
(Frana), Irene Hellemans (Olanda), Steen Dalby Kristensen (Danemarca), Keith McGregor (Frana), Udo Sechtem (Germania),
Sigmund Silber (Germania), Michal Tendera (Polonia), Petr Widimsky (Cehia), Jos Luis Zamorano (Spania)
Consiliul tiinific al Societii Europene de Hipertensiune: Sverre E. Kjeldsen, Preedinte (Norvegia), Serap Erdine, Vice-Preedinte
(Turcia), Krzysztof Narkiewicz, Secretar (Polonia), Wolfgang Kiowski, Trezorier (Elveia), Enrico Agabiti-Rosei (Italia), Ettore
Ambrosioni (Italia), Renata Cifkova (Cehia), Anna Dominiczak (Marea Britanie), Robert Fagard (Belgia), Anthony M. Heagerty
(Marea Britanie), Stephane Laurent (Frana), Lars H. Lindholm (Suedia), Giuseppe Mancia (Italia), Athanasios Manolis (Grecia),
Peter M. Nilsson (Suedia), Josep Redon (Spania), Roland E. Schmieder (Germania), Harry A.J. Struijker Boudier (Olanda), Margus
Viigimaa (Estonia)
Supervizorii documentului: Gerasimos Filippatos (Grecia), Stamatis Adamopoulos (Grecia), Enrico Agabiti-Rosei (Italia), Ettore
Ambrosioni (Italia), Vicente Bertomeu (Spania), Denis Clement (Belgia), Serap Erdine (Turcia), Csaba Farsang (Ungaria), Dan Gai
(Romnia), Wolfgang Kiowski (Elveia), Gregory Lip (Marea Britanie), Jean-Michel Mallion (Frana), Athanasios Manolis (Grecia),
Peter M. Nilsson (Suedia), Eoin OBrien (Irlanda), Piotr Ponikowski (Polonia), Josep Redon (Spania), Frank Ruschitzka (Elveia),
Juan Tamargo (Spania), Pieter van Zwieten (Olanda), Margus Viigimaa (Estonia), Bernard Waeber (Elveia), Bryan Williams (Marea
Britanie), Jos Luis Zamorano (Spania).

Traducerea: Alina Pascale, Ileana Crciunescu, Corina Mirea, Rzvan Ticulescu, Sorin Giuc, Victor Iorga,
Mihaela Slgean, sub coordonarea Grupului de Lucru de Hipertensiune Arterial - Preedinte: Eduard Apetrei, secretar: Roxana
Darabont

Cuprins
1. Introducere i obiective
2. Definiia i clasificarea hipertensiunii arteriale
2.1
Tensiunea sistolic versus diastolic i presiunea pulsului
2.2
Clasificarea hipertensiunii
2.3
Riscul cardiovascular global
2.3.1
Concept
2.3.2
Evaluare
2.3.3
Limite
3. Evaluarea diagnostic
3.1
Msurarea tensiunii arteriale
3.1.1
Msurarea tensiunii arteriale n spital sau cabinet
3.1.2
Msurarea tensiunii arteriale n ambulator
3.1.3
Msurarea tensiunii arteriale la domiciliu
3.1.4
Hipertensiunea izolat de cabinet sau hipertensiunea de halat alb
3.1.5
Hipertensiunea izolat n ambulator sau hipertensiunea mascat
3.1.6
Tensiunea arterial n timpul efortului fizic sau testelor de laborator
3.1.7
Tensiunea arterial central
3.2
Antecedentele personale patologice i antecedentele heredocolaterale
3.3
Examenul clinic
3.4
Investigaiile paraclinice
3.5
Evaluarea genetic
3.6
Identificarea leziunilor subclinice ale organelor int
3.6.1
Cord
3.6.2
Vase sangvine
3.6.3
Rinichi
3.6.4
Examen fund de ochi
3.6.5
Creier
4. Dovezi privind atitudinea terapeutic n hipertensiunea arterial
4.1
Introducere
4.2
Trialuri care compar tratamentul activ cu placebo
4.3
Trialuri care compar scderea mai mult sau mai puin marcat a tensiunii arteriale
4.4
Trialuri care compar diferite tratamente active
4.4.1
Blocante ale canalelor de calciu versus diuretice tiazidice i beta-blocante
4.4.2
Inhibitori ai enzimei de conversie versus diuretice tiazidice i beta-blocante
4.4.3
Inhibitori ai enzimei de conversie versus blocante ale canalelor de calciu
4.4.4
Antagoniti ai receptorului angiotensinei versus alte medicamente
4.4.5
Trialuri cu beta-blocante
Concluzii
4.4.6
4.5
Trialuri randomizate bazate pe end-point-uri intermediare
4.5.1
Cord
4.5.2
Peretele arterial i ateroscleroza
4.5.3
Creierul i funcia cognitiv
4.5.4
Funcia renal i boala renal
4.5.5
Diabetul recent instalat
5. Atitudinea terapeutic
5.1
Momentul iniierii terapiei antihipertensive
5.2
Obiectivele terapiei
5.2.1
Tensiunea arterial int n populaia hipertensiv general
5.2.2
Tensiunea arterial int la pacienii diabetici i la cei cu grad de risc foarte nalt i nalt
5.2.3
Tensiunea arterial int n ambulator i la domiciliu
5.2.4
Concluzii
5.3
Raportul cost-eficien al terapiei antihipertensive
6. Strategii terapeutice
6.1
Modificarea stilului de via
6.1.1
Stoparea fumatului
6.1.2
Consumul moderat de etanol
6.1.3
Restricia de sodiu
6.1.4
Alte modificri ale dietei
6.1.5
Scderea ponderal
6.1.6
Activitatea fizic
6.2
Terapia farmacologic
6.2.1
Alegerea medicamentelor antihipertensive
6.2.2
Monoterapia
6.2.3
Terapia combinat

7. Atitudinea terapeutic n situaii speciale

7.1
Pacienii vrstnici
7.2
Diabetul zaharat
7.3
Bolile cerebrovasculare
7.3.1
Accidentul vascular cerebral i accidentele ischemice tranzitorii
7.3.2
Disfuncia cognitiv i demena
7.4
Boala coronarian ischemic i insuficiena cardiac
7.5
Fibrilaia atrial
7.6
Boala renal non-diabetic
7.7
Hipertensiunea la femei
7.7.1
Contraceptivele orale
7.7.2
Terapia de substituie hormonal
7.7.3
Hipertensiunea n sarcin
7.8
Sindromul metabolic
7.9
Hipertensiunea rezistent
7.10 Urgenele hipertensive
7.11 Hipertensiunea malign
8. Tratamentul factorilor de risc asociai
8.1
Medicamentele hipolipemiante
8.2
Terapia antiagregant
8.3
Controlul glicemic
9. Screening-ul i tratamentul hipertensiunii secundare
9.1
Boala renal parenchimatoas
9.2
Hipertensiunea reno-vascular
9.3
Feocromocitomul
9.4
Aldosteronismul primar
9.5
Sindromul cushing
9.6
Sindromul de apnee n somn
9.7
Coarctaia de aort
9.8
Hipertensiunea indus de medicamente
10. Urmrirea
11. Implementarea ghidurilor terapeutice
Appendix
Bibliografie

1. Introducere i obiective
Timp de civa ani, Societatea European de Hipertensiune (ESH) i Societatea European de Cardiologie
(ESC) au decis s nu elaboreze propriile lor ghiduri privind diagnosticul i tratamentul hipertensiunii arteriale, ci
s susin ghidurile Organizaiei Mondiale a Sntii
(WHO) i ale Societii Internaionale de Hipertensiune
(ISH)1,2, adaptndu-le pentru a reflecta situaia din Europa. Cu toate acestea, n 2003 s-a luat decizia de a publica
ghiduri specifice ESH/ESC3, bazndu-se pe faptul c,
deoarece ghidurile WHO/ISH se adreseaz unor ri care
difer considerabil ca dezvoltare a sistemelor sanitare i
disponibilitate a resurselor economice, aceste ghiduri
conin recomandri diagnostice i terapeutice care nu sunt
complet adecvate rilor europene. n Europa, resursele
sanitare permit adesea o evaluare diagnostic mai aprofundat a riscului cardiovascular i a leziunilor organice
ale pacienilor hipertensivi, precum i o palet mai vast a
tratamentului antihipertensiv.
Ghidurile ESH/ESC elaborate n 20033 au fost bine
primite de lumea medical i au fost cele mai citate n
literatura medical n ultimii 2 ani4. Totui, din 2003 s-au
acumulat numeroase informaii suplimentare referitoare

la atitudinea diagnostic i terapeutic n hipertensiunea

arterial, ceea ce a fcut necesar revizuirea ghidurilor
precedente.
n elaborarea noilor ghiduri, Comitetul desemnat de
ESH i ESC a stabilit s adopte principiile care au stat la
baza ghidurilor din 2003, i anume: 1) s ncerce s ofere
recomandarea cea mai bun existent i cea mai echilibrat tuturor furnizorilor de ngrijiri medicale implicai n
managementul hipertensiunii; 2) s realizeze acest obiectiv printr-o trecere n revist pe larg a informaiilor,
acompaniat de o serie de casete n care sunt date recomandri specifice, ca i de un set de recomandri practice
pe scurt, care urmeaz s fie publicat n curnd, aa cum
s-a realizat i n 20035; 3) s ia n considerare n primul
rnd datele din trialuri randomizate mari, dar s utilizeze,
acolo unde este necesar, i studiile observaionale i alte
surse de informaii, cu condiia ca acestea s fie obinute
n studii cu un nalt standard tiinific; 4) s accentueze
faptul c ghidurile se refer la situaii generale i, ca
urmare, rolul lor trebuie s fie educaional, nu prescriptiv
sau coercitiv n ceea ce privete managementul pacienilor individuali, care pot fi foarte diferii din punct de vedere personal, medical i cultural, necesitnd de aceea atitudini diferite de cele recomandate de ghiduri; 5) s evite

o clasificare rigid a recomandrilor n funcie de valoarea datelor disponibile6. Comitetul a sesizat c acest lucru
este adesea greu de realizat, c el se poate aplica numai
aspectelor terapeutice i c puterea unei recomandri
poate fi judecat n funcie de modul n care este formulat i de referinele la studii relevante. Totui, contribuia
trialurilor randomizate, a studiilor observaionale, a metaanalizelor i analizelor critice sau opiniile experilor au
fost identificate n text i n lista bibliografic.
Membrii Comitetului stabilit de ESH i ESC au participat independent la elaborarea acestui document, utilizndu-i experiena clinic i academic i examinnd
obiectiv i critic ntreaga literatur disponibil. Majoritatea au fost i sunt implicai n proiecte n colaborare cu
industria i cu furnizori de servicii medicale guvernamentali sau privai (studii de cercetare, conferine educaionale, consultaii), dar toi cred c aceste activiti nu le-au
influenat discernmntul. Cea mai bun garanie a independenei lor const n calitatea muncii lor tiinifice trecute i prezente. Cu toate acestea, pentru a asigura transparena, legturile lor cu industria, cu furnizorii de servicii medicale guvernamentali i privai sunt afiate pe
website-urile ESH i ESC (www.eshonline.org i
www.escardio.org). Cheltuielile pentru Comitetul de
elaborare i pentru pregtirea acestor ghiduri au fost
suportate integral de ESH i ESC.

2. Definiia i clasificarea
hipertensiunii arteriale
De-a lungul timpului, s-a pus mai mult accentul pe
tensiunea arterial diastolic comparativ cu tensiunea
arterial sistolic, ca factor predictiv al morbiditii
cardiovasculare si evenimentelor fatale7. Acest fapt s-a
reflectat n ghidurile iniiale ale Joint National Committee, care nu luau n considerare tensiunea sistolic i
hipertensiunea sistolic izolat n clasificarea hipertensiunii8,9. De asemenea, s-a reflectat mai trziu n design-ul
primelor trialuri clinice randomizate, ale cror criterii de
recrutare a pacienilor se bazau numai pe valorile tensiunii diastolice10. Cu toate acestea, un mare numr de studii
observaionale a demonstrat c morbiditatea i mortalitatea cardiovascular se afl ntr-o relaie continu att cu
tensiunea diastolic, ct i cu cea sistolic7,11. S-a raportat
c aceast relaie este mai puternic pentru accidentul
vascular cerebral (AVC) dect pentru evenimentele coronariene, AVC fiind astfel considerat cea mai important
complicaie legat de hipertensiune7. Totui, n anumite
zone ale Europei, dei nu n toate, riscul atribuit, adic
numrul de decese atribuite tensiunii arteriale crescute,
este mai mare pentru evenimentele coronariene dect
pentru AVC, deoarece boala cardiac rmne cea mai
frecvent afeciune cardiovascular n aceste zone12. Mai
mult dect att, att tensiunea sistolic, ct i cea diastolic prezint o relaie independent cu insuficiena cardiac, boala periferic arterial i boala renal terminal13-16.
Ca urmare, hipertensiunea trebuie considerat un factor
de risc major pentru o gam larg de boli cardiovasculare
i afeciuni asociate, ca i pentru acele afeciuni care determin creterea marcat a riscului cardiovascular.
Aceasta, ca i prevalena crescut a hipertensiunii n
populaia general17-19, explic de ce hipertensiunea a fost
clasat ca prima cauz de mortalitate la nivel mondial, n
raportul WHO20.

2.1 Tensiunea sistolic versus tensiunea

diastolic i presiunea pulsului
n ultimii ani, relaia direct aparent simpl dintre riscul cardiovascular i tensiunea sistolic i diastolic s-a
complicat prin rezultatele studiilor observaionale care
arat c la pacienii vrstnici riscul este direct proporional cu tensiunea sistolic i, pentru orice nivel dat al
tensiunii sistolice, prognosticul este invers proporional
cu tensiunea diastolic21-23, cu o valoare predictiv puternic a presiunii pulsului (sistolic minus diastolic)24-27.
Valoarea predictiv a presiunii pulsului poate varia n
funcie de caracteristicile clinice ale subiecilor. n cea
mai mare meta-analiz a studiilor observaionale disponibil la ora actual (61 studii pe aproape 1 milion de subieci fr boal cardiovascular franc, dintre care 70%
sunt din Europa)11, att tensiunea sistolic, ct i cea diastolic au avut valoare predictiv similar i independent
pentru mortalitatea prin AVC sau boal coronarian, n
timp ce contribuia presiunii pulsului a fost mic, mai ales
la pacienii cu vrsta sub 55 ani. Dimpotriv, la pacienii
hipertensivi de vrst mijlocie24,25 i la cei n vrst26,27 cu
factori de risc cardiovasculari sau conditii clinice asociate, presiunea pulsului a demonstrat o puternic valoare
predictiv pentru evenimente cardiovasculare24-27.
Trebuie recunoscut faptul c presiunea pulsului reprezint o metod de evaluare derivat, care combin imperfeciunile celor originare. Mai mult dect att, nu au fost
stabilite valori cut-off pentru a separa presiunea pulsului
normal de cea patologic, pentru diferite vrste, dei valori de 50 sau 55 mmHg au fost sugerate28. Aa cum se va
discuta n capitolul 3.1.7, presiunea pulsului central, care
ia n calcul fenomenul de amplificare dintre arterele
periferice i aort, este o metod mai precis de evaluare
i ar putea mbunti aceste neajunsuri.
n practic, clasificarea hipertensiunii i evaluarea
gradului de risc (vezi capitolul 2.2 i 2.3) ar trebui s se
bazeze n continuare pe tensiunea sistolic i diastolic.
Astfel, ar trebui s se procedeze pentru deciziile privind
valoarea prag a TA de la care se iniiaz tratamentul,
deoarece acestea au fost criteriile utilizate n trialurile
controlate randomizate privind hipertensiunea sistolic
izolat i hipertensiunea sistolo-diastolic. Totui, presiunea pulsului poate fi utilizat pentru identificarea pacienilor vrstnici cu hipertensiune sistolic, care prezint un
grad de risc foarte nalt. La aceti pacieni, presiunea pulsului crescut reprezint un marker al creterii accentuate
a rigiditii arterelor mari i ca urmare al leziunilor organice avansate28 (vezi capitolul 3.6).

2.2 Clasificarea hipertensiunii

Tensiunea arterial are o distribuie unimodal n populaie29 i o relaie continu cu riscul cardiovascular,
pn la valori ale tensiunii sistolice i diastolice de 115110 mmHg i, respectiv, 75-70 mmHg7,11. Acest fapt face
ca termenul de hipertensiune s fie discutabil din punct de
vedere tiinific, iar clasificarea sa, bazat pe valori cutoff, arbitrar. Totui, modificarea unei terminologii bine
cunoscute i acceptate ar putea genera confuzie, iar pe de
alt parte, utilizarea valorilor cut-off simplific diagnosticul i abordarea terapeutic n practica zilnic. Ca urmare, clasificarea hipertensiunii utilizat n Ghidul ESH/
ESC 2003 a fost meninut (Tabelul 1), cu urmtoarele
precizri:

Tabelul 1. Definiia i clasificarea nivelurilor tensiunii arteriale (mmHg)

Categoria
Sistolic
Optim
<120
i
Normal
120-129
i/sau
Normal nalt
130-139
i/sau
Hipertensiune grad 1
140-159
i/sau
Hipertensiune grad 2
160-179
i/sau
Hipertensiune grad 3
180
i/sau
Hipertensiune sistolic
140
i
izolat
1. cnd tensiunea sistolic i diastolic a unui pacient
se ncadreaz n categorii diferite, categoria mai
nalt se va aplica pentru cuantificarea riscului cardiovascular total, decizia de tratament i estimarea
eficienei tratamentului;
2. hipertensiunea sistolic izolat va fi clasificat
(grad 1, 2 i 3), corespunztor cu aceleai valori
ale tensiunii sistolice indicate pentru hipertensiunea sistolo-diastolic. Totui, aa cum s-a menionat anterior, asocierea cu o tensiune diastolic
sczut (de exemplu 60-70 mmHg) trebuie considerat un factor de risc adiional;
3. valoarea prag pentru hipertensiune (i necesitatea
terapiei medicamentoase) trebuie considerat flexibil, n funcie de gradul i profilul riscului cardiovascular total. De exemplu, o anumit valoare a
tensiunii arteriale poate fi considerat ca nalt i
necesitnd tratament la pacienii cu grad de risc
nalt, n timp ce la pacienii cu risc sczut aceeai
valoare poate fi acceptabil. Dovezi care s sprijine aceast afirmaie vor fi prezentate n capitolul
rezervat abordrii terapeutice (capitolul 5).
Hipertensiunea sistolic izolat trebuie gradat (1,2,3)
n concordan cu valorile tensiunii sistolice n limitele
indicate, cu condiia ca tensiunea diastolic s fie <90
mmHg. Gradele 1, 2 i 3 corespund cu clasificarea n
hipertensiune uoar, moderat i respectiv sever. Aceti
termeni nu au fost folosii aici pentru a evita confuzia cu
cuantificarea riscului cardiovascular total.
Ghidurile de hipertensiune ale USA Joint National
Committee (JNC 7) publicate n 200330 au reunit categoria tensiunii arteriale normale cu cea a tensiunii normal
nalte ntr-o singur entitate intitulat prehipertensiune.
Aceasta s-a bazat pe dovezi obinute din studiul
Framingham31,32, conform crora la aceti indivizi posibilitatea de a dezvolta hipertensiune este mai mare comparativ cu cei care au TA <120/80 mmHg (intitulat tensiune arterial normal) pentru toate vrstele. Comitetul
ESH/ESC a decis s nu utilizeze aceast terminologie din
urmtoarele motive: 1) chiar i n studiul Framingham
riscul de a dezvolta hipertensiune a fost net mai mare la
subiecii cu TA normal nalt (130-139/85-89 mmHg)
comparativ cu cei cu TA normal (120-129/80-84
mmHg)32,33 i ca urmare nu exist suficiente motive pentru a reuni cele dou grupe; 2) dat fiind semnificaia
amenintoare a cuvntului hipertensiune pentru profani,
termenul prehipertensiune ar putea crea anxietate i o
cerere crescut pentru consultaii inutile n cazul multor

Diastolic
<80
80-84
85-89
90-99
100-109
110
<90

subieci34; 3) cel mai important, dei modificarea stilului

de via recomandat de Ghidurile JNC 7 din 2003 pentru
toi subiecii prehipertensivi ar putea fi o strategie populaional valoroas30, n practic aceast categorie este
una nalt difereniat, ale crei extreme sunt reprezentate
pe de o parte de subieci la care nu este necesar nici o
intervenie (de exemplu, persoanele vrstnice cu TA de
120/80 mmHg), iar pe de alt parte de cei care prezint
un profil de risc foarte nalt sau nalt (de exemplu, cei
post AVC sau cu diabet), la care este necesar tratamentul
medicamentos.
n concluzie, ar putea fi adecvat utilizarea clasificrii
tensiunii arteriale fr termenul hipertensiune. Totui,
acest termen a fost meninut n Tabelul 1 din motive practice, cu rezerva c valoarea prag pentru hipertensiune trebuie considerat flexibil, fiind mai nalt sau mai sczut, n funcie de riscul cardiovascular total al fiecrui
individ. Aceasta este ilustrat mai departe n capitolul 2.3
i n Figura 1.

2.3 Riscul cardiovascular total (Caseta 1)

2.3.1 Concept
Pentru o lung perioad de timp, ghidurile de hipertensiune au considerat valorile TA ca singurele sau principalele variabile determinante pentru necesitatea i tipul
tratamentului. Dei aceast abordare s-a meninut n
Ghidurile JNC 7 din 200330, Ghidurile ESH-ESC din
20033 au subliniat faptul c diagnosticul i managementul
hipertensiunii ar trebui legat de cuantificarea riscului cardiovascular total (sau global). Acest concept se bazeaz
pe faptul c doar o mic parte a populaiei hipertensive
prezint HTA izolat, marea majoritate prezentnd factori
de risc cardiovascular adiionali35-39, existnd o relaie
ntre severitatea HTA i cea a alterrilor metabolismului
glucidic i lipidic40. Mai mult dect att, atunci cnd sunt
prezeni concomitent, HTA i factorii de risc metabolici
se poteneaz reciproc, determinnd un risc cardiovascular total mai mare dect suma componentelor sale individuale35,41,42. n sfrit, sunt disponibile dovezi conform
crora, la pacienii cu risc nalt, valorile prag i obiectivele tratamentului antihipertensiv, ca i alte strategii terapeutice, ar trebui s fie diferite de cele utilizate pentru pacienii cu risc mai sczut3. n scopul de a maximiza raportul cost-eficien al managementului hipertensiunii, intensitatea abordrii terapeutice ar trebui gradat n funcie de
riscul cardiovascular total43,44.

Figura 1. Stratificarea riscului cardiovascular n patru categorii. Riscul sczut, moderat, nalt i foarte nalt se refer la
riscul de evenimente cardiovasculare fatale i non-fatale la 10 ani. Termenul adiional indic faptul c pentru toate
categoriile riscul este mai mare dect media. Linia punctat indic faptul c definirea hipertensiunii poate fi variabil, n
funcie de nivelul riscului cardiovascular total.
2.3.2 Evaluare
Estimarea riscului cardiovascular total este simpl n
cazul unor subgrupuri particulare de pacieni, cum ar fi
cei cu 1) diagnostic anterior de boal cardiovascular, 2)
diabet zaharat tip 2, 3) diabet zaharat tip 1, 4) un singur
factor de risc sever crescut. n toate aceste situaii riscul
cardiovascular total este nalt, necesitnd msuri intensive
de reducere a riscului cardiovascular, care vor fi subliniate n capitolele urmtoare. Totui, un mare numr de
pacieni hipertensivi nu aparine nici uneia dintre categoriile de mai sus, iar identificarea celor cu risc nalt necesit utilizarea modelelor de estimare a riscului cardiovascular total, astfel nct s fim capabili s ajustm n
mod adecvat intensitatea abordrii terapeutice.
Au fost dezvoltate cteva metode computerizate pentru estimarea riscului cardiovascular total, adic probabilitatea absolut de a avea un eveniment advers cardiovascular de obicei pe o perioad de 10 ani. Totui, unele
dintre acestea se bazeaz pe datele din studiul Framingham45, care pot fi aplicate numai anumitor populaii
europene, datorit diferenelor importante n ceea ce privete incidena evenimentelor coronariene i AVC12. Mai
recent, a devenit disponibil un model european, rezultat
din marea baz de date furnizat de proiectul SCORE46.
Sunt disponibile grafice SCORE pentru rile europene cu
risc nalt i risc sczut. Acestea estimeaz riscul de deces
prin afeciuni cardiovasculare (nu numai coronariene) pe
o perioad de 10 ani i permit adaptarea graficelor pentru
fiecare ar, cu condiia s fie cunoscute statisticile naionale de mortalitate i estimrile privind prevalena factorilor majori de risc cardiovascular. Modelul SCORE a
fost, de asemenea, utilizat n HeartScore, instrumentul
oficial al ESC pentru managementul implementrii preveniei afeciunilor cardiovasculare n practica clinic.
Acesta este disponibil pe ESC Web Site (www.escardio.org).
Ghidul ESH/ESC din 20033 clasifica riscul cardiovascular total bazndu-se pe schema propus de Ghidul de
hipertensiune WHO/ISH din 19992, extinzndu-l la su-

biecii cu TA normal sau normal nalt. Aceast

clasificare se menine n ghidul actual (Figura 1). Termenii de risc sczut, moderat, nalt i foarte nalt
sunt utilizai pentru a indica un risc aproximativ de morbiditate i mortalitate cardiovascular n urmtorii 10 ani,
care este ntructva analog cu nivelul crescut al riscului
cardiovascular total estimat prin modelul Framingham45
sau SCORE46. Termenul adiional este folosit pentru a
accentua faptul c, pentru toate grupele, riscul relativ este
mai mare dect riscul mediu. Dei utilizarea unei clasificri pe categorii furnizeaz date care sunt n principiu
mai puin precise dect cele obinute din ecuaii bazate pe
variabile continue, aceast abordare are meritul de a fi
simpl. Ghidul WHO/ISH din 200347 a simplificat i mai
mult abordarea, prin reunirea grupelor de risc nalt i
foarte nalt, care au fost considerate similare din punct de
vedere al deciziilor terapeutice. Distincia dintre grupele
de risc nalt i foarte nalt a fost meninut n actualul
ghid, pstrnd ca urmare un loc special pentru prevenia
secundar, adic prevenia la pacienii cu afeciune
cardiovascular constituit. La aceti pacieni, comparativ
cu grupa de risc nalt, nu numai c riscul total poate fi
mult mai mare, dar poate fi necesar terapia combinat,
pentru tot intervalul de valori TA, de la normale la crescute. Linia punctat din Figura 1 ilustreaz cum evaluarea
riscului cardiovascular total influeneaz definiia hipertensiunii, cnd aceasta este corect considerat ca valoarea
TA peste care tratamentul are mai mult beneficii dect
dezavantaje48.
Tabelul 2 indic cele mai frecvente variabile clinice
care ar trebui utilizate pentru stratificarea riscului. Acestea se bazeaz pe factorii de risc (date demografice,
antropometrice, istoric familial de boal cardiovascular
prematur, tensiunea arterial, fumat, nivelurile glicemiei
i lipidelor), cuantificarea afectrii organelor int i diagnosticul de diabet i al altor conditii clinice asociate, aa
cum este subliniat n ghidul din 20033. Urmtoarele noi
precizri trebuie evideniate:

Tabelul 2. Factori care influeneaz prognosticul

Factori de risc

Afectare subclinic de organ

Nivelul TA sistolice i diastolice

HVS electrocardiografic (Sokolow-Lyon >38 mm; Cornell

>2440 mm * ms) sau:
o
HVS ecocardiografic (LVMI B 125 g/m2, F 110 g/m2)
Dovezi
ultrasonografice
de ngroare a peretelui carotidian (IMT

>0,9 mm) sau plac aterosclerotic

Velocitatea carotido-femural a undei pulsului >12 m/s
Indicele tensional glezn/bra <0,9
Creterea uoar a creatininei plasmatice:
B: 115-133 mol/l (1,3-1,5 mg/dl);
F: 107-124 mol/l (1,2-1,4 mg/dl)
+
Rata estimat a filtrrii glomerulare sczut (<60 ml/min/1,73 m2)
#
sau clearance-ul creatininei sczut (<60 ml/min)
Microalbuminuria 30-300 mg/24 h sau raportul

Nivelul presiunii pulsului (la vrstnici)

Vrsta (B > 55 ani; F >65 ani)

Fumatul
Dislipidemia
Colesterol total >5 mmol/l (190 mg/dl) sau:
LDL-colesterol >3 mmol/l (115 mg/dl) sau:
HDL-colesterol: B <1mmol/l (40 mg/dl), F <1,2 mmol/l (46 mg/dl) sau:
Trigliceride >1,7 mmol/l (150 mg/dl)

Glicemia jeun 5,6-6,9 mmol/l (102-125 mg/dl)

albumin/creatinin:

22 (B); sau 31 (F) mg/g creatinin

Testul de toleran la glucoz alterat
Obezitatea de tip abdominal (circumferina abdominal >102 cm (B), >88 cm (F))
Istoric familial de afeciune cardiovascular prematur (B <55 ani; F <65 ani)
Diabet zaharat

Afeciune cardiovascular sau renal constituit

Glicemia jeun 7 mmol/l (126 mg/dl) la msurtori repetate, sau

Glicemia postprandial >11 mmol/l (198 mg/dl)

Afeciune cerebrovascular: AVC ischemic; hemoragie cerebral; AIT

Afeciune cardiac: infarct miocardic; angin; revascularizare
coronarian; insuficien cardiac
Afeciune renal: nefropatie diabetic; disfuncie renal (creatinina
seric B >133, F >124 mmol/l); proteinurie (>300 mg/24 h)
Arteriopatie periferic
Retinopatie avansat: hemoragii sau exsudate, edem papilar

Not: prezena a trei din cinci factori de risc printre care obezitatea de tip abdominal, glicemia jeun alterat, TA >130/85 mmHg, HDL-colesterol sczut i
hipertrigliceridemie (conform definiiei de mai sus) indic prezena sindromului metabolic
IMT: intima media thickness; # formula Cockroft Gault; + formula MDRD; o riscul maxim pentru HVS: LVMI (index masa ventricular stng) crescut, cu un raport
grosimea peretelui/raz >0,42.

1. Sindromul metabolic49 a fost menionat pentru c

reprezint un grup de factori de risc asociat adesea
cu HTA, care crete marcat riscul cardiovascular.
2. S-a pus accentul pe identificarea afectrii organelor int, deoarece leziunile subclinice la nivelul
anumitor organe, legate de hipertensiune, indic o
progresie n continuum-ul afeciunii cardiovasculare50, care crete considerabil riscul dincolo de
cel dat de simpla prezen a factorilor de risc. Un
capitol separat (3.6) este dedicat cercetrii leziunilor subclinice de organ, n care sunt discutate
dovezile privind riscul adiional al fiecrei afectri
subclinice de organ i n care sunt justificate valorile cut-off propuse.
3. Lista marker-ilor de afectare renal a fost extins,
incluznd estimarea clearance-ului creatininei prin
formula Cockroft-Gault51 sau a ratei filtrrii glomerulare prin formula MDRD52, datorit dovezilor
c aceste valori estimate reprezint un indice mai
precis al riscului cardiovascular care se asociaz
cu disfuncia renal.
4. Microalbuminuria a fost considerat acum o component esenial n evaluarea leziunilor de organ,
deoarece detectarea sa este uoar i relativ ieftin.
5. Hipertrofia ventricular stng concentric a fost
identificat ca fiind parametrul structural cardiac
care crete marcat riscul cardiovascular.
6. Atunci cnd este posibil, se recomand cuantificarea leziunilor la nivelul mai multor organe (de
exemplu cord, vase sangvine, rinichi i creier),
deoarece afectrile multiorganice se asociaz cu
un prognostic mai prost53.

7. Velocitatea crescut a undei pulsului este adugat

pe lista factorilor care influeneaz prognosticul ca
un indice precoce al rigiditii arterelor mari54,55,
cu obiecia c are o disponibilitate limitat n practic.
8. Un indice glezn-bra sczut (<0,9) este considerat
un marker relativ uor de obinut de boal aterosclerotic i risc cardiovascular total crescut56.
9. Evaluarea afectrii organice este recomandat nu
numai pre-tratament (pentru a stratifica riscul), dar
i n cursul terapiei, deoarece exist dovezi c regresia hipertrofiei ventriculare stngi i reducerea
proteinuriei indic protecia cardiovascular indus de tratament57-61.
10. Ar exista motive pentru a include frecvena cardiac crescut printre factorii de risc, datorit dovezilor care se acumuleaz, conform crora frecvena
cardiac crescut se coreleaz cu riscul de morbiditate i mortalitate cardiovascular, ca i de mortalitatea general62-65. De asemenea, exist dovezi
c frecvena cardiac crescut crete riscul HTA
nou instalate66,67 i este asociat frecvent cu anomalii metabolice i sindromul metabolic67-69.
Totui, datorit intervalului larg al valorilor normale ale frecvenei cardiace de repaus (60-90/
minut), nu se poate stabili n prezent o valoare cutoff a frcvenei cardiace, pentru a crete acurateea
stratificrii riscului cardiovascular total.
11. Principalele elemente diagnostice pentru clasificarea pacienilor n grupele de risc nalt i foarte
nalt sunt expuse n Tabelul 3. Merit subliniat c
prezena factorilor de risc multipli, diabetului sau
a afectrilor organelor int plaseaz invariabil un

subiect cu HTA i chiar cu TA normal nalt n

grupul de risc nalt.
2.3.3 Limite
Toate modelele disponibile la ora actual pentru
evaluarea riscului cardiovascular prezint dezavantaje
care trebuie prezentate. Modelele de risc cardiovascular
global nu iau n considerare durata expunerii la un anumit
factor de risc sau afeciune i cuantificarea lor se bazeaz
de obicei doar pe civa factori de risc, acordnd puin
atenie altor variabile legate de prognosticul cardiovascular (de exemplu activitatea fizic i stresul)70. n plus,
semnificaia afectrii organelor int n determinarea
riscului global depinde de ct de riguroas este evaluarea
acesteia, n funcie de metodele disponibile. De asemenea, exist civa markeri adiionali ai afectrii organelor
int care nu au fost listai n Tabelul 2 datorit dificultii
cuantificrii lor, a importanei prognostice mai puin bine
stabilite sau a unor probleme practice (disponibilitate
redus, dependen crescut de calitile operatorului,
lipsa standardizrii, necesarul de timp, procedee invazive,
costuri etc.). Totui, deoarece aceti markeri sunt n prezent obiectul unor cercetri asidue, care ar putea s i fac
mai utili n viitorul apropiat, au fost discutai n capitolul
3.6 i listai n Tabelul 4, mpreun cu evaluarea importanei lor clinice i a limitelor lor. Subiectul este discutat
mai departe n capitolul 3.6.

vor atinge adesea un nivel de risc total nalt, avnd un risc

relativ foarte puin crescut. Consecina este c majoritatea
resurselor sunt concentrate pe pacienii vrstnici, a cror
speran de via este relativ scurt n ciuda msurilor
aplicate, n timp ce subiecilor tineri cu risc relativ nalt li
se acord puin atenie, n ciuda faptului c, n absena
oricrei msuri, expunerea lor pe termen lung la un risc
crescut poate duce ulterior la situarea lor ntr-un grup de
risc nalt i parial ireversibil, cu scurtarea potenial a
speranei de via. Aa cum s-a sugerat n Ghidul ESHESC din 20033, aceste dezavantaje pot fi evitate prin utilizarea riscului relativ ca ghid pentru necesitatea i intensitatea interveniilor terapeutice la subiecii tineri. Aceasta este posibil cu ajutorul HeartScore (www.escardio.
org), actualizat prin ghidurile de prevenie a afeciunilor
cardiovasculare n practica clinic, elaborate de Fourth
Joint European Task Force71. Este important de amintit
c la pacienii tineri, care au un risc absolut sczut doar
din cauza vrstei lor, dar care prezint factori de risc
importani, intervenia non-farmacologic i, dac este
necesar, cea farmacologic ar trebui implementate, pentru
a mbunti profilul de risc i pentru a preveni dezvoltarea unui risc nalt mai trziu. n absena tratamentului,
aceasta se poate produce mai devreme dect este indicat
n graficele de risc, deoarece factorii de risc tind s
devin mai accentuai o dat cu vrsta, iar tensiunea arterial crescut pe perioade mari e acompaniat frecvent de
dezvoltarea leziunilor n organele int.

Tabelul 3. Subiecii cu risc nalt/ foarte nalt

TAs 180 mmHg i/sau TAd 110 mmHg

TAs >160 mmHg cu TAd sczut (<70 mm Hg)
Diabet zaharat
Sindrom metabolic
3 factori de risc cardiovascular
Unul sau mai multe dintre urmtoarele afectri subclinice ale
organelor int:
HVS electrocardiografic (n special cu strain) sau HVS
ecocardiografic (n special concentric)
Prezena ultrasonografic a ngrorii peretelui arterelor carotide
sau
a plcii aterosclerotice
Rigiditatea arterial crescut
Creterea moderat a creatininei serice
Reducerea ratei filtrrii glomerulare sau a clearance-ului
creatininei estimate
Microalbuminuria sau proteinuria
Afeciune cardiovascular sau renal constituit

Limitele conceptuale trebuie, de asemenea, menionate. Nu trebuie uitat c raiunea de a estima riscul cardiovascular total este aceea de a da cea mai bun utilizare
resurselor limitate pentru a preveni afeciunile cardiovasculare, adic de a grada msurile preventive n funcie
de riscul crescut. n plus, stratificarea riscului absolut este
adesea utilizat de furnizorii privai sau publici de servicii
medicale pentru a stabili o barier sub care tratamentul
este descurajat. Pragul de 20% pentru riscul de afeciuni
cardiovasculare la 10 ani este arbitrar i simplist, iar utilizarea unei valori cut-off care determin intervenii intensive peste acest prag i nici un fel de aciune sub el nu
poate fi tolerat. Trebuie s fim contieni de impactul
puternic al vrstei asupra riscului cardiovascular total.
Acesta este att de puternic nct adulii mai tineri (n
special femeile) este puin probabil s ating niveluri de
risc nalt, chiar atunci cnd au mai mult de un factor de
risc major i o cretere clar a riscului relativ. Dimpotriv, majoritatea brbailor n vrst (de exemplu >70 ani)

Tabelul 4. Disponibilitatea, valoarea prognostic i costul unor

markeri ai afectrii organelor int (scor de la 0 la 4 plusuri)
Markeri

Valoarea Disponibilitate
predictiv
cardiovascular

Cost

Electrocardiografia
Ecocardiografia
Grosimea intim - medie
carotidian
Rigiditatea arterial (velocitatea undei pulsului)
Indice glezn bra
Coninutul coronarian n
calciu
Compoziia esutului
cardiac/ vascular
Markeri colagenici circulatori
Disfuncia endotelial
Lacunele cerebrale/leziunile
substanei albe
Rata estimat a filtrrii
glomerulare/ clearance-ul
creatininei
Microalbuminuria

++
+++
+++

++++
+++
+++

+
++
++

+++

++

++
+

++
+

+
++++

++

?
++
?

+
+
++

++
+++
++++

+++

++++

+++

++++

3. Evaluarea diagnostic
Procedurile diagnostice au ca scop: 1) stabilirea nivelurilor tensiunii arteriale; 2) identificarea cauzelor secundare de hipertensiune; 3) evaluarea riscului cardiovascular global prin identificarea altor factori de risc, a afectrii
organelor int i a comorbiditilor.
Procedurile diagnostice cuprind:
msuratori repetate ale tensiunii arteriale
anamneza
examenul clinic

investigaiile de laborator i paraclinice. Unele

dintre acestea ar trebui considerate parte a abordrii de rutin la toi pacienii cu HTA; unele sunt
recomandate i pot fi utilizate extensiv n sistemele de sntate dezvoltate din Europa; unele sunt
indicate doar n cazurile n care sunt sugerate de
examinarea de baz sau de evoluia clinic a pacientului.

3.1 Msurarea tensiunii arteriale

Tensiunea arterial se caracterizeaz prin importante
variaii spontane att pe parcursul aceleiai zile, ct i
ntre zile, luni i anotimpuri72-74. De aceea, diagnosticul
de hipertensiune trebuie s se bazeze pe multiple msurtori ale tensiunii arteriale, n diferite situaii, de-a lungul
unei perioade de timp. Dac tensiunea arteriala este doar
uor crescut, trebuie efectuate msurtori repetate de-a
lungul unei perioade de cteva luni, pentru a defini tensiunea arteriala obinuit a pacientului ct mai riguros
posibil. Pe de alt parte, dac pacientul prezint o cretere
mai marcat a tensiunii arteriale, dovezi de afectare a
organelor legat de hipertensiune sau un profil de risc
nalt sau foarte nalt, msurtorile repetate trebuie efectuate pe perioade mai scurte de timp (sptmni sau zile).
n general, diagnosticul de hipertensiune trebuie s se bazeze pe cel puin 2 msurtori ale tensiunii arteriale pe
consultaie i pe minimum 2-3 consultaii, dei n cazurile
extrem de severe diagnosticul se poate baza pe msurtorile efectuate ntr-o singur consultaie. Tensiunea arterial poate fi msurat de ctre medic sau asistent n
cabinet sau n spital (tensiunea arteriala de cabinet sau
spital), de ctre pacient sau o ruda la domiciliu, sau automat pe o perioad de 24 ore. Bazndu-se pe recomandrile specifice ale Societii Europene de Hipertensiune75,
aceste proceduri pot fi sintetizate dup cum urmeaz:
3.1.1 Msurarea TA n spital sau cabinet
TA poate fi msurat cu ajutorul unui sfigmomanometru cu mercur ale crui componente (tuburi de cauciuc,
valve, cantitate de mercur etc.) trebuie pstrate n condiii
corespunztoare de funcionare. Alte dispozitive noninvazive (dispozitive auscultatorii sau oscilometrice semiautomate) pot fi de asemenea folosite i vor deveni din ce
n ce mai importante datorit interzicerii progresive a
utilizrii medicale a mercurului. Totui, aceste aparate ar
trebui validate n funcie de protocoale standardizate (76 i
website: www.dableducational.org), iar acurateea lor trebuie verificat periodic prin comparaie cu sfigmomanometrul cu mercur. Instruciunile pentru msurarea corect
a tensiunii arteriale n cabinet sunt sintetizate n Caseta 2.
3.1.2 Msurarea TA n ambulator (Caseta 3)
Sunt disponibile cteva dispozitive (majoritatea oscilometrice) pentru msurarea automat a tensiunii arteriale
la pacienii la care este permis un stil de via aproape
normal. Acestea furnizeaz informaii despre tensiunea
arterial medie pe 24 ore, ca i despre valorile medii pe
perioade mai restrnse, ca ziua, noaptea sau dimineaa.
Aceste date nu trebuie considerate ca substitueni ai informaiei obinute n urma msurrii convenionale a tensiunii arteriale. Totui, aceste date pot avea o valoare clinic
suplimentar important, deoarece studiile transversale i
longitudinale au artat c tensiunea arteriala msurat n
cabinet are o relaie limitat cu tensiunea arterial pe 24
ore i, ca urmare, cu tensiunea arterial din viaa de zi cu
zi77-79. Aceste studii au artat, de asemenea, c tesniunea

arterial ambulatorie 1) se coreleaz mai bine dect tensiunea arterial de cabinet cu afectarea organelor int i
cu modificrile ei post-terapeutice80-85, 2) este n relaie
mai puternic cu evenimentele cardiovasculare dect tensiunea arterial de cabinet, cu o predicie a riscului
cardiovascular mai mare dect i adiional prediciei
furnizate de tensiunea arterial de cabinet la nivelul populaiei generale, ca i la pacienii hipertensivi netratai i
tratai86-96, i 3) msoar mai riguros dect tensiunea arterial de cabinet gradul reducerii presiunii arteriale indus
de tratament, datorit unei reproductibiliti mai mari dea lungul timpului97,98 i unui efect de halat alb i placebo absent sau neglijabil100,101. Dei unele dintre avantajele
de mai sus pot fi obinute prin creterea numrului de
determinri ale tensiunii arteriale n cabinet82,98, monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale pe 24 ore poate fi
util n momentul diagnosticului i la intervale variabile
n cursul terapiei. Ar trebui fcut un efort pentru a extinde
monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale pe 24 ore,
pentru a obine informaii despre profilul tensiunii arteriale n cursul zilei i al nopii, despre diferena de tensiune arterial zi-noapte, creterea matinal a tensiunii arteriale i variabilitatea tensiunii arteriale. Valorile tensiunii
arteriale diurne i nocturne i modificrile lor post-terapeutice sunt legate unele de altele78,79, dar valoarea
prognostic a tensiunii arteriale nocturne s-a dovedit
superioar celei a tensiunii arteriale diurne87,89-92,94. n
plus, s-a raportat c subiecii la care scderea nocturn a
tensiunii arteriale este redus (non-dippers)102 au o prevalen mai mare a afectrilor organelor int i un prognostic mai puin favorabil, dei n unele studii valoarea
prognostic a acestui fenomen s-a pierdut atunci cnd
analiza multivariat a inclus tensiunea arterial medie pe
24 ore87,88,90,92,93,103-106. Exist, de asemenea, dovezi c
evenimentele cardiace i cerebrovasculare prezint o prevalen maxim dimineaa107-110, posibil legat de creterea marcat a tensiunii arteriale la trezirea din
somn72,111-113, de agregarea plachetar crescut, de activitatea fibrinolitic sczut i de activarea simpatic114118
. Agravarea leziunilor organelor int i incidena evenimentelor adverse a fost pus n legtur cu variabilitatea tensiunii arteriale, cuantificat prin deviaia standard
a valorilor medii119-121. Dei n aceste studii rolul factorilor perturbatori nu a fost exclus ntotdeauna, rolul independent al variabilitii tensiunii arteriale a fost recent
confirmat de un studiu observaional pe termen lung122.
Cnd se msoar presiunea arterial pe 24 ore75 trebuie acordat atenie urmtoarelor aspecte:
Utilizai numai dispozitive validate prin protocoale internaionale standardizate.
Utilizai manete de dimensiuni adecvate i
comparai valorile iniiale cu cele obinute cu
ajutorul unui sfigmomanometru, pentru a
verifica dac diferenele nu sunt mai mari de
5 mmHg.
Setai citirea automat la intervale de maximum 30 minute pentru a obine un numr
adecvat de valori i asigurai-v c avei ct
mai multe ore reprezentate, n eventualitatea
c unele nregistrri sunt respinse datorit
artefactelor.
Dezumflarea automat a echipamentului ar
trebui s se realizeze cu o rat de maximum 2
mmHg/s.

Instruii pacienii s desfoare o activitate

normal, dar s evite efortul fizic extenuant i
s menin braul n extensie i nemicat n
momentele umflrii manetei.
Cerei pacientului s furnizeze informaii ntrun jurnal asupra evenimentelor neobinuite,
ca i asupra duratei i calitii somnului nocturn.
Efectuai o alt monitorizare ambulatorie,
dac prima examinare are mai puin de 70%
din numrul ateptat de valori valide datorit
artefactelor frecvente. Asigurai-v c proporia valorilor valide este similar pentru perioada diurn i nocturn.
Reinei c tensiunea arterial ambulatorie
este de obicei mai mic cu civa mmHg fa
de cea msurat n cabinet123-125. Aa cum se
arat n Tabelul 5, diferite studii populaionale indic faptul c valori ale TA de cabinet
de 140/90 mmHg corespund cu valori medii
pe 24 ore ale sistolicei de 125-130 mmHg i
diastolicei de 80 mmHg, valorile medii corespunztoare diurne i nocturne fiind de 130135/85 i, respectiv, 120/70 mm Hg. Aceste
valori pot fi considerate ca valori prag aproximative pentru diagnosticul hipertensiunii prin
msurarea ambulatorie a tensiunii arteriale.
Raionamentul clinic ar trebui s se bazeze n
principal pe valorile medii pe 24 ore, diurne
i/sau nocturne. Alte informaii furnizate de
tensiunea arterial ambulatorie (de exemplu
saltul tensional matinal i deviaiile standard
ale tensiunii arteriale) sunt promitoare din
punct de vedere clinic, dar domeniul trebuie
considerat nc n faza de cercetare.

3.1.3 Msurarea TA la domiciliu (Caseta 3)

Auto-msurarea tensiunii arteriale la domiciliu nu
poate furniza informaiile extensive despre valorile tensiunii arteriale cotidiene, care sunt asigurate de monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale. Totui, poate furniza valori pentru diferite zile, n situaii apropiate celor
cotidiene. Atunci cnd se calculeaz o medie pe o perioad de cteva zile, aceste valori au unele dintre avantajele
tensiunii arteriale ambulatorii, adic nu prezint un efect
de halat alb semnificativ, sunt mai reproductibile i
prezic prezena i progresia leziunilor organelor int, ca
i riscul de evenimente cardiovasculare mai bine dect
valorile determinate n cabinet81,89,90,92,126,127. De aceea,
msurarea tensiunii arteriale la domiciliu pe perioade
corespunztoare poate fi recomandat nainte i n cursul
terapiei deoarece, de asemenea, acest procedeu relativ
ieftin poate mbunti compliana pacientului la tratament128.
Cnd se recomand auto-msurarea tensiunii arteriale
la domiciliu75:
Sugerai utilizarea dispozitivelor validate. Puine dintre dispozitivele pentru msurarea tensiunii arteriale la nivelul articulaiei pumnului, disponibile la ora actual, au fost validate
satisfctor76; la utilizarea acestor dispozitive,
se recomand ca subiectul s menin braul
la nivelul cordului n timpul msurrii.

Sunt de preferat dispozitivele semiautomate

fa de sfigmomanometrul cu mercur, pentru
a evita dificultile legate de necesitatea educrii pacientului asupra modului de utilizare,
ca i erorile datorate problemelor auditive la
vrstnici.
Instruii pacientul s realizeze msurarea n
poziie eznd dup cteva minute de repaus,
de preferat dimineaa i seara. Informai-l
despre faptul c valorile pot s difere ntre
determinri, datorit variabilitii spontane a
tensiunii arteriale.
Evitai cererea msurrii unui numr excesiv
de valori i asigurai-v c msurtorile
includ intervalul anterior ingestiei medicamentelor, astfel nct s se obin informaii
despre durata efectului tratamentului.
Reinei c, la fel ca i n cazul tensiunii arteriale ambulatorii, valorile normale sunt mai
sczute pentru tensiunea arterial la domiciliu
comparativ cu tensiunea arterial de cabinet.
Considerai 130-135/85 mmHg ca valorile
corespunztoare cu cele de 140/90 mmHg
msurate n cabinet sau n spital (Tabelul 5).
Dai pacientului instruciuni clare cu privire la
necesitatea de a furniza medicului valorile
msurate i de a evita auto-modificarea regimurilor terapeutice.

3.1.4 Hipertensiunea izolat de cabinet sau hipertensiunea de halat alb

La unii pacieni, tensiunea arterial de cabinet este
crescut persistent, n timp ce tensiunea arterial pe 24
ore sau tensiunea arterial msurat la domiciliu sunt n
limite normale. Aceast situaie este cunoscut sub numele de hipertensiune de halat alb129, dei este de preferat termenul mai descriptiv de hipertensiune izolat de
cabinet (sau spital), deoarece diferena dintre tensiunea
arterial de cabinet i tensiunea arterial ambulatorie nu
se coreleaz cu creterea tensiunii arteriale de cabinet
indus de reacia la prezena unui medic sau a unei asistente130, adic adevratul efect de halat alb131,132. Indiferent de terminologie, sunt disponibile acum dovezi c
hipertensiunea izolat de cabinet ar fi prezent la aproximativ 15% din populaia general i c ar fi rspunztoare
pentru o proporie notabil (o treime sau mai mult) dintre
subiecii la care este diagnosticat hipertensiunea106,133,134.
Exist dovezi c la indivizii cu hipertensiune izolat de
cabinet riscul cardiovascular este mai mic dect la cei cu
tensiune arterial crescut att n cabinet, ct i n ambulator90,92,106,133-138. Totui, cteva, dei nu toate studiile, au
raportat c aceast situaie se asociaz cu o prevalen
mai mare a leziunilor organelor int i anomaliilor metabolice dect n cazul subiecilor normotensivi, ceea ce sugereaz c nu ar fi un fenomen clinic inocent133. Dovezile
privind semnificaia sa prognostic nefavorabil sunt mai
puin evidente n studii, atunci cnd datele sunt adaptate
pentru vrst i sex92,106,133,138, dar exist un raport privind
asocierea sa cu o frecven a evenimentelor cardiovasculare intermediar ntre cea a subiecilor cu tensiune arterial normal i hipertensiune att n, ct i n afara cabinetului133.

Tabelul 5. Valorile prag ale TA (mmHg) pentru definirea HTA n funcie de diferite tipuri de msurare
TA sistolic
TA diastolic
n cabinet sau n spital
140
90
24 ore
125 130
80
Ziua
130 135
85
Noaptea
120
70
La domiciliu
130 135
85
Este dificil de prezis care dintre pacienii cu hipertensiune de cabinet vor avea hipertensiune izolat de
cabinet, dar aceast situaie este mai frecvent la femei cu
hipertensiune grad 1 (uoar), la vrste mai avansate, la
nefumtori, n hipertensiunea cu debut recent i cnd
exist un numr limitat de determinri ale tensiunii arteriale n cabinet75. Hipertensiunea izolat de cabinet trebuie diagnosticat cnd tensiunea arterial msurat n
cabinet este 140/90 mmHg la minimum 3 determinri,
n timp ce tensiunea arterial medie pe 24 ore i tensiunea
arterial diurn sunt n limite normale. Diagnosticul su
se poate baza, de asemenea, pe valorile tensiunii arteriale
la domiciliu (cnd media ctorva nregistrri este <135/85
mmHg i valorile la cabinet sunt 140/90 mmHg), cu
meniunea c subiecii cu hipertensiune izolat de cabinet
diagnosticai prin monitorizarea tensiunii arteriale
ambulatorii pot s nu fie chiar acelai grup cu cel identificat prin msurarea tensiunii arteriale la domiciliu133,139.
Unii indivizi pot avea o tensiunea arterial crescut la
domiciliu i o tensiunea arterial ambulatorie normal i
vice versa. Identificarea hipertensiunii izolate de cabinet
ar trebui urmat de cutarea factorilor de risc metabolici
i a leziunilor de organ. Tratamentul medicamentos ar
trebui instituit cnd exist dovezi de afectare a organelor
int sau un profil de risc cardiovascular nalt. Totui,
modificarea stilului de via i urmrirea ndeaproape se
recomand la toi pacienii cu hipertensiune izolat de
cabinet, chiar dac se decide a nu se iniia terapia farmacologic.
3.1.5 Hipertensiunea ambulatorie izolat sau
hipertensiunea mascat
Fenomenul invers al hipertensiunii de halat alb a
fost, de asemenea, descris: subiecii cu tensiunea arterial
de cabinet normal (<140/90 mmHg) pot avea valori
crescute ale tensiunii arteriale n ambulator sau la domiciliu, situaie denumit hipertensiune ambulatorie izolat sau hipertensiune mascat92,95,106,132-134,137,139-141.
Prevalena n populaie este aproximativ aceeai cu cea a
hipertensiunii izolate de cabinet106,133,134,141 i s-a calculat
c aproximativ 1 din 7 sau 8 subieci cu tensiunea arterial de cabinet normal pot aparine acestei categorii133.
Dei exist informaii limitate referitoare la persistena n
timp a acestei situaii142, s-a artat c astfel de subieci au
o prevalen mai mare a leziunilor organelor int139, cu o
prevalen crescut a factorilor de risc metabolici133, comparativ cu subiecii cu tensiune arterial cu adevrat
normal. Studiile prognostice au sugerat c hipertensiunea mascat crete riscul cardiovascular, care pare a fi
apropiat de cel al subiecilor cu hipertensiune n i n
afara cabinetului92,106,133,134,137,141.
n concluzie, studiile din ultimii ani au furnizat din ce
n ce mai multe dovezi privind importana clinic a msurrii tensiunii arteriale n afara cabinetului, deoarece
astfel se poate caracteriza mai precis severitatea hipertensiunii i se poate identifica un profil de risc mai nalt la
unii indivizi aparent normotensivi. ntr-un studiu obser-

vaional recent pe termen lung, riscul de deces la 12 ani a

crescut progresiv de la situaia de a fi normotensiv la
cabinet, la domiciliu i pe 24 ore, la situaia de a fi diagnosticat hipertensiv prin una, dou sau toate cele trei
modaliti de msurare a tensiunii arteriale133. Msurarea tensiunii arteriale n ambulator i la domiciliu poate
furniza informaii utile, chiar atunci cnd nu exist creteri aparente ale tensiunii arteriale n spital, mai ales la
subiecii cu multipli factori de risc i leziuni ale organelor
int.
3.1.6 Tensiunea arterial n timpul exerciiului fizic
i testelor de laborator
Att stresorii fizici ct i psihici au fost utilizai n
laborator pentru evaluarea rspunsului tensiunii arteriale
la stimuli i poteniala sa utilitate clinic. Stresul fizic
implic exerciiu fizic activ (efort dinamic sau static) sau
stres fizic pasiv, cum ar fi testul presor la rece. Stresul
psihic este dat de o problem matematic, tehnic sau de
natur decizional143.
Toi stresorii cresc tensiunea arterial i rspunsul tensional individual variabil a fost evaluat cu privire la predicia hipertensiunii cu debut recent, a leziunilor organelor int i afeciunilor cardiovasculare sau decesului.
Datele referitoare la predicia hipertensiunii sunt
controversate144. Unele studii au raportat un risc semnificativ i independent pentru hipertensiune la subiecii
care au prezentat rspunsuri disproporionate ale tensiunii
arteriale la efort145, iar la brbai rspunsurile tensiunii
arteriale la stresul psihic au prezis valorile tensionale
ulterioare i hipertensiunea la 10 ani de urmrire146.
Totui, doar o mic parte din variaia valorilor tensionale
ulterioare a fost explicat prin rspunsul diferit la stresul
psihic, iar alte studii147 au condus la rezultate negative.
n ceea ce privete leziunile organelor int, majoritatea studiilor pe subieci normotensivi i hipertensivi nu au
observat o relaie semnificativ ntre efectul presor al
exerciiului fizic dinamic i hipertrofia ventricular stng dup adaptarea adecvat pentru tensiunea arterial de
repaus148-154, dar ntr-un raport recent, modificarea tensiunii arteriale sistolice de repaus la exerciiul fizic submaximal s-a dovedit a fi un predictor puternic al hipertrofiei
ventriculare stngi la indivizii prehipertensivi155. Semnificaia reactivitii tensiunii arteriale la exerciiul static a
fost rar explorat, dar nu a fost raportat o asociere semnificativ ntre rspunsul tensiuni arteriale la strngerea
minii i masa ventriculului stng156, n timp ce creterea
tensiunii arteriale indus de testul presor la rece a prezis
masa ventriculului stng153 ntr-un singur raport157. Efectul asupra tensiunii arteriale al unei probleme aritmetice a
fost ntr-o relaie semnificativ cu remodelarea concentric a ventriculului stng, dar nu cu masa ventriculului
stng ntr-un studiu158, n timp ce alte studii nu au reuit
s descopere asociaii pozitive ntre structura ventriculului stng i acest tip de reactivitate a tensiunii arteriale153,157.

Exist dovezi contradictorii dac un rspuns exagerat

al tensiunii arteriale la exerciiul pe biciclet poate prezice morbiditatea i mortalitatea cardiovascular independent de valorile de repaus149,159, dei rezultatele unui studiu pe 21 ani au artat recent c tensiunea arterial sistolica att n clinostatism, ct i n timpul unui exerciiu de
6 minute furnizeaz informaii predictive despre decesul
cardiovascular, n special la subiecii cu creterea uoar
a tensiunii arteriale160. Totui, situaia poate fi diferit n
cazul unei hipertensiuni mai severe. Dac o cretere excesiv a tensiunii arteriale n cursul exerciiului fizic adaug
date prognostice la tensiunea arterial de repaus, acest
fapt poate depinde de efectul exerciiului asupra debitului
cardiac. Dac creterea debitului cardiac indus de exerciiu este alterat, aa cum se observ n hipertensiunea
sever, tensiunea arterial n timpul exerciiului nu mai
prezint semnificaie prognostic independent. Exist
unele dovezi c alterarea scderii rezistenei vasculare
sistemice n cursul exerciiului fizic indic un prognostic
prost159,161.
n concluzie, rezultatele privind relaiile independente
dintre rspunsul tensiunii arteriale la stresori fizici i psihici, hipertensiunea viitoare i leziunile organelor int nu
sunt consistente i, dac au o semnificaie, aceasta este
mic. n ceea ce privete predicia evenimentelor cardiovasculare, studiul pe 21 ani menionat mai sus160 sugereaz c un test de efort poate furniza unele informaii prognostice suplimentare, cel puin la pacienii cu creteri
uoare ale tensiunii arteriale, deoarece n absena altor
factori de risc sau a leziunilor organelor int, decizia asupra necesitii interveniei terapeutice poate fi dificil. n
sfrit, nu trebuie uitat c msurarea non-invaziv a tensiunii arteriale n timpul testului de efort se limiteaz la
valorile sistolice, i c acurateea acestora este mult mai
mic comparativ cu cea a valorilor de repaus.
3.1.7 Presiunea arterial central
Datorit suprapunerii variabile a undelor directe i
reflectate de-a lungul arborelui arterial, presiunea sistolic aortic i presiunea pulsului (adic presiunea exercitat la nivelul cordului, creierului i rinichiului) pot fi
diferite fa de presiunea brahial msurat convenional162. Mai mult dect att, s-a emis de mult ipoteza c
presiunea sistolic periferic i central i presiunea
pulsului ar putea fi afectate n mod diferit de medicamentele antihipertensive163. Necesitatea msurrii invazive a
presiunii sangvine centrale a supus acest subiect cercetrii. Totui, recent, a fost descris o metod pentru estimarea non-invaziv a presiunii aortice, prin calcularea
indicelui de augmentare pornind de la graficul presiunii
undei pulsului nregistrat la nivelul unei artere periferice164,165. Utilizarea acestei metode a confirmat c efectele medicaiei antihipertensive asupra presiunii sistolice
centrale i asupra presiunii pulsului nu reflect invariabil
pe cele de la nivelul arterei brahiale166,167. Mai mult,
rezultatele obinute ntr-un substudiu mare efectuat n
cadrul unui trial randomizat au artat c presiunea pulsului central, evaluat prin indicele de augmentare, se
coreleaz semnificativ cu evenimentele cardiovasculare166. Totui, este necesar ca rolul prognostic al presiunii sangvine centrale versus presiunea sangvin periferic s fie confirmat prin studii observaionale i intervenionale pe scar mai larg.

3.2 Antecedentele personale i

heredocolaterale (Caseta 4)
Antecedentele heredocolaterale se vor obine amnunit, acordndu-se o atenie special existenei hipertensiunii, diabetului zaharat, dislipidemiei, bolii coronariene
premature, accidentului vascular cerebral, afeciunilor
arteriale periferice sau renale.
Antecedentele personale trebuie s includ: a) existena i durata episoadelor hipertensive anterioare; b) simptomele sugestive pentru cauze secundare de hipertensiune i ingestia medicamentelor sau substanelor care pot
determina creteri ale tensiunii arteriale, cum ar fi
picturile nazale, cocaina, amfetaminele, contraceptivele
orale, steroizii, antiinflamatoarele non-steroidiene, eritropoietina i ciclosporina; c) factori legai de stilul de via,
cum ar fi ingestia de grsimi (n special grsimi animale),
sare i alcool, fumatul, activitatea fizic, creterea n
greutate de la vrste tinere; d) antecedentele sau simptomele actuale sugestive pentru boal coronarian, insuficien cardiac, boal cerebrovascular sau afeciune
vascular periferic, boal renal, diabet zaharat, gut,
dislipidemie, astm bronic sau orice alt afeciune
semnificativ, ca i medicamentele utilizate n tratamentul acestor afeciuni; e) terapia antihipertensiv anterioar, rezultatele acesteia i reaciile adverse; f) factori de
ordin personal, familial i de mediu, care pot influena
tensiunea arterial, riscul cardiovascular, ca i evoluia i
rezultatul terapiei. De asemenea, medicul trebuie s se
intereseze n legtur cu obiceiul pacientului de a sfori,
care poate fi semn al sindromului de apnee n somn i de
risc cardiovascular crescut.

3.3 Examenul clinic (Caseta 5)

n plus fa de tensiunea arterial, frecvena cardiac
trebuie msurat cu atenie (monitorizarea pulsului minimum 30 secunde sau mai mult dac sunt raportate aritmii), deoarece valorile crescute n mod repetat pot indica
un risc mai mare, activitate simpatic crescut sau parasimpatic sczut62-65, sau insuficien cardiac. Examenul fizic trebuie orientat ctre evidenierea factorilor de
risc adiional, semnelor sugestive pentru hipertensiune secundar, ca i a leziunilor organelor int. Circumferina
abdominal ar trebui msurat cu pacientul ridicat i ar
trebui obinute greutatea i nlimea pentru a calcula
indicele de mas corporal printr-o formul standard.

3.4 Investigaii paraclinice (Caseta 6)

Investigaiile paraclinice au ca obiectiv furnizarea de
dovezi privind factorii de risc adiional, identificarea
hipertensiunii secundare i a prezenei sau absenei
leziunii organelor int. Investigaiile ar trebui s progreseze de la cele mai simple la cele mai complicate. Cu
ct pacientul este mai tnr, cu ct tensiunea arterial este
mai nalt i cu ct dezvoltarea hipertensiunii este mai
rapid, cu att mai minuios ar trebui s fie travaliul
diagnostic. Totui, investigaiile minime necesare rmn
un subiect de discuie.
n contextul european, n care afeciunile cardiovasculare reprezint principala cauz de morbiditate i
mortalitate, investigaiile de rutin ar trebui s includ:
glicemie jeun, colesterol total, LDL-colesterol, HDLcolesterol, trigliceride ( jeun), acid uric seric, creatinin
seric, potasiu seric, hemoglobin i hematocrit; analiza
urinar prin metoda dipstick, care permite detecia micro-

albuminuriei; examen microscopic urinar i o electrocardiogram. Determinarea creatininei serice reprezint o

evaluare imprecis a funciei renale. Cu toate acestea,
chiar o mic cretere a acesteia poate indica o leziune
renal substanial i un risc crescut de afeciune cardiovascular. Valorile creatininei serice ar trebui utilizate, de
asemenea, pentru estimarea clearance-ului creatininei
prin formula Cockroft-Gault sau a ratei filtrrii glomerulare prin formula MDRD51,52, procedee uoare care
permit identificarea pacienilor cu reducerea filtrrii glomerulare i risc cardiovascular crescut, dar la care valorile creatinei serice sunt nc n limite normale (vezi i
capitolul 3.6.3). Dac glicemia jeun este 5,6 mmol/l
(100 mg/dl), se recomand efectuarea unui test de toleran la glucoz168. Valori repetate ale glicemiei jeun 7
mmol/l (126 mg/dl) i un test de toleran la glucoz
anormal sunt considerate sugestive pentru diabet zaharat168. Dei s-a raportat c proteina C reactiv cu sensibilitate nalt (hsCRP) ar fi un factor predictiv al incidenei
evenimentelor cardiovasculare n cteva situaii clinice169,
valoarea sa suplimentar n determinarea riscului cardiovascular global este nesigur170, cu excepia pacienilor cu
sindrom metabolic, la care s-a raportat c valorile hsCRP
sunt asociate cu o cretere suplimentar marcat a riscului171,172. Valoarea altor markeri ai inflamaiei (fibrinogen, citokine, homocistein i peptid natriuretic cerebral
etc.)173 pentru stratificarea riscului cardiovascular este
obiectul unei cercetri active, dar n prezent nu se recomand msurarea lor n practica curent.

3.5 Analiza genetic

Exist frecvent antecedente heredocolaterale de hipertensiune la pacienii hipertensivi, ceea ce sugereaz c
ereditatea contribuie la patogeneza acestei afeciuni.
Hipertensiunea esenial este o afeciune extrem de heterogen, care prezint o etiologie multifactorial i anomalii poligenice174,175. Modificri la nivelul anumitor
gene ar putea determina sensibilizarea individului la un
anumit factor de mediu. A fost descris la om un numr de
mutaii la nivelul genelor care codific principalele
sisteme de control al tensiunii arteriale, dar rolul lor exact
n patogeneza hipertensiunii eseniale rmne nc neclar.
Totui, predispoziia genetic a pacientului ar putea
influena enzimele implicate n metabolismul medicamentelor, iar acest fapt, n schimb, ar putea afecta att
eficacitatea, ct i reaciile adverse ale agenilor antihipertensivi. Exist exemple de studii farmacogenetice i
farmacogenomice, care abordeaz aceste subiecte176. Mai
mult, au fost descrise cteva forme monogenice rare de
hipertensiune, cum ar fi aldosteronismul glucocorticoidreversibil, sindromul Liddle i altele, n care o singur
mutaie genic explic complet patogeneza hipertensiunii
i dicteaz modalitatea de tratament177.

3.6 Identificarea leziunilor subclinice ale

organelor int (Caseta 7)
Datorit importanei leziunilor subclinice de organ ca
un stadiu intermediar n continuum-ul afeciunii vasculare
i ca unul dintre determinanii riscului cardiovascular global, semnele afectrii organelor int ar trebui cutate cu
atenie. Ar trebui subliniat c este acum disponibil un
mare numr de dovezi referitor la rolul crucial al leziunilor subclinice de organ n determinarea riscului cardiovascular la indivizii cu i fr tensiune arterial crescut.

1. S-a artat n mod repetat c microalbuminuria se

asociaz cu o inciden crescut a afeciunilor cardiovasculare, nu numai la subiecii diabetici, dar i
la cei non-diabetici178-184. n plus, a fost documentat un risc crescut pentru nivelurile proteinelor urinare mai sczute dect cele definite ca microalbuminurie181,182,185,186.
2. Au existat confirmri suplimentare n ceea ce privete rolul prognostic nefast al hipertrofiei ventriculare stngi187-189, ca i al ngrorii intim-medie
carotidiene190-193, alturi de dovezi c prevalena
acestora la subiecii hipertensivi obinuii este
mult mai frecvent dect cea observat atunci cnd
sunt practicate numai investigaii de rutin194. n
absena investigaiilor ultrasonografice care s
ateste hipertrofia ventricular stng i ngroarea
vascular sau prezena plcilor aterosclerotice,
pn la 50% dintre subiecii hipertensivi ar putea
fi clasificai n mod greit n grupul de risc adiional sczut sau moderat, n timp ce prezena afectrii cardiace sau vasculare i introduce ntr-un
grup de risc mai nalt194.
3. Analizele retrospective ale trialurilor prospective57-61,195 au artat c reducerea indus de tratament a nivelului proteinuriei i a hipertrofiei ventriculare stngi este nsoit de reducerea incidenei evenimentelor cardiovasculare, ceea ce sugereaz c evaluarea leziunilor de organ este recomandabil nu numai pentru a cuantifica riscul
cardiovascular global iniial, ci i pentru a monitoriza protecia indus de tratament.
Din aceast cauz, ghidul de fa, ca i cel din 20033,
dedic un capitol special dovezilor referitoare la riscul
reprezentat de diferitele afectri ale organelor int i
metodelor de detecie a acestora. n general, screening-ul
pentru detecia microalbuminuriei ar trebui considerat
acum un procedeu de rutin, care trebuie efectuat la toi
pacienii hipertensivi, ca i la cei cu sindrom metabolic
chiar n prezena tensiunii arteriale normal nalte. Ecocardiografia i ecografia vascular pot fi considerate teste
recomandabile, mai ales la pacienii la care leziunile de
organ nu sunt detectate prin investigaii de rutin cum ar
fi electrocardiograma i la vrstnici, la care hipertrofia
cardiac i boala arterial sunt frecvente. De asemenea,
informaii utile despre afectarea vascular pot fi obinute
msurnd compliana arterial prin velocitatea undei pulsului. Totui, la ora actual aceast metod nu este suficient de rspndit, i ca urmare informaiile furnizate de
ea sunt de dorit, dar dificil de obinut.
Metodele pentru evaluarea leziunilor de organ sunt
menionate n detaliu n cele ce urmeaz.
3.6.1 Cordul
Electrocardiograma ar trebui s fac parte din toate
evalurile de rutin ale subiecilor cu hipertensiune arterial. Sensibilitatea sa pentru identificarea hipertrofiei
ventriculare stngi este sczut, dar totui hipertrofia
detectat prin indicele Sokolow-Lyon (SV1 + RV5-6 >38
mm) sau prin produsul voltaj-durata QRS Cornell (>2440
mm*ms) este un predictor independent al evenimentelor
cardiovasculare187, iar utilizarea sa ca marker al afectrii
cardiace i al regresiei ei indus de tratament pare s fie
valoroas, cel puin la pacienii peste 55 ani195,196. Electrocardiograma poate fi, de asemenea, utilizat pentru a
detecta pattern-uri de suprasarcin ventricular sau

strain (care indic un risc mai sever)187, ischemie,

tulburri de conducere i aritmii, inclusiv fibrilaia atrial,
care nu sunt rare la pacienii hipertensivi vrstnici. Monitorizarea Holter electrocardiografic este indicat n
hipertensiune atunci cnd trebuie detectate aritmii sau
episoade ischemice. Aceasta poate, de asemenea, furniza
dovezi referitoare la o variabilitate redus a frecvenei
cardiace, care poate apare n hipertensiunea sever72.
Totui, semnificaia prognostic negativ a acesteia nu
este dovedit, dei a fost demonstrat pentru insuficiena
cardiac i post infarct197-199.
Dei prezint o serie de limite tehnice (diferene ntre
operatori, slaba calitate a imaginii la pacienii obezi i la
cei cu pneumopatie obstructiv etc.), ecocardiografia are
o sensibilitate mai mare dect electrocardiograma n diagnosticul hipertrofiei ventriculare stngi200 i n predicia
riscului cardiovascular188 i poate ajuta n stratificarea
mai precis a riscului global i n stabilirea terapiei194. O
evaluare adecvat include msurarea dimensiunilor septului interventricular, a grosimii peretelui posterior al
ventriculului stng i a diametrului telediastolic ventricular stng, cu calcularea masei ventriculare stngi conform formulelor n vigoare201. Dei relaia dintre indicele
masei ventriculului stng i riscul cardiovascular este
continu, sunt larg utilizate valorile prag de 125 g/m2 la
brbai i 110 g/m2 la femei pentru estimrile hipertrofiei
ventriculare stngi. Hipertrofia concentric (raport perete/raz 0,42, cu masa ventricular stng crescut)202,
hipertrofia excentric (raport perete/raz <0,42, cu masa
ventricular stng crescut) i remodelarea concentric
(un raport perete/raz 0,42, cu masa ventricular stng
normal), toate acestea sunt factori predictivi pentru incidena crescut a afeciunilor cardiovasculare, dar s-a artat c hipertrofia concentric este condiia care crete cel
mai mult riscul203,204.
n plus, ecocardiografia furnizeaz o metod de evaluare a funciei sistolice a ventriculului stng; fracia de
ejecie, ca i scurtarea fracionat endocardial i medioparietal au fost propuse ca posibili predictori suplimentari ai evenimentelor cardiovasculare205,206. Umplerea
diastolic a ventriculului stng (o msur a aa-numitei
funcii diastolice) poate fi, de asemenea, evaluat
Doppler prin msurarea raportului undelor E/A ale
fluxului sangvin transmitral, a timpului de relaxare protodiastolic i a fluxului venos pulmonar n atriul stng207.
Se pot obine, de asemenea, informaii utile prin Doppler
tisular la nivelul inelului mitral lateral208. Toate aceste
determinri suscit un mare interes la ora actual,
deoarece este recunoscut n prezent c o proporie considerabil (aproximativ 50%) din insuficienele cardiace
pot fi explicate prin disfuncia diastolic, cu o alterare a
funciei sistolice minim sau absent, i c aa-numita
insuficien cardiac diastolic este o condiie cu prognostic nefast209. Alterrile funciei diastolice sunt frecvente la hipertensivi, iar la subiecii vrstnici cu hipertensiune cel puin unul din patru pacieni poate fi afectat210.
Aceste modificri pot apare n absena alterrilor funciei
sistolice i chiar n absena hipertrofiei ventriculare stngi. Exist dovezi c disfuncia diastolic crete riscul
fibrilaiei atriale211. Mai mult, dou studii au raportat c
disfuncia diastolic este factor predictiv pentru insuficiena cardiac consecutiv206 i se asociaz cu o inciden crescut a mortalitii generale212, dei ntr-un alt studiu a rezultat c aceast asociere nu este independent de
co-variabile213. n sfrit, ecocardiografia furnizeaz une-

le informaii despre prezena i gradul dilataiei atriului

stng, care se coreleaz cu riscul de fibrilaie atrial, afeciuni cardiovasculare i deces214-216. De asemenea, pot fi
obinute date despre anomalii segmentare de cinetic ale
ventriculului stng datorate ischemiei sau unui infarct n
antecedente.
Alte procedee diagnostice, cum ar fi rezonana magnetic nuclear, scintigrafia cardiac, testul de efort i
angiografia coronarian sunt rezervate unor indicaii
specifice. Radiografia toracic poate fi o metod diagnostic suplimentar util, atunci cnd dispneea este simptomul principal sau cnd sunt cutate informaii despre
arterele mari intratoracice sau despre circulaia pulmonar, dar n general, radiografia toracic este o metod
standard demodat pentru identificarea bolii cardiace
hipertensive.
n ultimii ani, a crescut interesul pentru posibilitatea
de a evalua gradul fibrozei cardiace, cu scopul de a mbunti capacitatea masei ventriculare stngi crescute de a
prezice prognosticul. Au fost utilizate tehnici bazate pe
ecoreflectivitate217,218; metoda prin dispersia inversat
(backscattering) a semnalului poate reflecta ntr-o anumit msur proprietile contractile ale miocardului mai
mult dect coninutul colagenic, n timp ce ecoreflectivitatea se coreleaz mai direct cu fibroza cuantificat histologic. Ecoreflectivitatea a artat c constituia tisular a
hipertrofiei ventriculare stngi poate varia i c medicamentele care favorizeaz regresia ei pot s difere n ceea
ce privete reducerea fibrozei219. Acum cea mai precis
metod de evaluare a constituiei esutului cardiac este
reprezentat de rezonana magnetic nuclear, al crei
cost, totui, mpiedic utilizarea sa pe scar larg. De
asemenea, la ora actual sunt cercetai marker-ii componentei colagenice tisulare219, dar acetia sunt doar parial
derivai de la nivelul esutului cardiac.
3.6.2 Vasele sangvine
Sunt disponibile o serie de teste de screening noninvazive pentru a identifica anomaliile structurale i
funcionale ale arterelor mari n hipertensiune. Examenul
ecografic al arterelor carotide cu determinarea grosimii
complexului intim-medie (IMT) sau identificarea existenei plcilor aterosclerotice s-a artat c sunt factori de
predicie att ai accidentului vascular cerebral, ct i ai
infarctului miocardic190-193. Relaia dintre IMT carotidian i evenimentele cardiovasculare este continu, dar
pentru arterele carotide comune un IMT >0,9 mm poate fi
considerat ca valoare estimativ pentru existena unor
anomalii. Este probabil ca examenul ultrasonografic limitat la artera carotid comun (sediu infrecvent de ateroscleroz) s msoare numai hipertrofia vascular, n timp
ce evaluarea aterosclerozei necesit i examenul bifurcaiei i/sau al arterei carotide interne, unde plcile de aterom sunt mai frecvente220-222. Prezena unei plci ateromatoase poate fi identificat prin prezena IMT >1,3 sau
1,5 mm sau a unei creteri focale a grosimii de 0,5 mm
sau de 50% din valoarea IMT nconjurtoare220-222. Exist
dovezi c, la pacienii hipertensivi netratai, fr leziuni
ale organelor int la examinarea de rutin, aceste alterri
sunt frecvente i ca urmare examenul ultrasonografic
carotidian poate adesea detecta leziuni vasculare i poate
stratifica riscul mai precis194. De asemenea, existena
leziunilor arteriale poate fi sugerat de un indice gleznbra <0,9, utiliznd examenul Doppler continuu i un
manometru. Un indice glezn-bra sczut semnaleaz pre-

zena unei afeciuni arteriale periferice i, n general, a

aterosclerozei avansate56, n timp ce msurarea IMT carotidian poate detecta modificri mai precoce220. Cu toate
acestea, un indice glezn-bra redus se coreleaz cu dezvoltarea ulterioar a anginei, infarctului miocardic, insuficienei cardiace, necesitatea by-pass-ului coronarian,
accidentului vascular cerebral, necesitatea interveniei
chirurgicale la nivel carotidian i vascular periferic15,223226
, iar la pacienii cu afectare coronarian multivascular
confer un risc adiional227.
n ultimii 10 ani, s-a acumulat o mare cantitate de date
referitoare la compliana arterelor mari i fenomenul de
reflecie a undei pulsului, care au fost identificate ca cei
mai importani determinani fiziopatologici ai hipertensiunii sistolice izolate si creterii undei pulsului228. Msurarea complianei arteriale prin modificrile diametrului
vascular n relaie cu modificrile tensiunii arteriale este
complex i nepotrivit pentru uzul clinic. Pe de alt
parte, msurarea velocitii undei pulsului carotido-femurale furnizeaz o evaluare non-invaziv amnunit a
complianei arteriale, care este simpl i suficient de riguroas pentru a fi considerat procedeu diagnostic28.
Aceasta deoarece s-a artat c aceast determinare are o
valoare predictiv independent pentru mortalitatea general i morbiditatea cardiovascular, evenimentele coronariene i accidente vasculare cerebrale la pacienii cu
hipertensiune esenial necomplicat54,55,229,230. Dei relaia dintre compliana aortic i evenimentele coronariene
este continu, o valoare prag >12 m/s a fost sugerat ca
valoare estimativ a alterrilor semnificative ale funciei
aortice, la hipertensivii de vrst medie. Dei o utilizare
clinic mai larg a velocitii undei pulsului i msurrii
indicelui de augmentaie poate aduce un plus de precizie
n evaluarea leziunilor arteriale, disponibilitatea acestor
tehnici este limitat la centrele de cercetare.
Aa cum se arat n Tabelul 4, o serie de alte metode
pentru detectarea leziunilor vasculare nu pot fi utilizate
clinic dintr-o multitudine de motive. Creterea raportului
perete/lumen la nivelul arterelor mici poate fi msurat n
esutul subcutanat obinut prin biopsie gluteal. Aceste
determinri pot demonstra modificri precoce n diabet i
hipertensiune231-234 i au valoare predictiv pentru morbiditatea i mortalitatea cardiovascular235, dar invazivitatea
metodei face aceast abordare nepotrivit pentru uzul
general. Creterea coninutului n calciu al arterelor coronare cuantificat prin tomografie computerizat cardiac
de nalt rezoluie a fost, de asemenea, validat prin studii
prospective ca predictor al afeciunilor cardiovasculare236,
dar disponibilitatea sa limitat i costurile ridicate constituie probleme serioase. Disfuncia endotelial este factor
predictiv ntr-o serie de afeciuni cardiovasculare237,238,
dei datele referitoare la hipertensiune sunt nc destul de
srace239. Mai mult, tehnicile disponibile pentru investigarea rspunsului endotelial la diveri stimuli sunt invazive, laborioase i consumatoare de timp. n sfrit, metodele nu sunt nc standardizate i nu exist sigurana c
funcia endotelial evaluat la nivelul unui organ este
reprezentativ pentru alte teritorii vasculare. De aceea,
evaluarea funciei endoteliale nu poate fi considerat util
la ora actual n evaluarea clinic a pacientului hipertensiv. Totui, studiile actuale referitoare la marker-ii circulani ai activitii endoteliale i la progenitorii celulelor
endoteliale sunt promitoare240 i teste sau markeri mai
simpli ai disfunciei endoteliale pot deveni disponibili n
viitor. Aceasta ar putea favoriza evaluarea rolului lor

prognostic pe o scar mai larg i o utilizare clinic mai

rspndit.
3.6.3 Rinichii
Diagnosticul de afectare renal indus de hipertensiune se bazeaz pe descoperirea unei funcii renale reduse i/sau pe detecia excreiei urinare de albumin crescute241. Insuficiena renal este acum clasificat n conformitate cu rata filtrrii glomerulare calculat prin formula MDRD care necesit vrsta, sexul, rasa i valoarea
creatininei serice a pacientului52. Valorile ratei filtrrii
glomerulare sub 60 ml/min/1,73 m2 indic boal renal
cronic stadiul 3, n timp ce valorile sub 30 i 15 ml/
min/1,73m2 indic boal renal cronic stadiul 4 i, respectiv, 5242. Cealalt formul (aa-numita formul
Cockroft-Gault) estimeaz clearance-ul creatininei i se
bazeaz pe vrsta, sexul, greutatea corporal i valoarea
creatininei serice a pacientului51. Aceast formul este
valid n domeniul de valori >60 ml/min, dar supraestimeaz clearance-ul creatininei n boala renal cronic
stadiul 3-5242. Ambele formule sunt de ajutor n detecia
funciei renale uor alterate, n situaia n care valorile
creatininei serice sunt nc n limite normale242. Reducerea ratei filtrrii glomerulare i creterea riscului cardiovascular pot fi, de asemenea, sugerate de nivelurile serice
crescute de cystatin C243.
O uoar cretere a creatininei serice (pn la 20%)
poate apare uneori la iniierea sau modificarea terapiei
antihipertensive, dar aceasta nu trebuie considerat ca
semn al deteriorrii renale progresive. Hiperuricemia este
frecvent ntlnit la hipertensivii netratai (n special n
pre-eclampsie) i s-a artat c se coreleaz cu un debit
renal sczut i cu prezena nefrosclerozei244.
n timp ce concentraia creatininei serice crescut sau
rata filtrrii glomerulare estimat sczut (sau clearanceul creatininei) arat o rat a filtrrii glomerulare redus,
creterea excreiei urinare de albumin sau proteine arat
o alterare a barierei de filtrare glomerular. S-a artat c
microalbuminuria (Tabelul 2) este predictor al dezvoltrii
nefropatiei diabetice n diabetul de tip 1 i 2245, n timp
ce prezena proteinuriei indic n general existena leziunilor parenchimatoase renale constituite246. Att la pacienii hipertensivi diabetici, ct i la cei non-diabetici,
microalbuminuria, chiar sub valorile prag utilizate n
prezent247, s-a artat c este predictor al evenimentelor
cardiovasculare178-186,248 i a fost raportat n cteva
studii o relaie continu ntre mortalitatea cardiovascular
i non-cardiovascular i raportul proteine urinare/creatinin 3,9 mg/g la brbai i 7,5 mg/g la femei185,186. De
aceea, termenul de microalbuminurie poate induce n
eroare (pentru c sugereaz n mod fals o leziune minor)
i ar trebui nlocuit cu cel de grad sczut de albuminurie248. Microalbuminuria poate fi msurat din spoturi
urinare (probele urinare pe 24 ore sau cele nocturne trebuie descurajate datorit lipsei de acuratee), prin raportarea concentraiei albuminei urinare la concentraia
creatininei urinare242. Testele tip dipstick clasice detecteaz albuminuria peste 300 mg/g creatinin iar testul
dipstick pentru microalbuminurie la valori de peste 30
mg/g creatinin. Teste dipstick sensibile pentru domenii
mai joase ale albuminuriei sunt n cercetare.
n concluzie, identificarea alterrii funciei renale la
un pacient hipertensiv, exprimat prin oricare dintre anomaliile menionate mai sus, este frecvent i constituie un
foarte puternic predictor al evenimentelor cardiovasculare

ulterioare i al decesului, chiar la pacienii tratai179,249-253.

De aceea, se recomand estimarea ratei filtrrii glomerulare i identificarea prezenei proteinuriei (prin metoda
dipstick) la toi pacienii hipertensivi. La pacienii cu test
dipstick negativ, albuminuria de grad sczut ar trebui, de
asemenea, s fie determinat n urin, utiliznd una dintre
metodele validate, cel puin de dou ori cu ocazii diferite.
Albuminuria ar trebui corelat cu excreia urinar a
creatininei, cu aplicarea criteriilor specifice n funcie de
sexul pacientului.
3.6.4 Examenul fund de ochi
Spre deosebire de anii 30, cnd Keith, Wagener i
Barker au clasificat modificrile retiniene hipertensive n
4 stadii254, astzi, majoritatea pacienilor hipertensivi se
prezint precoce la medic, iar hemoragiile i exudatele
(stadiul 3), ca s nu mai vorbim de edemul papilar (stadiul 4), sunt observate foarte rar. Dimpotriv, modificrile retiniene din stadiul 1 (ngustarea arteriolar focal
sau difuz) i stadiul 2 (nipping arterio-venos devierea venelor la intersecia cu arterele) sunt mult mai frecvent raportate, comparativ cu markerii leziunilor de organ
cu semnificaie clinic dovedit (hipertrofia ventricular
stng, plcile aterosclerotice carotidiene i microalbuminuria)255, dar capacitatea acestor grade mai uoare de
retinopatie de a fi folosite pentru evaluarea prognosticului
a fost pus n discuie255-257. Aceasta deoarece aceste
modificri par s fie alterri arteriolare nespecifice, cu
excepia pacienilor tineri, la care orice modificare a
retinei normale ar trebui s fie ngrijortoare. Spre deosebire de aceasta, modificrile retiniene din stadiile 3 i 4
se asociaz cu un risc crescut de evenimente cardiovasculare258,259. Au fost studiate o serie de metode mai
selective pentru a obiectiva leziunile oculare n hipertensiune260. De exemplu, fotografiile digitale retiniene pot fi
analizate printr-un program semiautomat pentru a cuantifica caracteristicile geometrice i topografice ale arborelui arteriolar i venular. Aceast metod a identificat
alterrile topografice ale vascularizaiei retiniene legate
de hipertensiune261 i a artat c ngustarea arteriolelor i
venulelor retiniene poate preceda dezvoltarea hipertensiunii262,263. Totui, utilizarea acestei metode este nc
limitat n principal la cercetare.
3.6.5 Creierul
La pacienii care au prezentat un accident vascular
cerebral, tehnicile imagistice permit mbuntirea diagnosticului privind existena, tipul i localizarea unei anumite leziuni264,265. Tomografia computerizata cranian
(CT) reprezint procedeul standard pentru diagnosticul
unui accident vascular cerebral dar, cu excepia recunoaterii prompte a hemoragiei intracraniene, CT este nlocuit
progresiv de rezonanta magnetica nucleara (RMN). RMN
bazat pe difuziune poate identifica leziunea ischemic n
cteva minute dup ocluzia arterial. Mai mult dect att,
RMN, n special secvenele FLAIR (fluid attenuated
inversion recovery), este superior fa de CT n identificarea infarctelor cerebrale silenioase, marea majoritate
a acestora fiind mici i profunde (infarcte lacunare).
Cteva studii au artat c infarctele cerebrale mici
silenioase, microhemoragiile i leziunile substanei albe
detectate prin RMN nu sunt rare n populaia general266,267, i c prevalena lor crete cu vrsta i prezena
hipertensiunii i se asociaz cu un risc crescut de accident
vascular cerebral, alterri cognitive i demen267-269. Pro-

blemele legate de disponibilitate i costuri nu permit utilizarea larg a RMN n evaluarea hipertensivilor vrstnici,
dar infarctele cerebrale silenioase ar trebui cutate la toi
hipertensivii cu tulburri neurologice i, n special, cu
tulburri de memorie. Deoarece tulburrile cognitive la
vrstnici sunt, cel puin parial, legate de hipertensiune270272
, teste adecvate de evaluare cognitiv ar trebui utilizate
n evaluarea clinic a hipertensivului vrstnic.

4. Dovezi privind managementul

terapeutic al hipertensiunii arteriale
4.1 Introducere
Recomandrile privind tratamentul hipertensiunii
arteriale sunt precedate de cteva consideraii privind
puterea dovezilor disponibile despre beneficiile asociate
tratamentului antihipertensiv, precum i beneficiile comparative ale diferitelor clase de medicamente. Exist un
consens c studiile mari randomzate care msoar evenimentele fatale i non-fatale reprezint cea mai puternic
dovad disponibil. Totui, se recunoate i faptul c
studiile randomizate bazate pe evenimente au limitele
lor3,272,274.
Printre acestea se numar necesitatea de a selecta
pacieni vrstnici sau ali pacieni cu risc crescut pentru a
mri numrul de evenimente adunate i a crete, astfel,
puterea studiului, ceea ce nseamn c populaia de
pacieni tineri, fr complicaii, cu risc sczut, este rareori
reprezentat, existnd n consecin puine informaii
disponibile direct despre beneficiile tratamentului la o
populaie larg de hipertensivi. Mai mult dect att, programele terapeutice ale studiilor deseori difer de practica
terapeutic obinuit, deoarece medicamentele sunt randomizat alocate la nceputul studiului i sunt continuate
chiar n absena unui efect hipotensor, n timp ce n practic doctorii nu continu s prescrie un medicament
ineficient; astfel, n studii, dar nu i n practic, beneficiile aprute la subiecii responsivi atribuite tratamentului
sunt micorate de lipsa beneficiilor la subiecii non-responsivi.
Poate cea mai important limitare a studiilor este
durata scurt a acestora (n majoritatea cazurilor 4-5 ani),
n timp ce sperana de via, i n spe durata tratamentului ateptat, este, n mod real, pentru hipertensivii de
vrsta medie, de 20-30 ani. Beneficiile terapeutice pe termen lung, precum i diferenele ntre beneficii ntre
diferite clase de medicamente au fost recent investigate
prelungind observaia pacienilor dup sfritul studiului275,276, dar aceasta se poate face doar ntr-o manier
necontrolat, ceea ce limiteaz valoarea acestor rezultate.
O abordare suplimentar a evalurii beneficiilor unor
tratamente este utilizarea unor obiective intermediare,
cum este disfuncia subclinic de organ. Dovezile din studii utiliznd asemenea obiective nu au aceeai greutate ca
cele bazate pe obiective grele (infarct miocardic fatal
sau non-fatal, accident vascular cerebral, mortalitate de
toate cauzele sau cardiovascular). Totui, exist multe
dovezi care demonstreaz c anumite msurtori ale disfunciei subclinice de organ au valoare predictiv puternic pentru evenimente ulterioare fatale sau non-fatale i
c modificri induse de tratament asupra proteinuriei sau
hipertrofiei ventriculare stngi evaluate ecografic sau
electrocardiografic sunt predictive pentru reducerea
evenimentelor grele (vezi Capitolele 3.6 i 4.5). Aceste

observaii, precum i simpla consideraie c evenimentele

nu pot apare ntr-un sistem cardiovascular sntos, ci sunt
ntotdeauna precedate de alterri n structura sau funcia
organului, face ca aceast abordare s fie valoroas, iar
informaiile din studii utiliznd ca obiectiv afectarea
organelor int s fie luate n considerare. Similar, o abordare valoroas cu scopul de a extinde dovezile beneficiului tratamentului pe o scal mai mare de timp, este de
a utiliza ca obiectiv incidena agravrilor bolilor, cu un
impact prognostic negativ dovedit, precum diabetul
zaharat, dezordinile metabolice i boala renal n stadiul
terminal. Boala renal n stadiul terminal este asociat cu
o cretere important a riscului cardiovascular186,277 i a
fost utilizat ca endpoint n cteva studii terapeutice. Diabetul nou instalat a fost de asemenea utilizat ca obiectiv
intermediar, iar valoarea sa predictiv este discutat n
amnunt n Capitolul 4.5.5.
n final, de cte ori este util, informaiile furnizate de
ctre metaanalize au fost analizate cu atenie, dei metaanalizele nu au fost considerate neaprat ca reprezentnd
nivelul cel mai de sus al dovezilor. Dei metaanalizele au
o putere statistic mai mare dect studiile individuale i
pot furniza msuri medii ale efectelor terapeutice, ele au
i cteva limitri. Prin definiie, ele sunt analize post-hoc,
alegerea studiilor ce sunt incluse este adesea arbitrar,
studiile incluse sunt deseori neomogene, cu diferene ce
nu ntotdeauna ar putea fi estimate de ctre testele statistice. De aceea, metaanalizele au fost privite critic, ca de
altfel i alte surse de informaii.

4.2 Studii bazate pe eveniment care compar

tratamentul activ cu placebo
Studiile randomizate placebo-control, investignd beneficiile scderii tensiunii arteriale, au fost numeroase i
au avut rezultate inechivoce278-291. Ele au fost incluse n
cteva metaanalize ce au determinat acumularea unui
numr foarte mare de pacieni10,292-299. Rezultatele pot fi
rezumate n felul urmtor: 1) tratamentul antihipertensiv
determin o reducere semnificativ a mortalitii i morbiditii cardiovasculare, cu un efect semnificativ mai mic
pe mortalitatea de toate cauzele; 2) beneficiul este nregistrat de asemenea i la vrste naintate, inclusiv la pacienii cu hipertensiune sistolic izolat; 3) reducerea
proporional a riscului cardiovascular este similar la
barbai i femei, iar tratamentul are efecte benefice pe
populaiile caucaziene, asiatice i negre, sugernd un
efect pe grupuri etnice variabile; 4) analiznd evenimentele principale, tratamentul antihipertensiv s-a asociat cu
o reducere major a riscului de accident vascular cerebral
fatal sau non-fatal (aproximativ 30-40%), dar i evenimentele coronariene au fost reduse, la un nivel mai mic
(aprox 20%). n sfrit, tratamentul pare s determine o
reducere semnificativ a incidenei insuficienei cardiace.
Metaanalizele studiilor placebo-controlate s-au adresat i efectelor terapeutice determinate de diferite medicamente, dei comparaiile sunt dificile, ntruct diferenele de tensiune arterial ntre grupul placebo i cel cu
tratament activ a diferit ntre diversele studii. Totui,
rezultatele globale au artat un efect benefic pe mortalitatea i morbiditatea cardiovascular, precum i pe evenimente specifice, atunci cnd un diuretic tiazidic sau un
beta-blocant au fost utilizate ca prim terapie. Efecte
benefice, totui, au fost ntregistrate i la iniierea tratamentului cu blocante ale canalelor de calciu sau cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei292,293.

Demonstrarea unor efecte benefice ale scderii valorilor tensiunii arteriale au fcut inacceptabile din punct de
vedere etic continuarea studiilor placebo-control, n al
cror design intr un grup placebo netratat. Din acest
motiv, mai multe studii recente au comparat un anumit
medicament cu un grup placebo aflat n tratament antihipertensiv cu alte clase de antihipertensive. Acest lucru a
adus dovezi suplimentare asupra beneficiului diverselorr
medicamente antihipertensive, dovedind i faptul c beneficiile pot fi substaniale chiar i cnd reducerea tensiunii arteriale este mic i valoarea iniial a tensiunii
arteriale este sub valoarea tradiional considerat ca definind hipertensiunea arterial. n studiul HOPE, la pacienii cu risc cardiovascular nalt (n special datorit istoricului de infarct miocardic) i cu terapie medicamentoas
multipl, administrarea de ramipril a determinat o scdere
modest a tensiunii arteriale (de aproximativ 3 mmHg a
tensiunii arteriale sistolice) i o reducere clar (-22%) a
incidenei evenimentelor cardiovasculare prin comparaie
cu grupul placebo300. n studiul FEVER, antagonistul de
calciu felodipin a fost comparat cu placebo la pacieni
hipertensivi cu risc moderat, a cror tensiune arterial a
fost cobort sub 160/90 mmHg prin tratamentul de
fond301. n grupul cu felodipin tensiunea arterial a atins
valori uor mai joase dect n grupul placebo (-3,5/-1,5
mmHg), iar incidena tuturor evenimentelor cardiovasculare a fost semnificativ redus cu aproximativ 28%. n
studiul EUROPA302, la pacieni cu boal coronarian (i
deci cu medicaie de baz multipl), scderea tensiunii
arteriale (-5/-2 mmHg) de ctre inhibitorul enzimei de
conversie (perindopril, cu posibila adugare de indapamid) a fost acompaniat de efecte cardiovasculare benefice
fa de placebo, independent de valoarea de baz a tensiunii arteriale. n studiul ACTION pe pacieni cu angin
pectoral, o modest scdere a tensiunii arteriale, obinut
prin adugarea de nifedipin cu eliberare prelungit peste
restul medicaiei, a redus incidena evenimentelor cardiovasculare comparativ cu placebo, dei doar n subgrupul
cu hipertensiune bazal303,304. O reducere a evenimentelor
cardiovasculare a fost observat i n studiul CAMELOT,
efectuat pe pacieni coronarieni tratai, la care adugarea
de amlodipin a redus tensiunea arterial cu civa mm
Hg n comparaie cu placebo305. Surprinztor, un alt
studiu pe pacieni coronarieni cu diferene tensionale
similare, n care un alt inhibitor al enzimei de conversie a
fost comparat cu placebo, nu a fost capabil s arate vreun
beneficiu306.
O abordare similar a fost utilizat pentru a studia noi
medicamente, ca antagonitii receptorilor de angiotensin. n studiul SCOPE307 la pacieni hipertensivi vrstnici (peste 70 de ani), antagonistul receptorilor de angiotensin candesartan, deseori administrat asociat la un diuretic, a redus modest tensiunea arterial fa de placebo,
administrat de asemenea peste un diuretic (diferena de
3,2/1,6 mmHg), dar cu o reducere semnificativ concomitent a accidentului vascular cerebral non-fatal. n studiile
RENAAL i IDNT pe pacieni hipertensivi cu diabet
zaharat i nefropatie, adugarea de antagonisti de receptori de angiotensin, losartan308 i irbesartan309 peste o terapie antihipertensiv multipl a ncetinit progresia bolii
renale (obiectivul primar), fr s arate un beneficiu
semnificativ pe obiectivele cardiovasculare secundare,
pentru a cror evaluare, totui, studiile nu au fost suficient
de puternice. Totui, cnd aceste dou studii au fost
combinate ntr-o metaanaliz, o reducere semnificativ a

morbiditii cardiovasculare a fost identificat n grupul

tratat cu antagoniti ai receptorilor de angiotensin310.
Astfel, se poate concluziona c reducerea tensiunii de
ctre receptorii de angiotensina este de asemenea benefic.

4.3 Studii bazate pe eveniment comparnd

scderea
tensional mai mult sau mai puin intens
Majoritatea informaiilor disponibile nc se bazeaz
pe cel mai mare studiu de acest tip, studiul HOT311, dar
date adiionale din studii mai mici, majoritatea pe pacieni
diabetici, sunt de asemenea disponibile. Datele din 5
studii pe aproximativ 22.000 de pacieni au fost incluse n
metaanaliza BPLTT (trialurile de tratament privind scderea tensiunii arteriale)292,296, rezultatele arat-nd beneficii semnificative din reducerea mai intens a tensiunii
arteriale, mai ales asupra evenimentelor cardiovasculare
majore i a accidentului vascular cerebral, i n mod deosebit la pacienii diabetici. Informaii suplimentare au
provenit din studii recente placebo-control (vezi mai sus),
n care grupul placebo a primit oarecum o terapie antihipertensiv mai puin intens. n final, dovezi indirecte au
fost oferite i de studii precum HDFP312, care au comparat regimuri de tratamente active de intensitate diferit i
care nu au atins valori tensionale echivalente n cele doua
brae. Aproape invariabil, o scdere mai mare a tensiunii
arteriale a fost acompaniat i de un trend de scdere a
accidentelor vasculare cerebrale (vezi Capitolul 4.4.).

4.4 Studii bazate pe eveniment ce compar

diferite tratamente active
Dup publicarea Ghidului ESH/ESC 2003, un numr
mare de metaanalize comparnd regimurile active220,222,
313-327
au fost publicate de colaborarea BPLTT292. Am
luat aceste metanalize ca baz pentru discuiile urmtoare. Totui, am discutat de asemenea i rezultatele studiilor
mai recente care nu au fost incluse n metaanalizele
BPLTT i am analizat critic unele probleme inerente din
aceste studii i din diferitele tipuri de analize328,329.
ntradevr, aceste studii furnizeaz informaii importante asupra eficacitii relative a diverse clase de medicamente antihipertensive, dar interpretarea lor este
deseori dificil datorit imposibilitii de a atinge valori
tensionale comparabile cu diferite regimuri de tratament.
Dei diferenele tensionale sunt de obicei mici, chiar i
aceste diferene mici pot fi acompaniate de diferene mari
n ceea ce privete evenimentele ulterioare273,274, iar ajustrile statistice reprezint o modalitate imperfect de a
minimaliza efectul incapacitii de a atinge cerinele protocolului. Analizele de meta-regresie pot furniza informaii ce iau n considerare diferenele n efectele tensiunii
arteriale, dac se ntelege c omogenitatea studiilor incluse ntr-o metaregresie este chiar mai sczut dect omogenitatea clasicelor metaanalize. n plus, studiile comparnd diveri ageni terapeutici compar astzi regimuri
iniiate doar cu ageni diferii, n timp ce majoritatea
subiecilor randomizai sfresc pe terapii de combinaie
incluznd ageni similar distribuii ca n grupurile de
comparaie.
4.4.1 Antagoniti de calciu versus diuretice tiazidice i beta-blocante

O metaanaliz recent a 9 studii comparnd antagonitii de calciu cu medicamentele tradiionale a fost efectuat utiliznd datele a peste 68.000 de pacieni292. Pentru
reduceri ale tensiunii arteriale similare sau doar cu mici
diferene ntre grupuri, odd ratio, exprimnd potenialul
beneficiu al antagonitilor de calciu asupra medicamentelor convenionale, a fost unitar, fr a se nregistra diferene semnificative privind mortalitatea total, mortalitatea cardiovascular, toate evenimentele cardiovasculare
i infarctul miocardic. Antagonitii de calciu au dovedit o
uoar protecie contra accidentului vascular cerebral, dar
au demonstrat o abilitate mai redus, comparativ cu medicaia convenional, n a proteja contra creterii incidenei
insuficienei cardiace. Rezultatele au fost similare la
pacienii diabetici i non-diabetici cnd acetia au fost
analizai separat296. Studiul ASCOT a furnizat recent noi
informaii asupra eficacitii comparative a tratamentului
iniializat cu antagonist de calciu (amlodipina) sau medicamente convenionale330. Studiul INVEST, neinclus n
metaanaliz, a artat de asemenea incidene egale ale
evenimentelor cardiovasculare la pacienii cu boal
coronarian ischemic, la care tratamentul a fost nceput
cu un antagonist de calciu (verapamil, deseori combinat
cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei)
sau cu un beta-blocant (atenolol, deseori combinat cu un
diuretic)331. Tratamentul bazat pe amlodipin a determinat o uoar reducere a tensiunii arteriale fa de grupul control, acompaniat de o reducere semnificativ a
accidentului vascular cerebral, a mortalitii cardiovasculare i de toate cauzele. Ca n majoritatea studiilor, majoritatea pacienilor din trialul ASCOT au primit terapie
combinat (antagonist de calciu cu IEC versus beta-blocant cu diuretic tiazidic).
4.4.2 Inhibitori ai enzimei de convesie a angiotensinei versus diuretice tiazidice i beta-blocante
Analiza BPLTT a inclus 6 studii cu un numr total de
47.000 de pacieni randomizai, la care s-au comparat
inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IEC) cu
diureticele i beta-blocante292. Odd ratio finale ce exprim
posibilele beneficii ale IEC versus tratament convenional
au fost foarte aproape de 1 i nu s-au gsit diferene
semnificative privind mortalitatea total, evenimentele
cardiovasculare totale, mortalitatea cardiovascular i
boala coronarian ischemic. Totui, au existat tendine
nesemnificative privind o protecie mai puin eficient a
IEC fa de insuficiena cardiac congestiv i accidentul
vascular cerebral. Diferene nesemnificative ale odd ratio
pentru evenimentele cardiovasculare totale sau specifice
au fost de asemenea raportate de metaanaliza care a examinat separat pacienii diabetici de cei non-diabetici296.
Trebuie menionat c studiile care au comparat IEC cu
diureticele nu au furnizat ntotdeauna rezultate pe de-a
ntregul consistente. n cel de-al doilea studiu australian
privind tensiunea arterial327, pacienii hipertensivi randomizai pentru a primi un IEC au avut un numr redus de
evenimente cardiovasculare n comparaie cu cei randomizai pe diuretice tiazidice, dei diferena a fost mic,
evident doar la brbai i semnificativ doar cnd i evenimentele recurente au fost incluse. n studiul
ALLHAT322, dimpotriv, pacienii hipertensivi tratai cu
diureticul chlorthalidona au avut inciden similar a bolii
coronariene ischemice (obiectiv primar) comparativ cu
pacienii randomizai s primeasc IEC lisinopril, dar
insuficiena cardiac i accidentul vascular cerebral au

fost semnificativ sczute n grupul tratat cu diuretice

(care a avut de asemenea o reducere mai mare a tensiunii
arteriale).
4.4.3 Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei versus blocante ale canalelor de calciu
Comparaia acestor dou clase de medicamente
efectuat n metaanaliza BPLTT se bazeaz pe un numr
total de aproape 26.000 de pacieni n 6 studii292. Rezultatele arat odd ratio ce exprim beneficiile relative ale
celor dou regimuri aproape de unitate i un numr
nesemnificativ diferit de evenimente coronariene totale,
mortalitate cardiovascular, mortalitate total i boal
coronarian ischemic. Protecia mpotriva accidentelor
vasculare cerebrale a fost pe de alt parte semnificativ
mai mare la antagonitii de calciu, n timp ce protecia
fa de insuficiena cardiac a fost mai eficient cu IEC.
4.4.4 Antagoniti ai receptorilor de angiotensin
versus alte medicamente
Cinci studii au comparat antagonitii receptorilor de
angiotensin cu alte medicamente antihipertensive. Comparatorii diferii utilizai fac metanaaliza acestor studii
dificil. n studiul LIFE332, pe mai mult de 9000 pacieni
hipertensivi cu criterii electrocardiografice de hipertrofie
ventricular stng, tensiunea arterial medie a fost
redus n acelai grad n grupul tratat iniial cu losartan
sau cu beta-blocantul atenolol. Dup aproximativ 5 ani de
urmrire, pacienii tratai cu losartan au artat o reducere
semnificativ de 13% a evenimentelor cardiovasculare
majore (obiectivul primar), fr diferen n incidena
infarctului miocardic sau cu 25% diferen n incidena
accidentului vascular cerebral. O reducere semnificativ a
accidentului vascular cerebral non-fatal (dei acesta nu a
constituit obiectivul primar al studiului) s-a nregistrat i
la pacienii vrstnici din studiul SCOPE, la care candesartanul a sczut tensiunea arterial puin mai mult dect
placebo i tratamentele uzuale307. n studiul MOSES333 pe
aproximativ 1500 pacieni hipertensivi cu un eveniment
cerebrovascular anterior, comparaia a fost fcut ntre
tratament iniiat cu eprosartan i antagonistul de calciu
nitrendipina. n timpul unei urmriri medii de 2,5 ani,
pentru o scdere similar a valorilor tensiunii arteriale, sau nregistrat semnificativ mai puine evenimente cardiovasculare la pacienii tratai cu eprosartan, n timp ce
incidena accidentului vascular cerebral a fost sczut
doar dac au fost luate n considerare i recurenele de
accident vascular cerebral. n studiul JIKEY HEART334
pe mai mult de 3000 de pacieni hipertensivi japonezi cu
risc crescut datorit concomitenei bolii coronariene
ischemice, insuficienei cardiace, diabetului sau multiplilor factori de risc, adugarea de valsartan a redus tensiunea de la 139/81 mmHg la 132/78 mmHg. Dup o
perioad de tratament de 3 ani aceast scdere a tensiunii
arteriale a fost acompaniat de o marcat scdere a incidenei accidentului vascular cerebral (40%) n comparaie
cu grupul la care s-a obinut o tensiune arterial doar
puin mai mare (132/78 mmHg) prin adugarea altor
medicamente la antagonitii receptorilor de angiotensin.
n sfrit, n studiul VALUE335 mai mult de 15.000 de
pacieni hipertensivi cu risc crescut au fost randomizai
pentru a primi tratament cu valsartan versus antagonist de
calciu amlodipin. Dup 5 ani de urmrire pacienii tratai
cu amlodipin au avut o scdere uoar a tensiunii arteriale, mai mare dect pacienii tratai cu valsartan.

Incidena deceselor i evenimentelor cardiace (principalul obiectiv) nu a diferit semnificativ ntre cele dou
grupuri, dar a existat o reducere semnificativ a infarctului miocardic i o tendin nesemnificativ de scdere a
incidenei accidentului vascular cerebral n grupul cu
amlodipin; pe de alta parte, riscul de insuficien cardiac a artat o tendin n favoarea tratamentului cu valsartan. Datele au mai artat c beneficiul antagonitilor de
receptori de angiotensin asupra preveniei apariiei insuficienei cardiace este n mod particular mai mare la
pacienii diabetici, dar numrul acestor observaii este
nc mic296.
Au fost fcute recent afirmaii asupra faptului c antagonitii receptorilor de angiotensin ar determina o
protecie mai redus privind apariia infarctului miocardic
fa de alte medicamente antihipertensive336. Totui,
aceste date nu au fost confirmate de o metaanaliz
complex publicat recent, care arat o inciden a infarctului miocardic similar cu cea aprnd n cazul tratamentului cu alte medicamente337,338. Comparaii directe
ntre efectele benefice globale i specifice ale antagonitilor receptorilor de angiotensin i IEC (clase ce se opun
specific influenelor cardiovasculare ale sistemului renin-angiotensin) nu sunt disponibile n hipertensiunea
arterial; aceasta face ca rezultatele studiului
ONTARGET pe pacieni hipertensivi sau normotensivi
cu risc crescut, randomizai pentru a primi ramipril sau
telmisartan, s fie de maxim important339. Studii
comparative randomizate n insuficiena cardiac, sau la
pacienii cu disfuncie ventricular stng post-infarct
miocardic, nu au artat diferene semnificative ntre pacienii tratai cu IEC sau antagoniti ai receptorilor de
angiotensin, n ceea ce privete incidena accidentului
cerebral vascular, a insuficienei cardiace i a evenimentelor coronariene majore340-342. O meta-regresie recent
efectuat de BPLTT indic c antagonitii de receptori de
angiotensin au acelai efect benefic dependent de tensiunea arterial ca i IEC, dei acetia din urm pot exercita i un efect benefic mic independent de tensiunea arterial329.
4.4.5 Studii cu beta-blocante
Beneficiul beta-blocantelor comparativ cu alte clase
de ageni antihipertensivi a fost pus recent la ndoial de
ctre rezultatele a dou studii randomizate mari, studiul
LIFE332 i studiul ASCOT330, amndou artnd superioritatea antagonistului de receptori de angiotensin, respectiv a antagonistului de calciu, fa de beta-blocante, n
ceea ce privete prevenia accidentului vascular cerebral
(LIFE) sau a accidentului vascular cerebral i mortalitii
(ASCOT). Aceste dou studii mari au influenat semnificativ o metaanaliz recent343 care a concluzionat c iniierea terapiei cu beta-blocante este inferioar altor medicamente pentru prevenia accidentului vascular cerebral,
dar nu i n prevenia infarctului miocardic sau n reducerea mortalitii. Pe baza unei metaanalize similare,
Institutul Naional de Sntate i Excelen Clinic din
Marea Britanie (NICE) a recomandat utilizarea betablocantelor doar ca a patra linie de medicaie antihipertensiv344. Aceste concluzii trebuie evaluate cu grij i cu
o gndire critic. Ambele studii LIFE i ASCOT au fost
caracterizate printr-o utilizare rapid de la iniirea studiului a terapiei combinate, astfel c marea majoritate a
pacienilor randomizai pe beta-blocante au primit de fapt
o combinaie beta-blocant diuretic tiazidic. O combi-

naie asemntoare de tratament a fost utilizat n grupul

de tratament cu chlorthalidon din studiul ALLHAT322,
care a euat n a dovedi inferioritatea acestei combinaii,
chiar i n prevenia accidentului vascular cerebral. De
asemenea, n studiul INVEST331, o strategie de tratament
bazat pe administrarea iniial a unui beta-blocant, urmat
de adugarea, la majoritatea pacienilor, a unui diuretic
tiazidic, a fost acompaniat de o inciden a evenimentelor cardiovasculare globale i specifice similar cu grupul a crei terapie a fost iniiat cu antagonistul de calciu
verapamil i la care s-a adugat IEC trandolapril. n
sfrit, o metanaaliz recent a artat c, n comparaie cu
placebo, terapia bazat pe beta-blocante a redus ntr-adevr semnificativ accidentul vascular cerebral297. Aceasta
sugereaz c cel puin o parte din ferioritatea combinaiei
beta-blocant diuretic tiazidic raportat de studiul
ASCOT s-ar putea datora unei reduceri mai mici a tensiunii arteriale330, i n special a tensiunii arteriale centrale166, ce a aprut n acest studiu cu acest regim terapeutic.
Combinaii beta-blocant diuretic tiazidic au fost n
plus asociate cu tulburri metabolice i incidena crescut
a diabetului nou descoperit (vezi Capitolul 4.5.5) i ar
putea avea contraindicaii specifice la pacieni predispui
la diabet. n orice caz, metaanaliza mai sus citat a studiilor cu tratament iniial cu beta-blocant297,343 a ilustrat
dificultile inerente din multe studii recente, n care
combinaiile de medicamente fac dificil atribuirea efectelor benefice sau duntoare uneia dintre componentele
combinaiei.
4.4.6 Concluzii
Studiile comparative randomizate au artat c pentru
reduceri similare ale tensiunii arteriale, diferenele ntre
diferite clase de medicamente privind incidenele mortalitii i morbiditilor cardiovasculare sunt mici, ntrind
astfel concluzia c beneficiile lor se datoreaz n primul
rnd reducerii tensiunii arteriale per se. Datorit nefericitei incapaciti a unora dintre studii de a atinge valori
similare ale tensiunii arteriale ntre cele dou brae de tratament activ, au aprut repercursiuni asupra metaregresiilor n care diferenele de tensiune arterial au fost
luate n considerare. n ciuda unor limitri determinate de
acest tip de abordare, dup cum a fost menionat anterior,
toate meta-regresiile recente292,328,329 au subliniat rolul
important al scderii tensiunii arteriale asupra incidenei
tuturor evenimentelor specifice, cu excepia insuficienei
cardiace: pentru fiecare scdere a tensiunii arteriale cu 10
mmHg, indiferent de medicamentul utilizat, att accidentul vascular cerebral, ct i evenimentele coronariene
sunt marcat reduse328,329. Aceste meta-regresii au sugerat
de asemenea c anumii ageni terapeutici pot exercita un
efect benefic specific independent de tensiunea arterial
(o reducere a evenimentelor chiar i fr o diferen ntre
valorile tensionale): antagonitii de calciu asupra accidentului vascular cerebral, iar IEC asupra evenimentelor
coronariene. Acest efect, totui, este evident mult mai mic
(5-10%) dect efectul dominant protectiv exercitat de
scderea tensiunii arteriale. Pe de alt parte, studii individuale i meta-analizele lor292,296 sunt n general concordante n a raporta o protecie mai sczut a antagonitilor
de calciu, fa de diuretice beta-blocante, IEC i antagoniti ai receptorilor de angiotensin, n prevenia apariiei
insuficienei cardiace, independent de posibilele diferene
n tensiunea arterial n funcie de tratament. S-a remarcat

c instalarea insuficienei cardiace este deseori un diagnostic dificil, diagnostic ce poate fi confundat cu edemele
gambiere dependente de vasodilataie. Medicamente ca
diureticele pot s nu previn instalarea insuficienei cardiace, ci doar s-i ascund simptomele3,345,346. Aceste
observaii au determinat ca studii mai recente, precum
VALUE335, s considere doar spitalizrile pentru insuficiena cardiac ca un obiectiv potrivit, aducnd astfel dovezi mai convingtoare asupra efectelor protective limitate ale antagonitilor de calciu comparativ cu antagonitii de receptori de angiotensin asupra apariiei acestei
condiii clinice. Este rezonabil supoziia ca, n prevenia
insuficienei cardiace, efectele humorale, diferit influenate de medicamentele antihipertensive, pot juca un rol direct relevant. Chiar i n aceste circumstane, totui, scderea tensiunii arteriale rmne probabil de importan
esenial, pentru ca la pacienii hipertensivi i coronarieni
din studiul ACTION o reducere a tensiunii arteriale de
14,6/7,6 mmHg n grupul randomizat s primeasc nifedipin cu eliberare prelungit a fost asociat cu o reducere de 38% a incidenei insuficienei cardiace ce necesit
spitalizare fa de grupul placebo304.

4.5 Studii randomizate bazate pe obiective

intermediare
Posibilitatea unor diferene relevante clinic ntre efectele benefice ale variatelor clase de antihipertensive nu ar
trebui explorat doar pe studii bazate pe evenimente cardiovasculare majore. Afectarea subclinic a organelor
apare mult mai devreme dect astfel de evenimente, ntrun continuum al bolilor cardiovasculare, i poate fi mai
susceptibil la aciuni specifice, difereniale, ale claselor
de medicamente antihipertensive274. Din aceast cauz,
studiile randomizate utiliznd ca obiectiv afectarea organelor int sunt de asemenea discutate.
4.5.1 Inima
Multe studii au continuat s testeze efectele diferitelor
medicamente antihipertensive pe hipertrofia ventricular
stng asociat hipertensiunii arteriale, n general evaluat prin msurarea ecocardiografic a masei ventriculului stng, dar doar puine dintre aceste studii au folosit
criterii suficient de stricte pentru a oferi informaii pe care
s te poi baza. ntruct studiile pe pacienii cu hipertensiune arterial i hipertrofie ventricular stng nu pot fi
placebo-controlate, ci trebuie s compare medicamente
active, 1) un numr mare de pacieni trebuie inclui pentru a avea suficient putere n a detecta diferenele probabil mici ntre cele dou tipuri de tratamente, 2) durata tratamentului trebuie s fie de cel puin 9-12 luni, 3) tensiunea arterial trebuie s fie egal redus de cele dou
tratamente comparate i 4) precauii speciale trebuie luate
pentru a evita regresia ctre medie i erorile de citire dac
secvena de ecocardiografii nu este fcut orb347,348. Datorit limitrilor multor astfel de studii, metaanalizele nu
pot oferi dovezi indiscutabile ale avantajelor unor clase
de medicamente specifice349.
Informaii mai adecvate sunt oferite de un mare numr
de studii mari, cu design adecvat. Trei dintre aceste studii350-352 au artat o regresie egal a masei ventriculului
stng cu IEC (lisinopril, enalapril i respectiv fosinopril)
i antagoniti de calciu (amlodipina, nifedipina i, respectiv, amlodipina); un studiu a artat regresie egal a hipertrofiei ventriculare stngi de ctre antagonistul receptorului de angiotensin (candesartan) i IEC (enalapril); i

un alt studiu a artat regresie egal a masei VS de ctre

un antagonist de calciu (lacidipina) i un beta-blocant
(atenolol). Cteva studii354-356 au artat n mod repetat o
regresie mai mare a hipertrofiei ventriculare stngi cu
antagonitii receptorilor de angiotensin (valsartan, irbesartan i, respectiv, losartan) dect cu un beta-blocant
(atenolol n toate studiile), iar aceast concluzie a fost
ntrit de substudiul ecocardiografic LIFE (pe 960 de pacieni) care a confirmat o reducere semnificativ mai mare
a hipertrofiei ventriculare stngi de ctre losartan fa de
atenolol357. Alte dou studii mari au comparat combinaia
fix IEC diuretic (perindopril indapamida) cu betablocant (atenolol) sau, respectiv, enalapril, dar reducerea
mai mare a masei VS cu combinaia de medicamente a
fost asociat cu o reducere mai mare a tensiunii arteriale358,359 i s-a corelat semnificativ cu reducerea presiunii centrale360. Alte informaii sunt furnizate de dou
studii utiliznd rezonana magnetic pentru a evalua masa
ventriculului stng. ntr-un studiu relativ mare361 blocantul de aldosteron, eplerenone, i IEC enalapril au avut
eficien similar, iar combinaia dintre ele a fost mai
eficient ca fiecare agent n parte (dar cu o scdere mai
eficient a tensiunii arteriale). Un studiu mai mic comparnd antagonistul de receptori de angiotensin telmisartan
cu un beta-blocant (cu propieti alfa-blocante), carvedilol, a raportat un efect semnificativ mai mare al telmisartanului, pentru o reducere similar a tensiunii arteriale
pe 24 h362.
n concluzie, informaiile din studii adecvate au artat
c reducerea tensiunii arteriale, indiferent de medicamentul sau combinaia utilizat, este acompaniat de
reducerea creterii masei ventriculare stngi; ca eficien
echivalent n aceast privin par s aib IEC, antagonitii de receptori de angiotensin i antagonitii de
calciu, precum i, probabil, antagonitii de aldosteron, n
timp ce antagonitii receptorilor de angiotensin sunt
superiori beta-blocantelor. n privina diureticelor, singurul studiu cu putere de predicie adecvat a artat eficiena semnificativ a indapamidei363; acelai studiu a artat
superioritatea indapamidei fa de enalapril. ntruct
acesta este singurul studiu care a artat c un IEC nu
induce regresia masei VS, nu poate fi trasat nici o
concluzie privind eficacitatea comparativ a diureticelor
fa de IEC n regresia hipertrofiei VS.
Studii recente au furnizat n continuare informaii
clinice relevante: dou studii pe termen lung353,357 au artat c regresia hipertrofiei ventriculare stngi se menine
pe termen lung (i atinge un maximum n 2-3 ani). Un
studiu mare precum LIFE a fost capabil s arate c reducerea indus de tratament a masei ventriculare stngi este
semnificativ i independent asociat cu reducerea evenimentelor majore cardiovasculare, accidentelor vasculare
cerebrale i cu mortalitatea cardiovascular i de toate
cauzele57, ntregind informaiile oferite de alte studii
observaionale pe termen lung61,364,365.
Interesul asupra componentei fibrotice a hipertrofiei
ventriculare stngi a fost ridicat de accesibilitatea unor
metode de investigare non-invazive: dou studii recente
randomizate, controlate, asupra regresiei hipertrofiei ventriculare stngi347,356, au fost reanalizate prin tehnici de
eco-reflectivitate, evideniindu-se eficiena crescut a
antagonistului de receptori de angiotensin, losartan, fa
de beta-blocantul atenolol, n scderea indexului de ecoreflectivitate al fibrozei miocardice217,366, precum i a
altui antagonist de receptori de angiotensin, candesartan,

fa de IEC enalapril, prin scderea aceluiai index de

eco-reflectivitate367. Indicii biochimici de fibroz, precum
propeptidele procolagenului de tip I i III, s-au modificat
n direcia scderii coninutului de colagen la pacienii
primind losartan, dar nu i la pacienii primind atenolol,
ntr-un studiu219, dar nu i n altul368. n dou studii
comparative, peptidele natriuretice au sczut cu losartan
i au crescut cu atenolol356,369, sugernd efecte opuse
asupra complianei ventriculare stngi.
Unele dovezi privind efectele diferite ale medicamentelor antihipertensive asupra hipertrofiei ventriculare
stngi sunt de asemenea disponibile din studii electrocardiografice. Studiul LIFE a artat c losartanul a fost
semnificativ mai eficient fa de atenolol n reducerea
indicilor electrocardiografici de hipertrofie ventricular
stng370, n paralel cu informaiile oferite de substudiul
ecocardiografic357. Scderea hipertrofiei ventriculare
stngi electrocardiografic s-a asociat semnificativ cu reducerea ratelor de mortalitate i morbiditate cardiovascular195. n dou studii mai mici, un alt antagonist al receptorilor de angiotensin, irbesartan, s-a dovedit a fi mai
eficient dect atenolol371 n reducerea indicilor electrocardiografici de hipertrofie ventriculare stng, la fel precum
i IEC enalapril fa de antagonistul de calciu nisoldipina372.
Mai puine informaii sunt disponibile privind efectul
comparativ al diferitelor medicamente antihipertensive
asupra anomaliilor diastolice, frecvent aprute la pacienii
hipertensivi, deseori, dar nu ntotdeauna, concomitente cu
hipertrofia ventricular stng210. Dou studii care au
artat o reducere mai mare a masei ventriculare stngi cu
blocanii receptorilor de angiotensin (losratan, irbesartan) dect cu atenolol, nu au fost capabile s arate efecte
diferite ale schemelor terapeutice asupra indicilor ecografici de funcie diastolic356,373, dar nici nu au recrutat special pacieni care s aib disfuncie diastolic. Studii mari
avnd ca obiectiv primar disfuncia diastolic a ventriculului stng sunt n curs de desfurare n prezent.
Atenie a fost acordat recent i msurrii atriului
stng, a crui mrime se coreleaz frecvent cu hipertrofia
ventricular stng374, fiind i un predictor de evenimente
cardiovasculare375, n paralel cu creterea numrului de
dovezi c medicamentele antihipertensive pot exercita un
efect diferit asupra dezvoltrii fibrilaiei atriale376. Dou
studii mari de hipertensiune377,378 au artat c blocanii
receptorilor de angiotensin, losartan i valsartan, s-au
asociat cu o inciden mai sczut a fibrilaiei atriale nou
aprute dect beta-blocantul atenolol i, respectiv, antagonistul de calciu amlodipin. O inciden sczut a fibrilaiei atriale nou aprute a fost de asemenea observat n
trei studii de insuficien cardiac, n care un IEC, enalapril379, sau antagoniti de receptori de angiotensin,
candesartan380 i valsartan381 au fost comparai cu placebo
ca medicaie adaugat la terapia de baz. n studiul LIFE,
scderea incidenei fibrilaiei atriale s-a corelat cu regresia hipertrofiei ventriculare stngi382. Studii mai mici s-au
adresat efectelor antagonitilor de receptori de angiotensin asupra fibrilaiei atriale recurente la pacieni cu antecedente de episoade aritmice. Aceste studii au raportat
efecte favorabile att ale irbesartan versus placebo383, ct
i ale losartan versus amlodipin384, medicamentele fiind
adugate n ambele cazuri la amiodaron. Astfel, exist
dovezi puternice n favoarea efectelor benefice ale antagonitilor de receptori de angiotensin comparativ cu
beta-blocante, antagoniti de calciu sau placebo, privind

fibrilaia atrial nou aprut, i dovezi mai puin puternice

privind recurena fibrilaiei atriale. Nu exist date disponibile privind comparaia ntre blocante ale receptorilor
de angiotensin i IEC. n acest domeniu, mai multe informaii ar putea veni din studii specifice n desfurare385.
4.5.2 Peretele arterial i ateroscleroza
Metanalizele studiilor randomizate ce au folosit grosimea intim medie la nivelul carotidei ca obiectiv principal386 sunt dificile datorit diferenelor remarcabile
dintre studii: o parte dintre ele nu au suficient putere statistic pentru a estima diferene mici ntre msurtori
dificile, altele nu au folosit controale interne pentru a evita erorile de citire i regresia ctre medie, iar cele care au
folosit doar carotida comun ca obiectiv primar (index de
hipertrofie vascular) cu greu pot fi folosite mpreun cu
cele care au utilizat un obiectiv compozit, incluznd bifurcaia i/sau carotida intern (indici de ateroscleroz).
n ceea ce privete carotida comun, trei studii de
terapie activ versus placebo nu au fost capabile s evidenieze o eficacitate mai mare a IEC387,388 sau a betablocantului389. Comparaiile ntre diverse regimuri de
antihipertensive nu au artat efecte diferite ale IEC versus
diuretic tiazidic390 i un efect sensibil mai mare a diveri
antagoniti de calciu fa de, respectiv, diuretic tiazidic391,
beta-blocant220,221 i IEC392. Astfel, dovezile actuale sugereaz c antagonitii de calciu pot avea un efect mai
mare fa de ali ageni hipertensivi n ceea ce privete
ngroarea arterei carotide (posibil hipertrofie) dependent de hipertensiune.
Lundu-se n considerare un obiectiv compozit de
ngroare carotidian intim medie, incluznd bifurcaia
i/sau carotida intern (acesta fiind mai degrab un indice
de ateroscleroz), studiile controlate versus placebo au
artat un efect mai mare al tratamentului activ cu antagonist de calciu393, IEC394 i beta-blocant389, indicnd
posibil efectul antiaterosclerotic al scderii tensiunii arteriale. Comparaia ntre diferite regimuri antihipertensive
atingnd acelai nivel al valorilor tensionale au artat de
asemenea efecte consistent mai mari ale antagonitilor de
calciu fa de hidroclorotiazide395, clorthalidona222 i atenolol220,221, iar un studiu recent a artat un efect mai mare
al IEC dect al diureticului tiazidic390. Studiul ELSA220,221
a artat c scderea progresiv a grosimii intim - medie
compozit este paralel cu regresia mai mare a numrului
de plci, mai mare cu lacidipin dect cu atenolol. Totui,
compoziia peretelui arterial, investigat prin ecoreflectivitate testat histologic396, nu a artat modificri semnificative ntre lacidipin i atenolol397. n concluzie, dovezi
suficiente sunt disponibile pentru a spune c progresia
aterosclerozei carotidiene poate fi intarziat prin scderea
tensiunii arteriale, iar antagonitii de calciu au o eficacitate mai mare dect diureticele i beta-blocantele, iar
IEC au o eficacitate mai mare dect diureticele.
Dei velocitatea undei pulsului este recunoscut ca o
metoda clinic validat pentru a estima distensibilitatea
arterelor mari, exist puine studii adecvate care au investigat efectul terapiei antihipertensive per se i a diferitelor
regimuri antihipertensive asupra acestui parametru vascular. Multe dintre aceste studii sunt mici, necomparative
i nerandomizate, astfel c e dificil de concluzionat dac
scderea descris a velocitii undei pulsului (i deci a
rigiditii arteriale) s-a datorat scderii valorilor tensio-

nale, unor propieti specifice ale agenilor implicai sau

regresiei ctre medie.
Un numr de studii mici, placebo-controlate, pe termen relativ scurt (doar cteva sptmni) au sugerat c
anumii ageni antihipertensivi pot avea ntr-adevr un
efect favorabil asupra velocitii undei pulsului398, dar
scderea observat ar putea fi de asemenea datorat reducerii tensiunii arteriale. Aceast concluzie este ntrit de
un studiu recent de scdere tensional n grade diferite, n
care o reducere semnificativ a velocitii undei pulsului
s-a gsit doar n grupul tratat mai intens399. Dac medicamente diferite exercit efecte diferite este nc neclar;
patru studii recente comparative au avut rezultate opuse400-403, probabil datorit insuficientei puteri statistice a
fiecruia.
4.5.3 Creierul i funcia cognitiv
Un numr limitat de studii randomizate ale terapiilor
antihipertensive au utilizat ca obiectiv leziunile cerebrale
i disfuncia cognitiv404. Un mic substudiu al trialului
PROGRESS a explorat efectele scderii tensiunii arteriale
asupra progresiei bolii substanei albe cerebrale (evaluat
prin rezonan magnetic) i a artat o reducere
semnificativ n volumul mediu total al noilor leziuni n
grupul n care tratamentul cu perindopril i indapamid a
redus tensiunea arterial cu 11/4 mmHg mai mult dect
placebo405.
Studiile utiliznd ca obiectiv msurtorile cognitive
au fost obiectul unei recente metaanalize406. Trei studii,
pe 13143 pacieni, au utilizat Minitestul de Evaluare a
Statusului Mental pentru performana cognitiv283,407,408 i
au gsit o mic, dar semnificativ mbuntire pentru o
diferen de tensiune arterial versus placebo de -4,8/-2,6
mmHg. Cele cinci studii pe 717 subieci care au investigat efectul reducerii valorilor tensionale asupra testelor de
memorie logic409-413 au gsit c o reducere a tensiunii
arteriale de 3,2/1,5 mmHg (versus placebo) a fost asociat cu o performan semnificativ mai bun att pe rezultatele imediate ct i pe testrile tardive. Pe de alt parte,
patru studii randomizate pe 2396 pacieni409-412,414, care au
analizat procesarea percepional i abilitile secveniale,
au gsit c o reducere medie a tensiunii arteriale de
17,1/7,0 mmHg s-a asociat cu un declin la test, mic, dar
semnificativ. Astfel, se pare c scderea tensiunii arteriale
poate mbunti performana la testele screening de memorie i demen, susinnd beneficiile terapiei antihipertensive asupra morbiditii cerebrovasculare. Totui, procesele percepionale i capacitatea de nvare pot s nu
beneficieze de scderea tensiunii arteriale, sugernd c
diferite funcii cognitive pot fi influenate difereniat. Trebuie spus c studiile care nu au artat beneficiu asupra
testelor de nvare i percepie au fost asociate cu o
scdere mult mai mare a tensiunii arteriale, astfel c
efectul de curba J nu poate fi exclus406.
n final, multe din studiile testnd funcia cognitiv au
comparat medicamente antihipertensive active versus placebo, i foarte puine au comparat ntre ele regimuri de
antihipertensive diferite. Astfel, nu exist o dovad ferm
dac anumite medicamente antihipertensive sunt mai
benefice dect altele n prezervarea sau mbuntirea
funciei cognitive. Totui, trebuie menionat c doar un
studiu placebo controlat a raportat o reducere semnificativ a incidenei demenei, utiliznd antagonistul de
calciu nitrendipin ca medicament activ275,407.

4.5.4 Funcia renal i boala renal

Un numr foarte mare de studii randomizate au investigat efectele terapiei antihipertensive asupra unei diversiti de obiective renale, precum microalbuminuria i proteinuria, rata de filtrare glomerular i boala renal n
stadiul terminal, ntr-o varietate de condiii, precum diabetul, nefropatia diabetic, boala renal non-diabetic sau
hipertensiunea arterial simpl. Datorit diversitii
condiiilor clinice, a obiectivelor utilizate, a puterii statistice a studiilor, subiectul nu este ideal pentru metaanalize,
aa cum a fost artat n dezbaterea intens ridicat de o
recent metaanaliz415-417. Probabil cea mai bun abordare
este de a revizui datele disponibile ntr-o manier critic
i selectiv418,419.
O mare problem este dac n prezena bolii renale,
funcia renal este prezervat de o scdere a tensiunii
arteriale mai mare dect n hipertensiunea arterial necomplicat, de exemplu sub 130/80 mmHg fa de 140/90
mmHg. Dei acest lucru este recomandat de ctre toate
ghidurile curente3,30,420, trebuie recunoscut c dovezile din
studii care au randomizat pacieni cu boal renal pentru
scdere tensional mai mic sau mai mare au consisten
redus. Dovezile se bazeaz n primul rnd pe urmrirea
pe termen lung a studiului MDRD421, artnd o reducere
semnificativ a bolii renale n stadiul terminal la pacienii
cu boal renal predominant non-diabetic, cnd au fost
randomizai la o reducere a tensiunii arteriale medii <92
mmHg (de exemplu sub 120/80 mmHg) fa de cei care
au fost randomizai la o reducere <107 mmHg (de exemplu sub 140/90 mmHg). Totui, randomizarea la aceste
obiective n alte studii pe pacieni cu boal renal diabetic422 sau non-diabetic318 nu a fost acompaniat de o
prezervare mai mare a funciei renale dect randomizarea
la orice tensiune arterial mare. ntr-un alt studiu pe pacieni normotensivi diabetici, la care tensiunea a sczut
<120/80 mmHg, valsartan nu a influenat semnificativ
clearence-ul la creatinina, mai mult dect un tratament
mai puin intens, care a atins valori tensionale uor deasupra valorii de 120/80 mmHg, n schimb, excreia proteinelor urinare a fost influenat favorabil de regimul de
scdere tensional mai agresiv423. ntr-un alt studiu asupra nefropatiei non-diabetice, scderea suplimentar a
tensiunii arteriale prin adugarea unui antagonist de
calciu la un IEC424 nu a redus suplimentar incidena bolii
renale n stadiul terminal i a proteinuriei. Totui, datele
pozitive din MDRD au fost ntrite de analize retrospective i observaionale asupra studiului IDNT425 i a 11
studii pe pacieni renali non-diabetici, care au artat c
reducerea tensiunii arteriale sistolice la cel puin 120
mmHg poate fi benefic426. n final, disputa asupra intei
de tensiune arterial necesar pentru prezervarea funciei
renale la pacienii diabetici poate fi nenecesar n lumina
nou a dovezilor disponibile despre beneficiile reducerii
tensiunii arteriale intensiv la aceti pacieni, chiar mai jos
de 130/80 mmHg, pentru reducerea evenimentelor cardiovasculare311,422,427-429.
Proprietile nefroprotectoare ale medicamentelor
antihipertensive, n special ale IEC i antagonitilor de
receptori de angiotensin, au fost investigate recent de un
numr mare de studii randomizate. Cteva studii placebo
controlate au artat c antagonitii receptorilor de
angiotensin, IEC sau o doz mic de combinaie IEC
diuretic ntrzie boala renal n stadiu terminal i creterea semnificativ a creatininei serice i reduce sau previne microalbuminuria i proteinuria, la pacienii cu

nefropatie diabetic i non diabetic308,309,428,430-435. Un

efect antiproteinuric versus placebo a fost demonstrat i
la utilizarea spironolactonei436. Cu excepia unui singur
studiu430, n toate celelalte studii placebo controlate
efectele renale ale medicamentelor studiate au fost acompaniate de o scdere uor mai mare a tensiunii arteriale,
care ar putea fi mcar n parte responsabil de efectele
renale. n fapt, chiar i un antagonist de calciu (nitrendipina) a artat c prezerv funcia renal mai bine dect
placebo, n studiul SYST-EUR437.
Compararea ntre diferite regimuri active a furnizat
rezultate mai puin clare. Dou studii, unul pe pacieni cu
nefropatie diabetic proteinuric309 i altul pe nefropatie
non diabetic317, au artat superioritatea antagonistului
receptorului de angiotensin sau a IEC asupra antagonistului de calciu n ntrzierea bolii renale n stadiu terminal
i a creterii semnificative a creatininei serice, dar o subanaliz post-hoc a studiului ALLHAT pe acei pacieni
hipertensivi care aveau reducerea funciei renale bazal
(dar proteinuria nu era cunoscut) au artat o inciden
egal a acestor obiective la pacienii tratai cu diuretic,
IEC sau antagonist de calciu438. Studii msurnd schimbrile n rata de filtrare glomerular au avut de asemenea
rezultate inconsistente: doar un studiu a artat un declin
semnificativ mai mic cu IEC fa de beta-blocant317,318, n
timp ce alte studii nu au fost capabile s demonstreze
efecte diferite ale IEC fa de antagoniti de calciu319,422,
beta-blocante316 sau antagonist al receptorilor de angiotensina439 sau asocierii antagonist de calciu i diuretic438;
efecte egale ale antagonitilor de calciu i diureticelor au
fost evideniate de ctre un alt studiu322.
Rezultate mai clare au fost obinute cnd au fost
comparate efectele diferitelor regimuri antihipertensive
asupra microalbuminuriei i proteinuriei. Blocanii receptorilor de angiotensin au fost cei mai eficieni n
reducerea excreiei proteice urinare fa de betablocant440, antagonist de calciu441 sau diuretic tiazidic442,
un antagonist de aldosteron s-a dovedit mai eficient dect
un antagonist de calciu443, i un IEC mai eficient ca un
antagonist de calciu432. Rezultatele divergente ar trebui
raportate, totui, ntruct IEC au fost raportai ca avnd
eficien egal cu antagonitii de calciu n trei studii319,422,444 sau cu diureticul n alt studiu445.
De interes sunt cteva studii care au investigat combinaia ntre antagonitii receptorilor de angiotensin i IEC
(comparativ cu monoterapia). Studiul COOPERATE a
raportat reducerea progresiei nefropatiei non-diabetice de
ctre combinaie versus componentele combinaiei n
monoterapie, fr o diferen semnificativ a tensiunii
arteriale n cele dou grupe de tratament446. Alte studii au
artat o aciune antiproteinuric mai mare a combinaiei,
asociat totui cu o reducere mai mare a tensiunii arteriale447,448; ntr-adevr, cnd IEC a fost titrat pentru a
obine aceeai scdere tensional ca i cu ajutorul combinaiei, nu s-a mai observat nici o diferen n privina
efectului antiproteinuric449. Studiile disponibile au fost
incluse ntr-o recent meta-analiz450 care a confirmat
aciunea antiproteinuric mai mare a combinaiei, asociat cu o scdere mai mare a tensiunii arteriale. Pe de alt
parte, dou studii mici au sugerat c dozele foarte mari de
antagonist de receptori de angiotensin pot exercita o
aciune antiproteinuric semnificativ mai mare dect doza
standard, fr o cretere a efectului antihipertensiv451,452.
Aceste studii merit a fi confirmate de ctre studii mai
mari.

4.5.5 Diabetul nou instalat

Diabetul i hipertensiunea sunt deseori asociate453, iar
combinaia lor este cunoscut a avea consecine nefaste454. Grija c unele medicamente antihipertensive pot
exercita efecte metabolice indezirabile a condus investigaiile (deseori post-hoc) ctre incidena diabetului nou
aprut n studiile cu tratament antihipertensiv455. Aproape
toate studiile cu terapie antihipertensiv utiliznd ca
obiectiv diabetul nou aprut au artat o inciden semnificativ mai mare pentru diureticele tiazidice i/sau betablocante, n comparaie cu IEC313,327,322,456, antagoniti ai
receptorilor de angiotensin307,332,457 sau antagoniti de
calciu315,321,322,331. Recent, antagonitii receptorilor de
angiotensin335 i IEC322 s-au dovedit a fi asociai cu o
inciden semnificativ mai mic a diabetului nou aprut
fa de antagonitii de calciu. Este dificil de concluzionat
dac agenii care interfer cu sistemul renina angiotensin exercit o aciune antidiabetogen real, sau pur i
simplu nu au aciunea diabetogen a beta blocantelor,
diureticelor tiazidice i, ntr-un grad mai mic, a antagonitilor de calciu455,458. Singurul studiu de terapie antihipertensiv placebo-controlat care a raportat cazurile de
diabet nou aprut, studiul SHEP, a descris recent o inciden mai mare a diabetului n braul tratat cu medicaie
activ (diuretic i deseori beta-blocant)459. Observaii
similare au fost fcute i n studiul MRC la vrstnici288,
conform datelor oferite de o recent metaanaliz460, care a
raportat mai puine cazuri de diabet nou instalat la placebo fa de grupul tratat cu diuretice sau beta-blocante.
Alte studii controlate placebo n condiii diferite de hipertensiune (risc cardiovascular crescut, insuficien cardiac cronic) au artat de asemenea o inciden mai sczut
a diabetului nou aprut pe pacienii tratai cu IEC306,461,462
sau antagoniti de receptori de angiotensin463 dect la
pacienii tratai cu placebo, dar n toate aceste studii
placebo i, respectiv, tratamentul activ au fost adugate la
o terapie medicamentoas multipl, n care diureticele i
beta-blocantele predominau la nceputul tratamentului i
puteau varia pe o durat incert n timpul studiului.
Acelai factor de confuzie face dificil interpretarea unor
rezultate negative recente ale studiului DREAM464: n
acest studiu administrarea de ramipril la subieci cu
toleran alterat la glucoz nu a fost asociat cu o
scdere consecutiv a incidenei diabetului nou aprut
fa de administarea de placebo. Totui, mai mult de
jumtate dintre subieci aveau hipertensiune i o treime
aveau dslipidemie, un numr mare dintre ei primind i
diveri ageni antihipertensivi i hipolipemiante. O foarte

recent metaanaliz a 22 de studii cu peste 160.000 de

participani460 a calculat c asocierea ntre diabetul nou
aprut i agenii antihipertensivi este cea mai mic pentru
antagonitii receptorilor de angiotensin i IEC, urmai de
antagonitii de calciu i placebo, apoi betablocante i
diuretice.
S-a sugerat c diabetul nou aprut indus de tratament nu ar avea acelai efect prognostic advers ca i
diabetul aprut spontan. Aceast afirmaie s-a bazat pe
observaii c n timpul studiilor controlate, pacienii
dezvoltnd diabet nu au avut o morbiditate mai mare
dect aceia fr diabet nou aprut322. Totui, se tie c
complicaiile cardiovasculare urmeaz instalrii diabetului dup un anumit interval de timp (mai mult de 10
ani), mai mare dect perioada de urmrire posibil n
studii randomizate465. Studii observaionale pe termen
lung (16-30 de ani) au artat o inciden semnificativ mai
mare a complicaiilor cardiovasculare la pacienii care au
dezvoltat diabet n timpul tratamentului antihipertensiv,
efectuat predominant cu diuretice i beta-blocante466-470.
O excepie notabil este studiul SHEP, cu o perioad de
urmrire de 14 ani459, n timpul cruia diabetul nou aprut
la pacienii tratai activ (clortalidona plus, eventual, atenolol) nu s-a asociat cu o cretere a mortalitii. O limitare a acestor studii pe termen lung este ca obiectivele
microvasculare, spre exemplu complicaiile legate de
hiperglicemie, nu au fost evaluate. Mai mult, studiile de
urmrire pe termen lung nu pot fi fcute n condiii
controlate, iar factorii de confuzie pot fi frecveni i necunoscui. Astfel, afirmaia c diabetul indus medicamentos
i cel spontan pot avea prognostic diferit pare imposibil
de a fi confirmat sau infirmat. n absena unor alte
dovezi de siguran, incidena crescut a diabetului cu
unele medicamente antihipertensive strnete ngrijorri
de care ar fi imprudent s nu inem cont.

5. Abordarea terapeutic
5.1 Cnd trebuie iniiat tratamentul
antihipertensiv
Decizia de a ncepe tratamentul antihipertensiv ar
trebui bazat pe dou criterii, i anume 1) nivelul tensiunii arteriale sistolice i diastolice conform clasificrii din
Tabelul 1; 2) nivelul riscului total cardiovascular. Aceasta
este ilustrat n Figura 2.

Figura 2. Iniierea tratamentului antihipertensiv

Toi pacienii la care msurtori repetate ale tensiunii

arteriale au evideniat hipertensiune de gradul 2 sau 3
sunt candidai clari la tratamentul antihipertensiv, deoarece, dupa cum s-a detaliat n Ghidul 2003 ESH/ESC3, un
numr mare de studii placebo controlate au demonstrat
fr echivoc c la pacienii cu aceste valori tensionale
reducerea tensiunii arteriale scade incidena morbiditii
cardiovasculare i a evenimentelor fatale, independent de
nivelul de risc total (moderat, nalt sau foarte
nalt)10,23,292,471. Dovezile privind beneficiul tratrii hipertensiunii de gradul 1 sunt admise cu mai mult pruden,
ntruct nu exist studii specifice adresate acestui
obiectiv. Totui, rezultatele recente ale studiului FEVER
asupra efectului protector al scderii tensiunii arteriale
sistolice la <140 mmHg fa de valori uor peste >140
mmHg, chiar i la pacieni hipertensivi cu risc moderat301,
conduce la recomandarea de a lua n considerare intervenia antihipertensiv cand tensiunea arterial sistolic
este 140 mmHg.
La hipertensivii de orice grad de la 1 la 3, instruciuni
privind schimbarea stilului de via ar trebui date imediat
ce hipertensiunea arterial este diagnosticat sau suspectat, n timp ce promptitudinea iniierii terapiei farmacologice depinde de nivelul riscului total cardiovascular.
La pacienii hipertensivi cu risc crescut, studiul VALUE a
artat c braul de tratament la care controlul tensiunii
arteriale a fost oarecum ntrziat s-a asociat cu un trend
ctre mai multe evenimente cardiovasculare335. Mai mult
dect att, la pacienii hipertensivi din studiul ASCOT
(care au avut factori de risc adiionali, dei riscul total
cardiovascular era mai mic ca n studiul VALUE), efectul
benefic al tratamentului asociat cu un control tensional
mai bun a fost evident n cteva luni472. Astfel, n Figura
2, timpul acceptabil de ntrziere a estimrii rezultatelor
schimbrii stilului de via este mai scurt fa de ghidurile
anterioare3. Tratamentul medicamentos ar trebui prompt
iniiat n hipertensiunea arterial de gradul 3, precum i n
gradul 1 i 2 cnd riscul cardiovascular total este nalt sau
foarte nalt. La hipertensivii de gradul 1 sau 2 cu risc
cardiovascular total moderat, tratamentul medicamentos
poate fi ntrziat cteva sptmni, iar la hipertensivii
grad 1 fr ali factori de risc (risc adiional sczut) cteva luni. Totui, chiar i la aceti pacieni lipsa controlului
tensiunii arteriale dup o perioad potrivit de intervenii
non-farmacologice ar trebui s conduc la instituirea
tratamentului medicamentos n plus fa de modificrile
stilului de via.
Cnd tensiunea arterial iniial este normal nalt
(130-139/85-89 mmHg), decizia de medicaie antihipertensiv depinde de nivelul de risc. n caz de diabet, istoric
de boal cerebrovascular, coronarian sau arterial periferic, studii randomizate283,300,302,305,319 au artat c tratamentul antihipertensiv s-a asociat cu o reducere a evenimentelor cardiovasculare fatale i non-fatale, dei n alte
dou studii pe pacieni coronarieni nu s-a raportat nici un
beneficiu al reducerii tensiunii arteriale306 sau reducerea
evenimentelor cardiovasculare a fost vzut doar cnd
valorile tensionale iniiale se ncadrau n aria de hipertensiune arterial304. Exist i dovezi c la diabeticii cu
excreie urinar proteic crescut, reducerea tensiunii
arteriale la valori foarte sczute (<125/75 mmHg) se asociaz cu reduceri ale microalbuminuriei i proteinuriei
(predictori ai deteriorrii renale i riscului cardiovascular)473, precum i cu o reducere a ratei de progresie spre

stadii cu proteinurie mai sever. Acesta este i cazul cnd

valorile tensionale iniiale sunt sub 140/90 mmHg i sunt
utilizate medicamentele cu un efect antiproteinuric direct,
precum blocanii sistemului renin angiotensin319,474,
475
. Aceasta justific recomandarea de a ncepe administrarea de medicamente hipotensoare (mpreun cu modificri intense ale stilului de via) chiar i la pacienii la
care tensiunea arterial nu este crescut sau e normal
nalt (i uneori normal), dac este asociat cu boala
cardiovascular sau diabet.
Nu este sigur dac de abordri terapeutice similare
(modificri intense ale stilului de via combinate cu
medicaie antihipertensiv) ar putea beneficia i indivizi
cu tensiune arterial normal nalt i cu risc crescut prin
prezena a trei sau mai muli factori de risc, a sindromului
metabolic sau a afectrii de organe. Ar trebui spus c studii observaionale prospective au demonstrat c subiecii
cu tensiune arterial normal nalt au o inciden mai
mare a bolii cardiovasculare comparativ cu oamenii cu
tensiune normal sau optimal7,11,33. Mai mult dect att,
riscul de dezvoltare a hipertensiunii arteriale este mai
mare la subiecii cu tensiune arterial normal nalt dect
la cei cu tensiune arterial normal sau optim, cu cretere suplimentar a riscului cnd, aa cum se ntmpl
deseori, factori de risc multipli i sindrom metabolic sunt
prezeni31,32,69. n final, instalarea hipertensiunii arteriale
poate fi ntrziat prin administrarea medicaiei antihipertensive476. n contrast cu aceste argumente potenial
favorabile stau rezultatele negative ale studiului
DREAM464, care a artat c administrarea de ramipril la
subiecii cu tulburri metabolice (majoritatea cu tensiune
arterial normal nalt sau hipertensiune grad 1 sau 2) nu
a ntrziat semnificativ instalarea diabetului sau nu a
redus evenimentele cardiovasculare, n ciuda scderii
valorilor tensionale. Din pcate, studiul DREAM nu a
avut putere suficient pentru estimarea evenimentelor
cardiovasculare i sunt necesare n acest moment studii
cu suficient putere predictiv pentru a lmuri acest
aspect important. Pentru moment, subiecii cu un risc
cardiovascular nalt datorit unor factori alii dect
diabetul, dar cu tensiune arterial normal nalt ar trebui
sftuii pentru implementarea schimbrii stilului de via
(inclusiv oprirea fumatului), iar tensiunea arterial ar
trebui strict monitorizat datorit ansei relativ mari a
acestor pacieni de a progresa spre hipertensiune31,32, ce
va necesita tratament medicamentos. Totui, medicii i
pacienii pot cteodat s ia n considerare medicaia
antihipetensiv, n special cea mai eficient contra interesrii organelor int, hipertensiunii noi instalate i a diabetului nou instalat. Msurile privind stilul de viata i
monitorizarea atent a tensiunii arteriale ar trebui s constituie procedurile inervenionale la pacienii cu tensiune
arterial normal i risc adiional sczut sau moderat.

5.2. Obiectivele tratamentului (Caseta 8)

Principalul obiectiv al tratamentului la pacientul
hipertensiv este de a atinge reducerea maxim a riscului
total pe termen lung privind mortalitatea i morbiditatea
cardiovascular. Aceasta presupune tratamentul tuturor
factorilor de risc reversibili identificai, inclusiv fumatul,
dislipidemia, obezitatea abdominal i diabetul, managementul adecvat al condiiilor clinice asociate, precum i
tratamentul tensiunii arteriale ridicate per se.

5.2.1 Tensiunea arterial int n populaia hipertensiv general

Ghidul ESH-ESC 20033, cnd a recomandat scderea
tensiunii arteriale sub 140/90 mmHg la toi pacienii
hipertensivi, a admis c este doar o recomandare prudent, ntruct studiile privind beneficiul atingerii acestui
obiectiv au fost limitate la pacieni cu diabet sau boal
cardiovascular anterioar, analiza post-hoc a studiului
HOT311 indicnd incidena cea mai sczut a evenimentelor la tensiuni arteriale n jur de 138/83 mmHg. n plus
fa de dovezile revizuite de ghidul 20033, alte dovezi
indirecte susinnd o int a tensiunii arteriale <140
mmHg au fost furnizate de analizele post-hoc ale studiilor
VALUE i INVEST. n studiul VALUE477 pacienii
hipertensivi la care tensiunea arterial a fost controlat
de tratament (<140/90 mmHg) au avut o inciden semnificativ mai mic a accidentului vascular cerebral, infarctului miocardic, insuficienei cardiace, precum i a mortalitii i morbiditii cardiovasculare, fa de cei necontrolai, independent de regimul de antihipertensive alocat. Rate sczute ale evenimentelor cardiovasculare fatale
i nonfatale au fost raportate la pacieni hipertensivi
controlai versus necontrolai n studiul INVEST478.
Toate aceste dovezi sunt n concordan cu cele raportate
de studii pe pacieni hipertensivi urmrii in clinic, aceia
atingnd valori tensionale <140/90 mmHg avnd rate de
morbiditate i mortalitate cardiovasculare mai mici dect
cei tratai dar necontrolai479. Datele obinute din afara
analizelor de tip intenie de tratament ale studiilor randomizate trebuie interpretate cu grij. Totui, trebuie subliniat c recomandarea de a atinge o tensiune arterial int
sub 140/90 mmHg e fundamentat acum de date directe,
de cnd recentul studiu FEVER301 a artat c pacienii
hipertensivi randomizai la tratament activ, care au atins
valori tensionale de 138,1/82,3 mmHg, au avut o reducere
de 28% a accidentului vascular cerebral, a evenimentelor
coronariene, a mortalitii cardiovasculare, n comparaie
cu cei randomizai la placebo, care au rmas la valori ale
tensiunii arteriale de 141,6/83,9 mmHg.
Exist de asemenea argumente n favoarea ncercrii
de a atinge valori sub 90 mmHg diastolic i 140 mmHg
sistolic, ct mai aproape de tensiunea arterial optim,
dac este bine tolerat de pacient. 1) Rezultatele studiului
HOT311 au artat c nu exist creteri ale riscului
cardiovascular la pacienii randomizai la inta cea mai
joas a tensiunii arteriale, un rezultat relevant pentru
practica clinic datorit faptului c stabilirea unei inte
tensionale mai sczute ar permite unui numr mai mare
de subieci s ndeplineasc mcar intele tradiionale. 2)
Studiile observaionale au artat o relaie direct liniar
ntre evenimentele cardiovasculare i valorile tensiunii
arteriale sistolice i diastolice sczute la 115-110 i
respectiv 75-70 mmHg, fr dovezi n acest interval de
fenomen de curba J7,11. 3) Dovezile privind creterea
proteciei prin atingerea unor valori tensionale int joase
cu tratament la pacienii hipertensivi cu risc crescut sunt
detaliate mai jos.
5.2.2 intele tensionale la pacienii diabetici sau cu
risc nalt sau foarte nalt
Pentru a maximiza protecia cardiovascular la pacienii diabetici, este recomandabil ca tratamentul s fie
mai intens i o int tensional <130/80 mmHg a fost propus. Exist dovezi foarte solide privind efectul benefic
(reducerea complicaiilor macrovasculare i microvascu-

lare) al unei scderi tensionale mai mari dect mai mici,

n diabetul de tip 2, dup cum a fost demonstrat de studiul
HOT, UKPDS311,427 i confirmat de studiile ABCD319,422.
O metanaliz recent a studiilor disponibile la pacienii
diabetici a calculat o inciden redus a evenimentelor
cardiovasculare (n special a accidentului vascular cerebral) cu tratament mai intensiv, la o diferen medie a tensiunii arteriale sistolice i diastolice ntre cele dou grupuri n medie de 6,0 mmHg i respectiv 4,6 mmHg296.
Totui, dovezile privind beneficiul unei inte tensionale
stricte <130/80 mmHg sunt mai limitate. Cteva studii
randomizate au artat beneficiul reducerii tensiunii
arteriale diastolice la valori foarte apropiate sau chiar sub
80 mmHg311,319,422,427, dar foarte puine date sunt disponibile privind efectul benefic al reducerii tensiunii arteriale
sistolice <130 mmHg. Totui, 1) n studiile ABCD319,422,
pe hipertensivi i normotensivi diabetici, valori tensionale
sistolice de 132 i 128 mmHg, respectiv, au fost asociate
cu incidene mai sczute ale obiectivelor (mortalitate total i accident vascular cerebral, respectiv) dect n grupurile cu control mai puin riguros al tensiunii arteriale
(tensiune arterial sistolic de 138 mmHg, respectiv 137
mmHg), i 2) un studiu prospectiv observaional n cadrul
programului UKPDS a gsit o relaie semnificativ ntre
urmrirea tensiunii arteriale sistolice i incidena complicaiilor macro i microvasculare la pacienii diabetici, cu
o cretere continu a complicaiilor pentru valori >120
mmHg429.
Datele n favoarea unor inte tensionale mai sczute la
pacienii cu risc nalt datorat altor factori de risc dect
diabetul au putere variabil. Dovezile cele mai clare se
refer la pacienii cu accident vascular cerebral sau atac
ischemic tranzitor n antecedente, ntruct n studiul
PROGRESS283 subiecii cu istoric de boala cerebrovascular la care tratamentul a redus tensiunea arterial de la
147/86 mmHg la 138/82 mmHg au avut o reducere de
28% a recurenei accidentului vascular cerebral i de 26%
a incidenei evenimentelor cardiovasculare majore, comparativ cu placebo, la care reducerea tensional a fost
neglijabil. Au existat de asemenea beneficii cardiovasculare substaniale la pacienii normotensivi, la care valorile sub tratament au fost reduse la 127/75 mmHg. Mai
mult dect att, ntr-o analiz recent post-hoc a studiului
PROGRESS, o reducere progresiv a incidenei recurenei accidentului vascular cerebral (n special a celui
hemoragic) a fost raportat pn la reducerea valorilor
tensiunii sistolice n jur de 120 mmHg480. Nivele mai
sczute de evidene sunt disponibile pentru alte grupuri
cu risc crescut. ntr-o analiz post-hoc a unui subgrup din
studiul HOT481, reduceri mai mari ale tensiunii arteriale
diastolice i sistolice (82 versus 85 mmHg i 142-145
versus 145-148 mmHg) au fost asociate cu un beneficiu
mare la pacienii cu risc cardiovascular nalt i foarte nalt
(50% in populatia HOT), dar nu i la pacienii cu risc mai
sczut. n studiile controlate placebo la supravieuitorii
unui infarct miocardic, administrarea de beta-blocante sau
IEC482,483 a redus incidena infarctului miocardic recurent
i a mortalitii, chiar i cnd tensiunea arterial era normal. Totui, datorit presupunerii unui efect protector al
acestor medicamente per se, tensiunea arterial a fost
rareori considerat ca un mecanism posibil, i deseori
neraportat, dei atunci cnd a fost menionat era mai
sczut n grupul tratat activ dect n grupul placebo.
Totui, a fost notat n capitolul 5.1 c majoritatea studiilor
placebo-controlate la pacienii cu angin pectoral sau

boal coronarian ischemic302,304,305 au furnizat dovezi

privind reducerea incidenei evenimentelor cardiovasculare prin aducerea tensiunii arteriale la nivele sczute
(EUROPA: 128/78 fa de 133/80 mmHg; ACTIONhipertensivi: 137/77 fa de 144/81 mmHg; CAMELOT:
124/76 fa de 130/77 mmHg), dei ntr-un alt studiu pe
pacieni anginoi inte tensionale asemntoare (129/74
mmHg fa de 132/76 mmHg) nu au furnizat beneficii
suplimentare306.
Nu exist date privind obiectivele cardiovasculare pe
baza crora s se recomande valori int sczute ale tensiunii arteriale la pacienii cu boal renal non-diabetic,
dar dovezi suficiente, dei neconcludente, sugereaz c
valori sub 130/80 mmHg pot ajuta la prezervarea funciei
renale, n special n prezena proteinuriei (vezi Capitolul
4.5.4).
5.2.3 intele tensiunii arteriale la domiciliu i n
ambulator
Dovezile n cretere privind importana prognostic a
tensiunii arteriale din ambulator i la domiciliu fac ca
aceste msurtori s fie din ce n ce mai mult utilizate
pentru evaluarea eficacitii tratamentului. Pentru tensiunea arterial din ambulator, aceast abordare este susinut de dovezi c pentru valori similare ale tensiunii arteriale de cabinet, tensiuni arteriale mai sczute n ambulator
se asociaz cu o rat a evenimentelor cardiovasculare mai
redus88. Totui, nu exist dovezi disponibile n acest
moment care s stabileasc ce valori tensionale n ambulator sau la domiciliu ar trebui considerate optime. Tensiunile arteriale n ambulator i la domiciliu sunt cu civa
mmHg mai sczute ca cele de cabinet (Tabelul 5), dar
aceste diferene sunt proporionale cu nivelul tensiunii
arteriale de cabinet484, adic sunt de obicei mai mari cnd
tensiunea de cabinet este mai mare i sunt mai mici la
valori ale tensiunii arteriale de cabinet reprezentnd valorile int77. Astfel, cu ct efectul hipotensor al tratamentului este mai mare n comparaie cu valorile tensionale
pe 24 de ore485, este cu att mai probabil ca tensiunea
arterial optim int s nu fie foarte diferit cnd este
masurat n cabinet sau n afara cabinetului.
5.2.4 Concluzii
Pe baza dovezilor existente se poate recomanda ca
tensiunea arterial s fie sczut cel puin sub 140/90
mmHg la toi pacienii hipertensivi, i c valoarea tensional cea mai joas tolerat trebuie urmrit. Tratamentul
antihipertensiv ar trebui s fie mai agresiv la pacienii
diabetici, la care inta tensiunii arteriale <130/80 mmHg
pare a fi una rezonabil. inte similare ar trebui adoptate
i la indivizii cu istoric de boal cerebrovascular i ar
trebui cel puin luat n considerare i la pacienii cu
boal coronarian ischemic. Dei diferene individuale
ntre pacieni pot exista, riscul de subperfuzie a unor
organe vitale este foarte sczut, cu excepia perioadelor
de hipotensiune postural, care ar trebui evitate n special
la pacienii vrstnici i diabetici. Existena unei curbe de
forma J privind evenimentele legate de o valoare tensional atins a fost suspicionat ca rezultat al unor analize
post-hoc486-490, care au raportat o cretere a evenimentelor
la tensiuni arteriale cu adevrat sczute. Dovezi suplimentare c inflexiunea curbei poate apare doar la valori
tensionale mult mai sczute dect cele dorite cu terapia
antihipertensiv au fost furnizate de studii randomizate la
pacieni post-infarct miocardic sau cu insuficien car-

diac cronic, la care beta-blocantele i IEC au redus

incidena evenimentelor cardiovasculare, n ciuda scderii
valorilor tensionale de la tensiuni sistolice i diastolice
deja destul de sczute iniial482,491.
Ar trebui menionat c, n ciuda utilizrii pe scar
larg a unui tratament polimedicamentos, n majoritatea
studiilor tensiunea arterial sistolic medie atins a rmas
deasupra valorii de 140 mmHg492, i chiar n studiile ce
au atins valori tensionale <140 mmHg, rata de control a
fost de 60-70% dintre pacieni. La subiecii diabetici,
valorile medii cu tratament <130 mmHg nu au fost niciodat obinute492, cu excepia studiului ABCD pe normotensivi, care a recrutat pacieni cu tensiune arterial iniial normal sau normal nalt319. Atingerea intelor tensionale recomandate mai sus poate fi astfel dificil, iar
dificultatea este cu att mai mare cnd valorile tensionale
iniiale sunt mari i la vrstnici, ntruct vrsta face creterea tensiunii arteriale strict dependent de fibroza i
rigiditatea aortic. Dovezile studiilor au artat i c
tensiunea arterial rmne mai crescut la diabetici fa
de non-diabetici, utiliznd aceeai combinaie terapeutic
sau chiar una mai puternic249, 428,429.

5.3 Cost eficiena tratamentului

antihipertensiv
Cteva studii au artat c la pacieni cu risc nalt sau
foarte nalt, tratamentul hipertensiunii este evident costeficient, prin faptul c reducerea incidenei bolilor cardiovasculare i a mortalitii scade impresionant costurile
tratamentului, n ciuda duratei sale pe toat viaa494. ntradevr, este probabil ca beneficiul s fie cu att mai mare
dac este calculat prin numrul de evenimente salvate pe
an de tratatment i exprimat prin aa numitul numrul
necesar de tratat (number needed to treat sau NNT)495.
1) n cteva studii placebo controlate, un numr substanial de pacieni randomizai la placebo au primit tratament, iar un numr de pacieni alocai tratamentului activ
s-au retras, n timp ce ei au fost luai n considerare n
grupul original, conform principiului intenie de tratament273. 2)Unele studii arat c diferena ntre incidenele
evenimentelor ntre grupurile tratate i placebo crete
progresiv n civa ani de durat a studiului, ridicnd
posibilitatea unui efect protectiv mai mare pe termen lung
prin scderea valorilor tensionale; 3) La hipertensivii
tineri cu risc sczut ce par a avea un beneficiu relativ mic
calculat pe o durat a tratamentului de 5 ani, acesta se
poate traduce ntr-un numr substanial de ani de via
adugai, comparativ cu hipertensivii vrstnici cu risc
crescut274. Aceasta implic faptul c la subiecii mai tineri
informaia clinic poate furniza o estimare mai bun a
beneficiilor dect datele obinute din studii496. La pacienii tineri, scopul tratamentului nu este de a preveni evenimente fatale sau morbide improbabile din urmtorii ani,
ci de a preveni instalarea i/sau progresia afectrii organelor int care, pe termen lung, vor converti un pacient
cu risc sczut ntr-un pacient cu risc crescut. Cteva studii
de terapie antihipertensiv, n special HDFP312 i HOT497,
au artat c n ciuda unei scderi tensionale intensive,
incidena evenimentelor cardiovasculare rmne mult mai
mare la pacienii hipertensivi cu risc inalt sau cu complicaii, dect la pacienii cu risc iniial sczut sau moderat.
Aceasta sugereaz c unele dintre evenimentele cardiovasculare sunt dificil de a fi combtute, i restrngerea
terapiei antihipertensive strict la pacienii cu risc nalt sau
foarte nalt este departe de a fi o strategie optim. n final,

costul medicaiei antihipertensive este deseori pus n

contrast cu msurile privind schimbarea stilului de via,
care sunt considerate gratuite. Totui, implementarea real, i deci eficient, a schimbrilor n stilul de via necesit suport comportamental, consiliere i ncurajare, costuri ce pot s nu fie neglijabile498,499.

6. Strategii de tratament
6.1. Modificri ale stilului de via (Caseta 9)
Msuri legate de stilul de via trebuie instituite oricnd este necesar, la toi pacienii, incluznd subiecii cu
tensiune normal nalt i pacienii care necesit tratament
medicamentos. Scopul este reducerea tensiunii arteriale,
controlul altor factori de risc i condiii clinice, i reducerea numrului i dozelor de ageni antihipertensivi care
ar putea fi folosii ulterior. Msurile legate de stilul de
via care sunt larg acceptate ca scznd tensiunea arterial sau riscul cardiovascular, i care trebuie avute n
vedere la toi pacienii sunt : 1) ncetarea fumatului, 2)
reducerea greutii la cei supraponderali, 3) moderaie n
consumul de alcool, 4) activitate fizic, 5) reducerea
aportului de sare si 6) creterea aportului de fructe i legume i scderea aportului de grsimi saturate i totale500.
Obiceiurile de alimentaie sntoas trebuie ntotdeauna
promovate. Cu toate acestea, msurile legate de stilul de
via nu au dovezi n prevenia complicaiilor cardiovasculare la pacienii hipertensivi, iar compliana pe termen
lung n implementarea lor este cunoscut ca fiind sczut501. Acestea nu trebuie niciodat s ntrzie inutil instituirea tratamentului medicamentos, n special la pacienii cu nivele mai crescute de risc.
6.1.1. Oprirea fumatului
Fumatul determin o cretere acut a tensiunii i frecvenei cardiace, modificri ce persist mai mult de 15 minute dup fumarea unei igarete502. Mecanismul este probabil o stimulare a sistemului nervos simpatic la nivel
central i la nivelul terminaiilor nervoase, care este responsabil de o cretere a catecolaminelor plasmatice
paralel cu creterea tensiunii arteriale503,504. n mod paradoxal, mai multe studii epidemiologice au artat c nivelurile tensiunii arteriale printre fumtori au fost la fel sau
mai mici dect la nefumtori506-508, creterea fiind n mod
special mai pronunat la marii fumtori502. Fumatul a
fost de asemenea raportat ca prezicnd o cretere viitoare
a tensiunii arteriale sistolice509, dar nici un efect cronic
independent al fumatului nu a fost gsit n toate studiile510
i ncetarea fumatului nu scade tensiunea arterial511.
Fumatul este un factor de risc cardiovascular puternic512 i ncetarea fumatului este probabil singura cea mai
eficace msur legat de stilul de via pentru prevenia
unui mare numr de afeciuni cardiovasculare, incluznd
accidentul vascular cerebral si infarctul de miocard512-514.
Acest lucru este susinut de observaia c cei care renun
la fumat naintea vrstei medii au tipic o speran de via
care nu este diferit de a celor care nu au fumat niciodat515,516. De aceea, hipertensivii fumtori trebuie sftuii
cu privire la ncetarea fumatului.
Cnd este necesar, terapia de substituie cu nicotin517
sau terapia cu bupropion trebuie luate n considerare, de
vreme ce ele par s faciliteze renunarea la fumat518.
Vareniclina este un nou agonist parial al receptorului
nicotinic de acetilcolina, dezvoltat special pentru renun-

area la fumat, cu eficien documentat pe termen scurt

i lung fa de placebo519. Fumatul pasiv a fost acum demonstrat ca producnd o cretere a riscului de boal coronarian i a altor boli legate de fumat520,521. Expunerea la
fumat pasiv poate s fi sczut n acele ri n care au fost
introduse reguli pentru protecia non-fumtorilor si exfumtorilor de fumatul ambiental. Este de dorit ca acest
lucru sa devin obinuit n toat Europa.
6.1.2. Moderarea consumului de alcool
Multe studii au artat o asociere in form de U sau de
J a mortalitii cu nivelul consumului de alcool, n care
consumul uor sau moderat a dus la o mortalitate redus
comparativ cu non-consumatorii, n timp ce marii butori
au o cretere a mortalitii522, dar aceast relaie a fost recent pus la ndoial de o meta-analiz a datelor disponibile523. Relaia dintre consumul de alcool, nivelurile tensiunii arteriale i prevalena hipertensiunii arteriale este
linear n populaie524. Dincolo de aceasta, niveluri mari
ale consumului de alcool sunt asociate cu risc mare de
accident vascular cerebral525; aceasta este n mod special
valabil pentru consumul necontrolat de alcool. Alcoolul
atenueaz efectele terapiei medicamentoase antihipertensive, dar acest efect este mcar n parte reversibil n
decurs de 1-2 sptmni prin moderarea consumului de
alcool cu aproximativ 80%526. Marii butori (5 sau mai
multe doze standard pe zi) pot avea o cretere a tensiunii
arteriale dup oprirea brusc a alcoolului i pot fi mai
degrab diagnosticai ca hipertensivi la nceputul sptmnii dac au un pattern de weekend al consumului de
alcool. Trialurile de reducere a alcoolului au artat o reducere semnificativ a tensiuni sistolice si diastolice500.
Brbaii hipertensivi consumatori de alcool trebuie sftuii s-i limiteze consumul la maxim 20-30 de grame de
etanol pe zi i femeile hipertensive la maxim 10-20 de
grame de etanol pe zi. Ei trebuie avizai asupra riscului
crescut de accident vascular cerebral asociat consumului
necontrolat de alcool.
6.1.3 Restricia de sodiu
Studiile epidemiologice sugereaz c aportul de sare
prin diet este un factor care contribuie la creterea tensiunii arteriale i la prevalena hipertensiunii527-528. Studiile randomizate controlate la pacienii hipertensivi500
arat c reducerea aportului de sodiu cu 80-100 mmol
(4,7-5,8 g clorur de sodiu) pe zi de la un aport iniial de
aproximativ 180 mmol (10,5 g clorur de sodiu) pe zi
scade tensiunea arterial in medie cu 4-6 mmHg529-533,
totui cu o variabilitate mare interpacient. Restricia de
sodiu poate avea un efect antihipertensiv mai mare daca
este combinat cu alte indicaii dietetice500 i poate permite reducerea dozelor i numrului de medicamente
antihipertensive folosite pentru controlul tensiunii arteriale. Efectul restriciei de sodiu asupra tensiunii arteriale
este mai mare la negri, persoane de vrst mijlocie i
vrstnici ca i la indivizii cu hipertensiune, diabet sau
boal cronic de rinichi, adic grupurile care au un sistem
renin-angiotensin-aldosteron mai puin responsiv534, a
crui activare mpreun cu o activare a sistemului nervos
simpatic535-536 poate contracara efectul de scdere a tensiunii produs de restricia de sodiu. ntr-o diet cu
restricie de sare pacienii trebuie sftuii s evite adaosul
de sare i alimentele care sunt n mod evident foarte srate (n mod special alimentele procesate) i s mnnce
mai ales mese gtite direct din ingrediente naturale coni-

nnd mai mult potasiu537. Un aport excesiv de sare poate

fi o cauz a hipertensiunii rezistente. Aportul zilnic de
sare adecvat recomandat a fost recent redus de la 100 la
65 mmol/zi corespunznd la 3,8 g/zi de clorur de sodiu
ceea ce poate fi dificil de atins n mod curent. O recomandare care poate fi atins este de mai puin de 5 g/zi de clorur de sodiu (85 mmol/zi)538.
6.1.4 Alte modificri ale dietei
n ultima decad aportul crescut de potasiu i modelele de regim bazate pe dieta DASH (o diet bogat n
fructe, legume i produse srace n grsimi cu un coninut
redus de colesterol ca i grsimi saturate i totale)539 au
aprut ca avnd de asemenea efecte de scdere a tensiunii
arteriale. Cteva mici trialuri clinice i metaanalizele lor
au documentat faptul c doze mari de suplimente cu acizi
grai omega 3 polinesaturai (obinuit denumite ulei de
pete) pot scdea tensiunea arterial la indivizii hipertensivi, cu toate c efectul poate fi, de regul vzut doar la
doze relativ mari (3 g/zi)500,540,541. La indivizii hipertensivi reducerea medie de tensiune sistolic i diastolic a
fost de 4 respectiv 2,5 mmHg542. Ct despre creterea
aportului exclusiv de fibre543,544 datele sunt insuficiente
pentru a fi recomandat n vederea scderii tensiunii arteriale. Suplimentarea calciului i a magneziului500,545,546 a
fost propus ca mijloc de scdere a tensiunii arteriale dar
datele nu sunt pe deplin convingtoare i sunt necesare
studii adiionale nainte ca alte recomandri asupra altor
diete specifice s poat fi fcute, inclusiv diete cu un coninut modificat n carbohidrai500,547,548. Ca msur general, pacienii hipertensivi trebuie sftuii s mnnce mai
multe legume si fructe (4-5 porii sau 300 grame de legume pe zi)549, s mnnce mai mult pete550 i s reduc
aportul de grsimi saturate si colesterol. Consilierea din
partea unor dieteticieni profesioniti poate fi util.
6.1.5 Reducerea greutii
Un numr substanial de dovezi provenind din studii
observaionale documenteaz faptul c greutatea corporal este direct asociat cu tensiunea arterial551 i c
excesul de grsime predispune la creterea tensiunii arteriale i hipertensiune552. Exist de asemenea dovezi convingtoare c reducerea greutii scade tensiunea arterial
la pacienii obezi i are efecte benefice pe factorii de risc
asociai cum ar fi: rezistena la insulin, diabetul, hiperlipidemia, hipertrofia ventricular stng i apneea
obstructiv de somn. ntr-o metaanaliz a studiilor disponibile reducerea medie a tensiunii arteriale sistolice i
diastolice asociat cu o reducere n medie, n greutate de
5,1 kg a fost de 4,4 respectiv 3,6 mmHg553. ntr-o analiz
suplimentar de subgrup reducerea tensiunii arteriale a
fost similar pentru indivizii non-hipertensivi i hipertensivi, dar a fost mai mare la cei care au pierdut n
greutate. Analizele n cadrul trialurilor doz-rspuns554,555
i studiile prospective556 au artat de asemenea c reducerea mai mare n greutate duce la o scdere mai mare a
tensiunii arteriale. Scderi modeste n greutate, cu sau
fr restricie de sodiu, pot preveni hipertensiunea la indivizii supraponderali cu tensiune arterial normal-nalt557
i pot facilita scderea medicaiei i retragerea medicamentelor558-559. Deoarece la indivizii de vrst medie greutatea corporal prezint frecvent o cretere progresiv (0,51,5 kg/an) stabilizarea greutii poate fi considerat un
scop util de urmrit.

6.1.6 Exerciiul fizic

Lipsa de antrenament fizic este un predictor puternic
de mortalitate cardiovascular, independent de tensiunea
arterial si de ali factori de risc560. O meta-analiz a unor
trialuri randomizate controlate561 a concluzionat c antrenamentul de rezisten aerobic dinamic reduce tensiunea arterial sistolic i diastolic de repaus cu 3,0/2,4
mmHg i tensiunea ambulatorie din timpul zilei cu
3,3/3,5 mmHg. Reducerea tensiunii arteriale de repaus a
fost mai pronunat la grupul hipertensiv (-6,9/-4,9
mmHg) dect la cel normotensiv (-1,9/-1,6 mmHg). Chiar
nivele moderate de exerciiu au sczut tensiunea arterial562 iar acest tip de antrenament a redus de asemenea
greutatea corporal, grsimea corporal i circumferina
taliei i a crescut sensibilitatea la insulin i nivelurile de
HDL-colesterol. Antrenamentul de rezisten dinamic a
sczut tensiunea arterial de repaus cu 3,5/3,2 mmHg563.
Astfel pacienii sedentari trebuie sftuii s desfoare
exerciii de intensitate moderat ntr-o manier regulat,
de exemplu 30-45 de minute pe zi564. Tipul de exerciiu
trebuie s fie n primul rnd activitate fizic de anduran
(mers, jogging, not) suplimentat cu exerciii de rezisten144,564,565. Gradul de evaluare a statusului cardiovascular
naintea antrenamentului va depinde de extinderea exerciiului vizat i de semnele i simptomele pacientului, de
riscul cardiovascular total i condiiile clinice asociate.
Cu toate acestea exerciiul izometric intens, cum ar fi
ridicarea de greuti mari, poate avea un efect presor
marcat i ar trebui evitat. Dac hipertensiunea este slab
controlat exerciiile fizice grele ca i testarea maximal
de efort ar trebui descurajate i amnate pn cnd tratamentul medicamentos adecvat va fi fost instituit i tensiunea arterial sczut566.

6.2 Terapia farmacologic (Casetele 10 i 11)

6.2.1 Alegerea medicamentelor antihipertensive
Numrul mare de trialuri randomizate privind terapia
antihipertensiv, att cele comparnd tratamente active
versus placebo, ct i cele comparnd regimurile de tratament bazate pe diverse componente, confirm concluzia
ghidului ESH/ESC 20033 c: 1) principalele beneficii ale
tratamentului antihipertensiv sunt datorate scderii
tensiunii arteriale per se, i sunt n mare msur independente de medicaia folosit, i 2) diureticile tiazidice (ca
i clortalidona i indapamina), betablocantele, calciu
antagoniti, inhibitorii ECA i antagonitii de receptori de
angiotensin pot scdea adecvat tensiunea arterial i pot
reduce efectele cardiovasculare n mod semnificativ i
important. De aceea toate aceste medicamente sunt potrivite pentru iniierea i meninerea tratamentului antihipertensiv, att ca monoterapie ct i n anumite combinaii ntre ele. Fiecare din clasele recomandate poate avea
proprieti specifice, avantaje i limite, care sunt discutate
n paragrafele urmtoare astfel nct medicii s poat face
cea mai potrivit alegere pentru fiecare pacient individual.
Am menionat in capitolul 4.4.5 c n dou studii
mari330,332 i ntr-o recent meta-analiz343, -blocantele
au avut o abilitate redus de a proteja mpotriva accidentului vascular cerebral, fiind n mod egal eficiente pentru
protecia mpotriva evenimentelor coronariene i a mortalitii. Administrarea beta-blocantelor s-a dovedit benefic la pacienii cu angin pectoral, insuficien cardiac
i infarct miocardic recent, complicaii importante legate

de hipertensiune482,483,567. Astfel, -blocantele pot fi n

continuare o alternativ pentru strategiile de tratament
antihipertensiv iniiale i ulterioare. Deoarece favorizeaz
creterea n greutate568, au efecte adverse pe metabolismul lipidelor si cresc comparativ cu alte medicamente
incidena diabetului nou-declanat455,458, nu ar trebui alese
totui la hipertensivii cu factori de risc metabolic multipli,
incluznd sindromul metabolic i componentele sale
majore, adic obezitatea abdominal, glicemia normalnalt sau alterarea glicemiei a jeun i alterarea toleranei
la glucoz, condiii care cresc riscul apariiei diabetului
zaharat569,570. Aceste lucruri sunt valabile i pentru diureticele tiazidice, care au efect dislipidemic i diabetogenic
cnd sunt folosite la doze mari455. Tiazidele au fost folosite alturi de beta-blocante in trialurile care au artat un
exces relativ al diabetului nou aprut, ceea ce face dificil
distincia ntre contribuia celor doua substane. Aceste
aspecte pot s nu fie totui valabile in cazul -blocantelor
vasodilatatoare, cum ar fi carvedilolul sau nebivololul,
care au aciune dismetabolic mai mic sau deloc, ca i o
inciden redus a diabetului nou aprut comparativ cu blocantele clasice571,572. -blocantele, inhibitorii ECA si
anatgonitii de receptor de angiotensin sunt mai puin
eficiente la negrii, la care antagonitii de calciu si diureticele ar trebui preferate299,573.
Trialurile urmrind obiective intermediare (leziune
subclinic de organ) sugereaz alte diferene intre variatele componente sau ageni antihipertensivi: inhibitorii
ECA si antagonitii de receptori de angiotensin au fost
raportai ca fiind n mod special eficieni n reducerea
hipertrofiei ventriculare stngi349, incluznd componenta
fibrotic219,367; sunt de asemenea destul de eficiente n
reducerea microalbuminuriei i proteinuriei308,309,430-432,437
i n prezervarea funciei renale i ntrzierea bolii renale308,309,430,431,434; antagonitii de calciu, pe lng faptul de
a fi eficieni pe hipertrofia ventricular stng, par a fi beneficii n ncetinirea progresiei hipertrofiei i aterosclerozei carotidiene220-222,391,392,395.
Evidena privind beneficiile altor clase de antihipertensive sunt mult mai limitate. 1-blocante, agenii centrali (agonitii de receptori 2 i modulatorii de receptorii
de imidazolin) au artat c scad adecvat tensiunea
arterial i c au de asemenea efecte metabolice favorabile574. Un efect de scdere a tensiunii arteriale a fost
demonstrat i la antagonitii de aldosteron575. Deoarece
singurul studiu care a testat un 1-blocant (braul cu
doxazosin al trialului ALLHAT), a fost ntrerupt nainte
ca orice evidene importante s poat fi obinute576, beneficiile complete sau efectele nocive ale terapiei antihipertensive cu 1-blocante rmn nedovedite. Acesta este
cazul i pentru drogurile cu aciune central i antagonitii de aldosteron. Totui, toi aceti ageni au fost frecvent folosii ca medicaie asociat n studii ce au documentat protecia cardiovascular, i pot fi astfel folosii n
combinaii. 1-blocanii au o indicaie specific n
prezena hipertrofiei benigne de prostata. Aliskirenul, un
nou medicament care are ca int sistemul reninic n
punctul su de activare577, este deja disponibil n SUA i
poate deveni n curnd disponibil n Europa. Acest medicament s-a dovedit a scdea eficient tensiunea arterial n
hipertensiune att singur ct i n combinaii cu un diuretic tiazidic578,580 i a avea de asemenea un efect antiproteinuric n studiile preclinice581. S-a sugerat c renina
poate avea efecte care nu sunt n legtur cu cascada
clasic renin-angiotensin577 i ar fi un factor de prog-

nostic independent de producia de angiotensin II582. O

dovad convingtoare n acest sens, la fel ca i date privind efectele protective cardiovasculare are inhibiiei reninei nu sunt nc disponibile.
Identificarea primei clase de medicamente care s fie
folosite n managementul hipertensiunii a fost mereu o
problem dezbtut. Totui acum exist dovezi convingtoare din studii c tratamentul combinat este necesar
pentru controlul tensiunii arteriale la majoritatea pacienilor583. Astfel dac dou sau mai multe medicamente sunt
luate pentru durata ntregii viei a pacienilor este de o
importan secundar care dintre ele este folosit singur
pentru primele cteva sptmni de terapie. Cu toate
acestea clasele de medicamente (i chiar componente n
cadrul unei clase date) difer ca tip i frecven a efectelor adverse pe care le pot produce i indivizi diferii pot
fi predispui diferit s dezvolte un anume efect advers.
Mai mult medicamentele pot avea efecte diferite pe factorii de risc, leziunile de organ, evenimente specifice i pot
dovedi influene protective specifice la anumite grupuri
de pacieni. Aceasta face ca selecia unor anumii ageni
singuri sau n asociaie cu ali ageni s fie obligatorie sau
de preferat n funcie de circumstane. Ca un scenariu
general alegerea sau evitarea medicamentelor trebuie s
in cont de urmtoarele: 1) experiena favorabil sau
nefavorabil a fiecrui pacient cu o anumit clas de
componente att n legtur cu scderea tensiunii arteriale
ct i cu efectele adverse; 2) efectele medicamentelor pe
factorii de risc cardiovascular n legtur cu profilul de
risc cardiovascular al fiecrui pacient; 3) prezena leziunii
subclinice de organ, afeciunii clinice cardiovasculare,
bolii renale sau diabetului care pot fi tratate cu anumite
medicamente mai favorabil dect cu altele; 4) prezena
altor dereglri ce ar putea limita folosirea anumitor clase
de medicamente antihipertensive; 5) posibilitatea de
interaciune cu medicamente folosite pentru alte condiii
prezentate de ctre pacieni; 6) costul medicamentelor, fie
pentru pacientul individual, fie pentru furnizorul de
sntate. Consideraiile legate de cost nu trebuie totui
niciodat s predomine asupra eficienei tolerabilitii si
proteciei pacientului. Medicii trebuie s prefere drogurile
cu durat lung de aciune i abilitatea dovedit de a
scdea eficient tensiunea arterial pe 24 de ore cu o
singura administrare pe zi. Simplificarea tratamentului
mbuntete aderena la terapie584, n timp ce controlul
eficient timp de 24 de ore al tensiunii arteriale este important din punct de vedere prognostic alturi de controlul
tensiunii arteriale la cabinet88. Medicamentele cu aciune
lung fac de asemenea efectul antihipertensiv mai omogen pe 24 de ore, astfel minimiznd variabilitatea tensiunii arteriale585.
Criteriile afiate in aceast seciune permit selecia
unui anume medicament sau combinaii de medicamente
la numeroi pacieni. Condiii favoriznd sau defavoriznd i uneori contraindicnd diveri ageni sunt cunoscute i afiate n detaliu n Tabelele 6 i 7, si n Caseta 11,
n timp ce abordrile terapeutice specifice anumitor
condiii i grupuri de pacieni sunt discutate n mai multe
detalii n Capitolul 7.
n alegerea iniial a drogurilor, ca i n modificrile
de tratament ulterioare, o atenie special trebuie acordat
efectelor adverse, chiar i cnd acestea sunt de natur pur
subiectiv, deoarece efectele adverse sunt cauza cea mai
important de non-complian584,586. Efectele adverse n
timpul tratamentului antihipertensiv nu sunt n ntregime

evitabile deoarece pot avea n parte o natur psihologic,

fiind de altfel raportate i n timpul administrrii de placebo291. Un efort considerabil trebuie dedicat totui limitrii
efectelor secundare legate de medicaie i pstrrii calitii vieii, fie prin schimbarea tratamentului de la medicamentul responsabil la un alt agent sau prin evitarea
creterii inutile a dozei medicamentului folosit. Efectele
secundare ale diureticelor tiazidice, beta-blocantelor i
antagonitilor de calciu sunt dependente de doz n timp
ce exist o cretere mic sau deloc a efectelor secundare
ale antagonitilor receptorilor de angiotensin i inhibitorilor ECA legate de doz587.
6.2.2 Monoterapie (Caseta 12)
Tratamentul poate fi nceput cu un singur medicament, care trebuie iniial administrat la o doz mic. Dac
tensiunea arterial nu este controlat poate fi dat fie o
doz plin a agentului iniial sau pacientul poate fi trecut
pe un agent dintr-o clas diferit (care trebuie de asemenea administrat ntr-o doz mic i apoi ntr-o doz plin). Schimbarea pe un alt agent dintr-o clas diferit este
obligatorie n cazul n care primul agent nu a sczut
tensiunea arterial sau a indus efecte secundare importante. Aceast monoterapie secvenial poate permite
gsirea drogului la care fiecare pacient rspunde cel mai
bine, att ca eficien, ct si ca tolerabilitate.
Totui, dei aa numita rat de responderi (reducerea tensiunii sistolice i diastolice 20, respectiv 10
mmHg) la orice agent n monoterapie este aproximativ
50%588, capacitatea oricrui agent folosit singur de a atinge valorile int ale tensiunii arteriale (<140/90 mmHg)
nu depete 20-30% din populaia total de hipertensivi,
exceptnd subiecii cu hipertensiune gradul 1589,590. Mai
mult, procedura este laborioas i frustrant att pentru
medici ct i pentru pacieni, ducnd la o complian sczut i ntrzierea necorespunztoare a controlului urgent
al tensiunii arteriale la hipertensivii cu risc mare. Sperane sunt puse n farmacogenomic, care n viitor poate
identifica medicamentele care au cele mai bune anse s
fie eficiente i benefice la pacientul individual. Cercetri
n acest domeniu ar trebui ncurajate.
6.2.3 Tratamentul combinat (Caseta 12)
n cele mai multe studii combinaia a dou sau mai
multe medicamente a fost regimul de tratament cel mai
folosit pentru a reduce tensiunea arterial eficient i a
atinge scopul. Folosirea terapiei combinate s-a dovedit a

fi chiar mai frecvent necesar la diabetici, renali i

pacieni la risc nalt i n general ori de cte ori sunt
urmrite inte mai sczute ale tensiunii arteriale311. De
exemplu, ntr-un studiu mare recent pe hipertensivi cu
risc mare aproape 9 din 10 pacieni au primit dou sau
mai multe medicamente antihipertensive pentru a reduce
tensiunea la <140/90 mmHg330. n Ghidul 2003
ESH/ESC3 au fost date recomandri de a nu limita tratamentul cu dou medicamente ca un pas frecvent necesar
dup ncercarea monoterapiei, dar si de a lua n considerare tratamentul cu dou medicamente ca o abordare
terapeutic de prim alegere, ca o alternativ la monoterapie (Figura 3). Un dezavantaj evident a iniierii tratamentului cu dou medicamente este acela al expunerii
poteniale a anumitor pacieni la un agent inutil. Avantajele totui sunt c: 1) prin folosirea unei combinaii att
primul ct i al doilea drog poate fi date n spectrul de
doz redus care este mai probabil de a nu acea efecte
secundare comparativ cu monoterapia n doz plin; 2)
frustrarea de a cuta n mod repetat i zadarnic monoterapia eficient la pacienii cu valori ale tensiunii arteriale foarte mari sau leziune de organ ar putea fi evitat;
3) combinaiile fixe in doz sczut sunt disponibile,
permind celor doi ageni s fie administrai ntr-o singur tablet, simplificarea tratamentului optimiznd compliana; i 4) nceperea tratamentului cu o combinaie de 2
medicamente poate permite atingerea intelor de tensiune
arterial mai frecvent dect n monoterapie. Aceasta
poate fi de importan critic la pacienii cu risc nalt,
pentru c n studiul VALUE o reducere mai mare a
tensiunii arteriale (-3,8/2,2 mmHg), observat la pacienii
tratai cu amlodipin versus valsartan n primele 6 luni, a
fost insoit de o diferen n rata evenimentelor cardiovasculare la grupul tratat mai eficient335. n consecin,
tratamentul n combinaie ar trebui considerat ca prim
alegere, n special cnd exist un risc cardiovascular
mare, adic la indivizii la care tensiunea arterial este
crescut marcat peste pragul de hipertensiune (de exemplu mai mult de 20 mmHg sistolic sau 10 mmHg diastolic), sau cnd grade mai uoare de cretere a tensiunii
arteriale sunt asociate cu factori de risc multiplii, leziune
subclinic de organ, diabet, boala renal sau cardiovascular asociat. n toate aceste condiii este necesar s se
obin o reducere mare a tensiunii arteriale (datorit valorilor iniial mari sau a intelor joase urmrite), care este
dificil de obinut cu monoterapie.

Tabelul 6. Condiii care favorizeaz folosirea anumitor medicamente antihipertensive

Diuretice tiazidice

Beta-blocante

Antagoniti de calciu
(dihidropiridinici)

Antagoniti de calciu
(verapamil/diltiazem)

Hipertensiune sistolic izolat

(vrstnici)
Insuficien cardiac
Hipertensiune la negri

Angin pectoral
Postinfarct de miocard
Insuficien cardiac
Tahiaritmii
Glaucom
Sarcin

Hipertensiune sistolica izolat

(vrstnici)
Angin pectoral
Hipertrofie VS
Ateroscleroz carotidian/
coronarian
Sarcin
Hipertensiune la negri

Angin pectoral
Ateroscleroz carotidian
Tahicardie supraventricular

Inhibitori ECA

Blocani de receptori de angiotensin Diuretice (antialdosteron)

Diuretice de ans

Insuficien cardiac
Disfuncie VS
Posinfarct de miocard
Nefropatie diabetic

Insuficien cardiac
Postinfarct de miocard
Nefropatie diabetic
Proteiurie/microalbuminurie

Boal renal terminal

Insuficien cardiac

Insuficien cardiac
Postinfarct de miocard

 Nefropatie non-diabetic
Hipertrofie VS
Ateroscleroz carotidian
Proteinurie/microalbuminurie
Fibrilaie atrial
Sindrom metabolic

Hipertrofie VS
Fibrilaie atrial
Sindrom metabolic
Tuse provocat de IECA

IECA inhibitori ECA; VS: Ventricul stng

Medicamentele antihipertensive din clasele diferite

pot fi combinate dac: 1)au mecanisme de aciune diferite
si complementare, 2) exist dovezi c efectul antihipertensiv al combinaiei este mai mare dect cel al fiecrui
component, 3) combinaia poate avea un profil de toleran favorabil, mecanismele complementare de aciune
ale componentelor minimiznd efectele lor secundare
individuale. Urmtoarele combinaii de dou medicamente s-au dovedit a fi eficiente i bine tolerate i au fost
folosite favorabil n studii randomizate de eficien.
Acestea sunt indicate cu o linie continu groas n diagrama din Figura 4:
Diuretic tiazidic i inhibitor ECA
Diuretic tiazidic i antagonist de receptor de
angiotensin
Antagonist de calciu i inhibior ECA
Antagonist de calciu i antagonist de receptor
de angiotensin
Antagonist de calciu i diuretic tiazidic
blocant i calciu antagonist (dihidropiridinic)
Combinaia unui diuretic tiazidic i a unui -blocant
este de asemenea o combinaie validat n timp care a fost
cu succes folosit n multe studii controlate placebo sau
cu substan activ, dar exist acum dovada c aceste droguri au efecte dismetabolice care pot fi chiar mai pronunate cnd sunt administrate mpreun (Capitolele 4.4.5 i
4.5.5). Astfel aceast combinaie dei nc valid ca o
alternativ terapeutic, ar trebui evitat la pacienii cu

sindrom metabolic sau cnd exist un risc crescut al

apariiei diabetului. Combinaia unei tiazide i a unui diuretic ce economisete potasiul (amilorid, triamteren sau
spironolacton) a fost folosit pe larg ani la rndul pentru
a preveni pierderea potasiului asociat cu administrarea
tiazidei, pentru reducerea posibil a incidenei morii
subite591, pentru prevenirea intoleranei la glucoz i
scderea diabetului asociat cu hipokalemia indus de
tiazid592,593. Combinaia unui inhibitor ECA i a unui
antagonist de receptor de angiotensin a devenit o preocupare a studiilor recente. Chiar dac drogurile incluse
n aceast combinaie pot interfera, dei la nivele diferite,
cu acelai mecanism fiziologic, totui combinaia a fost
raportat a exercita un efect oarecum mai mare de
reducere a tensiunii arteriale i un efect antiproteinuric
mai pronunat dect fiecare component n parte, att la
nefropatia diabetic ct i nediabetic446,594. Aceast
combinaie s-a dovedit a mbunti supravieuirea n
insuficiena cardiac595. Dei rmne neclar dac avantajele acestei combinaii pot fi reproduse prin simpla cretere de doz a oricrei componente n monoterapie449,596,
mai multe dovezi asupra beneficiilor combinrii unui
antagonist de receptor de angiotensin i a unui inhibitor
ECA vor fi oferite de studiul ONTARGET339. Alte
combinaii sunt posibile, dar sunt mai puin frecvent
folosite i dovezile asupra eficienei lor terapeutice sunt
mai limitate. O parte din aceste combinaii sunt indicate
de linia punctat in diagrama din Figura 4.

Figura 3. Strategiile de monoterapie versus terapie combinat

Figura 4. Combinaii posibile ntre anumite clase de medicamente antihipertensive.

Combinaiile preferate n populaia general hipertensiv sunt reprezentate prin linii groase.
Chenarele indic clasele de ageni dovedite a fi benefice n studiile controlate.
n cele din urm, combinaiile ntre 2 droguri intr-o
singur tablet, de obicei la doze mici, (dar uneori att la
doze mici ct i la doze mari), sunt acum larg disponibile,
n special un antagonist de receptor de angiotensin cu un
diuretic tiazidic, sau a unui inhibior ECA cu un diuretic
tiazidic sau cu un antagonist de calciu, a unui blocant
cu un diuretic, i a unei tiazide cu un diuretic care economisete potasiul. Dei doza fix a componentelor
combinaiei limiteaz flexibilitatea i strategiile de cretere sau scdere a tratamentului, combinaia fix reduce
numrul de tablete ce trebuie luate de ctre pacient i
aceasta are anumite avantaje pentru compliana la tratament584,597. Combinaiile in doz fix pot nlocui combinaiile extemporanee care au controlat cu succes tensiunea arterial, dar, cnd sunt la doze mici, pot fi de asemenea luate n considerare pentru primul pas al tratamentului, cu condiia ca folosirea iniial a dou medicamente
mai degrab dect monoterapia s fie indicat. Trebuie
subliniat c asocierea a dou medicamente nu este n mod
invariabil capabil s controleze tensiunea arterial i
folosirea a 3 sau 4 medicamente poate fi necesar la mai
muli pacieni, n special la cei cu boal renal i alte
tipuri complicate de hipertensiune. Informaii suplimentare asupra acestei abordri terapeutice vor fi disponibile
dup terminarea studiului ACCOMPLISH598, care compar efectul pe morbiditatea cardiovascular i mortalitate
a tratamentului iniiat cu o combinaie de doze fixe de un
inhibitor ECA cu un antagonist de calciu sau un diuretic.

7. Abordarea terapeutic n condiii

particulare
7.1 Vrstnici (Caseta 13)
Pacienii n vrst, fie c au hipertensiune sistolodiastolic, fie hipertensiune sistolic izolat, beneficiaz

de tratament antihipertensiv cu scopul de a reduce morbiditatea i mortalitatea cardiovascular294,471. Acest fapt a

fost demonstrat ntr-un numr larg de studii randomizate
care au inclus pacieni n vrst de peste 60 sau 70 ani. O
metaanaliz a acestor studii a artat o reducere a evenimentelor cardiovasculare fatale i non fatale i a accidentului vascular cerebral pentru pacienii n vrst de
peste 80 de ani, dei mortalitatea total nu a fost redus599. Efectele benefice pe morbiditate dar nu i pe
mortalitate la pacienii foarte n vrst au fost confirmate
recent n studiul pilot HYVET600.
Studiile randomizate controlate care au artat beneficiul tratamentului antihipertensiv versus placebo sau
nici un tratament la pacienii vrstnici cu hipertensiune
sistolo-diastolic au utilizat fie un diuretic fie un betablocant ca prim linie de tratament281,282,287,288. O metaanaliz recent sugereaz c la vrstnici betablocantele pot
avea un efect preventiv mai puin pronunat pe evenimentele cardiovasculare dect diureticele, dar la muli din
aceti pacieni diureticele i betablocantele au fost utilizate mpreun601. n studiile de hipertensiune sistolic
izolat, prima linie cuprinde un diuretic280 sau un blocant
de canal de calciu dihidropiridinic284. Tratamentul a fost
iniiat cu betablocante deasemenea n dou trialuri chineze, unul cu hipertensiune sistolo-diastolic285 i altul cu
hipertensiune sistolic izolat286, la care o alocare alternativ mai degrab dect randomizat a fost utilizat. n
toate aceste studii terapia activ a fost superioar placebo-ului sau non-tratamentului. Alte clase de medicamente
au fost utilizate n studii n care medicamentele noi au
fost comparate cu medicamentele vechi. Studiul STOP2314 gsete c incidena evenimentelor cardiovasculare
a fost similar la pacienii vrstnici randomizai cu antagoniti de calciu, inhibitor de enzim de conversie sau cu
tratament convenional cu diuretic sau betablocant i
ALLHAT322 a artat c diureticul, antagonistul de calciu
i inhibitorul de enzim de conversie influeneaz eveni-

mentele cardiovasculare n aceeai masur n subgrupul

pacienilor peste 65 de ani.
Studiul LIFE322 a artat c la pacienii n vrst de 5580 de ani cu eviden de hipertrofie ventricular, antagonistul receptorului de angiotensin losartanul a fost mai
eficient n reducerea evenimentelor cardiovasculare, n
particular a accidentului vascular cerebral dect betablocantul atenolol, acest lucru fiind de asemenea adevrat
pentru pacienii hipertensivi cu tensiune sistolic izolat602. SCOPE307 a artat o reducere a accidentelor vasculare cerebrale nonfatale la pacienii hipertensivi n vrst
de peste 70 de ani cu un regim coninnd antagonistul
receptorului de angiotensin candersartan, n comparaie
cu pacienii care au primit un tratament fr candersartan.
O analiz a unui subgrup din SCOPE a pacienilor cu
hipertensiune sistolic izolat a artat o reducere
semnificativ de 42% a accidentului vascular cerebral la
pacienii tratai cu candesartan603. Oricum se pare c
beneficiile au fost demonstrate la pacienii n vrst
pentru cel puin un reprezentant al ctorva clase de medicamente, de exemplu diuretice, betablocante, antagoniti
de calciu, inhibitor de enzim i antagoniti de receptor
de angiotensin. Astfel exist date insuficiente pentru alegerea agenilor antihipertensivi n funcie de o strategie
bazat pe vrst344.
Iniierea unui tratament antihipertensiv la pacienii
vrstnici trebuie s respecte ghidurile generale. naintea i
n timpul tratamentului tensiunea arterial trebuie s fie
msurat n poziie eznd i n ortostatism deoarece
riscul de hipotensiune ortostatic poate fi mai exprimat de
medicamentele antihipertensive604. Pacienii n vrst mai
frecvent au ali factori de risc, atingerea organelor int i
condiii clinice cardiovasculare i non-cardiovasculare
asociate fa de pacienii mai tineri. Aceasta nseamn c
alegerea primului medicament trebuie s fie mai precis
corelat la caracteristicile individuale. Mai mult, muli
pacieni vor avea nevoie de dou sau mai multe medicamente pentru a controla tensiunea arterial n timp ce la
vrstnici este adesea dificil de a scdea tensiunea sistolic
sub 140 mmHg492,605.
Tensiunea arterial diastolic optim care trebuie obinut prin tratament nu este clar definit. ntr-o analiz
posthoc investigatorii din SHEP au evaluat rolul tensiunii arteriale diastolice sub tratament la pacienii cu
hipertensiune sistolic izolat606. Ei au concluzionat c
obinerea unei tensiuni diastolice sub 70 mmHg i n special sub 60 mmHg, identific un grup la risc nalt care un
prognostic mai nefavorabil. Ei au sugerat c aceasta se
poate datora excesului de tratament. Oricum n studiul
Syst-Eur nu exist nici o eviden de efect negativ n
cazul scderii tensiunii diastolice la 55 mmHg (valoare
sub care datele sunt insuficiente), cu excepia istoricului
de boal coronarian607. n acelai studiu o tensiune arterial diastolic joas a fost asociat cu o mortalitate noncardiovascular mai mare i n grupul placebo, sugernd
c riscul crescut al acestor pacienti nu este datorat excesului de tratament. O mortalitate cardiovascular i noncardiovascular mai mare pentru valorile de tensiune
diastolic i sistolic sub 60 i respectiv 120 mmHg a fost
raportat intr-o metaanaliz pe cteva mii de pacieni487.
Aceasta sugereaz c un risc crescut iniial ar putea fi
responsabil de o reducere tensional excesiv i nu
invers. Sunt necesare alte studii pentru a determina pn
la ce nivel presiunea arterial poate fi sczut in siguran
la pacienii vrstnici, i mai ales ce nivel de tensiune

arterial diastolic poate fi acceptat cu scopul de a obine

un control optim al hipertensiunii sistolice izolate prin
tratament.

7.2 Diabetul zaharat (Casetele 14 i 15)

Diabetul prezint dou forme distincte, tipul 1 care
apare de obicei la subiecii mai tineri i este caracterizat
prin distrugerea celulelor beta i un deficit absolut de
insulin, i tipul 2, care este tipic pentru pacienii mai
n vrsta i este caracterizat prin scderea capacitii
insulinei de a transporta glucoza prin membrana celulelor
musculare scheletice, dei deficiene ale secreiei de insulin pot fi prezente. De departe cea mai comun form de
diabet este tipul 2 care apare de 10-20 ori mai frecvent
dect diabetul de tip 1 insulino-dependent, i are o prevalena a hipertensiunii arteriale pn la 70-80%453.
Este bine stabilit c existena n acelai timp a hipertensiunii arteriale i a diabetului zaharat de orice tip crete substanial riscul de afectare renal sau a altui organ,
conducnd la o inciden mai mare a accidentului vascular cerebral, bolii coronariene, insuficienei cardiace congestive, bolii arteriale periferice i mortalitaii cardiovasculare454. Cum a fost descris n capitolul 3.6.3, prezena
microalbuminuriei este un marker precoce de boal
renal254 i un indicator al riscului cardiovascular crescut178,186,248. Datele despre protecia cardiovascular prin
tratamentul antihipertensiv sunt limitate n tipul 1 de
diabet la care oricum exist evidena c tratamentul convenional i cu inhibitor ECA ntrzie progresia nefropatiei434,608.
Datele disponibile discutate n capitolul 4.4 sugereaz
fr ndoial c n diabetul de tip 2 scderea tensiunii
arteriale are un remarcabil efect protector cardiovascular
indiferent de medicamentele utilizate296,609. Studii placebo
controlate cu rezultate pozitive au utilizat diuretice (adesea combinate cu beta-blocante), antagoniti de calciu i
inhibitori ECA. Aceasta conduce la concluzia c i in
diabet beneficiul cardiovascular este datorat n mare parte
scderii tensiunii arteriale per se. O metaanaliz recent
sugereaz c inte mai joase ale tensiunii arteriale pot s
conduc la beneficii cardiovasculare mai mari la diabeticii de tip 2 dect la non-diabetici296. Recomandarea de a
iniia tratamentul cnd presiunea arterial este normal
nalt i aducerea ei la valori sub 130/80 mmHg este susinut de date discutate n capitolele 5.1 i 5.2. Este mai
puin clar stabilit dac nivele mai mici de tensiune arterial ncetinesc i nefropatia diabetic (capitolul 4.5.4).
Cteva studii randomizate au investigat dac n tipul 2
de diabet unele medicamente antihipertensive pot avea
proprieti protectoare renale ce ar putea extinde protecia
asigurat de scderea tensiunii arteriale ca atare. Cum s-a
discutat n capitolul 4.5.4 exist o eviden a superioritii
antagonitilor de receptor de angiotensin i al inhibitorilor ECA, n special n prevenia i reducerea microalbuminuriei i proteinuriei.
n concluzie la pacienii cu diabet de tip 2 este recomandat scderea tensiunii arteriale pe ct posibil
<130/80 mmHg. Msuri importante de modificare a stilului de via ar trebui implementate cu accent particular pe
intervenii care favorizeaz scderea n greutate (restricie
caloric i activitate fizic susinut), deoarece supraponderalitatea i obezitatea sunt comune n tipul 2 de diabet
i reducerea greutii este asociat cu o uoar scdere a
tensiunii arteriale i o ameliorare a toleranei la glucoz168. Medicamentele antihipertensive trebuie s fie

indicate cnd tensiunea arterial este normal nalt i n

cazul microalbuminuriei319,473-475. Toi agenii antihipertensivi pot fi n principiu indicai sub rezerva c tensiunea
arterial poate fi greu controlat n diabet i o combinaie
de doi sau mai muli ageni poate fi frecvent necesar.
Betablocantele i diureticele tiazidice nu trebuie s fie
preferate ca prim linie deoarece pot agrava rezistena la
insulin i duc la creterea dozelor sau a numrului de
antidiabetice orale316,331. Datele disponibile sugereaz c
n prezena microalbuminuriei sau a nefropatiei diabetice
tratamentul trebuie nceput cu sau s includ un medicament acionnd pe sistemul renin-angiotensin. Datorita
dovezilor recente care arat c n diabetul de tip 2 inhibiia ECA previne apariia microalbuminuriei432, inhibitorii ECA pot fi recomandai n prevenia primar a nefropatiei. Agenii hipolipemiani ar trebui deasemenea recomandai datorit rezultatelor din studiul CARDS, care
arat c pacienii diabetici beneficiaz de controlul strict
al lipidelor610.

7.3 Boala cerebrovascular (Caseta 16).

7.3.1 Accidentul vascular cerebral i atacurile
ischemice tranzitorii
Ghidul ESH-ESC 2003 a prezentat deja dovezi c
terapia antihipertensiv aduce beneficii la pacienii cu
istoric de accident vascular cerebral sau atacuri ischemice
tranzitorii. Acestea s-au bazat pe rezultatele a dou studii
dublu-orb randomizate placebo-controlate (PATS utilizand diureticul indapamid289 i PROGRESS utiliznd
inhibitorul ECA perindopril n asociere frecvent cu indapamida283), ambele artand o reducere de aproximativ
30% a accidentului vascular cerebral recurent la pacienii
tratai. Aceste doua studii au raportat beneficii att la
pacienii hipertensivi ct i la cei normotensivi. Un efect
benefic al inhibitorilor ECA versus placebo a fost de
asemenea observat n subgrupul de pacieni cu istoric de
accident vascular cerebral din studiul HOPE611. Astfel
reducerea tensiunii arteriale reprezint o strategie de
prevenie secundar la pacienii cu boal cerebrovascular chiar atunci cnd presiunea arterial iniial este sub
140/90 mmHg, aa cum s-a discutat n capitolul 5.1.
Din momentul publicrii ghidului din 2003 s-au acumulat alte dovezi pentru a clarifica rolul terapiei antihipertensive la pacienii cu boal cerebrovascular. Analize
adiionale a studiului PROGRESS arat c beneficiul este
att pe accidentul vascular cerebral ischemic ct i hemoragic283, i c dimensiunea beneficiului este proporional
cu magnitudinea reducerii tensiunii arteriale480. n acest
studiu tratamentul combinat cu perindopril i indapamid
a sczut tensiunea sistolic cu 12,3 mmHg i incidena
accidentului vascular cerebral cu 43% (36% ischemic i
76% accident hemoragic), n timp ce perindoprilul singur
a determinat doar o mic scdere a tensiunii sistolice i
efect protector nesemnificativ (5%) pe accidentul vascular cerebral. Nivelul la care ar trebui scazut tensiunea
arterial pentru a obine beneficii maxime la supravieuitorii accidentelor vasculare cerebrale i atacurilor
ischemice tranzitorii nu este precis cunoscut, chiar dac
aceast analiz post-hoc a studiului PROGRESS480 sugereaz o int sub 130 mmHg pentru tensiunea sistolic.
S-au acumulat date i n ceea ce privete utilizarea
antagonitilor receptorilor de angiotensin. O analiz de
subgrup din studiul SCOPE a artat o reducere semnificativ a accidentului vascular cerebral i a evenimentelor

majore cardiovasculare la pacienii cu istoric de accident

vascular cerebral care au fost randomizai la candesartan
fa de cei cu tratament de control plus placebo612. Cum
s-a artat n capitolul 4.4.4, n studiul MOSES333 la
pacieni hipertensivi cu evenimente cerebrovasculare
anterioare, incidena evenimentelor cardiovasculare a fost
cu 31% mai mic cu antagonistul de receptor eprosartan
dect cu antagonistul de calciu nitrendipina, dar reducerea recurenei accidentului vascular cerebral (12%) nu a
atins nivelul de semnificaie statistic. Dac rolul reducerii presiunii sangvine pare s fie foarte bine stabilit, n
schimb eficacitatea comparativ a diferiilor ageni antihipertensivi n prevenirea recurenei accidentelor vasculare
cerebrale necesit investigaii viitoare.
Sunt disponibile informaii limitate privind gradul i
cele mai bune metode de scdere ale tensiunii arteriale n
accidentul vascular cerebral acut. Dovezi izolate i date
fiziopatologice sugereaz c deoarece n accidentul vascular cerebral acut autoreglarea este afectat (n special n
i n jurul zonei infarctate sau hemoragice), scderea
rapid a tensiunii arteriale poate conduce la hipoperfuzia
ariilor de penumbr i extensia leziunii613. Oricum ntr-un
studiu recent pe 339 de pacieni hipertensivi, administrarea de cadesartan din prima zi dup accidentul vascular
a redus semnificativ i marcat mortalitatea cumulat la 12
luni i numrul de evenimente cardiovasculare614. Cum
cadesartanul a fost administrat ambelor grupe de tratament, cu excepia primelor zile n timpul crora doar un
grup a primit antagonist de receptor de angiotensin,
acesta poate exercita un efect protectiv independent de
scderea tensiunii arteriale sau un efect protectiv datorat
controlului promt al tensiunii arteriale. Sunt necesare alte
studii randomizate pe managementul tensiunii arteriale n
timpul accidentului vascular cerebral acut pentru a clarifica aceast problem, i cteva sunt n desfurare615,616.
Pentru moment este nevoie de atenie n scderea
tensiunii arteriale n primele ore dup accidentul vascular
cerebral, mai ales c aceste valori crescute tind s scad
spontan n urmatoarele zile614, pe de alt parte creteri
importante ale tensiunii arteriale pot s fie amenintoare
de via la aceti pacieni severi, i o reducere prompt a
valorilor tensionale este necesar n prezena edemului
pulmonar, diseciei de aorta i infarctului miocardic recent. n toate cazurile tensiunea arterial trebuie s fie
redus ncet n condiii controlate.
7.3.2 Disfuncia cognitiv i demena
Cteva studii observaionale arat c presiunea arterial crescut este asociat cu disfuncia cognitiv i c la
pacienii hipertensivi sau la subiecii cu istoric de hipertensiune, cteva forme de demen sunt mai frecvente
dect la persoanele cu tensiune arterial normal270-272.
Tensiunea arterial nalt conduce la boala vaselor mici
care este responsabil de infarcte lacunare i leziuni ale
substanei albe, ambele fiind mult mai frecvente la indivizii hipertensivi i se asociaz cu deteriorare cognitiv270,617-620. n timp ce exist dovezi inechivoce c reducerea tensiunii arteriale este asociat cu scderea riscului
de accident vascular cerebral, formele mai subtile ale
bolii cerebrovasculare cum ar fi leziunile substanei albe,
disfuncia cognitiv i progresia demenei sunt influenate
ntr-un mod mai puin clar. n capitolul 4.5.3 rezultatele
studiilor care au explorat efectele terapiei antihipertensive, majoritatea faa de placebo, pe variate funcii cognitive au fost discutate cu ajutorul unei recente metaana-

lize406. n concluzie, scderea tensiunii arteriale a ameliorat uor performana cognitiv i memoria, dar nu i
capacitatea de nvare. n prezent disfuncia cognitiv la
hipertensivi poate fi considerat ca o indicaie de scdere
a tensiunii arteriale, dar cercetari adiionale n aceast
zon sunt necesare deoarece evidena este preliminar i
disfuncia cognitiv este prezent n aproape 15% din
indivizii n vrst 65 de ani cu o prevalen de 5% a
demenei crescnd pn la 25% la vrste 85 de ani621.

7.4 Boal coronarian i insuficien

cardiac (Caseta 17)
Pacienii cu boal coronarian au adesea valori crescute ale tensiunii arteriale sau istoric de hipertensiune622
i dup un infarct miocardic riscul de evenimente coronariene fatale sau non fatale este mai mare dac tensiunea
arterial este crescut623,624. Imediat sau la puin timp
dup un infarct miocardic cteva betablocante, inhibitori
ECA i antagoniti de receptor de angiotensin au fost
testai n studii randomizate placebo sau controlate activ
frecvent cu reducerea semnificativ a morbiditii sau
mortalitii cardiovasculare340,34,482,483,625. n multe cazuri
designul studiului s-a concentrat pe investigarea propietilor protectoare directe ale agenilor mai mult dect pe
scderea tensiunii arteriale, punctnd c n cteva din
aceste studii modificrile tensiunii arteriale nu au fost
raportate. Cnd modificrile de presiune arterial au fost
raportate, aproape invariabil presiunea arterial a fost mai
mic la pacienii tratai, astfel nct nu a putut fi demonstrat importana relativ a efectului direct i a celui
mediat prin tensiune arterial. Independent de aceste
mecanisme exist o eviden clar n favoarea administrrii de ageni antihipertensivi cum ar fi betablocantele,
inhibitorii ECA i antagonitii de receptor de angiotensin la pacienii cu un infarct miocardic recent, n mod
particular dac este complicat de disfuncie sistolic482,483,625.
Pentru pacienii cu boal coronarian cronic rezultatele a patru studii placebo controlate au fost sumarizate
n capitolul 4.2, dintre care trei studii302-305, dar nu i al
patrulea306 au artat ameliorarea prognosticului asociat cu
scderea tensiunii arteriale. Importana rolului scderii
tensiunii arteriale la pacienii cu boal coronarian cronic este bazat pe analiza post-hoc a studiului INVEST,
care a artat c, indiferent de tipul de tratament, la pacienii hipertensivi cu boal coronarian cunoscut, incidena evenimentelor cardiovasculare a sczut abrupt n
relaie cu valorile de tensiune arterial obinute i c a
fost mult mai mic la pacienii cu tensiune arterial controlat dect la cei fr control478.
Printre studiile care au comparat diferite regimuri
antihipertensive, studiul INVEST a raportat incidena
evenimentelor coronariene i cardiovasculare ca fiind
similar la pacienii coronarieni hipertensivi tratai cu
verapamil (plus eventual trandolapril) sau atenolol (plus
eventual hidroclorotiazid)330. Aceste date au fost completate cu datele dintr-un subgrup mare de pacieni coronarieni hipertensivi din studiul ALLHAT care a artat o
inciden similar a evenimentelor coronariane i cardiovasculare sub tratament cu clortalidon, lisinopril sau
amlodipin322.
Astfel, pacienii cu boal coronarian beneficiaz de
scderea tensiunii arteriale i nu conteaz foarte mult cu
ajutorul cror medicamente este obinut aceasta, n particular afirmaia c blocanii de calciu pot fi periculoi la

pacienii coronarieni a fost infirmat. Evident, la pacienii

coronarieni este prudent s se scad progresiv tensiunea
arterial pentru a evita tahicardia.
Valori crescute ale tensiunii arteriale sunt rareori
observate la pacienii cu insuficien cardiac clinic manifest datorit insuficienei de pomp i reducerii debitului
cardiac. Un numr de studii randomizate au artat ameliorarea supravieuirii sau mai puine spitalizri prin administrarea de medicamente antihipertensive. Tratamentul
poate utiliza diuretice tiazidice i de ans la fel ca i betablocante, medicamente antialdosteronice, inhibitori ECA
i antagoniti de receptor de angiotensin administrai pe
lng terapia diuretic (vezi capitolul 4). La pacienii cu
insuficien cardiac, dac hipertensiunea persist dup
utilizarea acestor ageni, antagonitii de calciu dihidropiridinici pot fi adugai, mai ales dac exist angin concomitent. Sunt dovezi din ce in ce mai numeroase c o
proporie semnificativ a pacienilor cu insuficien
cardiac cronic, n particular hipertensivii i vrstnicii,
nu se prezint cu disfuncie sistolic, ci mai degrab cu
disfuncie diastolic de ventricul stng (vezi capitolul
3.6.1). Un studiu recent a raportat c antagonitii de
receptor de angiotensin au fost asociai cu un beneficiu
modest la pacienii cu insuficien cardiac i funcie
sistolic prezervat626, dar dovezile sunt nc limitate i
avantajul administrrii medicamentelor antihipertensive
n aceast form comun de insuficien cardiac necesit
confirmare prin studii n desfurare.

7.5 Fibrilaia atrial

Hipertensiunea este cel mai important factor de risc
pentru fibrilaia atrial la nivel populaional627. Fibrilaia
atrial crete riscul de morbiditate i mortalitate cardiovascular de aproximativ 2 pn la 5 ori cu o cretere
marcat a riscului de accident vascular cerebral embolic628. Creterea masei ventriculare stngi i mrirea atriului stng au fost identificate ca determinani independeni
ai apariiei fibrilaiei atriale215. Pacienii hipertensivi cu
aceste modificari par s necesite terapie intensiv antihipertensiv. Tensiunea arterial necesit s fie strict controlat cnd se administreaz tratament anticoagulant
deoarece accidentul vascular cerebral i episoadele hemoragice sunt mult mai frecvente cnd tensiunea arterial
este >140 mmHg629. n vederea acestor rezultate ale analizelor post-hoc ale dou studii recente376-378 ce arat o
inciden mai mic a fibrilaiei atriale sub tratament cu
antagoniti de receptor de angiotensin (vezi capitolul
4.5.1), aceti ageni ar putea fi preferai, dei se ateapt
confirmarea din studii n desfurare.
La pacienii cu fibrilaie atrial n antecedente, dou
studii au raportat o recuren mai mic prin adugarea
antagonitilor de receptor de angiotensin la amiodaron383,384 (vezi capitolul 4.5.1). Ambele studii menionate
au fost relativ mici, i confirmarea prin studii mai mari n
curs este de dorit nainte ca administrarea acestor ageni
s fie recomandat n prevenia secundar a fibrilaiei
atriale. n prezent, antagoniti ai receptorilor de angiotensin ar putea fi preferai i la pacienii cu episoade
anterioare de fibrilaie atrial care necesit terapie antihipertensiv. ntr-o metanaliz implicnd date publicate
pe prevenia primar i secundar a fibrilaiei atriale, inhibitorii ECA i antagonitii de receptor de angiotensin au
redus incidena acestor episoade ntr-o manier similar
la pacienii cu fibrilaie atrial paroxistic i insuficiena
cardiac630. Aceasta sugereaz c blocada sistemului

reninangiotensin de ctre oricare din clasele de

medicamente este benefic. La pacienii cu fibrilaie
atrial permanent, betablocantele i antagonitii de calciu nondihidropiridinici (verapamilul i diltiazemul) rmn clase importante de medicamente pentru controlul
frecvenei ventriculare.

7.6. Boal renal non-diabetic (Caseta 15).

nainte ca tratamentul antihipertensiv s fie disponibil,
implicarea renal era frecvent la pacienii cu hipertensiune. n 1955 Perera631 descria proteinuria ca fiind prezent la 42%, i insuficiena renal cronic la 18%, ntr-o
serie de 500 de pacieni pe care i-a urmrit pn la decesul acestora. n aceaste serie sperana de via dup debutul afectrii renale nu a fost mai mare de 5-7 ani. Dup
apariia agenilor antihipertensivi complicaiile renale ale
hipertensiunii au fost considerate ca fiind relativ rare, dar
odat cu introducerea formulelor ce estimeaz rata filtrrii glomerulare sau clearence-ul la creatinin s-a realizat
faptul c o proporie semnificativ din pacienii hipertensivi au funcie renal alterat ceea ce reprezint un important factor de risc pentru boala cardiovascular252.
Aa cum s-a sintetizat n capitolul 4.5.4 exist suficiente dovezi pentru a recomanda scderea presiunii tensiunii arteriale la cel puin 120/80 mmHg la acesti pacieni, n special dac proteinuria este prezent. n cteva
studii blocada sistemului renin-angiotensin s-a artat a
fi superioar n ntrzierea apariiei bolii renale n stadiu
final, creterea creatininei serice i n reducerea proteinuriei i microalbuminuriei318,330, 442.
Dimpotriv, acest lucru nu a fost evideniat n alte
studii, de exemplu n ALLHAT438, dar atingerea unei tensiuni arteriale foarte joase de regul necesit terapie
combinat, i de aceea pare rezonabil sugestia ca orice
combinaie s includ fie un inhibitor ECA, fie un blocant
de receptor de angiotensin i n cteva cazuri n care un
singur agent poate fi utilizat acesta trebuie s fie un blocant al sistemului renin-angiotensin. Dac inta tensional este atins, dar proteinuria rm-ne mai mare de 1,0
g/zi (>1 g/g creatinina) terapia trebuie s fie intensificat632. n aceast privin exist date promitoare privind utilizarea inhibitorilor ECA n combinaie cu antagonitii receptorilor de angiotensin446,450 sau a dozelor mari
de antagoniti de receptor de angiotensin451,452 acordnd
o atenie special posibilei creteri a creatininei i a potasiului serice. Oricum n aceast zon studii adiionale sunt
necesare nainte ca recomandri ferme s fie fcute.

7.7. Hipertensiunea la femei (Caseta 18).

Femeile tipic au nivele mai joase de tensiune arterial
dect brbaii n grupa de vrst de 30 pn la 44 de
ani633. Oricum tensiunea arterial sistolic crete mult mai
accentuat cu vrsta la femei dect la brbai634, ceea ce
nseamn c la vrsta de 60 sau peste femeile au o tensiune arterial mai mare i o prevalen mai mare a hipertensiunii. Relaia continu ntre tensiunea arterial i
boala cardiovascular este similar la femei i brbai, cu
excepia unei incidene absolute mai joase a bolii
coronariene la femei nainte de vrst avansat635. ntr-o
metaanaliz efectul benefic al terapiei antihipertensive
versus placebo a fost similar la ambele sexe295. Pn in
acest moment nu a fost fcut o metaanaliz a studiilor
care s compare diferite regimuri terapeutice la cele doua
sexe, dar majoritatea studiilor au artat o reducere de risc
similar de ctre variate regimuri, n ambele grupuri, cu

excepia studiului ANBP 2, care a raportat c beneficiul

enalaprilului fa de hidroclorotiazid este limitat la
brbai327 i studiului VALUE care a artat c amlodipina
este mult mai eficient dect valsartanul n scderea tensiunii arteriale i n reducerea evenimentelor cardiace la
femei, dar nu la brbai636.
O recomandare extrem de important n legtur cu
tratamentul antihipertensiv la femei este evitarea medicamentelor teratogene la vrsta fertil. Printre antihipertensivele curente inhibitorii ECA i antagonitii de
receptor de angiotensin ar trebui evitai la femeile n perioada fertil, sau oprite imediat n caz de sarcin.
7.7.1 Contraceptivele orale
Contraceptivele orale determin o cretere uoar a
tensiunii arteriale la majoritatea femeilor i hipertensiune
la aproape 5%627,638. Riscul de complicaii cardiovasculare este prezent n principal la femeile peste 35 de ani
i la fumtoare638. Hipertensiunea indus de contraceptivele orale este de obicei uoar i tensiunea revine la normal n 6 luni de la ntrerupere. Exist date contradictorii
asupra rolului contraceptivelor orale n inducia hipertensiunii accelerate639 n timp ce unele studii au fcut
legtura ntre contraceptivele orale i afectarea renal la
biopsie n absena bolii renale primitive640. Se crede c
estrogenii sunt principalul factor responsabil de creterea
presiunii arteriale, dar mecanismele sunt necunoscute640.
Dei s-a artat c estrogenii amelioreaz funcia endotelial641, administrarea lor poate stimula sinteza hepatic
de angiotensinogen642. Mai mult, distensibilitatea arterial
fluctueaz n timpul ciclului menstrual n relaie cu
schimbrile n concentraia de estrogeni643, i utilizarea
contraceptivelor orale a fost asociat cu albuminurie crescut644.
Preparatele cu un coninut de 30 g estrogen i 1 mg
sau mai puin de progesteron sunt privite ca fiind relativ
sigure. Oricum, un studiu transversal pe femei din Anglia
a artat c n ciuda faptului c majoritatea contraceptivelor orale utilizate n Anglia n 1994 contineau o doza
scazuta de estrogen, au existat valori tensionale ceva mai
mari, dar semnificative (2,3/1,6 mmHg) la utilizatoarele
de contraceptive orale637. ntr-un studiu de cohort prospectiv efectuat pe asistente medicale din America, a fost
documentat o dublare a riscului relativ ajustat pentru
hipertensiune la utilizatoarele de contraceptive orale638.
Cteva studii caz-control efectuate la sfritul anilor
1960 au susinut o asociere ntre utilizarea contraceptivelor orale i accidentul vascular cerebral645-647. n ciuda
datelor recente648 care chestioneaz n ce msur aceast
asociere este clinic important cnd doze mici de contraceptive orale sunt utilizate, o revizuire recent a utilizarii
contraceptivelor orale combinate la femei cu hipertensiune arat un risc mai mare pentru accident vascular cerebral i infarct miocardic acut la utilizatoarele de contraceptive faa de non-utilizatoare649. Accidentul vascular
trombotic a fost raportat mai frecvent la utilizarea contraceptivelor orale care este asociat cu o cretere de 2 pn
la 6 ori a riscului relativ de boala tromboembolic venoas650.
Pilula cu coninut exclusiv progesteronic este o opiune contraceptiv pentru femeile cu tensiune arterial
inalta, indus fie de contraceptivele orale combinate fie
de alte cauze. Pn acum nu a fost observat nici o asociere semnificativ ntre hipertensiune i utilizarea pilulelor cu progesteron pe o perioada de urmarire de 2-4

ani651, dar acest problem nu a fost evaluat in studii

randomizate deoarece planningul familial este n mare
parte o problem de alegere personal, ceea ce face alocarea randomizat la braul intervenional si de control s
fie dificil si discutabil din punct de vedere etic.
7.7.2 Terapia de substituie hormonal
n societaile vestice, femeile prezint o cretere
abrupt a tensiunii sistolice dup menopauz, dar nc se
dezbate dac acest efect se datoreaz vrstei sau menopauzei. Studiile care au explorat acest fapt au artat rezultate divergente fie o asociere a menopauzei cu valori mari
de tensiune arterial652-655, fie diferene nesemnificative
de tensiune arterial658-658. Cel mai recent studiu transversal pe 18326 de femei652 a artat c menopauza are un
anumit efect hipertensiv, dar acesta este mic (n jur de 3/3
mmHg) i este in mare parte mascat de efectul presor al
vrstei.
Fr indoial, femeile post-menopauz sunt la risc
crescut de boal cardiovascular i menopauza are un
impact asupra multor factori de risc cardiovasculari.
Acest fapt a atras interesul asupra investigrii impactului
cardiovascular al terapiei de substituie hormonal. Un
numr de studii observationale a artat c femeile care au
urmat terapie de substituie hormonal au avut un profil
de risc cardiovascular mai bun659 i o prevalent redus a
bolii coronariene660 i a accidentului vascular comparativ
cu cele care nu au urmat terapie de substituie hormonal.
Mai mult la femeile care au luat terapie de substituie
hormonal s-a raportat o cretere mai mic a tensiunii
sistolice, comparativ cu subiecii de control663. n loc de
confirmare a beneficiului cardiovascular, studii recente
intervenionale mari au artat un risc crescut de cancer i
boal cardiovascular n cazul administrrii terapiei de
substituie hormonal664,665. O analiz sistematic recent
Cochrane a indicat c singurul beneficiu al acestei terapii
a fost o inciden sczut a fracturilor de os i a cancerului de colon nsoit oricum de un risc crescut al evenimentelor coronariene, accident vascular cerebral, trombembolism, cancer de san, boala vezicii biliare i la femeile peste 65 de ani demen666. De aceea, la momentul
actual, terapia de substituie hormonal nu este recomandat pentru cardioprotecie la femeile postmenopauz667.
7.7.3 Hipertensiunea n sarcin
Afeciunile hipertensive n sarcin sunt o important
cauz de morbiditate si mortalitate matern, fetal i neonatal n ntreaga lume. Tensiunea arterial n mod normal scade n al doilea trimestru, atingnd valori cu
aproximativ 15 mmHg mai mici dect cele de dinaintea
sarcinii. n cel de-al treilea trimestru valorile revin sau
pot depi nivelele de dinainte de sarcin. Aceste fluctuaii apar la femeile normotensive la fel ca i la cele anterior
hipertensive sau care dezvolt o hipertensiune de sarcin.
Definiia hipertensiunii n sarcin nu este uniform2,668. Oricum n timp ce n trecut definiia s-a bazat pe
creterea tensiunii n timpul celui de-al doilea trimestru
faa de nivelul din primul trimestru sau dinaintea sarcinii,
o definiie bazat pe valorile absolute ale tensiunii arteriale (tensiunea arterial sistolic 140 mmHg sau tensiunea arterial diastolic 90 mmHg) este acum preferat669. Diagnosticul de hipertensiune n sarcin trebuie s
se bazeze pe cel puin dou valori crescute ale presiunii
arteriale n dou ocazii separate. Oricum valorile presiunii arteriale pe 24 de ore s-a artat a fi superioar msu-

rtorilor convenionale n prezicerea proteinuriei, riscului

de natere prematur, greutii la natere i prognosticul
general al sarcinii670-672. Att n scop diagnostic ct i
terapeutic, poate fi util monitorizarea ambulatorie, n
special la femeile hipertensive nsrcinate cu risc nalt,
sau cele cu diabet sau afectare renal. Pn recent s-a
recomandat identificarea tensiunii arteriale diastolice cu
ajutorul fazei IV Korotkoff (asurzirea sunetului) care a
fost raportata a fi mult mai apropiat de presiunea diastolic intraarterial n comparaie cu faza V (dispariia
sunetului) despre care s-a crezut c indica valori prea
joase673. Oricum faza IV este mult mai dificil n a fi
detectat i are o reproductibilitate limitat674. Faza V
Korotkoff este acum recomandat pentru msurarea presiunii arteriale diastolice n sarcin675,676, iar faza IV fiind
indicat doar dac sunetele Korotkoff persist pn la
presiunii ce se apropie de 0 mmHg.
Hipertensiunea n sarcin cuprinde:
Hipertensiunea preexistent care complic 15% din sarcini i este definit ca o tensiune
140/90 mmHg care fie precede sarcina sau
se dezvolt nainte de 20 de sptmni de gestaie, de obicei persistnd mai mult de 42 de
zile postpartum. Poate fi asociat cu proteinuria.
Hipertensiunea gestaional care este hipertensiune indus de sarcin fr proteinurie.
Hipertensiunea gestaional asociat cu proteinurie semnificativ (>300 mg/l sau >500
mg/24 de ore sau 2+ sau mai multe la testul
dipstick) este cunoscut ca i preeclampsie.
Hipertensiunea apare dup 20 de sptmni
de sarcin i n cele mai multe cazuri se rezolv pn n 42 de zile postpartum. Hipertensiunea de sarcina este caracterizat printr-o perfuzie deficitar de organ.
Hipertensiunea preexistent plus hipertensiune gestational cu proteinurie supraadaugat.
Hipertensiunea preexistent este asociat cu o
agravare a tensiunii arteriale i o rat de
excreie a proteinelor 3 g/zi n urina pe 24
de ore colectat dup saptaman 20 de sarcin. Ea corespunde la anterioara definiie a
hipertensiunii cronice cu preeclampsie
supraadaugat.
Hipertensiunea prenatal neclasificabil. Hipertensiunea cu sau fr manifestri sistemice
bazat pe msuratoarea tensiunii arteriale
dup 20 de sptmni de sarcin fr o confirmare a valorilor anterioare. n aceste condiii
este necesar reevaluarea la sau dup 42 de
zile postpartum. Dac hipertensiunea este rezolvat, condiia ar trebui reclasificat ca
hipertensiune gestational cu sau fara proteinurie. Dac hipertensiunea nu este rezolvat
condiia ar trebui reclasificat ca hipertensiune preexistent.
Edemele apar n pn la 60% din sarcinile normale i
nu mai sunt utilizate n diagnosticul preeclampsie.
Afeciunile hipertensive n sarcin, n particular hipertensiunea de sarcin cu sau fr proteinurie, poate produce alterri hematologice, renale i hepatice care pot afecta
evolutia neonatal i matern.
Managemnetul non-farmacologic677 trebuie s fie considerat pentru femeile nsrcinate cu tensiune arterial sis-

tolic de 140-149 mmHg i/sau tensiune arterial diastolic de 90-95 mmHg msurat n condiii clinice. n funcie de nivelul tensiunii arteriale, vrstei gestaionale i
prezenei factorilor de risc materni i fetali, managementul poate include supraveghere atent i limitarea activitilor Este recomandat o diet normal fr restricie de
sare. Interveniile cu scopul reducerii incidenei hipertensiunii gestaionale, n special a preeclampsiei, cum ar fi
suplimentarea cu calciu (2 g/zi)678, suplimentarea cu ulei
de pete679 i tratament cu acid acetilsalicilic in doze
sczute680 nu au produs beneficiile ateptate mai ales
asupra feilor si astfel nu sunt recomandate. Oricum doze
sczute de aspirin sunt utilizate profilactic la femeile
care au un istoric de debut precoce (<28 sptmni) al
preeclampsiei. Dei de ajutor n reducerea presiunii arteriale, scderea n greutate nu este recomandat n timpul
sarcini la femeile obeze deoarece se poate asocia cu greutate redus la natere i o cretere mai lenta a sugarului681.
Continuarea administrrii medicamentelor antihipertensive la femeile nsrcinate cu hipertensiune arterial
uoar sau moderat preexistent continu s fie o problem dezbtut. n primul rand aceste femei au un risc
sczut pentru complicaii cardiovasculare n timpul sarcinii cu un bun prognostic matern i neonatal682,683. n al
doilea rnd dei poate fi benefic pentru mamele hipertensive, o reducere a presiunii poate altera perfuzia uteroplacentar punnd in pericol astfel dezvoltarea fetal684,685. n final, date despre tratamentul farmacologic la
femeile insrcinate cu hipertensiune usoar sau moderat
provin in mare parte din studii care au fost prea mici
pentru a detecta o modest reducere predictibil a complicaiilor obstetricale. Oricum, pare rezonabil de a recomanda tratament medicamentos cnd tensiunea sistolic
este 150 mmHg sau tensiunea diastolic 95 mmHg. Un
prag mai scazut (140/90 mmHg) este indicat la femeile cu
hipertensiune de sarcin (cu sau fr proteinurie),
hipertensiune preexistent cu hipertensiune de sarcin
supraadaugat sau hipertensiune cu afectare de organ subclinic sau simptome n orice moment n timpul sarcinii.
O tensiune sistolic 170 sau o tensiune arterial diastolic 110 mmHg trebuie s fie considerat o urgen care
necesit spitalizare. n aceste situaii de urgen o reducere a tensiunii arteriale poate fi obinut cu labetalol
intravenos, metildopa oral sau nifedipin oral. Hidralazina intravenoas nu mai trebuie luat in considerare
deoarece se asociaz cu mai multe efecte adverse
perinatale dect utilizarea altor medicamente686.
Perfuzia intravenoas cu nitroprusiat de sodiu rmne
tratamentul de elecie n crizele hipertensive, dei administrarea prelungit duce la un risc crescut de intoxicaie
fetal cu cianuri, deoarece nitroprusiatul este metabolizat
n tiocianat687. n preeclampsia asociat cu edem pulmonar, nitroglicerina este medicamentul de elecie n hipertensiunea care nu este sever i n afara situaiilor de
urgen metildopa, labetalolul i antagonitii de calciu
sunt medicamentele preferate. Atenololul trebuie administrat cu atenie n timpul sarcinii datorit raportrii asocierii cu ntarziere n creterea fetal care este legat de
durata tratamentului688. Inhibitorii ECA i antagonitii de
receptor de angiotensin nu trebuie s fie niciodat utilizai n timpul sarcinii. Cu excepia cazului in care exista
oligurie terapia diuretic este inadecvat n preeclampsie,
n care volumul plasmatic este redus. Sulfatul de magneziu i.v. s-a dovedit eficient n prevenia eclampsiei i n
tratamentul convulsiilor689. Inducia naterii este indicat

n hipertensiunea gestaional asociat cu proteinurie,

afectare vizual, anomalii de coagulare sau afectare fetal.
Toi agenii antihipertensivi administrai sunt excretai
n laptele matern, oricum pentru majoritatea medicamentelor antihipertensive concentraia n laptele matern este
foarte joas, cu excepia propranololului i nifedipinei ale
cror concentraii sunt similare cu cele din plasma matern.
Femeile cu hipertensiune gestaional de sarcin anterioar par s fie la risc crescut pentru boal cardiovascular mai trziu in timpul vieii690,691. Aceasta poate s
depind de un status relativ hiperandrogenic. El poate fi
mai degrab dependent de alterrile funciei endoteliale,
metabolismului glucidic i lipidic, care a fost demonstrat
la femeile sntoase cu hipertensiune gestaional in antecedente.

7.8 Sindromul metabolic (Caseta 19)

Sindromul metabolic include condiii caracterizate
prin diferite combinaii ale anomaliilor n metabolismul
glucozei, lipidic i tensiunea arterial, o definiie simpl
i larg acceptat (dei nu universal) fiind cea propus de
Programul Educaional al Tratamentului Colesterolului la
Aduli49. Cele mai comune trasaturi ale sindromului
metabolic sunt: 1) prevalena nalt (pn la 30-40%) la
vrsta medie i populaia vrstnic; 2) morbiditate i mortalitate cardiovascular mult mai mare fa de cei fr
acest sindrom69,692-694; 3) o cretere de 3 pn la 6 ori a
riscului de dezvoltare a diabetului695,696 la fel ca i o cretere a riscului de debut mai precoce al hipertensiunii3133,476
; i 4) o frecvent asociere cu afectarea de organ subclinic cum ar fi microalbuminuria i reducerea ratei filtrarii glomerulare697-699, rigiditate arterial700, hipertrofie
ventricular stng, disfuncie diastolic, dilatare atrial69,697,698,701-703 i n anumite studii ngroarea peretelui
arterial carotidian704, unele tipuri de alterri fiind detectabile indiferent de prezena sau absena hipertensiunii ca
o component a sindromului metabolic69,705. Prezena
hipertrofiei ventriculare stngi confer un risc mai mare69
ca i creterea nivelelor tensiunii arteriale la domiciliu si
ambulator alturi de valorile de la cabinet69. Sindromul
metabolic este de asemenea nsoit de creterea nivelului
de makeri de inflamaie cum ar fi hsCRP care poate
contribui la efectul sau aterogenic706 i determin o cretere mai mare a riscului cardiovascular172,707.
Ghidurile curente consider o reducere a greuttii prin
diet hipocaloric i exerciiu fizic ca prima i principala
strategie de tratament la subiecii cu sindrom metabolic-.
O int realist este reducerea greutaii corporale cu 710% n 6 pn la 12 luni printr-o reducere relativ modest
a aportului caloric (cu cate 500-1000 calorii/zi) care este
de obicei mai eficient dect o abordare dietetic extrem. Terapia nutriional indic de asemenea un aport sczut de grsimi saturate, acizi grai trans, colesterol i
carbohidrai simpli cu o cretere a consumului de fructe,
vegetale i cereale integrale710. Meninerea pe termen
lung a pierderii n greutate poate fi cel mai bine realizat
dac exerciiul fizic (minim de 30 minute de activitate
fizic moderat zilnic) este de asemenea implementat711.
n Diabetic Prevention Program i n Finnish Diabetes
Prevention Study712,713, modificrile comportamentale au
redus progresia la diabet tip 2 cu aproape 60%, efectul
fiind mai mare dect cel obinut cu metformin. ntr-o analiz secundar a Diabetes Prevention Program prevalena

sindromului metabolic a sczut n 3,2 ani de la 51-43%

prin modificarea stilului de via n grupul intervenional
n timp ce n grupul convenional, s-a observat o cretere
de la 55 la 61%714. De aceea modificrile n stilul de via
au un efect protector.
La pacienii cu sindrom metabolic, administrarea
adiional de antihipertensive, antidiabetice sau medicamente hipolipemiante este necesar atunci cnd exist
hipertensiune arterial, diabet sau respectiv dislipidemie
franc. Deoarece riscul cardiovascular este mare la pacienii hipertensivi cu sindrom metabolic, ar fi indicat s
se obin un control riguros al tensiunii arteriale, de
exemplu scderea tensiunii arteriale la valori mai mici
dect cele normal nalte care sunt o component frecvent
a sindromului69. Oricum, valorile de tensiune arterial
optim care trebuie obinute la aceti pacieni nu au fost
niciodat investigate. Cum s-a menionat n capitolele
4.4.5, 5.5. i 6.2.1, dac nu sunt cerute de indicaii specifice, betablocantele ar trebui evitate la subiecii cu
sindrom metabolic datorit efectelor adverse pe debutul
diabetului la fel ca i pe greutatea corporal715, sensibilitatea la insulin i profilul lipidic716. Oricum, aceste
efecte par s fie mai puin pronunate sau absente cu noile
betablocante cu efecte vasodilatatoare cum ar fi carvedilolul i nebivololul572,717. Diureticele tiazidice se caracterizeaz de asemenea prin aciuni diabetogene sau dismetabolice n special la doze mari455, i de aceea utilizarea lor ca prim linie de tratament nu este recomandat
la subiecii cu sindrom metabolic. Clasele luate n considerare sunt inhibitorii de receptor de angiotensin sau
inhibitorii ECA care sunt asociai cu o inciden mai mic
a diabetelui comparativ cu alte medicamente antihipertensive455,458,460,718 i care pot avea i un efect favorabil pe
afectarea de organ (vezi capitolul 4.5). Dac tensiunea
arterial nu este controlat prin monoterapie cu unul
dintre aceti ageni, un antagonist de calciu dihidropiridinic sau nondihdropiridinic pot fi adugai, deoarece
antagonitii de calciu sunt neutri metabolic i au
deasemenea efecte favorabile pe afectarea de organ (vezi
capitolul 4.5). n plus, combinaia dintre un blocant al
sistemului de renin-angiotensin i un antagonist de
calciu a fost asociat cu o inciden mai mic a diabetului
dect tratamentul convenional cu un diuretic i betablocant330,331. Deoarece subiecii cu sindrom metabolic sunt
frecvent obezi i au tensiune arterial sensibil la sare719,
o doz joas de diuretic tiazidic ar putea reprezenta de
asemenea un al doilea sau al treilea pas n terapie. Diureticele tiazidice n doz mic dei pot avea un oarecare
efect dismetabolic331,455,720 scad concentraia seric de
potasiu ntr-un grad mai mic, ceea ce atenueaz efectele
adverse ale hipopotasemiei asupra rezistenei la insulin,
toleranei la glucide si diabetului nou instalat721. Meninerea nivelului de potasiu s-a dovedit a preveni intolerana la glucide indus de tiazidice592,593 ceea ce sugereaz faptul c diureticul tiazidic n combinaie cu un diuretic ce economisete potasiul poate avea un avantaj
metabolic comparativ cu diureticul tiazidic folosit singur.
Lipsa de studii de intervenie specific n sindromul
metabolic previne orice recomandare ferm dac modificrile de stil de via trebuie s fie asociate cu tratamentul
antihipertensiv la pacienii nonhipertensivi i nondiabetici
cu sindrom metabolic, dei agregarea variailor factori de
risc i prezena afectrii de organ face riscul cardiovascular al acestor pacieni mai degrab nalt.

Argumente pro i contra ale administrrii unui blocant

al sistemului renin-angiotensin cnd aceti subieci au
tensiune arterial la valorile superioare ale normalului au
fost sumarizate n capitolul 5. S-a concluzionat c, pentru
moment, msurile intense de modificare a stilului de viaa
rmn principala abordare terapeutic, dar c, n anumite
cazuri, ar trebui considerate medicamente cum ar fi blocante ale sistemului renin-angiotensin pentru poteniala
lor abilitate de a preveni debutul hipertensiunii i a diabetului diabetului i afectarea anumitor organe care este
comun n aceast condiie cu risc crescut. Dovezile sunt
deasemena neconcluzive dac n absena diabetului,
subiecii cu sindrom metabolic pot s beneficieze de pe
urma utilizrii medicamentelor antidiabetice. ntr-o analiz a cinci studii prospective utiliznd inhibitori de alfaglucozidaz la indivizii cu intoleran la glucoz, o
inciden sczut a diabetului de tip 2 a fost raportat.
Nici o diferen semnificativ nu a fost gsit nsa pe
mortalitate sau alte tipuri de morbiditi, hemoglobina
glicozilat i tensiunea arterial722. Sensibilizatorii de
insulin tizolidindionele au primit aprobarea pentru a fi
utilizate n tratamentul diabetului de tip 2 datorit capacitii de a stimula receptorii gama activatori ai proliferrii peroxizomilor (PPR) care este de asemenea, ntr-o
mai mic msur, o proprietate a ctorva antagoniti de
receptor de angiotensin723,724. Unul dintre aceti compui
(rosiglitazona) a fost testat la pacienii cu toleran alterat la glucoz i s-a demonstrat a fi eficient n prevenirea
debutului diabetului zaharat725. Oricum, acesti ageni
cresc greutatea i induc retenia de fluide, ceea ce face ca
echilibrul ntre beneficiile i dezavantaje n absena diabetului franc s fie neclar. La pacienii diabetici, oricum,
pioglitazona a indus o reducere semnificativ a evenimentelor cardiovasculare726 i aceast clas de medicamente a fost raportat c exercit un efect mic, dar semnificativ de scdere a tensiunii arteriale727. Reducerea pe
termen lung a greutii corporale i a circumferinei abdominale la fel ca i efectele favorabile pe ali factori de risc
metabolici cum ar fi glucoza plasmatic, HDL-colesterol,
trigliceridele serice i rezistena la insulin a fost raportat recent la utilizarea blocantului de receptor endocanabinoid C1 rimonabant n studii placebo controlate728-731.
Exist de asemenea unele dovezi c administrarea medicamentului nu crete i poate chiar determina o reducere a
tensiunii arteriale. Impactul rimonabantului pe riscul
cardiovascular este investigat ntr-un studiu prospectiv n
curs de desfurare732.
n concluzie, la pacienii hipertensivi cu sindrom
metabolic, procedurile diagnostice trebuie s fie mai
extinse dect de obicei datorit prevalenei mai nalte a
afectrii multiple de organ i nivelului crescut de markeri
inflamatori. Msuri intense de modificare a stilului de
viata trebuie s fie adoptate i tratamentul antihipertensiv
s fie instituit ori de cte ori tensiunea arterial este
140/90 mmHg, de preferin prin blocarea sistemului
renin-angiotensin cu adugarea dac este nevoie a unui
antagonist de calciu sau a unei doze mici de diuretic
tiazidic. Administrarea unui blocant al sistemului reninangiotensin cnd tensiunea arterial este nc nalt cu
scopul de a proteja mpotriva afectrii de organ i de a
preveni debutul diabetului sau al hipertensiunii nu poate
fi n general recomandat n prezent. Similar, tratamentul
antidiabetic trebuie instituit la pacienii cu diabet de tip 2
cu sindrom metabolic, dar nu pot fi nc date recomandri
ferme pentru utilizarea medicamentelor antidiabetice sau

a sensibilizatorilor de insulin la subiecii care au doar

toleran alterat la glucoz. O inciden mai mic a evenimentelor a fost raportat la subiecii care au primit o
statin ceea ce sugereaz c tratamentul hipolipemiant
trebuie de asemenea luat n considerare733. Abordri farmacologice ale subiecilor cu sindrom metabolic care nu
sunt hipertensivi sau diabetici sunt nc insuficient investigate cu meniunea c n contrast cu rezultatele studiilor
clinice, n viaa real compliana la modificrile stilului
de via este sczut i persistena reducerii n greutate
este rar734.

7.9 Hipertensiunea rezistent

Hipertensiunea este de obicei definit ca rezistent
sau refractar la tratament cnd un plan terapeutic care s
includ modificri de stil de viat i prescripia a cel puin
trei medicamente (incluznd un diuretic) n doze adecvate
nu duce la scderea la valorile int a tensiunii sistolice i
diastolice. n acord cu aceast definiie prevalena
hipertensiunii rezistente este nalt: pentru moment n
cohorta ALLHAT 8% din pacieni au avut prescrise patru
sau mai multe droguri i s-a calculat un minim de 15%
din pacieni ca avnd hipertensiune rezistent322. n asemenea situaii adresarea la un specialist sau un centru de
hipertensiune trebuie s fie luat n calcul, deoarece
hipertensiunea rezistent este recunoscut a fi asociat cu
afectare subclinic de organ i cu un risc cardiovascular
adugat nalt735.
Cauzele de hipertensiune rezistent sunt listate n
Caseta 20. Una din cauzele cele mai comune de hipertensiune arterial este compliana sau aderena redus la
tratamentul medicamentos sau la modificrile stilului de
via recomandate (n particular eliminarea abuzului de
alcool). n aceast situaie dou opiuni sunt posibile.
Poate fi de ajutor oprirea tuturor medicamentelor sub
observaie medical atent, i renceperea cu un nou
regim mai simplu; sau de a planifica o scurt internare in
spital pentru a administra terapie sub control n timp ce se
monitorizeaz tensiunea arterial. Alt cauz, nu rar de
hipertensiune rezistent este apneea obstructiv de
somn736-739, posibil datorit efectelor pe termen lung ale
hipoxiei nocturne i stimulrii chemoreceptorilor la fel ca
i deprivarea de somn. n plus este imperativ excluderea
cauzelor secundare de hipertensiune (vezi capitolul 9). De
exemplu, o stenoz ocult de arter renal poate face ca
tensiunea arterial s fie refractar la terapie i dei ansa
de ameliorare a tensiunii arteriale este mai mare la pacienii tineri, este nc posibil de a reduce tratamentul ca
urmare a unor intervenii cum ar fi procedurile de revascularizare de tipul angioplastiei cu balon sau stentrii.
Dificultile n scderea tensiunii arteriale pn la int
pot fi de asemenea datorate unei afectri cardiovasculare
extensive sau foarte puin reversibile. ncrcarea de
volum poate fi datorata progresiei insuficienei renale,
aportului excesiv de sare, hiperaldosteronismului i cel
mai frecvent terapiei diuretice insuficiente. n final trebuie luat n considerare posibilitatea unei false hipertensiuni cum ar fi o hipertensiune izolat de cabinet (halat
alb) i imposibilitii folosirii de manete mari pentru
brae groase (care poate duce la supraestimarea valorilor
tensiunii arteriale). La pacienii vrstnici trebuie de asemenea exclus posibilitatea unei pseudohipertensiuni, o
condiie n care rigiditatea extrem face dificil compresia peretelui vascular de catre manet, cu obinerea unor
valori tensionale fals mai mari dect cele intraarteriale.

n consecin, primul pas n managementul hipertensiuni rezistente cuprinde o atent evaluare a istoricului, o
meticuloas examinare a pacientului i un back-up investigaional bun, n primul rnd pentru a exclude cauzele
secundare de hipertensiune. Investigarea trebuie s includ de asemenea o monitorizare ambulatorie a tensiunii
arteriale, care poate caracteriza mai bine gradul de cretere al presiunii arteriale i o cretere a riscului cardiovascular96. Va fi necesar de testat dac compliana este
bun sau nu, i un istoric atent poate demonstra cheia
cauzei: consumul de alcool de exemplu, poate explica de
ce presiunea arterial este dificil de controlat.
n ultimul rnd, muli pacienti vor avea nevoie de
administrarea mai mult de 3 medicamente. n prezent,
alegerea optim a celui de-al treilea, al patrulea i a
cincilea agent antihipertensiv nu a fost stabilit prin studii
randomizate adecvate. Oricum studii observaionale
recente sugereaz c antagonistul de aldosteron spironolactona dovedete o reducere adiional a tensiunii arteriale cnd este adaugat la tratamentul cu multiple medicamente la pacienii cu hipertensiune rezistent575,740. n
singurul studiu randomizat placebo-controlat Saha i
colaboratorii741 au gsit un efect antihipertensiv adiional
mai mare al amiloridului comparativ cu spironolactona.
Spironolactona a determinat un rspuns antihipertensiv
adiional cnd a fost administrat ntr-o doz relativ mic
(25-50 mg/zi)742. A fost raportat un rspuns bun i la amilorid743. n ce msur rspunsul bun la agentul antialdosteronic la anumii hipertensivi este datorat unui hiperaldosteronism primar nedescoperit sau a unui hiperaldosteronism secundar indus de terapia multipl este n
prezent necunoscut. Eficacitatea raportat a dozelor mici
din acesti ageni poate face ca efectele adverse ale spironolactonei s apar mai puin, dar o atenie la potasiul
seric sau a concentraiei de creatinin este necesar
deoarece muli din acesti pacieni au funcie renal
proast i pot lua concomitent blocante ale sistemului
renin-angiotensin. Avantajul administrrii de antagonist
de endotelin la pacienii definii ca avnd hipertensiune
rezistent este n curs de cercetare. La aceti pacieni o
reducere a presiunii arteriale a fost raportat prin stimularea cronic a sinusului carotidian cu ajutorul unor dispozitive electrice implantate744.

7.10 Urgenele hipertensive

Urgenele hipertensive sunt observate cnd forme
severe ale tensiuni arteriale nalte sunt asociate cu o afectare acut a organelor int. Creteri marcate ale presiunii
arteriale asociate cu agravarea acut a funciei organelor
afectate, cum ar fi aceea care apare uneori la vrstnici cu
tensiune arterial sistolic izolat, este impropiu definit
ca urgen i trebuie prompt tratat n aceai msur ca i
hipertensiunea arterial cronic. Cele mai importante
urgene sunt listate n Tabelul 8. Asemenea urgene sunt
rare, dar pot fi amenintoare de via. n aceste condiii
managementul hipertensiunii trebuie s fie rapid. Atenia
este necesar, oricum fiindc reducerile rapide ale tensiunii arteriale pot duce la complicaii cum ar fi subperfuzia
creierului i infarctul cerebral sau afectarea miocardului
i a rinichilor.
Reducerea excesiv sau rapid a tensiunii arteriale ar
trebui evitat n accidentul vascular cerebral acut (vezi
capitolul 7.3.1)

7.11 Hipertensiunea malign

n timp ce exist o suprapunere ntre hipertensiunea
malign i cea rezistent n cele mai multe societi
vestice hipertensiunea malign este observat mai rar i
cel mai des n mediile economice defavorizate. Hipertensiunea malign cuprinde un sindrom cu cretere sever
a tensiunii arteriale (tensiunea diastolic de obicei, dar nu
ntotdeauna >140 mmHg) cu afectare vascular care
poate fi manifestat mai ales ca hemoragii retiniene, exudate i/sau edem papilar745. Unii medici utilizeaz termenul de hipertensiune accelerat cnd apare un astfel de
sindrom, in absena edemului papilar la examenul fundului de ochi. Hipertensiunea malign poate fi ntlnit
ntr-o varietate de condiii. Hipertensiunea esentiala sever sau insuficient tratat este cea mai obinuit form a
hipertensiunii maligne dei n studii variate prezena de
cauze secundare de hipertensiune a fost probabil subestimat746. Izolat s-a raportat c un mare numr de pacieni
cu hipertensiune malign sunt fumatori i negri care sunt
cunoscui de a fi mai frecvent afectai dect caucazienii747. Prevalena acestei condiii printre pacienii hipertensivi a diminuat in mod evident ca rezultat al tratamentului mai precoce al hipertensiunii i al programelor terapeutice mai eficiente la fel ca i o scdere a multora
dintre cauzele predispozante. Ceea ce face ca hipertensiunea malign s fie o condiie cu un prognostic att de
sinistru este alterarea autoreglarii ca rezultat al faptului c
peretele arterial este continuu expus la nivele nalte ale
tensiunii arteriale. Studii anatomo-patologice ale peretelui
arterial au demonstrat c exist proliferare miointimal i
necroz fibrinoid. Severitatea raspunsului proliferativ
este paralel cu severitatea i timpul de expunere la tensiuni arteriale crescute748. Necroza fibrinoid reprezint
spasmul i dilatarea forat a arteriolelor mici. Extravazarea lichidului n spaiul extracelular este asociat cu hemoragii mici i binenteles cu afectare de organ748.
Cea mai periculoas condiie care este asociat cu hipertensiunea malign este encefalopatia hipertensiv745,747. Este asociat cu alterri reversibile ale funciei
neurologice i poate include cefalee, alterarea statusului
mental i afectare vizual. De asemenea asociat cu
aceast conditie este o deterioare n funcia renal care a
fost descris ca fiind prognostic important, cele cu forme
mai severe de insuficien renal fiind asociate cu o
speran de via redus n ciuda managementului prompt
i eficient al hipertensiunii. La civa pacieni exist o
afectare renal ireversibil necesitnd terapie de substituie renal incluznd dializ permanent. Hipertensiunea malign este asociat i cu hemoliza, fragmentarea
eritrocitelor i semne de coagulare intravascular diseminat.
Cnd hipertensiunea malign nu este tratat prognosticul su este extrem de prost, 50% din indivizi decednd n 12 luni254,749. Oricum, odat cu instituirea de programe de management eficiente incidena unor asemenea
probleme iniiale a sczut750,751. Supravieuirea este mai
bun i reflect nu doar controlul ameliorat al tensiuni
arteriale, dar i identificarea mai bun a cauzelor secundare i disponibilitatea mai larg a unor servicii precum
dializa i transplantul renal.
Hipertensiunea n faz malign trebuie privit ca o
urgen hipertensiv. Medicaia oral poate fi utilizat
dac tensiunea arterial rspunde, cu scopul de a aduce

presiunea arterial diastolic pn la 100-110 mmHg n

24 de ore.

8. Tratamentul factorilor de risc

asociai (Caseta 21)
8.1 Medicamente hipolipemiante
Cteva studii randomizate de prevenie primar i
secundar au permis analiza efectului de reducere a nivelului de lipide cu statine752-754. Dei datele epidemiologice
arat c nivelul colesterolului seric se gsete n strns
legtur cu evenimentele coronariene dar nu i cu accidentul vascular cerebral755, statinele s-au dovedit eficiente
n prevenirea att a evenimentelor coronariene ct i a
celor cerebrovasculare, prevenirea ambelor evenimente
fiind similar la hipertensivi i normotensivi752-754. Cel
mai mare studiu randomizat cu statine efectuat pn
acum, the Heart Protection Study756, a artat c administrarea de simvastatin la pacienii cu boal cardiovascular
cunoscut a redus marcat riscul de apariie a evenimentelor coronariene i cerebrovasculare n comparaie
cu placebo. Efectele s-au manifestat n populaia hipertensiv (41% din populaia total) indiferent de tratamentul antihipertensiv utilizat. Rezultate similare au fost obinute cu pravastatin administrat la pacienii vrstnici inclui n studiul PROSPER757, 62% dintre acetia fiind hipertensivi. O prevenie eficient a fost descoperit i pentru
o alt statin, atorvastatin, la pacienii cu un accident
vascular cerebral n antecedente758. De aceea, pacienii cu
vrsta peste 80 de ani care au o boal cardiovascular
cunoscut precum boal coronarian, boal arterial
periferic, accident vascular cerebral n antecedente sau
diabet (de cel puin 10 ani) ar trebui s primeasc o statin. Pentru toi aceti pacieni inta pentru colesterol total
i LDL colesterol ar trebui stabilit la <4,5 mmol/l (175
mg/dl) i respectiv <2,5 mmol/l (100 mg/dl), inte mai
joase putnd fi luate n considerare, de exemplu <4,0 i
<2 mmol/l (155 i 80 mg/dl).
Dou studii, ALLHAT i ASCOT, au evaluat beneficiile asociate cu utilizarea statinelor n mod specific la pacienii hipertensivi. n studiul ALLHAT, administrarea de
40 mg/zi de pravastatin la 10.000 de pacieni hipertensivi
(dintre care aproximativ dou treimi aveau boal vascular cunoscut) a determinat reducerea colesterolului
total i a LDL colesterolului (cu 11% i respectiv 17%)
comparativ cu terapia uzual, dar nu a avut nici un efect
semnificativ asupra bolii coronariene, accidentului vascular cerebral i a mortalitii de toate cauzele759. Spre deosebire de acest studiu, n studiul ASCOT, administrarea
de 10 mg/zi atorvastatin la peste 10,000 pacieni hipertensivi cu factori de risc cardiovasculari adiionali i un
colesterol total <6,5 mmol/l a determinat reducerea colesterolului seric total cu 19,9% comparativ cu placebo.
Acest efect a fost nsoit de beneficii substaniale att n
ceea ce privete evenimentele cardioavasculare (reducere
de 36%) ct i accidentul vascular cerebral (reducere de
27%). Diferena dintre efectul benefic nregistrat n studiul ASCOT i lipsa de beneficiu raportat de studiul
ALLHAT s-ar putea datora unei diferene relative mai
mari dintre valorile obinute de colesterol total i LDL
colesterol la pacienii ce au primit substana activ
comparativ cu cei tratai cu placebo.

Tabelul 8. Urgenele hipertensive

Encefalopatia hipertensiv

Insuficiena ventriculara stang hipertensiv

Hipertensiunea cu infarct miocardic

Hipertensiunea cu angina instabil

Hipertensiunea i disecia de aort

Hipertensiunea sever asociat cu hemoragia subarahnoidian su

accidentul cerebrovascular

Crizele asociate cu feocromocitomul

Utilizarea de droguri recreaionale cum ar fi amfetaminele, LSD, cocaina

sau ecstasy

Hipertensiunea perioperatorie

Preeclampsia sau eclampsia sever

Avnd n vedere rezultatele studiului ASCOT760 pare
rezonabil a se lua n considerare terapia cu statine la
pacienii hipertensivi cu vrsta mai mic de 80 de ani ce
au un risc cardiovascular estimat la 10 ani 20% sau de
deces de cauz cardiovascular (bazat pe modelul
SCORE) mai mare sau egal de 5%. Exist raportri care
susin c beneficiile adminstrrii statinelor la pacienii
hipertensivi ar cuprinde i o oarecare reducere a tensiunii
arteriale761, dei n studiile ASCOT760 i PHYLLIS390
asocierea statinelor la tratamentul antihipertensiv nu a
fost nsoit de un efect evident de reducere a tensiunii
arteriale. Nivelel int de colesterol total i LDL colesterol ar trebui s fie de <5 mmol/l (190 mg/dl) i respectiv <3 mmol/l (115 mg/dl). Majoritatea pacienilor vor
atinge aceste inte cu o doz adecvat de statin n asociere cu msuri nefarmacologice de tratament. Pentru
pacienii care nu ating aceste inte sau care menin nivele
anormale de HDL colesterol sau trigliceride (de ex. <1,0
mmol/l i respectiv >2,3 mmol/l) ar putea fi indicat
adugarea ezitimibe762 la schema terapeutic sau insituirea altor terapii precum i direcionarea pacientului
ctre alte servicii de specialitate.

8.2 Tratamentul antiplachetar

S-a demonstrat c tratamentul antiplachetar reprezentat n special de doze mici de aspirin (75-100 mg/zi)
reduce riscul de accident vascular cerbral i/sau infarct
miocardic la cteva grupe populaionale, de la persoanele
de vrst medie cu risc cardiovascular redus pn la
pacienii cu boala cardiovascular cunoscut763. Riscul
de producere a unui eveniment vascular sever este redus
cu aproximativ 25%. Totui, terapia pe termen lung cu
doze mici de aspirin crete de dou ori riscul de hemoragii majore extracraniene. Pentru pacienii cu boal cardiovascular cunsocut ce primesc doze mici de aspirin,
numrul de pacieni protejai de un eveniment vascular
major depete n mod clar numrul celor cu hemoragii
majore764,765. Nu este sigur dac beneficiile aspirinei
depesc riscurile hemoragice la pacienii cu risc sczut.
Astfel, decizia de a introduce aspirina n terapia pacienilor hipertensivi trebuie luat innd seama de riscul
cardiovascular total i/sau de prezena afectrii de organ.
Dovezi ale beneficiilor sau ale eventualelor efecte adverse ale administrrii de doze mici de aspirin la pacienii
hipertensivi au fost obinute din studiul HOT311. Per total,
studiul a artat o reducere de 15% a evenimentelor cardiovasculare majore i o reducere de 36% a infarctului
miocardic acut, fr efect asupra accidentului cerebral
vascular sau asupra riscului de hemoragie intracerebral,

dar cu un risc crescut de 65% de evenimente hemoragice

majore. Totui, analiza pe subgrupe a datelor studiului
HOT764 a identificat subgrupe de pacieni hipertensivi
care pot prezenta beneficii absolute superioare efectelor
adverse. Pacienii cu creatinina seric >115 mol/l (>1,3
mg/dl) au prezentat o reducere semnificativ mai mare a
evenimentelor cardiovasculare i a infarctului miocardic
(-13 i -7 evenimente/1000 pacieni pe an) n timp ce
riscul de sngerare nu a fost semnificativ mai mare. Un
echilibru favorabil ntre beneficii i efecte adverse la
administrarea aspirinei a fost demonstrat i la pacienii cu
risc global crescut la includere i tensiune arterial
sistolic sau diastolic la includere crescute (beneficiu 3,1 pn la -3,3 evenimente cardiovasculare/1000 pacieni-an versus dezavantaje: 1,0 pn la 1,4 hemoragii/1000 pacieni-an), n timp ce la pacienii cu risc la
includere redus, efectele adverse ale aspirinei contrabalanseaz beneficiile. Aceste observaii concord cu cele
a ctorva meta-analize legate de prevenia primar, care
au inclus i pacieni normotensivi i cu rezultatele recente
ale Women Prevention Study efectuat pe o cohort mare
de pacieni cu risc foarte redus, artnd un beneficiu net
sczut al aspirinei766. De aceea, tratamentul cu doz
redus de aspirin are un raport risc/beneficiu favorabil
numai dac este administrat pacienilor aflai deasupra
unui anumit prag de risc cardiovascular (15-20% n 10
ani). Acetia sunt pacienii hipertensivi cu o cretere
moderat a nivelului creatininei serice, pacienii hipertensivi n vrst de cel puin 50 de ani cu un risc cardiovascular total crescut sau foarte crescut sau cu valori
iniiale ale tensiunii arteriale mai mari. Trebui menionat
faptul c n studiul HOT, administrarea aspirinei nu a
interferat cu efectul de reducere a tensiunii arteriale al
medicaiei antihipertensive concomitente. Beneficiile au
fost observate la pacinii cu un control eficient al tensiunii
arteriale (practic toi pacienii au avut tensiunea arterial
diastolic 90 mmHg) i este posibil ca acest control al
tensiunii arteriale s fi jucat un rol esenial n prevenirea
creterii numrului de hemoragii intracerebrale, cretere
ce a fost raportat n anumite studii311,765,766-769. Astfel,
pare rezonabil a se sugera ca aspirina s fie introdus n
terapia pacienilor hipertensivi cu risc crescut sau foarte
crescut doar atunci cnd este realizat controlul eficient al
tenisunii arteriale.

8.3 Controlul glicemiei

Diabetul zaharat, dar i tolerana alterat la glucoz
sunt factori de risc cardiovasculari majori771-773. Aa cum
a fost menionat n Capitolul 7.2, hipertensiunea arterial

se asociaz cu diabetul zaharat tip 2 i pacienii hipertensivi diabetici prezint o cretere marcat a riscului
cardiovascular total. Mai mult, hipertensiunea arterial n
sine se asociaz cu un risc de dou ori mai mare de
dezvoltare a diabetului zaharat tip 2774. Controlul eficient
al glicemiei are o mare importan la pacienii cu diabet
zaharat i hipertensiune arteriala. n studiul UKPDS
pacienii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 au beneficiat
de un control riguros al glicemiei n special n ceea ce
privte complicaiile microvasculare775. Totui, alte studii
au artat c modificri riguroase ale stilului de via sau
terapii medicamentoase pentru normalizarea tulburrilor
metabolismului glucidic protejeaz i fa de complicaiile macrovasculare776-778 i studiul EDIC a artat recent c
acest lucru este valabil cel puin n cazul diabetului zaharat tip 1779. Exist o asociere direct ntre complicaiile
macro i microvasculare i valoarea medie a HbA1c, fr
a exista date legate de un prag al valorilor HbA1c sub
care riscul nu mai scade778,780. Conform ghidului de
management al diabetului zaharat intele de tratament
sunt fixate la 6,0 mmol (108 mg/dl) pentru glucoza a
jeun plasmatic (media a mai multor msurtori) i de
mai puin de 6,5% pentru hemoglobina glicozilat168,781.
Datorit efectului cunoscut al diureticelor tiazidice i al
beta-blocantelor aspura metabolismului glucozei, utilizarea acestor ageni antihipertensivi la pacienii cu toleran
alterat la glucoz poate necesita o terapie antidiabetic
instituit mai precoce i mai agresiv316,331. Informaii
suplimentare despre efectele benefice cardiovasculare ale
unui control glicemic riguros vor fi disponibile dup
ncheierea a dou studii mari pe pacieni cu diabet zaharat
tip 2, ACCORD (www.accordtrial.org) i ADVANCE782
care de asemenea evalueaz efectele protective adiionale
ale unui control riguros al tensiunii arteriale.

9. Screeningul i tratamentul formelor

secundare de hipertensiune arterial
O cauz specific a creterii tensiunii arteriale poate fi
identificat ntr-o proporie mic de pacieni aduli cu
hipertensiune. Un screening simplu al formelor secundare
de hipertensiune cuprinde istoricul pacientului, examenul
fizic i investigaiile paraclinice de rutin. Mai mult, o
form secundar de hipertensiune este sugerat de o cretere marcat a tensiunii arteriale, debut brusc sau agravare
a hipertensiunii i de un rspuns redus al tensiunii arteriale la medicaie. n aceste cazuri, se impun msuri
diagnostice specifice aa cum este menionat mai jos.

9.1 Boala renal parenchimatoas

Boala renal parenchimatoas este cea mai frecvent
cauz de hipertensiune secundar. Descoperirea la examenul fizic a unor mase bilaterale n abdomenul superior
este concordant cu boala polichistic renal, fiind necesar n acest caz examinare ecografic. Ecografia renal a
nlocuit aproape complet urografia intravenoas pentru
explorarea anatomic a rinichilor. n timp ce urografia
intravenoas presupune utilizarea unor substane de
contrast potenial nefrotoxice, ecografia este o metod
neivaziv i furnizeaz toate informaiile anatomice necesare legate de dimensiunile i forma rinichilor, grosimea
corticalei renale, obstrucii la nivelul tractului urinar i
prezena unor mase renale783. Testele funcionale de
screening ale bolii renale parenchimatoase sunt reprezentate de evaluarea prezenei proteinelor, eritrocitelor i leu-

cocitelor n urin i de detectarea nivelului creatininei

serice784,785. Aceste teste ar trebui efectuate la toi pacienii cu hipertensiune (vezi Seciunea 3.4). Boala renal
parenchimatoas poate fi exclus dac la determinri
repetate analizele urinare i concentraia creatininei serice
sunt normale. Prezena eritrocitelor i leucocitelor ar
trebui confirmat prin analiza microsocopic a urinei.
Dac testele de screening pentru hipertensiune renal
parenchimatoas sunt pozitive, se impune o evalaure
detaliat pentru boal renal.

9.2 Hipertensiunea renovascular

Hipertensiunea renovascular este a doua cauz ca
frecven de hipertensiune secundar, prevalena sa fiind
de aproxmativ 2% dintre pacienii aduli cu tensiune arterial crescut evaluai n centrele specializate786. Cauza
hipertensiunii renovasculare este reprezentat de existena
a uneia sau a mai multor stenoze la nivelul arterelor
extra-renale. La populaia vrstnic aceste stenoze sunt n
special de natur aterosclerotic. Displazia fibromuscular reprezint 25% din totalul cazurilor i este forma cea
mai frecvent la adulii tineri. Hipertensiunea cu debut
sau agravare brusc precum i valori crescute ale
tensiunii arteriale ce sunt din ce n ce mai greu de tratat
sugereaz prezena acestei afeciuni. Semne de stenoze
ale arterelor renale sunt reprezentate de sufluri abdominale cu lateralizare, hipokaliemie i un declin progresiv
a funciei renale. Totui, aceste semne nu sunt prezente la
muli pacieni cu hipertensiune renovascular. O metod
de screening ar putea fi determinarea diametrului longitudinal al rinichiului cu ajutorul ecografiei. Totui, o diferen mai mare de 1,5 cm n diametru ntre cei doi rinichi,
care este considerat diagnostic pentru stenoza de arter
renal, este ntlnit doar la 60-70% dintre pacienii cu
hipertensiune renovascular787. Ecografia Doppler color
poate adesea s detecteze stenoze la nivelul arterelor
renale, n special atunci cnd sunt localizate n apropiere
de originea acestora788. n plus, permite determinarea
indicelui de rezisten ce poate avea o valoare predictiv
pentru rezultatul angioplastiei i stentrii. Exist dovezi
care susin c angiografia tridimensional cu rezonana
magnetic efectuat n apnee i mbuntit cu gadolinium este procedura diagnostic de elecie n hipertensiunea renovascular789. O alt procedur imagistic
cu o sensibilitate asemntoare este tomografia computerizat spiral care necesit totui utilizarea substanei de
contrast i a unor doze relativ mari de radiaii X. Odat ce
se ridic suspiciunea existenei stenozelor la nivelul
arterelor renale, angiografia intra-arterial digital cu substracie ar trebui efectuat pentru confirmare. Procedura
invaziv reprezint n continuare standardul de aur n
diagnosticul stenozei de arter renal. Determinarea nivelului reninei n sngele venos renal presupune multiple
cateterizri, iar nivelul crescut de complexitate i invazivitate nu este compensat de un nivel acceptabil de sensibilitate i specificitate. Astfel, aceast metod nu poate
fi recomandat ca procedur de screening.
Tratamentul pacienilor cu hipertensiune renovascular este o problem controversat datorit existenei
unui numr limitat de trialuri efectuate pe un numr mare
de pacieni i pe o perioad lung care s compare diferite
atitudini terapeutice, i de asemenea datorit dificultii
prezicerii rspunsului individual al tensiunii arteriale la
diferite proceduri de revascularizare renal786. Totui,
datele existente justific urmtoarele recomandri: 1)

hipertensiunea refractar (de ex. tensiune arterial ridicat

n ciuda administrrii a cel puin trei medicamente antihipertensive, incluznd un diuretic la doza adecvat)
precum i o deteriorare progresiv a funciei renale reprezint indicaii pentru revascularizare; 2) dei exist o
divergen de opinii, revascularizarea chirurgical este
efectuat din ce n ce mai rar fiind progresiv nlocuit de
angioplastie790; 3) angioplastia singur este tratamentul
de elecie n displazia fibromuscular unde este urmat de
o rat crescut de succes caracterizat prin persistena
unor valori normale ale tensiunii arteriale sau un rspuns
mai bun al tensiunii arteriale la terapia medicamentoas787,791. Rata de succes este mai redus n boala aterosclerotic, aceasta prezentnd o inciden mai mare a
restenozrii791, restenozare ce poate fi redus prin utilizarea stenturilor, astfel c majoritatea interveniilor de
angioplastie n stenozele renale de natur aterosclerotic
asociaz i implantarea de stenturi; 4) tratamentul medicamentos a fost comparat cu angioplastia ntr-un numr
de trialuri792-794, meta-analiza acestora artnd un avantaj
modest dar semnificativ al angioplastiei. Totui, rezultatul acestei proceduri depinde intr-o mare msur de
ndemnarea i experiena medicului, tratamentul medicamentos avnd o importan maximal la pacienii cu
boal renovascular aterosclerotic. Acesta ar trebui
preferat atunci cnd funcia renal este conservat, se
poate realiza controlul valorilor tensiunii arteriale, stenoza renal nu este strns i exist un istoric ndelungat de
hipertensiune (de ex.: >10 ani). Datorit riscului crescut
de progresie a leziunilor aterosclerotice, tratamentul
acestora presupune modificri importante ale stilului de
via, doze reduse de aspirin, statin i administrarea de
multiple medicamente antihipertensive. De utilizat sunt
un diuretic tiazidic la doza optim i un antagonist de
calciu cu posibilitatea adugrii unui blocant al sistemului
renin-angiotensin, cu excepia cazului n care exist
stenoze bilaterale de artere renale. Acest tratament reduce
valorile tensiunii arteriale la majoritatea pacienilor cu
hipertensiune renovascular. Principalul risc este reprezentat de o deteriorare acut a funciei renale i creterea
nivelului creatininei serice datorat reducerii marcate a
presiunii de perfuziei distal de leziunea stenotic. Acest
lucru se ntmpl mai frecvent atunci cnd este utilizat un
blocant al sistemului renin-angitensin, dar de obicei
creterea nivelului creatininei serice este reversibil la
retragerea medicamentului.

9.3 Feocromocitomul
Feocromocitomul este o cauz foarte rar de hipertensiune secundar (0,2-0,4% din toate cazurile de hipertensiune arterial), avnd o inciden anual estimat de
2-8 la un milion de locuitori796. Este o afeciune ce poate
fi motenit sau dobndit. Hipertensiunea arterial apare
la aproximativ 70% dintre pacienii cu feocromocitom,
avnd un caracter stabil sau paroxistic (prezentare cu
simptome precum cefalee, transpiraie, palpitaii i paloare) n proporii aproximativ egale. Diagnosticul se bazeaz pe evidenierea unor nivele crescute plasmatice sau
urinare de catecolamine sau metabolii ai acestora. Acesta
poate fi susinut de teste farmacologice care ar trebui s
precead efectuarea unor proceduri imagistice funcionale
n scopul localizrii tumorii. Testul cu sensibilitatea cea
mai mare (97-98%) este reprezentat de msurarea metanefrinelor plasmatice libere i a metanefrinelor fracionate urinare. Totui, deoarece determinarea metanefri-

nelor plasmatice libere nu este efectuat de rutin, testul

diagnostic de elecie rmne determinarea metanefrinelor
urinare fracionate i a catecolaminelor urinare797. Valori
foarte mari ale acestora fac inutile testri adiionale798. Pe
de alt parte, atunci cnd valorile plasmatice sau urinare
sunt doar uor crescute n ciuda existenei unei suspiciuni
clinice puternice de feocromocitom, teste de stimulare
sau supresie cu glucagon i respectiv clonidin pot fi
efectuate, dei n cazul existenei unor rezultate la limit a
testelor biochimice (i avnd n vedere specificitatea
limitat a rspunsului la teste farmacologice) numeroi
clinicieni prefer s continue explorrile direct cu testele
imagistice799. Testul cu glucagon trebuie efectuat dup ce
pacientul a fost tratat eficient cu un anatgonist de receptori -adrenergici pentru a se preveni o cretere marcat a
tensiunii arteriale dup injectarea hormonului. Testul de
supresie la clonidin este considerat negativ atunci cnd
exist o reducere marcat a catecolaminelor plasmatice800.
Dup stabilirea diagnosticului de feocromocitom este
obligatorie localizarea tumorii801. 95% sunt localizate la
nivelul sau n apropierea glandelor suprarenale i, deoarece sunt tumori de mari dimensiuni, pot fi uneori detectate ecografic. Totui, cea mai mare sensibilitate (98100%) o are TC i n special imagistica cu rezonan
magnetic (IRM), care, totui, are o specificitate redus
(50%). Pentru localizarea feocromocitoamelor extrasuprarenaliene i a metastazelor determinate de cele 10%
dintre feocromocitoame ce sunt maligne sau pentru analiza funcional a feocromocitoamelor descoperite de TC
sau IRM se poate asocia TC-ului sau IRM-ului o scanare
izotopic utiliznd meta-iodobenzilguanidin. Exist
cteva afeciuni familiale ce asociaz o inciden crescut
a feocromocitoamelor: neoplazia endocrin multipl tip 2
(NEM 2), boala von Hippel-Lindau (VHL) i neurofibromatoza tip 1. Paraganglioamele familiale se asociaz
de asemenea cu feocromocitomul. Astfel, este recomandabil efectuarea de teste genetice pacienilor i membrilor familiilor acestora, mai ales n cazul feocromocitoamelor asociate cu sindroame ereditare. Pn la acest
moment, au fost descrise mutaii pe linie germinal la
nivelul a cinci gene ce determin afeciuni familiale asociate cu feocromocitomul802. Tratamentul complet al
acestei afeciuni presupune excizia tumorii. naintea efecturii acestei proceduri pacientul trebui pregtit corespunztor. Aceasta presupune administrarea unui blocant
de receptori -adrenergici i, dup un tratament adecvat
cu acest preparat, un blocant de receptori -adrenergici
poate fi introdus. Ulterior, i doar dup corectarea adecvat a pierderilor lichidiene, exicizia chirurgical, care la
ora actual este adesea efectuat laparoscopic, poate fi
realizat. Corecia lichidian adecvat este necesar
deoarece expunerea prelungit la feocromocitom determin natriurez i venoconstricie cu depleie marcat de
volum.

9.4 Aldosteronismul primar

Aldosteronismul primar a devenit n ultimii ani un
subiect major de controvers n ceea ce privete managementul hipertensiunii arteriale. Aceasta se datoreaz unei
variaii de 1% pn la 11% a prevalenei acestei afeciuni
n studii ce cuprind pacieni neselectai cu hipertensiune
arterial primar803,804. Ca test de screening, determinarea
potasiului seric are o valoare important, ns un numr
redus de pacieni vor avea hipopotasemie n stadiile ini-

iale ale bolii805,806. La 30% dintre pacienii cu aldosteronism primar, cauza este reprezentat de adenoame
surprarenale care sunt mai frecvente la femei i mai rare
la copii. aptezeci la sut din cazuri sunt determinate de
hiperplazia suprarenal i exist cazuri rare de carcinom
suprarenal i aldosteronism sensibil la glucocorticoizi, o
afeciune transmis autozomal dominant806. Tensiunea
arterial a pacienilor se caracterizeaz prin valori moderat sau marcat crescute, rezistente la tratament. Hipertensiunea arterial sensibil la glucocorticoizi debuteaz la
vrste tinere, de obicei n copilrie. Aldosteronismul
primar se asociaz cu feocromocitomul, hiperparatiroidismul i acromegalia. S-a sugerat807 c doar pacienii cu
hipopotasemie neprovocat sau hipertensiune cu adevrat
rezistent s fie evaluai pentru aldosteronism primar.
Afeciunea trebuie suspicionat la pacienii cu hipopotasemie neprovocat i la cei cu hipertensiune arterial
rezistent la tratament. Boala poate fi confirmat prin
testul de supresie la fludrocortizon (absena reducerii sub
valoarea prag a nivelului aldosteronului plasmatic dup 4
zile de administrare a hormonului) i prin msurarea
nivelelor de aldosteron i renin n condiii standardizate808. n ultimii ani exist o tendin de evaluare a
raportului aldosteron/renin809. Totui, nivelul aldosteronului poate fi ridicat i cel al reninei redus la pacienii
vrstnici sau la pacienii de culoare. De asemenea, un
raport crescut aldosteron/renin se ntlnete la pacienii
cu boal renal cronic, unde nivelul crescut al potasiului
stimuleaz eliberarea de aldosteron, precum i n cazul
unor mutaii genetice rare ce determin niveluri crescute
de aldosteron. ntr-o meta-analiz efectuat pe 19 studii
ce au inclus 10.396 de pacieni, a existat o mare variaie a
raportului aldosteron/renin. Un raport ridicat a fost
observat la 5,5 pn la 39% dintre pacieni, dar adenoame
au fost diagnosticate la 0 pn la 6,5% dintre pacieni810.
Astfel, utilitatea acestei determinri este controversat.
Vizualizarea glandelor suprarenale este efectuat acum
prin examniare CT, rezonan magnetic sau tehnici izotopice ce folosesc colesterol marcat radioactiv. Totui,
adenoamele descoperite de CT sau rezonan magnetic
se pot dovedi a fi datorate hiperplaziei. Rezultatele fals
pozitive sunt probabil relativ frecvente, deoarece hiperplazia nodular a zonei glomerulosa este raportat chiar i
n prezena adenoamelor funcionale, si adenoamele
detectate pot fi nefuncionale811. Aceasta nseamn c,
dac se utilizeaz tehnici imagistice, ele trebuie suplimentate cu recoltarea de probe din sngele venos suprarenal. Exist date care sugereaz c n lipsa asocierii
acestei metode diagnostice, 25% dintre pacieni ar fi
supui unei adrenalectomii inutile812. Tehnica chirurgical
pentru exicizia unui adenom suspectat este adrenalectomia laparosocopic. Seriile de pacieni supui interveniei
nu rapoarteaz nici un deces i morbiditate minim, cu
spitalizare medie post-operatorie de 2,6 zile. Anterior
interveniei chirurgicale sau n cazul hiperplaziei adrenale
este recomandat tratamentul cu un antagonist de aldosteron precum spironolactona. Administrarea acesteia ar
putea fi asociat cu efecte secundare, precum ginecomastia, care i-ar putea reduce utilitatea. In acest caz poate fi
luat n discuie i epleronona, desi la dozele recomandate
efectul este inferior celui al spironolactonei813.

9.5 Sindromul Cushing

Sindromul Cushing afecteaz <0,1% din populaia
general814. Hipertensiunea este foarte frecvent si este

raportat la circa 80% din acesti pacieni, cu o prevalena

de 50% la copii i adolesceni. De obicei, sindromul este
sugerat de aspectul tipic al pacientului. Determinarea
excreiei urinare de cortizol pe 24 de ore este cea mai
practic i sigur metod de diagnostic, iar o valoare
depind 110 mmol (40 g) este foarte sugestiv pentru
sindromul Cushing. Diagnosticul este confirmat de testul
de supresie cu doze mici de dexametazon efectuat pe o
perioad de 2 zile (0,5 mg la fiecare 6 ore, 8 doze n total)
sau testul nocturn de supresie la dexametozon (1 mg la
ora 23.00). n testul de 2 zile, o excreie a cortizolului
urinar mai mare de 27 mmol (10 g) pe zi, n ziua a doua
indic diagnosticul de sindrom Cushing. Acelai lucru
este valabil dac valoarea cortizolului plasmatic este mai
mare de 140 mmol/l (5 g/dl) msurat la ora 8.00 n
testul de supresie nocturn. Un rezultat normal exclude
diagnosticul de sindrom Cushing. Recent a fost propusa
ca o metod mai simpl de diagnostic determinarea cortizolului seric sau salivar la mijlocul sau trziu n
noapte815. Teste suplimentare sunt necesare pentru diferenierea diferitelor forme ale sindromului.

9.6 Apneea obstructiv n somn

Apneea obstructiv n somn (AOS) se caracterizeaz
prin episoade recurente de oprire respiratorie determinate
de colapsul inspirator al cilor aeriene superioare aprut
n timpul somnului, cu o reducere consecutiv a saturaiei
n oxigen816. Este important a se lua n considerare apneea
n somn la pacienii obezi, n special la cei cu hipertensiune arterial rezistent la scheme terapeutice convenionale736-739. Mai mult, pacienii hipertensivi, care
sunt clasificai drept non-dipperi n urma msurtorilor
efectuate n ambulator ar trebui investigai pentru apnee
obstructiv n somn. Printre semnele i simptomele afeciunii se pot enumera: somnolen diurn, reducerea capacitii de concentrare, somn obositor i agitat, episoade de
sufocare n timpul somnului, perioade de apnee observate
de alte persoane, nicturie, modificri de personalitate i
iritabilitate, scderea libidoului i creterea riscului de
accidente rutiere. Atunci cnd este suspectat ar trebui
utilizat unul din chestionarele validate: Scala de somnolen Epworth sau Chestionarul Berlin. Polisomnografia
rmne standardul de aur n evaluarea tulburrilor respiratorii legate de somn. Indexul apnee/hipopnee (de ex.
numrul de episoade de apnee i de hipopnee pe or) este
utilizat ca un index al prezenei i severitii sindromului.
Un index apnee-hipopnee de 5 pn la 15 indic apnee
uoar; 15 pn la 30, o apnee moderat; iar peste 30
apnee sever. Apneea obstructiv n somn netratat ar
putea avea efecte directe si duntoare asupra structurii i
funciei cardiovasculare prin cteva mecanisme, incluznd activare simpatic, stress oxidativ, inflamaie i
disfuncie endotelial738. Sindromul contribuie la valorile
crescute ale tensiunii arteriale la un numr mare de
pacieni hipertensivi817,818, efectul presor fiind posibil
determinat de un deficit al reglajului reflex cardiovascular
i de disfuncia endotelial819. Pierderea ponderal la pacienii obezi amelioreaz sindromul, un efect benefic
avndu-l i aparatele de respirat cu presiune pozitiv.

9.7 Coarctaia de aort

Coarctaia de aort este o form rar de hipertensiune
la copii i adulii tineri. Diagnosticul este adesea evident
dup efectuarea examenului fizic. Un suflu mezosistolic,
ce poate deveni continuu odat cu trecerea timpului, este

ascultat la nivelul toracelui anterior i de asemenea la

nivelul toracelui posterior. Pulsul la nivel femural este
absent sau ntrziat raportat la pulsul radial. Hipertensiunea este nregistrat la nivelul membrelor superioare concomitent cu o presiune sczut sau absent la
nivelul membrelor inferioare. Dup corecie sau stentare,
n special la aduli hipertensiunea poate persista datorit
efectelor hemodinamice i vasculare, i numeroi pacieni
necesit continuarea terapiei antihipertensive.

9.8 Hipertensiunea indus de medicamente

Printre substanele sau medicamentele care pot produce hipertensiune arterial se pot enumera: licorice,
contraceptive orale, steroizi, antiinflamatoare nesteroidiene, cocain i amfetamine, eritropoetin, ciclosporin,
tacrolimus. n momentul efecturii anamnezei, pacientul
ar trebui chestionat n ceea ce privete medicamentele pe
care i le administreaz iar utilizarea medicamentelor care
pot duce la creterea tensiunii arteriale trebuie atent
monitorizat.

10. Monitorizarea (Caseta 22)

Pe parcursul perioadei de titrare a medicamentelor,
pacienii ar trebui evaluai frecvent (de ex. la fiecare 2-4
sptmni) pentru a se ajusta regimul de tratament ales
(creterea dozei de medicament, asocierea altor medicamente, reducerea sau oprirea medicamentelor) n funcie de nivelul tensiunii arteriale obinut sau de apariie a
efectelor secundare. n aceast faz instruirea pacientului
pentru msurarea tensiunii arteriale la domiciliu poate
ajuta la titrarea medicamentelor i atingerea intelor terapeutice. Odat ce intele terapeutice au fost atinse, inclusiv atingerea valorilor int ale tensiunii arteriale i
controlul tuturor factorilor de risc corectabili, frecvena
controalelor medicale poate fi redus considerabil.
Pacienii cu risc cardiovascular redus i hipertensiune
arterial uoar necesit controale la fiecare 6 luni, n
timp ce pacienii cu valori iniiale mai ridicate ale tensiunii arteriale sau care prezint risc cardiovascular nalt sau
foarte nalt necesit controale mai frecvente. Controale
mai frecevente sunt necesare i n cazul pacienilor cu
tratament nefarmacologic deoarece: 1) compliana este
redus500,854, 2) rspunsul tensiunii arteriale este variabil820, i 3) tratamentul necesit susinere, iar, n cazul de
eec, trecerea la momentul oportun la terapia medicamentoas.
Msurarea tensiunii arteriale la domiciliu poate permite creterea intervalului dintre controale si simplificarea programului de vizite se poate face prin tehnologii noi
precum teletransmisia tensiunii arteriale msurat la
domiciliu la cabinetul medicului, care s-a dovedit c
mbuntete aderena pacientului la tratament821. Totui,
n general, nu este indicata o prelungire exagerat a intervalului dintre controale, deoarece tratamentul depinde n
mod crucial de o relaie bun medic-pacient ce poate fi
menint prin vizite frecvente la medic. Dac intele de
tensiune arterial nu sunt atinse n 6 luni sau dac nu
poate fi meninut un control anterior bun al tensiunii
arteriale trebuie luat n considerare ndrumarea pacientului ctre o clinic sau un specialist n hipertensiune.
Urmrirea pacienilor hipertensivi, dei este recunoscut c
presupune numeroase dificulti, are avantajul evalurii
periodice a leziunilor de organ deoarece regresia acestora
sau lipsa de progresie are implicaii prognostice favora-

bile (vezi Capitolul 4.5). Nu poate fi recomandat un

anume program de vizite, dar este util de reinut c modificrile induse de tratament n excreia urinar a proteinelor este de ateptat a se produce n cteva sptmni473,
n timp ce modificrile hipertrofiei ventirculare stngi nu
sunt de obicei evidente nainte de un an cu alte cteva
modificri dup aceea357. ntreruperea tratamentului de
ctre pacienii care fuseser corect diagnosticai cu
hipertensiune arterial este de obicei urmat mai devreme
sau mai trziu, de revenirea tensiunii arteriale la valorile
crescute de dinainte de tratament. Cu toate acestea, dup
un control prelungit al valorilor tensiunii arteriale se
poate tenta, n special la pacienii compliani la modificrile stilului de via, o reducere progresiv a dozelor
sau numrului de medicamente utilizate. Acest lucru
poate fi fcut deoarece controlul tensiunii arteriale poate
avea efect reversibil, cel puin parial, asupra modificrilor anatomice vasculare (de ex. remodelarea arteriolar)
ce sunt implicate prin modificri structurale n meninerea
valorilor crescute ale tensiunii arteriale476. Totui, ncercrile de reducere a tratamentului ar trebui fcute cu
pruden i acompaniate de supervizarea continu a valorilor tensiunii arteriale, de preferat mpreun cu monitorizarea la domiciliu.

11. Implementarea ghidului

tergerea discrepanelor dintre recomandrile experilor i controlul redus al tensiunii arteriale n practica
medical.
n ciuda dovezilor covritoare care arat c hipertensiunea este un factor major de risc cardiovascular i c
strategiile de reducere a tensiunii arteriale reduc marcat
acest risc, studiile efectuate pe diverse continente, precum
i cele efectuate n anumite ri europene822, arat clar 1)
o proporie notabil de pacieni hipertensivi nu sunt
cotieni de afeciunea pe care o au, sau dac sunt contieni nu urmeaz tratament605,823 i 2) intele de tensiune
arterial sunt atinse rareori, indiferent dac tratamentul
este prescris i pacienii sunt urmrii de specialiti sau
medici de familie824,825. Controlul tensiunii arteriale sistolice este n mod particular atins rar, iar valorile mai reduse (<130 mmHg) recomandate pacienilor diabetici sau
celor cu risc foarte crescut sunt aproape n mod excepional atinse825. Astfel se explic de ce hipertensiunea
rmne principala cauz de deces i morbiditate cardiovascular att n ntreaga lume ct i n rile industralizate. Este de asemenea accentuat ideea aplicrii
metodelor de diagnostic a hipertensiunii unei mase mai
mari populaionale precum i nevoia de a acapara un
numr substanial mai mare de pacieni n scheme
terapeutice eficiente (Caseta 23).
Scopul prezentului ghid este de a facilita atingerea
acestor inte. Totui, simpla redactare a unor ghiduri nu
este suficient pentru rezolvarea problemei expuse mai
sus. Trebuie s existe un proces continuu de implementare care s implice educaie i audit. Implementarea cu
succes a ghidului presupune un efort concentrat al
profesionitilor din domeniul medical pentru valorificare
ntregului potenial. n ceea ce privete rile europene,
atitudinea fa de hipertensiunea arterial poate s difere.
n anumite ri prevenia bolilor cardiovasculare, inclusiv
detecia i controlul hipertensiunii arteriale revine n
sarcina centrelor primare de ngrijire medical coordonate
de medicii generaliti precum i a asistentelor medicale
pregtite n acest domeniu i a altor specialiti n dome-

niul sanitar. n alte ri medicii specialiti i medicii din

spital joac un rol mai important. De aceea, ghidul
elaborat de un comitet de experi inernaionali ar trebui
adaptat la nivel naional, n funcie de specificul cultural
local, condiiile socio-economice i organizarea sistemului sanitar.
Acceptare pe scar larg a ghidului prezent de ctre
societile i ligile naionale de hipertensiune este o condiie pentru promovarea implementrii managementului
n practica medical i mbuntirea rezultatelor. n acest
context, prezentul ghid a fost realizat n strns colaborare cu al patrulea Joint Task Force a Societii Europene
i alte Societi de Prevenie a Bolilor Cardiovasculare71.
Astfel, recomandrile acestora sunt concordante cu recomandrile ce vor apare n ghidul celui de-al patrulea Joint
Task Force care va fi de asmenea publicat n 2007.
Important este i faptul c Societatea European de
Hipertensiune (ESH) i Societatea European de Cardiologie (ESC) fac parte din platforma Societilor interesate
n implementarea preveniei bolilor cardiovasculare n
practica medicala n Joint Prevention Committee. Ali
partenri n platform sunt: Societatea Euorpean de
Ateroscleroz, Asociaia European pentru Studiul Diabetului, Federaia Internaional a Diabetului-Europa,
WONCA-Europa (Societatea European de Medicin
General/ Medicin de Familie), Reeaua European a
Inimii (European Heart Network) i Societatea Internaional de Medicin Comportamental. Acest parteneriat
este foarte important deoarece este mai probabil ca medicii generaliti s accepte i s foloseasc acest ghid atunci
cnd n crearea lui au fost implicate i persoane cunoscute
lor.
Implementarea reuit a acestui ghid presupune
cunoaterea barierelor existente ntre recomandri i
practic. Prima barier este reprezentat de cunoaterea i
acceptarea ghidului de ctre medici. Cunoaterea ghidului
este ngreunat de numrul mare de ghiduri pe care
medicii le primesc i de duplicarea lor de ctre prea multe
societi tiinifice, organizaii locale i agenii sanitare.
Confuziile apar chiar n contextul unor mici diferene
ntre recomandri, iar asupra unor ghiduri planeaz suspiciuni n ceea ce privete imparialitatea experilor sau
legate de influene extrinseci precum cele din industria
farmaceutic i din domeniul sanitar privat i public. Mai
mult, doctorii sunt contieni de faptul c trateaz indivizi, adesea diferii unul de cellalt, n timp ce ghidurile,
n mod necesar, analizeaz afeciunile medicale la modul
general. Acest aspect a fost luat n considerare la redactarea ghidului ESH-ESC din 20033, iar decizia de a i
conferi un caracter mai mult informativ i mai puin
normativ a contribuit la acceptarea larg de care s-a bucurat. Aceleai direcii au fost urmate i n redactarea actualului ghid.
Barierele n ceea privete implementarea se refer nu
numai la medici ci i la pacieni. Aderena la un program
ce presupune schimbri n stilul de via i compliana pe
termen lung la administrarea a numeroase medicamente
ridic numeroase probleme. Schimbrile n stilul de via
sunt mai degrab prezentate cu un ton moralizator dect
ca o abordare ce trebuie implementat i ca o alternativ
ieftin la costul terapiei medicamentoase n condiiile n
care ar fi necesar o abordare costisitoare din partea unor
specialiti n medicin comportamental.
Pe lng medici i pacieni, i sistemul medical poate
reprezenta o barier. ntr-adevr, furnizorii de servicii

sanitare consider cteodat n mod greit c managmentul hipertensiunii poate fi realizat n consultaii de
cteva minute, rambursnd medicii n consecin. Adesea
acetia privesc ghidurile drept un instrument de reducere
a costurilor i a limita plile pentru afeciuni cu risc
crescut definite prin praguri arbitrare. De aceea cei care
stabilesc politicile sanitare i toi cei rspunztori de
organizarea sistemului medical ar trebui s se implice n
dezvoltarea unor programe de prevenie cuprinztoare.
Comitetul este contient de faptul c redactarea pe
cont propriu a acestui ghid probabil nu va schimba situaia, dar poate ajuta ca parte a unei cuprinztoare strategii
medicale preventive bazat de dovezi servind drept:
- un consens ntre toi partenerii implicai n
diagnosticul i controlul hipertensiunii arteriale,
- o baz de educaie i instruire,
- un ablon pentru ghidurile societilor naionale
care pot adopta i/sau adapta acest ghid n concordan cu politicile medicale naionale i cu
resursele disponibile,
- un punct de referin bazat pe dovezi tiinifice
pentru identificarea celor mai adecvate mijloace
pentru controlul hipertensiunii,
- o baz buna pentru atingerea unor scopuri economico-sanitare.

APPENDIX
MEMBRII TASK FORCE
Giuseppe Mancia, Co-Chairpersona, Guy De Backer
Co-Chairpersonb, Anna Dominiczakc, Renata Cifkovad,
Robert Fagarde, Giusepe Germanof, Guido Grassig,
Anthony M. Heagertyh, Sverre E. Kjeldseni, Stephane
Laurentj, Krzysztof Narkicwiczk, Luis Ruilopel, Andrzej
Rynkiewiczm, Roland E. Schmiedern, Harry A.J.
Struijker Boudiero, Alberto Zanchettip
a

Universitatea Milano-Bicocca, Ospedale San

Gerardo, Milano, Italia; bDepartamentul de Sntate
Public, Spitalul Universitar, Ghent, Belgia; cUniversitatea Glasgow, Glasgow, Marea Britanie; dInstitutul de
Medicin Experimental Clinic, Praga, Republica Ceh;
e
Universitatea Catolic, Leuven, Belgia; fUniversitatea La
Sapienza, Policlinica Umberto 1, Roma, Italia; gUniversitatea Milano-Bicocca, Ospedale San Gerardo, Milano,
Italia; hUniversitatea Manchester, Manchester, Marea Britanie; iSpitalul Universitar Ullevaal, Oslo, Norvegia;
j
Departamentul de Farmacologie, Spitalul European
Georges Pompidou, Paris, Frana; kDepartamentul de
Hipertensiune i Diabetologie, Universitatea de Medicin
Gdansk, Gdansk, Polonia; lSpitalul 12 Octombrie,
Madrid, Spania; mDepartamentul de Cardiologie, Universitatea de Medicin Gdansk, Gdansk, Polonia; nMedizinische Klinik, Universitatea Erlangen Nuernberg,
Erlangen, Germania; oDepartamentul de Farmacologie,
Universitatea Limburg Maastricht, Maastricht, Olanda;
p
Universitatea Milano, Instituto Auxologico Italiano,
Milano, Italia.
Cheia bibliografiei
CT: trial controlat; GL: opinia ghidurilor/experilor;
MA: meta-analiz; OS: studiu observaional; RT: trial
randomizat; RV: review.
Ghidul de Management al Hipertensiunii Arteriale
este acreditat de ctre Board-ul European de Acreditare n

Cardiologie (EBAC) cu 2 ore de credite externe CME.

Fiecare participant trebuie s reclame doar acele ore de
credit care au fost folosite efectiv pentru activitate educaional. EBAC lucreaz n conformitate cu standardele de
calitate ale Consiliului European de Acreditare pentru
Educaie Medical Continu (EACCME), care este o
instituie a Uniunii Europene a Specilitilor Medicali
(UEMS). n conformitate cu ghidurile EBAC/EACCME,
toi autorii participani n acest program i-au dezvluit
potenialele conflicte de interese care ar putea interfera cu
articolul. Comitetul de Organizare este rspunztor s se
asigure c toate potenialele conflicte de interese relevante sunt declarate participanilor anterior activitilor
CME.

Bibliografie
1.

2.

3.

4.
5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.
13.
14.

15.

Guidelines Sub-Committee. 1993 Guidelines for the management

of mild hypertension: memorandum from World Health Organization/ International Society of Hypertension meeting. J Hypertens 1993; 11:905-918. GL.
Guidelines Sub-Committee. 1999 World Health Organization/
International Society of Hypertension Guidelines for the management of hypertension. J Hypertens 1999; 17:151-183. GL.
Guidelines Committee 2003. European Society of Hypertension European Society of Cardiology guidelines for the management
of arterial hypertension. J Hypertens 2003;21:1011-1053. GL.
Top 10 papers published. The Scientist 2005;19:26. OS.
ESH/ESC Hypertension Practice Guidelines Committee. Practice
guide lines for primary care physicians: 2003 ESH/ESC hypertension guidelines. J Hypertens 2003;21:1779-1786. GL.
Simoons ML, van der Putten N, Wood D, Boersma E, Bassand
JP. The Cardiology Information System: the need for data standards for integration of systems for patient care, registries and
guidelines for clinical practice. Eur Heart J 2002;23:1148-1152.
GL.
MacMahon S, Peto R, Cutler J, Collins R, Sorlie P, Neaton J,
Abbott R, Godwin J, Dyer A, Stamler J. Blood pressure stroke
coronary heart disease. Part 1 prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990;335:765-774. MA.
Report of the Joint National Committee on Detection Evaluation.
Treat ment of High Blood Pressure: a cooperative study. JAMA
1977; 237:255-261. GL.
The 1980 report of the Joint National Committee on Detection,
Evalu ation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern
Med 1980;140:1280-1285. GL.
Collins R, Peto R, MacMahon S, Herbert P, Fieback NH, Eberlein
KA, Godwin J, Qizilbash N, Taylor JO, Hennekens CH. Blood
pressure stroke coronary heart disease. Part 2, short-term
reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials
in their epidemiological context. Lancet 1990;335:827-839. MA.
Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of
usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of
individual data for one million adults in 61 prospective studies.
Lancet 2002;360:1903-1913. MA.
European cardiovascular disease statistics, British Heart
Foundation 2000 www.dphpc.ox.ac/UKbhfhprg. RV.
Kannel WB. Blood pressure as a cardiovascular risk factor:
prevention and treatment. JAMA 1996;275:1571-1576. OS.
Levy D, Larson MG, Vasan RS, Kannel WB, Ho KK. The
progression from hypertension to congestive heart failure. JAMA
1996;275:1557-1562. OS.
Criqui MH, Langer RD, Fronek A, Feigelson HS, Klauber MR,
McCann TJ, Browner D. Mortality over a period of 10 years in
patients with peripheral arterial disease. N Engl J Med 1992;
326:381 -386. OS.

16. Klag MJ, Whelton PK, Randall BL, Neaton JD, Brancati FL, Ford
CE, Shulman NB, Stamler J. Blood pressure and end-stage renal
disease in men. N Engl J Med 1996;334:13-18. OS.
17. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, Muntner P, Whelton PK,
He J. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data.
Lancet 2005;365:217-223. OS.
18. Martiniuk AL, Lee CM, Lawes CM, Ueshima H, Suh I, Lam TH,
Gu D, Feigin V, Jamrozik K, Ohkubo T, Woodward M, for the
Asia-Pacific
Cohort Studies Collaboration. Hypertension: its prevalence and
population-attributable fraction for mortality from cardiovascular
disease in the Asia-Pacific region. J Hypertens 2007;25:73-79.
OS.
19. Wolf-Maier K, Cooper RS, Banegas JR, Giampaoli S, Hense HW,
Joffres M, Kastarinen M, Poulter N, Primatesta P, RodriguezArtalejo F, Stegmayr B, Thamm M, Tuomilehto J, Vanuzzo D,
Vescio F. Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6
European countries, Canada, and the United States. JAMA
2003;289:2363-2369. OS.
20. Ezzati M, Lopez AD, Rodgers A, Vander Hoorn S, Murray CJ,
Comparative Risk Assessment Collaborating Group. Selected
major risk factors and global and regional burden of disease.
Lancet 2002;360:1347-1360. RV.
21. Franklin SS. Ageing and hypertension: the assessment of blood
pressure indices in predicting coronary heart disease. J Hypertens
1999;17(Suppl 5):S29-S36. RV.
22. Benetos A, Zureik M, Morcet J, Thomas F, Bean K, Safar M,
Ducimetiere P, Guize L. A decrease in diastolic blood pressure
combined with an increase in systolic blood pressure is associated
with a higher cardiovascular mortality in men. J Am Coll Cardiol
2000;35:673-680. OS.
23. Staessen JA, Gasowski J, Wang JG, Thijs L, Den Hond E, Boissel
JP, Coope J, Ekbom T, Gueyffier F, Liu L, Kerlikowske K,
Pocock S, Fagard RH. Risks of untreated and treated isolated
systolic hypertension in the elderly: meta-analysis of outcome
trials. Lancet 2000;355:865-872. MA.
24. Darne B, Girerd X, Safar M, Cambien F, Guize L. Pulsatile
versus steady component of blood pressure: a cross-sectional
analysis and a prospective analysis on cardiovascular mortality.
Hypertension 1989; 13: 392-400. OS.
25. Benetos A, Safar M, Rudnichi A, Smulyan H, Richard JL,
Ducimetieere P, Guize L. Pulse pressure: a predictor of long-term
cardiovascular mortality in a French male population. Hypertension 1997;30:1410-1415. OS.
26. Gasowski J, Fagard RH, Staessen JA, Grodzicki T, Pocock S,
Boutitie F, Gueyffier F, Boissel JP, INDANA Project
Collaborators. Pulsatile blood pressure component as predictor of
mortality in hypertension: a meta-analysis of clinical trial control
groups. J Hypertens 2002; 20:145-151. MA.
27. Blacher J, Staessen JA, Girerd X, Gasowski J, Thijs L, Liu L,
Wang JG, Fagard RH, Safar ME. Pulse pressure not mean
pressure determines cardiovascular risk in older hypertensive
patients. Arch Intern Med 2000;160:1085-1089. MA.
28. Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, Boutouyrie P, Giannattasio
C, Hayoz D, Pannier B, Vlachopoulos C, Wilkinson I, StruijkerBoudier H. on behalf of the European Network for non invasive
investigation of large arteries. Expert consensus document on
arterial stiffness: methodological issues and clinical applications.
Eur Heart J 2006; 27:2588-2605. GL.
29. Pickering G. The nature of essential hypertension. J & A.
Churchill Ltd, London 1961; 1-151. RV.
30. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA,
Izzo L Jr, Jones DW, Materson BJ, Oparil S, Wright JT Jr,
Roccella EJ, National Heart, Lung, Blood Institute; National High
Blood Pressure Education Program Coordinating Committee.
Seventh report of the Joint National Committee on Prevention,
Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure.
Hypertension 2003;42:1206-1252. GL.

31. Vasan RS, Beiser A, Seshadri S, Larson MG, Kannel WB,

DAgostino RB, Levy D. Residual lifetime risk for developing
hypertension in middle-aged women and men: The Framingham
Heart Study. JAMA 2002;287:1003-1010. OS.
32. Vasan RS, Larson MG, Leip EP, Kannel WB, Levy D.
Assessment of fre quency of progression to hypertension in nonhypertensive participants in the Framingham Heart Study: a
cohort study. Lancet 2001; 358:1682-1686. OS.
33. Vasan RS, Larson MG, Leip EP, Evans JC, ODonnell CJ,
Kannel WB, Levy D. Impact of high-normal blood pressure on
the risk of cardiovascular disease. N EnglJ Med 2001;345:12911297. OS.
34. Mancia G, Grassi G. European, American and British Guidelines:
simi larities and differences. In: Black HR, Elliott WJ, editors.
Hypertension.
A companion to Braunwalds Heart diseases. Amsterdam:
Saunders- Elsevier; 2007. pp. 571-575.
35. Kannel WB. Risk stratification in hypertension: new insights
from the Framingham Study. Am J Hypertens 2000;13(Suppl
1):S3-S10. OS.
36. Thomas F, Rudnichi A, Bacri AM, Bean K, Guize L, Benetos A.
Cardiovascular mortality in hypertensive men according to
presence of associated risk factors. Hypertension 2001; 37:12561261. OS.
37. Wei M, Mitchell BD, Haffner SM, Stern MP. Effects of cigarette
smoking, diabetes, high cholesterol, and hypertension on all-cause
mortality and cardiovascular disease mortality in Mexican
Americans. The San Antonio Heart Study. Am J Epidemiol
1996;144:1058-1065. OS.
38. Assmann G, Schulte H. The Prospective Cardiovascular Munster
(PROCAM) study: prevalence of hyperlipidemia in persons with
hypertension and/or diabetes mellitus and the relationship to
coronary heart disease. Am Heart J 1988;116:1713-1724. OS.
39. Mancia G, Parati G, Borghi C, Ghironzi G, Andriani E, Marinelli
L, Valentini M, Tessari F, Ambrosioni E. Hypertension
prevalence, awareness, control and association with metabolic
abnormalities in the San Marino population: the SMOOTH study.
J Hypertens 2006; 24:837-843. OS.
40. Mancia G, Facchetti R, Bombelli M, Friz HP, Grassi G,
Giannattasio C, Sega R. Relationship of office, home, and
ambulatory blood pressure to blood glucose and lipid variables in
the PAMELA population. Hypertension 2005;45:1072-1077. OS.
41. Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. Joint effects of
systolic blood pressure and serum cholesterol on cardiovascular
disease in the Asia Pacific region. Circulation 2005;112:33843390. OS.
42. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group
Relationship between baseline risk factors coronary heart disease
total mortality in the Multiple Risk Factor Intervention Trial.
Multiple Risk Factor Inter vention Trial Research Group. Prev
Med 1986;15:254-273. OS.
43. Wood D, De Backer G, Faergeman O, Graham I, Mancia G,
Pyorala K. Prevention of coronary heart disease in clinical
practice. Summary of recommendations of the Second Joint Task
Force of European and other Societies on Coronary Prevention. J
Hypertens 1998;16:1407-1414. GL.
44. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C,
Cifkova R, Dallongeville J, Ebrahim S, Faergeman O, Graham I,
Mancia G, Manger Cats V, Orth-Gomer K, Perk J, Pyorala K,
Rodicio JL, Sans S, Sansoy V, Sechtem U, Silber S, Thomsen T,
Wood D. European guidelines on cardiovascular disease
prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of
European and Other Societies on Cardiovascular Disease
Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J 2003;24:1601-1610.
GL.
45. DAgostino RBS, Grundy S, Sullivan LM, Wilson P. Validation
of the Framingham coronary heart disease prediction scores:

46.

47.

48.
49.

50.

51.
52.

53.

54.

55.

56.

57.

58.

59.

results of a multiple ethnic groups investigation. JAMA

2001;286:180-187. OS.
Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP, Sans S, Menotti A, De
Backer G, DeBacquer D, Ducimetiere P, Jousilahti P, Keil U,
Njolstad I, Oganov RG, Thomsen T, Tunstall-Pedoe H, Tverdal
A, Wedel H, Whincup P, Wilhelmsen L, Graham IM. Estimation
of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the
SCORE project. Eur Heart J 2003;24:987-1003. OS.
World Health Organization/International Society of Hypertension.
2003. World Health Organization (WHO)/International Society of
Hypertension (ISH) statement on management of hypertension. J
Hypertens 2003;21:1983-1992. GL.
Evans JG, Rose G. Hypertension. Br Med Bull 1971;27:37-42.
RV.
Executive Summary of the Third Report of the National
Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on
Detection Evaluation. Treatment of High Blood Cholesterol in
Adults (Adult Treatment Panel III). Expert Panel on Detection
Evaluation Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA
2001;285:2486-2497. GL.
Dzau VJ, Antman EM, Black HR, Hayes DL, Manson JE, Plutzky
J, Popma JJ, Stevenson W. The cardiovascular disease continuum
validated: clinical evidence of improved patient outcomes: part I:
Patho- physiology and clinical trial evidence (risk factors through
stable coronary artery disease). Circulation 2006;114:2850-2870.
RV.
Cockroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from
serum creatinine. Nephron 1976; 16:31-41.
Hallan S, Asberg A, Lindberg M, Johnsen H. Validation of the
Modifi cation of Diet in Renal Disease formula for estimating
GFR with special emphasis on calibration of the serum creatinine
assay. Am J Kidney Dis 2004;44:84-93.
Olsen MH, Wachtell K, Bella JN, Palmieri V, Gerdts E, Smith G,
Nieminen MS, Dahlof B, Ibsen H, Devereux RB. Albuminuria
predicts cardiovascular events independently of left ventricular
mass in hypertension: a LIFE substudy. J Hum Hypertens 2004;
18:453-459.OS.
Willum-Hansen T, Staessen JA, Torp-Pedersen C, Rasmussen S,
Thijs L, Ibsen H, Jeppesen J. Prognostic value of aortic pulse
wave velocity as index of arterial stiffness in the general
population. Circulation 2006;113: 664-670. OS.
Laurent S, Boutouyrie P, Asmar R, Gautier I, Laloux B, Guize L,
Ducimetiere P, Benetos A. Aortic stiffness is an independent
predictor
of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients.
Hypertension 2001;37:1236-1241. OS.
Feringa HH, Bax JJ, van Waning VH, Boersma E, Elhendy A,
Schouten O, Tangelder MJ, van Sambeek MH, van den Meiracker
AH, Poldermans D. The long-term prognostic value of the resting
and postexercise ankle-brachial index. Arch Intern Med 2006;
166:529-535. OS.
Devereux RB, Wachtell K, Gerdts E, Boman K, Nieminen MS,
Papademetriou V, Rokkedal J, Harris K, Aurup P, Dahlof B.
Prognostic significance of left ventricular mass change during
treatment of hypertension. JAMA 2004;292:2350-2356. OS.
Ibsen H, Olsen MH, Wachtell K, Borch-Johnsen K, Lindholm
LH, Mogensen CE, Dahlof B, Devereux RB, de Faire U,
Fyhrquist F, Julius S, Kjeldsen SE, Lederballe-Pedersen O,
Nieminen MS, Omvik P, Oparil S, Wan Y. Reduction in
albuminuria translates to reduction in cardiovascular events in
hypertensive patients: Losartan Intervention For Endpoint
reduction in hypertension study. Hypertension 2005;45:198-202.
OS.
de Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH, Keane WF, Zhang Z,
Shahinfar S, Snapinn S, Cooper ME, Mitch WE, Brenner BM.
Albuminuria, a Therapeutic Target for Cardiovascular Protection
in Type 2 Diabetic Patients With Nephropathy. Circulation 2004;
110:921-927. OS.

60. Olsen MH, Wachtell K, Ibsen H, Lindholm LH, Dahlof B,

Devereux RB, Kjeldsen SE, Oikarinen L, Okin PM. LIFE Study
Investigators. Reductions in albuminuria and in electrocardiographic left ventricular hypertrophy independently improve prognosis in hypertension: the LIFE study. J Hypertens 2006;24:775781. OS.
61. Verdecchia P, Angeli F, Borgioni C, Gattobigio R, de Simone G,
Devereux RB, Porcellati C. Changes in cardiovascular risk by
reduction of left ventricular mass in hypertension: a metaanalysis. Am J Hypertens 2003; 16:895-899. MA.
62. Benetos A, Rudnichi A, Thomas F, Safar M, Guize L. Influence
of heart rate on mortality in a French population: role of age,
gender, and blood pressure. Hypertension 1999;33:44-52. OS.
63. Palatini P, Thijs L, Staessen JA, Fagard RH, Bulpitt CJ, Clement
DL, de Leeuw PW, Jaaskivi M, Leonetti G, Nachev C, OBrien
ET, Parati G, Rodicio JL, Roman E, Sarti C, Tuomilehto J,
Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators.
Predictive value of clinic, ambulatory heart rate for mortality in
elderly subjects with systolic hypertension. Arch Intern Med
2002;162:2313-2321. OS.
64. Kannel WB, Kannel C, Paffenbarger RS Jr, Cupples LA. Heart
rate and cardiovascular mortality: the Framingham study. Am
Heart J 1987; 113:1489-1494. OS.
65. Palatini P, Benetos A, Grassi G, Julius S, Kjeldsen SE, Mancia G,
Narkiewicz K, Parati G, Pessina AC, Ruilope LM, Zanchetti A.
European Society of Hypertension Identification and management
of the hypertensive patient with elevated heart rate: statement of a
European Society of Hypertension Consensus Meeting. J
Hypertens 2006;24:603-610. GL.
66. Levy RL, White PD, Stroud WD, Hillman CC. Transient
tachycardia: prognostic significance alone and in association with
transient hypertension. JAMA 1945;129:585-588. OS.
67. King DE, Everett CJ, Mainous AG 3rd, Liszka HA. Long-term
prognostic value of resting heart rate in subjects with
prehypertension. Am J Hypertens 2006; 19:796-800. OS.
68. Palatini P, Casiglia E, Pauletto P, Staessen J, Kaciroti N, Julius S.
Relationship of tachycardia with high blood pressure and
metabolic
abnormalities: a study with mixture analysis in three populations.
Hypertension 1997;30:1267-1273. OS.
69. ManciaG, Bombelli M, Corrao G, Facchetti R, Madotto F,
Giannattasio C, Trevano FQ, Grassi G, Zanchetti A, Sega R.
Metabolic syndrome in the Pressioni Arteriose Monitorate E Loro
Associazioni (PAMELA) study: daily life blood pressure, cardiac
damage, and prognosis. Hypertension 2007;49:40-47. OS.
70. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F,
McQueen M, Budaj A, Pais P, Varigos J, Lisheng L. Effect of
potentially modifiable risk factors associated with myocardial
infarction in 52 countries (the INTERHEARTstudy): case-control
study. Lancet 2004;364:937-952. OS.
71. Fourth Joint Task Force of European, other Societies on
Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European
Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical
practice. Eur Heart J 2007: in preparation. GL.
72. Mancia G, Ferrari A, Gregorini L, Parati G, Pomidossi G,
Bertinieri G, Grassi G, di Rienzo M, Pedotti A, Zanchetti A.
Blood pressure and heart rate variabilities in normotensive and
hypertensive human beings. Circ Res 1983;53:96-104. OS.
73. Sega R, Cesana G, Bombelli M, Grassi G, Stella ML, Zanchetti
A, Mancia G. Seasonal variations in home and ambulatory blood
pressure in the PAMELA population. Pressione Arteriose
Monitorate E Loro Asso- ciazioni. J Hypertens 1998;16:15851592. OS.
74. Modesti PA, Morabito M, Bertolozzi I, Massetti L, Panci G,
Lumachi C, Giglio A, Bilo G, Caldara G, Lonati L, Orlandini S,
Maracchi G, Mancia G, Gensini GF, Parati G. Weather-related
changes in 24-hour blood pressure profile: effects of age and

75.

76.

77.

78.

79.

80.

81.

82.

83.

84.

85.

86.

87.

88.

89.

implications for hypertension management. Hypertension

2006;47:155-161. OS.
OBrien E, Asmar R, Beilin L, Imai Y, Mallion JM, Mancia G,
Mengden T, Myers M, Padfield P, Palatini P, Parati G, Pickering
T, Redon J, Staessen J, Stergiou G, Verdecchia P. European
Society of Hypertension Recommendations for Conventional,
Ambulatory and Home Blood Pressure Measurement. J Hypertens
2003;21:821-848. GL.
OBrien E, Waeber B, Parati G, Staessen J, Myers MG. Blood
pressure measuring devices: recommendations of the European
Society of Hypertension. Br MedJ 2001;322:531-536. GL.
Mancia G, Omboni S, Parati G, Clement DL, Haley WE, Rahman
SN, Hoogma RP. Twenty-four hour ambulatory blood pressure in
the Hypertension Optimal Treatment (HOT) study. J Hypertens
2001;19: 1755-1763. OS.
Mancia G, Omboni S, Ravogli A, Parati G, Zanchetti A.
Ambulatory blood pressure monitoring in the evaluation of
antihypertensive treatment: additional information from a large
data base. Blood Press 1995;4:148-156. OS.
Mancia G, Parati G, Bilo G, Maronati A, Omboni S, Hennig M,
Zanchetti A. Assessment of long-term antihypertensive treatment
by clinic an ambulatory blood pressure. Data from the ELSA
Study. J Hypertens 2007; 25:1087-1094. OS.
Fagard RH, Staessen JA, Thijs L. Relationships between changes
in left ventricular mass and in clinic and ambulatory blood
pressure in response to antihypertensive therapy. J Hypertens
1997;15:1493-1502. OS.
Mancia G, Zanchetti A, Agabiti-Rosei E, Benemio G, De Cesaris
R, Fogari R, Pessina A, Porcellati C, Rappelli A, Salvetti A,
Trimarco B. Ambulatory blood pressure is superior to clinic blood
pressure in predicting treatment induced regression of left
ventricular hypertrophy. Circulation 1997;95:1464-1470. OS.
Fagard RH, Staessen JA, Thijs L. Prediction of cardiac structure
and function by repeated clinic and ambulatory blood pressure.
Hypertension 1997;29:22-29. OS.
Verdecchia P, Schillaci G, Guerrieri M, Gatteschi C, Benemio G,
Boldrini F, Porcellati C. Circadian blood pressure changes and
left ventricular hypertrophy in essential hypertension. Circulation
1990; 81:528-536. OS.
Mancia G, Parati G, Hennig M, Flatau B, Omboni S, Glavina F,
Costa B, Scherz R, Bond G, Zanchetti A. Relation between blood
pressure variability and carotid artery damage in hypertension:
baseline data from European Lacidipine Study on Atherosclerosis
(ELSA). J Hypertens 2001;19:1981-1989. OS.
Redon J, Baldo E, Lurbe E, Bertolin V, Lozano JV, Miralles A,
Pascual JM. Microalbuminuria, left ventricular mass and
ambulatory blood pressure in essential hypertension. Kidney Int
Suppl 1996;55:S81-S84. OS.
Imai Y, Ohkubo T, Sakuma M, Tsuji II, Satoh H, Nagai K,
Hisamichi S, Abe K. Predictive power of screening blood
pressure, ambulatory blood pressure and blood pressure measured
at home for overall and cardiovascular mortality: a prospective
observation in a cohort from Ohasama, Northern Japan. Blood
Press Monit 1996;1:251-254. OS.
Staessen JA, Thijs L, Fagard R, OBrien ET, Clement D, de
Leeuw PW, Mancia G, Nachev C, Palatini P, Parati G,
Tuomilehto J, Webster J. Predicting cardiovascular risk using
conventional vs ambulatory blood pressure in older patients with
systolic hypertension. JAMA 1999;282:539-546. OS.
Clement DL, De Buyzere ML, De Bacquer DA, de Leeuw PW,
Duprez DA, Fagard RH, Gheeraert PJ, Missault LH, Braun JJ, Six
RO, Van Der Niepen P, OBrien E. Prognostic value of
ambulatory blood pressure recordings in patients with treated
hypertension. New Engl J Med 2003;348:2407-2415. OS.
Sega R, Facchetti R, Bombelli M, Cesana G, Corrao G, Grassi G,
Mancia G. Prognostic value of ambulatory and home blood
pressure compared with office blood pressure in the general

90.

91.

92.

93.

94.

95.
96.

97.

98.

99.

100.

101.

102.
103.

104.

105.

106.

population: follow-up results from the PAMELA study. Circuation 2005;111:1777-1783. OS.
Fagard RH, Celis H. Prognostic significance of various
characteristics of out-of-the-office blood pressure. J Hypertens
2004;22:1663-1666. OS.
Dolan E, Stanton A, Thijs L, Hinedi K, Atkins N, McClory S,
Den Hond E, McCormack P, Staessen JA, OBrien E. Superiority
of ambulatory over clinic blood pressure measurement in
predicting mortality. Hypertension 2005;46:156-161. OS.
Fagard RH, Van Den Broeke C, De Cort P. Prognostic
significance of blood pressure measured in the office, at home and
during ambulatory monitoring in older patients in general
practice. J Hum Hypertens 2005; 19:801-807. OS.
Hansen TW, Jeppesen J, Rasmussen S, Ibsen H, Torp-Pedersen C.
Ambulatory blood pressure and mortality. A population-based
study. Hypertension 2005;45:499-504. OS.
Kikuya M, Ohkubo T, Asayama K, Metoki H, Obara T, Saito S,
Hashimoto J, Totsune K, Hoshi H, Satoh H, Imai Y. Ambulatory
blood pressure and 10-year risk of cardiovascular and
noncardiovascular mortality. The Ohasama Study. Hypertension
2005;45:240-245. OS.
Pickering TG, Shimbo D, Haas D. Ambulatory blood pressure
monitoring. New Engl J Med 2006; 354:2368-2374. RV.
Redon J, Campos C, Narciso ML, Rodicio JL, Pascual JM,
Ruilope LM. Prognostic value of ambulatory blood pressure
monitoring in refractory hypertension: a prospective study.
Hypertension 1998;31: 712-718. OS.
Coats AJS, Radaelli A, Clark SJ, Conway J, Sleight P. The
influence of ambulatory blood pressure monitoring on the design
and interpretation of trials in hypertension. J Hypertension
1992;10:385-391. OS.
Mancia G, Ulian L, Parati G, Trazzi S. Increase in blood pressure
repro- ducibility by repeated semi-automatic blood pressure
measurements in the clinic environment. J Hypertens 1994;
12:469-473. OS.
Parati G, Pomidossi G, Casadei V, Mancia G. Lack of alerting
reactions and pressor responses to intermittent cuff inflations
during non-invasive blood pressure monitoring. Hypertension
1985;7:597-601. OS.
Mancia G, Omboni S, Parati G, Ravogli A, Villani A, Zanchetti
A. Lack of placebo effect on ambulatory blood pressure. Am J
Hypertens 1995;8:311-315. OS.
Staessen JA, Thijs L, Clement D, Davidson C, Fagard R,
Lehtonen A, Mancia G, Palatini P, OBrien ET, Parati G, Webster
J, Amery A. Ambulatory blood pressure decreases on long-term
placebo treatment in older patients with isolated systolic
hypertension. J Hypertens 1994; 12:1035-1039. OS.
OBrien E, Sheridan J, OMalley K. Dippers and non-dippers.
Lancet 1988; 2:397. RV.
Ohkubo T, Hozawa A, Yamaguchi J, Kikuya M, Ohmori K,
Michimata M, Matsubara M, Hashimoto J, Hoshi H, Araki T,
Tsuji I, Satoh H, Hisamichi S, Imai Y. Prognostic significance of
the nocturnal decline in blood pressure in individuals with and
without high 24-h blood pressure: the Ohasama study. J
Hypertens 2002;20:2183-2189. OS.
Verdecchia P, Porcellati C, Schillaci G, Borgioni C, Ciucci A,
Battistelli M, Guerrieri M, Gatteschi C, Zampi I, Santucci A.
Ambulatory blood pressure. An independent predictor of
prognosis in essential hypertension. Hypertension 1994;24:793801. OS.
Metoki H, Ohkubo T, Kikuya M, Asayama K, Obara T,
Hashimoto J, Totsune K, Hoshi H, Satoh H, Imai Y. Prognostic
significance for stroke of a morning pressor surge and a nocturnal
blood pressure decline, The Ohasama Study. Hypertension
2006;47:149-154. OS.
Hansen TW, Jeppesen J, Rasmussen S, Ibsen H, Torp-Pedersen C.
Ambulatory blood pressure monitoring and risk of cardiovascular

107.

108.

109.

110.
111.
112.

113.

114.

115.

116.

117.

118.
119.

120.

121.

122.

123.

124.

125.

disease: a population based study. Am J Hypertens 2006; 19:243250. OS.

Willich SN, Goldberg RJ, Maclure M, Perriello L, Muller JE.
Increased onset of sudden cardiac death in the first three hours
after awakening. Am J Cardiol 1992; 70:65-68. OS.
Rocco MB, Barry J, Campbell S, Nabel E, Cook EF, Goldman L,
Selwyn AP. Circadian variation of transient myocardial ischemia
in patients with coronary artery disease. Circulation 1987;75:395400. OS.
Muller JE, Stone PH, Turi ZG, Rutherford JD, Czeisler CA,
Parker C, Poole WK, Passamani E, Roberts R, Robertson T.
Circadian variation in the frequency of onset of acute myocardial
infarction. N Engl J Med 1985;313:1315-1322. OS.
Elliott WJ. Circadian variation in the timing of stroke onset: a
meta-analysis. Stroke 1998;29:992-996. MA.
Millar-Craig MW, Bishop CN, Raftery EB. Circadian variation of
blood-pressure. Lancet 1978;1:795-797. OS.
Kario K, Pickering TG, Umeda Y, Hoshide S, Hoshide Y,
Morinari M, Murata M, Kuroda T, Schwartz JE, Shimada K.
Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and
clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives: a
prospective study. Circulation 2003; 107:1401-1406. OS.
Mancia G, Zanchetti A. Cardiovascular regulation during sleep.
In: Orem J. editor Handbook of Physiology during Sleep. New
York: Academic Press; 1980. pp. 1-55. RV.
El-Tamimi H, Mansour M, Pepine CJ, Wargovich TJ, Chen H.
Circadian variation in coronary tone in patients with stable
angina. Protective role of the endothelium. Circulation 1995;92:
3201-3205. OS.
Otto ME, Svatikova A, Barretto RB, Santos S, Hoffmann M,
Khandheria B, Somers V. Early morning attenuation of
endothelial function in healthy humans. Circulation 2004;109:
2507-2510. OS.
Brown NJ, Agirbasli MA, Williams GH, Litchfield WR, Vaughan
DE. Effect of activation and inhibition of the renin-angiotensin
system on plasma PAI-1. Hypertension 1998;32:965-971. OS.
Weber MA. The 24-hour blood pressure pattern: does it have
implications for morbidity and mortality? Am J Cardiol
2002;89:27A-33A. RV.
Undar L, Turkay C, Korkmaz L. Circadian variation in circulating
platelet aggregates. Ann Med 1989;21:429-433. OS.
Frattola A, Parati G, Cuspidi C, Albini F, Mancia G. Prognostic
value of 24-hour blood pressure variability. J Hypertens 1993;
11:1133-1137. OS.
Sander D, Kukla C, Klingelhofer J, Winbeck K, Conrad B.
Relationship between circadian blood pressure patterns and
progression of early carotid atherosclerosis: A 3-year follow-up
study. Circulation 2000; 102:1536-1541. OS.
Verdecchia P, Borgioni C, Ciucci A, Gattobigio R, Schillaci G,
Sacchi N, Santucci A, Santucci C, Reboldi G, Porcellati C.
Prognostic significance of blood pressure variability in essential
hypertension. Blood Press Monit 1996;1:3-11. OS.
Mancia G, Bombelli M, Facchetti R, Madotto F, Corrao G,
Quarti- Trevano F, Grassi G, Sega R. Long term prognostic value
of blood pressure variability in the general population: result of
the PAMELA study. Hypertension 2007; in press. OS.
Staessen J, Fagard RH, Lijnen PJ, Van Hoof R, AmeryAK. Mean
and range of the ambulatory pressure in normotensive subjects
from a meta-analysis of 23 studies. Am J Cardiol 1991;67:723727. MA.
Mancia G, Sega R, Bravi C, De Vito G, Valagussa F, Cesana G,
Zanchetti A. Ambulatory blood pressure normality: results from
the PAMELA Study. J Hypertens 1995;13:1377-1390. OS.
Ohkubo T, Imai Y, Tsuji I, Nagai K, Ito S, Satoh H, Hisamichi S.
Reference values for 24-hour ambulatory blood pressure
monitoring based on a prognostic criterion: the Ohasama Study.
Hypertension 1998;32: 255-259. OS.

126. Sakuma M, Imai Y, Nagai K, Watanabe N, Sakuma H, Minami

N, Satoh H, Abe K. Reproducibility of home blood pressure
measurements over a 1-year period. Am J Hypertens 1997;10:798803. OS.
127. Ohkubo T, Imai Y, Tsuji I, Nagai K, Kato J, Kikuchi N,
Nishiyama A, Aihara A, Sekino M, Kikuya M, Ito S, Satoh H,
Hisamichi S. Home blood pressure measurement has a stronger
predictive power for mortality than does screening blood pressure
measurement: a population-based observation in Ohasama, Japan.
J Hypertens 1998;16:971-975. OS.
128. Zarnke KB, Feagan BG, Mahon JL, Feldman RD. A randomized
study comparing a patient-directed hypertension management
strategy with usual office-based care. Am J Hypertens
1997;10:58-67. OS.
129. PickeringT, James GD, BoddieC, Hrashfield GA, BlankS, Laragh
JH. How common is white coat hypertension? JAMA
1988;259:225-228. OS.
130. Parati G, Ulian L, Santucci C, Omboni S, Mancia G. Difference
between clinic and daytime blood pressure is not a measure of the
white coat effect. Hypertension 1998;31:1185-1189. OS.
131. Mancia G, Bertinieri G, Grassi G, Parati G, Pomidossi G, Ferrari
A, Gregorini L, Zanchetti A. Effects of blood-pressure
measurement by the doctor on patients blood pressure and heart
rate. Lancet 1983; 2:695-698. OS.
132. Mancia G, Parati G, Pomidossi G, Grassi G, Casadei R, Zanchetti
A. Alerting reaction and rise in blood pressure during measurement by physician and nurse. Hypertension 1987;9:209-215. OS.
133. Mancia G, Facchetti R, Bombelli M, Grassi G, Sega R. Longterm risk of mortality associated with selective and combined
elevation in office, home, and ambulatory blood pressure. Hypertension 2006;47:846-853. OS.
134. Ohkubo T, Kikuya M, Metoki H, Asayama K, Obara T,
Hashimoto J, Totsune K, Hoshi H, Satoh H, Imai Y. Prognosis of
masked hypertension and white-coat hypertension detected by 24h ambulatory blood pressure monitoring. J Am Coll Cardiol
2005;46:508-515. OS.
135. Khattar RS, Senior R, Lahiri A. Cardiovascular outcome in whitecoat versus sustained mild hypertension. A 10-year follow-up
study. Circulation 1998;98:1892-1897. OS.
136. Fagard RH, Staessen JA, Thijs L, Gasowski J, Bulpitt CJ,
Clement D, de Leeuw PW, Dobovisek J, Jaaskivi M, Leonetti G,
OBrien E, Palatini P, Parati G, Rodicio JL, Vanhanen H,
Webster J. Response to antihypertensive treatment in older
patients with sustained or nonsustained systolic hypertension.
Circulation 2000;102:1139-1144. OS.
137. Bobrie G, Chatellier G, Genes N, Clerson P, Vaur L, Vaisse B,
Menard J, Mallion JM. Cardiovascular prognosis of masked
hypertension detected by blood pressure self-measurement in
elderly treated hypertensive patients. JAMA 2004;291:1342-1349.
OS.
138. Verdecchia P, Reboldi GP, Angeli F, Schillaci G, Schwartz JE,
Pickering TG, Imai Y, Ohkubo T, Kario K. Short- and long-term
incidence of stroke in white-coat hypertension. Hypertension
2005;45:203-208. OS.
139. Sega R, Trocino G, Lanzarotti A, Carugo S, Cesana G, Schiavina
R, Valagussa F, Bombelli M, Giannattasio C, Zanchetti A,
Mancia G. Alterations of cardiac structure in patients with
isolated office, ambulatory or home hypertension. Data from the
general PAMELA population. Circulation 2001;104:1385-1392.
OS.
140. Wing LMH, Brown MA, Beilin LJ, Ryan P, Reid C. Reverse
white-coat hypertension in older hypertensives. J Hypertens 2002;
20:639-644. OS.
141. Bjorklund K, Lind L, Zethelius B, Andren B, Lithell H. Isolated
ambulatory hypertension predicts cardiovascular morbidity in
elderly men. Circulation 2003;107:1297-1302. OS.
142. Lurbe E, Torro I, Alvarez V, Nawrot T, Paya R, Redon J,
Staessen JA. Prevalence, persistence, and clinical significance of

143.

144.

145.

146.

147.

148.

149.

150.

151.

152.

153.

154.

155.

156.

157.

158.

159.

masked hypertension in youth. Hypertension 2005;45:493-498.

OS.
Mancia G, Parati G. Reactivity to physical and behavioral stress
and blood pressure variability in hypertension. In: Julius S,
Bassett DR. (editors). Handbook of Hypertension. Vol 9.
Behavioral Factors in Hypertension. Elsevier Sci Publ; 1987. pp.
104-122. RV.
Pescatello LS, Franklin BA, Fagard R, Farquhar WB, Kelley GA,
Ray CA. American College of Sports Medicine Position Stand:
Exercise and Hypertension. Med Sci Sports Exerc 2004;36:533553. GL.
Singh JP, Larson MG, Manolio TA, ODonnell CJ, Lauer M,
Evans JC, Levy D. Blood pressure response during treadmill
testing as a risk factor for new-onset hypertension: the Framingham Heart Study. Circulation 1999;99:1831-1836. OS.
Carroll D, Smith GD, Shipley MJ, Steptoe A, Brunner EJ,
Marmot MG. Blood pressure reactions to acute psychological
stress and future blood pressure status: a 10-year follow-up of
men in the Whitehall II study. Psychosom Med 2001;63:737-743.
OS.
Manolio TA, Burke GL, Savage PJ, Sidney S, Gardin JM,
Oberman A. Exer cise blood pressure response and 5-year risk of
elevated blood pressure in a cohort of young adults: the CARDIA
study. Am J Hypertens 1994; 7: 234-241. CT.
Fagard R, Staessen J, Amery A. Exercise blood pressure and
target organ damage in essential hypertension. J Hum
Hypertension 1991;5:69-75. OS.
Filipovsky J, Ducimetiere P, Safar M. Prognostic significance of
exercise blood pressure and heart rate in middle-aged men.
Hypertension 1992;20:337-339. OS.
Lauer MS, Levy D, Anderson KM, Plehn JF. Is there a
relationship between exercise systolic blood pressure response
and left ventricular mass? Ann Intern Med 1992;116:203-210. OS.
Smith DHG, Neutel JM, Graettinger WF, Myers J, Froelicher VF,
Weber MA. Impact of left ventricular hypertrophy on blood
pressure
responses to exercise. Am J Cardiol 1992;69:225-228. OS.
Fagard R, Staessen J, Thijs L, Amery A. Relation of left
ventricular mass and filling to exercise blood pressure and rest
blood pressure. Am J Cardiol 1995;75:53-57. OS.
Markovitz JH, Raczynski JM, Lewis CE, Flack J, Chesney M,
Chettur V, Hardin JM, Johnson E. Lack of independent
relationships between left ventricular mass and cardiovascular
reactivity to physical and psychological stress in the CARDIA
study. Am J Hypertens 1996;9:915-923. OS.
Fagard RH, Pardaens K, Staessen JA, Thijs L. Should exercise
blood pressure be measured in clinical practice? J Hypertens
1998; 16:1215-1217. RV.
Kokkinos P, Pittaras A, Narayan P, Faselis C, Singh S, Manolis
A. Exercise capacity and blood pressure associations with left
ventricular mass in prehypertensive individuals. Hypertension
2007;49:55-61. OS.
AlAbsi M, Devereux RB, Lewis CE, Kitzman DW, Rao DC,
Hopkins P, Markovitz J, Arnett DK. Blood pressure responses to
acute stress and left ventricular mass. Am J Cardiol 2002;89:536540. OS.
Rostrup M, Smith G, Bjornstad H, Westheim A, Stokland O, Eide
I. Left ventricular mass and cardiovascular reactivity in young
men. Hypertension 1994;23(Suppl I):I168-I171. OS.
AlAbsi M, Devereux RB, Rao DC, Kitzman D, Oberman A,
Hopkins P, Arnett DK. Blood pressure stress reactivity and left
ventricular mass in a random community sample of AfricanAmerican and Caucasian men and women. Am J Cardiol
2006;97:240-244. OS.
Fagard RH, Pardaens K, Staessen JA, Thijs L. Prognostic value of
invasive hemodynamic measurements at rest and during exercise
in hypertensive men. Hypertension 1996;28:31-36. OS.

160. Kjeldsen SE, Mundal R, Sandvik L, Erikssen G, Thaulow E,

Erikssen J. Supine and exercise systolic blood pressure predict
cardiovascular
death in middle-aged men. J Hypertens 2001;19:1343-1348. OS.
161. Palatini P. Exaggerated blood pressure response to exercise:
pathophy- siologic mechanisms and clinical relevance. J Sports
Med Phys Fitness 1998;38:1-9. OS.
162. O Rourke MF. Principles and definitions of arterial stiffness,
wave reflections and pulse pressure amplification. In Safar ME,
ORourke MF (editors), Arterial stiffness in hypertension.
Handbook of Hypertension. Elsevier; 2006.Vol 23:3-19. pp.
163. Morgan T, Lauri J, Bertram D, Anderson A. Effect of different
antihyper- tensive drug classes on central aortic pressure. Am J
Hypertens 2004;17:118-123.
164. Chen CH, Nevo E, Fetics B, Pak PH, Yin FC, Maughan WL,
Kass DA. Esti mation of central aortic pressure waveform by
mathematical transformation of radial tonometry pressure.
Validation of generalized transfer function. Circulation
1997;95:1827-1836.
165. Hope SA, Tay DB, Meredith IT, Cameron JD. Use of arterial
transfer functions for the derivation of aortic waveform
characteristics. J Hypertens 2003;21:1299-1305.
166. Williams B, Lacy PS, Thom SM, Cruickshank K, Stanton A,
Collier D, Hughes AD, Thurston H, ORourke M. CAFE
Investigators; Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial
Investigators; CAFE Steering Committee, Writing Committee.
Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central
aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the
Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation
2006; 113:1213-1225. RT.
167. Dhakam Z, McEniery CM, Yasmin, Cockcroft JR, Brown MJ,
Wilkinson IB. Atenolol and eprosartan: differential effects on
central blood pressure and aortic pulse wave velocity. Am J
Hypertens 2006; 19:214-219. RT.
168. Ryden L, Standl E, Bartnik M, Van den Berghe G, Betteridge J,
de Boer MJ, Cosentino F, Jonsson B, Laakso M, Malmberg K,
Priori S, Ostergren J, Tuomilehto J, Thrainsdottir I. Task Force on
Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of
Cardiology (ESC); European Association for the Study of
Diabetes (EASD). Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and
cardiovascular diseases: executive summary: The Task Force on
Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of
Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study
of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2007;28:88-136. GL.
169. Ridker PM. High-sensitivity C-reactive protein: potential adjunct
for global risk assessment in the primary prevention of
cardiovascular disease. Circulation 2001;103:1813 1818. OS.
170. Wang TJ, Gona P, Larson MG, Tofler GH, Levy D, NewtonCheh C, Jacques PF, Rifai N, Selhub J, Robins SJ, Benjamin EJ,
DAgostino RB, Vasan RS. Multiple biomarkers for the
prediction of first major cardiovascular events and death. N Engl J
Med 2006;355:2631-2639. OS.
171. Ridker PM, Buring JE, Cook NR, Rifai N. C-reactive protein, the
metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular events:
an 8-year follow-up of 14719 initially healthy American women.
Circulation 2003;107:391-397. OS.
172. Sattar N, Gaw A, Scherbakova O, Ford I, OReilly DS, Haffner
SM, Isles C, Macfarlane PW, Packard CJ, Cobbe SM, Shepherd J.
Metabolic syndrome with and without C-reactive protein as a
predictor of coronary heart disease and diabetes in the West Of
Scotland Coronary Prevention Study. Circulation 2003;108:414419. OS.
173. Olsen MH, Wachtell K, Tuxen C, Fossum E, Bang LE, Hall C,
Ibsen H, Rokkedal J, Devereux RB, Hildebrandt P. N-terminal
pro-brain natriuretic peptide predicts cardiovascular events in
patients with hypertension and left ventricular hypertrophy: a
LIFE study. J Hypertens 2004;22:1597-1604. OS.

174. Luft FC. Molecular genetics of human hypertension. J Hypertens

1998; 16:1871 1878. RV.
175. Melander O. Genetic factors in hypertension-what is known and
what does it mean? Blood Press 2001;10:254-270. RV.
176. Cadman PE, OConnor DT. Pharmacogenomics of hypertension.
Curr Opin Nephrol Hypertens 2003; 12:61-70. RV.
177. Lifton RP, Gharavi AG, Geller DS. Molecular mechanisms of
human hypertension. Cell 2001; 104:545-556. RV.
178. Jensen JS, Feldt-Rasmussen B, Strandgaard S, Schroll M, BorchJohnsen K. Arterial hypertension microalbuminuria risk of
ischemic heart disease. Hypertension 2000;35:898-903. OS.
179. De Leeuw PW, Ruilope LM, Palmer CR, Brown MJ, Castaigne
A, Mancia G, Rosenthal T, Wagener G. Clinical significance of
renal function in hypertensive patients at high risk: results from
the INSIGHT trial. Arch Intern Med 2004; 164:2459-2464. RT.
180. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, Coresh J, Culleton B,
Hamm LL, McCullough PA, Kasiske BL, Kelepouris E, Klag MJ,
Parfrey P, Pfeffer M, Raij L, Spinosa DJ, Wilson PW. American
Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease,
High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and
Epidemiology and Prevention. Kidney disease as a risk factor for
development of cardiovascular disease: a statement from the
American Heart Association Councils on Kidney in
Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical
Cardiology, and Epide miology and Prevention. Circulation
2003;108:2154-2169. GL.
181. Gerstein HC, Mann JF, Yi Q, Zinman B, Dinneen SF, Hoogwerf
B, Halle JP, Young J, Rashkow A, Joyce C, Nawaz S, Yusuf S.
HOPE Study Investigators. Albuminuria and risk of
cardiovascular events, death, and heart failure in diabetic and
nondiabetic individuals. JAMA 2001; 286:421-426. OS.
182. Wachtell K, Ibsen H, Olsen MH, Borch-Johnsen K, Lindholm
LH, Mogensen CE, Dahlof B, Devereux RB, Beevers G, de Faire
U, Fyhrquist F, Julius S, Kjeldsen SE, Kristianson K, Lederballe Pedersen O, Nieminen MS, Okin PM, Omvik P, Oparil S, Wedel
H, Snapinn SM, Aurup P. Albuminuria and cardiovascular risk in
hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: the LIFE
study. Ann Intern Med 2003; 139:901 -906. OS.
183. Jager A, Kostense PJ, Ruhe HG, Heine RJ, Nijpels G, Dekker JM,
Bouter LM, Stehouwer CD. Microalbuminuria and peripheral
arterial disease are independent predictors of cardiovascular and
all-cause mortality, especially among hypertensive subjects: fiveyear follow-up of the Hoorn Study. Arterioscler Thromb Vasc
Biol 1999;19:617-624. OS.
184. Bigazzi R, Bianchi S, Baldari D, Campese VM. Microalbuminuria predicts cardiovascular events and renal insufficiency in patients with essential hypertension. J Hypertens 1998;16:13251333. OS.
185. Hillege HL, Fidler V, Diercks GF, van Gilst WH, de Zeeuw D,
van Veldhuisen DJ, Gans RO, Janssen WM, Grobbee DE, de Jong
PE. Prevention of Renal, Vascular End Stage Disease
(PREVEND) Study Group. Urinary albumin excretion predicts
cardiovascular and noncardiovascular mortality in general population. Circulation 2002;106: 1777-1782. OS.
186. National Kidney Foundation. Executive summary. Am J Kid Dis
2004; 43(Suppl. 1):S16-S33. RV.
187. Levy D, Salomon M, DAgostino RB, Belanger AJ, Kannel WB.
Prognostic implications of baseline electrocardiographic features
and their serial changes in subjects with left ventricular
hypertrophy. Circulation 1994;90:1786-1793. OS.
188. Levy D, Garrison RJ, Savage DD, Kannel WB, Castelli WP.
Prognostic implications of echocardiographically determined left
ventricular mass in the Framingham Heart Study. N Engl J Med
1990;322:1561-1566. OS.
189. Koren MJ, Devereux RB, Casale PN, Savage DD, Laragh JH.
Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and
mortality in uncomplicated essential hypertension. Ann Intern
Med 1991;114:345-352. OS.

190. Salonen JT, Salonen R. Ultrasound B-mode imaging in

observational studies of atherosclerotic progression. Circulation
1993;87(Suppl II):II56-II65. OS.
191. Bots ML, Hoes AW, Koudstaal PJ, Hofman A, Grobbee DE.
Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and
myocardial infarction: The Rotterdam Study. Circulation
1997;96:1432-1437. OS.
192. Hodis HN, Mack WJ, LaBree L, Selzer RH, Liu CR, Liu CH,
Azen SP. The role of carotid arterial intima-media thickness in
predicting clinical coronary events. Ann Intern Med 1998;128:
262-269. OS.
193. OLeary DH, Polak JF, Kronmal RA, Manolio TA, Burke GL,
Wolfson SK Jr. Carotid-artery intima and media thickness as a
risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults.
Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. N
Engl J Med 1999;340:14-22. OS.
194. Cuspidi C, Ambrosioni E, Mancia G, Pessina AC, Trimarco B,
Zanchetti A. Role of echocardiography and carotid ultrasonography in stratifying risk in patients with essential hypertension:
the Assessment of Prognostic Risk Observational Survey. J
Hypertens 2002;20:1307-1314. OS.
195. Okin PM, Devereux RB, Jern S, Kjeldsen SE, Julius S, Nieminen
MS, Snapinn S, Harris KE, Aurup P, Edelman JM, Wedel H,
Lindholm LH, Dahlof B. LIFE Study Investigators. Regression of
electrocardiographic left ventricular hypertrophy during antihypertensive treatment and the prediction of major cardiovascular
events. JAMA 2004; 292:2343-2349. OS.
196. Fagard RH, Staessen JA, Thijs L, Celis H, Birkenhager WH,
Bulpitt CJ, de Leeuw PW, Leonetti G, Sarti C, Tuomilehto J,
Webster J, Yodfat Y. Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur)
Trial Investigators. Prognostic significance of electrocardiographic voltages and their serial changes in elderly with systolic
hypertension. Hypertension 2004;44:459-464. OS.
197. La Rovere MT, Pinna GD, Maestri R, Mortara A, Capomolla S,
Febo O, Ferrari R, Franchini M, Gnemmi M, Opasich C, Riccardi
PG, Traversi E, Cobelli F. Short-term heart rate variability
strongly predicts sudden cardiac death in chronic heart failure
patients. Circulation 2003; 107:565-570. OS.
198. Bigger JT Jr, Fleiss JL, Steinman RC, Rolnitzky LM, Kleiger RE,
Rottman JN. Frequency domain measures of heart period
variability and mortality after myocardial infarction. Circulation
1992;85:164-171. OS.
199. Kleiger RE, Miller JP, Bigger JT Jr, Moss AJ, for the Multicentre
Post- Infarction Research Group. Decreased heart rate variability
and its association with increased mortality after acute myocardial
infarction. Am J Cardiol 1987;59:256-262. OS.
200. Reichek N, Devereux RB. Left ventricular hypertrophy:
relationship of anatomic, echocardiographic and electrocardiographic findings. Circulation 1981;63:1391-1398. OS.
201. Devereux RB, Alonso DR, Lutas EM, Gottlieb GJ, Campo E,
Sachs I, Reichek N. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings. Am J
Cardiol 1986; 57:450-458. OS.
202. Lang RM, Bierig M, Devereux RB, Flachskampf FA, Foster E,
Pellikka PA, Picard MH, Roman MJ, Seward J, Shanewise J,
Solomon S, Spencer KT, St John Sutton M, Stewart W. American
Society of Echocardiographys Nomenclature and Standards
Committee; Task Force on Chamber Quantification; American
College of Cardiology Echocardiography Committee; American
Heart Association; European Association of Echocardiography.
European Society of Cardiology. Recommendations for chamber
quantification. Eur J Echocardiogr 2006;7: 79-108. GL.
203. Jennings G, Wong J. Reversibility of left ventricular hypertrophy
and malfunction by antihypertensy treatment. In: Hansson L,
Birkenhager WH (editors). Handbook of Hypertension.
Amsterdam: Elsevier Science; 1997. Vol 18, pp. 184-223. RV.
204. Muiesan ML, Salvetti M, Monteduro C, Bonzi B, Paini A, Viola
S, Poisa P, Rizzoni D, Castellano M, Agabiti-Rosei E. Left

205.

206.

207.

208.

209.

210.

211.

212.

213.

214.

215.

216.

217.

218.

ventricular concentric geometry during treatment adversely

affects cardiovascular prognosis in hypertensive patients.
Hypertension 2004;43:731-738. OS.
De Simone G, Devereux RB, Koren MJ, Mensah GA, Casale PN,
Laragh JH. Midwall left ventricular mechanics. An independent
predictor of cardiovascular risk in arterial hypertension.
Circulation 1996;93:259-265. OS.
Aurigemma GP, Gottdiener JS, Shemanski L, Gardin J, Kitzman
D. Predictive value of systolic and diastolic function for incident
congestive heart failure in the elderly: The Cardiovascular Health
Study. J Am Coll Cardiol 2001;37:1042-1048. OS.
Swedberg K, Cleland J, Dargie H, Drexler H, Follath F, Komajda
M, Tavazzi L, Smiseth OA, Gavazzi A, Haverich A, Hoes A,
Jaarsma T, Korewicki J, Levy S, Linde C, Lopez-Sendon JL,
Nieminen MS, Pierard L, Remme WJ. Task Force for the
Diagnosis, Treatment of Chronic Heart Failure of the European
Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment
of chronic heart failure: executive summary (update 2005). The
Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart
Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J
2005;26:1115-1140. GL.
Ogunyankin KO, Burggraf GW, Abiose AK, Malik PG. Validity
of revised Doppler echocardiographic algorithms and composite
clinical and angiographic data in diagnosis of diastolic
dysfunction. Echocardiography 2006;23:817-828. OS.
Bursi F, Weston SA, Redfield MM, Jacobsen SJ, Pakhomov S,
Nkomo VT, Meverden RA, Roger VL. Systolic and diastolic
heart failure in the community. JAMA 2006; 296:2209-2216. OS.
Zanchetti A, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Chiariello N,
Leonetti G, Mancia G, Pessina AC, Rizzon P, Salvetti A,
Trimarco B, Volpe M. Left ventricular diastolic dysfunction in a
cohort of hypertensive patients attending hospital outpatient
clinics in Italy, the APROS-DIADYS project. J Hypertension
2006;24(suppl 6):41. (abstract). OS.
Tsang TS, Barnes ME, Gersh BJ, Bailey KR, Seward JB. Risks
for atrial fibrillation and congestive heart failure in patients >65
years of age with abnormal left ventricular diastolic relaxation.
Am J Cardiol 2004; 93:54-58. OS.
Redfield MM, Jacobsen SJ, Burnett JC Jr, Mahoney DW, Bailey
KR, Rodeheffer RJ. Burden of systolic and diastolic ventricular
dysfunction
in the community: appreciating the scope of the heart failure
epidemic. JAMA 2003;289:194-202. OS.
Bella JN, Palmieri V, Roman MJ, Liu JE, Welty TK, Lee ET,
Fabsitz RR, Howard BV, Devereux RB. Mitral ratio of peak early
to late diastolic filling velocity as a predictor of mortality in
middle-aged and elderly adults. The Strong Heart Study.
Circulation 2002;105:1928-1933. OS.
Laukkanen JA, Kurl S, Eranen J, Huttunen M, Salonen JT. Left
atrium size and the risk of cardiovascular death in middle-aged
men. Arch Intern Med 2005;165:1788-1793. OS.
Verdecchia P, Reboldi G, Gattobigio R, Bentivoglio M, Borgioni
C, Angeli F, Carluccio E, Sardone MG, Porcellati C. Atrial
fibrillation in hypertension: predictors and outcome. Hypertension
2003;41:218-223. OS.
Kizer JR, Bella JN, Palmieri V, Liu JE, Best LG, Lee ET, Roman
MJ, Devereux RB. Left atrial diameter as an independent
predictor of first clinical cardiovascular events in middle-aged
and elderly adults: the Strong Heart Study (SHS). Am Heart J
2006;151:412-418. OS.
Ciulla M, Paliotti R, Hess DB, Tjahja E, Campbell SE, Magrini F,
Weber KT. Echocardiographic patterns of myocardial fibrosis in
hypertensive patients: endomyocardial biopsy versus ultrasonic
tissue characterization. J Am Soc Echocardiogr 1997;10:657-664.
OS.
Hoyt RM, Skorton DJ, Collins SM, Melton HE. Ultrasonic
backscatter and collagen in normal ventricular myocardium.
Circulation 1984;69:775-782. OS.

219. Ciulla MM, Paliotti R, Esposito A, Diez J, Lopez B, Dahlof B,

Nicholls MG, Smith RD, Gilles L, Magrini F, Zanchetti A.
Different effects of antihypertensive therapies based on losartan
or atenolol on ultrasound and biochemical markers of myocardial
fibrosis: results of a randomized trial. Circulation 2004;110:552557. RT.
220. Zanchetti A, Bond MG, Hennig M, Neiss A, Mancia G, Dal Palu
C, Hansson L, Magnani B, Rahn KH, Reid JL, Rodicio J, Safar
M, Eckes L, Rizzini P. European Lacidipine Study on Atherosclerosis investigators. Calcium antagonist lacidipine slows down
progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal
results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis
(ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial. Circulation
2002;106:2422-2427. RT.
221. Zanchetti A, Bond MG, Hennig M, Tang R, Hollweck R, Mancia
G, Eckes L, Micheli D. ELSA Investigators. Absolute and relative
changes in carotid intima-media thickness and atherosclerotic
plaques during long-term antihypertensive treatment: further
results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis
(ELSA). J Hypertens 2004;22:1201-1212. RT.
222. Zanchetti A, Agabiti Rosei E, Dal Palu C, Leonetti G, Magnani B,
Pessina A. The Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis
Study (VHAS): results of long-term randomized treatment with
either verapamil or chlorthalidone on carotid intima-media thickness. J Hypertens 1998; 16:1667-1676. RT.
223. Hiatt WR. Medical treatment of peripheral arterial disease and
claudication. N Engl J Med 2001;344:1608-1621. RV.
224. Vogt MT, Cauley JA, Newman AB, Kuller LH, Hulley SB.
Decreased ankle/ arm blood pressure index and mortality in
elderly women. JAMA 1993;270:465-469. OS.
225. McKenna M, Wolfson S, Kuller L. The ratio of ankle and arm
arterial pressure as an independent predictor of mortality.
Atherosclerosis 1991;87:119-128. OS.
226. Vogt MT, McKenna M, Anderson SJ, Wolfson SK, Kuller LH.
The relationship between ankle-arm index and mortality in older
men and women. J Am GeriatrSoc 1993;41:523-530. OS.
227. Burek KA, Sutton-Tyrrell K, Brooks MM, Naydeck B, Keller N,
Sellers MA, Roubin G, Jandova R, Rihal CS. Prognostic
importance of lower extremity arterial disease in patients undergoing coronary revascularization in the Bypass Angioplasty
Revascularization Investigation (BARI). J Am Coll Cardiol 1999;
34:716-721. OS.
228. Safar ME, Levy BI, Struijker-Boudier H. Current perspectives on
arterial stiffness and pulse pressure in hypertension and cardiovascular diseases. Circulation 2003;107:2864-2869. RV.
229. Laurent S, Katsahian S, Fassot C, Tropeano AI, Laloux B,
Boutouyrie P. Aortic stiffness is an independent predictor of fatal
stroke in essential hypertension. Stroke 2003;34:1203-1206. OS.
230. Boutouyrie P, Tropeano AI, Asmar R, Gautier I, Benetos A,
Lacolley P, Laurent S. Aortic stiffness is an independent predictor
of primary coronary events in hypertensive patients: a longitudinal study. Hypertension 2002;39:10-15. OS.
231. Park JB, Schiffrin EL. Small artery remodeling is the most prevalent (earliest?) form of target organ damage in mild essential
hypertension. J Hypertension 2001;19:921-930. OS.
232. Korsgaard N, Aalkjaer C, Heagerty AM, Izzard AS, Mulvany MJ.
Histology of subcutaneous small arteries from patients with
essential hypertension. Hypertension 1993;22:523-526.
233. Rizzoni D, Porteri E, Guelfi D, Muiesan ML, Valentini U,
Cimino A, Girelli A, Rodella L, Bianchi R, Sleiman I, AgabitiRosei E. Structural alterations in subcutaneous small arteries of
normotensive and hypertensive patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Circulation 2001;103:1238-1244.
234. Schofield I, Malik R, Izzard A, Austin C, Heagerty A. Vascular
structural and functional changes in type 2 diabetes mellitus:
evidence for the roles of abnormal myogenic responsiveness and
dyslipidemia. Circulation 2002;106:3037-3043. OS.

235. Rizzoni D, Porteri E, Boari GE, De Ciuceis C, Sleiman I,

Muiesan ML, Castellano M, Miclini M, Agabiti-Rosei E. Prognostic significance of small-artery structure in hypertension.
Circulation 2003;108:2230-2235.
236. Greenland P, Gaziano JM. Clinical practice. Selecting asymptomatic patients for coronary computed tomography or electrocardiographic exercise testing. N Engl J Med 2003;349:465-473. RV.
237. Heitzer T, Schlinzig T, Krohn K, Meinertz T, Munzel T. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular
events in patients with coronary artery disease. Circulation
2001;104:2673-2678. OS.
238. Halcox JP, Schenke WH, Zalos G, Mincemoyer R, Prasad A,
Waclawiw MA, Nour KR, Quyyumi AA. Prognostic value of
coronary vascular endothelial dysfunction. Circulation 2002;106:
653-665. OS.
239. Taddei S, Salvetti A. Endothelial dysfunction in essential hypertension: clinical implications. J Hypertens 2002;20:1671-1674.
RV.
240. Werner N, Kosiol S, Schiegl T, Ahlers P, Walenta K, Link A,
Bohm M, Nickenig G. Circulating endothelial progenitor cells
and cardiovascular outcomes. N Engl J Med 2005;353:999-1007.
OS.
241. Stevens LA, Coresh J, Greene T, Levey AS. Assessing kidney
function measured and estimated glomerular filtration rate. N
Engl J Med 2006; 354:2473-2483.
242. Moe S, Drueke T, Cunningham J, Goodman W, Martin K,
Olgaard K, Ott S, Sprague S, Lameire N, Eknoyan G, Kidney
Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Definition and
classification of chronic kidney disease: a position statement from
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney
Int 2005;67:2089-2100. GL.
243. ShlipakMG, Katz R, SarnakMJ, Fried LF, Newman AB,
Stehman-Breen C, Seliger SL, Kestenbaum B, Psaty B, Tracy RP,
Siscovick DS. Cystatin C and prognosis for cardiovascular and
kidney outcomes in elderly persons without chronic kidney
disease. Ann Intern Med 2006; 145:237-246. OS.
244. Culleton BF, Larson MG, Wilson PW, Evans JC, Parfrey PS,
Levy D. Cardiovascular disease and mortality in a communitybased cohort with mild renal insufficiency. Kidney Int 1999;56:
2214-2219. OS.
245. Parving HH. Initiation and progression of diabetic nephropathy. N
Engl J Med 1996;335:1682-1683. RV.
246. Ruilope LM, Rodicio JL. Clinical relevance of proteinuria and
microalbuminuria. Curr Opin Nephrol Hypertens 1993;2:962967. RV.
247. Redon J, Williams B. Microalbuminuria in essential hypertension:
redefining the threshold. J Hypertens 2002;20:353-355. RV.
248. Arnlov J, Evans JC, Meigs JB, Wang TJ, Fox CS, Levy D,
Benjamin EJ, DAgostino RB, Vasan RS. Low-grade albuminuria
and incidence of cardiovascular disease events in nonhypertensive
and nondiabetic individuals: the Framingham Heart Study.
Circulation 2005;112:969-975. OS.
249. Zanchetti A, Hansson L, Dahlof B, Elmfeldt D, Kjeldsen S,
Kolloch R, Larochelle P, McInnes GT, Mallion JM, Ruilope L,
Wedel H. Effects of individual risk factors on the incidence of
cardiovascular events in the treated hypertensive patients of the
Hypertension Optimal Treatment Study. HOT Study Group. J
Hypertens 2001;19:1149-1159. OS.
250. Ruilope LM, Salvetti A, Jamerson K, Hansson L, Warnold I,
Wedel H, Zanchetti A. Renal function and intensive lowering of
blood pressure in hypertensive participants of the Hypertension
Optimal Treatment (HOT) study. J Am Soc Nephrol 2001;12:218225. RT.
251. De Leeuw PW, Thijs L, Birkenhager WH, Voyaki SM,
Efstratopoulos AD, Fagard RH, Leonetti G, Nachev C, Petrie JC,
Rodicio JL, Rosenfeld JJ, Sarti C, Staessen JA. Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Prognostic
significance of renal function in elderly patients with isolated

252.

253.

254.

255.

256.

257.

258.

259.

260.

261.

262.

263.

264.

265.

266.

267.

systolic hypertension: results from the Syst-Eur trial. J Am Soc

Nephrol 2002;13:2213-2222. OS.
Segura J, Ruilope LM, Zanchetti A. On the importance of
estimating renal function for cardiovascular risk assessment. J
Hypertens 2004;22:1635-1639. RV.
Rahman M, Pressel S, Davis BR, Nwachuku C, Wright JT Jr,
Whelton PK, Barzilay J, Batuman V, Eckfeldt JH, Farber MA,
Franklin S, Henriquez M, Kopyt N, Louis GT, Saklayen M,
Stanford C, Walworth C, Ward H, Wiegmann T. ALLHAT Collaborative Research Group. Cardiovascular outcomes in high-risk
hypertensive patients stratified by baseline glomerular filtration
rate. Ann Intern Med 2006;144:172-180. OS.
Keith NH, Wagener HP, Barker MW. Some different types of
essential hypertension: their course and prognosis. Am J Med Sci
1939; 197: 332-343. OS.
Cuspidi C, Macca G, Salerno M, Michev L, Fusi V, Severgnini B,
Corti C, Meani S, Magrini F, Zanchetti A. Evaluation of target
organ damage in arterial hypertension: which role for qualitative
funduscopic examination? Ital Heart J 2001;2:702-706. OS.
Dimmitt SB, West JN, Eames SM, Gibson JM, Gosling P, Littler
WA. Use fulness of ophthalmoscopy in mild to moderate hypertension. Lance 1989;1:1103 1106. OS.
Fuchs FD, Maestri MK, Bredemeier M, Cardozo SE, Moreira FC,
Wainstein MV, Moreira WD, Moreira LB. Study of the usefulness of optic fundi examination of patients with hypertension in a
clinical setting. J Hum Hypertens 1995;9:547-551. OS.
Wong TY, Klein R, Sharrett AR, Duncan BB, Couper DJ, Tielsch
JM, Klein BE, Hubbard LD. Retinal arteriolar narrowing and risk
of coronary heart disease in men and women. The Atherosclerosis
Risk in Communities Study. JAMA 2002; 287:1153-1159. OS.
Wong TY, Klein R, Sharrett AR, Couper DJ, Klein BE, Liao DP,
Hubbard LD, MosleyTH. ARIC Investigators. Atheroslerosis
Risk in Communities Study. Retinal microvascular abnormalities
and incident stroke: the Atherosclerosis Risk in Communities
Study. Lancet 2001;358:1134-1140. OS.
Martinez-Perez ME, Hughes AD, Stanton AV, Thom SA,
Chapman N, Bharath AA, Parker KH. Retinal vascular tree
morphology: a semiautomatic quantification. IEEE Trans Biomed
Eng 2002;49:912-917.
Hughes AD, Martinez-Perez E, Jabbar AS, Hassan A, Witt NW,
Mistry PD, Chapman N, Stanton AV, Beevers G, Pedrinelli R,
Parker KH, Thom SA. Quantification of topological changes in
retinal vascular architecture in essential and malignant hypertension. J Hypertens 2006;24:889-894.
Antonios TF, Singer DR, Markandu ND, Mortimer PS,
MacGregor GA. Rarefaction of skin capillaries in borderline
essential hypertension suggests an early structural abnormality.
Hypertension 1999;34:655-658. OS.
Noon JP, Walker BR, Webb DJ, Shore AC, Holton DW, Edwards
HV, Watt GC. Impaired microvascular dilatation and capillary
rarefaction in young adults with a predisposition to high blood
pressure. J Clin Invest 1997;99:1873-1879. OS.
Price TR, Manolio TA, Kronmal RA, Kittner SJ, Yue NC,
Robbins J, Anton-Culver H, OLeary DH. Silent brain infarction
on magnetic resonance imaging and neurological abnormalities in
community-dwelling older adults: the Cardiovascular Health
Study. Stroke 1997;28:1158-1164. OS.
Liao D, Cooper L, Cai J, Toole JF, Bryan NR, Hutchinson RG,
Tyroler HA. Presence and severity of cerebral white matter
lesions and hypertension, its treatment, and its control: The ARIC
Study. Stroke 1996; 27:2262-2270. OS.
Vermeer SE, Koudstaal PJ, Oudkerk M, Hofman A, Breteler MM.
Prevalence and risk factors of silent brain infarcts in the
population-based Rotterdam Scan Study. Stroke 2002;33:21-25.
OS.
Longstreth WT Jr, Manolio TA, Arnold A, Burke GL, Bryan N,
Jungreis CA, Enright PL, OLeary D, Fried L. Clinical correlates
of white matter findings on cranial magnetic resonance imaging

268.

269.

270.

271.

272.

273.

274.
275.

276.

277.

278.

279.

280.

281.

282.

of 3301 elderly people. The Cardiovascular Health Study. Stroke

1996;27:1274-1282. OS.
Prins ND, van Dijk EJ, den Heijer T, Vermeer SE, Koudstaal PJ,
Oudkerk M, Hofman A, Breteler MM. Cerebral white matter
lesions and the risk of dementia. Arch Neurol 2004;61:1531-1534.
OS.
Vermeer SE, Hollander M, van Dijk EJ, Hofman A, Koudstaal PJ,
Breteler MM, Rotterdam Scan Study. Silent brain infarcts and
white matter lesions increase stroke risk in the general population:
the Rotter dam Scan Study. Stroke 2000;34:1126-1129. OS.
Skoog I, Lernfelt B, Landahl S, Palmertz B, Andreasson LA,
Nilsson L, Persson G, Oden A, Svanborg A. 15-year longitudinal
study of blood pressure dementia. Lancet 1996;347:1141-1145.
OS.
Kilander L, Nyman H, Boberg M, Hansson L, Lithell H. Hypertension is related to cognitive impairment: A 20-year follow-up of
999 men. Hypertension 1998;31:780-786. OS.
Launer LJ, Masaki K, Petrovitch H, Foley D, Havlik RJ. The
association between midlife blood pressure levels and late-life
cognitive function. The Honolulu-Asia Aging Study. JAMA 1995;
274:1846-1851. OS.
Mancia G. Role of outcome trials in providing information on
antihyper- tensive treatment: importance and limitations. Am J
Hypertens 2006; 19:1-7. RV.
Zanchetti A. Evidence-based medicine in hypertension: what type
of evidence? J Hypertens 2005;23:1113-1120. RV.
Forette F, Seux ML, Staessen JA, Thijs L, Babarskiene MR,
Babeanu S, Bossini A, Fagard R, Gil-Extremera B, Laks T,
Kobalava Z, Sarti C, Tuomilehto J, Vanhanen H, Webster J,
Yodfat Y, Birkenhager WH. Systolic Hypertension in Europe
Investigators. The prevention of dementia with antihypertensive
treatment: new evidence from the Systolic Hypertension in
Europe (Syst-Eur) study. Arch Intern Med 2002; 162:2046-2052.
CT.
Forette F, Seux ML, Staessen JA, Thijs L, Babarskiene MR,
Babeanu S, Bossini A, Fagard R, Gil-Extremera B, Laks T,
Kobalava Z, Sarti C, Tuomilehto J, Vanhanen H, Webster J,
Yodfat Y, Birkenhager WH. Systolic Hypertension in Europe
Investigators. Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial
Investigators. Effects of immediate versus delayed anti-hypertensive therapy on outcome in the Systolic Hypertension in Europe
Trial. J Hypertens 2004;22:847-857. CT.
Mann JF, Gerstein HC, Pogue J, Bosch J, Yusuf S. Renal
insufficiency as a predictor of cardiovascular outcomes and the
impact of ramipril: the HOPE randomized trial. Ann Intern Med
2001; 134:629-636. CT.
Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Effects of treatment on morbidity in
hypertension. II. Results in patients with diastolic blood pressure
averaging 115 through 129 mmHg. JAMA 1967;202:1026-1034.
RT.
Medical Research Council Working Party. MRC trial of treatment
of mild hypertension: principal results. Medical Research
Council. BMJ 1985; 291:97-104. RT.
SHEP Collaborative Research Group. Prevention of stroke by
antihypertensive drug treatment in older persons with isolated
systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in
the Elderly Program (SHEP). JAMA 1991;265:3255-3264. RT.
Dahlof B, Lindholm LH, Hansson L, Schersten B, Ekbom T,
Wester PO. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old
Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet
1991;338:1281-1285. RT.
Amery A, Birkenhager W, Brixko P, Bulpitt C, Clement D,
Deruyttere M, De Schaepdryver A, Dollery C, Fagard R, Forette
F. Mortality and morbidity results from the European Working
Party on High Blood Pressure in the Elderly trial. Lancet
1985;1:1349-1354. RT.

283. PROGRESS Collaborative Study Group. Randomised trial of

perindopril based blood pressure-lowering regimen among 6108
individuals with previous stroke or transient ischaemic attack.
Lancet 2001; 358:1033-1041. RT.
284. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, Celis H, Arabidze GG,
Birkenhager WH, Bulpitt CJ, de Leeuw PW, Dollery CT, Fletcher
AE, Forette F, Leonetti G, Nachev C, OBrien ET, Rosenfeld J,
Rodicio JL, Tuomilehto J, Zanchetti A. for the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Randomised
double-blind comparison of placebo and active treatment for older
patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997;350:
757-764. RT.
285. Gong L, Zhang W, Zhu Y, Zhu J, Kong D, Page V, Ghadirian P,
LeLorier J, Hamet P. Shanghai trial of nifedipine in the elderly
(STONE). J Hypertens 1996; 16:1237-1245. CT.
286. Liu L, Wang JL, Gong L, Liu G, Staessen JA. For the Syst-China
Collaborative Group. Comparison of active treatment and placebo
in older Chinese patients with isolated systolic hypertension. J
Hypertens 1998; 16:1823-1829. CT.
287. Coope J, Warrender TS. Randomised trial of treatment of
hypertension in elderly patients in primary care. Br Med J
1986;293:1145-1151. RT.
288. MRC Working Party. Medical Research Council trial of
treatmeant of hypertension in older adults: principal results. Br
Med J 1992;304:405-412. RT.
289. PATS Collaborative Group. Post-stroke antihypertensive treatment study. Chin Med J 1995;108:710-717. RT.
290. Helgeland A. Treatment of mild hypertension: a five year
controlled drug trial. The Oslo study. Am J Med 1980;69:725-732.
RT.
291. Management Committee. The Australian therapeutic trial in mild
hypertension. Lancet 1980; 1:1261-1267. RT.
292. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration.
Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major
cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet 2003;362:1527-1535. MA.
293. Staessen JA, Wang JG, Thijs L. Cardiovascular prevention and
blood pressure reduction: a quantitative overview updated until 1
March 2003. J Hypertens 2003;21:1055-1076. MA.
294. Staessen JA, Gasowski J, Wang JG, Thijs L, Den Hond E, Boissel
JP, Coope J, Ekbom T, Gueyffier F, Liu L, Kerlikowske K,
Pocock S, Fagard RH. Risks of untreated and treated isolated
systolic hypertension in the elderly: meta-analysis of outcome
trials. Lancet 2000; 355:865-872. MA.
295. Gueyffier F, Boutitie F, Boissel JP, Pocock S, Coope J, Cutler J,
Ekbom T, Fagard R, Friedman L, Perry M, Prineas R, Schron E.
The effect of antihypertensive drug treatment on cardiovascular
outcomes in women and men. Results from a meta-analysis of
individual patient data randomised controlled trials. Ann Intern
Med 1997;126:761-767. MA.
296. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration.
Effects of different blood pressure-lowering regimens on major
cardiovascular events in individuals with and without diabetes
mellitus. Results of prospectively designed overviews of
randomized trials. Arch Intern Med 2005;165:1410-1419. MA.
297. Bradley HA, Wiysonge CS, Volmink JA, Mayosi BM, Opie LH.
How strong is the evidence for use of beta-blockers as first-line
therapy for hypertension? Systematic review and meta-analysis. J
Hypertens 2006; 24:2131-2141. MA.
298. Neal B, MacMahon S, Chapman N; Blood Pressure Lowering
Treatment Trialists Collaboration. Effects of ACE inhibitors,
calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs:
results of prospectively designed overviews of randomised trials.
Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration.
Lancet 2000;356:1955-1964.
299. Brewster LM, van Montfrans GA, Kleijnen J. Systematic review:
antihypertensive drug therapy in black patients. Ann Intern Med
2004;141:614-627. MA.

300. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators.

Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril,
on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med
2000;342:145-153. RT.
301. Liu L, Zhang Y, Liu G, Li W, Zhang X, Zanchetti A. FEVER
Study Group. The Felodipine Event Reduction (FEVER) Study: a
randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese
hypertensive patients. J Hypertens 2005;23:2157-2172. RT.
302. The EURopean trial On reduction of cardiac events with
Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. On
reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary
Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction
of cardiovascular events among patients with stable coronary
artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled,
multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;
362:782-788. RT.
303. Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan BA, van Dalen FJ, Wagener
G, Danchin N, Just H, Fox KA, Pocock SJ, Clayton TC, Motro
M, Parker JD, Bourassa MG, Dart AM, Hildebrandt P,
Hjalmarson A, Kragten JA, Molhoek GP, Otterstad JE, SeabraGomes R, Soler-Soler J, Weber S. A Coronary disease Trial
Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system investigators. Effect of long-acting nifedipine on
mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable
angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial. Lancet 2004; 364:849-857. RT.
304. Lubsen J, Wagener G, Kirwan BA, de Brouwer S, Poole-Wilson
PA. ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome
with Nifedipine GITS) investigators. Effect of long-acting
nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients
with symptomatic stable angina and hypertension: the ACTION
trial. J Hypertens 2005;23:641-648. CT.
305. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, Thompson PD, Ghali M, Garza
D, Berman L, Shi H, Buebendorf E, Topol EJ. CAMELOT
Investigators. Effect of antihypertensive agents on cardiorprovascular events in patients with coronary disease and normal blood
pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial.
JAMA 2004;292:2217-2225. RT.
306. The PEACE trial investigators. Angiotensin converting-enzyme
inhibition in stable coronary artery disease. New Engl J Med
2004;351: 2058-2068.RT.
307. Lithell H, Hansson L, Skoog I, Elmfeldt D, Hofman A, Olofsson
B, Trenkwalder P, Zanchetti A. SCOPE Study Group. The Study
on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). Principal
results of a randomised double-blind intervention trial. J Hypertens 2003;21:875-886. RT.
308. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE,
Parving HH, Remuzzi G, Snapinn SM, Zhang Z, Shahinfar S.
RENAAL Study Investigators. Effects of losartan on renal and
cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and
nephropathy. N Engl J Med 2001; 345:861-869. RT.
309. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis
JB, Ritz E, Atkins RC, Rohde R, Raz I Collaborative Study
Group. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes.
N Engl J Med 2001;345:851-860. RT.
310. Pourdjabbar AM, Lapointe N, Rouleau J-L. Angiotensin receptor
blockers: Powerful evidence with cardiovascular outcomes? Can
J Cardiol 2002;18(Suppl A):7A-14A. MA.
311. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlof B, Elmfeldt D,
Julius S, Menard J, Rahn KH, Wedel H, Westerling S. Effects of
intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in
patients with hypertension: principal results of the Hypertension
Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;351:
1755-1762. RT.
312. Hypertension Detection, Follow-up Program. The effect of
treatment on mortality in mild hypertension: results of the

313.

314.

315.

316.

317.

318.

319.

320.

321.

322.

Hypertension Detection, Follow-up Program. N Engl J Med

1982;307:976-980. RT.
Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, Lanke J, Hedner T,
Niklason A, Luomanmaki K, Dahlof B, de Faire U, Morlin C,
Karlberg BE, Wester PO, Bjorck JE. Effect of angiotensinconverting-enzyme inhibition compared with conventional
therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial.
Lancet 1999;353:611-616. RT.
Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, Dahlof B, Lanke J,
Schersten B, Wester PO, Hedner T, de Faire U. Randomised trial
of old and new anti-hypertensive drugs in elderly patients:
cardiovascular mortality and morbidity in the Swedish Trial in
Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999; 354:1751756. RT.
Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, Kjeldsen SE, Lindholm
LH, Syvertsen JO, Lanke J, de Faire U, Dahlof B, Karlberg BE.
Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with
diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity and
mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study.
Lancet 2000;356:359-365. RT.
UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and
captopril in reducing risk of macrovascularand microvascular
complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ 1998;317:713720. RT.
Agodoa LY, Appel L, Bakris GL, Beck G, Bourgoignie J, Briggs
JP, Charleston J, Cheek D, Cleveland W, Douglas JG, Douglas
M, Dowie D, Faulkner M, Gabriel A, Gassman J, Greene T, Hall
Y, Hebert L, Hiremath L, Jamerson K, Johnson CJ, Kopple J,
Kusek J, Lash J, Lea J, Lewis JB, Lipkowitz M, Massry S,
Middleton J, Miller ER 3rd, Norris K, OConnor D, Ojo A,
Phillips RA, Pogue V, Rahman M, Randall OS, Rostand S,
Schulman G, Smith W, Thornley-Brown D, Tisher CC, Toto RD,
Wright JT Jr, Xu S. African American Study of Kidney Disease,
Hypertension (AASK) Study Group. Effect of Ramipril vs
Amlodipine on Renal Outcomes in Hypertensive Nephrosclerosis.
A Randomized Controlled Trial. JAMA 2001; 285:2719-2728.
RT.
Wright JT Jr, Bakris G, Greene T, Agodoa LY, Appel LJ,
Charleston J, Cheek D, Douglas-Baltimore JG, Gassman J,
Glassock R, Hebert L, Jamerson K, Lewis J, Phillips RA, Toto
RD, Middleton JP, Rostand SG. African American Study of
Kidney Disease, Hypertension Study Group. Effect of blood
pressure lowering and antihypertensive drug class on progression
of hypertensive kidney disease: results from the AASK Trial.
JAMA 2002;288:2421-2431. RT.
Schrier RW, Estacio RO, Esler A, Mehler P. Effects of aggressive
blood pressure control in normotensive type 2 diabetic patients on
albuminuria, retinopathy and stroke. Kidney Int 2002;61:10861097.RT.
Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt WR, Biggerstaff SL, Gifford N,
Schrier RW. The effect of nisoldipine as compared with enalapril
on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin independent diabetes and hypertension. N Engl J Med 1998;338:645652. RT.
Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, de Leeuw PW, Mancia G,
Rosenthal T, Ruilope LM. Morbidity and mortality in patients
randomised to double-blind treatment with a long-acting calciumchannel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS
study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment
(INSIGHT). Lancet 2000;356:366-372. RT.
The ALLHAT Officers, Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme
inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack
Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288:2981-2997. RT.

323. Black HR, Elliott WJ, Grandits G, Grambsch P, Lucente T, White

WB, Neaton JD, Grimm RH Jr, Hansson L, Lacourciere Y,
Muller J, Sleight P, Weber MA, Williams G, Wittes J, Zanchetti
A, Anders RJ. CONVINCE Research Group. Principal results of
the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular
Endpoints (CONVINCE) trial. JAMA 2003;289:2073-2082. RT.
324. Malacco E, Mancia G, Rappelli A, Menotti A, Zuccaro MS,
Coppini A. SHELL Investigators. Treatment of isolated systolic
hypertension: the SHELL study results. Blood Press 2003;12:160167. RT.
325. NICS Study Group. Randomized double-blind comparison of a
calcium antagonist and a diuretic in elderly hypertensives.
National Intervention Cooperative Study in Elderly Hypertensives
Study Group. Hypertension 1999;34:1129-1133. RT.
326. Yui Y, Sumiyoshi T, Kodama K, Hirayama A, Nonogi H,
Kanmatsuse K, Origasa H, Iimura O, Ishii M, Saruta T, Arakawa
K, Hosoda S, Kawai C. Japan Multicenter Investigation for
Cardiovascular Diseases-B Study Group. Comparison of
nifedipine retard with angiotensin converting enzyme inhibitors in
Japanese hypertensive patients with coronary artery disease: the
Japan Multicenter Investigation for Cardiovascular Diseases-B
(JMIC-B) randomized trial. Hypertens Res 2004;27:181-191. RT.
327. Wing LM, Reid CM, Ryan P, Beilin LJ, Brown MA, Jennings
GL, Johnston CI, McNeil JJ, Macdonald GJ, Marley JE, Morgan
TO, West MJ. Second Australian National Blood Pressure Study
Group. A comparison of outcomes with angiotensin-convertingenzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N
Engl J Med 2003;348:583-592. RT.
328. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, Gattobigio R, Bentivoglio M,
Thijs L, Staessen JA, Porcellati C. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and calcium channel blockers for coronary heart
disease and stroke prevention. Hypertension 2005;46:386-392.
329. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration.
Blood pressure dependent and independent effects of agents that
inhibit the renin-angiotensin system. J Hypertens 2007;25:951958. MA.
330. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG,
Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT,
Mehlsen J, Nieminen M, OBrien E, Ostergren J. ASCOT
Investigators. Prevention of cardiovascular events with an
antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as
required versus atenolol adding bendo-flumethiazide as required,
in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized
controlled trial. Lancet 2005;366:895-906. RT.
331. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, Marks RG,
Kowey P, Messerli FH, Mancia G, Cangiano JL, Garcia-Barreto
D, Keltai M, Erdine S, Bristol HA, Kolb HR, Bakris GL, Cohen
JD, Parmley WW. INVEST Investigators. A calcium antagonist
vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for
patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial.
JAMA 2003;290:2805-2816. RT.
332. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, de
Faire U, Fyhrquist F, Ibsen H, Kristiansson K, LederballePedersen O, Lindholm LH, Nieminen MS, Omvik P, Oparil S,
Wedel H. LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and
mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in
hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol.
Lancet 2002;359:995-1003. RT.
333. Schrader J, Luders S, Kulschewski A, Hammersen F, Plate K,
Berger J, Zidek W, Dominiak P, Diener HCMOSES Study Group.
Morbidity and Mortality After Stroke. Eprosartan Compared with
Nitrendipine for Secondary Prevention: principal results of a
prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke
2005;36:1218-1226. RT.
334. Mochizuki S, Dahlof B, Shimizu M, Ikewaki K, Yoshikawa M,
Taniguchi I, Ohta M, Yamada T, Ogawa K, Kanae K, Kawai M,

335.

336.
337.

338.

339.

340.

341.

342.

343.

344.

345.
346.

347.

Seki S, Okazaki F, Taniguchi M, Yoshida S, Tajima N for the

Jikei Heart Study group. Valsartan in a Japanese population with
hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study):
a randomised, open-label, blinded endpoint morbidity-mortality
study. Lancet 2007;369:1431-1439. RT.
Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson
L, Hua T, Laragh J, McInnes GT, Mitchell L, Plat F, SchorkA,
Smith B, Zanchetti A. VALUE trial group. Outcomes in
hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with
regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE
randomised trial. Lancet 2004;363:2022-2031. RT.
Verma S, Strauss M. Angiotensin receptor blockers and
myocardial infarction. Br Med J 2004;329:1248-1249. RV.
Volpe M, Mancia G, Trimarco B. Angiotensin receptor blockers
and myocardial infarction: the importance of dosage. J Hypertens
2006;24: 1681-1682. RV.
Verdecchia P, Angeli F, Gattobigio R, Reboldi GP. Do
angiotensin II receptor blockers increase the risk of myocardial
infarction? Eur Heart J 2005;26:2381-2386. MA.
Teo K, Yusuf S, Sleight P, Anderson C, Mookadam F, Ramos B,
Hilbrich L, Pogue J, Schumacher H. ONTARGET/TRANSCEND
Investigators. Rationale, design, baseline characteristics of 2
large, simple, randomized trials evaluating telmisartan, ramipril,
their combination in high-risk patients: the Ongoing Telmisartan
Alone, in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant
Subjects with Cardiovascular Disease (ONTARGET/ TRANSCEND) trials. Am Heart J 2004;148:52-61. RT.
Dickstein K, Kjekshus J. OPTIMAAL Steering Committee of the
OPTIMAAL Study Group. Effects of losartan and captopril on
mortality and morbidity in high-risk patients after acute
myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Optimal
Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist
Losartan. Lancet 2002;360:752-760. RT.
Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, Rouleau JL, Kober L,
Maggioni AP, Solomon SD, Swedberg K, Van de Werf F, White
H, Leimberger JD, Henis M, Edwards S, Zelenkofske S, Sellers
MA, Califf RM. Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial
Investigators. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or
both. N Engl J Med 2003; 349:1893-1896. RT.
Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, Martinez FA, Dickstein K,
Camm AJ, Konstam MA, Riegger G, Klinger GH, Neaton J,
Sharma D, Thiyagarajan B. Effect of losartan compared with
captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure:
randomised trial-the Losartan Heart Failure Survival Study
ELITE II. Lancet 2000;355:1582-1587. RT.
Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers
remain first choice in the treatment of primary hypertension? A
meta-analysis. 2005;366:1545-1553. MA.
Hypertension: management of hypertension in adults in primary
care NICE/BHS. GL. June 2006. wwww.nice.org.uk/CG034nice.
org.uk/CG034.
McInnes GT, Kjeldsen SE. Never mind the quality, feel the
width-ALLHAT revisited. Blood Press 2004;13:330-334. RV.
Wright JT Jr, Dunn JK, Cutler JA, Davis BR, Cushman WC, Ford
CE, Haywood LJ, Leenen FH, Margolis KL, Papademetriou V,
Probstfield JL, Whelton PK, Habib GB. ALLHATCollaborative
Research Group. Outcomes in hypertensive black and nonblack
patients treated with chlorthalidone, amlodipine, and lisinopril.
JAMA 2005;293:1595-1608. CT.
Cuspidi C, Muiesan ML, Valagussa L, Salvetti M, Di Biagio C,
Agabiti-Rosei E, Magnani B, Zanchetti A. CATCH investigators.
Comparative effects of candesartan and enalapril on left
ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension:
the Candesartan Assessment in the Treatment of Cardiac Hypertrophy (CATCH) study. J Hypertens 2002; 20:2293-2300. RT.

348. Jennings GL, McMullen JR. Left ventricular hypertrophy.

Beyond the image and defining human cardiac phenotype in
hypertension. J Hypertens 2007; in press. RV.
349. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, Messerli FH, Schmieder
RE. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular
mass in essential hypertension. Am J Med 2003;115:41-46. MA.
350. Terpstra WF, May JF, Smit AJ, de Graeff PA, Havinga TK, van
den Veur E, Schuurman FH, Meyboom-de Jong B, Crijns HJ.
Long-term effects of amlodipine and lisinopril on left ventricular
mass and diastolic function in elderly, previously untreated hypertensive patients: the ELVERA trial. J Hypertens 2001;19:303309. RT.
351. Devereux RB, Palmieri V, Sharpe N, De Quattro V, Bella JN, de
Simone G, Walker JF, Hahn RT, Dahlof B. Effects of once-daily
angiotensin-converting enzyme inhibition and calcium channel
blockade-based anti-hypertensive treatment regimens on left
ventricular hypertrophy and diastolic filling in hypertension. The
Prospective Randomized Enalapril Study Evaluating Regression
of Ventricular Enlargement (PRESERVE) trial. Circulation
2001;104:1248-1254. RT.
352. Zanchetti A, Ruilope LM, Cuspidi C, Macca G, Verschuren J,
Kerselaers W. Comparative effects of the ACE inhibitor fosinopril and the calcium antagonist amlodipine on left ventricular
hypertrophy and urinary albumin excretion in hypertensive
patients. Results of FOAM, a multicenter European study. J
Hypertens 2001;19(Suppl 2):S92. (abstract). RT.
353. Agabiti-Rosei E, Trimarco B, Muiesan ML, Reid J, Salvetti A,
Tang R, Hennig M, Baurecht H, Parati G, Mancia G, Zanchetti A.
ELSA Echocardiographic Substudy Group. Cardiac structural and
functional changes during long-term antihypertensive treatment
with lacidipine and atenolol in the European Lacidipine Study on
Atherosclerosis (ELSA). J Hypertens 2005;23:1091-1098. CT.
354. Thurmann PA, Kenedi P, Schmidt A, Harder S, Rietbrock N.
Influence of the angiotensin II antagonist valsartan on left
ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension.
Circulation 1998;98: 2037-2042. RT.
355. Malmqvist K, Kahan T, Edner M, Held C, Hagg A, Lind L,
Muller-Brunotte R, Nystrom F, Ohman KP, Osbakken MD,
Ostergern J. Regression of left ventricular hypertrophy in human
hypertension with irbesartan. J Hypertens 2001;19:1167-1176.
RT.
356. Dahlof B, Zanchetti A, Diez J, Nicholls MG, Yu CM, Barrios V,
Aurup P, Smith RD, Johansson M. For the REGAAL Study
Investigators. Effects of losartan and atenolol on left ventricular
mass and neurohormonal profile in patients with essential hypertension and left ventricular hypertrophy. J Hypertens 2002;
20:1855-1864. RT.
357. Devereux RB, Dahlof B, Gerdts E, Boman K, Nieminen MS,
Papademetriou V, Rokkedal J, Harris KE, Edelman JM, Wachtell
K. Regression of hypertensive left ventricular hypertrophy by
losartan compared with atenolol: the Losartan Intervention for
Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) trial. Circulation
2004;110:1456-1462. RT.
358. De Luca N, Mallion JM, ORourke MF, OBrien E, Rahn KH,
Trimarco B, Romero R, De Leeuw PW, Hitzenberger G, Battegay
E, Duprez D, Sever P, Safar ME. Regression of left ventricular
mass in hypertensive patients treated with perindopril/indapamide
as a first-line combination: the REASON echocardiography study.
Am J Hypertens 2004; 17:660-667. RT.
359. Dahlof B, Gosse P, Gueret P, Dubourg O, de Simone G,
Schmieder R, Karpov Y, Garcia-Puig J, Matos L, De Leeuw PW,
Degaute JP, Magometschnigg D. The PICXEL Investigators.
Perindopril/indapamide combination more effective than enalapril
in reducing blood pressure and left ventricular mass: the PICXEL
study. J Hypertens 2005;23: 2063-2070. RT.
360. De Luca N, Asmar RG, London GM, ORourke MF, Safar ME.
REASON Project Investigators. Selective reduction of cardiac
mass and central blood pressure on low-dose combination perin-

361.

362.

363.

364.

365.

366.
367.

368.

369.

370.

371.

372.

373.

dopril/indapamide in hypertensive subjects. J Hypertens 2004;22:

1623-1630. RT.
Pitt B, Reichek N, Willenbrock R, Zannad F, Phillips RA,
Roniker B, Kleiman J, Krause S, Burns D, Williams GH. Effects
of eplerenone, enalapril, and eplerenone/enalapril in patients with
essential hypertension and left ventricular hypertrophy: the 4Eleft ventricular hypertrophy study. Circulation 2003;108:18311838. RT.
Galzerano D, Tammaro P, del Viscovo L, Lama D, Galzerano A,
Breglio R, Tuccillo B, Paolisso G, Capogrosso P. Three-dimensional echocardiographic and magnetic resonance assessment of
the effect of telmisartan compared with carvedilol on left ventricular mass a multicenter, randomized, longitudinal study. Am J
Hypertens 2005; 18:1563-1569. RT.
Gosse P, Sheridan DJ, Zannad F, Dubourg O, Gueret P, Karpov
Y, de Leeuw PW, Palma-Gamiz JL, Pessina A, Motz W, Degaute
JP, Chastang C. Regression of left ventricular hypertrophy in
hypertensive patients treated with indapamide SR 1.5 mg versus
enalapril 20 mg; the LIVE study. J Hypertens 2000;18:14651475. RT.
Muiesan ML, Salvetti M, Rizzoni D, Castellano M, Donato F,
Agabiti Rosei E. Association of change in left ventricular mass
with prognosis during long-term antihypertensive treatment. J
Hypertens 1995;13: 1091-1095. OS.
Koren MJ, Ulin RJ, Koren AT, Laragh JH, Devereux RB. Left
ventricular mass change during treatment and outcome in patients
with essential hypertension. Am J Hypertens 2002;15:1021-1028.
OS.
Cuspidi C, Ciulla M, Zanchetti A. Hypertensive myocardial
fibrosis. Nephrol Dial Transplant 2006;21:20-23. RV.
Ciulla MM, Paliotti R, Esposito A, Cuspidi C, Muiesan ML,
Salvetti M, Agabiti-Rosei E, Magrini F, Zanchetti A. Effects of
the angiotension receptor antagonist candesartan and the ACE
inhibitor Enalapril on ultrasound markers of myocardial fibrosis
in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. J
Hypertens 2005;23(Suppl 2):S381. (abstract). RT.
Christensen MK, Olsen MH, Wachtell K, Tuxen C, Fossum E,
Bang LE, Wiinberg N, Devereux RB, Kjeldsen SE, Hildebrandt
P, Rokkedal J, Ibsen H. Does long-term losartan- vs atenololbased antihypertensive treatment influence collagen markers
differently in hypertensive patients? A LIFE substudy. Blood
Press 2006;15:198-206. CT.
Olsen MH, Wachtell K, Tuxen C, Fossum E, Bang LE, Hall C,
Ibsen H, Rokkedal J, Devereux RB, Hildebrandt P. N-terminal
pro-brain natriuretic peptide predicts cardiovascular events in
patients with hypertension and left ventricular hypertrophy: a
LIFE study. J Hypertens 2004;22:1597-1604. OS.
Okin PM, Devereux RB, Jern S, Kjeldsen SE, Julius S, Nieminen
MS, Snapinn S, Harris KE, Aurup P, Edelman JM, Dahlof B.
Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension
Study Investigations. Regression of electrocardiographic left
ventricular hypertrophy by losartan versus atenolol: The Losartan
Intervention For Endpoint reduction in Hypertension (LIFE)
Study. Circulation 2003;108:684-690. RT.
Schneider MP, Klingbeil AU, Delles C, Ludwig M, Kolloch RE,
Krekler M, Stumpe KO, Schmieder RE. Effect of irbesartan
versus atenolol on left ventricular mass and voltage: results of the
CardioVascular Irbesartan Project. Hypertension 2004;44:61-66.
RT.
Havranek EP, Esler A, Estacio RO, Mehler PS, Schrier RW.
Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes Trial. Differential effects of antihypertensive agents on electrocardiographic
voltage: results from the Appropriate Blood Pressure Control in
Diabetes (ABCD) trial. Am Heart J 2003;145:993-998. RT.
Muller-Brunotte R, Edner M, Malmqvist K, Kahan T. Irbesartan
and atenolol improve diastolic function in patients with hypertensive left ventricular hypertrophy. J Hypertens 2005;23:633-640.
RT.

374. Cuspidi C, Meani S, Valerio C, Fusi V, Catini E, Sala C,

Zanchetti A. Ambulatory blood pressure, target organ damage and
left atrial size in never-treated essential hypertensive individuals.
J Hypertens 2005;23: 1589-1595. OS.
375. Gerdts E, Wachtell K, Omvik P, Otterstad JE, Oikarinen L,
Boman K, Dahlof B, Devereux RB. Left atrial size and risk of
major cardiovascular events during antihypertensive treatment:
losartan intervention for endpoint reduction in hypertension trial.
Hypertension 2007;49:311-316. OS.
376. Aksnes TA, Flaa A, Strand A, Kjeldsen SE. Prevention of newonset atrial fibrillation and its predictors with angiotensin IIreceptor blockers in the treatment of hypertension and heart
failure. J Hypertens 2007;25:15-23. RV.
377. Wachtell K, Lehto M, Gerdts E, Olsen MH, Hornestam B, Dahlof
B, Ibsen H, Julius S, Kjeldsen SE, Lindholm LH, Nieminen MS,
Devereux RB. Angiotensin II receptor blockade reduces newonset atrial fibrillation and subsequent stroke compared to
atenolol: the Losartan Intervention For End Point Reduction in
Hypertension (LIFE) study. J Am Coll Cardiol 2005;45:712-719.
RT.
378. Schmieder R, Kjeldsen SE, Julius S, McInnes GT, Zanchetti A,
Hua T. Reduced incidence of new onset atrial fibrillation with
angiotensin II receptor blockade: the VALUE-trial. J Hypertens
2006;24:S3 (abstract). RT.
379. Vermes E, Tardif JC, Bourassa MG, Racine N, Levesque S,
White M, Guerra PG, Ducharme A. Enalapril decreases the incidence of atrial fibrillation in patients with left ventricular dysfunction: insight from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction
(SOLVD) trials. Circulation 2003;107:2926-2931. RT.
380. Ducharme A, Swedberg K, Pfeffer MA, Cohen-Solal A, Granger
CB, Maggioni AP, Michelson EL, McMurray JJ, Olsson L, Rouleau JL, Young JB, Olofsson B, Puu M, Yusuf S.CHARM
Investigators. Prevention of atrial fibrillation in patients with
symptomatic chronic heart failure by candesartan in the Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and
morbidity (CHARM) program. Am Heart J 2006; 152:86-92. RT.
381. Maggioni AP, Latini R, Carson PE, Singh SN, Barlera S, Glazer
R, Masson S, Cere E, Tognoni G, Cohn JN. Val-HeFT Investigators. Valsartan reduces the incidence of atrial fibrillation in
patients with heart failure: results from the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Am Heart J 2005;149:548-557. RT.
382. Okin PM, Wachtell K, Devereux RB, Harris KE, Jern S, Kjeldsen
SE, Julius S, Lindholm LH, Nieminen MS, Edelman JM, Hille
DA, Dahlof B. Regression of electrocardiographic left ventricular
hypertrophy and decreased incidence of new-onset atrial fibrillation in patients with hypertension. JAMA 2006;296:1242-1248.
OS.
383. Madrid AH, Bueno MG, Rebollo JM, Marin I, Pena G, Bernal E,
Rodriguez A, Cano L, Cano JM, Cabeza P, Moro C. Use of
irbesartan to maintain sinus rhythm in patients with long-lasting
persistent atrial fibrillation: a prospective, randomized study.
Circulation 2002; 106:331-336. RT.
384. Fogari R, Mugellini A, Destro M, Corradi L, Zoppi A, Fogari E,
Rinaldi A. Losartan and prevention of atrial fibrillation recurrence
in hypertensive patients. J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:46-50.
RT.
385. Disertori M, Latini R, Maggioni AP, Delise P, Di Pasquale G,
Franzosi MG, Staszewsky L, Tognoni G. on behalf of the GISSIAF Investigators; Rationale, design of the GISSI-Atrial
Fibrillation Trial: a randomized, prospective, multicentre study on
the use of valsartan, an angiotensin II AT 1-receptor blocker, in
the prevention of atrial fibrillation recurrence. J Cardiovasc Med
2006;7:29-38. RT.
386. Wang JG, Staessen JA, Li Y, Van Bortel LM, Nawrot T, Fagard
R, Messerli FH, Safar M. Carotid intima-media thickness and
antihypertensive reatment: a meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke 2006; 37:1933-1940. MA.

387. MacMahon S, Sharpe N, Gamble G, Clague A, Mhurchu CN,

Clark T, Hart H, Scott J, White H. Randomized, placebocontrolled trial of the angiotensin-converting enzyme inhibitor,
ramipril, in patients with coronary or other occlusive arterial
disease. PART-2 Collaborative Research Group. Prevention of
Atherosclerosis with Ramipril. J Am Coll Cardiol 2000; 36:438443. RT.
388. Asselbergs FW, van Roon AR, Hillege HL, de Jong RE, Gans
ROB, Smit AJ, van Gilst WH. on behalf of the PREVEND IT
Investigators; PREVEND IT Investigators. Effects of fosinopril
and pravastatin on carotid intima-media thickness in subjects with
increased albuminuria. Stroke 2005; 36:649-653. RT.
389. Hedblad B, Wikstrand J, Janzon L, Wedel H, Berglund G. Lowdose metoprolol CR/XL and fluvastatin slow progression of
carotid intima-media thickness: Main results from the BetaBlocker Cholesterol-Lowering Asymptomatic Plaque Study
(BCAPS). Circulation 2001;103: 1721-1726. RT.
390. Zanchetti A, Crepaldi G, Bond MG, Gallus G, Veglia F, Mancia
G, Ventura A, Baggio G, Sampietri L, Rubba P, Sperti G, Magni
A. on behalf of PHYLLIS Investigators. Different effects of antihypertensive regimens based on fosinopril or hydrochlorothiazide
with or without lipid lowering by pravastatin on progression of
asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of
PHYLLIS-a randomized double-blind trial. Stroke 2004;35:28072812. RT.
391. Simon A, Gariepy J, Moyse D, Levenson J. Differential effects of
nifedipine and co-amilozide on the progression of early carotid
wall changes. Circulation 2001;103:2949-2954. CT.
392. Terpstra WF, May JF, Smit AJ, Graeff PA, Meyboom-de Jong B,
Crijns HJ. Effects of amlodipine and lisinopril on intima-media
thickness in previously untreated, elderly hypertensive patients
(the ELVERA trial). J Hypertens 2004;22:1309-1316. RT.
393. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini
GBJ, Miller ME, Riley W. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events.
Circulation 2000; 102:1503-1510. RT.
394. Lonn EM, Yusuf S, Dzavik V, Doris CI, Yi Q, Smith S, MooreCox A, Bosch J, Riley WA, Teo KK. Effects of ramipril and
vitamin E on atherosclerosis: The Study to Evaluate Carotid
Ultrasound changes in patients treated with Ramipril and vitamin
E SECURE). Circulation 2001;103:919-925. CT.
395. Borhani NO, Mercuri M, Borhani PA, Buckalew VM, CanossaTerris M, Carr AA, Kappagoda T, Rocco MV, Schnaper HW,
Sowers JR, Bond MG. Final outcome results of the Multicenter
Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS). A randomized controlled trial. JAMA 1996; 276:785-791. RT.
396. Ciulla MM, Paliotti R, Ferrero S, Vandoni P, Magrini F, Zanchetti A. Assessment of carotid plaque composition in hypertensive patients by ultrasonic tissue characterization: a validation
study. J Hypertens 2002;20:1589-1596.
397. Paliotti R, Ciulla MM, Hennig M, Tang R, Bond MG, Mancia G,
Magrini F, Zanchetti A. Carotid wall composition in hypertensive
patients after 4-year treatment with lacidipine or atenolol: an
echoreflectivity study. J Hypertens 2005;23:1203-1209. CT.
398. Asmar R. Effect of antihypertensive agents on arterial stiffness as
evaluated by pulse wave velocity: clinical implications. Am J
Cardiovasc Drugs 2001; 1:387-397. RV.
399. Ichihara A, Hayashi M, Koura Y, Tada Y, Hirota N, Saruta T.
Long-term effects of intensive blood-pressure lowering on arterial
wall stiffness in hypertensive patients. Am J Hypertens 2003;
16:959-965. OS.
400. Asmar RG, London GM, ORourke ME, Safar ME. REASON
Project Coordinators and Investigators. Improvement in blood
pressure, arterial stiffness and wave reflections with a very-lowdose perindopril/indapamide combination in hypertensive patient:
a comparison with atenolol. Hypertension 2001; 38:922-926. RT.
401. RajzerM, KlocekM, Kawecka-Jaszcz K. Effect of amlodipine,
quinapril, and losartan on pulse wave velocity and plasma colla-

402.

403.

404.

405.

406.

407.

408.

409.

410.

411.

412.

413.

414.

415.

gen markers in patients with mild-to-moderate arterial hypertension. Am J Hypertens 2003; 16:439-444. RT.
Munakata M, Nagasaki A, Nunokawa T, Sakuma T, Kato H,
Yoshinaga K, Toyota T. Effects of valsartan and nifedipine coatcore on systemic arterial stiffness in hypertensive patients. Am J
Hypertens 2004; 17: 1050-1055. RT.
Dhakam Z, McEniery CM, Yasmin, Cockcroft JR, Brown MJ,
Wilkinson IB. Atenolol and eprosartan: differential effects on
central blood pressure and aortic pulse wave velocity. Am J
Hypertens 2006; 19:214-219. RT.
Staessen JA, Richart T, Birkenhager WH. Less atherosclerosis
and lower blood pressure for a meaningful life perspective with
more brain. Hypertension 2007;49:389-400. RV.
Dufouil C, Chalmers J, Coskun O, Besancon V, Bousser MG,
Guillon P, MacMahon S, Mazoyer B, Neal B, Woodward M,
Tzourio-Mazoyer N, Tzourio C. PROGRESS MRI Substudy
Investigators. Effects of blood pressure lowering on cerebral
white matter hyperintensities in patients with stroke: the
PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke
Study) Magnetic Resonance Imaging Substudy. Circulation 2005;
112:1644-1650. CT.
Birns J, Morris R, Donaldson N, Kalra L. The effects of blood
pressure reduction on cognitive function: a review of effects
based on pooled data from clinical trials. J Hypertens 2006;24:
1907-1914. MA.
Forette F, Seux ML, Staessen JA, Thijs L, Birkenhager WH,
Babarskiene MR, Babeanu S, Bossini A, Gil-Extremera B, Girerd
X, Laks T, Lilov E, Moisseyev V, Tuomilehto J, Vanhanen H,
Webster J, Yodfat Y, Fagard R. Prevention of dementia with antihypertensive treatment: new evidence from the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) study. Lancet 1998; 352:1347-1351.
RT.
Skoog I, Lithell H, Hansson L, Elmfeldt D, Hofman A, Olofsson
B, Trenkwalder P, Zanchetti A. SCOPE Study Group. Effect of
baseline cognitive function and antihypertensive treatment on
cognitive and cardiovascular outcomes: Study on COgnition and
Prognosis in the Elderly (SCOPE). Am J Hypertens 2005;18:
1052-1059. RT.
Goldstein G, Materson BJ, Cushman WC, Reda DJ, Freis ED,
Ramirez EA, Talmers FN, White TJ, Nunn S, Chapman RH.
Treatment of hypertension in the elderly: II. Cognitive and
behavioral function. Results of a Department of Veterans Affairs
Cooperative Study. Hypertension 1990;15:361-369. RT.
McCorvey E Jr, Wright JT Jr, Culbert JP, McKenney JM, Proctor
JD, Annett MP. Effect of hydrochlorothiazide, enalapril, and
propranolol on quality of life and cognitive and motor function in
hypertensive patients. Clin Pharm 1993;12:300-305. RT.
Leonetti G, Salvetti A. Effects of cilazapril and nitrendipine on
blood pressure, mood, sleep, and cognitive function in elderly
hypertensive patients: an Italian multicenter study. J Cardiovasc
Pharmacol 1994; 24(Suppl 3):S73-S77. RT.
Starr JM, Whalley LJ, Deary IJ. The effects of antihypertensive
treatment on cognitive function: results from the HOPE study. J
Am GeriatrSoc 1996;44:411-415. CT.
Fogari R, Mugellini A, Zoppi A, Marasi G, Pasotti C, Poletti L,
Rinaldi A, Preti P. Effects of valsartan compared with enalapril
on blood pressure and cognitive function in elderly patients with
essential hypertension. EurJClin Pharmacol 2004;59:863-868.
RT.
Prince MJ, Bird AS, Blizard RA, Mann AH. Is the cognitive
function of older patients affected by antihypertensive treatment?
Results from 54 months of the Medical Research Councils trial
of hypertension in older adults. BMJ 1996;312:801-805. CT.
Casas JP, Chua W, Loukogeorgakis S, Vallance P, Smeeth L,
Hingorani AD, MacAllister RJ. Effect of inhibitors of the reninangiotensin system and other antihypertensive drugs on renal
outcomes: systematic review and meta-analysis. Lancet 2005;366:
2026-2033. MA.

416. De Zeeuw D, Lewis EJ, Remuzzi G, Brenner BM, Cooper ME.

Renoprotective effects of renin-angiotensin-system inhibitors.
Lancet 2006; 367:899-900.
417. Mann JF, Ritz E, Kunz R. Renoprotective effects of reninangiotensin-system inhibitors. Lancet 2006; 367:900.
418. Zanchetti A, Ruilope LM. Antihypertensive treatment in patients
with type-2 diabetes mellitus: what guidance from recent
controlled randomized trials? J Hypertens 2002;20:2099-2110.
RV.
419. Karalliedde J, Viberti G. Evidence for renoprotection by blockade
of the renin-angiotensin-aldosterone system in hypertension and
diabetes. J Hum Hypertens 2006;20:239-253. RT.
420. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI). K/DOQI
clinical practice guidelines on hypertension, antihypertensive
agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2004;43(5
Suppl 1):S1 -290. GL.
421. Levey AS, Greene T, Beck GJ, Caggiula AW, Kusek JW,
Hunsicker LG, Klahr S. Dietary protein restriction and the
progression of chronic renal disease: what have all of the results
of the MDRD study shown? Modification of Diet in Renal
Disease Study group. J Am Soc Nephrol 1999;10:2426-2439. CT.
422. Estacio RO, Jeffers BW, Gifford N, Schrier RW. Effect of blood
pressure control on diabetic microvascular complications in
patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care
2000; 23(Suppl 2):B54-B64. RT.
423. Estacio RO, Coll JR, Tran ZV, Schrier RW. Effect of intensive
blood pressure control with valsartan on urinary albumin
excretion in normotensive patients with type 2 diabetes. Am J
Hypertens 2006; 19: 1241-1248. RT.
424. Ruggenenti P, Perna A, Loriga G, Ganeva M, Ene-Iordache B,
Turturro M, Lesti M, Perticucci E, Chakarski IN, Leonardis D,
Garini G, Sessa A, Basile C, Alpa M, Scanziani R, Sorba G,
Zoccali C, Remuzzi G. REIN-2 Study Group; REIN-2 Study
Group. Blood-pressure control for renoprotection in patients with
non-diabetic chronic renal disease (REIN-2): multicentre,
randomised controlled trial. Lancet 2005; 365:939-946. RT.
425. Pohl MA, Blumenthal S, Cordonnier DJ, De Alvaro F, Deferrari
G, Eisner G, Esmatjes E, Gilbert RE, Hunsicker LG, de Faria JB,
Mangili R, Moore J Jr, Reisin E, Ritz E, Schernthaner G,
Spitalewitz S, Tindall H, Rodby RA, Lewis EJ. Independent and
additive impact of blood pressure control and angiotensin II
receptor blockade on renal outcomes in the irbesartan diabetic
nephropathy trial: clinical implications and limitations. J Am Soc
Nephrol 2005;16:3027-3037. CT.
426. Jafar TH, Stark PC, Schmid CH, Landa M, Maschio G, de Jong
PE, de Zeeuw D, Shahinfar S, Toto R, Levey AS, AIPRD Study
Group. Progression of chronic kidney disease: the role of blood
pressure control, proteinuria, and angiotensin-converting enzyme
inhibition: a patient-level meta-analysis. Ann Intern Med 2003;
139:244-252. MA.
427. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascularand microvascular complications in
Type 2 diabetes. UKPDS38. BMJ1998;317:703-713. RT.
428. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study
and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000;355:253-259. RT.
429. Adler AI, Stratton IM, Neil HA, Yudkin JS, Matthews DR, Cull
CA, Wright AD, Turner RC, Holman RR. Association of systolic
blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational
study. Br Med J 2000;321:412-429. OS.
430. Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on
decline in glomerular filtration rate risk of terminal renal failure
in proteinuric non-diabetic nephropathy. The GISEN Group
(Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia). Lancet
1997;349:1857-1863. RT.

431. Mann JF, Gerstein HC, Yi QL, Franke J, Lonn EM, Hoogwerf BJ,
Rashkow A, Yusuf S. HOPE Investigators. Progression of renal
insufficiency in type 2 diabetes with and without microalbuminuria: results of the Heart Outcomes and Prevention Evaluation
(HOPE) randomized study. Am J Kidney Dis 2003;42:936-942.
RT.
432. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP, Brusegan V,
Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene-Iordache B,
Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi
G. Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2
diabetes. N Engl J Med 2004;351:1941-1951. RT.
433. Mogensen CE, Viberti G, Halimi S, Ritz E, Ruilope L, Jermendy
G, Widimsky J, Sareli P, Taton J, Rull J, Erdogan G, De Leeuw
PW, Ribeiro A, Sanchez R, Mechmeche R, Nolan J, Sirotiakova
J, Hamani A, Scheen A, Hess B, Luger A, Thomas SM. Preterax
in Albuminuria Regression (PREMIER) Study Group. Effect of
low-dose perindopril/indapamide on albuminuria in diabetes:
Preterax in albuminuria regression: PREMIER. Hypertension
2003;41:1063-1071. RT.
434. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of
angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N Engl J Med 1993;329:
1456-1462. RT.
435. Parving H-H, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, Gomis R,
Andersen S, Arner P. The effect of irbesartan on the development
of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J
Med 2001;345: 870-878. RT.
436. Schjoedt KJ, Rossing K, Juhl TR, Boomsma F, Tarnow L,
Rossing P, Parving HH. Beneficial impact of spironolactone on
nephrotic range albuminuria in diabetic nephropathy. Kidney Int
2006;70:536-542. RT.
437. Voyaki SM, Staessen JA, Thijs L, Wang JG, Efstratopoulos AD,
Birkenhager WH, de Leeuw PW, Leonetti G, Nachev C, Rodicio
JL, Tuomilehto J, Fagard R. Systolic Hypertension in Europe
(Syst-Eur) Trial Investigators. Follow-up of renal function in
treated and untreated older patients with isolated systolic
hypertension. Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial
Investigators. J Hypertens 2001; 19:511-519. RT.
438. Rahman M, Pressel S, Davis BR, Nwachuku C, Wright JT Jr,
Whelton PK, Barzilay J, Batuman V, Eckfeldt JH, Farber M,
Henriquez M, Kopyt N, Louis GT, Saklayen M, Stanford C,
Walworth C, Ward H, Wiegmann T. Renal outcomes in high-risk
hypertensive patients treated with an angiotensin-converting
enzyme inhibitor or a calcium channel blocker vs a diuretic: a
report from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment
to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Arch Intern Med 2005;
165:936-946. CT.
439. Barnett AH. Preventing renal complications in diabetic patients:
the Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL (DETAIL)
study 1. Acta Diabetol 2005;42(Suppl 1):S42-S49. RT.
440. Ibsen H, Olsen MH, Wachtell K, Borch-Johnsen K, Lindholm
LH, Mogensen CE, Dahlof B, Snapinn SM, Wan Y, Lyle PA.
Does albuminuria predict cardiovascular outcomes on treatment
with losartan versus atenolol in patients with diabetes, hypertension, and left ventricular hypertrophy? The LIFE study. Diabetes Care 2006;29:595-600. CT.
441. Viberti G, Wheeldon NM. MicroAlbuminuria Reduction With
VALsartan (MARVAL) Study Investigators. Microalbuminuria
reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus:
a blood pressure-independent effect. Circulation 2002;106:672678. RT.
442. Vogt L, Navis G, Koster J, Manolis AJ, Reid JL, de Zeeuw D. on
behalf of the Angiotensin II Receptor Antagonist Telmisartan
Micardis in Isolated Systolic Hypertension (ARAMIS) Study
Group. The angiotensin II receptor antagonist telmisartan reduces
urinary albumin excretion in patients with isolated systolic hyper-

443.

444.

445.

446.

447.

448.

449.

450.

451.

452.

453.

454.

455.
456.

tension: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled

trial. J Hypertens 2005; 23:2055-2061. RT.
White WB, Duprez D, St Hillaire R, Krause S, Roniker B, KuseHamilton J, Weber MA. Effects of the selective aldosterone
blocker eplerenone versus the calcium antagonist amlodipine in
systolic hypertension. Hypertension 2003;41:1021-1026. RT.
Dalla Vestra M, Pozza G, Mosca A, Grazioli V, Lapolla A,
Fioretto P, Crepaldi G. Effect of lercanidipine compared with
ramipril on albumin excretion rate in hypertensive Type 2 diabetic
patients with microalbuminuria: DIAL study. Diabetes Nutr
Metab 2004; 17:259-266. RT.
Marre M, Puig JG, Kokot F, Fernandez M, Jermendy G, Opie L,
Moyseev V, Scheen A, Ionescu-Tirgoviste C, Saldanha MH,
Halabe A, Williams B, Mion Junior D, Ruiz M, Hermansen K,
Tuomilehto J, Finizola B, Gallois Y, Amouyel P, Ollivier JP,
Asmar R. Equivalence of indapamide SRand enalapril on microalbuminuria reduction in hypertensive patients with type 2
diabetes: the NESTOR Study. J Hypertens 2004;22:1613-1622.
RT.
Nakao N, Yoshimura A, Morita H, Takada M, Kayano T, Ideura
T. Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and
angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal
disease (COOPERATE): a randomised controlled trial. Lancet
2003;361:117-124. RT.
Kincaid-Smith P, Fairley K, Packham D. Randomized controlled
crossover study of the effect on proteinuria and blood pressure of
adding an angiotensin II receptor antagonist to an angiotensin
converting enzyme inhibitor in normotensive patients with chronic renal disease and proteinuria. Nephrol Dial Transplant 2002;
17:597-601. RT.
Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I, Oren S, Viskoper R, Watts
RW, Cooper ME. Randomised controlled trial of dual blockade of
renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan
and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. Br Med J 2000;
321:1440-1444. RT.
Andersen NH, Poulsen PL, Knudsen ST, Poulsen SH, Eiskjaer H,
Hansen KW, Helleberg K, Mogensen CE. Long-term dual blockade with candesartan and lisinopril in hypertensive patients
with diabetes: the CALM II study. Diabetes Care 2005;28:273277. RT.
MacKinnon M, Shurraw S, Akbari A, Knoll GA, Jaffey J, Clark
HD. Combination therapy with an angiotensin receptor blocker
and an ACE inhibitor in proteinuric renal disease: a systematic
review of the efficacy and safety data. Am J Kidney Dis
2006;48:8-20. MA.
Rossing K, Schjoedt KJ, Jensen BR, Boomsma F, Parving HH.
Enhanced renoprotective effects of ultrahigh doses of irbesartan
in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria. Kidney Int
2005;68:1190-1198. RT.
Schmieder RE, Klingbeil AU, Fleischmann EH, Veelken R,
Delles C. Additional antiproteinuric effect of ultrahigh dose
candesartan: a double-blind, randomized, prospective study. J Am
Soc Nephrol 2005; 16:3038-3045. RT.
Kannel WB, Wilson PW, Zhang TJ. The epidemiology of
impaired glucose tolerance and hypertension. Am Heart J 1991;
121:1268-1273. OS.
Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other
risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened
in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care
1993;16: 434-444. CT.
Mancia G, Grassi G, Zanchetti A. New-onset diabetes and antihypertensive drugs. J Hypertens 2006;24:3-10. RV.
Norris K, Bourgoigne J, Gassman J, Hebert L, Middleton J,
Phillips RA, Randall O, Rostand S, ShererS, Toto RD, Wright JT
Jr, Wang X, Greene T, Appel LJ, Lewis J. AASK Study Group.
Cardiovascular outcomes in the African American Study of

457.

458.
459.

460.

461.

462.

463.

464.

465.

466.

467.

468.

469.

470.

471.

472.

473.

Kidney Disease and Hypertension (AASK) Trial. Am J Kidney

Dis 2006;48:739-751. RT.
Lindholm LH, Persson M, Alaupovic P, Carlberg B, Svensson A,
Samuelsson O. Metabolic outcome during 1 year in newly
detected hypertensives: results of the Antihypertensive Treatment
and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy Evaluation
(ALPINE study). J Hypertens 2003;21:1563-1574. RT.
Opie LH, Schall R. Old antihypertensives and new diabetes. J
Hypertens 2004; 22:1453-1458. MA.
Kostis JB, Wilson AC, Freudenberger RS, Cosgrove NM, Pressel
SL, Davis BR. SHEP Collaborative Research Group. Long-term
effect of diuretic-based therapy on fatal outcomes in subjects with
isolated systolic hypertension with and without diabetes. Am J
Cardiol 2005;95: 29-35. CT.
Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007;369:
201-207. MA.
Domanski M, Norman J, Pitt B, Haigney M, Hanlon S, Peyster E;
Studies of Left Ventricular Dysfunction. Diuretic use, progressive
heart failure, and death in patients in the Studies Of Left
Ventricular Dysfunction (SOLVD). J Am Coll Cardiol
2003;42:705-708. RT.
Yusuf S, Gerstein H, Hoogwerf B, Pogue J, Bosch J, Wolffenbuttel BH, Zinman B. HOPE Study Investigators. Ramipril and
the development of diabetes. JAMA 2001;286:1882-1885. RT.
Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJ,
Michelson EL, Olofsson B, Ostergren J, Yusuf S, Pocock S.
CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan on
mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the
CHARM-Overall programme. Lancet 2003;362:759-766. RT.
DREAM Trial Investigators; Bosch J, Yusuf S, Gerstein HC,
Pogue J, Sheridan P, Dagenais G, Diaz R, Avezum A, Lanas F,
Probstfield J, Fodor G, Holman RR. Effect of ramipril on the
incidence of diabetes. NEngl J Med 2006;355:1551-1562. RT.
Howard BV, Rodriguez BL, Bennett PH, Harris MI, Hamman R,
Kuller LH, Pearson TA, Wylie-Rosett J. Prevention Conference
VI: Diabetes and Cardiovascular disease: Writing Group I:
epidemiology. Circulation 2002;105:132-137. RV.
Alderman MH, Cohen H, Madhavan S. Diabetes and cardiovascular events in hypertensive patients. Hypertension 1999;33:
1130-1134. OS.
Dunder K, Lind L, Zethelius B, Berglund L, Lithell H. Increase in
blood glucose concentration during antihypertensive treatment as
a predictor of myocardial infarction: population based cohort
study. Br Med J 2003; 326:681. OS.
Eberly LE, Cohen JD, Prineas R, Yang L. Intervention Trial
Research group. Impact of incident diabetes and incident nonfatal
cardiovascular disease on 18-year mortality: the multiple risk
factor intervention trial experience. Diabetes Care 2003;26:848854. CT.
Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, Borgioni C, Gattobigio R,
Filippucci L, Norgiolini S, Bracco C, Porcellati C. Adverse
prognostic significance of new diabetes in treated hypertensive
subjects. Hypertension 2004; 43:963-969. OS.
Almgren T, Willemsen O, Samuelsson O, Himmelmann A,
Rosengren A, Anderson OK. Diabetes in treated hypertension is
common and carries a high cardiovascular risk: results from 20
years follow up. J Hypertens 2007; in press. OS.
Collins R, MacMahon S. Blood pressure, antihypertensive drug
treatment and the risk of stroke and of coronary heart disease. Br
Med Bull 1994; 50:272-298. MA.
Sever PS, Poulter NR, Dahlof B, Wedel H. Anglo-Scandinavian
Cardiac Outcomes Trial Investigators. Different time course for
prevention of coronary and stroke events by atorvastatin in the
Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering
Arm (ASCOT-LLA). Am J Cardiol 2005;96:39F-44F. RT.
Atkins RC, Briganti EM, Lewis JB, Hunsicker LG, Braden G,
Champion de Crespigny PJ, DeFerrari G, Drury P, Locatelli F,

474.

475.

476.

477.

478.

479.

480.

481.

482.

483.

484.

485.

486.

Wiegmann TB, Lewis EJ. Proteinuria reduction and progression

to renal failure in patients with type 2 diabetes mellitus and overt
nephropathy. Am J Kidney Dis 2005;45:281-287. OS.
The ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group.
Should all patients with type 1 diabetes mellitus and
microalbuminuria receive angiotensin-converting enzyme
inhibitors? A meta-analysis of individual patient data. Ann Int
Med 2001; 134:370-379. MA.
Parving HH, Hommel E, Jensen BR, Hansen HP. Long-term
beneficial effect of ACE inhibition on diabetic nephropathy in
normotensive type 1 diabetic patients. Kidney Int 2001 ;60:228234. OS.
Julius S, Nesbitt SD, Egan BM, Weber MA, Michelson EL,
Kaciroti N, Black HR, Grimm RH Jr, Messerli FH, Oparil S,
Schork MA. Trial of Preventing Hypertension (TROPHY) Study
Investigators. Feasibility of treating prehypertension with an
angiotensin-receptor blocker. N Engl J Med 2006;354:1685-1697.
RT.
Weber MA, Julius S, Kjeldsen SE, Brunner HR, Ekman S,
Hansson L, Hua T, Laragh JH, McInnes GT, Mitchell L, Plat F,
Schork MA, Smith B, Zanchetti A. Blood pressure dependent and
independent effects of anti-hypertensive treatment on clinical
events in the VALUE Trial. Lancet 2004; 363:2049-2051. CT.
Pepine CJ, Kowey PR, Kupfer S, Kolloch RE, Benetos A, Mancia
G, Coca A, Cooper-DeHoff RM, Handberg E, Gaxiola E, Sleight
P, Conti CR, Hewkin AC, Tavazzi L. INVEST Investigators.
Predictors of adverse outcome among patients with hypertension
and coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2006;47:547-551.
OS.
Benetos A, Thomas F, Bean KE, Guize L Why cardiovascular
mortality is higher in treated hypertensives versus subjects of the
same age, in the general population. J Hypertens 2003;21:16351640. OS.
Arima H, Chalmers J, Woodward M, Anderson C, Rodgers A,
Davis S, Macmahon S, Neal B. PROGRESS Collaborative Group.
Lower target blood pressures are safe and effective for the
prevention of recurrent stroke: the PROGRESS trial. J Hypertens
2006;24:1201-1208. OS.
Zanchetti A, Hansson L, Clement D, Elmfeldt D, Julius S,
Rosenthal T, Waeber B, Wedel H. HOT Study Group. Benefits
and risks of more intensive blood pressure lowering in hypertensive patients of the HOT study with different risk profiles:
does a J-shaped curve exist in smokers? J Hypertens 2003;21:
797-804. CT.
Freemantle N, Cleland J, Young P, Mason J, Harrison J. Beta
blockade after myocardial infarction: systematic review and meta
regression analysis. Br Med Journal 1999;318:1730-1737. MA.
Shekelle PG, Rich MW, Morton SC, Atkinson CS, Tu W,
Maglione M, Rhodes S, Barrett M, Fonarow GC, Greenberg B,
Heidenreich PA, Knabel T, Konstam MA, Steimle A, Warner
Stevenson L. Efficacy of angiotensin-converting enzyme inhibitors and beta-blockers in the management of left ventricular
systolic dysfunction according to race, gender, and diabetic status:
a meta-analysis of major clinical trials. J Am Coll Cardiol
2003;41:1529-1538. MA.
Sega R, Cesana G, Milesi C, Grassi G, Zanchetti A, Mancia G.
Ambulatory and home blood pressure normality in the elderly:
data from the PAMELA population. Hypertension 1997;30:1-6.
OS.
Mancia G, Parati G. Office compared with ambulatory blood
pressure in assessing response to antihypertensive treatment: a
meta-analysis. J Hypertens 2004; 22:435-445. MA.
Messerli FH, Mancia G, Conti CR, Hewkin AC, Kupfer S,
Champion A, Kolloch R, Benetos A, Pepine CJ. Dogma disputed:
can aggressively low ering blood pressure in hypertensive patients
with coronary artery disease be dangerous? Ann Intern Med
2006;144:884-893. OS.

487. Boutitie F, Gueyffier F, Pocock S, Fagard R, Boissel JP.

INDANA Project Steering Committee. INdividual Data ANalysis
of Antihypertensive intervention. J-shaped relationship between
blood pressure and mortality in hypertensive patients: new
insights from a meta-analysis of individual-patient data. Ann
Intern Med 2002; 136:438-448. MA.
488. Samuelsson OG, Wilhelmsen LW, Pennert KM, Wedel H,
Berglund GL. The J-shaped relationship between coronary heart
disease and achieved blood pressure level in treated hypertension:
further analyses of 12 years of follow-up of treated hypertensives
in the Primary Prevention Trial in Gothenburg, Sweden. J
Hypertens 1990;8:547-555. OS.
489. Cruickshank JM, Pennert K, Sorman AE, Thorp JM, Zacharias
FM, Zacharias FJ. Low mortality from all causes, including
myocardial infarction, in well-controlled hypertensives treated
with a beta-blocker plus other antihypertensives. J Hypertens
1987;5:489-498. OS.
490. Staessen J, Bulpitt C, Clement D, De Leeuw P, Fagard R, Fletcher
A, Forette F, Leonetti G, Nissinen A, OMalley K. Relation
between mortality and treated blood pressure in elderly patients
with hypertension: report of the European Working Party on High
Blood Pressure in the Elderly. Br Med J 1989;298:1552-1556.
CT.
491. Bonet S, Agusti A, Arnau JM, Vidal X, Diogene E, Galve E,
Laporte JR. Beta-adrenergic blocking agents in heart failure:
benefits of vasodilating and non-vasodilating agents according to
patients characteristics: a metaanalysis of clinical trials. Arch
Intern Med 2000; 160: 621-627. MA.
492. Mancia G, Grassi G. Systolic and diastolic blood pressure control
in antihypertensive drug trials. J Hypertens 2002;20:1461-1464.
RV.
493. Mancia G, Brown M, Castaigne A, de Leeuw P, Palmer CR,
Rosenthal T, Wagener G, Ruilope LM. INSIGHT. Outcomes with
nifedipine GITS or Co-amilozide in hypertensive diabetics and
nondiabetics in Intervention as a Goal in Hypertension
(INSIGHT). Hypertension 2003;41:431-436. RT.
494. Ambrosioni E. Pharmacoeconomic challenges in disease management of hypertension. J Hypertens 2001; 19(Suppl 3):S33-S40.
RV.
495. SchulzerM, Mancini GB. Unqualified success and unmitigated
failure: number-needed-to-treat-related concepts for assessing
treatment efficacy in the presence of treatment-induced adverse
events. Int J Epidemiol 1996;25:704-712. RV.
496. Zanchetti A, Mancia G. Benefits and cost-effectiveness of
antihypertensive therapy. The actuarial versus the intervention
trial approach. J Hypertens 1996;14:809-811. RV.
497. Zanchetti A, Hansson L, Menard J, Leonetti G, Rahn KH,
Warnold I, Wedel H. Risk assessment and treatment benefit in
intensively treated hypertensive patients of the Hypertension
Optimal Treatment (HOT) study. J Hypertens 2001;19:819-825.
OS.
498. Zanchetti A. Costs of implementing recommendations on hypertension management given in recent guidelines. J Hypertens
2003;21: 2207-2209. RV.
499. Moser M. Are lifestyle interventions in the management of hypertension effective? How long should you wait before starting
specific medical therapy? An ongoing debate. J Clin Hypertens
2005;7:324-326. RV.
500. Dickinson HO, Mason JM, Nicolson DJ, Campbell F, Beyer FR,
Cook SW, Williams B, Ford GA. Lifestyle interventions to reduce
raised blood pressure: a systematic review of randomised controlled trials. J Hypertens 2006;24:215-233. MA.
501. Haynes RB, McDonald HP, Garg AX. Helping patients follow
prescribed treatment: clinical applications. JAMA 2002;288:28802883.
502. Groppelli A, Giorgi DM, Omboni S, Parati G, Mancia G.
Persistent blood pressure increase induced by heavy smoking. J
Hypertens 1992; 10: 495-499.

503. Grassi G, Seravalle G, Calhoun DA, Bolla GB, Giannattasio C,

Marabini M, Del Bo A, Mancia G. Mechanisms responsible for
sympathetic activation by cigarette smoking in humans. Circulation 1994;90: 248-253.
504. Narkiewicz K, van de Borne PJ, Hausberg M, Cooley RL,
Winniford MD, Davison DE, Somers VK. Cigarette smoking
increases sympathetic outflow in humans. Circulation 1998;98:
528-534.
505. Seltzer CC. Effect of smoking on blood pressure. Am Heart J
1974; 87: 558-564.
506. Verdecchia P, Schillaci G, Borgioni C, Ciucci A, Zampi I,
Battistelli M, Gattobigio R, Sacchi N, Porcellati C. Cigarette smoking, ambulatory blood pressure and cardiac hypertrophy in
essential hypertension. J Hypertens 1995;13:1209-1215. OS.
507. Mann SJ, James GD, Wang RS, Pickering TG. Elevation of
ambulatory systolic blood pressure in hypertensive smokers. A
case-control study. JAMA 1991;265:2226-2228. OS.
508. Bang LE, Buttenschon L, Kristensen KS, Svendsen TL. Do we
undertreat hypertensive smokers? A comparison between smoking and non-smoking hypertensives. Blood Press Monit 2000;5:
271-274.
509. Mundal R, Kjeldsen SE, Sandvik L, Erikssen G, Thaulow E,
Erikssen J. Predictors of 7-year changes in exercise blood pressure: effects of smoking physical fitness pulmonary function. J
Hypertens 1997; 15: 245-249. OS.
510. Primatesta P, Falaschetti E, Gupta S, Marmot MG, Poulter NR.
Association between smoking and blood pressure: evidence from
the health survey for England. Hypertension 2001;37:187-193.
OS.
511. Omvik P. How smoking affects blood pressure. Blood Press
1996;5:71-77. RV.
512. Doll R, Peto R, Wheatley K, Gray R, Sutherland I. Mortality in
relation to smoking: 40 yearsobservations on male British
doctors. Br Med J 1994; 309:901-911. OS.
513. Rosenberg L, Kaufman DW, Helmrich SP, Shapiro S. The risk of
myocardial infarction after quitting smoking in men under 55
years of age. N Engl J Med 1985;313:1511-1514. OS.
514. Manson JE, Tosteson H, Ridker PM, Satterfield S, Hebert P,
OConnor GT, Buring JE, Hennekens CH. The primary prevention of myocardial infarction. N Engl J Med 1992;326:1406-1416.
515. Wilson K, Gibson N, Willan A, Cook D. Effect of smoking
cessation on mortality after myocardial infarction: meta-analysis
of cohort studies. Arch Intern Med 2000;160:939-944. MA.
516. Tsevat J, Weinstein MC, Williams LW, Tosteson AN, Goldman
L. Expected gains in life expectancy from various coronary heart
disease risk factor modifications. Circulation 1991;83:1194-1201.
OS.
517. Silagy C, Mant D, Fowler G, Lodge M. Meta-analysis on efficacy
of nicotine replacement therapies in smoking cessation. Lancet
1994;343: 139-142. MA.
518. Tonstad S, Farsang C, Klaene G, Lewis K, Manolis A, Perruchoud AP, Silagy C, van Spiegel PI, Astbury C, Hider A, Sweet
R. Bupropion SR for smoking cessation in smokers with cardiovascular disease: a multicentre, randomised study. Eur Heart J
2003;24:946-955. RT.
519. Nides M, Oncken C, Gonzales D, Rennard S, Watsky EJ, Anziano R, Reeves KR. Smoking cessation with varenicline, a selective
alpha4beta2 nicotinic receptor partial agonist: results from a 7week, randomized, placebo- and bupropion-controlled trial with
1-year follow-up. Arch Intern Med 2006; 166:1561 -1568. RT.
520. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Environmental tobacco smoke
exposure and ischaemic heart disease: an evaluation of the evidence. Br Med J 1997; 315:973-980. RV.
521. Stranges S, Bonner MR, Fucci F, Cummings KM, Freudenheim
JL, Dorn JM, Muti P, Giovino GA, Hyland A, Trevisan M.
Lifetime cumulative exposure to secondhand smoke and risk of
myocardial infarction in never smokers: results from the Western

522.

523.

524.

525.

526.

527.
528.
529.

530.

531.
532.
533.

534.

535.

536.

537.

538.

539.

540.

541.

New York health study, 1995-2001. Arch Intern Med 2006;166:

1961-1967. OS.
Rimm EB, Williams P, Fosher K, Criqui M, Stampfer MJ. Moderate alcohol intake and lower risk of coronary heart disease: metaanalysis of effects on lipids and haemostatic factors. Br Med J
1999;319:1523-1528. MA.
Fillmore KM, Kerr WC, Stockwell T, Chikritzhs T, Bostrom A.
Moderate alcohol use and reduced mortality risk: Systematic error
in prospective studies. Addiction Research & Theory 2006;14:
101-132. RV.
Puddey IB, Beilin LJ, Rakie V. Alcohol, hypertension and the
cardiovascular system: a critical appraisal. Addiction Biol
1997;2:159-170. RV.
Wannamethee SG, Shaper AG. Patterns of alcohol intake and risk
of stroke in middle-aged British men. Stroke 1996;27:1033-1039.
OS.
Puddey IB, Beilin LJ, Vandongen R. Regular alcohol use raises
blood pressure in treated hypertensive subjects. A randomised
controlled trial. Lancet 1987; 1:647-651. RT.
Law MR. Epidemiologic evidence on salt and blood pressure. Am
J Hypertens 1997;10(Suppl 5):S42-S45. RV.
Joint WHO/FAO Expert report on diet, nutrition, the prevention
of chronic disease. Executive Summary. www.who.int. RV
Cutler JA, Follman D, Alexander PS. Randomized controlled
trials of sodium reduction: an overview. Am J Clin Nutr
1997;65(Suppl 2):S643-S651. MA.
Graudal NA, Galloe AM, Garred P. Effects of sodium restriction
on blood pressure, renin, aldosterone, catecholamines, cholesterols, and triglyceride: a meta-analysis. JAMA 1998;279:13831391. MA.
He FJ, MacGregor GA. How far should salt intake be reduced?
Hypertension 2003;42:1093-1099. RV.
Robertson JIJ. Dietary salt and hypertension: a scientific issue or
a matter of faith? J Eval Clin Pract 2003;9:1-22. RV.
Australian National Health Medical Research Council Dietary
Salt Study Management Committee. Effects of replacing sodium
intake in subjects on a low sodium diet a crossover study. Clin
Exp Hypertens 1989;A11: 1011-1024.
He FJ, Markandu ND, MacGregor GA. Importance of the renin
system for determining blood pressure fall with acute salt restriction in hypertensive and normotensive whites. Hypertension
2001; 38:321-325. OS.
Grassi G, DellOro R, Seravalle G, Foglia G, Quarti Trevano F,
Mancia G. Short- and long-term neuroadrenergic effects of moderate dietary sodium restriction in essential hypertension. Circulation 2002; 106:1957-1961.
Grassi G, Cattaneo BM, Seravalle G, Lanfranchi A, Bolla G,
Mancia G. Baroreflex impairment by low sodium diet in mild or
moderate essential hypertension. Hypertension 1997;29:802-807.
Appel LJ, Brands MW, Daniels SR, Karanja N, Elmer PJ, Sacks
FM. American Heart Association. Dietary approaches to prevent
and treat hypertension: a scientific statement from the American
Heart Association. Hypertension 2006;47:296-308. GL.
Otten J, Pitzi Helliwig J, Meyers LD. The dietary reference
intakes: the essential guide to nutrient requirements. Washington,
DC: National Academies Press; 2006. RV.
Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM, Appel LJ, Bray GA,
Harsha D, Obarzanek E, Conlin PR, Miller ER 3rd, SimonsMorton DG, Karanja N, Lin PH; DASH-Sodium Collaborative
Research Group. Effects on blood pressure of reduced dietary
sodium and the Dietary Approaches to Stop Hypertension
(DASH) diet. DASH-Sodium Collaborative Research Group. N
Engl J Med 2001;344:3-10. RT.
Morris MC, Sacks F, Rosner B. Does fish oil lower blood
pressure? A meta-analysis of controlled trials. Circulation
1993;88:523-533. MA.
Geleijnse JM, Giltay EJ, Grobbee DE, Donders AR, Kok FJ.
Blood pressure response to fish oil supplementation: metare-

542.

543.

544.

545.

546.

547.

548.

549.

550.

551.

552.
553.

554.

555.

556.

557.

558.

gression analysis of randomized trials. J Hypertens 2002;20:14931499. MA.

Appel LJ, Miller ER 3rd, Seidler AJ, Whelton PK. Does supplementation of diet with fish oil reduce blood pressure? A metaanalysis of controlled clinical trials. Arch Intern Med 1993;153:
1429-1438. MA.
He J, Whelton PK. Effect of dietary fiber and protein intake on
blood pressure: a review of epidemiologic evidence. Clin Exp
Hypertens 1999;21:785-796. RV.
He J, Streiffer RH, Muntner P, Krousel-Wood MA, Whelton PK.
Effect of dietary fiber intake on blood pressure: a randomized,
double-blind, placebo-controlled trial. J Hypertens 2004;22:7380. RT.
Griffith LE, Guyatt GH, Cook RJ, Bucher HC, Cook DJ. The
influence of dietary and nondietary calcium supplementation on
blood pressure: an updated metaanalysis of randomized controlled
trials. Am J Hypertens 1999; 12:84-92. MA.
Jee SH, Miller ER 3rd, Guallar E, Singh VK, Appel LJ, Klag MJ.
The effect of magnesium supplementation on blood pressure: a
meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Hypertens 2002;
15:691-696. MA.
Visvanathan R, Chen R, Horowitz M, Chapman I. Blood pressure
responses in healthy older people to 50 g carbohydrate drinks
with differing glycaemic effects. Br J Nutr 2004;92:335-340. OS.
Pereira MA, Swain J, Goldfine AB, Rifai N, Ludwig DS. Effects
of a low-glycemic load diet on resting energy expenditure and
heart disease risk factors during weight loss. JAMA 2004;292:
2482-2490. OS.
Margetts BM, Beilin LJ, Vandongen R, Armstrong BK. Vegetarian diet in mild hypertension: a randomised controlled trial. Br
Med J 1986;293:1468-1471. RT.
Bao DQ, Mori TA, Burke V, Puddey IB, Beilin LJ. Effects of
dietary fish and weight reduction on ambulatory blood pressure in
overweight hypertensives. Hypertension 1998; 32:710-717. OS.
Daniels SR, Kimball TR, Khoury P, Witt S, Morrison JA. Correlates of the hemodynamic determinants of blood pressure. Hypertension 1996;28:37-41. OS.
Stamler J. Epidemiologic findings on body mass and blood pressure in adults. Ann Epidemiol 1991; 1:347-362. OS.
Neter JE, Stam BE, Kok FJ, Grobbee DE, Geleijnse JM. Influence of weight reduction on blood pressure: a meta-analysis of randomized controlled trials. Hypertension 2003;42:878-884. MA.
Stevens VJ, Corrigan SA, Obarzanek E, Bernauer E, Cook NR,
Hebert P, Mattfeldt-Beman M, Oberman A, Sugars C, Dalcin AT.
Weight loss intervention in phase 1 of the Trials of Hypertension
Prevention. The TOHP Collaborative Research Group. Arch
Intern Med 1993;153:849-858. CT.
Stevens VJ, Obarzanek E, Cook NR, Lee IM, Appel LJ, Smith
West D, Milas NC, Mattfeldt-Beman M, Belden L, Bragg C,
Millstone M, Raczynski J, Brewer A, Singh B, Cohen J. Trials for
the Hypertension Prevention Research Group. Long-term weight
loss and changes in blood pressure: results of the Trials of Hypertension Prevention, phase II. Ann Intern Med 2001; 134:1 -11.
RT.
Huang Z, Willett WC, Manson JE, Rosner B, Stampfer MJ,
Speizer FE, Colditz GA. Body weight, weight change, and risk
for hypertension in women. Ann Intern Med 1998;128:81-88. OS.
The Trials of Hypertension Prevention Collaborative Research
Group. Effects of weight loss and sodium reduction intervention
on blood pressure and hypertension incidence in overweight
people with high- normal blood pressure. The Trials of Hypertension Prevention, phase II. The Trials of Hypertension Prevention
Collaborative Research Group. Arch Intern Med 1997;157:657667. RT.
Langford HG, Blaufox MD, Oberman A, Hawkins CM, Curb JD,
Cutter GR, Wassertheil-Smoller S, Pressel S, Babcock C,
Abernethy JD. Dietary therapy slows the return of hypertension

559.

560.

561.

562.

563.

564.
565.

566.

567.

568.

569.

570.

571.

572.

573.

after stopping prolonged medication. JAMA 1985;253:657-664.

RT.
Whelton PK, Appel LJ, Espeland MA, Applegate WB, Ettinger
WH Jr, Kostis JB, Kumanyika S, Lacy CR, Johnson KC, Folmar
S, Cutler JA. Sodium reduction and weight loss in the treatment
of hypertension in older persons: a randomized controlled trial of
nonpharmacologic interventions in the elderly (TONE). TONE
Collaborative Research Group. JAMA 1998;279:839-846. RT.
Sandvik L, Erikssen J, Thaulow E, Erikssen G, Mundal R, Rodahl
K. Physical fitness as a predictor of mortality among healthy,
middle-aged Norwegian men. N Engl J Med 1993;328:533-537.
OS.
Cornelissen VA, Fagard RH. Effects of endurance training on
blood pressure, blood pressure-regulating mechanisms, and
cardiovascular risk factors. Hypertension 2005;46:667-675. OS.
Fagard RH. Exercise characteristics and the blood pressure response to dynamic physical training. MedSci Sports Exerc
2001;33: S484-S492. OS.
Cornelissen VA, Fagard RH. Effect of resistance training on
resting blood pressure: a meta-analysis of randomized controlled
trials. J Hypertens 2005;23:251-259. MA.
Jennings GL. Exercise, blood pressure: Walk, run or swim? J
Hypertens 1997;15:567-569. RV.
Stringer WW, Wasserman K. Statement on exercise: American
College of Chest Physicians/American Thoracic Society-exercise
for fun or profit? Chest 2005;127:1072-1073. GL.
Fagard RH, Bjornstad HH, Borjesson M, Carre F, Deligiannis A,
Vanhees L. European Society of Cardiology. ESC Study Group of
Sports Cardiology recommendations for participation in leisuretime physical activities and competitive sports for patients with
hypertension. EurJ Cardiovasc PrevRehabil 2005; 12:326-331.
GL.
Heidenreich PA, McDonald KM, Hastie T, Fadel B, Hagan V,
Lee BK, Hlatky MA. Meta-analysis of trials comparing betablockers, calcium antagonists, and nitrates for stable angina.
JAMA 1999;281:1927-1936. MA.
Sharma AM, Pischon T, Hardt S, Kunz I, Luft FC. Hypothesis:
Beta- adrenergic receptor blockers and weight gain: a systematic
analysis. Hypertension 2001; 37:250-254. RV.
Lindholm LH, Ibsen H, Borch-Johnsen K, Olsen MH, Wachtell
K, Dahlof B, Devereux RB, Beevers G, de Faire U, Fyhrquist F,
Julius S, Kjeldsen SE, Kristianson K, Lederballe-Pedersen O,
Nieminen MS, Omvik P, Oparil S, Wedel H, Aurup P, Edelman
JM, Snapinn S. For the LIFE study group. Risk of new-onset
diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in
hypertension study. J Hypertens 2002;20:1879-1886. RT.
Kjeldsen SE, Julius S, Mancia G, McInnes GT, Hua T, Weber
MA, Coca A, Ekman S, Girerd X, Jamerson K, Larochelle P,
MacDonald TM, Schmieder RE, Schork MA, Stolt P, Viskoper R,
Widimsky J, Zanchetti A. VALUE Trial Investigators. Effects of
valsartan compared to amlodipine on preventing type 2 diabetes
in high-risk hypertensive patients: the VALUE trial. J Hypertens
2006;24:1405-1412. RT.
Torp-Pedersen C, Metra M, Charlesworth A, Spark P, Lukas MA,
Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JG, Di Lenarda A,
Remme W, Scherhaug A. Effects of metoprolol and carvedilol on
preexisting and new onset diabetes in patients with chronic
heartfailure Data from the Carvedilol or metoprolol European
Trial (COMET). Heart 2007, in press. RT.
Kaiser T, Heise T, Nosek L, Eckers U, Sawicki PT. Influence of
nebivolol and enalapril on metabolic parameters and arterial
stiffness in hypertensive type 2 diabetic patients. J Hypertens
2006;24:1397-1403. RT.
Cushman WC, Reda DJ, Perry HM, Williams D, Abdellatif M,
Materson BJ. Regional and racial differences in response to
antihypertensive medication use in a randomized controlled trial
of men with hypertension in the United States. Department of

574.

575.
576.

577.
578.

579.

580.

581.

582.

583.

584.
585.

586.

587.

588.

589.

Veterans Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive

Agents. Arch Intern Med 2000; 160: 825-831. CT.
Van Zwieten PA. Centrally acting antihypertensive drugs. In:
Mancia G, Chalmers J, Julius S, Saruta T, Weber M editors,
Manual of Hypertension. London: Churchill Livingston; 2002. pp.
401-410. RV.
Zannad F. Aldosterone antagonist therapy in resistant hypertension. J Hypertens 2007;25:747-750. RV.
The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: the
Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart
Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2000;283:1967-1975. RT.
Nguyen G. Renin/prorenin receptors. Kidney Int 2006;69:15031506. RV.
Villamil A, Chrysant SG, Calhoun D, Schober B, Hsu H,
Matrisciano- Dimichino L, Zhang J. Renin inhibition with aliskiren provides additive antihypertensive efficacy when used in
combination with hydrochlorothiazide. J Hypertens 2007;25:217226. RT.
OBrien E, Barton J, Nussberger J, Mulcahy D, Jensen C, Dicker
P, Stanton A. Aliskiren reduces blood pressure and suppresses
plasma renin activity in combination with a thiazide diuretic, an
angiotensin-converting enzyme inhibitor, or an angiotensin receptor blocker. Hypertension 2007;49:276-284. RT.
Gradman AH, Schmieder RE, Lins RL, Nussberger J, Chiang Y,
Bedigian MP. Aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor,
provides dose-dependent antihypertensive efficacy and placebolike tolerability in hypertensive patients. Circulation 2005;111:
1012-1018. RT.
Pilz B, Shagdarsuren E, Wellner M, Fiebeler A, Dechend R,
Gratze P, Meiners S, Feldman DL, Webb RL, Garrelds IM, Jan
Danser AH, Luft FC, Muller DN. Aliskiren, a human renin inhibitor, ameliorates cardiac and renal damage in double-transgenic
rats. Hypertension 2005; 46:569-576.
Alderman MH, Madhavan S, Ooi WL, Cohen H, Sealey JE,
Laragh JH. Association of the renin-sodium profile with the risk
of myocardial infarction in patients with hypertension. N Engl J
Med 1991;324: 1098-1104. OS.
Ruilope LM, Agabiti-Rosei E, Bakris GL, Mancia G, Poulter NR,
Taddei S, UngerT, Volpe M, Waeber B, Zannad F. Angiotensin
receptor blockers: therapeutic targets and cardiovascular protection. Blood Press 2005; 14:196-209. RV.
Waeber B, Burnier M, Brunner HR. Compliance with antihypertensive therapy. Clin Exp Hypertens 1999;21:973-985. RV.
Parati G, Omboni S, Rizzoni D, Agabiti-Rosei E, Mancia G. The
smooth ness index: a new, reproducible and clinically relevant
measure of the homogeneity of the blood pressure reduction with
treatment for hypertension. J Hypertens 1998;16:1685-1691.
Ambrosioni E, Leonetti G, Pessina AC, Rappelli A, Trimarco B,
Zanchetti A. Patterns of hypertension management in Italy:
results of a pharmacoepidemiological survey on antihypertensive
therapy. Scientific Committee of the Italian Pharmacoepidemiological Survey on Antihypertensive Therapy. J Hypertens 2000;
18:1691-1699. OS.
Law MR, Wald NJ, Morris JK, Jordan RE. Value of low dose
combination treatment with blood pressure lowering drugs:
analysis of 354 randomised trials. Br Med J 2003;326:1427. MA.
Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC. Department of Veterans
Affairs single-drug therapy of hypertension study. Revised figures
and new data. Department of Veterans Affairs Cooperative Study
Group on Antihypertensive Agents. Am J Hypertens 1995;8:189192. RT.
Morgan TO, Anderson AI, MacInnis RJ. ACE inhibitors, betablockers, calcium blockers, and diuretics for the control of
systolic hypertension. Am J Hypertens 2001;14:241-247. RV.

590. Dickerson JE, Hingorani AD, Ashby MJ, Palmer CR, Brown MJ.
Optimisation of antihypertensive treatment by crossover rotation
of four major classes. Lancet 1999;353:2008-2013. OS.
591. Hoes AW, Grobbee DE, Lubsen J, Man in t Veld AJ, van der
Does E, Hofman A. Diuretics, beta-blockers, and the risk for
sudden cardiac death in hypertensive patients. Ann Intern Med
1995;123:481-487. OS.
592. Helderman JH, Elahi D, Andersen DK, Raizes GS, Tobin JD,
Shocken D, Andres R. Prevention of the glucose intolerance of
thiazide diuretics by maintenance of body potassium. Diabetes
1983;32:106-111. OS.
593. Conn JW. Hypertension, the potassium ion and impaired
carbohydrate tolerance. N Engl J Med 1965;273:1135-1143. RV.
594. Ferrari P, Marti HP, Pfister M, Frey FJ. Additive antiproteinuric
effect of combined ACE, inhibition and angiotensin II receptor
blockade. J Hypertens 2002;20:125-130. RT.
595. McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, Granger CB, Held P,
Michelson EL, Olofsson B, Yusuf S, Pfeffer MA. CHARM
Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients
with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic
function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the
CHARM-Added trial. Lancet 2003;362:767-771. RT.
596. Giannattasio C, Achilli F, Failla M, Capra A, Vincenzi A,
Valagussa F, Mancia G Radial, carotid, aortic distensibility in
congestive heart failure: effects of high-dose angiotensin-converting enzyme inhibitor or low-dose association with angiotensin
type 1 receptor blockade. JAm Coll Cardiol 2002;39:1275-1282.
OS.
597. Bangalore S, Kamalakkannan G, Panjrath G, Messerli FH. Fixeddose combination improves medication compliance: a metaanalysis. J Clin Hypertens 2006;8(Suppl A):A72 (abstract). MA.
598. Jamerson KA, Bakris GL, Wun CC, Dahlof B, Lefkowitz M,
Manfreda S, Pitt B, Velazquez EJ, Weber MA. Rationale and
design of the avoiding cardiovascular events through combination
therapy in patients living with systolic hypertension (ACCOMPLISH) trial: the first randomized controlled trial to compare the
clinical outcome effects of first-line combination therapies in
hypertension. Am J Hypertens 2004; 17:793-801. RT.
599. Gueyffier F, Bulpitt C, Boissel JP, Schron E, Ekbom T, Fagard R,
Casiglia E, Kerlikowske K, Coope J. Antihypertensive drugs in
very old people: a subgroup analysis of randomised controlled
trials. Lancet 1999;353:793-796. MA.
600. Bulpitt CJ, Beckett NS, Cooke J, Dumitrascu DL, Gil-Extremera
B, Nachev C, Nunes M, Peters R, Staessen JA, Thijs L. Hypertension in the Very Elderly Trial Working Group. Results of the
pilot study for the Hypertension in the Very Elderly Trial. J
Hypertens 2003;21:2409-2417. RT.
601. Messerli FH, Grossman E, Goldbourt U. Are beta-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly? JAMA
1998; 279:1903-1907. MA.
602. Kjeldsen SE, Dahlof B, Devereux RB, Julius S, Aurup P,
Edelman J, Beevers G, de Faire U, Fyhrquist F, Ibsen H,
Kristianson K, Lederballe-Pedersen O, Lindholm LH, Nieminen
MS, Omvik P, Oparil S, Snapinn S, Wedel H. LIFE (Losartan
Intervention for Endpoint Reduction) Study Group. Effects of
losartan on cardiovascular morbidity and mortality in patients
with isolated systolic hypertension and left ventricular hypertrophy: a Losartan Intervention for Endpoint Reduction (LIFE) substudy. JAMA 2002;288:1491-1498. CT.
603. Papademetriou V, Farsang C, Elmfeldt D, Hofman A, Lithell H,
Olofsson B, Skoog I, Trenkwalder P, Zanchetti A. Study on
Cognition, Prognosis in the Elderly study group. Stroke prevention with the angiotensin II type 1-receptor blocker candesartan in elderly patients with isolated systolic hypertension: the
Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). J Am
Coll Cardiol 2004;44:1175-1180. CT.

604. Lakatta EG. Deficient neuroendocrine regulation of the

cardiovascular system with advancing age in healthy humans.
Circulation 1993; 87:631-636. RV.
605. Fagard RH, Van den Enden M, Leeman M, Warling X. Survey on
treatment of hypertension and implementation of WHO-ISH risk
stratification in primary care in Belgium. J Hypertens 2002;
20:1297-1302. OS.
606. Somes GW, Pahor M, Shorr RI, Cushman WC, Applegate WB.
The role of diastolic blood pressure when treating isolated systolic hypertension. Arch Intern Med 1999;159:2004-2009. OS.
607. Fagard RH, Staessen JA, Thijs L, Celis H, Bulpitt CJ, de Leeuw
PWet al. On-treatment diastolic blood pressure and prognosis in
systolic Hypertension. Arch Intern Med 2007, in press. OS.
608. Mogensen CE. Long-term antihypertensive treatment inhibiting
progression of diabetic nephropathy. Br Med J 1982;285:685-688.
OS.
609. Mancia G. The association of hypertension and diabetes: prevalence, cardiovascular risk and protection by blood pressure
reduction. Acta Diabetol 2005;42(Suppl 1):S17-S25. RV.
610. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil
HA, Livingstone SJ, Thomason MJ, Mackness MI, CharltonMenys V, Fuller JH. CARDS investigators. Primary prevention of
cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the
Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre
randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:685-696.
RT.
611. Bosch J, Yusuf S, Pogue J, Sleight P, Lonn E, Rangoonwala B,
Davies R, Ostergren J, Probstfield J. HOPE Investigators. Heart
outcomes prevention evaluation. Use of ramipril in preventing
stroke: double blind randomised trial. Br Med J 2002;324:699701. RT.
612. Trenkwalder P, Elmfeldt D, Hofman A, Lithell H, Olofsson B,
Papademetriou V, Skoog I, Zanchetti A. The Study on Cognition.
Prognosis in the Elderly (SCOPE). The Study on Cognition and
Prognosis in the Elderly (SCOPE) - major cardiovascular events
and stroke in subgroups of patients. Blood Press 2005;14:31-37.
CT.
613. Bathl P, Chalmersl J, Powersl W, Beilinl L, Davisl S, Lenfantl C,
Mancial G, Neall B, Whitworthl J, Zanchettil A. International
Society of Hypertension Writing Group. International Society of
Hypertension (ISH): statement on the management of blood
pressure in acute stroke. J Hypertens 2003;21:665-672. GL.
614. Schrader J, Luders S, Kulschewski A, Berger J, Zidek W, Treib J,
Einhaupl K, Diener HC, Dominiak P. Acute Candesartan Cilexetil
Therapy in Stroke Survivors Study Group. The ACCESS Study:
evaluation of Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke
Survivors. Stroke 2003;34:1699-1703. RT.
615. COSSACS Trial Group. COSSACS (Continue or Stop postStroke Antihypertensives Collaborative Study): rationale and
design. J Hypertens 2005;23:455-458. RT.
616. Potter J, Robinson T, Ford G, James M, Jenkins D, Mistri A,
Bulpitt C, Drummond A, Jagger C, Knight J, Markus H, Beevers
G, Dewey M, Lees K, Moore A, Paul S. The CHHIPS Trial
Group. CHHIPS (Controlling Hypertension and Hypotension
Immediately Post-Stroke) Pilot Trial: rationale and design. J
Hypertens 2005;23:649-655. RT.
617. van Dijk EJ, Breteler MM, Schmidt R, Berger K, Nilsson LG,
OudkerkM, PajakA, Sans S, de Ridder M, Dufouil C, Fuhrer R,
Giampaoli S, Launer LJ, Hofman A. CASCADE ConsortiumThe
association between blood pressure, hypertension, and cerebral
white matter lesions: cardiovascular determinants of dementia
study. Hypertension 2004;44:625-630. OS.
618. Vermeer SE, Hollander M, van Dijk EJ, Hofman A, Koudstaal PJ,
Breteler MM. Rotterdam Scan Study. Silent brain infarcts and
white matter lesions increase stroke risk in the general population:
the Rotterdam Scan Study. Stroke 2003;34:1126-1129. OS.

619. Vermeer SE, Prins ND, den Heijer T, Hofman A, Koudstaal PJ,
Breteler MM. Silent brain infarcts and the risk of dementia and
cognitive decline. N Engl J Med 2003;348:1215-1222. OS.
620. Sierra C, de La Sierra A, Mercader J, Gomez-Angelats E,
Urbano-Marquez A, Coca A. Silent cerebral white matter lesions
in middle-aged essential hypertensive patients. J Hypertens 2002;
20:519-524. OS.
621. Qiu C, Winblad B, Fratiglioni L. The age-dependent relation of
blood pressure to cognitive function and dementia. Lancet Neurol
2005;4:487-499. RV.
622. Kannel WB. Risk stratification in hypertension: new insights
from the Framingham Study. Am J Hypertens 2000;13(Suppl
1):S3-S10. RV.
623. Yap YG, Duong T, Bland JM, Malik M, Torp-Pederson C, Kober
L, Connolly SJ, Gallagher MM, Camm AJ. Prognostic value of
blood pressure measured during hospitalization after acute
myocardial infarction: an insight from survival trials. J Hypertens
2007;25:307-313. OS.
624. Domanski MJ, Mitchell GF, Norman JE, Exner DV, Pitt B,
Pfeffer MA. Independent prognostic information provided by
sphygmomanometrically determined pulse pressure and mean
arterial pressure in patients with left ventricular dysfunction. J Am
Coll Cardiol 1999;33:951-958. OS.
625. Lee VC, Rhew DC, Dylan M, Badamgarav E, Braunstein GD,
Weingarten SR. Meta-analysis: angiotensin-receptor blockers in
chronic heart failure and high-risk acute myocardial infarction.
Ann Intern Med 2004; 141:693-704. MA.
626. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P,
McMurray JJ, Michelson EL, Olofsson B, Ostergren J. CHARM
Investigators Committees. Effects of candesartan in patients with
chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection
fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003;362:777-781.
627. Kannel WB, Wolf PA, Benjamin EJ, Levy D. Prevalence,
incidence, prognosis, and predisposing conditions for atrial fibrillation: population-based estimates. Am J Cardiol 1998;82: 2N9N. OS.
628. Hankey GJ. Preventable stroke and stroke prevention. J Thromb
Haemost 2005;3:1638-1645. RV.
629. Lip GY, Frison L, Grind M. Effect of hypertension on anticoagulated patients with atrial fibrillation. Eur Heart J 2007;28:752759. OS.
630. Healey JS, Baranchuk A, Crystal E, Morillo CA, Garfinkle M,
Yusuf S, Connolly SJ. Prevention of atrial fibrillation with
angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin
receptor blockers: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2005;45:
1832-1839. MA.
631. Perera GA. Hypertensive vascular disease: description and natural
history. J Chronic Dis 1955;1:33-42.
632. Redon J, Rovira E, MirallesA, Julve R, Pascual JM. Factors
related to the occurrence of microalbuminuria during antihypertensive treatment in essential hypertension. Hypertension 2002;
39: 794-798. OS.
633. Lawes CMM, Vander Hoorn S, Law MR, Elliott P, MacMahon S,
Rodgers A. Blood pressure and the global burden of disease 2000.
Part I: Estimates of blood pressure levels. J Hypertens 2006;
24:413-422. OS.
634. Franklin SS, Gustin W 4th, Wong ND, Larson MG, Weber MA,
Kannel WB, Levy D. Hemodynamic patterns of age-related
changes in blood pressure. The Framingham Heart Study. Circulation 1997;96:308-315. OS.
635. Wilson PW, Castelli WP, Kannel WB. Coronary risk prediction in
adults (the Framingham Heart Study). Am J Cardiol 1987;59:
91G-94G. RV.
636. Zanchetti A, Julius S, Kjeldsen S, McInnes GT, Hua T, Weber M,
Laragh JH, Plat F, Battegay E, Calvo-Vargas C, Cieslinski A,
Degaute JP, Holwerda NJ, Kobalava J, Pedersen OL, Rudyatmoko FP, Siamopoulos KC, Storset O. Outcomes in subgroups of
hypertensive patients treated with regimens based on valsartan

637.

638.

639.

640.
641.

642.

643.

644.

645.

646.

647.

648.

649.

650.

651.

652.

653.

654.

655.

656.

and amlodipine: An analysis of findings from the VALUE trial. J

Hypertens 2006;24:2163-2168. CT.
Dong W, Colhoun HM, Poulter NR. Blood pressure in women
using oral contraceptives results from the Health Survey for
England 1994. J Hypertens 1997;15:1063-1068. OS.
Chasan-Taber L, Willett WC, Manson JAE, Spiegelman D,
Hunter DJ, Curhan G, Colditz GA, Stampfer MJ. Prospective
study of oral contraceptives and hypertension among women in
the United States. Circulation 1996; 94:483-489. OS.
Lip GY, Beevers M, Beevers DG. Malignant hypertension in
young women is related to previous hypertension in pregnancy,
not oral contraception. Quart J Med 1997;90:571-575. OS.
Woods JW. Oral contraceptives and hypertension. Hypertension
1998;11:II11-II15. RV.
Kawano H, Motoyama T, Kugiyama K, Hirashima O, Ohgushi M,
Fujii H, Ogawa H, Yasue H. Gender difference in improvement
of endothelium-dependent vasodilation after estrogen supplementation. J Am Coll Cardiol 1997;30:914-919. OS.
Skinner SL, Lumbers ER, Symonds EM. Alteration by oral
contraceptives of normal menstrual changes in plasma renin
activity, concentration and substrate. Clin Sci 1969; 36:67-76. OS.
Giannattasio C, Failla M, Grappiolo A, Stella ML, Del Bo A,
Colombo M, Mancia G. Fluctuations of radial artery distensibility
throughout the menstrual cycle. Arterioscler Thromb Vasc Biol
1999;19:1925-1929.
Ribstein J, Halimi J-M, Guilhem du Cailar, Mimran A. Renal
character istics and effect of angiotensin suppression in oral contraceptive users. Hypertension 1999;33:90-95.
Inman WHW, Vessey MP. Investigation of deaths from pulmonary, coronary, and cerebral thrombosis and embolism in women
of childbearing age. BMJ 1968;2:193-199. OS.
Vessey MP, Doll R. Investigation of the relation between use of
oral contraceptives and thromboembolic disease. BMJ 1968;
2:199-205. OS.
Masi AT, Dudgate M. Cerebrovascular disease associated with
the use of oral contraceptives: a review of the English-language
literature. Ann InternMed 1970;72:111-121. RV.
Han W-S, Ray J, Wai EK, Ginsburg S, Hannah ME, Corey PN,
Ginsberg JS. Risk of stroke in women exposed to low-dose oral
contraceptives. A critical evaluation of the evidence. Arch Intern
Med 2004; 164:741-747. MA.
Curtis KM, Mohllajee AP, Martins SL, Peterson HB. Combined
oral contra ceptive use among women with hypertension: a systematic review. Contraception 2006;73:179-188. MA.
Gomes MP, Deitcher SR. Risk of venous thromboembolic disease
associated with hormonal contraceptives and hormone replacement therapy. Arch Intern Med 2004; 164:1965-1976. OS.
Hussain SF. Progestogen-only pills and high blood pressure: is
there an association? A literature review. Contraception
2004;69:89-97. RV.
Zanchetti A, Facchetti R, Cesana GC, Modena GM, Pirrelli A,
Sega R. Menopause-related blood pressure increase and its relationship to age and body mass index: the SIMONA epidemiological study. J Hypertens 2005;23:2269-2276. OS.
Shelley JM, Green A, Smith AM, Dudley E, Dennerstein L,
Hopper J, Burger H. Relationship of sex hormones to lipids and
blood pressure in mid-aged women. Ann Epidemiol 1998;8:39-45.
OS.
Grobbee DE, Van Hemert AM, Vanderbroucke JP, Hofman A,
Valkenburg HA. Importance of body weight in determining risk
and level of blood pressure in postmenopausal women. J Hypertens 1988;6 (Suppl):S614-S616. OS.
Staessen JA, Ginocchio G, Thijs L, Fagard R. Conventional and
ambulatory blood pressure and menopause in a prospective
population study. J Hum Hypertens 1997; 11:507-514. OS.
Casiglia E, dEste D, Ginocchio G, Colangeli G, Onesto C,
Tramontin P, Ambrosio GB, Pessina AC. Lack of influence of
menopause on blood pressure and cardiovascular risk profile: a 16

657.

658.

659.

660.

661.

662.

663.

664.

665.

666.

667.

668.

669.

670.

671.

year longitudinal study concerning a cohort of 568 women. J

Hypertens 1996;14:729-736. OS.
Lindqvist O, Bengtsson C. Serum lipids arterial blood pressure
body weight in relation to the menopause: results from a
population study of women in Goteborg Sweden. Scand J Clin
Invest 1980;40:629-636. OS.
Torng PL, Su TC, Sung FG, Chien KL, Huang SC, Chon SN, Lee
YT. Effects of menopause on intraindividual changes in serum
lipids, blood pressure and body weight: the Chin-Shan community cardiovascular cohort study. Atherosclerosis 2002; 161:409415. OS.
The Writing Group for the PEPI Trial. Effects of estrogen or
estrogen/ progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin
Interventions (PEPI) Trial. JAMA 1995;273:199-208. RT.
Grodstein F, Manson JE, Sampfer MJ. Postmenopausal hormone
use and secondary prevention of coronary events in the nurses
health study, a prospective, observational study. Ann Intern Med
2001;135:1 8. OS.
Falkenborn M, Persson I, Terent A, Adami HO, Lithell H,
Bergstrom R. Hormone replacement therapy and the risk of
stroke, follow-up of a population-based cohort in Sweden. Arch
Intern Med 1993;153:1201-1209. OS.
Finucane FF, Madans JH, Bush TL, Wolf PH, Kleinman JC.
Decreased risk of stroke among postmenopausal hormone users,
results from a national cohort. Arch Intern Med 1993;153:73-79.
OS.
Scuteri A, Bos AJG, Brant LJ, Talbot L, Lakatta EG, Fleg JL.
Hormone replacement therapy and longitudinal changes in blood
pressure in postmenopausal women. Ann Intern Med 2001; 135:
229-238. OS.
Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B,
Vittinghoff E. Randomized trial of estrogen plus progestin for
secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal
women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study
(HERS) research group. JAMA 1998;280:605-613. RT.
Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kopperberg C, Stefanick ML, Jackson RD, Beresford SA, Howard BV,
Johnson KC, Kotchen JM, Ockene J. Writing Group of Womens
Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus
progestin in healthy postmenopausal women: principal results
from the Womens Health Initiative randomized controlled trial.
JAMA 2002;288:321-333. RT.
Farquhar CM, Marjoribanks J, Lethaby A, Lamberts Q, Suckling
JA. the Cochrane HT Study Group. Long term hormone therapy
for perimeno-pausal and postmenopausal women. Cochrane database of Systematic Reviews 2005. Issue 3. Art No CD004143.
DOI 10.1002/1465868. CD004143.pub2. MA.
Stramba-Badiale M, Fox KM, Priori SG, Collins P, Daly C,
Graham I, Jonsson B, Schenck-Gustafsson K, Tendera M. Cardiovascular disease in women: a statement from the policy conference of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006;27:
994-1005. GL.
Consensus Report: National High Blood Pressure Education
Program Working Group Report on High Blood Pressure in
Pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1990;163:1689-1712. GL.
Levine RJ, Ewell MG, Hauth JC, Curet LB, Catalano PM, Morris
CD, Choudhary G, Sibai BM. Should the definition of preeclampsia include a rise in diastolic blood pressure of >15 mm Hg to a
level .90 mmHg in association with proteinuria? Am J Obstet
Gynecol 2000; 183:787-792. GL.
Staessen JA, Asmar R, De Buyzere M, Imai Y, Parati G, Shimada
K, Stergiou G, Redon J, Verdecchia P. Participants of the 2001
Consensus Conference on Ambulatory Blood Pressure Monitoring. Task Force II: blood pressure measurement and cardiovascular outcome. Blood Press Monit 2001; 6:355-370. GL.
Churchill D, Perry IJ, Beevers DG. Ambulatory blood pressure in
pregnancy and fetal growth. Lancet 1997;349:7-10. OS.

672. Penny JA, Halligan AW, Shennan AH, Lambert PC, Jones DR, de
Swiet M, Taylor DJ. Automated, ambulatory, or conventional
blood pressure measurement in pregnancy: which is the better
predictor of severe hypertension? Am J Obstet Gynecol 1998;
178:521-526. OS.
673. Perry IJ, Stewart BA, Brockwell J, Khan M, Davies P, Beevers
DG, Luesley DM. Recording diastolic blood pressure in pregnancy. Br Med J 1990;301:1198.
674. Shennan A, Gupta M, Halligan A, Taylor DJ, de Swiet M. Lack
of reproducibility in pregnancy of Korotkoff phase IV as measured by mercury sphygmomanometry. Lancet 1996; 347:139-142.
OS.
675. Higgins JR, de Swiet M. Blood pressure measurement and
classification in pregnancy. Lancet 2001 ;357:131-135.
676. Task Force Members, Oakley C, Child A, Lung B, Persbitero P,
Tornos, Klein W, Garcia MAA, Blomstrom-Lundqvist C, de
Backer G, Dargie H, Deckers J, Flather M, Hradec J, Mazzotta G,
Oto A, Parkhomenko A, Silber S, Torbicki A, Trappe H-J, Dean
V, Pourmeyrol-Jumeau D. Expert consensus document on
management of cardiovascular diseases during pregnancy. Eur
Heart J 2003;24:761-781. GL.
677. Moutquin J-M, Garner PR, Burrows RF, Rey E, Helewa ME,
Lange IR, Rabkin SW. Report of the Canadian Hypertension
Society Consensus Conference: 2. Nonpharmacologic management and prevention of hypertensive disorders in pregnancy. Can
Med Assoc J 1997;157:907-919. GL.
678. Atallah AN, Hofmeyr GJ, Duley L. Calcium supplementation
during pregnancy for preventing hypertensive disorders and
related problems (Cochrane Review). In: The Cochrane Library,
Issue 1. Oxford: Update Software, 2000. MA.
679. Olsen S, Secher NJ, Tabor A, Weber T, Walker JJ, Gluud C.
Randomised clinical trials offish oil supplementation in high risk
pregnancies. Br J Obstet Gynaecol 2000;107:382-395. RT.
680. Knight M, Duley L, Henderson-Smart DJ, King JF. Antiplatelet
agents and pre-eclampsia (Cochrane Review). In: The Cochrane
Library, Issue 1. Oxford, Update Software, 2000. MA.
681. Gilbert JS, Cox LA, Mitchell G, Nijland MJ. Nutrient-restricted
fetus and the cardio-renal connection in hypertensive offspring.
Expert RevCardiovasc Ther 2006;4:227-237. RV.
682. Sibai BM, Mabie WC, Shamsa F, Vilnar MA, Anderson GD. A
comparison of no medication versus methyldopa or labetalol in
chronic hypertension during pregnancy. Am J Obstet Gynecol
1990;162:960-967. RT.
683. Gruppo di Studio Ipertensione in Gravidanza. Nifedipine versus
expectant management in mild to moderate hypertension in pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1998;105:718-722. RT.
684. De Swiet M. Maternal blood pressure and birthweight. Lancet
2000; 355:81-82. RV.
685. von Dadelszen P, Ornstein MP, Bull SB, Logan AG, Koren G,
Magee LA. Fall in mean arterial pressure and fetal growth
restriction in pregnancy hypertension: a meta-analysis. Lancet
2000;355:87-92. MA.
686. Magee LA, Ornstein MP, von Dadelszen P. Management of
hypertension in pregnancy. Br Med J 1999;318:1332-1336. GL.
687. Coppage KH, Sibai BM. Treatment of hypertensive complications
in pregnancy. Current Pharm Design 2005; 11:749-757. RV.
688. Lydakis C, Lip GY, Beevers M, Beevers DG. Atenolol and fetal
growth in pregnancies complicated by hypertension. Am J Hypertension 1999; 12:541-547. OS.
689. The Magpie Trial Collaborative Group. Do women with preeclampsia, and their babies, benefit from magnesium sulphate?
The Magpie Trial: a randomised placebo-controlled trial. Lancet
2002;359:1877-1890. RT.
690. Paradisi G, Biaggi A, Savone R, Ianniello F, Tomei C, Caforio L,
Caruso A. Cardiovascular risk factors in healthy women with
previous gestational hypertension. J Clin Endocrinol Metab
2006;91:1233 1238. OS.

691. Wilson BJ, Watson MS, Prescott GJ, Sunderland S, Campbell

DM, Hannaford P, Smith WC. Hypertensive diseases of pregnancy and risk of hypertension and stroke in later life: results from
cohort study. Br Med J 2003;326:845-851. OS.
692. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, Niskanen LK, Kumpusalo
E, Tuomilehto J, Salonen JT. The metabolic syndrome and total
and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA
2002; 288:2709-2716. OS.
693. Girman CJ, Rhodes T, Mercuri M, Pyorala K, Kjekshus J,
Pedersen TR, Beere PA, Gotto AM, Clearfield M. 4S Group the
AFCAPS/TexCAPS Research Group. The metabolic syndrome
and risk of major coronary events in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) and the Air Force/Texas Coronary
Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/ TexCAPS). Am J
Cardiol 2004;93:136-141. OS.
694. Dekker JM, Girman C, Rhodes T, Nijpels G, Stehouwer CD,
Bouter LM, Heine RJ. Metabolic syndrome and 10-year cardiovascular disease risk in the Hoorn Study. Circulation 2005;
112:666-673. OS.
695. Resnick HE, Jones K, Ruotolo G, Jain AK, Henderson J, Lu W,
Howard BV. Insulin resistance, the metabolic syndrome, and risk
of incident cardiovascular disease in nondiabetic American Indians: the Strong Heart Study. Diabetes Care 2003;26:861-867. OS.
696. Schmidt MI, Duncan BB, Bang H, Pankow JS, Ballantyne CM,
Golden SH, Folsom AR, Chambless LE. Identifying individuals
at high risk for diabetes: The Atherosclerosis Risk in Communities study. Diabetes Care 2005; 28:2013-2018. OS.
697. Mule G, Nardi E, Cottone S, Cusimano P, Volpe V, Piazza G,
Mongiovi R, Mezzatesta G, Andronico G, Cerasola G. Influence
of metabolic syndrome on hypertension-related target organ
damage. J Intern Med 2005;257:503-513. OS.
698. Leoncini G, Ratto E, Viazzi F, Vaccaro V, Parodi D, Parodi A,
Falqui V, Tomolillo C, Deferrari G, Pontremoli R. Metabolic syndrome is associated with early signs of organ damage in nondiabetic, hypertensive patients. J Intern Med 2005; 257:454-460.
OS.
699. Cuspidi C, Meani S, Fusi V, Severgnini B, Valerio C, Catini E,
Leonetti G, Magrini F, Zanchetti A. Metabolic syndrome and
target organ damage in untreated essential hypertensives. J
Hypertens 2004;22: 1991-1998. OS.
700. Schillaci G, Pirro M, Vaudo G, Mannarino MR, Savarese G,
Pucci G, Franklin SS, Mannarino E. Metabolic syndrome is
associated with aortic stiffness in untreated essential hypertension. Hypertension 2005;45:1978-1982. OS.
701. de Simone G, Palmieri V, Bella JN, Celentano A, Hong Y, Oberman A, Kitzman DW, Hopkins PN, Arnett DK, Devereux RB.
Association of left ventricular hypertrophy with metabolic risk
factors: the HyperGEN study. J Hypertens 2002;20:323-331. OS.
702. Schillaci G, Pirro M, Pucci G, Mannarino MR, Gemelli F, Siepi
D, Vaudo G, Mannarino E. Different impact of the metabolic
syndrome on left ventricular structure and function in hypertensive men and women. Hypertension 2006;47:881 -886. OS.
703. Cuspidi C, Meani S, Fusi V, Valerio C, Catini E, Sala C, Sampieri
L, Magrini F, Zanchetti A. Prevalence and correlates of left atrial
enlargement in essential hypertension: role of ventricular geometry and the metabolic syndrome: the Evaluation of Target
Organ Damage in Hypertension study. J Hypertens 2005;23:875882. OS.
704. Kawamoto R, Tomita H, Oka Y, Kodama A, Kamitani A. Metabolic syndrome amplifies the LDL-cholesterol associated increases in carotid atherosclerosis. Intern Med 2005;44:1232-1238.
OS.
705. Cuspidi C, Meani S, Valerio C, Fusi V, Catini E, Sala C, Zanchetti A. Ambulatory blood pressure, target organ damage and left
atrial size in never-treated essential hypertensive individuals. J
Hypertens 2005;23:1589-1595. OS.
706. Pepys MB, Hirschfield GM. C-reactive protein: a critical update.
J Clin Invest 2003;111:1805-1812. RV.

707. Nesto R. C-reactive protein its role in inflammation Type 2 diabetes cardiovascular disease the effects of insulin-sensitizing treatment with thiazolidinediones. Diabet Med 2004;21:810-817. RV.
708. Mancia G, Bousquet P, Elghozi JL, Esler M, Grassi G, Julius S,
Reid J, Van Zwieten PA. The sympathetic nervous system and the
metabolic syndrome. J Hypertens 2007; in press. RV.
709. Clinical guidelines on the identification evaluation treatment of
over weight obesity in adults-the evidence report. National Institutes of Health. Obes Res 1998;2(Suppl 6):51S-209S. GL.
710. Krauss RM, Eckel RH, Howard B, Appel LJ, Daniels SR,
Deckelbaum RJ, Erdman JW Jr, Kris-Etherton P, Goldberg IJ,
Kotchen TA, Lichtenstein AH, Mitch WE, Mullis R, Robinson K,
Wylie-Rosett J, St Jeor S, Suttie J, Tribble DL, Bazzarre. TL
AHA Dietary Guidelines: revision 2000: A statement for healthcare professionals from the Nutrition Committee of the American
Heart Association. Circulation 2000;102:2284-2299. GL.
711. Thompson PD, Buchner D, Pina IL, Balady GJ, Williams MA,
Marcus BH, Berra K, Blair SN, Costa F, Franklin B, Fletcher GF,
Gordon NF, Pate RR, Rodriguez BL, Yancey AK, Wenger NK.
American Heart Association Council on Clinical Cardiology
Subcommittee on Exercise Rehabilitation Prevention; American
Heart Association Council on Nutrition Physical Activity Metabolism Subcommittee on Physical Activity. Exercise and physical
activity in the prevention and treatment of atherosclerotic cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Council on Clinical Cardiology (Subcommittee on Nutrition, Physical Activity and Metabolism (Subcommittee on Physical Activity). Circulation 2003;107:3109-3116. GL.
712. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin
JM, Walker EA, Nathan DM. Diabetes Prevention Program
Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes
with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:
393-403. RT.
713. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, Hamalainen
H, Ilanne-Parikka P, Keinanen-Kiukaanniemi S, Laakso M,
Louheranta A, Rastas M, Salminen V, Uusitupa M. Finnish
Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes
mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired
glucose tolerance. N Engl J Med 2001; 344:1343-1350. RT.
714. Orchard TJ, Temprosa M, Goldberg R, Haffner S, Ratner R,
Marcovina S, Fowler S. Diabetes Prevention Program Research
Group. The effect of metformin and intensive lifestyle intervention on the metabolic syndrome: the Diabetes Prevention Program
randomized trial. Ann Intern Med 2005;142:611-619. RT.
715. Pischon T, Sharma AM. Use of beta-blockers in obesity hypertension: potential role of weight gain. Obes Rev 2001;2:275-280.
RV.
716. Jacob S, Rett K, Henriksen EJ. Antihypertensive therapy and
insulin sensitivity: do we have to redefine the role of betablocking agents? Am J Hypertens 1998;11:1258-1265. RV.
717. Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JG, Di Lenarda A,
Hanrath P, Komajda M, Lubsen J, Lutiger B, Metra M, Remme
WJ, Torp-Pedersen C, Scherhag A, Skene A. Carvedilol Or Metoprolol European Trial Investigators. Comparison of carvedilol and
metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart
failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial
(COMET): randomised controlled trial. Lancet 2003;362:7-13.
RT.
718. Abuissa H, Jones PG, Marso SP, OKeefe JH Jr. Angiotensinconverting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers for
prevention of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized
clinical trials. J Am Coll Cardiol 2005;46:821-826. MA.
719. Rocchini AP. Obesity hypertension salt sensitivity insulin
resistance. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2000;10:287-294. RV.
720. Bakris G, Molitch M, Hewkin A, Kipnes M, Sarafidis P, Fakouhi
K, Bacher P, Sowers J. STAR Investigators. Differences in
glucose tolerance between fixed-dose antihypertensive drug

721.

722.

723.

724.

725.

726.

727.

728.

729.

730.

731.

732.

733.

734.
735.

combinations in people with metabolic syndrome. Diabetes Care

2006;29:2592-2597.
Zillich AJ, Garg J, Basu S, Bakris GL, Carter BL. Thiazide
diuretics potassium the development of diabetes: a quantitative
review. Hypertension 2006;48:219-224. MA.
Van de Laar FA, Lucassen PL, Akkermans RP, Van de Lisdonk
EH, De Grauw WJ. Alpha-glucosidase inhibitors for people with
impaired glucose tolerance or impaired fasting blood glucose.
Cochrane Database SystRev 2006;4:CD005061. RV.
Kurtz TW, Pravenec M. Antidiabetic mechanisms of angiotensinconverting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor
antagonists: beyond the renin-angiotensin system. J Hypertens
2004;22:2253-2261. RV.
Schupp M, Janke J, Clasen R, Unger T, Kintscher U. Angiotensin
type 1 receptor blockers induce peroxisome proliferator-activated
receptor-gamma activity. Circulation 2004;109:2054-2057.
DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril rosiglitazone Medication) Trial Investigators; Gerstein HC, Yusuf S,
Bosch J, Pogue J, Sheridan P, Dinccag N, Hanefeld M, Hoogwerf
B, Laakso M, Mohan V, Shaw J, Zinman B, Holman RR. Effect
of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with
impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006; 368:1096-1105. RT.
Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, MassiBenedetti M, Moules IK, Skene AM, Tan MH, Lefebvre PJ,
Murray GD, Standl E, Wilcox RG, Wilhelmsen L, Betteridge J,
Birkeland K, Golay A, Heine RJ, Koranyi L, Laakso M, Mokan
M, Norkus A, Pirags V, Podar T, Scheen A, Scherbaum W,
Schernthaner G, Schmitz O, Skrha J, Smith U, Taton J.
PROactive investigators. Secondary prevention of macrovascular
events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study
(PROspective pioglit Azone Clinical Trial In macroVascular
Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:12791289. RT.
Sarafidis PA, Nilsson PM. The effects of thiazolidinediones on
blood pressure levels - a systematic review. Blood Press 2006;
15:135-150. RV.
Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ, Ziegler O, Rossner S.
RIO-Europe Study Group. Effects of the cannabinoid-1 receptor
blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk
factors in overweight patients: 1-year experience from the RIOEurope study. Lancet 2005;365:1389-1397. RT.
Despres JP, Golay A, Sjostrom L. Rimonabant in Obesity-Lipids
Study Group. Effects of rimonabant on metabolic risk factors in
overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med 2005;353:
2121-2134. RT.
Pi-Sunyer FX, Aronne LJ, Heshmati M, Devin J, Rosenstock J.
RIO-North America Study Group. Effect of rimonabant, a
cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic
risk factors in overweight or obese patients: RIO-North America:
a randomized controlled trial. JAMA 2006;295:761-775. RT.
Scheen AJ, Finer N, Hollander P, Jensen MD, Van Gaal LF, RIODiabetes Study Group. Efficacy and tolerability of rimonabant in
overweight or obese patients with type 2 diabetes. Lancet
2006;368:1160-1172. RT.
ClinicalTrials.gov.CRESCENDO: comprehensive rimonabant
evaluation study of cardiovascular endopoints outcomes.
December 2005: http//clinicaltrials.gov/. RT.
Deedwania P, Barter P, Carmena R, Fruchart JC, Grundy SM,
Haffner S, Kastelein JJ, LaRosa JC, Schachner H, Shepherd J,
Waters DD. Reduction of low-density lipoprotein cholesterol in
patients with coronary heart disease and metabolic syndrome:
analysis of the Treating to New Targets study. Lancet 2006;368:
919-928. RT.
Wing RR, Phelan S. Long-term weight loss maintenance. Am J
Clin Nutr 2005;82 (1 Suppl):222S-225S. RV.
Cuspidi C, Macca G, Sampieri L, Michev I, Salerno M, Fusi V,
Severgnini B, Meani S, Magrini F, Zanchetti A. High prevalence

736.

737.

738.

739.

740.

741.

742.

743.

744.

745.

746.

747.

748.

749.

750.

751.

752.

753.
754.

of cardiac and extra-cardiac target organ damage in refractory

hypertension. J Hypertens 2001; 19:2063-2070. OS.
Logan AG, Perlikowski SM, Mente A, Tisler A, Tkacova R,
Niroumand M, Leung RS, Bradley TD. High prevalence of
unrecognized sleep apnoea in drug-resistant hypertension. J
Hypertens 2001; 19:2271-2277. OS.
Parati G, Ongaro G, Bonsignore MR, Glavina F, Di Rienzo M,
Mancia G. Sleep apnoea and hypertension. Curr Opin Nephrol
Hypertens 2002; 11:201 214. RV.
Narkiewicz K, Wolf J, Lopez-Jimenez F, Somers VK. Obstructive
sleep apnea and hypertension. Curr Cardiol Rep 2005;7:435-440.
RV.
Baguet JP, Narkiewicz K, Mallion JM. Update on hypertension
management: obstructive sleep apnea and hypertension. J
Hypertens 2006; 24:205-208. RV.
Calhoun DA. Low-dose aldosterone blockade as a new treatment
paradigm for controlling resistant hypertension. J Clin Hypertens
2007; 9(Suppl 1):19-24. RV.
Saha C, Eckert GJ, Ambrosius WT, Chun TY, Wagner MA, Zhao
Q, Pratt JH. Improvement in blood pressure with inhibition of the
epithelial sodium channel in blacks with hypertension. Hypertension 2005;46:481-487. RT.
Lane DA, Shah S, Beevers DG. Low-dose spironolactone in
management of resistant hypertension: a surveillance study. J
Hypertens 2007;25:891-894. OS.
Eide IK, Torjesen PA, Drolsum A, Babovic A, Lilledahl NP.
Low-renin status in therapy-resistant hypertension: a clue to
efficient treatment. J Hypertens 2004; 22:2217-2226. OS.
de Leeuw PW, Kroon AA, Scheffers I, Tordoir J, Schmidli,
Mohaupt M, Allemann Y, Jordan J, Engeli S, Liebeskind U, Luft
FC, Eckert S, Hansky B, Kieval R, Cody R, Rossing M, Irwin E,
Peters T. Baroreflex hypertension therapy with a cronically
implanted system: preliminary efficacy and safety results from the
rheos debut-ht study in patients with resistant hypertension. J
Hypertens 2006; 24(Suppl 4):S300. (abstract).
Isles CG. Malignant hypertension and hypertensive encephalophaty. In: Swales JD editor. Textbook of Hypertension. London:
Blackwell Scientific Publications; 1994. pp.1233-1248. RV.
Davis BA, Crook JE, Vestal RE, Oates JA. Prevalence of
renovascular hypertension in patients with grade III or IV
hypertensive retinopathy.N Engl JMed 1979;301:1273-1276. OS.
Lip GY, Beevers M, Beevers G. The failure of malignant hypertension to decline: a survey of 24 years experience in a multiracial population in England. J Hypertens 1994;12:1297-1305.
OS.
Giese J. Acute hypertensive vascular disease, 2: Studies on vascular reaction patterns and permeability changes by means of vital
microscopy and colloidal tracer technique. Acta Pathol Microbiol
Scand 1964;62:497-515. OS.
Kincaid-Smith P, McMichael J, Murphy EA. The clinical cause
and pathology of hypertension with papilloedema. Quart J Med
1958; 27:117-154. OS.
Isles CG, Liu KG, Boulton-Jones M, Cameron H, Lever AF,
Murray G, Robertson JWK. Factors influencing mortality in malignant hypertension. J Hypertens 1985;3(Suppl 3):405-407. OS.
Lip GY, Beevers M, Beevers DG. Complications and survival of
315 patients with malignant-phase hypertension. J Hypertens
1995; 13: 915-924. OS.
Gotto AM Jr. Review of primary and secondary prevention trials
with lovastatin, pravastatin, and simvastatin. Am J Cardiol 2005;
96:34F-38F. RV.
Clearfield M. Statins and the primary prevention of cardiovascular events. Curr Atheroscler Rep 2006;8:390-396. RV.
Thavendiranathan P, Bagai A, Brookhart MA, Choudhry NK. Primary prevention of cardiovascular diseases with statin therapy: a
meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med
2006; 166:2307-2313. MA.

755. Gorelick PB, Schneck M, Berglund LF, Feinberg W, Goldstone J.

Status of lipids as a risk factor for stroke. Neuroepidemiology
1997;16:107-115. RV.
756. Heart Protection Study Group. MRC/BHF Heart Protection Study
of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk
individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet
2002;360:7-22. RT.
757. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM,
Cobbe SM, Ford I, Gaw A, Hyland M, Jukema JW, Kamper AM,
Macfarlane PW, Meinders AE, Norrie J, Packard CJ, Perry IJ,
Stott DJ, Sweeney BJ, Twomey C, Westendorp RG. PROSPER
study group. PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at
Risk. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease
(PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:
1623-1630. RT.
758. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd, Goldstein LB,
Hennerici M, Rudolph AE, Sillesen H, Simunovic L, Szarek M,
Welch KM, Zivin JA. Stroke Prevention by Aggressive Reduction
in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med
2006;355:549-559. RT.
759. The ALLHAT Officers, Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin
vs usual care. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA 2002;
288:2998-3007. RT.
760. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield
M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen
J, Nieminen M, OBrien E, Ostergren J. ASCOT investigators.
The prevention of coronary events and stroke with atorvastatin in
hypertensive subjects with average or below average cholesterol
levels. The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: Lipid
Lowering Arm (ASCOT:LLA). Lancet 2003;361:1149-1158. RT.
761. Borghi C, Dormi A, Veronesi M, Immordino V, Ambrosioni E.
Use of lipid-lowering drugs and blood pressure control in patients
with arterial hypertension. J Clin Hypertens 2002;4:277-285. RV.
762. Kosoglou T, Statkevich P, Johnson-Levonas AO, Paolini JF,
Bergman AJ, Alton KB. Ezetimibe: a review of its metabolism
pharmacokinetics drug interactions. Clin Pharmacokinet 2005;44:
467-494. RV.
763. Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative metaanalysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention
of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients.
BMJ 2002; 324:71-86. MA.
764. Zanchetti A, Hansson L, Dahlof B, Julius S, Menard J, Warnold I,
Wedel H. Benefit and harm of low-dose aspirin in well-treated
hypertensives at different baseline cardiovascular risk. J Hypertens 2002;20: 2301-2307. CT.
765. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, Csiba L,
Kaste M, Leys D, Matias-Guiu J, Rupprecht HJ. Aspirin and
clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients
(MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial.
Lancet 2004;364:331-337. RT.
766. Ridker PM, Cook NR, Lee IM, Gordon D, Gaziano JM, Manson
JE, Hennekens CH, Buring JE. A randomized trial of low-dose
aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in
women. N Engl J Med 2005;352:1293-1304. RT.
767. Hayden M, Pignone M, Phillips C, Mulrow C. Aspirin for the
primary prevention of cardiovascular events: a summary of the
evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern
Med 2002; 136:161-172. MA.
768. Wald NJ, Law MR. A strategy to reduce cardiovascular disease
by more than 80%. BMJ 2003;326:1419. RV.
769. Sanmuganathan PS, Ghahramani P, Jackson PR, Wallis EJ,
Ramsay LE. Aspirin for primary prevention of coronary heart
disease: safety and absolute benefit related to coronary risk deri-

770.

771.

772.

773.

774.

775.

776.

777.

778.

779.

780.

781.
782.

783.

784.

785.
786.

ved from meta-analysis of randomised trials. Heart 2001;85: 265271. MA.

Zanchetti A, Hansson L, Leonetti G, Rahn KH, Ruilope L,
Warnold I, Wedel H. Low-dose aspirin does not interfere with the
blood pressure-lowering effects of antihypertensive therapy. J
Hypertens 2002; 20:1015-1022. RT.
Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M.
Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2
diabetes and in non-diabetic subjects with and without prior
myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:229-234. OS.
Stamler J, VaccaroO, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes other
risk-factors 12-yr cardiovascular mortality for men screened in
the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care
1993;16:434-444. OS.
Knowler WC, Sartor G, Melander A, Schersten B. Glucose
tolerance and mortality, including a substudy of tolbutamide
treatment. Diabetologia 1997;40:680-686. OS.
Gress TW, Nieto FJ, Shahar E, Wofford MR, Brancati FL. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2
diabetes mellitus. Atherosclerosis Risk in Communities Study. N
Engl J Med 2000; 342:905-912. OS.
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood
glucose control with sulphonylureas or insulin compared with
conventional treatment and risk of complications in patients with
type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-853. RT.
Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, KarasikA, Laakso
M. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and
hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the
STOP- NIDDM trial. JAMA 2003; 290:486-494. RT.
Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen
O. Multi-factorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003;348:383-393. RT.
The Diabetes Control, Complications Trial Research Group. The
effect of intensive treatment of diabetes on the development and
progression of long-term complications in insulin-dependent
diabetes mellitus. N Engl JMed 1993;329:977-986. RT.
Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, Genuth SM, Lachin JM,
Orchard TJ, Raskin P, Zinman B. Diabetes Control Complications
Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions Complications
(DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes.
N Engl J Med 2005; 353:2643-2653. CT.
Balkau B, Shipley M, Jarrett RJ, Pyorala K, Pyorala M, Forhan A,
Eschwege E. High blood glucose concentration is a risk factor for
mortality in middle-aged nondiabetic men. 20-year follow-up in
the White hall Study, the Paris Prospective Study, and the
Helsinki Policemen Study. Diabetes Care 1998; 21:360-367. OS.
European Diabetes Policy Group 1999. A desktop guide to type 2
diabetes mellitus. Diabetes Med 1999;16:716-730. GL.
ADVANCE trial study group Rationale, design of the
ADVANCE study: a randomised trial of blood pressure lowering,
intensive glucose control in high-risk individuals with type 2 diabetes mellitus. Action in Diabetes and Vascular Disease: PreterAx
and DiamicroN Modified-Release Controlled Evaluation. J
Hypertens 2001; 19(Suppl):S21-S28. RT.
Campos C, Segura J, Rodicio JL. Investigations in secondary
hypertension: renal disease. In: Zanchetti A, Hansson L, Rodicio
JL. editors, Hypertension. London: McGraw Hill International;
2001. pp. 119-126.RV.
Keane WF, Eknoyan G. Proteinuria albuminuria risk assessment
detection elimination (PARADE): a position paper of the National
Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 1999;33:1004-1010. GL.
Koler H, Wandel E, Brunck B. Acanthocyturia - a characteristic
marker for glomerular bleeding. Kidney Int 1991;40:115-120. OS.
Elliott WJ. Secondary hypertension: renovascular hypertension.
In: Blackh & Elliott WG (eds). Hypertension: a Companion to
Braunwalds Heart Disease. Saunders Elsevier, 2007, pp. 93-105.
RV.

787. Safian RD, Textor SC. Renal-artery stenosis. N Engl J Med

2001;344: 431-442. RV.
788. Krumme W, Blum U, Schwertfeger E, Fliigel P, Hollstin F,
Schollmeyer P, Rump LC. Diagnosis of renovascular disease by
intra-extrarenal Doppler scanning. Kidney Int 1996;50:12881292. OS.
789. Vasbinder BGC, Nelemans PJ, Kessels AGH, Kroon AA, De
Leeuw PW, van Engelshoven JMA. Diagnostic tests for renal
artery stenosis in patients suspected of having renovascular hypertension: a meta-analysis. Ann Intern Med 2001; 135:401-411.
MA.
790. Bruce GH. Intervention for renal artery stenosis: endovascular
and surgical roles. J Hypertens 2005;23(Suppl 3):S23-S29. RV.
791. Aurell M, Jensen G. Treatment of renovascular hypertension.
Nephron 1997;75:373-383. RV.
792. Plouin PF, Chatellier G, Darne B, Raynaud A. Blood pressure
outcome of angioplasty in atherosclerotic renal artery stenosis: a
randomized trial. Essai Multicentrique Medicaments vs Angioplastie (EMMA) Study Group. Hypertension 1998;31:823-829.
RT.
793. Webster J, Marshall F, Abdalla M, Dominiczak A, Edwards R,
Isles CG, Loose H, Main J, Padfield P, Russell IT, Walker B,
Watson M, Wilkinson R. Randomised comparison of percutaneous angioplasty vs continued medical therapy for hypertensive
patients with atheromatous renal artery stenosis. Scottish and
Newcastle Renal Artery Stenosis Collaborative Group. J Hum
Hypertens 1998;12:329-335. OS.
794. van Jaarsveld BC, Krijnen P, Pieterman H, Derkx FH, Deinum J,
Postma CT, Dees A, Woittiez AJ, Bartelink AK, Man in 0tVeld
AJ, Schalekamp MA. The effect of balloon angioplasty on hypertension in atherosclerotic renal-artery stenosis. Dutch Renal
Artery Stenosis Intervention Cooperative Study Group. N Engl J
Med 2000;342:1007-1014. OS.
795. Nordmann AJ, Woo K, Parkes R, Logan AG. Balloon angioplasty
or medical therapy for hypertensive patients with atherosclerotic
renal artery stenosis? A meta-analysis of randomized controlled
trials. Am J Med 2003;114:44-50. MA.
796. Reisch N, Peczkowska M, Januszewicz A, Neumann HP. Pheochromocytoma: presentation diagnosis treatment. J Hypertens
2006; 24: 2331-2339. RV.
797. Sawka AM, Jaeschke R, Singh RJ, Young WF Jr. A comparison
of biochemical tests for pheochromocytoma: measurement of
fractionated plasma metanephrines compared with the combination of 24-hour urinary metanephrines and catecholamines. J Clin
Endocrinol Metab 2003;88:553-558. OS.
798. Bravo EL. Evolving concepts in the pathophysiology diagnosis
treatment of pheochromocytoma. Endocrine Rev 1994; 15:356368. RV.
799. Goldstein DS, Eisenhofer G, Flynn JA, Wand G, Pacak K.
Diagnosis and localization of pheochromocytoma. Hypertension
2004;43:907-910. RV.
800. Sjoberg RJ, Simcic KJ, Kidd GS. The clonidine suppression test
for pheochromocytoma. A review of its utility and pitfalls. Arch
Intern Med 1992;152:1193-1197. RV.
801. Ilias I, Pacak K. Current approaches and recommended algorithm
for the diagnostic localization of pheochromocytoma. J Clin
Endocrinol Metab 2004;89:479-491. RV.
802. Gimm O, Koch CA, Januszewicz A, Opocher G, Neumann HP.
The genetic basis of pheochromocytoma. Front Horm Res
2004;31:45-60. RV.
803. Rossi GP, Bernini G, Caliumi C, Desideri G, Fabris B, Ferri C,
Ganzaroli C, Giacchetti G, Letizia C, Maccario M, Mallamaci F,
Mannelli M, Mattarello MJ, Moretti A, Palumbo G, Parenti G,
Porteri E, Semplicini A, Rizzoni D, Rossi E, Boscaro M, Pessina
AC, Mantero F. PAPY Study Investigators. A prospective study
of the prevalence of primary aldosteronism in 1125 hypertensive
patients. J Am Coll Cardiol 2006;48:2293-2300. OS.

804. Stowasser M, Gordon RD, Gunasekera TG, Cowley DC, Ward G,

Archibald C, Smithers BM. High rate of detection of primary
aldosteronism, including surgically treatable forms, after nonselective screening of hypertensive patients. J Hypertens
2003;21:2149-2157. OS.
805. Bravo EL, Tarazi RC, Dustan HP, Fouad FM, Textor SC, Gifford
RW, Vidt DG. The changing clinical spectrum of primary aldosteronism. Am J Med 1983;74:641-651. RV.
806. Ganguly A. Primary aldosteronism. N Engl J Med 1998;339:
1828-1834. RV.
807. Kaplan NM. The current epidemic of primary aldosteronism:
causes and consequences. J Hypertens 2004;22:863-869. RV.
808. Gordon RD, Stowasser M, Tunny TJ, Klemm SA, Rutherford JC.
High incidence of primary aldosteronism in 199 patients referred
with hypertension. Clin Exp Pharmacol Physiol 1994;21:315-318.
OS.
809. Lins PE, Adamson U. Plasma aldosterone-plasma renin activity
ratio. A simple test to identify patients with primary aldosteronism. Acta Endocrinol 1986;113:564-569. OS.
810. Pimenta E, Calhoun DA. Primary aldosteronism: diagnosis treatment. J Clin Hypertens 2006; 8:887-893. RV.
811. Phillips JL, Walther MM, Pezzullo JC, Rayford W, Choyke PL,
Berman AA, Linehan WM, Doppman JL, Gill JR Jr. Predictive
value of preoperative tests in discriminating bilateral adrenal
hyperplasia from an aldosterone-producing adrenal adenoma. J
Clin Endocrinol Metab 2000;85:4526-4533. OS.
812. Bravo EL. Secondary Hypertension: Mineralocorticoid excess
states. In: Black HR, Elliott WJ. editors Hypertension: A Companion to Braunwalds Heart diseases. Amsterdam: Saunders-Elsevier; 2007. pp. 106-118. RV.
813. Krum H, Gilbert RE. Novel therapies blocking the renin-angiotensin-aldosterone system in the management of hypertension and
related disorders. J Hypertens 2007;25:25-35. RV.
814. Newell-Price J, Bertagna X, Grossman AB, Nieman LK.
Cushings syndrome. Lancet 2006;367:1605-1617. RV.
815. Findling JW, Raff H. Cushings Syndrome: important issues in
diagnosis management. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:37463753. RV.
816. Strollo PJ Jr, Rogers RM. Obstructive sleep apnea. N Engl J Med
1996; 334:99-104. RV.
817. Lavie P, Herer P, Hoffstein V. Obstructive sleep apnoea syndrome as a risk factor for hypertension: population study. Br Med J
2000;320:479-482. OS.
818. Grote L, Ploch T, Heitmann J, Knaack L, Penzel T, Peter JH.
Sleep-related breathing disorder is an independent risk factor for
systemic hypertension. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:
1875-1882. OS.
819. Parati G, Bilo G, Lombardi C, Mancia G. Secondary hypertension: Sleep Apnea. In: Black HR, Elliott WJ. editors Hypertension: A companion to Braunwalds Heart diseases. Amsterdam: Saunders-Elsevier; 2007. pp. 134-143. RV.
820. Australian National Health Medical Research Council Dietary
Salt Study Management Committee. Fall in blood pressure with
modest reduction in dietary salt intake in mild hypertension.
Lancet 1989;i: 399-402. RT.
821. Port K, Palm K, Viigimaa M. Daily usage and efficiency of
remote home monitoring in hypertensive patients over a one-year
period. J Telemed Telecare 2005;11(Suppl 1): 34-36. OS.
822. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, Whelton PK, He J.
Worldwide prevalence of hypertension: a systematic review. J
Hypertens 2004; 22:11-19. RV.
823. Burt VL, Cutler JA, Higgins M, Horan MJ, Labarthe D, Whelton
P, Brown C, Roccella EJ. Trends in the prevalence awareness
treatment control of hypertension in the adult US population. Data
from the Health Examination Surveys 1960 to 1991. Hypertension 1995;26: 60-69. OS.

824. Amar J, Chamontin B, Genes N, Cantet C, Salvador M, Cambou

JP. Why is hypertension so frequently uncontrolled in secondary
prevention? J Hypertens 2003;21:1199-1205. OS.
825. Mancia G, Ambrosioni E, Agabiti-Rosei E, Leonetti G, Trimarco
B, Volpe M. Blood pressure control and risk of stroke in
untreated and treated hypertensive patients screened from clinical
practice: results of the ForLife study. J Hypertens 2005;23:15751581. OS.

European Heart Journal

doi:10.1093/eurheartj/ehm161

ESC Guidelines

Ghid de diagnostic i tratament al sindroamelor

coronariene acute fr supradenivelare de segment
ST1
Grupul de Lucru pentru diagnosticul i tratamentul sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de segment ST din cadrul Societii Europene de Cardiologie
Autori/Membrii Grupului de Lucru (Task Force), Jean-Pierre Bassand* (Preedinte)
(Frana), Christian W. Hamm (Co-Preedinte) (Germania), Diego Ardissino (Italia), Eric
Boersma (Olanda), Andrzej Budaj (Polonia), Francisco Fernndez-Avils (Spania), Keith
A.A. Fox (Marea Britanie), David Hasdai (Israel), E. Magnus Ohman (SUA), Lars
Wallentin (Suedia), William Wijns (Belgia)
Comitetul ESC pentru Ghiduri Practice (CPG), Alec Vahanian (Preedinte) (Frana), John Camm (UK),
Raffaele De Caterina (Italia), Veronica Dean (Frana), Kenneth Dickstein (Norvegia), Gerasimos Filippatos
(Grecia), Steen Dalby Kristensen (Danemarca), Petr Widimsky (Cehia), Keith McGregor (Frana), Udo Sechtem
(Germania), Michal Tendera (Polonia), Irene Hallemans (Olanda), Jos Luis Zamorano Gomez (Spania), Sigmund
Silber (Germania), Christian Funck-Brentano (Frana)
Au revizuit documentul, Steen Dalby Kristensen (Revizor coordonator CPG) (Danemarca), Felicita Andreotti
(italia), Werner Benzer (Austria), Michel Bertrand (Frana), Amadeo Betriu (Spania), Raffaele De Caterina
(Italia), Johan DeSutter (Belgia), Wolkmar Falk (Germania), Antonio Fernandez Ortiz (Spania), Anselm Gitt
(Germania), Yonathan Hasin (Israel), Kurt Huber (Austria), Ran Kornovski (Israel), Jose Lopez-Sendon (Spania),
Joao Morais (Portugalia), Jan Erik Nordrehaug (Norvegia), Sigmund Silber (Germania), Philippe Gabriel Steg
(Frana), Kristian Thygesen (Danemarca), Marco Tubaro (Italia), Alexander G.G. Turpie (Canada), Freek
Verheugt (Olanda), Stephan Windecker (Elveia)
Traducere de: Dr. Alice Nastase, Dr. Mihaela Bolog, Dr. Mihaela Slgean, Dr. Maria Stefaniuc sub coordonarea Grupului de Lucru de Cardiopatie Ischemica Presedinte:Prof. Dr. Maria Dorobantu
Secretar: Dr. Mihaela Rugina

*Autori corespondeni. Preedinte: Jean-Pierre Bassand, Departamentul de cardiologie, Spitalul Universitar Jean Minjoz, Bdul Fleming, 25000
Besanon, Frana. Tel:+33 381 668 539; fax:+33 381 668 582. Adres email: jean-pierre.bassand@ufc-chu.univ-fcomte.fr
Co-preedinte: Christian W. Hamm Kerckhoff Heart Center, Benekestr. 2-8, 61231 Bad Nauheim, Germany. Tel:+49 6032 996 2202; fax:+49
6032 996 2298. Adres email: c.hamm@kerckhoff-klinik.de
Coninutul acestui Ghid al Societii Europene de Cardiologie a fost publicat exclusiv pentru uz personal i didactic. Nu este autorizat
folosirea n scop comercial. Niciun fragment nu poate fi tradus sau reprodus fr permisiunea ESC. Permisiunea poate fi obinut dup o cerere
adresat Universitii Oxford, European Heart Journal sau prilor acreditate de ctre ESC.
Denun. Ghidurile ESC reperezint punctul de vedere al ESCi a fost conceput dup o analiz atent a dovezilor disponibile la momentul
elaborrii. Medicii sunt ncurajai sa-l foloseasc n momentul deciziei clinice. Ghidul nu acoper responsabilitatea individual a medicului n
luarea deciziilor adecvate, care are i responsabilitatea de a verifica regulile aplicabile substanelor medicamentoase i dispozitivelor la
momentul prescrierii lor.

Cuprins
Preambul
1. Introducere i definiii
2. Epidemiologie i istoria natural
3. Fiziopatologie
3.1Placa vulnerabil
3.2 Tromboza coronarian
3.3 Pacientul cu risc
3.4 Disfuncia endotelial
3.5 Ateroscelroza accelerat
3.6 Mecanisme secundare
3.7 Injuria miocardica
4. Diagnostic i aprecierea riscului
4.1 Prezentarea clinic i anamneza
4.2.Mijloace diagnostice
4.2.1 Examenul fizic
4.2.2 Electrocardiograma
4.2.3 Markeri biochimici
4.2.4 Ecocardiografia i imagistica miocardic non-invaziv
4.2.5 Imagistica anatomiei coronariene
4.3 Diagnostic diferenial
4.4 Scoruri de risc
5. Tratament
5.1 Agenii antiischemici
5.1.1 Betablocantele
5.1.2 Nitraii
5.1.3 Blocante ale canalelor de calciu
5.1.4 Ageni noi
5.2 Anticoagulantele
5.2.1 Heparina nefracionat
5.2.2 Heparinele cu greutate molecular mic
5.2.3 Inhibitori ai factorului Xa
5.2.4 Inhibitori direci ai trombinei
5.2.5 Antagoniti ai vitaminei K
5.2.6 Substane anticoagulante utilizate in timpul PCI
5.3 Ageni antiplachetari
5.3.1 Acidul acetilsalicilic (aspirina)
5.3.2 Tienopiridinele
5.3.3 Inhibitorii receptorilor glicoproteici IIb/IIIa
5.3.4 Rezistena la agenii antiplachetari/interaciuni medicamentoase
5.3.5 ntreruperea antiagregantelor
5.4 Revascularizarea coronarian
5.4.1 Coronarografia
5.4.2 Abordarea invaziva vs conservativ
5.4.3 Procedura coronarian percutanat
5.4.4 Bypassul coronarian
5.4.5 Indicaii pentru PCI sau bypassul coronarian
5.5 Managementul pe termen lung
5.5.1 Stilul de via
5.5.2 Scderea ponderal
5.5.3 Controlul tensiunii arteriale
5.5.4 Managementul diabetului
5.5.5 Intervenii asupra profilului lipidic
5.5.6 Ageni antiplachetari i anticoagulani
5.5.7 Betablocantele
5.5.8 Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei
5.5.9 Blocanii receptorilor de angiotensin 2
5.5.10 Antagonitii receptorilor aldosteronici

5.6 Reabilitarea i ntoarcerea la activitatea fizic

Complicaiile i abordarea lor
6.1 Sngerrile
6.1.1 Predictori ai riscului de sngerare
6.1.2 Impactul prognostic al sngerrilor
6.1.3 Managementul sngerrilor
6.1.4 Impactul transfuziilor de snge
6.2 Trombocitopenia
6.2.1 Trombocitopenia indus de heparin
6.2.2 Trombocitopenia indus de inhibitorii glicoproteinei IIb
7. Grupe speciale de pacieni
7.1 Vrstnicii
7.1.1 Diagnosticul precoce la vrstnici
7.1.2 Consideraii terapeutice
7.2 Sexul
7.2.1 Inhibitorii glicoproteinei IIb/IIIa la femei
7.2.2 Revascularizarea i strategiile invazive precoce la femei
7.3 Diabetul zaharat
7.4 Boala renala cronic
7.4.1 Bola renala cronic ca marker de risc al bolii cardiace ischemice
7.4.2 Nefropatia indus de substanele de contrast
7.4.3 Managementul bolii renale cronice la pacienii cu boal aterosclerotic coronarian
7.4.4 Markeri biologici n boala renal cronic
7.5 Anemia
7.6 Arterele coronare permeabile
8. Strategii de management
8.1 Primul pas: evaluarea iniial
8.2 Al doilea pas: validarea diagnosticului i aprecierea riscului
8.2.1 Validarea diagnosticului
8.2.2 Aprecierea riscului
8.3 Al treilea pas: strategia invaziv
8.3.1 Strategia conservatoare
8.3.2 Strategia invaziv de urgen
8.3.3 Strategia invaziv precoce
8.4 Al patrulea pas: modaliti de revascularizare
8.5 Al cincilea pas: externarea i managementul post-spital
9. Aprecieri ale performanei
10. Abrevieri
11. Acronime
6.

Preambul
Ghidurile i documentele elaborate prin consensul
experilor rezum i evalueaz toate dovezile disponibile actual pe o anumit tem, cu scopul de a ajuta
medicii n alegerea strategiilor terapeutice optime
pentru pacienii cu o patologie specific, innd cont de
impactul asupra strii de sntate, de raportul riscbeneficiu al unei explorri diagnostice sau metode de
tratament. Ghidurile nu reprezint substitute pentru
tatatele medicale. Implicaiile legale ale ghidurilor medicale au fost discutate anterior.
Un numr mare de ghiduri i documente elaborate
prin consensul experilor au aprut n ultimii ani, sub
egida Societii Europene de Cardiologie (ESC) sau a
altor organizaii i societi. Datorit impactului ghidurilor aspura practicii clinice, au fost stabilite criterii

de calitate ale acestora cu scopul unor decizii transparente. Recomandrile ESC pentru alctuirea i tematica ghidurilor pot fi gsite pe pagina web a ESC
(www.escardio.org/knowledge/ guidelines/rules ).
Pe scurt, ESC numete experi n domeniu cu scopul de a cerceta literatura de specialitate, de a face o
evaluare critic a procedurilor de diagnostic i tratament i de a aprecia raportul risc-beneficiu asupra terapiilor recomandate pentru managementul i/sau prevenia unei anumite condiii patologice. Sunt incluse
aprecieri asupra strii de sntate, acolo unde exist
date n acest sens. Puterea evidenelor n favoarea sau
mpotriva unei proceduri sau atitudini terapeutice specifice este judecat conform unor scale de gradare a
recomandrilor i niveluri de eviden, aa cum este
artat mai jos n Tabelul 1 i 2.

Tabelul 1. Clase de recomandare

Clasa I
Condiii pentru care exist dovezi i/sau
acordul unanim asupra beneficiului i eficienei unei proceduri diagnostice
sau tratament
Clasa II
Condiii pentru care dovezile sunt
contradictorii sau exist o divergen de opinie
privind utilitatea/eficacitatea tratamentului
Clasa IIa
Dovezile/opiniile pledeaz pentru
beneficiu/eficien
Clasa IIb
Beneficiul/eficiena sunt mai puin concludente
Clasa III
Condiii pentru care exist dovezi i/sau
acordul unanim c tratamentul nu este
util/eficient, iar n unele cazuri poate fi chiar
dunator

Dovezi de nivel A

Tabelul 2. Nivele de eviden

Date provenite din mai multe studii clinice
randomizate sau metaanalize

Dovezi de nivel B

Date provenite dintr-un singur studiu

randomizat sau mai multe studii mari,
nerandomizate

Dovezi de nivel C

Consensul de opinie al experilor i/sau

studii mici, studii retropective, registre

Experilor alei n grupul de redactare li se cere s

furnizeze declaraii asupra oricror relaii ce pot fi
privite ca un potenial sau real conflict de interese.
Aceste declaraii sunt nregistrate la Casa Inimii Europene, sediul ESC. Orice modificri survin n timpul
perioadei de redactare, trebuie notificate la nivelul
ECS. Raportul Grupului de Lucru a fost finanat n
ntregime de ctre ESC, fr nicio implicare din partea
altei organizaii.
Comitetul pentru Ghiduri Practice (CPG) al ESC
supervizeaz i coordoneaz redactarea unor noi ghiduri si documente elaborate prin consensul experilor,

produse de grupurile de lucru sau la ntruniri de

consens. Comitetul este responsabil i de aprobarea
acestor ghiduri i documente de consens sau declaraii.
n momentul n care documentul a fost finalizat i
aprobat de ctre toi experii implicai n Grupul de
Lucru, acesta este prezentat specialitilor din afar
pentru recenzie. Documentul este revizuit i n final,
aprobat de Comitetul pentru Ghiduri Practice i apoi
publicat.
Dup publicare, difuzarea mesajului este de o
importan covritoare. Publicarea rezumatelor, a formelor de buzunar i a formatelor electronice tip PDA

sunt foarte utile. Totui, inspectorii au raportat c

potenialii beneficiari ai ghidurilor adesea nu sunt
informai de existena acestora sau pur i simplu nu le
aplic n practic. Din acest motiv, programele de
implementare sunt necesare i reprezint o component
important n difuzarea cunotinelor. n acest sens
sunt organizate ntruniri de ctre ESC. ntrunirile
pentru implementarea ghidurilor se pot realiza i la
nivel naional, odat ce ghidurile au fost aprobate de
ctre membrii ESC i chiar traduse, acolo unde este
necesar. Programele de implementare sunt necesare
deoarece s-a constatat c prognosticul poate fi
influenat favorabil de aplicarea temeinic a recomandrilor.
De aceea, grupul de redactare a Ghidurilor i documentelor elaborate prin consensul experilor nu au ca
int doar integrarea celor mai recente date, dar constituie i o metod didactic i de implemenatre a recomandrilor. Conexiunea ntre cercetare, elaborarea ghidurilor i implementarea lor n practic clinic poate fi
integr doar dac se raporteaz aplicarea ghidurilor n
clinic. Se poate verifica, de asemenea, impactul
implementrii ghidurilor asupra starii de sntate a
pacienilor. Ghidurile i recomandrile trebuie s ajute
medicii n deciziile de zi cu zi; totui decizia terapeutic final asupra unui pacient individual trebuie
luat de ctre medic.

1. Introducere i definiii
La ora actual, bolile cardiovasculare reprezint
principala cauz de mortalitate n trile industrializate
i se preconizeaz a deveni principala cauz a mortalitii n rile n curs de dezvoltare n jurul anului
2020. Printre bolile cardiovasculare, boala arterial
coronarian (BAC) este manifestarea prevalent i este
asociat cu o rat crescut de mortalitate i morbiditate. Spectrul prezentrii clinice a bolii cardiace
ischemice include ischemia silenioas, angina pectoral stabil, angina instabil, infarctul miocardic, insuficiena cardiac i moartea subit. Pacienii cu durere
toracic reprezint o proporie semnificativ a pacienilor spitalizai n Europa. Exceptnd pacienii cu
sindroame coronariene acute, marea mas a pacienilor
cu durere toracic de cauz presupus cardiac reprezint o provocare diagnostic, mai ales cei cu simptomatologie tipic sau electrocardiogram relevant. n
ciuda mijloacelor moderne de tratament, ratele de
mortalitate, infarct miocardic i re-spitalizare la pacienii cu sindroame coronariene acute rmn crescute.
Este bine stabilit faptul c sindroamele coronariene
acute, n diversele lor forme de prezentare, prezint un
substrat fiziopatologic comun. Constatrile patologice,
angioscopice i biologice au demonstrat c mecanismul principal al majoritii sindroamelor coronariene
acute este reprezentat de ruptura sau fisurarea placii de
aterom, la care se asociaz diferite grade de tromoz i
embolizare distal, conducnd la scderea perfuziei
miocardice.

Avnd n vedere potenialul amenintor de via al

afeciunii, au fost elaborate criterii pentru stratificarea
riscului care permit clinicienilor sa ia decizii n timp
optim asupra abordrii farmacologice sau de revascularizare coronarian, individualizate n funcie de
pacient. Durerea toracic este simptomul principal care
iniiaz cascada de diagnostic si tratament, dar clasificarea pacienilor are la baz criteriile electrocardiografice. Astfel, pacienii pot fi mprii n dou categorii:
Pacieni cu durere anginoas tipic i supradenivelare persistent de segment ST (>20 min).
Acesta este grupul pacienilor cu sindroame
coronariene acute cu supradenivelare de segment ST i reflect de regul ocluzia total
acut a arterei coronare. Cei mai muli pacieni
din acest grup vor dezvolta n final un infarct
miocardic cu supradenivelare de segment ST.
Obectivul terpaeutic este acela de a obine
reperfuzia rapid, complet i susinut prin
angioplastie primar sau terapie fibrinolitic2.
Pacieni cu durere toracic acut dar fr
supradenivelare persistent de segment ST. Ei
au subdenivelare de segment ST persistent sau
tranzitorie, sau unde T inversate, unde T aplatizate, pseudonormalizare de unda T sau nu au
modificari ECG la prezentare. Strategia iniial
n cazul acestor pacieni este amelioarea ischemiei i a simptomatologiei, monitorizarea pacientului prin ECG-uri seriate i masurtori
repetate ale markerilor de necroz miocardic.
La prezentare, diagnosticul de lucru al sindroamelor coroariene acute fr supradenivelare de
segment ST, bazat pe msurtori ale troponinelor, va conduce mai departe la clasificarea
n infarct miocardic fr supradenivelare de
segment ST (NSTEMI) sau angin instabil.
(Figura 1). Boala arterial coronarian ca i
cauz a simptomatologiei va fi exclus la un
anumit numr de pacieni. Abordarea terapeutic va fi dictat de diagnosticul final.
Abordarea pacienilor cu infarct miocardic cu
supradenivelare de segment ST este discutat n Ghidul
pentru managementul infarctului miocardic acut cu
supradenivelare de segment ST al Societii Europene
de Cardiologie2. Documentul de fa are n vedere
managementul pacienilor cu sindroame coronariene
acute fr supradenivelare de segment ST suspectate i
nlocuiete documentul publicat n 2000 i actualizat n
20023. El include toate dovezile tiinifice publicate
nainte de 30 aprilie 2007.
Recomandrile de clas A se bazeaz pe studii
mari, randomizate, dublu-orb, ce folosesc tratment
actual i obiective care nu sunt expuse erorilor interobservatori. Aceste studii sunt considerate a furniza
dovezile cele mai puternice. Studiile randomizate, fr
a fi dublu-oarbe i/sau studiile folosind endpointuri

mai puin solide (precum ischema refractar sau

necesitatea de revascularizare) sunt considerate a
furniza dovezi mai puin puternice. Dac sunt disponibile doar studii mici, atunci se folosesc metaanalizele, Totui, chiar i cele mai largi studii controlate,
nu acoper toate aspectele ntlnite n practic. De
aceea, anumite recomandri deriv din subseturi de
analize ale studiilor mari, n absena unor studii suficiente. n contextul evoluiei rapide n domeniu, noile
studii vor reprezenta provocri continue ale recomandrilor actuale.
Costurile ngrijirilor pentru sntate reprezint o
problem n multe ri. Dei acestea nu trebuie s

influeneze deciziile, preocuparea asupra costurilor

este absolut necesar. De aceea, ghidurile arat numrul de pacieni tratai pentru a preveni un eveniment
pentru cele mai multe opiuni terapeutice. Numrul de
pacieni tratai (NPT) pentru a preveni un eveniment
pare a reprezenta cea mai transparent modalitate de
comparare a studiilor de mrimi diferite, cu diferite
endpointuri. De exemplu, un NPT de 50 pacieni tratai
pentru a preveni un deces, este interpretat diferit fa
de un NPT de 50 pacieni tratai pentru a evita o
reinternare.4

2. Epidemiologie i istoria natural

mai sensibili i mai specifici.5 n acest context,

prevalena NSTE-ACS comparativ cu STEMI a fost
determinat din numeroase publicaii i registre.6-15
Ca urmare, datele obinute sugereaz c incidena
anual a NSTE-ACS este mai mare comparativ cu
STEMI. Raportul ntre NSTE-ACS i STEMI s-a
modificat de-a lungul timpului, deoarece rata NSTE-

Diagnosticul NSTE-ACS este mai dificil de realizat

comparativ cu STEMI i, din aceast cauz este mai
greu de estimat prevalena NSTE-ACS. n mod suplimentar, n ultimii ani a fost introdus o nou definiie a
infarctului miocardic ce ine cont de markeri biologici

ACS a crescut raportat la STEMI, aparent fr o

explicaie clar a acestui mod de evoluie.16 Aceast
schimbare n modelul NSTE-ACS poate fi legat de
modificrile n abordarea bolii i eforturile mai mare
de prevenire a bolii cardiace ischemice care au fost
fcute n ultimii 20 ani.17-20 Ca urmare, din aceste
registre i publicaii a reieit c incidena anual a
spitalizrilor pentru NSTE-ACS se ridic la 3/1000
locuitori, ns nu exist aprecieri clare pentru ntreaga
Europ deoarece nu exist un centru comun pentru a
centraliza statisticile. Oricum, incidena bolii variaz
larg n rile europene, cu un gradient vest-est semnificativ, ratele cela mai ridicate de inciden i mortalitate nregistrndu-se n Europa Central i de Est.
Prognosticul NSTE-ACS deriv din studiile observaionale desfaurate la nivel mondial nsumnd mai
mult de 100 000 pacieni. Datele arat ca ratele mortalitii la 1 lun i la 6 luni sunt mai mari n studiile
observaionale dect n studiile clinice randomizate.
Mortalitatea intraspitaliceasc este mai mare la pacienii cu STEMI dect la cei cu NSTE-ACS (7% vs 5%),
dar, ratele mortalitii la 6 luni sunt similare n ambele
condiii (12% vs 13%).21,22 Urmarirea pe termen lung
a pacienilor care au supravieuit pentru a ajunge la
spital, a artat rate ale mortalitii mai mari printre
aceia cu NSTE-ACS dect cei cu STE-ACS, cu o diferen de dou ori mai mare la 4 ani.23 Aceste diferene
ntre evoluia pe termen mediu i lung se datoreaz
profilului diferit al pacienilor, din moment ce pacienii
cu NSTE-ACS tind s fie mai vrstnici, cu mai multe
comorbiditi, n special diabet zaharat i insuficien
renal. Aceast diferen se poate datora de asemenea
afectrii mai mari a arterelor coronare i bolii vasculare sau triggerilor persisteni precum inflamaia.24,25
Implicaiile terapeutice sunt dup cum urmeaz:
NSTE-ACS sunt mai frecvente dect STEMI.
Spre deosebire de STEMI, unde majoritatea
evenimentelor apar nainte sau la scurt timp
dup prezentare, n NSTE-ACS acestea pot
continua s apar dup zile sau sptmni.
Mortalitatea la 6 luni n STEMI i NSTE-ACS
este similar.
Acestea implic faptul c strategiile terapeutice n
NSTE-ACS vizeaz att faza acut ct i tratamentul
pe termen lung.

3. Fiziopatologie
Ateroscleroza este este o boal cronic, multifocal, imunoinflamatorie, fibroproliferativ care afecteaz
arterele de mrime medie i arterele mari, i se datoreaz n principal acumularii de lipide.26 Boala aterosclerotic coronarian presupune dou procese distincte: un proces fix i greu reversibil care determin
ngustarea progresiv a lumenului arterial i care se
desforar de-a lungu a decade (ateroscleroza) i un

alt proces, dinamic i potenial reversibil, care ntrerupe brusc progresia lent ntr-un mod brutal i imprevizibil, conducnd la ocluzia rapid, total sau parial
(tromboza sau vasospasmul sau ambele). De aceea,
leziunile coronariene simptomatice cuprind un amestec
variabil de ateroscleroz cronic i tromboz acut.
Att timp ct participarea fiecrui proces n parte la pacieni individuali rmne necunoscut, termenul de
aterotromboz este frecvent utilizat. n general, ateroscleroza predomin la nivelul leziunilor responsabile
de angin cronic stabil, n timp ce tromboza reprezint componenta critic responsabil de ACS.27,28
ACS reprezint o manifestare a aterosclerozei,
amenintoare de via, de obicei precipitat de tromboza acut provocat de ruptura sau eroziunea plcii
aterosclerotice, cu sau fr vasocontricie concomitent, ceea ce conduce la reducerea brusc i critic a
fluxului sangvin coronarian. Inflamia s-a dovedit a fi
elementul-cheie fiziopatologic n procesul complex al
distrugerii plcii. n cazuri rare, ACS pot avea etiolgie
non-aterosclerotic, de exemplu arterit, traumatism,
disecie, tromboembolism, anomalii congenitale, abuz
de cocain, sau complicaii ale cateterismului cardiac.
Anumite elemente fiziopatologice vor fi descrise n
detaliu deoarece ele sunt importante n nelegerea
strategiilor terapeutice.

3.1 Placa vulnerabil

Ateroscleroza nu este un proces continuu, liniar, ci
mai degrab o boal cu faze alternative de stabilitate i
instabilitate. Modificrile brute i imprevizibile ale
simpotmatologiei sunt legate de distrugerea plcii.
Plcile de aterom predispuse la instabilitate i ruptur
sunt acelea cu miezul lipidic bogat, densitate mic de
celule musculare netede, concentraie crescut de celule inflamatorii i o capsul fibroas subire ce invelete
miezul lipidic.29 Vulnerabilitatea plcii depinde de
asemenea de stressul parietal circumferenial, de localizarea i mrimea plcii i de impactul fluxului sangvin
la nivelul suprafeei luminale a plcii. Asociat rupturii
plcii, eroziunea plcii este un alt mecanism care st la
baza ACS. Cnd apare eroziunea, trombul ader la
suprafaa plcii, n timp ce n caz de ruptur trombul
ptrunde n straturile mai profunde ctre miezul lipidic.
Acest proces contribuie la creterea i progresiunea
rapid a plcii, dac trombul nu a suferit remodelare
pozitiv.
Capsula fibroas conine de obicei o concentraie
mare de colagen de tip I i poate suporta o tensiune
mare de ntindere fr a se rupe, fiind o structur dinamic cu un echilibru continuu ntre factorii de cretere
ce regleaz sinteza de colagen i degradarea acestuia
de ctre proteazele provenite din macrofagele activate.
Apoptoza celulelor musculare netede determin slbirea capsulei fibroase i favorizeaz ruptura plcii. Infiltrarea cu macrofage a fost demonstrat n studiile patologice; proporia macrofagelor este de ase pn la
nou ori mai mare la nivelul plcilor rupte comparativ

cu cele stabile i se caractreizeaz prin prezena la

locul rupturii a limfocitelor T activate i care elibereaz variate citokine care activeaz macrofagele i
promoveaz proliferarea celulelor musculare.30 Aceste
celule produc proteaze care diger matricea extracelular. In vitro macrofagele produc distrucia colagenului de la nivelul capsulei fibroase, inhibitorii proteazelor blocnd acest proces.

3.2 Tromboza coronarian

Rolul central al trombozei n ACS a fost demonstrat din datele anatomopatologice31,32, precum i din
detectarea angiografic i angioscopic a trombilor la
nivelul leziunilor responsabile.33 Suplimentar, demonstrarea markerilor sintezei de trombin i a activrii plachetare34, precum i demonstrarea ameliorrii
sub terapie antitrombotic, au contribuit la nelegerea
rolului trombozei n ACS.
Tromboza coronarian n ACS se dezvolt de
obicei la nivelul unei plci vulnerabile. Miezul bogat in
lipide, expus dup ruptura placii are potenial trombogen nalt i are o concentraie nalt de factor tisular.35
Tromboza apare la locul de ruptur sau eroziune a
plcii i poate conduce la modificri rapide ale severitii stenozei, determinnd ocluzie total sau subtotal
a vasului. Trombul este bogat n fibrin i complet
ocluziv n STEMI, n timp ce n NSTE-ACS este bogat
n plachete i parial sau intermitent ocluziv.
Tromboliza spontan explic episoadele tranzitorii
de ocluzie/subocluzie trombotic i se asociaz cu
ischemie tranzitorie. Un tromb bogat n plachete la
nivelul plcii rupte se poate fragmenta n particule
mici, care pot emboliza distal i produc astfel ocluzia
arteriolelor i capilarelor. Aceti emboli plachetari
produc mici arii de necroz la nivelul miocardului
irigat de aceste vase, conducnd n felul acesta la eliberarea markerilor de necroz miocardic.

3.3 Pacientul vulnerabil

Exist dovezi experimentale i clinice din ce n ce
mai numeroase n sprijinul naturii difuze a plcii instabile la pacienii cu ACS. La pacienii cu ACS au fost
documentate numeroase locuri de ruptur la nivelul
plcii cu sau fr tromboz intracoronar, mpreun cu
niveluri crescute ale diferiilor markeri de inflamaie i
tromboz, ca i activarea sistemului coagulrii.36-38
S-a raportat c hipercolesterolemia, fumatul i nivelurile crescute ale fibrinogenului contribuie la natura
instabil a acestor pacieni, conducnd la complicaii
trombotice.
Conceptul larg rspndit de instabilitate are importante implicaii terapeutice, deoarece dincolo de strategiile de revascularizare focal, asemenea pacieni ar
trebui sa beneficieze de terapie sistemic n scopul stabilizrii profilului de risc nalt care poate produce
ischemie recurent.

3.4 Disfuncia vasodilatatorie endotelial

Modificri minore ale tonusului coronarian poate
afecta semnificativ oferta sangvin miocardic i poate
determina astfel flux insuficient n repaus sau la efort.
Cel mai frecvent, vasospasmul apare la nivelul plcilor
aterosclerotice unde substane vasocontrictoare precum
serotonina, tromboxanul A2 i trombina sunt eliberate
local de ctre plachete i trombii intracoronarieni. S-a
demonstrat c endoteliul este un organ multifuncional
a crui integritate este esenial pentru modularea tonusului vascular normal. Disfuncia endotelial este determinant al prognosticului i este demascat de vasocontricia indus de acetilcolin i metacolin.39,40
Prototipul obstruciei coronariene dinamice ca i cauz
de ACS este reprezentat de angina variant Prinzmetal,
n care spasmul coronarian este principalul determninat
al reducerii abrupte a fluxului sangvin. Acesta apare la
nivelul stenozelor critice sau subcritice.41

3.5 Ateroscleroza accelerat

Injuria endotelial sever se pare a reprezenta
evenimentul critic declanator al proliferrii celulelor
musculare netede n ateroscleroza accelerat. Aceasta
este urmat de activarea plachetar intens i formarea
trombului conducnd la ngustarea rapid i progresiv
a arterelor coronare. Un studiu angiografic al pacienilor aflai pe lista de ateptare pentru revascularizare
coronarian percutanat a artat c progresia rapid a
leziunilor aterosclerotice preexistente este frecvent
ntlnit iar riscul derivat din stenozele complexe este
mai mare comparativ cu leziunile mai uoare.42

3.6 Mecanismele secundare

Un numr de mecanisme extracardiace pot determina creterea critic a consumului miocardic de oxigen peste limita superioar a ofertei, ceea ce provoac
un episod de ACS cu sau fr stenoze coronariene preexistente. Mecanismele legate de creterea consumului
miocardic de oxigen sunt febra, tahicardia, tireotoxicoza, statusul hiperadrenergic, stressul emoional brusc
instalat, postsarcin crescut (hipertensiunea, stenoza
aortic), n timp ce mecanismele ce determin reducerea ofertei miocardice de oxigen sunt anemia, methemoglobinemia i hipoxemia. Factori precipitanti precum stressul emoional, exerciiile fizice viguroase,
lipsa somnului sau supraalimenatrea pot precipita instalarea ACS.43

3.7 Injuria miocardic

Studiile patologice ale miocardului irigat de vasele
lezate la pacienii cu NSTE-ACS au descoperit un
spectru larg de modificri. Miocardul poate fi normal
sau pot exista variate grade de necroz. La anumii
pacieni au fost puse n evidena arii focale de necroz
n miocardul irigat de arterele lezate, care au fost
atribuite episoadelor repetate de tromboembolizare.31,32 Necroza focal miocardic este nconjurat de

arii de inflamaie.44 n practica clinic, aceast afectare minor poate fi detectat doar prin creteri ale
troponinelor cardiace cTnT sau cTnI i este ncadrat
ca infarct miocardic n concordan cu Documentul
Consensului ESC/AHA/ACC5, fiind important din
punct de vedere clinic, din cauza implicaiilor practice
majore.

4. Diagnostic i aprecierea riscului

Diagnosticul i stratificarea riscului sunt strns
legate n ACS. n timpul procesului de stabilire a diagnosticului de ACS i a excluderii diagnosticelor difereniale, riscul este apreciat n mod repetat i servete
drept ghid pentru abordarea terapeutic. Pacienii cu
NSTE-ACS sunt la risc nalt pentru infarct miocardic,
recuren de infarct miocardic sau deces. Riscul nu
trebuie neles n mod binar, ci mai degrab continuu
de la pacienii cu risc foarte nalt la pacienii cu risc
sczut.

4.1 Prezentare clinic i istoric

Prezentarea clinic a NSTE-ACS cuprinde o larg
varietate de simptome. Clasic, se disting mai multe forme de prezentare clinic:

Durere prelungit de repaus (>20 min)

Angina sever nou instalat (de novo) [ Clasa
III dup Clasificarea Societii Canadiene45
(CCS) ]
Angina anterior stabil, recent destabilizat cu
cel puin caracteristicile clasei III CCS (angina
crescendo)
Angina postinfarct miocardic.

Durerea prelungit apare a fost observat la 80%

din pacieni, n timp ce angina de novo i cea agravat,
doar la 20%.46 Este important de subliniat faptul c nu
se poate face distincie ntre ACS cu sau fr supradenivelare de ST doar pe baza simptomatologiei.
Prezentarea clinic tipic n NSTE-ACS este reprezentat de presiunea sau greutatea retrosternala ("angin") care iradiaz n braul stng, gt sau mandibul,
care poate fi intermitent (de obicei cu durat de cteva
minute) sau persistent. Poate fi nsoit de alte simptome precum diaforez, grea, durere abdominal, dispnee i sincop. n orice caz, prezentrile atipice nu
sunt neobinuite. Printre acestea se numr durerea
epigastric, indigestia cu debut recent, durerea toracic
cu caracter de junghi, durerea toracic cu caractere
pleuritice, dispneea progresiv. Prezentarile atipice
apar de regul la pacienii tineri (25-40 ani) i vrstnici (>75 ani), la femei, pacieni diabetici, pacieni cu
insuficien renal cronic sau demen.47,48 Absena
durerii toracice duce la subdiagnostic i subtratament.49 Provocrile diagnostice i terapeutice apar n
cazurile n care electrocardiograma este normal sau
aproape normal sau, dimpotriv, cnd electro-

cardiograma este anormal din cauza condiiilor subiacente precum defecte de conducere intraventricular
sau hipertrofia ventricular stng.13
Exist anumite caracteristici ale simptomatologiei
care susin diagnosticul de boal aterosclerotic coronarian i care pot orienta abordarea bolii. Exacerbarea
simptomatologiei la efort sau ameliorarea la repaus sau
dup administrarea de nitrai pledeaz pentru diagnosticul de ischemie. Simptomatologia de repaus are prognostic negativ n comparaie cu simptomatologia aprut la efort. La pacienii cu simptomatologie intermitent, creterea frecvenei episoadelor anginoase
care preced evenimentul cheie poate avea impact
asupra prognosticului. Prezena tahicardiei, hipotensiunii sau insuficienei cardiace sunt indicatori de prognostic negativ i determin diagnosticul rapid i tratament de urgen. Este important a identifica circumstanele clinice care pot exacerba sau precipita NSTEACS, precum anemia, infecia, inflamaia, febra i
disfunciile metabolice sau endocrinologice (n special
tiroidiene).
O clasificare a anginei instabile a fost realizat de
Braunwald50, bazat pe severitatea durerii, circumstanele de apariie, factorii precipitani i a fost validat
ulterior ca metod de prognostic.51 Totui, utilitatea
clinic este limitat la pacienii cu durere de repaus n
ultimele 48 ore care sunt la risc crescut, i n mod
particular dac troponinele sunt crescute.52
Cnd avem de-a face cu un pacient simptomatic,
exist cteva indicii clinice care cresc probabilitatea
diagnosticului bolii coronariene aterosclerotice i,
implicit a NSTE-ACS. Acestea includ vrsta naintat,
sexul masculin, determinrile aterosclerotice n teritorii
non-coronariene precum boala arterial periferic sau
n teritoriul carotidian. Prezena factorilor de risc
precum diabetul zaharat i insuficiena renal, precum
i manifestrile precedente de boal aterosclerotic
coronarian, de exemplu un infarct miocardic n
antecedente, intervenia pecutanat coronarian (PCI),
sau chirurgia coronarian prin bypass (CABG), de
asemenea cresc probabilitatea de NSTE-ACS. Totui,
toi aceti factori sunt nespecifici, aadar valoarea lor
nu trebuie supraestimat.

4.2 Mijloace diagnostice

4.2.1 Examenul fizic
Examinarea clinic este deseori normal. Semne de
insuficien cardiac sau instabilitiate hemodinamic
trebuie s determine medicul n urgentarea diagnosticului i tratamentului. Un scop important pentru medic este de a exclude cauya noncardiac a durerii i
patologia nonischemic precum embolia pulmonar,
disecia de aort, pericardita, valvulopatiile sau potenialele cauze extracardiace, precum patologia pulmonar acut (pneumotoaxul, pneumonia, pleurezia). n
aceast privin, diferena de teniune ntre extremitile
superioare i inferioare, pulsul neregulat, suflurile

cardiace, frectura pericardic, durerea la palpare,

masele solide intraabdominale sunt evidene clinice
acre sugereaz alt diagnostic dect NSTE-ACS. Alte
semne precum paloarea, transpiraiile profuze sau tremorul pot orienta spre condiii precipitante precum
anemia sau tireotoxicoza.
4.2.2 Electrocardiograma
Electrocardiograma de repaus este prima modalitate de diagnostic n evaluarea pacientului suspectat de
NSTE-ACS. Ea ar trebui s fie obinut n 10 minute
de la prezentarea n camera de gard i interpretat de
urgen de un medic specialist.53 Supradenivelare persistent de segment ST (>20 min) sugereaz STEMI
care beneficiaz de tratament diferit.2 n absena
supradenivelrii segmentului ST,trebuie obinute nregistrri suplimentare cnd pacientul este simptomatic
i comparate cu nregistrrile n care pacientul era
asimptomatic. Dac sunt disponibile, nregistrrile mai
vechi, au utilitate, mai ales dac pacientul prezint
patologie cardiac coexistent precum hipertrofie ventricular stng sau infract miocardic n antecedente.
nregistrrile ECG trebuie repetatela cel puin la 6 ore
i la 24 ore, i n caz de recuren a simptomatologiei.
Este recomandat efectuarea unei electrocardiograme
nainte de externare.
Modificrile de segment ST i cele ale undei T sunt
indicatori ai bolii aterosclerotice coronariene instabile.21,54 Numarul derivaiilor si amplitudinea subdenivelrilor de segment ST sunt indicatori ai severitii
i extensiei ischemiei i se coreleaz cu prognosticul.55 Subdenivelrile segmentului ST0,5 mm (0,05
mV) n dou sau mai multe derivaii contigue ntr-un
context clinic sugestiv, indic NSTE-ACS i se coreleaz cu prognosticul.56 Subdenivelrile minore (0.5
mm) de segment ST pot fi dificil de msurat n practica
clinic. Mai semnificative sunt subdenivelrile de ST
1 mm (0.1 mV) i care se asociaz cu rat a
mortalitii i infarct miocardic de 11% la un an.54
Subdenivelarea de ST 2 mm crete de ase ori riscul
mortalitii.57 Subdenivelarea segmentului ST asociat
cu supradenivelarea tranzitorie de segment ST identific un subgrup cu risc nalt.58
Pacienii cu subdenivelare de segment ST au un
risc mai crecut de a dezvolta evenimente cardiace ulterioare n comparaie cu cei cu inversiuni ale undei T
(>1 mm) n derivaiile cu unde R predominante, care la
rndul lor sunt la risc mai mare n comparaie cu cei cu
electrocardiograma normal la internare. Totui, undele T negative, simetrice, adnci n derivaiile precordiale se coreleaz adesea cu stenoza semnificativ a arterei descendente anterioare sau trunchiului comun.59
Trebuie tiut faptul c o electrocardiogrma normal nu exclude posibilitatea de NSTE-ACs. n cteva
studii, n jur de 5% din pacienii cu ECG normal i
care au fost externai din camera de gard s-a dovedit
n final a avea fie infarct miocardic acut, fie angin
instabil.60,61 n mod particular, ischemia n teritoriul

arterei circumflexe "scap" frecvent electrocardiogramei cu 12 derivaii, dar poate fi detectat n derivaiile
V4R i V3R, ca i n derivaiile V7-V9. Episoadele
tranzitorii de bloc de ramur apar ocazional n timpul
atacurilor ischemice.
Monitorizarea continu a segmentului ST
Electrocardiogrmaa standard de repaus nu reflect
n mod adecvat natura dinamic a trombozei coronariene i a ischemiei miocardice. Aproape 2/3 din totalitatea episoadelor ischemice n faza de instabilitate sunt
silenioase clinic i, deci, puin probabil de a fi detectate cu ajutorul electrocardiogramei convenionale.
Monitorizarea continu cu 12 derivaii a segmentului
St este o metod valoroas de diagnostic. Cteva studii
au artat c 15-30% din pacienii cu NSTE-ACS prezint episoade tranzitorii de modificare a segmentului
ST, predominant subdenivelri. Aceti pacieni sunt la
risc crescut pentru a dezvolta evenimente cardiace ulterioare. Monitorizarea segmentului ST aduce informaii
prognostice independent de ECG de repaus, troponine
i ali parametri clinici.62-65
Testul de efort i alte teste de provocare
Nu trebuie efectuat testul de efort la pacienii care
continu s prezinte durere anginoas tipic. Totui,
testul de efort are valoare predictiv i de aceea este
util nainte de externare la pacienii cu ECG nondiagnostic dac nu au angin, semne de insuficien cardiac, iar markerii biochimici sunt normali la testri repetate. Testul de efort efectuat precoce are o nalt valoare predictiv negativ. Parametrii care reflect performana cardiac ofer cel puin la fel de multe informaii prognostice precum cei ce reflect ischemia, n
timp ce combinaia acestora ofer cele mai bune informaii prognostice.66
4.2.3 Markerii biochimici
n ultimii ani, mai muli markeri biochimici au fost
investigai pentru diagnostic i stratificarea riscului.
Acetia reflect diferite aspecte fiziopatologice ale
NSTE-ACS, precum injuria minor a celulelor miocardice, inflamaia, activarea plachetar, activarea neuroumoral. Pentru prognosticul pe termen lung, indicii
ventriculului stng precum i disfuncia renal i
diabetul joac un rol important.
Markerii injuriei miocardice
Troponinele cTnT sau cTnI sunt markerii preferai
ca reflectnd injuria miocardic deorece ele sunt mai
specifice i mai sensibile dect enyimele miocardice
clasice precum cretinkinaza (CK) sau izoenzima acesteia MB, (CK-MB). n acest sens, mioglobina nu este
suficient de specific i sensibil pentru a detecta injuria miocardic i de aceea nu este recomandat pentru
diagnosticul de rutin i stratificarea riscului. 67

10

Creterea troponinelor miocardice se crede a

reflecta necroza ireversibil a celulelor miocardice,
rezultnd tipic din embolizarea distal a trombilor
bogai n plachete, de la locul de ruptur a plcii. Ca
atare, troponinele pot fi privite ca un marker de for-

mare activ a trombilor. n cadrul ischemie miocardice

(durere anginoas, modificri de segment ST), creterea troponinelor este etichetat ca infarct miocardic
n acord cu Documentul Consensului ESC/ACC/
AHA5, aflat acum n revizie.68

Troponinele sunt cei mai buni markeri biochimici

pentru aprecierea prognosticului pe termen scurt (la 30
zile) n ceea ce privete riscul de infarct miocardic i
deces.69-72 Valoarea prognostic pe termen lung a
troponinelor a fost demonstrat, de asemenea (la 1 an
i peste 1 an). Creterea riscului asociat cu niveluri
crescute ale troponinelor este independent i aditiv
celorlali factori de risc precum modificrile ECG n
repaus sau la monitorizarea continu, sau markeri ai
activitii inflamatorii.52,71 n plus, identificarea pacienilor cu niveluri crescute al troponinelor este de
asemenea util pentru selecia terapiei adecvate la
pacineii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST.73-75
La pacienii cu infarct miocardic, o cretere iniial
a troponinelor n sngele periferic apare n decurs de 34 ore. Niveluri crescute pot persista pn la 2 sptmni datorit proteolizei aparatului contractil. La pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST, creteri minore al troponinelor
pot fi msurate doar la 48-72 ore (Figura 2). Sensi-

bilitatea nalt a testelor la troponin permite detectarea lezrii miocardice nedeterminat prin CK-MB
pn la o treime din pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST. Creterile minore sau moderate ale troponinelor par s
comporte cel mai nalt risc precoce la pacienii cu
sindroame coronariene acute fr supradenivelare de
segment ST.72
Un singur test negativ al troponinei n momentul
prezentrii la spital este insuficient pentru a exclude o
cretere ulterioar, n condiiile n care la cei mai muli
pacieni creterea poate fi detectat n orele care
urmeaz. Astfel, sunt necesare probe sangvine i msurtori repetate 6-12 ore de la internare i dup episoadele anginoase severe, cu scopul de a demnostra sau a
exclude lezarea miocardic.76 O a doua determinare
poate fi necesar doar n cazul n care ultimul episod
anginos a fost prezent la mai mult de 12 ore anterior
determinrii iniiale a troponinelor.
Este important de subliniat c i alte condiii patologice amenintoare de via, care se prezint clinic cu

11

durere toracic, precum disecia anevrismelor aortice

sau embolismul pulmonar pot determina creterea
nivelului troponinelor i trebuie ntotdeauna avute n
vedere ca diagnostice diereniale. Creteri ale troponinelor cardiace apar de asemenea n cadrul leziunilor
miocardice non-coronariene (Tabelul 3). Acest lucru
trebuie interpretat ca sensibilitate a acestor markeri
pentru lezarea celulelor miocardice, i nu vor fi etichetate ca rezultate fals pozitive. Adevratele rezultate fals
pozitive au fost documentate n miopatiile musculaturii
scheletice i n insuficiena renal cronic. Creteri ale
troponinelor sunt frecvent detrminate atunci cnd nivelul creatininei serice este >2,5 mg/dL (221 mol/L) n
absena sindroamelor coronariene acute dovedite, i se
asociaz cu prognostic nefavorabil.77,78 Creteri inexplicabile ale nivelurilor troponinelor sunt rare.

Nu exist diferne semnificative ntre troponina T i

troponina I. Diferenele rezultate din diverse studii sunt
explicate prin variabilitatea criteriilor de includere,
diferenele ntre probe i limitele de laborator diferite.
n cazul infarctului miocardic, limita diagnostic a dozrilor de troponine se bazeaz pe percentila 99 a
nivelului detrminat la subiecii sntoi, aa cum este
recomandat de ctre Consensul experilor. Abaterea
acceptat (coeficient de variabilitate) fa de percentila
99 trebuie s fie 10% pentru fiecare prob. Fiecare
laborator trebuie s reevalueze periodic nivelul de
referin.
Diagnosticul NSTE-ACS nu trebuie s se fac pe
baza markerilor cardiaci exclusiv, al cror nivel trebuie
interpretat n contextul clinic.

Tabelul 3. Cauze noncoronariene de cretere a troponinelor

Insuficiena cardiac sever: acut sau cronic
Disecia de aort, valvulopatiile aortice, cardiomiopatia hipertrofic
Contuzia cardiac, ablaia, pacingul, cardioversia sau biopsia endomiocardic
Bolile inflamatorii, de exemplu miocardita sau extensia miocardic a endocarditei/pericarditei
Criza hipertensiv
Tahi- sau bradi- aritmiile
Embolia pulmonar, hipertensiunea pulmonara sever
Hipotiroidismul
Sindromul apical balooning
Disfuncia renal acut sau cronic
Boli neurologice acute, inclusiv accidentul vascular sau hemoragia subarahnoidian
Boli imfiltrative, de exemplu amiloidoza, hemocromatoza, sarcoidoza, sclerodermia
Medicamente cardiotoxice, de exemplu adriamicina, 5-fluorouracilul, herceptine, venin de arpe
Arsurile afectnd >30% din suprafaa corporal
Rabdomioliza
Pacienii n stare grav, n mod particular pacienii cu insuficien respiratorie sau sepsis
Markeri ai activitii inflamatorii
Printre markerii inflamatorii investigai n ultima
decad, proteina C reactiv msurat prin determinri
de nalt sensibilitate (hsCRP) a fost cea mai studiat i
s-a corelat cu cele mai nalte rate de evenimente
adverse. Sursa clar a creterii de hsCRP n cadrul
sindroame coronariene acute fr supradenivelare de
segment ST rmne neclar. Avnd n vedere faptul c
lezarea miocardului este un stimul major al inflamaiei,
se presupune c un proces inflamator acut se suprapune peste un status inflamator cronic, ambele influennd prognosticul pe termen lung n sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST.
Exist dovezi puternice c printre pacienii cu
sindroame coronariene acute fr supradenivelare de
segment ST troponin-negative, nivelurile crescute ale
hsCRP sunt predictori ai mortalitii pe termen lung
(>6 luni).37,71,79,8 Studiul FRISC a demonstrat c
mortalitatea se asociaz cu niveluri crescute ale hsCRP
n momentul evenimentului iniial i continu s
creasc de-a lungul urmtorilor 4 ani. Acest lucru a
fost constatat la nivelul cohortelor largi de pacieni

care au efectuat PCI.81 Totui, hsCRP nu are rol diagnostic pentru sindroamele coronariene acute.
Markeri ai activrii neuroumorale
Activarea neuroumoral a cordului poate fi
monitorizat prin msurtori ale nivelului plasmatic al
peptidelor natriuretice secretate de ctre cord. Peptidele natriuretice precum tipul brain [peptidul natriuretic tip B (BNP)] sau prohormonul acestuia reprezentat de fragmentul N-terminal (NT-proBNP), au o sensibilitate nalt i reprezint markeri specifici pentru
detectarea disfunciei ventriculare stngi. n cadrul
NSTE-ACS, exist date retrospective convingtoare
care arat faptul c pacienii cu niveluri crescute ale
BNP sau NT-proBNP prezint rate ale mortalitii de
trei pn la cinci ori mai mari comparativ cu pacienii
cu niveluri mai scazute.82,83 Nivelul se asociaz
semnificativ cu riscul de deces, chiar i atunci cnd
este ajustat n funcie de vrst, clas Killip, fracia de
ejecie a ventriculului stng. Valorile constatate la
cteva zile dup debutul simptomatologiei par a avea
valoare predictiv superioar comparativ cu msurtorile de la internare.84,85 Peptidele natriuretice sunt

12

markeri utili n camera de gard n evaluarea durerii

toracice sau a dispneei i s-au dovedit a fi folositori n
diagnosticul diferenial de dispneei de cauz cardiac
sau non-cardiac. Totui, ei reprezint markeri de
prognostic pe termen lung, i au valoare limitat n
stratificarea iniial a riscului i, de aceea, pentru alegerea strategiei terapeutice iniiale a NSTE-ACS.86
Markeri ai funciei renale
Alterarea funciei renale reprezint un important
predictor independent pe termen lung al mortalitii la
pacienii cu ACS.71,87,88 Nivelul creatininei serice
este un indicator mai puin sigur n comparaie cu
clearence-ul creatininei serice (ClCr) sau cu rata
filtrrii glomerulare (RFG), deoarece este influenat
de o multitudine de factori precum vrst, greutate,
mas muscular, ras sau medicamente.89 Variate
formule au fost folosite pentru a mbunti acurateea
msurtorilor creatininei serice care s reflecte rata
filtrrii glomerulare, incluznd formula CockcroftGault90 i ecuaia simplificat din Modificarea dietei
n boal renal.91 Mortalitatea pe termen lung este
influenat de gradul disfunciei renale, aceasta crescnd exponenial cu scderea RFG/ClCr. Atunci cnd
este comparat cu pacienii cu funcie renal normal,
odds ratio de deces la 1 an a fost 1,76 pentru disfuncia
renal uoar, 2,72 pentru disfuncia renal moderat i
6,18 pentru disfuncia renal sever.88 (vezi seciunea
7.4 Boala renal cronic).
Cistatinul C este considerat un marker al funcei
renale superior ClCr sau RFG.93,94 Cistatinul C este
un inhibitor al cistein proteinazei, sintetizat de toate
celulele nucleate, ntr-un ritm constant i excretat n
snge. Din cauza grutii moleculare mici (13 kDa),
este filtrat la nivel glomerular, reabsorbit aproape n
ntregime i catabolizat, dar nu secretat, la nivelul
celulelor tubulare. Nivelul de cistatin C s-a dovedit a fi
un bun marker de prognostic,95 dei nc nu este larg
folosit.
Biomarkeri noi
Un numr considerabil de pacieni totui nu poate
fi identificat ca fiind la risc crescut cu ajutorul markerilor actuali. n consecin, n ultimii ani au fost
investigai numeroi biomarkeri, cu scopul de a stabili
utilitatea lor ca mijloc diagnostic i de stratificare a
riscului, alturi de markerii convenionali. Au fost
studiai mai muli biomarkeri noi. Printre acetia se
numr markeri ai stressului oxidativ (mieloperoxidaza),96,97 markeri ai trombozei i inflamaiei (ligandul solubil CD40)98,99 sau markeri ai cascadei inflamaiei, de exemplu markeri specifici ai inflamaiei vasculare. Toi s-au dovedit a fi superiori troponinelor n
analizele retrospective, dar nu au fost testai n studii
prospective i nu sunt disponibili nc pentru uzul de
rutin.

Abordarea multimarker
Deoarece NSTE-ACS reprezint un eveniment
complex, mai muli markeri ce reflect lanurile fiziopatologice pot fi avantajoi n stratificarea riscului.
Este util a distinge ntre markerii de risc acut de IM i
cei de mortalitate pe termen lung. Folosirea combinat
a markerilor de necroz miocardic, inflamaie, disfuncie miocardic i renal, i activare neuroumoral
contribuie semnificativ la mbuntairea identificrii
corecte a pacienilor la risc nalt pentru evenimente
cardiovasculare ulterioare. Mai multe studii au demonstrat c abordarea multimarker mbuntete stratificarea riscului.71,79,98
n mod curent, pentru stratificarea riscului acut la
internare este recomandat a folosi troponinele (cTnT
sau cTnI). n acelai timp sau n zilele urmtoare,
ClCri BNP sau NT-pro-BNP permit estimarea oricrei
disfuncii renale sau miocardice, ca i impactul inerent
al acestora asupra tratamentului i prognosticului pe
termen lung. n mod curent, doar hsCRP este disponibil de rutin pentru evidenierea activitii inflamatorii responsabil pentru mortalitatea pe termen lung.
Indicatii ale testrii biomarkerilor
Diagnosticul sindroamelor coronariene acute fr
supradenivelare de segment ST i ncadrarea n grupe
de risc trebuie fcute ct de rapid posibil (vezi seciunea 8 Strategii de management). Testrile pentru
markerii biochimici sunt importante pentru stabilirea
diagnosticului.
4.2.4 Ecocardiografia i metodele imagistice
miocardice noninvazive
Funcia sistolic a ventricului stng este o variabil
important de prognostic la pacienii cu boal cardiac
ischemic i poate fi apreciat uor i cu acuratee cu
ajutorul ecocardiografiei. Hipokinezia tranzitorie local sau akinezia segmentar a pereilor ventriculului
stng poate fi identificat n timpul ischemiei, cu revenirea la normal a kineticii parietale odat cu rezoluia
ischemiei. Mai mult, pot fi identificate diagnostice
difereniale precum stenoza aortic, disecia de aort,
embolismul pulmonar sau cardiomiopatia hipertrofic.105 De aceea, ecocardiografia trebuie practicat
de rutin n unitile de urgen.
Ecocardiografia de stress este util la pacienii
stabilizai pentru a obine dovezi obiective ale
ischemiei i are aceleai indicaii ca i celelalte metode
de stress.106 n mod similar, scintigrafia de stres
107,108 sau rezonana magnetic nuclear109 pot fi
utilizate dac sunt disponibile. Rezonana magnetic
este util pentru a aprecia viabilitatea miocardic.
Scintigrafia miocardic de repaus s-a demonstat a fi
util n trierea iniial a pacienilor cu durere toracic
fr modificri ECG sau semne de infarct miocardic.110

13

4.2.5 Imagistica anatomiei coronarelor

Metodele imagistice furnizeaz informaii unice
asupra prezenei i severitii bolii coronariene aterosclerotice. Standardul de aur este reprezentat de angiografia coronarian.
Pacienii cu boal multivascular ca i aceia cu
stenoze "left main" se afl la risc nalt de a dezvolta
evenimente cardiace semnificative.111 Aprecierea
angiografic a caracterelor i localizrii leziunilor responsabile ca i a celorlalte leziuni este esenial dac
se are n vedere revascularizarea. Leziunile complexe,
lungi, calcificate, vasele angulate i tortuase constituie
indicatori de risc. Riscul cel mai nalt este asociat cu
aparitia defectelor de umplere care indica trombilor
intracoronarieni
La momentul actual, tomografia computerizat cardiac nu este recomandat ca metod imagistic coronarian n NSTE-ACS datorit acurateei diagnostice

suboptimale. n viitor, evoluia tehnica rapid poate

imbunatai acurateteea diacnostic ceea ce va conduce
la reconsiderarea acestei metode n procesul diagnostic.112 Mai mult, datorit probabilitii nalte de
PCI, se pierde timp, pacientul este expus la iradiere
inutil i la substane de contrast n cazul utilizrii CT
ca prim opiune diagnostic.
Rezonana magnetic nu este considerat ca metod
imagistic a arterelor coronare. Ea poate fi utilizat n
cursul internrii pentru cunatificarea injuriei miocardice sau pentru excluderea miocarditei.109 CT sau
RMN pot fi folosite pentru diagnosticul diferenial cu
embolismul pulmonar sau disecia de aort.

4.3 Diagnostic diferenial

Exist cteva condiii cardiace sau noncardiace care
pot simula NSTE-ACS (Tabelul 4).

Tabelul 4. Condiii cardiace i non-cardiace care pot simula sindromul coronarian

acut fr supradenivelare de segment ST
Cardiace
Pulmonare
Hematologice Vasculare
Gastrointestinale
Miocardita
Embolia
Anemia cu
Disecia aortic
Spasm
Pericardita
pulmonar
Anevrismul aortic
esofagian
Miopericardita
Infarctul
Coarctaia de
Esofagita
Cardiomiopatia
pulmonar
aort
Ulcer peptic
Boli vasculare
Pneumonia
Boli
Pancreatita
Sdr "apical balooning"
Pleurita
cerebrovasculare
Colecistita
(Tako-Tsubo)
Pneumotoraxul
Bolile cardiace cronice subiacente precum cardiomiopatia hipertrofic i valvulopatiile (de exemplu,
stenza aortic, insuficiena aortic) se pot asocia cu
simptomatologie tipic sindroamelor coronariene acute
fr supradenivelare de segment ST, creteri ale
markerilor cardiaci i modificri ECG.113 n condiiile
n care anumii pacinei cu bolile sus-menionate prezint i boal aterosclerotic coronarian, procesul
diagnostic poate fi ngreunat.
Miocardita, pericardita, miopericardita de diverse
etiologii se pot asocia cu durere toracic care seaman
cu angina din cadrul NSTE-ACS i pot aprea creteri
ale nivelurilor markerilor cardiaci, modificri ECG i
tulburri de kinetic parietal. Adesea, aceste condiii
sunt precedate sau nsoite de un sindrom gripal, febril,
cu simptomatologie atribuit tractului respirator
superior. Totui, infeciile, n special cele ale tractului
respirator superior preced sau nsoesc, de asemenea
NSTE-ACS.114 Frecvent, diagnosticul final de miocardit sau miopericardit este stabilit n cursul perioadei de spitalizare.
Condiii noncardiace, amenintoare de via, pot
simula NSTE-ACS i de aceea trebuie diagnosticate.
Printre acestea, embolismul pulmonar se asociaz cu
dispnee, durere toracic, modificri ECG, precum i cu
creteri ale nivelurilor markerilor cardiaci, similar
NSTE-ACS.115 Radiografia toracic, CT sau

Ortopedice
Discopatia
cervical
Fracturile
costale
Injuria
muscular/
inflamaia
Costocondrita

angiografia RMN a arterelor pulmonare, scintigrafia

perfuziei pulmonare sau dozarea nivelurilor plasmatice
ale D-dimerilor sunt teste diagnostice recomandate.
NSTE-ACS poate fi o complicaie a diseciei aortice,
atunci cnd disecia implic arterele coronare. La un
pacient cu disecie de aort nediagnosticat, terapia
curent pentru NSTE-ACS poate agrava starea pacientului, cu repercursiuni asupra. Accidentul vascular
cerebral poate fi nsoit de modificri ECG, tulburri
de kinetic parietal i creteri ale nivelurilor markerilor cardiaci.116 Dimpotriv, n cazuri rare, simptome atipice precum cefaleea i vertijul pot fi singurele
acuze n cadrul ischemiei miocardice.

4.4 Scoruri de risc

Cteva scoruri pentru stratificarea riscului au fost
concepute i validate n populaii largi. n practica
clinic sunt utilizate doar scorurile simple.
Scorul de risc GRACE8,117,118 a fost conceput pe
o populaie larg neselecionat din cadrul unui registru internaional ce cuprinde ntreg spectrul ACS. Factorii de risc au fost obinui s-au referit la decesele
intraspitaliceti118 i decesele dup externare la 6
luni8, acestea avnd putere predictiv independent.
Variabile clinice/ECG/paraclinice uor de apreciat,
precum vrsta, frecvena cardiac, tensiunea arterial
sistolic, nivelul creatininei serice, clasa Killip de

14

insuficien cardiac la internare, prezena subdenivelrilor segmentului ST, creterea markerilor cardiaci,
precum i stopul cardiac au fost luate n calcul.
Modelele au fost validate n cadrul studiilor GRACE i
GUSTO-2B, precum i n populaii Mayo, Registrul
Canadian de sindroame coronariene acute i un registru
portughez. Modelele GRACE au avut o putere discriminativ foarte bun. Complexiatea lor cere, totui,
tehnici speciale pentru apreciarea riscului (grafice,
tabele, programe computerizate). Software-uri PC sau
PDA a nomogramei simplificate sunt disponibile gratuit la http://www.outcomes.org/grace. Conform scorului de risc GRACE, au fost dezvoltate 3 categorii de
risc (Tabelul 5). Pe baza comparaiei directe,119 scorul
de risc GRACE este recomandat pentru clasificare la
internare i la externare n practica clinic curent.
Scorul de risc TIMI120 a fost obinut pe populaia
studiului TIMI-11B i a fost validat la pacienii
studiilor TIMI-11B i ESSENCE, precum i n afar n
populaia Mayo, n TIMI-3B i Registrele portugheze.

Scorul de risc TIMI a fost aplicat pentru analiza

eficacitii tratamentului n variate grupe de risc. Este
mai puin precis ca predictor al evenimentelor, dar
faptul c este un scor simplu l face folositor i universal acceptat. Scorul FRISC se bazeaz pe variabile
similare i a fost obinut din urmrirea la 1 an a
pacienilor studiului FRISC-2.121 Acesta este singurul
scor de risc care a identificat n mod repetat pacienii
cu beneficiu pe termen lung ai strategiei invazive
precoce.122 Scorul de risc PURSUIT are la baz
populaia studiului PURSUIT i a fost validat extern n
Registrul Canadian de sindroame coronariene acute,
populaia Mayo i Registrul portughez.123 El permite
aprecierea separat a riscului la pacienii cu angin
instabil i infarct miocardic fr supradenivelare de
segment ST. Reprezitn un model complex, cu putere
discriminativ nalt, dar cu o suprapunere mic n
Registrul Canadian.

Tabelul 5. Mortalitatea intraspitaliceasc i la 6 luni n categoriile de risc sczut,

intermediar i nalt, conform scorului de risc GRACE
Categorie de risc
Scor de risc GRACE
Decese intraspitaliceti (%)
Risc sczut
108
<1
Risc intermediar
109-140
1-3
Risc nalt
>140
>3
Categorie de risc
Scor de risc GRACE
Decese la 6 luni dup externare (%)
Risc sczut
88
<3
Risc intermediar
89-118
3-8
Risc nalt
>118
>8
Pentru calculare, vezi http://www.outcomes.org/grace

Recomandri pentru diagnostic i stratificarea

riscului
Diagnosticul i stratificarea riscului pe termen scurt n NSTE-ACS trebuie s se bazeze
pe o combinaie ntre istoricul pacientului,
simptomatologie, ECG, markeri biologici i
rezultatele scorurilor de risc (I-B).
Evaluarea riscului individual reprezint un
proces dinamic care trebuie actualizat n
funcie de evoluia clinic.
O electrocardiogram cu 12 derivaii
trebuie obinut n 10 minute de la primul contact medical i interpretat de un
specialist (I-C). Trebuie nregistrate derivaii suplimentare (V3R i V4R, V7-V9).
Electrocardiograma trebuie repetat n
caz de recuren a simptomatologiei, la 6
i la 24 ore precum i la externare (I-C).
Trebuie efectuate dozri prompte ale
troponinelor (cTnT sau cTnI). Rezultatele trebuie s fie disponibile n 60 min
(I-C). Testarea trebuie repetat la 6-12
ore dac testarea iniial este negativ (IA).

Trebuie implemenate scorurile de risc

stabilite (precum scorul de risc GRACE)
n vederea aprecierea riscului iniial i
ulterior (I-B).
Ecocardiografia este recomandat pentru excluderea diagnosticelor difereniale
(I-C).
La pacienii fr recuren a durerii i
teste negative la troponin, testul de efort
este recomandat nainte de externare (IA).
Urmtorii predictori ai decesului pe termen
lung sau infarctului miocardic trebuie luai
n considerare n stratificarea riscului (I-B):
Indicatori clinici: vrsta, frecvena cardiac, tensiunea arterial, clasa Killip,
diabet, boala cardiac ischemic sau
infarct miocardic n antecedente;
Markeri ECG: subdenivelare de segment
ST;
Markeri de laborator: troponine, RFG/
ClCr/ cistatin C, BNP/NT-proBNP,
hsCRP;

15

Dovezi imagistice: FE sczut, leziune de

trunchi, boal trivascular;
Scor de risc.

5. Tratament
Opiunile terapeutice descrise n aceast seciune se
bazeaz pe dovezi obinute din numeroase studii clinice sau metaanalze.
Sunt discutate patru categorii ale tratamentului
acut: ageni antiischemici, anticoagulante, antiagregante plachetare i revascularizarea coronarian. n general, abordarea terapeutic privete doar terapia medical sau, suplimentar, angiografia i revascularizarea.
Multe dintre opiunile terapeutice au fost evaluate de
peste dou decenii sau testate n subseturi specifice de
pacieni. Recomandrile in cont de aceste circumstane.

5.1 Agenii antiischemici

Aceste medicamente scad consumul miocardic de
oxigen (prin scderea frecvenei cardiace, scderea tensiunii arteriale, sau scznd contractilitatea VS) i/sau
induc vasodilataie
5.1.1 Beta-blocantele
Dovezi ale efectului benefic al beta-blocantelor n
angina instabil se bazeaz pe date limitate din trialurile randomizate, mpreun cu consideraiile fiziopatologice i extrapolrile din experiena acumulat din
angina stabil i infarctul miocardic cu supradenivelare
de segment ST. Beta-blocantele inhib competitiv
efectele la nivel miocardic ale catecolaminelor circulante. n NSTE-ACS, beneficiul primar al beta-blocantelor sunt legate de efectele lor asupra receptorilor
beta-1, rezultnd scderea consumului miocardic de
oxigen.
Dou trialuri randomizate dublu-orb au comparat
betablocantele cu placebo n angina instabil.124,125
O metaanaliz a sugerat c tratamentul cu beta-blocante a determinat reducerea cu 13% a riscului de evoluie n STEMI.126 Dei n aceste trialuri relativ mici,
nu a fost demonstrat nici un efect semnificativ aspura
mortalitii n NSTE-ACS, rezultatul poate fi extrapolat din studiile largi randomizate la pacienii cu
infarct miocardic nespecificat.127
Beta-blocantele sunt recomandate n NSTE-ACS n
absena contraindicaiilor i sunt de regul bine tolerate. n cele mai multe cazuri, tratamentul oral este
suficient. Frecvena cardiac int pentru un efect
benefic al tratamentului trebuie s fie ntre 50-60/min.
Pacienii la care conducerea atrioventricular este afectat semnificativ, cei cu istoric de astm bronic i cei
cu disfuncie acut de VS nu trebuie s primeasc betablocante.
5.1.2 Nitraii

Utilizarea nitrailor n angina instabil se bazeaz

pe consideraiile fiziopatologice i experiena clinic.
Beneficiile terapeutice ale nitrailor i claselor similare
de medicamente precum szdnoniminele sunt legate de
efectele lor preiferice i la nivelul circulaiei coronariene. Beneficiul terapeutic majoe este probabil legat
de efectele venodilatatoare care determin scderea
presarcinii i a volumului telediastolic al VS, rezultnd
scderea consumului miocardic de oxigen. Suplimentar, nitraii produc dilataie la nivelul arterelor coronare
normale i aterosclerotice i cresc fluxul sangvin n
vasele colaterale.
Studiile asupra nitrailor n angina instabil sunt
mici i observaionale.128-130 Nu exist trialuri randomizate placebo-controlate pentru a confirma beneficiile acestei clase de medicamente n ameliorarea
simptomatologiei sau n reducerea evenimentelor
cardiace adverse semnificative. Exist puine informaii n legtur cu calea optim de administrare a
nitrailor (intravenoas, oral, sublingual sau topic) i
n ceea ce privete doz i durata tratamentului.131132
La pacienii cu NSTE-ACS care necesit internare,
nitraii vor fi administrai intravenos, dac nu exist
contraindicaii. Doza trebuie crescut pn la
ameliorarea simptomatologiei (angin i/sau dispnee)
dac nu apar efecte secundare (n special cefalee sau
hipotensiune). O limitare a terapiei contiune cu nitrai
este fenomenul de toleran, care este legat att de
doz, ct i de durata tratamentului. Odat simptomatologia controlat, nitraii administrai intravenos
pot fi nlocuii cu medicamente non-parenterale, pstrnd intervalul liber adecvat. O alternativ este folosirea medicamentelor nitrat-like precum sydnonimine
sau activatori ai canalelor de potasiu. Terapia cu donori
de oxid nitric (nitai sau sydnonimine) este contraindicat la pacienii ce primesc tratament cu inhibitori
de 5-fosfodiesteraz (sildenafil, vardenafil, tadalafil)
din cauza riscului de vasodilataie intens i prbuirea
tensiunii arteriale n caz de administrare concomitent.
5.1.3 Blocante ale canalelor de calciu
Blocantele canalelor de calciu sunt medicamente
vasodilatatoare. Suplimentar, unele prezint efecte
semnificative directe aspura conducerii atrio-ventriculare i a frecvenei cardiace. Exist trei subclase de
blocani ai canalelor de calciu, care sunt diferite din
punct de vedere chimic i au efecte farmacologice
diferite: dihidropiridinele (de exemplu nifedipina),
benzotiazepinele (de exemplu, diltiazemul) i fenilalchilaminele (de exemplu verapamilul). Agenii din
fiecare subclas difer n funcie de gradul de vasodilataie produs, de gradul de scdere al contractilitii
miocardice, i de gradul de deprimare al conducerii
atrioventriculare. Blocurile A-V pot fi produse de
preparate non-dihidropiridinice. Nifedipina i amlodipina au cel mai marcat efect vasodilatator asupra
arterelor periferice, n timp ce diltiazemul are cel mai

16

slab efect vasodilatator. Toate subclasele produc vasodilataie coronarian n mod similar.
Exist doar puine trialuri randomizate ce testeaz
blocantele canalelor de calciu n NSTE-ACS. n general, eficacitatea lor n ameliorarea simptomatologiei
apare echivalent cu cea a beta-blocantelor.133,134
Studiul HINT, cel mai mare stiudiu randomizat, a
testat nifedipina i metoprololul ntr-un design 2X2.
Dei nu au fost notate diferene statistice semnificative,
s-a observat o tendin spre creterea riscului de infarct
miocardic sau angin recurent cu nifedipin (n
comparaie cu placebo), n timp ce tratamentul cu
metoprolol sau o combinaie a celor dou s+a asociat
cu reducerea acestor evenimente.
Efectele benefice dup externare sunt oarecum
controversate.135,136 O metaanaliz a efectelor blocantelor canalelor de calciu asupra decesului sau
infarctului miocardic nonfatal n angina instabil a
sugerat c c aceast clas de medicamente nu previne
dezvoltarea infarctului miocardic acut i nu reduc
mortalitatea.137 n mod particular, analiza datelor
colectate din studiile observaionale a sugerat c , la
pacienii cu boal aterosclerotic coronarian, nifedipina cu aciune scurt poate fi asociat cu efecte nefavorabile
asupra
mortalitii,
dependente
de
doz.138,139 Pe de alt parte, exist dovezi n ceea ce
privete rolul protector al dilitazemului n NSTEMI
ntr-un singur trial.140
Blocantele canalelor de calciu, i in mod particular
dihidropiridinele, sunt medicamente de prim intenie
n angina vasospastic.
5.1.4 Medicamente noi
Recent, au fost investigate medicamente antianginoase noi, cu mecanisme diferite de aciune. Ivabradina inhib selectiv curentul primar la nivelul nodului
sinusal, i, de aceea, poate fi folosit la pacienii care
au contraindicaie de beta-blocante.141 Trimetazidina
exercit efecte metabolice, fr modificri hemodinamice.142 Ranolazina exercit efecte antianginoase prin
inhibarea curenilor leni de sodiu.143 A fost ineficient
n reducerea evenimentelor majore cardiovasculare n
MERLIN-TIMI 36.92 Nicorandilul are proprieti
nitrat-like. Nicorandilul reduce semnificativ rata de
apariie a endpointului primar compozit (deces coronarian, infarct miocardic nonfatal sau spitalizare pentru
durere cardiac) la pacienii cu angin cronic stabil
n studiul IONA,144 dar nu a fost niciodat testat la
pacienii cu NSTE-ACS.
Recomadri pentru medicamentele antiischemice
Beta-blocantele sunt recomandate n absena
contraindicaiilor, n mod particular la pacienii cu hipertensiune arterial sau tahicardie (I-B).
Nitraii n administrare intravenoas sau
oral sun eficieni pentru ameliorarea sim-

ptomatologiei n managementul acut al episoadelor anginoase (I-C).

Blocantele canalelor de calciu determin
ameliorarea simptomelor la pacineii aflai
deja n tratament cu nitrai i beta-blocante;
sunt utili la pacienii ce prezin contraindicaii la betablocante i ntr-un subgrup de
pacieni cu angin vasospastic (I-B).
Nifedipina, sau alte dihidropiridine, nu trebuie utilizate dect n combinaie cu betablocante (III-B).

5.2. Anticoagulantele
Anticoagulantele sunt utilizate n tratamentul
NSTE-ACS pentru inhibarea generrii trombinei i/sau
activitii acesteia, n felul acesta reducnd
evenimentele trombotice. Exist dovezi clare c
medicaia anticoagulant este eficient mpreun cu
inhibarea plachetar iar combinarea celor dou este
mai eficient dect folosirea doar a uneia dintre
terapii.145,146 Toate medicamentele anticoagulante
cresc riscul de sngerare. Factorii de risc pentru sngerare sunt bine definii (vezi seciunea 6.1 Complicaii hemoragice). Au fost investigate mai multe medicamente anticoagulante care intervin la diferite niveluri
ale cascadei coagulrii:
Heparina nefracionat (UFH) n perfuzie intravenoas;
Heparine cu greutate molecular mic n administrare subcutanat;
Fondaparin n administrare subcutanat;
Inhibitori direci ai trombinei n perfuzie
intravenoas;
Antagoniti ai vitaminei K n administrare
oral.
5.2.1 Heparina nefracionat
Farmacologie
Heparina nefracionat este un amestec heterogen
de molecule polizaharidice, cu greutate molecular
ntre 2000 i 30 000 (majoritatea 15-18 000) Da. O
treime din moleculele din heparina standard nefracionat conine secvena pentazaharidic care se leag de
antitrombin i accelereaz rata de inhibare a factorului
Xa de ctre antitrombin. Inhibarea factorului Iia
necesit legarea heparinei la trombin i antitrombin,
lucru care poate fi realizat dac lanurile coninnd secvena polizaharidic conine cel puin 18 uniti zaharidice pentru a realiza o caten suficient de lung
pentru a lega factorul Iia. UHF este slab absorbit prin
administrare subcutanat, aa nct este preferat
administrarea intravenoas. Fereastra terapeutic este
ngust, necesitnd monitorizarea frecvent a timpului
parial de tromboplastin activat (aPTT), cu un nivel
int optim de 50-75 sec, corespunznd la 1,5-2,5 ori
mai mare ca limita superioar a normalului. La valori
mari ale aPTT crete riscul de complicaii hemoragice,

17

fr beneficii antitrombotice. La valori sczute ale

aPTT, mai mici de 50 sec, efectul antitrombotic este
limitat i nu scade numrul evenimentelor ischemice.
Se recomand o doz de heparina nefracionat ajustat
n funcie de greutate cu un bolus iniial de 60-70
UI/kg, maxim 5000 UI, urmat de perfuzie intravenoas continu cu 12-15 UI/kg/h, cu maximum 1000
UI/h. Cu acest regim se poate obine nivelul int al
aPTT.145,146
Meninerea anticoagulrii optime cu heparin
nefracionat n administrare intravenoas este dificil
la pacienii cu NSTE-ACS, mai ales dac condiia
clinic a pacientului se mbuntete n primele 24
ore, cnd adesea pacienii ncep s se mobilizeze i
chiar sunt externai. Efectul anticoagulant al heparinei
nefracionate se pierde la cteva ore de la ntereupere.
n timpul primelor 24 ore de la ntrerupere, exist
riscul reactivrii procesului coagulrii i, n consecin
un risc tranzitor crescut de recuren, n ciuda administrrii concomitente de acid acetilsalicilic (aspirin).147

Efecte terapeutice
O analiz extins a ase studii clinice ce au testat
tratamentul pe termen scurt cu heparin nefracionat
versus placebo sau control a artat o reducere
semnificativ a riscului de deces i infarct miocardic
de 33% (OR 0,67, 95% Cl 0,45-0,99, P=0,045).
Reducerea riscului de infarct miocardic s-a regsit
practic n toate efectele benefice. Cnd datele din
FRISC, care compar HGMM cu placebo, au fost
integrate n aceast analiz, reducerea riscului este nc
mai semnificativ (Figura 3). n studii ce compar
combinaia heparina nefracionat plus aspirin versus
aspirin singur, o tendin spre beneficiu a fost
observata n favoarea combinaiei UHF-aspirina, dar
cu preul creterii riscului de sngerare. Recurena
evenimentelor dup ntreruperea heparinei nefracionate explic de ce acest beneficiu nu poate fi meninut n timp, cu excepia cazului n care pacientul a
fost revascularizat nainte de ntreruperea heparinei
(Figura 3).148-150

Figura 3. Decesul, infarctul miocardic i sngerrile majore la finalul studiului terapiei n studii randomizate cu
heparin nefracionat/heparine cu greutate molecular mic (benzile pline) vs. control (benzile goale).
NNT=numrul de pacieni tratai pentru a preveni un eveniment.
5.2.2 Heparinele cu greutate molecular mic
Farmacologie
Heparinele cu greutate molecular mic reprezint
o clas de compui derivai din heparin cu greutate
molecular ntre 2000 i 10 000 Da. HGMM sunt mai
avantajoase din punct de vedere farmacologic fa de
heparina nefracionat. Ele se leag de antitrombin
prin secvena pentazaharidic, aceasta fiind la baza
activitii factorului antiXa. Activitatea factorului
antiIIa este mai sczut dect cu heparina nefracionat
i depinde de greutatea molecular, cu creterea acti-

vitii odat cu creterea greutii moleculare. Avantajele HGMM sunt absorbia aproape complet prin
administrarea subcutanat, legarea mai sczut de
proteinele plasmatice, activarea plachetar mai redus,
i, prin aceasta, un efect predictibil doz-efect.145,146
Mai mult dect att, exist un risc mai mic de
trombocitopenie indus de heparina (HIT) cu HGMM
comparativ cu UFH datorit interaciunii mai mici cu
factorul plachetar 4 (PF4) (vezi seciunea 6.2 Trombocitopenia). HGMM sunt eliminate parial pe cale
renal. Sunt contraaindicate n insuficiena renal cu

18

ClCr<30 mL/min (n anumite ri precum USA, este

recomandat adaptarea dozei n caz de insuficien
renal; vezi seciunea 7.4 Boala renal cronic).
Dozele de HGMM folosite n NSTE-ACS sunt
ajustate n funcie de greutatea corporal i sunt
identice cu cele utilizate n tromboembolismul venos,
care sunt mai mari dect cele utilizate n profilaxia
trombozei venoase profunde (TVP). n NSTE-ACS,
HGMM sunt administrate de obicei subcutanat la 12
ore pentru evitarea unui nivel inadecvat de factor
antiXa.149,151-15 S-a pledat de asemenea pentru
administrarea unui bolus initial intravenos la pacienii
aflai la risc nalt.151 Din studiile tromboembolismului
venos, nivelul terapeutic al activitii factorului antiXa
a fost considerat a fi 0,6-1,0 UI/mL, fr o corelaie
evident ntre activitatea factorului antiXa i ameliorarea clinic. Totui, riscul de sngerare crete peste
1,0 UI/mL.145-146 n TIMI-11A, unde doza de enoxaparin a fost de 1,5 mg/kg de 2 ori pe zi, pacienii cu
sngerri majore aveau nivelul de activitate al factorului antiXa ntre 1,8-2 UI/mL. Sngerarea excesiv
determin reducerea dozei.156 Folosind dozele curente, monitorizarea activitii antiXa nu este necesar, cu
excepia pacienilor cu insuficien renal i obezitate.
Tratamentul poate fi prelungit fr ca pacientul s
fie imobilizat,153,157 ceea ce permite ca tratamentul
s poat fi continuat pn la decizia efecturii coronarografiei.153 Deoarece nu este asigurat o protecie
superioar mpotriva recurenelor evenimentelor ischemice i crete riscul evenimentelor hemoragice la prelungirea tratamentului, ntreruperea tratamentului cu
HGMM este recomandat la externare.157 Riscul de
sngerare se coreleaz cu doza i crete cu vrsta,
sexul feminin, greutate corporal mic, disfuncie
renal i proceduri invazive.146
Efecte terapeutice
Eficacitatea HGMM la pacienii cu NSTE-ACS
tratai cu aspirin vs placebo a fost evaluat n studiul
FRISC,157 folosind dalteparin 120 U/kg de 2 ori pe
zi i ntr-un alt studiu de dimensiuni mai mici.158
Rezultatele au artat reducerea substanial a riscului
de deces i infarct miocardic, cu o cretere modest a
riscului de sngerare. Mai multe studii au evaluat eficacitatea i sigurana diferitelor heparine cu greutate
molecular mic comparativ cu heparina nefracionat.
Dalteparina i nadroparina s-au artat la fel de eficiente
ca i UFH la pacienii aflai n tratament cu aspirin.155,159 Dalteparina a fost mai eficient la
pacienii cu troponin pozitiv dect la cei cu troponin negativ. Enoxaparina a fost comparat cu UFH
n mai multe studii clinice. n studiile ESSENCE i
TIMI-11B strategia invaziv a fost descurajat i, ca
rezultat, rata de revascularizare a fost mic n ambele
studii cnd a fost comparat cu practicile contemporane.151,152
O analiz extins a ambelor studii a artat reducerea semnificativ a riscului de deces i infarct mio-

cardic la sfritul perioadei de studiu, cu preul unei

creteri semnificative a riscului de complicaii hemoragice minore (nu majore). n INTERACT i ACUTE2, un regim de enoxaparin plus eptifibatid sau
tirofiban a fost comparat cu heparina nefracionat plus
eptifibatid sau tirofiban la pacienii ce primesc
aspirin.161-163 Aceste studii nu au fost suficient de
convingtoare pentru a trage concluzii definitive
asupra eficienei/siguranei regimului cu enoxaparin
comparativ cu cel cu heparin nefracionat. n studiul
De la A la Z, enoxaparina plus tirofiban s-a dovedit a fi
la fel de eficient ca i regimul UFH plus tirofiban.161
SYNERGY este cel mai mare studiu care a testat
enoxaparina vs UFH ntr-o abordare conemporan cu
proceduri invazive, PCI/revascularizare, implantare de
stent i antiagregare plachetar cu aspirin, clopidogrel, inhibitori ai receptorilor glicoproteinei IIb/IIIa
(GP IIb/IIIa). Studiul a inrolat 10 027 pacieni cu risc
crescut supui la evaluare invaziv precoce-revascularizaredintre care 76% au primit tratament anticoagulant
nainte de randomizare. Nu s-a constatat nici o diferen semnificativ n ceea ce privete decesul i
infarctul miocardic la 30 zile (14,0 vs 14,5%, OR 0,96;
95% CI 0,86-1,06, P=NS) pentru enoxaparin vs
UFH.164 Sngerrile au aprut mai frecvent cu
enoxaparin, cu o cretere statistic semnificativ a
sngerrilor majore n TIMI (9,1 vs 7,6%, P=0,008),
dar nesemnificative n ceea ce privete sngerarile
severe (2,7 vs 2,2%, P=0,08) i transfuziile (17,0 vs
16,0%, P=0,16) n GUSTO.
O metaanaliz a acestor ase studii, totaliznd 21
946 pacieni, a artat c nu exist o diferen semnificativ ntre cele dou n ceea ce privete decesul la
30 zile (3,0 vs 3,0%, OR 1,00, 95% CI 0,85-1,17,
P=NS).165 O reducere semnificativ a combinaiei
celor 2 endpointuri, deces i infarct miocardic, la 30
zile a fost constatat pentru enoxaparin vs UFH (10,1
vs 11,0%, OR 0,91, 95% CI 0,83-0,99). Analiza unui
subgrup "post hoc" a artat o reducere semnificativ a
decesului i infarctului miocardic la 30 zile, la pacienii
tratai cu enoxaparin care nu au primit UFH nainte
de randomizare vs grupul pacienilor ce au primit UFH
(8,0 vs 9,4%, respectiv OR 0,81, 95% CI 0,70-0,94).
Nu au existat diferene n necesitatea de transfuzii (7,2
vs 7,5%, OR 1,01, 95% CI 0,89-1,14) sau sngerri
majore (4,7 vs 4,5%, OR 1,04, 95% CI 0,83-1,30) la 7
zile de la randomizare, la nivelul ntregii populaii studiate, la fel ca i n populaia de pacieni care nu au
primit anticoagulante nainte de randomizare (Figura
4).
Enoxaparina a fost folosit n combinaie cu
aspirina i thienopiridinele n multe studii clinice i
observaionale recente, aparent fr a pune probleme
de siguran, n mod particular n ceea ce privete
sngerarea.164,167 Totui, deoarece creterea riscului
de sngerare prin combinarea diferiilor ageni antitrombotici nu a reprezentat obiectivul principal al acestor
studii, este dificil a trage concluzii asupra siguranei

19

acestora. Totui, este cunoscut din datele provenite din

registre c asocierea agenilor antitrombotici este un
predictor al riscului crescut de sngerare168 (vezi
seciunea 6.1 Complicaii hemoragice). Enoxaparina i
alte HGMM au fost testate n asociere cu inhibitori GP
IIb/IIIa n mai multe studii clinice i observaionale, n
majoritatea acestora, fr adaptarea dozei. Nu au fost
raportate sngerri excesive, cu excepia studiului
SYNERGY, unde au fost raportate rate nalte de
sngerare la enoxaparin comparativ cu heparina, posibil explicaia fiind c n prerandomizare s-a administrat

medicaie anticoagulant sau ca urmare a ncrucirii

de anticoagulante.161-165,16 n INERACT, eptifibatida i enoxaparina la pacienii tratai cu aspirin s-a
dovedit a fi mai eficient dect eptifibatida i UFH, dar
lotul a fost prea mic pentru a trage concluzii definitive.
163
Datele derivate din registre au artat c folosirea
enoxaparinei la o cohort neselecionat de pacieni cu
NSTE-ACS conduce la reducerea semnificativ a
riscului de deces i infarct miocardic n comparaie cu
UFH. 172

Figura 4. Decesul, infarctul miocardic, i sngerrile majore la 30 zile n studii randomizate cu enoxaparin
(benzile pline) vs. heparin nefracionat (benzile goale).
NNT=numrul de pacieni care trebuie tratai pentru a preveni un eveniment.

5.2.3 Inhibitorii de factor Xa

Farmacologie
Singurul inhibitor selectiv al factorului Xa disponibil pentru uzul clinic este fondaparina. Este un pentazaharid de sintez, dup modelul secvenei antitrombin-binding al UFH. Exercit o inhibiie selectiv
antitrombin-mediat a factorului Xa, o inhibiie a sintezei de trombin dependent de doz, fr inhibiia
per se a moleculei de trombin. Are o biodsponibilitate
de 100% n administrare subcutanat, avnd un timp de
njumtaire de 17 ore, de aceea putnd fi administrat
o dat pe zi. Este eliminat preponderent pe cale renal. Este contraindicat dac ClCr este <30 mL/min. Nu
poate fi inactivat de ctre proteinele neutralizante
produse prin activarea plachetar. Deoarece nu induce
formarea complexelor heparin-PF4, probabilitatea de
trombocitopenie indus de heparin este mic cu
fondaparin. Nu a fost raportat nici un caz de trombocitopenie indus de heparin, chiar dup utilizare
extensiv n profilaxia i tratamentul tromboembolismului venos. De aceea, determinarea numrului de
trombocite nu este necesar. n ACS, se recomand o

doz fix de 2,5 mg. Nu se impune ajustarea dozei sau

monitorizarea nivelului activitii factorului antiXa.
Fondaparina nu influeneaz semnificativ timpii de
coagulare, precum aPTT, ACT, timpul de trombin sau
protrombin.
Studiile clinice au evideniat avantaje ale inhibitorilor de factor Xa n comparaie cu UFH i HGMM
n profilaxia trombozei venoase profunde n procedurile ortopedice i de chirurgie general, la pacienii
cu patologie acut i n tratamentul tromboembolismului venos. n dou studii mici de faz doi, fondparina s-a dovedit promitoare ca un substitut pentru
enoxaparin sau UFH la pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST173
i PCI.174
Efecte terapeutice
ntr-un studiu dublu-orb dependent de doz cu
fondaparin vs enoxaparin la pacienii cu NSTE-ACS
efectuat pe un lot de 1147 pacieni, 2,5 mg fondaparin
s-a dovedit la fel de eficient/sigur cnd a fost
comparat cu 4, 8 i 12 mg de fondaparin i cu 1

20

mg/kg enoxaparin de dou ori pe zi, i a fost aleas ca

doz pentru studiile subsecvente de faz trei. Fondaparina a fost testat de asemenea n studiile de faz II
premergtoare PCI, n doze de 2,5 sau 5 mg vs doza
standard de heparin nefracionat i s-a dovedit a avea
eficien i siguran comparabil cu a UFH. n acest
studiu au fost raportai trombi la cateterizare att n
grupul cu UFH ct i n cel cu fondaparin, dar cu o
frecven mai mare n grupul cu fondaparin. Nu a fost
descris nici un impact asupra ratei evenimentelor clinice, inclusiv infarct miocardic periprocedural, dar studiul a subestimat diferenele semnificative n rata evenimentelor.
n studiul OASIS, 20 078 pacieni cu NSTE-ACS
au fost randomizai i au primit 2,5 mg fondaparin s.c.
o dat pe zi vs. enoxaparin 1 mg/kg s.c. de 2 ori pe zi
pentru maximum 8 zile (n medie 5,2 zile vs. 5,4 zile).
Eficiena primar n prevenirea decesului, infarctului
miocardic sau anginei refractare la 9 zile a fost de 5,7
vs. 5,8% pentru enoxaparin vs. fondaparin (HR 1,01,
95% CI 0,90-1,13). Limita superioar a CI s-a situat
sub limita predefinit de noninferioritate de 1,185
(P=0,007). Sngerrile majore la fondaparin au fost
jumtate comparativ cu cele la enoxaparin, 2,2%
respectiv 4,1% (HR 0,52, 95% CI 0,44-0,61, P<0,001)
iar indicele compozit de deces, infarct miocardic,
ischemie refractar sau sngerri majore a fost, de
asemenea, n favoarea fondaparinei, 7,3% vs 9,0%
pentru fondaparin vs enoxaparin (HR 0,81, 95% CI
0,73-0,89, P<0,001). Sngerarea major a fost un
predictor independent de mortalitate pe termen lung,
care a fost semnificativ mai redus cu fondaparin la 30
zile (2,9 vs 3,5%, HR 0,83, 95% CI 0,71-0,97, P=0,02)
i la 6 luni (5,8 vs 6,5%, HR 0,89, 95% CI 0,80-1,00,
P=0,05). Indicele compozit de deces, infarct miocardic
sau accident vascular cerebral a fost semnificativ mai
redus cu fondaparin la 6 luni (11,3 vs 12,5%, HR
0,89, 95% CI 0,82-0,97, P=0,007). Rezumnd, la 30
zile, 167 pacieni au necesitat tratament pentru a evita
decesul sau decesul/infarctul miocardic, i 53 pacieni
au necesitat tratament pentru a evita o sngerare
major. n populaia supus PCI, s-a constatat o rat
semnificativ mai mic a complicaiilor hemoragice
(inclusiv la locul de puncie) n grupul cu fondaparin
vs grupul cu enoxaparin la 9 zile, 2,3 vs 5,1% (HR
0,45, 95% CI 0,34-0,59, P<0,001) . Formarea
trombilor n timpul cateterismului la PCI a fost

raportat n ambele grupuri, cu o rat semnificativ mai

mare pentru fondaparin (vezi seciunea 5.2.6 Anticoagularea n timpul interveniei percutanate coronariene).
Conform OASIS-5, dac se opteaz pentru terapie
anticoagulant cu fondaparin, aceasta ar trebui
meninut pn la 5 zile sau pn la externare, i nu
poate fi utilizat ca anticoagulant unic n timpul
procedurii percutanate (vezi seciunea 5.2.6 Anticoagularea n timpul interveniei percutanate coronariene).
5.2.4 Inhibitorii direci ai trombinei
Farmacologie
IDT se leag direct la trombin (factorul IIa) i
inhib conversia mediat de trombin a fibrinogenului
n fibrin. Ei inactiveaz fraciunea legat de fibrin,
ca i trombina n faz fluid. Deoarece nu se leag de
proteinele plasmatice, efectul anticoagulant este mai
previzibil. Spre deosebire de heparin, IDT nu interacioneaz cu PF4. Modelul experimental este reprezentat de hirudin extras din Hirudo medicinalis. n
mod curent, sunt disponibile mai multe IDT (hirudin,
argartoban, bivalirudin). Hirudina i aerivaii ei sunt
eliminai pe cale renal. Hirudina i bivalirudina prelungesc aPTT i ACT. Testele de coagulare se coreleaz bine cu concentraiile plasmatice. De aceea, aceste dou teste pot fi folosite pentru a monitoriza activitatea anticoagulant a acestora.
Efecte terapeutice
Inhibarea direct a trombinei cu hirudin administrat pe cale intravenoas a fost comparat cu heparina
nefracionat sub control aPTT n mai multe studii
clinice. ntr-o metaanaliz ce cuprinde toate aceste studii, s-a inregistrat o rat a evenimentelor semnificativ
mai mic cu hirudin vs heparin (Figura 5). Totui,
aceste diferene nu au fost constante n timpul urmririi
pe termen lung. n plus, utilizarea hirudinei ca terapie
primar n NSTE-ACS a fost asociat cu o rat nalt
de sngerare (1,7 vs 1,3%, OR 1,28, 95% CI 1,061,55), de aceea utilizarea ei n acest scop nu a fost
aprobat. S-a constatat o reducere semnificativ a ratei
de evenimente adeverse cardiace majore (deces, infarct
miocardic, sau repetarea revascularizrii) prin folosirea
bivalirudinei n comparaie cu UFH n cadrul PCI (6,2
vs 7,9%; OR 0,78% CI 6,92-0,99, P=0,039), precum i
a sngerrii (3,5 vs 9,3%; OR 0,34 95% CI 0,26-0,45,
P<0,001 n favoarea bivalirudinei vs UFH) la 7 zile.

21

Figura 5. Decesul, infarctul miocardic si sngerrile majore la 30 zile n studii randomizate ale inhibitorilor direci
ai trombinei (barele pline) vs. heparina nefracionat/heparine cu greutate molecular mic (barele goale).
NNT=numrul de pacieni care trebuie tratai pentru a preveni un eveniment. (n studiul ACUITY, ambele brae heparina
nefracionat/heparine cu greutate molecular mic i bivalirudina au primit inhibitori de GP IIb/IIIa. Suplimentar, endpointul compozit
ischemic conine necesitatea de revascularizare neplanificat.

Mai nou, bivalirudina n asociere temporar cu

inhibitorii de GP IIb/IIIa s-a dovedit a fi la fel de
eficient asocierii UFH plus inhibitor GP IIb/IIIa n
protecia mpotriva evenimentelor ischemice n timpul
PCI, dar cu o rat semnificativ mai mic a complicaiilor hemoragice (2,4%vs 4,1%, P<0,001 pentru
bivalirudin vs UFH plus inhibitori IIb/IIIa). Bivalirudina este recomandat n prezent ca o alternativ de
tratament anticoagulant pentru PCI electiv de urgen.
Hirudina, bivalirudina i argatrobanul au fost utilizate
n tratamentul trombocitopeniei induse de heparin
complicat cu evenimente trombotice.
Studiul ACUITY este un studiu randomizat, openlabel, pe un lot de 13819 pacieni cu NSTE-ACS cu
risc moderat-nalt propui pentru strategie invaziv.
Trei end-points-uri principlale la 30 zile au fost predefinite, unele dintre ele incluznd componente nu foarte
solide: ischemie compozit (deces de orice cauz,
infarct miocardic, revascularizare neplanificat cauzat
de ischemie), sngerare major (neasociat CABG) i
net clinal outcome (ischemie compozit i sngerare
major). n definirea sngerrii majore sunt cuprinse
hemoragia intracranian sau intraocular, hemoragie la
locul de puncie, hematoamele cu diametrul peste 5
cm, scderea nivelului hemoglobinei cu peste 4 g/dl
fr a exterioriza sngerare sau cu peste 3 g/dl cu
exteriorizarea sngerrii, reintervenie pentru sngerare
sau transfuzie. Anumite elemente incluse n definiie
precum hematoamele cu diametrul peste 5 cm nu au
mai fost utilizate n definirea sngerrii majore.
Pacienii au fost randomizai n trei grupuri terapeutice: grupul pacienilor care a primit combinaia
standard cu UFH sau heparin cu greutate molecular
mic i inhibitor de GP IIb/IIIa (braul de control)
(n=4603), grupul care a primit bivalirudin i inhibitor

de GP IIb/IIIa (n=4604) i grupul care a primit doar

bivalirudin (n=4612). A fost predefinit un indice de
noninferioritate cu o limit de 1,25 cu scopul de a
compara eficacitatea relativ a celor dou brae
terapeutice vs braul terapeutic de control, precum
indicele compozit de ischemie. n cele dou brae cu
inhibitor de GP IIb/IIIa, pacienii au primit inhibitor de
GP IIb/IIIA fie nainte de cateterism, fie dup angiografie, dac s-a efectuat PCI. S-a administrat clopidogrel la 62,3% dintre pacieni nainte de PCI. Coronarografia a fost efectuat la 98,9% din pacieni, PCI la
56,3%, iar CABG la 11,1%, n timp ce 32,6% nu au
beneficiat de revascularizare. Nu s-a nregistrat nicio
diferen semnificativ ntre grupul UFH/HGMM plus
inhibitor GP IIb/IIIa i combinaia bivalirudin plus
inhibitor GP IIb/IIIa din punct de vedere al indicelui
compozit de ischemie la 30 zile (7,3 vs. 7,7%,
respecitv, RR 1,07, 95% CI 0,92-1,23, P=0,39), sau
pentru sngerri majore (5,7 vs. 5,3%, RR 0,93, 95%
CI 0,78-1,10, P=0,38). Bivalirudina singur s-a dovedit
a fi neinferioar heparinei standard nefracionateheparinelor cu greutate molecular mic plus inhibitori
GP IIb/IIIa din punct de vedere al indicelui compozit
de ischemie (7,8 vs. 7,3%, RR 1,08, 95% CI 0,93-1,24,
P=0,32 pentru bivalirudin singur vs. UFH/HGMM
plus inhibitori GP IIb/IIIa), dar cu o rat semnificativ
mai mic a sngerrilor majore (3,0 vs. 5,7%, RR 0,53,
95% CI 0,43-0,65, P<0,001 pentru bivalirudina singur
vs. UFH/HGMM plus inhibitori GP IIb/IIIa). De aceea,
rata la 30 zile pentru net clinical outcoe a fost
semnificativ mai sczut (10,1 vs. 11,7%, RR 0,86, 95%
CI 0,77-0,94, P=0,015) cu bivalirudin singur vs.
UFH/HGMM plus inhibitori GP IIb/IIIa. Trebuie
menionat c n studiul ACUITY aproximativ 41% din
pacieni nu au prezentat cretere de troponine. De

22

aceea, n cele dou grupuri unde UFH/HGMM sau

bivalirudina au fost combinate cu inhibitori de GP
IIb/IIIa, riscul de sngerare a fost crescut, fr nici un
beneficiu antiischemic la pacienii cu troponin
negativ, favoriznd grupul pacienilor care au primit
doar bivalirudin. Efectele bivalirudinei ca monoterapie n ceea ce privete net clinical outcome a fost
considerabil n subgrupurile prespecificate, precum
pacienii care au avut teste pozitive pentru biomarkeri,
cei care au beneficiat de PCI, aceia care au primit
inhibitori de GP IIb/IIIa, cei care au beneficiat sau nu
de coronarografie precoce. Totui, la pacienii care nu
au primit clopidogrel ainte de PCI s-a constat o cretere excesiv a indicelui compozit de ischemie ((9,1 vs.
7,1%, RR 1,29, 95% CI 1,03-1,63) pentru bivalirudin
singur vs. UFH-HGMM plus inhibitori de GP IIb/IIIa,
cu interaciune semnificativ (P=0,054) cu pretratamentul cu clopidogrel i efectul bivalirudinei n monoterapie. Lipsa de eficacitate la pacienii fr pretratament cu clopidogrel sugrereaz c o terapie potent
antiplachetar este necesar pentru PCI. Aceasta
concord cu rezultatele studiului ISAR-REACT 2
conform cruia inhibitorii de GP IIb/IIIa n asociere cu
aspirina plus clopidogrelul au beneficiu la pacienii cu
NSTE-ACS cu troponin pozitiv. Retrospectiv, limita
de noninferioritate n ceea ce privete indicele compozit de ischemie este mult prea larg i nu se identific
cu cea recomandat de autoritile n domeniu.
Reducerea riscului de sngerare n cazul terapiei cu
bivalirudin n comparaie cu UFH/HGMM plus inhibitori de GP IIb/IIIa a fost semnificativ n toate subgrupurile, mai puin la pacienii supui CABG. Reducerea riscului de sngerare prin monoterapia cu bivalirudin nu s-a translatat n urmrirea la 30 zile ca i
reducere a decesului sau evenimentelor ischemice aa
cum s-a artat n studiul OASIS-5.
5.2.5 Antagonitii vitaminei K
Antagonitii vitaminei K au efect anticoagulant
prin interferarea cu metabolismul hepatic al vitaminei
K din care rezult proteine parial carboxilate i decarboxilate cu activitate coagulant diminuat. Efectele
terapeutice apar dupa 3-5 zile de tratament, i, de
aceea, tratamentul nu este eficace n faza acut a
NSTE-ACS. n scopul meninerii unei anticoagulri
eficiente i a evitrii riscului de sngerare, se monitorizeaz timpul de protrombin pentru un INR (international normalized ratio) de 2-3. Pentru meninerea unui
nivel eficient al anticoagulrii este necesar monitorizarea continu deoarece apar interaciuni de tip fooddrug i drug-drug. Tratamentul cu antagoniti ai vitaminei K, i, n mod special, asocierea acestora cu
aspirin s-a dovedit mai eficient dect aspirina
singur n prevenia pe termen lung a decesului,
reinfarctizare i accident vascular cerebral dar cu un
pre crescut al riscului de sngerare. Eficacitatea crescut i sigurana combinaiei antagoniti ai vitaminei K
plus aspirin sunt obinute doar n cazul unei com-

pliane adecvate. n era actual a combinaiei aspirinclopidogrel pentru NSTE-ACS, antagonitii de vitamina K sunt utilizai special n cazul n care exist i
alte indicaii de anticoagulare oral, precum fibrilaia
atrial sau dup implantarea de proteze valvulare
mecanice.
Terapia antitrombotic optimal post-PCI, de
exemplu la pacienii cu fibrilaie atrial, rne a fi
definit. Administrarea de aspirin i clopidogrel la
paceinii ce primesc deja antagoniti ai viaminei K
crete riscul de sngerare, n timp ce temporizarea
administrrii terapiei antiplachetare crete riscul
evenimentelor trombotice, i, n mod particular n
cazul implantrii unui stent. ntreruperea administrrii
antagonitilor de vitamina Kcrete riscul evenimentelor
tromboembolice. Nu exist date derivate din studii
clince care s stabileasc tratamentul optim al acestor
pacieni iar fezabilitatea acestor studii este discutabil.
De aceea, deciziile terapeutice se iau pe baza datelor
individuale i trebuie s ia n calcul factori cheie,
inclusiv riscurile de sngerare i tromboembolice. Pe
baza experienei din practic, se pare c asocoerea antiagregantelor plachetare i antagonitilor de vitamina K
determin doar o cretere modest a riscului de sngerare la pacienii vrstnici, determinnd un control riguros al INR (vezi seciunea 5.3.4 Rezistena la agenii
antiplachetari/interaciuni medicamentoase pentru
asocierea unui antagonist de vitamina K i terapia
dual antiplachetar). La pacienii cu NSTE-ACS n
tratament cu antagoniti de vitamina K, iniierea
anticoagulantelor recomandate n timpul fazei acute
(UFH, HGMM, fondaparin, bivalirudin) trebuie
temporizat ct timp nu se cunoate valoarea INR i nu
trebuie nceput att timp ct INR nu este <2. Administrarea de vitamina K pentru anularea efectului anticoagulant nu este recomandat dect dac este necesar
pentru complicaiile hemoragice.
5.2.6 Anticoagularea n timpul PCI pentru
sindroamele coronariene acute fr
supradenivelare de segment ST
Inhibarea plachetar cu aspirin i anticoagularea
sistemic cu heparin nefraciont este metoda standard. Recomandrile actuale, bazate pe dovezi empirice, sunt de administrare a heparinei nefracionate n
bolus intravenos de 100 UI/kg sau 50-60 UI/kg dac se
administreaz inhibitori de GP IIb/IIIa. Eficacitatea
heparinei se monitorizeaz prin ACT. Totui, relaia
dintre ACT i rata evenimentelor clinice, precum i
utilitatea real a monitorizrii prin ACT rmn controversate.
Inhibarea direct a trombinei cu bivalirudin i
perfuzia temporar cu inhibitor de GP IIb/IIIa s-a
dovedit cel puin la fel de eficient i asociat cu un
risc mai mic de sngerare dect heparin nefracionat/heparin cu greutate molecular mic plus inhibitori
de GP IIb/IIIa. n plus, bivalirudina n timpul PCI a
fost testat n comparaie cu heparin nefraciona-

23

t/heparin cu greutate molecular mic sau bivalirudina plus inhibitor de GP IIb/IIIa n studiul ACUITY.
Aa cum a fost menionat anterior, s-a constatat o reducere semnificativ a riscului de sngerare pentru bivalirudina in monoterapie n comparaie cu heparin nefracionat/heparin cu greutate molecular mic sau
bivalirudina asociat cu inhibitor de GP IIb/IIIa, dar cu
o rat semnificativ mai mare de evenimente ischemice
la pacienii fr tratament anterior cu clopidogrel.
Deoarece majoritatea datelor i dovezilor prePCI au
fost colectate n contextul utilizrii heparinei nefracionate i bivalirudinei, inclusiv n NSTE-ACS, ambele
medicamente sunt recomandate ca prim alegere dac
pacientul este supus coronarografiei de urgen fiind la
risc de deces sau din cauza ischemiei refractare i sau
anginei (vezi seciunea 8 Strategii de management).
Heparinele cu greutate molecular mic au fost
utilizate prePCI, dar majoritatea datelor sunt obinute
cu enoxaparin. Pn recent, din cauza lipsei studiilor
clince, s-a recomandat adugarea heparinei nefracionate la pacienii ce au primit enoxaparin i care
urmeaz a efectua PCI. Date mai recente sugereaz c
nu este nevoie de suplimentare cu UFH dac PCI este
efectuat n 6-8 ore de la ultima doz de enoxaparin
administrat subcutanat. Dup 6-8 ore, este recomandat o doz suplimentar de enoxaparin n bolus iv
0,3 mg/kg.
Enoxaparina (1 mg/kg de dou ori pe zi) a fost
comparat cu heparina nefracionat ca agent
antitrombotic prePCI la 4687 pacieni cu sindrom
coronarian acut fr supradenivelare de segment ST n
studiul SYNERGY. Nu s-a constat nicio diferen de
prognostic n timpul sau dup PCI, indiferent de medicamentul utilizat (heparina nefracionat sau enoxaparina). Totui, s-a constatat o tendin la sngerare
excesiv (sngerare major TIMI neasociat cu
CABG) cu enoxaparina cnd aceasta a fost comparat
cu heparina nefracionat, posibil agravat dup randomizare prin asociere cu terapia antitrombotic. Un
studiu recent (STEEPLE) ce a inclus 3258 pacieni ce
au efectuatPCI electiv a artat c dozele mai mici de
enoxaparin pot fi avantajoase din punct de vedere al
ratei mai mici de sngerare.
Enoxapaina i fondaparina au fost utilizaten
prePCI la 6239 pacieni n studiul OASIS-5. S-a constatat un risc semnificativ de complicaii la locul punciei cu enoxaparin fa de fondaparin (8,1 vs. 3,3%
RR 0,41, 95% CI 0,33-0,51, P<0,001). Tomboza prin
cateterism a fost mai des observat la fondaparin (0,4
vs. 0,9%, RR 2,25, 95% CI 1,64-7,84, P=0,001 pentru
enoxaparin vs. fondaparin). Conform protocolului n
studiul OASIS-5, pacienii care au fost supui
coronarografiei la mai mult de 6 ore de la ultima doz
de enoxaparin, au primit o doz suplimentar de
heparin nefracionat. n grupul cu fondaparin, nu sa administrat doza suplimentar de heparin nefracionat. Acest lucru probabil ca a determinat un efect
protectiv mpotriva formrii trombilor n grupul

pacineilor care a primit enoxaparin. Excesul de

formare a trombilor indus de cateterism nu a avut
niciun impact asupra ratei complicaiilor legate de PCI
(8,6 vs. 9,5%, RR 1,11 95% CI 0,94-1,29, P=0,21)
pentru enoxaparin vs. fondaparin i niciun impact
asupra evenimentelor clinice la 9 zile. Complicaiile
periprocedurale, constnd n deces, infarct miocardic,
accident vascular cerebral i sngerare major au fost
semnificativ mai frecvente cu enoxaparin n
comparaie cu fondaparina (20,6 vs. 16,6%, RR 0,81,
95% CI 0,73-0,90, P=0,001) la 9 zile, dar i la 30 zile
(11,7 vs. 9,5%, RR 0,81, 95% CI 0,70-0,93, P=0,004
pentru enoxaparin vs. fondaparin).
Fondaparina a fost utilizat, de asemenea n preintervenie coronarian precutanat n studiile ASPIRE
i OASIS-6 n completarea OASIS-5. Formarea
trombilor la catetersim a fost raportat n timpul interveniei coronariane precutanate primare la pacienii cu
infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment
ST n studiul OASIS-6. Formarea trombilor la cateterism a fost eliminat prin administrarea heparinei
nefracionate nainte sau n timpul interveniei coronariane precutanate. Asocierea heparinei nefracionate la
fondaparin nu a crescut riscul hemoragic n cadrul
OASIS-5, dar sunt necesare mai multe date pentru a
confirma sigurana acestei asocieri. Pn la obinerea
de noi date, o doz standard de heparina nefracionat
(50-100 UI/kg bolus) este necesar n asociere cu
fondaparina n momentul interveniei coronariane
precutanate, n cazul n care fondaparina a fost iniiat
nainte de procedur.
Recomandri pentru anticoagulare
Anticoagularea este recomandat tuturor
pacienilor n asociere cu terapia antiagregant (I-A).
Alegerea terapiei anticoagulante trebuie
fcut innd cont att de evenimentele
ischemice, ct i de riscul hemoragic (I-B)
(vezi de asemenea seciunile 6.1. Complicaii
hemoragice, 7.4. Boala renal cronic i 7.5.
Anemia).
Sunt disponibile mai multe substane anticoagulante, i anume: heparina nefracionat, heparinele cu greutate molecular mic,
fondaparina i bivalirudina. Alegerea depinde de strategia iniial (vezi seciunea 8 Strategii de management: metode invazive de
urgen, precoce sau strategii conservatoare)
(I-B).
n abordarea invaziv de urgen, heparina
nefracionat (I-C), enoxaparina (IIa-B) sau
bivalirudina (I-B) trebuie iniiat imediat.
ntr-o situaie mai puin urgent, unde se
discut ntre abordarea intervenional precoce i tratamentul conservator, se vor avea
n vedere urmtoarele (vezi seciunea 8 Strategii de management):

24

Fondaparina este recomandat pe baza

profilului favorabil de eficien-siguran (I-A) (vezi seciunile 5.2.3. Inhibitorii
factorului Xa i 6.1. Complicaii hemoragice).
Enoxaparina cu un profil mai puin
favorabil eficien/siguran comparativ
cu fondaparina, ar trebui utilizat doar
dac riscul de sngerare este sczut (IIaB).
Deoarece profilul eficien/siguran al
heparinelor cu greutate molecular mic
(altele dect enoxaparina) sau al heparinei nefracionate raportat la fondaparin
este necunoscut, acestea nu pot fi recomandate naintea fondaparinei (IIa-B).
n cadrul interveniei coronariane precutanate, anticoagularea trebuie meninut
att timp ct pacientul primete terapie
anticoagulant cu heparin nefracionat
(I-C), enoxaparin (IIa-B) sau bivalirudin (I-B), n timp ce doze standard
suplimentare de heparin nefracionat
(50-100 UI/kg bolus) sunt recomandate
dac anticoagularea se face cu fondaparin (IIa-C).
Anticoagularea poate fi ntrerupt n 24
ore dup procedura invaziv (IIa-C).
Dac abordarea este conservativ, fondaparina, enoxaparina sau alte heparine cu
greutate molecular mic pot fi meninute pn la externare (I-B).

5.3 Agenii antiplachetari

segment ST. Dup prezentare, odat ce diagnosticul a

fost confirmat, se impune tratamentul imediat cu
medicamente antiplachetare. Activarea plachetar
trebuie considerat nu doar n contextul acut al rupturii
plcii, dar i ca un participant ulterior la evenimentele
aterotrombotice la pacienii cu fenomene inflamatorii
la nivelul peretelui arterial i la nivelul circulaiei
sistemice. Din acest motiv, terapia antiplachetar este
necesar att pentru evenimentul acut, ct i ulterior.
Trei mecanisme complemenatre contribuie la efectul
antiplachetar: inhibiia ciclooxigenazei(COX)-1 prin
aspirin, inhibiia adenozin difosfatului responsabil de
agregarea plachetar cu ajutorul thienopiridinelor
(ticlopidina i clopidogrelul) i inhibiia GP IIb/IIIa
(tirofibanul, eptifibatida, abciximabul).
5.3.1. Acidul acetilsalicilic (aspirina)
Aspirina inhib ireversibil COX-1 din trombocite,
i n felul acesta limiteaz formarea tromboxanului A2
i astfel este inhibat agregarea plachetar. Trei studii
clinice au demonstrat cu trie c aspirina scade
mortalitatea i riscul de infarct miocardic la pacienii
cu angin instabil. ntr-o metaanlaiz a Antithrombotic Trialist Collaboration, s-a demonstrat o reducere cu
46% a riscului de evenimente vasculare. Aceast
metaanaliz a artat c 75-150 mg aspirin a fost la fel
de eficient precum dozele mai mari. Nu a fost
demonstrat nicio legtur puternic ntre doz i
eficien. Sunt recomandate doze iniiale de 160-325
mg de aspirin mestecat, non-absorbabil, pn ce
apare inhibiia COX-1. ntr-o alt metaanaliz ce
cuprinde 4 studii, reducerea ratei de evenimente vasculare a fost de 53% (figura 6). Aspirina intravenoas
este o alt modalitate de administrare a aspirinei, dar
care nu a fost validat prin studii clinice.

Activarea plachetar joc un rol important n cadrul

sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de

Figura 6. Decesul, infarctul miocardic i sngerrile majore la sfritul medicaiei de studiu n patru studii
randomizate cu aspirin (barele pline) vs. control (barele goale).
NNT=numrul de pacieni care trebuie tratai pentru a preveni un eveniment.

25

Cea mai des nlnit reacie advers la aspirin este

intolerana gastrointestinal, raportat la 5-40% din
pacienii tratai cu spirin. Sngerarea gastrointestinal
apare la utilizarea dozelor mai mari. n studiul
CAPRIE, rata de sngerare gastrointestinal ce a
determinat ntrerupere terapiei cu aspirin a fost de
0,93%. Hipersensibilitatea (alergia) la aspirin este
rar, dar prevalena ei depinde de manifestrile clinice.
Desensibilizarea poate fi o opiune la pacienii selecionai. Cel mi frecvent apar manifestri ale tractului
respirator exacerbate de aspirin. Rashul indus de
aspirin sau manifestrile dermatologice apar la 0,20,7% din populaia general. Reacii mai grave precum
ocul anafilactic apar extrem de rar.
n studiul CURE, aspirina a fost administrat n
asociere cu clopidogrelul n doze de la 75 mg la 325
mg. Incidena sngerrilor majore a crescut proporional cu doza de aspirin, att la pacienii tratai cu
aspirin n monoterapie, ct i la cei ce au primit
asociere de aspirin cu clopidogrel. Riscul de sngerare a fost minim cu doze de aspirin de maxim 100
mg, i nu s-a demonstrat o eficien superioar cu doze
mai mari de aspirin.
5.3.2 Thienopiridinele
Att ticlopidina, ct i clopidogrelul sunt antagoniti ai receptorilor ADP, care blocheaz activarea plachetelor mediat de ADP prin inhibarea specific a
receptorului P2Y12. La pacienii cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST, ticlopidina a fost cercetat ntr-un singur studiu, unde s-a
constatat o reducere semnificativ cu 46% a mortalitii i riscului de infarct miocardic la 6 luni. Totui,
ticlopidina nu este utilizat datorit riscului potenial
de efecte adverse, n mod particular gastrointestinale,
riscului de neutropenie i trombocitopenie, precum i
de instalare lent a efectului antiplachetar. Ca o consecin, ticopidina a fost nlocuit cu clopidogrelul.
n studiul CURE, clopidogrelul a fost administrat
pentru 9-12 luni n asociere cu aspirina (75-325 mg)
vs. aspirina singur la 12562 pacieni cu sindrom
coronarian acut fr supradenivelare de segment ST.
Pacienii au primit placebo sau o doz de ncrcare de
300 mg clopidogrel urmat de 75 mg zilnic, alturi de
terapia convenional. n braul pacienilor tratai, s-a
constatat o reducere semnificativ a riscului de deces
din cauze cardiovasculare, infarct miocardic non-fatal
sau accident vascular cerebral (9,3 vs. 11,4%, RR 0,80,
95% CI 0,72-0,90, P<0,001). Reducerea riscului de
infarct miocardic a fost semnificativ, i s-a constatat o
tendin de scdere a riscului de deces i accident
vascular cerebral. Reducerea riscului a fost apreciabil
la nivelul tuturor grupelor de risc (risc sczut, modeat
sau nalt) i la nivelul tuturor subseturilor de pacieni
(vrstnici, modificri ale segmentului ST, cu sau fr
dinamic enzimatic, diabetici). Beneficiul a fost
precoce, cu o reducere de 34% a decesului de cauz
cardiovascular, infarct miocardic, accident vascular

cerebral sau ischemie sever la 24 ore n grupul

pacienilor tratai cu clopidogrel (1,4 vs. 2,1%, OR
0,66, 95% CI 0,51-0,86, P<0,001) i pe o perioad de
studiu de 12 luni.
n prezentrile nonacute, alte dou studii mari au
testat clopidogrelul vs. aspirin i clopidogrelul plus
aspirin vs. placebo plus aspirin. n studiul CAPRIE,
clopidogrelul n doz de 75 mg o dat pe zi a fost
comparat cu aspirina n doz de 325 mg o dat pe zi pe
o populaie de 19185 pacieni cu boal aterosclerotic
documentat, manifestat ca accident vascular cerebral
ischemic recent, infarct miocardic recent sau boal
arterial periferic simptomatic. Perioada medie de
urmrire a fost de 23 luni. S-a observat o reducere
semnificativ a riscului relativ de 8,7% n favoarea
clopidogrelului vs. aspirin (95% CI 0,3-16,5,
P=0,043). Nu s-au constatat diferene semnificative ale
ratei sngerrilor majore, i n mod particular ale
sngerrilor gastrointestinale sau intracraniene.
Studiul CHARISMA a cuprins 15 603 pacieni,
dintre care 12 153 cu boal cardiovascular documentat, 10,4% avnd antecedente de infarct miocardic. n
acest studiu, clopidogrelul a fost asociat aspirinei n
doz mic ( 75-160 mg zilnic). Nu s-a constatat nicio
n ceea ce privete endpointul primar (deces de cauz
cardiovascular, infarct miocardic sau accident vascular cerebral). n subgrupurile predefinite de pacieni,
cu boal cardiovascular documentat, indicele
compozit a fost semnificativ redus cu terapie antiplachetar dubl, n comparaie cu aspirina (6,9 vs. 7,9%,
RR 0,88, 95% CI 0,77-0,99, P=0,046). n studiul
GUSTO s-a constatat o cretere nesemnificativ a riscului de complicaii hemoragice majore (1,7 vs. 1,3%,
RR 1,25, 95% CI 0,97-1,61, P=0,09). Dei tratamentul
cu clopidogrel nu a fost recomandat pe termen lung
ntregului spectru de pacieni investigai n cadrul
studiului CHARISMA, analizele subsidiare au artat c
beneficiile depsesc riscurile printre pacienii cu boal
cardiovascular documentat.
Exist date limitate asupra asocierii aspirinei,
clopidogrelului i inhibitorilor GP IIb/IIIa n cadrul
sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de
segment ST. n studiul CURE, necesitatea utilizrii
inhibitorilor de GP IIb/IIIa a fost considerat ca un
marker al eficienei antiischemice a terapiei. n acest
context, 5,9% dintre pacieni ai primit inhibitori ai GP
IIb/IIIa n asocoiere cu aspirina i clopidogrelul fa de
7,2% n grupul placebo (RR 0,82, 95% CI 0,72-0,93,
P=0,003). Nu exist date asupra siguranei i eficienei
acestei triple asocieri. Tripla terapie antiplachetar s-a
dovedit superioar n prevenia evenimentelor ischemice fr ca sigurnaa fie afectat n analize post hoc
ale studiilor PCI i n studiul ISAR-REACT-2 (vezi
seciunea 5.3.3 Inhibitorii receptorilor GP IIb/IIIa).
Inhibitorii mai noi ai receptorului P2Y12 , cu o
afinitate superioar i cu o instalare mai rapid a
efectului sunt sub evaluare la ora actual (de exemplu
prasugrel, cangrelor, AZD 6140).

26

Riscul de sngerare
n studiul CURE, s-a constatat o cretere a ratei de
sngerri majore la pacienii tratai cu clopidogrel (3,7
vs. 2,7%, RR 1,38, 95% CI 1,13-1,67, P=0,001), dar cu
o cretere nesemnificativ a ratei sngerrilor amenintoare de via i a celor fatale. Ratele de sngerare
au fost mai mari la pacieni care au fost supui CABG,
dar acestea au fost la limita semnificaiei la 912 pacieni care au fost supui intervenei chirurgicale la mai
puin de 5 zile dup ntreruperea tratamentului cu clopidogrel (9,6 vs. 6,3%, RR 1,53, 95% CI 0,97-2,40,
P=0,06). Pentru acei pacieni la care ntreruperea
tratamentului cu clopidogrel s+a fcut la mai mult de 5
zile naintea interveniei, nu s-a constatat o cretere a
riscului de sngerare. Nu se cunoate un antidot pentru
clopidogrel sau ali antiagoniti ai receptorilor ADP
(vezi seciunea 6.1 Complicaii hemoragice).
Cu toate acestea, la nivelul ntregii populaii
studiate, beneficiile tratamentului cu clopidogrel,
inclusiv la pacienii supui revascularizrii att prin
angioplastie, ct i prin CABG, au fost superioae
riscului de sngerare i, raportat la 1000 pacieni, au
constat n reducerea decesului, a infarctului miocardic
i accidentului vascular cerebral la 21 pacieni, cu
preul transfuziei sangvine la 7 pacieni i a sngerrilor amenintoare de via la 4 pacieni.
n concluzie, beneficiile terapiei cu clopidogrel
depesc riscurile n cazul tuturor pacienilor cu
sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST, inclusiv la pacienii supui CABG. Riscul de
sngerare excesiv la pacienii ce vor fi supui
revascularizrii prin CABG poate fi diminuat i chiar
eliminat prin ntreruperea clopidogrelului cu 5 zile
naintea interveniei. Totui, nu s-a investigat dac
aceasta determin creterea ratei complicaiilor n
timpul revascularizrii.
Doza i perioada de administrare a clopidogrelului
ntr-o serie de studii s-au folosit doze mai mari de
ncrcare cu clopidogrel (de obicei 600 mg) i s-a
dovedit c aceste doze determin o inhibiie mai rapid
a agregrii plachetare n comparaie cu doza de ncrcare de 300 mg. Cu toate acestea, nici un studiu la
scar larg nu a testat doze mari de clopidogrel n
sindroamele coronariene acute fr supradenivelare de
segment ST. Oricum, experiena acumulat n alte
condiii clince a artat c inhibarea mai rapid a antiagregrii plachetare cu doze mari de ncrcare (600
mg) este mai eficient n reducerea endpointurilor cli-

nice. Dovezile definitive ale raportului risc beneficiu

rmn a fi stabilite de studiile clince pe scar larg.
Pretratamentul cu clopidogrel la pacienii neselecionai nainte de angiografie determin rezultate mai
bune ale PCI. Amnarea administrrii clopidogrelului
pn la cunoaterea anatomiei coronariene la pacienii
supui coronarografiei precoce, nu se bazeaz pe dovezi. Avantajul acestei abordri este de a evita riscul
de sngerare la pacienii ce vor fi supui ulterior revascularizrii chirugicale. Totui aceast situaie este rar
ntlnit, i, de obicei intervenia chirurgical se
efectueaz dup cteva zile. De aceea, amnarea
tratamentului cu clopidogrel pn dup angiografie nu
este recomandat, din cauza ratei crescute de evenimente care se produc n faza precoce la pacienii cu
sindrom coronarian acut fr supradenivelare de
segment ST. La pacienii la care nu poate fi administrat
clopidogrelul nainte de PCI, se recomand
administrarea de inhibitori ai GP IIb/IIIa.
Recomandri pentru terapia antiplachetar oral
(tabelul 6)
Aspirina este recomandat tuturor pacienilor cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST, fr contraindicaii, ntr+o doz iniial de ncrcare de
160-325 mg (non-enteric) (I-A), cu o doz de
ntreinere de 75-100 mg pe termen lung (IA).
Clopidogrelul n doz de ncrcare de 300
mg, administrat imediat, urmat de o doz
de ntreinere de 75 mg pe yi, este recomandat tuturor pacienilor (I-A). Clopidogrelul
trebuie administrat timp de 12 luni, cu
excepia cazurilor n care exist un risc crescut de sngerare (I-A).
Pacienilor cu contraindicaii la tratamentul
cu aspirina, trebuie s li se administreze
clopidogrel n locul aspirinei (I-B).
Pacienii care vor fi supuu unei proceduri
invazive/PCI li se va administra o doz de
600 mg clopidogrel pentru o inhibiie plachetar mai rapid (IIa-B).
La pacienii in tratment cu clopidogrel i
care vor fi supui revascularizrii prin
CABG, intervenia va fi amnat cu 5 zile,
timp n care se ntrerupe administrarea de
clopidogrel dac clinic este posibil (IIa-C).

Tabelul 6. Utilizarea clinic a tratamentului antitrombotic

Tratamentul antiplachetar oral
Aspirina n doza iniial de 160-325 mg non-enteric, urmat de 75-100 mg o dat pe zi
Clopidogrel 75 mg pe zi, dup o doz de ncrcare de 300 mg (600 mg cnd se dorete instalarea rapid a
efectului)
Anticoagulante

27

Fondaparina 2,5 mg pe zi
Enoxaparina 1 mg/kg subcutanat la 12 ore
Dalteparina 120UI/kg la 12 ore
Nadroparina 86UI/kg la 12 ore
Heparina nefracionat bolus iv 60-70 U/kg (maxim 5000UI), urmat de perfuzie 12-15 UI/kg (maxim 1000
UI/h) ajustat pentru aPTT de 1,5-2,5 ori mai mare dect controlul
Bivalirudina bolus iv de 0,1mg/kg, apoi perfuzie de 0,25mg/kg/h. Suplimentar, bolus iv 0,5mg/kg i
creterea debitului perfuziei la 1,75mg/kg/h nainte de PCI
Inhibitori GP IIb/IIIa
Abciximab bolus iv 0,25mg/kg, urmat de piv 0,125g/kg/min (maxim 10g/min) pentru 12-24 ore
Eptifibatida 180g/kg bolus iv (al 2lea bolus dupa 10 min n caz de PCI), urmat de perfuzie 2g/kg/min
pentru 72-96 ore
Tirofiban 0,4g/kg/min iv n 30 min, uramt de perfuzie 0,10g/kg/min pentru 48-96 ore. Un regim cu doze
superioare (25g/kg bolus, apoi perfuzie cu 0,15g/kg/min pentru 18 ore) este testat n studiile clinice.
Vezi boala renal cronic pentru reguli de administrare n caz de insuficien renal

5.3.3 Inhibitorii receptorilor GP IIb/IIIa

Trei inhibitori ai GP IIb/IIIa au fost aprobai pentru
utilizare practic, i anume abciximab, eptifibatid i
tirofiban. Ei blocheaz calea comun final a activrii
plachetare legndu-se la fibrinogen, i, n condiii de
stress parietal crescut, de factorul von Willebrand,
inhibnd n felul acesta agregarea plachetelor activate.
Abciximabul este un fragment de anticorp monoclonal,
eptifibatida este o peptid ciclic, iar tirofibanul un
inhibitor peptido-mimetic. Studiile clinice cu inhibitori
orali ai GP IIb/IIIa au fost oprite din cauza excesului
de evenimente ischemice i hemoragice.
Rezultatele obinute prin utilizarea inhibitorilor GP
IIb/IIIa difer n funcie de cum acetia au fost utilizai
n strategiile conservative sau invazive.
Inhibitorii GP IIb/IIIa n strategiile conservative
Toi cei trei inhibitori ai GP IIb/IIIa au fost testai
n studii clinice care nu au ncurajat abordri invazive.

O metaanaliz ce a cuprins 31402 pacieni cu sindrom

coronarian acut fr supradenivelare de segment ST
tratai cu inhibitori de GP IIb/IIIa a artat o reducere
semnificativ cu 9% a riscului de deces i infarct
miocardic la 30 zile (11,8 vs. 10,8%, OR 0,91, 95% CI
0,84-0,98, P=0,015). Reducerea riscului a fost
apreciabil n subgrupe multiple i n mod particular n
grupele situate la risc nalt (pacieni diabetici,
subdenivelare de segment ST, pacieni cu troponin
pozitiv) i la pacienii supui angioplastiei n cursul
internrii iniiale. Inhibitorii GP IIb/IIIa sunt lipsii de
efect la pacienii cu troponin negativ i la femei.
Totui, cei mai muli pacieni au avut troponin
negativ, iar femeile cu cretere de troponine au avut
acelai beneficiu cu brbaii. Utilizarea inhibitorilor
GP IIb/IIIa a fost asociat cu creterea ratei
complicaiilor hemoragice majore, dar nu s-a constatat
creterea ratei sngerrilor intracraniene (Figura 7).

Figura 7. Decesul, infarctul miocardic i sngerrile majore la 30 zile n studii randomizate cu inhibitori de GP
IIb/IIIa (barele pline) vs. control (barele goale) n strategia conservativ.

28

NNT=numrul de pacieni care trebuie tratai pentru a preveni un eveniment.

Rezultatele utilizrii inhibitorilor GP IIb/IIIa la

pacienii iniial tratai medicamentos, supui apoi PCI,
au fost obinute dintro metaanaliz pe un lot de 29 570
pacieni. A fost confirmat o reducere a riscului de 9%,
dar beneficiul a fost nesemnificativ la pacienii tratai
strict medicamentos i care au primit inhibitori GP
IIb/IIIa vs. placebo, cu o rat a mortalitii i
infarctului miocardic la 30 zile 9,3 vs. 9,7% (OR 0,95,
95% CI 0,86-1,04, P=0,27). Singurul beneficiu semnificativ a fost constatat cnd inhibitorii GP IIb/IIIa au
fost meninui n timpul PCI (10,5 vs. 13,6%, OR 0,74,
95% CI 0,57-0,96, P=0,02). Aceste date vin s
confirme rapoartele anterioare care au artat o reducere
a riscului de evenimente ischemice la pacienii care au
primit inhibitori GP IIb/IIIa nainte de PCI. La pacienii diabetici, o metaanaliz a artat o reducere
semnificativ a ratei mortalitii la 30 zile prin utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa, i n mod particular
cnd aceti pacieni au fost supui PCI. Aceste date au
venit s confirme datele preexistente.
Abciximab. Abciximabul a fost testat n studiul
GUSTO-4-ACS. n acest studiu au fost descurajate
abordarea invaziv i revascularizarea n timpul fazei
acute. apte mii de pacieni tratai cu aspirin i
heparin nefracionat au fost randomizai ntr-unul din
urmtoarele trei regimuri terapeutice: placebo, abciximab bolus i perfuzie 24 ore, sau abciximab bolus i
perfuzie 48 ore. Nu s-a constatat niciun beneficiu
semnificativ n cele dou grupe tratate cu abciximab,
raportndu-se un risc crescut de sngerare. Trombocitopenia (definit ca scderea trombocitelor <50
000/mmc) a aprut la 1,5% din pacienii tratai cu abciximab vs. 1% la pacienii ce au primit placebo. Din
aceste motive, abciximabul nu este recomandat la
pacienii cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST, cu excepia momentului
PCI (aa cum este discutat n continuare).
Eptifibatida. n studiul PURSUIT, 10 948 pacieni
au fost nrolai i randomizai n trei brae. Asociat
tratamentului convenional ce a inclus aspirina i
heparina nefracionat, pacienii au fost randomizai n:
placebo sau 2 grupe cu regimuri diferite de perfuzie cu
eptifibatid, dup ce iniial au primit un bolus identic.
Doza mai mic de eptifibatid a fost abandonat din
cauza lipsei de eficien. A fost comparat regimul cu
doza mare de eptifibatid vs. placebo. S-a constatat o
reducere semnificativ la 30 zile a indicelui compozit
de deces sau infarct miocardic nonfatal (14,2 vs. 15,7%
eptifibatid vs. placebo, P=0,04). Beneficiul s-a meninut la 6 luni. Beneficiul s-a obinut cu preul unui risc
TIMI crescut de sngerare (10,6 vs. 9,1%, P=0,02), dar
fr o cretere a riscului de sngerare intracranian.
Trombocitopenia (definit ca scderea numrului de
trombocite<100 000/mmc sau scderea <50% a valorii

de baz) s-a constatat n rate similare n ambele brae

terapeutice (6,8 vs. 6,7% eptifibatid vs. placebo). Rata
de trombocitopenie semnificativ (<20 000-mmc) a
fost sczut n ambele brae (0,2 vs. <0,1% eptifibatid
vs. placebo, P=NS).
Tirofibanul. Tirofibanul a fost testat n dou studii
randomizate diferite. n studiul PRISM, 3231 pacieni
cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de
segment ST au fost randomizai primind fie tirofiban,
fie heparin nefracionat pentru 48 ore. S-a observat o
reducere semnificativ a indicelui compozit de deces,
infarct miocardic sau ischemie refractar la 48 ore i
meninut la 30 zile, dar nu i dup aceea (3,8 vs.
5,6%, RR 0,67, 95% CI 0,48-0,92, P=0,01 la 48 ore).
Rata trombocitopeniei (definit ca scdere a trombocitelor <90 000/mmc) a fost semnificativ mai frecvent
cu tirofibandect cu heparin nefracionat (1,1 vs.
0,4%, P=0,04).
n studiul PRISM-PLUS, 1915 pacieni la risc mai
nalt comparativ cu studiul PRISM au fost randomizai
n trei brae diferite: tirofiban, tirofiban plus heparin
nefracionat, i heparin nefracionat. La scurt timp
de la nceperea administrrii, braul cu tirofiban a fost
ntrerupt diin cauza efectelor adverse. S-a constatat o
reducere semnificativ a riscului de deces, infarct
miocardic i ischemie miocardic refractar la 7 zile
(12,9 vs. 17,9%, RR 0,68, 95% CI 0,53-0,88, P=0,004)
care s-a meninut la 30 zile i la 6 luni n grupul cu
heparin nefracionat plus tirofiban, cnd a fost
comparat cu grupul cu heparin nefracionat. Sngerrile majore (conform criteriilor TIMI)nu au fost mai
semnificative statistic n grupul ce a primit tirofiban, n
ciuda unei tendine de cretere a riscului de sngerare
(1,4 vs. 0,8%, P=0,23).
Inhibitorii GP IIb/IIIa n abordarea invaziv
Rezultate consistente au fost obinute din trei
metaanalize care au cercetat impactul utilizrii n
cadrul PCI. Dou metaanalize au artat o reducere
semnificativ a ratei mortalitii i infarctului
miocardic la 30 zile atunci cnd s-a administrat
inhibitori GP IIb/IIIa nainte de coronarografie i n
timpul PCI. Kong i colab. a raportat o reducere
semnificativ a mortalitii la 30 zile n rndul tuturor
celor 20 186 pacieni (0,9 vs. 1,3%, OR 0,73, 95% CI
0,55-0,96, P=0,024). Foarte important, tienopiridinele
i stenturile nu au fost utilizate de rutin n aceste
studii.
Abciximabul. Abciximabul a fost testat n trei studii
ca medicaie adjuvant n cadrul PCI la pacienii cu
sindroame coronariene acute. Aceste trei studii au
cuprins 7290 pacieni i s-a demonstrat o reducere
semnificativ a mortalitii, infarctului miocardic sau
necesitii de revascularizare de urgen la 30 zile.

29

Datele colectate din aceste trei studii au artat un beneficiu semnificativ asupra mortalitii tardive (HR 0,71,
95% CI 0,57-0,89, P=0,003).
n studiul CAPTURE, abciximabul a fost testat la
pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST planificai pentru PCI, care
au primit tratament cu abciximab cu 24 ore anterior,
meninut apoi n perfuzie pentru 12 ore. n acest studiu
care nu a folosit de rutin stenturile i clopidogrelul,
abciximabul a determinat reducerea semnificativ a
ratei mortalitii, infarctului miocardic i necesitii
interveniei de urgen pentru ischemie recurent, cnd
a fost comparat cu placebo la 30 zile (11,3 vs. 15,9%,
P=0,012). Beneficiul a fost limitat la pacienii cu
niveluri crescute ale TnT.
Mai recent, n studiul ISAR-REACT-2, care a
cuprins 2022 pacieni cu sindroame coronariene acute
fr supradenivelare de segment ST cu risc nalt, care
au primit tratament anterior cu aspirin i 600 mg
clopidogrel au fost randomizai fie cu abciximab, fie cu
placebo. n fiecare grup a existat o proporie similar
de pacieni diabetici (n medie 26,5%); 56% pacieni
au avut cretere de troponine iar 24,1% au avut un
infarct miocardic n antecedente. Indicele compozit de
deces, infarct miocardic, sau necesitate de revascularizare de urgenla 30 zile, a fost semnificativ mai mic n
grupul pacienilor tratai cu abciximab vs. placebo (8,9
vs. 11,9%, RR 0,75, 95% CI 0,58-0,97, P=0,03). Cea
mai mare parte a reducerii riscului datorit tratamentului cu abciximab s-a datorat reducerii mortalitii i
infarctului miocardic. Efectul a fost mai pronunat n
anumite subgrupuri predefinite, i n mod particular la
pacienii cu niveluri crescute ale troponinelor (13,1 vs.
18,3%, RR 0,71, 95% CI 0,54-0,95, P=0,02). Rezultatul nu a fost influenat de durata tratamentului anterior cu clopidogrel, i nu s-a nregistrat niciun efect la
pacienii cu troponin negativ sau la pacienii
diabetici. Totui, numrul pacienilor diabetici inclui
probabil a fost prea mic pentru a furniza date robuste.
Abciximabul a fost testat n comparaie cu tirofibanul n studiul TARGET, n care o treime dintre pacieni prezentau sindroame coronariene acute fr
supradenivelare de segment ST n desfurare sau
recente. Abciximabul s-a dovedit a fi superior tirofibanului la doze standard, n ceea ce privete reducerea
riscului de mortalitate, infarct miocardic i revascularizare urgent la 30 zile, dar diferena a fost nesemnificativ la 6 luni i 1 an.
Eptifibatida. Eptifibatida a fost testat la pacienii
supui PCI, 38% dintre ei cu angin instabil
(IMPACT-2) i nu s-a dovedit un beneficiu semnificativ cnd a fost comparat cu placebo. Ulterior,
eptifibatida a fost testat n studiul ESPRIT, n care
doza a fost crescut la un bolus dublu de 180g/kg
urmat de o perfuzie de 2,0 g/kg/min pentru 18-24 h
vs. placebo. n acest studiu, s-a constatat o reducere
semnificativ a riscului de deces, infarct miocardic,

necesitate de revascularizare de urgen i utilizare bail

out a inhibitorilor GP IIb/IIIa la 30 zile i la 6 luni (6,6
vs. 10,5%, RR 0,63, 95% CI 0,47-0,84, P=0,0015 la 48
ore pentru eptifibatid vs. placebo). Indicele compozit
secundar de mortalitate,
infarct miocardic sau
revascularizare de urgen a fost de asemenea redus la
acelai moment (6,0 vs. 9,3%, RR 0,65, 95% CI 0,470,87, P=0,0045). Totui, n acest studiu a fost inclus
doar o proporie mic (46%) de pacieni cu sindroame
coronariene acute fr supradenivelare de segment ST
recente sau n desfurare, n comparaie cu studiul
TARGET.
Tirofibanul. Tirofibanul a fost testat n studiul
RESTORE, ce a inclus 2139 pacieni cu sindroame
coronariene acute fr supradenivelare de segment ST
recente. n acest studiu, o reducere semnificativ cu
38% a riscului relativ a indicelui primar compozit de
deces, infarct miocardic, revascularizare repetat sau
ischemie recurent la 48 ore, s-a constatat la 7 zile, dar
nu la 30 zile. Tirofibanul a fost utilizat n aceeai doz
n cadrul studiilor TARGET i RESTORE. Privind
retrospectiv, probabil c doza utilizat a fost prea mic.
Studiile ulterioare au testat doze superioare de tirofiban n diferite condiii clinice. ntr-un studiu restrns
pe 202 pacieni, bolusul n doz mare (25g/kg), urmat
de perfuzie (0,15g/kg/min pentru 24-48 ore) s-a
dovedit a reduce incidena evenimentelor ischemice
trombotice n timpul PCI la pacienii la risc nalt vs.
placebo. TENACITY, un studiu pe scar larg ce a
testat doze mari de tirofiban vs. abciximab, a fost
ntrerupt din motive financiare, dup includerea a 383
pacieni.
Utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa nainte de
revascularizare
Inhibitorii GP IIb/IIIa i PCI. Doi inhibitori ai GP
IIb/IIIa (tirofibanul i eptifibatida) s-au dovedit
eficieni n reducerea evenimentelor ischemice la pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST, n mod particular la pacienii
situai la risc nalt, precum pacienii cu niveluri crescute ale trononinelor sau pacienii diabetici, precum i
la pacienii supui revascularizrii. De aceea, ei pot fi
folosii ca medicamente de prim alegere n asociere
cu ali ageni antitrombotici, nainte de evaluarea
invaziv. Aceast utilizare a inhibitorilor GP IIb/IIIa
nainte de revascularizare s-a dovedit a reduce riscul de
deces i infarct miocardic la 30 zile ntr-o serie de
metaanalize, dac ei sunt utilizai nainte de procedur
i meninui n timpul PCI. Aceste efecte rmn a fi
cercetate n studii viitoare (EARLY-ACS).
n studiul ACUITY-TIMING s-a folosit administrarea selectiv vs. administrarea de rutin nainte de
PCI a inhibitorilor GP IIb/IIIa ntr-un model 2X2.
Inhibitorii GP IIb/IIIa au fost administrai la 55,7%
dintre pacieni pentru 13,1 ore n administrarea
selectiv vs. 98,3% dintre pacieni pentru 18,3% dintre

30

pacieni pentru strategia de rutin nainte de PCI.

Abordarea selectiv vs. strategia de rutin a determinat
reducerea la 30 zile a ratei sngerrilor majore (4,9 vs.
6,1%, RR 0,80, 95% CI 0,67-0,95), dar rata evenimentelor ischemice nu au ntrunit criteriile pentru
noninferioritate, cu o tendin spre o rat crescut (7,9
vs. 7,1%, RR 1,12, 95% CI 0,97-1,29; P=0,13 pentru
administrarea selectiv vs. administrarea de rutin).
Sngerrile majore conform criteriilor TIMI nu au diferit semnificativ n cele dou grupuri (1,6 vs. 1,9%,
P=0,20) pentru administrarea selectiv vs. administrarea de rutin, n timp ce rata sngerrilor TIMI a fost
semnificativ mai mic (5,4 vs. 7,1%, P<0,001) pentru
administrarea de rutin vs. administrarea selectiv.
Indicele compozit de ischemie a fost semnificativ mai
mare la pcienii supui PCI cu administrarea de rutin a
GP IIB/IIIa vs. administrarea selectiv (9,5 vs. 8,0%,
RR=1,19, 95% CI 1,00-1.42, P=0,05). Avnd n vedere
aceste rezultate, se poate concluziona c tratamentul cu
inhibitori GP IIb/IIIa nainte de PCI, determin o
cretere a ratei de sngerri majore, dar cu o protecie
suplimentar mpotriva evenimentelor ischemice la
pacienii supui PCI.
n practica clinic curent, aa cum se evideniaz
prin cteva registre de date, pacienii ajung n laboratorul de cateterism fr perfuzie anterioar cu inhibitori GP IIb/IIIa. n aceast situaie, dac este necesar PCI de urgen, este necesar administrarea
inhibitorilor GP IIb/IIIa n laboratorul de angiografie,
conform studiului ISAR-REACT-2 ca alternativ de
abordare, dar care nu s-a dovedit superioar administrrii de rutin.
Inhibitorii GP IIb/IIIa i revascularizarea
chirurgical prin CABG
Inhibarea agregrii plachetare determin complicaii sngernde, att spontan, ct i n momentul
interveniei chirurgicale. Totui, intervenia chirurgical de revascularizare la pacienii ce au primit tratament cu inhibitori GP IIb/IIIa s-a dovedit a fi sigur n
momnetul n care se iau msuri adecvate pentru o
hemostaz crespunztoare. Tratamentul cu inhibitorii
GP IIb/IIIa trebuie ntrerupt dac se are n vedere
revascularizarea chirurgical. Eptifibatida i tirofibanul
au timp de njumtaire scurt, i, n consecin, funcia
plachetar se recupereaz la sfritul interveniei
chirurgicale. Abciximabul are un timp de njumtaire
mai mare, din acest punct de vedere, ntreruperea lui
trebuie fcut mai devreme. Dac apare sngerare
excesiv, trebuie avut n vedere transfuzia de mas
trombocitar (vezi seciunea 6.1 Complicaii hemoragice). Suplimentarea cu fibrinogen prin administrea
plasmei proaspete congelate sau crioprecipitatului, fie
singure, fie n asociere cu masa trombocitar, pot fi
avute n vedere pentru restabilirea potenialului hemostatic i tratamentul complicaiilor hemoragice majore
asociate cu administrea inhibitorilor GP IIb/IIIa.

Terapia adjuvant
Toate studiile n care s-au administrat inhibitori GP
IIb/IIIa, au folosit heparina nefracionat. Actual, heparinele cu greutate molecular mic, i n mod particular
enoxaparina, sunt folosite pe scar larg. Mai multe
studii clinice asupra sindroamelor coronariene acute
fr supradenivelare de segment ST, precum i studiile
observaionale n cadrul PCI, au demonstrat c heparinele cu greutate molecular mic, i, mai ales enoxaparina pot fi utilizate n condiii de siguran n asociere cu inhibitori GP IIb/IIIa, fr afectarea eficienei.
n studiul OASIS-5, inhibitorii GP IIb/IIIa au fost
utilizai n asociere cu aspirina, clopidogrelul i
fondaparina la 1308 pacieni sau enoxaparina la 1273
pacieni. Rata complicaiilor hemoragice a fost mai
mic cu fondaparin n comparaie cu enoxaparina
(vezi seciunea 5.2 Medicaia anticoagulant).
Tienopiridinele nu au fost folosite n studiile de
nceput ce au testat inhibitorii GP IIb/IIIa. De aceea,
eficacitatea i sigurana asocierii aspirinei, clopidogrelului i inhibitorilor GP IIb/IIIa nu a fost definit cu
certitudine. Recent, studiul ISAR-REACT a confirmat
c rezultate mai bune pot fi obinute cu cu abciximab
n asociere cu aspirina i clopidogrel n doz de ncrcare de 600 mg, n comparaie cu regimul cu aspirin
plus clopidogrel la pacienii cu sindroame coronariene
acute fr supradenivelare de segment ST cu risc nalt,
supui PCI. Aceast iptez este nc n lucru n studiul
Early-ACS.
Bivalirudina i heparina nefracionat/heparine cu
greutate molecular mic au demonstrat eficacitate i
siguran echivalente n comparaie cu tripla asociere
antiplachetar, inclusiv inhibitori GP IIb/IIIa n studiul
ACUITY. Totui, bivalirudina n monoterpaie s-a
dovedit a scdea riscul complicaiilor hemoragice cnd
a fost comparat cu orice alt combinaie care a
cuprins inhibitori GP IIb/IIIa.
Recomadri pentru utilizarea inhibitorilor GP
IIb/IIIa (vezi tabelul 6)
La pacienii situai la risc intermediarcrescut, i n mod particular la pacienii cu
nivel crescut al troponinelor, subdenivelare
de segment ST sau pacienii diabetici, att
eptifibatida, ct i tirofibanul n tratamentul
precoce, sunt recomandate n asociere cu
terapia antiplachetar oral (IIa-A).
Selectarea combinaiei agenilor antiplachetari i anticoagulani trebuie fcut n corelaie cu riscul de evenimente ischemice i hemoragice (I-B).
Pacienii care au primit tratament iniial cu
eptifibatid sau tirofiban nainte de angiografie, trebuie meninui pe aceeai terapie n
timpul i dup PCI (IIa-B).
La pacienii situai la risc nalt care nu au
primit tratament cu inhibitori GP IIb/IIIa i
care au fost supui PCI, abciximabul este

31

recomandat imediat dup angiografie (I-A).

Utilizarea eptifibatidei sau tirofibanului este
mai puin clar (IIa-B).
Inhibitorii GP IIb/IIIa trebuie asociai cu
medicamente anticoagulante (I-A).
Bivalirudina poate fi folosit ca o alternativ
la inhibitorii GP IIb/IIIa plus heparina
nefracionat/heparine cu greutate molecular mic (IIa-B).
Cnd anatomia coronarian este precizat
iar pacientul are indicaie de PCI n primele
24 ore, abxicimabul este mai sigur, atunci
cnd pacientul se afl n tratament cu inhibitori GP IIb/IIIa.

5.3.4 Rezistena la agenii

antiplachetari/interaciuni medicamentoase
Rezistena la agenii antiplachetari este descris ca
eecul total sau parial n obinerea inhibiiei funciilor
plachetare, i, din acest motiv este denumit mai corect
hipo-responsivitate sau rspuns sczut la terapia antiplachetar. Termenul se refer la variabilitatea intensitii rspunsului inhibrii agregrii plachetare msurat ex vivo ntr-o populaie de pacieni tratai. Rezistena la terapia antiplachetar este frecvent confundat
cu recurena evenimentelor la pacienii cu terapie
antiplachetar. Acest lucru nu implic neaprat faptul
c rezistena antiplacheata este fenomenul cauzal, din
moment ce aterotromboza este un fenomen multifactorial, iar recurena evenimentelor poate fi produs de
alte cauze dect rezistena la tratament. Rezistena la
terapia antiplachetar poate fi testat printr-o serie de
teste ce evalueaz funcia plachetelor. Intensitatea
rezistenei reale la terapia antiplachetar este definit
precar. Niciun test simplu nu a fost validat pentru
evaluarea inhibrii funciei plachetare.
Rezistena la aspirin/interaciuni medicamentoase
Rezistena la aspirin se refer la un spectru de
fenomene, inclusiv incapacitatea de protecie individual mpotriva fenomenelor trombotice, incapacitatea
de alungire a timpului de sngerare, incapacitatea de a
reduce prodicia de tromboxan A2 i eecul de a
produce efectul anticipat ntr-unul sau mai multe teste
in vitro ce exploreaz funcia plahetar, inclusiv la
agregometrie, activarea indus i exprimarea receptorilor de suprafa. O proporie a pacienilor tratai
pentru orice manifestare clinic a bolii aterotrombotice, boal arterial coronarian, boal cerebrovascular sau boal arterial preiferic poate dezvolta n
timp rezisten la tratamentul antiplachetar, chiar la
creterea dozelor.
Totui, cteva studii au artat c rezistena la aspirin poate induce eec al terapiei. Un substudiu,
HOPE, a artat c grade diferite de inhibiie a tromboxanului A2 s-a asociat cu rate diferite de evenimente.
Aceste diferene pot explica gradele diferite ale
complianei terapeutice.

Exist cel puin trei mecanisme poteniale de inducere a rezistenei la aspirin, i anume expresia tranzitorie a COX-2 n plachetele nou formate, formarea
tromboxanului A2 din alte surse dect plachetele i
interaciunea cu antiinflamatoarele nesterioidiene.
Administrarea concomitent de antiinflamatoare nesterioidiene, precum ibuprofenul, poate interfera cu
inactivarea COX-1 datorit efectului competitiv de
stocare a aspirinei la nivelul canalului COX. Aceast
interaciune nu apare prin folosirea inhibitorilor selectivi de COX-2 sau alte substane antiinflamatoare
precum diclofenacul. n orice caz, n cteva rapoarte sa constatat c rata evenimentelor crete la pacienii
tratai cu aceast asociere. Recent, o analiz
retrospectiv a unei cohorte largi de pacieni externai
dup infarct miocardic, a artat c folosirea inhibitorilor selectivi de COX-2 i a antiinflamatoarelor
nesterioidiene neselective a determinat un risc crescut
de deces, cu oricare dintre aceti ageni. S-a constatat
de asemenea, un risc crescut de spitalizare pentru
infarct miocardic la pacienii n tratament cu inhibitori
selectivi de COX-2 i antiinflamatoare nesterioidiene.
Acest studiu, alturi de altele, a artat c medicamentele antiinflamatoare nesterioidiene trebuie evitate
n periada post- infarct miocardic, indiferent care ar fi
mecanismul acestora de cretere a moratlitii i riscului de infarct miocardic.
Rezistena la clopidogrel/interaciuni
medicamentoase
Clopidogrel este un produs inactiv, care necesit
oxidarea prin citocromul hepatic P450 pentru a genera
metabolitul activ. CYP3A4 si CYP3A5 sunt isoformele P450 responsabile pentru oxidarea clopidogrelului, care, printr-o degradare metabolic multistadial,
determin apariia formei active a medicamentului.
Doza standard a clopidogrelului realizeaz , prin antagonizarea receptorului ADP, P2Y12, inhibiia a
aproximativ 30-50% din agregarea plachetar ADPindus.275
Rezistena la clopidogrel nu este un termen adecvat
pentru c se refer, de fapt, la variabilitatea inhibitiei
agregrii plachetare indus de clopidogrel. Agregometria prin transmisie de lumineste testul cel mai utilizat
pentru a msura inhibiia plachetar. Totui, nu exist
unanimitate privind definirea valorii cut-off. Cu aceste
reineri, rezistena la clopidogrel se constat la 4-30%
din pacieni.258,275Mecanismul rezistenei la clopidogrel este inc in investigaii. In ciuda unor studii
mici care au artat o rat mai mare de evenimente asociate cu inhibiia mai redus a agregrii plachetare,
dovezile c rezistena la clopidogrel duce la eecul
tratamentului sunt inconsistente.276,278 Se depun
eforturi de a depi aceast problem prin creterea
i/sau ajustarea dozei de clopidogrel. Noi antagoniti ai
receptorilor ADP (e.g. prasugrel, cangrelor i
AZD6140) sunt nc in investigaii.

32

n anumite situaii, a fost evideniat biodisponibilitatea redus prin interaciuni medicamentoase, in

mod deosebit cu anumite statine, care sunt metabolizate de CYP3A4 i CYP3A5.Studii in vitro au artat
c acestea limiteaz pn la 90% degradarea clopidogrelului n forma metabolic activ. 258,275 Totui,
acest efect nu a fost demonstrat n practica clinic.279
ntr-adevr, n registrul GRACE, asociaia clopidogrelului cu statine sugereaz in efect aditiv benefic pentru
prognostic.280
In vitro, metaboliii clopidogrelului pot inhiba enzimatic activitatea citocromului P4502C9 i conduce la
creterea nivelului plasmatic al AINS, care sunt metabolizate de acest citocrom. Aceasta poate duce la creterea riscului de sngerri gastro-intestinale n cazul
administrrii concomitente clopidogrel i AINS ( n
particular naproxen).281
n ultimul rnd, asocierea clopidogrelului cu AVK
nu este recomandat, pentru c potenial crete riscul
de sngerare. Aceast combinaie poate fi , totui,
necesarn contextul proteyelor valvulare metalice sau
a riscului crescut de evenimente trombo-embolice,
cnd AVK nu pot fi ntrerupte, iar clopidogrelul este
obligatoriu. n aceste situaii, trebuie intite cel mai
sczut INR eficace i cea mai redus durat de tratament. Este necesar controlul strict al INR.
Recomandri pentru rezistena la tratamentul
antiplachetar/ interaciuni medicamentoase
Nu este recomandat evaluarea de rutin a
inhibiiei agregrii plachetare la pacienii
supui tratamentului cu aspirin sau clopidogrel, sau ambele(IIb-C).
AINS (selective inhibitorii de COX-2 si AINS
neselective) nu trebuie administrate in combinaie cu clopidogrel, aspirin, sau ambele(III-C).
Clopidogrel poate fi administrat cu toate
statinele (I-B).
Tripla asociaie a aspirinei, clopidogrel i
AVK nu ar trebui administrat dect dac
exist o indicaie strict, caz n care se va
urmri cel mai sczut INR eficace i cea mai
scurt durat de administrare a triplei asociaii (IIa-C).
5.3.5 ntreruperea tratamentului antiplachetar
Date actuale au artat c, la pacienii cu BCI,
ntreruperea tratamentului antiplachetar, indiferent de
motiv, poate duce la creterea ratei de recuren a
evenimentelor.282 ntr-un studiu de cohort multicentric prospectiv recent publicat, din 1521 de pacieni
cu IM recent, 184 pacieni au ntrerupt toate cele trei
medicamente recomandate (aspirin, beta-blocant i
statin=, 56 dou medicaii i 272 doar um medicament n perioada de supraveghere de 12 luni. Pacienii
care au ntrerupt toate cele trei medicamente au avut
cea mai sczut rat de supravieuire la 12 luni

(88,5vs.97,7%; log-rank P <0,001) comparativ cu

pacienii care au meninut cel puin un medicament. n
analiza multivariat, ntreruperea medicaiei a fost
asociat independent cu o rat a mortalitii (HR 3,81;
95% CI 1,88-7,72). Rezultatele au fost confirmate
pentru evaluarea aspirinei, beta-blocantelor i statinelor separat.283
ntreruperea terapiei duale antiplachetare curnd
dup implantarea stentului crete riscul de tromboz
acut n stent, care determin un prognostic, n mod
particular, nefavorabil, cu o mortalitate care variaz de
la 15 la 45% la o lun.284-286 n plus, ntreruperea
agenilor antiplachetari tardiv dup implantarea
stenturilor active (SED) poate expune pacientul la
tromboz tardiv n stent.285,287-289 Asemntor,
ntreruperea tratamentului dual antiplachetar curnd
dup faza acuta a NSTE-ACS poate expune pacientul
la un risc crescut de recuren a evenimentelor chiar i
la pacienii care nu au fost stentai, dei datele disponibile care s susin aceast afirmaie sunt puine.
Totui, ntreruperea terapiei duale antiplachetare in
cazul n care este necesar o procedur chirurgical la
mai mult de o lun dup SCA la pacienii fr DES
pare a fi rezonabil.
Dac ntreruparea terapiei antiplachetare este obligatorie, cum ar fi in cazul chirurgiei de urgena sau a
sngerrii majore care nu poate fi controlat prin
tratament local, nici o terapie alternativ terapeutic nu
s-a dovedit a fi eficace ca substituent. Diferite alternative la terapia dual antiplachetar au fost propuse,
in funcie de datele clinice, tipul de stent i data
implantrii, i tipul de intervenie chirurgical. Nici
una din ele nu a fost dovedit anterior eficace i toate
se bazeaz pe consensul de opinie al experilor.
HGMM a fost recomandat, dei fr o dovad concret de eficacitate.290,291
Recomandri pentru ntreruperea tratamentului
antiplachetar
Este descurajat ntreruperea temporar a
terapiei duale antiplachetare (aspirin i
clopidogrel) n primele 12 luni dup episodul
iniial (I-C).
Este obligatorie ntreruperea temporar
pentru sngerri amenintoare de via sau
pentru proceduri chirurgicale n cursul
crora sngerri minore pot avea consecine
severe (chirurgia creierului sau spinal) (II
a-C).
Este descurajat ntreruperea prelungit sau
permanent a aspirinei, clopidogrelului, sau
amndou, aceasta fiind acceptat doar dac
este clinic indicat. Trebuie luate n consideraie: riscul recurenei evenimentelor ischemice, care depinde (printre ali factori) de
riscul iniial, de prezena i tipul stentului
implantat i de fereastra de timp propus

33

pentru ntrerupere precum i de indexul de

evenimente sau/i revascularizaie (I-C).

5.4 Revascularizaia coronarian

Revascularizaia pentru NSTE-ACS este practicat
in vederea ntreruperii anginei i a ischemiei miocardice n desfurare i in scopul prevenirii evoluiei spre
IM i moarte. Indicaiile pentru revascularizare miocardic i abordarea preferat (ICP sau By-Pass aortocoronarian) depind de extinderea i severitatea leziunilor evideniate la arteriografia coronarian, de condiia pacientului i de co-morbiditi.
5.4.1 Angiografia coronarian
Arteriografia coronarian invaziv rmne metoda
de referin pentru determinarea oportunitii pentru
revascularizaia percutan i/sau chirurgical. Se
recomand efectuarea angiografiei dup administrarea
intracoronarian de vasodilatatoare (nitrai) n vederea
atenurii vasoconsticiei i a eliminrii componentei
dinamice frecvent prezente in SCA.292 La pacienii
compromii hemodinamic (edem pulmonar, hipotensiune, aritmii amenintoare de via), este recomandabil de a efectua examinarea dup amplasarea unui
balon de contrapulsaie aortic, pentru a limita numrul
de injecii coronariene i omisia angiografiei de VS.
Datele din studiile TIMI 3-B i FRISC-2294 au
artat c 30-38% din pacienii cu sindroame coronariene instabile au boal univascular i 44-59% au
boal multivascular (stenoz >50% din diametru).
Incidena stenozei de trunchi principal coronarian
variaz de la 4 la 8%. Dei severitatea stenozei este in
mod obinuit bine determinat de angiografie, uneori
ecografia intracoronarian poate fi util.295 Angiografia coronarian coroborat cu datele ECG i anomaliile de cinetic parietal permit identificarea stenozei
responsabile, care este frecvent excentric, prezint
suprafa neregulat, ulceraii, imagine neclar, defecte
de umplere sugestive pentru prezena trombusului
intracoronarian.296 Totui, uneori poate fi dificil s
determini leziunea responsabil ,fie pentru c semnele
mai sus menionate sunt prezente la nivelul mai multor
vase, fie pentru c lipsesc. Infiltrarea aterosclerotic
difuz fr stenoze semnificative apare n 14-19% din
cazuri.253 n prezent sunt n evaluare un numr de
metode noi de investigaie invaziv diagnostic capabile s identifice leziunile vulnerabile, s monitorizeze
schimbrile care se produc spontan sau sub tratament
i s coreleze acei markeri de vulnerabilitate a plcii cu
prognosticul pacientului.297,298 Acumularea focal a
componentelor specifice ale plcii cum ar fi miezul
lipidic i scderea rezistenei capionului fibros sunt
asociate cu instabilitatea.299,300 n acest moment este
neclar dac segmentele coronariene neresponsabile,
care prezint semne de vulnerabilitate necesit intervenie mecanic.301

5.4.2 Strategia invaziv vs. conservatoare

Alegerea strategiei
Angiografia coronarian trebuie planificat ct mai
repede posibil (strategia invaziv de urgen) la pacienii cu angin sever n evoluie, modificri ECG
severe sau n dinamic, aritmii majore, sau instabilitate
hemodinamic la internare sau ulterior.Aceti pacieni
reprezint 2-15% din pacienii internai cu NSTE-ACS.
302-304 La pacienii cu elemente de risc intermediar
spre risc nalt, dar fr semnele de risc vital menionate
mai sus, angiografia coronarian precoce (in interval
de 72 de ore) urmat de revascularizaie atunci cnd
este posibil i indicat, sau stabilizare iniial
medical i efectuarea selectiv a coronarografiei ,
bazat pe evoluia clinic au fost testate ca strategii
alternative. La pacienii cu risc sczut, evaluarea non
invaziv a ischemiei provocabile trebuie efectuat
nainte de externare. Dac aceasta este pozitiv,
angiografia coronarian trebuie efectuat 305 (vezi
capitolul 8 Strategii terapeutice).
O metaanaliz a apte trialuri randomizate (inclusiv
studii de nceput, nainte de utilizarea larg a stenturilor i a terapiei adjuvante multimedicamentoase) ce
compar angiografia de rutin (n= 4608) urmat de
revascularizaie cu o strategie mai conservatoare (abordare invaziv doar la pacienii cu ischemie recurent
sau provocat, n= 4604) a artat reducerea ratei de
deces i IM la sfritul perioadei de supraveghere (12,2
vs. 14,4% OR 0,82, 95% CI 0,72-0,93, P= 0,001)
pentru strategia invaziv de rutin vs. cea selectiv
invaziv.306 n acea perioad de timp s-a constatat o
tendin nesemnificativ ctre mai puine decese (5,5
vs. 14,4%, OR 0,82, 95% CI 0,77-1,09), n timp ce
incidena IM s-a redus semnificativ (7,3 vs. 9,4%, OR
0,72, 95% CI 0,65-0,88, P<0,001) pentru strategia
invaziv de rutin vs. cea selectiv invaziv. Efectul
benefic era atins de la externare la sfritul perioadei
de supraveghere, cnd s-a observat o reducere semnificativ a deceselor i a IM (3,8 vs.4,9%, OR 0,76,
95% CI 0,62-0,94, P= 0,01 pentru deces; 7,4 vs.
11,0%, OR 0,64, 95% CI 0,55-0,75, P<0,001 pentru
deces i IM) n strategia invaziv de rutin vs. strategia
invaziv selectiv n timpul unei perioade medii de
urmrire de 17 luni, angina recurent s-a redus cu 33%
iar reinternrile cu 34% n grupul cu strategie invaziv de rutin. n alt metaanaliy ce include ase trialuri contemporane, OR a fost 0,84, 95% CI 0,73+0,97
pentru strategia invaziv precoce vs. strategia conservatoare (figura 8). Beneficiul strategiei invazive de
rutin a fost prezent la pacienii cu troponine crescute
la internare, dar nu i la cei troponin-negativi (din
analiza celor mai recente trei trialuri care prezint date
disponibile privitoare la troponin).122,307,308 O
metaanaliz mai recent cuprinznd apte trialuri ce
includ 8375 pacieni disponibili pentru analiz a artat
dup o supraveghere medie de 2 ani, o reducere semnificativ a mortalitii de orice cauz (4,9 vs. 6,5%, RR
0,75, 95% CI 0,63-0,90, P = 0,001) pentru strategia

34

invaziv precoce vs. conservatoare, fr exces de

decese la o lun (RR = 0,82, 95% CI 0,50-1,34, P =
0,57.309 Reducerea mortalitii pe termen lung a fost
confirmat in supravegherea de 5 ani din studiul
RITA-3310 i FRISC-2 la 2 i la 5 ani.122,308 Multe
din trialurile analizate n metaanaliza relizat de Mehta
et al.306 nu au fost contemporane. n patru dintre
trialuri, i anume TIMI -38, VANQWISH, MATE, i
FRISC -2, utilizarea stenturilor i a inhibitorilor GP II
b/ III a fost redus sau inexistent.293,311,312 Mai
recent, o revizuire a celor mai contemporane trialuri
realizat de Cochrane a confirmat observaiile iniiale
raportate de Mehta et al. Metaanaliza a confirmat
existena unui trend ctre un exces de mortalitate
precoce n strategia invaziv precoce (RR 1,59, 95%
CI 0,96-2,54), dar cu un semnificativ beneficiu pe
termen lung n termeni de mortalitate (RR 0,75,
95% CI 0,62-0,92) sau IM ( RR 0,75, 95% CI 0,620,91) n strategia invaziv vs. conservatoare la 2-5 ani
de supraveghere. 313 Trialul ICTUS recent publicat nu
a fost inclus n aceast metaanaliz, dei rezultatele
provoac paradigma superioritii prognosticului n
strategia invaziv precoce de rutin. 314 n acest trial,
1200 pacieni au fost randomizai unei strategii invazive precoce vs. unei strategii mai conservatoare
(selective). Nu s-a constatat nici o diferen privind
incidena end-pointului primar compus din mortalitate,
IM i a reinternrilor pentru angin timp de un an
(22,7 vs. 21,2%, RR 1,07, 95% CI 0,87-1,33, P= 0,33)
n strategia invaziv precoce vs. invaziv selectiv.
Aceste rezultate s-au meninut i la 3 ani de supraveghere.315 Concordant cu studiile anterioare intervenia de rutin a fost asociat cu un hazard precoce
semnificativ. Im a fost semnificativ mai frecvent in
grupul cu intervenie precoce (15.0 vs 10.0%, RR 1,5,
95% CI 1,10-2,04, P = 0,005). Majoritatea (67%) IM
(definit ca CK-MB 1-3 ori limita suparioar a
normalului) a fost intr-adevr asociat procedurii de
revascularizaie. Discrepana ntre acest trial i cele
anterioare poate fi atribuit n parte diferenei mici
ntre rata revascularizaiei dintre cele dou grupuri i
rata general mare de revascularizare naintea
externrii (76% n grupul cu strategie de rutin i 40%
n grupul cu strategie selectiv). n plus, criteriul
pentru diagnosticul IM (orice cretere a CK-MB peste
limita normal, diferit de criteriul creterii CK-MB de
cel puin 3 ori fa de limita superioar a normalului)
difer ntre studii. Mai mult, selecia pacienilor poate
fi supus biasului, pentru c unele studii includ toi
pacienii consecutivi internai, n timp ce altele nu
includ pacienii cu instabilitate sever.
n toate trialurile randomizate, o proporie mare de
pacieni din braul conservator au fost supui ulterior
revascularizrii (crossover) astfel nct adevratul
beneficiu al revascularizaiei poate fi subestimat.316
Cnd se compar beneficiul relativ privitor la mortalitate ntre strategiile de revascularizare de rutin si
selectiv cu diferena real n rata revascularizaiei

ntre braele definite, reiese o relaie liniar : cu ct este

mai mare rata de revascularizare, cu att creste
beneficiul asupra mortalitii.
Alegerea momentului de investigare invaziv
Cu excepia indicaiilor pentru angiografie de
urgen i revascularizare, rmne controversat alegerea momentului optim ntre internarea n spital, iniierea terapiei medicale i evaluarea invaziv. La 410
pacieni consecutivi, cu risc nalt, cu subdenivelare de
segment ST (65%) sau TnTc crescut (67%) nrolai n
trialul ISAR-COOL, amnarea interveniei nu a
mbuntit prognosticul.317 Dimpotriv, pacienii
randomizai pentru ICP imediat (n medie 2,4 ore de
la internare) au avut o inciden mai scazut de deces
sau IM la 30 zile fa de pacienii randomizai pentru
intervenie ntrziat ( 86 de ore dup internare i
tratament medical) (5,9 vs. 11,6%, RR 1,96, 95% CI
1,01-3,82, P = 0,04). Similar, nu s-a observat un
hazard precoce n TACTICS-TIMI-18 (ntrzierea
medie pentru ICP a fost de 72 ore) precedat de tratament cu inhibitori ai GP IIb-IIIa. 73
n dezacord cu aceste date, strategia invaziv
precoce de rutin cu interval de 48 de ore de la
randomizare la 56% din pacieni n trialul ICTUS, si n
timpul spitalizrii iniiale la 76% s-a asociat cu un
exces de IM (15,0 vs 10,0%, RR 1,5, 95% CI 1,1-2,04,
P= 0,005). Cateterismul cardiac precoce a fost asociat,
de asemenea, cu un prognostic prost n FRISC-2 ca i
in registrul GRACE i CRUSADE318-320.
n consecin, dovezile existente n prezent nu
susin o abordare sistematic prin angiografie imediat
la pacienii cu NSTE-ACS stabilizai prin terapie
farmacologic contemporan. Similar, transferul de
rutin al pacienilor stabilizai internai n spitale fr
posibilitatea de cateterism cardiac nu este obligatoriu,
dar ar trebui organizat n 72 de ore.

35

....

Figura 8. Decesul sau infarctul miocardic in ase trialuri randomizate contemporane, care compar strategia
precoce invaziv (coloane negre) cu cea conservatoare (coloane albe).
NNT = numr de pacieni care trebuie s fie tratai pentru a evita un eveniment

Figura 9. Capacitatea de a demonstra beneficiul relativ privind mortalitatea n strategia de revascularizaie

depinde de gradientul n rata revascularizaiei dintre ambele brae ale randomizrii.
Modificat dup Cannon et al.31
5.4.3 Intervenia coronarian percutan
Prognosticul dup ICP n NSTE-ACS a fost substanial mbuntit prin stentare intracoronarian i
terapie contemporan antitrombotic i antiplachetar.

Riscul complicaiilor hemoragice este contrabalansat

de severitatea ischemiei i profilul de risc al pacientului. Alegerea locului de abord arterial depinde de
experiena operatorului i preferintele locale.

36

Strategiile non-farmacologice de reducere a complicaiilor hemoragice la locul punciei includ utilizarea

dispozitivelor de nchidere i abordul radial. Abordul
femural este preferat la pacienii compromii hemodinamic pentru a permite utilizarea balonului de
contrapulsaie intra-aortic. Ca pentru toi pacienii
supui ICP, implantarea stentului n aceast abordare
ajut la reducerea ocluzionrii abrupte i a restenozrii.
Sigurana i eficacitatea stenturilor active (DES) nu a
fost testat prospectiv n aceast populaie specific,
dei pacienii cu NSTE-ACS reprezint mai mult de
50% din pacienii inclui n majoritatea trialurilor
privind ICP. DES aprobate par s fie la fel de eficiente
n reducerea restenozei, aa cum o arat analiza trialurilor randomizate i datele din afara studiilor.321
Dei incidena trombozei (sub) acute n stent este mai
mare la pacienii cu NSTE-ACS, comparativ cu pacienii stabili supui ICP, utilizarea DES nu pare s
comporte un risc mai mare de tromboz (sub) acut n
stent n aceast situaie specific.287 n vederea
evitrii consecinelor severe ale unei tromboze acute
sau sbacute n stent, este recomandabil utilizarea unui
stent metalic descoperit (BMS) la pacienii programai
pentru o intervenie chirurgical extra-cardiac sau
care necesit ntreruperea clopidogrelului n primul an
dup implantarea stentului.322,323 Aceast strategie
trebuie, de asemenea, consideratl la pacienii care
necesit tratament cu AVK de lung durat. n plus, n
prezent sunt neclariti privind riscul trombozei n stent
i eficacitatea pe termen lung a DES n ceea ce privete
riscul de mortalitate i IM, n mod particular cnd sunt
utilizate n afara indicaiilor din prospect, n situaii
complexe.324 Date recente sugereay c terapia dual
antiplachetar trebuie meninut 1 an in cazul DES,
indiferent de substana activ prezent (sirolimus sau
paclitaxel).325,326 Ct vreme situaia nu este clarificat complet, alegerea ntre BMS i DES trebuie s
se bazeze pe evaluarea individual a beneficiului vs.
risc potenial.325,326
Problema principal a ICP pentru NSTE-ACS
ramne incidena relativ nalt a IM peri-procedural,
pn la 10% n trialul ICTUS. 314 Utilizarea terapiei
antiplachetare a redus semnificativ incidena IM periprocedural. 327 Totui, embolizarea resturilor i a fragmentelor din plac nu poate fi n ntregime prevenit
de terapia adjuvant actual antitrombotic i antiplachetar.328 O mare varietate de filtre i / sau dispozitive distale de protecie au fost testate, dar au euat n
mbuntirea prognosticului, cu excepia unui subset
de intervenii la nivelul graftului venos safen.329
n prezent, datele cu privire la prognostic nu susin
ICP de rutin n obstruciile responsabile sau ne-responsabile, nesemnificative, descrise de angiografic,
chiar i cu utilizarea DES ( lipirea plcii)301

5.4.4 By bass-ul aorto-coronarian

Proporia pacienilor cu NSTE-ACS supui chirurgiei de by -pass aorto-coronarian n timpul spitalizrii
iniiale este de circa 10%.314 Este important de luat n
considerare riscul complicaiilor hemoragice la pacienii cere efectueaz bz-pass i care au fost iniial tratai
agresiv cu antiagregante plachetare.330,331 n ansamblu, pre-tratamentul cu antiagregante plachetare n
regim triplu sau dual trebuie considerat o contraindicaie relativ la chirurgia de by-pass precoce, dar necesit anumite msuri specifice chirurgicale pentru a
reduce sngerarea i transfuziile plachetare(vezi capitolele 5.3.3 inhibitorii receptorilor Glicoproteinei IIb/
IIIa i 6.2 Trombocitopenia).
5.4.5 Indicaii pentru intervenie coronarian
percutan sau by-pass aorto-coronarian
Cu excepia unei proceduri de urgen, alegerea
tehnicii de revascularizaie n NSTE-ACS este aceeiai
ca i pentru procedurile de revascularizaie selective.
Din trialurile randomizate controlate care compar ICP
cu stentare multivascular cu by-pass-ul aorto-coronarian, rezult c nu exist o relaie ntre prezena
NSTE-ACS, strategia terapeutic i prognostic.
331,332 La pacienii cu boal multivascular, toate
stenozele semnificative pot fi tratate n acelai timp. O
procedur stadialiyat poate fi considerat, cu ICP
imediat al leziunii responsabile i reevaluarea ulterioar a nevoii de tratament al celorlalte leziuni.
Recomandri pentru evaluare invaziv i
revascularizaie (vezi i capitolul 8 Strategii
terapeutice)
Este recomandat angiografia coronarian
de urgen la pacienii cu angin refractar
sau recurent asociat cu modificri n dinamic de ST, insuficien cardiac, aritmii cu
risc vital, sau instabilitate hemodinamic (IC).
Este recomandat angiografia coronarian
precoce (< 72 ore) urmat de revascularizaie
(ICP sau BPAC) la pacienii cu risc intermediar i nalt (I-A).
Nu este recomandat evaluarea invaziv de
rutin la pacienii fr risc intermediar sau
nalt (III-C), dar este indicat evaluarea noninvaziv a ischemiei provocate (I-C).
Nu este recomandat efectuarea ICP pentru
leziunile nesemnificative (III-C).
Se va decide tipul de stent ce va fi implantat
(BMS sau DES) dup evaluarea critic a
raportului risc/ beneficiu i dependent de comorbiditi i nevoia potenial a chirurgiei
non-cardiace pentru termen scurt sau mediu
(e.g. intervenii planificate sau alte condiii) ,

37

care necesit ntreruperea temporar a terapiei antiplachetare duale (I-C).

5.5 Tratamentul pe termen lung

Pacienii cu NSTE-ACS, dup etapa iniial
comport un risc crescut de evenimente ischemice. De
aceea, prevenia secundar activ este un element
esenial n tratamentul pe termen lung. Cteva msuri
i terapii s-au dovedit a fi eficiente n reducerea riscului de recuren a evenimentelor dup NSTE-ACS, fie
n trialuri randomizate, fie n studii observaionale i
registre. Totui, cteva registre au artat c msurile
privind stilul de via i terapia medicamentoas sunt
subutilizate. Rolul medicului este s se asigure c pacientul cu NSTE-ACS primete terapia adecvat i
recomandrile corespunztoare privind stilul de via
n scopul mbuntirii prognosticului pe termen lung.
Este n afara scopului acestui document s revizuiasc
n detaliu toate msurile care trebuie implementate
pentru prevenie secundar, dar se va insista asupra
celor cu importan capital. Recomandrile detaliate
privind prevenia secundar au fost extensiv descrise n
alte ghiduri.333,335
5.5.1 Stilul de via
Cteva modificri ale stilului de via, descrise n
detaliu n alte rapoarte, sau dovedit a fi eficiente n
reducerea riscului de recuren a evenimentelor la
pacienii cu BCI, inclusiv cei cu NSTE-ACS.333-336
ntreruperea fumatului este dificil de realizat pe
termen lung. Reluarea fumatului este frecvent. Consilierea activ, adugat la intervenia terapeutic adjuvant, cum ar fi nlocuitorii cu nicotin i bupropiona,
sunt necesare.333-335
Activitatea fizic regulat trebuie ncurajat. Sunt
recomandate treizeci de minute de activitate fizic moderat aerobic, dac este posibil zilnic, sau mcar de
cinci ori pe sptmn. Poate fi necesar un program
supervizat medical pentru pacienii cu risc nalt.333335
Dieta sntoas bazat pe consum de sare sczut i
reducerea aportului de grsimi saturate este esenial.
Este ncurajat consumul regulat de fructe i vegetale.
Consumul moderat de alcool poate fi benefic.337
5.5.2 Reducerea greutii
Reducerea greutii la pacienii obezi i supraponderali trebuie ncurajat. Rentoarcerea la activitatea
fizic faciliteaz pierderea n greutate. Reducerea
semnificativ a greutii este dificil de realizat, i, pn
n prezent, nici o farmacoterapie nu poate fi ferm recomandat, dei anumite medicamente care interacioneaz specific cu sistemul endocanabinoid s-au dovedit
a determina pierderea susinut a greutii, cu efecte
adverse minime.338,339 Reducerea greutii are un
impact favorabil asupra profilului lipidic i a

controlului glicemic. inta teoretic este aceea de a

atinge un index de mas corporal (IMC)< 25kg/m2
sau o circumferin abdominal< 102 cm la brbai si <
88 cm la femei. n timp ce acestea sunt inte pe termen
lung, o reducere iniial a greutii cu 10% din
greutatea iniial este primul pas. Reducerea ulterioar
a greutii poate fi realizat dac este atins cu succes
i meninut pierderea iniial a 10% din greutate.
5.5.3 Controlul tensiunii arteriale
inta terapeutic este obinerea unei tensiuni
arteriale <140/90 mmHg la pacienii non-diabetici i
<130/80 mmHg la pacienii diabetici sau cu boal
renal cronic.Interveniile asupra stilului de via sunt
mijloace importante de a obine controlul tensiunii
arteriale, n mod particular activitatea fiyic, adugat
reducerii n greutate i farmacoterapiei.333-335
5.5.4 Tratamentul diabetului zaharat
Anomaliile balanei glicemice (glicemia bazal
modificat, tolerana alterat la glucoz) trebuie identificate n mod activ la pacienii cu NSTE-ACS dovedit.
La pacienii cu diabet zaharat cunoscut, inta este
obinerea unei HbA1c 6,5%. Consultul specialistului
diabetolog este recomandabil. Interveniile asupra stilului de via, adugate reducerii greutii la pacienii
obezi i farmacoterapia adaptat sunt extrem de importante. La pacienii cu glicemia bazal modificat i
tolerana alterat la glucoz, sunt recomandate doar
msurile privind schimbarea stilului de via, deoarece
deocamdat nu exist un tratament specific.340
5.5.5 Modificarea profilului lipidic
Interveniile asupra colesterolului din lipoproteinele cu densitate mic (LDLc) i lipoproteinele cu densitate nalt ca i asupra trigliceridelor sunt o component important a tratamentului pe termen lung al
NSTE-ACS. Majoritatea dovezilor au fost obinute
privitor la reducerea LDLc, care este cel mai bine obinut cu statine sau combinaia statine i ali ageni
hipolipemiani. Alte intervenii privind corecia HDLc
sczut sau a trigliceridelor crescute pot fi necesare la
anumii pacieni, dei impactul acestor msuri pe
termen lung nu este bine stabilit.
Tratamentul cu statine
Terapia pe termen lung cu statine mbuntete
prognosticul pe termen lung n toate formele BCI, dup
NSTE-ACS sau la pacienii cu manifestri cronioce ale
BCI.341-344
Acest efect benefic a fost dovedit n toate subgrupele, incluznd brbai i femei, vrstnici, fumtori,
diabetici, hipertensivi sau pacieni cu boal renal
cronic (BRC). Ghidurile recente recomand asocierea
msurilor dietetice cu farmacoterapia cu statine , sau o
combinaie ntre statine cu ali ageni hipolipemiani,

38

pentru a reduce LDLc < 100mg/dL (<2,6 mmol-L).

Totui dou aspecte ale reducerii LDLc trebuie detaliate, i anume prescrierea precoce a statinelorn faza
acut a NSTE-ACS i impactul terapiei agresive cu
statine n vesderea obinerii unui nivel al LDLc <70
mg/dL (< 1,81 mmol/L).333-335
Argumentele iniierii prompte a terapiei cu statine
includ posibilitatea stabilizrii plcii, efecte antiinflamatorii i refacerea funciei endoteliale. Mai mult,
prezena NSTE-ACS poate determina n mod categoric
iniierea i meninerea pe termen lung a terepiei cu
statine, n timp ce in faza cronic tratamentul poate fi
acceptat i urmat cu o vigilen mai sczut.
Pn acum tratamentul cu statine iniiat precoce
dup faza acut nu a fost dovedit a avea un beneficiu
sau a prezentat un beneficiu minim, aa cum a fost
raportat n trialuri, registre, met-analuize i analize
post-hoc ale studiilor privind NSTE-ACS14,345-349
Trialuri randomizate mai recente , adresate specific
acestui aspect au artat c terapia hipolipemiant agresiv, precoce a dus la o scdere rapid i important a
LDLc aparent fr un impact major asupra prognosticului pe termen scurt.350-352 O meta-analiz mai
recent incluznd 13 trialuri i 17963 pacieni a evideniat c iniierea precoce a terapiei cu statine este
sigur i are un impact pozitiv asupra prognosticului,
cu efecte benefice asupra ratei mortalitii i a evenimentelor cardiovasculare timp de 2 ani de supraveghere (HR 0,81, 95% CI, 0,77-0,87, P< 0,001). Beneficiul
privind supravieuirea apare doar la 4 luni, atingnd
semnificaia statistic la 12 luni.353
Beneficiul potenial al tratamentului agresiv cu
statine , prin comparaie cu cel moderat la pacieni cu
spectru larg de NSTE-ACS a fost dovedit de PROVEIT. 354Acest trial a nrolat pacieni cu STE-ACS i
NSTE-ACS cu un nivel al colesterolului total <240mgdL (6,2 mmol/L). Tratamentul cu pravastatin 40 mg
sau atorvastatin 80mg a fost iniiat n perioada de 10
zile de la internare i supravegherea a continuat timp
de 18-36 de luni. La sfritul studiului nivelul LDLc a
fost redus cu 21% n braul cu pravastatin (la un nivel
mediude 95 mg/dL (2,46mmol/L)) comparativ cu 49%
reducere n braul cu atorvastatin (la un nivel mediu de
62 mg/dL (1,6mmol/L)) cu maxim al efectului terapeutic atins n 30 zile. End point-ul primar compus
(deces, IM angin instabil care necesit spitalizare
dau stroke) a fost redus cu 16% n braul terapeutic
intensiv comparativ cu cel non-intensiv. Diferena n
prognostic a aprut la 30 zilerde la randomizare. Pacienii care au atins un nivel al LDLc <70mg/dL
(1,81mmol/L) au avut o rat a evenimentelor mai
redus dect cei cu nivel mai mare al LDLc. O diferen similar a fost observat ntre cei care au atins un
nivel al hsCRP <2 mg/L dup terepia cu statin
comparativ cu cei cu nivel >2mg/L. Deci, terapia hipolipemiant intensiv, asociat cu reducerea LDLc sau a

hsCRP la valori <70mg/dL (1,81mmol/L) respectiv <2

mg/L, duce la nbuntirea prognosticului dup ACS.
Ali ageni hipolipemiani
Datele privind beneficiul fibrailor, acidului nicotinic i ezetimibului n NSTE-ACS sunt limitate. Combinaia ntre statin i ezetimib a artat o capacitate
considerabil de a reduce LDLc i este testat vs.
terapia convenional cu statin ntr-un trial clinic larg
la pacienii cu SCA (IMPROVE-IT). HDLc sczut s-a
dovedit a fi un factor de risc pentru BCI i deces n
BCI. Studii epidemiologice sugereaz , de asemenea c
ridicerea nivelului HDLc poate preveni dezvoltarea
BCI. Fiecare cretere a nivelului de baz a HDLc cu
1mg/dL (0,33mmol/L) este asociat cu o scdere cu
6% n riscul de deces prin BCI sau IM.355,356 Acidul
nicotinic s-a dovedit a ridica semnificativ nivelul
HDLc. Dovezi din studii vechi sau mai mici sugereaz
c ridicarea nivelului HDLc poate duce la o reducere
semnificativ a riscului de evenimente coronariene.357
Este n desfurare un trial clinic larg care investigheaz aceast posibilitate terapeutic. Acesta va evalua potenialul asociaiei ntre statin plus acid nicotinic (niacin) de a reduce rata evenimentelor cardiovasculare comparativ cu statina singur la o polulaie
de pacvieni cu boal aterosclerotic cunoscut i profil
lipidic aterogen (studiul AIM-HIGH). Alte abordri
terapeutice care s determine creterea HDLc au
euat.358
Efortul fizic cronic aerobic s-a dovedit a crete
HDLc i trebuie recomandat ori de cte ori este posibil359 (vezi capitolul 5.6 Recuperarea i ntoarcerea la
activitatea fizic).
Recomandri privind terapia hipolipemiant
Statinele sunt recomandate pentru toi
pacienii cu NSTE-ACS (n absena contraindicaiilor), indiferent de nivelul colesterolului, administrate precoce )n primele 1-4
zile) dup internare, cu scopul de a obine un
nivel al LDLc < 100mg/dL (< 2,6mmol/L) (IB).
Terapia hipolipemiant intensiv cu nivel
int LDLc < 70 mg/dL (1,81mmol/L) iniiat
n primele 10 zile de la internare este recomandabil (II a-B).
5.5.6 Terapia antiplachetar i anticoagulant
Vezi capitolele 5.2 Anticoagulante i 5.3 Antiagregante plachetare.
5.5.7 Terapia beta-blocant
Terapia betablocant trebuie iniiat i meninut
indefinit la toi pacienii, n cazul funciei VS sczute,
cu sau fr simptome de insuficien cardiac, cu
excepia celor la care exist contraindicaii. La toi

39

pacienii beta-blocantele pot fi utile, dar dovezi ale

beneficiului pe termen lung nusunt nc bine stabilite.
Meta-analize i date din registre au artat c tratamentul pe termen lung cu beta-blocante la pacienii cu
NSTE-ACS poate duce la o reducere semnificativ a
morii.360
Recomandri privind administrarea betablocantelor
Beta- blocantele trebuie administrate tuturor
pacienilor cu funcie VS deprimat (I-A).
5.5.8 Inhibitorii enzimei de conversie
Inhibitorii enzimei de conversie a angitensinei
(IECA) sunt benefici n reducerea remodelrii i mbuntirea supravieuirii la pacienii cu funcie sistolic
VS redus (cu sau fr insuficien cardiac clinic)
dup IM361-363 De aceea, administrarea lor n
contextul SCA a fost limitat la pacienii cu funcie
sistolic VS redus. Ulterior, cteva trialuri au sugerat
un efect antiaterogenic al IECA la pacienii cu factori
de risc pentru ateroscleroz sau boal aterosclerotic
prezent, indiferent de funcia VS i dincolo de efectul
lor asupra tensiunii arteriale. 268,364,365 Meta-analze
ale trialurilor majore avnd ca obiectiv principal
demonstrarea efectului antiaterogen al IECA au artat
o reducere cu 14% a riscului de deces la 4 ani 366-368
Pn acum doar ramipril i perindopril s.au dovedit
eficace. Prescrierea IECA cu aceast indicaie trebuie
restrns la agenii i n dozele dovedite eficace. 369
Aplicarea acestor date, dei documentate n context de
BCI stabil, s-a extins la toi pacienii cu NSTE-ACS.
Pentru pacienii cu funcie VS redus, administrarea
IECA oral trebuie iniiat n prima zi a internrii, n
absena contraindicaiilor. Pentru ceilali pacieni,
tratamentul trebuie iniiat n cursul spitalizrii.
Recomandri privind administrarea IECA
IECA sunt indicai pe termen lung la toi
pacienii cu FEVS 40%i la pacienii cu
diabet, hipretensiune sau BRC dac nu sunt
contraindicai (I-A).
IECA trebuie considerai pentru toi pacienii pentru prevenia recurenei evenimentelor ischemice (II a-B). Sunt recomandai
agenii i dozele dovedit eficace (II a-C).
5.5.9 Blocanii receptorilor de angiotensin - 2
Trialuri recente au dovedit clar c blocanii receptorilor de angiotensin-2 (BRA) pot fi utilizai la pacienii cu IM acut cu funcie sistolic VS redus.
370,371 Pot fi utilizai n locul IECA sau n combinaie
cu acetia. Spre deosebire de IECA nu exist date ferme prvind utilizarea lor ca ageni antiaterogeni. Pentru
pacieni cu funcie sistolic VS redus, utilizarea lor

trebuie iniiat n prima zi a internrii, n absena

contraindicaiilor.
Recomandri privind administrarea blocanilor
receptorilor de angiotensin
BRA trebuie considerai la pacienii care
sunt intolerani la IECA sau/i au insuficien cardiac sau IM cu FEVS < 40% (I-B)
5.5.10 Antagonitii receptorilor de aldosteron
Spironolactona s-a dovedit a fi benefic n
tratamentul pacienilor cu disfuncie sistolic cronic
de VS i in insuficiena cardiac cronic sever (clasa
NYHA III i IV).372 n perioada administrrii cronice
a spironolactonei, o minoritate a pacienilor dezvolt
ginecomastie legat de cuplarea drogului de receptorii
progesteronici. Eplerenona este un nou antagonist al
receptorilor aldosteronici, cu o afinitate de 1000de ori
mai sczut pentru receptorii progesteronici dect
spironolactona. Eplerenona a fost evaluat n trialuri
randomizate, placebo-controlate, la pacienii post IM
(cu sau fr supradenivelare de ST) i disfuncie
sistolic de VS, fie cu insuficien cardiac simptomatic, fie cu diabet zaharat. 373 Administrarea acut a
eplerenonei oral, adugat terapiei optime medicale i
invazive, a fost asociat cu amelorarea prognosticului
(morbiditate i mortalitate). Antagonitii receptorilor
de aldosteron nu trebuie utilizai n insuficiena renal
sever (creatinina seric >2,5 mg/dL (221mol/L)
pentru brbai i >2 mg/dL (177 mol/L) pentru
femei), hiperpotasemie, sau incapacitatea de a efectua
examinri repetate pentru a monitoriza potasemia
seric.
Recomandri prevind administrarea
antagonitilor receptorilor de aldosteron
Blocarea receptorilor de aldosteron trebuie
consideratla pacienii post IM care sunt
deja tratai cu IECA i beta-blocante i care
au o FEVS <40% i au fie diabet, fie insuficien cardiac, fr disfuncie renal semnificativ sau hiperpotasemie (I-B).
5.6 Recuperarea i ntoarcerea la activitatea
fizic
Dup NSTE-ACS este necesar evaluarea capacitii funcionale i a abilitii de a efectua activitile
zilnice sau munca. Aceast abilitate este influenat,
printre ali factori de funcia cardiac, extinderea BCI,
prezena i magnitudinea ischemiei rezidualei predispoziia pentru aritmii cardiace. Dup NSTE-ACS,
fiecare pacient trebuie evaluat prin test de efort ECG
(sau alt test neinvaziv dac efortul nu poate fi efectuat
sau dac ECG este dificil de interpretat) n termen de
4-7 sptmni de la externare.374-376 Ca regul, activitatea fizic care include timpul liber, activitate

40

profesional i activitate sexual trebuie redus la 50%

din capacitatea de efort maxim, exprimat n echivalente metabolice (METS), i cresct progresiv n
timp. Un pacient cu funcia sistolic VS pstrat (FE
>0,40) i fr ischemie provocabil sau aritmii la un
test de stress se poate rentoarce la lucru. Dac
activitatea const n munc de birou, programul poate
fi de 8 ore. Dac activitatea este fizic, nu trebuie depit 50% din capacitatea maxim de efort la testul de
stress. Ziua de munc nu trebuie s depeasc 4 ore n
prima lun, cu cretere ulterioar de 2 ore pe lun. Un
pacient cu disfuncie sistolic moderat de VS (FE
ntre 0,3 i 0,4) sau cu ischemie uoar la testul de
stres poate relua munca de birou dar, aceasta trebuie
s fie static. Un pacient cu disfuncie sistolic sever
de VS (FE< 0,30) sau ischemie semnificativ la un test
de stress poate efectua munc de birou dac capacitatea de efort este > 5 METS fr simptome. Altfel,
pacientul trebuie s se abin de la activitatea profesional. n ceea ce privete alt tip de activitate fizic,
inclusiv activitatea sexual, testarea neinvaziv poate
ghida recomandrile medicului. n general, un pacient
cu capacitate de efort > 5METS poate practica activitate sexual de rutin.Medicul trebuie s informeze
pacientul asupra momentului de reluare a activitii
fizice i sexuale, innd cont de parametrii cardiaci mai
sus menionai, ca i de ali factori cum ar fi statusul
locului de puncie arterial la un pacient dup cateterism cardiac. n toate cazurile, colaborarea apropiat
ntre cardiolog i medicul generalist este esenial.
Recomandri privind recuperarea i ntoarcerea
la activitatea fizic
Dup NSTE-ACS este recomandat evaluarea capacitii funcionale (I-C).
Dup NSTE-ACS fiecare pacient trebuie s
efectueze un test de efort ECG (dac este
realizabil tehnic) sau un echivalent al testrii
neinvazive pentru ischemie, n termen de 4-7
sptmni de la externare (II a-C).
Pe baza statusului cardiovascular i a rezultatelor la testarea capacitii de efort, pacienii trebuie informai privitor la planificarea
momentului relurii i a nivelului recomandat al activitii fizice, incluznd activitile
din timpul liber, munc i activitate sexual(I-C).

6. Complicaii i abordare
terapeutic
6.1 Complicaii hemoragice
Complicaiile hemoragice sunt cele mai frecvente
complicaii non.ischemice ale NSTE-ACS. Cteva
definiii, incluznd aspectele clinice ale sngerrilor

(localizare i impact hemodinamic) i/sau necesitatea

transfuziilor ca i amploarea scderii hemoglobinei,
sunt utilizate pentru a clasifica severitatea sngerrilor
(tabel 7).377 Sngerarea este calsificat ca fiind
sever, cu risc vital, major sau minor. Totuii, aceli
termen poate reprezenta un grad diferit de severitate,
depinznd de definiia utilizat. Aceasta implic faptul
c diferite rate de complicaii hemoragice pot fi
observate n aceleai studii populaionale depinznd
de diferite definiii ale severitii sngerrii. Aceasta
implic i apectul privind dificultatea comparrii frecvenei sngerrii n diferite studii.
innd cont toate aceste limite privind definirea
complicaiei hemoragice, este estimat c frecvena
sngerrilor majore variaz de la 2 la 8 % n cadrul
spectrului NSTE-ACS i depinde semnificativ de tipul
de tratament aplicat, n mod particular de tipul i doza
antitromboticului i a antiagregantului plachetar, de
procedura invaziv i de ali factori (tabel 8).377,378
n trialuri randomizate, frecvena raportat variaz de
la <2% n OASIS-2, PRISM i PURSUIT la > 8% n
SYNERGY.164,178,236. Cifrele din registre sunt n
general mai mari dect cele din trialuri. n registrul
CRUSADE, utilizarea transfuziei de snge, ca marker
surogat pentru sngerare major, s-a nregistrat la mai
mult de 15% din pacieni,252 reflectnd posibil o rat
mai nalt a strategiei invazive aplicat n SUA. n
registrul GRACE, datele provenind de la 24045 pacieni au artat c incidena general a sngerrilor
majore a fost de 3,9% la pacienii cu STE-ACS i de
4,7% la pacienii cu NSTE-ACS i de 2,3% la pacienii
cu angin instabil.379
6.1.1 Predictorii riscului de sngerare
Predictorii independeni ai rsicului de sngerare n
registrul GRACE au fost: vrsta avansat (OR 1,22 pet
cretere cu 10 ani, P= 0,0002), sex feminin (OR 1,36,
P=0,0116), istoric de sngerare (OR 2,18, P=0,014),
abordarea terapeutic prin ICP (OR 1,63, P= 0,0005),
istoric de insuficien renal (OR 1,53,P=0,0062) i
utilizarea inhibitorilor GPIIb/IIIa (OR 1,86, P=0,0001),
printre alii (tabel 8)379 Doze terapeutice crescute, n
special la femei, vrstnici, sau cei cu insuficien
renalpot crete riscul de sngerare.168 Disfuncia
renal joac un rol critic. Riscul de sngerare crete
exponenial cu scderea ClCr. 176,382 O cretere
abrupt a riscului de sngerare a fost deja observat la
un nivel al Cl Cr sub 60mL/min. Este necesar o mai
bun definire a dozelor adecvate de ageni antitrombotici care s fie administrate concordant cu nivelul disfunciei renale.
n plus, aceleai caracteristici bazale, i anume,
vrsta, sexul, disfuncia renal influeneaz i riscul de
moarte i pe cel de sngerare. n registrul GRACE,
creterea riscului de sngerare cu scderea funciei
renale merge paralel cu creterea riscului de deces aa

41

cum este ilustrat n figura 10. Aceasta implic o atenie

deosebit la pacienii cu risc nalt atunci cnd se
opteaz pentru un tratament agresiv invazivsau / i
anticoagulant/ antiagregant. O atenie particular trebuie acordat seleciei dozelor de anticoagulant la pacienii cu BRC.

Conform rapoartelor recente, nivelul de baz al

hemoglobinei/ hematocritului s-a dovedit a fi, de
asemenea un predictor independent al complicaiilor
hemoragice n sngerrile determinate de procedur
sau independente de aceasta.383

Tabelul 7. Elemente ale definiiei sngerrilor din TIMI 380 i GUSTO 381
Clasificarea TIMI380 a sangerarilor
Major

Sngerare intracranian sau sngerare evident

clinic (sau imagistic) cu o scdere > 5 g/dl a
hemoglobinei

Minor

Sngerare evident clinic (inclusiv imagistic) cu

o scdere a hemoglobinei ntre 3 i 5 g/dl

Minim

Sngerare evident clinic (inclusiv imagistic) cu o

scdere a hemoglobinei < 3 g/dl

Clasificarea GUSTO 381 a sngerrilor

Sever
sau cu risc vital

Sngerare intracranian sauu sngerare care

determin compromitere hemodinamic i necesit
intervenie

Moderat

Sngerare care necesit transfuzii de snge dar nu

determin compromitere hemodinamic

Uoar

Sngerare care nu ntrunete condiiile clasa

sever sau moderat

Toate definiiile TIMI iau n considerare transfuzia de snge astfel nct valorile hemoglobinei sunt ajustate cu 1 g/dL pentru fiecare unitate de
mas eritrocitar transfuzat

Tabelul 8. Modelul multivariat al sngerrilor majore la pacienii cu

infarct miocardic fr supradenivelere de ST379
Variable

Ajustate 95% CI

P-value

OR
Vrsta (cu cretere de 10 ani)
Sex feminin
Istoric de insuficien renal
Istoric de sngerare
Tensiunea arterial medie
(pentru o scdere cu 20 mmHg)
Diuretice
Doar HGMM a
HGMM i HNF
Doar Inhibitorii GP IIb/IIIa only
Trombolitic i inhibitorii GP
IIb/IIIa
Ageni inotropi IV
Cateterism cord drept

1.22
1.36
1.53
2.18
1.14

1.10-1.35
1.07-1.73
1.13-2.08
1.14-4.08
1.02-1.27

0.0002
0.0116
0.0062
0.014
0.019

1.91
0.68
0.72
1.86
4.19

1.46-2.49 ,0.0001
0.50-0.92 0.012
0.52-0.98 0.035
1.43-2.43 ,0.0001
1.68-10.4 0.002

1.88
2.01

1.35-2.62
1.38-2.91

0.0002
0.0003

aGrupuri de referin:sex masculin;HNF pentru HGMMsingur, HGMM i HNF mpreun,nici HNF nici HGMM; nici trombolitic nici
inhibitor GP IIb/IIIa, inhibitori GP IIb/IIIa, trombolitic i inhibitor GP IIb/IIIa ;fr alte variabile. Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test P =
0.70; C-statistic = 0.73.

42

6.1.2 Impactul sngerrilor asupra

prognosticului
Sngerarea are un impact puternic asupra prognosticului. Sngerarea major n registrul GRACE a fost
asociat cu creterea riscului de mortalitate spitaliceasc (OR 1,64, 95% CI 1,18-2,28, P<0,001).379 Con-

form cu unele rapoarte incluznd o meta-analiz larg

a registrelor i trialurilor incluznd mai mult de
30000de pacieni sngerarea major s-a asociat cu un
risc de patru ori mai mare de cretere a mortalitii, de
cinci ori mai mare de cretere a IM recurent i de trei
ori mai mare de stroke la 30 de zile.377-379,384

Figura 10. Curbele Kernel ale mortalitii intra-spitaliceti (negru) sau sngerare (gri) corespunztor nivelului
clearance-ului creatininei la pacienii tratai cu heparin nefracionat (curbe pline) sau heparin cu greutate
molecular mic (curbe ntrerupte). Reprodus cu permisiunea Collet et al.382
Datele acumulate din patru trialuri clinice multicentrice, randomizate privind pacieni cu ACS, totaliznd
26452 pacieni, au artat o cretere n trepte a riscului
de deces la 30 de zile i la 6 luni, corespunztor veritii sngerrii. La o lun ratele aleatorii (HR) pentru
deces au fost 1,6; 2,7 i 10,6 pentru sngerrile uoare,
moderate i severe (definiia GUSTO) i, respectiv , la
6 luni au fost 1,4 ; 2,7 i 7,5384 Acelai impact asupra
prognosticului s-a dovedit a exista att pentru sngerrile legate de procedur ct i pentru cele care nu au
fost legate de procedur, precum i n situaii ca
ICP.384 n trialul OASIS-5, la 30 de zile, riscul evenimentelor ischemice a fost puternic influenat de
apariia sngerrilor majore. Rata de deces a fost
12,9% vs. 2,8%, riscul de IM a fost de 13,9% vs. 3,6%
i riscul de stroke a fost 3,6% vs. 0,8%, pentru pacienii care au suferit o sngerare major vs. fr sngerare,
respectiv. Aceeiai constatare este valabil i pentru
sngerri minore, dei creterea riscului este de o
amploare mai mic. 176 Dup 30 de zile, riscul este
mai sczut, dar prezent, intru-ct tratamentul modern al
NSTE-ACS include terapia dual antiplachetar pentru

12 luni, care s-a dovedit a determina un risc crescut de

sngerare pe termen lung.378,385
Civa factori contribuie la prognosticul prost asociat sngerrii. Insuficiena renal, consecinele hemodinamice ale sngerrii precum i efectele nefavorabile ale transfuziilor, pot contribui la riscul crescut. n
plus, sngerarea constituie un trigger pro-trombotic i
pro-inflamator. Componenta principal a riscului este,
probabil, necesitatea ntreruperii terapiei antiplachetare
i antitrombotice, care poate duce la un risc crescut de
evenimente prin fenomenul de rebound. Totui, cum
factorii pentru sngerare i evenimente ischemice sunt
n mare aceiai , pacienii cu risc mai mare sunt expui
la ambele riscuri i supui celei mai agresive terapii i
strategii procedurale. n consecin, apariia sngerrii
poate fi un simplu factor precipitant pentru un
prognostic negativ ntr-o populaie fragil.
6.1.3 Tratamentul complicaiilor hemoragice
Prevenia sngerrii a devenit un obiectiv la fel de
important ca i prevenia evenimentelor ischemice. n
trialul OASIS-5 diferena privind mortalitatea ntre

43

cele dou grupe a fost aproape integral asociat cu

reducerea sngerrilor n grupul cu fondaparin . de
aceea, evaluarea riscului la pacienii cu NSTE-ACS
trebuie adresat i riscului trombotic i celui hemoragic.
Prevenirea sngerrii cuprinde alegerea medicamentului mai sigur, doza adecvat (innd cont de vrst,
sex i ClCr), reducerea duratei de tratament antitrombotic, utilizarea unei combinaii de antitrombotic i
antiplachetar conform cu indicaiile dovedite, ca i
abordarea radial de preferat celei femurale, dac
angiografia i ICP sunt prevzute. n plus, dac este
planificat o procedur invaziv, sunt de evitat ntrzierile inutile, deoarece acestea prelungesc perioada de
risc de sngerare.
Sngerrile minore, dac nu sunt persistente, nu
impun ntreruperea tratamentului activ. Sngerrile
majore, cum ar fi cele gastro-intestinale, retroperitoneale, hemoragie intracranian, sau pierdere major de
snge, impun ntreruperea i neutralizarea att a terapiei antiplachetare ct i antitrombotice, dac sngerarea nu poate fi controlat de intervenii adecvate. Este
posibil ca ntreruperea tratamentului antitrombotic/
antiplachetar s nu fie necesar, dac controlul hemoragiei poate fi obinut prin tratament local.386 n
practica clinic, riscul ntreruperii agenilor antitrombotici i antiplachetari trebuie cntrit cu riscul apariiei unui eveniment trombotic , in mod particular dac
pacientul a fost supus revascularizaiei i implantrii de
stent. Riscul evenimentelor acute trombotice dup
ntreruperea tratamentului antitrombotic/antiplachetar
este maxim la 4-5 zile, dar persist pn la 30 de
zile.378
HNF poate fi inhibat de o concentraie echimolar
de sulfat de protamin, care neutralizeay activitatea
factorului II a activat. Totui, sulfatul de protamin are
un impact sczut sau absent asupra neutralizrii activitii factorului X, determinat de HGMM sau fondaparinux. n aceast situaie este recomandat factorul
VII recombinat.387 Totui, nu exist doveui ferme c
acesta poate controla sngerarea i date recente arat
c utilizarea factorului VII a recombinant este asociat
cu un risc crescut de complicaii trombotice.387
Activitatea antiplachetar este , de asemenea, dificil
de anihilat. Aspirina i clopidogrelul sunt inhibitori
ireversibili ai trombocitelor. Aciune lor este lent
reversibil prin continua generare de moi plachete
(circa 10-20%pe zi), astfel nct efectele antiplachetare
persist nc 5-10 zile de la ntreruperea tratamentului.
Nu s-a descoperit nici un compus care s se opun
semnificativ activitii farmacologice a clopidogrelului. Dac este necesar corecia prompt a timpului
de sngerare, singura posibilitate de a se opune efectelor clopidogrelului/aspirinei este transfuzia plachetar.
Doza minim recomandat la aduli este de 0,5-0,7x
1011 plachete/7 kg de greutate corporal. Aceasta nu

se bazeaz pe dovezi ferme ci pe consensul

experilor.388
Inhibitorii GP II b/III a au proprieti farmacologice diferite aspect important de luat n considerare
n evaluarea modalitilor de contracarare. Deoarece n
plasm circul puin abciximab liber, perfuzia
trombocitar completeaz numrul de receptori GP II
b/III a viabili, permind astfel ntoarcerea la o hemostaz normal. Totui, dei administrarea plachetelor
poate fi benefic la pacienii cu sngerri majore dup
abciximab, nu exist recomandri privind cantitatea
necesar pentru a inhiba efectul antiplachetar. Situaia
este diferit cu tirofiban i eptifibatid. Cum aceste
medicamente sunt supuse eliminrii renale semnificative, funcia bazalp a plachetelor la pacienii cu
funcie renal normal poate reveni la normal la 4-8
ore de la ntreruperea perfuziei. Dac este necesar
blocarea imediat a inhibiiei plachetare, transfuzia
plachetar izolat poate s nu fie suficient din cauza
unei cantiti mari de molecule circulante libere.
Suplimentare cu plasma cu fibrinogen poate ajuta la
refacerea agregrii plachetare.254,389
Agenii antitrombotici sau/i antiplachetari nu pot
fi reintrodui dect dup ce s-a obinut controlul strict
al hemoragiei pentru cel puin 24 de ore. n cazul
ulcerului peptic, reintroducerea terapiai antiplachetare
oricare ar fi combinaia de medicamente utilizat,
trebuie asociat inhibitorilor pompei de protoni.
6.1.4 Impactul transfuziei de snge
Transfuzia de snge poate fi necesar pentru a controla anemia i compromiterea hemodinamic. Totui,
exist n continuare o controvers privind eficacitatea
real i sigurana n NSTE-ACS. Transfuzia de snge a
dovedit a mbunti prognosticul la pacienii vrstnici
cu IM acut cu nivel al hematocritului < 30% i poate fi
util pentru un hematocrit cuprins ntre 30 i 33%. 390
Utilitatea transfuziei de snge pentru un hematocrit
mai mare nu a fost dovedit. ntr-o alt raportare,
transfuzia de snge a mbuntit prognosticul la o
lun la pacienii cu STEMI , dac hemoglobina bazal
era <12g/dL.391 Totui, n acelai raport, transfuzia a
fost asociat cu creterea riscului de deces, IM, i
ischemie refractar n NSTE-ACS. Similar, transfuzia
de snge a fost asociat cu un prognostic mai prost,
chiar i dup ajustarea pentru caracteristicile de baz i
procedurile intra-spitaliceti, intr-o meta-analiz
implicnd mai mult de 24000 pacieni cu ACS.383
ntr-o mata-analiz mai recent o cretere cu 20% a
mortalitii a fost raportat la cei care au primit
transfuzii.392
Unele trialuri mici, randomizate au testat eficiena
transfzuziilor la pacienii n stare critic, cu chirurgie
vascular sau cu traume recente i au artat c transfuzia de snge poate s nu aib efect asupra mortalitii, sau chiar s fie asociat cu o supravieuire mai

44

redus.393-396 n dou trialuri clinice, o strategie

restrictiv a transfuziei de snge a dus la rezultate mai
bune dect o strategie liberal n termeni de mortalitate
i insuficien de organ la 30 de zile, la pacienii n
stare critic suferind de condiii acute (inclusiv cardiace) i tratai n uniti de terapie intensiv. Totui, nu sa constatat o diferen semnificativ a prognosticului la
30 zile, la pacienii cardiaci. n aceste trialuri, transfuzia de snge a fost efectuat la un nivel al hemoglobinei <7g/dL, intind un nivel al hemoglobinei ntre 7
i 9g/dL n strategia restrictiv i ntre 10 i 12 g/dL n
strategia liberal. 394,395 Totui, n ciuda a cteva
studii, hematocritul corect sau nivelul de hemoglobin
care trebuie atinse dup transfuzia de snge la pacienii
cu anemie (cu sau fr boal cardiovascular) nu au
fost adecvat definite.
Nu este clar nteles de ce transfuzia poate fi asociat cu un prognostic prost. Alterrile eritrocitare, biologia oxidului nitric n sngele stocat, i afinitatea
nalt a hemoglobinei pentru oxigen datorat unei rate
sczute a acidului 2,3 difosfogliceric, conducnd la o
scdere a eliberrii oxigenului n esuturi, pot fi incriminate, ca i creterea mediatorilor inflamatori.397399
n concluzie, informaiile privind eficacitatea i
indicaiile transfuziei de snge trebuie considerate
critic. n anemia uoar spre moderat (hematocrit
>25% sau hemoglobin >8g/dL) transfuzia de snge
poate fi asociat cu un risc crescut de deces la 30 de
zile i trebuie evitat dac anemia este tolerat hemodinamic bine. La un nivel mai sczut dect cel menionat
al hematocritului/hemoglobinei transfuzia de snge trebuie administrat.383
Recomandri privind complicaiile hemoragice
Evaluarea riscului de sngerare este o component important a procesului de luare a
deciziilor. Riscul de sngerare este crescut de
dozele nalte sau excesive de ageni antitrombotici, de durata tratamentului, de combinaiile diferitelor terapii antitrombotice, nlocuirea ntre diferite terapii anticoagulante,
ca i de vrsta naintat, funcia renal redus, greutatea corporal mic, genul feminin,
hemoglobina bazal i procedurile invazive
(I-B).
Riscul de sngerare trebuie luat n considerare cnd se decide strategia terapeutic.
Medicamentele, combinaiile terapeutice i
procedurile non- farmacologice (accesul vascular) cunoscute pentru un risc sczut de
sngerare trebuie preferate la pacienii cu
risc nalt de sngerare (I-B).
Este de preferat ca sngerrile minore s fie
tratate fr ntreruperea tratamentului activ
(I-C).

Sngerrile majore necesit ntreruperea

i/sau neutralizarea att a tratamentului
anticoagulant ct i antiplachetar, dac
hemoragia nu poate fi controlat prin intervenii specifice hemostatice (I-C).
Transfuzia de snge poate avea efecte nefavorabile asupra prognosticului i trebuie
considerate individual i nu este recomandat la pacienii stabili hemodinamic cu hematocrit >25% sau hemoglobin >8g/dL (IC).

6.2 Trombocitopenia
Trombocitopenia este definit ca o scdere a numrului de trombocite sub 100000 /L dsau o scdere cu
>50% din numrul de trombocite bazal. Trombocitopenia este considerat moderat dac numrul de
trombociteeste ntre 20000 i 50000 /L i sever dac
este mai mic de 10000 /L.
6.2.1 Trombocitopenia indus de heparin
Trombocitopenia se poate produce n timpul tratamentului cu HNF sau HGMM, dar are semnificaie i
potenial diferit ce poate determina complicaii depinznd de mecanismul imun mediat.
Declinul uor i tranzitoriu n numrul trombocitelor ce apare la 1-4 zile de la iniierea terapiei este obinuit i apare la 15 % din pacienii tratai cu HNF. Nu
este imun mediat i duce rar la o reducere sever a
nivelului plachetar. Se rezolv spontan, n ciuda continurii terapiei cu HNF. Pseudo-trombocitopenia este
un artefact de laborator datorat aglutinrii plachetare n
eprubetele cu EDTA i poate fi evitat prin utilizarea
citratului n loc de EDTA.
Forma imun-mediat a trombocitopeniei induse de
heparin(TIH) este o complicaie serioas care duce
frecvent la evenimente trombo-embolice severe. Nu
este dependent de doz, de obicei determin o scdere
sever a numrului de trombocite (cu cel puin 50%) i
tipic apare la 5-14 zile de la debutul tratamentului cu
HNF, 400 dar mult mai repede la pacienii cu expunere
la HNF recent (n interval de 3 luni ).401 A fost
descris i instalarea nrziat a TIH, ce are loc la
ctevazile sau sptmni de la oprirea HNF.402 Este n
afara scopului acestui document de a discuta mecanismele i cauzele TIH. Cnd este suspicionat TIH,
confirmarea de laborator poate fi obinut prin teste
variate, dar tratamentul TIH trebuie aplicat ct mai
devreme posibil, cnd exist suspiciunea diagnostic,
fr a atepta confirmarea de laborator.
TIH trebuie suspicionat cnd exist o scdere a
numrului de plachete >50% sau o scdere a trombocitelor <100000g/dL. ntreruperea imediat a HNF
sau a HGMM este obligatorie. Treapia alternativ antitrombotic trebuie introdus, chiar i n absena
complicaiilor antitrombotice. Heparinoizi cum ar fi

45

danaparoid sodic (Orgaran) poate fi utilizat, dei reacii

ncruciate cu HNF sau HGMM au fost observate in
vitro, aparent fr s determina tromboze. Alternativa
este de a utiliza DTIs , cum ar fi argatroban, sau hirudin sau derivate, care nu au risc de trombocitopenie i
fac posibil o activitate antitrombotic susinut i
controlabil, uor de monitorizat prin aPTT.403
Fondaparinux (pentazaharid) are, de asemenea, potenialul de a fi utilizat intr-o astfel de situaie, pentru c
are un efect antirombotic potent, fr a reaciona ncruciat cu plachetele, 404 dar nu este aprobat cu aceast
indicaie.
6.2.2 Trombocitopenia indus de inhibitorii GP
IIb/IIIa
n trialuri clinice privind administrarea parenteral
a inhibitorilor GP IIb/IIIa s-a raportat trombocitopenia
cu o frecven de la 0,5 la 5,6%, o rat comparabil cu
cea observat la admiistrarea HNF singure.244,405407 n comparaie cu placebo abciximab prezint o
inciden dubl a trombocitopenoiei severe. Riscul este
mai sczut cu eptifibatid (0,2% trombocitopenie n
PURSUIT)235 sau tirofiban. n studiul Target, trombocitopenia sa dezvoltat la 2,4% din pacienii tratai cu
abciximab i 0,5% la cei tartai cu tirofiban (P<
0,001).408 Este n afara scopului acestui document
discutarea mecanismului i a cauzelor trombocitopeniei induse de inhibitorii GP IIb/IIIa.
Trombocitopenia sever i profund indus de
inhibitorii GP IIb/IIIa poate ramne asimptomatic
exprimndu-se doar prin mici sngerri la locul punciei sau cu alte localizri. Sngerrile majore sunt rare,
dar au risc vital. Este recomandat ca la toi pacienii
tratai cu inhibitori GP IIb/IIIa s se realizeze o numrtoare plachetar la 8 ore de la iniierea perfuziei sau
in caz de sngerare. n cazul trombocitopeniei acute
profunde (<10000g(dL), este recomandat ntreruperea inhibitorilor GP IIb/IIIa, ca i a HNF sau a
HGMM. Transfuziile plachetare sunt indicate n caz
de sngerare. A fost recomandat suplimentarea cu
fibrinogen, prin administrare de plasm proaspt sau
crioprecipitat, singure sau n combinaie cu transfuzie
plachetar.254
Dup ntreruperea terapiei, trombocitopenia indus
de tirofiban se rezolv dup o perioad medie de 2,1
zile (1-6 zile), n timp ce trombocitopenia indus de
abciximab se rezolv dup o medie de 4,5 zile (1-24
zile). Trombocitopenia indus de inhibitorii GP
IIb/IIIa este asociat cu cel mai ru prognostic, incluznd rat crescut de sngerare la 30 de zile, ischemie
recurent, revascvularizaie de urgen, i deces. 408
Recomandri privind trombocitopenia
Trombocitopenia semnificativ (<100000
g/dL sau scderea cu >50% a numrului de
plachete) ce are loc n timpul tratamentului

cu inhibitorii GP IIb/IIIa i /sau heparin

(HNF sau HGMM) necesit ntreruperea
imediat a acestor medicaii (I-C).
Trombocitopenia sever (<10000g/dL) indus de inhibitorii GP IIb/IIIa necesit
transfuzie plachetar cu sau fr suplimentare cu fibrinogen prin plasm proaspt sau
crioprecipitat n cazul sngerrii (I-C).
ntreruperea heparinei (HNF sau HGMM)
este obligatorie n cazul TIH suspectat sau
documentat. n cazul complicaiilor trombotice, anticoagularea poate fi realizat prin
DTI (I-C).
Prevenia HIT poate fi realizat prin utilizarea anticoagulantelor fr risc de TIH, cum
ar fi fondaparinux sau bivalirudina, sau prin
prescrierea de scurt durat a heparinei
(HNF sau HGMM) n cazul n care acestea
sunt alese ca anticoagulant (I-B).

7. Populaii i condiii speciale

Anumite populaii speciale necesit consideraii
suplimentare privind tratamentul NSTE-ACS. Urmtoarele grupuri de pacieni sunt la risc substanial de
evenimente cardiace adverse sau necesit strategii
terapeutice alternative. Dei, discutate separat, prezint
o mare suprapunere n cadrul subgrupelor, i.e. muli
pacieni vrstnici sunt femei i/ sau au disfuncie
renal, diabet sau anemie. n acest capitol, vor fi prezentate cteva consideraii privind aceste populaii.
Informaii cuprinztoare pot fi consultate n alte materiale.391,409-412

7.1 Vrstnicii
n lume exist o cretere substanial a populaiei
vrstnice cu BCI. Dei nu exist o definiie comun n
ceea ce privete vrstnicul, fie vrsta >65 de ani, fie
>75 de ani reprezint dou dintre cele mai comune
definiii. Dei aceste separri nete sunt n general
folositoare, trebuie recunoscut c riscul mortalitii
crete ntr-o manier continu, curbiliniu cu fiecare
decad dup 50 de ani. Persoanele peste 75De aceea,
riscul evenimentelor cardiace cum ar fi deces, stroke,
IM i insuficien cardiac este substanial printre
pacienii peste 75 de ani cu BCI. n SUA persoanele
cu vrsta peste 75 de ani reprezint doar 6 % din populaie, dar determin 37% din totalul internrilor
pentru IM acut i 60% din mortalitatea total determinat de IM.413
n Europa, rata pacienilor >75 de ani, n registrele
cu NSTE-ACS variaz de la 27 la 34,1 %. 414, 415 La
pacienii >75 de ani, rata decesului este de cel puin
dou ori mai mare dect la cei <75 ani.415 n ciuda
proporiei mari a vrstnicilor n registre , populaia
vrstnic (>75 de ani) reprezint mai puin de 10% din

46

pacienii trialurilor recente. 416 Mai mult, s-a artat

recent c vrstnicii nrolai n trialuri NSTE-ACS au
substanial mai puine co-morbiditi, n mod particular
insuficien renal i cardiac, comparativ cu populaia
general a vrstnicilor din aceleai instituii. 417 Deci,
aplicarea datelor din trialuri care nroleaz predominant pacieni mai tineri la o populaie mai vrstnic
i mai bolnav este ndoielnic. Pe baza acestor observaii, raportul risc /beneficiu cu oricare dintre strategiile terapeutice trebuie determinat la vrstnici, cu o
atenie special asupra speranei de via, dorinele pacientului i co-morbiditi, naintea aplicrii strategiei
invazive i a terapiei care crete riscul de sngerare
i/sau riscul de insuficien renal.
7.1.1 Evaluarea diagnostic precoce la vrstnic
Prezentarea clinic a NSTE-ACS la vrstnic poate
fi uneori neltoare. Vrstnicul poate avea mai frecvent simptome minore i frecvent au simptome atipice
sau nu preuint durere toracic. Simptomele comune la
vrstnic sunt dispneea (49%), diaforesis (26%), greavrsturi (24%), sincop (19%). 48,49 ECG la vrstnicii cu IM este mai degrab non- diagnostic, fr
supra- sau sub-denivelare de ST n 43% din cazuri.
Prezentarea cu insuficien cardiac este frecvent
comun, cu pn la 41% din pacieni avnd simptome
de insuficien cardiac la internare.418 Deci, printre
pacienii vrstnici ce prezint simptome nespecifice,
suspiciunea de NSTE-ACS trebuie meninut la un
nivel nalt chiar la pacienii cu semne Ecg nespecifice.
7.1.2 Consideraii terapeutice
Riscul de sngerare legat de bHGMM este mai
mare la pacienii vrstnici.379,419 Dei s-a sugerat un
efect terapeutic mai bun al HGMM comparativ cu
HNF, acesta nu a fost susinut dup modelarea multivariabilelor, ajustndu-le dup caracteristicile bazale
importante la vrstnici vs. pacieni mai tineri.419 n
OASIS-5, pacienii peste 65 de ani au prezentat o rat
mai mare a complicaiilor hemoragice fa de cei mai
tineri, dar cu un risc semnificativ mai mic de sngerare
la fonaparinux fa de enoxaparin. 176 Meta-analiza
trialurilor cu inhibitorii GP IIb/IIIa au artat c
beneficiul terapeutic este mai sczut pentru pacienii
mai vrstnici (OR 0,86 la < 60 de ani vs. 0,96 la >70
ani, valoarea P de interaciune 0,10), n timp ce sngerrile majore au fost n jur de sau mai mari de 60%.229
Totui, trialul CURE a documentat un beneficiu mai
consistent: reducere absolute a mortalitii, IM i
stroke aproximativ 2% la pacienii vrstnici (> 65 de
ani)care primesc clopidogrel i aspirin vs. aspirin
singur.167 Atenia asupra raportului risc/ beneficiu a
acestor terapii trebuie individualizat la pacienii
vrstnici, dependent de tratamentul i co-morbiditile
existente. Trebiue acordat atenie dozelor de tratament
antitrombotic, innd cont c n registrul CRUSADE,

s-a artat c dozele excesive sunt frecvent observate la

vrstnici i duc la o rat semnificativ mai mare a
sngerrilor.168
Pacienii vrstnici sunt mai puin probabil supui
strategiei invazive dup NSTE-ACS i analize observaionale ajustate au euat n a demonstra un beneficiu
preccoce privind supravieuirea,252 comprativ cu pacienii mai tineri. Totui, o analiz de subgrup a unuia
din cele mai mari trialuri randomizate privind
strategiile invazive vs. cele conservatoare, utiliznd
strategii intervenionale curente (stenturi i inhibitori
GP IIb/IIIa), a artat un substanial efect terapeutic n
favoarea strategiei invazive420 (figura 11). Printre
pacienii > 75 ani s-a constatat o reducere relativ a
riscului de 56% privind mortalitatea i IM non- fatal.
Acesta a fost contrabalansat de o cretere de trei ori a
riscului hemoragic major intra-spitalicesc. Dei trialul
FRISC 2 nu a nrolat pacieni peste vrsta de 75 de
ani, cea mai mare reducere a mortalitii i a IM nonfatal a fost observat la pacienii peste 65 de ani pe
perioada de 5 ani de supraveghere (24,4 vs. 31,5%, OR
0,77, CI 0,64-0,93; strategie invaziv vs. non-invaziv). 122 Luate mpreun, aceste date sugereaz c
strategia invaziveste asociat cu un prognostic general
pe termen lung mai bun. Totui, raportul risc-beneficiu
trebuie evaluat cu grij la pacienii vrstnici considerai
pentru strategia invaziv de rutin.Devine din ce n ce
mai important, cu creterea vrstei, evaluarea pacientului n vederea selecionrii strategiei i/sau a medicaiei pentru a minimaliza riscul sngerrii i a prognosticului prost. ClCr trebuie calculat ntotdeauna la
pacienii vrstnici pentru a adapta dozele terapeutice a
medicamentelor cu eliminare exclusiv sau substanial
renal (vezi capitolul 7.4 Boala renal cronic).
Recomandri privind vrstnicii
Pacienii vrstnici (>75 ani) au frecvent
simptome atipice. Screeningul activ pentru
NSTE-ACS trebuie iniiat la un nivel mai
mic de suspiciune dect la pacienii mai tineri (<75 ani) (I-C).
Deciziile terapeutice la vrstnici trebiue
ajustate corespunztor cu sperana de via
estimat, dorinele pacientului i co-morbiditile pentru a minimaliza riscul i a mbunti prognosticul legat de morbiditate i
mortalitate la aceast populaie fragil i cu
risc nalt (I-C).
Pacienii vrstnici trebuie considerai pentru
strategia invaziv de rutin precoce, dup
evaluarea atent a riscului inerent de complicaii legate de procedur, n special n
timpul BPAC (I-B).

47

7.2 Sex
n general, femeile au primul lor eveniment cardiovascular cu n medie 10 ani mai trziu dect brbaii.
De aceea n NSTE-ACS, sunt mai vrstnice i au comorbiditi, inclusiv insuficien renal i insuficien
cardiac. n registrele din Europa, vrsta medie a
femeilor cu NSTE-Acs a fost cu 6 ani mai mare dect a
brbailor (71 vs. 65 ani). n medie , 45% din femei i
20,5% din brbai au avut >75 ani. Diabetul a fost mai
frecvent la femei dect la brbai (26 vs. 22%). Totui,

ali factori de risc au fost disatribuii n mod egal la

femei i la brbai. ntr-un registri de 201114 pacieni
la primul IM analiza multivariat a artat c femeile
mai tinere au avut o mortalitate cu 25% mai mare la 30
de zile comparativ cu a brbailor. Totui, sexul nu a
fost un predictor independent al supravieuirii la un an.
Interaciuni ntre vrst i sex observate n mortalitatea/caz pe termen scurt poate fi explicat de creterea
mortalitii pre-spitaliceti la brbai. 422

Figura 11. Prognosticul clinic al pacienilor stratificai pe vrste (strategii invazive vs. non-invazive)
din trialul TACTICS-TIMI-18420 Reprodus cu permisia.
OR pentru Deces; Infarct miocardic; Deces sau infarct miocardic non-fatal; deces infarct miocardic sau reinternare pentru sindrom coronarian
acut la 6 luni la pacienii cu angininstabil i infarct miocardic fr supradenivelare de ST. Datele sunt stratificate pe grupe de vrst 55 ani
(n = 716), >55-65 ani (n= 614), >65-75 ani (n= 612), i >75 ani (n=278). Linia ntrerupt indic punctul estimat pentru endpointul primar
printre toi pacienii *P = 0,010, P= 0,05

Totui, ntre brbaii i femeile de vrst naintat

rata mortalitii a fost similar dup ajustarea pentru
co-morbiditi. Conform analizei trialului GUSTO-2B
femeile cu NSTE-ACS au avut o mortalitate semnificativ mai mare la 30 de zile dect brbaii i rate

similare de reinfarctare. ntr-un subgrup cu angin

instabil, sexul feminin a fost asociat cu un efect protector independent.423
Este mai puin probabil ca femeile cu NSTE-ACS
s primeasc terapie bazat pe dovezi, incluznd pro-

48

ceduri diagnostice.424 n registrele Europene, femeile

au fost insuficient tratate comparativ cu brbaii, n
special n termeni de ICP (24,4% pentru brbai vs.
22,9% pentru femei), prescriere de clopidogrel (49%
pentru brbai vs. 39% pentru femei) i prescrierea
inhibitorilor de GP IIb/IIIa (24,8% pentru brbai vs.
23,8% pentru femei) Recomandarea revascularizaiei,
percutane sau chirurgicale, a fost semnificativ mai
sczute pentru femei.253,331,421-426 Pentru majoritatea terapiilor, nici pentru cele moderne, nu a existat
nici un efect terapeutic diferit n funcie de sex. Totui,
n ceea ce privete inhibitorii de GP IIb/IIIa i revascularizaia precoce (fie ICP, fie BPAC), cteva trialuri au
raportat mai multe evenimente adverse la femei, n
special cele cu risc mai sczut. Datele din registre nu
sugereaz c genul ar fi un factor independent de risc
nefavorabil pentru prognostic. De aceea este recomandat ca femeile s fie evaluate i tratate similar cu
brbaii, cu o atenie special asupra factorilor de risc
co-morbizi n NSTE-ACS.
7.2.1 Inhibitorii de GP IIb/IIIa la femei
O meta-analiz a trialurilor majore privind
inhibitorii de GP IIb/IIIa n NSTE-ACS a artat o lips
a efectului terapeutic la femei, cu o interaciune semnificativ ntre sex i tratamentul aplicat, cu un beneficiu
terapeutic la brbai. De asemenea, a existat o semnificativ interaciune terapeutic n favoarea pacienilor
troponin pozitivi.229 ntr-o analiz centralizat a
trialurilor cu abciximab, nu s-a demonstrat nici o
diferen legat de sex, n ceea ce privete riscul nevaforabil major. Femeile au avut o rat mai mare de
sngerare.427,428 S-a sugerat c femeile au mai
frecvent BCI non-obstructiv, n care avantajul terapeutic al agenilor care acioneaz asupra procesului
aterotrombotic poate fi minim429 Este recomandat ca
utilizarea inhibitorilor de GP IIb/IIIa n NSTE-ACS la
femei s se adreseze celor troponin pozitive i cu probabilitate mare de BCI.
7.2.2 Revascularizarea i strategia precoce
invaziv la femei
n practica contemporan a ICP cu stent i inhibitori de GP IIb/IIIa, o meta-analiz a trialurilor randomizate privind abordarea invaziv (cu revascularizare
prin ICP sau BPAC) a artat o reducere a riscului de
mortalitate de 23% la 2 ani (RR 0,77, 95% CI 0,600,99). Totui, atunci cnd a fost examinat prognosticul
femeilor i al brbailor, beneficiul terapeutic a fost
prezent la brbai (RR0,68, 95% CI 0,57-0,81), n timp
ce la femei nu ar apare nici un beneficiu de la6 luni la
1 an de supraveghere (RR 1,07, 95% CI 0,82-1,41).430
Att trialul RITA -3 ct i FRISC -2 au artzat o rat
mai mare de deces i IM non-fatal la femei.431,432 n
trialul TACTICS- TIMI-18, nu s-a observat nici o
diferen legat de sex, n ceea ce privete strategia

invaziv. Revascularizaia comparat cu strategia conservatoare a mbuntit prognosticul la femei (OR

0,72, 95% CI 0,47-1,11) n aceiai msur ca i la
brbai (OR0,64, 95% CI 0,47-0,88; P = 0,60 pentru
interaciunea privind sexul). Beneficiul terapiei
invazive a fost mai mare la femei cu nivel crescut al
troponinei T (OR 0,47, 95% CI 0,26-0,83).433 Un
prognostic mai bun pe termen lung s-a demonstrat la
femei neselecionate cu strategie invaziv precoce,
comparativ cu brbaii. 434 Totui, pe o perioad de
supraveghere de 5 ani, atrialului FRISC-2, strategia
invaziv nu a mbuntit prognosticul la femei (21,9
vs. 19,6% rata decesului sau a im , invaziv vs. conservator (RR 1,12, 95% CI 0,83-1,50)) n timp ce la brbai a determinat o mbuntire semnificativ (19,0 vs.
26,8% rata decesului sau a IM , invaziv vs. conservator
(RR 0,70, 95% CI 0,59-0,86)), cu o interaciune semnificativ ntre brbai i femei (P= 0,01).122 n final,
ntr-o meta-analiz mai recent prin colaborarea
Cochrane, femeile au dovedit un prognostic pe termen
lung semnificativ mai bun dect brbaii n termeni de
deces i IM (RR 0,73, 95% CI 0,59-0,91) pantru strategia invaziv vs. conservatoare, dar cu un hazard precoce.313 Aceste rezultate conflictuale sugereaz c sunt
necesare trialuri randomizate adresate femeilor pentru
a stabili dac strategia invaziv de rutin este benefic.
ntre timp, este recomandat ca strategia invaziv precoce de rutin s fie considerat n primul rnd la
femeile cu criterii de risc nalt cum ar fi persistena
ischemiei i nivelul ridicat al troponinelor, innd cont
i de co-morbiditile existente.
Recomandri pentru femei
Femeile trebuie evaluate i tratate la fel ca i
brbaii, cu o atenie deosebit adresat comorbiditilor (I-B).

7.3 Diabetul zaharat

Prezena diabetului zaharat este un predictor
indepent a mortalitii nalte la pacienii cu NSTE-ACS
i este asociat cu un risc de deces de dou ori mai mare
comparativ cu populaia non-diabetic, 435 plasnd
pacienii diabetici n categoria cu risc nalt. Pacienii
diabetici prezint mai multe co-morbiditi, inclusiv
funcie renal modificat, insuficien cardiac, stroke
i boal vascular general.436 n total, ~20-30%
dintre pacienii cu NSTE-ACS au diabet i marea
majoritate au tipul 2 insulino-rezistent. Datele din
registre recente realizate n SUA i Europa au artat c
rata diabetului zaharat este n cretere la pacienii cu
NSTE-ACS i variaz ntre 29 i 35% n Europa.
Diabetul este mai frecvent observat la femei dect la
brbai (41,6 vs. 30,7%). Pacienii diabetici sunt mai
frecvent hipertensivi (81 vs. 66% la non-diabetici) i
obezi (BMI >30 este mai frecvent la pacienii diabetici
dect cei non-diabetici, 28,5 vs. 18,6%), i au mai

49

frecvent insuficien renal (7,2 vs. 2,4% la non-diabetici).437,438 Cnd este considerat diagnosticul de
diabet zaharat, glicemie bazal modificat sau toleran
alterat la glucoz, dou treimi din pacienii cu BCI
cronic sau acut au una din anomaliile de glicoreglare
prezentate.439
Pacienii cu glicemie bazal modificat sau toleran alterat la glucoz au de asemenea un prognostic
mai prost dect pacienii fr anomalii de glicoreglare,
dar uor mai bun dect cei cu diabet zaharat confirmat.
Deoarece pacienii cu diabet au un risc mai mare de
evenimente nefavorabile, este recomandat o abordare
cuprinztoare privind prevenia primar i secundar.
Controlul strns al glicemei prin administrare de insulin i-v i glucoz a redus mortalitatea la un an cu 30%
n studiul DIGAMI, la pacienii cu STEMI.440 Acest
beneficiu s-a extins pn la 39 de luni.441 Aceste
observaii nu s-au confirmat n DIGAMI-2 , care,totui
a artat c glicemia este un predictor puternic, independent al mortalitii pe termen lung dup IM la
pacienii cu diabet zaharat tip 2, cu o cretere cu 20% a
mortalitii pe termen lung la o cretere cu 3mmol/L a
glicemiei plasmatice.442
Cunotinele curente indic faptul c administrarea
I-V a insulinei este necesar la pacienii diabetici cu un
nivel crescut al glicemieila internare, pentru a atinge
nivelul normoglicemic ct mai devreme posibil. Creteri moderate sau minore ale nivelului glicemic la
internare pot fi controlate cu ageni hipoglicemiani
orali. Ulterior, controlul strict al glicemiei este benefic.
Dieta adecvat, modificarea stilului de via, agenii
orali i insulina pot fi necesari pentru a atinge acest
scop. Informaii mai detaliate aupra acestui aspect sunt
prezentate n ghiduri specifice privind managmentul
diabetului i boala cardiovascular.340
n cazul angiografiei i/sau a angioplastiei, utilizarea substanei de contrast crete riscul nefropatiei
induse de substana de contrast (NIC). Ideal metforminul trebuie ntrerupt cu 24 de ore naintea examinrii
sau cel puin n ziua procedurii. Riscul de acidoz lactic este foarte sczut, dar crete n cazul insuficienei
renale. Metforminul poate fi reintrodus la 48 de ore de
la utilizarea substanei de contrast, dac nu s-a dezvoltat insuficien renal.

Similar, strategia terapeutic invaziv i antitrombotic potent este recomandat. Att trialul FRISC-2
i TACTICS- TIMI-18 a artat o reducere cu 22-27% a
mortalitii i a IM non-fatal la pacienii diabetici
randomizai pentru strategia invaziv precoce comparativ cu strategia conservatoare. Deci, strategia invaziv precoceeste recomandat pacienilor diabetici cu
NSTE-ACS. Cum muli diabetici au boal multivascular, BPAC este mai frecvent recomandat conform
trialului BARI.443Ateptm trialurile curente care
examineazcea mai adecvat strategie invaziv pentru
diabetici, evalund DES precum i BPAC.
n trialul BARI (care nu a fost destinat specific
NSTE-ACS) a existat un avantaj privind supravieuirea
pentru pacienii cu BCI i boal multivascular randomizai BPAC fa de cei randomizai pentru
ICP.410,444 Trebuie accentuat c n trialul BARI a
fost folosit tehnologie nvechit i a fost mai degrab
o comparaie ntre ICP fr stent i chirurgie. Utilizarea tehnologiei moderne n braul cu ICP poate
determina rezultate diferite. Totui, aceasta nu s-a
observat n cel mai recent trial privind BPAC vs. ICP
n populaia diabetic cu angin instabil refractar
medicamentos, unde supravieuirea la 3 ani nu a fost
statistic diferit ntre BPAC (72%) i ICP (8,1%).445
Acest trial difer de cele anterioare privind ICP vs.
BPAC pentru c a nrolat doar pacieni refractari la
terapia medicamentoas. Terapiile contemporane cu
stenturi intracoronariene i inhibitorii GP IIb/IIIa au
fost aplicate extensiv, dar nu s-a nregistrat o diferen
semnificativ statistic.Datele din registre au artat c o
abordare invaziv precoce cu terapie farmacologic
contemporan i utilizarea extensiv a stenturilor
reduce semnificativ mortalitatea intra-spitaliceasc,
comparativ cu abordarea conservatoare.252 Tratamentul medical cu inhibitorii GP IIb/IIIa la pacienii diabetici a fost evaluat, de asemenea ntr-o meta-analiz.
233 La 6458 pacieni diabetici nrolai n 6 trialuri cu
inhibitori ai GP IIb/IIIa, sd-a constatat o reducere as
mortalitii cu 26% la 30 de zile (6,2 vs. 4,6%, OR
0,74, 95% CI 0,59-0,92; P = 0,007), cum este prezentat
n Figura 12.

50

Figura 12. Efectul tratamentului asupra mortalitii la 30 de zile printre pacienii diabetici cu sindroame
coronariene acute fr supradenivelare de ST din 6 trialuri randomizate.233 reprodus cu permisia.
OR cu 95% interval de confideni valorile corespunztoare P pentru efectul tratamentului asupra mortalitii la 30 de zile printre pacienii
diabetici cu sindroame coronariene acute Valorile la stnga de 1,0 indic un beneficiu al supravieuirii pentru inhibitorii GP IIb/IIIa

Deci, pacienii diabetici cu NSTE-ACS trebuie s

primeasc intravenos inhibitori GP IIb/IIIa ca parte a
tratamentului medical iniial, care trebuie continuat
pn la finalizarea prin ICP. Merit menionat c date
mai recente obinute n cadrul ICP nu confirm datele
meta-analizelor, pentru c n ICP selectiv, ca i la
pacienii cu NSTE-ACS cu risc nalt, abciximab nu a
dus la un beneficiu mai mare la pacienii diabetici.
186,446
n ciuda dovezilor, rezult c pacienii diabetici
nc ramn insuficient tratai comparativ cu cei nondiabetici. n registrele Europene, revascularizaia (n
orice form), thienopiridinele i inhibitorii GP IIb/IIIa
au fost mai puin prescrise la diabetici dect la pacienii non-diabetici, cu un impact clar asupra mortalitii intra-spitaliceti i pe termen lung (5,9 vs.
3,2% mortalitate la o lun i 15,2 vs. 7,6% la un an). n
plus, datele din registre au artat c prezena diabetului nu a influenat alegerea strategiei de revascularizaie.447 Pentru o revizuire complet a managementului diabetului n boala cardiovascular, cititorii
sunt ndrumai ctre ghidul care abordeaz acest
subiect.340
Recomandri privind diabetul
Este recomandat obinerea normoglicemiei
ct mai rapid printr-un control glicemic
strns la toi pacienii diabetici n faza acut
NSTE-ACS (I-C).
Pentru a obine normoglicemia insulina n
perfuzie poate fi necesar la pacieni selecionai cu NSTE-ACS i cu un nivel nalt al
glicemiei la internare (IIa-C).
Este recomandat strategia invaziv precoce
la pacienii diabetici cu NSTE-ACS (I-A).
Pacienii diabetici cu NSTE-ACS trebuie s
primeasc inhibitori ai GP IIb/IIIa ca parte
a terapiei medicamentoase iniiale, care trebuie continuat pn la finalizarea prin ICP
(IIa-B).

7.4 Boala renal cronic

Boala renal cronic (BRC) este clasificat n cinci
stadii diferite (Tabel 9).448 Funcia renal este cel mai

bine evaluat prin RFG corespunztor ecuaiei MDRD,

care include n calcul etnicitatea i sexul. Aceasta
trebuie evaluat la toi pacienii cu sau la risc crescut
de BCI.449 Totui, n practica zilnic, este utilizat
ClCr n locul RFG. Un bun marker surogat pentru
disfuncia renal s-a dovedit a fi cystatin C.93,94
7.4.1 Boala renal cronic, marker al riscului de
boal coronarian
Conform unui larg registru din SUA, disfuncia
renal s-a dovedit a fi destul de frecvent n populaia
general i este asociat cu un risc mai mare de mortalitate cardiovascular i de orice cauz, care crete
exponenial cu scderea progresiv a RFG, cu o
cretere rapid a evenimentelor la o RFG <
60mL/min/1,73 m2.450 Riscul de deces de orice
cauz, inclusiv prin boal cardiovascular, crete
pentru un HR ajustat 1,2-5,1 de la cea mai mic
alterare la cea mai sever alterare a funciei renale ,
lund ca referin o RFG >60mL/min/1,73 m2 . HR
ajustate pentru apariia oricrei suferine cardiovasculare au fost de 1,4 i, respectiv, 3,4.450 Observaii
similare au fost notate i n alte rapoarte451, unele din
ele confirmnd c prevalena BCI este nalt n fiecare
stadiu al bolii renale, inclusiv n stadiul I i determin
o rat nalt a complicaiilor i o cretere de dou ori
mai mare a mortalitii comparativ cu pacienii fr
disfuncie renal.412,451-453 Prevalena nalt a BCI
n BRC este determinat incidenei nalte a factorilor
de risc tradiionali i non-tradiionali, cum ar fi statusul
intens pro-inflamator, hiperhomocisteinemia i statusul
pro-trombotic. 454 Diabetul zaharat, care este responsabil de circa 50% din cauzele disfunciei renale n stadiu final, este un factor agravant.455
Disfuncia renal este frecvent observat n NSTEACS ca i n alte forme de BCI. Este asociat cu un
prognostic mai prost la pacienii cu manifestri clinice
ale aterosclerozei, incluznd NSTE-ACS, STE-ACS i
ICP, ca i la pacienii diabetici.11,456-461 n plus,
disfuncia renal este un predictor potent independent
al riscului de sngerare la pacienii cu SCA; cu ct este
mai sever disfuncia renal, cu att este mai mare
riscul de sngerare (Figura 13) (vezi capitolul 6.1
Complicaii hemoragice).

51

Tabelul 9. Stadiile bolii renale cronice, corespunztor National Kidney Foundation448

Stadiu Descriere

GFR (mL/min/1.73 m2)

90

Afectare renal cu RFG normal

sau crescut
Afectare renal cu scdere uoar a
RFG
Scdere moderat a RFG

Scdere sever RFG

15-29

Insuficien renal

< 15 (sau dializ)

60-89
30-59

Figura 13. Prognosticul intraspitalicesc corespunztor gradului de disfuncie renal pentru subgrupe de pacieni
cu infarct miocardic fr supradenivelare de ST/ angin instabil din registrul GRACE. 460
Heart 2003; 89:1003-1008, reprodus cu permisiunea BMJ Publishing Group.
* P<0,05 pentru toate categoriile funciei renale n subgrupul cu infarct miocardic fr supradenivelare ST/ angin instabil.**P<0,0001 pentru
toate categoriile funciei renale n subgrupul cu infarct miocardic fr supradenivelare ST/ angin instabil.

Prezena disfunciei renale complic managementul

pacienilor cu NSTEACS. n cazul insuficienei
renale severe (ClCr <30mL/min) multe medicamente
cu eliminare exclusiv sau substanial renal trebuie
reduse ca doz, sau sunt contraindicate, n mod particular HGMM, fondaparinux, bivalirudina i inhibitorii
GP IIb/IIIa. n aceast situaie, HNF nu protejeaz
mpotriva complicaiilor hemoragice, n registrul
GRACE constatndu-se o cretere gradual a riscului

de sngerare la administrarea HNF, pe msura scderii

funciei renale, similar cu cea observat la administrarea HGMM.382 Deoarece un risc mult mai sczut
de complicaii hemoragice a fost observat n OASIS-5
cu fondaparin comparativ cu enoxaparina, chiar i la
pacienii cu insuficien renal sever, fondaparina are
potenialul de a fi utilizat n aceast situaie. Date
recente confirm c reducerea dozei de eptifibatid
poate reduce riscul de sngerare462 (tabel 10).

Tabelul 10. Recomandri privind utilizarea medicamentelor n boala renal cronic

Recomandri n BRC
Medicament
Simvastatin
Ramiprila
Losartana

Eliminare renal sczut. . La pacienii cu insuficien renal sever(CrCl

<30 mL/min), atenie cu doze >10mg
Adaptarea dozei este necesar dac CrCl <30 mL/min (doza iniial 1.25
mg zilnic). Doza nu trebuie s depeasc 5 mg/zi
Recomandat pentru treatmentul hipertensiunii sau a insuficienei renale in
diabetul de tip 2 cu microalbuminurie 50-100 mg/day. Monitorizarea
regulat a balanei electrolitice i a creatininei serice este recomandat.

52

Clopidogrel
Enoxaparina
Fondaparinux

Bivalirudin

Tirofiban
Eptifibatide

Abciximab
Atenolol

Nu sunt informaii la pacienii cu insuficien renal

n cazul insuficienei renale severe (CrCl < 30 mL/min), fie contraindicat
fie ajustarea dozelor corespunztor indicaiilor specifice rii.
Contraindicat n insuficien renal sever (CrCl < 30 mL/min).Totui,
cum un risc de sngerare mult mai sczut a fost observat n OASIS-5
cu fondaparinux n comparaie cu enoxaparin, chiar i la pacieni cu
insuficien renal sever, acest medicament poate fi anticoagulantul
de elecie pentru aceast situaie.
Dac CrCl < 30 mL/min, reducerea ratei de perfuzie la 1.0 mg/kg/h
trebuie considerat. Dac pacientul este n haemodializ, perfuzia
trebuie redus la 0.25 mg/ kg/h. Nu este necesar reducerea dozei
bolus.
Adaptarea dozei este necesar la pacienii cu insuficien renal. Cincizeci
la sut din doz dac CrCl <30 mL/min
Cum 50% din eptifibatide este eliminat prin rinichi lapacienii cu
insuficien renal, trebuie luate precauii la pacienii cu insuficien
renal (CrCl <50 mL/min). Perfuzia trebuie redus la 1 g / kg/min la
aceti pacieni. Doza bolus rmne neschimbatla 180 g/ kg.
Eptifibatide este contraindicat la pacienii cu CrCl < 30 mL/min
Nu exist recomandri specifice privind utilizarea abciximab sau ajustarea
dozei n insuficiena renal. Evaluarea atent a riscului hemoragic este
necesarnainetea utilizrii n insuficiena renal
Este recomandat njumtirea dozei la pacienii cu CrCl ntre 15 i 35
mL/min (50 mg/zi). Un sfert din doz (25 mg/zi) recomandat dac
CrCl <15 mL/min

aRecomandrile sunt indicate acolo unde pot fi respectate. Se presupune c aceleai recomandri sunt valabile pentru alte medicamente din
aceeiai clas farmacologic, dar aceasta trebuie evaluat specific (alt HGMM, alt statin, IECA, i inhibitor al receptorului angiotensinei.),
deoarecen cadrul aceleiai clase farmacologice,calea de eliminare poate varia. Recomandrile privind utilizarea medicamentelor listate n acest
tabel pot varia dependent de prospectuil fiecrui medicament din ara n care este utilizat. Anumite diferene n prospect pot apare ntre diferite
ri.

7.4.2 Nefropatia indus de substana de contrast

Disfuncia bazal renal poate crete riscul NIC n
cazul angiografiei/angioplastiei.463 Riscul NIC este n
mod particular crescut la pacienii mai vrstnici,
diabetici, cu deshidratare, la injecia unui volum mare
a mediului de contrast i la utilizarea substanelor naltosmolare, opus utilizrii substanelor non- ionice cu
osmolaritate sczut. Hidratarea nainte i dup
angiografie i/sau coronarografieeste strategia care s-a
dovedit a avea cel mai mare impact n reducerea
riscului de NIC.464-468 Pacienii care necesit angiografie i/sau angioplastie trebuie s primeasc ngrijiri
speciale pentru a reduce sau evita NIC. Protocoalele
curente recomand hidratarea cu 250-500ml de Clorur
de sodiu 0,9% nainte i dup procedur, cu atenie la
pacienii cu istoric de insuficien cardiac. Cantitatea
de mediu de contrast trebuie limitat la 50 ml pentru
procedura diagnostic. Pentru detectarea NIC evaluarea nivelului creatininei este necesar timp de trei zile
de la injectare.
La pacienii cu disfuncie renal sever, angiografia
i/sau revascularizarea poate fi amnat, mai puin n
cazul n care clinic este indicat, pentru a reduce riscul
de insuficien acut post-intervenie. Dac PCI este

necesar, aceasta ar trebui amnat cteva zile dup

angiografie, dac simptomatologia clinic permite. n
cazul PCI pentru leziunile multivasculare se consider
aceast intervenie a fi oportun. CABG este asociat cu
un risc crescut de disfuncie renal i de aceea raportul
risc/beneficiu trebuie bine cntrit.
7.4.3 Managementul bolii renale cronice la
pacienii cu boal coronarian
IEC i sartanii, ambele clase de medicamente au
dovedit c reduc microalbuminuria i progresia spre
stadiul renal final. IEC trebuiesc administrai sub strict monitorizare a creatininei serice, care poate iniial s
creasc la introducerea IEC i ulterior s revin la
valoarea de baz a pacienilor. Acestea sunt contraindicate la pacienii cu stenoz de arter renal.
Sartanii pot fi folosii ca alternativ la IEC. Doar IEC
i statinele au dovedit c reduc riscul cardiovascular la
pacienii cu disfuncie renal i ar trebui folosite la
pacienii cu SCA fr supradenivelare de segment ST.
Date privind impactul asupra revascularizrii la
pacienii cu boal renal cronic sunt puine, deoarece
n cele mai multe trialuri, disfuncia renal a fost un

53

criteriu de excludere aa nct pacienii cu boal renal

cronic sunt subreprezentai.469 Revascularizarea, n
multe registre ca i n substudii ale unor trialuri a
demonstrat c mbuntete rezultatele la pacienii cu
boal renal cronic, nu doar la cei n stadiile finale ct
i n stadiile moderate ale disfunciei renale.458,470,
471 n cteva registre, a fost artat c pacienii cu disfuncie renal sunt adesea tratai suboptimal i nu
primesc terapia recomandat de ghiduri.458
7.4.4 Biomarkerii n boala renal cronic
Creterea troponinei este uneori descoperit la
pacienii asimptomatici cu disfuncie renal, n special
la cei hemodializai, fr a avea o dovad a dezvoltrii
unui SCA fr supradenivelare de segment ST.
Aceast cretere a troponinei poate face dificil diagnosticul de SCA fr supradenivelare de segment ST n
aceste condiii. Oricum, prognosticul pacienilor cu
boal renal cronic este mai prost n cazul creterii
troponinei independent de clasa anginei.77, 78, 472,
474
Recomandri pentru pacienii cu boal renal
cronic
Cl.cr i/sau RFG ar trebui calculate pentru
fiecare pacient spitalizat pentru SCA fr
supradenivelare de segment ST (I-B). Vrstnicii, femeile i pacienii cu indice de mas
corporal sczut merit atenie sporit cci
valori normale ale creatininei serice pot fi
asociate cu un cl.cr i o RFG mai sczute(IB).
Pacienii cu boal renal cronic ar trebui s
primeasc acelai tratament de prim linie
ca orice alt pacient, n absena contraindicaiilor(I-B).
La pacienii cu Cl.cr <30 mL/min sau RFG
<30 mL/min/1.73 m2, este recomandat o
atenie sporit la administrarea anticoagulantelor, pn cnd doza ajustat este cea
necesar, n timp ce la unii este contraindicat (I-C).
HNF ajustat n funcie de APTT este recomandat cnd Cl.cr <30 mL/min sau RFG
<30 mL/min/1.73 m2 (I-C).
Inhibitorii de GP IIb/IIIa pot fi utilizai n
cazul insuficienei renale. Adaptarea dozei
este necesar la eptifibatide i tirofiban. Este
recomandat evaluarea riscului de sngerare
pentru abciximab (I-B).
Pacienii cu boal renal cronic cu Cl.cr
<60 mL/min au risc nalt de evenimente
ischemice i ar trebui evaluai invaziv i
revascularizai cnd este posibil (IIa-B).

Msuri corecte sunt recomandate n scopul

reducerii riscului de nefropatie de contrast
(I-B).

7.5 Anemia
Anemia s-a demonstrat a fi asociat cu prognostic
prost, i n special cu o mortalitate crescut n unele
condiii care includ: insuficiena cardiac, insuficiena
renal, diverse tipuri de intervenii chirurgicale, neoplazii, dar i n cadrul unui spectru de boli cardiace
ischemice, incluznd IMA cu supradenivelare de ST,
SCA fr supradenivelare de ST, PCI i CABG.
391,482,483
n acord cu criteriile World Health Organization
(hematocrit,39% sau hemoglobina 13g/dL la brbai i
12g/dL la femei),484 anemia poate fi prezent la 510% din pacienii cu SCA fr supradenivelare de segment ST.383 Statistici cu valori nalte de 43% au fost
observate n rndul vrstnicilor cu IMA, dar numai
4,2% au avut valori ale hematocritului 30%. 390 ntrun report recent, anemia a fost observat n 30,6% din
cazurile de SCA, dar numai 5,4% au avut hemoglobina, 10g/dL.391
Anemia n SCA fr supradenivelare de ST este
asociat cu prognostic prost. O meta-analiz recent
care a inclus aproape 40.000 de pacieni cu SCA fr
supradenivelare de ST i SCA cu supradenivelare de
ST a artat c prognosticul la 30 zile este puternic
influenat de nivelul hemoglobinei la admisie. Probabilitatea de moarte cardiovascular, IM, sau ischemie
recurent este crescut la scderea hemoglobinei sub
11 g/dL cu un Odds ratio de 1.45 per 1 g/dL, lund
grup de referin nivelul hemoglobinei de 15-16 g/dL.
Rata de evenimente cardiovasculare este de asemenea
crescut la niveluri ale hemoglobinei mai mari de 16
g/dL.391 Aceeai relaie ntre mortalitate i nivelul
hemoglobinei a fost observat n cadrul unui studiu
cohort ce a inclus 5888 pacieni vrstnici urmrii 11
ani n Cardiovascular Health Study.485 Alte condiii
cum ar fi SCA cu supradenivelare de segment ST, PCI,
i CAGB au identificat anemia ca marker de prognostic negativ.390,483,486 Anemia este asociat cu
alte comorbiditi cum ar fi: vrsta naintat, diabetul
zaharat i insuficiena renal482,483 dar i cu alte
condiii non-cardiovasculare (diateza hemoragic sau
neoplaziile) care pot contribui la un prognostic
nefavorabil. Oricum, dup ajustarea caracteristicilor de
baz, o relaie ntre rspunsul la doz i spectrul SCA a
fost observat; cea mai caracteristic fiind hemoglobina
indicnd un prognostic mai prost.391,485 Se pare ca
exist o stns relaie ntre anemie i riscul de moarte
cardiovascular. Anemia crete frecvena cardiac i
debitul cardiac, ducnd la dezvoltarea hipertrofiei VS,
i un dezechilibru ntre consumul i cererea de oxigen
miocardic. Aceste mecanisme n adiie cu dezechilibrul
ntre consumul i cererea de oxigen care apare n

54

cadrul miocardului infarctizat sau ischemic pot duce la

creterea dimensiunii infarctului, apariia aritmiilor,
pot agrava hipotensiunea i eventual nruti prognosticul. Valoarea de baz a hemoglobinei este de
asemenea un predictor independent al riscului de
sngerare, o valoare sczut a hemoglobinei avnd un
risc mai mare att n cadrul procedurilor care presupun
sau nu risc de sngerare. 383,487 Astfel, tratamentul
modern al SCA fr supradenivelare de segment ST
poate duce la agravarea anemiei datorit creterii
riscului de sngerare, o atenie deosebit trebuie acordat nivelului de baz al hemoglobinei cnd se ia o
hotrre asupra deciziei terapeutice. 179,488,489 ( vezi
seciunea 6.1 Complicaiile sngerrii)
Recomandri pentru anemie
Nivelului de baz al hemoglobinei este un un
predictor independent al riscului ischemic i
de sngerare la 30 de zile. Ar trebui luat n
considerare la evaluarea iniial (I-B).
Toate msurile necesare ar trebui luate n
timpul evalurii iniiale pentru a preveni
nrutirea anemiei prin sngerare (I-B)(
vezi seciunea 6.1 Complicaiile sngerrii).
Anemia bine tolerat la pacienii cu SCA
fr supradenivelare de segment ST nu
indic transfuzia de snge sistematic, ar
putea fi considerat doar n cazul n care este
compromis statusul hemodinamic(I-C) (vezi
seciunea 6.1 Complicaiile sngerrii).

7.6 Arterele coronare normale

O mare parte dintre pacienii cu SCA fr supradenivelare de segment ST au artere coronare normale
sau minime anomalii. Fiziopatologia SCA fr supradenivelare de segment ST nu este omogen i include
mai multe mecanisme: (i) spasm coronarian (angina
Prinzmetal), (ii) plac intramural complicat cu tromboz acut i ulterior recanalizare, (iii) emboli coronarieni, i (iv) sindromul X.
La pacienii admii cu suspiciune de SCA fr
supradenivelare de segment ST, demonstrarea angiografic a arterelor coronare normale sau aproape normale schimb diagnosticul. Oricum, modificrile de
segment ST i prezena biomarkerilor la pacienii cu
durere retrosternal tipic i cu artere coronare patente
fr leziuni stenotice semnificative pot fi datorate
necrozei miocardice mai mult dect rezultatelor falspozitive. Aproape 15% dintre pacienii cu SCA fr
supradenivelare de segment ST au au artere coronare
normale sau minime anomalii. Pare mai frecvent la
femei. Plcile aterosclerotice pot fi prezente chiar i n
absena stenozelor semnificative angiografic i se pot
datora remodelrii peretelui arterial.490 Prognosticul
acestor pacieni este similar cu cel al pacienilor SCA
fr supradenivelare de segment ST i ateroscleroz

coronarian semnificativ, i acetia merit tratament

antitrombotic optim i prevenie secunadar cu ageni
antiplachetari i statine.41
Angina variant Prinzmetal se refer la un sindrom
atipic de durere cardiac secundar ischemiei miocardice care nu e precipitat de efortul fizic sau stressul
emoional i este asociat cu supradenivelare tranzitorie
de segment ST. 491 Ipoteza original care ar susine
vasospasmul coronarian a fost demonstrat angiografic. Vasospasmul duce la o scdere marcat a diametrului arterelor epicardice coronare, producnd ischemie miocardic sever. Vasospasmul poate aprea n
cadrul stenozelor focale severe, dar cel mai adesea la
pacienii cu vase aparent normale angiografic. Pacienii
cu angin variant tind s fie mai tineri dect cei SCA
fr supradenivelare de segment ST convenional i de
cele ami multe ori sunt mari fumtori. Simptomele sunt
adesea severe i pot fi nsoite de sincop. Atacurile de
angin Prinzmetal tind s apar ntre miezul nopii i
ora opt dimineaa.491,492
Spasmul arterelor epicardice coronare, datorat
ischemiei transmurale este marca diagnostic a anginei
Prinzmetal. Spasmul poate fi spontan sau provocat de
acetilcolin sau ergonovin sau testul de hiperventilaie. Tratamentul anginei Prinzmetal presupune
administrarea de blocante de calciu, demonstrate a fi
eficiente n prevenirea spasmului coronarian, singuri
sau n asociere cu nitraii.Acetia ar trebui prescrii la
doza maxim tolerat i pe termen lung.492 n cazuri
rare, SCA fr supradenivelare de segment ST cu
artere coronare normale sau minime anomalii angiografic poate fi datorat embolismului coronarian secundar fibrilaiei atriale sau flutterului atrial. Cum fibrilaia atrial este deseori nediagnosticat clinic,
frecvena mecanismului SCA fr supradenivelare de
segment ST poate fi subestimat.493
Termenul de Sindrom X se folosete la descrierea pacienilor cu angin precipitat de efortul
fizic, subdenivelare de segment ST la testul de efort i
artere coronare non-obstructive angiografic. Durerea
toracic poate crete n frecven sau intensitate, sau
poate aprea n repaus. Pacienii pot prezenta caracteristici tipice ale anginei instabile.494,495 Prognosticul
este de obicei excelent. Cauza acestui sindrom nu este
bine definit, dar cel mai frecvent este asociat cu
disfuncie endotelial dependent de vasodilataie
arterial, scderea produciei de oxid nitric i scderea
sensibilitii la stimularea simpatic. Sunt tot mai
multe evidene care arat c aceti pacieni au un
rspuns exagerat la durere. Datorit faptului c prognosticul este excelent, cea mai important terapie este
tratamentul simptomatic cu nitrai, beta-blocante i
blocante de calciu care s-a artat a fi eficient.
Balonizarea apical, recent descris, se poate
prezenta ca un SCA fr supradenivelare de segment
ST i se caracterizeaz prin artere coronare permeabile

55

angiografic nsoite de akinezie apical i uneori

medioventricular fr legtur cu distribuia arterelor
coronare. Tipic este reversibil n cteva sptmni.
Mecanismul exact al acestui sindrom este necunoscut.
496,497

8. Strategii de tratament
SCA fr supradenivelare de segment ST mbrac
un spectru heterogen de pacieni cu diverse nivele de
risc: mortalitate, IM, sau recurena IM. n urmtoarele
paragrafe, o strategie n etape este bazat pe analiza
detaliat a datelor tiinifice existente i care ar putea fi
aplicate la majoritatea pacienilor cu SCA fr supradenivelare de segment ST suspectat. Este de apreciat
c etapele specifice fiecrui pacient poate deriva din
strategia propus. Pentru fiecare pacient, medicul
trebui s ia o decizie individual, innd cont de anamneza pacientului (comorbiditi, vrsta, etc.), condiia
clinic, rezultatele evalurii iniiale i opiunile de
tratament farmacologic i non-farmacologic.

8.1 Prima etap: evaluarea iniial

Durerea toracic sau disconfortul va fi simptomul
care ndrum pacientul spre consultaie medical sau
spitalizare. Pacientul cu SCA fr supradenivelare de
segment ST suspectat trebuie evaluat n spital i examinat imediat de un medic calificat. Durerea toracic
comport o atenie sporit.498
Primul pas este evaluarea pacientului fr ntrzierea diagnosticului pe care se va baza strategia de tratament. Criteriile sunt urmtoarele:
caracteristicile durerii toracice i simptomele
orientate n funcie de examinarea clinic;
evaluarea probabilitii bolii cardiace ischemice
(ex. vrsta, factorii de risc, IM anterior, CAGB,
PCI);
ECG ( segmentul ST sau alte anomalii).
Pe baza acestor criterii care ar trebui realizate n
mai puin de 10 minute de la primul contact medical,
pacientul trebuie ncadrat n unul din cele 3 diagnostice
majore:
SCA cu supradenivelare de segment ST care
necesit reperfuzie imediat
SCA fr supradenivelare de segment ST
SCA improbabil
Tratamentul pacienilor cu SCA fr supradenivelare de segment ST este acoperit n respectivul ghid.2
Evaluarea SCA improbabil trebuie fcut cu precauie
i numai cnd o alt explicaie este evident (ex. traumatism). Derivaiile ECG adiionale (V3R i V4R, V7V9) ar trebui effectuate, n special la pacienii cu
durere toracic persistent. Recoltarea analizelor la
sosirea pacientului i rezultatele acestora n mai puin
de 60 minute ar fi a doua etap n stategia de evaluare.
Acestea includ: troponina I, CK (-MB), creatinina, he-

moglobina, and formula leucocitar. Dup ncadrarea

n categoria de SCA fr supradenivelare de segment
ST se va trece la a doua etap.

8.2 A doua etap: confirmarea

diagnosticului i evaluarea riscului
8.2.1 Confirmarea diagnosticului
Dup ce pacientul este inclus n grupul SCA fr
supradenivelare de segment ST se va ncepe
tratamentul intravenos i oral conform Tabelului 11.
Prima linie de tratament este constituit de nitrai,
beta-blocante, aspirin, clopidogrel, i anticoagulante,
n funcie de stategia de tratament, terapia invaziv de
urgen sau conservatoare (vezi A treia etap).
Conduita va fi bazat pe urmtoarele informaii/
date:
analize de rutin, n special troponina (la prezentare i dup 6-12 ore) i ceilali markeri n
acord cu diagnosticul (ex. D-dimeri, BNP, NTproBNP)
monitorizarea, de preferat continuu, a
segmentului ST (cnd este posibil)
Ecocardiografia, MRI, CT, sau imagistica nuclear pentru diagnosticul diferenial (ex. Disecie de aort, embolism pulmonar)
Rspunsul la tratamentul antianginos
Evaluarea scorului de risc
Evaluarea riscului de sngerare
Pe parcursul acestei etape, alte diagnostice pot fi
confirmate sau excluse, cum ar fi anemia, embolismul
pulmonar, i anevrismul de aort (vezi Tabelul 4,
seciunea 4.3 Diagnosticul diferenial).
8.2.2 Evaluarea riscului
Tratamentul individualizat este ajustat n funcie de
riscul evaluat n cadrul examinrii iniiale i se poate
modifica n cazul simptomatologiei continue sau a
informaiilor suplimentare rezultate din biochimie sau
din examinrile imagistice.
Evaluarea riscului reprezint o component
important n luarea deciziilor i este un subiect de
continu reevaluare. Se evaluaz att riscul de ischemia ct i de sngerare. Factorii de risc pentru sngerare i evenimentele ischemice se suprapun considerabil, astfel nct pacienii cu risc crescut pentru
evenimentele ischemice au de asemenea risc crescut
pentru sngerare. Astfel alegerea terapiei farmacologice (dubl sau tripl antiagregare, anticoagulante)
poate deveni periculoas, n funcie de doza de medicament. n cazul n care este necesar terapia invaziv,
abordul vascular este foarte important din moment ce
abordul radial a artat c reduce riscul de sngerare
comparativ cu abordul femural. n acest context, o
atenie deosebit trebuie acordat disfunciei renale,

56

prezent n rndul pacienilor vrstnici i a pacienilor

diabetici.

n timpul acestei etape se ia decizia dac pacientul

ar trebui s efectueze cateterism cardiac sau nu.

Tabelul 11

Msuri terapeutice primare

Oxigen
Nitrai

4-8 L/min dac saturaia de oxigen este 90%

Sublingual sau intravenos (atenie dac TA
sistolic , 90 mmHg)
Doza iniial de 160-325 mg formula
gastrorezistent urmat de 75-100 mg/zi
(administrarea intravenoas este acceptat)

Aspirina

Clopidogrel
Anticoagulante

Doza de ncrcare 300 mg (sau 600 mg pentru

instalare rapid a aciunii) urmat de 75 mg
zilnic
Diferite opiuni dependente de strategie:
HNF bolus intravenos 60-70 IU/kg
(maxim 5000 IU) urmat de infuzie
12-15 IU/kg/h (maxim 1000 IU/h)
titrare n funcie de aPTT 1.5-2.5
Fondaparinux 2.5 mg/zi
subcutanat
Enoxaparina 1 mg/kg de 2 ori/zi
subcutanat
Dalteparina 120 IU/kg de 2 ori/zi

subcutanat
Nadroparin 86 IU/kg de 2 ori/zi

subcutanat
Bivalirudin 0.1 mg/kg bolus urmat de
0.25mg/kg/h

Morfina

3-5 mg intravenos sau subcutanat, depinznd de

severitatea durerii
Beta-blocante po Dac exist tahicardie sau hipertensiune fr
semne de insuficien cardiac
Atropina
0.5-1 mg intravenos dac exist bradicardie
sau reacie vagal

8.3 A treia etap: strategia invaziv

Cateterismul cardiac este indicat n scopul
prevenirii complicaiilor precoce i/sau s mbunteasc prognosticul pe termen lung (Figura 14). Timpul

pn la evaluarea invaziv trebuie cntrit n funcie de

riscul celor trei categorii: strategia conservatoare, invaziv precoce i invaziv de urgen.

57

2. Diagnostic/
evaluarea riscului

1. Primul contact

3. Strategia invaziv

De urgen
-Durerea toracic persistent/recurent cu/fr
modificri de ST sau T negativerezistente la
tratamentul antianginos
-Simptomatologia de insuficien cardiac sau
instabilitate hemodinamic
-Aritmii amenintoare de via (FV, TV)

Alte diagnostice

Evaluarea
iniial
-Durerea toracic
-Simptomatologia
bazat pe
examinarea clinic
-Istoric de BCI
-ECG(supradenivelare de ST sau
alte anomalii)

Confirmarea
SCA
posibil

Precoce(<72 ore)
-Durerea toracic
-Simptomatologia bazat
pe examinarea clinic
-Istoric de BCI
-ECG(supradenivelare de ST sau alte
anomalii)

SCA cu supradenivelare
de segment ST

-Troponina crescut
-Modificri de ST sau T (simptomatice sau
asimptomatice)
-DZ
-Disfuncie renal(RFG <60 mL/min/1.73 m2)
-Scderea FEVS< 40%
-Angina precoce postinfarct
-IM n antecedente
-PCI n ultimele 6 luni
-CAGB n antecedente
-Scor de risc GRACE intermediar pn la nalt

Fr/ electiv
-Fr recurena durerii toracice
-Fr semne de insuficien cardiac
- Fr modificri ECG (la venire i 6-12 ore)
-Fr creterea troponinei (la venire i 6-12
ore)

Figura 14. Algoritm de management al pacienilor cu SCA fr supradenivelare de segment ST

8.3.1 Strategia conservatoare
Pacienii ncadrai n acest categorie pot fi privii
ca pacieni cu risc sczut i nu trebuie ndrumai spre
evaluarea invaziv precoce:
fr recurena durerii toracice
fr semne de insuficien cardiac
fr modificri la ECG iniial sau ECG
ulterior(6-12 h)
fr creterea troponinei ( la admitere i la 6-12
h)
Riscul sczut este asociat cu un score-risc (Vezi
seciunea 4.4 Stratificarea riscului) care suport o
terapie conservatoare. Managementul acestor pacieni

se suprapune cu evaluarea bolii cardiace stabile.499

Dup externare, un test de stress pentru inducerea
ischemiei este util n luarea deciziilor ulterioare. Pacienii care nu ndeplinesc criteriile mai sus menionate
ar trebui s efectueze cateterism cardiac.
8.3.2 Strategia invaziv de urgen
Strategia invaziv de urgen ar trebui aplicat
pacienilor cu risc de dezvoltare de necroz miocardic
important care ar putea scpa ECGului (ex. ocluzia
arterei circumflexe) sau care au risc crescut de progresie a ocluziei vasului. Aceti pacieni sunt caracterizai de:

58

angin refractar (presupunnd IM fr supradenivelare de ST)

angina recurent n ciuda tratamentului antianginos asociat cu subdenivelri de segment ST
(>2 mm) sau unde T ample negative
semne clinice de insuficien cardiac sau instabilitate hemodinamic (oc)
aritmii amenintoare de via ( fibrilaie ventricular sau tahicardie ventricular).
n completarea medicaiei prezentate n Tabelul 11,
inhibitorii de glicoproteina IIb/IIIa (tirofiban, eptifibatide) ar trebui adugai pacienilor simptomatici n
timpul cateterismului.
8.3.3 Strategia invaziv precoce
Muli pacieni rspund iniial la tratamentul antianginos, dar prezint risc crescut i necesit angiografie
precoce. Timpul depinde de circumstanele locale, dar
ar trebui efectuat n mai puin de 72 ore. Urmtoarele
caracteristici indic pacienii care ar trebui s efectueze
angiografie precoce de rutin:
niveluri crescute ale troponinei
modificri n dinamic ale segmentului ST sau
a undei T (simptomatice sau silenioase)
Diabet zaharat
Reducerea funciei renale (RFG, 60 mL/min/
1.73 m2)
FEVS sczut, 40%
Angina precoce postinfarct
PCI n ultimele 6 luni
CAGB anterior
Risc-score intermediar- nalt (Tabelul 5)
Inhibitorii de glicoproteina IIb/IIIa (tirofiban, eptifibatide) ar trebui adugai tratamentului standard anterior cateterismului n cazul nivelurilor crescute ale
troponinei, modificrilor n dinamic ST/T, n cazul
pacienilor cu diabet zaharat excluznd un risc crescut
de sngerare. Decizia privind timpul de efctuare a cateterismului trebuie continuu reevaluat i modificat n
funcie de evoluia clinic.

8.4 A patra etap: modaliti de

revascularizare
Dac angiografia nu arat stenoze coronariene
critice pacientul va primi terapie medicamentoas.
Diagnosticul de SCA fr supradenivelare de segment
ST poate fi reconsiderat i acordat o atenie deosebit
altor cauze ale simptomelor de la prezentare inainte ca
pacientul s fie externat. Oricum, absena leziunilor
critice nu e o regul dac prezentarea clinic sugereaz
durere toracic de origine ischemic i biomarkerii
sunt pozitivi. n acest situaie pacienii ar trebui s
primeasc tratament corespunztor recomandrilor
SCA fr supradenivelare de segment ST.

Recomandrile pentru revascularizare n SCA fr

supradenivelare de segment ST sunt similare cu cele
pentru procedurile de revascularizare elective. La
pacienii cu boal univascular, PCI cu stent pe vasul
incriminat este prima opiune. La pacienii cu boal
multivascular, decizia de PCI sau CAGB trebuie
individualizat. Abordarea PCI cu stent pe vasul
incriminat urmat de CAGB electiv poate fi avantajoas la unii pacieni. Tratamentul anticoagulant nu ar
trebui schimbat pentru PCI. La pacienii tratai anterior
cu fondaparinux, HNF ar trebui adaugat naintea PCI.
La pacienii tratai anterior cu tirofiban sau eptifibatide, perfuzia trebuie meninut pe tot parcursul
interveniei. Pacienii netratai cu inhibitori de GP
IIb/IIIA ar fi de preferat s primeasc abciximab
naintea PCI. Sunt mai puine evidene privind utilizarea de eptifibatide sau tirofiban n acest caz.
Dac este planificat CAGB, clopidogrelul ar trebui
nterupt cu 5 zile nainte, dac condiia clinic i leziunile angiografice permit. Dac leziunile angiografice
nu permit
opiuni de revascularizare, ar trebui intensificat
tratamentul medical i msuri de prevenie secundar
ar trebui instituite.

8.5 A cincea etap: extrenarea i

managementul postexternare
Dei n SCA fr supradenivelare de segment ST
cele mai multe evenimente adverse apar n perioada
precoce, riscul de IM sau mortalitate rmne ridicat
nc cteva luni. Pacienii revascularizai precoce au un
risc mic(~2.5%) de a dezvolta aritmii amenintoare de
via, 80% aprnd n primele 12 ore de la instalarea
simptomelor.500 Astfel, monitorizarea pacienilor mai
mult de 24-48 ore nu este justificat.
Externarea depinde se starea clinic i de leziunile
angiografice prezente. Pacineii cu SCA fr supradenivelare de segment ST ar trebui spitalizai cel puin 72
ore dup stentarea cu succes pe vasul incriminat. Modificarea agresiv a factorilor de risc ar trebui realizat
la toi pacienii diagnosticai cu SCA fr supradenivelare de segment ST( vezi seciunea 5.5 Managementul pe termen lung).

9. Msuri de ndeplinit
n ciuda prezenei ghidurilor europene i naionale,
exist diferene mari n ceea ce privete aderena la
aceste ghiduri att n cadrul aceleai ri ct i ntre
ri. Exist variaii mari privind procedurile de diagnostic i de stratificare a riscului. De asemenea, exist
variaii mari n aplicarea tratamentul medical i intervenional i n selecia pacienilor pentru strategiile
terapeutice specifice.10,11,252,501,503 Aceste variaii n aplicarea strategiilor bazate pe evidene att n

59

cadrul aceleai ri ct i ntre ri sunt asociate cu

diferene n ceea ce privete rezultatele.
Registrele unor studii au examinat relaia ntre
strategiile de tratament bazate pe dovezi i rata evenimentelor i au considerat c mbuntind aderena la
ghiduri vor mbunti rezultatele pacienilor.14, 15,
504, 508 Astfel, prioritatea o are mbuntirea ghidurilor bazate pe evidene.
Publicarea ghidurilor poate avea un impact limitat
asupra calitii de ngrijire dac revizuitorii locali i
naionali nu adopt msurile de ndeplinit. Un abord
sistematic, multidisciplinar combin educaia i identificarea problemelor logistice. Un tratament bine structurat asociat cu un proces de monitorizare continu pot
mbunti rezultatele.7,509,514
Calitatea este un concept relativ care cere compararea performanelor ntre diverse standarde. Standardul de ngrijire este o consecin a unui numr larg de
decizii i aciuni individuale pentru fiecare pacient.
Estimarea calitii se bazeaz pe indicatori msurabili
i relevani pentru starea de sntate i pentru pacient.
Pentru a permite comparaii ntre centre, indicatorii de
performan trebui bine definii i standardizai.510
Msurtorile trebuiesc efectuate n cadrul populaiilor
similare, cu ajustarea riscului. Acestea cer caracteristicile individuale ale riscului pacientului, un model
adecvat i comparaii statistice. n general estimarea
calitii de ngrijire a pacientului cere evaluarea procesului de ngrijire (de ex. rata de utilizare a medicamentelor i a interveniilor cu Clas I-A de recomandare) mai mult dect apariia ocazional a evenimentelor- mortalitate sau IM. Estimarea ratelor de
mortalitate i IM cere un numr mare de pacieni i
lungi periode de observaie. Estimarea calitii poate fi
aplicat individual, la nivel de spitale, regiuni sau
naiuni.Oricum, pentru ca indicatorii de performan s
schimbe procesul de ngrijire, ei trebui s fie aplicai
constant, ferm i s fie bazai pe date actuale dect pe
performane istorice. Astfel, este necesar repetarea
continu a msurilor i rspunsul individual al centrelor de ngrijire. 7,252,503,508,509,511,514 Pentru pacienii cu SCA, datele CARDS ( disponibile pe
http//:www.escardio.org) sunt standardizate ESC- i
UE recomnadate pentru calitatea dezvoltrii.510
Datele CARDS sau datele naionale similare cu monitorizare continu pentru tratamentul pacienilor cu
SCA au fost implementate ntr-un numr mare de ri
europene.7,508 Aceste date prezint variaii n cadrul
aceleai ri508 sau ntre ri diferite.11,508 Aceste
programe continue au contribuit la mbuntirea
standardelor de ngrijire i a rezultatelor.14,15,504,
508
n prezent, cei mai folositori indicatori de performan din centrele individuale pentru monitorizrea i
mbuntirea standardelor de ngrijire a SCA fr
supradenivelare de segment ST includ urmtoarele:

Clasa I- recomand antiagregarea i anticoagularea, folosirea aspirinei, clopidogrelului, i

HNF/HGMM
(enoxaparina)/fondaparinux/bivalirudina;
folosirea inhibitorilor de GP IIb/IIIa nainte
i/sau n timpul PCI precoce.
Clasa I- recomand terapia intervenional: procedurile invazive precoce pentru pacienii cu
risc intermediar-mare
Stratificarea riscului: de utilizat msurile de
tratament la populaia int n funcie de stratificarea riscului ( folosind scorurile de risc), n
absena contraindicaiilor.
Clasa I- recomand terapia de prevenie
secundar: statine, beta-blocante la pacieni cu
reducerea funciei VS, IEC, ncetarea fumatului,
controlul glicemiei, schimbarea stilului de via.
Programele regionale, naionale i internaionale
care includ mii de pacieni pot evalua rezultatele unor
evenimente (de ex. IM recurent i mortalitatea) i pot fi
folosite n evaluarea impactului asupra aderenei
ghidurilor n practica clinic.14,15,504,508 n fiecare
spital, monitorizarea continu a indicatorilor de performan cresc calitatea tratamentului i minimizeaz
variaiile n ngrijirea bazat pe dovezi. Aplicarea terapiei bazate pe dovezi (de ex. Clasa I de recomandare)
poate avea efecte asupra sntii cardiovasculare ca i
n trialurile selectate, n special n combinaie cu
implementarea unor modaliti efective de tratament.
Astfel de programe au fost implementate cu succes n
cteva ri incluznd Suedia (Registrul RIKS-HIA),
Marea Britanie (Registrul MINAP), Germania, Italia,
i Israel pe date regionale, sau programe intermitente
n multe alte ri. Aceste programe sunt de asemenea
propuse i dezvoltate de ESC prin Registrul SCA din
cadrul Programului Euro Heart Survey.
Recomandri pentru indicatorii de performan
Dezvoltarea sistematic a programelor regionale i/sau naionale pentru indicatorii de
performan i oferirea feedbackului de la
nivelul spitalelor este puternic ncurajat (IC).

10. Abrevieri
ACC (American College of Cardiology)
ACE inhibitors
(Angiotensin-converting
enzyme inhibitors)
ACS (Acute coronary syndrome)
ACT (Activated clotting time)
ADP (Adenosine diphosphate)
AHA (American Heart Association)
aPTT (Activated partial thromboplastin time)
ARB (Angiotensin receptor blocker)
A-V (Atrioventricular)

60

BMS Bare metal stent

BNP (Brain natriuretic peptide)
CABG (Coronary bypass graft surgery)
CAD (Coronary artery disease)
CARDS (Cardiology Audit and Registration
Data Standards)
CCS (Canadian Cardiovascular Society)
CI (Confidence interval)
CIN (Contrast-induced nephropathy)
CK (Creatinine kinase)
CKD (Chronic kidney disease)
CK-MB (Creatinine kinase myocardial band)
COX (Cyclo-oxygenase)
CPG (Committee for Practice Guidelines)
CrCl (Creatinine clearance)
CT (Computed tomography)
cTnTor cTnI
(Cardiac troponin Tor cardiac
troponin I)
DES (Drug-eluting stent)
dL (decilitre)
DPG (Diphosphoglyceric)
DTI (Direct thrombin inhibitor)
DVT (Deep vein thrombosis)
e.g. (for example)
ECG (Electrocardiogram)
EDTA (Ethylenediamine triacetic acid)
EF (Ejection fraction)
ESC (European Society of Cardiology)
EU (European Union)
Factor-Xa (Activated factor-X)
GFR (Glomerular filtration rate)
GPIIb/IIIa inhibitors
(Glypoprotein IIb/IIIa
inhibitors)
Hct (Haematocrit)
HDL (High-density lipoprotein)
HIT (Heparin-induced thrombocytopenia)
HR (Hazard ratio)
hsCRP (High-sensitive C-reactive protein)
i.e. (that is)
INR (International normalized ratio)
IU (International units)
kg (kilogram)
LBBB (Left-bundle branch block)
LDL (Low-density lipoprotein)
LMWH (Low molecular weight heparin)
LV (Left ventricular)
LVEF (Left ventricular ejection fraction)
MB (Myocardial band)
MDRD
(Modification of Diet in Renal
Disease)
METS (Metabolic equivalents)
mg (milligram)
MI (Myocardial infarction)

mL (millilitre)
mm (millimetre)
MPO (Myeloperoxidase)
MRI (Magnetic resonance imaging)
mV (millivolt)
NNT (Numbers needed to treat)
NSAID
(Non-steroidal anti-inflammatory
drug)
NSTE-ACS
(Non-ST-elevation acute
coronary syndromes)
NSTEMI
(Non-ST elevation myocardial
infarction)
NT-proBNP (N-terminal pro-hormone brain
natriuretic
peptide)
OR (Odds ratio)
PCI (Percutaneous coronary intervention)
PDA (Personal digital assistant)
PF4 (Platelet factor 4)
RR (Risk ratio)
(ST-elevation-acute coronary
STE-ACS
syndrome)
STEMI (ST-elevation myocardial infarction)
t-PA (Tissue plasminogen activator)
TVR (Target vessel revascularization)
UFH (Unfractionated heparin)
ULN (Upper limits of normal)
VKA (Vitamin K antagonist)
VF (Ventricular fibrillation)
VT (Ventricular tachycardia)
VTE (Venous thrombo-embolism)

11. Acronime de trialuri

ACUITY
ACUTE-2

ASPIRE
BARI
CAPRIE
CAPTURE

(Acute Catheterization and

Urgent Intervention Triage
strategy)
(Antithrombotic
Combination Using
Tirofiban and
Enoxaparin)
(Arixtra Study in
Percutaneous Coronary
Interventions)
(Bypass Angioplasty
Revascularisation
Investigation)
(Clopidogrel vs. Aspirin in
Patients at Risk of
Ischaemic Events)
(Chimeric 7E3
Antiplatelet Therapy in
Unstable Angina
Refractory to Standard
Treatment)

61

CARDS
CHARISMA

CRUSADE

CURE
DIGAMI

EARLY-ACS

ESPRIT

ESSENCE

FRISC
FRISC-2

GRACE
GUSTO

GUSTO-2
GUSTO-4

(Collaborative
Atorvastatin Diabetes
Study)
(Clopidogrel for High
Atherothrombotic Risk
and Ischemic
Stabilization, Management
and Avoidance)
(Can Risk Stratification
of Unstable Angina
Patients Suppress Adverse
Outcomes with Early
Implemen
tation of the ACC/AHA
Guidelines)
(Clopidogrel in Unstable
Angina to Prevent Recurrent Events)
(Diabetes Mellitus,
Insulin Glucose Infusion
in Acute Myocardial
Infarction)
(Early Glycoprotein
IIb/IIIa Inhibition in
patients with Non-STsegment Elevation Acute
Coronary Syndromes)
(Enhanced Suppression of
the Platelet IIb/IIIa
Receptor with Integrilin
Therapy)
(Efficacy and Safety of
Subcutaneous Enoxaparin
in Non-Q-Wave Coronary
Events)
(Fast Revascularisation
during InStability in
Coronary artery disease)
(Fragmin and Fast
Revascularisation during
InStability in Coronary
artery disease II)
(Global Registry of Acute
Coronary Events)
(Global Utilization of
Streptokinase and t-PA for
Occluded Coronary
Arteries)
(Global Use of Strategies
To open Occluded
coronary arteries II)
(Global Utilization of
Strategies To open
Occluded coronary arteries
IV)

GUSTO-4-ACS

HINT
HOPE
ICTUS

IMPACT-2
INTERACT

IONA
ISAR
ISAR-COOL
ISAR-REACT-2

MATE
MINAP

OASIS-5
OASIS-6

PRISM
PRISM-PLUS

(Global Utilization of
Strategies To open
Occluded coronary arteries
trial IV in Acute Coronary
Syndromes)
(Holland Interuniversity
Nifedipine/metopropol
Trial)
(Heart Outcomes
Prevention Evaluation
study)
(Invasive versus
Conservative Treatment in
Unstable Coronary
Syndrome)
(Integrilin to Minimize
Platelet Aggregation and
Coronary Thrombosis II)
(Integrilin and Enoxoparin
Randomized Assessment
on Acute Coronary
Syndrome Treatment)
(Impact of Nicorandil in
Angina)
(Intracoronary Stenting
and Antithrombotic
Regimen)
(Intracoronary Stenting
With Antithrombotic
Regimen Cooling-Off)
(Intracoronary Stenting
and Antithrombotic
Regimen: Rapid Early
Action for Coronary
Treatment 2)
(Medicine vs.
Angiography in
Thrombolytic Exclusion)
(National Audit of
Myocardial Infarction
Project) OASIS
(Organization to Assess
Strategies for Ischaemic
Syndromes pilot study)
(Organization to Assess
Strategies in Acute
Ischemic Syndromes 5)
(Organization for the
Assessment of Strategies
for Ischemic Syndromes
6)
(Platelet Receptor
Inhibition in Ischaemic
Syndrome Management)
(Platelet Receptor
Inhibition in Ischaemic

62

PROVE-IT

PURSUIT

RESTORE
RITA-3
STEEPLE

SYNERGY

TACTICS-TIMI-18

TARGET
TENACITY

TIMI
TIMI-11A
TIMI-11B
TIMI-3B
VANQWISH

Syndrome Management in
Patients Limited by
Unstable Signs and
Symptoms)
(Pravastatin or
Atorvastatin Evaluation
and Infection Therapy
trial)
(Platelet Glycoprotein
IIb/IIIa in Unstable
Angina; Receptor
Suppression Using
Integrilin Therapy)
(Randomized Efficacy
Study of Tirofiban for
Outcomes and Restenosis)
(Randomized Intervention
Trial of unstable Angina
3)
(The Safety and Efficacy
of Enoxaparin In PCI
Patients In International
Randomized Evaluation)
(Superior Yield of the
New strategy of Enoxaparin, Revascularization
and Glycoprotein IIb/IIIa
inhibitors)
(Treat Angina with
Aggrastat and Determine
Cost of Therapy with an
Invasive or Conservative
Strategy)
(Tirofiban and Reopro
Give Similar Efficacy
Outcomes)
(Tirofiban Novel Dosing
vs. Abciximab with
Evaluation of Clopidogrel
and Inhibition of
Thrombin Study)
(Thrombolysis in
Myocardial Infarction)
(Thrombolysis in
Myocardial Infarction
Phase 11A)
(Thrombolysis in
Myocardial Infarction
Phase 11B)
(Thrombolysis in
Myocardial Ischaemia
Phase III)
(Veterans Affairs Non-QWave Infarction Strategies
in Hospital)

Mulumiri
Noi suntem recunosctori Fionei Ecarnot pentru
suportul important i asistena editorial pe tot parcursul elaborrii acestui document

Bibliografie
1.

2.

3.

4.
5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.
15.

16.

17.

18.

Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and

disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study. Lancet
1997;349:1498-1504.
Van de Werf F, Ardissino D, Betriu A, Cokkinos DV, Falk E, Fox
KA,Julian D, Lengyel
M, Neumann FJ, Ruzyllo
W, Thygesen
C,Underwood SR, Vahanian A, Verheugt FW, Wijns W. Management
of acute myocardial infarction in patients presenting with STsegment elevation. The Task Force on the Management of Acute
Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur
Heart J 2003;24:28-66.
Bertrand ME, Simoons ML, Fox KA, Wallentin LC, Hamm CW, McFadden
E,De Feyter PJ, Specchia G, Ruzyllo W. Management of acute
coronary syndromes in patients presenting without persistent STsegment elevation. Eur Heart J 2002;23:1809-1840.
Cook RJ, Sackett DL. The number needed to treat: a clinically useful
measure of treatment effect. BMJ 1995;310:452-454.
Alpert JS, Thygesen K, Antman EM, Bassand JP. Myocardial infarction
redefineda consensus document of The Joint European Society of
Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction. Eur Heart J 2000;21:1502-1513.
GRACE Investigators. Rationale and design of the GRACE (Global Registry
of Acute Coronary Events) project: a multinational registry of patients
hospitalized with acute coronary syndromes. Am Heart J 2001;
141:190-199.
Birkhead JS, Walker L, Pearson M, Weston C, Cunningham AD,
Rickards AF. Improving care for patients with acute coronary syndromes:
initial results from the National Audit of Myocardial Infarction
Project (MINAP). Heart 2004;90:1004-1009.
Eagle KA, Lim MJ, Dabbous OH, Pieper KS, Goldberg RJ, Van de Werf F,
Goodman SG, Granger CB, Steg PG, Gore JM, Budaj A, Avezum
A,Flather MD, Fox KA. A validated prediction model for all
forms of acute coronary syndrome: estimating the risk of 6-month
postdischarge death in an international registry. JAMA 2004;291:27272733.
Fox KA, Goodman SG, Klein W, Brieger D, Steg PG, Dabbous O,
Avezum A. Management of acute coronary syndromes. Variations in
practice and outcome; findings from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Eur Heart J 2002;23:1177-1189.
Hasdai D, Behar S, Boyko V, Danchin N, Bassand JP, Battler A. Cardiac
biomarkers and acute coronary syndromesthe Euro Heart Survey of
Acute Coronary Syndromes Experience. Eur Heart J 2003; 24:1189-1194.
Hasdai D, Behar S, Wallentin L, Danchin N, Gitt AK, Boersma
E,Fioretti PM, Simoons ML, Battler A. A prospective survey of the
characteristics, treatments and outcomes of patients with acute coronary
syndromes in Europe and the Mediterranean basin; the Euro Heart Survey
of Acute Coronary Syndromes (Euro Heart Survey ACS). Eur Heart J
2002;23:1190-1201.
Hoekstra JW, Pollack CV Jr, Roe MT, Peterson ED, Brindis
R,Harrington RA, Christenson RH, Smith SC, Ohman EM, Gibler
WB.Improving the care of patients with non-ST-elevation acute
coronary syndromes in the emergency department: the CRUSADE
initiative.Acad Emerg Med 2002;9:1146-1155.
Lev EI, Battler A, Behar S, Porter A, Haim M, Boyko V, Hasdai D. Frequency, characteristics, and outcome of patients hospitalized with
acute coronary syndromes with undetermined electrocardiographic patterns. Am J Cardiol 2003;91:224-227.
Stenestrand U, Wallentin L. Early statin treatment following acute
myocardial infarction and 1-year survival. JAMA 2001;285:430-436.
Stenestrand U, Wallentin L. Early revascularisation and 1-year survival
in 14-day survivors of acute myocardial infarction: a prospective
cohort study. Lancet 2002;359:1805-1811.
Goldberg RJ, Gore JM, Alpert JS, Dalen JE. Recent changes in attack and
survival rates of acute myocardial infarction (1975 through 1981). The
Worcester Heart Attack Study. JAMA 1986;255:2774-2779.
Bata IR, Gregor RD, Eastwood BJ, Wolf HK. Trends in the incidence of
acute myocardial infarction between 1984 and 1993The Halifax
County MONICA Project. Can J Cardiol 2000; 16:589-595.
Fox KA, Cokkinos DV, Deckers J, Keil U, Maggioni A, Steg G. The
ENACTstudy: a pan-European survey of acute coronary syndromes.
European Network for Acute Coronary Treatment. Eur Heart J
2000;21:1440-1449.

63

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.
28.
29.
30.
31.

32.

33.

34.
35.

36.

37.

38.

39.

40.

41.
42.

Furman MI, Dauerman HL, Goldberg RJ, Yarzebski J, Lessard D, Gore

JM.Twenty-two year (1975 to 1997) trends in the incidence, in-hospital
and long-term case fatality rates from initial Q-wave and non-Q-wave
myocardial infarction: a multi-hospital, community-wide perspective. J
Am Coll Cardiol 2001;37:1571-1580.
van der Pal-de Bruin KM, Verkleij H, Jansen J, Bartelds A, Kromhout
D.The incidence of suspected myocardial infarction in Dutch general prac
tice in the period 1978-1994. Eur Heart J 1998;19:429-434.
Savonitto S, Ardissino D, Granger CB, Morando G, Prando MD, Mafrici
A,Cavallini C, Melandri G, Thompson TD, Vahanian A, Ohman
EM,Califf RM, Van de Werf F, Topol EJ. Prognostic value of the
admission electrocardiogram in acute coronary syndromes. JAMA
1999;281:707-713.
Volmink JA, Newton JN, Hicks NR, Sleight P, Fowler GH, Neil HA.
Coronary event and case fatality rates in an English population: results of
the Oxford myocardial infarction incidence study. The Oxford
Myocardial Infarction Incidence Study Group. Heart 1998;80:40-44.
Terkelsen CJ, Lassen JF, Norgaard BL, Gerdes JC, Jensen T, Gotzsche
LB,Nielsen TT, Andersen HR. Mortality rates in patients with STelevation vs. non-ST-elevation acute myocardial infarction: observations
from an unselected cohort. Eur Heart J 2005;26:18-26.
Bahit MC, Granger CB, Wallentin L. Persistence of the prothrombotic
state after acute coronary syndromes: implications for treatment. Am
Heart J 2002;143:205-216.
Bogaty P, Poirier P, Simard S, Boyer L, Solymoss S, Dagenais GR. Biological profiles in subjects with recurrent acute coronary events compared
with subjects with long-standing stable angina. Circulation
2001;103:3062-3068.
Hamm C, Heeschen C, Falk E, Fox KAA. Acute coronary syndromes:
pathophysiology, diagnosis and risk stratification. In: Camm AJ,
Luescher TF, Serruys PW, ed. The ESC Textbook of Cardiovascular Medicine. Oxford: UK, Blackwell Publishing; 2006. p333-366.
Davies MJ. The pathophysiology of acute coronary syndromes. Heart
2000;83:361-366.
Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes. Circulation 2001;104:365-372.
Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002;420:868-874.
Hansson GK, Libby P, Schonbeck U, Yan ZQ. Innate and adaptive immunity in the pathogenesis of atherosclerosis. Circ Res 2002;91:281-291.
Falk E. Unstable angina with fatal outcome: dynamic coronary thrombosis leading to infarction and/or sudden death. Autopsy evidence of
recurrent mural thrombosis with peripheral embolization culminating
in total vascular occlusion. Circulation 1985;71:699-708.
Davies MJ, Thomas AC, Knapman PA, Hangartner JR. Intramyocardial
platelet aggregation in patients with unstable angina suffering sudden
ischemic cardiac death. Circulation 1986; 73:418-427.
Mizuno K, Satomura K, Miyamoto A, Arakawa K, Shibuya T, Arai
T,Kurita A, Nakamura H, Ambrose JA. Angioscopic evaluation
of coronary-artery thrombi in acute coronary syndromes. N Engl J
Med1992; 326:287-291.
Fitzgerald DJ, Roy L, Catella F, FitzGerald GA. Platelet activation in
unstable coronary disease. N Engl J Med 1986;315:983-989.
Ardissino D, Merlini PA, Ariens R, Coppola R, Bramucci E, Mannucci
PM.Tissue-factor antigen and activity in human coronary
atherosclerotic
plaques. Lancet 1997;349:769-771.
Lindahl B, Toss H, Siegbahn A, Venge P, Wallentin L. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in
unstable coronary artery disease. FRISC Study Group. Fragmin during
Instability in
Coronary Artery
Disease.
N Engl J Med
2000;343:1139-1147.
Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR, Grillo RL, Rebuzzi AG, Pepys
MB,Maseri A. The prognostic value of C-reactive protein and
serum amyloid a protein in severe unstable angina. N Engl J Med
1994;331:417-424.
Rioufol G, Finet G, Ginon I, Andre-Fouet X, Rossi R, Vialle E,
Desjoyaux E, Convert G, Huret JF, Tabib A. Multiple atherosclerotic
plaque rupture in acute coronary syndrome: a three-vessel intravascular
ultrasound study. Circulation 2002;106:804-808.
Fichtlscherer S, Breuer S, Zeiher AM. Prognostic value of systemic
endothelial dysfunction in patients with acute coronary syndromes:
further evidence for the existence of the 'vulnerable' patient.
Circulation 2004;110:1926-1932.
Schachinger V, Britten MB, Zeiher AM. Prognostic impact of coronary
vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary
heart disease. Circulation 2000;101:1899-1906.
Bugiardini R, Bairey Merz CN. Angina with 'normal' coronary arteries: a
changing philosophy. JAMA 2005;293:477-484.
Kaski JC, Chester MR, Chen L, Katritsis D. Rapid angiographic progression of coronary artery disease in patients with angina pectoris.
The role of complex stenosis morphology. Circulation 1995;

43.
44.
45.
46.

47.

48.

49.

50.
51.

52.
53.

54.

55.

56.

57.

58.

59.

60.

61.

62.

63.

92:2058-2065.
Tofler GH, Muller JE. Triggering of acute cardiovascular disease and
potential preventive strategies. Circulation 2006;114:1863-1872.
Skyschally A, Leineweber K, Gres P, Haude M, Erbel R, Heusch G. Coronary microembolization. Basic Res Cardiol 2006;101:373-382.
Campeau L. Letter: Grading of angina pectoris. Circulation
1976;54:522-523.
van Domburg RT, van Miltenburg-van Zijl AJ, Veerhoek RJ, Simoons
ML.Unstable angina: good long-term outcome after a complicated
early course. J Am Coll Cardiol 1998;31:1534-1539.
Canto JG, Fincher C, Kiefe CI, Allison JJ, Li Q, Funkhouser E, Centor
RM,Selker HP, Weissman NW. Atypical presentations among Medicare
beneficiaries with nstable angina pectoris. Am J Cardiol 2002;90:248253.
Culic V, Eterovic D, Miric D, Silic N. Symptom presentation of acute
myocardial infarction: influence of sex, age, and risk factors. Am
Heart J 2002;144:1012-1017.
Brieger D, Eagle KA, Goodman SG, Steg PG, Budaj A, White
K,Montalescot G. Acute coronary syndromes without chest pain, an
underdiagnosed and undertreated high-risk group: insights from the
Global Registry of Acute Coronary Events. Chest 2004; 126:461-469.
Braunwald E. Unstable angina. A classification. Circulation
1989;80:410-414.
van Miltenburg-van Zijl AJ, Simoons ML, Veerhoek RJ, Bossuyt PM.
Incidence and follow-up of Braunwald subgroups in unstable angina
pectoris. J Am Coll Cardiol 1995;25:1286-1292.
Hamm CW, Braunwald E. A classification of unstable angina
revisited.Circulation 2000;102:118-122.
Diercks DB, Peacock WF, Hiestand BC, Chen AY, Pollack CV Jr, Kirk
JD,Smith SC Jr, Gibler WB, Ohman EM, Blomkalns AL, Newby
LK,Hochman JS, Peterson ED, Roe MT. Frequency and consequences of
recording an electrocardiogram . 10 min after arrival in an emergency
room in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes (from the
CRUSADE Initiative). Am J Cardiol 2006;97:437-442.
Cannon CP, McCabe CH, Stone PH, Rogers WJ, Schactman
M,Thompson BW, Pearce DJ, Diver DJ, Kells C, Feldman T, Williams
M,Gibson RS, Kronenberg MW, Ganz LI, Anderson HV, Braunwald E.
The electrocardiogram predicts one-year outcome of patients with
unstable angina and non-Qwave myocardial infarction: results of the
TIMI III Registry ECG Ancillary Study. Thrombolysis in Myocardial
Ischemia. J Am Coll Cardiol 1997;30:133-140.
Holmvang L, Clemmensen P, Lindahl B, Lagerqvist B, Venge P, Wagner
G,Wallentin L, Grande P. Quantitative analysis of the admission
electrocardiogram identifies patients with unstable coronary artery
disease who benefit the most from early invasive treatment. J Am
Coll Cardiol 2003;41:905-915.
Hyde TA, French JK, Wong CK, Straznicky IT, Whitlock RM, White
HD.Four-year survival of patients with acute coronary syndromes
without ST-segment elevation and prognostic significance of 0.5-mm STsegment depression. Am J Cardiol 1999;84:379-385.
Kaul P, Fu Y, Chang WC, Harrington RA, Wagner GS, Goodman
SG,Granger CB, Moliterno DJ, Van de Werf F, Califf RM, Topol
EJ,Armstrong PW. Prognostic value of ST segment depression in acute
coronary syndromes: insights from PARAGON-A applied to GUSTOIIb.PARAGON-A and GUSTO IIb Investigators. Platelet IIb/IIIa
Antagonism for the Reduction of Acute Global Organization
Network. J Am Coll Cardiol 2001;38:64-71.
Nyman I, Areskog M, Areskog NH, Swahn E, Wallentin L. Very early
risk stratification by electrocardiogram at rest in men with
suspected unstable coronary heart disease. The RISC Study Group. J
Intern Med 1993;234:293-301.
de Zwaan C, Bar FW, Janssen JH, Cheriex EC, Dassen WR, Brugada
P,Penn OC, Wellens HJ. Angiographic and clinical characteristics
of patients with unstable angina showing an ECG pattern indicating
critical narrowing of the proximal LAD coronary artery. Am Heart J
1989; 117:657-665.
McCarthy BD, Wong JB, Selker HP. Detecting acute cardiac ischemia in
the emergency department: a review of the literature. J Gen Intern
Med1990;5:365-373.
Rouan GW, Lee TH, Cook EF, Brand DA, Weisberg MC, Goldman L. Clinical
characteristics and outcome of acute myocardial infarction in patients
with initially normal or nonspecific electrocardiograms (a report
from the Multicenter Chest Pain Study). Am J Cardiol 1989;64:10871092.
Akkerhuis KM, Klootwijk PA, Lindeboom W, Umans VA, Meij S, Kint
PP,Simoons ML. Recurrent ischaemia during continuous multilead STsegment monitoring identifies patients with acute coronary syndromes at high risk of adverse cardiac events; meta-analysis of three
studies involving 995 patients. Eur Heart J 2001;22:1997-2006.
Gottlieb SO, Weisfeldt ML, Ouyang P, Mellits ED, Gerstenblith G. Silent
ischemia as a marker for early unfavorable outcomes in patients with

64

64.

65.

66.

67.

68.

69.

70.

71.

72.

74.

75.

76.

77.

78.

79.

80.

81.

unstable angina. N Engl J Med 1986;314:1214-1219.

Jernberg T, Lindahl B, Wallentin L. The combination of a continuous
12-lead ECG and troponin T; a valuable tool for risk stratification
during the first 6 h in patients with chest pain and a non-diagnostic
ECG. Eur Heart J 2000;21:1464-1472.
Patel DJ, Holdright DR, Knight CJ, Mulcahy D, Thakrar B, Wright
C,Sparrow J, Wicks M, Hubbard W, Thomas R, Sutton GC, Hendry
G,Purcell H, Fox K. Early continuous ST segment monitoring in
unstable angina: prognostic value additional to the clinical
characteristics and the admission ectrocardiogram. Heart 1996;75:222228.
Nyman I, Wallentin L, Areskog M, Areskog NH, Swahn E. Risk stratification by early exercise testing after an episode of unstable coronary
artery disease. The RISC Study Group. Int J Cardiol 1993;39:131-142.
Eggers KM, Oldgren J, Nordenskjold A, Lindahl B. Diagnostic value
of serial measurement of cardiac markers in patients with chest
pain:limited value of adding myoglobin to troponin I for exclusion of
myocardial infarction. Am Heart J 2004; 148:574-581.
Thygesen K, Alpert JS, White HD. Universal definition of
myocardial infarction. Personal Communication.Antman EM,
Tanasijevic MJ, Thompson B, chactman M, McCabe CH,Cannon CP,
Fischer GA, Fung AY, Thompson C, Wybenga D,Braunwald E.
Cardiac-specific troponin I levels to predict the risk of mortality in
patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med
1996;335:1342-1349.
Hamm CW, Ravkilde J, Gerhardt W, Jorgensen P, Peheim E, Ljungdahl
L,Goldmann B, Katus HA. The prognostic value of serum troponin T
in unstable angina. N Engl J Med 1992;327:146-150.
James SK, Lindahl B, Siegbahn A, Stridsberg M, Venge P, Armstrong
P,Barnathan ES, Califf R, Topol EJ, Simoons ML, Wallentin L. Nterminal pro-brain natriuretic peptide and other risk markers for the
separate prediction of mortality and subsequent myocardial infarction in
patients with unstable coronary artery disease: a Global Utilization of
Strategies To Open occluded arteries (GUSTO)-IV substudy. Circulation
2003;108:275-281.
Lindahl B, Diderholm E, Lagerqvist B, Venge P, Wallentin L. Mechanisms
behind the prognostic value of troponin T in unstable coronary artery
disease: a FRISC II substudy. J Am Coll Cardiol 2001;38:979-986.
Cannon CP, Weintraub WS, Demopoulos LA, Vicari R, Frey MJ, Lakkis
N,Neumann FJ, Robertson DH, DeLucca PT, DiBattiste PM, Gibson
CM,Braunwald E. Comparison of early invasive and conservative
strategies in patients with unstable coronary syndromes treated with the
glyco-protein IIb/IIIa inhibitor tirofiban. N Engl J Med
2001;344:1879-1887.
Hamm CW, Heeschen C, Goldmann B, Vahanian A, Adgey J, Miguel
CM,Rutsch W, Berger J, Kootstra J, Simoons ML. Benefit of
abciximab in patients with refractory unstable angina in relation to
serum troponin T levels. c7E3 Fab Antiplatelet Therapy in Unstable
Refractory Angina (CAPTURE) Study Investigators. N Engl J Med
1999;340:1623-1629.
Heeschen C, Hamm CW, Goldmann B, Deu A, Langenbrink L, White
HD.Troponin concentrations for stratification of patients with acute
coronary syndromes in relation to therapeutic efficacy of tirofiban.
PRISM Study Investigators. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic
Syndrome Management. Lancet 99;354:1757-1762.
Hamm CW, Goldmann BU, Heeschen C, Kreymann G, Berger
J,Meinertz T. Emergency room triage of patients with acute chest pain
by means of rapid testing for cardiac troponin Tor troponin I. N Engl
JMed 1997;337:1648-1653.
Apple FS, Murakami MM, Pearce LA, Herzog CA. Predictive value
of cardiac troponin I and T for subsequent death in end-stage
renal disease. Circulation 2002; 106:2941-2945.
Aviles RJ, Askari AT, Lindahl B, Wallentin L, Jia G, Ohman
EM,Mahaffey KW, Newby LK, Califf RM, Simoons ML, Topol EJ,
Berger P,Lauer MS. Troponin T levels in patients with acute coronary
syndromes,with or without renal dysfunction. N Engl J Med
2002;346:2047-2052.
Heeschen C, Hamm CW, Bruemmer J, Simoons ML. Predictive value of
C-reactive protein and troponin T in patients with unstable angina: a
comparative analysis. CAPTURE Investigators. Chimeric c7E3
AntiPlatelet Therapy in Unstable angina REfractory to standard
treatment trial.J Am Coll Cardiol 2000;35:1535-1542.
Morrow DA, Rifai N, Antman EM, Weiner DL, McCabe CH, Cannon
CP,Braunwald E. C-reactive protein is a potent predictor of mortality
independently of and in combination with troponin T in acute coronary
syndromes: a TIMI 11A substudy. Thrombolysis in myocardial
infarction.JAm Coll Cardiol 1998;31:1460-1465.
de Winter RJ, Koch KT, van Straalen JP, Heyde G, Bax M, Schotborgh
CE,Mulder KJ, Sanders GT, Fischer J, Tijssen JG, Piek JJ. C-reactive
protein and coronary events following percutaneous coronary angioplasty.
Am J Med2003;115:85-90.

82.

83.

84.

85.

86.

87.

88.

89.
90.
91.

92.

93.

94.

95.

96.

97.

98.

99.

100.
101.

102.

103.

de Lemos JA, Morrow DA, Bentley JH, Omland T, Sabatine

MS,McCabe CH, Hall C, Cannon CP, Braunwald E. The prognostic value
of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary
syndromes.N Engl J Med 2001;345:1014-1021.
Jernberg T, Stridsberg M, Venge P, Lindahl B. N-terminal pro brain
natriuretic peptide on admission for early risk stratification of patients
with chest pain and no ST-segment elevation. J Am Coll Cardiol
2002;40:437-445.
Heeschen C, Hamm CW, Mitrovic V, Lantelme NH, White HD. Nterminal pro-B-type natriuretic peptide levels for dynamic risk
stratification of patients
with
acute
coronary
syndromes.
Circulation 2004; 110:3206-3212.
Weber M, Kleine C, Keil E, Rau M, Berkowitsch A, Elsaesser A, Mitrovic
V,Hamm C. Release pattern of N-terminal pro B-type natriuretic
peptide (NT-proBNP) in acute coronary syndromes. Clin Res Cardiol
2006;95:270-280.
Mueller C, Laule-Kilian K, Schindler C, Klima T, Frana B, Rodriguez
D,Scholer A, Christ M, Perruchoud AP. Cost-effectiveness of Btype natriuretic eptide testing in patients with acute dyspnea. Arch
Intern Med2006;166:1081-1087.
Al Suwaidi J, Reddan DN, Williams K, Pieper KS, Harrington
RA,Califf RM, Granger CB, Ohman EM, Holmes DR Jr. Prognostic
implications of abnormalities in renal function in patients with acute
coronary syndromes. Circulation 2002; 106:974-980.
Masoudi FA, Plomondon ME, Magid DJ, Sales A, Rumsfeld JS. Renal insufficiency and mortality from acute coronary syndromes. Am Heart J
2004;147:623-629.
Weber JA, van Zanten AP. Interferences in current methods for measurements of creatinine. Clin Chem 1991;37:695-700.
Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum
creatinine. Nephron 1976; 16:31-41.
Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease
Study Group. Ann Intern Med 1999; 130:461-470.
Morrow DA, Scirica BM, Karwatowska-Prokopczuk E, Murphy SA, Budaj
A,Varshavsky S, Wolff AA, Skene A, McCabe CH, Braunwald E; MERLINTIMI 36 Trial Investigators. Effects of ranolazine on recurrent
cardiovascular events in patients with non-ST-elevation acute coronary
syndromes: the MERLIN-TIMI 36 randomized trial. JAMA
2007;297:1775-1783.
Coll E, Botey A, Alvarez L, Poch E, Quinto L, Saurina A, Vera M, Piera C,
Darnell A. Serum cystatin C as a new marker for noninvasive estimation
of glomerular filtration rate and as a marker for early renal impairment.
Am J Kidney Dis 2000;36:29-34.
Shlipak MG, Sarnak MJ, Katz R, Fried LF, Seliger SL, Newman
AB,Siscovick DS, Stehman-Breen C. Cystatin C and the risk of death and
cardiovascular events among elderly persons. N Engl J Med 2005;
352:2049-2060.
Jernberg T, Lindahl B, James S, Larsson A, Hansson LO, Wallentin
L.Cystatin C: a novel predictor of outcome in suspected or
confirmed non-ST-elevation acute coronary syndrome. Circulation
2004; 110:2342-2348.
Baldus S, Heeschen C, Meinertz T, Zeiher AM, Eiserich JP, Munzel
T,Simoons ML, Hamm CW. Myeloperoxidase serum levels predict risk
in patients
with
acute
coronary
syndromes. Circulation
2003;108:1440-1445.
Brennan ML, Penn MS, Van Lente F, Nambi V, Shishehbor MH, Aviles
RJ,Goormastic M, Pepoy ML, McErlean ES, Topol EJ, Nissen SE, Hazen
SL.Prognostic value of myeloperoxidase in patients with chest
pain. NEnglJ Med 2003;349:1595-1604.
Heeschen C, Dimmeler S, Hamm CW, van den Brand MJ, Boersma
E,Zeiher AM, Simoons ML. Soluble CD40 ligand in acute coronary
syndromes. NEngl J Med 2003;348:1104-1111.
Varo N, de Lemos JA, Libby P, Morrow DA, Murphy SA, Nuzzo
R,Gibson CM, Cannon CP, Braunwald E, Schonbeck U. Soluble CD40L:
risk prediction after acute coronary syndromes. Circulation
2003;108:1049-1052.
Antman EM, Grudzien C, Sacks DB. Evaluation of a rapid bedside assay
for detection of serum cardiac troponin T. JAMA 1995; 273:1279-1282.
Ohman EM, Armstrong PW, White HD, Granger CB, Wilcox
RG,Weaver WD, Gibler WB, Stebbins AL, Cianciolo C, Califf RM,
Topol EJ. Risk stratification with a point-of-care cardiac troponin
T test in acute myocardial infarction. GUSTOIII Investigators. Global
Use of Strategies To Open Occluded Coronary Arteries. Am J Cardiol
1999; 84:1281-1286.
Wu AH, Apple FS, Gibler WB, Jesse RL, Warshaw MM, Valdes R Jr
National Academy of Clinical Biochemistry Standards of
Laboratory Practice:recommendations for the use of cardiac markers in
coronary artery diseases. Clin Chem 1999;45:1104-1121.
Sylven C, Lindahl S, Hellkvist K, Nyquist O, Rasmanis G.

65

104.

105.

106.

107.

108.

109.

110.

111.

112.

113.

114.

115.

116.

117.
118.
119.

120.

121.

122.

Excellent reliability of nurse-based bedside diagnosis of acute

myocardial infarction by rapid dry-strip creatine kinase MB,
myoglobin, and troponin T.Am Heart J 1998;135:677-683.
Muller-Bardorff
M, Rauscher
T, Kampmann M, Schoolmann
S,Laufenberg F, Mangold D, Zerback R, Remppis A, Katus HA.
Quantitative bedside assay for cardiac troponin T: a complementary
method to centralized laboratory testing. Clin Chem 1999;45:10021008.
Cheitlin MD, Armstrong WF, Aurigemma GP, Beller GA, Bierman
FZ,Davis JL, Douglas PS, Faxon DP, Gillam LD, Kimball TR, Kussmaul
WG,Pearlman AS, Philbrick JT, Rakowski H, Thys DM, Antman EM,
Smith SC Jr, Alpert JS, Gregoratos G, Anderson JL, Hiratzka LF,
Hunt SA, Fuster V, Jacobs AK, Gibbons RJ, Russell RO. ACC/AHA/ASE
2003 guideline update for the clinical application of
echocardiography: summary article: a report of the American
College of Cardiology/American Heart Association Task Force on
Practice Guidelines (ACC/AHA/ASE Committee to Update the 1997
Guidelines for the Clinical Application of Echocardiography).
Circulation 2003;108:1146-1162.
Amanullah AM, Lindvall K. Predischarge exercise echocardiography
in patients with unstable angina who respond to medical treatment. Clin
Cardiol 1992; 15:417-423.
Amanullah AM, Lindvall K, Bevegard S. Prognostic significance of
exercise thallium-201 myocardial perfusion imaging compared to
stress echocardiography and clinical variables in patients with
unstable angina who respond to medical treatment. Int J Cardiol
1993;39:71-78.
Brown
KA.
Prognostic value of thallium-201
myocardial
perfusion imaging in patients with unstable angina who respond to
medical treatment. J Am Coll Cardiol 1991;17:1053-1057.
Kwong RY, Schussheim AE, Rekhraj S, Aletras AH, Geller N, Davis
J,Christian TF, Balaban RS, Arai AE. Detecting acute coronary syndrome
in the emergency department with cardiac magnetic resonance
imaging. Circulation 2003; 107:531-537.
Udelson JE, Beshansky JR, Ballin DS, Feldman JA, Griffith JL, Handler J
Heller GV, Hendel RC, Pope JH, Ruthazer R, Spiegler EJ, Woolard
RH,Selker HP. Myocardial perfusion imaging for evaluation and
triage of patients with suspected acute cardiac ischemia: a randomized
controlled trial. JAMA 2;288:2693-2700.
Luchi RJ, Scott SM, Deupree RH. Comparison of medical and surgical
treatment for unstable angina pectoris. Results of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med 1987; 316:977-984.
Dirksen MS, Jukema JW, Bax JJ, Lamb HJ, Boersma E, Tuinenburg JC,
Geleijns J, van der Wall EE, de Roos A. Cardiac multidetector-row computed tomography in patients with unstable angina. Am J Cardiol 2005;
95:457-461.
Hasdai D, Lev EI, Behar S, Boyko V, Danchin N, Vahanian A, Battler A.
Acute coronary syndromes in patients with pre-existing moderate to
severe valvular disease of the heart: lessons from the Euro-Heart
Survey of acute coronary syndromes. Eur Heart J 2003;24:623-629.
Smeeth L, Thomas SL, Hall AJ, Hubbard R, Farrington P, Vallance P. Risk
of myocardial infarction and stroke after acute infection or vaccination.
N Engl J Med 2004;351:2611-2618
Fedullo PF, Tapson VF. Clinical practice. The evaluation of suspected
pulmonary embolism. N Engl J Med 2003;349:1247-1256. James P, Ellis
CJ, Whitlock RM, McNeil AR, Henley J, Anderson NE. Relation
between troponin T concentration and mortality in patients presenting
with an acute stroke: observational study. BMJ 2000;320: 1502-1504.
Fox KA, Dabbous OH, Goldberg RJ, Pieper KS, Eagle KA, de Werf FV,
Avezum A, Goodman SG, Flather MD, Anderson FA Jr, Granger CB. Prediction of risk of death and myocardial infarction in the six months
after presentation with acute coronary syndrome: prospective multinational observational study (GRACE). BMJ 2006;333:1091.
Granger CB, Goldberg RJ, Dabbous O, Pieper KS, Eagle KA, Cannon CP,
Van De Werf F, Avezum A, Goodman SG, Flather MD, Fox KA.
Predictors of hospital mortality in the global registry of acute
coronary events. Arch Intern Med 2003; 163:2345-2353.
de Araujo Goncalves P, Ferreira J, Aguiar C, Seabra-Gomes R. TIMI,
PURSUIT, and GRACE risk scores: sustained prognostic value and interaction with revascularization in NSTE-ACS. Eur Heart J 2005; 26:
865-872.
Antman EM, Cohen M, Bernink PJ, McCabe CH, Horacek T, Papuchis G,
Mautner B, Corbalan R, Radley D, Braunwald E. The TIMI risk score for
unstable angina/non-ST elevation MI: a method for prognostication
and therapeutic decision making. JAMA 2000;284:835-842
Lagerqvist B, Diderholm E, Lindahl B, Husted S, Kontny F, Stahle E,
Swahn E, Venge P, Siegbahn A, Wallentin L. FRISC score for selection
of patients for an early invasive treatment strategy in unstable coronary
artery disease. Heart 2005;91:1047-1052.
Lagerqvist B, Husted S, Kontny F, Stahle E, Swahn E, Wallentin L. 5-year
outcomes in the FRISC-II randomised trial of an invasive versus a non-

123.

124.

125.

126.

127.

128.

129.

130.

131.

132.

133.

134.

135.

136.

137.

138.

139.

140.

141.
142.
143.

144.

invasive strategy in non-ST-elevation acute coronary syndrome: a

follow-up study. Lancet 2006;368:998-1004.
Boersma E, Pieper KS, Steyerberg EW, Wilcox RG, Chang WC, Lee KL,
Akkerhuis KM, Harrington RA, Deckers JW, Armstrong PW, Lincoff AM,
Califf RM, Topol EJ, Simoons ML. Predictors of outcome in patients
with acute coronary syndromes without persistent ST-segment
elevation. Results from an international trial of 9461 patients. The
PURSUIT Investigators. Circulation 2000;101:2557-2567.
Telford AM, Wilson C. Trial of heparin versus atenolol in prevention of
myocardial infarction in intermediate coronary syndrome. Lancet
1981;1:1225-1228.
Lubsen J, Tijssen JG. Efficacy of nifedipine and metoprolol in the early
treatment of unstable angina in the coronary care unit: findings from
the Holland Interuniversity Nifedipine/metoprolol Trial (HINT). Am J
Cardiol 1987;60:18A-25A.
Yusuf S, Wittes J, Friedman L. Overview of results of randomized clinical
trials in heart disease. II. Unstable angina, heart failure, primary prevention with aspirin, and risk factor modification. JAMA 1988;260:
2259-2263.
The MIAMI Trial Research Group. Metoprolol in acute myocardial infarction (MIAMI). A randomised placebo-controlled international trial. Eur
Heart J1985;6:199-226.
Kaplan K, Davison R, Parker M, Przybylek J, Teagarden JR, Lesch M.
Intravenous nitroglycerin for the treatment of angina at rest unresponsive to standard nitrate therapy. Am J Cardiol 1983;51:694-698.
DePace NL, Herling IM, Kotler MN, Hakki AH, Spielman SR, Segal
BL. Intravenous nitroglycerin for rest angina. Potential
pathophysiologic mechanisms of action. Arch Intern Med
1982;142:1806-1809.
Roubin GS, Harris PJ, Eckhardt I, Hensley W, Kelly DT. Intravenous nitroglycerine in refractory unstable angina pectoris. Aust N Z J Med 1982;
12:598-602.
Curfman GD, Heinsimer JA, Lozner EC, Fung HL. Intravenous
nitroglycerin in the treatment of spontaneous angina pectoris: a
prospective,randomized trial. Circulation 1983;67:276-282.
Dellborg M, Gustafsson G, Swedberg K. Buccal versus intravenous
nitroglycerin in unstable angina pectoris. Eur J Clin Pharmacol 1991
;41:5-9.
Theroux P, Taeymans Y, Morissette D, Bosch X, Pelletier GB, Waters DD. A
randomized study comparing propranolol and diltiazem in the treatment
of unstable angina. J Am Coll Cardiol 1985;5:717-722.
Parodi O, Simonetti I, Michelassi C, Carpeggiani C, Biagini A, L'Abbate
A,Maseri A. Comparison of verapamil and propranolol therapy for
angina pectoris at rest: a randomized, multiple-crossover, controlled
trial in the coronary care unit. Am J Cardiol 1986; 57:899-906.
Smith NL, Reiber GE, Psaty BM, Heckbert SR, Siscovick DS, Ritchie
JL,Every NR, Koepsell TD. Health outcomes associated with betablocker and diltiazem treatment of unstable angina. J Am Coll
Cardiol 1998;32:1305-1311.
Gibson RS, Young PM, Boden WE, Schechtman K, Roberts R. Prognostic
significance and beneficial effect of diltiazem on the incidence of
early recurrent ischemia
after
non-Q-wave
myocardial
infarction:results from the Multicenter Diltiazem Reinfarction
Study. Am J Cardiol 1987;60:203-209.
Held PH, Yusuf S, Furberg CD. Calcium channel blockers in acute myocardial infarction and unstable angina: an overview. BMJ
1989;299:1187-1192.
Psaty BM, Heckbert SR, Koepsell TD, Siscovick DS, Raghunathan
TE,Weiss NS, Rosendaal FR, Lemaitre RN, Smith NL, Wahl PW, Wagner
EH,Furberg CD. The risk of myocardial infarction associated with
antihypertensive drug therapies. JAMA 1995;274:620-625.
Yusuf S, Held P, Furberg C. Update of effects of calcium antagonists in
myocardial infarction or angina in light of the second Danish Verapamil
Infarction Trial (DAVIT-II) and other recent studies. Am J Cardiol
1991;67:1295-1297.
Boden WE, van Gilst WH, Scheldewaert RG, Starkey IR, Carlier
MF,Julian DG, Whitehead A, Bertrand ME, Col JJ, Pedersen OL, Lie
KI,Santoni JP, Fox KM. Diltiazem in acute myocardial infarction
treated with thrombolytic agents: a randomised placebo-controlled
trial. Incomplete Infarction Trial of European Research Collaborators
Evaluat ing
Prognosis post-Thrombolysis (INTERCEPT). Lancet
2000;355:1751-1756.
Borer JS. Therapeutic effects of I(f) blockade: evidence and perspective. Pharmacol Res 2006;53:440-445.
McClellan KJ, Plosker GL. Trimetazidine. A review of its use in stable
angina pectoris and other coronary conditions. Drugs 1999;58:143-157.
Chaitman BR. Ranolazine for the treatment of chronic angina and potential
use in other cardiovascular conditions. Circulation 2006; 113:24622472.
IONA Study Group. Effect of nicorandil on coronary events in patients
with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) random

66

ised trial. Lancet 2002;359:1269-1275.

145. Harrington RA, Becker RC, Ezekowitz M, Meade TW, O'Connor
CM,Vorchheimer DA, Guyatt GH. Antithrombotic therapy for
coronary artery disease: the Seventh ACCP Conference on
Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126:513S-548S.
146. Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecular-weight heparin: the
Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic
Therapy. Chest 2004;126:188S-203S.
147. Theroux P, Ouimet H, McCans J, Latour JG, Joly P, Levy G, Pelletier
E,Juneau M, Stasiak J, deGuise P, Pelletier GB, Rinzler D, Waters
DD.Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina. N Engl J
Med 1988;319:1105-1111.
148. Eikelboom JW, Anand SS, Malmberg K, Weitz JI, Ginsberg JS, Yusuf
S.Unfractionated heparin and low-molecular-weight heparin in acute
coronary syndrome without ST elevation: a meta-analysis. Lancet
2000;355:1936-1942.
149. Collins R, MacMahon S, Flather M, Baigent C, Remvig L, Mortensen
S,Appleby P, Godwin J, Yusuf S, Peto R. Clinical effects of
anticoagulant therapy in suspected acute myocardial infarction:
systematic overview of randomised trials. BMJ 1996;313:652-659.
150. Oler A, Whooley MA, Oler J, Grady D. Adding heparin to aspirin reduces
the incidence of myocardial infarction and death in patients with
unstable angina. A meta-analysis. JAMA 1996;276:811-815.
151. Antman EM, McCabe CH, Gurfinkel EP, Turpie AG, Bernink PJ, Salein
D,Bayes De Luna A, Fox K, Lablanche JM, Radley D, Premmereur
J,Braunwald E. Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events
in unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction. Results of the
thrombolysis in
myocardial infarction
(TIMI)
11B trial.
Circulation 1999;100:1593-1601.
152. Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP, Turpie AG, Fromell GJ, Goodman
S,Langer A, Califf RM, Fox KA, Premmereur J, Bigonzi F. A comparison
of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for
unstable coronary artery disease. Efficacy and Safety of Subcutaneous
Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events Study Group. N Engl J Med
1997; 337:447-452.
153. Fragmin and Fast Revascularisation During Instability in Coronary Artery
Disease Investigators. Long-term low-molecular-mass
heparin in
unstable coronary-artery disease: FRISC II prospective randomised
multicentre study. Lancet 1999; 354:701-707.
154. Fragmin During Instability in Coronary Artery Disease (FRISC)
Study Group. Low-molecular-weight heparin during instability in
coronary artery disease. Lancet 1996;347:561-568.
155. Klein W, Buchwald A, Hillis SE, Monrad S, Sanz G, Turpie AG, van
derMeer J, Olaisson E, Undeland S, Ludwig K. Comparison of lowmolecular-weight heparin with unfractionated heparin acutely and
with placebo for 6 weeks in the management of unstable coronary artery
disease. Fragmin in unstable coronary artery disease study(FRIC).
Circulation 1997; 96:61-68.
156. TIMI 11A Investigators. Dose-ranging trial of enoxaparin for unstable
angina: results of TIMI 11 A. The Thrombolysis in Myocardial
Infarction (TIMI) 11ATrial Investigators. J Am Coll Cardiol
1997;29:1474-1482.
157. Fragmin During Instability in Coronary Artery Disease (FRISC)
Study Group. Low-molecular-weight heparin during instability in
coronary
artery disease. Lancet 1996;347:561-568.
158. Gurfinkel EP, Manos EJ, Mejail RI, Cerda MA, Duronto EA, Garcia
CN,Daroca AM, Mautner B. Low molecular weight heparin versus
regular heparin or aspirin in the treatment of unstable angina and silent
ischemia. J Am Coll Cardiol 1995;26:313-318.
159. FRAX.I.S. (FRAxiparine in Ischemic Syndromes) Investigators. Comparison of two treatment durations (6 days and 14 days) of a low molecular
weight heparin with a 6-day treatment of unfractionated heparin in the
initial management of unstable angina or non-Qwave myocardial infarc
tion: FRAX.I.S. (Fraxiparine in Ischaemic Syndrome). Eur Heart J
1999;20:1553-1562.
160. Lindahl B, Venge P, Wallentin L. The FRISC experience with troponin
T. Use as decision tool and comparison with other prognostic
markers.Eur Heart J 1998;19(Suppl. N):N51-N58.
161. Blazing MA, de Lemos JA, White HD, Fox KA, Verheugt FW, Ardissino
D,DiBattiste PM, Palmisano J, Bilheimer DW, Snapinn SM, Ramsey
KE,Gardner LH, Hasselblad V, Pfeffer MA, Lewis EF, Braunwald
E,Califf RM. Safety and efficacy of enoxaparin vs. unfractionated
heparin in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes who receive tirofiban and aspirin: a randomized controlled
trial. JAMA 2004;292:55-64.
162. Cohen M, Theroux P, Borzak S, Frey MJ, White HD, Van Mieghem
W,Senatore F, Lis J, Mukherjee R, Harris K, Bigonzi F. Randomized
doubleblind safety study of enoxaparin versus unfractionated
heparin in patients with non-ST-segment elevation acute coronary
syndromes treated with tirofiban and aspirin: the ACUTE II study. The

163.

164.

165.

166.

167.

168.

169.

170.

171.

172.

173.

174.

175.

176.

antithrombotic combination using tirofiban and enoxaparin. Am Heart J

2002;144:470-477.
Goodman SG, Fitchett D, Armstrong PW, Tan M, Langer A. Randomized
evaluation of the safety and efficacy of enoxaparin versus unfractio
nated heparin in high-risk patients with non-ST-segment elevation
acute coronary syndromes receiving the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor
eptifibatide. Circulation 2003;107:238-244.
Ferguson JJ, Califf RM, Antman EM, Cohen M, Grines CL, Goodman
S,Kereiakes DJ, Langer A, Mahaffey KW, Nessel CC, Armstrong
PW,Avezum A, Aylward P, Becker RC, Biasucci L, Borzak S, Col J, Frey
MJ,Fry E, Gulba DC, Guneri S, Gurfinkel E, Harrington R, Hochman
JS,Kleiman NS, Leon MB, Lopez-Sendon JL, Pepine CJ, Ruzyllo
W,Steinhubl SR, Teirstein PS, Toro-Figueroa L, White H. Enoxaparin
vs.unfractionated heparin in high-risk patients with non-STsegment elevation acute coronary syndromes managed with an
intended early invasive strategy: primary results of the SYNERGY
randomized trial.JAMA 2004;292:45-54.
Petersen JL, Mahaffey KW, Hasselblad V, Antman EM, Cohen
M,Goodman SG, Langer A, Blazing MA, Le-Moigne-Amrani A, de
Lemos JA, Nessel CC, Harrington RA, Ferguson JJ, Braunwald
E,Califf RM. Efficacy and bleeding complications among patients random
ized to enoxaparin or unfractionated heparin for antithrombin therapy
in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: a systematic
overview. JAMA 2004;292:89-96.
Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, Afzal R, Granger CB, Budaj
A,Peters RJG, Bassand JP, Wallentin L, Joyner C, Fox KAA. Effects of
Fondaparinux,
a factor Xa inhibitor,
on
mortality and
reinfarction in patients with acute myocardial infarction presenting
with ST-segment elevation. Organization to Assess Strategies for
Ischemic Syndromes (OASIS)-6 Investigators. JAMA 2006;295:15191530.
Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Effects of
clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001 ;345:494-502.
Alexander KP, Chen AY, Roe MT, Newby LK, Gibson CM,Allen-LaPointe
NM, Pollack C, Gibler WB, Ohman EM, Peterson ED.Excess dosing
of antiplatelet and antithrombin agents in the treatment of non-STsegment elevation acute coronary syndromes. JAMA 2005;294:31083116.
Ferguson JJ, Antman EM, Bates ER, Cohen M, Every NR, Harrington
RA,Pepine CJ, Theroux P. Combining enoxaparin and glycoprotein
IIb/IIIa antagonists for the treatment of acute coronary syndromes:
final results of the National
Investigators Collaborating on
Enoxaparin-3(NICE-3) study. Am Heart J 2003;146:628-634.
James S, Armstrong P, Califf R, Husted S, Kontny F, Niemminen
M,Pfisterer M, Simoons ML, Wallentin L. Safety and efficacy of
abciximab combined with dalteparin in treatment of acute coronary
syndromes.Eur Heart J 2002;23:1538-1545.
Mukherjee D, Mahaffey KW, Moliterno DJ, Harrington RA, Yadav
JS,Pieper KS, Gallup D, Dyke C, Roe MT, Berdan L, Lauer MS, Manttari
M,White HD, Califf RM, Topol EJ. Promise of combined lowmolecular-weight heparin and platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition: results from Platelet IIb/IIIa Antagonist for the Reduction
of Acute coronary syndrome events in a Global Organization Network
B (PARAGON B). Am Heart J 2002;144:995-1002.
ZeymerU, GittA, JungerC, Koeth O, Zahn R, Wienbergen H,
GottwikM,Senges J. Clinical benefit of enoxaparin in patients with highrisk acute coronary syndromes without ST elevations in clinical
practice. Am J Cardiol 2006;98:19-22.
Simoons ML, Bobbink IW, Boland J, Gardien M, Klootwijk P, Lensing
AW, Ruzyllo W, Umans VA, Vahanian A, Van De Werf F, Zeymer U. A
dose-finding study of fondaparinux in patients with non-ST-segment
elevation acute coronary syndromes: the Pentasaccharide in Unstable
Angina (PENTUA) Study. J Am Coll Cardiol 2004;43:2183-2190.
Mehta SR, Steg PG, Granger CB, Bassand JP, Faxon DP, Weitz JI, Afzal
R,Rush B, Peters RJ, Natarajan MK, Velianou JL, Goodhart DM, Labinaz
M,Tanguay JF, Fox KA, Yusuf S. Randomized, blinded trial comparing
fondaparinux with unfractionated heparin in patients undergoing
contemporary percutaneous coronary ntervention: Arixtra Study in
PercutaneousCoronary Intervention: a Randomized Evaluation
(ASPIRE) Pilot Trial.Circulation 2005; 111:1390-1397.
MICHELANGELO OASIS 5 Steering Committee; Mehta SR, Yusuf S,
GrangerCB, Wallentin L, Peters RJ, Bassand JP, Budaj A, Joyner C,
Chrolavicus S,Fox KA. Design and rationale of the MICHELANGELO.
Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes (OASIS)5 trial program evaluating fondaparinux, a synthetic factor Xa
inhibitor, in patients with non-ST-segment elevation acute coronary
syndromes. Am Heart J2005; 150:1107.
Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, Afzal R, Granger CB, Budaj
A,Peters RJ, Bassand JP, Wallentin L, Joyner C, Fox KA. Efficacy
and safety of fondaparinux compared to enoxaparin in 20,078

67

177.

178.

179.

180.

181.

182.

183.

184.

185.

186.

187.

188.

189.

190.
191.
192.

193.
194.

195.
196.

patients with acute coronary syndromes without ST segment

elevation. The OASIS (Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic
Syndromes)-5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-1476.
Direct Thrombin Inhibitor Trialists' Collaborative Group. Direct
thrombin inhibitors in acute coronary syndromes:
principal
results of ameta-analysis based on individual patients' data. Lancet
2002;359: 294-302.
Organisation to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS2)Investigators.
Effects of recombinant hirudin
(lepirudin)
compared with heparin on death, myocardial infarction, refractory
angina, and revascularisation procedures in patients with acute
myocardial ischaemia without ST elevation: a randomised trial.
Lancet 1999;353:429-438.
Bittl JA, Chaitman BR, Feit F, Kimball W, Topol EJ. Bivalirudin
versus heparin
during coronary angioplasty for unstable or
postinfarction angina: final report reanalysis of the Bivalirudin
Angioplasty Study. Am Heart J 2001; 142:952-959.
Lincoff AM, Bittl JA, Harrington RA, Feit F, Kleiman NS, Jackman
JD,Sarembock IJ, Cohen DJ, Spriggs D, Ebrahimi R, Keren G, Carr
J,Cohen EA, Betriu A, Desmet W, Kereiakes DJ, Rutsch W, Wilcox RG,
deFeyter PJ, Vahanian A, Topol EJ. Bivalirudin and provisional
glycoprotein IIb/IIIa blockade compared with heparin and planned
glycoprotein IIb/ IIIa blockade during percutaneous coronary
intervention: REPLACE-2 randomized trial. JAMA 2003;289:853-863.
Lincoff AM, Kleiman NS, Kereiakes DJ, Feit F, Bittl JA, Jackman
JD,Sarembock IJ, Cohen DJ, Spriggs D, Ebrahimi R, Keren G, Carr
J,Cohen EA, Betriu A, Desmet W, Rutsch W, Wilcox RG, de Feyter
PJ,Vahanian A, Topol EJ. Long-term efficacy of bivalirudin and
provisional glycoprotein IIb/IIIa blockade vs. heparin and planned
glycoprotein IIb/IIIa blockade during percutaneous coronary
revascularization:REPLACE-2 randomized trial. JAMA 2004;292:696703.
Silber S, Albertsson P, Aviles FF, Camici PG, Colombo A, Hamm
C,Jorgensen E, Marco J, Nordrehaug JE, Ruzyllo W, Urban P, Stone
GW,Wijns W. Guidelines for percutaneous coronary interventions. The
Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the
European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005;26:804-847.
Dang CH, Durkalski VL, Nappi JM. Evaluation of treatment with
direct thrombin inhibitors in patients with heparin-induced
thrombocytopenia. Pharmacotherapy 2006;26:461-468.
Lubenow N, Greinacher A. Drugs for the prevention and treatment of
thrombosis in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Am J
Cardiovasc Drugs 2001;1:429-443.
Warkentin TE. Management of heparin-induced thrombocytopenia: a
critical comparison of lepirudin and argatroban. Thromb Res
2003;110:73-82.
Stone GW, Bertrand M, Colombo A, Dangas G, Farkouh ME, Feit
F,Lansky AJ, Lincoff AM, Mehran R, Moses JW, Ohman M, White
HD.Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategy
(ACUITY) trial:
study design and
rationale. Am Heart J
2004;148:764-775.
Stone GW, McLaurin BT, Cox DA, Bertrand ME, Lincoff AM, Moses
JW,White HD, Pocock SJ, Ware JH, Feit F, Colombo A, Aylward
PE,Cequier AR, Darius H, Desmet W, Ebrahimi R, Hamon M, Rasmussen
LH, Rupprecht HJ, Hoekstra J, Mehran R, Ohman EM. Bivalir udin for
patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006;355:22032216.
Kastrati A, Mehilli J, Neumann FJ, Dotzer F, ten Berg J, Bollwein
H,Graf I, Ibrahim M, Pache J, Seyfarth M, Schuhlen H, Dirschinger
J,Berger PB, Schomig A. Abciximab in patients with acute coronary
syndromes undergoing percutaneous coronary intervention after
clopidogrel pretreatment: the ISAR-REACT 2 randomized trial. JAMA
2006;295:1531-1538.
Brown D, Volkers P, Day S. An introductory note to the CHMP
guidelines:choice of the non-inferiority margin and data monitoring
committees.Stat Med006;25:1623-1627.
Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on
the choice of the non-inferiority margin. Stat Med 2006;25:1628-1638.
Andres AM, Tejedor IH. An approximate unconditional test of
noninferiority between two proportions. Stat Med 2001;20:2206-2208.
Brown D, Volkers P, Day S. An introductory note to CHMP
guidelines:choice of the non-inferiority margin and data monitoring
committees.Stat Med 2006;25:1623-1627.
Chow SC, Shao J. On non-inferiority margin and statistical tests in active
control trials. Stat Med 2006;25:1101-1113.
Hung HM, Wang SJ, O'Neill R. A regulatory perspective on choice of
margin and statistical inference issue in non-inferiority trials.
Biometrical J 2005;47:28-36; discussion 99-107.
Kang SH, Chen JJ. An approximate unconditional test of non-inferiority
between two proportions. Stat Med 2000;19:2089-2100.
Sidik K. Exact unconditional tests for testing non-inferiority in

matchedpairs design. Stat Med 2003;22:265-278.

197. Kaul S, Diamond GA. Making sense of noninferiority: a clinical and statistical perspective on its application to cardiovascular clinical
trials.Prog Cardiovasc Dis 2007;49:284-299.
198. Ansell J, Hirsh J, Poller L, Bussey H, Jacobson A, Hylek E. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists: the Seventh
ACCPConference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest
2004;126:204S-233S.
199. Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P, Erikssen J, Arnesen H.
Warfarin,aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J Med
2002; 347:969-974.
200. Andreotti F, Testa L, Biondi-Zoccai GG, Crea F. Aspirin plus
warfarincompared
to
aspirin
alone
after
acute
coronary
syndromes:
an
updated and comprehensive meta-analysis of 25 307 patients.
EurHeart J 2006;27:519-526
201. Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS) Investigators. Effects of long-term, moderate-intensity oral anticoagulation
in addition to aspirin in unstable angina. J Am Coll Cardiol
2001;37:475-484.
202. Buresly K, Eisenberg MJ, Zhang X, Pilote L. Bleeding complications
associated with combinations of aspirin, thienopyridine
derivatives,and warfarin in elderly patients following acute
myocardial infarction.Arch Intern Med 2005; 165:784-789.
203. Natarajan MK, Velianou JL, Turpie AG, Mehta SR, Raco D, Goodhart
DM,Afzal R, Ginsberg JS. A randomized pilot study of dalteparin
versus unfractionated
heparin during percutaneous coronary
interventions.Am Heart J 2006;151:175.
204. Popma JJ, Berger P, Ohman EM, Harrington RA, Grines C, Weitz
JI.Antithrombotic
therapy
during
percutaneous
coronary
intervention:the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and
Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:576S-599S.
205. Montalescot G, White HD, Gallo R, Cohen M, Steg PG, Aylward
PE,Bode C, Chiariello M, King SB III, Harrington RA, Desmet
WJ,Macaya C, Steinhubl SR. Enoxaparin versus unfractionated heparin
in elective percutaneous coronary intervention. N Engl J Med
2006;355:1006-1017.
206. Majure DT, Aberegg SK. Fondaparinux versus enoxaparin in acute coronary
syndromes. N Engl J Med 2006;354:2829; author reply 2830.
207. Theroux P, Waters D, Qiu S, McCans J, de Guise P, Juneau M. Aspirin
versus heparin to prevent myocardial infarction during the acute
phase of unstable angina. Circulation 1993;88:2045-2048.
208. Cairns JA, Singer J, Gent M, Holder DA, Rogers D, Sackett DL, Sealey
B,Tanser P, Vandervoort M. One year mortality outcomes of all
coronary and intensive care unit patients with acute myocardial
infarction,unstable angina or other chest pain in Hamilton,
Ontario, a city of 375,000 people. Can J Cardiol 1989;5:239-246.
209. Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of
randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324:71 -86.
210. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel,
versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE).
CAPRIESteering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339.
211. Silberman S, Neukirch-Stoop C, Steg PG. Rapid desensitization procedure for patients with aspirin hypersensitivity undergoing coronary
stenting. Am J Cardiol 2005;95:509-510.
212. Gollapudi RR, Teirstein PS, Stevenson DD, Simon RA. Aspirin
sensitivity:implications for patients with coronary artery disease. JAMA
2004; 292:3017-3023.
213. Ramanuja S, Breall JA, Kalaria VG. Approach to 'aspirin allergy' in cardiovascular patients. Circulation 2004;110:e1-e4.
214. Peters RJ, Mehta SR, Fox KA, Zhao F, Lewis BS, Kopecky SL, Diaz
R,Commerford PJ, Valentin V, Yusuf S. Effects of aspirin dose when
used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute
coronarysyndromes: observations from the Clopidogrel in Unstable
angina to prevent Recurrent Events (CURE) study. Circulation
2003;108:1682-1687.
215. Balsano F, Rizzon P, Violi F, Scrutinio D, Cimminiello C, Aguglia
F,Pasotti C, Rudelli G. Antiplatelet treatment with ticlopidine in
unstable angina. A controlled multicenter clinical trial. The Studio della
Ticlopidina nell'Angina Instabile Group. Circulation 1990;82:17-26.
216. Budaj A, Yusuf S, Mehta SR, Fox KA, Tognoni G, Zhao F, Chrolavicius
S,Hunt D, Keltai M, Franzosi MG. Benefit of clopidogrel in patients
with acute coronary syndromes without ST-segment elevation in
various risk groups. Circulation 2002;106:1622-1626.
217. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, Cacoub
P,Cohen EA, Creager MA, Easton JD, Flather MD, Haffner SM, Hamm
CW,Hankey GJ, Johnston SC, Mak KH, Mas JL, Montalescot G, Pearson
TA,Steg PG, Steinhubl SR, Weber MA, Brennan DM, Fabry-Ribaudo
L,Booth J, Topol EJ. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the
prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006;

68

354:1706-1717.
218. Chan AW, Moliterno DJ, Berger PB, Stone GW, DiBattiste PM, Yakubov
SL,Sapp SK, Wolski K, Bhatt DL, Topol EJ. Triple antiplatelet therapy
during percutaneous coronary intervention is associated with improved
out comes including one-year survival: results from the Do Tirofiban
and ReoProGive Similar Efficacy Outcome Trial (TARGET). J Am
CollCardiol 2003;42:1188-1195.
219. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT III, Fry ET, DeLago A, Wilmer
C,Topol EJ. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy
following percutaneous coronary intervention:
a randomized
controlled trial.JAMA 2002;288:2411-2420.
220. Fox KA, Mehta SR, Peters R, Zhao F, Lakkis N, Gersh BJ, Yusuf S. Benefits
and risks of the combination of clopidogrel and aspirin in patients undergoing surgical revascularization for non-ST-elevation acute coronary
syndrome: the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent
ischemic Events (CURE) Trial. Circulation 2004;110:1202-1208.
221. Kandzari DE, Berger PB, Kastrati A, Steinhubl SR, Mehilli J, Dotzer F,
TenBerg JM, Neumann FJ, Bollwein H, Dirschinger J, Schomig A.
Influence
of
treatment duration with a 600-mg dose of clopidogrel before percutaneous coronary revascularization. J Am Coll Cardiol 2004;44:
2133-2136.
222. Montalescot G, Sideris G, Meuleman C, Bal-dit-Sollier C, Lellouche
N,Steg PG, Slama M, Milleron O, Collet JP, Henry P, Beygui F, Drouet L.
A randomized comparison of high clopidogrel loading doses in
patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: the
ALBION(Assessment of the Best Loading Dose of Clopidogrel to Blunt
Platelet Activation, Inflammation and Ongoing Necrosis) trial. J
Am Coll Cardiol2006;48:931-938.
223. Patti G, Colonna G, Pasceri V, Pepe LL, Montinaro A, Di Sciascio G. Randomized trial of high loading dose of clopidogrel for reduction of
peri-procedural myocardial infarction in patients undergoing
coronary intervention: results from the ARMYDA-2 (Antiplatelet
therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty)
study. Circulation 2005; 111:2099-2106.
224. von Beckerath N, Taubert D, Pogatsa-Murray G, Schomig E, Kastrati
A,Schomig A. Absorption, metabolization, and antiplatelet effects
of 300-, 600-, and 900-mg loading doses of clopidogrel: results of
the ISAR-CHOICE
(Intracoronary Stenting
and Antithrombotic
Regimen:Choose Between 3 High Oral Doses for Immediate
Clopidogrel Effect)Trial. Circulation 2005; 112:2946-2950.
225. Hochholzer W, Trenk D, Bestehorn HP, Fischer B, Valina CM, Ferenc
M,Gick M, Caputo A, Buttner HJ, Neumann FJ. Impact of the degree
of peri-interventional platelet inhibition after loading with
clopidogrel on early clinical outcome of elective coronary stent
placement.
J
Am
Coll Cardiol 2006;48:1742-1750.
226. SzukT, Gyongyosi M, Homorodi N, Kristof E, Kiraly C, Edes IF, Facsko
A,Pavo N, Sodeck G, Strehblow C, Farhan S, Maurer G, Glogar
D,Domanovits H, Huber K, Edes I. Effect of timing of clopidogrel
administration on 30-day clinical outcomes: 300-mg loading dose
immediately after coronary stenting versus pretreatment 6 to 24 h
before stenting in a large unselected patient cohort. Am Heart J 2007;
153:289-295.
227. SYMPHONY Investigators. Comparison of sibrafiban with aspirin for
prevention of cardiovascular events after acute coronary syndromes: a
randomised trial. The SYMPHONY Investigators. Sibrafiban versus
Aspirin to Yield Maximum Protection from Ischemic Heart
Events Post-acute Coronary Syndromes. Lancet 2000;355:337-345.
228. Topol EJ, Easton D, Harrington RA, Amarenco P, Califf RM,Graffagnino
C, Davis S, Diener HC, Ferguson J, Fitzgerald D,Granett J,
Shuaib A, Koudstaal PJ, Theroux P, Van de Werf F,Sigmon K,
Pieper K, Vallee M, Willerson JT. Randomized, double-blind,placebocontrolled, international trial of the oral IIb/IIIa antagonist
lotrafiban in coronary and cerebrovascular disease. Circulation
2003;108:399-406.
229. Boersma E, Harrington RA, Moliterno DJ, White H, Theroux P, Van
deWerf F, de Torbal A, Armstrong PW, Wallentin LC, Wilcox RG, Simes
J,Califf RM, Topol EJ, Simoons ML. Platelet glycoprotein IIb/IIIa
inhibitors in acute coronary syndromes: a meta-analysis of all major
randomized clinical trials. Lancet 2002;359:189-198.
230. Roffi M, Chew DP, Mukherjee D, Bhatt DL, White JA, Moliterno
DJ,Heeschen C, Hamm CW, Robbins MA, Kleiman NS, Theroux
P,White HD, Topol EJ. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition in acute
coronary syndromes. Gradient of benefit related to the
revascularization strategy. Eur Heart J 2002;23:1441-1448.
231. Boersma E, Akkerhuis KM, Theroux P, Califf RM, Topol EJ, Simoons ML.
Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibition in non-ST-elevation
acute coronary syndromes: early benefit during medical treatment
only, with additional protection during percutaneous coronary intervention. Circulation 1999;100:2045-2048.

232. Kong DF, Califf RM, Miller DP, Moliterno DJ, White HD, Harrington
RA,Tcheng JE, Lincoff AM, Hasselblad V, Topol EJ. Clinical
outcomes of therapeutic agents that block the platelet glycoprotein
IIb/IIIa integrin in ischemic heart disease. Circulation 1998;98:28292835.
233. Roffi M, Chew DP, Mukherjee D, Bhatt DL, White JA, Heeschen
C,Hamm CW, Moliterno DJ, Califf RM, White HD, Kleiman NS, Theroux
P,Topol EJ. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors reduce mortality in
diabetic patients with non-ST-segment-elevation acute coronary
syndromes. Circulation 2001;104:2767-2771.
234. Simoons ML. Effect of glycoprotein IIb/IIIa receptor blocker
abciximab on outcome in patients with acute coronary syndromes
without early coronary revascularisation: the GUSTO IV-ACS
randomised trial. Lancet2001;357:1915-1924.
235. PURSUIT Investigators. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa
with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. The
PURSUIT Trial Investigators. Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in
Unstable Angina:Receptor Suppression Using Integrilin Therapy. N
Engl J Med 1998;339:436-443.
236. PRISM Investigators. A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin
plus heparin for unstable angina. Platelet Receptor Inhibition in
Ischemic Syndrome Management (PRISM) Study Investigators. N Engl J
Med1998;338:1498-1505.
237. PRISM PLUS Investigators. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa
receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial
infarction. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISMPLUS)Study Investigators. N Engl J Med 1998;338:1488-1497.
238. Kong DF, Hasselblad V, Harrington RA, White HD, Tcheng JE, Kandzari
DE,Topol EJ, Califf RM. Meta-analysis of survival with platelet
glycoproteinIIb/IIIa
antagonists for percutaneous coronary
interventions. Am JCardiol2003; 92:651-655.
239. EPILOG Investigators. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade
and low-dose heparin during percutaneous coronary revascularization.
The EPILOG Investigators. N Engl J Med 1997;336:1689-1696.
240. EPISTENT Investigators. Randomised placebo-controlled and balloonangioplasty-controlled trial to assess safety of coronary stenting with use
of platelet glycoprotein-IIb/IIIa blockade. The EPISTENT Investigators.
Evaluation of Platelet IIb/IIIa Inhibitor for Stenting.
Lancet1998;352:87-92.
241. Lincoff AM, Califf RM, Anderson KM, Weisman HF, Aguirre
FV,Kleiman NS,
Harrington RA, Topol EJ.
Evidence for
prevention of death and myocardial infarction with platelet membrane
glycoproteinIIb/IIIa receptor blockade by abciximab (c7E3 Fab)
among patients with unstable angina undergoing percutaneous coronary
revascularization. EPIC Investigators. Evaluation of 7E3 in Preventing
Ischemic Complications. J Am Coll Cardiol 1997;30:149-156.
242. Anderson KM, Califf RM, Stone GW, Neumann FJ, Montalescot
G,Miller DP, Ferguson JJ III, Willerson JT, Weisman HF, Topol EJ. Longterm mortality benefit with abciximab in patients undergoing
percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol 2001;37:20592065.
243. CAPTURE Investigators. Randomised placebo-controlled trial of abciximab before and during coronary intervention in refractory unstable
angina: the CAPTURE Study. Lancet 1997;349:1429-1435.
244. Topol EJ, Moliterno DJ, Herrmann HC, Powers ER, Grines CL, Cohen DJ
Cohen EA, Bertrand M, Neumann FJ, Stone GW, DiBattiste
PM,Demopoulos L. Comparison of two platelet glycoprotein IIb/IIIa
inhibitors, tirofiban and abciximab, for the prevention of ischemic
events with percutaneous coronary revascularization. N Engl J Med
2001;344:1888-1894.
245. Moliterno DJ, Yakubov SJ, DiBattiste PM, Herrmann HC, Stone
GW,Macaya C, Neumann FJ, Ardissino D, Bassand JP, Borzi L, Yeung
AC,Harris KA, Demopoulos LA, Topol EJ. Outcomes at 6 months for
the direct comparison of tirofiban and abciximab during percutaneous
coronary revascularisation with stent placement: the TARGET followup study. Lancet 2002;360:355-360.
246. IMPACT-I I Investigators. Randomised placebo-controlled trial of effect of
eptifibatide
on
complications
of
percutaneous
coronary
intervention:IMPACT-I I. Integrilin to Minimise Platelet Aggregation
and Coronary Thrombosis-II. Lancet 1997;349:1422-1428.
247. ESPRIT Investigators. Novel dosing regimen of eptifibatide in planned
coronary stent implantation (ESPRIT): a randomised, placebo-controlled
trial. Lancet 2000;356:2037-2044.
248. RESTORE Investigators. Effects of platelet glycoprotein IIb/IIIa
blockade with tirofiban on adverse cardiac events in patients
with unstable angina or acute myocardial infarction undergoing
coronary angioplasty. The RESTORE Investigators. Randomized Efficacy
Study of Tirofiban for Outcomes and REstenosis. Circulation 1997;
96:1445-1453.
249. Valgimigli M, Percoco G, Barbieri D, Ferrari F, Guardigli G, Parrinello

69

250.

251.

252.

253.

254.

255.

256.

257.

258.

259.
260.

261.

262.

263.

264.

265.

266.

G,Soukhomovskaia O, Ferrari R. The additive value of tirofiban

administered with the high-dose bolus in the prevention of ischemic
complications during high-risk coronary angioplasty: the ADVANCE
Trial. J AmColl Cardiol 2004;44:14-19.
Giugliano RP, Newby LK, Harrington RA, Gibson CM, Van de Werf
F,Armstrong P, Montalescot G, Gilbert J, Strony JT, Califf
RM,Braunwald E. The early glycoprotein IIb/IIIa inhibition in
non-ST-segment elevation acute coronary syndrome (EARLY ACS) trial:
a randomized placebo-controlled trial evaluating the clinical benefits
of early front-loaded eptifibatide in the treatment of patients with
non-ST-segment elevation acute coronary syndromestudy design and
rationale. Am Heart J 2005;149:994-1002.
Stone GW, Bertrand ME, Moses JW, Ohman EM, Lincoff AM, Ware
JH,Pocock SJ, McLaurin BT, Cox DA, Jafar MZ, Chandna H, Hartmann
F,Leisch F, trasser RH, Desaga M, Stuckey TD, Zelman RB, Lieber
IH,Cohen DJ, Mehran R, White HD. Routine upstream initiation vs.
deferred selective use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute
coronary syndromes: the ACUITY timing trial. JAMA 2007;297:591602.
Bhatt DL, Roe MT, Peterson ED, Li Y, Chen AY, Harrington
RA,Greenbaum AB, Berger PB, Cannon CP, Cohen DJ, Gibson
CM,Saucedo JF, Kleiman NS, Hochman JS, Boden WE, Brindis
RG,Peacock WF, Smith SC Jr, Pollack CV Jr, Gibler WB, Ohman EM.
Utilization of early invasive management strategies for high-risk
patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes:
results from the CRUSADE Quality Improvement Initiative. JAMA
2004;292:2096-2104.
Lenzen MJ, Boersma E, Bertrand ME, Maier W, Moris C, Piscione
F,Sechtem U, Stahle E, Widimsky P, de Jaegere P, Scholte
opReimer WJ, Mercado N, Wijns W. Management and outcome of patients
with established coronary artery disease: the Euro Heart Survey on coronary revascularization. Eur Heart J 2005;26:1169-1179.
Li YF, Spencer FA, Becker RC. Comparative efficacy of fibrinogen and
platelet supplementation on the in vitro reversibility of
competitive glycoprotein IIb/IIIa receptor-directed platelet
inhibition. Am Heart J2002;143:725-732.
de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, Brady WE, White HD, Fox
KA,Palmisano J, Ramsey KE, Bilheimer DW, Lewis EF, Pfeffer M, Califf
RM,Braunwald E. Enoxaparin versus unfractionated heparin in
patients treated with tirofiban, aspirin and an early conservative initial
management strategy: results from the A phase of the A-to-Z trial. Eur
Heart J2004;25:1688-1694.
Young JJ, Kereiakes DJ, Grines CL. Low-molecular-weight heparin
therapy in percutaneous coronary intervention: the NICE 1 and NICE 4
trials. National Investigators Collaborating on Enoxaparin
Investigators.J Invasive Cardiol 2000;12(Suppl. E):E14-E18.
Stone GW, McLaurin BT, Cox DA, Bertrand ME, Lincoff AM, Moses
JW,White HD, Pocock SJ, Ware JH, Feit F, Colombo A, Aylward
P,Cequier AR, Darius H, Desmet W, Ebrahimi R, Hamon M,Rasmussen
LH, Rupprecht HJ, Hoekstra JW, Mehran R, Ohman EM, for the ACUITY
Investigators. Bivalirudin for patients with acute coronary syndromes.
N Engl J Med 2006;355:2203-2216.
Patrono C, Coller B, FitzGerald GA, Hirsh J, Roth G. Platelet-active
drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side
effects:the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and
Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:234S-264S.
Patrono C. Aspirin resistance: definition, mechanisms and clinical read
outs. J Thromb Haemost 2003;1:1710-1713.
Berglund U, Wallentin L. Persistent inhibition of platelet function during
long-term treatment with 75 mg acetylsalicylic acid daily in men with
unstable coronary artery disease. Eur Heart J 1991; 12:428-433.
Buchanan MR, Brister SJ. Individual variation in the effects of ASA on
platelet function: implications for the use of ASA clinically. Can
JCardiol 1995; 11:221-227.
Helgason CM, Bolin KM, Hoff JA, Winkler SR, Mangat A, Tortorice
KL,Brace LD. Development of aspirin resistance in persons with
previous ischemic stroke. Stroke 1994;25:2331-2336.
Helgason CM, Tortorice KL, Winkler SR, Penney DW, Schuler
JJ,McClelland TJ, Brace LD. Aspirin response and failure in cerebral
infarction. Stroke 1993;24:345-350.
Helgason CM, Hoff JA, Kondos GT, Brace LD. Platelet aggregation in
patients with atrial fibrillation taking aspirin or warfarin. Stroke
1993;24:1458-1461.
Mueller MR, Salat A, Stangl P, Murabito M, Pulaki S, Boehm
D,Koppensteiner R, Ergun E, Mittlboeck M, Schreiner W, Losert
U,Wolner E. Variable platelet response to low-dose ASA and the risk
of limb deterioration in patients submitted to peripheral arterial
angioplasty. Thromb Haemost 1997;78:1003-1007.
Weksler BB, Kent JL, Rudolph D, Scherer PB, Levy DE. Effects of low dose
aspirin on platelet function in patients with recent cerebral
ischemia.Stroke 1985; 16:5-9.

267. Eikelboom JW, Hirsh J, Weitz JI, Johnston M, Yi Q, Yusuf S. Aspirin

resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial
infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for
cardiovascular events. Circulation 2002;105:1650-1655.
268. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an
angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular
events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation
Study Investigators. N Engl J Med 2000;342:145-153.
269. Rocca B, Secchiero P, Ciabattoni G, Ranelletti FO, Catani L, Guidotti L,
Melloni E, Maggiano N, Zauli G, Patrono C. Cyclooxygenase-2 expression
is induced during human megakaryopoiesis and characterizes newly
formed platelets. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:7634-7639.
270. Cipollone F, Ciabattoni G, Patrignani P, Pasquale M, Di Gregorio
D,Bucciarelli T, Davi G, Cuccurullo F, Patrono C. Oxidant stress
and aspirin-insensitive thromboxane biosynthesis in severe unstable
angina. Circulation 2000;102:1007-1013.
271. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, Cucchiara AJ, DeMarco
S,Tournier B, Vyas SN, FitzGerald GA. Cyclooxygenase inhibitors and
the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001;345:1809-1817.
272. Kurth T, Glynn RJ, Walker AM, Chan KA, Buring JE, Hennekens CH,
Gaziano JM. Inhibition of clinical benefits of aspirin on first
myocardial infarction by nonsteroidal antiinflammatory drugs.
Circulation 2003;108:1191-1195.
273. MacDonald TM, Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of
aspirin. Lancet 2003;361:573-574.
274. Gislason GH, Jacobsen S, Rasmussen JN, Rasmussen S, Buch P, Friberg
J,Schramm TK, Abildstrom SZ, Kober L, Madsen M, Torp-Pedersen C.
Risk of death or reinfarction associated with the use of
selective cyclooxygenase-2 inhibitors and nonselective nonsteroidal
antiinflammatory drugs after acute myocardial infarction. Circulation
2006; 113:2906-2913.
275. Nguyen TA, Diodati JG, Pharand C. Resistance to clopidogrel: a review of
the evidence. J Am Coll Cardiol 2005;45:1157-1164.
276. Geisler T, Langer H, Wydymus M, Gohring K, Zurn C, Bigalke B, Stellos
K,May AE, Gawaz M. Low response to clopidogrel is associated with
cardiovascular outcome after coronary stent implantation. Eur Heart J
2006;27:2420-2425.
277. Gurbel PA, Bliden KP, Hiatt BL, O'Connor CM. Clopidogrel for coronary
stenting: response variability, drug resistance, and the effect of pretreatment platelet reactivity. Circulation 2003;107:2908-2913.
278. Matetzky S, Shenkman B, Guetta V, ShechterM, Bienart R, Goldenberg
I,Novikov I, Pres H, Savion N, Varon D, Hod H. Clopidogrel resistance
is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in
patients with
acute
myocardial
infarction.
Circulation
2004;109:3171-3175.
279. Saw J, Steinhubl SR, Berger PB, Kereiakes DJ, Serebruany
VL,Brennan D, Topol EJ. Lack of adverse clopidogrel-atorvastatin
clinicalinteraction from secondary analysis of a randomized,
placebo-controlled clopidogrel trial. Circulation 2003;108:921-924.
280. Lim MJ, Spencer FA, Gore JM, Dabbous OH, Agnelli G, Kline-Rogers
EM,Dibenedetto D, Eagle KA, Mehta RH. Impact of combined
pharmacologic treatment with clopidogrel and a statin on outcomes of
patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes:
perspectives from a large multinational registry. Eur Heart J
2005;26:1063-1069.
281. van Hecken A, Depre M, Wynants K, Vanbilloen H, Verbruggen
A,Arnout J, Vanhove P, Cariou R, De Schepper PJ. Effect of
clopidogrel on naproxen-induced gastrointestinal blood loss in healthy
volunteers.Drug Metab Drug Interact 1998;14:193-205.
282. Collet JP, Montalescot G, Blanchet B, Tanguy ML, Golmard
JL,Choussat R, Beygui F, Payot L, Vignolles N, Metzger JP, Thomas
D.Impact of prior use or recent withdrawal of oral antiplatelet
agents on acute coronary syndromes. Circulation 2004; 110:2361-2367.
283. Ho PM, Spertus JA, Masoudi FA, Reid KJ, Peterson ED, Magid DJ,
Krumholz HM, Rumsfeld JS. Impact of medication therapy discontinuation on mortality after myocardial infarction. Arch Intern Med
2006;166:1842-1847.
284. Jeremias A, Sylvia B, Bridges J, Kirtane AJ, Bigelow B, Pinto DS, Ho
KK,Cohen DJ, Garcia LA, Cutlip DE, Carrozza JP Jr. Stent thrombosis
after successful sirolimus-eluting stent implantation. Circulation
2004;109: 1930-1932.
285. Kaluza GL, Joseph J, Lee JR, Raizner ME, Raizner AE. Catastrophic out
comes of noncardiac surgery soon after coronary stenting. J Am
CollCardiol 2000;35:1288-1294.
286. Ong AT, Hoye A, Aoki J, van Mieghem CA, Rodriguez Granillo
GA,Sonnenschein K, Regar E, McFadden EP, Sianos G, van der Giessen
WJ,de Jaegere PP, de Feyter P, van Domburg RT, Serruys PW. Thirty-day incidence and six-month clinical outcome of thrombotic stent occlusion
after bare-metal, sirolimus, or paclitaxel stent implantation. J Am
Coll Cardiol 2005;45:947-953.
287. Iakovou I, Schmidt T, Bonizzoni E, Ge L, Sangiorgi GM, Stankovic

70

288.

289.

290.

291.

292.

293.

294.

295.

296.

297.

298.

299.

300.

G,Airoldi F, Chieffo A, Montorfano M, Carlino M, Michev I,

Corvaja N,Briguori C, Gerckens U, Grube E, Colombo A. Incidence,
predictors,and outcome of thrombosis after successful implantation of
drug-eluting stents. JAMA 2005;293:2126-2130.
McFadden EP, Stabile E, Regar E, Cheneau E, Ong AT, Kinnaird
T,Suddath WO, Weissman NJ, Torguson R, Kent KM, Pichard
AD,Satler LF, Waksman R, Serruys PW. Late thrombosis in drug-eluting
coronary stents after discontinuation of antiplatelet therapy. Lancet
2004;364:1519-1521.
Wilson SH, Fasseas P, Orford JL, Lennon RJ, Horlocker T, Charnoff
NE,Melby S, Berger PB. Clinical outcome of patients undergoing noncardiac surgery in the two months following coronary stenting. J Am Coll
Cardiol2003;42:234-240.
Albaladejo P, Marret E, Piriou V, Samama CM. Perioperative management of antiplatelet agents in patients with coronary stents: recommendations of a French Task Force. Br J Anaesth 2006;97:580-582.
Grines CL, Bonow RO, Casey DE Jr, Gardner TJ, Lockhart
PB,Moliterno DJ, O'Gara P, Whitlow P. Prevention of premature
discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with
coronary artery stents. A Science Advisory from the American Heart
Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular
Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and
American DentalAssociation, with Representation from the American
College of Physicians. Circulation 2007;115:813-818.
Bertrand ME, LaBlanche JM, Tilmant PY, Thieuleux FA, Delforge
MR,Carre AG, Asseman P, Berzin B, Libersa C, Laurent JM. Frequency of
provoked coronary arterial spasm in 1089 consecutive patients undergoing
coronary arteriography. Circulation 1982;65:1299-1306.
TIMI IIIB Investigators. Effects of tissue plasminogen activator and a
comparison of early invasive and conservative strategies in unstable
angina and non-Q-wave myocardial infarction. Results of the TIMI
IIIBTrial. Thrombolysis in Myocardial Ischemia. Circulation
1994;89:1545-1556.
FRISC II Investigators. Invasive compared with non-invasive treatment in
unstable coronary-artery disease: FRISC II prospective randomised multicentre study. FRagmin and Fast Revascularisation during InStability in
Coronary artery disease Investigators. Lancet 1999;354:708-715.
Rioufol G, Gilard M, Finet G, Ginon I, Boschat J, Andre-Fouet X. Evolution of spontaneous atherosclerotic plaque rupture with medical
therapy: long-term follow-up with intravascular ultrasound.
Circulation2004; 110:2875-2880.
Avanzas P, Arroyo-Espliguero R, Cosin-Sales J, Aldama G, Pizzi
C,Quiles J, Kaski JC. Markers of inflammation and multiple complex
stenoses (pancoronary plaque vulnerability) in patients with nonSTsegment elevation acute coronary syndromes. Heart 2004;90:847852.
Rodriguez-Granillo GA, Garcia-Garcia HM, Valgimigli M, Vaina S,
vanMieghem C, van Geuns RJ, van der Ent M, Regar E, de Jaegere P,
vander Giessen W, de Feyter P, Serruys PW. Global characterization of
coronary plaque rupture phenotype using three-vessel intravascular ultrasound radiofrequency data analysis. Eur Heart J 2006;27:1921-1927.
Rodriguez-Granillo GA, McFadden EP, Valgimigli M, van Mieghem
CA,Regar E, de Feyter PJ, Serruys PW. Coronary plaque composition of
non-culprit lesions, assessed by in vivo intracoronary ultrasound radio
frequency data analysis, is related to clinical presentation. Am Heart
J2006;151:1020-1024.
Naghavi M, Libby P, Falk E, Casscells SW, Litovsky S, Rumberger
J,Badimon JJ, Stefanadis C, Moreno P, Pasterkamp G, Fayad
Z,Stone PH, axman S, Raggi P, Madjid M, Zarrabi A, Burke A, Yuan
C,Fitzgerald PJ, Siscovick DS, de Korte CL, Aikawa M, Juhani
Airaksinen KE, Assmann G, Becker CR, Chesebro JH, Farb A, Galis
ZS,Jackson C, Jang IK,
Koenig W, Lodder RA, March K,
Demirovic J,Navab M, Priori SG, Rekhter MD, Bahr R, Grundy SM,
Mehran R,Colombo A, Boerwinkle E, Ballantyne C, Insull W Jr,
Schwartz RS,Vogel R, Serruys PW, Hansson GK, Faxon DP, Kaul S,
Drexler H,Greenland P, Muller JE, Virmani R, Ridker PM, Zipes DP,
Shah PK,Willerson JT. From vulnerable plaque to vulnerable patient:
a call for new definitions and risk assessment strategies: part I.
Circulation2003;108:1664-1672.
Naghavi M, Libby P, Falk E, Casscells SW, Litovsky S, Rumberger
J,Badimon JJ, Stefanadis C, Moreno P, Pasterkamp G, Fayad
Z,Stone PH, Waxman S, Raggi P, Madjid M, Zarrabi A, Burke A, Yuan
C,Fitzgerald PJ, Siscovick DS, de Korte CL, Aikawa M, Airaksinen
KE,Assmann G, Becker CR, Chesebro JH, Farb A, Galis ZS, Jackson
C,Jang IK, Koenig W, Lodder RA, March K, Demirovic J, Navab M, Priori
SG, Rekhter MD, Bahr R, Grundy SM, Mehran R, Colombo A, Boerwinkle
E, Ballantyne C, Insull W Jr, Schwartz RS, Vogel R, Serruys PW,
Hansson GK, Faxon DP, Kaul S, Drexler H, Greenland P, Muller JE,
Virmani R, Ridker PM, Zipes DP, Shah PK, Willerson JT. From vulnerable
plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: part II. Circulation 2003;108:1772-1778.

301. Mercado N, Maier W, Boersma E, Bucher C, de Valk V, O'Neill

WW,Gersh BJ, Meier B, Serruys PW, Wijns W. Clinical and
angiographic outcome of patients with mild coronary lesions treated
with balloon angioplasty or coronary stenting. Implications for
mechanical plaque sealing. Eur Heart J 2003;24:541-551.
302. Al-Khatib SM, Granger CB, Huang Y, Lee KL, Califf RM, Simoons
ML,Armstrong PW, Van de Werf F, White HD, Simes RJ,
Moliterno DJ,Topol EJ, Harrington RA. Sustained ventricular
arrhythmias among patients with acute coronary syndromes with no STsegment elevation:incidence, predictors, and outcomes. Circulation
2002;106:309-312.
303. Srichai MB, Jaber WA, Prior DL, Marso SP, Houghtaling PL, Menon
V,Simoons ML, Harrington RA, Hochman JS. Evaluating the benefits of
glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in heart failure at baseline in acute
coronary syndromes. Am Heart J 2004;147:84-90.
304. Yan AT, Yan RT, Tan M, Chow CM, Fitchett DH, Georgescu AA, Hassan
Q,Luchansky J, Langer A, Goodman SG. ST-segment depression in non-ST
elevation acute coronary syndromes: quantitative analysis may not
provide incremental prognostic value beyond comprehensive risk stratification. Am Heart J 06;152:270-276.
305. Bholasingh R, Cornel JH, Kamp O, van Straalen JP, Sanders
GT,Tijssen JG, Umans VA, Visser CA, de Winter RJ. Prognostic value of
predischarge dobutamine stress echocardiography in chest pain patients
with a negative cardiac troponin T. J Am Coll Cardiol 2003;41:596-602.
306. Mehta SR, Cannon CP, Fox KA, Wallentin L, Boden WE, Spacek
R,Widimsky P, McCullough PA, Hunt D, Braunwald E, Yusuf S. Routine
vs.selective invasive strategies in patients with acute coronary
syndromes:a collaborative meta-analysis of randomized trials. JAMA
2005;293:2908-2917.
307. Diderholm E, Andren B, Frostfeldt G, Genberg M, Jernberg
T,Lagerqvist B, Lindahl B, Venge P, Wallentin L. The prognostic and
therapeutic implications of increased troponin T levels and ST
depression in unstable coronary artery disease: the FRISC II invasive
troponin T electrocardiogram substudy. Am Heart J 2002;143:760-767.
308. Lagerqvist B, Husted S, Kontny F, Naslund U, Stahle E, Swahn
E,Wallentin L. A long-term perspective on the protective effects of
an early invasive strategy in unstable coronary artery disease: twoyear follow-up of the FRISC-II invasive study. J Am Coll Cardiol
2002;40:1902-1914.
309. Bavry AA, Kumbhani DJ, Rassi AN, Bhatt DL, Askari AT. Benefit of
early invasive therapy in acute coronary syndromes: a meta-analysis of
contemporary randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol
2006;48:1319-1325.
310. Fox KA, Poole-Wilson P, Clayton TC, Henderson RA, Shaw
TR,Wheatley DJ, Knight R, Pocock SJ. 5-year outcome of an
interventional strategy in non-ST-elevation acute coronary syndrome: the
British Heart Foundation RITA 3 randomised trial. Lancet
2005;366:914-920.
311. Boden WE, O'Rourke RA, Crawford MH, Blaustein AS, Deedwania
PC,Zoble RG, Wexler LF, Kleiger RE, Pepine CJ, Ferry DR, Chow
BK,Lavori PW. Outcomes in patients with acute non-Q-wave
myocardial infarction randomly assigned to an invasive as compared with
a conservative management strategy. Veterans Affairs Non-Q-Wave
Infarction Strategies in Hospital (VANQWISH) Trial Investigators. N
Engl J Med1998;338:1785-1792.
312. McCullough PA, O'Neill WW, Graham M, Stomel RJ, Rogers F, David
S,Farhat A, Kazlauskaite R, Al-Zagoum M, Grines CL. A prospective
randomized trial of triage angiography in acute coronary syndromes
ineligible for thrombolytic therapy. Results of the medicine versus
angiography in thrombolytic exclusion (MATE) trial. J Am Coll
Cardiol 1998; 32:596-605.
313. Hoenig MR, Doust JA, Aroney CN, Scott IA. Early invasive versus conservative strategies for unstable angina & non-ST-elevation myocardial
infarction in the stent era.
Cochrane Database Syst Rev
2006;3:CD004815.
314. de Winter RJ, Windhausen F, Cornel JH, Dunselman PH, Janus
CL,Bendermacher PE, Michels HR, Sanders GT, Tijssen JG, Verheugt
FW.Early invasive versus selectively invasive management for acute
coronary syndromes. N Engl J Med 2005;353:1095-1104.
315. Hirsch A, Windhausen F, Tijssen JG, Verheugt FW, Cornel JH, de
Winter RJ. Long-term outcome after an early invasive versus selective
nvasive treatment strategy in patients with non-ST-elevation acute coronary
syndrome and elevated cardiac troponin T (the ICTUS trial): a follow-up
study. Lancet 2007;369:827-835.
316. Cannon CP.
Revascularisation for everyone? Eur Heart J
2004;25:1471-1472.
317. Neumann FJ, Kastrati A, Pogatsa-Murray G, Mehilli J, Bollwein
H,Bestehorn HP, Schmitt C, Seyfarth M, Dirschinger J, Schomig A.
Evaluation of p rolonged antithrombotic pretreatment (cooling-off'
strategy) before intervention in patients with unstable coronary
syndromes: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:1593-1599.

71

318. Fox KA, Anderson FA, Dabbous OH, Steg PG, Lopez-Sendon JL, Van
deWerf F, Budaj A, Gurfinkel EP, Goodman SG, Brieger D. Intervention
in acute coronary syndromes: do patients undergo intervention on the
basis of their risk characteristics? The global registry of acute coronary
events (GRACE). Heart 2007;93:177-182.
319. Mehta RH, Roe MT, Chen AY, Lytle BL, Pollack CV Jr, Brindis RG, Smith
SC Jr, Harrington RA, Fintel D, Fraulo ES, Califf RM, Gibler WB, Ohman
EM, Peterson ED. Recent trends in the care of patients with non-STsegment elevation acute coronary syndromes: insights from the CRUSADE
initiative. Arch Intern Med 2006; 166:2027-2034.
320. Van de Werf F, Gore JM, Avezum A, Gulba DC, Goodman SG, Budaj
A,Brieger D, White K, Fox KA, Eagle KA, Kennelly BM. Access to
catheter-isation facilities in patients admitted with acute coronary
syndrome:multinational registry study. BMJ 2005; 330:441.
321. Lemos PA, Lee CH, Degertekin M, Saia F, Tanabe K, Arampatzis
CA,Hoye A, van Duuren M, Sianos G, Smits PC, de Feyter P, van
derGiessen WJ, van Domburg RT, Serruys PW. Early outcome after
sirolimus-eluting stent implantation in patients with acute coronary syndromes: insights from the Rapamycin-Eluting Stent Evaluated At Rotterdam Cardiology Hospital (RESEARCH) registry. J Am Coll Cardiol
2003;41:2093-2099.
322. Eisenstein EL, Anstrom KJ, Kong DF, Shaw LK, Tuttle RH, Mark
DB,Kramer JM, Harrington RA, Matchar DB, Kandzari DE, Peterson
ED,Schulman KA, Califf RM. Clopidogrel use and long-term clinical
outcomes after drug-eluting stent implantation. JAMA 2007;297:159168.
323. Fajadet J, Wijns W, Laarman GJ, Kuck KH, Ormiston J, Munzel
T,Popma JJ, Fitzgerald PJ, Bonan R, Kuntz RE. Randomized, doubleblind,multicenter study of the
Endeavor zotarolimus-eluting
phosphorylcholine-encapsulated stent for treatment of native coronary
artery lesions: clinical and angiographic results of the ENDEAVOR II
trial.Circulation 2006; 114:798-806.
324. Bavry AA, Kumbhani DJ, Helton TJ, Borek PP, Mood GR, Bhatt DL.
Latethrombosis of drug-eluting stents: a meta-analysis of randomized
clinical trials. Am J Med 2006; 119:1056-1061.
325. Farb A, Boam AB. Stent thrombosis reduxthe FDA perspective. N Engl
JMed 2007; 356:984-987.
326. Maisel WH. Unanswered questionsdrug-eluting stents and the risk of
late thrombosis. N Engl J Med 2007; 356:981 -984.
327. Pieper KS, Tsiatis AA, Davidian M, Hasselblad V, Kleiman NS, Boersma E,
Chang WC, Griffin J, Armstrong PW, Califf RM, Harrington RA.
Differential treatment benefit of platelet glycoprotein IIb/IIIa
inhibition with percutaneous coronary intervention versus medical
therapy for acute coronary syndromes: exploration of methods.
Circulation 2004;109:641-646.
328. Claeys MJ, Van der Planken MG, Bosmans JM, Michiels JJ, Vertessen
F,Van Der Goten P, Wuyts FL, Vrints CJ. Does pre-treatment with aspirin
and loading dose clopidogrel obviate the need for glycoprotein IIb/IIIa
antagonists during elective coronary stenting? A focus on
periprocedural myonecrosis. Eur Heart J 2005;26:567-575.
329. Mauri L, Rogers C, Baim DS. Devices for distal protection during percutaneous coronary revascularization. Circulation 2006;113:2651-2656.
330. Chu MW, Wilson SR, Novick RJ, Stitt LW, Quantz MA. Does
clopidogrel increase blood loss following coronary artery bypass
surgery? AnnThorac Surg 2004;78:1536-1541.
331. Solodky A, Behar S, Boyko V, Battler A, Hasdai D. The outcome of coronary artery bypass grafting surgery among patients hospitalized with
acute coronary syndrome: the Euro Heart Survey of acute coronary syndrome experience. Cardiology 2005;103:44-47.
332. Mercado N, Wijns W, Serruys PW, Sigwart U, Flather MD, Stables
RH,O'Neill WW, Rodriguez A, Lemos PA, Hueb WA, Gersh BJ,
Booth J,Boersma E. One-year outcomes of coronary artery bypass graft
surgery versus percutaneous coronary intervention with multiple
stenting for multisystem disease: a meta-analysis of individual
patient data from randomized clinical trials. J Thorac Cardiovasc Surg
2005;130:512-519.
333. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C, Cifkova
R,Dallongeville J, Ebrahim S, Faergeman O, Graham I, Mancia G,
MangerCats V, Orth-Gomer K, Perk J, Pyorala K, Rodicio JL, Sans S,
Sansoy V, Sechtem U, Silber S, Thomsen T, Wood D. European guidelines
on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task
Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease
Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J 2003; 24:1601 -1610.
334. Smith SC Jr, Allen J, Blair SN, Bonow RO, Brass LM, Fonarow
GC,Grundy SM, Hiratzka L, Jones D, Krumholz HM, Mosca L, Pasternak
RC,Pearson T, Pfeffer MA, Taubert KA. AHA/ACC guidelines for
secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic
vascular disease: 2006 update: endorsed by the National Heart, Lung, and
Blood Institute. Circulation 2006; 113:2363-2372.
335. Smith SC Jr, Blair SN, Bonow RO, Brass LM, Cerqueira MD, Dracup
K,Fuster V, Gotto A, Grundy SM, Miller NH, Jacobs A, Jones

336.

337.

338.

339.

340.

341.

342.

343.

344.

345.

346.
347.

348.

349.

350.

351.

D,Krauss RM, Mosca L, Ockene I, Pasternak RC, Pearson T, Pfeffer

MA,Starke RD, Taubert KA. AHA/ACC guidelines for preventing
heart attack and
death
in
patients with
atherosclerotic
cardiovascular disease: 2001 update. A statement for healthcare
professionals from the American Heart Association and the American
College of Cardiology.J Am Coll Cardiol 2001;38:1581-1583.
Iestra JA, Kromhout D, van der Schouw YT, Grobbee DE, Boshuizen
HC,van Staveren WA. Effect size estimates of lifestyle and dietary
changes on all-cause mortality in coronary artery disease patients: a
systematic review. Circulation 2005; 112:924-934.
Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, McQueen
M,Budaj A, Pais P, Varigos J, Lisheng L. Effect of potentially
modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52
countries (the INTERHEARTstudy): case-control study. Lancet
2004;364:937-952.
Pi-Sunyer FX, Aronne LJ, Heshmati HM, Devin J, Rosenstock J. Effect of
rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and
cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIO-North
America:a randomized controlled trial. JAMA 2006;295:761-775.
Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ, Ziegler O, Rossner S. Effects of the
cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and
cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience
from the RIO-Europe study. Lancet 2005;365:1389-1397.
Ryden L, Standl E, Bartnik M, Van den Berghe G, Betteridge J, de
Boer MJ, Cosentino F, Jonsson B, Laakso M, Malmberg K, Priori
S,Ostergren J, Tuomilehto J, Thrainsdottir I, Vanhorebeek I,StrambaBadiale M, Lindgren P, Qiao Q Priori SG, Blanc JJ, Budaj A,Camm J,
Dean V, Deckers J, Dickstein K, Lekakis J, McGregor K,Metra M,
Morais J, Osterspey A, Tamargo J, Zamorano JL, Deckers JW,Bertrand M,
Charbonnel B, Erdmann E, errannini E, Flyvbjerg A,Gohlke H,
Juanatey JR, Graham I, Monteiro PF, Parhofer K, Pyorala K,Raz I,
Schernthaner G, Volpe M, Wood D. Guidelines on diabetes, prediabetes,
and cardiovascular diseases: executive summary: The Task Force on
Diabetes
and
Cardiovascular
Diseases
of the
European
Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for
theStudy of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2007;28:88-136.
Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection
Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.
LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart
JC,Gotto AM, Greten H, Kastelein JJ, Shepherd J, Wenger NK.
Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable
coronary disease. N Engl J Med 2005;352:1425-1435.
Scandinavian Simvastatin Survival Study Investigators. Randomised trial
of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the
Scandinavian
Simvastatin
Survival
Study
(4S).
Lancet
1994;344:1383-1389.
Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield
M,Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen
J,Nieminen M, O'Brien E, Ostergren J. Prevention of coronary and
stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have
average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the
Anglo-Scandinavian
Cardiac
Outcomes
TrialLipid Lowering
Arm(ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet
2003;361:1149-1158.
Kayikcioglu M, Can L, Kultursay H, Payzin S, Turkoglu C. Early use of
pravastatin in patients with acute myocardial infarction undergoing
coronary angioplasty. Acta Cardiol 2002;57:295-302.
SoRelle
R.
Cardiovascular
news.
FLORIDA.
Circulation
2000;102:E9050-E9051.
Fonarow GC, Wright RS, Spencer FA, Fredrick PD, Dong W, Every
N,French WJ. Effect of statin use within the first 24 h of admission
for acute myocardial infarction on early morbidity and mortality.
Am JCardiol 2005;96:611-616.
Heeschen C, Hamm CW, Laufs U, Snapinn S, Bohm M, White HD. Withdrawal of statins increases event rates in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2002;105:1446-1452.
Spencer FA, Fonarow GC, Frederick PD, Wright RS, Every N, Goldberg
RJ,Gore JM, Dong W, Becker RC, French W. Early withdrawal of
statin therapy in patients with non-ST-segment elevation myocardial
infarction: national registry of myocardial infarction. Arch Intern Med
2004;164:2162-2168.
Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, Waters
D,Zeiher A, Chaitman BR, Leslie S, Stern T. Effects of atorvastatin
on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes:
the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA
2001;285:1711-1718.
Thompson PL, Meredith I, Amerena J, Campbell TJ, Sloman
JG,Harris PJ. Effect of pravastatin compared with placebo
initiated within 24 h of onset of acute myocardial infarction or
unstable angina: the Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT)

72

trial. AmHeart J 2004;148:e2.

352. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, Lewis EF, Fox KA, White
HD,Rouleau JL, Pedersen TR, Gardner LH, Mukherjee R, Ramsey
KE,Palmisano J, Bilheimer DW, Pfeffer MA, Califf RM, Braunwald E.
Early intensive vs. a delayed conservative simvastatin strategy in
patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z
trial. JAMA2004;292:1307-1316.
353. Hulten E, Jackson JL, Douglas K, George S, Villines TC. The effect of
early, intensive statin therapy on acute coronary syndrome: a
meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med
2006;166:1814-1821.
354. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, Rifai N, Rose LM, McCabe
CH,Pfeffer MA, Braunwald E. C-reactive protein levels and outcomes
after statin therapy. N Engl J Med 2005;352:20-28.
355. Gordon DJ, Knoke J, Probstfield JL, Superko R, Tyroler HA. High-density
lipoprotein cholesterol and coronary heart disease in hypercholesterolemic
men: the Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention
Trial.Circulation 1986;74:1217-1225.
356. Miller NE, Thelle DS, Forde OH, Mjos OD. The Tromso heart-study. Highdensity lipoprotein and coronary heart-disease: a prospective casecontrol study. Lancet 1977; 1:965-968.
357. Chapman MJ, Assmann G, Fruchart JC, Shepherd J, Sirtori C. Raising
high-density lipoprotein cholesterol with reduction of cardiovascular
risk: the role of nicotinic acida position paper developed by the European Consensus Panel on HDL-C. CurrMedRes Opin 2004;20:1253-1268.
358. Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ, Revkin JH, Shear CL, Duggan
WT,Ruzyllo W, Bachinsky WB, Lasala GP, Tuzcu EM. Effect of
torcetrapibon the progression of coronary atherosclerosis. N Engl J
Med 2007;356:1304-1316.
359. Kelley GA, Kelley KS, Franklin B. Aerobic exercise and lipids and
lipoproteins in patients with cardiovascular disease: a meta-analysis of
randomized controlled trials. J Cardiopulm Rehabil 2006;26:131139;quiz 140-131, discussion 142-134.
360. Lopez-Sendon J, Swedberg K, McMurray J, Tamargo J, Maggioni
AP,Dargie H, Tendera M, Waagstein F, Kjekshus J, Lechat P,Torp-Pedersen
C. Expert consensus document on beta-adrenergic receptor blockers. Eur
Heart J 2004;25:1341-1362.
361. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators.
Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute
myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet
1993; 342:821-828.
362. Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, Basta L, Brown EJ Jr, Cuddy
TE,Davis BR, Geltman EM, Goldman S, Flaker GC, Klein M, Lamas
GA,Packer M, Rouleau J, Rouleau JL, Rutherford J, Wertheimer
JH,Hawkins CM on behalf of the SAVE Investigators. Effect of
captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular
dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and
ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators. N Engl J Med
1992;327:669-677.
363. Torp-Pedersen C, Kober L. Effect of ACE inhibitor trandolapril on
life expectancy of patients with reduced left-ventricular function
after acute myocardial infarction. TRACE Study Group. Trandolapril
Cardiac Evaluation. Lancet 1999;354:9-12.
364. Braunwald E, Domanski MJ, Fowler SE, Geller NL, Gersh BJ, Hsia J,
Pfeffer MA, Rice MM, Rosenberg YD, Rouleau JL. Angiotensinconverting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N
Engl J Med 2004;351:2058-2068.
365. Fox KM. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events
among patients with stable coronary artery disease: randomised,
double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study).
Lancet 2003;362:782-788.
366. Dagenais GR, Pogue J, Fox K, Simoons ML, Yusuf S.Angiotensinconverting-enzyme inhibitors in stable vascular disease without left
ventricular systolic dysfunction or heart failure: a combined
analysis of three trials. Lancet 2006;368:581-588.
367. Danchin N, Cucherat M, Thuillez C, Durand E, Kadri Z, Steg PG.
Angiotensin-converting enzyme inhibitors in
patients with
coronary artery disease and absence of heart failure or left
ventricular systolic dysfunction: an overview of long-term
randomized controlled trials.Arch Intern Med 2006; 166:787-796.
368. Yusuf S, Pogue J. ACE inhibition in stable coronary artery disease. N
EnglJ Med 2005;352:937-939; author reply 937-939.
369. Fox K, Ferrari R, Yusuf S, Borer JS. Should angiotensin-converting
enzyme-inhibitors be used to improve outcome in patients with coronary artery disease and 'preserved' left ventricular function? Eur HeartJ
2006; 27:2154-2157.
370. Dickstein K, Kjekshus J. Effects of losartan and captopril on mortality
and morbidity in high-risk patients after acute myocardial
infarction:the OPTIMAAL randomised trial. Optimal Trial in
Myocardial Infarctionwith Angiotensin II Antagonist Losartan. Lancet
2002;360:752-760. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ,

Rouleau JL, Kober L,Maggioni AP, Solomon SD, Swedberg K,

Van de Werf F, White H,Leimberger JD, Henis M, Edwards S,
Zelenkofske S, Sellers MA,Califf RM. Valsartan, captopril, or both in
myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular
dysfunction, or both. N Engl JMed2003;349:1893-1906.
371. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, Palensky
J,Wittes J. The effect of spironolactone on morbidity and mortality
in
patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation
Study Investigators. N Engl J Med 1999;341:709-717.
372. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B, Bittman
R,Hurley S, Kleiman J, Gatlin M. Eplerenone, a selective
aldosterone
blocker, in patients with left ventricular dysfunction after
myocardia infarction. N Engl J Med 2003;348:1309-1321.
373. 20th Bethesda Conference Insurability and employability of the patient
with ischemic heart disease. 3-4 October 1988, Bethesda, Maryland.
J Am Coll Cardiol 1989;14:1003-1044.
374. Boudrez H, De Backer G. Recent findings on return to work after an
acute myocardial infarction or coronary artery bypass grafting. Acta .
Cardiol 2000;55:341-349.
376. Turkulin K, Cerovec D, Baborski F. Predictive markers of
occupational ctivity in 415 post myocardial infarction patients
after
one-year
follow-up. Eur Heart J 1988;9(Suppl. L):103-108.
377. Rao SV, Eikelboom JW, Granger CB, Harrington RA, Califf RM, Bassand
JP.Bleeding and blood transfusion issues in patients with non-ST-segment
elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2007;28:1193-1204.
378. Eikelboom JW, Mehta SR, Anand SS, Xie C, Fox KA, Yusuf S. Adverse
impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syn
dromes. Circulation 2006;114:774-782.
379. Moscucci
M, Fox
KA, Cannon
CP, Klein
W, Lopez-Sendon
J,Montalescot G, White K, Goldberg RJ. Predictors of major bleeding
in
acute coronary syndromes: the Global Registry of Acute Coronary Events
(GRACE). Eur Heart J 2003;24:1815-1823.
380. Antman EM, Morrow DA, McCabe CH, Jiang F, White HD, Fox
KA,Sharma D, Chew P,
Braunwald E.
Enoxaparin versus
unfractionated heparin as antithrombin therapy in patients receiving
fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction. Design and
rationale for the Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute
Myocardial Infarction Treatment-Thrombolysis
In Myocardial
Infarction study 25 (ExTRACT-TIMI 25). Am Heart J 2005;149:217226.
381. The GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing
four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl
J Med1993;329:673-682.
382. Collet JP, Montalescot G, Agnelli G, Van de Werf F, Gurfinkel
EP,Lopez-Sendon J, Laufenberg CV, Klutman M, Gowda N, Gulba
D.Non-ST-segment elevation acute coronary syndrome in patients
with renal dysfunction: benefit of low-molecular-weight heparin
alone or with glycoprotein IIb/IIIa inhibitors on outcomes. The
Global Registry of Acute Coronary Events. Eur Heart J 2005;26:22852293.
383. Rao SV, Jollis JG, Harrington RA, Granger CB, Newby LK, Armstrong
PW,Moliterno DJ, Lindblad L, Pieper K, Topol EJ, Stamler JS, Califf
RM.
Relationship of blood transfusion and clinical outcomes in patients
with acute coronary syndromes. JAMA 2004;292:1555-1562.
384. Rao SV, O'Grady K, Pieper KS, Granger CB, Newby LK, Van de Werf
F,Mahaffey KW, Califf RM, Harrington RA. Impact of bleeding severity
on clinical outcomes among patients with acute coronary syndromes.
Am J Cardiol 2005;96:1200-1206.
385. Yusuf S, Mehta SR, Zhao F, Gersh BJ, Commerford PJ, Blumenthal M,
Budaj A, Wittlinger T, Fox KA. Early and late effects of clopidogrel in
patients with acute coronary syndromes. Circulation 2003; 107:
966-972.
386. Barkun A, Bardou M, Marshall JK. Consensus recommendations for managing patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Ann
Intern Med 2003;139:843-857
387. O'Connell KA, Wood JJ, Wise RP, Lozier JN, Braun MM. Thromboembolic
adverse events after use of recombinant human coagulation factor VIIa.
JAMA 2006;295:293-298.
388. Samama CM, Djoudi R, Lecompte T, Nathan-Denizot N, Schved JF. Perioperative platelet transfusion: recommendations of the Agence Francaise de Securite Sanitaire des Produits de Sante (AFSSaPS) 2003. Can J
Anaesth 2005;52:30-37.
389. Schroeder WS, Gandhi PJ. Emergency management of hemorrhagic complications in the era of glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonists, clopidogrel, low molecular weight heparin, and third-generation fibrinolytic
agents. Curr Cardiol Rep 2003;5:310-317.

73

390. Wu WC, Rathore SS, Wang Y, Radford MJ, Krumholz HM. Blood transfusion in elderly patients with acute myocardial infarction. N Engl J
Med2001;345:1230-1236.
391. Sabatine MS, Morrow DA, Giugliano RP, Burton PB, Murphy SA,
McCabe CH, Gibson CM, Braunwald E. Association of hemoglobin levels
with clinical outcomes in acute coronary syndromes. Circulation 2005;
111:2042-2049.
392. Hill SR, Carless PA, Henry DA, Carson JL, Hebert PC, McClelland DB,
Henderson KM. Transfusion thresholds and other strategies for guiding
allogeneic red blood cell transfusion. Cochrane Database Syst Rev
2002;CD002042.
393. Bush RL, Pevec WC, Holcroft JW. A prospective, randomized trial limiting perioperative red blood cell transfusions in vascular patients. Am J
Surg1997;174:143-148.
394. Hebert PC, Wells G, Blajchman MA, Marshall J, Martin C, Pagliarello G,
Tweeddale M, Schweitzer I, Yetisir E. A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfusion Requirements in Critical Care Investigators, Canadian Critical Care
Trials Group. N Engl J Med 1999; 340:409-417.
395. Hebert PC, Yetisir E, Martin C, Blajchman MA, Wells G, Marshall J,
Tweeddale M, Pagliarello G, Schweitzer I. Is a low transfusion threshold
safe in critically ill patients with cardiovascular diseases? Crit Care Med
2001;29:227-234.
396. Johnson RG, Thurer RL, Kruskall MS, Sirois C, Gervino EV, Critchlow J,
Weintraub RM. Comparison of two transfusion strategies after elective
operations for myocardial revascularization. J Thorac Cardiovasc Surg
1992; 104:307-314.
397. Welch HG, Meehan KR, Goodnough LT. Prudent strategies for elective
red blood cell transfusion. Ann Intern Med 1992; 116:393-402.
398. McMahon TJ, Moon RE, Luschinger BP, Carraway MS, Stone AE, Stolp BW,
Gow AJ, Pawloski JR, Watke P, Singel DJ, Piantadosi CA, Stamler JS.
Nitric oxide in the human respiratory cycle. Nat Med 2002;8:711-717.
399. Fransen E, Maessen J, Dentener M, Senden N, Buurman W. Impact of
blood transfusions on inflammatory mediator release in patients undergoing cardiac surgery. Chest 1999;116:1233 1239.
400. Warkentin TE, Kelton JG. Temporal aspects of heparin-induced thrombocytopenia. N Engl J Med 2001;344:1286-1292.
401. Lubenow N, Kempf R, Eichner A, Eichler P, Carlsson LE, Greinacher A.
Heparin-induced thrombocytopenia: temporal pattern of thrombocytopenia in relation to initial use or reexposure to heparin. Chest 2002;
122:37-42.
402. Rice L, Attisha WK, Drexler A, Francis JL. Delayed-onset
heparin-induced thrombocytopenia. Ann Intern Med2002;136:210-215.
403. Schiele F, Vuillemenot A, Kramarz P, Kieffer Y, Anguenot T, Bernard Y,
Bassand JP. Use of recombinant hirudin as antithrombotic treatment
in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Am J Hematol
1995;50:20-25.
404. Savi P, Chong BH, Greinacher A, Gruel Y, Kelton JG, Warkentin TE,
Eichler P, Meuleman D, Petitou M, Herault JP, Cariou R, Herbert JM.
Effect of fondaparinux on platelet activation in the presence of heparindependent antibodies: a blinded comparative multicenter study with
unfractionated heparin. Blood 2005;105:139-144.
405. Dasgupta H, Blankenship JC, Wood GC, Frey CM, Demko SL,
Menapace FJ. Thrombocytopenia complicating treatment with intravenous glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitors: a pooled analysis. Am
Heart J 2000; 140:206-211.
406. Moliterno DJ, Topol EJ. A direct comparison of tirofiban and abciximab
during percutaneous coronary revascularization and stent
placement:rationale and design of the TARGET study. Am Heart J
2000; 140:722-726.
407. Jubelirer SJ, Koenig BA, Bates MC. Acute profound thrombocytopenia
following C7E3 Fab (Abciximab) therapy: case reports, review of the literature and implications for therapy. Am J Hematol 1999;61:205-208.
408. Merlini PA, Rossi M, Menozzi A, Buratti S, Brennan DM, Moliterno
DJ,Topol EJ, Ardissino D. Thrombocytopenia caused by abciximab or
tirofiban and its association with clinical outcome in patients undergoing
coronary stenting. Circulation 2004;109:2203-2206.
409. Bennett SK, Redberg RF. Acute coronary syndromes in women: is treatment different? Should it be? Curr Cardiol Rep 2004;6:243-252.
410. Klein L, Gheorghiade M. Management of the patient with diabetes
mellitus and myocardial infarction: clinical trials update. Am J Med
2004;116(Suppl. 5A):47S-63S.
411. Patel MR, Roe MT. Pharmacological treatment of elderly patients with
acute coronary syndromes without persistent ST segment
elevation.Drugs Aging 2002; 19:633-646.
412. SarnakMJ, Levey AS, Schoolwerth AC, Coresh J, Culleton B, Hamm
LL,McCullough PA, Kasiske BL, Kelepouris E, Klag MJ, Parfrey P, Pfeffer
M,Raij L, Spinosa DJ, Wilson PW. Kidney disease as a risk factor for
development of cardiovascular disease: a statement from the American
Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High
Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and

Prevention. Circulation 2003;108:2154-2169.

413. Kochanek KD, Smith BL. Deaths: preliminary data for 2002. Natl Vital
Stat Rep 2004;52:1-47.
414. Behar S, Battler A, Porath A, Leor J, Grossman E, Hasin Y, Mittelman
M,Feigenberg Z, Rahima-Maoz C, Green M, Caspi A, Rabinowitz B, Garty
M.A prospective national survey of management and clinical outcome
of acute myocardial infarction in Israel, 2000. Isr Med Assoc J
2003;5:249-254.
415. Wienbergen H, Gitt AK, Schiele R, Juenger C, Heer T, Vogel
C,GottwikM, Senges J. Different treatments and outcomes of
consecutive patients with non-ST-elevation myocardial infarction
depending on initial electrocardiographic changes (results of the Acute
Coronary Syndromes [ACOS] Registry). Am J Cardiol 2004;93:15431546.
416. Lee PY, Alexander KP, Hammill BG, Pasquali SK, Peterson ED. Representation of elderly persons and women in published randomized trials of
acute coronary syndromes. JAMA 2001;286:708-713.
417. Kandzari DE, Roe MT, Chen AY, Lytle BL, Pollack CV Jr, Harrington
RA,Ohman EM, Gibler WB, Peterson ED. Influence of clinical trial
enrollmenton the quality of care and outcomes for patients with nonST-segment elevation acute coronary syndromes. Am Heart J
2005;149:474-481.
418. Alexander KP, Roe MT, Chen AY, Lytle BL, Pollack CV Jr, Foody
JM,Boden WE, Smith SC Jr, Gibler WB, Ohman EM, Peterson ED.
Evolution in cardiovascular care for elderly patients with non-STsegment elevation acute coronary syndromes: results from the CRUSADE
National Quality Improvement Initiative. J Am Coll Cardiol
2005;46:1479-1487.
419. Cohen M, Antman EM, Gurfinkel EP, Radley D. Enoxaparin in unstable
angina/non-ST-segment elevation myocardial infarction: treatment
benefits in prespecified subgroups. J Thromb Thrombolysis 2001;
12:199-206.
420. Bach RG, Cannon CP, Weintraub WS, DiBattiste PM, Demopoulos
LA,Anderson HV, DeLucca PT, Mahoney EM, Murphy SA, Braunwald E.
The effect of routine, early invasive management on outcome for
elderly patients with non-ST-segment elevation acute coronary
syndromes.Ann Intern Med 2004; 141:186-195.
421. Hasdai D, Porter A, Rosengren A, Behar S, Boyko V, Battler A. Effect of
gender on outcomes of acute coronary syndromes. Am J Cardiol
2003;91:1466-1469.
422. MacIntyre K, Stewart S, Capewell S, Chalmers JW, Pell JP, Boyd
J,Finlayson A, Redpath A, Gilmour H, McMurray JJ. Gender and
survival:a population-based study of 201,114 men and women
following a first acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol
2001;38:729-735.
423. Hochman JS, Tamis JE, Thompson TD, Weaver WD, White HD, Van
deWerf F, Aylward P, Topol EJ, Califf RM. Sex, clinical presentation,
and outcome in patients with acute coronary syndromes. Global Use
of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries in Acute Coronary
Syndromes IIb Investigators. N Engl J Med 1999;341:226-232.
424. Blomkalns AL, Chen AY, Hochman JS, Peterson ED, Trynosky
K,Diercks DB, Brogan GX Jr, Boden WE, Roe MT, Ohman EM, Gibler
WB,Newby LK. Gender disparities in the diagnosis and treatment
of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: large-scale observations from the CRUSADE (Can Rapid Risk Stratification of Unstable
Angina Patients Suppress Adverse Outcomes With Early Implementation
of the American College of Cardiology/American Heart Association
Guidelines) National Quality Improvement Initiative. J Am Coll Cardiol
2005;45:832-837.
425. Blomkalns AL, Chen AY, Hochman JS, Peterson ED, Trynosky
K,Diercks DB, Brogan GX Jr, Boden WE, Roe MT, Ohman EM, Gibler
WB,Newby LK; CRUSADE Investigators. Gender disparities in the
diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary
syndromes:large-scale observations from the CRUSADE (Can Rapid Risk
Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse
Outcomes With Early Implementation of the American College of
Cardiology/American Heart Association Guidelines) National Quality
Improvement Initiative.J Am Coll Cardiol 2005;45:832-837.
426. Rosengren A, Wallentin L, Gitt AK, Behar S, Battler A, Hasdai D.
Sex,age, and clinical presentation of acute coronary syndromes. Eur
HeartJ2004;25:663-670.
427. Cho L, Topol EJ, Balog C, Foody JM, Booth JE, Cabot C, Kleiman
NS,Tcheng JE, Califf R, Lincoff AM. Clinical benefit of glycoprotein
IIb/IIIablockade with Abciximab is independent of gender: pooled
analysis from EPIC, EPILOG and EPISTENT trials. Evaluation of 7E3 for
the Prevention of Ischemic Complications. Evaluation in Percutaneous
Transluminal Coronary Angioplasty to Improve Long-Term
Outcome with Abciximab GP IIb/IIIa blockade. Evaluation of Platelet
IIb/IIIa Inhibitorfor Stent. J Am Coll Cardiol 2000;36:381-386.
428. Newby LK, Ohman EM, Christenson RH, Moliterno DJ, Harrington
RA,White HD, Armstrong PW, Van De Werf F, Pfisterer M,

74

429.

430.

431.

432.

433.

434.

435.

436.

437.
438.

439.

440.

441.

442.

443.

444.

Hasselblad V,Califf RM, Topol EJ. Benefit of glycoprotein IIb/IIIa

inhibition in patients with acute coronary syndromes and troponin tpositive status: the paragon-B troponin Tsubstudy. Circulation
2001;103:2891-2896.
Roe MT, Harrington RA, Prosper DM, Pieper KS, Bhatt DL, Lincoff
AM,Simoons ML, Akkerhuis M, Ohman EM, Kitt MM, Vahanian A,
Ruzyllo W,Karsch K, Califf RM, Topol EJ. Clinical and therapeutic profile
of patients presenting with acute coronary syndromes who do not have
significant coronary artery disease. The Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in
Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy
(PURSUIT) Trial nvestigators. Circulation 2000;102:1101-1106.
Bavry AA, Kumbhani DJ, Quiroz R, Ramchandani SR, Kenchaiah
S,Antman EM. Invasive therapy along with glycoprotein IIb/IIIa
inhibitors and intracoronary stents improves survival in non-ST-segment
elevation acute coronary syndromes: a meta-analysis and review of the
literature.Am J Cardiol 2004;93:830-835.
Fox KA, Poole-Wilson PA, Henderson RA, Clayton TC, Chamberlain
DA,Shaw TR, Wheatley DJ, Pocock SJ. Interventional versus
conservative treatment for patients with unstable angina or non-STelevation myocardial infarction: the British Heart Foundation RITA
3 randomised trial. Randomized Intervention Trial of unstable Angina.
Lancet 2002;360:743-751.
Wallentin L, Lagerqvist B, Husted S, Kontny F, Stahle E, Swahn
E.Outcome at 1 year after an invasive compared with a non-invasive strategy in unstable coronary-artery disease: the FRISC II invasive random
ised trial. FRISC II Investigators. Fast Revascularisation during
Instability in Coronary artery disease. Lancet 2000;356:9-16.
Glaser R, Herrmann HC, Murphy SA, Demopoulos LA, DiBattiste
PM,Cannon CP, Braunwald E. Benefit of an early invasive management
strategy in women with acute coronary syndromes. JAMA
2002;288:3124-3129.
Mueller C, Neumann FJ, Roskamm H, Buser P, Hodgson JM,Perruchoud
AP, Buettner HJ. Women do have an improved long-term outcome
after non-ST-elevation acute coronary syndromes treated very early
and predominantly with percutaneous coronary intervention:a
prospective study in 1,450 consecutive patients. J Am Coll
Cardiol2002;40:245-250.
McGuire DK, Emanuelsson H, Granger CB, Magnus Ohman E,Moliterno
DJ, White HD, Ardissino D, Box JW, Califf RM, Topol EJ. Influence of
diabetes mellitus on clinical outcomes across the spectrum of acute
coronary syndromes. Findings from the GUSTO-IIb study. GUSTO IIb
Investigators. Eur Heart J 2000;21:1750-1758.
Franklin K, Goldberg RJ, Spencer F, Klein W, Budaj A, Brieger
D,Marre M, Steg PG, Gowda N, Gore JM. Implications of diabetes
in patients with acute coronary syndromes. The Global Registry of
Acute Coronary Events. Arch Intern Med 2004;164:1457-1463.
Beckman JA, Creager MA, Libby P. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management. JAMA 2002; 287:2570-2581.
Dotevall A, Hasdai D, Wallentin L, Battler A, Rosengren A. Diabetes mellitus: clinical presentation and outcome in men and women with acute
coronary syndromes. Data from the Euro Heart Survey ACS. Diabet Med
2005; 22:1542-1550.
Bartnik M, Ryden L, Ferrari R, Malmberg K, Pyorala K, Simoons
M,Standl E, Soler-Soler J, Ohrvik J. The prevalence of abnormal
glucose regulation in patients with coronary artery disease across
Europe. The Euro Heart Survey on diabetes and the heart. Eur Heart
J 2004;25:1880-1890.
Malmberg K, Ryden L, Efendic S, Herlitz J, Nicol P, Waldenstrom
A,Wedel H, Welin L. Randomized trial of insulin-glucose infusion
followed by subcutaneous insulin treatment in diabetic patients with
acute myocardial infarction (DIGAMI study): effects on mortality at 1
year. J AmColl Cardiol 1995; 26:57-65.
Malmberg K. Prospective randomised study of intensive insulin treatment on long term survival after acute myocardial infarction in patients
with diabetes mellitus. DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial
Infarction) Study Group.
BMJ
1997;314:1512-1515.
Malmberg K, Ryden L, Wedel H, Birkeland K, Bootsma A, Dickstein
K,Efendic S, Fisher M, Hamsten A, Herlitz J, Hildebrandt P, MacLeod
K,Laakso M, Torp-Pedersen C, Waldenstrom A. Intense metabolic
control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute
myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity.
Eur HeartJ2005;26:650-661.
Bypass
Angioplasty
Revascularization
Investigation
(BARI)
Investigators.Influence of diabetes on 5-year mortality and morbidity in a
randomized trial comparing CABG and PTCA in patients with multivessel
disease: the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI).
Circulation1997; 96:1761-1769.
Berger PB, Velianou JL, Aslanidou Vlachos H, Feit F, Jacobs AK, Faxon
DP,Attubato M, Keller N, Stadius ML, Weiner BH, Williams DO, Detre
KM.Survival following coronary angioplasty versus coronary artery

445.

446.

447.

448.

449.

450.

451.

452.

453.
454.

455.

456.

457.

458.

459.

460.

bypass surgery in anatomic subsets in which coronary artery bypass

surgery improves survival compared with medical therapy. Results
from the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI).
J Am CollCardiol 2001;38:1440-1449.
Sedlis SP, Morrison DA, Lorin JD, Esposito R, Sethi G, Sacks
J,Henderson W, Grover F, Ramanathan KB, Weiman D, Saucedo
J,Antakli T, Paramesh V, Pett S, Vernon S, Birjiniuk V, Welt F, Krucoff
M,Wolfe W, Lucke JC, Mediratta S, Booth D, Murphy E, Ward H,
Miller L,Kiesz S, Barbiere C, Lewis D. Percutaneous coronary
intervention versus coronary bypass graft surgery for diabetic patients
with unstable angina and risk factors for adverse outcomes with bypass:
outcome of diabetic patients in the AWESOME randomized trial and
registry. J AmColl Cardiol 2002;40:1555-1566.
Mehilli J, Kastrati A, Schuhlen H, Dibra A, Dotzer F, von Beckerath
N,Bollwein H, Pache J, Dirschinger J, Berger PP, Schomig A. Randomized
clinical trial of abciximab in diabetic patients undergoing elective percutaneous coronary interventions after treatment with a high loading
dose of clopidogrel. Circulation 2004;110:3627-3635.
Breeman A, Bertrand ME, Ottervanger JP, Hoeks S, Lenzen
M,Sechtem U, Legrand V, de Boer MJ, Wijns W, Boersma E.
Diabetes does not influence treatment decisions regarding
revascularization in patients with stable coronary artery disease.
Diabetes Care 2006;29:2003-2011.
National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines
for chronic kidney disease: evaluation, classification, and
stratification.
Am J Kidney Dis 2002;39:S1-S266.
Brosius FC III, Hostetter TH, Kelepouris E, Mitsnefes MM, Moe
SM,Moore MA, Pennathur S, Smith GL, Wilson PW. Detection of
chronic kidney disease in patients with or at increased risk of
cardiovascular disease: a science advisory from the American
Heart Association Kidney and Cardiovascular Disease Council; the
Councils on High Blood Pressure Research, Cardiovascular Disease in the
Young, and Epidemiology and Prevention; and the Quality of Care and
Outcomes ResearchInterdisciplinary Working Group: Developed in
Collaboration With the National Kidney Foundation. Hypertension
2006;48:751-755.
Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney
disease and the risks of death, cardiovascular events, and
hospitalization. N Engl J Med 2004;351:1296-1305.
Arnlov J, Evans JC, Meigs JB, Wang TJ, Fox CS, Levy D, Benjamin
EJ,D'Agostino RB, Vasan RS. Low-grade albuminuria and incidence of
cardiovascular disease events in nonhypertensive and nondiabetic
individuals: the Framingham Heart Study. Circulation 2005;112:969975.
Gupta R, Birnbaum Y, Uretsky BF. The renal patient with coronary artery
disease: current concepts and dilemmas. J Am Coll Cardiol
2004;44:1343-1353.
Hostetter TH. Chronic kidney disease predicts cardiovascular disease.
NEnglJMed 2004;351:1344-1346.
Shlipak MG, Fried LF, Cushman M, Manolio TA, Peterson D,StehmanBreen C, Bleyer A, Newman A, Siscovick D, Psaty B. Cardiovascular
mortality risk in chronic kidney disease: comparison of traditional and
novel risk factors. JAMA 2005;293:1737-1745.
Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL
Jr,Jones DW, Materson BJ, Oparil S, Wright JT Jr, Roccella EJ. Seventh
report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension
2003;42:1206-1252.
Anavekar NS, McMurray JJ, Velazquez EJ, Solomon SD, Kober
L,Rouleau JL, White HD, Nordlander R, Maggioni A, Dickstein
K,Zelenkofske S, Leimberger JD, Califf RM, Pfeffer MA.
Relation between renal dysfunction and cardiovascular outcomes after
myocardial infarction. N Engl J Med 2004;351:1285-1295.
Gruberg L, Beyar R, Bassand JP, Seabra-Gomes R, Fioretti P,
GottwikMG,Dawkins K, Cieslinski A, Hasdai D, Gitt AK, Group oBotSS.
Renal insufficiency in patients undergoing percutaneous coronary
intervention:results of the SHAKESPEARE Registry. J Am Coll
Cardiol 2005;99(suppl):31A.
Hemmelgarn BR, Southern D, Culleton BF, Mitchell LB, Knudtson
ML,Ghali WA. Survival after coronary revascularization among
patients with kidney disease. Circulation 2004;110:1890-1895.
Hemmelgarn BR, Southern DA, Humphries KH, Culleton BF, Knudtson
ML,Ghali WA. Refined characterization of the association between
kidney function and mortality in patients undergoing cardiac
catheterization.Eur Heart J 2006;27:1191 1197.
Santopinto JJ, Fox KA, Goldberg RJ, Budaj A, Pinero G, Avezum
A,Gulba D, Esteban J, Gore JM, Johnson J, Gurfinkel EP. Creatinine clearance and adverse hospital outcomes in patients with acute coronary syndromes: findings from the global registry of acute coronary
events(GRACE). Heart 2003;89:1003-1008.

75

461. TokmakovaMP, Skali H, Kenchaiah S, Braunwald E, Rouleau JL, Packer

M,Chertow GM, Moye LA, Pfeffer MA, Solomon SD. Chronic kidney
disease,cardiovascular risk, and response to angiotensin-converting
enzyme inhibition after myocardial infarction: the Survival And
Ventricular Enlargement (SAVE) study. Circulation 2004;110:36673673.
462. Kirtane AJ, Piazza G, Murphy SA, Budiu D, Morrow DA, Cohen
DJ,Peterson E, Lakkis N, Herrmann HC, Palabrica TM, Gibson CM.
Correlates of bleeding events among moderate- to high-risk patients
undergoing percutaneous coronary intervention and treated with
eptifibatide:observations from the PROTECT-TIMI-30 trial. J Am Coll
Cardiol 2006;47:2374-2379.
463. Maeder M, Klein M, Fehr T, Rickli H. Contrast nephropathy: review focusing on prevention. J Am Coll Cardiol 2004;44:1763-1771.
464. Marenzi G, Assanelli E, Marana I, Lauri G, Campodonico J, Grazi M,
DeMetrio M, Galli S, Fabbiocchi F, Montorsi P, Veglia F, Bartorelli
AL.N-cetylcysteine and contrast-induced nephropathy in primary
angioplasty. N Engl J Med 2006;354:2773-2782.
465. Pannu N, Wiebe N, Tonelli M. Prophylaxis strategies for contrastinducednephropathy. JAMA 2006;295:2765-2779.
466. Mehran R, Aymong ED, Nikolsky E, Lasic Z, Iakovou I, Fahy M, Mintz
GS,Lansky AJ, Moses JW, Stone GW, Leon MB, Dangas G. A simple risk
score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous
coronary intervention: development and initial validation. J Am
CollCardiol 2004;44:1393-1399.
467. Mueller C, Buerkle G, Buettner HJ, Petersen J, Perruchoud
AP,Eriksson U, Marsch S, Roskamm H. Prevention of contrast mediaassociated nephropathy: randomized comparison of 2 hydration
regimens in 1620 patients undergoing coronary angioplasty.
ArchIntern Med 2002; 162:329-336.
468. Solomon R, Werner C, Mann D, D'Elia J, Silva P. Effects of saline,
mannitol, and furosemide to prevent acute decreases in renal
function induced by radiocontrast agents. N Engl J Med 1994;331:14161420.
469. Coca SG, Krumholz HM, Garg AX, Parikh CR. Underrepresentation of
renal disease in randomized controlled trials of cardiovascular
disease. JAMA 2006;296:1377-1384.
470. James SK, Lindback J, Tilly J, Siegbahn A, Venge P, Armstrong P, Califf
R,Simoons ML, Wallentin L, Lindahl B. Troponin-T and Nterminal pro-B-type natriuretic peptide predict mortality benefit from
coronary revascularization in acute coronary syndromes: a GUSTO-IV
substudy.J Am Coll Cardiol 2006; 48:1146-1154.
471. Januzzi JL, Cannon CP, DiBattiste PM, Murphy S, Weintraub W,
Braunwald E. Effects of renal insufficiency on early invasive
management in patients with acute coronary syndromes (The
TACTICS-TIMI 18 Trial). Am J Cardiol 2002;90:1246-1249.
472. deFilippi C, Wasserman S, Rosanio S, Tiblier E, Sperger H, Tocchi
M,Christenson R, Uretsky B, Smiley M, Gold J, Muniz H, Badalamenti
J,Herzog C, Henrich W. Cardiac troponin Tand C-reactive protein for predicting prognosis, coronary atherosclerosis, and cardiomyopathy in
patients undergoing long-term hemodialysis. JAMA 2003;290:353-359.
473. Gruberg L, Mehran R, Waksman R, Dangas G, Fuchs S, Wu H, Kent
KM,Pichard AD, Satler LF, Stone GW, Leon MB. Creatine kinase-MB
fraction elevation after percutaneous coronary intervention in
patients with chronic renal failure. Am J Cardiol 2001;87:1356-1360.
474. Mallamaci F, Zoccali C, Parlongo S, Tripepi G, Benedetto FA, Cutrupi
S,Bonanno G, Fatuzzo P, Rapisarda F, Seminara G, Stancanelli
B,Bellanuova I, Cataliotti A, Malatino LS. Troponin is related to left
ventricular mass and predicts all-cause and cardiovascular mortality in
hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2002;40:68-75.
475. Androne AS, Katz SD, Lund L, LaManca J, Hudaihed A, Hryniewicz
K,Mancini DM. Hemodilution is common in patients with advanced
heart failure. Circulation 2003; 107:226-229.
476. Ezekowitz JA, McAlister FA, Armstrong PW. Anemia is common in
heart failure and is associated with poor outcomes: insights from a
cohort of 12 065 patients with new-onset heart failure. Circulation
2003; 107:223-225.
477. Foley RN, Parfrey PS. Cardiac disease in chronic uremia: clinical
outcome and risk factors. Adv Ren Replace Ther 1997;4:234-248.
478. Hannisdal E, Kildahl-Andersen O, Grottum KA, Lamvik J. Prognostic
factors in multiple myeloma in a population-based trial. Eur J Haematol
1990;45:198-202.
479. Hogue CW Jr, Goodnough LT, Monk TG. Perioperative myocardial
ischemic episodes are related to hematocrit level in patients undergoing
radical prostatectomy. Transfusion 1998;38:924-931.
480. Jurkovitz CT, Abramson JL, Vaccarino LV, Weintraub WS, McClellan
WM. Association of high serum creatinine and anemia increases the
risk of coronary events: results from the prospective community-based
atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. J Am Soc Nephrol
2003;14:
2919-2925.

481. Nelson AH, Fleisher LA, Rosenbaum SH. Relationship between postoperative anemia and cardiac morbidity in high-risk vascular patients
in the intensive care unit. Crit Care Med 1993;21:860-866.
482. Al Falluji N, Lawrence-Nelson J, Kostis JB, Lacy CR, Ranjan R, Wilson
AC.Effect of anemia on 1-year mortality in patients with acute
myocardial infarction. Am Heart J 2002; 144:636-641.
483. Nikolsky E, Aymong ED, Halkin A, Grines CL, Cox DA, Garcia E, Mehran
R,Tcheng JE, Griffin JJ, Guagliumi G, Stuckey T, Turco M, Cohen
DA, Negoita M, Lansky AJ, Stone GW. Impact of anemia in patients
with acute myocardial infarction undergoing primary percutaneous
coronary intervention: analysis from the Controlled Abciximab and
Device Investigation to Lower Late Angioplasty Complications
(CADILLAC) Trial. J Am Coll Cardiol 2004;44:547-553.
484. World Health Organization. Nutritional anaemias: report of a
WHOScientific Group. Report No.: Technical Report Series No.
405. Geneva: World Health Organization; 1968.
485. Zakai NA, Katz R, Hirsch C, Shlipak MG, Chaves PH, Newman
AB,Cushman M. A prospective study of anemia status, hemoglobin
concentration, and mortality in an elderly cohort: the Cardiovascular
Health Study. Arch Intern Med 2005; 165:2214-2220.
486. Lee PC, Kini AS, Ahsan C, Fisher E, Sharma SK. Anemia is an independent
predictor of mortality after percutaneous coronary intervention. J Am
Coll Cardiol 2004;44:541-546.
487. Dauerman HL, Lessard D, Yarzebski J, Gore JM, Goldberg RJ. Bleeding
complications in patients with anemia and acute myocardial infarction.
Am J Cardiol 2005;96:1379-1383.
488. Carson JL, Duff A, Poses RM, Berlin JA, Spence RK, Trout R, Noveck
H,Strom BL. Effect of anaemia and cardiovascular disease on surgical mor
tality and morbidity. Lancet 1996;348:1055-1060.
489. Vaglio J, Safley DM, Rahman M, Kosiborod M, Jones P, Thompson
R,Krumholz HM, Spertus JA. Relation of anemia at discharge to
survival
after acute coronary syndromes. Am J Cardiol 2005; 96:496-499.
490. Glagov S, Weisenberg E, Zarins CK, Stankunavicius R, Kolettis GJ. Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. N
EnglJ Med 1987;316:1371-1375.
491. Prinzmetal M, Kennamer R, Merliss R, Wada T, Bor N. Angina
pectoris. I. A variant form of angina pectoris; preliminary report.
Am J Med 1959;27:375-388.
492. Antman E, Muller J, Goldberg S, MacAlpin R, Rubenfire M, Tabatznik
B,Liang CS, Heupler F, Achuff S, Reichek N, Geltman E, Kerin
NZ, Neff RK, Braunwald E. Nifedipine therapy for coronary-artery
spasm. Experience in 127 patients. N Engl J Med 1980;302:1269-1273.
493. Prizel KR, Hutchins GM, Bulkley BH. Coronary artery embolism
and myocardial infarction. Ann Intern Med 1978;88:155-161.
494. Bugiardini R. Normal coronary arteries: clinical implications and further
classification. Herz 2005;30:3-7.
495. Bugiardini R, Manfrini O, De Ferrari GM. Unanswered questions for management of acute coronary syndrome: risk stratification of patients with
minimal disease or normal findings on coronary angiography. Arch
InternMed 2006; 166:1391-1395.
496. Bybee KA, Kara T, Prasad A, Lerman A, Barsness GW, Wright RS, Rihal
CS.Systematic review: transient left ventricular apical ballooning: a
syndrome that mimics ST-segment elevation myocardial infarction.
AnnIntern Med 2004; 141:858-865.
497. Gianni M, Dentali F, Grandi AM, SumnerG, Hiralal R, Lonn E. Apical ballooning syndrome or takotsubo cardiomyopathy: a systematic review.
Eur Heart J 2006;27:1523-1529.
498. Hasin Y, Danchin N, Filippatos GS, Heras M, Janssens U, Leor J, Nahir
M,Parkhomenko A, Thygesen K, Tubaro M, Wallentin LC, Zakke I.
Recommendations for the structure, organization, and operation of
intensive cardiac care units. Eur Heart J 2005;26:1676-1682.
499. Fox K, Garcia MA, Ardissino D, Buszman P, Camici PG, Crea F, Daly C,
DeBacker G, Hjemdahl P, Lopez-Sendon J, Marco J, Morais J, Pepper J,
Sechtem U, Simoons M, Thygesen K, Priori SG, Blanc JJ, Budaj
A,Camm J, Dean V, Deckers J, Dickstein K, Lekakis J, McGregor
K, Metra M, Morais J, Osterspey A, Tamargo J, Zamorano JL.
Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive
summary: the Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of
the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006;27:1341-1381.
500. Rahimi K, Watzlawek S, Thiele H, Secknus MA, Hayerizadeh
BF,Niebauer J, Schuler G. Incidence, time course, and predictors of
early malignant ventricular arrhythmias after non-ST-segment elevation
myocardial infarction in patients with early invasive treatment. Eur
Heart J 2006;27:1706-1711.
501. Avezum A, Makdisse M, Spencer F, Gore JM, Fox KA, Montalescot
G,Eagle KA, White K, Mehta RH, Knobel E, Collet JP. Impact of age on man
agement and outcome of acute coronary syndrome: observations from
the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Am Heart J
2005;149:67-73.
502. Budaj A, Brieger D, Steg PG, Goodman SG, Dabbous OH, Fox

76

503.

504.

505.

506.

507.

508.

509.

510.

511.

512.

513.

514.

KA,Avezum A, Cannon CP, Mazurek T, Flather MD, Van De Werf F.

Global patterns of use of antithrombotic and antiplatelet
therapies in patients with acute coronary syndromes: insights from
the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Am Heart J
2003;146:999-1006.
Fox KA, Goodman SG, Anderson FA Jr, Granger CB, Moscucci
M,Flather MD, Spencer F, Budaj A, Dabbous OH, Gore JM. From
guidelines to clinical practice: the impact of hospital and geographical
characteristics on temporal trends in the management of acute
coronary syndromes. The Global Registry of Acute Coronary Events
(GRACE). EurHeart J 2003;24:1414-1424.
Granger CB, Steg PG, Peterson E, Lopez-Sendon J, Van de Werf
F,Kline-Rogers E, Allegrone J, Dabbous OH, Klein W, Fox KA, Eagle
KA. Medication performance measures and mortality following acute
coronary syndromes. Am J Med 2005; 118:858-865.
Mukherjee D, Fang J, Chetcuti S, Moscucci M, Kline-Rogers E, Eagle
KA.Impact of combination evidence-based medical therapy on mortality
in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2004;109:
745-749.
Norhammar A, Malmberg K, Ryden L, Tornvall P, Stenestrand
U,Wallentin L. Under utilisation of evidence-based treatment
partially explains for the unfavourable prognosis in diabetic
patients with acute myocardial infarction. Eur Heart J 2003;24:838844.
Roe MT, Peterson ED, Pollack CV Jr, Newby LK, Li Y, Christenson
RH,Peacock WF, Fesmire FM, Diercks D, Kirk JD, Smith SC Jr, Ohman
EM, Gibler WB. Influence of timing of troponin elevation on
clinical outcomes and use of evidence-based therapies for
patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Ann
Emerg Med2005;45:355-362.
Stenestrand U, Lindback J, Wallentin L. Hospital therapy traditions
influence long-term survival in patients with acute myocardial infarc
tion. Am Heart J 2005; 149:82-90.
EllerbeckEF, KresowikTF, Hemann RA, Mason P, Wiblin RT,
MarciniakTA.Impact of quality improvement activities on care for
acute myocardial infarction. Int J Qual Health Care 2000;12:305-310.
Flynn MR, Barrett C, Cosio FG, Gitt AK, Wallentin L, Kearney
P,Lonergan M, Shelley E, Simoons ML. The Cardiology Audit and
Regis
tration Data Standards (CARDS), European data standards for clinical
cardiology practice. Eur Heart J 2005;26:308-313.
LaBresh KA, Ellrodt AG, Gliklich R, Liljestrand J, Peto R. Get with
the guidelines for cardiovascular secondary prevention: pilot results.
Arch Intern Med 2004;164:203-209.
Mehta RH, Das S, Tsai TT, Nolan E, Kearly G, Eagle KA. Quality improvement initiative and its impact on the management of patients with
acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2000;160:3057-3062.
Mehta RH, Montoye CK, Faul J, Nagle DJ, Kure J, Raj E, Fattal
P,Sharrif S, Amlani M, Changezi HU, Skorcz S, Bailey N, Bourque
T,LaTarte M, McLean D, Savoy S, Werner P, Baker PL, DeFranco A,
Eagle KA. Enhancing quality of care for acute myocardial infarction:
shifting the focus of improvement from key indicators to process of
care and tool use: the American College of Cardiology Acute Myocardial
Infarction Guidelines Applied in Practice Project in Michigan: Flint
and Saginaw Expansion. J Am Coll Cardiol 2004;43:2166-2173.
Mehta RH, Montoye CK, Gallogly M, Baker P, Blount A, Faul J,
Roychoudhury C, Borzak S, Fox S, Franklin M, Freundl M,
Kline-Rogers E, LaLonde T, Orza M, Parrish R, Satwicz M, Smith MJ,
Sobotka P, Winston S, Riba AA, Eagle KA. Improving quality of care for
acute myocardial infarction: The Guidelines Applied in Practice (GAP)
Initiative. JAMA 2002;287:1269-1276.

77

78

Ghid pentru stimularea cardiac i terapia de

resincronizare
Traducerea efectuat de: Roxana Rudzik i Oana Cpraru
Coordonarea: Dan Dobreanu

Cuprins
Preambul
Introducere
Stimularea n bradiaritmie, sincop i alte condiii specifice
Terapia de resincronizare cardiac
1. Stimularea n aritmii
1.1 Boala de nod sinusal
1.1.1. Indicaii de stimulare n boala de nod sinusal
1.1.2. Alegerea modului de stimulare la pacienii cu boal de nod sinusal
1.2. Tulburri de conducere atrioventricular si intraventricular
1.2.1. Indicaii de stimulare
1.2.2. Blocul atrioventricular dobndit n situaii speciale
1.2.3. Stimularea n blocul cronic bifascicular i trifascicular
1.2.4. Indicaii de stimuare
1.2.5. Alegerea stimulrii la pacienii cu bloc atrioventricular
1.3. Infarctul miocardic recent
1.3.1. Stimularea n tulburrile de conducere legate de infarctul miocardic acut
1.4. Sincopa reflex
1.4.1. Sindromul de sinus carotidian
1.4.2. Sincopa vaso-vagal
1.4.3. Sincopa adenozin-senzitiv
1.5. Pediatrie i bolile cardiace congenitale
1.5.1. Disfuncia de nod sinusal i sindromul de bradiaritmie-tahicaride la vrste tinere
1.5.2. Blocul atrioventricular congenital
1.5.3. Blocul atrioventricular i chirurgia cardiac
1.5.4. Sindromul de QT lung
1.5.5. Aduli cu boli cardiace congenitale
1.5.6. Dispozitive i alegerea modului de stimulare
1.6. Transplantul cardiac
2. Stimularea n condiii specifice
2.1. Cardiomiopatie hipertrofic
2.1.1. Raiunea pentru un interval AV scurt la stimularea DDD pentru cardiomiopatia hipertrofic obstructiv
2.1.2. Terapie i programare
2.1.3. Indicaii pentru stimulare n cardiomiopatia hipertrofic obstructiv
2.2. Apneea de somn
3. Terapia de resincronizare cardiac la pacienii cu insuficien cardiac
3.1. Introducere
3.1.1. Raiunea resincronizrii cardice
3.1.2. Efecte clinice dovedite ale terapiei de resincronizare cardiac
3.1.3. Aspectul cost-eficacitate
3.1.4. Aspecte nerezolvate
3.1.5. Recomandri de programare
3.2. Recomandri
3.2.1. Recomandri pentru utilizarea terapiei de resincronizare cu stimulator biventricular (CRT-P) sau stimulator
biventricular combinat cu defibrilator cardiac implantabil (CRT-D) la pacienii cu insuficien cardiac
3.2.2. Recomandri pentru utilizarea stimulrii biventriculare la pacieni cu insuficien cardiac avnd indicaie
concomitent de stimulare permanent
3.2.3. Recomandri pentru utilizarea unui defibrilator implantabil combinat cu stimulator biventricular (CRT-D) la
pacieni cu insuficien cardiac cu indicaie pentru ICD

3.2.4. Recomandri pentru stimulare biventricular la pacienii cu insuficien cardiac i fibrilaie atrial
permanent
Anexa A: urmrirea stimulatorului
Principalele obiective, structura i funcia unui serviciu de urmrire a stimulatoarelor cardiace
Metodologia evalurii pacientului nainte de externare i pe termen lung
Complicaii, eecuri i efecte adverse ale tratamentului prin cardiostimulare
Aspecte speciale ale vieii pacientului purttor de stimulator
Anexa B: consideraii tehnice i cerine pentru implantarea de dispozitive de resincronizare cardiac
Cerine tehnice i de personali din centrele ce urmeaz s implanteze dispozitive de resincronizare cardiac
Programarea pacientului pentru terapia de resincronizare cardiac
Caracterizarea anatomiei sinusului coronarian
Cerine pentru sala de operaie
Cerine de personal n timpul implantrii din cadrul terapiei de resincronizare cardiac
Competena clinic pentru implantarea dispozitivelor de resincronizare cardiac
Instructajul minim pentru competen
Meninerea competenei
Recomandri practice suplimentare referitoare la terapia de resincronizare cardiac
Urmrirea
Urmrirea pe termen lung
Abrevieri
Acronimele studiilor clinice
Bibliografie
Comitetul ESC pentru ghiduri de practic (CPG) supravegheaz si coordoneaz realizarea noilor ghiduri i a
documentelor comisiilor de experi. Comitetul este de
asemenea responsabil pentru procesul de aprobare al
ghidurilor i documentelor comisiilor de experi. Odat
finalizat documentul i aprobat de toi experii este
naintat specialitilor din afara grupului pentru trecere n
revist. Documentul este revizuit i aprobat final de CPG,
iar ulterior este publicat.
Dup publicare, diseminarea mesajului este de importan major. Versiunile de buzunar i cele care pot fi
descrcate n format digital sunt foarte utile pentru aplicarea n practic. Unele rapoarte au artat c uneori utilizatorii nu au la cunotin existena ghidurilor sau nu le
transpun n practic, de aceea programele de implementare ale noilor ghiduri reprezint o parte important din
cadrul procesului de diseminare a informaiei. ESC organizeaz reuniuni pentru a direciona informaia ctre
societile naionale membre i liderii de opinie din
Europa. Odat ce ghidurile au fost aprobate de ctre
membrii Societii Europene de Cardiologie i traduse n
limbile naionale pot avea loc de asemenea reuniuni
pentru implementarea lor la nivel naional. Programele de
implementare sunt necesare deoarece s-a demonstrat c n
acest mod, practica medical poate fi favorabil influenat.
Astfel, sarcina de a scrie ghidurile sau documentele
comisiilor de experi acoper nu numai integrarea celor
mai recente cercetri dar i creearea unor metode educaionale i programe de implementare pentru recomandri.
Legtura dintre cercetarea clinic, scrierea ghidurilor i
implementarea lor n practic poate fi desavrit numai
atunci cnd se face o urmrire a registrelor pentru a verifica c practica din viaa real este n concordan cu
recomandrile ghidurilor. Ghidurile i recomandrile ar
trebui s i ajute pe medici n luarea deciziilor medicale
de zi cu zi. Cu toate acestea, ultima opinie privind ngrijirea unui pacient trebuie fcut de medic n conformitate
cu particularitile acestuia.

Preambul
Ghidurile i documentele comisiilor de experi rezum i evalueaz toate dovezile disponibile legate de o
anumit problem, cu scopul de a susine medicii n
alegerea celei mai bune strategii terapeutice pentru un pacient suferind de o anumit afeciune, lund n considerare impactul asupra obiectivelor urmrite i de asemenea
raportul risc-beneficiu a fiecrei metode diagnostice i
terapeutice. Ghidurile nu nlocuiesc tratatele de specialitate. Implicaiile legale ale ghidurilor medicale au fost
discutate anterior.
n ultimii ani Societatea European de Cardiologie
(ESC) ca i alte societi i organizaii au elaborat un numr mare de ghiduri i documente ale comisiilor de
experi. Datorit impactului asupra practicii medicale,
criteriile de calitate n prezentarea ghidurilor au fost
stabilite astfel nct deciziile medicale s fie ct mai clare
utilizatorului. Recomandrile pentru formularea i emiterea ghidurilor i documentelor ale comisiilor de experi
ESC pot fi gsite pe site-ul ESC (http://www. escardio.
org/knowledge/guidelines/rules).
Pe scurt, experii n domeniu sunt selectai i realizeaz o sintez comprehensiv a dovezilor publicate referitoare la tratamentul i/sau prevenia unei patologii date.
O evaluare critic a procedurilor diagnostice i terapeutice se face incluznd aprecierea raportului risc-beneficiu.
Estimrile altor societi referitoare la obiectivele urmrite sunt luate n considerare, atunci cnd ele exist. Nivelul dovezilor i clasa de recomandare a anumitor opiuni
terapeutice sunt evaluate conform unei scale predefinite
rezumat n Tabelele 1 i 2.
Experii implicai n redactare au menionat toate
situaiile care pot fi percepute ca i surse reale sau poteniale de conflict de interese. Aceste declaraii sunt pstrate de ctre European Heart House, sediul ESC. Orice
schimbare legat de conflictul de interese ce poate aprea
pe parcursul redactrii trebuie notificat la ESC. Raportul
Grupului de lucru a fost n ntregime susinut financiar de
ctre ESC i a fost dezvoltat fr nicio implicare a industriei.

Clasa I
Clasa II
Clasa IIa
Clasa IIb
Clasa III

Tabel 1. Clase de recomandare

Dovezi i/sau acord general c un anumit tratament sau procedur este
benefic, util i eficient
Dovezi contradictorii i/sau o divergen de opinie privind
utilitatea/eficiena unui tratament sau proceduri
Ponderea dovezilor/opiniilor este n favoarea utilitii/eficienei
Utilitatea/eficiena sunt mai puin admise de dovezi/opinii
Dovezi sau acord general c tratamentul sau procedura nu este
util/eficient i n unele cazuri poate fi duntor

Nivel de eviden A

Tabel 2. Nivele de eviden

Date obinute din multiple studii clinice randomizate sau
meta-analize

Nivel de eviden B

Date obinute dintr-un singur studiu clinic randomizat sau din

studii ample nerandomizate

Nivel de eviden C

Consens al opiniilor experilor i/sau studii mici, studii

retrospective sau registre
rea unor concluzii bazate pe dovezi. Acolo unde datele
din literatur lipsesc, mai ales referitor la afeciunile n
care nici o alt terapie nu poate substitui stimularea cardiac, recomandrile se bazeaz pe consensul specialitilor. Ghidurile urmtoare fac referire la pacienii care au
tulburri permanente i ireversibile ale sistemului de
generare i conducere a stimului electric cardiac. Textul
care urmeaz se referir la faptul c decizia de implant
depinde de judecata corect a medicului care trebuie s
determine dac afectarea este permanent i ireversibil.
Cnd situaia este considerat a fi total reversibil, de
exemplu, n cazul efectelor medicamentelor (intoxicaie
digitalic), al tulburrilor electrolitice, sau cel mai probabil reversibil, cum ar fi inflamaia sau boala cardiac
ischemic, bradiaritmia trebuie tratat iniial fr implantarea permanent a unui dispozitiv. Desigur, n practica
de zi cu zi, natura tulburrilor de ritm i conducere este
adesea ambigu i reversibilitatea afeciunii este neclar.
Aa cum este menionat mai sus, scopul acestor ghiduri este utilizarea adecvat a stimulatoarelor la pacienii
cu bradiaritmii. De sigur, activitatea comitetului ar fi
incomplet dac s-ar limita doar la recomandarile privind
indicaiile stimulrii i nu ar include consideraiile stimulrii specifice fiecrui caz. A fost considerat esenial s se
discute i modurile de stimulare pentru fiecare situaie.
Pe de alt parte, comitetul a decis c documentul nu
trebuie s includ recomandri referitoare la alegerea sondelor de stimulare, extragerea sau nlocuirea lor. Aceste
aspecte urmeaz a fi acoperite de documente ulterioare
ale EHRA.

Introducere
Stimularea cardiac a fost utilizat n tratamenul bradiaritmiei de mai bine de 50 de ani, n acest timp att
practica medical ct i o cercetare amanunit i-au dovedit eficacitatea obiectiv n ceea ce privete parametrii
care includ calitatea vieii pacientului, morbiditatea i
mortalitatea. Nu poate fi niciun dubiu c tehnologia a
progresat foarte mult n aceast perioad. 1-4
Astzi, datorit progreselor n microelectronic, dispozitivele sunt mai mici, opiunile de programare sunt
mai extinse iar electrozii de stimulare sunt mai subiri dar
mai rezisteni ca nainte. Toate aceste progrese n hardware i software, au intit spre scopul principal de corectare adecvat a tulburrilor de ritm i de conducere simulnd ct mai fidel posibil ritmul natural al inimii pentru o
performan cardiac optim i minimalizarea efectelor
adverse. n plus creterea longevitii dispozitivelor i eliminarea complicaiilor majore i minore legate de aceast
terapie au fost de asemenea obiective constante ale productorilor i medicilor.
n ultimii 12 ani, stimularea electric a progresat i
mai mult n domeniul resincronizrii ventriculare ca i
terapie complementar pentru pacienii cu insuficien
cardiac refractar la tratament i ntrziere de conducere
ventricular. Trebuie amintit c stimularea cardiac pentru bradiaritmii ct i terapia de resincronizare cardiac
au fost pentru prima dat utilizate n Europa.4,5,264, 265
Ghidul pentru utilizarea adecvat a dispozitivelor de
stimulare, prezentat n acest document, la iniiativa Societii Europene de Cardiologie i a EHRA, are ca scop
prezentarea pentru prima dat n Europa a unei imagini de
ansamblu a specialitilor n acest domeniu. Ghidul acoper doua arii de interes: prima include stimularea permanent n bradiaritmii, sincop i alte afeciuni specifice, n timp ce a doua se refer la resincronizarea ventricular ca o terapie complementar la pacienii cu insuficien cardiac.

Terapia de resincronizare cardiac

Stimularea cardiac vzut ca o terapie complementar pentru insuficiena cardiac a nceput s fie subiectul
cercetrilor tiinifice nc de la nceputul anilor 1990.
Prima modalitate de stimulare examinat a fost cea bicameral cu interval atrioventricular (AV) scurt, la pacienii
cu insuficien cardiac dar fr indicaii clasice de stimulare. Primele studii n aceste cazuri au evideniat rezultate promitoare. S-au obinut ameliorri acute i pe termen scurt prin optimizarea umplerii ventriculare stngi i
reducerea regurgitrii mitrale pre-sistolice. Din pcate,
rezultatele iniiale nu au fost confirmate de studiile urm-

Stimularea n bradiaritmii,
sincop i alte condiii specifice
Recomandrile stimulrii n bradiaritmii au fost iniial
bazate pe o cercetare extins n literatur, pentru obine-

toare i speranele iniale legate de stimularea bicameral

cu interval AV scurt la pacienii cu insuficien cardiac
nu au fost confirmate.
n contrast, stimularea atrio-biventricular la pacienii
cu insuficien cardiac simptomatic i tulburri de conducere intra- sau interventricular s-a dovedit a fi benefic. n ultimul deceniu, s-au efectuat studii ce au stabilit
o baz teoretic pentru aceast nou terapie i au ajuns la
anumite concluzii privind importana resincronizrii,
avnd ca urmare mbuntirea simptomelor, morbiditii
i a mortalitii la aceti pacieni.
Acest document prezint recomandrile comitetului
privind indicaiile terapiei de resincronizare cardiac
bazate pe cele mai recente studii.

Pauzele sinusale pot fi uneori urmate de tahiaritmii

care pot fi suficient de rapide pentru a prelungi hipotensiunea, cauznd sincop sau ameeal. n afar de
acestea, nu este neobinuit ca simptomele s se limiteze
la oboseal sau dispnee, reducerea capacitii de efort,
afectare cognitiv ca o consecin a bradicardiei excesive
(<40 b.p.m.) i incompeten cronotrop.10,11 Ultima
situaie se caracterizeaz prin inadaptarea frecvenei cardiace la efort fizic i este n general definit ca incapacitatea de a atinge 85% din frecvena cardiac maxim
corespunztoare vrstei.10,11
Diagnosticul bolii de nod sinusal se bazeaz pe corelarea simptomelor cu o varietate de aspecte electrocardiografice. La unii pacieni cu sincop de etiologie necunoscut, substratul mecanismului este o disfuncie paroxistic simptomatic a nodului sinusal care ns nu poate fi
evindeniat cu uurin prin metoda convenional de
monitorizare Holter pe 24 sau 48 de ore. La asemenea
pacieni, implantarea unui sistem de tip loop recorder
poate fi singura cale de diagnosticare corect. Trebuie de
asemenea luat n considerare interaciunea dintre sindromul de nod sinusal bolnav i sincopa neurocardiogen. n
comparaie cu sincopa cauzat de o pauz prelungit ce
urmeaz opririi unei tahicardii n cazul sindromului braditahicardie, marea majoritate a altor sincope se datoreaz
sau sunt favorizate de un reflex anormal. Mai mult, dac
o bradicardie persistent poate defini net sindromul de
nod sinusal bolnav, semnificaia bradicardiei intemitente
i a blocului sinusal devin ns neclare. Desigur, acelai
eveniment (bloc sinusal intermitent) poate fi diagnosticat
de un medic ca sindrom intermitent de nod sinusal bolnav
i de un alt medic ca rspuns cardioinhibitor mediat
nervos. n general, aceeai sincop este diagnosticat ca
fiind de natur neurogen dac nu este documentat, n
timp ce n condiiile documentrii ntmpltoare a unei
pauze, este diagnosticat ca sindrom de nod sinusal bolnav.
Evaluarea electrofiziologic a funciei nodului sinusal
include msurarea timpului corectat de recuperare a nodului sinusal (SNRTC) i timpul de conducere sinoatrial.
Este dincolo de scopul acestor ghiduri s revizuiasc sensibilitatea, specificitatea i acurateea diagnostic variatelor valori normale care au fost propuse de-a lungul a 25
de ani pentru cei doi parametrii.

1. Stimularea n aritmii
1.1. Boala de nod sinusal
Boala de nod sinusal (BNS), cunoscut i ca sindromul de nod sinusal bolnav, desemneaz un spectru de disfuncii sinoatriale care variaz de la obinuita bradicardie
sinusal benign pn la oprire sinusala sau aa numitul
sindrom bradicardie-tahicardie.6 Acesta din urm se
caracterizeaz prin dezvoltarea de tahiaritmii paroxistice
atriale la pacienii cu bradicardie sinusal sau bloc sinoatrial. Unii pacieni cu episoade frecvente, repetitive, ndelungate de tahicardie sau cu fibrilaie atrial (FA) pot prezenta o remodelare a miocardului atrial, incluznd regiunea sinoatrial i sunt predispui la embolii sistemice.7
La pacienii cu bloc sinusal, poate exista un ritm de
scpare ectopic atrial sau joncional. Unii pacieni cu FA
susinut sau flutter pot avea o disfuncie de nod sinusal
subiacent care devine evident dup cardioversia tahiaritmiei atriale. O alta manifestare a bolii de nod sinusal
este lipsa unui rspuns cronotropic inadecvat la efort.
BNS, ca o entitate clinic, cuprinde nu numai tulburrile
de formare a impulsului sinusal sau de conducere a acestuia n atriul drept ci i anomalii fiziologice mult mai
extinse ce reprezint substratul dezvoltrii tahiaritmiilor
atriale. n plus, unii pacieni cu semne de disfuncie sinusal pot prezenta de asemenea anormalii de conducere
AV.
Studii adecvate care s defineasc baza structural a
sindromului de nod sinusal bolnav i a variatelor manifestri clinice i electocardiografice lipsesc. Studiile
viitoare trebuie s compare schimbrile structurale n
regiunea sinoatrial la pacienii cu diverse forme de boal
de nod sinusal, care altfel au cord normal, cu grupuri de
control avnd vrst i sex similar. Este speculativ s se
atribuie o interpretare patologic specific modificrilor
structurale observate n rapoartele de necropsie ale
pacienilor prezentnd boal de nod sinusal. Studiile
efectuate pe regiunea nodului sinusal nu constituie o sarcin simpl datorit complexitii acestei regiuni.8 esutul nodului sinusal este larg rspndit la jonciunea dintre
vena cav superioar i atriu drept, ceea ce probabil
implic faptul c pentru dezvoltarea semnificativ a unei
boli de nod sinusal este necesar o dispoziie arhitectural
atrial haotic.
Cel mai dramatic simptom al bolii este sincopa sau
presincopa datorit blocului sinusal sau sinoatrial care pot
fi i de natur reflex.9

1.1.1. Indicaii de stimulare n boala de nod sinusal

Odat ce BNS, moderat sau sever, a fost diagnosticat, apare ntreabarea dac este necesar implantarea
permanent a unui stimulator sau nu. Experiena ndelungat mpreun cu mai multe studii, au demonstrat c
stimularea n BNS contribuie mai mult la ameliorarea
simptomelor i reducerea episoadelor de FA12-16 dect
la reducerea mortalitii la aceti pacieni.17-19
Indicaiile stimulrii n BNS, bazate pe dovezile
disponibile n literatur sunt prezentate n Tabelul 1.1.1.
Este important de observat c atunci cnd BNS este diagnosticat, tahiaritmiile sunt probabile, chiar dac ele nu
au fost nregistrate, astfel nct pe lng stimulare, ar trebui acordat o atenie considerabil anticoagulrii orale
atta timp ct aceasta nu este contraindicat.20

Tabelul 1.1.1 Recomandrile stimulrii cardiace n boala de nod sinusal

Indicaia clinic
Recomandri Nivel de eviden
1.Boala de nod sinusal manifestat ca i bradicardie
simptomatic cu sau fr tahicardie dependent asociat. Corelaia
dintre simptome i ritm trebuie s fie:
aprut spontan indus medicamentos atunci cnd lipsete
alternativa la acesta
2.Sincop cu boal de nod sinusal, fie produs spontan sau
indus n cadrul studiului elecrofiziologic
Clasa I
C
3.Boala de nod sinusal manifestat ca incompeten cronotropic simptomatic:
produs spontan
indus medicamentos atunci cnd lipsete alternativa la
acesta
1.Boal simptomatic de nod sinusal, care este fie spontan sau
indus de un medicament pentru care nu exist alternativ,
dar nu exist documentat o corelaie ntre ritm i. Frecvena cardiac ar trebui sa fie <40 bpm.
2.Sincop fr nici o explicaie dar nsoit de modificri
electrofoziologice (SNRTC>800ms).
1.Pacieni cu boal de nod sinusal minim simptomatic, frecven cardiac diurn de repaus <40 b.p.m. i fr eviden a
unei incompetene cronotropice
1.Boal de nod sinusal fr simptome inclusiv medicamentelor
bradicardizante
2.Evidene ECG ale disfunciei de nod sinusal cu simptome
nedatorate direct sau indirect bradicardiei
3.Disfuncie simptomatic de nod sinusal n care simptomele
pot fi atribuite unei medicaii neeseniale

Clasa Iia

Clasa Iib

Clasa III

Cnd BNS este diagnosticat, tahiaritmiile atriale sunt probabile, chiar dac nu sunt nregistrate momentan, implicnd necesitatea lurii n considerare
a unui tratament anticoagulant.

Pacemaker Selection in the Elderly trial (PASE), a

evaluat 407 pacieni stimulai pentru variate indicaii,
incluznd 175 suferind de BNS. Toi pacienii au primit
un sistem bicameral cu adaptare de frecven care a fost
programat fie n mod VVIR sau DDDR i au fost evaluai
prospectiv pe o periaod de 2.5 ani. Rezultatele nu au
artat o diferen statistic semnificativ ntre cele dou
modaliti de stimulare cu privire la incidena episoadelor
trombembolice, AVC, FA sau a calittii vieii pacientului.
S-a observat o tendin nesemnificativ n favoarea stimulrii cu component atrial n subgrupul cu boal de
nod sinusal. Pe de alt parte urmrirea scurt a acestui
studiu, ponderea foarte mare de crossover ntre stimularea
VVIR i DDIR precum i problema analizei intention to
treat trebuie sa fie luate n considerare.
Studiul Canadian Trial of Physiological Pacing
(CTOPP),23 un studiu randomizat i prospectiv, a comparat rezultatele clinice a 2568 de pacieni care au fost
randomizai pentru stimulare cu component atrial
versus ventricular pe o perioad medie de urmrire 3.5
ani. Studiul nu a evideniat nicio diferen semnificativ
ntre cele dou grupuri de tratament privind incidena
AVC, a decesului sau a spitalizrii pentru insuficien
cardiac. Cu toate acestea, dup 2 ani de urmrire, stimularea fiziologic a fost asociat cu o reducere relativ de
risc de 18% n dezvoltarea fibrilaiei atriale cronice. Subgrupul de pacieni stimulai pentru disfuncie de nod sinusal nu a avut nicio tendin de beneficiu n ceea ce privete mortalitatea sau incidena AVC.

1.1.2. Alegerea modului de stimulare la pacienii cu

boal de nod sinusal
n ultimele dou decenii, numeroase studii clinice
precum i dezoltarea dispozitivelor de stimulare, au
mbuntit cunotinele i au extins posibilitile pentru
stimularea optim la pacienii cu sindrom de nod sinusal
bolnav. Principalele obiective ale acestor studii comparnd stimularea cu component atrial versus cea pur
ventricular, au fost: mortalitatea, FA, frecvena episoadelor trombembolice, atacul vascular crebral, insuficiena
cardiac, sindromul de pacemaker i calitatea vieii pacientului.
Primul studiu randomizat adresat acestor aspecte a
fost realizat de Andersen et al.21 S-au studiat 225 de
pacieni cu boal de nod sinusal i conducere AV intact,
care au fost randomizai pentru stimularea atrial versus
cea ventricular. La sfritul unei perioade de 5.5 ani,
pacienii stimulai n mod AAI au avut o inciden
sczut a FA, a evenimentelor trombembolice, insuficienei cardiace, mortalitii cardiovasculare i a mortalitii
totale, n comparaie cu cei stimulai n mod VVI. Dou
aspecte au fost unice n legatur cu acest studiu: a fost
singurul studiu randomizat care a comparat pe o periaod
ndelungat stimularea pur AAI i VVI i a fost de
asemenea singurul studiu care a demonstrat un beneficiu
net n termenii tuturor parametrilor clinici urmrii i n
primul rnd al mortalitii pentru pacienii cu stimulare
atrial.
Urmtoarele studii au examinat rolul stimulrii VVI
comparat cu modul DDD. Lamas et al.,22 n studiul

n fine, studiul Mode Selection Trial (MOST)24

privind disfuncia de nod sinusal, a evaluat 2010 pacieni
supui stimulrii aleatorii DDDR sau VVIR pe o perioada
medie de 2.7 ani. Nu au fost evideniate diferene statistic
semnificative ntre cele dou grupuri privind incidena
morii sau a AVC, dar s-a observat o reducere cu 21% a
riscului de FA, o reducere cu 27% a riscului de spitalizare
pentru insuficien cardiac i o calitate mai bun a vieii
la pacieni stimulai n mod DDDR comparativ cu cei
stimulai n mod VVIR. O observaie important a fost
aceea c dintre pacienii randomizai iniial pentru stimulare VVIR, 37,7% au fost trecui ulterior la stimulare
DDDR cel mai frecvent datorit apariiei sindromului de
pacemaker.
Apariia tahiaritmiei atriale dependente sau nu de
bradicardie poate cauza simptome i ca urmare poate fi
luat n considerare ca i indicaie de stimulare. n cazul
tahiaritmiilor artiale dependente de bradicardie, caracteristice sindromului de nod sinusal, s-a dovedit c stimularea poate fi eficient n prevenirea acestora. Acest
aspect a fost observat n primul studiu danez21 i reconfirmat de rezultatele CTOPP23,MOST,24i de studiul
pilot DANPACE.25 Atunci cnd aritmiile atriale nu sunt
suprimate prin simpla cretere a frecvenei atriale att n
repaus ct i la efort, dac este necesar, modelele recente
de stimulatare ofer o multitudine de algoritmi preventivi
i terapeutici antitahicardie atrial, demonstrai a avea
beneficii la anumii pacieni. Pe de alta parte, studiile
clinice disponibile26-31 nu au dovedit eficacitatea lor n
cadrul ntregii populaii cu BNS. Acest aspect poate fi
complicat de utilizarea medicamentelor de clasa I sau a
amiodaronei, care nu numai c afecteaz automatismul
nodului sinusal, dar i deprima conducerea intraatrial
avnd un efect proaritmic potenial.
nsumnd rezultatele studiilor randomizate, prospective de mai sus, ca i ale altor dou rapoarte de sintez,32,33 putem concluziona c la pacienii cu BNS inci-

dena FA este mai scazut la cei ce beneficiaz de o stimulare atrial sau bicameral dect la cei tratai doar prin
stimulare ventricular. Pe lng aceasta, ntr-o sintez
Cochrane care include cinci studii paralele i 26 de studii
cu grup control ncruciate randomizate, se evideniaz o
tendin statistic semnificativ n favoarea stimulrii bicamerale n ce privete capacitatea de efort i a sindromului
de pacemaker.34
Pe de alt parte , n ceea ce privete AVC-ul, insuficiena cardiac i mortalitatea, constatrile sunt contradictorii i nu pot fi trase concluzii privind stimularea cu
component atrial versus cea ventricular.
Selecia stimulrii n BNS trebuie ntotdeauna s
depind de simptome, dei acestea se extind de la sincop
i ameeal pn la includerea strilor de indispoziie,
unele induse medicamentos, i a palpitaiilor. Selecionarea modului de stimulare i a dispozitivului sunt mai
complexe, dar tendina este spre alegerea stimulrii bicamerale cu minimalizarea stimulrii ventriculare drepte
(pentru a evita modificrile induse de desincronizarea
ventriculilor ca rezultat al iniializrii depolarizrii n
apexul ventriculului drept), a modulrii frecvenei (RR) i
a unei multitudini de algoritmi antitahicardici posibil
combinai cu stimularea atrial la nivel septal mai degrab dect auricular. (Figura 1). Totui, nu exist date consistente obinute n urma unor studii randomizate care s
susin folosirea de situsuri alternative de stimulare atrial, stimulare atrial dreapt multisite, a unei stimulri biatriale la pacienii cu BNS. Stimularea ventricular singur nu mai este recomandat i mai mult dect att,
stimularea bicameral mrete calitatea i sperana de
via, la un cost considerat n general acceptabil.34 Cu
privire la alegerea implantrii unui stimulator AAI sau
DDD trebuie luat n considerare faptul c, dei DDD este
mai scump exist posibilitatea redus (inciden anual de
~1%) de apariie a unui BAV.35,36

Boal de nod
sinusal

Bradicardie
sinusal

Bloc
atrioventricular

Nu

Da
6

Incompeten
cronotropic:
absent

Tahiaritmie
atrial: prezent

DDDR + MPV
Clasa IIa
Nivel eviden C
DDDR + MPV +
ANTITACHY
Clasa IIb
Nivel eviden C

Incompeten
cronotropic:
prezent/absent

Tahiaritmie
atrial: absent

Tahiaritmie
atrial: absent

Tahiaritmie
atrial: absent

AAIR
Clasa I
Nivel eviden C

DDDR + MPV
Clasa I
Nivel eviden C

DDDR + MPV
Clasa IIa
Nivel eviden C
Figura 1. Selectarea modului de stimulare n BNS

ANTITACHY= algoritmi antitahicardici n pacemaker; MPV= minimalizarea stimulrii n ventriculi. Not: n BNS, modurile VVIR i VDDR sunt
considerate nepotrivite i nu sunt recomandate. Unde exist bloc atrioventricular, AAIR este considerat inadecvat

complex QRS larg este necesar un studiu electrofiziologic

pentru a localiza nivelul blocului. n tipul II de BAV, cu
condiia existenei unui ritm sinusal normal, intervalul PR
este constant nainte i dupa unda P blocat. n acest tip,
conducerea este blocat la nivelul sistemului HisPurkinje, mai ales n cazul complexului QRS lrgit.
n BAV complet (grad III), nici un stimul atrial nu
este condus la ventriculi iar acetia se depolarizeaz
printr-un ritm de scpare ventricular. Dei frecvena
ritmului de scpare poate avea semnificaie pentru apariia simptomelor, localizarea centrului de descrcare este
de importan major (ex. n nodul AV, intra- sau infrahisian).
BAV a fost prima indicaie de stimulare i astzi
rmne unul dintre cele mai comune motive de implantare de stimulator. Totui, datorit lipsei unor studii extinse, comparative i randomizate, nc exist unele ntrebri
referitoare la indicaia de stimulare, altele referitoare la
modul de stimulare i numeroase probleme n ce privete
locul de implantare a sondelor de stimulare. Decizia
implantrii unui stimulator se bazeaz, ntr-o mare masur, pe prezena simptomelor legate n mod direct de bradicardia cauzat de BAV. Situaia devine chiar mai complex dac tulburarea de conducere este intemitent. n
asemenea situaii informaiile oferite de ECG-ul de suprafa sunt limitate i este necesar o monitorizare Holter pe
24 de ore sau chiar mai mult, folosirea unui loop recorder extern sau implantabil.

1.2. Tulburri de conducere

atrioventricular i intraventricular
n blocul atrioventricular (AV), activarea atrial este
condus la ventriculi cu o ntrziere sau nu este condusa
deloc, ntr-o perioad n care calea de conducere AV
(nodul AV sau sistemul His-Purkinje) nu se ateapt s
fie n perioad refractar. Tradiional, pe baza criteriilor
electrocardigrafice, BAV este clasificat n BAV de gradul
nti, doi sau trei i depinznd de locul ntrzierii conducerii se vorbete de BAV supra-Hisian, intra-Hisian sau
infra-Hisian.
n BAV de grad I, fiecare stimul atrial este condus la
ventriculi dar intervalul PR este prelungit >200ms. ntrzierea conducerii poate avea loc fie la nivelul nodului AV
sau n sistemul His-Purkinje. Dac QRS este ngust, ntrzierea conducerii este la nivelul nodului AV sau rareori n
fascicolul His. Dac QRS este larg, ntrzierea conducerii
poate fi att n nodul AV ct i n sistemul His-Purkinje,
n acest caz localizarea cu preciziese poate realiza numai
printr-o electrogram de fascicul His.
Un BAV de grad II se caracterizeaz prin faptul c
unul sau mai muli stimuli atriali nu sunt condui la ventricul. Blocul se divide n tipul I, Wenckebach sau Mobitz
I i tipul II sau BAV Mobitz II. n tipul I, electrocardiograma arat o cretere progresiv a intervalului PR
pn cnd un stimul atrial nu mai este condus la ventricul.
Adesea, creterea intervalului PR este discret n ultimele
cicluri cardiace dinaintea undei P blocate i poate fi
recunoscut prin comparaie cu cel mai scurt interval PR
care de obicei urmeaz unda P blocat. ntrzierea este de
obicei la nivelul nodului AV i deteriorarea la un BAV de
grad mare este rar. Pe de alt parte, n cazul unui

1.2.1. Indicaii de stimulare

n caz de BAV complet, exist mai multe studii
nerandomizate care demonstreaz c stimularea perma-

nent mbuntete supravieuirea mai ales la pacienii

care au prezentat episoade de sincop.37-42 n BAV de
grad II, tipul I, indicaiile de stimulare permanent sunt
controversate, cu excepia situaiei n care ntrzierea
conducerii apare sub nodul AV sau dac exist simptome.43,44 Pe de alt parte, unii autori sugereaz c
implantarea stimulatorului trebuie luat n considerare i
n absena simptomatologiei asociat bradicardiei sau a
unei bolii organice cardiace, din cauz c supravieuirea
este semnificativ mai bun pentru pacienii stimulai n
cazul vrstnicilor asimptomatici cnd tipul I de BAV grad
II are loc n timpul zilei.45
n tipul II al BAV de grad II, mai ales cnd apar
complexe QRS lrgite, progresia spre dezvoltarea unui
bloc total i apariia simptomelor este frecvent;43,46,47
stimularea fiind recomandat. La pacienii cu BAV de
grad I, nu este recomadat stimularea cardiac dect doar
dac intervalul PR nu se adapteaz frecvenei cardiace
din timpul efortului i este suficient de lung (de obicei
>300ms) s cauzeze simptome datorit umplerii ventriculare stngi inadecvate sau datorit creteri presiunii
datorit faptului c sistola atrial stng se produce
aproape sau simultan cu sistola ventricular precedent.
n astfel de situaii, studii mici necontrolate au artat o
mbuntire a simptomelor.48,49
Trebuie subliniat faptul c naintea deciziei de stimulare permanent este necesar s se verifice dac reversibi-

litatea BAV, cum ar fi n cazul unui infarct miocardic

acut, dezechilibru electrolitic, medicamentaiei care poate
fi ntrerupt (digoxin, blocante ale canalelor de calciu de
tipul non-dihidropiridinelor, beta-blocante i altele), apneei de somn, hipotermiei perioperatorii, inflamaiei sau
vagotoniei datorit unor factori ce pot fi evitai.
1.2.2. Blocul atrioventricular dobndit n situaii
speciale
BAV distal poate fi observat n timpul efortului i,
dac nu este datorat ischemiei, este probabil cauzat de
lezarea sistemului His-Purkinje avnd un prognostic nefavorabil.50,51 n acest caz, este recomandat stimularea
permanent cum este i n cazul pacienilor ce sufer de o
boal degenerativ progresiv ca amiloidoz, sarcoidoz
sau boal neuromuscular.52-58 Stimularea este de asemenea recomandat la pacienii care dobndesc BAV permanent n urma unei complicii a unei proceduri de
ablaie transcateter, dei nu exist studii controate ce evideniaz acest aspect.59,60 Este recomandat stimularea
i la pacienii ce dobndesc BAV dup chirurgia de valve
cardice pentru c progresia lui este impredictibil(Tabelul
1.2.1).61 BAV congenital, BAV post infarct miocardic i
BAV datorat tonusului vagal crescut sunt discutate n
seciuni separate.

Tabel 1.2.1 Recomandri pentru stimulare n blocul atrioventricular dobndit

Indicaie clinic
Recomandri Nivel de eviden
1. BAV cronic simptomatic de grad trei sau doi (Mobitz I Clasa I
C
sau II)
2. Boli neuromusculare (ex. distrofie muscular miotonic, Clasa I
B
sindromul Kearns-Sayre, etc.) cu BAV de grad doi sau
trei52-58
3. BAV grad doi sau trei (Mobitz I sau II):
Clasa I
C
(i) dup ablaia transcateter a jonciunii
atrioventriculare
(ii) dup operaie valvular cnd blocul nu se
soluioneaz
1. BAV asimptomatic de grad doi sau trei (Mobitz I sau II)
2. BAV prelungit de grad I simptomatic
Clasa IIa
C
1. Boli neuromusculare (ex. distrofie muscular mitonic,
sindromul Kearns-Sayre, etc.) cu BAV de grad I52-58
Clasa IIa
C
1. BAV de grad I asimptomatic
2. Bloc de gradul II Mobitz I asimptomatic cu conducere Clasa IIb
B
supra-Hisian
3. BAV presupus a se vindeca
Clasa III
C
crete odat cu vrsta i este estimat la ~1% din
populaia >35 ani,62,63 n timp ce la vrsta de 80 de ani
este ~17%.64 n plus, se tie c pacienii cu bloc de
ramur au asociate i alte afeciuni cardiace, n principal
boal coronarian sau hipertensiv, care explic rata mare
de mortalitate(2-14%), n rndul acestora.65-68 Sincopa
este frecvent de obicei la pacienii cu conducere ntrziat n fasciculele ramurilor stngi sau drepte, dei riscul
apariiei unui BAV de grad nalt variaz. Incidena anual
a dezoltrii unui BAV de grad nalt la pacienii neselectai
este estimat la 1-4%,65,68-71 dei sincopa a fost evideniat ca fiind singurul factor predictiv. Incidena anual a dezoltrii unui BAV de grad nalt este de 5-11% la

1.2.3. Stimularea n blocul cronic bifascicular i

trifascicular
Termenul de bloc bifascicular se refer la un aspect
electrocardiografic de bloc complet de ramur dreapt cu
bloc fascicular anterior sau posterior sau a unui bloc
complet de ramur stng. Termenul de bloc trifascicular nseamn o conducere ncetinit n toate cele trei
ramuri, n acelai timp sau la momente diferite, dei el
este folosit pentru a descrie un bloc bifascicular asociat
cu BAV de grad I. Termenul de bloc de ramur alternant se refer la aspectul electocardiografic demonstrnd
blocul tuturor celor trei ramuri pe acelai traseu ECG sau
pe trasee ECG succesive. Prevalena blocului de ramur

pacienii cu sincop, i doar 0,6-0,8% la pacienii far

sincop.66-72

C). La pacienii cu bloc de ramur i studiu elecrofiziologic normal, utilizarea unui loop recorder implantabil
a artat c cele mai multe episoade sincopale repetate se
datoreaz unor episoade lungi de asistolie, n principal
atribuibile unui BAV paroxistic.80 Datorit incidenei
crescute pe termen scurt a BAV la pacienii cu sincop i
bloc de ramur care au un timp normal de conducere HV,
o strategie acceptabil poate fi acea de implantare a unui
pacemaker dect a unui loop recorder (Clasa IIa, nivel
de eviden C). Un studiu electrofiziologic este normal n
absena unuia dintre aspectele urmtoare: (i) timp anormal de recuperare a nodului sinusal; (ii) interval HV de
baz 70 ms; (iii) bloc His-Purkinje de grad II sau III
demonstrat n timpul stimulrii atriale, sau bloc HisPurkinje de grad nalt provocat prin administrare intravenoas de ajmalin; (iv) inducerea unei tahicardii ventriculare monomorfe susinute prin stimulare electric programat; (v) inducerea unei tahicardii supraventriculare
rapide, instabil hemodinamic, n mod particular dac
sunt reproduse simptomele spontane.
n final, trebuie precizat c pacienii cu boli neuromusculare i orice grad de bloc fascicular , cu sau fr
simptome, pot beneficia de cardiostimulare considernd
progresia impredictibil a tulburrii de conducere AV.5258
Selecia modului de stimulare n blocul bifascicular i
trifascicular este rezumat n Figura 2 (vezi i Tabelul
1.2.2).

1.2.4. Indicaii de stimulare

La pacienii fr sincop, rata de progresie spre
dezvoltrea unui BAV de grad nalt este sczut i nu
exist o tehnic noninvaziv cu valoare predictiv nalt.
Rezultatele studiilor utiliznd evaluarea electrofiziologic, au artat c existena unui interval HV >100ms sau
apariia unui bloc intra- sau infra-Hisian n timpul stimulrii atriale la o frecven <150 bpm sunt nalt predictive
pentru dezvoltarea unui BAV avansat, dar prevalena
acestor rezultate este scazut i ca urmare sensibilitatea
lor este mic.71,73-75 Astfel, la pacienii asimptomatici
cu bloc bifascicular sau trifascicular, stimularea permanent este considerat necesar numai la cei care prezint
BAV intermitent de grad II sau III sau semne de tulburri
grave de conducere mai jos de nivelul nodului AV (HV
>100 ms, sau bloc intra- sau infra-Hisian n timpul stimulrii atriale rapide) n timpul unui studiu electrofiziologic
efectuat pentru un alt motiv. Nu este cunoscut dac,
dincolo de prevenirea simptomelor ulterioare, stimularea
mbunataete rata supravieuirii la aceti pacieni.66,71,
76
La pacienii cu sincop i bloc de ramur, demonstrarea anomaliilor permanente de conducere la nivelul
sistemului His-Purkinje este un predictor al dezvoltrii
BAV stabil la 87% dintre pacieni.77-79 Aceti pacieni
ar trebui stimulai permanent (Clasa I, nivel de eviden

Tabel 1.2.2 Recomandri pentru stimulare cardiac n blocul cronic bifascicular i trifascicular
Indicaie clinic
Recomandri
Nivel de eviden
1. BAV intermitent de grad III
Clasa I
C
2. BAV de grad II Mobitz II
3. Bloc de ramur alternant
1. Identificarea la studiu electrofiziologic al unui interval
HV marcat prelungit (100ms) sau unui bloc infraHisian la pacieni asimptomatici
2. Sincop nedemonstrat a fi cauzat de BAV cnd alte
cauze plauzibile ndeosebi tahicardia ventricular au Clasa IIa
B
fost excluse 66,69,71,74,76,78,79
3. Boli neuromusculare (ex. distrofie muscular mitonic,
sindromul Kearns-Sayre etc.) cu orice grad de bloc
fascicular
Clasa IIa
C
4. Descoperirea ntmpltoare la studiu electrofiziologic
al unui interval HV marcat prelungit (100ms) sau
unui bloc
Clasa IIa
C
5. infra-Hisian la pacieni asimptomatici
6. Nimic
1. Bloc de ramur fr BAV sau simptome66,71
2. Bloc de ramur cu BAV grad I asimptomatic66,71

Clasa IIb

B
Clasa III
mortalitatea, calitatea vieii i apariia FA, AVC-ului sau
a episoadelor tromb-embolice. n studiul CTOPP, n care
60% dintre pacieni au avut BAV, obiectivul primar,
AVC i mortalitatea de cauz cardiovascular, nu a diferit
semnificativ ntre stimularea VVI i DDD artat.81,82 Nu
a fost de asemenea nici o diferen n rata anual a mortalitii de orice cauz, AVC sau a spitalizrii pentru insuficien cardiac congestiv (CHF). Singura diferen
semnificativ a fost n incidena anual a FA. O analiz

1.2.5. Alegerea stimulrii la pacienii cu bloc

atrioventricular
n cazul pacienilor cu BAV, stimularea i detecia
ventriculilor sunt eseniale. Modurile de stimulare adecvate sunt VVI i DDD sau ca alternativ VDD cu sond
unic (Figura 2). Studii recente prospective, randomizate,
efectuate pe pacieni n ritm sinusal, au comparat stimularea ventricular cu cea AV, avnd ca i obiecitve finale

de subgrup din cadrul aceluiai studiu a descoperit o

tendin n rndul pacienilor mai tineri (<74 ani) de a
beneficia de stimulare fiziologic, n ceea ce privete
riscul de AVC i decesului de cauz cardiovascular.
Trebuie menionat c o analiz ulterioar a studiului
CTOPP a demonstrat c pacienii pacemaker dependeni
au avut un beneficiu semnificativ prin stimularea DDD
comparativ cu cea VVI, n ceea ce privete decesul de
natur cardiovascular, AVC-ul i mortalitatea global.83
Un alt studiu prospectiv, randomizat (PASE) nu a descoperit vreo diferen n calitatea vieii, a evenimentelor
cardiace sau a morii ntre pacienii cu BAV care au fost
stimulai n mod DDD sau VVI.84 Rezultate similare au
fost observate n studiul UKPACE efectuat pe pacieni
vrstnici, la care rata mortalitii de orice cauz, sau nu a
fost influenate de modul de stimulare.85 Aceste studii au
evideniat c un procentaj nalt, ntre 5 i 26% dintre
pacieni, au dezvoltat sindrom de pacemaker n cadrul
stimulrii n mod VVI. Referitor la stimularea VDD cu
sond unic la cazuri cu funcie normal de nod sinusal,
studii recente au evideniat c este echivalent cu stimularea DDD, reducnd costurile de implantare i urmrire.86-89
Pacienii cu BAV sau bloc de ramur i cu indicaie
de stimulare permanent prezint un interes special dac
fracia de ejecie a ventriculului stng (FEVS) este deprimat (35%). Studiul DAVID a artat c, la pacienii care
necesitau implantarea unui defibirlator cardiac (ICD) fr
indicaii de stimulare permanent, stimularea DDDR la o
frecven de 70 b.p.m. este inferioar stimulrii VVI la o
frecven de 40 b.p.m. n termenii unui obiectiv final
combinate cuprinznd mortalitatea i agravarea insuficienei cardiace.90 n cadrul acestei populaii, medicul ar
trebui sa ia n considerare mai multe aspecte importante,
cum ar fi dac pacientul este un candidat pentru stimulare
convenional sau pentru un ICD i/sau un dispozitiv
biventricular pentru resincronizare cardiac. Pe lng
acestea, studii restrnse au demonstrat c upgradarea
sistemelor de stimulare AV la sisteme biventriculare,
mbuntete funcia sistolic a ventriculului stng,91,92
n timp ce n cadrul unui studiu recent, a fost demonstrat
c la pacienii cu disfuncie ventricular stng care necesit stimulare permanent pentru indicaii convenionale,
stimularea biventricular este superioar celei a ventriculului drept privind funcia ventriculului stng, calitatea
vieii i capacitatea de exerciiu maximal i submaximal.93 Aceste aspecte vor fi discutate n detaliu n
seciunea de resincronizare cardiac.
Un alt aspect ce trebuie notificat este alegerea locului
de stimulare unic sau multiplu la nivelul ventriculului
drept. Ceea ce este cert pn acum este c apexul ventriculului drept, dei uor accesibil i ideal pentru stabilitatea electrodului cu praguri bune de pacing i sensing,
nu realizeaz cele mai bune rezultate hemodinamice posibile,94 iar n timp ndelungat poate avea efecte adverse
asupra funciei ventricolului stng i poate conduce la o
remodelare i la o perturbare a perfuziei i a inervaiei.95101 Pe de alt parte studiile investignd efectele acute i
cronice ale stimulrii alternative din mai multe site-uri
cum ar fi tractul de ejecie al VD unic sau n combinaie
cu apexul ventricului drept comparat cu stimularea doar
n apexului VD au dus la rezultate divergente. Studiile
bazate pe hemodinamic acut au demonstrate c stimularea n tratctul de ejecie sau dual-site n VD sunt

superioare, n timp ce majoritatea studiilor control cu stimulare permanent au constatat c acest tip de stimulare
este echivalent cu stimularea apical din ventricolul
drept.100,102-111 Stimularea septal poate fi mai valoas, aa cum dou studii mici controlate au artat recent c
ea prezerv mai bine funcia ventricolului stng pe o
periaod medie i ndelungat comparativ cu stimularea
apical.100,114 Stimularea Hisian sau para-Hisisan
poate prezenta de asemenea interes la pacienii cu complex QRS ngust. Ea pare a fi att fezabil ct i sigur,
comparativ cu stimularea convenional apical dreapt i
poate face posibil o mbuntire a parametrilor funcionali i hemodinamici pe termen lung.112 La asemenea
pacieni, stimularea biventricular este superioar stimulrii din apexul ventricolului drept privind funcia contractil i umplerea ventricolului stng.113 Oricum, nu
poate fi propus nici o recomandare privind site-ul de
elecie al stimulrii ventriculare drepte.
Selecia modului de stimulare pentru BAV dobndit,
este reprezentat n Figura 2.

1.3. Infarctul miocardic recent

1.3.1. Stimularea n tulburrile de conducere legate de
infarctului miocardic acut
Tulburrile majore de conducere asociate cu infarctul
miocardic acut includ BAV i tulburrile de conducere
intraventriculare.115-118 Acestea sunt rezultatul att al
dezechilibrului autonomic ct i al ischemiei sau necrozei
structurilor de conducere.
n ciuda apariiei unor noi metode de tratament n
managementul infarctului miocardic acut (tromboliza i
PTCA), incidena tulburrilor de conducere intraventricular nu s-a schimbat semnificativ, n timp ce incidena
BAV a sczut dar nc rmne la un nivel nalt.115,116,
119-122
Date rezultate de la 75993 pacieni inclui n 4 mari
studii clinice randomizate (GUSTO-I, GUSTO-IIb,
GUSTO-III i ASSENT-II) sugereaz c BAV apare la
aproximativ 7% din cazurile de infarct miocardic
acut.119 La pacienii cu BAV peri-infarct mortalitatea
intra-spitaliceasc i cea tardiv sunt mai mari comparativ
cu a celor cu conducere AV pstrat.119
n mod similar, date privind incidena tulburrilor de
conducere intraventricular la pacienii cu un infarct miocardic acut tratat cu ageni trombolitici sugereaz c incidena blocului de ramur nu a fost modificat semnificativ de tratamentul trombolitic, aprnd n form trazitorie la peste 18,4% din pacieni i n form persistent la
peste 5,3% din pacieni.122
Tulburrile de conducere au un prognostic nefavorabil, cu o cretere semnificativ a ratei mortalitii chiar
i n era trombolizei.115-122 Creterea riscului de mortalitate este frecvent ntlnit n primele 30 de zileatt dupa
un infarct inferior ct i anterior. Pe de-o parte, cnd
BAV sau un bloc de conducere intraventricular complic
infarctul miocardic acut, prognosticul pe termen lung al
supraviuirii este corelat n primul rnd cu extinderea
zonei de infarct, gradul insuficienei cardiace i incidena
mare a complicaiilor hemodinamice.115-123
Localizarea infarctului influeneaz tipul tulburrilor
de conducere din cadrul infarctului miocardic acut. BAV
asociat cu infarct al peretelui inferior este localizat

10

deasupra fasciculului Hiss la cea mai mare majoritate a

pacienilor, n timp ce BAV asociat cu infarct al peretelui
anterior este mai frecvent localizat sub nodul AV.124
Astfel, primul este asociat de obicei cu bradicardie tranzitorie, cu un ritm de scpare cu complex QRS ngust, frecven mai mare de 40 bpm i mortalitate sczut, n timp
ce ultimul este asociat cu un ritm de scpare instabil, cu
complex QRS larg i o mortalitate foarte ridicat (pn la
80%) datorit necrozei miocardice extinse. Tulburrile de
conducere intraventriculare apa mult mai frecvent la
debutul unui infarct miocardic anteroseptal datorit distribuiiei coronariene caracteristice.118,124 Prezena lor n
timpul unui infarct miocardic acut este asociat cu un
prognostic nefavorabil pe termen scurt i lung i cu un
risc crescut de moarte subit cardiac (MSC).
Mecanismul i prognosticul tulburrilor de conducere
aprute n urma infarctului miocardic acut sunt oarecum
diferite de celelalte forme de tulburri de conducere. Mai

mult, indicaiile de stimulare permanent dup infarctul

miocardic acut sunt legate de coexistena BAV i a defectelor de conducere intraventricular. 40,125,126 Trebuie
inut cont c la pacienii cu un infarct inferior, tulburrile
de conducere pot fi tranzitorii (revenire dup 7 zile) i
sunt adesea bine tolerate.127,128 Astfel, n asemenea circumstane, nu este n general nevoie de implantarea de
stimulator. Recomandrile pentru stimulare cardiac n
caz de tulburri de conducere persistente (mai mult de 14
zile), legate de infarctul miocardic acut, sunt rezumate n
Tabelul 1.3.1.
n caz de tromboliz i revascularizare, date privind
persistena tulburrilor de conducere i a prognosticului
lipsesc. Au fost propuse definiii arbitrare privind carcaterul trazitor i persistent. BAV Mobitz II cu bloc de
ramur i BAV de grad III cu QRS larg, se consider a
avea prognostic la fel de nefavorabil la pacienii postinfarct miocardic.

Tabelul 1.3.1 Recomandri pentru stimulare permanent n caz de tulburri de conducere legate
de infarctul miocardic acut
Indicaie clinic
Recomandri Nivel de eviden
B
1. BAV de grad III persistent precedat sau nu de tulburri de Clasa I
conducere intraventricular115,125,126,128
2. BAV de grad II Mobitz II persistent asociat cu bloc de
ramur, cu sau fr interval PR prelungit125-128
3. BAV de grad II Mobitz II sau BAV grad III, tranzitoriu
asociat cu un bloc de ramur nou aprut127,128
Nimic
Clasa IIa
Nimic
Clasa IIb
1. BAV tranzitoriu de grad II sau III fr bloc de ramur125,128
Clasa III
B
2. Hemibloc stng anterior nou aprut sau prezent n momentul
sosirii128
3. BAV de grad I persistent
mulare, dei unele persoane pot beneficia de aceasta.
130,134 Ca urmare indicaiile vor fi discutate referitor la
rolul stimulrii n sindromul de sinus carotidian, n sincopa vaso-vagal cu o meniune i la sincopa adenozinsenzitiv.

1.4. Sincopa reflex

Sincopa reflex include un spectru larg de entiti
diferite care au mecanism comun (vasodilataie i/sau
bradicardie). Este considerat a fi consecina unui reflex
care, dac este declanat, induce un rspuns acut, inadecvat, mediat de sistemul nervos autonom. Cauzele principale ale sincopei reflexe sunt indicate n Tabelul 1.4.1. n
aceast patologie, sincopa este singurul simptom care
justific implantarea stimulatorului. Aceasta exclude
ameeala, cefaleea uoar i vertijul, care sunt n afara
indicaiei de cardiostimulare chiar i la pacienii cu un
rspuns anormal la testele considerate diagnostice pentru
sincopa reflex. Sincopa trebuie diagnosticat conform
definiiei din cadrul ghidului referitor la sincop publicat
de ESC,129 dup cum urmeaz: Sincopa este un
simptom definit ca o pierdere tranzitorie, autolimitat a
contienei, de obicei determinnd cderea. Declanarea
este relativ rapid i recuperarea ulterioar este spontan,
complet i de obicei prompt. Mecanismul de baz este
hipoperfuzia cerebral global tranzitorie.
Dei unii pacieni cu hipotensiune ortostatic sau sincop situaional au fost tratai prin implantare de stimulator cardiac permanent, nu exist loturi mari studiate, iar
rezultatele sunt prea contradictorii130-133 pentru a justifica consideraii separate n acest ghid. Aceste boli mediate de sistemul nervos autonom, cauznd sincopa n
principal prin hipotensiune major i/sau bradicardie, nu
reprezint n prezent o indicaie recunoscut pentru sti-

1.4.1. Sindromul de sinus carotidian

S-a observat de mult c presiunea la nivelul locului de
bifurcaie a arterei carotide comune produce un reflex ce
duce la scderea frecvenei cardiace i a presiunii arteriale. Unii pacieni cu sincop prezint un rspuns anormal la masajul carotidian.135,136 O pauz ventricular
ce dureaz 3 secunde sau mai mult i o scdere a presiunii
sistolice cu 50 mmHg sau mai mult sunt considerate
anormale i definesc hipersensibilitatea sinusului carotidian.137-139 Masajul sinusului carotidian este o metod
folosit pentru demonstrarea sindromului de sinus carotidian la pacienii cu sincop; metodologia precis i rezultatele sunt raportate n ghidurile despre sincop.129 Trebuie subliniat faptul c reproducerea simptomelor n
timpul masajului este necesar pentru diagnosticarea
sindromului de sinus carotidian, n timp ce fr acest
aspect, diagnosticul este cel de hipersensibilitate carotidian.140 Dei sindromul de sinus carotidian este recunoscut ca o cauz potenial de sincop, implicaiile clinice sunt nc n curs de investigaie i ca urmare el este
probabil subestimat.

11

Tabelul 1.4.1 Principalele cauze ale sincopei reflexe (adaptate dup Brignole et al.129)
Sincopa vaso-vagal
Sincopa din sindromul de sinus carotidian
Sincopa situaional
Hemoragie acut (sau pierdere acut de fluide)
Tuse i strnut
Stimulare gastrointestinal (deglutiie, defecaie i durere visceral)
Miciune (postmiciune)
Postefort
Postprandial
Altele (ex. cntat la instrumente de suflat i ridicare de greuti)
Nevralgie glosofaringian
1.4.1.1. Indicaii de stimulare n sindromul de sinus
carotidian
Primele descrieri referitoare la dispariia sincopei n
sindromul de sinus carotidian prin stimulare permanent
au aprut n anii 1970.141,142 Investigaii ulterioare,143,
144 incluznd studii comparative nerandomizate,145 au
artat c stimularea la aceti pacieni poate reduce semnificativ numrul episoadelor sincopale i la mijlocul anilor
1980, stimularea a fost aprobat ca metod de tratement.
Referitor la stimularea n sindromul de sinus carotidian
primul studiu randomizat a fost publicat n anii 1990.146
Acest studiu a inclus 60 de pacieni: 32 au fost inclui n
braul cu stimulator (18 pacieni cu VVI i 14 pacieni cu
DDD) i 28 n braul fr stimulator. Dup o urmrire
medie de 36 10 luni, sincopa s-a repetat la 9% dintre
pacienii cu stimulator, comparativ cu 57% lacei care nu-l
aveau (P <0.0002). ntr-un alt studiu, pacienii cu un

rspuns cardioinhibitor la masajul sinusului carotidian, au

primit un stimulator destinat s nregistreze episoadele de
asistolie. Pauze lungi (>6sec.) au fost detectate la 53%
dintre pacieni, pe o perioad de urmrire de 2 ani,
sugernd c un rspuns pozitiv la masajul carotidian
prezice apariia spontan a pauzelor lungi ventriculare,147 i c terapia prin stimulare este capabil s previn
simptomele acestor pauze lungi. Din moment ce terapia
medicamentoas pentru sindromul de sinus carotidian
cardioinhibitor a fost abandonat,148 stimularea cardiac
este singura metod benefic pentru aceti pacieni,143146 n ciuda faptului ca ea este susinut de un singur
studiu randomizat cu rezultate pozitive, dar cu un numr
relativ redus de pacieni.147 Recomandrile pentru stimularea cardiac n sindromul de sinus carotidian sunt rezumate n Tabelul 1.4.2.

Tabel 1.4.2 Recomandrile pentru stimularea cardiac n sindromul de sinus carotidian

Indicaie clinic
Recomandri Nivel de eviden
Sincop recurent cauzat de presiune accidental a sinusului caro- Clasa I
C
tidian i reprodus prin masaj sino-carotidian, asociat cu asistolie
ventricular pe o durat mai mare de 3 secunde (pacientul poate
avea sincop sau presincop), n absena medicaiei cunoscute a
deprima activitatea nodului sinusal
B
Sincop recurent inexplicabil, fr presiune accidental a sinu- Clasa IIa
sului carotidian, dar sincopa este reprodus prin masaj sino-carotidian, asociat cu asistolie ventricular pe o durat mai mare de 3
secunde (pacientul poate avea sincop sau presincop), n absena
medicaiei cunoscute a deprima activitatea nodului sinusal 145-149
Prima sincop, cu sau fr presiune carotidian accidental, dar Clasa IIb
C
sincopa (sau presincopa) este reprodus prin masaj sino-carotidian,
asociat cu oasistolie ventricular pe o durat mai mare de 3 secunde n absena medicaiei cunoscute a deprima activitatea nodului
sinusal
Hipersensibilitate de sinus carotidian fr simptome
Clasa III
C
1.4.1.2. Selecia modului de stimulare n sindromul de
sinus carotidian
Dei s-a argumentat c stimularea ventricular unicameral poate fi suficient n rarele cazuri unde nu exist nici o component vasodepresoare important, nici aa
numitul sindrom de pacemaker149 atunci cnd este
indicat cadiostimularea, se prefer un stimulator bicameral.144,150 Unele stimulatoare bicamerale cu algoritmi sofisticai au fost special proiectate pentru a limita
efectul hipotensiunii consecutive vasodilataiei. Algoritmii s-au bazat pe accelerarea frecvenei de stimulare cnd
frecvena cardiac intrinsec scade. Cu toate c rezultate

acute au fost n favoarea acestor algoritmi,151 nu exist

un studiu cu design adecvat care s demonstreze c acetia sunt superiori unei stimulri obinuite cu histerezis.
1.4.2. Sincopa vasovagal
Sincopa vasovagal reprezint ~50% din cazurile pacienilor evaluai pentru acest simptom.152-154 n marea
majoritate a cazurilor, anamneza este suficient de tipic
pentru a pune diagnosticul fr investigaii suplimentare.
Cu toate acestea, n unele cazuri, testul tilt rmne investigaia cheie utilizat pentru a demonstra originea vasovagal a sincopei. Metodologia, complicaiile i criteriile

12

pentru un rspuns pozitiv la testul tilt au fost descrise n

detaliu n alt document.129 Multe studii au stabilit rolul
testului tilt n alegerea tratamentului, incluznd stimularea pentru sicopa vasovagal. Date din studii control au
artat c la 50% dintre pacieni cu test tilt iniial pozitiv
acesta a devenit negativ, dac a fost repetat fie c au
primit tratament sau.155-157 Mai mult, studii bazate pe
efectul acut nu au anticipat efectele pe termen lung ale
terapiei prin stimulare.156 n fine, mecanismul sincopei
indus prin testul tilt a fost adesea diferit de cel al
sincopiei spontane nregistrat printr-un loop recorder
implantabil.158 Aceste date arat c testul tilt are valoare
mic sau nul n stabilirea eficienei terapiei, n special
cea de stimulare.

pacienii din braul de control s-a implantat un stimulator

cardiac a crui functionare a fost oprit. Dei a fost o
reducere de 30% n rata de repetarea a sincopei (95% CI
33 pn la 63%), studiul VPS II a euat n a demonstra
o superioritate semnificativ statistic a stimulatorului. n
studiul Synpace, sincopa a reaprut la 50% din pacienii
alocai grupului cu stimulator activ i 38% din pacieii
alocai grupului cu stimulator inactiv. Aa cum a fost
prezentat n ghidul European despre sincop,129 dac
rezultatele celor cinci studii sunt puse mpreun, din cei
318 pacieni evaluai, sincopa a reaprut la 21% (33/156)
dintre pacienii stimulai i la 44% (72/162) dintre cei
nestimulai (P<0.001). Oricum, toate studiile au avut
deficiene, iar alte studii adresate acestor limite, reprezentate n particular de criteriile de selecie preimplant,
trebuie s fie realizate nainte ca stimularea s fie considerat o terapie eficient la grupuri selectate de pacieni
cu sincop vasovagal.

1.4.2.1.Terapia fr stimulare n sincopa vasovagal

Dei sincopa vasovagal este cea mai frecvent cauz
a tuturor lipotimiilor, strategiile actuale de tratament se
bazeaz pe o nelegere incomplet a fiziopatologiei lipotimiei. n majoritatea cazurilor, pacienii care se prezint
la medic dup o sincop vasovagal, necesit n primul
rnd convingerea i educarea despre natura benign a
afeciunii. n primul rnd, bazai pe o analiz a istoricului,
pacienii trebuie informai asupra posibilitii recurenei
sincopei. Consilierea iniial ar trebui s includ sfaturi
despre hidratarea adecvat i existena simptomelor premonitorii care ajut pacientul s recunoasc un episod
iminent, astfel nct sa poat lua msuri, cum ar fi aezarea sau utilizarea manevrelor izometrice pentru a prentmpina sau a limita consecinele unei pierderi de contien. Tratamentele farmacologice la pacienii cu sincop
vasovagal, n general eficiente n studiile nerandomizate,
au fost complet dezamgitoare n studiile randomizate.159,160

Avnd n vedere faptul c stimularea corecteaza pauzele ventriculare i nu previne hipotensiunea datorat
vasodilataiei, care este frecvent mecanismul dominant ce
duce la pierderea contienei n cursul sincopei vasovagale, ineficiena cardiostimulrii nu este surprinztoare.
Un studiu recent ce a utilizat loop recorder-ul implantabil158 a concluzionat c doar o jumtate dintre pacieni
au avut o pauz de asistolie nregistrat n timpul sincopei
spontane. Studiul ISSUE 2,170confirmnd date precedente,158 a evaluat rolul implantrii unui loop recorder n
selecionarea pacienilor ce pot beneficia de stimulare
cardiac, indicnd c pacienii selecionai pe baza prezenei sincopei spontane cu asistolie, inregistrate de looprecorder pot beneficia de stimulare. n orice caz, trebuie
subliniat c decizia implantrii unui stimulator trebuie s
in cont de faptul c avem de-a face cu asocierea
frecvent a unei afeciuni benigne la tineri, la care stimulatorul i sondele de stimulare pot determina complicaii
pe timp ndelungat. Astfel, stimularea cardiac ar trebui
limitat la un grup extrem de mic i selectat de pacieni
prezentnd sincope vasovagale recurente severe i asistolie prelungit nregistrat la monitorizri Holter i/sau
n timpul testului tilt. Recomandrile pentru stimulare n
sincopa vasovagal sunt rezumate n Tabelul 1.4.3. Dac
stimularea se consider a fi benefic pentru tratamentul
sincopei vasovagale, dispozitivul utilizat ar trebui s aibe
capacitatea de programare astfel nct s stimuleze ventricular cnd este necesar, de la un ciclu cardiac la altul
(DDIR+histeresis, DDD/AMC, DDD+histeresis interval
AV),165i s controleze scderile brutale ale frecvenei
(algoritm de tipul rate drop response, rate smoothing,
flywheel etc.).166,167 S-a demonstrat n studii mici c
stimulatoarele cu senzori hemodinamici (impedan intracardiac i vrf de accelerare endocardic) au capacitatea
de a diagnostica sincopa vasovagal mai devreme dect
momentul de scderea brusc a frecvenei cardiace. Algoritmii de tip AAI sunt contraindicai.

1.4.2.2.Indicaii pentru stimulare n sincopa vasovagal

Studii nerandomizate. Argumentarea stimulrii la pacienii cu sincop vasovagal este bazat pe observarea
frecvent a pauzelor lungi ventriculare spontane sau
induse prin testul tilt. Reevaluarea prin testul tilt a artat
c n general stimularea nu previne sincopa, dar poate
prelungi simptomatologia prodromal.161,162 Pe de alt
parte, ns cardiostimularea a fost obiectul mai multor
studii observaionale att mici ct i mari, unicentrice sau
multicentrice 161-164 demonstrnd eficacitate n populaii bine selectate de pacieni.
Studii randomizate. Eficacitatea stimulrii a fost studiat n cinci studii randomizate, cu grup control,
multicentrice:165-169 trei studii non-blind165-167au
demonstrat rezultate pozitive, n timp ce cele dou studii
blind168,169 au avut rezultate negative. Cea mai
puternic dovad a fost adus de North American Vasovagal Pacemaker Study (VPS)166 i studiul european
VASIS.165 n studiul randomizat i controlat Syncope
Diagnosis and Treatment (SYDIT),167 lotul control de
pacieni a fost tratat cu atenolol, iar stimulatorul s-a dovedit a fi superior beta-blocantului n prevenirea recurenelor sincopei. Dup publicarea acestor trei studii, stimularea a fost considerat o metoda atractiv de tratament
pentru pacienii cu sincop vasovagal frecvent. Cu
toate acestea, att VPS II168ct i studiul Vasovagal Syncope and Pacing (Synpace)169 au dus la rezultate contradictorii. Ele au diferit de studii precedente deoarece la

1.4.3. Sincopa adenozin-senzitiv

Multe studii care au inclus evaluri extinse au artat
ca 20-30% dintre pacienii cu episoade sincopale nu au un
diagnostic precis.153,171 Aceast observaie a dus la
folosirea de noi teste pentru investigarea pacienilor cu
sincop de cauz necunoscut. Printre acestea, un test util
care a fost ntructva acceptat este injectarea unui bolus

13

intravenos de 20 mg adenozin.172,173 Metodologia i

criteriile pozitive ale testului au fost deja publicate.129,
172,173 Dei nu a existat un acord comun asupra criteriilor pozitive ale testului, s-a remarcat o scdere a numrului de pacieni fr diagnostic la sfritul unui lot de
studiu extins (probabil ntre 5 i 10%). Singura constatare
patologic a fost o pauz ventricular anormal de lung n
timpul injectrii adenozinei. Aceasta pauz lung, cu o
durat mai mare de 6 secunde173 sau >10 secunde172 s-a
datorat instalrii subite a BAV. Pacienilor selectai pe
baza acestui criteriu, li s-a implantat un stimulator cardiac
permanent. Terapia prin cardiostimulare a fost testat
printr-un studiu randomizat la 20 de pacieni.175 Rezul-

tatele au fost n favoarea stimulrii astfel nct dup o

perioad medie de urmrire de 52 de luni, nici un pacient
nu a avut recuren de sincop n cadrul grupului stimulat, n timp ce 6 pacieni n grupul celor nestimulai au
prezentat sincop (P<0.002). Evaluarea acestor rezultate
n favoarea cardiostimulrii, a fost complicat de faptul
c la nregistrarea de ctre un loop recorder implantabil
a ritmului cardiac n timpul recurenelor sincopale s-a
observat c doar 50% dintre pacieni au avut bradicardie.174,176,177 Pn acum nu s-a realizat nici un
studiu randomizat, cu un design adecvat, care s demonstreze utilitatea stimulrii la pacienii cu test la ATP
pozitiv,129 astfel nu pot fi fcute recomandri definitive.

Tabel 1.4.3 Recomandri pentru stimulare n sincopa vasovagal

Recomandri Nivel de
eviden
Clasa I
Pacieni cu vrst mai mare de 40 ani cu sincop vaso- Clasa IIa
C
vagal recurent sever care prezint asistolie prelungit
n timpul nregistrrii ECG i/sau a testului tilt, dup
eecul altor opiuni de tratament i dup informarea
despre rezultatele divergente ale studiilor
Pacieni cu vrst mai mic de 40 ani cu sincop Clasa IIb
C
vasovagal recurent sever care prezint asistolie
prelungit n timpul nregistrrii ECG i/sau a testului
tilt, dup eecul altor opiuni de tratament i dup
informarea despre rezultatele divergente ale studiilor
Pacieni fr bradicardie demonstrat n timpul unei Clasa III
C
sincope reflexe

Indicaie clinic
Nimic
1.

2.

1.

grad II sau III, chirurgical sau dobndit i sindromul de

QT lung.
Oricum, decizia stimulrii unui sugar, copil sau adolescent nu este una uoar, din moment ce pe lng
particularitile tehnice adesea asociate procedurii, pot
aprea probleme n ceea ce privete att sistemului de
stimulare odat cu creterea copilului ct i aspectele
psihologice ridicate de pacient sau familie. Cu toate acestea, este cert c n zilele noastre orice amnare nejustificat a stimulrii, ce las pacientul cu un ritm nodal lent
sau ritm de scpare ventricular, poate conduce frecvent
la probleme cardiace structurale i funcionale i poate
expune pacientul riscului de moarte subit.

1.5. Bolile cardiace congenitale n pediatrie

Indicaiile pentru stimularea permanent la copii i
adolesceni, n pofida similaritilor cu cele ale adulilor,
sunt incluse ntr-un capitol separat, n care anumii factori
trebuiesc luai n considerare naintea lurii deciziei de a
implanta un stimulator cardiac.178-180 (Tabelul 1.5.1).
Decizia de cardiostimulare permanent este bazat pe
vrsta pacientului, pe simptomatologie, natura bolii, istoria natural a acesteia precum i posibilitatea existenei
unor boli structurale, congenitale cardiovasculare. Indicaiile majore de stimulare la pacienii de aceast vrst
sunt bradicardia simptomatic, sindromul de bradicardietahicardie, BAV congenital de grad III, BAV avansat de

Tabelul 1.5.1 Recomandri pentru stimulare n pediatrie i boli cardiace congenitale

Condiie clinic
Recomandri Nivel de
Evinden
1. BAV congenital de grad III cu una din urmatoarele con- Clasa I
B
diii:
Simptome:
Frecvena ventricular <50-55/min. la nou-nscui
Frecvena ventricular <70/min. n bolile
congenitale
Disfuncie ventricular
Ritm de scpare cu complex QRS larg
Ritm ventricular ectopic complex
Pauze ventriculare brutale >2-3 x lungimea ciclului de
baz
Interval QTc prelungit
Prezena BAV mediat imunologic (anticorpi materni)188198
Clasa I
C
2. BAV de grad II sau III cu:

14

3.
4.
1.

2.
3.

4.
1.
2.
3.

4.
1.
2.
3.
4.
a

Bradicardiea simptomatic
Disfuncie ventricular
BAV de gradul II Mobitz II sau III post-operator care
persist cel puin 7 zile dup chirurgia cardiac199,200
Disfuncie de nod sinusal corelat cu simptome184-186
Bradicardie sinusal asimptomatic la copilul cu boal
congenital complex i
Frecvena de repaus <40/min sau
Pauze n frecvena ventricular >3sec184-186.
Sindrom de bradicardie-tahicardie care necesit medicaie
antiaritmic atunci cnd alte treatemente terapeutice,
precum ablaia de cateter, nu sunt posibile187
Sindrom de QT lung cu:
BAV 2:1 sau de grad III
Bradicardie simptomatic (spontan sau
indus de betablocant)
Tahicardie ventricular dependent de
pauz201-203
Boala cardiac congenital i instabilitate hemodinamic
datorat bradicardiei sinusalea sau pierderii sincronizrii
atrioventriculare
BAV congenital de grad III fr indicaie de stimulare
clasa I188-198
BAV tranzitoriu atrioventricular grad III postoperator cu
bloc bifascicular rezidual
Bradicardie sinusal asimptomatic la adolesceni cu
boal congenital i
Frecven de repaus <40/min. sau
Pauze n frecvena ventricular >3sec184-186
Boli neuromusculare cu orice grad de BAV asimptomatic
Bloc tranzitoriu atrioventricular post-operativ cu revenire
la conducerea atrioventricular n 7 zile199,200
Bloc bifascicular post-operativ asimptomatic cu sau fr
bloc atrioventricular de grad I
BAV de grad II tip I asimptomatic
Bradicaride sinusal asimptomatic la adolescenii cu
frecvena cardiac minim >40/min. i pauz maxim n
ritmul ventricular <3sec.184-186

Clasa I

Clasa I
Clasa IIa

C
C

Clasa IIa

Clasa IIa

Clasa IIb

Clasa IIb

Clasa IIb

Clasa IIb
Clasa III

C
B

Clasa III

Clasa III

Clasa III

Semnificaia clinic a bradicardiei este dependent de vrst

convenional pentru a trata episoadele de bradicardie

excesiv.
Tratamentul pe termen lung cu medicamente antiaritmice ca amiodarona sau sotalolul, dei este eficient
n tratamentul tahicardiei atriale i al flutter-ului atrial,
duce adesea la agravarea episoadelor de bradicardie,
necesitnd stimulare ventricular permanent ca terapie
complementar de siguran.
Rezultatele obinute din studii clinice prospective,
multicentrice, utiliznd dispozitive echipate cu algoritmi
speciali anti-tahicardie, au artat o eficien rezonabil
(54%) a acestora la grupurile de pacieni studiai.187 n
aceste cazuri, trebuie reinut faptul c stimularea antitahicardic poate duce la o accelerare suplimentar a
frecvenei aritmiei atriale, cu conducere AV 1:1 i moarte
subit. Pentru a evita aceast eventualitate, se recomand
ferm utilizarea medicamentelor care blocheaz concomitent conducerea la nivelul nodului AV. n ultimii ani, o
experien bogat mpreun cu sisteme avansate de
mapping electro-anatomic au contribuit la creterea
succesului ablaiei transcateter n tratamentul tahicardiei
atriale i a flutter-ului atrial, aprute la pacienii cu boli
cardiace congenitale.178 Cu toate acestea, n ciuda terapiilor alternative existente, sindromul de bradicardie-tahi-

1.5.1. Disfuncia de nod sinusal i sindromul de

bradicardie-tahicaride la vrste tinere
Boala de nod sinusal, de obicei rar, a devenit din ce
n ce mai frecvent la pacienii pediatrici i adolesceni
ndeosebi dup chirurgia atriului pentru boli cardiace
congenitale.178,180-183 La pacientul tnr cu bradicardie sinusal, criteriul cel mai important pentru decizia
de stimulare este cel referitor la simptomatologie (i.e.
sincop, fatigabilitate necorespunztoare sau dispnee),
mai degrab dect criteriul frecvenei cardiace absolute.184-186 Semnificaia clinic a bradicardiei depinde de
vrst, n timp ce o frecven sczut (<50/min) poate fi
normal la un adolescent antrenat, ea nu este la un nounscut.
Sindromul de bradicardie-tahicardie este adesea ntlnit la pacienii ce au fost supui operaiilor pentru boli
cardiace congenitale. Sindromul se manifest prin perioade de bradicardie care sunt adesea asociate cu tahicardie
atrial sau flutter atrial. Natura mixt a sindromului face
ca tratamentul s fie dificil sau ineficient i necesit adesea o abordare terapeutic complex, combinnd medicaia antiaritmic, ablaia transcateter sau algoritmi speciali
de stimulare antitahicardie, cu stimularea ventricular

15

cardie continu s fie o problem dificil cu rezultate

incerte pentru pacienii tineri.

cardiostimulare. Ei au evideniat c incidena MCS, a stopului cardiac resuscitat sau a sincopei a fost inacceptabil
de mare (24%). Astfel, la pacienii cu sindrom QT lung
cu risc crescut, n special la cei care au supravieuit stopului cardiac, se recomandat implantarea unui defibrilator
cardiac.201,203

1.5.2. Blocul atrioventricular congenital

BAV congenital este o entitate relativ rar datorat
dezvoltrii embrionare anormale a nodului AV sau
efectului anticorpilor din lupusului eritematos matern
asupra ftului.188,189 Bolile cardiace congenitale, cum
ar fi transpoziia corectat a marilor vase i defectele
septale atriale de tipul ostium primum i ventriculare,
pot fi asociate cu BAV de grad trei. Astzi, posibilitile
de diagnostic intrauterin ale embrionului permite detectarea problemelor aprute ntre sptmnile 18 i 20 de gestaie.
Ca o problem clinic la nou-nscui i copii, BAV
congenital izolat este mai adesea marcat de scderea frecvenei cardiace, dect de simptomatologia cauzat.188,
190 ECG-ul evideniaz de obicei, un BAV de grad trei
cu un ritm de scpare stabil, cu complex QRS
ngust.188,190 Istoria natural a bolii la copiii stimulai
este destul de bine cunoscut astzi datorit mai multor
studii observaionale.190-195 Pe de-o parte att cunotinele despre apariia bolii, evideniat cu ajutorul tehnicilor
moderne de diagnostic, ct i progresul n domeniul
cardiostimulrii, au schimbat prerea despre indicaiile i
momentul stimulrii la pacienii prezentnd aceast afeciune. Ceea ce este evident astzi este faptul c simptomatologia copilului nu este principalul criteriu pentru stimulare, ci se admite c stimularea precoce bazat pe anumite
criterii (frecvena cardiac medie, pauze n frecvena
intrinsec, tolerana la efort, prezena unui bloc datorit
anticorpilor materni i structura cordului) este alegerea
recomandat de tratament.178,191-198 Ultimele studii
prospective au artat c stimularea timpurie (la diagnostic) ofer avantajul mbunatirii supravieuirii, limitnd posibilitatea apariiei episoadelor sincopale, a ncetinirii disfunciei miocardice progresive i a regurgitarii
mitrale la un numr semnificativ de pacieni.

1.5.5. Aduli cu boli cardiace congenitale

Numrul copiilor cu boli cardiace congenitale care
ajung la maturitate este n cretere. Datorit posibilitilor
actuale de remediere chirurgical a defectului i de terapie paliativ la copii cu boli cardiace congenitale, 85%
din cei nascui cu astfel de probleme vor supravieui pn
la maturitate. Muli dintre ei necesit cardiostimulare permanent datorit interveniei chirurgicale, dar alii pot
necesita stimulare ulterioar anti-tahicardic sau pentru
facilitarea terapiei medicamentoase a tahiaritmiilor.
(Tabelul 1.5.1). n zilele noastre, incidena BAV dup
repararea defectelor septale i a tetralogiei Fallot a sczut,
dar aceasta a fost echilibrat prin creterea stimulrilor
dup repararea defectelor complexe. Un grup important
de pacieni necesitnd implant de stimulator i include pe
cei care au suferit diverse suturi la nivel atrial cum ar fi
cele din cadrul procedurilor: Fontan, Mustard i
Senning.178-180,204 Bradiaritmiile i tahiaritmiile pot
aprea att postoperaor sau ca i consecine pe termen
lung. Recent, Walter et al.,204, ntr-un studiu retrospectiv, au prezentat consecinele pe termen lung dup
implantul de stimulator la 168 de aduli cu boli cardiace
congenitale: 45 % dintre pacieni au necesitat stimulare
perioperatorie. Indicaiile pentru implantare de stimulator
au fost: BAV la 65% dintre pacieni, disfuncia de nod
sinusal la 29% i QT lung sau tahicardie la restul pacienilor. La primul implant, 63 % dintre pacieni au fost stimulai endocardic. Dificultatea de acces vascular a fost
prezent la 15 % dintre pacieni datorit anormaliilor vasculare, operaiilor precedente sau a obstruciilor venoase.
Pentru implantul iniial s-a utilizat un stimulator bicameral la 42% dintre pacieni, n timp ce la 14 % s-a fcut
nlocuirea unui stimulator unicameral anterior implantat.
n acest grup de pacieni, 45% dintre ei au prezentat risc
de aritmie atrial n ciuda modului de stimulare.

1.5.3. Blocul atrioventricular i chirurgia cardiac

BAV este una dintre complicaiile majore ale operaiilor pentru boli cardiace congenitale i apare n 1-3%
dintre acestea. Implantarea de stimulator este recomandat la pacienii cu BAV persistent pe o perioad de 7 zile
postoperator. Recuperarea tardiv a conducerii AV la
pacienii cu implant de stimulator pentru BAV post
chirurgie cardiac, s-a observat la un procentaj semnificativ de pacieni. Cu toate acestea, nu a fost posibil
identificarea unor predictori clinici legai de caracteristicile pacientului, tipul blocului sau tipul recuperrii conducerii AV.199,200

1.5.6. Dispozitive i alegerea modului de stimulare

La pacienii cu BAV i funcie ventricular normal
sau la copiii mici, stimularea ventricular cu adaptare de
frecven (VVIR) este suficient pentru meninerea unei
funcii cardiace bune la majoritatea pacienilor. La copiii
mici, prezena a dou sonde de stimulare n vena
subclavicular sau vena cav superioar, poate crete
riscul de tromboz i ocluzie venoas. La adolescen sau
aproape de maturitate dispozitivul poate fi upgradat la
unul bicameral. Disfuncia ventricular, insuficiena cardiac manifest, sindromul de pacemaker, precum i alte
simptome datorate asincronismului cronic dintre contracia atrial i cea ventricular, reprezint indicaii obinuite
de trecere la stimularea bicameral.178-180,204-208 Stimularea VDD cu sond unic, este posibil la copiii aflai
n cretere i care prezint BAV de grad III. Ea asigur
stimularea sincron cu activitatea atrial, fr necesitatea
unui sistem cu dou sonde fiind recomandat ca o alternativ viabil la pacienii tineri cu afectarea conducerii
AV.

1.5.4. Sindromul de QT lung

Sindromul de QT lung este o boal aritmogenic
familial cu risc crescut de MCS datorit torsadei vrfurilor i a fibrilaiei ventriculare. Stimularea cardiac este
recomandat la pacienii cu BAV, cu dovezi de
bradicardie simptomatic (spontan sau datorit medicaiei beta-blocante) sau tahicardie ventricular dependent
de pauz201 (Tabelul 1.5.1). Dup implantarea stimulatorului, terapia beta-blocant trebuie continuat. Dorostkar et al.202 au efectuat cel mai mare studiu de cohort
pentru sindromul de QT lung, ( 37 de pacieni) urmrii
pe o perioad medie de 6.3 ani, tratai cu beta-blocante i

16

Date recente arat c stimularea n mod DDD i VDD

poate avea dezavantajul pe termen lung activarea electromecanic asincron indus de stimularea apical n
ventriculul drept, ducnd la remodelarea ventricular
stng. Din acest punct de vedere trebuie luate n considerare situsuri alternative de stimualare.209
Cu ct frecvena cardiac este mai mare la nou-nscui
i la copii, comparativ cu adulii, cu att consumul de
curent al bateriei stimulatorului este mai mare, n special
n prezena unui prag nalt de stimulare. n special la
aceti pacieni, sisteme cu determinare automat a pragului de stimulare i reglare consecutiv a amplitudinii semnalului de ieire cresc sigurana, scad consumul de curent
i prelungesc timpul de via al bateriei.210
La copii i adolesceni, ntrzierea conducerii atrioventriculare i intraventriculare este frecvent observat
dupa operaii complexe pentru defecte cardiace congenitale; unii dintre ei prezentnd i insuficien cardiac. n
asemenea cazuri selectate precum i la pacienii cu
cardiomiopatie dilatativ cnd este prezent asincronismul
marcat al ventricului stang, terapia de resincronizare cardiac este fezabil i eficient.211-213 Experiena clinic
de resincronizare cardiac la pacienii tineri rmne limitata pn n ziua de astzi. Recent, Dubin et al.212 a prezentat o analiz a experienei retrospective din mai multe
centre cuprinznd 52 de pacieni din 13 instituii. Ei au
descoperit c terapia de resincronizare cardiac ofer
beneficii la pacienii pediatrici, cu boli cardiace congenitale.

avea un impact important n apariia disfunciilor de nod

sinusal.218,219 De exemplu, trecerea de la o anastomoz
atrial standard la una bicav a redus semnificativ necesitatea implantului de stimulator.218,219
Disfuncia de nod sinusal este cea mai frecvent
indicaie de stimulare permanent la pacienii cu transplant de cord.216,219 Cauzele posibile de disfuncie de
nod sinusal includ traumatismele chirurgicale, lezarea
arterei nodului sinusal, ischemia sau perioadele lungi de
ischemie intraoperatorie.215,219 BAV este mai puin
comun i este probabil corelat cu prezervrea necorespunztoare a cordului donatorului.216,219
Dup transplantul cardiac ortotopic standard, incompetena cronotropic este inevitabil datorit pierderii
controlului autonomic. n acest caz, adaptarea frecvenei
cardiace la efort se face cu ntrziere, rata de cretere a
acesteia este redus i nu este atins frecvena maxim la
efort. n mod normal, n timpul efortului frecvena cordului crete suplimentar n funcie de intensitate i apoi
descrete gradat n timp. Rspunsul cronotropic se mbuntete dup a treia sptmn i rmne neschimbat 6
luni, probabil ca rezultat al inervrii inadecvate a nodului
sinusal al cordului donatorului.220
Funciile nodului sinusal i ale celui AV se mbuntesc n primele sptmni de la transplant.217 Astfel,
amnarea implantului de stimulator va permite recuperarea spontan a nodului sinusal i o selecie mai adecvat
a pacienilor.
Din moment ce nu exist criterii stabilite de selecionare pentru stimulare a pacienilor transplantai, momentul optim al implantrii stimulatorului post-transplant
este neclar. Exist un consens al grupului de experi c
pacienii cu bradicardie persistent dup trei sptmni de
la transplant, n ciuda tratamentului cu teofilin, necesit
implant de stimulator. Stimularea restabilete competena
cronotropic i mbuntete capacitatea de efort. Din
moment ce conservarea sincronismului AV conduce la o
cretere a debitului cardiac, se recomand un mod DDDR
cu stimulare ventricular minim sau AAIR n cazul conducerii AV intacte.219 Recomandrile pentru stimulare
dup transplantul cardiac sunt rezumate n Tabelul 1.6.1.

1.6. Transplantul cardiac

Scopurile stimulrii permanente la pacienii cu trasplant de cord sunt urmtoarele: (i) suportul cronotropic;
(ii) coordonarea contraciei cavitilor cardiace pentru a
mbunti performanele mecanice; (iii) monitorizarea
rejetului.
Bradiaritmiile sunt frecvente n perioada imediat
post-transplant i sunt ntlnite la 64% dintre primitori.214-216 Incidena cardiostimulrii permanente variaz de la 2.8 pn la 29% n funcie de criteriile utilizate.215,217 Oricum, tehnica chirurgical s-a demonstrat a

Tabelul 1.6.1 Recomandrile pentru stimulare dup transplantul cardiac

Indicaie clinic
Recomandri Nivel de eviden
Bradiaritmie simptomatic datorit disfunciei de nod
Clasa I
C
sinusal sau BAV la 3 sptmni post-transplant
Incompeten cronotropic ce afecteaz calitatea vieii n perioada Clasa IIa
C
tardiv post-transplant
Bradiaritmie simptomatic ntre prima i a treia
Clasa IIb
C
sptmn post-transplant
1. Bradiaritmie asimptomatic i incompeten cronotropic Clasa III
C
tolerat
2. Monitorizarea rejetului cardiac
3. Bradiaritmie n prima sptmn post-transplant
l, hipertrofia asimetric a septului interventricular conduce la un gradient presional variabil ntre apexul i tractul de ejecie al ventriculului stng (LVOT).221 ngustarea tractului de ejecie este cauzat att de protruzia septului hipertrofiat ct i de micarea sistolic anterioar a
valvei mitrale ctre septul interventricular; din acest
motiv, i regurgitarea valvular mitral este frecvent.

2. Stimularea n condiii specifice

2.1. Cardiomiopatia hipertrofic
Cardiomiopatia hipertrofic este o boal transmis
genetic ce este caracterizat prin hipertrofie ventricular
i dezorganizare miofibrilar. La aproximativ 25% dintre
pacienii ce prezint cardiomiopatie hipertrofic familia-

17

Primele studii legate de efectul acut al stimulrii arat c

stimularea ventricular drept poate reduce gradientul
LVOT cu 30%.222-224

fost redus semnificativ din primele 3 luni, cu efecte

susinute pe 12 luni. Ameliorarea simptomatic, n ceea
ce privete calitatea vieii i clasa funcional NYHA, a
fost observat doar dupa 12 luni de stimulare n mod
DDD. Aceste rezultate demonstraz lipsa corelaiei
directe dintre reducerea gradientului LVOT i ameliorarea simptomelor. Pe lng acestea, implantarea de stimulator a determinat i un efect placebo care a devenit
evident dup 3 luni.246 Cu toate acestea, rezultatele pe
termen lung ale aceluiai studiu sugereaz c efectul rmne dup un an de tratament cnd efectul placebo se
atept s diminueze.243,247 Un studiu sugereaz efecte
benefice similare ale stimulrii, la pacieni fr un gradient LVOT n repaus.248
Dei exist dovezi clare c anumii pacieni beneficiaz n urma stimulrii, nu sunt date certe pentru a prezice rspunsul. Reducerea gradientului LVOT nu se coreleaz cu o amelioarare simptomatic.242-244 ntr-un studiu retrospectiv cu o urmrire pe 12 luni, pacienii cu
disfuncie diastolic au fost n general mai vrstnici i
mai susceptibili de a obine beneficiu din cardiostimulare
n termenii clasei funcionale NYHA dect cei cu funcie
diastolic normal.236 Dei aceast observaie reiese
dintr-un singur studiu, este susinut de analiza de subgrup a altui studiu,244 indicnd c pacienii vrstnici pot
beneficia n urma stimulrii.

2.1.1. Raiunea pentru un interval AV scurt la

stimularea DDD pentru cardiomiopatia hipertrofic
obstructiv
Pre-excitaia apexului ventriculului drept schimb
pattern-ul de contracie ventricular, crend un dissincronism regional (desincronizare). Activarea alterat a ventriculului stng cu activare tardiv a prii bazale a septului i reducerea contractilitii ventriculare stngi225-227
cresc diametrul sistolic al ventriculului stng i reduc
micarea sistolic anterioar a valvei mitrale avnd ca i
efect reducerea gradientului LVOT. Efecte similare au
fost demonstrate i la pacienii cu hipertrofie simetric
datorit hipertensiunii i obliterarea cavitii distale.227
Pre-excitaia apexului ventriculului drept este obinut
prin programarea unui interval AV scurt n stimularea
DDD. Acitvitatea atrial este detectat i declaneaz stimularea dreapt naintea conducerii AV spontane.
Pe lng o contracie ventricular alterat, stimularea
conduce la o redistribuire a stresului parietal ducnd
probabil o modificare a debitului coronarian.228-230 n
absena afectrii bolii valvei mitrale, stimularea DDD
reduce insufuciena mitral,231 aceasta fiind de ateptat
s ajute la meninerea contribuiei atriale n umplerea
ventricular. Eefectele benefice ale stimulrii sunt contracarate de poteniale efecte negative al intervalului AV
scurt n stimularea DDD, ntruct stimularea poate crete
presiunea atriul stng232,233 reducnd totoadat
umplerea i presiunea din ventriculul stng.227 Astfel
beneficiile reducerii gradientului n LVOT i o creterii
volumului telesistolic cu 45% pot fi contracarate de
reducerea relaxrii ventriculare ca rezultat al stimulrii.234,235 Un studiu sugereaz c efectul negativ asupra
funciei diastolice apare n principal la pacienii fr disfuncie diastolic precedent.236 Pe de alt parte, la cei
cu disfuncie diastolic sever, stimularea DDD nu cauzeaz o deteriorare suplimentar a funciei diastolice.
Reducerea gradientului presional este prezent chiar
dac stimularea a fost orpit, cu condiia ca pacientul s fi
fost stimulat cel puin un an de zile.237,238 Nu exist
nici o dovad c stimularea reducerea grosimea septal.

2.1.2. Terapie i programare

Factorii de importan major ai rezulatelor terapeutice sunt poziionarea sondei de stimulare n apexul ventriculul drept,249 preexcitrea complet a apexului ventricular drept i umplerea diastolic optim a ventriculului
stng. ntruct n cardiomiopatia hipertrofic obstructiv
funcia diastolic este afectat, intervalul AV este crucial
pentru a asigura o contribuie complet a atriului n
umplerea ventricular. ntrzierea optim atrioventricular este considerat ca fiind intervalul AV care asigur o
ct mai complet preexcitre ventricular (complex QRS
larg), fr afectarea umplerii ventriculare stngi. Intervalul AV dup detecia atrial trebuie s fie mai scurt
dect intervalul PR spontan pentru a obine o stimularea
ventricular complet. La unii pacieni cu cardiomiopatie
hipertrofic obstructiv i cu interval PR scurt intrinsec,
ablaia nodului AV ca terapie adjuvant poate permite
programarea pentru unui interval AV optim cu meninerea funciei diastolice accentund efectul terapeutic al
stimulrii.250,251 Limita maxim a frecvenei de
stimulare ventricular trebuie programat mai mare dect
frecvena maxim sinusal atins n timpul efortului,
pentru a asigura o stimulare ventricular permanent
chiar i n cazul unui efort energic.

2.1.1.1. Efectele clinice ale ntrzierii scurte AV n mod

DDD n cardiomiopatia hipertrofic obstructiv
Studii fr grup control au indicat c intervalul AV
scurt n stimularea DDD reduce gradientul n LVOT i
amelioreaz simptomatologia sever la pacienii cu
cardiomiopatie hipertrofic obstructiv.239-241 Un studiu randomizat ncruciat pe 83 de pacieni cu un gradient
la nivelul LVOT de cel puin 30 mmHg n repaus
demonstreaz c un interval AV scurt n stimulare DDD
reduce gradientul, mbuntete clasa funcional NYHA
(New York Heart Association) i amelioreaz simptomatologia avnd efecte susinute peste 3 ani.242,243 Tolerana la efort a fost ameliorat cu 21 %, dar numai la pacienii la care ea era iniial redus. Aceste rezultate nu au
fost susinute de dou studii randomizate ncruciate.244,245 ntr-un studiu pe 54 de pacieni cu gradientul
n LVOT de cel puin 50 mmHg, beneficiul dup 3 luni
stimulare, a fost observat doar la pacieni cu o vrst
peste 65 de ani.244 n acest studiu, gradientul LVOT a

2.1.3. Indicaii pentru stimulare n cardiomiopatia

hipertrofic obstructiv
Stimularea DDD reduce parial gradientul n LVOT,
mbuntete clasa funcional NYHA i calitatea vieii
la pacienii cu cardiomiopatie hipertrofic obstructiv ca
dovad a unui studiu randomizat ce a urmrit efectele pe
o periaod de 3 ani.242,243 Pe de alt parte comparat cu
ablaia septal i miomectomia, ameliorarea gradientului
LVOT i a simptomelor este de amplitudine mai redus.252 Avantajele stimulrii sunt simplitatea relativ a
procedurii compart cu ablaia septal i miomectomia.
Lipsa studiilor mari randomizate face ca indicaiile pentru

18

stimulare s fie controversate. Actual, nu este nici o

dovad c stimularea oprete progresia bolii sau reduce
mortalitatea. Astfel, stimularea DDD poate fi luat n
considerare doar la pacienii cu contraindicaie pentru
ablaia septal sau miomectomie, sau la cei care necesit
stimulare pentru bradicardie sau au indicaie pentru un

defibrilator implantabil. Stimularea poate fi asftel o

opiune la pacienii vrstnici cu cardiomiopatia hipertrofic obstructiv refractar la medicaie. Recomandrile
pentru stimulare n cardiomiopatia hipertrofic obstructiv sunt rezumate n Tabelul 2.1.1.

Tabelul 2.1.1 Recomandrile pentru stimulare n cardiomiopatia hipertrofic obstructiv

Indicaie clinic
Recomandri Nivel de eviden
Nimic
Clasa I
Bradicardie simptomatic datorat beta- blocantelor cnd Clasa IIa
C
terapiile alternative nu sunt acceptabile
Pacieni cu cardiomiopatia hipertrofic refractar la Clasa IIb
A
medicaie cu gradient semnificativ LVOT n repaus sau240242
sau provocat i cu contraindicaie pentru ablaie
septal sau miomectomie
1. Pacieni asimptomatici
Clasa III
C
2. Pacieni simptomatici care nu au obstrucie n LVOT

2.2. Apneea de somn

3. Terapia de resincronizare cardiac

la pacienii cu insuficien cardiac

Sindromul de apnee/hipopnee n somn este o tulburare

respiratorie frecvent afectnd 4% dintre barbaii de vrst medie i 2% dintre femei.253 Este definit ca o ntrerupere total sau parial a inspirului n timpul somnului,
ducnd la o reducere a saturaiei hemoglobinei i la un
somn ntrerupt. Sindromul este clasificat ca fiind fie de
natur central sau obstructiv. n primul caz, tulburarea
respiratorie se datoreaz ntreruperii activitii diafragmatice datorit disfunciei mecanismelor centrale de reglare
a controlului respirator i este frecvent la pacienii cu
insuficien cardiac. n ultimul caz tonusul muscular al
cilor aeriene superioare este insuficient pentru a le menine permeabile. Ambele tipuri sunt asociate cu morbiditate i mortalitate cardiovascular crescute.254,255
Diagnosticul sindromului se bazeaz pe polisomnografie
nocturn, n timp ce tratamentul de elecie este aplicarea
continu a unei presiuni pozitive n cile aeriene.256 ntrun studiu recent publicat,257 s-a demonstrat c stimularea atrial cu o frecven mai mare cu 15 bpm dect cea
nocturn are un efect pozitiv asupra apneei n somn,
reducnd att episoadele apneice centrale ct i obstructive la pacienii care deja erau stimulai pentru indicaii
convenionale. Majoritatea pacienilor au avut predominant apnee central n somn, dar i la pacienii cu apnee
predominant obstructiv, ponderea episoadelor de apnee
central a fost relativ ridicat. Pe de alt paret rezultate
pozitive nu au fost confirmate de alte studii care s
includ pacieni cu apnee obstructiv pur.258-262
Astfel, sunt necesare mai multe studii pentru a clarifica
posibilul efect al stimulrii atriale n apneea de somn i a
determina la care subgrupuri de pacieni poate fi benefic
aceast abordare. n cele din urm, resincronizarea
cardiac prin stimulare atrio-biventricular s-a demonstrat
c amelioreaz apneea central, calitatea somnului i
depresia simptomatic la pacienii cu insuficien cardiac i asincronism intraventricular n primul rnd prin
mbuntirea funciei de pomp a inimii.263,264

3.1. Introducere
Prima descriere a efectelor hemodinamice de scurt
durat ale stimulrii ventriculare stngi sau ale stimulrii
ventriculare simulatane drepte i stngi au fost publicate
acum 35 de ani.265-268 Aplicarea clinic a tehnicii de
stimulare cunoscut ca terapie de resincronizare cardiac
(CRT) a nceput n 1994, cnd Cazeau et al.,269 n Frana
i Bakker et al.,270 n Olanda, au descris primele cazuri
de stimulare atrio-biventricular la pacienii cu insuficien cardiac sever i fr indicaii convenionale de
stimulare. Acest concept s-a bazat pe observarea frecvent a ntrzierii conducerii intraventriculare la pacienii
cu insuficien cardiac prin disfuncie sistolic. La asemenea pacieni prevalena complexului QRS cu o durat
120 ms este de 25-50% iar a blocului de ramur stng
de 15-27%.271 n plus asincronismul AV apreciat printrun interval PR prelungit pe ECG de suprafa, este prezent la 35% dintre pacienii cu insuficien cardiac
sever.
3.1.1. Raiunea resincronizrii cardiace
ntrzierea conducerii AV i intraventriculare agraveaz suplimentar disfuncia ventriculului stng la pacienii cu cardiomiopatii preexistente. De notat c blocul
de ramur stng altereaz secvena contraciei ventriculului stng, cu contracie prematur sau ntrziat a
unor segmente parietale, redistribuirea fluxului miocardic, metabolism regional neuniform i modificri moleculare, legate de dinamica ionului de calciu i a unor
sisteme enzimatice.272-276 Desincronizarea intraventricular favorizeaz insuficiena mitral i scurtarea timpului de umplere a ventriculului stng (VS). Pe lng conducerea intraventricular, ntrzierea la nivelul AV
influeneaz de asemenea funcia mecanic a inimii,
poziionarea optim a sistolei atriale determinnd creterea debitului cardiac, durata umplerii diastolice i scderea insuficienei mitrale presistolice. Astfel, desincronizarea reprezint un proces patofiziologic care deprim
direct funcia ventricular, cauzeaz remodelare ventricu-

19

lar stng, insuficien cardiac i ca o consecin, induce un risc crescut de morbiditate i mortalitate.

demonstrat beneficiul stimulrii biventriculare.270,277280 Ulterior au fost realizate i studii randomizate, multicentrice, cu distribuie paralel sau ncruciat a tratamentului, pentru a stabili valoarea clinic a CRT la pacienii cu insuficien cardiac avansat i ritm sinusal
cu/fr indicaie de ICD.281-289 Au fost publicate de
asemenea i meta-analize.290-292 Criteriile de includere
au fost: (i) insuficien cardiac clas NYHA III sau IV,
n ciuda tratamentului farmacologic optim (OPT); (ii)
FEVS <35%, diametrul telediastolic al VS >55 mm i durata complexului QRS 120 sau 150 ms (Tabelul 3.1.1).

3.1.2. Efecte clinice dovedite ale terapiei de

resincronizare cardiac
Pe lng ameliorarea simptomelor, prevenirea morbiditii majore i scderea mortalitii, managementul optimal al insuficienei cardiace cronice tinde din ce n ce
mai mult s previn progresia bolii i, n mod particular,
trecerea de la disfuncia VS la insuficiena cardiac manifest. Efectele clinice pe termen lung ale CRT au fost
prima dat evaluate n studii fr grup control, care au

Tabelul 3.1.1 Criterii de includere pentru studiile randomizate despre stimularea n insuficiena cardiac
Studiu
Pacieni
Clasa
FEVS (%) VTD VS BNS/FA
QRS (ms) ICD
(n)
NYHA
(mm)
MUSTIC-SR281
58
III
35
60
SSR
150
Nu
MIRACLE282
453
III, IV
35
55
SSR
130
Nu
MUSTIC AF311
43
III
35
60
AF
200
Nu
PATH CHF283
41
III, IV
35
NA
SSR
120
Nu
369
III, IV
35
55
SSR
130
Da
MIRACLE
ICD286
CONTAK CD285 227
II, IV
35
NA
SSR
120
Da
II
35
55
SSR
130
Da
MIRACLE ICD 186
II287
COMPANION288 1520
III, IV
35
NA
SSR
120
Da/Nu
CARE HF289
814
III, IV
35
30
SSR
120
Nu
(indexat
dup
nlime)
NYHA = New York Heart Association; FEVS = fracie ejecie VS; LVEDD = diametrul tele-diastolic VS; SSR = ritm sinusal stabil; AF = fibrilaie
atrial; ICD = defibrilator cardioverter implantabil; NA = non-aplicabil

3.1.2.1. Impactul terapiei de resincronizare cardiac

asupra simptomatologiei i a toleranei la efort
Toate studiile randomizate au confirmat ameliorarea
semnificativ a simptomelor i creterea capacitii de
efort n urma CRT. Stadiul clasei funcionale NYHA a
sczut n medie cu 0.5-0.8 puncte, distana parcurs n
timpul testului de mers 6 minute a crescut n medie cu
20% i consumul maximal de O2 n timpul efortului
limitat de simptome cardio-pulmonare a crescut cu 1015%. Calitatea vieii, apreciat cu ajutorul chestionarelor
Minnesota Living with Heart Failure, a fost semnificativ mbuntit n toate studiile. Amploarea ameliorrilor clinice a fost similar sau mai mare dect cea observat n studiile bazate pe terapii farmacologice. Mai mult,
au fost observate ameliorri cumulative atunci cnd CRT
a fost adugat management-ului standard al insuficienei
cardiace. O limitare important a acestor studii a fost
perioada scurt de urmrire (3-6 luni). Cu toate acestea,
beneficiile clinice observate dup faza de crossover la 3
luni n studiul MUSTIC, au rmas stabile i la 1 i 2 ani
de urmrire la pacienii supravieuitori.293 Aceast eficacitate durabil a fost recent confirmat n studiul CAREHF, unde s-au obinut beneficii clinice prin CRT pe o
perioad de urmrire medie de 29 de luni.289

ele nu au fost destinate detectrii efectelor semnificative

asupra mortalitii i morbiditii, aceste studii au artat o
tendin evident de reducere a spitalizrii pentru
insuficien cardiac la pacienii cu terapie activ. n
studiul MUSTIC, rata lunar de spitalizare pentru
insuficien cardiac pe parcursul terapiei de resincronizare activ, a fost de 7 ori mai sczut dect n absena
ei,293 n timp ce n studiul MIRACLE, numrul zilelor
de spitalizare a fost micorat cu 77% n grupul pacienilor
destinai terapiei de resincronizare cardiac.282 ntr-o
meta-analiz a tuturor studiilor efectuate pn n 2003,
Bradley et al. au gsit o reducere cu 30% a numrului
total de spitalizri pentru insuficien cardiac care poate
fi atribuit CRT. n studiul COMPANION, terapia de
resincronizare cu sau fr defibrilator cardiac, a redus
obiectivul combinat incluznd mortalitatea total i spitalizarea pentru insuficien cardiac cu 35-40%, o proporie datorat n cea mai mare parte reducerii spitalizrii cu
76%.288 n studiul CARE-HF, CRT a redus proporia
spitalizrilor neplanificate pentru agravarea insuficienei
cardiace cu 52% i numrul spitalizrilor neplanificate
pentru evenimente cardiovasculare majore cu 39%.289
3.1.2.3.Impactul terapiei de resincronizare cardiac
asupra mortalitii
CARE-HF i COMPANION au fost studii concepute
pentru examinarea efectelor CRT asupra obiectivelor primare combinate de mortalitate i morbiditate.288,289
COMPANION a inclus 1520 de pacieni randomizai
ntr-un raport de 1:2:2, n trei grupuri de tratament: tera-

3.1.2.2. Impactul terapiei de resincronizare cardiac

asupra morbidiii majore legat de insuficeina
cardiac
Studiile randomizate timpurii au avut ca obiective
finale simptomatologia i capacitatea funcional. Dei

20

pie farmacologic optim, terapie farmacologic optim

combinat cu CRT (CRT-P) i terapie farmacologic optim combinat cu CRT-ICD (CRT-D). n grupul celor cu
CRT-P i CRT-D obicetivele primare de mortalitate i
spitalizare au fost ambele asociate cu o reducere de 20%
(P < 0.01). Cu toate acestea, doar CRT-D a fost asociat cu
o reducere semnificativ a mortalitii totale (rata de risc
relativ: 36%; scdere absolut: 7%; P = 0.003), n timp ce
reducerea relativ cu 24% (absolut: 4%) a mortalitii,
asociat cu CRT-P, a fost aproape statistic semnificativ
(P = 0.059). Cu toate acestea studiul COMPANION, a
avut trei limitri metodologice importante: prima, rata
nalt de trecere dintr-un bra n altul; a doua, terminarea
prematur a studiului dup o perioad medie de urmrire
de 14 luni care a supraevaluat beneficiile tratamentului
care a cauzat ntreruperea (CRT-D) dar a dezavantajat
alte intervenii (CRT-P); a treia, inexistena unei analize
prespecificate care s compare CRT-P i CRT-D, excluznd demonstrarea superioritii unei strategii CRT asupra celeilalte.288
Studiul CARE-HF a avut 813 pacieni i a comparat
efectul CRT cu tratamentul farmacologic standard pentru
insuficiena cardiac, cu efectul tratamenului farmacologic optim (OPT). La sfritul unei perioade de urmrire
medii de 29 de luni, s-a observat o reducere cu 37% a
riscului relativ n ceea ce privete decesul i spitalizarea
pentru evenimente cardiovasculare majore (P < 0.001) i
o reducere cu 36% a riscului de deces (absolut: 10%, P <
0.002). Efectul asupra mortalitii s-a datorat n cea mai
mare parte unei reduceri marcate a decesurilor datorate
insuficienei cardiace. Este demn de notat faptul c
extinderea studiul a demonstrat o reducere tardiv dar
nalt semnificativ, cu 46%, a riscului de MCS n cazul
CRT.
Astfel, un studiu amplu, randomizat,289 cu o perioad
de urmrire mai mare de 2 ani, demonstreaz c CRT-P
reduce semnificativ mortalitatea, n timp ce alte dou
studii demonstreaz reducerea morbiditii.

volumui tele-sistolic al VS a crescut de la 18.2% dup 3

luni, la 26% dup 18 luni de CRT. n mod similar, a avut
loc o creere medie a fraciei de ejecie a VS de la 3.7%
la 3 luni, pn la 6.9% la 18 luni.289 Aceste observaii
confer dovezi consistente ale unui efect pronunat,
progresiv i susinut de reversia remodelrii, datorit
CRT.
3.1.3. Aspecte de cost-eficacitate
n cadrul studiilor COMPANION298 i CAREHF299, au fost efectuate analize extinse de cost-eficacitate. CRT s-a asociat cu o cretere a costurilor totale
comparativ cu un tratament medical standard. De-a
lungul unei perioade medii de urmrire de 29.6 luni n
studiul CARE-HF,299 media costurilor suplimentare de
4316 s-a datorat n cea mai mare parte dispozitivului
implantat, cu un cost estimat al acestuia de 5825 .
Creterea medie a raportului cost-eficacitate pe an de
via salvat a fost de 29 400 299, respectiv 28 100 $298
la pacienii cu CRT-P i 46 700 $ la cei cu CRT-D.298
Extinznd analiza la calitatea vieii, creterea costului
mediu ctigat n funcie de indicele QALY (QualityAdjusted Llife Year) a fost de 19 319 299respectiv 19
600 $298 pentru CRT-P, n timp ce pentru CRT-D, a fost
aproape dublu (43 000 $).298 Aceste date sugeraz c
beneficiile clinice ale CRT sunt viabile din punct de
vedere economic i se pot realiza la un cost rezonabil n
cele mai multe tri europene. Deoarece raportul cost-eficacitate este influenat de vrst n cazul CRT-D comparat cu CRT-P, la alegerea utilizrii uneia din cele dou
metode un factor determinant ar putea fi sperana de via
a fiecrui pacient.300
3.1.4. Aspecte nerezolvate
3.1.4.1.Selecionarea pacienilor: utilizarea unor criterii
de desincronizare electric sau elecromecanic pentru
indicaia terapiei de resincronizare cardiac?
Rata de rspuns la CRT este limitat la 60-70 %
dintre pacieni i astfel este necesar o optimizare a
indicaiilor precum i crearea unor criterii de selecie
pentru terapia de resincronizare.271 Nu n ultimul rnd,
beneficiile clinice ale CRT, deriv din studii randomizate
utiliznd n criteriile de includere durata complexului
QRS 120 ms ca marker al desincronizrii ventriculare.
Ca urmare a acestui lucru, nu exist actualmente dovezi
c terapia de resincronizare cardiac este indicat
pacienilor cu insuficien cardiac, cu durata complexului QRS < 120 ms. Desincronizarea electric nu o nsoete ntotdeauna pe cea mecanic.271 Pe de alt parte, desincronizarea mecanic ventricular nu este ntotdeauna
corelat cu desincronizarea electric. De exemplu, au fost
observate semne de desincronizare intraventriuclar prin
tehnici de imagistic, la un subgrup de pacieni cu disfuncie sistolic ventricular stng i QRS < 120
ms.301-304 Durata medie a complexului QRS la pacienii
cu insuficien cardiac cuprini n aceste studii, a variat
de la 110 la 120 ms. n ciuda rezultatelor pozitive ale
studiilor observaionale asupra beneficiilor CRT utiliznd
criterii de desincronizare mecanic pentru selecionarea
pacienilor,304,305 adevrata valoare a acestora, rmne
a fi determinat prin studii randomizate, adresate ndeosebi pacienilor avnd QRS ngust (<120 ms).306-308

3.1.2.4. Impactul terapiei de resincronizare cardiac

asupra funciei i structurii cardiace
Un obiectiv important n tratamentul insuficienei cardiace este reprezentat la ora acual de remodelarea cardiac. S-a demonstrat o relaie pozitiv ntre reversia
remodelrii ventriculare i obiective, prin medicamente
ca inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, blocani ai receptorilor de angiotensin i blocani betaadrenergici, cu o mbuntire n paralel a geometriei i
funciei ventriculare i reducerea mortalitii i morbiditii. Rezultatele mai multor studii fr grup control
arat c CRT se opune remodelrii VS, scade volumele
tele-diastolice i tele-sistolice ale VS i cree fracia de
ejecie a VS. Aceste beneficii au fost atribuite CRT,
ntruct n momentul ntreruperii acesteia a disprut ameliorarea funciei cardiace.295
Studiile randomizate cu o perioad de peste 6 luni au
demonstrat o reducere absolut cu pn la 15% a diametrului tele-sistolic al VS i o cretere pn la 6 % a
fraciei de ejecie a VS, asociate CRT.293-297 Aceste
efecte au fost semnificativ mai mari la pacienii boal
cardiac de etiologie non-ischemic dect la cei cu boal
de origine ischemic.295,297
n cele din urm, procesul de oprire a remodelrii VS
a fost susinut. n studiul CARE-HF, reducerea medie a

21

3.1.4.2. Pacienii cu fibrilaie atrial

Studiile randomizate cu CRT au fost aproape exclusiv
destinate pacienilor n ritm sinusal. Cu toate acestea
prevalena fibrilaiei atriale la pacienii cu insuficien
cardiac moderat-sever, variaz ntre 25 i 50%.309
Aceast prevalen ridicat difer de procentajul sczut
(2%) al` pacienilor inclui n studiile randomizate
utiliznd CRT. Ca urmare avem puine date obiective
despre valoarea clinic a terapiei de resincronizare
cardiac la aceast populaie de pacieni, motivele acestei
lipse de informaii fiind variate. Pacienii suferind de
insuficien cardiac, fibrilaie atrial i desincronizare
ventricular, sunt n general vrstnici, au o predispoziie
crescut pentru boli asociate i un prognostic mai
nefavorabil dect pacienii n ritm sinusal.310 Crearea
unui BAV complet prin ablaia de radiofrecven a
jociunii AV poate fi n aceast situaie asociat CRT
pentru asigurarea unei capturi ventriculare continue i
complete. Ca urmare beneficiul este mai dificil de
apreciat t i controlul adecvat al frecvenei cardiace pot
contribui la acest.
Pn acum, un singur studiu mic, cu grup de control
(MUSTIC-AF) a obinut rezultate negative n analiza
intention-to-treat, n timp ce analiza per protocol a
artat o mbuntire funcional la limita semnificaiei
conferit de CRT.311 Cu toate aceste, un studiu observaional recent, extins, prospectiv312 a demonstrat cert
c, dup o perioad lung de urmrire, combinarea CRT
cu ablaia nodului AV (obinnd astfel stimulare biventricular efecient 100%) confer o mbuntire marcat
n ceea ce privete funcia VS i capacitatea de efort
(comparabil cu cea obinut la pacienii n ritm sinusal).
Pe de alt parte, la pacienii cu fibrilaie atrial tratai cu
CRT, fr ablaia nodului AV, la care controlul de frecven s-a realizat cu medicaie cronotrop negativ, s-au
obinut rezultate foarte slabe. Dou studii restrnse,
OPSITE i PAVE, s-au axat n primul rnd pe pacienii
cu fibrilaie atrial rapid refractar la medicaie314,315
tratai prin ablaia jonciunii AV combinat cu diferite
moduri de stimulare. Doar un subgrup din cadrul ambelor
studii a inclus pacieni cu disfuncie ventricular stng n
clasa funcional NYHA II-III. Rezultatele ambelor studii

rmn neconcludente privind principale obiective finale

(msurtori ale capacitii funcionale i FEVS). Privind
aceast problem sunt necesare studii suplimentare, mai
ample i cu un design mai bun.
3.1.4.3. Pacieni cu insuficien cardiac moderat sau
disfuncie sistolic asimptomatic a ventriculului stng
(Clasele NYHA I-II)
Principalele obiective ale tratamentului pacienilor cu
clas funcional NYHA I sau II sunt: (i) prevenirea progresiei bolii i a insuficienei cardiace; i (ii) reducerea
mortalitii cardiace, mai ales datorit MCS. Evaluarea
valorii clinice a unei noi terapii la aceast populaie,
necesit definirea unor obiective specifice (Tabelul
3.1.2). Cel mai relevant din acest punct de vedere este
probabil un complex de: simptome, mortalitate, morbiditate316 i reversia remodelrii. Dei odat cu remodelarea VS insuficiena cardiac devine progresiv mai sever, ncetinirea sau reversia remodelrii a numai recent
acceptat ca i o int a terapiei.317 Aplicabilitatea clinic a CRT la pacienii cu insuficien cardiac stabil aflai n clas funcional NYHA I sau II, rmne limitat. n
cadrul studiului CONTAK-CD s-a observat o reducere
semnificativ a remodelrii dup 6 luni de CRT, la subgrupuri mici de pacieni cu clas NYHA I-II, dei beneficiile au fost mai puin evidente dect n grupul mult
mare de pacieni cu clasa NYHA III-IV.285 Observaii
similare au fost fcute n studiul MIRACLE ICD II.287
Acest studiu a randomizat pacienii ntr-un grup destinat
CRT i un grup control. La sfritul unei perioade de 6
luni, nu s-a observat o diferen semnificativ n consumul maximal de oxigen (obiectivul primar al studiului),
dei s-a observat o mbuntire semnificativ n obiectivul clinic compozitla grupul destinat CRT comparativ cu
grupul control. Aceste observaii preliminare sugereaz
c CRT are un impact favorabil asupra evoluiei pacienilor avnd dissincronism ventricular, cu insuficien cardiac moderat i disfuncie sistolic mai puin sever a
VS. Acest aspect trebuie evaluat suplimentar n cardul
unor studii ample randomizate. Nu pot fi indicate pn n
acest moment recomandri privind aceast situaie specific.

Tabelul 3.1.2 Obiective finale, design i principalele constatri ale studiilor

randomizate ce evalueaz stimularea la pacienii cu insuficien cardiac
Studiu
Obiective finale
Design
Constatri principale
MUSTIC-SR281
6MWT, QOL, pVO2,
Simplu-orb,
CRT-P a mbuntit:
spitalizare
controlat,
6MWT, QOL,Pvo2; a
redus spitalizarea
ncruciat, 6 luni
CRT-P a mbuntit:
MIRACLE 282
Clas NYHA, QOL, pVO2 Dublu-orb,
controlat, 6 luni
NYHA,pVO2,6MWT
MUSTIC AF311
6MWT, QOL, pVO2,
Simplu-orb,
CRT-P:le-a mbuntit pe
spitalizare
controlat,
toate;
reducerea
ncruciat, 6 luni
spitalizrii
Simplu-orb,
PATH CHF283
6MWT, pVO2
CRT-P a mbuntit:
controlat,
6MWT; pVO2
ncruciat, 12 luni
MIRACLE ICD286
6MWT, QOL, spitalizare
Dublu-orb, ICD CRT-P:le-a mbuntit pe
vs. CDT-D, 6 luni toate de la baz (fr ICD)
CONTAK CD285
Mortalitate+spitalizare
Dublu-orb, ICD CRT-P a mbuntit:
HF+VA,
vs. CDT-D, 6 luni pVO2, 6MWT; a redus
LVEDD i a crescut
pVO2, 6MWT, clas
NYHA ,
FEVS

22

QOL, LVEDD+FEVS
MIRACLE ICD II287

VE/CO2, pVO2, NYHA,

QOL,
6MWT, volume VS/EF

Dublu-orb, ICD
vs. CDT-D, 6 luni

CRT-P a mbuntit:
NYHA, VE/CO2; volume
i FEVS

COMPANION288

(1) Decese de orice cauz

sau spitalizare
(2)Decese de orice cauz

CRT-P+CRT-D: au redus
(1)
Doar CRT-D a redus (2)

CARE-HF289

(1) Decese de orice cauz

sau spitalizarea
pentru evenimente CV
majore
(2) Deces din orice cauz

Dublu-orb,
controlat, OPT,
CRT-P,CRT-D,
~15 luni
Dublu-orb,
controlat, OPT,
CRT-P, 29 luni

CRT-P a redus (1) i (2)

6MWT (6 min walk test) = test de mers 6 minute; QOL (quality of life) = calitatea vieii; pVO2 (peak oxigen consumption) = consumul maximal de
O2; VE/CO2 (ventilation/carbon dioxide ratio) = raport ventilaie/dioxid de carbon; FEVS = fracia de ejecie a VS; OPT (optimal HF treatment)=
tratament farmacologic optim; BV= biventricular

datorit ratei sczute a evenimentelor din braul de control, nedemonstnd astfel nici un beneficiu al ICD-ului n
prevenirea primar a MCS la pacienii cu CMDNI. Studii
randomizate mai ample i cu o perioad mai ndelungat
de urmrire, au demonstat creterea supravieiurii la pacienii care au primit un ICD fa de cei care au urmat
OPT, de asemenea demonstrnd c nu exist diferene n
ceea ce privete beneficiul ntre etiologie ischemic i
non-ischemic. Un alt studiu327 a fost efectuat doar pe
pacieni cu insuficien cardiac, cu CMDNI i FEVS
36%; aceti pacieni au fost randomizai fie pentru OPT,
fie pentru OPT i ICD. Dei a fost o tendin spre reducerea mortalitii totale la grupul cu ICD, nu s-a atins
semnificaia statistic. Pe de alt parte, mortalitatea datorit aritmiilor a fost semnificativ statistic redus prin ICD.
n timp ce un singur studiu sprijin rolul protector al
CRT-P n ceea ce privete MCS,294date din dou metaanalize nsumnd rezultatele celor mari studii referitoare
la CRT au raportat c CRT-P fie nu are nici un efect
asupra MCS,330 sau chiar cauzeaz o cretere moderat a
acestor evenimente.291 Mai mult, o recent analiz de
registru predefinit prospectiv, demonstreaz un efect
protector al CDT-D asupra MCS (registru MILOS).331
Exist o o oarecare suprapunere a indicaiilor pentru
CRT-D i CRT-P; acest aspect creeaz o dificultate clinicianului n alegerea dispozitivului. Cele mai recente ghiduri despre MCS322 s-au bazat pe importana speranei
de supravieiure a pacientului pentru a ndruma spre alegerea unui ICD pentru protecia primar n MCS . Conceptul de speran de supravieiure se refer la starea
general a pacientului depinznd n special de vrsta biologic i de prezena comorbiditilor semnificative ce pot
avea impact asupra prognosticului.
Aceste ghiduri precizeaz c utilizarea unui ICD n
prevenia primar este indicat ( Clas I) la pacienii cu
insuficien cardiac i cu disfuncie VS sever indiferent
de etiologie, care au o speran de supravieuire rezonabil (>1 an).322
Astfel, se recomand ca utilizarea celui mai adecvat
dispozitiv pentru un pacient (fie CRT-D, fie CRT-P) s se
bazeze pe evaluarea atent a urmtoarelor dou aspecte:
(i) sperana de supravieuire a pacientului, care n cazul
utilizrii unui ICD, trebuie s depeasc un an; (ii)

3.1.4.4. Stimularea n insuficiena cardiac la pacienii

pediatrici
Puine studii318-320 au evaluat posibilitatea de stimulare pentru insuficiena cardiac n pediatrie. n cea
mai mare parte, aceas abordare a fost adoptat la pacienii din pediatrie dup intervenii chirurgicale de reparare a
defectelor cardiace congenitale i a oferit o mbuntire
pe termen scurt a simptomelor i a funciei sistolice. Stimularea pentru insuficiena cardiac la aceast subpopulaie complex i heterogen nu este susinut de dovezi ample i necesit o investigaie suplimentar pentru a
identifica cine beneficiaz cel mai bine pe termen lung, n
urma unei anumite modaliti de stimulare (uni- sau biventricular).
3.1.4.5. Selecionarea dispozitivului: terapie de
resincronizare cardiac n combinaie cu defibrilator
cardiac (CRT-D) sau doar terapie de resincronizare
cardiac?
Pacientul tipic pentru CRT este cel cu un risc ridicat
de MCS care ntr-adevr este semnificativ redus322 dar
probabil nu prevenit optim doar prin terapie de resincronizare. Trei studii randomizate, prospective, cu grup
control au demonstrat eficacitatea ICD-ului n prevenirea
primar a MCS la pacienii cu infarct miocardic n antecedente i cu fracie de ejecie sczut.323-325 Dou
studii relevante, randomizate, cu gup control au demonstrat c pacienii cu insuficien cardiac cu disfuncie VS,
tratai prin implantare de ICD, au avut un risc sczut de
deces, indiferent de etiologie.288,326 Ambele studii au
inclus pacieni care aveau cardiomiopatie dilatativ de
etiologie ischemic (CMDI) i cardiomiopatie dilatativ
de etiologie non-ischemic (CMDNI): (i) studiul
COMPANION288 a demonstrat c CRT-D reduce semnificativ mortalitatea total, n comparaie cu tratamentul
farmacologic optim (OPT), pe o perioad medie de urmrire de 14 luni; (ii) studiul SCD-HeFT326 a demonstrat
de asemenea ca ICD-ul i nu amiodarona, n combinaie
cu OPT scade mortalitatea la pacienii cu insuficien cardiac moderat.
Rolul benefic al ICD-ului n prevenia primar a MCS
la pacienii cu CMDNI este, n schimb, mai controversat.288,326-329 Studiile iniiale au fost efectuate pe
grupuri reduse de pacieni i au fost ntrerupte prematur

23

consideraiile cu privire la cost i constrngerile sistemului sanitar (vezi capitolul 3.1.3).

efectele nlocuirii stimulrii ventriculare drepte cu una

biventricular.313 Astfel, exist un consens ca la pacienii cu stimularea cronic ventricular dreapt care
prezint i o indicaie pentru terapie de resincronizare
cardic (QRS stimulat cu morfologie de bloc de ramur
stng, clasa NYHA III, FEVS 35%, cu terapie optim
pentru insuficiena cardiac) s fie indicat stimularea biventricular. Trecerea la acest mod de stimulare ar trebui
s reduc simptomele insuficienei cardiace i ale disfunciei VS.

3.1.4.6. Stimulare biventricular sau doar stimularea

ventriculului stng?
Stimularea biventricular este preferabil, dar stimularea VS poate fi o variant acceptabil n cazuri selecionate. Stimularea n insuficiena cardiac poate fi realizat
n dou moduri: stimulare biventricular sau doar stimulare de ventricul stng. Majoritatea studiilor despre CRT
au utilizat stimularea biventricular, de aceea acest mod
de stimulare a fost cel mai intens utilizat i studiat n continuare. Dei indicaiile pentru stimuarea VS trebuie definitivate, sunt dovezi din ce n ce mai puternice c stimularea de VS are efecte comparabile cu stimualarea biventricular la pacienii selectai cu insuficien cardiac ce
prezint bloc de ramur stng i semne ecografice de
ntrziere a contraciei peretelui lateral al VS.284,332336 Un studiu pilot randomizat (BELIEVE) a confirmat
c nu sunt diferene substaniale de rspuns privind cele
dou moduri de stimulare.332 Experiena timpurie a
CRT, utiliznd stimularea VS,336 a fost caracterizat de
limitarea tehnic a inexistenei dispozitivelor cu canale de
stimulare separate. Datorit riscului dislocrii sondei de
stimulare din VS fr suport de stimulare n ventricolului
drept, stimularea VS este limitat la pacienii care nu sunt
dependeni de stimulator sau care au avut o indicaie
concomitent de implantare a unui ICD. Disponibilitatea
actual a dispozitivelor cu canale separate, permite stimularea n VS asigurnd totodat prin sonda de stimulare
sau ICD un suport n ventriculul drept, eliminnd preocuprile cu privire la siguran, mai sus menionate. La
pacienii slectai care prezint bloc de ramur stng,
indicaie convenional de CRT, vrst naintat i/sau
comorbiditi impotrante fr o indicaie de stimulator
lagat de bradiaritmie i la care se caut o mbuntire a
calitii vieii, se poate lua n considerare stimularea doar
n VS.

3.1.4.9. Pacieni cu indicaie pentru stimulare

biventricular care trebuie s urmeze intervenii
chirurgicale pe cord
n aceast situaie, intervenia chirurgical pe cord
poate fi o oportunitate pentru poziionarea intraoperatorie
a electrodului pe suprafaa epicardica lateral a VS.
Aceast procedur poate nltura posibilul eec al abordrii transvenoase. Este important stabilirea gradului n
care afeciunea chirurgical este responsabil de disfuncia VS.
3.1.5 Recomandri pentru programarea dispozitivelor
Programarea dispozitivelor trebuie s tind spre asigurarea unei stimulri biventriculare permanente sincronizat cu activitatea atrial (la pacienii n ritm sinusal),
prin:
optimizarea intervalului AV (ghidaj ecocardiografic339 sau utiliznd msurtori hemodinamice invazive283);
optimizrarea intervalului interventricular
(VV)340,341
setarea limitei superioare de frecven de
sntricular n detecie atrial (upper traking
limit), mai mare dect cea mai rapid frecven sinusal;
setarea funciei de conversie automat de
mod de stimulare (automatic mode switch)
setarea proteciei npotriva tahicardiei mediat de stimulator (endless-loop tachycardia);
setarea funciei de adaptare a frecvenei n
cazul unei incompetene cronotropice;
setarea funciilor diagnostice pentru detectarea aritmiilor ventriculare sau atriale.

3.1.4.7. Pacieni cu indicaie de stimulare permanent

pentru bradiaritmie, cu simptome de insuficien
cardiac i funcia ventriculului stng sever compromis
Lipsesc studii care s se adreseze specific acestor
pacieni. Este important de difereniat care parte a tabloului clinic este datorat bradiaritmiei i care disfunciei de
VS. Odat ce au fost confirmate reducerea sever a capacitii funcionale ct i disfuncia VS, este rezonabil s
se ia n considerare stimulrea biventricular pentru
mbuntirea simptomelor.
Dimpotriv, au fost demonstrate efecte duntoare ale
stimulrii ventriculare dreptea supra simptomatologiei i
a funciei VS, la pacienii cu insuficien cardiac de
natur ischemic.337,338 Raiunea recomandrii de stimulare biventricular trebuie s aib ca scop evitarea
stimulrii cronice a ventricolului drept la pacienii cu
insuficien cardiac, ce au deja disfuncie ventricular
stng.

La pacienii cu fibrilaie atrial permanent i conducere AV prezent, ar trebui s se efectueze ablaia312

jonciunii AV datorit interferenei cu stimularea biventricular. Aparatul se programeazn mod VVIR cu activarea funciilor dedicate deteciei aritmiilor ventriculare.

3.2. Recomandri
Urmtoarele recomandri de stimulare la pacienii cu
insuficien cardic au fost mprite conform caracteristicilor clinice i tehnice ale pacientului. Acestea au fost
formulate pe baza dovezilor provenite din studii extinse i
randomizate; cu toate acestea, s-au fcut eforturi pentru
identificarea domeniilor cu probleme (cum ar fi pacienii
cu insuficien cardiac i fibrilaie atrial pemanent sau
cu stimulator implantat anterior) pentru a asigura un
cadru practic al indicaiilor de stimulare n insuficiena
cardiac. n aceast manier, urmtoarele recomandri
iau n considerare riscurile adiionale la care pacienii pot

3.1.4.8.Pacieni cu dispozitiv convenional de stimulare

implantat anterior i cu disfuncie sever a ventriculului
stng
Stimularea cronic ventricular dreapt induce desincronizarea VS cu efecte duntoare asupra funciei VS.
337,338 Cu toate acestea, exist puine date referitoare la

24

fi expui n timpul unei proceduri de nlociure a dispozitivului.

Stimularea pentru insuficien cardiac poate fi realizat fie prin stimulare biventricular sau, n anumite cazuri, prin stimularea unic a ventriculului stng.332-334
Recomandrile care urmeaz consider stimularea pentru
insuficien cardiac ca fiind stimularea biventricular
datorit faptului c ea este susinut de cele mai multe
dovezi. Aceasta, nu exclude ns celelalte moduri de stimulare, cum ar fi stimularea VS, pentru a corecta desincronizarea ventricular.
ntrzierea conducerii ventriculare continu s fie
definit prin prisma duratei complexului QRS (QRS120
ms). Se admite c ntrzierea conducerii ventriculare este
posibil s nu conduc la desincronizare mecanic. Desincronizarea se definete ca un patern de necoordonare
regional a contraciei-relaxrii. Dei din punct de vedere
teoretic este mai adecvat abordarea desincronizrii
mecanice ventriculare dect ntrzierea conducerii; nu
exist studii randomizate, extinse, cu grup control care s
aprecieze valoare desincronizrii mecanice la pacienii cu
insuficien cardiac ce urmeaz s fie stimulai pentru
aceast afeciune. Se ine cont de fiecare situaie specific
n parte n ceea ce privete selectarea dispozitivelor i
programarea stimulrii pentru insuficiena cardiac.
Recomandrile sunt divizate n subcapitole pentru a
ndrepta medicul spre tratamentul adecvat, bazndu-se pe
caracteristicile specifice ale pacientului.

3.2.2. Recomandri pentru utilizarea stimulrii

biventriculare la pacieni cu insuficien cardiac
avnd indicaie concomitent de stimulare
permanent
Pacieni cu insuficien cardiac aflai n clas funcional NYHA III-IV, simptomatici cu FEVS 35%, dilatarea ventricolului stng i o indicaie concomitent de
stimulare permanent (prima implantare de stimulator sau
nlociurea stimulatorului convenional). Clasa IIa: nivel
de eviden C.289,313
3.2.3. Recomandri pentru utilizarea unui defibrilator
implantabil combinat cu stimulator biventricular
(CRT-D) la pacieni cu insuficien cardiac cu
indicaie pentru ICD
Pacieni cu insuficien cardiac i cu indicaie de
Clasa I pentru ICD (primul implant sau nlociurea dispozitivului) care prezint simptome de clasa NYHA III-IV
n ciuda OPT, cu FEVS 35%, dilatarea ventricolului
stng, complex QRS larg (120ms). Clasa I: nivel de eviden B.286
3.2.4. Recomandri pentru stimulare biventricular la
pacienii cu insuficien cardiac i fibrilaie atrial
permanent
Pacieni cu insuficien cardiac aflai n clasele funcionale NYHA III-IV, simptomatici n ciuda OPT, FEVS
35%, dilatarea ventricolului stng, fibrilaie atrial permanent i indicaii pentru ablaia jonciunii AV. Clasa
IIa: nivel de eviden C.311,312

3.2.1. Recomandri pentru utilizarea terapiei de

resincronizare cu stimulator biventricular (CRT-P)
sau stimulator biventricular combinat cu defibrilator
cardiac implantabil (CRT-D) la pacienii cu
insuficien cardiac
Pacienii cu insuficien cardiac aflai n clasele
funcionale NYHA III-IV ce rmn simptomatici n ciuda
OPT, cu FEVS 35%, dilatarea ventricolului stng >55
mm [diferite prin diferite criterii n cadrul studiilor cu
grup control privind CRT: diametrul tele-diastolic al VS
>55 mm; diametrul tele-diastolic al VS >30 mm/m2, diametrul tele-diastolic al VS >30mm/m (nlime)], ritm
sinusal normal i complex QRS larg (120ms).
Clasa I: nivel de eviden A CRT-P pentru
reducerea mortalitii i morbiditii.288,289,
292,330
CRT-D este o opiune acceptabil la pacienii
care au speran de via cu status funcional
bun peste 1 an de zile; Clasa I: nivel de eviden B.288

Anexa A: urmrirea stimulatorului

Succesul terapiei de stimulare presupune ndeplinirea
unor condiii. Acestea sunt reprezentate n detaliu n Tabelul A.1.
Pe lng amplasarea cu succes a sondelor de stimulare
i a stimulatorului, tehnologia acual avansat a acestuia
mpreun cu costurile crescute ale dispozitivelor tot mai
sofisticate, necesit o urmrire metodic pe termen lung
pentru ca pacientul s aib un beneficiu optim n urma
stimulrii i raportul cost-eficacitate s fie ct mai corespunztor.342,343
Urmrirea pe termen lung a stimulatorului, a problemelor ce apar n funcionarea acestuia precum i stabilirea indicaiilor pentru nlocuirea aparatului, reprezint un
domeniu extins care depete scopul acestui document.
Cu toate acestea, s-a considerat recomandabil pentru
acest ghid s includ o scurt descriere informativ a unor
subiecte de importan major, care sunt relevante pentru
urmrirea pe termen lung a pacientului stimulat.

Tabelul A.1 Aspectele principale ale succesului terapiei de stimulare cardiac

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

8.

Alegerea potrivit a candidailor pentru stimulare bazat pe istoricul bolii, aspectul electrocardiografic
i/sau caracteristici specifice electrofiziologice
Informarea detaliat a pacientului despre terapia prin stimulare
Plasarea cu succes a sondelor de stimulare i a aparatului
Determinarea meticuloas intraprocedural a parametrilor de detecie optimi i stabilirea adecvat a
pragului de stimulare
Evaluare amanunit a pacientului naintea externrii i programarea adecvat a stimulatorului
Urmrirea sistematic a pacientului pe termen lung i remedierea adecvat a problemelor stimulatorului
Detectarea prompt a complicaiilor corelate cu stimularea
Suportul psihologic al pacientului cnd este necesar

25

Tabelul A.2 Obiectivele unui serviciu de urmrire a stimulatoarelor cardiace

1. Evaluarea complet a statusului clinic al pacientului stimulat
2. nregistrarea oportun a eecurilor sau anormaliilor generatorului, sondelor de stimulare i rezolvarea
problemelor identificate
3. nregistrarea problemelor i complicaiilor referitoare la procedura chirurgical, plasarea bateriei i a
sondelor de stimulare
4.Testarea adecvat a deteciei i programarea optim
5.Testarea pragului de stimulare i programarea astfel nct s serveasc nevoilor pacientului innd
cont de prelungirea longevitii bateriei
6. Programarea non-invaziv, utiliznd ntreaga gam de opiuni de programare pentru a optimiza
funcia dispozitivului n concordan cu nevoile specifice ale pacienilor
7.Evaluarea corect a epuizrii generatorului, evitnd renlocuirea inutil i prematur
8. Organizarea unei baze de date care s conin detalii despre stimularea fiecrui pacient n parte,
pentru monitorizarea performanei i fiabilitii bateriei i a sindelor de stimulare
9. Asigurarea educaiei i suportului medical i psihologic pentru pacientul stimulat
10.Asigurarea educaiei i instructajului doctorilor, tehnicienilor i asistentelor
Tabelul A.3 Necesitile logistice ale unui serviciu de urmrire a stimulatoarelor cardiace
Echipament:
1. Electrocardiograf multi-canal, avnd capacitatea de ntregistrare a ritmului n timp real
2.Dispozitive electronice pentru msurarea i evaluarea duratei pulsului i a intervalului dintre
stimuli
3. Magnet
4. Programatoare corespunztoare dispozitivelor utilizate. Domeniul ar trebui s fie mai extins
dac instituia execut controale pe pacieni implantai n alte servicii
5. O varitate mare de stimulatoare i manuale de programare
6. Defibrilator extern, sistem de stimulare transcutanat i aparatur de resuscitare
7. Baze de date bine organizate cu numerele de telefon ale tuturor furnizorilor de stimulatoare
i ale celor care acord asisten tehnic
Faciliti:
1. Acces uor la un laborator de radiologie
2. Un spectru larg de posibiliti diagnostice cardiace neinvazive
3. Serviciu telefonic disponibil 24 de ore
Tabelul A.4 Aspecte funcionale ale unui serviciu de urmrire a stimulatoarelor cardiace
1. Actualizarea adecvat a dosarelor pacienilor ncluznd urmtoarele date: demografice, anamnez,
detalii electrocardiografice i electrofiziologice, aspecte radiologice ale implantrii i modificri pe
termen lung ale programrii parametrilor de detecie i stimulare
2. Stocarea informaiei despre generatoare, sonde de stimulare i programatoare
3. Editarea pentru fiecare pacient a cardului de nregistrare european a stimulatorului
4. Instructaj la zi al personalului clinicii
5. Instruire periodic i succint a pacienilor
6. Instruirea adecvat a tuturor medicilor curani cu privire la pacientul stimulat
7. Informarea oficial a organizaiilor naionale despre implanturile de stimulator, eecuri i reevaluare
legate de sistemul de stimulare i s asigure o recunoatere prompt a epuizrii bateriei, fcnd astfel posibil
planificarea schimbrii aparatului la momentul corespunztor. Trebuie subliniat faptul c urmrirea pacientului
trebuie s includ i o evaluare calitativ a rezultatelor
stimulrii. Simptomele i semnele, chiar i cele secundare, care sunt asociate frecvent sindromului de pacemaker, precum i rspunsul inadecvat la nevoile pacientului, necesit o analiz detaliat i soluionare.
Structura clinicii trebuie s includ un spaiu corespunztor, secretariat adecvat, faciliti pentru arhivarea
convenional sau electronic a datelor nregistrate ale
pacientului i echipamentul necesar (Tabelul A.3 i A.4).
Funcionarea armonioas a clinicii, mai ales n zilele
noastre cnd dezoltarea dispozitivelor tehnologice este

Principalele obiective,
structura i funcia unui serviciu de
urmrire a stimulatoarelor cardiace
Urmrirea pe termen lung a unui purttor de stimulator implic existena unei clinici cu organizare corespunztoare, a crei infrasctructur, profesionalism i personal sunt suficiente pentru a asigura o evaluare periodic
a strii generale de sntate a pacientului i n mod
deosebit a funciei stimulatorului. Scopurile acestei clinici
sunt indicate n Tabelul A.2.
Scopul clinicii ar trebui s fie meninerea unor parametrii de funcionare optimi n concordan cu nevoile
pacientului, astfel nct s mreasc durata de via a
bateriei, s indentifice problemele sau complicaiile

26

rapid, depinde de pregtirea profesional a personalului,

care trebuie s fie n permanen bine informat i s-i
mbunteasc permanent cunotinele. Stuff-ul clinicii
ar trebui s includ personal specializat pe probleme de
nursing, un tehnician pentru stimulatoare cu activitate
full-time sau part-time i bineneles un medic specialist
cardiolog, experimentat nu doar n implantarea dispozitivului ci i n soluionarea problemelor de detecie i stimulare.

pacientului s capete un rol din ce n ce mai important

n urmrirea pacientului purttor de stimulator.
Monitorizarea wireless a stimulatoarelor sau mai
multe date privind sistemele hibrid de monitorizare a ritmului cardiac, ca un service de mbuntire a ngrijirii
medicale, sporirea siguranei pacientului i optimizarea
alocrii resurselor de sntate umane i financiare, vor fi
subiectul unui document independent.

Complicaii, eecuri i efecte adverse ale

tratamentului prin cardiostimulare

Metodologia evalurii pacientului nainte de

externare i pe termen lung

Implantarea de stimulator, ca procedur invaziv,

atrage dup sine riscul apariiei de complicaii i eecuri,
nu numai n perioada perioperatorie, dar de asemenea pe
termen mai lung. Mai mult de ct att, stimularea cardiac reprezentnd o terapie complex cu implicarea unor
aspecte mecanice i electrice pentru susinerea fiziologiei
cordului, este inevitabil supus eecurilor sau apariiei
efectelor adverse, acestea fiind descrise n toate crile
relevante. Pe baza incidenei lor i a semnificaiei clinice,
pneumotoracele intraoperator, hematoamele, dislocarea
sondelor de stimulare i problemele funcionale cum ar fi
sindromul de pacemaker, tahicardia mediat de stimulator
i fenomenul de crosstalk, au fost selecionate pentru a
fi menionate i n acest document.
Pneumotoracele intraoperator i hemotoracele, reprezentnd complicaii serioase, a cror inciden nu este de
neglijat, sunt datorate n primul rnd comunei i aspru
criticatei puncii de ven subclavie efectuat pentru a
introduce tecile mpreun cu sondele de stimulare ventricular. Complicaia necesit un diagnostic prompt pentru
aplicarea msurilor adecvate de tratament.
Hematoamele n regiunea buzunarului aparatului apar
mai ales la pacienii aflai pe tratament cu medicaie anticoagulant i antiplachetar. Se recomand ca n asemenea cazuri, s fie sistat tratamentul cu 3-8 zile preoperator i nlocuit cu heparin. Dac aceast opiune nu este
fezabil i implantul trebuie efectuat, dei pacientul este
sub tratament anticoagulant, procedura trebuie executat
de un chirurg cu experien care va fi foarte atent la hemostaz n zona buzunarului generatorului.
Una dintre cele mai comune complicaii a terapiei de
stimulare este reprezentat de dislocarea sondelor de
stimulare, cel mai frecvent a celei atriale atunci cnd nu
se utilizeaz sonde cu fixare activ. Evaluarea de rutin,
dup procedur a aspectului electrocardiografic secundar
stimulrii n combinaie cu efectuarea unei radiografii
toracice postero-anterioar i latero-lateral, sunt suficiente pentru a confirma apariia acestei comlicaii. Desigur i testele de stabilitate a sondelor n timpul plasrii lor
sunt eseniale pentru a confirma sigurana stimulrii i
deteciei att intraoperator ct i pe termen lung.

n general, pacienii care nu sunt dependeni stimulator i nu au prezentat complicaii, sunt spitalizai 24 de
ore dup procedura de implantare. n cazurile atent selecionate, tehnologia modern permite o politic de externare timpurie, n care pacientul stimulat prsete spitalul
dup cteva ore. O discuie despre beneficiile i preocuprile legate de aceast politic necesit un document mai
extins.
n cele 24 de ore dup implantare i dinaintea
externrii, trebuie urmrit un protocol de
examinare atent:
Evaluarea plgii i a buzunarului aparatului;
ECG-uri n 12 derivaii;
Radiografii toracice n ortostatism posteroanterioare i latero-laterale;
Programarea adecvat a parametrilor fundamentali de detecie i stimulare;
Ajustarea ntregului spectru de setri disponibil pentru asigurarea n cadrul stimulrii a
unui efect hemodinamic optim i unui raport
bun cost-beneficiu.
Programul pentru urmrirea pe termen lung a pacienilor este strict dependent de o serie de parametrii, cum ar
fi indicaia pentru stimularea primar, starea clinic global a pacientului, tipul de stimulator implantat, orice
complicaii asociate precum i evoluia post-implant. Ca
o regul general, n cazul celor mai simple stimulatoare
unicamerale, prima vizit trebuie programat dup 4-6
luni i cea de a doua dup un interval asemntor. Apoi,
pacienii trebuie s fie investigai anual, pn cnd apar
primele semne de descrcare a bateriei, dup care examinrile trebuie s fie mai frecvente, la fiecare 3 luni, pn
la nlocuirea dispozitivului.
Pentru stimulatoarele mai complexe, bicamerale, programul sugerat dup externare este acelai; cu toate acestea, este de preferat ca examinrile s aib loc la fiecare 6
luni, pentru c este posibil ca multiplii parametrii posibil
de programat s fie ajustai conform nevoilor pacientului.
Ca o completare a celor spuse anterior, monitorizarea
transtelefonic este intr-adevr valoroas; n ciuda utilitii, ea este puin folosit n Europa. Acest tip de monitorizare asigur o evaluare mai frecvent a performanei
sistemului de stimulare i permite clinicii s primeasc i
s nregistreze ritmul cardiac n timpul anumitor simptome cum sunt ameeala i palpitaiile. Monitorizarea transtelefonic este util n particular pacienilor care locuiesc
la distan de centrele de urmrire, n zone ndeprtate
sau celor cu mobilitate redus. Ne putem atepta ca aceste
faciliti transtelefonice cum ar fi crearea unui sistem la
distan, wireless i independent, de monitorizare a

Aspecte speciale ale vieii pacientului

purttor de stimulator
Viaa pacientului stimulat i funcionarea stimulatorului sunt ntr-o relaie de interdenependen reciproc
att pe termen lung ct i n perioada post-implant. Medicul cardiolog curant, centrul de urmrire i medicii de
familie sunt adesea ntrebai de ctre pacienii stimulai
despre ce fel de via vor duce dup implantul de stimulator, cu referire la relaia cu sporturile, condusul i posibi-

27

lul efect al variatelor surse de interferen electromagnetic asupra funciei stimulatorului.

Datorit ultimelor descoperiri n tehnologia dispozitivelor i a sondelor de stimulare pacienii pot duce o
via activ normal, care poate include i sportul atta
timp ct nu exist pericolul rnirii sau al suprasolicitrii
structurilor din zona stimulatorului. Condusul este de
asemenea permis, de obicei la o sptmn dup implantul aparatului, cu condiia s nu existe ali factori invaliditani sau lagislaia local s nu permit.344
Interferenele electromagnetice din diverse surse, mai
ales n condiiile unei dezvoltri tehnologice rapide a
mediului nconjurtor, pot constitui o cauz a disfunciei
de stimulator.
Aceasta nseamn c medicul curant trebuie s fie
contient de aceast problem, pentru a minimaliza
posibilitatea apariiei unor evenimente nedorite. n acelai
timp, ei trebuie s i asigure pacienii c riscul interferenei electromagnetice este supraestimat, pentru a le
nltura anxietatea.
Sursele de interferen electromagnetic pot fi mprite n dou mari categorii: acelea care apar n mediul
intraspitalicesc ca rezultat unor proceduri diagnostice i
teraputice i cele din exteriorul spitalului, cum ar fi
telefoanele mobile i echipamentul de supraveghere electronic.345-347
Mediul intraspitalicesc reprezint fr nici un dubiu
cea mai important surs de interferen electromagnetic
cu stimulatoarele. n ciuda proteciei eficiente a dispozitivelor de stimulare, disfunciile pot aprea frecvent n
timpul anumitor proceduri, cum ar fi electrocauterizarea,
litotriia, ablaia de radiofrecven i rezonana magnetic
nuclear (RMN), de aceea reprogramarea i monitorizarea special sunt necesare pe termen lung.348,349
Electrocauterizarea, o tehnic obinuit n timpul
procedurilor chirurgicale, trebuie atent selecionat pentru
c poate conduce la numeroase rspunsuri ale stimulatorului incluznd reprogramarea sau inhibiia acestuia. Ea
poate cauza o nclzire local a electrodului, determinnd
lezarea miocardului ce poate duce la creterea pragului de
stimulare, de sensing sau ambele.350,351 Trebuie avut
astfel grij ca la pacienii stimulai ce necesit folosirea
electrocauterului, durata i energia acest trebuie i folosiri
s fie redus la minim, cu aplicaii a unor descrcri
scurte care nu sunt n apropierea dispozitivului. Sistemele
de electrocauterizare bipolare preferbile deoarece sunt
mai puin riscante. La pacienii dependeni de stimulator,
reprogramarea preoperatoie luat n considerare. n
oricare alte cazuri, trebuie s existe o pregtire pentru
stimularea asincron fie prin folosirea unui programator
sau a magnetului.
Consideraii similare se aplic i ablaiei transcateter,
fiindc aproape toate procedurile din ziua de azi sunt
executate cu ajutorul radiofrecvenei (400-500kHz).352
naintea ablaiei de radiofrecven, stimulatorul trebuie
interogat i setrile lui nregistrate. La sfritul procedurii, testarea suplimentar a dispozitivului va determina
dac este necesar o reprogramare a acestuia.
Litotriia, n tratamentul nefrolitiazei sau colelitiazei,
presupune un risc n ceea ce privete att interferena
electromagnetic ct i lezarea mecanic datorit undei
hidraulice de oc generat. Procedura se consider a fi
relativ sigur, cu condiia ca ocul s fie sincronizat cu
unda R pe ECG i ca dispozitivele bicamerale s aib

activat opiunea de safety pacing. Dac pacientul este

dependent de stimulator i are un stimulator bicameral,
dispozitivul ar trebui programat n mod VVI, VOO sau
DOO pentru a evita inhibiia ventricular.353
RMN este riscant pentru pacient deoarece procedura
implic generarea unui cmp magnetic puternic modulat
de un semnal electric de radiofrecven. Aceast procedur este contraindicat la pacienii stimulai, dar dac se
consider a fi esenial, se recomand o monotorizare
atent de-a lungul procedurii i verificarea ulterioar a
stimulatorului. Potenialele efecte adverse ale RMN-ului
asupra stimulatorului au fost demonstrate la un numr
studii pe animale de cercetare i includ stimulare asincron i inhibiia stimulatorului prin semnalul de radiofrecven. Probleme similare au fost raportate la oameni fiind
nregistrate i de decese.354 Dac RMN-ul este considerat absolut necesar i pacientul nu este dependent de
stimulator, acesta trebuie informat n detaliu despre
posibilele complicaii i trebuie obinut consimmntul
scris. n asemenea cazuri, pacientul trebuie monitorizat
din momentul n care stimulatorul a fost reprogramat
pentru a nu stimula i pn la definitivarea procedurii.
Chiar i aceste msuri nu pot elimina riscurile RMN-ului,
deoarece exist o posibilitate, dei mic, astfel nct
cmpul magnetic s cauzeze o nclzire a conductorului
sau vrfului sondei, rezultnd o leziune la contactul
acestuia cu miocardul.
Dei sursele electromagnetice din exteriorul spitalului
impun un risc mai redus de afectare a funciei stimulatorului, pacientului trebuie s i fie aduse la cunotin
acestea i sftuit s evite ariile cu cmpuri electromagnetice puternice. Principale surse de interferen care au
atras atenia sunt unele dispozitive casnice, cum ar fi
cuptoarele cu microunde, sistemele de supraveghere
electronic i telefoanele mobile.345-347 La stadiul
nostru actual de tehnologie, s-a demonstrat c microundele nu mai reprezint o surs semnificativ de interferen. Sistemele de supraveghere electronic utilizate ca
msur de securitate n multe magazine, pot afecta de
asmenea funcia stimulatorului. Totui, posibilitatea efectelor adverse semnificative este sczut dac pacientul
trece suficient de repede prin aria de aciune a acestora.
Telefoanele mobile au de asemenea potenialul de a
afecta stimulatoarele i acesta crete dac ele sunt plasate
deasupra dispozitivului. Oricum, interferena electromagnetic semnificativ clinic este improbabil n cadrul
utilizrii zilnice a telefoanelor mobile i majoritatea efectelor adverse sunt eliminate dac telefonul este plasat la
cel puin 15 cm distan de dispozitiv. Dac pacientul
utilizeaz urechea opus locului de implant interferenele
sunt minime.347

Anexa B: consideraii tehnice i

cerine pentru
implantarea de dispozitive de
resincronizare cardiac
Conform ghidurilor internaionale, implantarea dispozitivelor anti-bradicardie sau anti-tahicardie const din
cinci pri distincte: (i) indicaii adecvate; (ii) partea
chirurgical a implantrii; (iii) acces venos; (iv) manipularea intracardiac a sondelor de stimulare i plasarea
acestora; i (v) interpretare eletrofiziologic n timpul

28

implantului.355,356 Implantarea unui dipozitiv de resincronizare cardiac este mai dificil dect implantarea
unui stimulator convenional sau a unui defibrilator.
Astfel, trebuie luate n considerare aspecte suplimentare
cum ar fi laboratorul, operatorul i suportul tehnic.
Cerinele pentru implantarea unui dispozitiv de resincronizare cardiac nu au fost formulate n detaliu n
ghidurile precedente. Urmtoarea seciune evideniaz
aspecte practice i tehnice n legtur cu dispozitivul de
resincronizare cardiac i const din ase pri: (i) resuse
tehnice i umane pentru un centru ce urmeaz s implanteze un asemenea dispozitiv; (ii) programare pre-implant;
(iii) cerine pentru sala de operaii; (iv) cerinele de personal n timpul implantului; (v) conpetena pentru
implantarea dispozitivelor; i (vi) recomandri practice
pentru implantarea dispozitivului de resincronizare cardiac.

7.

(vii)Educaia medical continu a medicilor,

asistentelor i a tehnicianului sunt
8. obligatorii.
9. (viii)Bilanul controlului anual de calitate,
incluznd eecurile implantrii,
10. decesele corelate cu prcedura i mortalitatea
la 30 de zile, trebuie s fie supuse unei proceduri de audit

Programarea pacientului pentru terapia de

resincronizare cardiac
Dei indicaiile pentru terapia de resincronizare sunt
bazate pe istoricul pacientului, clasa funcional NYHA,
ritmul cardiac subiacent i istoricul ritmiilor, comorbiditile trebuie i ele luate serios n atenie. n funcie de
problemele de coagulare, insuficiena renal i dezechilibrul electrolitic, trebuie iniiat un management pre-operator adecvat al pacientului.
nregistrarea ECG este obligatorie naintea implantrii
unui dispozitiv de resincronizare cardiac. Pentru alegerea adecvat a dispozitivului, trebuie evaluate intervalul
PR, durata complexului QRS i morfologia lui precum i
ritmul de baz.
Evaluarea ecocardiografic este important pentru
aprecierea precis a dimensiunilor ventriculilor, prezena
regurgitrii mitrale i FEVS. Au fost propuse multe
criterii ecocardiografice de evaluare a asincroniei intra- i
inter-ventriculare. La ora actual nu exist un consens
privind care parametrii ecocardiografici evalueaz cel
mai bine dissincronismul i pot prezice rspunsul la CRT.
Majoritatea studiilor despre evaluarea ntrzierii intra- i
inter-ventriculare, nu au fost randomizate i au avut un
numr limitat de pacieni cu perioad scurt de urmrire.357-369 O list a parametrilor ecocardiografici este
dat n Tabelul B.1.
Testarea cardiopulmonar la efort este un criteriu
important, dei este incomplet acceptat, pentru screeningul pacienilor pentru CRT. Testarea necesit mult
timp, este costisitoare i necesit antrenament n ce
privete fiziologia cardiopulmonar. Cu toate acestea,
este un criteriu obiectiv important pentru msurarea capacitii de efort a pacientului.370 Ca o alternativ la testarea cardiopulmonar este testul de mers 6 minute pentru
evaluarea capacitii fizice a pacientului. Acest test371
poate avea un rol redus la pacienii vrstnici sau la cei cu
disabiliti fizice, dar prezint un avantajul de a fi uor de
efectuat chiar i la pacienii n ambulator urmrii pe
termen lung.
Chestionarele despre calitatea vieii sunt utile pentru
aprecierea disconfortului pacientului i cuantificarea strii
de bine. Oricum, rolul acestora n screeningul pacienilor
pentru CRT este redus.372

Cerine tehnice i de personali din centrele ce

urmeaz s implanteze dispozitive de
resincronizare cardiac
Se tie c CRT este foarte solicitant pentru operator.
Astfel, un nivel mare de experien pentru proceduri
cardiologice trebuie obinut naintea nceperii pregtirii.
Experii consider c centrele ce urmeaz s execute CRT
i s urmreasc pe termen lung pacientul, trebuie s
ndeplineasc urmtoarele condiii.
1.

2.

3.
4.
5.
6.

Doi sau mai muli cardiologi calificai pentru

implantarea dispozitivului i urmrirea acestuia. Cel puin unul dintre ei trebuie s aib
competen n electrofiziologie i urmrirea
stimulatoarelor i defibrilatoarelor cardiace
Toi medicii trebuie s aib cunotine i
experien n monitorizarea hemodinamic i
administrarea suportului cardiovascular,
incluznd medicaia inotrop pozitiv, experien n resuscitarea cardiovascular, tratarea sindroamelor de debit cardiac sczut i
susinerea funciilor vitale.
Asistente instruite i personal tehnic: cel
puin una dintre aceste persoane trebuie s
aib competene n l implantul dispozitivelor.
Sistem de analiz a stimulrii i programator
al dispozitivului implantat: evidena electronic a pacientului este recomandat.
Este recomandat un minim de 20 dispozitive
de CRT implantate pe an.383,384
Serviciu de urmrire pe termen lung a pacientului cu dispozitiv de CRT implantat; se
recomand relaia cu un serviciu de insuficien cardiac sau cu un specialist cu
competen n ecocardiografie.

Tabelul B.1 Criterii ecocardiografice de predicie a rspunsului terapiei de resincronizare cardiac

Autor
Pacieni
Criteriu de
Etiologie
Luni de
Comentarii
desincronizare
urmrire
[metod]
Desincronizare inter-ventricular
35
(Q-Ao)-(Q-Pulm) i
Rouleau
CMDI/CMDNI
IMD
se
(Q-Mit)-(Qet al357.
coreleaz
cu
Tri)IMD [ Doppler
complex
QRS
standard pulsatil i
larg

29

Doppler tisular]
IMD mediu 77+15 ms
i 88+26 pentru
QRS >150 ms

Pitzalis et
al.358

20

Sogaard
et al.359

25

Breithard
t et al.360

34

Yu et
al.361

30

Breithard
t et al.362

18

Bax et
al.363

85

Penicka
et al.364

49

Gorcsan
et al.365

29

Yu et
al.366

54

Bordacha
r et al.367

41

Desincronizare intra-ventricular
ntrzierea micrii
CMDI/CMDNI
peretelui septal vs.
posterior (mod M
130ms)

contracie
longitudinal ntrziat
(% VS bazal)[Doppler
tisular]
diferen n micarea
peretelui septal i
lateral pentru stabilirea
desincronizrii
index de
desincronizare
sistolic (deviatia
standard a intervalelor
de timp QRS varf
unda S a peretilor
analizati 32.6 ms)
[Doppler tisular]
Doppler trisular strain:
diferenta varf
contractie septala si
perete lateral inainte si
dupa CRT
desincronizare VS
(65 ms, ntrziere de
la sept vs. perete
lateral) [Doppler
tisular]
asincronie VS+VS-VD
(asincronia sumat
102 ms)
[sincronizare tisular]
timpul pn la viteza
maxim a pereilor
ventriculari opui
65ms [sincronizare
tisular]
deviatia standard a
intervalelor de timp
QRS varf unda S a
peretilor analizati 31.4
ms
[Doppler tisular]
Intervalele de timp de
contractie
intraventriculare: varf
sau idebut de

indexul
de
micare
al
peretelui septal
vs.
posterior
130 ms, prezice
index LVESV
(15%)
dup
CRT
FEVS
volumele telesistolice/diastolic
e ale VS
beneficiu acut al
CRT la pacienii
cu
desincronizare
major
Dup
CRT:
LVESV

CMDI/CMDNI

6-12

CMDI/CMDNI

CMDI/CMDNI

CMDI/CMDNI

acut

CRT inverseaz
pattern-urile de
contracie

CMDI/CMDNI

Dup CRT:
clasa
NYHA,
LVESV

CMDI/CMDNI

CMDI/CMDNI

52

Dup CRT:
FEVS (25%),
volumele telesistolice/diastolic
e ale VS
Dup
CRT:
FEVS

CMDI/CMDNI

Dup CRT:
LVESV

CMDI/CMDNI

Dup CRT:
volumele VS
FEVS

30

contractie pe curba
sistolica [imagistic
Doppler tisular]
Yu et
al.368

141

reducere cu 10% a
LVESV, mortalitii i
a evenimentelor de
insuficien cardiac

CMDI/CMDNI

-6

Marcus
et al.369

79

Evaluarea ntrzierii
micrii peretelui
septal-posterior pentru
prezicerea rspunsului
terapiei de
resincronizare cardiac

CMDI/CMDNI

reducerea
cu
10% a LVESV
prezice scderea
mortalitii
pe
termen lung i a
evenimentelor de
insuficien
cardiac
ntrzierea
micrii peretelui
septal-posterior
nu
a
prezis
remodelare
opus
sau
mbuntire
clinic

Q-Ao = QRS onset to onset of aortic flow; Q-Pulm = QRS onset to onset of pulmonary flow; Q-Mit = QRS onset to onset of mitral annulus systolic
wave; Q-Tri = QRS onset to onset of tricuspid annulus systolic wave; IMD = ntrziere interventricular electromecanic; IDCM = cardiomiopatie
dilatativ ischemic; NICM = cardiomiopatie dilatativ non-ischemic; LVESV = volum tele-sistolic VS; FEVS = fracie ejecie VS; NYHA = New
York Heart Association.

Locul preferat pentru implantare este de regul

peretele lateral sau postero-lateral al ventricolului stng,
corespunznd regiunilor B-D din schema propus (Figura
B.1). Chiar mai important este plasarea electrodului de
ventricul stng ntr-o seciune bazal sau median a acestor trei regiuni, evitnd seciunea apical, care este prea
aproape de electrodul ventricolului drept.
Cea mai bun imagine angiografic a venei int poate
varia considerabil de la un pacient la altul. Se recomand
trei incidene diferite: OAD 25, OAS 35 i imaginea
antero-posterioar. O imagine suplimentar n funcie de
morfologia venei int i originea acesteia.

Caracterizarea anatomiei sinusului

coronarian
Apreciera precis a anatomiei sistemului venos coronarian este obligatorie la pacienii care urmeaz s se
efectueze CRT. O angiografie a venelor tributare sinusului coronarian poate fi obinut fie retrograd prin ocluzia
cu balon la nivel ostial, fie anterograd n faza tardiv a
angiografiei coronariene standard. Calitatea angiografiei
directe este superioar i preferat n cele mai multe
cazuri. Este ncurajat angiografia sinusului coronarian i
a venelor coronariene n timpul implantului. De asemenea, imagistica non-invaziv, cum ar fi angioCT-ul sau
RMN-ul, pot fi utilizate pentru evaluarea anatomiei.

Figura B.1 n stnga, cele trei segmente ale ventricolului (apical, mijlociu i bazal) sunt expuse n OAD 30. n drepta,
incidena OAS 40 prezint posibilele vene tributare sinusului coronarian: (1) anterior; (2) anterolateral; (3) lateral; (4)
postero-lateral; i (5) posterior (vena cadriac mijlocie). Anatomia sinusului venos coronarian permite poziionarea

31

vrfului electrodului ventricular stng n partea bazal/medio-bazal lateral (regiunea C) sau n partea bazal/mediobazal postero-lateral (regiunea D), evitnd regiunile apicale (prea aproape de electrodul ventricolului drept).
12. poziionare epicardic a electrodului de VS.
Secia
13. de chirurgie cardiac nu trebuie s fie n
cadrul aceleiai uniti, dar trebuie s fie uor
accesibil.

Cerine pentru sala de operaie

O sal adecvat pentru implantul dispozitivului de
CRT trebuie s dein echipamentul enumerat mai jos.
1. Echipament fluoroscopic de nalt calitate,
mobil sau fix, capabil s execute proiecii
oblice (OAD 25, OAS 35, PA 0) i s
ofere imagini uor de utilizat pentru vizualizarea simultan, pe ecrane separate sau divizate n mod real sau memorat.
2. Monitorizarea complet a celor 12 derivaii
ECG permind urmrirea ritmului i frecvenei cadiace i furniznd indicaii preliminare despre resincronizarea electric intraoperatorie prin evaluarea duratei axului i
morfologiei complexului QRS. Mai specific,
derivaiile aVL (tipic negativ la stimularea
VS), DIII (tipic pozitiv n regiunea anterolateral i negativ n cea postero-lateral a
VS) i V1 (prima component pozitiv la stimularea VS) tind s aib o morfologie particular a complexului QRS n concordan cu
locul de stimulare din VS.
3. Monitorizarea continu a presiunii arteriale
prin metode invazive sau non-invazive. Echipamentul care permite monitorizarea hemodinamic invaziv (ex. dP/dt, presiunea pulsului), dei nu este indispensabil, este util n
evaluarea hemodinamic pre-operatorie a
pacientului cu resincronizare cardiac sau n
evaluarea efectelor acute ale terapiei prin
CRT asupra hemodinamicii.
4. Monitorizarea continu a saturaiei de oxigen
(%).
5. Produsele mai multor furnizori ofer o varietate de sisteme de implantare (ex. tipuri de
dispozitive, catetere de ghidaj, electrozi, stilei i fire de ghidaj) i permit o adaptare
adecvat a CRT la caracteristicile clinice ale
pacientului i la anatomia individual a
sinusului coronarian.
6. Cunoaterea anatomiei sinusului coronar al
pacientului provenind din proceduri angiografice precedente (angiografie coronarian,
venografie de snus coronarian) este de ajutor
pentru planificarea procedurii de implant.
Aceasta permite o alegere preliminar a
echipamentului adecvat pentru a aborda vena
int.
7. Existena unui defibrilator extern cu monitorizare continu a ritmului
8. cardiac.
9. Disponibilitatea unui suport anesteziologic
trebuie asigurat pentru managementul situaiilor clinice critice.
10. Accesul uor i rapid la o unitate de terapie
intensiv trebuie s fie disponibil. Cnd
abordarea transvenoas eueaz, este util
trimiterea ctre o secie de
11. chirugie cardiac avnd experiena tehnic
adecvat pentru

Cerine de personal n timpul implantrii din

cadrul terapiei de resincronizare cardiac
n general e format din doi medici operatori i dou
asistente. Una dinte ele monitorizeaz statusul pacientului
i execut manevre nete de procedura propriuzis incluznd cateterizarea vezicii urinare i administrarea intravenoas a medicamentelorz, cea de a doua asigurnd asistena la implant prin:
1. mnuirea echipamentului steril;
2. poziionarea ecranului de ECG avnd caracteristicile descrise mai sus;
3. moitorizarea parametrilor hemodinamici
invaziv sau neinvaziv;
4. monitorizarea saturaiei n oxigen;
5. monitorizarea electrogramei defibrilatorului
(EGM);
6. monitorizarea EGM endocavitar.
Asistena tehnic radiologic este recomandat i n
unele ri este obligatorie.
Suportul anesteziologic continuu nu este obligatoriu,
dar o asisten rapid anaesteziologic trebuie s fie la
ndemn dac apar situaii clinice critice.

Competena clinic pentru implantarea

dispozitivelor de resincronizare cardiac
Instructajul minim pentru competen
Manipularea instrumentarului de implant provine din
experiena integrat n diferite ramuri ale cardiologiei
invazive i ar trebui s urmeze cel puin uneia dintre cele
trei competene practice necesare pentru implantarea dispozitivelor de CRT:
1. electrofiziologii puri (experi n incanularea sinusului coronarian) trebuie s fi executat anterior cel puin 200 de studii electrofiziologice/ablaii (incluznd incanularea sinusului coronarian);
2. cardiologii intervenionali [experi n executarea angiografiei coronariene i a interveniilor coronariene percutanate (PCI)] trebuie
s fi executat cel puin 200 de angiografii/PCI;
3. implantatorii de dispozitive (experi n manipularea sondelor de stimulare i stiletelor)
trebuie s fi executat cel puin 200 de implanturi de stimulatoarei/ ICD uni- sau bicamerale;
sau o combinaie ale acestor trei aspecte nsumnd cel
puin 200 de proceduri.
Dobndirea unei competene adecvate pentru implantarea dispozitivelor de CRT se face prin direcionarea

32

pregtirii spre acele aspecte care nu fac parte din antrenamentul iniial al operatorului:
1. cunotine amnunite despre anatomia sinusului coronarian;
2. nelegerea principiilor de funcionrii dispozitivelor pentru insuficien cardiac;
3. interpretarea electrocardiografic a stimulrii
de VS i biventriculare;
4. abilitatea de interpretare a aspectelor radiologice incluznd sonda de sinus coronar.

Recomandri practice suplimentare

referitoare la terapia
de resincronizare cardiac
CRT poate fi o procedur foarte lung n cadrul
primei faze a curbei de nvare; cu ct procedura este
mai ndelungat cu att riscul a complicaiilor este mai
mare, statusul pacientului i atenia operatorului diminnd
n aces caz. Procedura trebuie ntrerupt dup 4 ore de
ncercri nereuite sau dup 60 de minute de expunere la
raze.289 n asemenea cazuri, este necesar o reevaluare
atent nainte de a face o nou rencercare.
Este util o abordare gradat. Repetarea procedurii
dup examinarea atent a angiografiei coronariene i
dup o nou reevaluare a ntregii proceduri anterioare
euat i solicitarea asistenei unui operator mai experimentat, pot duce la o rat de succes mai ridicat i mai
sigur.
Sigurana i eficacitatea electrozilor epicardici pentru
stimularea biventricular nu a fost dovedit de studii
ample randomizate. Dac eueaz plasarea coronarian
transvenoas a electrozilor din ventricolul stng, se poate
lua n considerare adresarea pacientului ctre un serviciu
de chirurgie cardiac antrenat n plasarea epicardic a
electrozilor. Extragerea sondelor necesit considerai speciale, deoarece reprezint un aspect important la pacienii
urmnd CRT. Oricum, acest aspect depete scopul
acestui document.

Studii multicentrice au raportat o rat de succes a

implantrii dispozitivelor de CRT de 87-96%.282,288,
289 Astfel, este rezonabil s se afirme c executarea a 50
de implanturi asigur o curb adecvat de nvare pentru
a ajunge la o rat ridicat de succes, peste 90%. Pentru a
ncepe implantarea dispozitivelor, este recomandat participarea ca i operator principal la cel puin 20 de implanturi supravegheate, inclusiv pornind de la stimulatoare
sau ICD-uri preexistente.
Pe de alt parte, dobndirea tehnicilor de baz pentru
medicii implicai de rutin n implantarea stimulatoarelor
i a ICD-urilor ar trebui s urmreasc urmtoarele criterii:
1. observarea a cel puin 15 cazuri sub supravegherea unui medic experimentat n implantarea dispozitivelor de CRT;
2. executarea a cel puin 20 de implanturi n
propriile instituii n prezena unui supraveghetor experiementat;
3. ndeplinirea unui curs didactic despre CRT
sau ndeplinirea unui stagiu la o instituie cu
un volum mare de activitate recunoscut.

Urmrirea
Un numr considerabil de pacieni prezint un beneficiu minim sau nici o mbuntire de pe urma CRT fiind
considerai ca non-responderi.282,283,286,288 Pentru a
crete la maxim beneficiile terapiei, sunt cruciale management-ul adecvat al pacientului i urmrirea dispozitivelor.
Stimularea biventricular (CRT-P) este o terapie diferit de clasica stimulare cardiac, deoarece: (i) toi
pacienii cu CRT au insuficien cardiac avansat; (ii)
raiunea stimulrii atrio-biventriculare este resincronizarea electromecanic i nu corectarea bradicardiei (majoritatea pacienilor nu au indicaii convenionale de
stimulare); (iii) dispozitivele sunt mai sofisticate, cu un
electrod suplimentar; i (iv) un numr semnificativ de pacieni au indicaie pentru ICD.
Obiectivele urmriri pe termen lung la un pacient
stimulat pentru insuficien cardiac includ managementul insuficienei cardiace i controlul dispozitivului. Ultima include o verificare tehnic standard (nespecific) i
verificri specifice ale CRT-Pi ale CRT-D. Ghiduri i
protocoalele despre controlul stimulatoarelor anti-bradicardice, au fost menionate n alt parte.339,374-377
Controlul specific al CRT trebuie iniiat imediat dup
implantare i trebuie s se axeze pe identificarea i corectarea complicaiilor legate de procedur i pe programarea optim a dispozitivului pentru a se asigura c
terapia biventricular este adecvat. Managmentul nainte
de externare presupune o evaluare clinic precum i programarea dispozitivului CRT, incluznd stabilirea intervalelor optime AV i VV. Pacienii trebuie evaluai la o
lun dup externare i ulterior controalele trebuie programate la un interval de 3-6 luni.

Alte aspecte tehnice i teoretice necesare n vederea

obinerii competenei clinice, includ:
1. recunoaterea simptomelor ce sugereaz o
complicaie legat de dispozitivul implantat,
de exemplu tamponad, pierderea capturii
biventriculare, stimularea nervului frenic,
infecii i aa mai departe;
2. nelegerea ghidurilor menionate anterior
referitor la indicaiile pentru terapia de CRT;
3. management-ul adecvat al contraindicaiilor
i nelegerea complicaiilor CRT;
4. recunoaterea i management-ul complicaiilor post-implant, incluznd repoziionarea
sondei de VS;
5. management-ul complicaiilor post-chirurgicale referitoare la poziia dispozitivului sau
hematomul buzunarului.
Meninerea competenei
Pentru meninerea competenei este necesar un
numr minim de cazuri. Operatorul ar trebui s execute
un minim de 20 de implanturi pe an, pentru a-i menine
antrenamentul i este sftuit s urmeze pentru 30 ore o
educaie medical la fiecare 2 ani (categorie de nivel 1)
pentru a rmne la curent cu toate progresele tehnologice
i tiinifice referitoare la implantul de CRT.

33

Urmrirea pe termen lung

Controlul pe termen lung al CRT-ului necesit o
coordonare ntre echipele ce se ocup cu management-ul
insuficienei cardiace i al CRT-ului. Particular, la
pacienii cu CRT-D, echipa trebuie s includ un electrofiziolog specializat. Instituiile care execut implantri de
dispozitive CRT i CRT-D trebuie s dispun de faciliti
pentru ngrijirea spitaliceasc i extra-spitaliceasc i s
ntrein i programatoarele pentru toate dispozitivele
folosite n cadrul instituiei. Acordul controlului dispozitivelor trebuie discutat nainte cu pacienii, deoacere este
vital pentru a asigurara eficacitatea terapiei. Terapia insuficienei cardiace trebuie continuat i optimizat. Rspunsul clinic la CRT este evaluat prin anamneza pacientului i examinare clinic. Ecocardiografia i testarea
cardiopulmonar de efort ofer informaii despre efectul
CRT asupra funciei cardiace.
Un control tipic al dispozitivului include o testare a
sistemului asemntoare unui stimulator obinuit, cum ar
fi interogarea sistemului de stimulare, o trecere n revist
a datelor de telemetrie, precizarea ritmului subiacent, testarea deteciei i a pragului de stimulare atrial i
ventricular stngi/drepte precum i programare adecvat
a dispozitivului pentru a i optimiza funcia i longevitatea. Pentru dispozitivele CRT-D, controlul include de asemenea analiza terapiilor efectuate de dispozitiv.
Caracteristicile importante ale dispozitivelor pentru
insuficiena cardiac includ transmiterea biventricular
100%, stabilirea funciei a trei canale independente de
stimulare i detecie, programarea optim a intervalelor
AV i VV, management-ul aritmiilor atriale i monitorizarea aritmiilor ventriculare. Au fost dezvoltate unele
caracteristici legate de dispozitive, pentru a monitoriza
de-a lungul timpului sistemul nervos autonom378,379 i
statusul hemodinamic.380 Monitorizarea acestor parametrii poate fi util pentru evaluarea rspunsului sau, n
contrast, pentru detectarea precoce a eecului rspunsului,
nainte de apariia simptomelor.
Optimizarea ecocardiografic a intervalelor AV i VV
este recomandat mai ales la pacienii la care rspunsul la
tratement este incert. Evaluarea Doppler a fluxului
transmitral a fost larg utilizat ca o metod de reglare a
intervalului AV.339,381 Intervalul AV optim este cel
care regleaz secvena de contracie dintre AS i VS
pentru a optimiza umplerea VS fr a reduce contribuia
atrial.339 Setarea inadecvat a intervalului AV poate
duce la pierderea pre-excitaiei, umplere atrial suboptimal i exacerbarea regurgitrii mitrale. Estimarea
Doppler a volumului btaie al VS utiliznd integrala
velocitate-timp a fost utilizat ca o metod de programare
optim a intervalului VV. Dei optimizarea intervalului
VV a fost asociat cu o cretere a volumului btaie al VS
n faz acut,340 efectele cronice ale intervalului VV
optim trebuie nc evaluate.
Pe termen lung, aproximativ o treime dintre pacieni
pot ajunge la pierderea intermitent sau permanent a
CRT.382 Aceasta t n cea mai mare parte apariiei tahiaritmiilor ventriculare i este o cauz obinuit de internare a pacienilor pentru agravarea insuficienei cardiace.
Cu toate acestea, reinstituirea cu succes a CRT poate fi
realizat la cea mai mare parte dintre pacieni.

Abrevieri
6MWT test de mers 6 minute (6 minute walk test)
AP -antero-posterior
ATP- adenozin trifosfat
AV- atrioventricular
BAV-bloc atrioventricular
BNS-boal de nod sinusal
bpm-bti pe minut
BV -biventricular
CMDI- cardiomiopatie dilatativ ischemic
CMDNI cardiomiopatie dilatativ non-ischemic
CPG -Committee for Practice Guidelines
CRT terapie de resincronizare cardiac (cardiac
resynchronization therapy)
CRT-D stimulator biventricular combinat cu ICD
CRT-P -stimulator biventricular
CT tomografie computeirzat (computer
tomography)
ECG - electrocardiogram
EGM - electrogram
EHRA -European Heart Rhythm Association
ESC Societatea European de Cardiologie
(European Society of Cardiology)
FA - fibrilaie atrial
FE fracie de ejecie
FEVS fracia de ejecie a ventricolului stng
ICD defibrillator cardiac implantabil (implantable
cardioverter defibrillator)
IMD ntrziere electromecanic interventricular
(interventricular electromechanical delay)
LVEDD diametrul telediastolic al ventricolului stng
(left ventricular end-diastolic diameter)
LVESVvolumul telesistolic al ventricolului stng
(left ventricular end systolic volume)
LVOT tractul de ejecie al ventricului stng (left
ventricular outflow tract)
MCS-moarte cardiac subit
MPVminimalizarea stimulrii n ventriculi
(minimization of pacing in the ventricles)
OAD-oblic anterior drept
OAS -oblic anterior stng
OPT terapie farmacologic optim (optimal
pharmacological treatment)
pVO2 consum maximal de oxygen (peak oxygen
consumption)
QALY quality adjusted life year
Q-Ao QRS onset to onset of aortic flow
Q-Mit QRS onset to onset of mitral annulus systolic
wave
QOL calitatea vieii (quality of life)
Q-Pulm QRS onset to onset of pulmonary flow
Q-Tri QRS onset to onset of tricuspid annulus systolic
wave
SNRTC- timpul corectat de recuperare a nodului
sinusal (corrected sinus node recovery time)
VE/CO2 V- raport ventilaie/dioxid de carbon
(ventilation/carbon dioxide ratio)
VS ventriculul stng

34

Acronime ale studiilor

7.

ASSENT-II Assessment of the Safety and Efficacy of a

New Thrombolytic trial
BELIEVE The Bi vs Left Ventricular Pacing: an
International Pilot Evaluation on
Left ventricular outflow tract Heart Failure Patients
with Ventricular Arrhythmias prospective
randomized pilot study
CARE-HF The Cardiac Resynchronization-Heart
Failure trial
COMPANION Comparison of Medical Therapy, Pacing,
and Defibrillation in Heart Failure trial
CTOPP
Canadian Trial of Physiological Pacing
DANPACE Danish Multicenter Randomized Study on
Atrial Inhibited versus Dual-Chamber
Pacing in Sick Sinus Syndrome
DAVID
Dual Chamber and VVI Implantable
Defibrillator trial
GUSTO-I
Global Utilization of Streptokinase and tPA for Occluded Coronary Arteries-I
GUSTO-III Global Use of Strategies to Open Occluded
Coronary Arteries-III
ISSUE 2
International Study on Syncope of
Uncertain Etiology 2
MILOS
Multicenter Longitudinal Observational
Study
MIRACLE Multicenter InSync Randomized Clinical
Evaluation trial
MIRACLE ICD Multicenter InSync ICD Randomized
Clinical
II
Evaluation trial
MOST
Mode Selection Trial
MUSTIC
Multisite Stimulation in Cardiomyopathy
study
OPSITE
Optimal Pacing SITE study
PASE
Pacemaker Selection in the Elderly trial
PATH CHF Pacing Therapies in Congestive Heart
Failure study
PAVE
Left Ventricular-Based Cardiac Stimulation
Post AV
Nodal Ablation Evaluation
SCD-HeFT Sudden Cardiac Death in Heart Failure
Trial
SYDIT
Syncope Diagnosis and Treatment study
SYNPACE Vasovagal Syncope and Pacing trial
UKPACE
United Kingdom Pacing and
Cardiovascular Events trial
VASIS
The Vasovagal Syncope International
Study
VPS
North American Vasovagal Pacemaker
Study

8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.

21.
22.

23.
24.
25.

26.

27.
28.
29.

30.

31.

Referine
1.
2.
3.
4.
5.

6.

Kusumoto FM, Goldschlager N. Cardiac pacing. N Engl J Med 1996;334:

8997.
Jeffrey K, Parsonnet V. Cardiac pacing, 19601985: a quarter century of
medical and industrial innovation. Circulation 1998;97:19781991.
Trohman RG, Kim MH, Pinski SL. Cardiac pacing: the state of the art.
Lancet 2004;364:17011719.
Luderitz B. We have come a long way with device therapy: historical perspectives on antiarrhythmic electrotherapy. J Cardiovasc Electrophysiol
2002;13(Suppl. 1):S2S8.
Elmqvist R, Senning A. Implantable pacemaker for the heart. In: Smyth
CN, ed. Medical Electronics. Proceedings of the Second International
Conference on Medical Electronics, Paris, 2427 June 1959. London, UK:
Iliffe & Sons; 1960. p253254. (Abstract).
Ferrer I. The Sick Sinus Syndrome. Mt Kisco, NY: USA Futura Publishing
Inc.; 1974.

32.
33.
34.

35.

35

Fairfax AJ, Lambert CD, Leatham A. Systemic embolism in chronic sinoatrial disorder. New Engl J Med 1976;295:14551458.
Sanchez-Quintana D, Cabrera JA, Farre J, Climent V, Anderson RH, Ho
SY. Sinus node revisited in the era of electroanatomical mapping and
catheter ablation. Heart 2005;91:189194.
Brignole M, Menozzi C, Gianfranchi L et al. Neurally mediated syncope
detected by carotid sinus massage and head-up tilt test in sick sinus
syndrome. Am J Cardiol 1991;68:10321036.
Abbott JA, Hirschfield DS, Kunkel FW et al. Graded exercise testing in
patients with sinus node dysfunction. Am J Med 1977;62:330338.
Holden W, McAnulty JH, Rahimtoola SH. Characterization of heart rate
response to exercise in the sick sinus syndrome. Br Heart J 1978;20:923
930.
Rubenstein JJ, Schulman CL, Yurchak PM et al. Clinical spectrum of the
sick sinus syndrome. Circulation 1972;46:513.
Hartel G, Talvensaari T. Treatment of sinoatrial syndrome with permanent
cardiac pacing in 90 patients. Acta Med Scand 1975;198:341377.
Skagen K, Fischer Hansen J. The long term prognosis for patients with
sinoatrial block treated with permanent pacemaker. Acta Med Scand
1976;199:1315.
Kay R, Estioko M, Wiener I. Primary sick sinus syndrome as an indication
for chronic pacemaker therapy in young adults: incidence, clinical features,
and long-term evaluation. Am Heart J 1982;103:338342.
Albin G, Hayes DL, Holmes DR Jr. Sinus node dysfunction in pediatric and
young adult patients: treatment by implantation of a permanent pacemaker
in 39 cases. Mayo Clin Proc 1985;60:667672.
Shaw DB, Holman RR, Gowers JI. Survival in sinoatrial disorder (sicksinus
syndrome). Br Med J 1980;280:139141.
Rasmussen K. Chronic sinus node disease: natural course and indications for
pacing. Eur Heart J 1981;2:455459.
Lichstein E, Aithal H, Jonas S et al. Natural history of severe sinus
bradycardia discovered by 24 hour Holter monitoring. Pacing Clin
Electrophysiol 1982;5:185189.
Fuster V, Ryden LE, Cannom DS et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for
the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American
College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice
guidelines, the European Society of Cardiology Committee for Practice
Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 guidelines for the
management of patients with atrial fibrillation) developed in collaboration
with the European Heart Rhythm Association, the Heart Rhythm Society.
Europace 2006;8:651745.
Andersen HR, Thuesen L, Bagger JP et al. Prospective randomized trial of
atrial versus ventricular pacing in sick sinus syndrome. Lancet
1994;344:15231528.
Lamas GA, Orav EJ, Stambler BS et al. Pacemaker Selection in the Elderly
Investigators: quality of life and clinical outcomes in elderly patients treated
with ventricular pacing as compared with dualchamber pacing. N Engl J
Med 1998;338:10971104.
Connolly SJ, Kerr CR, Gent M et al. Effects of physiologic pacing versus
ventricular pacing on the risk of stroke and death due to cardiovascular
causes. N Engl J Med 2000;342:13851391.
Lamas GA, Lee KL, Sweeney MO et al., for the Mode Selection Trial in
Sinus-Node Dysfunction. Ventricular pacing or dual-chamber pacing for
sinus-node dysfunction. N Engl J Med 2002;346:18541862.
Nielsen JC, Kristensen L, Andersen HR et al. A randomized comparison of
atrial and dual-chamber pacing in 177 consecutive patients with sick sinus
syndrome: echocardiographic and clinical outcome. J Am Coll Cardiol
2003;42:614623.
Padeletti L, Purefellner H, Adler SW et al., Worldwide ASPECT
Investigators. Combined efficacy of atrial septal lead placement and atrial
pacing algorithms for prevention of paroxysmal atrial tachyarrhythmia. J
Cardiovasc Electrophysiol 2003;14L:11891195.
Mitchell ARJ, Sulke N. How do atrial pacing algorithms prevent atrial
arrhythmias? Europace 2004;6:351362.
Israel CW, Hohnloser SH. Pacing to prevent atrial fibrillation. J Cardiovasc
Electrophysiol 2003;14:S20S26.
Carlson M, Ip J, Messenger J, Beau S et al., Atrial Dynamic Overdrive
Pacing Trial [ADOPT] Investigators. A new pacemaker algorithm for the
treatment of atrial fibrillation: results of the Atrial Overdrive Pacing Trial
[ADOPT]. J Am Coll Cardiol 2003;42:627633.
Lee MA, Weachter R, Pollak S et al., ATTEST Investigators. The effect of
atrial pacing therapies on atrial tachyarrhythmia burden and frequency: a
randomized trial in patients with bradycardia and atrial tachyarrhythmias. J
Am Coll Cardiol 2003;41:19261932.
Knight BP, Gersh BJ, Carlson MD et al. Role of permanent pacing to
prevent atrial fibrillation: science advisory from the American Heart Association Council on Clinical Cardiology [Subcommittee on Electrocardiography and Arrhythmias] and the Quality of Care and Outcomes Research
Interdisciplinary Working Group, in collaboration with the Heart Rhythm
Society. Circulation 2005;111:240243.
Connolly SJ, Kerr C, Gent M et al. Dual-chamber versus ventricular pacing.
Critical appraisal of current data. Circulation 1996;94:578583.
Rinfret S, Cohen DJ, Lamas GA et al. Cost-effectiveness of dual-chamber
pacing compared with ventricular pacing for sinus node dysfunction.
Circulation 2005;111:165172.
Dretzke J, Toff WD, Lip GYH, Raftery J, Fry-Smith A, Taylor R. Dual
chamber versus single chamber ventricular pacemakers for sick sinus
syndrome and atrioventricular block. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2004, 2, Art. no. CD003710.
Kristensen L, Nielsen JC, Pedersen AK, Mortensen PT, Andersen HR. AV
block and changes in pacing mode during long-term follow-up of 399

36.
37.
38.
39.
40.

41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.

57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.

68.

consecutive patients with sick sinus syndrome treated with an AAI/ AAIR
pacemaker. Pacing Clin Electrophysiol 2001;24:358365.
Brandt J, Anderson H, Fahraeus T, Schuller H. Natural history of sinus node
disease treated with atrial pacing in 213 patients: implications for selection
of stimulation mode. J Am Coll Cardiol 1992;20:633639.
Freidberg CK, Donoso E, Stein WG. Nonsurgical acquired heart block. Ann
N Y Acad Sci 1964;111:835.
Gadboys HL, Wisoff BG, Litwak RS. Surgical treatment of complete heart
block: an analysis of 36 cases. JAMA 1964;189:97.
Johansson BW. Complete heart block: a clinical, hemodynamic and
pharmacological study in patients with and without an artificial pacemaker.
Acta Med Scand 1966;180(Suppl. 451):1.
Hindman MC, Wagner GS, JaRo M et al. The clinical significance of bundle
branch block complicating acute myocardial infarction: indications for
temporary and permanent pacemaker insertion. Circulation 1978;58:689
699.
Donmoyer TL, DeSanctis RW, Austen WG. Experience with implantable
pacemakers using myocardial electrodes in the management of heart block.
Ann Thorac Surg 1967;3:218.
Edhag O, Swahn A. Prognosis of patients with complete heart block or
arrhythmic syncope who were not treated with artificial pacemakers: a longterm follow up study of 101 patients. Acta Med Scand 1976; 200:457463.
Strasberg B, Amat-Y-Leon F, Dhingra RC et al. Natural history of chronic
second-degree atrioventricular nodal block. Circulation 1981;63: 1043
1049.
Connelly DT, Steinhaus DM. Mobitz type I atrioventricular block: an
indication for permanent pacing? Pacing Clin Electrophysiol 1996;19: 261
264.
Shaw DB, Gowers JI, Kekwick CA, New KHJ, Whistance AWT. Is Mobitz
type I atrioventricular block benign in adults? Heart 2004;90:169174.
Donoso E, Adler LN, Friedberg CK. Unusual forms of second degree
atrioventricular block, including Mobitz type-II block, associated with the
MorgagniAdamsStokes syndrome. Am Heart J 1964;67:150157.
Ranganathan N, Dhurandhar R, Phillips JH et al. His bundle electrogram in
bundle-branch block. Circulation 1972;45:282294.
Barold SS. Indications for permanent cardiac pacing in first degree AV
block: class I, II, or III? Pacing Clin Electrophysiol 1996;19:747751.
Kim YH, ONunain S, Trouton T et al. Pseudopacemaker syndrome
following inadvertent fast pathway ablation for atrioventricular nodal
reentrant tachycardia. J Cardiovasc Electrophysiol 1993;4:178182.
Chokshi SK, Sarmiento J, Nazari J et al. Exercise-provoked distal
atrioventricular block. Am J Cardiol 1990;66:114116.
Barold SS, Falkoff MD, Ong LS et al. Atrioventricular block: new insights.
In: Barold SS, Mugica J, eds. New Perspectives in Cardiac Pacing. Mount
Kisco, NY: Futura Publishing Co.; 1991. p2352.
Perloff JK, Stevenson WG, Roberts NK et al. Cardiac involvement in myotonic muscular dystrophy (Steinerts disease): a prospective study of 25
patients. Am J Cardiol 1984;54:10741081.
Hiromasa S, Ikeda T, Kubota K et al. Myotonic dystrophy: ambulatory
electrocardiogram, electrophysiologic study, and echocardiographic evaluation. Am Heart J 1987;113:14821488.
Stevenson WG, Perloff JK, Weiss JN et al. Facioscapulohumeral muscular
dystrophy: evidence for selective, genetic electrophysiologic cardiac
involvement. J Am Coll Cardiol 1990;15:292299.
James TN, Fisch C. Observations on the cardiovascular involvement in
Friedreichs ataxia. Am Heart J 1963;66:164175.
Roberts NK, Perloff JK, Kark RAP. Cardiac conduction in the Kearns
Sayre syndrome (a neuromuscular disorder associated with progressive
external ophthalmoplegia and pigmentary retinopathy): report of 2 cases and
review of 17 published cases. Am J Cardiol 1979;44:13961400.
Charles R, Holt S, Kay JM et al. Myocardial ultrastructure and the development of atrioventricular block in KearnsSayre syndrome. Circulation
1981;63:214219.
James TN. Observations on the cardiovascular involvement, including the
conduction system, in progressive muscular dystrophy. Am Heart J
1962;63:4856.
Gallagher JJ, Svenson RH, Kasell JH et al. Catheter technique for closedchest ablation of the atrioventricular conduction system. N Engl J Med
1982;306:194200.
Langberg JJ, Chin MC, Rosenqvist M et al. Catheter ablation of the
atrioventricular junction with radiofrequency energy. Circulation 1989;80:
15271535.
Kim MH, Deeb GM, Eagle KA et al. Complete atrioventricular block after
valvular heart surgery and the timing of pacemaker implantation. Am J
Cardiol 2001;87:649651.
Schneider JF, Thomas HE, Kreger BE et al. Newly acquired left bundle
branch block: the Framingham Study. Ann Intern Med 1979;90:303310.
Schneider JF, Thomas HE, Kreger BE et al. Newly acquired right bundle
branch block: the Framingham Study. Ann Intern Med 1980;92:3744.
Eriksson P, Hansson PO, Eriksson H, Dellborg M. Bundle-branch block in a
general male population: the study of men born 1913. Circulation 1998;
98:24942500.
Dhingra RC, Palileo E, Strasberg B et al. Significance of the HV interval in
517 patients with chronic bifascicular block. Circulation 1981;64:1265
1271.
McAnulty JH, Rahimtoola SH, Murphy E et al. Natural history of high risk
bundle branch block: final report of a prospective study. N Engl J Med
1982;307:137143.
Scheinman MM, Peters RW, Morady F et al. Electrophysiological studies in
patients with bundle branch block. PACE 1983;6:11571165.

69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.

81.

82.

83.

84.

85.

86.
87.
88.
89.
90.

91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.

36

McAnulty JH, Rahimtoola SH. Bundle branch block. Prog Cardiovasc Dis
1984;26:333354.
Dhingra RC, Denes P, Wu D et al. Syncope in patients with chronic
bifascicular block: significance, causative mechanisms and clinical
implications. Ann Intern Med 1974;81:302306.
Wiberg TA, Richman HG, Gobel FL. The significance and prognosis of
chronic bifascicular block. Chest 1977;71:329334.
Scheinman MM, Peters RW, Sauve MJ et al. Value of the H-Q interval in
patients with bundle branch block and the role of prophylactic permanent
pacing. Am J Cardiol 1982;50:13161322.
Englund A. Electrophysiological studies in patients with bifascicular block.
Thesis, Karolinska Institute, Stockholm.
Rosen KM, Rahimtoola SH, Chuquimia R et al. Electrophysiological
significance of first degree atrioventricular block with intraventricular
conduction disturbance. Circulation 1971;43:491502.
Dhingra RC, Wyndham C, Bauernfeind R et al. Significance of block distal
to the His bundle induced by atrial pacing in patients with chronic
bifascicular block. Circulation 1979;60:14551464.
Petrac D, Radic B, Birtic K et al. Block induced by atrial pacing in the
presence of chronic bundle branch block. Pacing Clin Electrophysiol
1996;19:784792.
Peters RW, Scheinman MM, Modin C et al. Prophylactic permanent
pacemakers for patients with chronic bundle branch block. Am J Med 1979;
66:978985.
Gronda M, Magnani A, Occhetta E et al. Electrophysiologic study of atrioventricular block and ventricular conduction defects. Prognostic and
therapeutical implications. G Ital Cardiol 1984;14:768773.
Ezri M, Lerman BB, Marchlinski FE et al. Electrophysiologic evaluation of
syncope in patients with bifascicular block. Am Heart J 1983;106: 693697.
Twidale N, Heddle WF, Ayres BF et al. Clinical implications of electrophysiology study findings in patients with chronic bifascicular block and
syncope. Aust N Z J Med 1988;18:841847.
Brignole M, Menozzi C, Moya A et al., International Study on Syncope of
Uncertain Etiology (ISSUE) Investigators. Mechanism of syncope in
patients with bundle branch block and negative electrophysiological test.
Circulation 2001;104:20452050.
Connolly SJ, Kerr CR, Gent M et al., the Canadian Trial of Physiological
Pacing (CTOPP) Investigators. Effects of physiologic pacing versus
ventricular pacing on the risk of stroke, death due to cardiovascular causes.
N Engl J Med 2000;342:13851391.
Kerr C, Connolly SJ, Abdollah H, Tang AS, Talajic M, Klein GJ, Newman
DM et al., the Canadian Trial of Physiological Pacing (CTOPP)
Investigators. Effects of physiological pacing during long-term follow-up.
Circulation 2004;109:357362.
Tang AS, Roberts RS, Kerr C et al., the Canadian Trial of Physiologic
Pacing (CTOPP) Investigators. Relationship between pacemaker
dependency, the effect of pacing mode on cardiovascular outcomes.
Circulation 2001;103:30813085.
Lamas GA, Orav EJ, Stambler BS et al., the Pacemaker Selection in the
Elderly Investigators. Quality of life, clinical outcomes in elderly patients
treated with ventricular pacing as compared with dualchamber pacing. N
Engl J Med 1998;338:10971104.
Toff WD, Camm J, Skehan D et al., the United Kingdom Pacing,
Cardiovascular Events (UKPACE) Trial Investigators. Single-chamber
versus dual-chamber pacing for high-grade atrioventricular block. N Engl J
Med 2005;353:145155.
Huang M, Krahn AD, Yee R et al. Optimal pacing for symptomatic AV
block: a comparison of VDD and DDD pacing. Pacing Clin Electrophysiol
2004;27:1923.
Wiegand UK, Potratz J, Bode F et al. Cost-effectiveness of dual-chamber
pacemaker therapy: does single lead VDD pacing reduce treatment costs of
atrioventricular block? Eur Heart J 2001;22:174180.
Wiegand UK, Bode F, Schneider R et al. Atrial sensing and AV synchrony
in single lead VDD pacemakers: a prospective comparison to DDD devices
with bipolar atrial leads. J Cardiovasc Electrophysiol 1999;10:513520.
Wiegand UK, Bode F, Schneider R et al. Development of sinus node disease
in patients with AV block: implications for single lead VDD pacing. Heart
1999;81:580585.
Wilkoff BL, Cook JR, Epstein AE et al., Dual Chamber, VVI Implantable
Defibrillator Trial Investigators. Dual-chamber pacing or ventricular backup
pacing in patients with an implantable defibrillator: the Dual Chamber and
VVI Implantable Defibrillator (DAVID) Trial. JAMA 2002;288:31153123.
Hoijer CJ, Meurling C, Brandt J. Upgrade to biventricular pacing in patients
with conventional pacemakers and heart failure: a doubleblind, randomized
crossover study. Europace 2006;8:5155.
Witte KK, Pipes RR, Nanthakumar K et al. Biventricular pacemaker
upgrade in previously paced heart failure patientsimprovements in ventricular dyssynchrony. J Card Fail 2006;12:199204.
Kindermann M, Hennen B, Jung J et al. Biventricular versus conventional
right ventricular stimulation for patients with standard pacing indication and
left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2006;47:19271937.
Wiggers CJ. The muscle reactions of the mammalian ventricles to artificial
surface stimuli. Am J Physiol 1925;73:346378.
Adomian GE, Beazell J. Myofibrillar disarray produced in normal hearts by
chronic electrical pacing. Am Heart J 1986;112:7983.
Boucher CA, Pohost GM, Okada RD et al. Effect of ventricular pacing on
left ventricular function assessed by radionuclide angiography. Am Heart J
1983;106:11051111.
Tantengco MV, Thomas RL, Karpawich PP. Left ventricular dysfunction
after long-term right ventricular apical pacing in the young. J Am Coll
Cardiol 2001;37:20932100.

98.
99.
100.
101.

102.

103.
104.
105.
106.
107.
108.
109.

110.
111.

112.

113.

114.
115.

116.

117.
118.

119.
120.
121.

122.
123.
124.

125. Ginks WR, Sutton R, Oh W et al. Long-term prognosis after acute anterior
infarction with atrioventricular block. Br Heart J 1977;39:186189.
126. Domenighetti G, Perret C. Intraventricular conduction disturbances in acute
myocardial infarction: short- and long-term prognosis. Eur J Cardiol
1980;11:5159.
127. Behar S, Zissman E, Zion M et al. Prognostic significance of seconddegree
atrioventricular block in inferior wall acute myocardial infarction. Am J
Cardiol 1993;72:831834.
128. Col JJ, Weinberg SL. The incidence and mortality of intraventricular
conduction defects in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1972;
29:344350.
129. Brignole M, Alboni P, Benditt D et al. Guidelines on management
(diagnosis and treatment) of syncopeupdate 2004. Europace 2004;6: 467
537.
130. Moss AJ, Glaser W, Topol E. Atrial tachypacing in the treatment of a patient
with primary orthostatic hypotension. N Engl J Med 1980;302: 14561457.
131. Goldberg MR, Robertson RM, Robertson D. Atrial tachypacing for primary
orthostatic hypotension. N Engl J Med 1980;303:885886.
132. Kristinsson A. Programmed atrial pacing for orthostatic hypotension. Acta
Med Scand 1983;214:7983.
133. Weissman P, Chin MT, Moss AJ. Cardiac tachypacing for severe refractory
idiopathic orthostatic hypotension. Ann Intern Med 1992;116:650651.
134. Grubb BP, Wolfe DA, Samoil D et al. Adaptive rate pacing controlled by
right ventricular preejection interval for severe refractory orthostatic
hypotension. Pacing Clin Electrophysiol 1993;16:801805.
135. Roskam J. Un syndrome nouveau: syncopes cardiaques graves et syncopes
rptes par hypereflexivit sinocarotidienne. Presse Med 1930;38:590591.
136. Weiss S, Baker J. The carotid sinus reflex in health and disease: its role in
the causation of fainting and convulsions. Medicine 1933;12:297354.
137. Thomas JE. Hyperactive carotid sinus reflex and carotid sinus syncope.
Mayo Clin Proc 1969;44:127139.
138. Blanc JJ, Lheveder G, Mansourati J et al. Assessment of a newly
recognized association: carotid sinus hypersensitivity and denervation of
sternocleidomastoid muscles. Circulation 1997;95:25482551.
139. Mc Intosh SJ, Lawson J, Kenny RA. Clinical characteristics of
vasodepressor, cardioinhibitory and mixed carotid sinus syndrome in the
elderly. Am J Med 1993;95:203208.
140. Parry SW, Richardson D, OShea D et al. Diagnosis of carotid sinus
hypersensitivity in older adults: carotid sinus massage in the upright position
is essential. Heart 2000;83:2223.
141. Voss DM. Demand pacing and carotid sinus syncope. Am Heart J
1970;79:544547.
142. Von Maur K, Nelson EW, Holsinger JW et al. Hypersensitive carotid
syndrome treated by implantable demand cardiac pacemaker. Am J Cardiol
1972;29:109110.
143. Madigan NP, Flaker GC, Curtis JJ et al. Carotid sinus hypersensitivity:
beneficial effects of dual-chamber pacing. Am J Cardiol 1984;53: 1034
1040.
144. Morley CA, Perrins EJ, Grant PL et al. Carotid sinus syncope treated by
pacing. Analysis of persistent symptoms and role of atrioventricular sequential pacing. Br Heart J 1982;47:411418.
145. Blanc JJ, Boschat J, Penther Ph. Hypersensibilite sino-carotidienne. Evolution a` moyen terme en fonction du traitement et de ses symptomes. Arch
Mal Coeur 1984;77:330336.
146. Brignole M, Menozzi C, Lolli G et al. Long-term outcome of paced and non
paced patients with severe carotid sinus syndrome. Am J Cardiol
1992;69:10391043.
147. Menozzi C, Brignole M, Lolli G et al. Follow-up of asystolic episodes in
patients with cardioinhibitory, neurally mediated syncope and VVI
pacemaker. Am J Cardiol 1993;72:11521155.
148. Sugrue DD, Gersh BJ, Holmes DR et al. Symptomatic isolated carotid
sinus hypersensitivity: natural history and results of treatment with anticholinergic drugs or pacemaker. J Am Coll Cardiol 1986;7:158162.
149. Brignole M, Menozzi C, Lolli G et al. Validation of a method for choice of
pacing mode in carotid sinus syndrome with or without sinus bradycardia.
Pacing Clin Electrophysiol 1991;14:196203.
150. Brignole M, Sartore B, Barra M et al. Is DDD superior to VVI pacing in
mixed carotid sinus syndrome? An acute and medium-term study. Pacing
Clin Electrophysiol 1988;11:19021910.
151. Blanc JJ, Cazeau S, Ritter P et al. Carotid sinus syndrome: acute hemodynamic evaluation of a dual chamber pacing mode. Pacing Clin Electrophysiol 1995;18:19021908.
152. Ammirati F, Colivicchi F, Santini M. Diagnosing syncope in the clinical
practice. Implementation of a simplified diagnostic algorithm in a multicentre prospective trialthe OESIL 2 study (Osservatorio Epidemiologico della
Sincope nel Lazio). Eur Heart J 2000;21:935940.
153. Blanc JJ, LHer C, Touiza A et al. Prospective evaluation and outcome of
patients admitted for syncope over 1 year period. Eur Heart J 2002;23:815
820.
154. Disertori M, Brignole M, Menozzi C et al. Management of syncope referred
for emergency to general hospitals. Europace 2003;5:283291.
155. Moya A, Permanyer-Miralda G, Sagrista-Sauleda J et al. Limitations of
head-up tilt test for evaluating the efficacy of therapeutic interventions in
patients with vasovagal syncope: results of a controlled study of etilefrine
versus placebo. J Am Coll Cardiol 1995;25:6569.
156. Morillo CA, Leitch JW, Yee R et al. A placebo-controlled trial of
intravenous and oral disopyramide for prevention of neurally mediated
syncope induced by head-up tilt. J Am Coll Cardiol 1993;22:18431848.
157. Raviele A, Brignole M, Sutton R et al. Effect of etilefrine in preventing
syncopal recurrence in patients with vasovagal syncope: a double-blind,

Thambo JB, Bordachar P, Garrrigue S et al. Detrimental ventricular remodeling in patients with congenital complete heart block and chronic right
ventricular apical pacing. Circulation 2005;110:37663772.
Nahlawi M, Waligora M, Spies SM et al. Left ventricular function during
and after right ventricular pacing. J Am Coll Cardiol 2004;4:18831888.
Tse H-F, Yu C, Wong K-K et al. Functional abnormalities in patients with
permanent right ventricular pacing. J Am Coll Cardiol 2002;40:14511458.
Simantirakis EN, Prassopoulos VK, Chrysostomakis SI et al. Effects of
asynchronous ventricular activation on myocardial adrenergic innervation in
patients with permanent dual-chamber pacemakers: an I(123)-metaiodobenzylguanidine cardiac scintigraphic study. Eur Heart J 2001;22:323332.
Victor F, Leclercq C, Mabo P et al. Optimal right ventricular pacing site in
chronically implanted patients: a prospective randomized crossover comparison of apical and outflow tract pacing. J Am Coll Cardiol 1999;33:311
316.
Schwaab B, Frohlig G, Alexander C et al. Influence of right ventricular
stimulation site on left ventricular function in atrial synchronous ventricular
pacing. J Am Coll Cardiol 1999;33:317323.
Buckingham TA, Candinas R, Attenhofer C et al. Systolic and diastolic
function with alternate and combined site pacing in the right ventricle.
Pacing Clin Electrophysiol 1998;21:10771084.
Kolettis TM, Kyriakides ZS, Tsiapras D et al. Improved left ventricular
relaxation during short-term right ventricular outflow tract compared to
apical pacing. Chest 2000;117:6064.
Buckingham TA, Candinas R, Schlapfer J et al. Acute hemodynamic effects
of atrioventricular pacing at differing sites in the right ventricle individually
and simultaneously. Pacing Clin Electrophysiol 1997;20:909915.
Karpawich PP, Mital S. Comparative left ventricular function following
atrial, septal, and apical single chamber heart pacing in the young. Pacing
Clin Electrophysiol 1997;20:19831988.
Giudici MC, Thornburg GA, Buck DL et al. Comparison of right ventricular
outflow tract and apical lead permanent pacing on cardiac output. Am J
Cardiol 1997;79:209212.
Mera F, DeLurgio DB, Patterson RE et al. A comparison of ventricular
function during high right ventricular septal and apical pacing after Hisbundle ablation for refractory atrial fibrillation. Pacing Clin Electrophysiol
1999;22:12341239.
de Cock CC, Giudici MC, Twisk JW. Comparison of the haemodynamic
effects of right ventricular outflow-tract pacing with right ventricular apex
pacing: a quantitative review. Europace 2003;5:275278.
Stambler BS, Ellenbogen K, Zhang X et al., ROVA Investigators. Right
ventricular outflow versus apical pacing in pacemaker patients with
congestive heart failure and atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol
2003;14:11801186.
Occhetta E, Bortnik M, Magnani A et al. Prevention of ventricular desynchronization by permanent para-hisian pacing after atrioventricular node
ablation in chronic atrial fibrillation a crossover, blinded, randomized study
versus apical right ventricular pacing. J Am Coll Cardiol 2006; 47:1938
1945.
Simantirakis EN, Vardakis KE, Kochiadakis GE et al. Left ventricular
mechanics during right ventricular apical or left ventricular-based pacing in
patients with chronic atrial fibrillation after atrioventricular junction ablation. J Am Coll Cardiol 2004;43:10131018.
Victor F, Mabo P, Mansour H, Pavin D, Kabalu G, de Place C, Leclercq C,
Daubert JC. A randomized comparison of permanent septal pacing versus
apical right ventricular pacing. J Cardiovasc Electrophysiol 2006;17:15.
Harpaz D, Behar S, Gottlieb S et al., SPRINT Study Group, the Israeli
Thrombolytic Survey Group. Secondary Prevention Reinfarction Israeli
Nifedipine Trial. Complete atrioventricular block complicating acute myocardial infarction in the thrombolytic era. J Am Coll Cardiol 1999;34:1721
1728.
Wong CK, Stewart RAH, Gao W et al. Prognostic differences between
different types of bundle branch block during the early phase of acute
myocardial infarction: insights from the Hirulog and Early Reperfusion or
Occlusion (HERO)-2 trial. Eur Heart J 2006;27:2128.
Goldberg RJ, Zevallos JC, Yarzebski J et al. Prognosis of acute myocardial
infarction complicated by complete heart block: the Worcester Heart Attack
Study. Am J Cardiol 1992;69:11351141.
Hindman M, Wagner GS, JaRo M et al. The clinical significance of bundle
branch block complicating acute myocardial infarction. 1. Clinical
characteristics, hospital mortality and one year follow-up. Circulation
1978;58:679688.
Meine TJ, Al-Khatib SM, Alexander JH et al. Incidence, predictors, and outcomes of high-degree atrioventricular block complication acute myocardial
infarction treated with thrombolytic therapy. Am Heart J 2005;149:670674.
Clemmensen P, Bates ER, Califf RM et al. Complete atrioventricular block
complicating inferior wall acute myocardial infarction treated with reperfusion therapy. Am J Cardiol 1991;67:225230.
Berger PB, Ruocco NA, Ryan TJ et al. Incidence and prognostic implications of heart block complicating inferior myocardial infarction treated
with thrombolytic therapy: results from TIMI II. J Am Coll Cardiol 1992;
20:533540.
Newby KH, Pisano E, Krucoff MW et al. Incidence and clinical relevance of
the occurrence of bundle-branch block in patients treated with thrombolytic
therapy. Circulation 1996;94:24242428.
Behar S, Zissman E, Zion M et al. Complete atrioventricular block complicating inferior acute wall myocardial infarction: short- and long-term prognosis. Am Heart J 1993;125:16221627.
Zimetbaum PJ, Josephson ME. Use of the electrocardiogram in acute
myocardial infarction. N Engl J Med 2003;348:933940.

37

158.
159.
160.
161.
162.
163.
164.
165.

166.

167.
168.

169.

170.
171.

172.
173.
174.
175.
176.

177.

178.
179.
180.
181.
182.
183.
184.
185.
186.

187. Stephenson EA, Casavant D, Tuzi J et al. Efficacy of atrial antitachycardia

pacing using the Medtronic AT500 pacemaker in patients with congenital
heart disease. Am J Cardiol 2003;92:871876.
188. Michaelsson M, Engle MA. Congenital complete heart block: an international study of the natural history. Cardiovasc Clin 1972;4:85101.
189. Anderson RH, Wenick ACG et al. Congenitally complete heart block:
developmental aspects. Circulation 1977;56:90101.
190. Jaeggi ET, Hamilton RM, Silverman ED, Zamora SA, Homberger LK et al.
Outcome of children with fetal, neonatal or childhood diagnosis of isolated
congenital atrioventricular block. J Am Coll Cardiol 2002;39:130137.
191. Odemuyiwa O, Camm AJ. Prophylactic pacing for prevention of sudden
death in congenital heart block. Pacing Clin Electrophysiol 1992;15:1526
1530.
192. Michaelsson M, Jonzon A, Riesenfeld T. Isolated congenital complete
atrioventricular block in adult life. A prospective study. Circulation
1995;92:442449.
193. Michaelsson M, Riesenfeld T, Jonzon A. Natural history of congenital
complete atrioventricular block. Pacing Clin Electrophysiol 1997;20:2098
2101.
194. Breur JM, Udink ten Cate FE, Kapusta L et al. Pacemaker therapy in
isolated congenital complete atrioventricular block. Pacing Clin
Electrophysiol 2002;25:16851691.
195. Balmer C, Fasnacht M, Rahn M et al. Long-term follow up of children with
congenital complete atrioventricular block and the impact of pacemaker
therapy. Europace 2002;4:345349.
196. Dewey RC, Capeless MA, Levy AM. Use of ambulatory electrocardiographic monitoring to identify high-risk patients with congenital complete
heart block. N Engl J Med 1987;316:835839.
197. Pinsky WW, Gillette PC, Garson A JR et al. Diagnosis, management, and
long-term results of patients with congenital complete atrioventricular block.
Pediatrics 1982;69:728733.
198. Villain E, Coastedoat-Chalumeau N, Marijon E et al. Presentation and
prognosis of complete atrioventricular block in childhood, according to
maternal antibody status. J Am Coll Cardiol 2006;48:16821687.
199. Bruckheimer E, Berul C, Kopf GS et al. Late recovery of surgically-induced
atrioventricular block in patients with congenital heart disease. J Interv Card
Electrophysiol 2002;6:191197.
200. Gross GJ, Chiu CC, Hamilton RM et al. Natural history of postoperative
heart block in congenital heart disease: implications for pacing intervation.
Heart Rhythm 2006;3:601604.
201. Priori SG, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C et al. Task force on sudden
cardiac death of the European Society of Cardiology. Eur Heart J
2001;22:13741450.
202. Dorostkar PC, Eldar M, Belhassen B et al. Long-term follow-up of patients
with long-QT syndrome treated with beta-blocker and continuous pacing.
Circulation 1999;100:24312436.
203. Zipes DP, Camm AJ, Borggrefe M et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines
for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention
of sudden cardiac death. J Am Coll Cardiol 2006;48:10641108.
204. Walker F, Siu SC, Woods S et al. Long-term outcomes of cardiac pacing in
adults with congenital heart disease. J Am Coll Cardiol 2004;43:18941901.
205. Sachweh JS, Vazquez-Jimenez JF, Schondube FA et al. Twenty years
experience with pediatric pacing: epicardial and transvenous stimulation.
Eur J Cardiothorac Surg 2000;17:455461.
206. Udink ten Cate F, Breur J, Boramanand N et al. Endocardial and epicardial
steroid lead pacing in the neonatal and paediatric age group. Heart
2002;88:392396.
207. Fortescue EB, Berul CI, Cecchin F et al. Patient, procedural, and hardware
factors associated with pacemaker lead failure in pediatrics and congenital
heart disease. Heart Rhythm 2004;1:150159.
208. Silvetti MS, Drago F, Grutter G et al. Twenty years of paediatric cardiac
pacing: 515 pacemakers and 480 leads implanted in 292 patients. Europace
2006;8:530536.
209. Thambo JB, Bordachar P, Garrigue S et al. Detrimental ventricular
remodeling in patients with congenital complete heart block and chronic
right ventricular apical pacing. Circulation 2004;110:37663772.
210. Cohen MI, Buck K, Tanel R et al. Capture management efficacy in children
and young adults with endocardial and unipolar epicardial systems.
Europace 2004;6:248255.
211. Janousek J, Tomek V, Chaloupecky VA et al. Cardiac resynchronization
therapy: a novel adjunct to treatment and prevention of systemic right
ventricular failure. J Am Coll Cardiol 2004;44:19271931.
212. Dubin AM, Janousek J, Rhee E et al. Resynchronization therapy in pediatric
and congenital heart disease patients: an international multicenter study. J
Am Coll Cardiol 2005;46:22772283.
213. Moak JP, Hasbani K, Ramwell C et al. Dilated cardiomyopathy following
right ventricular pacing for AV block in young patients: resolution after
upgrading to biventricular pacing systems. J Cardiovasc Electrophysiol
2006;17:10681071.
214. Miyomato Y, Curtiss E, Kormos R et al. Bradyarrhythmias after heart
transplantation. Circulation 1990;82(Suppl. IV):313317.
215. DiBiase A, Tse TM, Schnittger I et al. Frequency and mechanism of
bradycardia in cardiac transplant recipients and need for pacemakers. Am J
Cardiol 1991;67:13851389.
216. Jacquet L, Ziady G, Stein K et al. Cardiac rhythm disturbances early after
orthotopic heart transplantation: prevalence and clinical importance of the
observed arrhythmias. J Am Coll Cardiol 1990;16:832837.
217. Holt ND, McComb JM. Cardiac transplantation and pacemakers: when and
what to implant? CEPR 2002;6:140151.

randomized, placebo-controlled trial. The Vasovagal Syncope International

Study. Circulation 1999;99:14521457.
Moya A, Brignole M, Menozzi C et al. Mechanism of syncope in patients
with isolated syncope and in patients with tilt-positive syncope. Circulation
2001;104:12611267.
Benditt DG, Fahy GJ, Lurie KG et al. Pharmacotherapy of neurally
mediated syncope. Circulation 1999;100:12421248.
Brignole M. Randomized clinical trials of neurally mediated syncope. J
Cardiovasc Electrophysiol 2003;14:564569.
Fitzpatrick A, Theodorakis G, Ahmed R et al. Dual chamber pacing aborts
vasovagal syncope induced by 60 degree tilt. Pacing Clin Electrophysiol
1991;14:1319.
Sra J, Jayaseri MR, Avitall B et al. Comparison of cardiac pacing with drug
therapy in the treatment of neurocardiogenic (vaso vagal) syncope with
bradycardia or asystole. N Engl J Med 1993;328:10851090.
Petersen MEV, Chamberlain-Webber R, Fitzpatrick A et al. Permanent
pacing for cardio-inhibitory malignant vasovagal syndrome. Br Heart J
1994;71:274281.
Benditt DG, Petersen MEV, Lurie KG et al. Cardiac pacing for prevention
of recurrent vasovagal syncope. Ann Int Med 1995;122:204209.
Sutton R, Brignole M, Menozzi C et al. Dual-chamber pacing in treatment
of neurally-mediated tilt-positive cardioinhibitory syncope. Pacemaker
versus no therapy: a multicentre randomized study. Circulation 2000;102:
294299.
Connolly SJ, Sheldon R, Roberts RS et al., Vasovagal Pacemaker Study
Investigators. The North American vasovagal pacemaker study (VPS): a
randomized trial of permanent cardiac pacing for the prevention of
vasovagal syncope. J Am Coll Cardiol 1999;33:1620.
Ammirati F, Colivicchi F, Santini M et al. Permanent cardiac pacing versus
medical treatment for the prevention of recurrent vasovagal syncope. A
multicenter, randomized, controlled trial. Circulation 2001;104:5257.
Connolly SJ, Sheldon R, Thorpe KE et al., for the VPS II Investigators.
Pacemaker therapy for prevention of syncope in patients with recurrent
severe vasovagal syncope: Second Vasovagal Pacemaker Study (VPS II).
JAMA 2003;289:22242229.
Raviele A, Giada F, Menozzi C et al., Vasovagal Syncope, Pacing Trial
Investigators. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of
permanent cardiac pacing for the treatment of recurrent tilt-induced
vasovagal syncope. The Vasovagal Syncope and Pacing Trial (SYNPACE).
Eur Heart J 2004;25:17411748.
Brignole M, Sutton R, Menozzi C et al. Early application of an implantable
loop recorder allows effective specific therapy in patients with recurrent
suspected neurally mediated syncope. Eur Heart J 2006;27:10851092.
Ammirati F, Colivicchi F, Santini M. Diagnosing syncope in the clinical
practice. Implementation of a simplified diagnostic algorithm in a multicentre prospective trialthe OESIL 2 study (Osservatorio Epidemiologico
della Sincope nel Lazio). Eur Heart J 2000;21:935940.
Flammang D, Church T, Waynberger M et al. Can adenosine 50triphosphate
be used to select treatment in severe vasovagal syndrome? Circulation
1997;96:12011208.
Brignole M, Gaggioli G, Menozzi C et al. Adenosine-induced
atrioventricular block in patients with unexplained syncope. The diagnostic
value of ATP test. Circulation 1997;96:39213927.
Donateo P, Brignole M, Menozzi C et al. Mechanism of syncope in patients
with positive ATP test. J Am Coll Cardiol 2003;41:9398.
Flammang D, Antiel M, Church Tet al. Is a pacemaker indicated for
vasovagal patients with severe cardioinhibitory reflex as identified by the
ATP test? A preliminary randomized trial. Europace 1999;1:140145.
Deharo JC, Jego C, Lanteaume A, Dijane P. An implantable loop recorder
study of highly symptomatic vasovagal patients: the heart rhythm observed
during a spontaneous syncope is identical to the recurrent syncope but not
correlated with the head-up tilt test or ATP test. J Am Coll Cardiol
2006;47:587593.
Brignole M, Sutton R, Menozzi C et al. Lack of correlation between the
responses to tilt testing and adenosine triphosphate test and the mechanism
of spontaneous neurally-mediated syncope. Eur Heart J 2006;27: 2232
2239.
Thaulow E, Webb G, Hoffman A et al. Task Force on the management of
grown up congenital heart disease of the European Society of Cardiology.
Eur Heart J 2003;24:10351084.
Walsh EP, Cecchin F. Recent advances in pacemaker and implantable
defibrillator therapy for young patients. Curr Opin Cardiol 2004;19:9196.
Berul C, Cecchin F. Indications and techniques of pediatric cardiac pacing.
Expert Rev Cardiovasc Ther 2003;1:165176.
Flinn CJ, Wolff GS, Dick M et al. Cardiac rhythm after the Mustard
operation for complete transposition of the great arteries. N Engl J Med
1984;310:16351638.
Yabek SM, Jarmakani JM. Sinus node dysfunction in children, adolescents,
and young adults. Pediatrics 1978;61:593598.
Kavey RE, Gaum WE, Byrum CJ, Smith FC, Kveselis DA. Loss of sinus
rhythm after total cavopulmonary connection. Circulation 1995;92(Suppl.
9):II304II308.
Rein AJ, Simcha A, Ludomirsky A et al. Symptomatic sinus bradycardia in
infants with structurally normal hearts. J Pediatr 1985;107:724727.
Kay R, Estioko M, Wiener I. Primary sick sinus syndrome as an indication
for chronic pacemaker therapy in young adults: incidence, clinical features,
and long-term evaluation. Am Heart J 1982;103:338342.
Mackintosh AF. Sinoatrial disease in young people. Br Heart J 1981;45: 62
66.

38

248. Gadler F, Linde C, Juhlin-Dannfelt A, Ribeiro A, Ryden L. Long term

effects of dual chamber pacing in patients with hypertrophic obstructive
cardiomyopathy without outflow obstruction at rest. Eur Heart J
1997;18:636642.
249. Gadler F, Linde C, Juhlin-Dannfelt A et al. Influence of right ventricular
pacing site on left ventricular outflow tract obstruction in patients with
hypertrophic obstructive cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1996;27:1219
1224.
250. Gras D, De Place H, Le Breton H et al. Limportance du synchronisme
auriculo-ventriculaire dans la cardiomypathie hypertrophique obstructive
traitee par stimulation cardiaque. Arch Mal Coeur 1995;88:215223.
251. Jeanrenaud X, Schlapper J, Froomer M et al. Dual chamber pacing in
hypertrophic obstructive cardiomyopathy: beneficial effect of AV nodal
ablation of optimal left ventricular capture and filling. Pacing Clin
Electrophysiol 1997;20:293300.
252. Ommen SR, Nishimura RA, Squires RW, Schaff HV, Danielson G Tajik AJ.
Comparison of dual-chamber pacing versus septal myectomy for the
treatment of patients with hypertropic obstructive cardiomyopathy: a
comparison of objective hemodynamic and exercise end points. J Am Coll
Cardiol 1999;34:191196.
253. Young T, Palta M, Dempsey J et al. The occurrence of sleep-disordered
breathing among middle-aged adults. N Engl J Med 1993;328:12301235.
254. Shahar E, Whitney CW, Redline S et al. Sleep-disordered breathing and
cardiovascular disease: cross-sectional results of the Sleep Heart Health
Study. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1925.
255. Peker Y, Hedner J, Kraiczi H et al. Respiratory disturbance index: an
independent predictor of mortality in coronary artery disease. Am J Respir
Crit Care Med 2000;162:8186.
256. Nadar S, Prasad N, Taylor RS, Lip GY. Positive pressure ventilation in the
management of acute and chronic cardiac failure: a systematic review and
meta-analysis. Int J Cardiol 2005;99:171185.
257. Garrigue S, Bordier P, Jais P et al. Benefit of atrial pacing in sleep apnea
syndrome. N Engl J Med 2002;346:404412.
258. Simantirakis EN, Schiza SE, Chrysostomakis SI et al. Atrial overdrive
pacing for the obstructive sleep apneahypopnea syndrome. N Engl J Med
2005;353:25682577.
259. Pepin J-L, Defaye P, Garrigue S et al. Overdrive atrial pacing does not
improve obstructive sleep apnoea syndrome. Eur Respir J 2005;25:343347.
260. Luthje L, Unterberg-Buchwald C, Dajani D et al. Atrial overdrive pacing in
patients with sleep apnea with implanted pacemaker. Am J Respir Crit Care
Med 2005;172:118122.
261. Unterberg C, Luthje L, Szych J, Vollmann D, Hasenfuss G, Andreas S.
Atrial overdrive pacing compared to CPAP in patients with obstructive sleep
apnoea syndrome. Eur Heart J 2005;26:26582675.
262. Krahn AD, Yee R, Erickson MK et al. Physiologic pacing in patients with
obstructive sleep apnea: a prospective, randomized crossover trial. J Am
Coll Cardiol 2006;47:379383.
263. Sinha AM, Skobel EC, Breithardt OA et al. Cardiac resynchronization
therapy improves central sleep apnea and CheyneStokes respiration in
patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2004;44:6871.
264. Skobel EC, Sinha AM, Norra C et al. Effect of cardiac resynchronization
therapy on sleep quality, quality of life, and symptomatic depression in
patients with chronic heart failure and CheyneStokes respiration. Sleep
Breath 2005;9:159166.
265. Vagnini FJ, Gourin A, Antell HI et al. Implantation sites of cardiac pacemaker electrodes and myocardial contractility. Ann Thorac Surg
1967;4:431439.
266. Tyers GF. Comparison of the effect on cardiac function of single-site and
simultaneous multiple-site ventricular stimulation after A-V block. J Thorac
Cardiovasc Surg 1970;59:211217.
267. Gibson DG, Chamberlain DA, Coltart DJ et al. Effect of changes in
ventricular activation on cardiac haemodynamics in man. Comparison of
right ventricular, left ventricular, and simultaneous pacing of both ventricles.
Br Heart J 1971;33:397400.
268. De Teresa E, Chamoro JL, Pupon A. An even more physiological pacing:
changing the sequence of ventricular activation. In: Steinbach E, ed.
Proceedings of the VIIth World Congress on Cardiac Pacing, Vienna,
Austria; 1983. p95100.
269. Cazeau S, Ritter P, Bakdach S et al. Four chamber pacing in dilated cardiomyopathy. Pacing Clin Electrophysiol 1994;17:19741979.
270. Bakker P, Meijburg H, De Vries JW et al. Biventricular pacing in endstage
heart failure improves functional capacity and left ventricular function. J
Interv Cardiol 2000;4:395404.
271. Hawkins NM, Petrie MC, MacDonald MR, Hogg KJ, McMurray JJV.
Selecting patients for cardiac resynchronisation therapy: electrical or
mechanical dyssynchrony? Eur Heart J 2006;27:12701281.
272. Vernooy K, Verbeek XAAM, Peschar M et al. Left bundle branch block
induces ventricular remodelling and functional septal hypoperfusion. Eur
Heart J 2005;26:9198.
273. Spragg DD, Leclercq C, Loghmani M et al. Regional alterations in protein
expression in the dyssynchronous failing heart. Circulation 2003;108:929
932.
274. Nowak B, Sinha A, Schaefer W et al. Cardiac resynchronization therapy
homogenizes myocardial glucose metabolism and perfusion in dilated
cardiomyopathy and left bundle branch block. J Am Coll Cardiol
2003;41:15231528.
275. Ukkonenen H, Beanlands R, Burwash I et al. Effect of cardiac
resynchronization on myocardial efficiency and regional oxidative
metabolism. Circulation 2003;107:2831.
276. Sundell J, Engblom E, Koistinen J et al. The effects of cardiac resynchronization therapy on left ventricular function, myocardial energetics and

218. Parry G, Holt ND, Dark JH et al. Declining need for pacemaker implantation after cardiac transplantation. Pacing Clin Electrophysiol 1998;
21:23502352.
219. Melton IC, Gilligan DM, Wood MA et al. Optimal cardiac pacing after heart
transplantation. Pacing Clin Electrophysiol 1999;22:15101527.
220. Scott CD, Dark JH, McComb JM. Evolution of the chronotropic response to
exercise after cardiac transplantation. Am J Cardiol 1995;76:12921296.
221. Spirito P, Seidman CE, McKenna WJ et al. The management of
hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 1997;336:775785.
222. Hassenstein P, Wolter HH. Therapeutische Beherrschung einer bedrohlichen
Situation bei der ideopathischen hypertrophischen Subaortenstenose. Verh
Dtsh Ges Kreisl 1967;33:242246.
223. Rothlin M, Mocceti T. Beeinflussung der muskularen Subaortenstenose
durch intraventrikulare Reizausbretung. Verh Dtsh Ges Kreisl 1967;27:
411415.
224. Gilgenkrantz JM, Cherrier F, Petitier H et al. Cardiomyopathie obstructive
du ventricule gauche avec bloc auriculo-ventriculaire complet. Arch Mal
Coeur 1968;60:439453.
225. Jeanrenaud X, Goy JJ, Kappenberger L. Effects of dual chamber pacing in
hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Lancet 1992;339:13181323.
226. Prinzen FW, van Oosterhour MFM, Delhaas T et al. Epicardial ventricular
pacing at physiological heart rate leads to assymetrical changes in left
ventricular wall thickness. Eur Heart J 1994;15(Suppl.):76.
227. Pak PH, Maughan L, Baughman KL et al. Mechanism of acute mechanical
benefit from VDD pacing in hypertrophied heart similarity of responses in
hypertrophic cardiomyopathy and hypertensive heart disease. Circulation
1998;98:242248.
228. Prinzen FW, Augustijn CH, Arts T et al. The time sequence of electrical and
mechanical activation during spontaneous beating and ectopic stimulation.
Eur Heart J 1992;13:535543.
229. Prinzen FW, Augustijn CH, Arts Tet al. Redistribution of myocardial fiber
strain and blood flow by asynchronous activation. Am J Physiol 1990;
258:H300H308.
230. Posma J, Blanksma P, Van der Wall E et al. Effects of permanent dual
chamber pacing on myocardial perfusion in symptomatic hypertrophic
cardiomyopathy. Heart 1996;76:358362.
231. Pavin D, De Place H, Le Breton H et al. Effects of permanent dual chamber
pacing on mitral regurgitation in hypertrophic obstructive cardiomyopathy.
Eur Heart J 1999;20:203210.
232. Nishimura RA, Hayes DL, Ilstrup DM et al. Effect of dual chamber pacing
on systolic and diastolic function in patients with hypertrophic obstructive
cardiomyopathy. Acute Doppler echocardiographic and catheterization
hemodynamic study. J Am Coll Cardiol 1996;27:421430.
233. Betocchi S, Bonow BO, Bacharach SL et al. Isovolumic relaxation period in
hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1986;7:7481.
234. Betocchi S, Losi MA, Piscione T et al. Effects of dual-chamber pacing in
hypertrophic cardiomyopathy on left ventricular outflow tract obstruction
and on diastolic function. Am J Cardiol 1996;77:498502.
235. Watanabe K, Sekiya M, Ikeda S et al. Subacute and chronic effects of DDD
pacing on left ventricular diastolic function in patients with nonobstructive
hypertrophic cardiomyopathy. Jpn Circ J 2001;65:283288.
236. Betocchi S, Elliott PM, Brguori C et al. Dual chamber pacing in
hypertrophic cardiomyopathy: long term effects on diastolic function.
Pacing Clin Electrophysiol 2002;25:14331440.
237. Gadler F, Linde C, Ryden L. Rapid return of left ventricular outflow tract
obstruction and symptoms following cessation of long-term atrioventricular
synchronous pacing for obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Am J
Cardiol 1999;83:553557.
238. Patel P, Hussain W, Linde C et al. Pacing increases Connexin 43 expression
in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Heart Rhythm 2004;1:S22.
239. McDonald K, McWillimas E, OKeeffe B et al. Functional assessment of
patients treated with permanent dual chamber pacing as a primary treatment
for hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J 1988;9: 893898.
240. Fananapazir L, Cannon RO, Tripodi D et al. Impact of dual chamber permanent pacing in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy with
symptoms refractory to verapamil and adrenergic blocker therapy.
Circulation 1992;85:21492161.
241. Fananapazir L, Epstein ND, Curiel RV et al. Long-term results of
dualchamber (DDD) pacing in obstructive hypertrophic cardiomyopathy:
evidence for progressive symptomatic and hemodynamic improvement and
reduction of left ventricular hypertrophy. Circulation 1994;90: 27312741.
242. Kappenberger L, Linde C, Daubert JC et al. and the Pacing in Cardiomyopathy (PIC) Study Group. Pacing in hypertrophic obstructive cardiomyopathya randomised crossover study. Eur Heart J 1997;18:12491256.
243. Kappenberger LJ, Linde C, Jeanrenaud X et al. and the Pacing in
Cardiomyopathy (PIC) Study Group. Clinical progress after randomised
on/off pacemaker treatment for hypertrophic obstructive cardiomyopathy.
Europace 1999;1:7784.
244. Maron BJ, Nishimura RA, McKenna WJ et al., for the M-PATHY Study
Investigators. Assessment of permanent dual-chamber pacing as a treatment
for drug-refractory symptomatic patients with obstructive hypertrophic
cardiomyopathy. Circulation 1999;99:29272933.
245. Nishimura RA, Trusty JM, Hayes DL et al. Dual chamber pacing for
hypertrophic obstructive cardiomyopathy; a randomised double-blind
crossover study. J Am Coll Cardiol 1997;29:435441.
246. Linde C, Gadler F, Kappenberger L et al. Does pacemaker implantation
carry a placebo effect? Am J Cardiol 1999;83:903907.
247. Gadler F, Linde C, Kappenberger L et al. Significant improvement in quality
of life following atrioventricular synchronous pacing in patients with
hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Eur Heart J 1999;20:10441050.

39

277.
278.
279.
280.
281.
282.
283.

284.

285.

286.
287.

288.

289.

290.
291.
292.

293.
294.

295.

296.

297.
298.

299.
300.

301.

302. Bleeker G, Schalij, Molhoek S et al. Frequency of left ventricular dyssynchrony in patients with heart failure and a narrow QRS complex. Am J
Cardiol 2005;95:140142.
303. Ghio S, Constantin C, Klersy C et al. Interventricular and intraventricular
dysynchrony are common in heart failure patients, regardless of QRS
duration. Eur Heart J 2004;25:571578.
304. Bader H, Garrigue S, Lafitte S et al. Intra-left ventricular electromechanical
asynchrony. A new independent predictor of severe cardiac events in heart
failure patients. J Am Coll Cardiol 2004;43:248256.
305. Yu C-M, Chan Y-S, Zhang Q et al. Benefits of cardiac resynchronization
therapy for heart failure patients with narrow QRS complexes and coexisting
systolic asynchrony by echocardiography. J Am Coll Cardiol 2006;
48:22512257.
306. Achilli A, Sassara M, Ficili S et al. Long-term effectiveness of cardiac
resynchronization therapy in patients with refractory heart failure and
narrow QRS. J Am Coll Cardiol 2003;42:21172124.
307. Gasparini M, Mantica M, Galimberti P et al. Beneficial effects of
biventricular pacing in patients with a narrow QRS. Pacing Clin
Electrophysiol 2003;26:169174.
308. Bleeker GB, Holman ER, Steendijk P et al. Cardiac resynchronisation
therapy in patients with a narrow QRS complex. J Am Coll Cardiol
2006;48:22432250.
309. Daubert JC. Atrial fibrillation and heart failure: a mutually noxious
association. Europace 2004;5:S1S4.
310. Baldasseroni S, Opasich C, Gorini M et al. Left bundle branch block is
associated with increased 1-year sudden and total mortality rate in 5517
outpatients with congestive heart failure: a report from the Italian network
on congestive heart failure. Am Heart J 2002;143:398405.
311. Leclercq C, Walker S, Linde C et al. Comparative effects of permanent
biventricular and right-univentricular pacing in heart failure patients with
chronic atrial fibrillation. Eur Heart J 2002;23:17801787.
312. Gasparini M, Auricchio A, Regoli F et al. Four-year efficacy of cardiac
resynchronization therapy on exercise tolerance and disease progression: the
importance of performing atrioventricular junction ablation in patients with
atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2006;48:734743.
313. Leclercq C, Cazeau S, Lellouche D et al. Upgrading from single chamber
right ventricular to biventricular pacing in permanently paced patients with
worsening heart failure: the RD-CHF study. Pacing Clin Electrophysiol
2007;30(Suppl. 1):S23S30.
314. Brignole F, Gammage M, Puggioni E et al. Comparative assessment of
right, left, and biventricular pacing in patients with permanent atrial
fibrillation. Eur Heart J 2005;7:712722.
315. Doshi RN, Daoud EG, Fellows C et al., PAVE Study Group. Left
ventricular-based cardiac stimulation post AV nodal ablation evaluation (the
PAVE study). J Cardiovasc Electrophysiol 2005;16:11601165.
316. Packer M. Proposal for a new clinical end point to evaluate the efficacy of
drugs and devices in the treatment of chronic heart failure. J Card Fail
2001;7:176182.
317. Cohn JN, Ferrari R, Sharpe N. Cardiac remodelling: concept and clinical
implications. A consensus paper from an international forum on cardiac
remodelling. J Am Coll Cardiol 2000;35:569582.
318. Janousek J, Vojtovic P, Hucin B et al. Resynchronization pacing is a useful
adjunct to the management of acute heart failure after surgery for congenital
heart defects. Am J Cardiol 2001;88:145152.
319. Zimmerman FJ, Starr JP, Koenig PR, Smith P, Hijazi ZM, Bacha EA. Acute
hemodynamic benefit of multisite ventricular pacing after congenital heart
surgery. Ann Thorac Surg 2003;75:17751780.
320. Pham PP, Balaji S, Shen I, Ungerleider R, Li X, Sahn DJ. Impact of
conventional versus biventricular pacing on hemodynamics and tissue
Doppler imaging indexes of resynchronization postoperatively in children
with congenital heart disease. J Am Coll Cardiol 2005;46:22842289.
321. Dubin AM, Feinstein JA, Reddy VM, Hanley FL, Van Hare GF, Rosenthal
DN. Electrical resynchronization: a novel therapy for the failing right
ventricle. Circulation 2003;107:22872289.
322. Zipes DP, Camm AJ, Borggrefe M et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines
for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention
of sudden cardiac death. Circulation 2006;114:e385e484.
323. Moss AJ, Hall WJ, Cannom DS et al. Improved survival with an implanted
defibrillator in patients with coronary disease at high risk for ventricular
arrhythmia. N Engl Med 1996;335:19331940.
324. Buxton AE, Lee KL, Fisher JD et al., for the Multicenter Unsustained
Tachycardia Trial Investigators. A randomized study of the prevention of
sudden death in patients with coronary artery disease. N Engl J Med
1999;341:18821890.
325. Moss AJ, Zareba W, Hall JW et al. Prophylactic implantation of a
defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection
fraction. N Engl J Med 2002;346:877883.
326. Bardy GH, Lee KL, Mark DB et al. Sudden Cardiac Death in Heart Failure
Trial (SCD-HeFT) Investigators: amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. N Engl J Med
2005;352:225237.
327. Kadish A, Dyer A, Daubert JP et al. Prophylactic defibrillator implantation
in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy. N Engl J Med 2004;
350:21512158.
328. Strickberger SA, Hummel JD, Bartlett TG et al. Amiodarone versus
implantable cardioverter-defibrillator: randomized trial in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy and asymptomatic nonsustained ventricular tachycardiaAMIOVIRT. J Am Coll Cardiol 2003;41:17071712.
329. Bansch D, Antz M, Boczor S et al. Primary prevention of sudden cardiac
death in idiopathic dilated cardiomyopathy: the Cardiomyopathy Trial
(CAT). Circulation 2002;105:14531458.

metabolic reserve in patients with dilated cardiomyopathy and heart failure.

J Am Coll Cardiol 2004;43:10271033.
Alonso C, Leclercq C, Victor F et al. Electrocardiographic predictive factors
of long-term clinical improvement with multisite biventricular pacing in
advanced heart failure. Am J Cardiol 1999;84:14171421.
Leclercq C, Cazeau S, Ritter P et al. A pilot experience with permanent
biventricular pacing to treat advanced heart failure. Am Heart J 2000;
140:862870.
Ricci R, Ansalone G, Tosacano S et al. Cardiac resynchronization: materials, technique, and results. The InSync Italian Registry. Eur Heart J 2000;
2:J6J15.
Gras D, Leclercq C, Tang AS et al. Cardiac resynchronization therapy in
advanced heart failure: the multicenter InSync clinical study. Eur J Heart
Fail 2002;4:311320.
Cazeau S, Leclercq C, Lavergne Tet al. Effects of multisite biventricular
pacing in patients with heart failure and intraventricular conduction delay. N
Engl J Med 2001;344:873880.
Abraham WT, Fisher WG, Smith AL et al. Cardiac resynchronization in
chronic heart failure. N Engl J Med 2002;346:18451853.
Auricchio A, Stellbrink C, Sack S et al., Pacing Therapies in Congestive
Heart Failure (PATH-CHF) Study Group. Long-term clinical effect of
haemodynamically optimized cardiac resynchronization therapy in patients
with heart failure and ventricular conduction delay. J Am Coll Cardiol
2002;39:20262033.
Auricchio A, Stellbrink C, Butter C et al. Clinical efficacy of cardiac resynchronization therapy using left ventricular pacing in heart failure patients
stratified by severity of ventricular conduction delay. J Am Coll Cardiol
2003;42:21092116.
Higgins S, Hummel J, Niazi I et al. Cardiac resynchronization therapy for
the treatment of heart failure in patients with intraventricular conduction
delay and malignant ventricular tachyarrhythmias. J Am Coll Cardiol
2003;42:14541459.
Young JB, Abraham WT, Smith AL et al. Combined cardiac resynchronization and implantable cardioverter defibrillation in advanced chronic
heart failure: the MIRACLE ICD trial. JAMA 2003;289:26852694.
Abraham WT, Young JB, Leon AR et al., Multicenter InSync ICD II Study
Group. Effects of cardiac resynchronization on disease progression in
patients with left ventricular dysfunction, an indication for an implantable
cardioverter-defibrillator, and mildly symptomatic heart failure. Circulation
2004;110:28642868.
Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J et al., Comparison of Medical Therapy,
Pacing, Defibrillation in Heart Failure (COMPANION) Investigators.
Cardiac-resynchronization therapy with or without an implantable
defibrillator in advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2004;350:
21402150.
Cleland JGF, Daubert JC, Erdmann E et al. The effect of cardiac resynchronization therapy on morbidity and mortality in heart failure (the
CArdiac REsynchronization-Heart Failure [CARE-HF] Trial). N Engl J Med
2005;352:15391549.
Bradley D, Bradley E, Baughmann et al. Cardiac resynchronization and
death from progressive heart failure. JAMA 2003;289:730740.
Mc Alister EA, Ezekowitz JA, Wiebe N et al. Systematic review: cardiac
resynchronization in patients with symptomatic heart failure. Ann Intern
Med 2004;141:381390.
Freemantle N, Tharmanathan P, Calvert MJ, Abraham WT, Ghosh J,
Cleland JGF. Cardiac resynchronisation for patients with heart failure and
left ventricular systolic dysfunction: a systematic review and meta-analysis.
Eur J Heart Fail 2006;8:433440.
Linde C, Leclercq C, Rex S et al. Long-term benefits of biventricular pacing
in congestive heart failure: results from the MUSTIC study. J Am Coll
Cardiol 2002;40:111118.
Cleland JGF, Daubert JC, Erdmann E et al. Longer-term effects of cardiac
resynchronisation therapy on mortality in heart failure [The Cardiac
Resynchronisation-Heart Failure (CARE-HF) trial extension phase]. Eur
Heart J 2006;27:19281932.
Duncan A, Wait D, Gibson D et al. Left ventricular remodeling and
hemodynamic effects of multisite pacing in patients with left systolic
dysfunction and activation disturbances in sinus rhythm: sub-study of the
MUSTIC trial. Eur Heart J 2003;24:430441.
Stellbrink C, Breithardt O, Franke A. Impact of cardiac resynchronization
therapy using hemodynamically optimized pacing on left ventricular
remodeling in patients with congestive heart failure and ventricular
conduction disturbances. J Am Coll Cardiol 2001;38:19571965.
St John Sutton M, Plappert T, Abraham W et al. Effect of cardiac
resynchronization therapy on left ventricular size and function in chronic
heart failure. Circulation 2003;107:19851990.
Feldman AM, de Lissovoy G, De Marco T et al. Cost effectiveness of cardiac resynchronisation therapy in the comparison of medical therapy, pacing
and defibrillation in Heart failure (COMPANION) trial. J Am Coll Cardiol
2005;46:23112321.
Calvert M, Freemantle N, Yao G et al. Cost-effectiveness of cardiac resynchronisation therapy: results from the CARE-HF trial. Eur Heart J 2005;
26:26812688.
Yao GL, Freemantle N, Calvert MJ, Bryan S, Daubert JC, Cleland JG. The
long-term cost-effectiveness of cardiac resynchronisation therapy with or
without an implantable cardioverter-defibrillator. Eur Heart J 2007;28:42
51.
Leclercq C, Hare J. Ventricular resynchronization. Current state of the art.
Circulation 2004;10:296299.

40

357. Rouleau F, Merheb M, Geffroy S et al. Echocardiographic assessment of the

interventricular delay of activation and correlation to the QRS width in
dilated cardiomyopathy. Pacing Clin Electrophysiol 2001;24:15001506.
358. Pitzalis MV, Iacoviello M, Romito R et al. Cardiac resynchronization
therapy tailored by echocardiographic evaluation of ventricular asynchrony.
J Am Coll Cardiol 2002;40:16151622.
359. Sogaard P, Egeblad H, Kim WY et al. Tissue Doppler imaging predicts
improved systolic performance and reversed left ventricular remodeling
during long-term cardiac resynchronization therapy. J Am Coll Cardiol
2002;40:723730.
360. Breithardt OA, Stellbrink C, Kramer AP et al., Study Group. Pacing
Therapies for Congestive Heart Failure. Echocardiographic quantification of
left ventricular asynchrony predicts an acute hemodynamic benefit of cardiac resynchronization therapy. J Am Coll Cardiol 2002;40:536545.
361. Yu CM, Fung WH, Lin H et al. Predictors of left ventricular reverse remodeling after cardiac resynchronization therapy for heart failure secondary to
idiopathic dilated or ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol 2003;91:684
688.
362. Breithardt OA, Stellbrink C, Herbots L et al. Cardiac resynchronization
therapy can reverse abnormal myocardial strain distribution in patients with
heart failure and left bundle branch block. J Am Coll Cardiol 2003; 42:486
494.
363. Bax JJ, Bleeker GB, Marwick TH et al. Left ventricular dyssynchrony
predicts response and prognosis after cardiac resynchronization therapy. J
Am Coll Cardiol 2004;44:18341840.
364. Penicka M, Bartunek J, De Bruyne B et al. Improvement of left ventricular
function after cardiac resynchronization therapy is predicted by tissue
Doppler imaging echocardiography. Circulation 2004;109:978983.
365. Gorcsan J III, Kanzaki H, Bazaz R et al. Usefulness of echocardiographic
tissue synchronization imaging to predict acute response to cardiac
resynchronization therapy. Am J Cardiol 2004;93:11781181.
366. Yu CM, Fung JW, Zhang Q et al. Tissue Doppler imaging is superior to
strain rate imaging and postsystolic shortening on the prediction of reverse
remodeling in both ischemic and nonischemic heart failure after cardiac
resynchronization therapy. Circulation 2004;110:6673.
367. Bordachar P, Lafitte S, Reuter S et al. Echocardiographic parameters of
ventricular dyssynchrony validation in patients with heart failure using
sequential biventricular pacing. J Am Coll Cardiol 2004;44:21572165.
368. Yu CM, Bleeker GB, Fung JW et al. Left ventricular reverse remodeling but
not clinical improvement predicts long-term survival after cardiac
resynchronization therapy. Circulation 2005;112:15801586.
369. Marcus GM, Rose E, Viloria EM et al. Septal to posterior wall motion delay
fails to predict reverse remodeling or clinical improvement in patients
undergoing cardiac resynchronization therapy. J Am Coll Cardiol
2005;46:22082214.
370. Opasich C, Pinna GD, Bobbio M et al. Peak exercise oxygen consumption
in chronic heart failure: toward efficient use in the individual patient. J Am
Coll Cardiol 1998;31:766775.
371. Ingle L, Shelton RJ, Rigby AS, Nabb S, Clark AL, Cleland JG. The
reproducibility and sensitivity of the 6-min walk test in elderly patients with
chronic heart failure. Eur Heart J 2005;26:17421751.
372. Rector TS, Kubo SH, Cohn JN. Patients self assessment of their congestive
heart failure content, reliability and validity of a new measureThe
Minnesota Living with Heart Failure questionnaire. Heart Fail 1987;3:198
207.
373. Butter C, Auricchio A, Stellbrink C et al., Pacing Therapy for Chronic Heart
Failure II Study Group. Effect of resynchronization therapy stimulation site
on the systolic function of heart failure patients. Circulation 2001;104:3026
3029.
374. Bernstein AD, Irwin ME, Parsonnet V et al. Report of the NASPE policy
conference on antibradycardia pacemaker follow-up: effectiveness, needs,
and resources. Pacing Clin Electrophysiol 1994;17:17141729.
375. Levine PA, Belott PH, Bilitch M et al. Recommendations of the NASPE
policy conference on pacemaker programmability and follow-up programs.
Pacing Clin Electrophysiol 1983;6:12221223.
376. Levine PA. Proceedings of the Policy Conference of the North American
Society of Pacing and Electrophysiology on programmability and
pacemaker follow-up programs. Clin Prog Pacing Electrophysiol
1984;2:145191.
377. Fraser J, Gillis A, Irwin M et al. Guidelines for pacemaker follow-up in
Canada: a consensus statement of the Canadian Working Group on Cardiac
Pacing. Can J Cardiol 2000;16:355376.
378. Adamson PB, Smith AL, Abraham WL et al. Continuous autonomic
assessment in patients with symptomatic heart failure. Prognostic value of
heart failure variability measured by an implanted cardiac resynchronization
device. Circulation 2004;110:23892394.
379. Fantoni C, Raffa S, Regoli F et al. Cardiac resynchronization therapy
improves heart rate profile and heart rate variability of patients with
moderate to severe heart failure. J Am Coll Cardiol 2005;46:18751882.
380. Yu CM, Wang L, Chau E et al. Intrathoracic impedance monitoring in
patients with heart failure: correlation with fluid status and feasibility of
early warning preceding hospitalization. Circulation 2005;112:841848.
381. Kindermann M, Frohlig G, Doerr T et al. Optimizing the AV delay in DDD
pacemaker patients with high degree AV block: mitral valve Doppler versus
impedance. Pacing Clin Electrophysiol 1997;20:24532462.
382. Bradley K, Desai A, Coman J et al. Long term retention of cardiac resynchronization therapy. J Am Coll Cardiol 2004;44:7277.
383. Gras D, Bocker D, Lunati M et al., on behalf of The CARE-HF Study
Steering Committee and Investigators. Implantation of cardiac resynchron
ization therapy systems in the CARE-HF trial: procedural success rate and
safety. Europace 2007;9:516522.

330. Rivero-Ayerza M, Theuns D, Garcia-garcia HM, Boersma E, Simoons M,

Jordaens LJ. Effects of cardiac resynchronization therapy on overall
mortality and mode of death: a meta-analysis of randomized controlled
trials. Eur Heart J 2006;27:26822688.
331. Auricchio A, Metra M, Gasparini M et al., for the Multicenter Longitudinal
Observational Study (MILOS) Group. Long-term survival of patients with
heart failure and ventricular conduction delay treated with cardiac resynchronization therapy. Am J Cardiol 2007;99:232238.
332. Gasparini M, Bocchiardo M, Lunati M et al. Comparison of 1 year effects of
left ventricular and biventricular pacing in heart failure patients with
ventricular arrhythmias and left bundle-branch block: the BELIEVE (Bi vs
left ventricular pacing: an international pilot evaluation on heart failure
patients with ventricular arrhythmias) multi-center prospective randomized
pilot study. Am Heart J 2006;152:e1e7.
333. Touiza A, Etienne Y, Gilard M et al. Long-term left ventricular pacing:
assessment and comparison with biventricular pacing in patients with severe
congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2001;38:19661970.
334. Blanc JJ, Bertault-Valls V, Fatemi M et al. Midterm benefits of left
univentricular pacing in patients with congestive heart failure. Circulation
2004;109:17411744.
335. Blanc JJ, Etienne Y, Gilard M et al. Evaluation of different ventricular
pacing sites in patients with severe heart failure. Results of an acute
hemodynamic study. Circulation 1997;96:32733277.
336. Blanc JJ, Etienne Y, Gilard M et al. Left ventricular stimulation in treatment
of heart failure. Presse Med 2000;29:17881792.
337. Wilkoff BL, Cook JR, Epstein AE et al. Dual-chamber or ventricular backup
pacing in patients with an implantable defibrillator: the dual Chamber and
VVI Implantable Defibrillator (DAVID) Trial. JAMA 2002; 288:3115
3123.
338. Sweeney MO, Hellkamp AS, Ellenbogen KA et al. Adverse effect of
ventricular pacing in heart failure and atrial fibrillation among patients with
normal baseline QRS duration in a clinical trial of pacemaker therapy for
sinus node dysfunction. Circulation 2003;107:29322937.
339. Ritter P, Padeletti L, Gillio-Meina L, Gaggini G. Determination of the
optimal atrioventricular delay in DDD pacing. Comparison between echo
and peak endocardial acceleration measurements. Europace 1999;1:126
130.
340. Verbeek XA, Vernooy K, Peschar M et al. Intraventricular resynchronization for optimal left ventricular function during pacing in experimental left
bundle-branch block. J Am Coll Cardiol 2003;42:558567.
341. Parreira L, Santos JF, Madeira J et al. Cardiac resynchronization therapy
with sequential biventricular pacing: impact of echocardiography guided VV
delay optimisation on acute results. Rev Port Cardiol 2005;24:13551365.
342. Bernstein AD, Irwin ME, Parsonnet V. Antibradycardia-pacemaker follow
up: effectiveness, needs, and resources. Pacing Clin Electrophysiol
1994;17:17141729.
343. Sutton R. Guidelines for pacemaker follow up. Report of a British Pacing
and Electrophysiology Group (BPEG) policy conference on pacemaker
follow up. Heart 1996;76:458460.
344. Petch M. Driving and heart disease. Eur Heart J 1998;19:11651177.
345. Pinski SL, Trohman RG. Interferences in implantable cardiac devices, part I.
Pacing Clin Electrophysiol 2002;25:13671381.
346. Niehaus M, Tebbenjohanns J. Electromagnetic interference in patients with
implanted pacemakers or cardioverter-defibrillators. Heart 2001; 86:246
248.
347. Hayes DL, Wang PJ, Reynolds DW et al. Interference with cardiac
pacemakers by cellular telephones. N Engl J Med 1997;336:14731479.
348. Pinski SL, Trohman RG. Interferences in implantable cardiac devices, part
II. Pacing Clin Electrophysiol 2002;25:14961509.
349. Prasad SK, Pennell DJ. Safety of cardiovascular magnetic resonance in
patients with cardiovascular implants and devices. Heart 2004;90:1241
1244.
350. Hayes DL, Strathmore NF. Electromagnetic interference with implantable
devices. In: Elenbogen KA, Kay GN, Wilkoff BL, eds. Clinical Cardiac
Pacing and Defibrallation. 2nd edn. Philadelphia: W.B. Saunders Company;
2000. p939952.
351. Atlee JL, Bernstein AD. Cardiac rhythm management devices (part II):
perioperative management. Anesthesiology 2001;95:14921506.
352. Pfeiffer D, Tebbenjohanns J, Schumacher B, Jung W, Luderitz B. Pacemaker function during radiofrequency ablation. Pacing Clin Electrophysiol
1995;18:10371044.
353. Langberg J, Abber J, Thuroff JW, Griffin JC. The effects of extracorporeal
shock wave lithotripsy on pacemaker function. Pacing Clin Electrophysiol
1987;10:11421146.
354. Achenbach S, Moshage W, Diem B, Bieberle T, Schibgilla V, Bachmann K.
Effects of magnetic resonance imaging on cardiac pacemaker and
electrodes. Am Heart J 1997;134:467473.
355. Gregoratos G, Abrams J, Epstein AE et al. American College of Cardiology/
American Heart Association Task Force on Practice Guidelines American
College of Cardiology/American Heart Association/North American Society
for Pacing and Electrophysiology Committee: ACC/ AHA/NASPE 2002
guideline update for implantation of cardiac pacemakers and antiarrhythmia
devices: summary article. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines
(ACC/AHA/NASPE Committee to Update the 1998 Pacemaker Guidelines).
J Cardiovasc Electrophysiol 2002;13:11831199.
356. Hayes DL, Naccarelli GV, Furman S et al. Report of the NASPE Policy
Conference training requirements for permanent pacemaker selection,
implantation, and follow-up. North American Society of Pacing and
Electrophysiology. Pacing Clin Electrophysiol 1994;17:612.

41

384. Chauvin M, Cazeau S, Frank R et al. Recommendations from the French

Cardiology Society concerning the competence, performance and the

environment required for the implantation and surveillance of pacemakers.

Arch Mal Coeur Vaiss 2006;99:275278.

42

Ghidul european de prevenie a bolilor

cardiovasculare n practica clinic: rezumat
Al Patrulea Grup Reunit de Lucru al Societii Europene de Cardiologie i
al altor societi pentru prevenia bolilor cardiovasculare n practica clinic
(constituite din reprezentani a nou societi i din experi invitai)
Autori/Membri ai grupului de lucru: Ian Graham1*, Preedinte, Dan Atar1, Oslo (Norvegia), Knut BorchJohnsen2,3, Gentofte (Danemarca), Gudrun Boysen4, Copenhaga (Danemarca), Gunilla Burell5, Uppsala
(Suedia), Renata Cipkova6, Praga (Republica Cehia), Jean Dallongeville1, Lille (Frana), Guy De Backer1,
Gent (Belgia), Shah Ebrahim1, Londra (Marea Britanie), Bjorn Gjelsvik7, Oslo (Norvegia), Christoph
Herrmann-Lingen5, Marburg (Germania), Arno Hoes7, Utrecht (Olanda), Steve Humphries1, Londra
(Marea Britanie), Mike Knapton8, Londra (Marea Britanie), Joep Perk1, Oskarshamn (Suedia), Silvia G.
Priori1, Pavia (Italia), Kalevi Pyorala1, Kuopio (Finlanda), Zeljko Reiner9, Zagreb (Croaia), Luis
Ruilope1, Madrid (Spania), Susana Sans-Menendez1, Barcelona (Spania), Wilma Sholte Op Reimer1,
Rotterdam (Olanda), Peter Weissberg8, Londra (Marea Britanie), David Wood1, Londra (Marea
Britanie), John Yarnell1, Belfast (Marea Britanie), Jose Luis Zamorano1, Madrid (Spania)
Ali experi care au contribuit la pri ale acestor ghiduri: Edmond Walma, Schoonhover (Olanda), Tony Fitzgerald, Dublin
(Irlanda), Marie Therese Cooney, Dublin (Irlanda), Alexandra Dudina, Dublin (Irlanda)
Comitetul pentru Ghiduri Practice al Societii Europene de Cardiologie: Alec Vahanian (Preedinte) (Frana), John Camm
(Marea Britanie), Raffaele de Caterina (Italia), Veronica Dean (Frana), Kenneth Dickstein (Norvegia), Christian FunckBrentano (Frana), Gerasimos Filippatos (Grecia), Irene Hellemans (Olanda), Steen Dalby Kristensen (Danemarca), Keith
McGregor (Frana), Udo Sechtem (Germania), Sigmund Silber (Germania), Michal Tendera (Polonia), Petr Widimsky
(Republica Cehia), Jose Luis Zamorano (Spania)
Au revizuit documentul: Irene Hellemans (Coordonator al Comitetului pentru Ghiduri practice) (Olanda), Attila Altiner
(Germania), Enzo Bonora (Italia), Paul N. Durrington (Marea Britanie), Robert Fagard (Belgia), Simona Giampaoli (Italia),
Harry Hamigway (Marea Britanie), Jan Hakansson (Suedia), Sverre Erik Kjeldsen (Norvegia), Mogens Lytken Larsen
(Danemarca), Giuseppe Mancia (Italia), Athanasios J. Manolis (Grecia), Kristina Orth-Gomer (Suedia), Terje Pedersen
(Norvegia), Mike Rayner (Marea Britanie), Lars Ryden (Suedia), Mario Sammut (Malta), Neil Schneiderman (SUA), Anton
F. Stalenhoef (Olanda), Lale Tokgzoglu (Turcia), Olov Wiklund (Suedia), Antonis Zampelas (Grecia)
1
Societatea European de Cardiologie (European Society of Cardiology, ESC), inclusiv Asociaia European pentru Prevenie
i Recuperare Cardiovascular (European Association for Cardiovascular Prevention and Rehabilitation, EACPR) i
Consiliul de Nursing Cardiovascular (Council on Cardiovascular Nursing), 2Asociaia European pentru Studiul Diabetului
(European Association for the Study of Diabetes, EASD), 3Federaia Internaional de Diabet din Europa (International
Diabetes federation Europe, IDF-Europe), 4Iniiativa European pentru Accidentul Vascular Cerebral (European Stroke
Initiative, EUSI), 5Societatea Internaional de Medicin Comportamental (International Society of Behavioural Medicine,
ISBM), 6Societatea European de Hipertensiune (European Society of Hypertension, ESH), 7Societatea European a
Medicilor Generaliti/Medicilor de familie (European Society of General Practice/Family Medicine, ESGP/FM/WONCA), 8
Reeaua European a Inimii (European Heart Network, EHN), 9Societatea European de Ateroscleroz (European
Atherosclerosis Society, EAS).

Jurnalul European de Cardiologie Preventiv i Recuperare Cardiovascular 2007, 14(Supp2):E1-E40

* Autor corespondent. Departamentul de Cardiologie, The Adelaide and Meath Hospital, Tallaght, Dublin 24, Irlanda, Tel: +353 1 414 4105;
fax: +353 1 414 3052; e-mail: ian.graham@amnch.ie
Coninutul acestui Ghid al Societii Europene de Cardiologie (European Society of Cardiology, ESC) a fost publicat doar pentru uz personal
i educaional. Nu este permis utilizarea comercial. Nu este permis traducerea i nici o form de reproducere a niciunei pri din Ghidul
ESC fr permisiunea acordat n scris de ctre ESC. Permisiunea poate fi obinut consecutiv depunerii unei cereri n scris la Oxford
University Press, editura care public Jurnalul European al Inimii (European Heart Journal) i persoana juridic care este autorizat s
gestioneze astfel de permisiuni din partea ESC.
Not de justificare. Ghidul ESC reprezint opiniile ESC i a fost elaborat dup analiza evidenelor disponibile la momentul n care a fost
redactat. Specialitii care activeaz n domeniul sanitar sunt ncurajai s in cont de aceasta n luarea de decizii clinice. Ghidul nu poate
substitui ns responsabilitatea personal a specialitilor care activeaz n domeniul sanitar de a lua deciziile adecvate n cazul unor pacieni,
dup consultarea cu pacienii respectivi i, n cazurile n care se consider adecvat i necesar, tutorele sau persoana care se ocup de ngrijirea
pacientului. Verificarea regulamentelor i reglementrilor care se aplic medicamentelor sau diferitelor aparate n momentul formulrii
indicaiei respective este de asemenea responsabilitatea specialitilor care activeaz n domeniul sanitar.
The European Society of Cardiology 2007. Toate drepturile rezervate. Pentru obinerea de permisiuni, v rugm s v adresai la adresa de
e-mail: journals.permissions@oxfordjournals.org

Cuprins
Preambul
Introducere
Amploarea problemei: trecut i viitor
Premize tiinifice
Aspecte practice: boala coronarian
Insuficiena cardiac
Anevrismul i disecia de aort
Boala arterial periferic
Accidentul vascular cerebral
Aspecte practice: prevenia i managementul accidentului vascular cerebral
Strategii de prevenie i probleme politice
Premize tiinifice
Aspecte practice: probleme politice
Prevenia n practica clinic
Evaluarea dovezilor stiintifice
Premize tiinifice
Ce sunt dovezile?
Gradarea dovezilor
Problemele legate de dovezi i recomandri
Aspecte practice
Prioriti, estimarea riscului total i obiective
Introducere
Prioriti
Estimarea riscului total
Cum pot s estimez riscul?
Concluzii
Principiile schimbrii stilului de via i managementul factorilor de risc
legai de stilul de via
Premize tiinifice
Interaciunea medic /personal medical pacient ca mijloc de
schimbare a stilului de via
Intervenii specializate i multimodale
Aspecte practice: managementul factorilor de risc comportamentali
Fumatul
Premize tiinifice
Aspecte practice: prevenia i managementul fumatului
Alimentaia
Premize tiinifice
Aspecte practice: management
Excesul ponderal i obezitatea
Premize tiinifice
Greutatea corporal i riscul
Care indicator al obezitii este cel mai bun predictor al riscului
cardiovascular i al factorilor de risc cardiovascular indicele de
mas corporal, circumferina taliei, raportul circumferinelor talie-old?
Metodele imagistice i distribuia esutului adipos
Aspecte practice: managementul obezitii i al excesului ponderal
Activitatea fizic i greutatea corporal
Dieta i interveniile n modificarea stilului de via
Tratamentul medicamentos al excesului ponderal
Activitatea fizic
Premize tiinifice
Estimarea activitii fizice
Aspecte practice: management
Frecvena cardiac
Premize tiinifice
Aspecte practice: management
Tensiunea arterial

Premize tiinifice
Stratificarea riscului i afectarea organelor int
Aspecte practice: managementul hipertensiunii
Cine trebuie tratat?
Cum trebuie tratat?
Medicaia antihipertensiv
Tensiunea arterial int
Durata tratamentului
Lipidele plasmatice
Premize tiinifice
Aspecte practice: management
Statinele trebuie administrate tuturor persoanelor cu boli
cardiovasculare?
Diabetul zaharat
Premize tiinifice
Aspecte practice: management
Sindromul metabolic
Premize tiinifice
Aspecte practice: management
Factori psiho-sociali
Premize tiinifice
Aspecte practice: managementul factorilor de risc psiho-sociali
n practica clinic
Markeri inflamatori i factori hemostatici
Premize tiinifice
Factori genetici
Istoricul familial: premize tiinifice
Istoricul familial: aspecte practice
Fenotipurile: premize tiinifice
Genotipurile: premize tiinifice
Teste ADN pentru predicia riscului
Aspecte practice
Teste ADN pentru predicia riscului
Farmacogenetic
Dislipidemia familial sever i boala coronarian
Hipercolesterolemia familial (HF)
Hiperlipidemia mixt familial (HCF)
Sindroamele de deficien familial a lipoproteinei cu densitate mare
Noi metode imagistice utilizate pentru detecia persoanelor asimptomatice
cu risc crescut de evenimente cardiovasculare
Premize tiinifice
Sexul masculin sau feminin: prevenia bolii cardiovasculare la femei
Premize tiinifice
Aspecte practice
Afectarea renal ca factor de risc n prevenia bolilor cardiovasculare
Premize tiinifice
Aspecte practice: management
Tratamentul medicamentos cardioprotector
Premize tiinifice
Terapiile antiplachetare
Beta-blocantele
Inhibitorii ECA
Anticoagulantele
Aspecte practice: management
Tratamentul antiplachetar: aspirina
Tratamentul antiplachetar: clopidogrel
Beta-blocantele
Inhibitorii ECA
Blocantele canalelor de calciu
Diureticele

Anticoagulantele
Strategii de implementare
Premize tiinifice
Obstacole n calea implementrii ghidurilor
Relaia medic-pacient
Aspecte practice
Domenii importante de instruire
Strategii de implementare
Bibliografie

Preambul
Ghidurile i Documentele de Consens al Experilor rezum i evalueaz toate dovezile disponibile n
prezent asupra unui anumit subiect, n scopul de a
ajuta medicii s selecioneze cele mai bune strategii
terapeutice pentru un pacient tipic, suferind de o
afeciune specific, lund n considerare impactul
asupra rezultatului terapeutic, ca i raportul risc/beneficiu a unor metode diagnostice sau terapeutice particulare. Ghidurile nu substituie crile de specialitate.
Implicaiile legale ale ghidurile medicale au fost discutate anterior.
n ultimii ani, Societatea European de Cardiologie SEC (European Society of Cardiology, ESC),
ca i alte societi i organizaii, au elaborat un numr
mare de Ghiduri i Documente de Consens al Experilor. Datorit impactului asupra practicii clinice, au
fost stabilite criterii calitative de elaborare a ghidurilor, pentru ca toate deciziile s fie transparente
pentru utilizatori. Recomandrile de formulare i
elaborare a Ghidurilor i Documentelor de Consens al
Experilor SEC se pot gsi pe site-ul web al SEC
(http://www.escardio.org/knowledge/guidelines/rules.
Pe scurt, sunt selecionai o serie de experi n domeniul respectiv, care realizeaz o trecere n revist
detaliat a dovezilor publicate referitoare la tratamentul i/sau prevenia unei anumite afeciuni. Se
efectueaz o evaluare critic a metodelor diagnostice
i terapeutice, inclusiv evaluarea raportului risc/beneficiu. Sunt incluse, atunci cnd exist date, estimri
ale rezultatelor terapeutice anticipate la nivelul altor
societi. Nivelele de eviden i clasele de recomandare pentru anumite opiuni terapeutice sunt cntrite
i gradate conform scalelor predefinite, din tabelele de
mai jos.
Experii din comitetele de redactare au dat declaraii cu privire la relaiile care ar putea fi percepute ca
surse reale sau poteniale de conflicte de interese.
Aceste declaraii sunt ndosariate la European Heart
House, sediul central al SEC. Orice modificri ale
conflictelor de interese survenite n timpul perioadei
de concepere a ghidurilor trebuie anunate ctre SEC.
Raportul Grupului de lucru a fost susinut financiar
exclusiv de ctre SEC i a fost elaborat fr nici o
implicare a industriei farmaceutice.

Comitetul pentru Ghiduri de Practic (The Committee for Practice Guidelines, CPG) al SEC supervizeaz i coordoneaz elaborarea noilor Ghiduri i Documente de Consens al Experilor concepute de ctre
grupurile de lucru, grupurile de experi sau comitetele
de consens. Comitetul este responsabil i pentru procesul de susinere a acestor Ghiduri i Documente de
Consens al Experilor sau declaraii. Dup ce documentul este finalizat i aprobat de ctre toi experii
din Grupul de lucru, este naintat unor specialiti din
afar pentru revizuire. Documentul este revizuit i, n
final, aprobat de CPG i ulterior publicat.
Dup publicare, distribuirea mesajului are o
deosebit importan. Sunt utile versiuni n format de
buzunar sau versiuni care pot fi descrcate pe PDA
(Personal Digital Assistant). Unele studii au indicat
faptul c utilizatorii crora li se adreseaz ghidurile nu
tiu uneori despre existena acestora sau pur i simplu
nu le aplic n practic, iar acesta este motivul pentru
care programele de implementare a noilor ghiduri
reprezint o component important a rspndirii
informaiilor. SEC organizeaz conferine adresate
Societilor Naionale membre i liderilor de opinie
din Europa. Dup ce ghidurile au fost nsuite de ctre
societile membre SEC, conferinele de implementare pot avea loc i la nivel naional, iar ghidurile pot
fi traduse n limba naional. Implementarea programelor este necesar deoarece s-a demonstrat c rezultatele terapeutice pot fi influenate n mod favorabil
prin aplicarea judicioas a recomandrilor clinice.
Aadar, obiectivul Ghidurilor i al Documentelor
de Consens al Experilor const nu numai n integrarea studiilor celor mai recente, ci i n crearea unor
instrumente educaionale i programe de implementare a recomandrilor. Circuitul ntre studiile clinice,
elaborarea ghidurilor i implementarea lor n practica
clinic poate fi nchis numai prin efectuarea studiilor
i registrelor pentru a verifica dac practica zilnic
este n conformitate cu recomandrile ghidurilor.
Astfel de studii i registre permit, de asemenea,
evaluarea impactului implementrii ghidurilor asupra
rezultatelor terapeutice obinute la pacieni. Ghidurile
i recomandrile ar trebui s le fie utile medicilor n
procesul decizional din practica curent; totui,
raionamentul final referitor la tratamentul fiecrui
pacient in parte trebuie realizat de ctre medicul n
grija cruia se afl pacientul respectiv.

Clasele de recomandare
Clasa I
Situaii pentru care exist dovezi i/sau acord general c o anumit
metod de tratament sau procedur de diagnostic este benefic, util i
eficient
Clasa II
Situaii pentru care dovezile sunt contradictorii i/sau exist o divergen
de opinii privind utilitatea/eficacitatea procedurii de diagnostic sau a
metodei de tratament
Clasa IIa
Dovezile/opiniile nclin n favoarea utilitii/eficacitii
Clasa IIb
Utilitatea/eficacitatea sunt mai puin susinute prin dovezi/opinii

Clasa III

Situaii pentru care exist dovezi i/sau consens general c procedura de

diagnostic/metoda de tratament nu sunt utile i n anumite cazuri pot fi
nocive

Nivelele de eviden
Nivelul de
eviden A
Nivelul de
eviden B
Nivelul de
eviden C

Datele provin din multiple studii clinice randomizate sau metaanalize

Datele provin dintr-un singur studiu clinic randomizat sau din studii
nerandomizate mari
Consens de opinie al experilor i/sau studii mici, studii
retrospective, registre

Introducere

Justificarea abordrii active a preveniei bolilor

cardiovasculare (BCV) aterosclerotice se bazeaz pe
cinci elemente cheie:

De ce este necesar elaborarea unei strategii de prevenie n practica clinic?

1. Bolile cardiovasculare (BCV) reprezint principala cauz de deces prematur n
Europa. Sunt o cauz important de invaliditate i contribuie n mod substanial la
creterea costurilor din sistemul sanitar.
2. Ateroscleroza subiacent se dezvolt insidios, n muli ani, i este de obicei
avansat n momentul apariiei simptomelor.
3. Decesul prin BCV survine de multe ori subit, nainte de asigurarea accesului la
asisten medical, astfel nct multe intervenii terapeutice sunt inaplicabile sau
paleative.
4. Apariia n mas a BCV se coreleaz strns cu stilul de via i cu factorii
fiziologici i biochimici modificabili.
5. S-a demonstrat c modificarea factorilor de risc reduce mortalitatea i
morbiditatea prin BCV, n special la pacienii cu risc nalt.
La nceputul anilor 90 existau o varietate de
ghiduri naionale i internaionale similare, i totui
diferite n multe aspecte, pentru prevenia BCV.
Pentru a ncerca s defineasc domeniile de consens,
SEC, Societatea European de Ateroscleroz (European Atherosclerosis Society) i Societatea European
de Hipertensiune (European Society of Hypertension)
au fost de acord s colaboreze, elabornd un set de
recomandri pentru prevenia bolii coronariene (BC),
care au fost publicate n 1994.1 Aceste ghiduri au fost
revizuite n 1998 i n 2003 de al doilea i al treilea
Grup reunit de Lucru.2,3 Unul dintre punctele forte
ale acestor ghiduri a fost acela c, de la nceput, a fost
subliniat faptul c BCV sunt de obicei rezultatul unor
multipli factori de risc care interacioneaz. Aceasta a
dus la elaborarea unor diagrame ale riscului, care au
ncercat s simplifice estimarea riscului global de
BCV, i la nelegerea faptului c managementul
riscului impune abordarea tuturor factorilor de risc
modificabili.
A fost apreciat faptul c partenerii iniiali au
solicitat colaborarea altor organisme i experi, n
particular n domeniul medicinei comportamentale i
a diabetologiei. n plus, este recunoscut faptul c
multe sugestii practice de prevenie provin de la
medicii de familie, asistentele medicale i organizaii
care funcioneaz pe baz de voluntariat, cum sunt
Fundaiile Inimii (Heart Foundations). Aceste consideraii se reflect n parteneriatul extins prezent n

ghidurile actuale i n lista de experi crora li s-a

solicitat colaborarea.
Ghidul elaborat de Al treilea Grup reunit de Lucru
a nregistrat o trecere de la prevenia bolii coronariene
la prevenia bolilor cardiovasculare, reflectnd faptul
c ateroscleroza poate afecta orice parte a sistemului
circulator. A fost elaborat o nou diagram a riscului,
denumit SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation, evaluarea sistematic a riscului coronarian), bazat pe 12 studii europene de cohort i care a permis
estimarea riscului de deces cardiovascular la 10 ani.
Au fost concepute diagrame separate pentru regiunile
cu risc nalt i sczut din Europa. Au fost elaborate
prioriti clinice ntr-o manier mai explicit. S-a pus
mai puin accentul pe termenii de prevenie primar
i secundar, deoarece riscul este o variabil continu persoanele asimptomatice putnd avea dovezi
de boal aterosclerotic n urma investigaiilor paraclinice. S-a iniiat un proces riguros de reevaluare
extern.
Al patrulea Grup reunit de Lucru a primit semnale
de feedback n mai multe domenii:
1. Organizaia Mondial a Colegiilor Naionale,
Academiilor i asociaiilor academice ale
medicilor generaliti/medicilor de familie
(World Organization of National Colleges,
Academies and academic associations of general practitioners/family physicians, WONCA)
sau, pe scurt, Organizaia Mondial a Medi-

cilor de Familie (World Organization of

Family Doctors), precum i Grupul de lucru
SEC pentru nursing cardiovascular (ESC
Working Group on Cardiovascular Nursing)
au solicitat ghiduri mai detaliate, aceste organizaii fiind profund angajate n furnizarea practic a recomandrilor de prevenie n multe ri
europene.
2. A fost examinat n detaliu abordarea actual a
SEC asupra gradrii dovezilor. A fost exprimat ngrijorarea asupra faptului c sistemul
actual, chiar dac este logic, tinde s dea
prioritate tratamentelor medicamentoase, deoarece acestea sunt incluse n mai multe studii
clinice randomizate, controlate, de tip dublu
orb, dect msurile care privesc stilul de via,
chiar dac studiile observaionale indic beneficii considerabile ale opririi fumatului, de
exemplu. Din acest motiv, gradarea nu a fost
inclus n acest document i se recomand
continuarea dezbaterilor pe aceast tem.
3. Toate sistemele de estimare a riscului, inclusiv
SCORE, vor supraestima riscul n rile n care
s-a nregistrat un declin al mortalitii prin
BCV i vor subestima riscul n rile n care
mortalitatea a crescut. Grupul de lucru a recomandat ntotdeauna elaborarea de ghiduri
naionale i, ca i component a acestui proces,

recalibrarea diagramelor SCORE, pentru a

permite integrarea tendinelor nregistrate n
timp n distribuia mortalitii i factorilor de
risc n anumite ri. n Ghidul elaborat de Al
treilea Grup reunit de Lucru, necesitatea de
abordare a problemei unui risc relativ nalt, dar
cu risc absolut sczut, la persoanele mai tinere,
a fost soluionat prin extrapolarea riscului
unei persoane tinere la vrsta de 60 de ani,
permind astfel detectarea persoanelor care
vor avea un risc absolut nalt. n cazul interpretrii ad literam, aceast abordare ar putea
duce la utilizarea excesiv a tratamentelor
medicamentoase la persoanele tinere. n ghidurile actuale, aceast abordare a fost nlocuit
cu o diagram simpl pentru evaluarea riscului
relativ, care va fi utilizat mpreun cu diagrama de estimare a riscului absolut, SCORE.
4. Reexaminarea seturilor de date SCORE a
indicat faptul c este posibil ca impactul diabetului auto-raportat asupra riscului s fi fost
subestimat. Este acordat o mai mare atenie
problemelor prediciei numrului total de
evenimente, a mortalitii prin BCV, a influenei sexului, obezitii centrale, HDL-colesterolului, frecvenei cardiace, afectrii renale i
manifestrilor BCV, altele dect BC.

Ce nouti aduce Ghidul elaborat de Al patrulea Grup reunit de Lucru

pentru prevenia BCV?
Mai multe date furnizate de medicii de familie i de personalul sanitar mediu.
Un mai mare accent pus pe exerciiul fizic, greutate i stilul de via.
Discuii mai detaliate pe tema limitelor sistemelor actuale de gradare a
dovezilor.
Redefinirea prioritilor i a obiectivelor.
Revizuirea abordrii riscului la persoanele tinere.
Luarea n considerare a numrului total de evenimente, ca i a mortalitii.
Mai multe informaii obinute din SCORE asupra numrului total de
evenimente, diabetului, HDL-colesterolului i indicelui de mas corporal
(IMC).
Noi capitole referitoare la sexul masculin sau feminin, frecvena cardiac,
IMC /circumferina taliei, alte manifestri ale BCV i afectrii renale.
Aceste ghiduri ncearc s identifice zone de consens pe scal larg ntre diferite organizaii profesionale i discipline tiinifice. Cu ajutorul WONCA,
a fost depus un efort particular pentru armonizarea
recomandrilor ce pot fi furnizate medicilor de familie
i medicilor specialiti. Este ncurajat elaborarea de
ghiduri mai detaliate de ctre societile partenere; de
exemplu, sunt fcute referine la ghidul ESH/ESC de
management al hipertensiunii arteriale4 i la ghidurile
ESC/EASD referitoare la diabet, prediabet i BCV.5
n cadrul acestui proces de parteneriat se consider
implicit c acestea vor fi compatibile cu Ghidul
Comun generic.
De asemenea, este ncurajat n mod specific
elaborarea de ghiduri naionale de prevenie a BCV.
Ghidul Grupului Comun de Lucru trebuie privit ca o

baz pe care pot fi dezvoltate ghidurile naionale,

corespunztoare circumstanelor politice, economice,
sociale i medicale locale. Elaborarea ghidurilor este
numai o etap a procesului de prevenie, fiind recomandat realizarea de parteneriate naionale multidisciplinare pentru implementarea acestora; seciunea
referitoare la implementare abordeaz o parte din
problemele implicate n acest proces.
Este necesar aprecierea faptului c Ghidul elaborat de Al patrulea Grup reunit de Lucru este adresat
medicilor i altui personal medical implicat n practica
clinic. Ghidul confer prioritate maxim persoanelor
cu cel mai mare risc de BCV, deoarece acestea au cel
mai mult de ctigat prin managementul activ al
factorilor de risc. Totui, este necesar completarea
acestuia prin strategii naionale i europene de

sntate public, adresate unor ntregi populaii,

printr-un efort coordonat i exhaustiv cu scopul de a
reduce impactul important al BCV, care afecteaz
populaia european. n acest mod, sperm ca ghidurile s promoveze o calitate superioar a ngrijirilor
medicale, pentru a ajuta la reducerea acestei poveri i
la reducerea BCV n Europa. Aceste dezbateri preced
o nou iniiativ major, publicarea Cartei Europene a

Sntii Inimii, disponibil pe site-ul www.heartcharter.eu. Carta a fost elaborat de ctre SEC, Uniunea European (UE) i Reeaua European a Inimii
(European Heart Network), n parteneriat cu Organizaia Mondial a Sntii (OMS). Relaia dintre
Cart i Ghidul de fa poate fi rezumat dup cum
urmeaz:

Carta European a Sntii Inimii i Ghidul asupra preveniei BCV

Carta European a Sntii Inimii sprijin dezvoltarea i implementarea de
strategii, msuri i politici extinse la nivel european, naional, regional i
local, care s promoveze sntatea cardiovascular i s previn BCV.
Scopul acestui Ghid este s asiste medicii i personalul din domeniul sanitar
n ndeplinirea rolului lor n aceast iniiativ, n special n ceea ce privete
aplicarea unor msuri preventive eficiente n practica clinic curent.
Ghidul reflect consensul rezultat dintr-un parteneriat multidisciplinar ntre
reprezentanii principalelor organizaii profesionale europene.

Amploarea problemei: trecut i

viitor
Premize tiinifice
n jurul anului 2000, BCV au reprezentat cauza
direct a peste 4 milioane de decese n Europa (1.9
milioane n Uniunea European), fiind rspunztoare
de 43% din toate decesele de orice cauz la brbai i
55% la femei (Tabelul 1, de pe site-ul www.ehnheart.
org6).7 BCV au reprezentat, de asemenea, principala
cauz de externri din spitale, cu o rat medie de 2557
la 100 000 de locuitori n jurul anului 2002. Dintre
acestea, 659 la 100 000 de locuitori au fost determinate de BC, iar 375 la 100 000 de locuitori de accidentele vasculare cerebrale, dar mai mult de jumtate
s-au datorat altor forme de afeciuni cardiace cronice.
Costul total estimat al BCV n rile UE a fost de 168
757 milioane , n anul 2003.8
Ratele de mortalitate prin BCV variaz cu vrsta,
sexul, statusul socio-economic, etnia i regiunea geografic. Ratele de mortalitate cresc cu vrsta i sunt
mai mari la sexul masculin, la persoanele cu status
socio-economic precar, n Europa Central i de Est i
la imigranii de origine sud-asiatic. Exist variaii

marcate ntre rile europene n ceea ce privete

morbiditatea i mortalitatea prin BCV, care sunt
parial explicate de diferenele socio-economice n
ceea ce privete factorii de risc convenionali, cum
sunt fumatul, tensiunea arterial (TA), valoarea
colesterolului i a glicemiei.
ncepnd din anul 1970, n Europa de Vest,
mortalitatea total prin BCV a sczut semnificativ,
att la vrstele medii, ct i la cele avansate.9 n
Europa Central i Estic, mortalitatea a nceput s
scad abia n ultimii ani, dar a rmas, totui, foarte
ridicat. Mortalitatea masculin prin BC este n
continuare de aproape 10 ori mai mare n Europa de
Est, comparativ cu Frana, pentru grupul de vrst 3574 ani, iar n ceea ce privete mortalitatea prin
accidente vasculare cerebrale, mortalitatea este de 6
ori mai mare. Att n Europa de Vest, ct i n cea de
Est, scderea mortalitii prin BC este legat de
modificrile comportamentale la nivel populaional n
ceea ce privete alimentaia i fumatul. n Europa de
Vest, se nregistreaz, de asemenea, o reducere a
incidenei BC10 i a accidentelor vasculare cerebrale,
dar n alte ri, n principal n Europa de Est i Spania,
incidena BC este n cretere.

Tabelul 1. Numrul total de decese prin boli circulatorii n Europa.

Toate vrstele. Anul 2000.
Toate cauzele
Brbai
4.519.403
Femei
4.336.346
Toate cauzele circulatorii
Brbai
1.963.644
Femei
2.307.945
BC
Brbai
967.258
Femei
983.229
Accident vascular cerebral
Brbai
504.307
Femei
775.571
Altele
Brbai
492.079
Femei
637.405

Aspecte practice: boala coronarian (BC)

Variaiile n mortalitatea prin BC la sfritul
secolului XX au fost explicate n principal prin variaiile incidenei, mai mult dect prin mortalitatea pe
termen scurt a cazurilor de infarct miocardic acut
(IMA).11 Este necesar un control exigent al factorilor
de risc i al determinanilor incidenei BC. Reducerea
tensiunii arteriale, observat la nivel populaional,
este explicabil numai parial prin creterea procentului de subieci hipertensivi care primesc tratament,
sugernd faptul c, n ciuda importanei medicaiei la
nivel individual, la nivel populaional sunt mai importani ali determinani ai scderii TA. Controlul
factorilor de risc la pacienii cu risc nalt i la cei cu
BC stabilit rmne insuficient, mai ales n privina
obezitii, fumatului i TA, i n special la pacienii
diabetici, n ciuda ghidurilor existente, indicnd necesitatea accenturii extinderii i implementrii unor
aciuni de prevenie cost-eficiente ntr-o manier organizat.12
Pe msura mbuntirii supravieuirii dup evenimente acute, prevalena BC crete, n special la femeile vrstnice. Se cunoate faptul c diabetul zaharat
este un factor de risc mai puternic pentru femei, astfel
nct controlul factorilor de risc la pacientele diabetice
devine o prioritate special.
Avnd n vedere faptul c prevalena excesului
ponderal i obezitii crete la nivel mondial, se poate
anticipa o cretere a prevalenei diabetului zaharat de
tip 2 i a tuturor complicaiilor sale. n consecin,
controlul epidemiei de obezitate ar trebui s reprezinte o prioritate.
Manifestrile clinice ale BC pot fi foarte diferite.
Statisticile realizate de spitale relev numai vrful
iceberg-ului, avnd n vedere faptul c moartea subit
de cauz cardiac n afara spitalelor reprezint n
continuare un procent important din toate decesele de
cauz cardiovascular.

Insuficiena cardiac
Insuficiena de pomp a inimii reprezint o cauz
frecvent de deces la vrstnici, chiar dac nu este
ntotdeauna reflectat de mortalitatea evaluat n
statistici, datorit limitelor regulilor de codificare.
Ratele de internare n spital pentru insuficien cardiac au crescut n SUA i Europa. Factorii de risc
majori sunt hipertensiunea, obezitatea i diabetul.
Dei un procent mic din cazurile clinice sunt datorate
valvulopatiilor (frecvent legate de BC) sau cardiomiopatiilor, studiile epidemiologice sugereaz faptul
c, n rile bine dezvoltate, majoritatea cazurilor sunt
datorate ischemiei.13

Anevrismul i disecia de aort

Anevrismul aortic este, de asemenea, de natur
aterosclerotic, iar n unele ri europene au fost
identificate tendine de cretere a mortalitii.14
Acesta reprezint o cauz de deces, care potenial
poate fi prevenit, n special atunci cnd este limitat la

aorta abdominal. Prevalena este de 5% la brbaii cu

vrste 60 ani i de 1-2% la femei. Avnd n vedere
faptul c mortalitatea la 30 de zile este de 5-8% n
cazul interveniilor chirurgicale reparatorii elective,
comparativ cu o mortalitate de 50% n cazul anevrismelor rupte, a fost sugerat efectuarea unui screening
pentru aceast afeciune; un studiu de screening
efectuat n Marea Britanie a avut rezultate ncurajatoare.15

Boala arterial periferic

Este cunoscut faptul c arterele coronare i cele
periferice sunt afectate de acelai proces patologic,
care necesit aceleai intervenii terapeutice. Boala
arterial periferic (BAP) survine aproape la fel de
frecvent la femei ca i la brbai.16 Corelaia BAP cu
BC, infarctul miocardic (IM) i accidentul vascular
cerebral reflect natura generalizat a aterosclerozei.
Totui, studiile epidemiologice asupra factorilor de
risc pentru aceste afeciuni au identificat o serie de
diferene minore. Fumatul pare s aib o importan
mai mare n etiologia BAP dect n BC.17 Antecedentele heredo-colaterale, hipertensiunea arterial,
diabetul zaharat, dislipidemia care include creterea
colesterolului total i a LDL-colesterolului i scderea
HDL-colesterolului, creterea fibrinogenului i a
proteinei C reactive (CRP), vrsta avansat i inactivitatea fizic par s reprezinte factori de risc comuni.
Ca i pentru BC, managementul eficient al factorilor de risc este esenial. Reducerea riscului poate fi
obinut prin modificri ale stilului de via, n special
prin activitate i exerciii fizice, oprirea fumatului i
tratamente medicamentoase, cum sunt statinele, terapiile antiplachetare, strategiile antitrombotice, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) i
-blocantele.16,18,19 Studii mari au demonstrat efectele benefice ale statinelor la aceti pacieni.20 Statinele nu numai c reduc riscul de BAP i de evenimente vasculare, dar amelioreaz i simptomele asociate BAP. Exist de asemenea dovezi n favoarea
faptului c statinele reduc mortalitatea chirurgical,
mbuntesc permeabilitatea grefoanelor i cresc
procentul de salvare a membrelor afectate la pacienii
cu BAP.21

Accidentul vascular cerebral

Incidena accidentelor vasculare cerebrale (AVC)
crete exponenial cu vrsta, afectnd anual
aproximativ 25 de persoane la 100 000 de locuitori n
grupa de vrst 35-44 ani i 1500 de persoane la 100
000 de locuitori n grupa de vrst 75-84 ani. AVC
este a treia cauz de deces ca frecven n multe ri.
Hemoragia intracerebral i subarahnoidian contribuie la 10 i, respectiv, 5% din AVC. AVC ischemic
se poate datora afectrii vaselor mari, vaselor mici,
embolilor provenii de la nivelul cordului sau a
arcului aortic, sau altor cauze mai rar identificate, un
procent semnificativ rmnnd ns de etiologie
nedeterminat.22

Cel mai important factor de risc este hipertensiunea arterial, urmat de fumat i diabetul zaharat.
Ali factori de risc sunt stilul sedentar de via,
consumul excesiv de alcool i utilizarea drogurilor ilicite, nivelul crescut al colesterolului, utilizarea contraceptivelor orale sau a hormonilor n post-menopauz,
excesul ponderal, statusul socio-economic precar i
stenoza aterosclerotic a vaselor extracraniene.

Aspecte practice: prevenia i

tratamentul accidentului vascular
cerebral
Tratamentul antihipertensiv reduce att riscul de
AVC ischemic, ct i hemoragic, iar prevenia AVC
este cel mai important efect al tratamentului antihipertensiv. Trebuie descurajat fumatul i ncurajat activitatea fizic. Ingestia unor cantiti mici de alcool
poate s nu fie nociv. n ceea ce privete tratamentul
cu statine, persoanele care supravieuiesc AVC
trebuie tratai n acelai mod ca i cele cu alte manifestri ale BCV. Endarterectomia carotidian la
pacienii simptomatici cu stenoze ale arterei carotide
interne care i reduc lumenul cu >70% reduce riscul
de AVC recurent.
Tratamentul antitrombotic profilactic: n intervalul
terapeutic al raportului internaional normalizat (INR)
de 2-3, anticoagularea reduce riscul de AVC la
pacienii cu fibrilaie atrial. Tratamentul antiplachetar este indicat la pacienii cu AVC ischemic noncardioembolic. Aspirina, n doze de 75-150 mg pe zi,
este agentul cel mai utilizat. Asocierea aspirinei cu
dipiridamol confer o reducere suplimentar a riscului. Clopidogrel are un efect similar celui al aspirinei
la pacienii cu boal cerebro-vascular ischemic. La
persoanele care supravieuiesc unui AVC nu se recomand asocierea clopidogrel plus aspirin. Pentru o
informare mai detaliat, cititorilor li se recomand
consultarea Proiectului European de Iniiativ pentru
Accident Vascular Cerebral (European Stroke Initiative).23

1.
2.
3.
4.

5.

Strategii de prevenie i probleme

politice
Premize tiinifice
Se pot distinge trei strategii de prevenie a BCV:
prevenia populaional, prevenia la persoanele
cu risc crescut i prevenia secundar. Toate cele
trei strategii sunt necesare i complementare. Strategia
populaional este, n particular, esenial pentru reducerea incidenei globale a BCV, deoarece obiectivul
acesteia este reducerea factorilor de risc la nivel populaional, prin modificri ale stilului de via i ale
mediului care afecteaz ntreaga populaie, fr a
necesita un examen clinic al indivizilor. Acest tip de
strategie este cel mai bine realizat prin stabilirea ad
hoc a unor politici i intervenii la nivel de comuniti.
Strategiile al cror obiectiv este reducerea riscului
cardiovascular total la nivel individual includ
strategiile de prevenie primar la persoanele cu risc
crescut i cele de prevenie secundar. Primele sunt
adresate persoanelor sntoase care aparin zonei
superioare din distribuia riscului, iar cele de prevenie secundar sunt adresate pacienilor cu leziuni
de organ sau boli cardiovasculare instalate. Pentru
prevenia unui singur eveniment cardiovascular, este
necesar a se interveni la un numr crescut de subieci,
fr un beneficiu aparent pentru acetia (paradoxul
preveniei). Mai mult, numrul de subieci la care
intervenia este necesar pentru prevenia unui caz va
fi variabil n populaii diferite sau subgrupe populaionale (de exemplu, la sexul feminin), n funcie de
prevalena i distribuia factorilor de risc n aceste
populaii i de incidena bolii.

Aspecte practice: probleme politice

Al patrulea Grup de Lucru se aliniaz, i susine n
totalitate, la iniiativele principalelor organizaii mondiale n ceea ce privete implementarea msurilor de
prevenie la nivel populaional, cum sunt cele pentru
controlul fumatului, stabilite de Convenia de Coordonare OMS pentru Controlul Fumatului (WHO Framework Convention for Tabacco Control),24 iniiativele
EU n privina obezitii,25 strategia global a OMS
asupra dietei, activitii fizice i sntii,26 i Declaraia de la Osaka n ceea ce privete Sntatea Inimii,
care pot fi rezumate dup cum urmeaz:

S creasc nivelul de contientizare la nivel guvernamental a faptului c programul de

sntate nu este numai un program al departamentelor de sntate.
S permit oamenilor de tiin i profesionitilor din domeniul sanitar s contribuie la
marketingul programului de sntate a inimii.
S permit instituiilor de educare a profesionitilor din domeniul sanitar s ofere
pregtire n domeniul organizrii comunitare, marketing-ului social, i argumentrii.
S permit Ministerelor Sntii, organizaiilor non-guvernamentale (ONG), i
organizaiilor profesionale s susin cauza alocrii de resurse pentru sntatea inimii
la nivel politic.
S permit OMS s continue consolidarea capacitii de promovare a sntii inimii
n toate regiunile i statele membre OMS.

De asemenea, Consiliul UE pentru Fora de

Munc, Politici Sociale, Sntate, i Protecia Consumatorilor (n iunie 2004) i o Conferin UE pentru
Sntatea Inimii care a avut ca rezultat Declaraia de
la Luxemburg din 29 iunie 2005, au definit caracteristicile necesare pentru a se obine sntatea cardiovascular:
Evitarea tutunului
Activitate fizic adecvat (minimum 30
de minute pe zi)
Alegerea unei alimentaii sntoase
TA sub 140/90 mmHg
Colesterol total sub 5 mmol/l (~ 200
mg/dl)
Al patrulea Grup de Lucru ncurajeaz profesionitii care activeaz n domeniul sntii din toate
rile s participe activ la elaborarea i implementarea
de astfel de politici i intervenii comunitare naionale
i internaionale.

Prevenia n practica clinic

Nu exist nici o dovad n favoarea faptului c
detectarea BC sau a accidentelor vasculare cerebrale
n stadii precoce este o modalitate cost-eficient de
prevenie a bolii. Pentru detectarea oportun a
factorilor de risc biologici sau legai de stilul de via,
n scopul identificrii persoanelor cu risc nalt, sunt
necesare urmtoarele:
disponibilitatea de rutin a unor sisteme
precise i adecvate de evaluare
consilierea sau tratamentul n timp real,
n funcie de caz
continuitatea ngrijirilor
accesul pacienilor la tratament, indiferent de statutul socio-economic.

Programele de prevenie secundar a BC i-au

demonstrat eficacitatea n ameliorarea proceselor de
ngrijire, a numrului de reinternri n spital, a
statusului funcional i a mortalitii globale, n
special dac includ programe de exerciii fizice.
Totui, amploarea efectelor acestora este relativ
modest, iar cost-eficiena lor pe scal larg rmne
incert.27,28

Evaluarea dovezilor tiinifice

Premize tiinifice
Medicina bazat pe dovezi (MBD) a fost definit
ca integrarea experienei clinice individuale cu cele
mai bune dovezi clinice disponibile din studiile de
cercetare sistematice. Implic adresarea de ntrebri la
care se poate rspunde, cutarea celor mai bune dovezi, aprecierea critic a dovezilor, aplicarea dovezilor n ngrijirea individual a pacienilor i evaluarea
acestui proces.29 n ciuda unui efort educaional de
peste zece ani, clinicienii practic rareori MBD n
modul dorit, muli considernd c problema major
const n gsirea dovezilor.30
Acest raport are obiectivul de a furniza recomandri, sub auspiciile celui de Al patrulea Grup
reunit de Lucru al ESC i a altor societi europene de
prevenie a bolilor cardiovasculare. Grupul de Lucru
dorete ca acest ghid s fie ct de mult posibil bazat
pe dovezi. Ghidurile bune reprezint un mecanism
principal pentru mbuntirea serviciilor medicale i
a prognosticului pacienilor.31 S-a demonstrat c
ghidurile bazate pe dovezi credibile au probabilitatea
cea mai mare de a fi adoptate.32

Atributele necesare ghidurilor clinice

Validitatea
Reproductibilitatea
Fiabilitatea
Aplicabilitatea clinic
Flexibilitatea clinic
Claritatea
Documentarea meticuloas a dovezilor
Programarea unei revizuiri regulate a ghidurilor
Implicarea unor grupuri eseniale influenate de ghiduri

Ce sunt dovezile?
Evaluarea interveniilor terapeutice i a metodelor
diagnostice poate utiliza o gam larg de surse de
dovezi: experiena individual, studiile retrospective,
rapoartele de cazuri clinice, seriile de cazuri, comparaiile istorice i geogafice, studiile de supraveghere a
medicamentelor (i post-marketing), bazele de date
farmaco-epidemiologice, studiile ncruciate, studiile
de tip caz-control, studiile de cohort, trialurile randomizate controlate i analizele sistematice ale trialurilor

i studiilor observaionale. n mod tradiional, au fost

promovate ierarhii ale dovezilor, n scopul stabilirii
prioritii recomandrilor. Acestea pun, n general,
analizele sistematice n topul ierarhiei, iar rapoartele
de cazuri pe ultimul loc. Totui, aceast abordare
poate induce n eroare, calitatea dovezilor depinznd
n final de ntrebarea la care se caut un rspuns.
Este clar faptul c ntrebri diferite necesit
metode tiinifice diferite i c bazarea pe o anumit
surs de dovezi, cu excluderea altora, poate genera

erori. Aceast afirmaie este n mod particular adevrat n cea ce privete prevenia BCV. Msurile referitoare la stilul de via, cum sunt oprirea fumatului,
exerciiile fizice i alimentaia sntoas, se preteaz
mai puin la evaluarea n cadrul unor trialuri randomizate, controlate, de tip dublu orb, dect tratamentele
medicamentoase, iar promovarea unei aderri oarbe la
superioritatea trialurilor randomizate controlate poate
conduce la elaborarea unor ghiduri care promoveaz
utilizarea excesiv a tratamentelor medicamentoase.
Analizele sistematice i trialurile clinice randomizate
nu sunt metodelele cele mai adecvate pentru identificarea riscurilor rare ale tratamentului. Rapoartele de
cazuri pot furniza primul indiciu asupra riscurilor unui
anumit tratament, dar acestea necesit confirmare n
studii mari, prospective, de supraveghere.

Gradarea dovezilor
Atunci cnd dovezile sunt utilizate pentru elaborarea ghidurilor sau a recomandrilor pentru practica
clinic sau de sntate public, este important diferenierea ntre calitatea dovezilor (dac sunt robuste,
cu probabilitate redus de erori, generalizabile etc.) i
puterea unei recomandri susinute de o dovad. Nu
toate dovezile de calitate merit o recomandare puternic.
Organismele care elaboreaz ghidurile au utilizat,
n general, abordarea ierarhiei dovezilor. Aplicarea
metodei de ierarhizare a dovezilor necesit raionamente explicite referitoare la calitatea evidenelor
(adic calitatea de a fi complete, potenialul de eroare,
dac obiectivele evaluate au fost cele adecvate etc.).
Pentru elaborarea recomandrilor clinice trebuie luate
n considerare n mod critic att beneficiile, ct i
riscurile interveniilor terapeutice. Chiar dac o astfel
de abordare confer transparen, exist i dezavantaje, dup cum este subliniat mai sus. Au existat, de
asemenea, dificulti n implementarea acestor grade
de recomandare. De exemplu, n implementarea unui
ghid, este posibil ca unele recomandri eseniale
pentru mbuntirea general a ngrijirilor medicale
s fi fost subminate de limitarea sau absena evidenelor. Dac a fost luat decizia de implementare numai
a recomandrilor de grad nalt, pe baza constrngerilor legate de resurse, este posibil omisiunea unor
elemente importante ale ghidului. n consecin, exist interesul de dezvoltare a unui sistem care s i
menin transparena, dar s evite erorile de implementare.
OMS a decis nfiinarea unui grup de lucru care s
elaboreze un astfel de sistem, denumit GRADE.
Dovezile sunt gradate n funcie de rezultatele relevante pentru ntrebarea la care se caut un rspuns.
Sunt evaluate din patru puncte de vedere: design-ul
studiului, calitatea studiului, consistena i potenialul
de generalizare. Pe baza notrii acestor caracteristici,
calitatea dovezilor pentru un anumit rezultat este
definit ca: de grad nalt, moderat, redus sau foarte
redus.33 Acest sistem nu poate combate problemele
de implementare discutate mai sus, dar confer un

raionament clar asupra depirii sau nu a efectelor

adverse ale unei intervenii de ctre beneficiile acesteia. Aceasta furnizeaz o metod transparent de a
stadializa interveniile n vederea implementrii. Pe
msur ce experiena cu utilizarea acestui sistem crete, va deveni probabil un instrument utilizat pe scal
mai larg n elaborarea ghidurilor clinice.

Problemele legate de dovezi i

recomandri
Am ncercat s ne asigurm de faptul c, n formularea recomandrilor, am utilizat cele mai adecvate
dovezi. Pentru programele de prevenie la nivel populaional, rezultatele studiilor epidemiologice observaionale sunt un prim pas important n evaluarea relaiei de cauzalitate. Modificrile comportamentale,
cum sunt oprirea fumatului i exerciiile fizice, se preteaz mai puin la evaluarea n cadrul studiilor randomizate controlate dect tratamentele medicamentoase.
n mod clar, analizele sistematice ale studiilor observaionale sunt preferabile citrii unui singur studiu
observaional. Totui, este important s contientizm
faptul c precizia superioar conferit de cumularea
datelor poate fi fals dac controlul pentru echivalen
i alte erori este slab n studiile analizate.34
O preocupare tot mai mare n epidemiologie este
posibilitatea ca, n cazul unor asocieri, relaia de
cauzalitate s fi fost atribuit n mod eronat. Acesta
pare s fie cazul vitaminelor antioxidante, pentru care
studiile observaionale au sugerat un efect protector
rezonabil, dar trialurile randomizate controlate au
indicat faptul c pot fi chiar nocive.35,36 O alt preocupare privete natura dovezilor disponibile. O mare
parte a dovezilor privete tratamentele medicamentoase, mai degrab dect interveniile asupra stilului
de via sau mbuntirea sistemului de sntate.
n evaluarea efectelor interveniilor, am dat
ntietate analizelor sistematice Cochrane, acolo unde
acestea exist, deoarece acestea sunt efectuate dup
standarde riguroase i sunt actualizate periodic. Am
utilizat i alte analize sistematice, acolo unde acestea
au existat, i am citat trialuri individuale numai dac
acestea au atins puncte de interes particular sau au
fost suficient de mari pentru a furniza un rspuns clar
la o ntrebare clinic. n cazurile n care am considerat
c dovezile sunt limitate, am specificat acest lucru.
Cnd am evaluat amploarea efectelor, nu am
utilizat numrul de pacieni necesar a fi tratai
(number needed to treat, NNT), deoarece acesta este
asociat cu probleme importante,37 n special n cazul
cardiologiei preventive, ratele bazale ale BCV
cunoscnd variaii importante n Europa. n consecin, ar fi necesar utilizarea cte unui NNT pentru
rile cu risc sczut, mediu i nalt. Mai mult, ar fi
necesar utilizarea cte unui NNT pentru diferitele
grupe de vrst i pentru sexul masculin i feminin.
Reducerile riscului relativ sub tratament sunt aplicabile tuturor populaiilor europene, grupelor de vrst,
ambelor sexe, deoarece, n general, majoritatea trata-

mentelor au aceleai beneficii relative la nivele diferite ale riscului.

Aspecte practice
n acest raport am ncercat s respectm abordarea
bazat pe dovezi. Am definit urmtoarele ntrebri:
Care sunt dovezile c anumii factori de
risc determin BCV?
Care sunt dovezile c aceti factori de
risc au o importan variabil la persoanele cu sau fr BCV instalate?
Care sunt dovezile c interveniile la
nivel populaional determin reducerea
factorilor de risc i amelioreaz rezultatele n BCV?
Care sunt dovezile c interveniile la
nivel individual determin reducerea
factorilor de risc i amelioreaz rezultatele n BCV?
Am revizuit n mod sistematic i critic datele
relevante din literatur i am rspuns la fiecare
ntrebare adresat. Exist unele dificulti n ceea ce
privete sistemul actual de ierarhizare utilizat de SEC.
Este probabil ca sistemul actual s favorizeze tratamentele medicamentoase comparativ cu msurile
majore privind stilul de via, deoarece acestea din
urm se preteaz mai puin la evaluarea n cadrul
trialurilor randomizate, controlate, de tip dublu-orb.
Din acest motiv, dup dispute prelungite, Grupul de
Lucru nu a inclus tabelul cu gradele de recomandare
pe care l pregtise. Totui, se anticipeaz c aceast
problem va necesita dezbateri ulterioare.
Au fost fcute eforturi pentru implementarea ghidului prin intermediul diverselor societi participante. Ghidul anterior a fost evaluat n cadrul EUROASPIRE I i II.3,39

Prioriti, estimarea riscului total i

obiective
Introducere
De la nceput trebuie menionat faptul c aceste
ghiduri reprezint doar recomandri, i nu reguli
didactice. Ele trebuie interpretate prin prisma cunotinelor i raionamentului propriu al clinicianului, din
perspectiva pacientului i n lumina condiiilor i
elementelor practice locale, pe msur ce devin
disponibile noi cunotine. Este ncurajat elaborarea
de ghiduri naionale, cu obiective, prioriti i strategii
de implementare adaptate condiiilor locale, att
medicale, ct i economice.
Prioritile sugerate au scopul de a ajuta medicii n
interaciunea cu persoane i pacieni la nivel individual. Este recunoscut faptul c persoanele cu riscul
cel mai nalt au cel mai mult de ctigat din mana-

gementul factorilor de risc. Aa cum a mai fost menionat, dei astfel de persoane au cel mai mult de
ctigat, majoritatea deceselor dintr-o comunitate provin din grupul indivizilor cu nivele reduse ale riscului,
deoarece acesta este mai numeros comparativ cu cel al
persoanelor cu risc nalt care, n mod paradoxal,
dezvolt mai puine evenimente n termeni absolui
Paradoxul Rose.40 Din acest motiv, strategia pentru
persoanele cu risc nalt trebuie completat de msuri
de sntate public pentru a reduce, pe ct este
posibil, nivelele populaionale a factorilor de risc i a
ncuraja un mod sntos de via.
ncurajarea estimrii riscului total, ca instrument
esenial de ghidare a managementului pacienilor, a
reprezentat un element decisiv al Ghidului, nc de la
prima ediie a acestuia (1994).1 Aceasta deoarece
clinicienii trateaz persoane (i nu factori de risc
individuali) al cror risc cardiovascular reflect, de
obicei, efectele combinate a mai multor factori de risc
care pot interaciona, uneori amplificndu-se reciproc.
Dei clinicienii solicit frecvent desemnarea unor
valori limit de la care s nceap interveniile, acest
lucru este problematic deoarece riscul este o variabil
continu i nu exist un parametru precis pornind de
la care, de exemplu, s fie indicat n mod automat un
anumit medicament. Aceast problem este abordat
mai n detaliu, deoarece exist problema modului de
consiliere a persoanelor tinere cu risc absolut redus,
dar cu risc relativ nalt, precum i faptul c toate
persoanele vrstnice vor avea n cele din urm un risc
nalt de deces i pot fi supraexpuse tratamentelor
medicamentoase.
Obiectivele globale ale preveniei cardiovasculare
sunt reducerea mortalitii i morbiditii la persoanele cu risc absolut nalt i asistarea persoanelor cu
risc absolut redus n a-i menine acest status, printrun mod sntos de via. Aici i gsesc utilitatea
diagramele de evaluare a riscului dac, de exemplu,
TA este dificil de controlat n totalitate, riscul total
poate fi totui redus prin oprirea fumatului sau poate
prin reducerea i mai marcat a nivelului colesterolului. Dei limitele pentru riscul cardiovascular total
incluse n acest ghid sunt arbitrare, valorile int
pentru factorii de risc individuali ridic i mai multe
probleme prin aceea c vor fi ntotdeauna subiect de
disput, nu sunt ntotdeauna posibil de atins i, fapt
demn de menionat, par s promoveze o abordare a
preveniei axat pe un singur factor. Totui, clinicienii
solicit ghiduri, aa c a fost ncercat definirea unor
nivele ale factorilor de risc individuali, n contextul
unor obiective mai specifice.

Prioriti
Persoanele cu risc maxim au cel mai mult de
ctigat din eforturile de prevenie i pe acest fapt se
bazeaz urmtoarele prioriti:

Care sunt prioritile pentru prevenia BCV n practica clinic?

1.
2.

3.

Pacieni cu BCV aterosclerotic instalat

Persoane asimptomatice cu risc crescut de BCV prin
2.1. Factori de risc multipli care au ca rezultat creterea riscului total de BCV
(risc de deces prin BCV 5% la 10 ani)
2.2. Diabet de tip 2 i de tip 1 cu microalbuminurie
2.3. Cretere marcat a unui singur factor de risc, mai ales dac se asociaz cu
afectarea organelor-int
Rude de gradul I ale pacienilor cu BCV aterosclerotice precoce sau cu risc
deosebit de nalt

Care sunt obiectivele preveniei bolilor cardiovasculare?

Care sunt obiectivele preveniei BCV?
1.

De a ajuta persoanele cu risc sczut de BCV s i menin acest status pe tot

parcursul vieii, i de a le ajuta pe cele cu risc total crescut de BCV s l reduc

2.

De a atinge caracteristicile persoanelor care tind s rmn sntoase:

2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
2.5.
2.6.
2.7.
2.8.

Absena fumatului
Alegerea unei alimentaii sntoase
Activitate fizic: 30 de minute de activitate moderat pe zi
IMC <25 kg/m2 i evitarea obezitii centrale
TA <140/90 mmHg
Colesterol total <5 mmol/l (~ 190 mg/dl)
LDL-colesterol <3 mmol/l (~ 115 mg/dl)
Glicemie <6 mmol/l (~ 110 mg/dl)

3.

De a obine un control mai riguros al factorilor de risc la pacienii cu risc nalt,

mai ales la cei cu BCV instalate sau cu diabet:
3.1. Tensiune arterial <130/80 mmHg, dac acest lucru este posibil
3.2. Colesterol total <4,5 mmol/l (~ 175 mg/dl), opional <4 mmol/l (~ 155
mg/dl), dac acest lucru este posibil
3.3. LDL-colesterol <2,5 mmol/l (~ 100 mg/dl), opional <2 mmol/l (~ 80
mg/dl), dac acest lucru este posibil
3.4. Glicemie jeun <6 mmol/l (~ 110 mg/dl) i HbA1c <6,5%, dac acest
lucru este posibil

4.

De a lua n considerare un tratament medicamentos cardioprotector la aceti

pacieni cu risc nalt, mai ales la cei cu BCV aterosclerotic instalat

n general, o persoan de vrst medie cu un risc

de deces prin BCV 5% la 10 ani este considerat ca
aparinnd grupei de risc nalt. Examinarea datelor
FINRISK MONICA (care au contribuit n mod
substanial la diagramele SCORE pentru populaiile
cu risc nalt) sugereaz faptul c riscul echivalent de
BCV totale (fatale + non-fatale) este cu aproape 10%
mai mare la pacienii mai tineri de sex masculin, i
mai redus la femei i la persoanele n vrst. Probabilitatea de a necesita tratament medicamentos suplimentar crete direct proporional cu riscul.

Estimarea riscului total

Riscul cardiovascular total n contextul acestui

ghid semnific probabilitatea ca o persoan s dezvolte un eveniment cardiovascular aterosclerotic ntrun interval definit de timp.
Importana estimrii riscului total nainte de
luarea deciziilor de management este ilustrat n
Tabelul 2 i Figura 1. Figura ilustreaz faptul c
efectul nivelului lipidelor este modest la femeile care
au un risc altfel sczut i c avantajul sexului feminin
n ceea ce privete riscul este pierdut prin asocierea
fumatului cu hipertensiunea uoar. Tabelul 2 ilustreaz faptul c o persoan cu un colesterol total de 8
mmol/l poate avea un risc de 10 ori mai redus dect al

unei persoane cu un nivel al colesterolului total de 5

mmol/l, dac ultima este o persoan de sex masculin,
fumtoare i hipertensiv. Studiile medicamentoase
randomizate, controlate, asupra unor factori de risc
izolai nu confer suficiente informaii pentru rezolvarea complet a acestor probleme. n timp ce studiile, cum este EuroAspire38,39, sugereaz faptul c,
la subiecii cu risc foarte nalt, managementul factorilor de risc este inadecvat, este probabil i ca, pentru
subiecii cu risc sczut care nu au avut un eveniment
vascular, s existe o potenial utilizare n exces a
tratamentelor medicamentoase, prin extrapolarea ina-

decvat a rezultatelor trialurilor - care au inclus n

principal persoane cu risc nalt la persoanele cu risc
sczut. n general, n trialurile medicamentoase clasice care au reprezentat baza ghidurilor pn n prezent, subiecii de sex feminin, cei vrstnici i cei tineri
au fost reprezentai n numr redus.
Pentru ca aceste consideraii s aib un impact
asupra practicii clinice, este esenial ca clinicianul s
fie capabil s evalueze riscul rapid i cu suficient
acuratee, pentru a putea lua decizii logice asupra
managementului.

Figura 1. Relaia ntre raportul colesterol total (CT): HDL-colesterol i evenimentele cardiovasculare fatale
la 10 ani, la subieci de sex masculin i feminin, n vrst de 60 ani, cu sau fr factori de risc,
pe baza unei funcii de calculare a riscului derivat din proiectul SCORE.
TAS = tensiunea arterial sistolic.

Tabelul 2. Impactul asocierilor factorilor de risc asupra riscului

Sex

Vrst
(ani)

Colesterol
(mmol/l)

TA
(mmHg)

Fumat

Risc (%)

F
F
M
M

60
60
60
60

8
7
6
5

120
140
160
180

Nu
Da
Nu
Da

2
5
8
21

Cum pot s estimez riscul?

Cum pot s estimez rapid i uor riscul de BCV?

Cei cu:
- BCV cunoscute
- diabet zaharat tip 2 sau tip 1 cu microalbuminurie
- nivele foarte nalte ale factorilor individuali de risc, au deja un RISC
CRESCUT DE BCV i necesit managementul tuturor factorilor de risc

Pentru toate celelalte persoane: pentru estimarea riscului total pot fi utilizate
diagramele SCORE de evaluare a riscului acest fapt este extrem de important
deoarece multe persoane au nivele uor crescute ale mai multor factori de risc
care, n combinaie, pot duce la un nivel neateptat de nalt al riscului total de
BCV

Necesitatea evalurii rapide i uoare a riscului

total a dus la elaborarea diagramei de estimare a riscului, utilizate n Ghidurile din 1994 i 1998.1,2,41
Au existat mai multe probleme n ceea ce privete
aceast diagram. n primul rnd, a fost conceput pe
baza datelor americane provenite din studiul Framingham, iar aplicabilitatea diagramei la toate populaiile
europene era incert. n al doilea rnd, setul de date
utilizat era destul de mic. n al treilea, rnd, definirea
evenimentelor cardiovasculare non-fatale era diferit
de cele utilizate n multe alte studii, fcnd dificil
validarea diagramei. n cele din urm, nu a fost posibil estimarea riscului de apariie a altor manifestri
ale aterosclerozei, cum sunt AVC sau anevrismul de
aort abdominal.
Ghidul din 20033 a utilizat un nou sistem de estimare a riscului, denumit SCORE,42 bazat pe datele
provenite din 12 studii europene de cohort, care au
inclus 205 178 de subieci examinai iniial ntre anii
1970 i 1988, cu 2,7 milioane ani de urmrire i 7934
decese de cauz cardiovascular.
Diagramele de estimare a riscului, cum este
SCORE, sunt concepute n scopul facilitrii evalurii
riscului unor persoane aparent sntoase. Pacienii
care au avut un eveniment clinic, de tipul unui
sindrom coronarian acut sau AVC, care au diabet
zaharat tip 2 sau 1 cu microalbuminurie, sau nivele
foarte crescute ale unui singur factor de risc, au un
risc foarte nalt i se calific automat pentru evaluarea
i managementul intensiv al factorilor de risc.
SCORE difer de sistemele anterioare de estimare
a riscului prin mai multe elemente importante i a fost
modificat ntr-o oarecare msur pentru acest ghid:

Sistemul SCORE estimeaz riscul la 10

ani de apariie a unui prim eveniment
aterosclerotic fatal, indiferent dac este
vorba de un infarct miocardic, AVC, anevrism de aort sau altele. Sunt incluse
toate codurile din Clasificarea Internaional a Bolilor (International Classification of Diseases, ICD) care pot fi n mod
rezonabil presupuse a avea o cauz aterosclerotic. Majoritatea celorlalte sisteme
apreciaz numai riscul de BC.

Alegerea mortalitii prin BCV, n

detrimentul evenimentelor totale (fatale +
non-fatale), a fost intenionat, dei nu
este universal popular. Ratele evenimentelor non-fatale sunt critic dependente de
modul de definire i de metodele utilizate
pentru confirmarea lor. De la perioada
desfurrii studiilor de cohort care au
stat la baza SCORE au survenit modificri importante ale testelor diagnostice
i metodelor terapeutice. Este esenial
faptul c utilizarea mortalitii permite
recalibrarea pentru a lua n considerare
tendinele n timp ale mortalitii prin
BCV. Orice sistem de estimare a riscului
va supraevalua riscul n rile n care
mortalitatea a sczut i va subevalua
riscul n rile n care mortalitatea a
crescut. Dac sunt disponibile date actualizate asupra mortalitii i a prevalenei
factorilor de risc, poate fi fcut o recalibrare care s ia n considerare modificrile temporale. Calitatea datelor nu
permite acest lucru pentru evenimentele
non-fatale. Din aceste motive, au fost
realizate diagrame ale mortalitii prin
BCV, care au fost ntr-adevr recalibrate
ntr-un numr de ri europene. Sunt disponibile versiuni ale HeartScore specifice
rii pentru Belgia, Germania, Grecia,
Olanda, Polonia, Spania i Suedia. n
orice caz, abordarea problemei riscului
total este esenial.

n Ghidul din 2003,3 un risc de deces prin BCV de

5% sau mai mare la 10 ani a fost considerat n mod
arbitrar risc nalt. Totui, acesta implic o ans de
95% de a nu deceda prin BCV n decurs de 10 ani,
procent foarte puin impresionant n procesul de consiliere a pacienilor. Noua nomenclatur utilizat n
acest Ghid din 2007 pentru orice persoan cu risc de
deces prin BCV de 5% sau mai mare la 10 ani este de
risc crescut. Desigur c riscul de evenimente totale,
fatale i non-fatale, este mai mare, iar clinicienii doresc cuantificarea acestuia. Cea mai mare contribuie

la diagramele SCORE pentru riscul nalt a avut-o

FINRISK, care aduce date asupra evenimentelor nonfatale, definite conform proiectului MONICA. 43
Calcularea ratelor evenimentelor totale din FINRISK
sugereaz faptul c, la nivelul (5%) la care consilierea
referitoare la managementul riscului este de obicei
intensificat, riscul de evenimente totale este de
aproximativ 10%, mai mare (15%) la brbaii mai
tineri i ceva mai mic la femei. Multiplicatorul
utilizat pentru conversia mortalitii prin BCV la
evenimente totale este, de asemenea, mai mic la persoanele mai vrstnice, deoarece un prim eveniment
este mai probabil s fie fatal la acestea.
Aa cum am mai menionat, clinicienii solicit
frecvent valori prag de la care s introduc anumite
intervenii terapeutice, dar acest lucru este problematic deoarece riscul este o variabil continu i
nu exist o valoare prag de la care, de exemplu, un
anumit medicament s fie indicat. O problem
particular este legat de persoanele tinere cu nivele
nalte ale factorilor de risc un risc absolut mic poate
ascunde un risc relativ foarte mare. n Ghidul din
2003,3 a fost sugerat extrapolarea riscului la cel al
unei persoane de 60 de ani, pentru a accentua faptul
c, n absena msurilor preventive, riscul absolut va
fi nalt. Nu s-a intenionat ca o astfel de persoan
tnr s fie obligatoriu tratat ca i cum ar avea
vrsta de 60 ani, dar o interpretare ad literam a acestei
sugestii ar putea duce la o utilizare excesiv a
tratamentelor medicamentoase la persoanele tinere.
Aceast parte a textului a fost reformulat, iar la
diagramele de estimare a riscului absolut, a fost
adugat o diagram pentru riscul relativ, pentru a
ilustra faptul c, n special la persoanele tinere,
modificrile stilului de via pot reduce n mod
substanial riscul i pot reduce creterea riscului ce va
surveni odat cu naintarea n vrst.

O alt problem este legat de persoanele

vrstnice. Pentru anumite categorii de
vrst, marea majoritate a persoanelor, n
special de sex masculin, va avea un risc
estimat de deces prin BCV peste pragul
de 5-10%, pe baza numai a vrstei (i
sexului), chiar dac ali factori de risc
pentru BCV au nivele relativ reduse.
Aceasta ar putea conduce la utilizarea
excesiv a medicamentelor la persoanele
vrstnice. Utilizarea tratamentelor pre-

ventive la vrstnici trebuie s fie bazat

pe dovezi, dac nu exist o indicaie clar
pentru administrarea acestora.
Ca i nainte, sunt prezentate diagrame
att pentru colesterolul total, ct i pentru
raportul colesterol total : HDL-colesterol.
Acestea sunt foarte asemntoare. Totui,
prelucrrile ulterioare ale bazei de date
SCORE, nc nepublicate, au indicat
faptul c HDL-colesterolul poate contribui n mod substanial la predicia
riscului dac este introdus ca variabil
independent.
Evaluarea impactului factorilor de risc
adiionali, cum sunt HDL-colesterolul,
greutatea corporal, istoricul familial i
noii markeri ai riscului, este dificil n
contextul unei diagrame tiparite. Versiunea electronic, interactiv a SCORE,
HeartScore (disponibil pe site-ul
escardio.org) nu este att de limitativ. n
prezent, aceasta reprezint o copie n
format electronic a SCORE dar va fi
utilizat pentru includerea rezultatelor
noilor analize SCORE, cum sunt cele
legate de HDL-colesterol, pe msura
verificrii i validrii acestora. Totui,
trebuie menionat faptul c, dei au fost
identificai muli ali factori de risc (cum
sunt valorile CRP i homocisteinei) pe
lng puinii inclui n funciile disponibile de evaluare a riscului, contribuia
acestora la estimarea riscului absolut de
BCV la pacieni in mod individual
(atunci cnd sunt adugai la factorii de
risc clasici) este, n general, modest.
A fost reexaminat impactul diabetului
autoraportat. Chiar dac cohortele sunt
heterogene, per global, impactul diabetului asupra riscului pare s fie mai mare
dect n sistemele de estimare a riscului
bazate pe cohorta de la Framingham,
riscul relativ fiind de aproximativ 5
pentru femei i 3 pentru brbai.

Unele dintre avantajele utilizrii diagramelor de

evaluare a riscului pot fi rezumate dup cum urmeaz:

Avantajele utilizrii diagramei de estimare a riscului SCORE

Instrument intuitiv, uor de utilizat

Ia n considerare natura multifactorial a BCV

Estimeaz riscul pentru toate BCV aterosclerotice, nu numai pentru BC

Permite un management flexibil dac nu poate fi atins nivelul ideal al unui factor de
risc, riscul total poate fi totui redus prin reducerea altor factori de risc

Permite o evaluare mai obiectiv a riscului n timp

Stabilete un limbaj comun din punct de vedere al riscului pentru clinicieni

Arat modul de cretere a riscului cu vrsta

Noua diagram pentru riscul relativ ajut la ilustrarea modului n care o persoan tnr
cu risc absolut sczut poate avea un risc relativ substanial mai mare i reductibil.

Cum se utilizeaz diagramele SCORE pentru evaluarea

riscului total de BCV la persoanele asimptomatice?
1. Pentru Belgia*, Frana, Grecia*, Italia, Luxemburg, Spania*, Elveia i Portugalia, utilizai
diagrama pentru risc sczut; pentru alte ri europene, utilizai diagrama pentru risc nalt
*n prezent, exist hri actualizate, recalibrate, pentru Belgia, Germania, Grecia, Olanda, Polonia,
Spania i Suedia
2. Gsii csua cea mai apropiat de vrsta persoanei respective, de valoarea colesterolului i TA,
avnd n vedere faptul c riscul va fi mai mare pe msur ce persoana respectiv se apropie de
urmtoarea categorie de vrst, colesterol sau TA
3. Verificai calificativele
4. Stabilii riscul absolut de BCV fatale la 10 ani
Reinei faptul c un risc absolut sczut la o persoan tnr poate ascunde un risc relativ nalt;
acest fapt poate fi explicat persoanei respective utiliznd diagrama riscului relativ. Pe msura
naintrii n vrst, un risc relativ nalt se va transforma ntr-un risc absolut nalt. La astfel de
persoane va fi necesar o consiliere mai intensiv asupra stilului de via.

Estimarea riscului utiliznd SCORE: calificative

Diagramele trebuie utilizate n lumina cunotinelor i raionamentului clinicianului, n

special n contextul condiiilor locale

Ca pentru toate sistemele de estimare a riscului, riscul va fi supraevaluat n rile n care

rata de mortalitate prin BCV este n scdere i va fi subevaluat n rile n care aceasta
este n cretere

La orice vrst, riscul pare s fie mai mic pentru femei dect pentru brbai. Acest fapt
este discutabil deoarece, n final, mai multe femei dect brbai decedeaz prin BCV.
Analiza diagramelor arat faptul c riscul acestora este relativ ntrziat cu 10 ani.

Riscul poate fi mai mare dect cel indicat de diagram la:

Subiecii sedentari sau obezi, n special la cei cu obezitate central

Cei cu istoric familial de BCV premature

Cei cu statut social deficitar

Subiecii cu diabet riscul poate fi de 5 ori mai mare la femeile cu diabet i de 3

ori mai mare la brbaii cu diabet, comparativ cu persoanele nediabetice

Cei cu valori reduse ale HDL-colesterolului i cu valori crescute ale

trigliceridelor

Subiecii asimptomatici cu indicii de ateroscleroz preclinic, de exemplu cu

indice glezn-bra redus, sau cu semne imagistice evideniate, de exemplu, la
ecografia carotidian sau la examenul CT.

Diagramele SCORE de estimare a riscului sunt

reprezentate n Figurile 2-6; este inclus de asemenea
o diagrama a riscului relativ.
Diagrama riscului relativ din Figura 6 este util
pentru a explica unei persoane tinere faptul c, chiar
dac are un risc absolut sczut, acesta ar putea fi
totui de 10-12 ori mai mare dect al unei persoane de
aceeai vrst dar cu nivele reduse ale factorilor de
risc.

Concluzii
Prioritile definite n acest capitol sunt pentru uz
clinic i reflect faptul c persoanele cu cel mai mare
risc de evenimente cardiovasculare au cel mai mult de
ctigat din msurile preventive. Aceast abordare ar
trebui s completeze aciunile publice care urmresc
reducerea nivelului factorilor de risc in comunitate i
promovarea unui stil de via sntos.
Estimarea riscului total rmne o parte esenial a
acestui ghid. Sistemul SCORE a fost actualizat cu o

estimare a riscului total de BCV, ca i a riscului de

deces prin BCV. Sunt incluse informaii noi referitoare la diabetul zaharat. Pe lng informaiile referitoare la riscul absolut, sunt adugate i informaii
asupra riscului relativ, pentru a facilita consilierea
persoanelor tinere al cror risc absolut sczut poate
ascunde un risc substanial i modificabil legat de
vrst.
Este recunoscut dificultatea de stabilire a unor
praguri sau valori int arbitrare a unor variabile continue, cum este riscul. Cu toate acestea, sunt definite
obiective specifice n termenii nivelelor dorite ale
factorilor de risc individuali. Acestea trebuie considerate instrumente ajuttoare adresate clinicienilor pentru planificarea mpreun cu pacienii a managementului strategiilor de modificare a riscului. Este
subliniat importana managementului riscului total,
mai degrab dect axarea pe factorii de risc luai individual.

Figura 2. Diagrama SCORE: riscul de BCV fatale la 10 ani, pentru populaiile cu risc nalt de BCV, n funcie
de urmtorii factori de risc: vrst, sex, fumat, tensiune arterial sistolic i colesterol total. Societatea European
de Cardiologie (The European Society of Cardiology)

Figura 3. Diagrama SCORE: riscul de BCV fatale la 10 ani, pentru populaiile cu risc sczut de BCV, n funcie
de urmtorii factori de risc: vrst, sex, fumat, tensiune arterial sistolic i colesterol total. Societatea European
de Cardiologie (The European Society of Cardiology)

Figura 4. Diagrama SCORE: riscul de BCV fatale la 10 ani, pentru populaiile cu risc nalt de BCV, n funcie
de urmtorii factori de risc: vrst, sex, fumat, tensiune arterial sistolic i raport colesterol total: HDLcolesterol. Societatea European de Cardiologie (The European Society of Cardiology)

Figura 5. Diagrama SCORE: riscul de BCV fatale la 10 ani, pentru populaiile cu risc sczut de BCV, n funcie
de urmtorii factori de risc: vrst, sex, fumat, tensiune arterial sistolic i raport colesterol total: HDLcolesterol. Societatea European de Cardiologie (The European Society of Cardiology)

Figura 6. Diagrama riscului relativ. Societatea European de Cardiologie (The European Society of Cardiology)
Prioritile, estimarea riscului i definirea obiectivelor reflect ncercarea de a simplifica i a face accesibile probleme complexe. Simplitatea lor le face vulnerabile la critici. Cel mai important este ca interpretarea lor s fie fcut n lumina cunoaterii detaliate de ctre medic a pacientului, a ghidurilor i condiiilor locale.
Schema de la pagina 15 reprezint un scurt rezumat al recomandrilor.

Principiile schimbrii stilului de

via i managementul
factorilor de risc legai de
stilul de via
Premize tiinifice
Medicii i ali profesioniti din domeniul sanitar,
implicai n asistena medical primar i de ambulator, sunt n poziia unic de a contribui n mod
semnificativ la mbuntirea preveniei i managementului BCV. n general, medicii sunt percepui de
publicul general ca sursa cea mai credibil de informaii i consiliere n domeniul sntii. Pacienii
doresc de obicei s primeasc ct mai multe informaii
din partea medicilor i prefer de multe ori s fie
consiliai de acetia n privina schimbrilor stilului de

via, care includ fumatul, alimentaia, dieta i activitatea fizic, dect s participe la programe speciale
n alt parte.

Interaciunea medic/personal medical

pacient ca mijloc de schimbare a stilului
de via
O relaie amical i pozitiv medic-pacient este
extrem de util pentru ca pacientul s poat face fa
mai bine stresului i bolii i pentru o mai bun
aderen la recomandrile de schimbare a stilului de
via i la medicaie.
Susinerea social conferit de personalul medical
i medici, precum i luarea n comun a deciziilor, pot

ajuta pacientul s i pstreze obiceiurile sntoase i

s fie compliant la recomandrile medicului.
Totui, tentativele anterioare negative, euate, de
schimbare a stilului de via determin frecvent o
eficacitate mai redus a schimbrilor ulterioare a
acestuia i conduc frecvent la un nou eec. O etap
esenial n schimbarea experienelor negative n
unele pozitive este fixarea unor obiective realiste, iar
fixarea obiectivelor combinat cu auto-monitorizarea
comportamentului ales sunt principalele metode de
obinere a unui rezultat pozitiv. Aceasta va crete
eficacitatea meninerii schimbrii respective a stilului
de via, ulterior putnd fi fixate noi obiective. Progresul n etape mici este unul din elementele eseniale
ale schimbrii stilului de via pe termen lung.

Cnd evaluez riscul total de BCV?

Dac pacientul solicit acest lucru
Dac, n timpul unei consultaii:
Pacientul este o persoan de vrst medie, fumtoare
Pacientul are unul sau mai muli factori de risc, ca de exemplu valori crescute ale colesterolului
Pacientul are istoric familial de BCV premature sau de factori de risc majori, cum este
hiperlipidemia
Pacientul are simptome sugestive de BCV
Evaluarea riscului: ce am de fcut?
Utilizai SCORE, exceptnd pacienii cu BCV cunoscute, diabet zaharat sau factori de risc unici foarte nali
Anamnez: Antecedente personale, istoric familial de BCV premature, fumat, exerciii fizice i
obiceiuri alimentare
Examinarea clinic: TA, FC, auscultaia cardiac i pulmonar, pulsul periferic la nivelul
membrelor inferioare, nlimea, greutatea (indicele de mas corporal), circumferina taliei.
Analize de laborator: urin pentru glicozurie i proteinurie. Colesterol i lipidele jeun, dac este
posibil (LDL i HDL-colesterol, trigliceride), glicemie, creatinin
ECG i test de efort dac este suspicionat prezena anginei pectorale
ECG i eventual ecocardiografie la pacienii tineri sau cu hipertensiune sever
Avei n vedere teste nalt sensibile, CRP, lipoproteina A, fibrinogen, homocistein; ndrumare la
specialist n cazul BCV premature sau a istoricului familial de BCV premature

BCV instalat

DZ 2 sau DZ1 cu
microalbuminurie

Nivele mult crescute

ale unui singur factor
de risc

Risc SCORE
5%

Recomandri referitoare la stilul de via

Renunare la fumat
Scdere ponderal dac IMC 25 kg/m2 i n special dac IMC 30 kg/m2
Meninerea greutii, dac circumferina taliei = 80-88 cm la femei i 94-102 cm la
brbai. Scdere ponderal recomandat dac circumferina taliei 88 cm la femei i
102 cm la brbai.
30 minute de exerciiu fizic moderat n cea mai mare parte a zilelor sptmnii;
exerciiile fizice i scderea ponderal pot preveni diabetul zaharat.
O diet sntoas
Varietate larg de alimente
Ajustarea aportului caloric pentru a preveni excesul ponderal. ncurajarea
consumului de fructe, legume, cereale i pine integral, pete (n special
pete gras), carne slab, produse lactate degresate
nlocuirea grsimilor saturate cu grsimi mono- i polinesaturate (vegetale
i marine)
Reducerea aportului de sare la subiecii hipertensivi
Tratamentul medicamentos
Mai probabil dac riscul SCORE depete 5% i n special dac se apropie de
10%, sau dac exist leziuni ale organelor int. La vrstnici, tratamentul
medicamentos nu este n general recomandat la un risc sub 10%, exceptnd
situaiile n care exist o indicaie specific.
De avut n vedere medicaie antihipertensiv dac TA 140/90 mmHg
De avut n vedere recomandarea statinelor dac colesterolul total 5 sau LDLcolesterolul 3
La pacienii cu BCV: Aspirin. Statine la majoritatea acestora
La pacienii diabetici: de avut n vedere medicaia hipoglicemiant

Risc SCORE
<5%

Recomandri
referitoare la
stilul de via
pentru
meninerea
riscului sczut

Reevaluarea
riscului total
la intervale
regulate de
timp

Interveniile specializate i multimodale

Mai multe strategii de intervenie psiho-social
specializat au demonstrat efecte pozitive asupra
factorilor de risc, dar coninutul i abordrile specifice
ale acestor strategii variaz. Chiar dac sunt axate pe
un singur factor de risc comportamental, interveniile
de grup asupra stilului de via conin frecvent elemente care influeneaz factori de risc multipli. Inter-

veniile care adaug componente psiho-sociale i psiho-educaionale la ngrijirile cardiologice standard pot
mbunti calitatea vieii i diminu semnificativ factorii de risc.44-46

Aspecte practice: managementul

factorilor de risc comportamentali

Managementul riscului total de BCV

INDICATII UTILE PENTRU SCHIMBAREA STILULUI DE VIA

Petrecei suficient timp cu pacientul

Discutai cu pacientul pe nelesul acestuia
Dezvoltai o alian empatic cu pacientul
Ascultai cu atenie i recunoatei punctele forte i cele slabe din atitudinea
pacientului referitoare la boal i schimbarea stilului de via
Asigurai-v c pacientul nelege legtura dintre stilul de via i boal
Acceptai punctul de vedere personal al pacientului asupra bolii i permitei-i
exprimarea sentimentelor de ngrijorare i anxietate
Admitei faptul c schimbarea unor vechi obiceiuri poate fi dificil i c
schimbrile progresive dar susinute sunt de multe ori mai durabile
Ctigai implicarea pacientului n schimbarea modului de via
Implicai pacientul n identificarea factorilor de risc care trebuie schimbai
Explorai potenialele obstacole n calea schimbrii
Utilizai o combinaie de strategii, inclusiv punnd accentul pe capacitatea
proprie a pacientului de schimbare
Asigurai-v c pacientul v-a neles recomandrile i c are mijloacele necesare
pentru a le respecta
Ajutai la crearea unui plan de schimbare a stilului de via
Fii realist i ncurajator: ORICE exerciiu fizic este bun i poate fi utilizat
iniial i ulterior ameliorat
ncurajai eforturile de schimbare ale pacientului
Urmrii progresele prin vizite de urmrire; pot fi necesare eforturi repetate.
Implicai i alt personal medical ori de cte ori este necesar
La pacienii cu BCV manifest sau cu risc foarte nalt, la ngrijirile cardiologice
standard este necesar asocierea unor componente psiho-sociale i/sau psihoeducaionale
Dac obstacolele n calea schimbrii stilului de via devin evidente, utilizai o
abordare n echip, multimodal, cu implicarea experilor n medicin
comportamental, sntate mental, nutriie etc. i consiliere de ctre experi
Dac este posibil, programele intervenionale trebuie individualizate.

Managementul riscului total de BCV

De ce li se pare oamenilor dificil schimbarea stilului de via?

Statutul socio-economic redus, inclusiv nivelul educaional sczut i veniturile

mici, reprezint un obstacol n calea adoptrii modificrilor stilului de via
Izolarea social: Persoanele care locuiesc singure sunt mai predispuse la
obiceiuri de via nesntoase
Stresul: Stresul la locul de munc i la domiciliu face mai dificil adoptarea i
meninerea obiceiurilor sntoase de via
Emoiile negative: Depresia, anxietatea i ostilitatea mpiedic schimbarea
modului de via
Recomandrile complexe sau confuze

O mai bun contientizare a acestor factori de ctre medici faciliteaz empatia, consilierea
i furnizarea unor recomandri comprehensive, simple i explicite

Fumatul
Premize tiinifice
Exist nenumrate dovezi ale efectului nociv al
fumatului asupra strii de sntate.47 Acest efect este
legat de numrul de igri fumate zilnic i de durata
fumatului. Efectele fumatului asupra BCV interacioneaz sinergic, n prezena altor factori de risc pentru
BCV, cum sunt vrsta, sexul, hipertensiunea arterial
i diabetul zaharat.
S-a demonstrat c fumatul pasiv crete riscul de
BCV i de apariie a altor boli legate de fumat.48

Beneficiile opririi fumatului au fost raportate

extensiv.49,50 Unele avantaje sunt aproape imediate;
altele apar n timp. Oprirea fumatului dup un IM este
potenial cea mai eficient dintre toate msurile
preventive. Trebuie fcute eforturi susinute n acest
sens.

Aspecte practice: prevenia i

managementul fumatului
Evaluarea statusului fumtor-nefumtor trebuie
fcut cu fiecare ocazie.
La toi fumtorii trebuie ncurajat oprirea fumatului. Nu exist o limit de vrst pentru beneficiile
opririi fumatului.

Managementul riscului total de BCV

FUMATUL
Toi fumtorii trebuie ncurajai n mod profesionist s renune definitiv la toate tipurile
de tutun
Pot fi utili cei 5 A:
A ASK (cercetai): identificai fumtorii n mod sistematic, cu orice ocazie
A ASSESS (evaluai): Stabilii gradul de dependen a persoanei respective i
disponibilitatea de a renuna la fumat
A ADVISE (consiliai): ndemnai n mod neechivoc toi fumtorii s renune la fumat
A ASSIST (ajutai): Cdei de acord asupra unei strategii de renunare la fumat, care
s includ consiliere, tratament de substituie nicotinic i/sau intervenii farmacologice
A ARRANGE (stabilii) un orar al vizitelor ulterioare
Renunarea la fumat este un proces complex i
dificil, deoarece acest obicei induce o puternic dependen, att farmacologic, ct i psihologic.
Renunarea la fumat poate fi facilitat prin acordarea
unei asistene specializate. Recomandarea ferm i
explicit a medicului de oprire complet a fumatului
este factorul cel mai important pentru nceperea
procesului de renunare la fumat. Indicaia de oprire a
fumatului este foarte ferm n special n momentul
diagnosticrii BCV aterotrombotice i a tratamentelor
invazive, cum sunt interveniile de by-pass coronarian, angioplastia coronarian transluminal percutan
sau interveniile chirurgicale vasculare. Sfatul medicul
are o importan la fel de mare i pentru persoanele
sntoase cu risc nalt n ncercarea de renunare la
fumat. Evaluarea dorinei persoanei de a ncerca s
renune la fumat, reiterarea pe scurt a riscurilor
cardiovasculare i a altor riscuri asupra strii de sntate i punerea de acord asupra unui plan specific cu
stabilirea vizitelor ulterioare constituie n practica clinic primele etape decisive i caracteristici eseniale
ale consilierii iniiale succinte asupra opririi fumatului.
Att interveniile individuale, ct i cele de grup
pot fi utile pentru oprirea fumatului.51 Totui, calitatea comunicrii medic-pacient pare s fie mai
important dect numrul sesiunilor de consiliere sau
dect tipul interveniei (de grup versus individual).

Susinerea partenerului de via i a familiei este

foarte important n acest proces. Sunt foarte utile
implicarea familiei n procesul de renunare la fumat
i determinarea altor membri fumtori ai familiei s
renune la fumat mpreun cu pacientul.
Gumele de mestecat i plasturii transdermici cu
nicotin au fost utilizai pe scal larg pentru a ajuta
persoanele care opresc fumatul s depeasc momentele dificile din primele sptmni sau luni.
Medicaia antidepresiv i-a demonstrat eficacitatea n renunarea pe termen lung la fumat. Bupropiona i nortriptilina pot fi utile n acest proces.
Un alt agent farmacologic nou care poate fi util
este vareniclina, un agonist al receptorilor de nicotin
acetilcolin. La fumtorii pe termen lung, tratamentul
cu vareniclin a fost asociat cu o rat de oprire a
fumatului de 23% la 1 an, comparativ cu rate de 15%
i 10,3% n grupurile tratate cu bupropion i,
respectiv, placebo. Rapoartele conform crora vareniclina este mai eficient dect bupropiona sau placebo
necesar confirmare.

Alimentaia
Premize tiinifice
Acizii grai regleaz homeostazia colesterolului i
concentraiile lipoproteinelor n snge i influeneaz,

prin mecanisme variate, nivelele altor factori de risc

cardiovascular, cum sunt TA, hemostaza i greutatea
corporal. ntre ingestia de grsimi saturate, nivelul
colesterolului n snge i apariia n mas a BCV
exist relaii puternice, consistente i gradate. Aceste
legturi sunt acceptate a fi cauzale. Din contra, acizii
grai n-3 au demonstrat efecte protectoare asupra
evenimentelor fatale la pacienii care au suferit un IM
anterior. Ingestia de sodiu, n special sub forma de
clorur de sodiu, influeneaz TA i, n consecin,
riscul de hipertensiune arterial, AVC, BC i insuficien cardiac. Trialurile cu suplimente vitaminice nu
au demonstrat nici un efect protector asupra BC. Pe
lng micro- i macronutriente, obiceiurile alimentare,
inclusiv consumul de fructe i legume, de uleiuri
bogate n acizi grai mononesaturai (cum este uleiul

de msline) i de produse lactate degresate, au fost

asociate cu o reducere a incidenei evenimentelor
cardiovasculare.

Aspecte practice: management

Dieta este o parte integrant a managementului
riscului cardiovascular al pacienilor. Toi pacienii cu
BCV i persoanele cu risc nalt trebuie s primeasc
consiliere specializat asupra opiunilor alimentare i
dietetice care reduc riscul cardiovascular. Un regim
alimentar variat i echilibrat din punct de vedere caloric, mpreun cu un program regulat de exerciii fizice, este esenial pentru meninerea sntii cardiovasculare.

Managementul riscului total de BCV

ALEGERI SNTOASE N CEEA CE PRIVETE DIETA
Toate persoanele trebuie consiliate asupra alegerii alimentelor asociate cu un risc redus
de BCV. Dac este posibil, persoanele cu risc nalt trebuie s primeasc consiliere
specializat n ceea ce privete dieta.
Recomandrile generale trebuie adaptate obiceiurilor culturale locale.

Trebuie consumat o varietate larg de alimente

Este necesar ajustarea ingestiei calorice pentru a preveni supraponderalitatea
Trebuie ncurajat consumul de: fructe, legume, cereale i pine integral,
pete (n special pete gras), carne slab, produse lactate degresate
nlocuirea grsimilor saturate cu alimentele menionate mai sus i cu grsimi
mononesaturate i polinesaturate de origine vegetal i marin, pentru
reducerea lipidelor totale la <30% din cantitatea de energie, dintre care mai
puin de 1/3 s fie grsimi saturate
Reducerea aportului de sare dac tensiunea arterial este crescut, prin
evitarea adugrii de sare la mese i la gtit i prin alegerea unor alimente
proaspete sau congelate nesrate. Multe alimente procesate i preparate,
inclusiv pinea, au un coninut ridicat de sare.

Recomandrile referitoare la diet trebuie individualizate n funcie de factorii de risc ai persoanei

respective dislipidemie, hipertensiune arterial,
diabet zaharat i obezitate.

Excesul ponderal i obezitatea

Premize tiinifice
Pe msur ce societile i dezvolt standarde de
via mai ridicate, mortalitatea prin boli cardiovasculare cunoate o cretere iniial. Aceast cretere
este urmat de o reducere a ambilor factori de risc
majori colesterolemia i hipertensiunea arterial care alturi de mbuntiri ale terapiei reueste s
reduc mortalitatea cardio-vascular. Fac excepie de
la aceste tendine greutatea corporal i diabetul zaharat, care tind s creasc, pe msura reducerii altor
factori de risc. Obezitatea devine o epidemie mondial, att la copii, ct i la aduli.52 n prezent se esti-

meaz c, la nivel mondial, peste 1 miliard de persoane sunt supraponderale i peste 300 milioane sunt
obeze. Mai mult de o treime dintre copii sunt supraponderali sau obezi.

Greutatea corporal i riscul

Este clar n prezent faptul c esutul adipos, i n
special esutul adipos intraabdominal visceral, este un
organ endocrin activ metabolic, capabil s sintetizeze
i s elibereze n snge o mare varietate de compui
peptidici i non-peptidici, care pot avea un rol n
homeostazia cardiovascular. esutul adipos excesiv
este asociat cu o cretere a produciei de acizi grai
liberi, cu hiperinsulinism, rezisten la insulin, hipertensiune arterial i dislipidemie.53,54 Acesta
influeneaz factorii de risc cardiovasculari, deci i
riscul de BCV. Efectele mecanice ale excesului ponderal favorizeaz morbiditatea i mortalitatea prin boli
non-cardiovasculare. Efectele excesului ponderal
asupra strii de sntate sunt rezumate n Tabelul 3.

Este interesant faptul c efectele ajustrii multivariate asupra asocierii dintre nivelul lipidelor i risc
i ntre greutatea corporal i risc sunt diferite. Dup
ajustarea pentru ali factori majori de risc, nivelul
crescut al colesterolului sau redus al HDL-colesterolului rmn independent asociate cu riscul, n timp

ce asocierea dintre greutate i risc tinde s scad n

importan. Acest fapt nu trebuie interpretat ca un
indiciu c greutatea corporal nu este important; din
contr, aceasta are o importan crucial, deoarece i
exercit aciunea asupra riscului prin efectele sale
adverse asupra multor factori de risc.

Tabelul 3. Impactul excesului ponderal asupra factorilor de risc, morbiditii i mortalitii

Factori de risc

Morbiditate

Mortalitate

Creterea TA
Creterea colesterolului
total i a LDLcolesterolului
Reducerea HDLcolesterolului
Creterea circumferinei
taliei
Apnee n somn
Sindromul de
hipoventilaie din obezitate
Sedentarismul

Diabet zaharat tip 2

Rezisten la insulin
Boal coronarian
Accident vascular cerebral
Artroz (de genunchi)
Cancer
Dureri ale coloanei lombare datorit
obezitii
Dispnee
Sindromul ovarelor polichistice
Infertilitate
Colelitiaz
Astm bronic (exacerbri)
Tromboembolism venos, embolie
pulmonar
Inflamaie
Disfuncia sistemului nervos vegetativ

Creterea mortalitii
cardiovasculare totale

Care indicator al obezitii este cel mai

bun predictor al riscului cardiovascular i
factorilor de risc cardiovascular indicele
de mas corporal (IMC), circumferina
taliei (CiT), raportul circumferinelor
talie-old (RTS)?
Studii recente au indicat faptul c distribuia pe
regiuni a esutului adipos poate avea o importan mai
mare pentru riscul cardiovascular dect greutatea
corporal total. S-a demonstrat c n special esutul
adipos central (visceral abdominal) excesiv este puternic asociat cu riscul metabolic i cardiovascular.55
Acest fapt a condus la un interes crescut pentru parametrii antropometrici ai riscului. Majoritatea datelor
sunt disponibile pentru IMC, raportul circumferinelor
talie-old (RTS) i, mai recent, pentru simpla circumferin a taliei (CiT). Msurarea acestor parametrii ai
riscului este o metod ieftin si universal valabil.
CiT, chiar dac este uor de determinat, poate fi mai
predispus la erori de msurare dect IMC. Nivelul
optim pentru msurarea CiT este la jumtatea distanei ntre rebordul costal i spina iliac anterosuperioar. n continuare sunt prezentate dovezile n
favoarea utilitii fiecrui parametru n estimarea
riscului.
IMC a fost utilizat n mod extensiv pentru a defini
grupe de greutate corporal [kg/nlime(m)2], utiliznd clasificri sugerate de Institutul Naional de
Sntate (National Institutes of Health) i de OMS. La
aduli, supraponderabilitatea este definit printr-un

IMC crescut, variind de la 25 la 29,9 kg/m2, iar

obezitatea printr-un IMC 30 kg/m2. Creterea IMC
se asociaz puternic cu BCV.
Asocierea dintre creterea CiT / RTS i creterea
riscului de apariie a BCV a fost demonstrat n studii
de cohort i caz-control.56 n general, acestea au
indicat faptul c msurarea CiT, pe lng IMC, furnizeaz informaii suplimentare pentru estimarea riscului de BCV. Asocierea dintre creterea CiT sau RTS
i prezena altor factori de risc cardiovascular sau a
sindromului metabolic a fost demonstrat n multe
studii transversale.57 Nu exist informaii consistente
referitoare la superioritatea unuia sau a altuia dintre
aceti parametri antropometrici.
Att raportul OMS asupra obezitii58, ct i
raportul grupului de experi de la Institutul Naional
American al Inimii, Plmnului i Sngelui (American
National Heart, Lung and Blood Institute, NHLBI)
asupra obezitii59 recomand ca, n cadrul fiecrei
categorii definita prin IMC, CiT s fie utilizat ca un
indicator adiional al factorilor de risc metabolici.
Dintre diversele definiii,58,59 limitele stabilite de
OMS sunt cele mai acceptate n Europa; se recomand
dou nivele de aciune. Nivelul 1 de aciune CiT
94 cm la brbai i 80 cm la femei reprezint
limita de la care nu mai trebuie crescut n greutate.
Nivelul 2 de aciune CiT 102 cm la brbai i 88
cm la femei reprezint limita de la care se recomand scderea ponderal. Aceste limite au fost calculate pentru indivizi de ras alb i se pare c sunt

necesare limite diferite ale parametrilor antropometrici pentru diferite rase i etnii.69
n concluzie, nu exist dovezi solide n favoarea
superioritii niciuneia dintre variabile n predicia
factorilor de risc. CiT are avantajul simplitii, poate
fi un indicator ceva mai bun al riscului dect IMC, dar
este probabil mai predispus la erori de msurare.

Metodele imagistice i distribuia esutului

adipos
Pentru evaluarea distribuiei anatomice a esutului
adipos au fost utilizate mai multe metode imagistice,
cum sunt computer tomografia (CT), ultrasonografia
(US) i imagistica prin rezonan magnetic (RMN).
Aceste metode permit monitorizarea modificrilor
esutului adipos intraabdominal. Totui, sunt metode
costisitoare i consumatoare de timp, iar n prezent
trebuie privite ca instrumente de cercetare rezervate
specialitilor, mai degrab dect instrumente de evaluare cotidian a riscului.
Parametrii antropometrici, cum sunt CiT i RTS,
permit o estimare util a proporiei esutului adipos
abdominal sau din partea superioar a corpului, dar nu
permit diferenierea ntre acumularea esutului adipos
profund abdominal (visceral) i esutul adipos abdominal subcutanat. CT poate fi considerat standardul
de aur nu numai pentru evaluarea esutului adipos, dar
i pentru evaluarea multicompartimentat a organismului; 61 subcompartimentele volumului de esut adi-

pos, esutul adipos visceral i subcutanat, pot fi msurate cu acuratee, cu erori de 1.2 i respectiv 0.5%.
RMN furnizeaz rezultate similare CT, fr expunerea la radiaii ionizante, principala problem a
msurtorilor efectuate pe CT multislice. Aceast
metod are o bun reproductibilitate pentru volumele
esutului adipos total i visceral.62
Mai multe studii au demonstrat o corelaie nalt
semnificativ ntre esutul adipos intraabdominal
determinat prin CT i prin US.63,64
Diametrul abdominal sagital este derivat fie dintro CT abdominal65, fie prin utilizarea unui sagitometru plasat pe abdomen, perpendicular pe axa longitudinal a trunchiului la nivelul crestei iliace (L4-5),
cu subiectul poziionat n decubit dorsal, pe un suport
solid, cu genunchii ndoii.66 Diametrul sagital abdominal este strns corelat cu volumul esutului adipos
visceral, msurat prin CT.67 CT este o metod costisitoare i care implic expunerea la radiaii. Aceast
metod nu este recomandat nc pentru evaluarea de
rutin a riscului n practica clinic.

Aspecte practice: managementul obezitii

i excesului ponderal
Scderea ponderal voluntar la pacienii obezi
poate reduce sau preveni muli factori de risc pentru
BCV asociai obezitii. Scderea TA survine nainte
de atingerea greutii corporale dorite.

Managementul riscului total de BCV

GREUTATEA CORPORAL

Greutatea corporal crescut este asociat cu creterea mortalitii i morbiditii

totale i prin BCV, mediat n parte prin creterea tensiunii arteriale i a
colesterolemiei, reducerea HDL-colesterolului i creterea probabilitii de
apariie a diabetului zaharat
Scderea ponderal este recomandat la persoanele obeze (IMC 30 kg/m2) i
trebuie avut n vedere la persoanele supraponderale (IMC 25 i <30 kg/m2)
Se recomand ca brbaii cu o circumferin a taliei de 94-102 cm i femeile cu o
circumferin a taliei de 80-88 cm s nu creasc suplimentar n greutate. Pentru o
circumferin a taliei de peste 102 cm la brbai i peste 88 cm la femei se
recomand scdere ponderal.
Reducerea consumului caloric total i exerciiile fizice regulate sunt eseniale
pentru controlul greutii. Probabil c mbuntirea metabolismului esutului
adipos central prin exerciii fizice survine chiar nainte de scderea ponderal.

Activitatea fizic i greutatea corporal

Exist suficiente dovezi provenite din studii
clinice care susin rolul activitii fizice i a exerciiilor fizice de intensitate moderat n promovarea
scderii ponderale.68 Cercetrile recente au indicat
faptul c exerciiul fizic poate avea efecte benefice
nainte de instalarea unei bune condiii fizice69,70 i
poate avea un impact asupra metabolismului esutului
adipos abdominal nainte de scderea ponderal.69,70
Aceast informaie poate fi util pentru a motiva persoanele cu risc nalt s nceap exerciiile fizice.

Dieta i modificri comportamentale

Au fost propuse multe diete i modificri comportamentale diferite pentru tratamentul obezitii. Controlul excesului ponderal este dependent de obinerea
unui echilibru adecvat ntre aportul i consumul de
energie. Diversele tipuri de diete difer prin coninutul total de calorii, compoziia n macronutrieni (proteine, glucide i lipide), valoare energetic i indexul
glicemic.71 Dieta hipolipidic este considerat abordarea standard pentru scderea ponderal i are un

efect mai favorabil asupra LDL-colesterolului. Aportul total de lipide trebuie meninut ntre 25% i 35%
din cantitatea total de calorii. Este preferat reducerea consumului de grsimi saturate, datorit efectelor asupra profilului lipoproteinelor. Aportul de acizi
grai saturai i trans- trebuie s fie <7%.72
Dieta hipoglucidic a devenit popular i, ntr-un
timp scurt, reduce mult greutatea corporal i are, de
asemenea, un efect favorabil asupra trigliceridelor i
HDL-colesterolului plasmatic.73 Totui, sigurana pe
termen lung a acestei diete este n curs de cercetare.
Alcoolul este o surs major de calorii, iar reducerea
consumului de alcool poate reprezenta un factor
important n controlul greutii.
Modificarea atitudinii comportamentale care induce schimbarea stilului de via pe termen lung, conducnd la o scdere ponderal treptat, reprezint baza
tuturor tratamentelor obezitii. Conform unei recente
analize Cochrane, terapia comportamental i cognitiv-comportamental este util pentru scderea ponderal, atunci cnd este adugat dietei i programelor
de exerciii fizice.74 Schimbrile comportamentale iau demonstrat utilitatea i pentru meninerea scderii
ponderale.75

Tratamentul medicamentos al excesului

ponderal
n general, contribuia tratamentelor medicamentoase este modest iar n trecut, unele produse au avut
reacii adverse severe.
Orlistat inhib lipazele intestinale, mpiedicnd
hidroliza i absorbia lipidelor. Scderea ponderal
este, n general, modest i pot aprea tulburri
gastrointestinale. Acest produs trebuie utilizat n
asociere cu o diet complet i echilibrat.
Sibutramina crete senzaia de saietate dup
ingestia alimentar prin efectul metaboliilor si, care
inhib captarea noradrenalinei i a serotoninei. Att
contraindicaiile, ct i reaciile adverse sunt apreciabile.
Rimonabant este un inhibitor al receptorilor endocanabinoizi, care pare capabil s induc o scdere
ponderal modest dar susinut, n asociere cu o diet
caloric controlat. Poate mbunti tolerana la glucoz, influeneaz n mod benefic metabolismul lipidic i se asociaz cu o reducere modest a TA. Posibilele reacii adverse asupra depresiei sunt n curs de
monitorizare. Rmne de vzut dac efectele promitoare ale acestui produs asupra greutii i altor
factori de risc se vor transforma n dovezi solide de
reducere a evenimentelor cardiovasculare.

Activitatea fizic
Premize tiinifice

Lipsa activitii fizice regulate poate contribui

la debutul precoce i progresia BCV.
Aproape orice cretere a nivelului de activitate
fizic va aduce beneficii asupra strii de
sntate.
Evaluarea activitii fizice este un element
esenial al stratificrii riscului.
Lipsa activitii fizice este o problem important
de sntate public n Europa: copiii au devenit mai
puin activi fizic i numai n cteva ri desfoar
nivelul zilnic recomandat de activitate fizic. Mai
mult de jumtate dintre adolesceni devin sedentari
dup terminarea colii.
Adulii se confrunt cu o reducere semnificativ a
solicitrilor fizice la locul de munc i, n timpul liber,
mai puini oameni sunt activi fizic. Modul sedentar de
via este asociat cu o dublare a riscului de deces
prematur i cu creterea riscului de BCV.76,77
Evitarea modului sedentar de via la vrsta adult
poate crete sperana total de via i sperana de
via fr BCV (cu 1,3-3,5 ani).78
Exerciiul fizic are o gam larg de efecte benefice
asupra evoluiei aterosclerozei, ducnd la o reducere
cu 20-25% a mortalitii totale.79 Totui, n Europa,
numai o mic parte a pacienilor cu BCV particip la
programe de exerciii fizice. Este inclus un numr i
mai mic dintre pacienii cu insuficien cardiac
cronic (ICC), dei acetia pot avea beneficii considerabile printr-un program adaptat de exerciii.
Din populaia vrstnic, aproximativ un sfert
sufer de BCV. Schimbrile fiziologice i mentale
care apar odat cu naintarea n vrst pot contribui la
sedentarism, dar activitatea fizic regulat poate
ncetini n mod eficient schimbrile legate de vrst,
mbuntind funcionarea fizic i prelungind supravieuirea fr boal.

Estimarea activitii fizice

Sunt disponibile diferite metode pentru evaluarea
activitii fizice: metoda apei dublu marcate, calorimetria indirect, observarea direct, monitoare de
activitate (pedometre, accelerometre), monitoare ale
frecvenei cardiace i chestionare sau jurnale de activitate. Pentru evaluarea condiiei fizice i a capacitii
de efort se utilizeaz testele progresive de efort.80
n practica clinic, evaluarea trebuie combinat cu
estimarea riscului total de BCV, utiliznd riscul
SCORE. La persoanele cu risc sczut, poate fi suficient o scurt intervievare asupra nivelului de activitate fizic, dar la persoanele cu risc nalt, aceasta trebuie completat cu un test de efort. Evaluarea adulilor cu BCV cunoscute trebuie combinat cu testele
de efort pentru detectarea ischemiei miocardice, cu
stratificarea riscului i furnizarea de recomandri
asupra managementului clinic.

Managementul riscului total de BCV

ACTIVITATEA FIZIC

Subliniai faptul c aproape orice cretere a nivelului de activitate fizic are

efecte pozitive asupra sntii; eforturile mici au un efect aditiv; exist
oportuniti de a efectua efort fizic chiar la locul de munc, de exemplu
urcarea scrilor n loc de a folosi liftul
ncercai s gsii activiti n timpul liber care s fie plcute i s aib un
efect pozitiv
Exerciiul fizic de intensitate moderat timp de 30 de minute n majoritatea
zilelor sptmnii va reduce riscul i va crete condiia fizic
Efectuarea exerciiilor fizice mpreun cu familia tinde s creasc motivaia
Beneficiile suplimentare includ o stare de bine, scdere ponderal i o prere
mai bun despre propria persoan
Continuarea ncurajrilor i susinerea medicului pot fi utile pe termen lung

Aspecte practice: management

La tineri, promovarea unei bune condiii fizice
este responsabilitatea comun a prinilor, personalului didactic, personalului medical, politicienilor i
ntregii societi: fiecare copil din Europa ar trebui s
aib acces n fiecare zi la programe de activitate
fizic. Sunt necesare mai multe studii pentru gsirea
instrumentelor de evaluare a condiiei i activitii
fizice, precum i crearea de programe pentru creterea
i meninerea activitii fizice.
Alegerea modului de via, care include meninerea condiiei fizice, este responsabilitatea fiecrei persoane. Aceasta poate fi susinut de familie i prieteni,
mediul de la locul de munc, accesul la activiti
atractive i accesibile n timpul liber i de campanii de
promovare a sntii. Se recomand exerciiile fizice
regulate utiliznd resursele de la locul de munc.
Obiectivul final este cel puin o jumtate de or de
activitate fizic n majoritatea zilelor sptmnii,
deoarece aproape orice cretere a nivelului de activitate fizic aduce beneficii considerabile asupra strii
de sntate.
Intensitatea efortului poate fi definit n funcie de
frecvena cardiac int sau de efortul perceput. Este
preferat o frecven cardiac n timpul efortului
maxim de 60-75% din media frecvenelor cardiace
maxime. Poate fi utilizat scala Borg a efortului perceput, utiliznd nivelul de efort moderat. Acest
nivel poate fi atins cu uurin printr-o mare varietate
de activiti, cum sunt mersul rapid sau jogging-ul,
ciclismul, notul, grdinritul, dansul aerobic, tenisul,
golful i chiar schiatul.81
Recomandrile pentru pacienii cu BCV cunoscute
trebuie s fie bazate pe o evaluare clinic extensiv,
inclusiv prin test de efort. Majoritatea va beneficia de
un program de recuperare cardiac: pe lng exerciii
fizice supravegheate n grupuri de pacieni, acesta
include recomandri asupra stilului de via, precum
i msuri care urmresc reducerea riscului. Dac pacienii prefer s efectueze programul la domiciliu,
sunt necesare recomandri clare, susinere i controale
regulate la medic. La pacienii cu insuficien cardiac

uoar sau moderat, pot fi utile att antrenamentul

dinamic de intensitate moderat, ct i antrenamentul
de rezisten.
n consilierea persoanelor vrstnice se recomand
meninerea activitii fizice zilnice la un nivel
moderat pn la submaximal. Trebuie aplicate principiile schimbrilor comportamentale, care includ susinere social, auto-eficacitate i susinere pozitiv, iar
programele trebuie s nceap cu o intensitate redus
i s creasc progresiv pn la nivele moderate de
activitate. Elementele eseniale ale programelor de
activitate fizic pentru vrstnici sunt o combinaie de
rezisten, for, echilibru i mobilitate.
Chiar pacienii vrstnici cu BCV pot beneficia de
programele de recuperare: exerciiile fizice sunt
sigure, cresc fora muscular, condiia fizic, rezistena i funcia fizic i nu exist diferene ntre sexe n
ceea ce privete rezultatele.
Astfel, evaluarea, consilierea i susinerea pentru
meninerea activitii fizice sunt obiectivele eseniale
ale medicilor i a personalului medical implicat n
prevenia bolilor cardiovasculare.

Frecvena cardiac
Premize tiinifice
S-a demonstrat s frecvena cardiac crescut se
asociaz cu un risc crescut de mortalitate de orice
cauz, mortalitate prin BCV i de apariie a BCV n
populaia general, la hipertensivi, diabetici i la
persoanele cu boal coronarian preexistent.82,83
Aceast corelaie a fost observat i pe modelele
animale. Levine a demonstrat o relaie semilogaritmic invers ntre frecvena cardiac i sperana de
via la speciile de mamifere.84 La maimuele hrnite
cu colesterol a fost demonstrat o reducere a dezvoltrii aterosclerozei dup reducerea farmacologic sau
chirurgical a frecvenei cardiace.85
Majoritatea studiilor epidemiologice au demonstrat c aceast relaie este puternic, gradual i independent de ali factori care includ TA i activitatea

fizic. n timp ce aproape toate studiile au demonstrat

un efect semnificativ la brbai, la femei i la vrstnici
relaia dintre mortalitatea prin BCV i frecvena
cardiac crescut a fost nesemnificativ n unele
studii, dup ajustarea multivariat. La brbai, riscul
de moarte subit se asociaz n mod particular cu o
frecvena cardiac de repaus crescut.86
O frecven cardiac redus i poate exercita
efectele asupra BCV prin efecte antiaritmice sau antiischemice. Alte mecanisme posibile sunt efectul direct
al frecvenei cardiace crescute asupra hemostazei,
determinnd progresia aterosclerozei.
Niciun trial nu a evaluat efectul reducerii frecvenei cardiace asupra prognosticului persoanelor asimptomatice. Meta-analizele care au evaluat tratamentul
cu beta-blocante i blocante ale canalelor de calciu la
pacieni post-IM i n ICC au demonstrat efectele
benefice ale acestora la aceti pacieni.87,88 Studiile
au indicat faptul c beneficiile obinute sunt legate de
nivelul de reducere a frecvenei cardiace; totui, nu se
tie cu certitudine dac acesta este singurul mecanism
al efectului benefic al beta-blocantelor.

Aspecte practice: management

n populaia general, se poate recomanda evitarea
creterii frecvenei cardiace prin msuri care privesc
modul de via. Acestea includ exerciiile fizice regulate, evitarea stresului psihic i a utilizrii excesive a
stimulantelor, cum este cofeina. Scderea farmacologic a frecvenei cardiace nu se poate recomanda
la populaia asimptomatic.

Att beta-blocantele, ct i blocantele selective ale

canalelor de calciu If sunt eficiente n tratamentul
anginei.90 Beta-blocantele sunt recomandate la
pacienii post-IM i la pacienii cu ICC, n doze titrate
cu atenie.

Tensiunea arterial
Premize tiinifice
Hipertensiunea arterial reprezint, pentru ambele
sexe, un factor de risc pentru BC91, insuficiena cardiac, BCV, boala vascular periferic i insuficiena
renal.91-94 Valorile TA se coreleaz invers proporional cu funcia cognitiv, iar hipertensiunea este
asociat cu o inciden crescut a demenei.95 Mortalitatea prin BC i AVC crete progresiv i liniar
ncepnd de la valori ale tensiunii arteriale sistolice de
115 mmHg i diastolice de 75 mmHg.96
n plus, date longitudinale obinute din Studiul
Framingham indic faptul c valorile TA aflate n
intervalele 130-139/85-89 mmHg se asociaz cu o
cretere de mai mult de 2 ori a riscului relativ de
BCV, comparativ cu valorile TA sub 120/80 mHg.97
A fost pstrat clasificarea hipertensiunii arteriale
utilizat n Ghidul ESH/ESC din 2003 i 2007
(Tabelul 4). Hipertensiunea arterial sistolic izolat
trebuie gradat n acelai fel ca valorile TA sistolice
indicate pentru hipertensiunea sistolo-diastolic.
Totui, asocierea cu o TA diastolic redus (adic 6070 mmHg), indicnd o presiune a pulsului mare,
trebuie considerat ca un factor de risc nalt.

Tabelul 4. Definirea i clasificarea gradelor hipertensiunii arteriale

Categorie
Optim
Normal
Normal nalt
Hipertensiune gradul 1
Hipertensiune gradul 2
Hipertensiune gradul 3
Hipertensiune sistolic izolat

Sistolic
<120
120-129
130-139
140-159
160-179
180
140

i
i/sau
i/sau
i/sau
i/sau
i/sau
i

Diastolic
<80
80-84
85-89
90-99
100-109
110
<90

Hipertensiunea sistolic izolat trebuie gradat (1,2,3) n funcie de valorile

tensiunii arteriale sistolice n limitele indicate, cu condiia ca valorile TA diastolice
s fie <90 mmHg. Gradele 1, 2 i 3 corespund clasificrii n hipertensiune uoar,
moderat i respectiv sever. Aceti termeni au fost omii aici pentru a evita
confuzia cu cuantificarea riscului cardiovascular total.

Stratificarea riscului i afectarea

organelor int
Decizia de ncepere a tratamentului farmacologic
nu depinde numai de valoarea TA, ci i de riscul
cardiovascular total, a crui evaluare impune o anamnez atent, examinare clinic i analize de laborator,
pentru identificarea (i) prezenei BCV clinic instalate;

(ii) coexistenei altor factori de risc cardiovascular; i

(iii) prezenei BCV subclinice sau a afectrii
organelor int un stadiu intermediar n variabila
continu a riscului cardiovascular. Prezena bolii
cardiovasculare sau a afectrii renale clinic instalate
crete semnificativ riscul de evenimente cardiovasculare ulterioare, pentru orice nivel al TA (Tabelul 5).

Tabelul 5. Factori care influeneaz prognosticul n hipertensiunea arterial

Factori de risc

Afectarea organelor int

Nivelul TA sistolice i diastolice

Hipertrofie ventricular stng

Nivelele de presiune a pulsului (la

vrstnici)

(HVS) evideniat ECG

(Sokolow-Lyon >38 mm;
Cornell >2440 mm x ms)
sau:

Vrsta (B >55 ani; F>65 ani)

ecocardiografica (IMVS B 125

g/m2, F 110 g/m2)

Dislipidemia
- CT >5,0 mmol/l (190 mg/dl)
sau:
- LDL-C >3,0 mmol/l (115 mg/dl)
sau:
- HDL-C: B <1,0 mmol/l (40
mg/dl), F < 1,2 mmol/l (46 mg/dl)
sau:
- TG >1,7 mmol/l (150 mg/dl)

Nivelul glicemiei jeun 5,6-6,9

mmol/l (100-125 mg/dl)

Alterarea toleranei la glucoz

Obezitate abdominal
[circumferina taliei >102 cm (B),
>88 cm (F)]

Istoricul familial de boal CV

prematur (B la vrste <55 ani; F
la vrste <65 ani)

Glicemie
plasmatic a jeun
7,0 mmol/l (126
mg/dl)
sau:

HVS evideniat

Fumatul

Diabet zaharat

ngroarea peretelui carotidian

(IMT 0,9 mm) sau plac
aterosclerotic

Velocitatea undei pulsului

carotid femural >12 m/s

Index glezn/bra al TA <0,9

Cretere uoar a creatininei

Glicemie
plasmatic dup
ncrcare cu
glucoz >11
mmol/l (198
mg/dl)

BCV sau afectare renal

instalat
Boal
cerebrovascular:
AVC ischemic;
hemoragie cerebral;
atacuri ischemice
tranzitorii

Boal cardiac: infarct

miocardic; angin
pectoral;
revascularizare
coronarian;
insuficien cardiac

Boal renal:
nefropatie diabetic;
afectare renal
(creatinin seric B
>133, F >124 mol/l),
proteinurie (>300
mg/24 ore)

plasmatice:
B: 115-133 mol/l (1,3-1,5 mg/dl)
F: 107-124 mol/l (1,2-1,4 mg/dl)

Boal arterial

Reducerea ratei estimate de

Retinopatie avansat:

filtrare glomerularb (<60 ml

min/1,73 m2) sau a clearanceului de creatininc(<60 ml/min)

periferic
hemoragii sau
exsudate, edem papilar

Microalbuminurie 30-300 mg/24

ore sau raport
albumin/creatinin: 22 (B);
sau 31 (F) mg/g creatinin

Asocierea a trei din cinci factori care includ: obezitatea abdominal, glicemia jeun, TA 140/85 mmHg, HDL-colesterol sczut (B < 40
mg/dl sau 1,03 mmol/l, F < 50 mg/dl sau 1,29 mmol/l) i trigliceride crescute (150 mg/dl sau 1,7 mmol/l) indic prezena sindromului
metabolic.
B = brbai; F = femei; BCV = boal cardiovascular; IMT = grosime intim-medie (intima-media thickness).
aRisc maxim pentru HVS (hipertrofia ventricular stng) concentric: creterea IMVS (indexul de mas a ventriculului stng), cu un raport
grosime perete /raz 0,42
bFormula MDRD
cFormula Cockroft-Gault

Coexistena altor factori de risc cardiovascular (fumat, colesterol plasmatic cre scut, istoric familial de
BCV prematur) crete mult riscul asociat unei creteri uoare a TA (vezi diagramele de risc SCORE).42

Aspecte practice: managementul

hipertensiunii
Cine trebuie tratat?
Termenul de tratament trebuie interpretat n
sensul tuturor msurilor de management. Acestea
includ consiliere detaliat asupra stilului de via
pentru toate persoanele cu TA crescut, cu utilizarea
judicioas a medicaiei la unele dintre acestea. Decizia

de ncepere a tratamentului medicamentos antihipertensiv depinde de prezena sau absena BCV instalate,
a diabetului, afectrii renale, afectrii organelor int
i, de importan critic pentru toate celelalte persoane, de estimarea SCORE a riscului total de BCV
(Tabelul 6). Persoanele la care determinri repetate
ale TA indic hipertensiune arterial de grad 2 sau 3
(adic valori ale TA sistolice 160 mmHg sau ale TA
diastolice 100 mmHg) sunt, n general, considerate
candidate pentru tratamentul antihipertensiv, deoarece
un numr mare de trialuri controlate placebo au
demonstrat clar faptul c, la pacienii cu aceste valori
tensionale, scderea TA reduce morbiditatea i
mortalitatea cardiovascular.98-101 Totui, beneficiul
poate fi modest la persoanele cu risc total sczut de

BCV. Lipsesc n particular date provenite din trialuri

controlate care s furnizeze recomandri n ceea ce
privete tratamentul medicamentos la, de exemplu,
femeile mai tinere fr ali factori de risc. Beneficiile
probabile ale tratamentului medicamentos trebuie
puse n balan cu reaciile adverse, costurile, utilizarea resurselor medicale i transformarea persoanelor
sntoase n pacieni.
La toi hipertensivii de grad 1-3 trebuie efectuat
evaluarea tuturor factorilor de risc i, dup diagnosticul hipertensiunii arteriale, trebuie furnizate recomandri adecvate referitoare la stilul de via, n timp
ce promptitudinea iniierii terapiei farmacologice
depinde de nivelul riscului cardiovascular total.
Tratamentul medicamentos trebuie iniiat prompt n
hipertensiunea arterial de grad 3, ca i la hipertensivii de grad 1 sau 2 cu risc cardiovascular total
nalt sau foarte nalt (adic la pacienii hipertensivi cu
BCV instalat sau cu afectare renal, afectare de
organe int, diabet zaharat sau risc SCORE 5%). La
hipertensivii de grad 1 sau 2 cu risc cardiovascular
total moderat, tratamentul medicamentos poate fi
temporizat o perioad, pentru a permite evaluarea
efectelor asupra riscului total ale consilierii referitoare
la stilul de via. Totui, chiar i la aceti pacieni,
imposibilitatea controlului TA dup o perioad rezonabil de msuri non-farmacologice trebuie s con-

duc la instituirea tratamentului medicamentos, asociat msurilor care privesc stilul de via.
Cnd TA iniial este n intervalul valorilor
normal nalte (130-139/85-89 mmHg), decizia de
tratament farmacologic depinde puternic de riscul
cardiovascular total. n cazul diabetului sau a antecedentelor de boli cerebrovasculare sau coronariene,
dovezile102-110 justific recomandarea de iniiere a
tratamentului medicamentos antihipertensiv (n asociere cu modificri intense ale stilului de via), chiar
la pacienii cu TA n limita valorilor normal nalte, cu
BCV sau diabet asociat.

Cum trebuie tratat?

Interveniile asupra stilului de via includ:
scdere ponderal la persoanele supraponderale sau
obeze; reducerea aportului de clorur de sodiu la <3,8
g/zi (aport de sodiu <1,5 g/zi, sau 65 mmol/zi);111
reducerea consumului de alcool la maxim 10-30 g
etanol pe zi la brbai (1-3 msuri standard de buturi
tari, 1-3 pahare de vin sau 1-3 sticle de bere) i la
maxim 10-20 g etanol pe zi la femei (1-2 astfel de
buturi/zi); i activiti fizice regulate la persoanele
sedentare. n general, hipertensivii trebuie sftuii s
consume mai multe fructe i legume (4-5 porii pe zi,
adic 300 g)112 i s reduc consumul de grsimi
saturate i colesterol.

Tabelul 6. Managementul riscului total de BCV tensiunea arterial

n TOATE cazurile, evaluai i tratai toi factorii de risc. Persoanele cu BCV instalat, diabet sau afectare renal
au un risc foarte crescut i este de dorit, dac este posibil, ca TA s fie meninut <130/80 mmHg. Pentru toate
celelalte persoane, verificai riscul SCORE. Persoanele cu afectare a organelor int sunt tratate ca persoane cu
risc crescut

Riscul
SCORE
de BCV
Sczut
<1%
Moderat
1-4%
Crescut
5-9%
Foarte
crescut
10%

TA normal
<130/85
Recomandri
asupra
modului de
via
Recomandri
asupra
modului de
via
Recomandri
asupra
modului de
via
Recomandri
asupra
modului de
via

Normal nalt
130-139/
85-89
Recomandri
asupra modului
de via

Grad 1
140-159/
90-99
Recomandri
asupra modului
de via

Recomandri
asupra modului
de via

+ avei n
vedere
tratament
medicamentos
Tratament
medicamentos

Grad 2
160-179/
100-109
Tratament
medicamentos,
dac este
persistent
Tratament
medicamentos,
dac este
persistent
Tratament
medicamentos

Tratament
medicamentos

Tratament
medicamentos

+ avei n
vedere
tratament
medicamentos
+ avei n
vedere
tratament
medicamentos

Medicaia antihipertensiv

Grad 3
180/110
Tratament
medicamentos
Tratament
medicamentos
Tratament
medicamentos
Tratament
medicamentos

Numrul mare de trialuri randomizate cu tratamente antihipertensive, att cele care compar trata-

mentul activ cu placebo, ct i cele care compar regimuri de tratament bazate pe compui diferii, confirm
c: (i) principalele beneficii ale tratamentului antihipertensiv se datoreaz scderii TA per se i sunt, n
general, independente de medicamentele utilizate; i
(ii) diureticele tiazidice (clortalidona i indapamida),
beta-blocantele, antagonitii canalelor de calciu,
inhibitorii ECA i antagonitii receptorilor de angiotensin pot scdea n mod adecvat TA i reduc semnificativ morbiditatea i mortalitatea cardiovascular.
Aadar, toate aceste medicamente sunt adecvate
pentru tratamentul antihipertensiv iniial i de ntreinere, n monoterapie sau n combinaii.
Dou mari trialuri recente113-115 i o metaanaliz116 au concluzionat c beta-blocantele pot
avea o capacitate mai redus de protecie mpotriva
AVC, dei sunt la fel de eficace n reducerea evenimentelor coronariene i a mortalitii. n plus, betablocantele i-au demonstrat efectul benefic la pacienii
cu angin pectoral, insuficien cardiac i IM recent.87,117,118 Aadar, beta-blocantele trebuie considerate n continuare o opiune valabil n strategiile
de tratament antihipertensiv iniial i de ntreinere.
Totui, acestea pot induce cretere ponderal,119 au
efecte adverse asupra metabolismului lipidic,115 i
cresc (comparativ cu alte medicamente) incidena
diabetului nou diagnosticat.120 Chiar dac aceste
efecte sunt modeste, pot impune precauii la pacienii
hipertensivi cu factori de risc metabolici multipli,
inclusiv cu sindrom metabolic i componentele
majore ale acestuia.121,122 Acest fapt este aplicabil
i pentru diureticele tiazidice, care au efecte
dislipidemice i diabetogene, n special atunci cnd
sunt utilizate n doze mari.120 Diureticele tiazidice au
fost frecvent administrate n asociere cu betablocantele n trialurile care au indicat un exces relativ
al cazurilor de diabet nou diagnosticat, fcnd dificil
diferenierea ntre contribuiile celor doi ageni.
Aceste efecte metabolice pot fi mai reduse pentru
beta-blocantele cu efect vasodilatator.123,124
Trialurile care evalueaz end-point-uri intermediare sugereaz existena altor diferene ntre diveri
ageni sau compui antihipertensivi: s-a raportat c
inhibitorii ECA i antagonitii receptorilor de angiotensin au o eficacitate particular n reducerea hipertrofiei ventriculare stngi,125 inclusiv a componentei
fibrotice,126,127 a microalbuminuriei i proteinuriei,106,128-130 n meninerea funciei renale i ntrzierea instalrii insuficienei renale terminale.130-133
Antagonitii canalelor de calciu, pe lng eficacitatea
asupra hipertrofiei ventriculare stngi, par s aib un
beneficiu particular n ncetinirea progresiei hipertrofiei carotidiene i a aterosclerozei.134-136 Evidenele n favoarea beneficiilor altor clase de antihipertensive sunt mult mai limitate.
Pentru controlul TA este frecvent necesar un tratament combinat.137 Sunt preferai agenii cu durat
lung de aciune i cu capacitate documentat de
scdere eficient a TA timp de 24 de ore, n administrare unic. Simplificarea tratamentului crete com-

pliana la tratament,138 iar controlul eficient al TA

timp de 24 ore n plus fa de controlul TA n
momentul examinrii la cabinet, are importan prognostic.139 Medicamentele cu durat lung de aciune
reduc, de asemenea, variabilitatea TA, conferind
protecie mpotriva progresiei afectrii organelor int
i a riscului de evenimente cardiovasculare.140-142

Tensiunea arterial int

Obiectivul principal al tratamentului pacientului
hipertensiv este obinerea reducerii maxime a riscului
total de morbiditate i mortalitate cardiovascular pe
termen lung. Aceasta impune tratamentul tuturor
factorilor de risc reversibili identificai, care includ
fumatul, dislipidemia sau diabetul zaharat, precum i
managementul corespunztor al afeciunilor clinice
asociate i tratamentul hipertensiunii arteriale per se.
Dac este posibil, TA trebuie redus la valori de
sub 140/90 mmHg la toi pacienii hipertensivi care au
indicaie de tratament medicamentos i chiar mai
mici, dac reaciile adverse permit acest lucru. La
pacienii diabetici, tratamentul antihipertensiv trebuie
s fie mai intensiv, fiind propus o int terapeutic de
<130/80 mmHg. Dac este posibil, aceeai valoare
int este recomandat la subiecii cu boli cardiovasculare instalate.

Durata tratamentului
n general, tratamentul antihipertensiv trebuie continuat indefinit. n practica clinic general, hipertensiunea arterial nu este bine tratat i numai o
minoritate dintre pacieni ating o TA <140/90
mmHg.14 Creterea complianei la tratamentul antihipertensiv i obinerea pe scal larg a controlului
TA n populaie reprezint provocri majore pentru
practica clinic n viitor.

Lipidele plasmatice
Premize tiinifice
Relaia ntre nivelul crescut al colesterolului plasmatic i boala vascular aterosclerotic ndeplinete
toate criteriile de cauzalitate. Dovezile n favoarea
faptului c scderea colesterolului plasmatic reduce
riscul sunt inechivoce. Cu ct riscul este mai mare, cu
att i beneficiile sunt mai mari. O reducere cu 10% a
colesterolului plasmatic total este urmat de o
reducere cu 25% a incidenei bolii coronariene dup 5
ani, iar o reducere a LDL-colesterolului de 1 mmol/l
(~40 mg/dl) se nsoete de reducerea cu 20% a
evenimentelor coronariene.144 Chiar dac relaia ntre
nivelul sczut al HDL-colesterolului i risc este puternic, datele obinute din trialuri nu permit definirea
unei valori int a HDL-colesterolului. Valorile crescute ale trigliceridelor plasmatice semnaleaz necesitatea cutrii celorlali factori care se pot asocia cu
aa-numitul sindrom metabolic.

Aspecte practice: management

Ca i n cazul hipertensiunii arteriale, primul principiu al managementului este evaluarea i controlul
tuturor componentelor riscului total de BCV, prin
consiliere corespunztoare referitoare la fumat, exerciii fizice, diet i controlul TA.
n general, colesterolul total plasmatic trebuie s
fie sub 5 mmol/l (190 mg/dl), iar LDL-colesterolul
sub 3 mmol/l (115 mg/dl). La persoanele cu risc
foarte crescut, n special la cei cu BCV aterosclerotic
clinic instalat i la pacienii diabetici, valorile int
ale tratamentului trebuie s fie mai mici: colesterol
total <4,5 mmol/l (~175 mg/dl), opional <4 mmol/l
(~155 mg/dl) dac este posibil i LDL-colesterol <2,5
mmol/l (~100 mg/dl), opional <2 mmol/l (~80 mg/dl)
dac este posibil. Dac atingerea acestor valori int
nu este posibil, riscul total poate fi totui redus prin
eforturi mai susinute de control al celorlali factori de
risc.

Statinele trebuie administrate tuturor

persoanelor cu boli cardiovasculare?
Reducerea riscului relativ pare s fie constant
pentru toate nivelele lipidelor, dar reducerea riscului
absolut este mic la persoanele cu nivele sczute ale
lipidelor, existnd puine dovezi ale unei reduceri a
mortalitii totale. Utilizarea universal a statinelor
poate fi nerealist pentru unele economii.
Pentru HDL-colesterol i trigliceride nu sunt
definite obiective specifice ale tratamentului, dar
valorile ale HDL-colesterolului <1,0 mmol/l (~40
mg/dl) la brbai i <1,2 mmol/l (~45 mg/dl) la femei
i valori a jeun ale trigliceridelor >1,7 mmol/l (~150
mg/dl) servesc ca markeri pentru un risc cardiovascular crescut. Valorile HDL-colesterolului i trigliceridelor trebuie utilizate, de asemenea, i pentru ghidarea alegerii tratamentului medicamentos.
Persoanele asimptomatice cu risc multifactorial
crescut de dezvoltare a BCV, ale cror valori fr
tratament ale colesterolului total i LDL-colesterolului
sunt deja aproape de 5 i respectiv 3 mmol/l, par s
beneficieze de reducerea suplimentar a colesterolului
total la <4,5 mmol/l (175 mg/dl) sau, dac este posibil, chiar la valori mai mici, i de reducerea suplimentar a LDL-colesterolului la <2,5 mmol/l (100
mg/dl) i, dac este posibil, chiar la valori mai mici,
prin utilizarea medicamentelor hipolipemiante.
Tabelul 7 rezum managementul lipidelor plasmatice n practica clinic. Primul pas const n evaluarea
riscului total cardiovascular i n identificarea acelor
componente ale riscului care trebuie modificate. Dac
riscul de deces de cauz cardiovascular la 10 ani este

<5% i nu va depi 5% dac combinaia individual

a factorilor de risc este proiectat la vrsta de 60 ani,
trebuie oferit consiliere specializat asupra dietei,
activitii fizice regulate i opririi fumatului, pentru
meninerea riscului cardiovascular redus. Evaluarea
riscului trebuie repetat la intervale de 5 ani.
Trebuie notat faptul c evaluarea riscului total nu
se refer la pacienii cu hipercolesterolemie familial,
deoarece valorile colesterolul total >8 mmol/l (320
mg/dl) i LDL-colesterolului >6 mmol/l (240 mg/dl)
plaseaz prin definiie pacientul n grupul cu risc total
crescut de BCV, mai ales c nivelul nalt al
colesterolului a fost prezent din copilrie. Acest risc
crescut justific terapia hipolipemiant chiar la
persoanele tinere, asimptomatice.
Dac riscul de deces de cauz cardiovascular la
10 ani este 5% sau va fi 5% dac combinaia
individual a factorilor de risc este proiectat la vrsta
de 60 ani, trebuie efectuat o analiz complet a
lipoproteinelor plasmatice (colesterol total, LDLcolesterol, HDL-colesterol i trigliceride) i este
necesar o consiliere intensiv asupra stilului de via,
n special n ceea ce privete dieta i activitatea fizic.
Dac valorile colesterolului total i HDL-colesterolului scad sub 5 mmol/l (~190 mg/dl) i, respectiv,
3 mmol/l (~115 mg/dl), iar estimarea riscului total de
BCV devine <5%, aceste persoane trebuie urmrite
anual, pentru a fi siguri c riscul total cardiovascular
rmne redus fr tratament medicamentos. Din
contr, dac riscul total de BCV rmne 5%, trebuie
avut n vedere iniierea terapiei hipolipemiante,
pentru a scdea i mai mult valorile colesterolului
total i a LDL-colesterolului. Obiectivele terapeutice
la aceste persoane cu risc persistent crescut sunt
scderea colesterolului total la <4,5 mmol/l (~175
mg/dl), opional <4 mmol/l (~155 mg/dl) dac este
posibil i a LDL-colesterolului la <2,5 mmol/l (~100
mg/dl), opional <2 mmol/l (~80 mg/dl) dac este
posibil. Dup cum a fost menionat anterior, aceste
valori mai reduse nu sunt obiective terapeutice la
pacienii cu valori mari fr tratament. Trebuie
subliniat faptul c beneficiile terapiei hipolipemiante
depind de nivelele iniiale ale riscului: cu ct riscul
este mai mare, cu att i beneficiile sunt mai mari.
Deoarece riscul de BCV la pacienii diabetici
poate fi la fel de mare ca al pacienilor nediabetici cu
BCV anterioare, n special dac asociaz i ali factori
de risc sau microalbuminurie, este necesar o prevenie mai precoce i mai intensiv, cu utilizarea de
ageni hipolipemiani, chiar la pacienii cu diabet
zaharat tip 2 cu risc moderat.145,146

Tabelul 7. Managementul riscului total de BCV lipidele

n TOATE cazurile, evaluai i tratai toi factorii de risc. Persoanele cu BCV instalat, diabet tip 2 sau tip 1 cu
microalbuminurie, sau cu hiperlipidemie sever au deja un risc mult crescut. Pentru toate celelalte persoane,
putei utiliza diagramele de risc SCORE pentru estimarea riscului total.

BCV instalat

Diabet, dup
cum este
specificat mai
sus

Nivele mult
crescute ale
lipidelor

n primul rnd, consiliere asupra dietei i

exerciiilor fizice, mpreun cu reducerea
tuturor factorilor de risc
Urmrii s reducei colesterolul total la <4,5
mmol/l (~175 mg/dl) sau <4 mmol/l (~155
mg/dl) dac este posibil i LDL-colesterolul la
<2,5 mmol/l (~100 mg/dl) sau <2 mmol/l (~80
mg/dl) dac este posibil
Aceasta va impune, la multe persoane,
tratament cu statine. Unii specialiti recomand
statine n toate BCV i la majoritatea
pacienilor diabetici, indiferent de valorile
iniiale

Risc SCORE
5%

Consiliere asupra
modului de via
timp de 3 luni,
apoi reevaluarea
SCORE i a
lipidelor a jeun

Risc SCORE
n continuare
5%

Colesterol
total <5
mmol/l i
LDLcolesterol
<3 mmol/l i
risc SCORE

Risc SCORE
<5%

Consiliere
asupra
modului de
via pentru
reducerea
colesterolului
total la <5
mmol/l (<190
mg/dl) i a
LDLcolesterolului
<3 mmol/l
(115 mg/dl).
Controale
regulate

Nu sunt definite obiective ale tratamentului pentru HDL-colesterol i trigliceride, dar valori ale HDL-colesterolului
<1 mmol/l (40 mg/dl) la brbai i <1,2 mmol/l (45 mg/dl) la femei i valori jeun ale trigliceridelor >1,7 mmol/l
(150 mg/dl) sunt markeri pentru un risc cardiovascular crescut

n ciuda primelor studii observaionale, care indicau faptul c nivelul colesterolului plasmatic nu se
asociaz cu ratele globale de AVC i c reducerea
colesterolului nu scade riscul de AVC, multe dintre
trialurile mari cu statine au raportat reduceri semnificative ale ratelor AVC la pacienii cu boal coronarian sau risc crescut pentru aceasta,147-149 datorit unei reduceri a ratei AVC ischemic.150 Aadar,
pacienii cu boli cerebrovasculare, ca i pacienii cu
boal arterial periferic, merit acordarea aceleiai
atenii tratamentului lipidelor plasmatice ca i pacienii cu boal coronarian.
La toi pacienii cu sindrom coronarian acut, tratamentul cu statine trebuie iniiat din timpul spitalizrii.151-153 Acest tratament medicamentos precoce trebuie oricum asociat cu modificri eficiente ale
stilului de via dup externarea din spital, n particular cu intervenii asupra dietei.
Beneficiile statinelor par s fie aplicabile ambelor
sexe i majoritii vrstelor,145 dei nu au fost demonstrate beneficii pentru femeile tinere, asimptomatice.
Arsenalul actual al medicamentelor hipolipemiante include inhibitori ai hidroxi-3-metil-glutarilCoA-reductazei (statine), fibrai, chelatori de acizi
biliari (rini schimbtoare de anioni), niacin (acid

nicotinic) i inhibitori selectivi ai absorbiei colesterolului (de exemplu ezetimib). S-a demonstrat c
statinele reduc nu numai hiperlipidemia, dar i evenimentele i mortalitatea de cauz cardiovascular, ca i
necesitatea efecturii interveniilor de by-pass coronarian i a diverselor forme de angioplastie coronarian. Statinele n doze maxime par, de asemenea, s
opreasc progresia sau s induc regresia aterosclerozei coronariene.105,154 Din acest motiv, trebuie
utilizate ca ageni de prim intenie. Statinele sunt
uor de administrat i toate i-au demonstrat sigurana
n trialuri mari.144 Disfuncia hepatic este ocazional i reversibil. Rabdomioliza este rar; durerile
musculare severe impun oprirea imediat a tratamentului. Deoarece statinele sunt prescrise ca tratament pe termen lung i muli pacieni vor primi n
timpul tratamentului cu statine i alte tratamente
farmacologice pentru afeciuni concomitente, trebuie
acordat o atenie deosebit posibilelor interaciuni
medicamentoase (ciclosporin, macrolide, antifungice
azolice, antagoniti de calciu, inhibitori proteazici, sildenafil, warfarin, digoxin, acid nicotinic, fibrai,
etc.).155
Inhibitorii selectivi ai absorbiei colesterolului pot
fi utilizai n asociere cu statinele la pacienii care nu
ating valorile int prin monoterapia cu statine. Chela-

torii de acizi biliari reduc de asemenea colesterolul

total i LDL-colesterolul dar tind s creasc trigliceridele. Fibraii i acidul nicotinic se utilizeaz n principal pentru scderea trigliceridelor i creterea HDLcolesterolului, n timp ce uleiurile de pete (acizii
grai omega-3) sunt utilizai pentru scderea trigliceridelor.
La unii pacieni, pentru atingerea valorilor int,
este necesar tratamentul combinat cu diferii ageni
hipolipemiani. Asocierea statinelor cu fibraii a fost
asociat cu un risc moderat crescut de miopatie i,
ocazional, cu rabdomioliz. Din acest motiv, pacienii
trebuie selecionai cu atenie i informai asupra
simptomelor de alarm. Totui, aceste reacii adverse
sunt foarte rare i nu trebuie s mpiedice administrarea unui tratament combinat la pacienii care au
ntr-adevr nevoie.
La unii pacieni, valorile int nu pot fi atinse nici
sub tratament hipolipemiant maximal, dar acetia vor
avea totui un beneficiu prin reducerea colesterolului.
O atenie mai mare acordat celorlali factori de risc
reprezint o metod adiional de reducere a riscului
total.

Diabetul zaharat
Premize tiinifice
n ghidul recent asupra diabetului, prediabetului i
bolilor cardiovasculare, elaborat de Grupul Comun de
Lucru al ECS i Asociaiei Europene pentru Studiul
Diabetului (Association for the Study of Diabetes), au
fost revizuite cu atenie numeroase publicaii referitoare la diabet, la stadiile precursoare ale acestuia i la
BCV. Pe lng textul complet al acestui ghid, cititorilor li se recomand documentul respectiv.5

Aspecte practice: management

S-a demonstrat c, la persoanele cu toleran alterat la glucoz, progresia spre diabet poate fi prevenit sau temporizat prin intervenii asupra modului
de via. Chiar i interveniile temporare par s aib
un impact cu durat de ani dup perioada respectiv.
Att pentru pacienii cu diabet zaharat tip 1, ct i
la cei cu diabet tip 2, trialurile randomizate au
demonstrat concordant c un bun control metabolic
mpiedic apariia complicaiilor microvasculare. n
ceea ce privete complicaiile macrovasculare, lucrurile sunt mai puin clare. n diabetul de tip 1, a fost
demonstrat efectul pe termen lung al optimizrii
controlului metabolic asupra riscului de apariie a
BCV, dar acesta ar putea fi mediat prin efectul asupra
complicaiilor microvasculare. n diabetul de tip 2,
dovezile obinute din studiile epidemiologice, combinate cu cele provenite din trialurile clinice indic un
puternic efect al controlului glicemic asupra riscului
de BCV. n consecin, este justificat dorina obinerii unui bun control glicemic n ambele tipuri de
diabet. n diabetul tip 1, controlul glicemic necesit
tratament adecvat cu insulin, concomitent cu o
consiliere nutriional specializat. n diabetul tip 2,
consilierea nutriional specializat, scderea ponderal la persoanele supraponderale i creterea nivelul
de activitate fizic trebuie s reprezinte primele
msuri terapeutice, urmate de tratamentul farmacologic (hipoglicemiante orale i insulin la nevoie),
n scopul obinerii unui bun control glicemic. Obiectivele recomandate ale tratamentului n diabetul de tip
2 sunt indicate n Tabelul 8. n ceea ce privete
HbA1c i valorile int ale glicemiei, la pacienii care
primesc tratament cu insulin sau cu ageni care
stimuleaz secreia de insulin (sulfonilureice, nateglinida i repaglinida), trebuie acordat o atenie
special evitrii episoadelor hipoglicemice, conform
datelor orientative furnizate de automonitorizarea glicemiei.

Tabelul 8. Obiectivele terapeutice la pacienii cu diabet zaharat tip 2

HbA1c
(corectate
DCCT)
Glicemie
plasmatic

Unitatea
HbA1c (%)

Valoarea int
6,5 dac este
posibil

jeun / preprandial mmol/l (mg/dl)

<6,0 (110) dac

este posibil
<7,5 (135) dac
este posibil
130/80

Postprandial mmol/l (mg/dl)

Tensiune
arterial
Colesterol
total

mmHg

LDLcolesterol

mmol/l (mg/dl)
mmol/l (mg/dl)

mmol/l (mg/dl)
mmol/l (mg/dl)

<4,5 (175)
<4,0 (155) dac
este posibil
<2,5 (100)
<2,0 (80) dac este
posibil

Valorile int ale tensiunii arteriale i lipidelor

sunt, n general, mai ambiioase la pacienii diabetici dect la cei nediabetici.

Sindromul metabolic
Premize tiinifice
Sindromul metabolic descrie asocierea de factori
de risc cardiovascular la persoanele cu obezitate sau
cu rezisten la insulin. Identific persoanele cu risc
crescut de dezvoltare a BCV, n concordan cu asocierea factorilor de risc, dar nu indic un risc de BCV
mai mare dect efectul factorilor de risc implicai.

Aspecte practice: management

Sindromul metabolic

Termenul de sindrom metabolic se refer la asocierea mai multor factori care

tind s se asocieze cu obezitatea de tip central hipertensiunea arterial,
scderea HDL-colesterolului, creterea trigliceridelor i creterea glicemiei
crescnd riscul de diabet i BCV.
Aceasta implic faptul c, n cazul identificrii uneia dintre componente, este
indicat o cutare sistematic a celorlalte, mpreun cu un management activ al
tuturor acestor factori de risc.
Activitatea fizic i controlul greutii pot reduce radical riscul de apariie a
diabetului la persoanele cu sindrom metabolic.

Aspecte practice: management

Diagnosticul sindromului metabolic are o importan deosebit la subiecii nediabetici, fiind un indicator al riscului crescut de apariie a diabetului zaharat
de tip 2 i a BCV. Interesul referitor la sindromul
metabolic nu trebuie, totui, s nlocuiasc utilizarea
altor instrumente similare de evaluare a riscului, care
au un rol principal n identificarea persoanelor cu risc
crescut de BCV. Dintre diferitele definiii ale sindromului metabolic formulate de grupuri naionale i
internaionale de experi, definiia original a NCEPATP III i cea revizuit, recomandat de Asociaia
American a Inimii (American Heart Association,
AHA) i NHLBI156,157 (vezi Tabelul 9), precum i
definiia formulat de Grupul de Consens al Federaiei
Internaionale de Diabet (International Diabetes
Federation, IDF)158 (vezi Tabelul 10) au fost elaborate pentru uz clinic, dar este important de realizat
faptul c prevalenele obinute din aceste definiii sunt
departe de a fi similare, iar persoanele etichetate ca
avnd sindrom metabolic vor fi, n mare msur,
diferite. Prevalena sindromului metabolic este n mod
clar mai mare cu formula revizuit AHA/NHLBI a

definiiei NCEP-ATP III dect atunci cnd se utilizeaz definiia original NCEP-ATP III sau cea a
IDF. Acest fapt este datorat n principal valorilor mai
mici care definesc tolerana alterat la glucoz n cele
dou definiii mai noi iar, n cazul definiiei IDF,
contribuie i accentul pus pe obezitatea central
definit prin valori stricte. Definiia original NCEPATP III este mai robust n ceea ce privete predicia
riscului de BCV, cu o valoare predictiv pozitiv mai
mare dect a definiiei NCEP-ATP III revizuite i a
definiiei IDF.
Modul de via are o influen puternic asupra
tuturor componentelor sindromului metabolic i, din
acest motiv, accentul principal n managementul
sindromului metabolic trebuie pus pe modificarea
stilului de via, supravegheat de specialist, n particular pe eforturile de a reduce greutatea corporal i
de a crete nivelul de activitate fizic. Hipertensiunea
arterial, dislipidemia i hiperglicemia (n limitele de
definiie a diabetului) pot totui necesita un tratament
medicamentos suplimentar, conform recomandrilor
din acest ghid.

Tabelul 9. Definiia original i cea revizuit de NCEP-ATP III a sindromului metabolic

Cel puin trei din urmtoarele cinci criterii:
Obezitate central: circumferina taliei >102 cm la brbai i >88 cm la femei
Valori crescute ale trigliceridelor: 1,7 mmol/l (150 mg/dl)
Valori sczute ale HDL-colesterolului: <1,03 mmol/l (<40 mg/dl) la brbai i
<1,29 mmol/l (<50 mg/dl) la femei

Valori crescute ale tensiunii arteriale: TA sistolic 130 mmHg i/sau TA

diastolic 85 mmHg, sau n curs de tratament pentru hipertensiune arterial
anterior diagnosticat
Alterarea glicemiei a jeun: glicemie plasmatic a jeun 6,1 mmol/l (110 mg/dl)
[5,6 mmol/l (100 mg/dl)]a sau diabet zaharat tip 2 anterior diagnosticat

aVersiunea revizuit recomandat de AHA/NHLBI utilizeaz valorile mai mici pentru definirea toleranei alterate la glucoz.

Tabelul 10. Definiia IDF a sindromului metabolic

Obezitate central definit prin valori ale circumferinei taliei specifice etniei:
94 cm pentru brbai europeni i 80 cm pentru femeile europene i oricare
dou din urmtoarele patru componente:
Valori crescute ale trigliceridelor: 1,7 mmol/l (150 mg/dl) sau tratament
specific pentru aceast anomalie lipidic
Valori sczute ale HDL-colesterolului: <1,03 mmol/l (<40 mg/dl) la brbai i
<1,29 mmol/l (<50 mg/dl) la femei sau tratament specific pentru aceast
anomalie lipidic
Valori crescute ale tensiunii arteriale: TA sistolic >130 mmHg i/sau TA
diastolic >85 mmHg, sau n curs de tratament pentru hipertensiune arterial
anterior diagnosticat
Alterarea glicemiei jeun: glicemie plasmatic jeun 5,6 mmol/l (100 mg/dl)
sau diabet zaharat tip 2 anterior diagnosticat

Factori psiho-sociali
Premize tiinifice
Exist numeroase dovezi tiinifice n favoarea
faptului c factorii psiho-sociali contribuie n mod
independent la riscul de BCV, chiar dup controlul
statistic pentru efectele factorilor de risc standard.159
Pe lng creterea riscului de apariie a unui prim
eveniment i agravarea prognosticului BCV, aceti
factori pot aciona ca obstacole n calea complianei la
tratament i a eforturilor de mbuntire a modului de
via, ca i a promovrii sntii i a strii de bine a
pacienilor i la nivel de populaie.
Urmtorii factori psiho-sociali i-au demonstrat
influena att asupra riscului de apariie a BCV, ct i
a agravrii evoluiei clinice i a prognosticului pacienilor cu BCV:
Statusul socio-economic sczut
Izolarea social i lipsa susinerii sociale
Stresul la locul de munc i n cadrul
familiei
Emoiile negative, inclusiv depresia i
ostilitatea.
Este clar n prezent faptul c factorii psiho-sociali
nu sunt izolai unul de altul, ci tind s se agrege la
aceeai persoan i grupuri de persoane, de exemplu
la cei cu statut socio-economic sczut. Pe lng comportamentele duntoare strii de sntate, cum sunt
fumatul i alimentaia nesntoas, la persoanele cu
factori de risc psiho-sociali, cum este depresia, este
mai probabil existena unor caracteristici fiziologice,
cum sunt modificrile vegetative, endocrine i inflamatorii, implicate n promovarea BCV.
Exist, de asemenea, dovezi referitoare la metodele terapeutice i preventive care contracareaz
factorii de risc psiho-sociali i promoveaz comportamentul i modul sntos de via.44,45,160 Mai

multe msuri psiho-sociale i-au demonstrat efectele

benefice asupra factorilor de risc legai de stres i a
celor fiziologici,44,46 iar unele studii au indicat i
mbuntirea rezultatelor BCV, n special la brbaii
de ras alb i la pacienii care au atins obiectivele
imediate ale interveniilor terapeutice. La femeile cu
BC, terapiile comportamentale specifice de grup pot fi
utile pentru reducerea stresului i epuizrii. La
pacienii cu BC i depresie sever asociat, se pot
administra inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei,
pentru tratarea depresiei i creterea calitii vieii.
Rezultatele studiilor nerandomizate indic faptul c
aceste substane pot, de asemenea, mbunti prognosticul pacienilor care sufer de depresie.

Aspecte practice: managementul

factorilor de risc psiho-sociali n
practica clinic

Evaluai toi pacienii pentru a detecta

prezena factorilor psiho-sociali de risc,
de tipul depresiei i ostilitii, statut socio-economic sczut, izolrii sociale i
stresului cronic, prin anamnez sau chestionare specializate. Albus et al furnizeaz o selecie a metodelor de screening.
161
ntrebrile eseniale pentru evaluarea factorilor psiho-sociali de risc includ urmtoarele. Trebuie notat faptul c aceste
ntrebri relativ brute trebuie formulate
cu sensibilitate dac se dorete stabilirea
unei relaii constructive cu pacientul:
Statut socio-economic redus. Nu ai
beneficiat dect de educaia obligatorie? Avei o munc fizic?
Izolare social. Locuii singur? V
lipsete o persoan apropiat cu care

s discutai? Nu avei nici o persoan

care s v ajute n cazul unei boli?
Stres la locul de munc i n familie.
Avei un control suficient asupra
modului n care trebuie s v ndeplinii sarcinile la locul de munc? Recompensa este suficient pentru eforturile depuse? Avei probleme serioase cu partenerul dumneavoastr de
via?
Depresie. V simii abtut, deprimat
i fr speran? V-ai pierdut interesul i plcerea n via?
Ostilitate. V simii de multe ori
furios din cauza unor lucruri mrunte? Dac cineva v supr, discutai
de obicei despre acest lucru cu partenerul dumneavoastr? V enervai
frecvent din cauza obiceiurilor altor
oameni?
Discutai cu pacientul despre relevana
acestor factori pentru calitatea vieii i
rezultatele medicale.
Utilizai principiile unei bune comunicri
i consilierii comportamentale, n modul
descris mai sus.
Pacienii cu statut socio-economic redus
necesit un efort sporit de prevenie.
La pacienii cu risc nalt sau la cei cu
BCV instalate i factori psiho-sociali de
risc, recomandai intervenii multimodale
comportamentale, integrnd consilierea
individual sau de grup pentru factorii
psiho-sociali de risc i pentru a face fa
stresului i bolii.
n cazul unor tulburri emoionale semnificative, ndrumai pacientul la un specialist. Pacienii cu depresie clinic trebuie
s primeasc tratament cu psihoterapie
sau medicaie antidepresiv, de preferat
cu inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei, n conformitate cu ghidurile existente. Cei care nu accept tratamentul trebuie urmrii cu atenie iar, dac depresia
persist mai mult de 4-6 sptmni,
trebuie reluat discuia referitoare la
tratament.

Markeri inflamatori i factori

hemostatici
Premize tiinifice
Factorii de risc pot fi clasificai n mai multe
categorii ierarhice, dup cum urmeaz: clasici, atestai, n curs de stabilire, presupui i, de asemenea, n
markeri ai riscului. Cel mai nalt nivel din aceast
clasificare atins pn acum n acest ghid este de n
curs de stabilire, dar muli sunt n curs de evaluare

activ n studii clinice i epidemiologice. Aceti

factori sunt asociai multor sisteme biologice diferite,
cum sunt cele care controleaz trombocitele, coagularea, fibrinoliza, funcia endotelial i rspunsul
inflamator. Acetia interacioneaz n diferite modalitti care rmn incomplet cunoscute, dar pentru care
interesul i descoperirile tiinifice sunt considerabile.
Pe lng poteniala lor utilitate n predicia pe termen
lung a BCV, a fost demonstrat o asociere strns
ntre markerii inflamatori, obezitate i diabet, ceea ce
aduce noi argumente n favoarea investigrii tiinifice
a acestora.
Exist dovezi solide provenite din studiile patologice162,163 i epidemiologice164-167 n favoarea
faptului c markerii circulani ai activrii inflamaiei
i hemostazei sunt strns asociai cu apariia IM fatal
i non-fatal. O mare serie de cazuri, obinut dintr-o
baz de date naional din medicina primar, a indicat
faptul c primul IM i AVC sunt ambele mai frecvente dup infecii respiratorii sau urinare recente,
riscul fiind maxim n primele 3 zile dup diagnostic
(risc relativ de 5,0 i respectiv 3,2) i scznd n
urmtoarele sptmni.168 Un raport european recent,
parte a studiului MONICA desfurat de ctre OMS,
a indicat faptul c nivelele populaionale ale unor
diveri factori hemostatici difer ntre centrele i rile
participante, existnd o asociere semnificativ cu
incidena BCV n centrele respective.
Studii epidemiologice prospective au corelat, de
asemenea, markerii inflamatori cu apariia diabetului
zaharat tip 2, iar interleukina-6 (IL-6) o citokin
proinflamatorie cu insuficiena cardiac cronic.
Unele studii au demonstrat faptul c predicia riscului
de BC, precum i a riscului de BC i AVC, poate fi
mbuntit prin adugarea acestor noi factori de risc
la modelele de evaluare a riscului care includ toi factorii de risc atestai. Un raport recent din SUA a propus utilizarea CRP ca opiune n ghidurile actuale,169 dar aceast propunere a fost pus sub semnul
ntrebrii att n SUA, ct i n Europa. 170,171
Din acest motiv, este posibil ca ncorporarea CRP
i a altor factori de risc n curs de stabilire n practica
de rutin pentru predicia riscului cardiovascular s fie
prematur, fiind propuse criterii pentru o evaluare
riguroas a unor astfel de factori. Aceste criterii
includ: aplicabilitatea pentru toate evenimentele
cardiovasculare relevante; capacitate predictiv n
urmrirea pe termen scurt, intermediar i lung; msurtori standardizate; examinarea variabilitii; gradul
de corelaie cu factorii de risc atestai; i mbuntirea prediciei globale, printre alte criterii. A fost efectuat un numr de metaanalize ale studiilor epidemiologice observaionale, de exemplu pentru CRP172 i
fibrinogen173. Astfel de metaanalize vor furniza
dovezi asupra posibilei utiliti n practica clinic
viitoare a factorilor de risc aflai n curs de omologare; dar studiile actuale asupra determinanilor
markerilor inflamatori, care includ activitatea fizic,
factorii dietetici, alcoolul i scderea ponderal ca
factori protectivi, precum i infeciile, cum sunt cele

periodontale, ca factori de risc potenial tratabili, ncurajeaz examinarea detaliat a acestui grup de markeri
n studiile viitoare.
Un alt aspect important referitor la aceste metaanalize este acela c CRP (ca i fibrinogenul i, posibil, ali markeri biologici) este frecvent sever influenat de alte variabile neevaluate i supus unor relaii de
cauzalitate invers (boli subclinice care determin
creteri ale CRP). n consecin, metaanalizele ample,
cum sunt cele citate mai sus, cad n capcana promovrii ideii c dovezile n favoarea unei relaii de
cauzalitate sunt puternice. Mai multe grupuri au ales o
abordare alternativ, care examineaz direct genotipurile, demonstrnd faptul c asocierile prevzute ntre
genotipurile CRP care codeaz nivele circulante crescute ale CRP nu sunt asociate cu BCV sau cu factorii
de risc. Totui, o ampl metaanaliz a apte gene
hemostatice a indicat faptul c variante ale genei factorului V i genei care codific protrombina pot avea
o asociere moderat cu riscul de boal coronarian.174

Factori genetici
Informaiile genetice sunt mprite n trei categorii: istoricul familial, fenotipul i genotipul.

Istoricul familial: premize tiinifice

Unele studii au stabilit importana istoricului
familial ca factor de risc coronarian pentru BCV i au
demonstrat c riscul asociat cu istoricul familial de
BCV precoce (la rude de gradul nti, brbai <55 ani
i femei <65 ani) variaz ntre 1,5 i 1,7 i este independent de factorii clasici de risc pentru BCV.175,
176
Riscul de BCV crete n cazul unui istoric pozitiv:
la o rud de gradul nti (prini, fiu,
fiic, frate sau sor), la o rud de gradul
doi (bunici, mtui sau unchi) sau de gradul trei (vr);
pe msur ce numrul de membri ai familiei cu BCV crete, i
odat cu scderea vrstei la care membrii
respectivi ai familiei au dezvoltat BCV.

Istoricul familial: aspecte practice

Evaluarea factorilor de risc i a istoricului familial
de BCV premature, care include o anamnez detaliat
i desenarea arborelui genealogic, trebuie aadar
efectuate la rudele de gradul nti ale oricrui pacient
care dezvolt boal coronarian nainte de 55 ani
pentru brbai i 65 de ani pentru femei. Tuturor
membrilor familiilor cu prevalen crescut a bolii
coronariene trebuie s li se ofere consiliere asupra
modului de via i, cnd este cazul, terapia factorilor
de risc.

Fenotipurile: premize tiinifice

Este probabil ca studiul determinanilor genetici ai
fenotipurilor implicate n fiziopatologia BCV
(dislipidemie, hipertensiune, disfuncie endotelial,
diabet, hipertrofie cardiac i vascular i ateroscleroz) s aib relevan clinic, deoarece fiecare
dintre fenotip are propriii si determinani genetici i
de mediu.
Pentru multe dintre aceste fenotipuri (caracteristici
msurabile) exist dovezi clare n favoarea unui determinism genetic relativ puternic, care este de obicei
estimat prin rata de transmitere ereditar. De
exemplu, pentru apolipoproteine i lipide, determinismul genetic variaz ntre 40% i 60%;177 pentru
Lp(a) plasmatic, determinismul genetic este >90%.
178 Avnd n vedere faptul c metaanalizele indic
faptul c nivelul Lp(a) se asociaz cu un risc de 1,6
ori mai mare de BCV,179 un efect de o amploare
similar fumatului, se pare c gena Lp(a) este un
factor de risc major pentru BCV.
Datele sugereaz un determinism genetic moderat
pn la nalt pentru factorii de risc n curs de omologare, cum sunt moleculele de adeziune intercelular
(ICAM), IL-6, fosfolipaza A2 (PLA2) etc.180,181

Genotipurile: premize tiinifice

Nivelul caracteristicilor riscului de BCV sunt
influenate att de factorii de mediu, ct i de factorii
genetici. Conceptul interaciunii gen-mediu este
necesar pentru a nelege modul n care informaia
genetic poate fi utilizat pentru evaluarea cu
acuratee a riscului,182 i probabil c acest fapt este
de o importan major pentru cercetrile viitoare.
Polimorfismul genetic este definit prin variante ale
secvenelor genetice care apar cu o frecven >1%.
Acesta include polimorfismul unor singure nucleotide, ca i inseriile / deleiile i variantele numrului
de copii, care au fost recent raportate ca foarte frecvente.183
Un numr mare de gene candidate au fost deja
investigate n relaie cu caracteristicile riscului de
BCV i cu riscul de BCV.
Mai multe variante ale genelor implicate n metabolismul lipidic [de exemplu apolipoproteina E
(ApoE), apolipoproteina B (ApoB), lipoprotein-lipaza
(LPL), proteina de transfer a esterilor de colesterol
(cholesterol ester transfer protein, CETP)], n coagulare [inhibitorul 1 al activatorului plasminogenului
(plasminogen activator inhibitor 1, PAI1), glicoproteina IIb/IIIa (GPIIb/IIIa), factorul V (FV)] i n
diferite aspecte ale funciei endoteliale [sintetaza
endotelial a oxidului nitric (endothelial nitric oxide
synthase, eNOS), metilen-tetrahidrofolat reductaza
(MTHFR) i ECA]184 par s se asocieze cu efecte
semnificative statistic, dei relativ modeste, asupra
riscului.

Testele ADN pentru predicia riscului

Algoritmii disponibili n prezent pentru predicia
riscului de BCV, bazai pe factorii de risc clasici185,186 au o rat de predicie foarte redus, de
exemplu de 11% la o urmrire de 10 ani a brbailor
sntoi din Marea Britanie, iar adugarea genotipurilor de risc poate mbunti aceast rat.187
Modelele au sugerat188 faptul c numai n jur de
20 de gene sunt necesare pentru a explica 50% din
ncrctura unei boli n populaie, dac genotipurile
predispozante sunt frecvente (>25%), chiar dac ratele
de risc individual sunt relativ mici ( cu o rata de
cretere a riscului cu numai 20-50%).

Aspecte practice
Teste ADN pentru predicia riscului
n acest moment, testele ADN nu aduc semnificativ mai multe informaii utile pentru diagnosticul
sau managementul pacienilor. Pe termen lung, nelegerea etiologiei bolilor n termeni de determinani
genetici, poate fi util pentru identificarea persoanelor
cu risc crescut i adaptarea managementului terapeutic
la structura genetic a persoanei respective.

Farmacogenetic
n prezent exist puine date referitoare la alegerea
celui mai eficace medicament din cele disponibile pe
baza structurii genetice particulare a persoanelor sau
pentru evitarea reaciilor adverse periculoase n domeniul BCV.
ntregul potenial al acestui domeniu poate fi atins
numai prin cercetri suplimentare extensive.

Dislipidemia familial sever i boala

coronarian
Exist multe afeciuni motenite extrem de rare n
care lipidele plasmatice au valori anormale iar riscul
de BCV este alterat. n continuarea ne vom axa numai
pe cele mai frecvente trei afeciuni de acest tip.

Hipercolesterolemia familial (HF)

Premize tiinifice: HF are o prevalen estimat
de 1/500.189 Se caracterizeaz prin hipercolesterolemie datorat nivelelor crescute ale LDL-colesterolului, xantoame, BCV premature i istoric familial
de una sau mai multe dintre acestea. Angina pectoral,
infarctul miocardic sau decesul survin n mod
caracteristic ntre 30 i 50 de ani la brbai i ntre 50
i 70 de ani la femei,190 iar fumtorii, hipertensivii
sau cei care asociaz i ali factori de risc au un risc
deosebit de crescut. Au fost elaborate mai multe
metode cu sensibiliti i specificiti diferite pentru
diagnosticul clinic al HF,191-193 dar standardul de
aur este reprezentat de o combinaie de factori clinici
i biochimici i de prezena unei modificri detec-

tabile a ADN-ului, cauzatoare a bolii, care are cea mai

mare utilitate clinic.
HF este o afeciune motenit, autosomal dominant, i este de obicei determinat de o mutaie a
genei receptorului pentru LDL (LDLR). Pn n
prezent au fost identificate la nivel mondial >700 de
mutaii diferite (vezi http:/www.ucl.ac.uk/fh), dei
spectrul acestor mutaii n cadrul unei singure ri este
mult mai redus.194,195 Este posibil screening-ul
pentru deleiile i rearanjrile genei LDLR, utiliznd o
tehnic denumit multiplex ligation-dependent probe
amplification (MLPA)196 i se cunoate faptul c
pn la 5% dintre pacienii cu HF pot avea o astfel de
deleie.197
La aproximativ 3% dintre pacienii cu HF din
Marea Britanie, Europa de Nord i SUA survine o
mutaie specific a genei apolipoproteinei B 100
(ApoB), ligandul receptorului LDL. Aceast tulburare
a fost denumit anomalia familial a apolipoproteinei
B100 (familial defective apolipoprotein B100,
FDB).198 FDB este mai uoar dect LDLR-FH, dar
hipercolesterolemia apare n copilrie i, la unele
persoane, apare BCV precoce.
Recent au fost identificate anomalii ale unei a treia
gene, denumite protein-convertaza subtilisin/kexin
tip 9 (PCSK9), care determin hipercolesterolemie
monogenic.199 Aceste mutaii ar putea determina
accentuarea degradrii receptorilor LDL, reducerea
numrului de receptori de pe suprafaa celulelor i
hipercolesterolemie monogenic.
Utiliznd tehnicile de diagnostic genetic disponibile n practica clinic actual,192-194 este posibil
demonstrarea unei mutaii a genelor LDLR, PCSK9
sau ApoB la pn la 80-90% dintre pacienii diagnosticai clinic, dar aceste tehnici sunt de obicei disponibile n condiii de cercetare. Astfel de servicii specializate exist n mai multe ri europene,194,195,200-202 dar fiecare ar ar trebui s
dispun de propriul su program de testare genetic
pentru HF, deoarece spectrul mutaiilor este variabil
ntre ri.
Datele actuale sugereaz puternic faptul c
testarea genetic pentru HF completeaz determinarea
colesterolului n cursul screening-ului, pentru
identificarea fr ambiguitate a persoanelor
afectate.203,204
Aspecte practice: Datorit riscului nalt de BCV,
pacienii cu HF trebuie tratai agresiv cu statine de la
o vrst tnr. Trebuie oferit consiliere asupra modului de via. Trebuie efectuat testarea n cascad
pentru identificarea rudelor afectate. Este probabil ca,
pentru rezultate diagnostice i terapeutice optime, s
trebuiasc utilizat att diagnosticul fenotipic, ct i cel
genotipic.

Hiperlipidemia combinat familial

(HCF)
Premize tiinifice: Aceasta este cea mai frecvent dintre hiperlipidemiile severe, cu o prevalen

probabil de 1/100.205 HCF are o etiologie mai

probabil poligenic /multifactorial dect HF. n
familiile finlandeze a fost identificat o gen major
care determin fenotipul HCF, identificat ca gena
factorului regulator 1 din amonte (upstream regulatory factor 1, USF 1) un factor implicat major n
controlul homeostaziei lipidelor i glicemiei.206
n ciuda faptului c, la pacienii cu HCF nu a fost
identificat o mutaie specific a genei USF1, un
haplotip comun care cuprinde mai multe SNP-uri se
asociaz cu riscul de dezvoltare a HCF.207
Aspecte practice: Datorit riscului crescut de
BCV, pacienii cu HCF trebuie tratai cu ageni hipolipemiani i consiliai asupra modului de via. Experiena actual n favoarea utilitii clinice a testrii n
cascad pentru identificarea rudelor afectate este
limitat, dar aceast testare este probabil util.

Sindroamele de deficien familial

a lipoproteinei cu densitate mare
Premize tiinifice: Studiile clinice i epidemiologice au evideniat o asociere invers i independent
ntre HDL-colesterol i riscul de evenimente coronariene fatale i non-fatale. Nivelul redus al HDLcolesterolului <35 mg/dl (0,9 mmol/l) a devenit o
parte a algoritmilor multiparametrici utilizai pentru
estimarea riscului de BCV.185,186
Pacienii cu nivele ale HDL-colesterolului sub percentilul 5 dintr-o anumit populaie pot fi considerai
a avea deficien monogenic a HDL.208
Aspecte practice: La pacienii cu posibil absena
a HDL trebuie excluse cauzele secundare i efectuat
un examen clinic atent. Trebuie iniiat evaluarea
familial, pentru demonstrarea transmiterii verticale a
fenotipului cu HDL-colesterol sczut. Deoarece n
prezent nu exist nici un medicament disponibil de
rutin pentru creterea nivelului de HDL-colesterol, la
aceti pacieni trebuie tratai factorii de risc adiionali.

Noi metode imagistice utilizate

pentru detecia persoanelor
asimptomatice cu risc crescut de
evenimente cardiovasculare
Premize tiinifice
Unul dintre obiectivele majore ale programului de
detecie a BCV este reprezentat de identificarea persoanelor aparent sntoase, cu afectare arterial
asimptomatic, pentru reducerea progresiei, inducerea
regresiei i n special reducerea riscului de apariie a
manifestrilor clinice ale bolii aterosclerotice. Revoluia tehnologic a influenat n mod cert procesul
decizional la pacienii cardiovasculari, gsindu-i
aplicaii clare n detecia precoce a bolii, chiar la
pacienii asimptomatici.

n boala coronarian, consecinele aterosclerozei

coronariene pot fi evaluate obiectiv n mod neinvaziv,
utiliznd o varietate de tehnici, cum sunt testul ECG
de efort la biciclet sau covor rulant, ecocardiografia
de stres sau scintigrafia. Aceste tehnici sunt utilizate
de rutin n cadrul programelor de diagnostic din
clinic; acestea au fost rareori utilizate n populaie ca
metode de screening. Mai recent, au devenit disponibile noi tehnici pentru detecia leziunilor coronariene.
Rezonana magnetic nuclear (RMN) a fost
evaluat ca metod de detectare a prezenei sau
absenei stenozelor coronariene. Valoarea acestei tehnici pentru detectarea stenozei coronariene este n
continuare controversat. Sensibilitatea, specificitatea
i robusteea acestei metode nu sunt suficiente pentru
screening-ul de detectare a stenozelor coronariene la
persoanele asimptomatice.
O abordare potenial mai util pentru stratificarea
riscului este imagistica in vivo a peretelui arterial,
utiliznd RMN. In vitro, RMN poate face diferena
ntre componentele plcilor aterosclerotice din fragmentele carotidiene, aortice i coronariene obinute la
autopsie. n momentul actual, RMN reprezint un
instrument promitor pentru cercetare, dar utilizarea
sa este limitat la un numr mic de laboratoare de
cercetare. Aadar, RMN nu este nc o metod adecvat pentru utilizarea n scopul identificrii pacienilor
cu risc nalt de boal coronarian.
Calcificrile coronariene reprezint ateroscleroza
arterelor coronare. n mod normal, acestea survin
exclusiv ca leziuni aterosclerotice n intima vaselor i
nu se gsesc n pereii arterelor coronare normale. Pe
de alt parte, arterele coronare afectate de ateroscleroz nu prezint ntotdeauna calcificri. Extensia
calcificrilor coronariene se coreleaz cu extensia
bolii coronariene totale. Trebuie notat faptul c,
calcificrile coronariene nu sunt un indicator nici al
stabilitii, nici al instabilitii plcii aterosclerotice.
Progresele recente nregistrate n tehnologia CT
clasice au dus la dezvoltarea dispozitivelor CT multislice (CT-MS).215 Utiliznd CT-MS este posibil
obinerea unei definiri clare a arterelor coronare la
majoritatea pacienilor. Totui, cea mai mare valoare a
acestei tehnici pare s fie reprezentat de valoarea
predictiv negativ a acesteia, care atinge aproape
98% n unele studii. Aceast valoare predictiv
negativ foarte nalt a metodei face ca CT-MS s fie
avut n vedere pentru screening la anumite subgrupe
populaionale cu risc crescut. Totui, sunt necesare
studii prospective pentru a stabili clar care grupe
populaionale pot avea cel mai mare beneficiu din
utilizarea acestei tehnologii.
Dei scanarea pentru detectarea calcificrilor este
aplicat pe scal larg n prezent, nu trebuie utilizat
fr discernmnt ca metod de screening. Sunt necesare studii prospective care s demonstreze beneficii
clare pentru fiecare subgrup individual la care CT-MS
este util.

Studiile populaionale au indicat existena unei

corelaii ntre severitatea aterosclerozei ntr-un teritoriu arterial i afectarea altor artere. Leziunile aterosclerotice ale arterelor carotide, ale membrelor inferioare sunt mai accesibile investigaiilor neinvazive
dect cele cu localizare coronarian sau intracerebral. Din acest motiv, detecia precoce a bolii arteriale la persoanele aparent sntoase s-a axat, de
asemenea, pe teritoriul arterial periferic i pe cel
carotidian. Recent, caracteristicile plcilor aterosclerotice evaluate prin ecografie carotidian i-au
demonstrat valoarea predictiv pentru apariia evenimentelor ischemice cerebrale ulterioare. Pacienii cu
plci aterosclerotice hipoecogene au avut un risc mult
mai mare de AVC i evenimente cerebrovasculare
dect cei cu alte tipuri de plci.
Indicele glezn-bra (IGB) <0,9 reflect prezena
unei stenoze 50% ntre aort i arterele distale ale
membrelor inferioare. Datorit sensibilitii i specificitii nalte (ambele >90%), IGB <0,9 este considerat un semn de ncredere pentru prezena bolii vasculare periferice. La persoanele asimptomatice de
peste 55 ani, IBG<0,9 poate fi ntlnit la 12-27%.
Chiar ntr-o populaie vrstnic (71-93 ani), un IGB
sczut identific un subgrup cu risc i mai crescut de
BCV.
Recent s-a demonstrat c extensia aterosclerozei
arterelor retiniene se coreleaz cu extensia total a
bolii aterosclerotice. De asemenea, ateroscleroza arterelor retiniene se coreleaz puternic cu nivelul plasmatic al colesterolului total, LDL-colesterolului,
trigliceridelor i apoproteinei B. Avnd n vedere
faptul c oftalmoscopia este o tehnic neinvaziv,
uor de efectuat i care nu are efecte adverse, poate fi
utilizat pentru detectarea persoanelor asimptomatice
cu risc crescut de evenimente cardiovasculare.216,217

Sexul masculin sau feminin:

Prevenia bolii cardiovasculare la
femei

n general, femeile sunt mai dezavantajate n toate

stadiile de evoluie clinic a BCV.212 Dovezile referitoare la consilierea n ceea ce privete managementul riscului, n special n privina tratamentului
medicamentos, sunt deficitare, deoarece sexul feminin
este frecvent reprezentat n proporie mai redus n
studiile clinice, putnd exista diferene n rspunsul
terapeutic legate de sex.213 Aspirina reduce riscul de
AVC la femei dar nu i riscul de IMA.214 La femeile
fr BCV, este posibil ca scderea lipidelor s nu
influeneze mortalitatea total sau prin BCV. La
femeile cu BCV cunoscute, tratamentul hiperlipidemiei este eficient pentru reducerea evenimentelor
cardiovasculare, a mortalitii prin BCV, IM non-fatal
i procedurilor de revascularizare, dar nu influeneaz
mortalitatea total.

Premize tiinifice
Un numr mai mare de femei dect de brbai
decedeaz prin BCV, dei la vrste mai avansate.
BCV reprezint o cauz ceva mai frecvent de deces
la sexul feminin, iar AVC o cauz mult mai frecvent
de deces. Din contra, cancerul mamar este responsabil
numai pentru 3% din numrul total de decese la
femei. Riscul de BCV la femei este ntrziat cu 10
ani, comparativ cu cel al brbailor. O femeie de 55
ani are un risc identic cu cel al unui brbat n vrst de
45 ani. Scderea mortalitii prin BCV n ultimii ani a
fost mai mare la brbai dect la femei, iar incidena
BCV a crescut la sexul feminin, n special n grupele
de vrst cele mai avansate.209,210
Hipertensiunea arterial sistolic devine
mai frecvent la femeile mai vrstnice.

Utilizarea contraceptivelor orale crete

riscul de BCV n asociere cu fumatul.
Nivelul colesterolului total atinge la sexul
feminin un maxim n jurul vrstei de 60
ani, cu aproximativ 10 ani mai trziu
dect la brbai.211
Diabetul se asociaz cu un risc
semnificativ mai mare de BCV fatale la
sexul feminin.
Obezitatea este mai frecvent la femeile
de vrst medie i avansat.

Aspecte practice
Politicile europene i naionale de sntate public trebuie s abordeze problema
recunoaterii inadecvate a amploarei
problemei BCV la sexul feminin i s
reflecte acest fapt n publicitate i educaie adresate att publicului, ct i profesionitilor din domeniul medical.
Clinicienii trebuie s evalueze n mod
particular riscul persoanelor de sex feminin.
Principiile estimrii riscului total i ale
managementului sunt aceleai pentru
ambele sexe, la sexul feminin fiind necesar acordarea unei atenii speciale fumatului, obezitii, utilizrii contraceptivelor
orale i toleranei la glucoz.
Un risc absolut sczut la o femeie tnr
poate ascunde un risc relativ crescut, care
va duce la un risc absolut crescut pe
msura naintrii n vrst. Din acest
motiv, managementul eficient al modului
de via este, n general, mai important
dect tratamentul medicamentos pentru
evitarea unui risc absolut crescut la vrste
mai naintate.
Extrapolarea rezultatelor trialurilor hipolipemiante la femei de vrst tnr sau
medie, fr ali factori de risc, poate duce

la un abuz substanial de medicamente

hipocolesterolemiante.
Terapia de substituie hormonal a fost
asociat cu o reducere a riscului cardiovascular, dei aceasta ar putea fi indicat

pentru ameliorarea simptomelor menopauzale.

Afectarea renal ca factor de risc n

prevenia bolilor cardiovasculare

Afectarea renal i riscul cardiovascular

Riscul de BCV crete progresiv de la microalbuminurie cu RFG pstrat, pn la

insuficiena renal n stadii terminale, n care este de 20-30 de ori mai mare dect
cel din populaia general.
Se aplic persoanelor aparent sntoase i celor cu hipertensiune arterial, BCV i
insuficien cardiac
Se asociaz cu hipertensiune arterial, hiperlipidemie, sindrom metabolic, creteri
ale acidului uric, homocisteinei i anemie
Este necesar un control deosebit de strict al factorilor de risc.

Premize tiinifice
Afectarea renal se asociaz cu dezvoltarea BCV
i deces. Creterea riscului este deja prezent n
momentul apariiei microalbuminuriei. Riscul crete
progresiv pe msura deteriorrii funciei renale, iar
insuficiena renal n stadii terminale (end-stage renal
disease = ESRD) se asociaz cu un risc de BCV de
20-30 de ori mai mare dect n populaia general.218
Asocierea ntre alterarea funciei renale i creterea
riscului de BCV este observat n populaia general,
la hipertensivi i la pacienii cu BCV preexistente.
Apariia insuficienei renale este asociat cu factori de
risc, care includ vrsta, hipertensiunea arterial,
dislipidemia i sindromul metabolic, care reprezint
de asemenea i factori de risc pentru BCV.219,220
Din acest motiv, cele dou afeciuni pot surveni n
paralel. Odat cu apariia ESRD, la riscul de BCV
contribuie i ali factori, cum sunt modificrile
homeostaziei calciului i fosfatului, precum i anemia.221,222 La pacienii cu insuficien cardiac,
funcia renal se asociaz n mod independent cu
riscul de deces, deces de cauz cardiovascular i
spitalizare.

Aspecte practice: management

Pentru stadializarea afectrii renale se utilizeaz
rata estimat de filtrare glomerular (RFGe) i
prezena fie a microalbuminuriei (30-300 mg/24 ore),
fie a macroalbuminuriei (>300 mg/24 ore). O RFGe
<60 ml/min este asociat cu un risc semnificativ de
BCV. Microalbuminuria nsoete frecvent reducerea
RFG, iar asocierea acestor dou elemente se coreleaz
cu un efect aditiv asupra riscului de BCV.
La pacienii cu afectare renal este necesar un
efort precoce de controlare a factorilor de risc pentru
BCV. Este posibil ca pacienii cu afectare renal i
BC sau insuficien cardiac s nu fie tratai cu toate
medicamentele necesare.223 Acordarea unei atenii
deosebite acestor pacieni, pentru recomandarea tutu-

ror interveniilor terapeutice necesare, va mbunti

supravieuirea.224

Tratamentul medicamentos
cardioprotector
Premize tiinifice
Pe lng medicamentele utilizate pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, hiperlipidemiei i hiperglicemiei, trebuie avut n vedere tratamentul medicamentos profilactic care i-a demonstrat n studiile clinice utilitatea n reducerea morbiditii i a mortalitii.

Terapiile antiplachetare
La
pacienii
cu
boal
aterosclerotic,
medicamentele antiplachetare determin o reducere
semnificativ a mortalitii de orice cauz, mortalitii
de cauz vascular, IM non-fatal i AVC.225 Asocierea de clopidogrel i-a demonstrat efectul benefic
n sindroamele coronariene acute.226 n boala aterosclerotic cronic stabil, asocierea aspirinei cu
clopidogrel nu se asociaz cu un beneficiu semnificativ n ceea ce privete IM, AVC sau decesul prin
BCV, dar se asociaz cu un risc crescut de sngerare.
La persoanele asimptomatice, aspirina a redus IM i
decesul prin BCV, dar a crescut AVC hemoragice i
hemoragiile gastrointestinale (GI).

Beta-blocantele
Metaanalizele au demonstrat beneficiile betablocantelor post-IM, n termeni de mortalitate de orice
cauz, reinfarctare i deces prin BCV.87 (Trialurile
DAVIT indic faptul c verapamil poate fi considerat
o alternativ la persoanele post-IM, cu contraindicaii
pentru beta-blocante). La pacienii cu ICC, s-a
demonstrat c tratamentul beta-blocant reduce
mortalitatea de orice cauz.

Inhibitorii ECA
La pacienii cu insuficien cardiac sau la cei cu
disfuncie ventricular stng, s-a demonstrat c
inhibitorii ECA reduc riscul de deces, IM recurent i
progresia spre insuficien cardiac persistent.227
Tratamentul cu inhibitori ECA reduce, de asemenea,
riscul de deces dup IMA. Studiile care au evaluat
beneficiile inhibitorilor ECA la persoanele cu boal
coronarian stabil fr disfuncie ventricular stng
au avut rezultate variabile. n trialul PROGRESS, la
pacienii cu BCV preexistente, scderea TA utiliznd
o asociere de inhibitor ECA cu diuretic a demonstrat o

reducere semnificativ a AVC i a evenimentelor

coronariene. n trialul HOPE, inhibitorii ECA au
redus riscul de deces i IM la diabeticii cu vrste de
peste 55 ani i un factor de risc asociat, fr disfuncie
ventricular stng sau hipertensiune necontrolat.106

Anticoagulantele
Anticoagularea sistemic este indicat, n special
n asociere cu aspirina, la pacienii post-IM al cror
risc de tromboembolism este crescut.228

Aspecte practice: management

Cnd este recomandat prescrierea medicamentelor cardioprotectoare pe lng

cele utilizate pentru tratarea hipertensiunii arteriale, hiperlipidemiei i diabetului

Aspirin pentru toate persoanele cu BCV instalat i la cele cu risc SCORE

>10%, dup controlul tensiunii arteriale
Beta-blocante dup infarctul miocardic i, n doze atent titrate, la persoanele
cu insuficien cardiac
Inhibitori ECA la persoanele cu disfuncie ventricular stng i la subiecii
diabetici cu hipertensiune sau nefropatie
Anticoagulante la persoanele cu risc crescut de evenimente tromboembolice,
n special fibrilaie atrial

Tratamentul antiplachetar: aspirina

Indicat la:
Toate persoanele cu BCV instalata (inclusiv la diabetici), exceptnd cazurile cu
contraindicaii; se recomand tratament
pentru toat viaa cu doze mici (75-150
mg pe zi).
La persoanele asimptomatice, aspirina
trebuie avut n vedere numai atunci cnd
riscul la 10 ani de mortalitate prin BCV
este mult crescut iar TA este controlat.

Tratamentul antiplachetar: clopidogrel

Indicat n:
Cazurile de alergie la aspirin
n asociere cu aspirina, n sindroamele
coronariene acute, timp de 9-12 luni
Asocierea aspirinei cu clopidogrel nu este
recomandat de rutin n boala aterosclerotic stabil.
Beta-blocantele
Indicate la:
Pacienii post-IM (inclusiv diabetici)
Pacienii cu ICC
Anginoi, pentru ameliorarea simptomelor ischemiei miocardice
Ca antihipertensive (la diabetici sunt de
preferat alte antihipertensive).

Inhibitorii ECA
Indicai:

n tratamentul insuficienei cardiace sau a

disfunciei ventriculare stngi
La pacienii diabetici, pentru reducerea
TA pn la valoarea int sau n diabetul
tip 1 (i posibil tip 2) cu nefropatie
Pentru reducerea TA pn la valoarea
int. Blocanii receptorilor de angiotensin pot fi utilizai la pacienii cu indicaie de inhibitori ECA dar care nu i pot
tolera.

Blocantele canalelor de calciu

Indicate pentru:
Reducerea TA pn la valoarea int
Post-IM, dac beta-blocantele sunt
contraindicate

Diureticele
Indicate pentru:
Reducerea TA pn la valoarea int. (La
persoanele cu diabet zaharat tip 2 sau cu
risc nalt de dezvoltare a diabetului tip 2
sunt preferate alte antihipertensive).

Anticoagulantele
Indicate n:
Antecedentele de evenimente tromboembolice
Tromb ventricular stng
Fibrilaia atrial persistent sau paroxistic vezi ghidul ESC pentru fibrilaia
atrial229 (Tabelul 11)

De avut n vedere n caz de:

IM anterior ntins
anevrism ventricular stng

tahiaritmii paroxistice
ICC post-IM

Tabelul 11. Indicaii de tratament antitrombotic la pacienii cu fibrilaie atrial

Categorie de risc
Absena factorilor de risc
Un factor de risc moderat
Orice factor de risc crescut
sau mai mult de 1 factor
de risc moderat
Factori de risc
insuficient validai
Sex feminin
Vrst 65-74 ani
Boal coronarian
Tireotoxicoz

Tratament recomandat
Aspirin 81-325 mg/zi
Aspirin 81-325 mg/zi sau warfarin (INR 2,0-3,0; int 2,5)
Warfarin (INR 2,0-3,0; int 2,5)a

Factori de risc moderat

Factori de risc crescut

Vrst 75 ani
AVC, AITb sau embolii
Hipertensiune
anterioare
Insuficien cardiac
Stenoz mitral
Fracie de ejecie a VSb 35%
Proteze valvulare cardiacea
Diabet zaharat
a
n cazul valvelor mecanice, raport internaional normalizat (INR) peste 2,5
b
VS = ventricul stng; AIT = atacuri ischemice tranzitorii.

Strategii de implementare
Premize tiinifice
Au fost efectuate mai multe studii pentru evaluarea efectului strategiilor de implementare a ghidurilor
asupra practicii clinice.
Studiile EUROASPIRE I (1995/96)39 i II
(2000/01)38 au indicat o prevalen crescut a modului nesntos de via, factorilor de risc modificabili i
utilizrii inadecvate a terapiilor medicamentoase
pentru atingerea valorilor int ale TA i lipidelor la
pacienii cu BCV instalate, cu variaii mari ntre ri
n ceea ce privete practica medical.
Multe studii au indicat rezultate similare, unele
indicnd variaii mari ntre ri.
Exist un potenial considerabil n toat Europa
pentru creterea standardului cardiologiei preventive
la pacienii coronarieni i familiile acestora, prin mai
multe intervenii asupra modului de via, controlul
altor factori de risc i utilizarea optim a terapiilor
medicamentoase profilactice, n scopul reducerii riscului de boli recurente i deces. Rezultate similare au
fost identificate pentru AVC.
Dei existena analizelor sistematice i a ghidurilor
reduce necesitatea ca medicii s citeasc studiile ori-

ginale, acetia consider totui dificil meninerea la

curent cu astfel de sinteze. Chiar dac medicii sunt
contieni de dovezile existente i doresc schimbarea,
modificarea tiparelor de ngrijire bine stabilite este
dificil, n special dac mediul clinic nu este propice
schimbrii.

Obstacole n calea implementrii

ghidurilor
Este esenial ca ghidurile clinice s fie n concordan cu prioritile din sistemul sanitar i cu valorile
etice cu care majoritatea clinicienilor sunt de acord. n
caz contrar, acesta poate fi un motiv important pentru
care muli clinicieni nu respect ghidurile.230
Implementarea acestor ghiduri trebuie s se bazeze
pe studii naionale, pentru ajustarea ghidurilor la
stratificarea factorilor de risc i a decesului prematur
prin BCV n ara respectiv i pentru punerea n
concordan a acestora cu prioritile stabilite de ctre
autoritile sanitare i organizaiile profesionale.
ncrcarea sistemului de sntate trebuie s poat fi
acoperit financiar i nu trebuie s implice alocarea de
resurse pentru anumite strategii de prevenie, dac
rezultatele n populaie sunt superioare ca urmare a
aplicrii altora.

Ce ar putea uura prevenia BCV n practic?

Ghiduri simple, clare i credibile

Suficient timp
Politici guvernamentale pozitive i utile (definirea strategiilor de prevenie cu
resursele aferente i stimulente, care s includ remunerare pentru prevenie, ca
i pentru tratament)
Politici educaionale care s faciliteze aderena pacienilor la consiliere

Analiza obstacolelor n calea schimbrii practicii a

indicat faptul c acestea pot surveni la diferite nivele
de organizare a ngrijirilor medicale sau a mediului.
Majoritatea teoriilor asupra implementrii evidenelor
n sistemul sanitar accentueaz importana unei bune
nelegeri a acestor obstacole pentru elaborarea unor
intervenii eficiente.

Relaia medic-pacient
Interveniile preventive trebuie s se bazeze pe o
abordare axat pe pacient, n care medicul acord o
atenie deosebit evalurii i respect preocuprile,
convingerile i valorile pacientului, respectnd alegerea acestuia chiar dac nu este n concordan cu
prima propunere a medicului. Schimbarea modului de
via sau tratamentul medicamentos este frecvent
pentru toat viaa pacientului, astfel nct decizia
trebuie s i aparin acestuia. Din acest motiv, obiectivele tratamentului trebuie fixate n colaborare cu
pacientul, innd cont de valorile i prioritile
acestuia. Dac obiectivele tratamentului nu pot fi
realizate, pot aprea frustrri i neglijare att din
partea medicului, ct i a pacientului. Medicul trebuie
s exploreze valorile importante pentru pacient, convingerile i speranele referitoare la msurile preventive care vor fi luate.

Aspecte practice
Domenii importante de instruire
Este necesar instruirea medicilor n domeniul
medicinii preventive centrate pe pacient, cu accent pe:
Metode centrate pe pacient n procesul de
consultaie
Motivaia schimbrii cum poate fi
susinut i ntrit decizia pacientului de
adoptare a obiceiurilor sntoase
Modul de evaluare a riscului multifactorial i utilizarea riscului SCORE
Comunicarea riscului i a efectelor
interveniilor
Discutarea obiectivelor tratamentului i a
modului de urmrire.

Strategii de implementare
La nivel european (internaional):
Publicarea ghidurilor n reviste de
specialitate relevante
Prezentarea acestora la conferine
internaionale organizate de societile participante
Implicarea n politic la nivelul ntregii Uniuni Europene prin, de exemplu, Declaraia de la Luxemburg i

elaborarea Cartei Europene a Sntii Inimii.

La nivel naional:
Dac nu exist nc, implementarea
solicit nfiinarea unui grup de
experi cu funcie de lider al
organizaiilor naionale, reprezentnd
grupuri similare Grupului European
de Lucru. Acesta trebuie acceptat i
susinut de autoritile naionale de
sntate public.
Ajustarea i aplicarea standardelor
naionale, n conformitate cu Ghidurile Europene.
Implementarea ulterioar trebuie
organizat de Colegiile Naionale, n
conformitate cu necesitile locale,
vezi mai jos.

Strategiile de implementare trebuie s se constituie

ntr-un pachet de msuri diferite, care funcioneaz n
combinaie:
Trebuie implementat o strategie de sntate public, cu accent pe oprirea fumatului, alimentaia sntoas i un mai bun
acces la activitatea fizic pentru toate
vrstele pentru susinerea i completarea strategiei de prevenie, iniiate de
medic, individualizate pentru persoanele
cu risc crescut.
O campanie de informare a publicului
asupra Ghidului de Prevenie a BCV
elaborat de al patrulea Grup reunit de
Lucru i a Ghidurilor naionale corespunztoare, cu dou subiecte principale:
Informare asupra conceptului de evaluare i tratament a multiplilor factori
de risc, precum i a valorilor de la
care se recomand intervenia.
Ce pot face oamenii pentru a reduce
riscul.
Acest mesaj trebuie s ncurajeze persoanele cu
risc crescut n contientizarea acestui risc i prezentarea la medic i s asigure persoanele cu risc sczut
c i pot pstra starea de sntate fr intervenia medicului.
Un program de informare i educaie
adresat medicilor practicieni (medici de
familie, interniti i alii). Acesta trebuie
s se constituie ntr-o selecie a strategiilor eficiente menionate mai sus:
Prelegeri i activiti de EMC cu
participare interactiv.
Audituri i feedback, de preferat n
asociere cu vizite ale colegilor instruii.

Diseminarea versiunilor electronice,

aplicabile pentru echipamentul de
mn.
Diseminarea versiunilor simple, pe o
singur pagin, a algoritmilor de evaluare a riscului i a recomandrilor de
tratament.

13.

14.

15.

16.

Bibliografie
1.

2.

3.

4.

5.

6.
7.

8.

9.

10.

11.

12.

Pyorala K, De Backer G, Graham I, Poole-Wilson P, Wood D.

Prevention of coronary heart disease in clinical practice:
recommendations of the Task Force of the European Society of
Cardiology, European Atherosclerosis Society and the European
Society of Hypertension. Atherosclerosis 1994;110:121161.
Wood D, De Backer G, Faergeman O, Graham I, Mancia G,
Pyorala K. Prevention of coronary heart disease in clinical
practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of
European and Other Societies on coronary prevention. Eur
Heart J 1998;19:14341503.
De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C,
Cifkova R, Dallongeville J, Ebrahim S, Faergeman O, Graham I,
Mancia G, Manger Cats V, Orth-Gomer K, Perk J, Pyorala K,
Rodicio JL, Sans S, Sansoy V, Sechtem U, Silber S, Thomsen
T, Wood D; Third Joint Task Force of European and Other
Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical
Practice. European guidelines on cardiovascular disease
prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of
European and other Societies on Cardiovascular Disease
Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of
eight societies and by invited experts). Eur J Cardiovasc Prev
Rehab 2003;10(Suppl 1):S1S78.
Mancia G, de Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R,
Germano G, Grassi G, Heagerty AM, Kjeldsen SE, Laurent S,
Narkiewicz K, Ruilope L, Rynkiewicz A, Schmieder R, Struiijker,
Boudier HAJ, Zanchetti A. European Society of Hypertension
(ESH) and European Society of Cardiology (ESC) guidelines for
the management of arterial hypertension. J Hypertens
2007;25:11051187.
Ryden L, Standl E, Bartnik M, Van den Berghe G, Betteridge J,
de Boer MJ, Cosentino F, Jonsson B, Laakso M, Malmberg K,
Priori S, Ostergren J, Tuomilehto J, Thrainsdottir I, Vanhorebeek
I, Stramba-Badiale M, Lindgren P, Qiao Q, Priori SG, Blanc JJ,
Budaj A, Camm J, Dean V, Deckers J, Dickstein K, Lekakis J,
McGregor K, Metra M, Morais J, Osterspey A, Tamargo J,
Zamorano JL, Deckers JW, Bertrand M, Charbonnel B,
Erdmann E, Ferrannini E, Flyvbjerg A, Gohlke H, Juanatey JR,
Graham I, Monteiro PF, Parhofer K, Pyorala K, Raz I,
Schernthaner G, Volpe M, Wood D; Task Force on Diabetes and
Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology
(ESC); European Association for the Study of Diabetes (EASD).
Guidelines on diabetes, pre-diabetes and cardiovascular
diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and
Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology
(ESC) and the European Association for the Study of Diabetes
(EASD). Eur Heart J 2007;28:88136.
www.ehnheart.org.
Petersen S, Peto V, Rayner M. Leal J, Luengo-Fernandez R,
Gray A. European Cardiovascular Disease Statistics: 2005
edition. London: British Heart Foundation; 2005.
Leal J, Luengo-Fernandez R, Gray A, Petersen S, Rayner M.
Economic burden of cardiovascular diseases in the enlarged
European Union. Eur Heart J 2006;27:16101619.
Kesteloot H, Sans S, Kromhout D. Dynamics of cardiovascular
and allcause mortality in Western and Eastern Europe between
1970 and 2000. Eur Heart J 2006;27:107113.
Tunstall-Pedoe H, Kulaasma K, Mahonen M, Tolonen H,
Ruokokoski E. Contribution of trends in survival and coronaryevent rates to changes in coronary heart disease mortality: 10
year results from 37 WHO MONICA project populations.
Monitoring trends and determinants in cardiovascular disease.
Lancet 1999;353:15471557.
Vartiainen E, Puska P, Pekkanen J, Tuomilehto J, Jousilahti P.
Changes in risk factors explain changes in mortality from
ischemic heart disease in Finland. BMJ 1994;309:2327.
Pyorala K, Lehto S, De Bacquer D, De Sutter J, Sans S, Keil U,
Wood D, De Backer G; EUROASPIRE I Group; EUROASPIRE II
Group. Risk factor management in diabetic and non-diabetic
coronary heart disease patients. Findings from Euroaspire I and
II surveys. Diabetologia 2004;47: 12571265.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.
25.

26.
27.

28.

29.

30.

31.

Levy D, Larson MG, Vasan RS, Kannel WB, Ho KKL. The

progression from hypertension to congestive heart failure. JAMA
1996;275:15571562.
Filipovic M, Goldacre MJ, Roberts SE, Yeates D, Duncan ME,
Cook-Mozaffari P. Trends in mortality and hospital admission
rates for abdominal aortic aneurysm in England and Wales,
197999. Br J Surg 2005;92:968975.
MASS: Multicentre Aneurysm Screening Study Group. The
Multicentre Aneurysm Screening Study (MASS) into the effect of
abdominal aortic aneurysm screening on mortality in men: a
randomised controlled trial. Lancet 2002;360:15311539.
Kroger K, Stang A, Kondratieva H. Prevalence of peripheral
arterial diseaseresults of the Heinz Nixdorf recall study. Eur J
Epidemiol 2006;21:279285.
Price J, Mowbray PI, Lee AJ, Rumley A, Lowe GD, Fowkes FG.
Relationship between smoking and cardiovascular risk factors in
the development of peripheral arterial disease and coronary
artery disease: Edinburgh Artery Study. Eur Heart J
1999;20:344353.
Hirsch A, Haskal ZJ, Hertzer NR, Bakal CW, Creager MA,
Halperin JL, Hiratzka LF, Murphy WR, Olin JW, Puschett JB,
Rosenfield KA, Sacks D, Stanley JC, Taylor LM, White CJ,
White J, White RA, Antman EM, Smith SC, Adams CD,
Anderson JL, Faxon DP, Fuster V, Gibbons RJ, Hunt SA,
Jacobs AK, Nishimura R, Ornato JP, Page RL, Riegel B.
American Association for Vascular Surgery; Society for Vascular
Surgery; Society for Cardiovascular Angiography and
Interventions; Society for Vascular Medicine and Biology;
Society of Interventional Radiology; ACC/AHA Task Force on
Practice Guidelines Writing Committee to Develop Guidelines
for the Management of Patients With Peripheral Arterial
Disease; American Association of Cardiovascular and
Pulmonary Rehabilitation; National Heart, Lung, and Blood
Institute; Society for Vascular Nursing; TransAtlantic InterSociety Consensus; Vascular Disease Foundation. ACC/AHA
2005 Practice Guidelines for the management of patients with
peripheral artery disease. Circulation 2006;113: e463e654.
Bhatt D, Steg PG, Ohman EM, Hirsch AT, Ikeda Y, Mas JL,
Goto S, Liau CS, Richard AJ, Rother J, Wilson PW; REACH
Registry Investigators. International prevalence, recognition, and
treatment of cardiovascular risk factors in outpatients with
atherothrombosis. JAMA 2006;295:180189.
Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart
Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in
20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled
trial. Lancet 2002;360:722.
Henke P, Blackburn S, Proctor MC, Stevens J, Mukherjee D,
Rajagopalin S, Upchurch GR, Stanley JC, Eagle KA. Patients
undergoing infrainguinal bypass to treat atherosclerotic vascular
disease are underprescribed cardioprotective medication: effect
on graft patency, limb salvage, and mortality. J Vasc Surg
2004;39:357365.
Adams H, Bendixen PH, Kappelle LJ, Biller J, Long BB, Gordon
DL, Marsh EE. Classification of subtype of acute ischemic
stroke: definitions for use in a multicenter clinical trial: TOAST:
Trial of Org 10172 in acute stroke treatment. Stroke
1993;24:3541.
European Stroke Initiative Executive Committee and the EUSI
Writing
Committee.
European
Stroke
Initiative
Recommendations for Stroke Management. Update 2003.
Cerebrovasc Dis 2003;16:311337.
WHO Framework Convention on Tobacco Control (WHO
FCTC). www.who.int/tobacco/framework/. Geneva: WHO.
Commission of the European Communities. Green paper.
Promoting healthy diets and physical activity: a European
dimension for the prevention of overweight, obesity and chronic
diseases. Int J Epidemiol 2005;14:COM 637.
WHO. Global Strategy on Diet, Physical Activity and Health.
Geneva: WHO; 2004.
Clark A, Hartling L, Vandermeer B, McAlister FA. Meta-analysis:
secondary prevention programs for patients with coronary heart
disease. Ann Intern Med 2005;143:659672.
Mc Alister F, Lawson FME, Teo KK, Arsmtrogg PW.
Randomised trials of secondary prevention programmes in
coronary heart disease: systematic review. BMJ 2001;323:957
962.
Sackett D, Richardson W, Rosenberg W, Haynes R. Evidence
Based Medicine: How to Practice and Teach EBM. Edinburgh:
Churchill Livingstone; 1996.
McColl A, Smith H, White P, Field J. General practitioners
perceptions of the route to evidence based medicine: a
questionnaire survey. BMJ 1998;316:361365.
Woolf S, Grol R, Hutchinson A, Eccles M, Grimshaw J. Clinical
guidelines: potential benefits, limitations, and harms of clinical
guidelines. BMJ 1999;318:527530.

32.

33.
34.
35.
36.
37.

38.

39.

40.
41.

42.

43.

44.

45.

46.

47.

48.

49.

50.
51.

52.

53.

54.

55.

Grol R, Dalhuijsen J, Thomas S, Veld C, Rutten G, Mokkink H.

Attributes of clinical guidelines that influence use of guidelines in
general practice: observational study. BMJ 1998;317:858861.
GRADE Working Group. Grading quality of evidence and
strength of recommendations. BMJ 2004;328:14901497.
Davey-Smith G, Egger M. Who benefits from medical
interventions? BMJ 1994;308:7274.
Egger M, Schneider M, Davey Smith G. Spurious precision?
Meta-analysis of observational studies. BMJ 1998;316:140144.
Hopper L, Ness A, Higgins JP, Moore T, Ebrahim S. GISSIPrevenzione trial. Lancet 1999;354:1557.
Smeeth L, Haines A, Ebrahim S. Numbers needed to treat
derived from meta-analysessometimes informative, usually
misleading. BMJ 1999; 318:548551.
EUROASPIRE I and II Group; European Action on Secondary
Prevention by Intervention to Reduce Events. Clinical reality of
coronary
prevention
programmes:
a
comparison
of
EUROASPIRE I & II in 9 countries. EUROASPIRE I & II Group.
European Action on Secondary prevention by Intervention to
Reduce Events. Lancet 2001;357:9951001.
EUROASPIRE Study Group: European Action on Secondary
Prevention by Intervention to Reduce Events. EUROASPIRE. A
European Society of Cardiology survey of secondary prevention
of coronary heart disease: principal results. Eur Heart J
1997;18:15691582.
Rose G. The strategy of prevention: lessons from cardiovascular
disease. BMJ 1981;282:18471851.
Anderson K, Wilson PW, Odell PM, Kannel WB. An updated
coronary risk profile. A statement for health professionals.
Circulation 1991;83: 356362.
Conroy R, Pyorala K, Fitzgerald AP, Sans S, Menotti A, De
Backer G, De Bacquer D, Ducimetie`re P, Jousilahti P, Keil U,
Njlstad I, Oganov RG, Thomsen T, Tunstall-Pedoe H, Tverdal
A, Wedel H, Whincup P, Wilhelmsen L, Graham IM; SCORE
project group. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular
disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J
2003;24:9871003.
Vartiainen E, Jousilahti P, Alfthan G, Sundvall J, Pietinen P,
Puska P. Cardiovascular risk factor changes in Finland I 1972
1997. Int J Epidemiol 2000;29:4956.
Linden W, Stossel C, Maurice J. Psychosocial interventions for
patients with coronary artery disease: a meta-analysis. Arch
Intern Med 1996; 156:745752.
Dusseldorp E, van Elderen T, Maes S, Meulman J, Kraaij V. A
meta-analysis of psychoeduational programs for coronary heart
disease patients. Health Psychol 1999;18:506519.
Blumenthal J, Sherwood A, Babyak MA, Watkins LL, Waugh R,
Georgiades A, Bacon SL, Hayano J, Coleman RE, Hinderliter A.
Effects of exercise and stress management training on markers
of cardiovascular risk in patients with ischemic heart disease: a
randomized controlled trial. JAMA 2005;293:16261634.
US Department of Health and Human Services. The health
consequences of smoking: a report of the Surgeon General.
www.surgeongeneral.gov/
library/smokingconsequences/.
Washington, DC; 2004.
Law M, Morris JK, Wald NJ. Environmental tobacco smoke
exposure and ischaemic heart disease: an evaluation of the
evidence. BMJ 1997;315: 973980.
US Department of Health and Human Services. The Health
Benefits of Smoking Cessation. Washington, DC: US
Department of Health and Human Services; 1990.
McEwen A, Hajek P, McRobbic H, West R. Manual of Smoking
Cessation. Oxford: Blackwell Publishers; 2006.
Barth J, Bengel J. Smoking cessation in patients with coronary
heart disease: risk reduction and an evaluation of the efficacy of
interventions. In: Jordan J, Barde B, Zeiher AM eds.
Contributions Toward Evidence-based PsychocardiologyA
Systematic Review of the Literature. Washington, DC: American
Psychological Association; 2007. p83105.
Poirier P, Giles TD, Bray GA, Hong Y, Stern JS, Pi-Sunyer FX,
Eckel RH. Obesity and cardiovascular disease: pathophysiology,
evaluation, and effect of weight loss: an update of the 1997
American Heart Association Scientific Statement on Obesity and
Heart Disease from the Obesity Committee of the Council on
Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Circulation
2006;113:898918.
Wajchenberg B. Subcutanuous and visceral adipose tissue: their
relation to the metabolic syndrome. Endocr Rev 2000;21:697
738.
Carr M, Brunzell JD. Abdominal obesity and dyslipidemia in the
metabolic syndrome: importance of type 2 diabetes and familial
combined hyperlipidemia in coronary artery disease risk. J Clin
Endocrinol Metab 2004;89:26012607.
Despres J, Moorjani S, Lupien PJ, Tremblay A, Nadeau A,
Bouchard C. Regional distribution of body fat, plasma

56.

57.

58.

59.

60.

61.

62.

63.

64.

65.

66.

67.

68.

69.

70.

71.

72.

lipoprotein, and cardiovascular disease. Arteriosclerosis

1990;10:497511.
Larsson B, Svardsudd K, Welin L, Wilhelmsen L, Bjorntorp P,
Tibblin G. Abdominal adipose tissue distribution, obesity and risk
of cardiovascular disease and death: 13 year follow up of
participants in the study of men born in 1913. BMJ
1984;288:14011411.
Folsom A, Kushi LH, Anderson KE, Mink PJ, Olson JE, Hong CP, Sellers TA, Lazovich D, Prineas RJ. Associations of general
and abdominal obesity with multiple health outcomes in older
women: the Iowa Womens Health Study. Arch Intern Med
2000;160:21172128.
World Health Organization Consultation of Obesity. Obesity:
Preventing and Managing the Global Epidemic. Geneva,
Switzerland:
Divison
of
Non-communicable
Diseases,
Programme of Nutrition, Family and Reproductive Health, WHO;
1998.
National Heart, Lung, and Blood Institute Obesity Education
Initative Expert Panel. Clinical guidelines on the identification,
evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults.
Obes Res 1998;6: 51S209S.
Vikram N, Pandey RM, Misra A, Sharma R, Devi JR, Khanna N.
Non-obese (body mass index ,25 kg/m2) Asian Indians with
normal waist circumference have high cardiovascular risk.
Nutrition 2003;19:503509.
Chowdbury B, Sjostrom L, Alpsten M, Kostanty J, Kvist H,
Lofgren R. A multicompartment body composition technique
based on computerized tomography. Int J Obes Relat Metab
Disord 1994;18:219234.
Ross R, Leger L, Morris D, de Guise J, Guardo R. Quantification
of adipose tissue by MRI: relationship with anthropometric
variables. J Appl Physiol 1992;72:787795.
Tornaghi G, Raiteri R, Pozzato C, Rispoli A, Bramani M, Cipolat
M, Craveri A. Anthropometric or ultrasonic measurements in
assessment of visceral fat? A comparative study. Int J Obes
Relat Metab Disord 1994;18:771775.
Armellini F, Zamboni M, Rigo L, Todesco T, Bergamo-Andreis
IA, Procacci C, Bosello O. The contribution of sonography to the
measurement of intraabdominal fat. J Clin Ultrasound
1990;18:563567.
Pouliot M, Despres JP, Lemieux S, Moorjani S, Bouchard C,
Tremblay A, Nadeau A, Lupien PJ. Waist circumference and
abdominal sagittal diameter: best simple anthropometric indexes
of abdominal visceral adipose tissue accumulation and related
cardiovascular risk in men and women. Am J Cardiol
1994;73:460468.
Petersson H, Daryani A, Riserus U. Sagittal abdominal diameter
as a marker of inflammation and insulin resistance among
immigrant ESC Guidelines 2409 women from the Middle East
and native Swedish women: a crosssectional study. Cardiovasc
Diabetol 2007;6:10.
Kvist H, Chowdhury B, Grangard U, Tylen U, Sjostrom L. Total
and
visceral
adipose-tissue
volumes
derived
from
measurements with computed tomography in adult men and
women: predictive equations. Am J Clin Nutr 1988;48:1351
1361.
Martinez-Gonzalez M, Martinez JA, Hu FB, Gibney MJ, Kearney
J. Physical inactivity, sedentary lifestyle and obesity in the
European Union. Int J Obes Relat Metab Disord 1999;23:1192
1201.
Rejeski W, Brawley LR, Ambrosius WT, Brubaker PH, Focht BC,
Foy CG, Fox LD. Older adults with chronic disease: benefits of
group-mediated counseling in the promotion of physically active
lifestyles. Health Physiol 2003;22:414423.
Carlson J, Norman GJ, Feltz DL, Franklin BA, Johnson JA,
Locke SK. Selfefficacy, psychosocial factors, and exercise
behavior in traditional versus modified cardiac rehabilitation. J
Cardiopulm Rehab 2001;21: 363373.
Klein S, Burke LE, Bray GA, Blair S, Allison DB, Pi-Sunyer X,
Hong Y, Eckel RH. Clinical implications of obesity with specific
focus on cardiovascular disease: a statement for professionals
from the American Heart Association Council on Nutrition,
Physical Activity, and Metabolism: endorsed by the American
College of Cardiology Foundation. Circulation 2004;110:2952
2967.
Howard B, Van Horn L, Hsia J, Manson JE, Stefanick ML,
Wassertheil-Smoller S, Kuller LH, LaCroix AZ, Langer RD,
Lasser NL, Lewis CE, Limacher MC, Margolis KL, Mysiw WJ,
Ockene JK, Parker LM, Perri MG, Phillips L, Prentice RL,
Robbins J, Rossouw JE, Sarto GE, Schatz IJ, Snetselaar LG,
Stevens VJ, Tinker LF, Trevisan M, Vitolins MZ, Anderson GL,
Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, Black HR, Brunner RL,
Brzyski RG, Caan B, Chlebowski RT, Gass M, Granek I,
Greenland P, Hays J, Heber D, Heiss G, Hendrix SL, Hubell FA,
Johnson KC, Kotehen JM. Low-fat dietary pattern and risk of
cardiovascular disease: the Womens Health Initiative

73.

74.

75.

76.

77.

78.

79.

80.

81.

82.

83.

84.
85.
86.

87.

88.

89.

90.

91.
92.

93.

94.

95.

Randomized Controlled Dietary Modification Trial. JAMA

2006;295:655666.
Nordmann A, Nordmann A, Briel M, Keller U, Yancy WS Jr,
Brehm BJ, Bucher HC. Effects of low-carbohydrate vs low-fat
diets on weight loss and cardiovascular risk factors: a metaanalysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med
2006;166:285293.
Shaw K, ORourke P, Del Mar C, Kenardy J. Psychological
Interventions for Overweight or Obesity (Cochrane Review).
Oxford: Update Software; 2005
Wing R, Tate DF, Gorin AA, Raynor HA, Fava JL. A selfregulation program for maintenance of weight loss. N Engl J
Med 2006;355: 15631571.
Rosengren A, Wilhelmsen L. Physical activity protects against
coronary death and deaths from all causes in middle aged men.
Evidence from a 20 year follow up of primary prevention study in
Goteburg. Ann Epidemiol 1997;7:6967.
Paffenbarger R, Hyde RT, Wing AL, Lee IM, Jung DL, Kampret
JB. The association of changes in physical-activity level and
other lifestyle characteristics with mortality amoung men. N Engl
J Med 1993;328: 538545.
Franco O, De Laet C, Peeters A, Jonker J, Mackenbach J,
Nusselder W. Effects of physical activity on life expectancy with
cardiovascular disease. Arch Intern Med 2005;165:23552360.
Taylor R, Brown A, Ebrahim S, Jolliffe J, Noorani H, Rees K,
Skidmore B, Stone JA, Thompson DR, Oldridge N. Exercisebased rehabilitation for patients with coronary heart disease:
systematic review and meta-analysis of randomized controlled
trials. Am J Med 2004;116: 682692.
Vanhees L, Lefevre J, Philippaerts R, Martens M, Huygens W,
Troosters T, Beunen G. How to assess physical activity? How to
assess physical fitness. Eur J Cardiovasc Prev Rehab
2005;12:102114.
Borjesson M, Assanelli D, Carre F, Dugmore D, PanhuyzenGoedkoop NM, Seiler C, Senden J, Solberg EE; ESC Study
Group of Sports Cardiology. Position Paper ESC Study Group of
Sports Cardiology: recommendations for participation in leisuretime physical activity and competitive sports for patients with
ischaemic heart disease. Eur J Cardiovasc Prev Rehab
2006;13:137149.
Kannel W, Kannel C, Paffenbarger RS, Cupples LA. Heart rate
and cardiovascular mortality: the Framingham Study. Am Heart
J 1987;113: 14891494.
Diaz A, Bourassa M, Guertin M, Tardiff J. Long-term prognostic
value of resting heart rate in patients with suspected or proven
coronary artery disease. Eur Heart J 2005;26:967974.
Levine H. Rest heart rate and life expectancy. J Am Coll Cardiol
1997; 30:11041106.
Beere P, Glagov S, Zarins C. Retarding effect of lowered heart
rate on coronary atherosclerosis. Science 1984;226:180182.
Shaper A, Wannamethee G, Macfarlane P, Walker M. Heart
rate, ischaemic heart disease and sudden death in middle-aged
British men. Br Heart J 1993;70:4955.
Freemantle N, Cleland J, Young P, Mason J, Harrison J. b
Blockade after myocardial infarction: systematic review and
meta regression analysis. BMJ 1999;318:17301737.
Brophy J, Joseph L, Rouleau J. b-Blockers in congestive heart
failure: a Bayesian meta-analysis. Ann Intern Med
2001;134:550560.
Kjekshus J. Importance of heart rate in determining beta-blocker
efficacy in acute and long-term acute myocardial infarction
intervention trials. Am J Cardiol 1986;57:43F49F.
Tardif J, Ford I, Tendera M, Bourassa M, Fox K. Efficacy of
ivabradine, a new selective I(f) inhibitor, compared with atenolol
in patients with chronic stable angina. Eur Heart J
2005;26:25292536.
Kannel W. Blood pressure as a cardiovascular risk factor:
prevention and treatment. JAMA 1996;275:15711576.
Walker W, Neaton JD, Cutler JA, Neuwirth R, Cohen JD. Renal
function change in hypertensive members of the Multiple Risk
Factor Intervention Trial. Racial and treatment effects. The
MRFIT Research Group. JAMA 1992;268:30853091.
Assmann G, Schulte H. The Prospective Cardiovascular
Munster(PROCAM) study: prevalence of hyperlipidemia in
persons with hypertension and/or diabetes mellitus and the
relationship to coronary heart disease. Am Heart J
1988;116:17131724.
MacMahon S, Peto R, Cutler J, Collins R, Sorlie P, Neaton J,
Abbott R, Godwin J, Dyer A, Stamler J. Blood pressure, stroke,
and coronary heart disease. Part 1. Prolonged differences in
blood pressure: prospective observational studies corrected for
the regression dilution bias. Lancet 1990;335:765774.
Skoog I, Lernfelt B, Landahl S, Palmertz B, Andreasson LA,
Nilsson L, Persson G, Oden A, Svanborg A. 15-year
longitudinal study of blood pressure and dementia. Lancet
1996;347:11411145.

96.

97.

98.

99.

100.

101.

102.

103.

104.

105.

106.

107.

108.

109.

110.

111.

112.

113.

Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R. Agespecific relevance of usual blood pressure to vascular mortality:
A meta-analysis of individual data for one million adults in 61
prospective studies. Prospective Studies Collaboration. Lancet
2002;360:19031913.
Vasan R, Larson MG, Leip EP, Kannel WB, Levy D.
Assessment of frequency of progression to hypertension in nonhypertensive participants in the Framingham Heart Study: a
cohort study. Lancet 2001;358: 16821686.
Collins R, Peto R, MacMahon S, Hebert P, Fiebach NH,
Eberlein KA, Godwin J, Qizilbash N, Taylor JO, Hennekens CH.
Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2.
Short-term reductions in blood pressure: overview of
randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet
1990;335:827838.
Staessen J, Gasowski J, Wang JG, Thijs L, Den Hond E,
Boissel JP, Coope J, Ekbom T, Gueyffier F, Liu L, Kerlikowske
K, Pocock S, Fagard RH. Risks of untreated and treated isolated
systolic hypertension in the elderly: meta-analysis of outcome
trials. Lancet 2000;355: 865872.
Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration.
Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major
cardiovascular events: results of prospectively-designed
overviews of randomized trials. Lancet 2003;362:15271535.
Collins R, MacMahon S. Blood pressure, antihypertensive drug
treatment and the risk of stroke and of coronary heart disease.
Br Med Bull 1994; 50:272298.
Zhang X, Attia J, DEste C, Ma XY. The relationship between
higher blood pressure and ischemic, haemorrhagic stroke
among Chinese and Caucasians: meta-analyisis. Eur J
Cardiovacular Prev Rehab 2006;13:429437.
PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a
perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105
individuals with previous stroke or transient ischaemic attack.
Lancet 2001;358:10331041.
Fox K, EURopean trial On reduction of cardiac events with
Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators.
Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events
among patients with stable coronary artery disease:
randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial
(the EUROPA study). Lancet 2003;362:782788.
Nissen S, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Brown BG, Ganz P,
Vogel RA, Crowe T, Howard G, Cooper CJ, Brodie B, Grines
CL, DeMaria AN; REVERSAL Investigators. Effect of intensive
compared with moderate 2410 ESC Guidelines lipid-lowering
therapy on progression of coronary atherosclerosis: a
randomized controlled trial. JAMA 2004;291:10711080.
HOPE: Heart Outcomes Prevntion Evaluation Study
Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and
microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results
of the HOPE study and micro-HOPE substudy. Lancet
2000;355:253259.
Schrier R, Estacio RO, Esler A, Mehler P. Effects of aggressive
blood pressure control in normotensive type 2 diabetic patients
on albuminuria, retinopathy and stroke. Kidney Int
2002;61:10861097.
Atkins R, Briganti EM, Lewis JB, Hunsicker LG, Braden G,
Champion de Crespigny PJ, DeFerrari G, Drury P, Locatelli F,
Wiegmann TB, Lewis EJ. Proteinuria reduction and progression
to renal failure in patients with type 2 diabetes mellitus and overt
nephropathy. Am J Kidney Dis 2005;45:281287.
ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group. Should all
patients with type 1 diabetes mellitus and microalbuminuria
receive angiotensin-converting enzyme inhibitors? A metaanalysis of individual patient data. Ann Interm Med
2001;134:370379.
Casas J, Chua W, Loukogeorgakis S, Vallance P, Smeeth L,
Hingorani AR, Mac Alister RJ. Effects of inhibitors of the renin
angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal
outcomes: systematic review and meta-analysis. Lancet
2005;366:20262033.
Otten J, Pitzi Helliwig J, Meyers LD. The Dietary Reference
Intakes: The Essential Guide to Nutrient Requirements.
Washington, DC: National Academies Press; 2006.
Sacks F, Svetkey LP, Vollmer WM, Appel LJ, Bray GA, Harsha
D, Obarzanek E, Conlin PR, Miller ER III, Simons-Morton DG,
Karanja N, Liu PH. Effects on blood pressure of reduced dietary
sodium and the Dietary Approaches to Stop Hypertension
(DASH) diet. DASH-Sodium Collaborative Research Group. N
Engl J Med 2001;344:310.
Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, de
Faire U, Fyhrquist F, Ibsen H, Kristiansson K, LederballePedersen O, Lindholm LH, Nieminen MS, Omvik P, Oparil S,
Wedel H; LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and
mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in

114.

115.

116.

117.

118.

119.

120.
121.

122.

123.

124.

125.

126.

127.

128.

129.

130.

hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol.

Lancet 2002;359:9951003.
Lindholm L, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers
remain first choice in the treatment of primary hypertension? A
meta-analysis. Lancet 2005;366:15451553.
Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG,
Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT,
Mehlsen J, Nieminen M, OBrien E, Ostergren J; ASCOT
Investigators. Prevention of cardiovascular events with an
antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as
required versus atenolol adding bendoflumethiazide as required,
in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood
Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre
randomized controlled trial. Lancet 2005;366:895906.
Bradley H, Wiysonge CS, Volmink JA, Mayosi BM, Opie LH.
How strong is the evidence for use of beta-blockers a first line
therpay for hypertension? Systematic review and meta-analysis.
J Hypertens 2006;24: 21312141.
Bonet S, Agusti A, Amau JM, Vidal X, Diogene E, Galve E,
Laporte JR. Beta-adrenergic blocking agents in heart failure:
benefits of vasodilating and non-vasodilating agents according
to patients characteristics: a meta-analysis of clinical trials. Arch
Intern Med 2000;160:621627.
Heidenreich P, McDonald KM, Hastie T, Fadel B, Hagan V, Lee
BK, Hlatky MA. Meta-analysis of trials comparing beta-blockers,
calcium antagonists, and nitrates for stable angina. JAMA
1999;281:19271936.
Sharma A, Pischon T, Hardt S, Kunz I, Luft FC. Beta-adrenergic
receptor blockers and weight gain: a systematic analysis.
Hypertension 2001;37: 250254.
Mancia G, Grassi G, Zancheti A. New-onset diabetes and
antihypertensive drugs. J Hypertens 2006;24:310.
Lindholm L, Ibsen H, Borch-Johnsen K, Olsen MH, Wachtell K,
Dahlof B, Devereux RB, Beevers G, de Faire U, Fyhrquist F,
Julius S, Kjeldsen SE, Kristianson K, Lederballe-Pedersen O,
Nieminen MS, Omvik P, Oparil S, Wedel H, Aurup P, Edelman
JM, Snapinn S; for the LIFE study group. Risk of new-onset
diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in
hypertension study. J Hypertens 2002;20:18791886.
Kjeldsen S, Julius S, Mancia G, McInnes GT, Hua T, Weber MA,
Coca A, Ekman S, Girerd X, Jamerson K, Larochelle P,
MacDonald TM, Schmieder RE, Schork MA, Stolt P, Viskoper R,
Widimsky J, Zanchetti A; VALUE Trial Investigators. Effects of
valsartan compared to amlodipine on preventing type 2 diabetes
in high-risk hypertensive patients: the VALUE trial. J Hypertens
2006;24:14051412.
Torp-Pedersen C, Metra M, Charlesworth A, Spark P, Lukas
MA, Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JG, Di Lenarda A,
Remme W, Scherhaug A. Effects of metoprolol and carvedilol on
preexisting and new on-set diabetes in patients with chronic
heart failure finverted exclamationg V data from the Carvedilol or
metoprolol European Trial (COMET). Heart 2007:Jan 19 [Epub
ahead of print].
Kaiser T, Heise T, Nosek L, Eckers U, Sawicki PT. Influence of
nebivolol and enalapril on metabolic parameters and arterial
stiffness in hypertensive type 2 diabetic patients. J Hypertens
2006;24:13971403.
Klingbeil J, Schneider M, Martus P, Messerli FH, Schmieder RE.
A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular
mass in essential hypertension. Am J Med 2003;115:4146.
Ciulla M, Paliotti R, Esposito A, D`ez J, Lopez B, Dahlof B,
Nicholls MG, Smith RD, Gilles L, Magrini F, Zanchetti A.
Different effects of antihypertensive therapies based on losartan
or atenolol on ultrasound and biochemical markers of
myocardial fibrosis: results of a randomized trial. Circulation
2004;110:552557.
Ciulla M, Paliotti R, Esposito A, Cuspidi C, Muiesan ML, Salvetti
M, Agabiti-Rosei E, Magrini F, Zanchetti A. Effects of the
angiotension receptor antagonist candesartan and the ACE
inhibitor enalapril on ultrasound markers of myocardial fibrosis in
hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. J
Hypertens 2005;23(Suppl 2):S381.
GISEN, Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia.
Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on
decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal
failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet
1997;349:18571863.
Mann J, Gerstein HC, Yi QL, Franke J, Lonn EM, Hoogwerf BJ,
Rashkow A, Yusuf S; HOPE Investigators. Progression of renal
insufficiency in type 2 diabetes with and without
microalbuminuria: results of the Heart Outcomes and Prevention
Evaluation (HOPE) randomized study. Am J Kidney Dis
2003;42:936942.
Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP, Brusegan V,
Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene-Iordache B,
Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi

131.

132.

133.

134.

135.

136.

137.

138.
139.

140.

141.

142.

143.

144.

145.

146.

147.

148.

G; Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial

(BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type
2 diabetes. N Engl J Med 2004;351:19411951.
Brenner B, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE,
Parving HH, Remuzzi G, Snapinn SM, Zhang Z, Shahinfar S;
RENAAL Study Investigators. Effects of losartan on renal and
cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and
nephropathy. N Engl J Med 2001; 345:861869.
Lewis E, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB,
Ritz E, Atkins RC, Rohde R, Raz I; Collaborative Study Group.
Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist
irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N
Engl J Med 2001;345: 851860.
Lewis E, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of
angiotensin-converting-enzyme
inhibition
on
diabetic
nephropathy. The Collaborative Study Group. N Engl J Med
1993;329:14561462.
Zanchetti A, Bond MG, Hennig M, Neiss A, Mancia G, Dal Palu`
C, Hansson L, Magnani B, Rahn KH, Reid JL, Rodicio J, Safar
M, Eckes L, Rizzini P; European Lacidipine Study on
Atherosclerosis investigators. European Lacidipine Study on
Atherosclerosis investigators. Calcium antagonist lacidipine
slows
down
progression
of
asymptomatic
carotid
atherosclerosis: principal results of the European Lacidipine
Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind,
long-term trial. Circulation 2002;106:24222427.
Zanchetti A, Agabiti Rosei E, Dal Palu C, Leonetti G, Magnani B,
Pessina A. The Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis
Study (VHAS): results of long-term randomized treatment with
either verapamil or chlorthalidone on carotid intima-media
thickness. J Hypertens 1998;16:16671676.
Borhani N, Mercuri M, Borhani PA, Buckalew VM, CanossaTerris M, Carr AA, Kappagoda T, Rocco MV, Schnaper HW,
Sowers JR, Bond MG. Final outcome results of the Multicenter
Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS). A
randomized controlled trial. JAMA 1996; 276:785791.
Ruilope L, Rosei EA, Bakris GL, Mancia G, Poulter NR, Taddei
S, Unger T, Volpe M, Waeber B, Zannad F. Angiotensin
receptor blockers: therapeutic targets and cardiovascular
protection. Blood Press 2005;14: 196209.
Waeber B, Burnier M, Brunner HR. Compliance with
antihypertensive therapy. Clin Exp Hypertens 1999;21:973985.
Clement D, De Buyzere ML, De Bacquer DA, de Leeuw PW,
Duprez DA, Fagard RH, Gheeraert PJ, Missault LH, Braun JJ,
Six RO, Van Der Niepen P, OBrien E; Office versus Ambulatory
Pressure Study ESC Guidelines 2411 Investigators. Prognostic
value of ambulatory blood pressure recordings in patients with
treated hypertension. N Engl J Med 2003;348: 24072415.
Parati G, Pomidossi G, Albini F, Malaspina D, Mancia G.
Relationship of 24-hour blood pressure mean and variability to
severity of target-organ damage in hypertension. J Hypertens
1987;5:9398.
Frattola A, Parati G, Cuspidi C, Albini F, Mancia G. Prognostic
value of 24-hour blood pressure variability. J Hypertens
1993;11:11331137.
Sander D, Kukla C, Klingelhofer J, Winbeck K, Conrad B.
Relationship between circadian blood pressure patterns and
progression of early carotid atherosclerosis: a 3-year follow-up
study. Circulation 2000; 102:15361541.
Mancia G, Sega R, Milesi C, Cesana G, Zanchetti A. Bloodpressure control in the hypertensive population. Lancet
1997;349:454457.
Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino
C, Kirby A, Sourjina T, Peto R, Collins R, Simes R; Cholesterol
Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of
cholesterollowering treatment: prospective meta-analysis of data
from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins.
Lancet 2005;366:12671278.
Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto R; Heart
Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart
Protection Study of cholesterollowering with simvastatin in 5963
people with diabetes: a randomized placebo-controlled trial.
Lancet 2003;361:20052016.
Colhoun H, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA,
Livingstone SJ, Thomason MJ, Mackness MI, Charlton-Menys
V, Fuller JH; CARDS investigators. Primary prevention of
cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the
Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre
randomised placebocontrolled trial. Lancet 2004;364:685696.
4S Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.
Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with
coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival
Study (4S). Lancet 1994;344: 13831389.
Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR,
MacFarlane PW, McKillop JH, Packard CJ. Prevention of
coronary heart disease with pravastatin in men with

149.

150.

151.

152.

153.

154.

155.

156.

157.

158.

159.

160.

161.

162.
163.
164.

165.

166.

167.

hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention

Study Group. N Engl J Med 1995;333:13011307.
Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease
(LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and
death with pravastatin in patients with coronary heart disease
and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med
1998;339:13491357.
Bucher H, Griffith LE, Guyatt GH. Effect of HMGcoA reductase
inhibitors on stroke. A meta-analysis of randomized, controlled
trials. Ann Intern Med 1998;128:8995.
Schwartz G, Olsson AG, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF,
Waters D, Zeiher A, Chaitman BR, Leslie S, Stern T; Myocardial
Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering
(MIRACL) Study Investigators. Effects of atorvastatin on early
recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the
MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA
2001;285:17111718.
Ray K, Cannon CP, McCabe CH, Cairns R, Tonkin AM, Sacks
FM, Jackson G, Braunwald E; PROVE IT-TIMI 22 Investigators.
Early and late benefit of high-dose atorvastatin in patients with
acute coronary syndromes: results from the PROVE-IT-TIMI22
trial. J Am Coll Cardiol 2005;46: 14051410.
de Lemos J, Blazing MA, Wiviott SD, Lewis EF, Fox KA, White
HD, Rouleau JL, Pedersen TR, Gardner LH, Mukherjee R,
Ramsey KE, Palmisano J, Bilheimer DW, Pfeffer MA, Califf RM,
Braunwald E; A to Z Investigators. Early intensive vs a delayed
conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary
syndrome: phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004;292:1307
1316.
Nissen S, Nicholls SJ, Sipahi I, Libby P, Raichlen JS, Ballantyne
CM, Davignon J, Erbel R, Fruchart JC, Tardif JC, Schoenhagen
P, Crowe T, Cain V, Wolski K, Goormastic M, Tuzcu EM. Effect
of very high-intensity statin therapy on regression of coronary
atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA 2006;295:1556
1565.
Reiner Z, Galic M, Hanzevacki M, Tedeschi-Reiner E.
Concomitant use of statins and cytochrome P 450 inhibitors.
Lijec Vjesn 2005;127:6568.
Grundy S, Brewer HB Jr, Cleeman JI, Smith SC Jr, Lenfant C.
Definition of the metabolic syndrome. Report of the National
Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association
conference on scientific issues related to definition. Circulation
2004;109:433438.
Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High
Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III).
Executive Summary of The Third Report of The National
Cholesterol Education Program (NCEP). JAMA 2001;285:2486
2497.
Alberti K, Zimmet P, Shaw J, IDF Epidemiology Task Force
Consensus Group. The metabolic syndromea new worldwide
definition Lancet 2005;366:10591062.
Rozanski A, Blumenthal JA, Davidson KW, Saab PG,
Kubzansky L. The epidemiology, pathophysiology, and
management of psychosocial risk factors in cardiac practice: the
emerging field of behavioral cardiology. J Am Coll Cardiol
2005;45:637651.
Rees K, Bennett P, West R, Davey SG, Ebrahim S.
Psychological Interventions for Coronary Heart Disease
(Cochrane Review). Oxford: Update Software; 2004
Albus C, Jordan J, Herrmann-Lingen C. Screening for
psychosocial risk factors in patients with coronary heart
diseaserecommendations for clinical practice. Eur J
Cardiovasc Prev Rehabil 2004;11:7579.
Ross R. Atherosclerosisan inflammatory disease. N Engl J
Med 1999; 340:115126.
Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis.
Circulation 2002;105:11351143.
Ridker P, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protein
and other markers of inflammation in the prediction of
cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000;342:836
843.
Scarabin P, Arveiler D, Amouyel P, Dos Santos C, Evans A, Luc
G, Ferrie`res J, Juhan-Vague I; Prospective Epidemiological
Study of Myocardial Infarction. Plasma fibrinogen explains much
of the difference in risk of coronary heart disease between
France and Northern Ireland. The PRIME Study. Atherosclerosis
2003;166:103109.
Yarnell J, Patterson CC, Sweetnam PM, Lowe GDO.
Haemostatic/inflammatory markers predict 10-year risk of IHD at
least as well as lipids: the Caerphilly collaborative studies. Eur
Heart J 2004;25:10491056.
Blankenberg S, Luc G, Ducimetie`re P, Arveiler D, Ferrie`res J,
Amouyel P, Evans A, Cambien F, Tiret L; PRIME Study Group.
Interleukin-18 and the risk of coronary heart disease in
European men: the Prospective Epidemiological Study of

168.

169.

170.
171.

172.

173.

174.

175.

176.

177.

178.

179.

180.

181.

182.

183.

184.

185.

186.

187.

Myocardial Infarction (PRIME). Circulation 2003; 108:2453

2459.
Smeeth L, Thomas SL, Hall AJ, Hubbard R, Farrington P,
Vallance P. Risk of myocardial infarction and stroke after acute
infection or vaccination. N Engl J Med 2004;351:26112618.
Pearson T, Mensah GA, Alexander RW, Anderson JL, Cannon
RO, Criqui M, Fadl YY, Fortmann SP, Hong Y, Myers GL, Rifai
N, Smith SC, Taubert K, Tracy RP, Vinicor F; Centers for
Disease Control and Prevention; American Heart Association.
Markers of inflammation and cardiovascular disease: application
to clinical and public health practice: a statement for healthcare
professionals from the Centers for Disease Control and
Prevention and the American Heart Association. Circulation
2003;197: 499551.
Lowe G. Can haematological tests predict cardiovascular risk?
The 2005 Kettle Lecture. Br J Haematol 2006;133:232250.
Lowe G. Circulating inflammatory markers and risks of
cardiovascular and noncardiovascular disease. J Thromb
Haemostasis 2005;3: 16181627.
Danesh J, Wheeler JG, Hirschfield GM, Eda S, Eiriksdottir G,
Rumley A, Lowe GD, Pepys MB, Gudnason V. C-reactive
protein and other circulating markers of inflammation in the
prediction of coronary heart disease. N Engl J Med
2004;350:13871397.
Geelen A, Brouwer IA, Schouten EG, Maan AC, Katan MB, Zock
PL. Effects of n-3 fatty acids from fish on premature ventricular
complexes and heart rate in humans. Am J Clin Nutr
2005;81:416420.
Ye Z, Liu EH, Higgins JP, Keavney BD, Lowe GD, Collins R,
Danesh J. Seven haemostatic gene polymorphisms in coronary
disease: meta-analysis of 66,155 cases and 91,307 controls.
Lancet 2006;367: 651658.
Myers R, Kiely DK, Cupples LA, Kannel WB. Parental history is
an independent risk factor for coronary artery disease: the
Framingham Study. Am Heart J 1990;120:963969.
Hawe E, Talmud PJ, Miller GJ, Humphries SE. Family history is
a coronary heart disease risk factor in the Second Northwick
Park Heart Study. Ann Hum Genet 2003;67:97106.
Beekman M, Heijmans BT, Martin NG, Pedersen NL, Whitfield
JB, DeFaire U, van Baal GC, Snieder H, Vogler GP, Slagboom
PE, Boomsma DI. Heritabilities of apolipoprotein and lipid levels
in three countries. Twin Res 2002;5:8797.
Austin M, Sandholzer C, Selby JV, Newman B, Krauss RM,
Utermann G. Lipoprotein(a) in women twins: heritability and
relationship to apolipoprotein(a) phenotypes. Am J Hum Genet
1992;51:829840.
Danesh J, Collins R, Peto R. Lipoprotein(a) and coronary heart
disease. Meta-analysis of prospective studies. Circulation
2000;102:10821085. 2412 ESC Guidelines
Pankow J, Folsom AR, Cushman M, Borecki IB, Hopkins PN,
Eckfeldt JH, Tracy RP. Familial and genetic determinants of
systemic markers of inflammation: the NHLBI family heart study.
Atherosclerosis 2001;154: 681689.
Worns M, Victor A, Galle PR, Hohler T. Genetic and
environmental contributions to plasma C-reactive protein and
interleukin-6 levelsa study in twins. Genes Immun
2006;7:600605.
Humphries S, Ridker PM, Talmud PJ. Genetic testing for
cardiovascular disease susceptibility: a useful clinical
management tool or possible misinformation? Arterioscler
Thromb Vasc Biol 2004;24:628636.
Redon R, Ishikawa S, Fitch KR, Feuk L, Perry GH, Andrews TD,
Fiegler H, Shapero MH, Carson AR, Chen W, Cho EK, Dallaire
S, Freeman JL, Gonzalez JR, Grataco`s M, Huang J,
Kalaitzopoulos D, Komura D, MacDonald JR, Marshall CR, Mei
R, Montgomery L, Nishimura K, Okamura K, Shen F, Somerville
MJ, Tchinda J, Valsesia A, Woodwark C, Yang F, Zhang J,
Zerjal T, Zhang J, Armengol L, Conrad DF, Estivill X, TylerSmith C, Carter NP, Aburatani H, Lee C, Jones KW, Scherer
SW, Hurles ME. Global variation in copy number in the human
genome. Nature 2006;444:444454.
Casas J, Cooper J, Miller GJ, Hingorani AD, Humphries SE.
Investigating the genetic determinants of cardiovascular disease
using candidate genes and meta-analysis of association studies.
Ann Hum Genet 2006; 70:145169.
Wilson P, DAgostino RB, Levy D, Belanger AM, Silbershatz H,
Kannel WB. Prediction of coronary heart disease using risk
factor categories. Circulation 1997;97:18371847.
Assmann G, Cullen P, Schulte H. Simple scoring scheme for
calculating the risk of acute coronary events based on the 10year follow-up of the prospective cardiovascular Munster
(PROCAM) study. Circulation 2002;105:310315.
Cooper J, Miller GJ, Humphries SE. A comparison of the
PROCAM and Framingham point-scoring systems for estimation
of individual risk of coronary heart disease in the Second
Northwick Park Heart Study. Atherosclerosis 2005;181:93100.

188. Yang Q, Khoury MJ, Friedman JM, Little J, Flanders WD. How
many genes underlie the occurrence of common complex
diseases in the population? Int J Epidemiol 2005;34:11291137.
189. Goldstein J, Brown M. Familial hypercholesterolaemia. In:
Scriver C, Beaudet A, Sly W, Valle D eds. The Metabolic Basis
of Inherited Disease. New York: McGraw Hill; 1995. p1215
1245.
190. Patterson D, Slack J. Lipid abnormalities in male and female
survivors of myocardial infarction and their first-degree relatives.
Lancet 1972;1: 393399.
191. Scientific Steering Committee on behalf of Simon Broome
Register Group. The risk of fatal coronary heart disease in
familial hypercholesterolaemia. BMJ 1991;303:893896.
192. Williams R, Hunt SC, Schumacher MC, Hegele RA, Leppert MF,
Ludwig EH, Hopkins PN. Diagnosing heterozygous familial
hypercholesterolaemia using new practical criteria validated by
molecular genetics. Am J Cardiol 1993;72:171176.
193. Umans-Eckenhausen M, Defesche JC, Sijbrands EJ, Scheerder
RL, Kastelein JJ. Review of first 5 years of screening for familial
hypercholesterolaemia
in
the
Netherlands.
Lancet
2001;357:165168.
194. Heath K, Humphries SE, Middleton-Price H, Boxer M. A
molecular genetic service for diagnosing individuals with familial
hypercholesterolaemia (FH) in the United Kingdom. Eur J Hum
Genet 2001;9:244252.
195. Fouchier S, Defesche JC, Umans-Eckenhausen MW, Kastelein
JP. The molecular basis of familial hypercholesterolemia in The
Netherlands. Hum Genet 2001;109:602615.
196. Holla O, Teie C, Berge KE, Leren TP. Identification of deletions
and duplications in the low density lipoprotein receptor gene by
MLPA. Clin Chim Acta 2005;356:164171.
197. Heath K, Gahan M, Whittall RA, Humphries SE. Low-density
lipoprotein receptor gene (LDLR) world-wide website in familial
hypercholesterolaemia: update, new features and mutation
analysis. Atherosclerosis 2001;154:243246.
198. Myant N. Familial defective apolipoprotein B-100: a review,
including
some
comparisons
with
familial
hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 1993;104:118.
199. Abifadel M, Varret M, Rabe`s JP, Allard D, Ouguerram K,
Devillers M, Cruaud C, Benjannet S, Wickham L, Erlich D,
Derre A, Villeger L, Farnier M, Beucler I, Bruckert E, Chambaz
J, Chanu B, Lecerf JM, Luc G, Moulin P, Weissenbach J, Prat A,
Krempf M, Junien C, Seidah NG, Boileau C. Mutations in
PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat
Genet 2003;34:154156.
200. Familial hypercholesterolemia in Spain: case-finding program
clinical genetic aspects. Semin Vasc Med 2004;4:6774.
201. Marks D, Thorogood M, Neil SM, Humphries SE, Neil HA.
Cascade screening for familial hypercholesterolaemia:
implications of a pilot study for national screening programmes.
J Med Screen 2006;13:156159.
202. Thorsson B, Sigurdsson G, Gudnason V. Systematic family
screening for familial hypercholesterolemia in Iceland.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:335338.
203. Leren T, Manshaus T, Skovholt U, Skodje T, Nossen IE, Teie C,
Sorensen S, Bakken KS. Application of molecular genetics for
diagnosing familial hypercholesterolemia in Norway: results from
a family-based screening program. Semin Vasc Med 2004;4:75
85.
204. Hadfield S, Humphries SE. Implementation of cascade testing
for the detection of familial hypercholesterolaemia. Curr Opin
Lipidol 2005; 16:428433.
205. Goldstein J, Hazzard WR, Schrott HG, Bierman EL, Motulsky
AG. Hyperlipidemia in coronary heart disease. I. Lipid levels in
500 survivors of myocardial infarction. J Clin Invest
1973;52:15331543.
206. Pajukanta P, Lilja HE, Sinsheimer JS, Cantor RM, Lusis AJ,
Gentile M, Duan XJ, Soro-Paavonen A, Naukkarinen J, Saarela
J, Laakso M, Ehnholm C, Taskinen MR, Peltonen L. Familial
combined hyperlipidemia is associated with upstream
transcription factor 1 (USF1). Nat Genet 2004;36:371376.
207. Naukkarinen J, Gentile M, Soro-Paavonen A, Saarela J,
Koistinen HA, Pajukanta P, Taskinen MR, Peltonen L. USF1 and
dyslipidemias: converging evidence for a functional intronic
variant. Hum Mol Genet 2005; 14:25952605.
208. Von Eckardstein A. Differential diagnosis of familial high density
lipoprotein
deficiency
syndromes.
Atherosclerosis
2006;186:231239.
209. Stramba-Badiale M, Fox KM, Priori SG, Collins P, Daly C,
Graham I, Jonsson B, Schenk-Gustafsson K, Tendera M.
Cardiovascular disease in women: a statement from the policy
conference of the European Society of Cardiology. Eur Heart J
2006;27:9941005.
210. Mosca L, Appel LJ, Benjamin EJ, Berra K, Chandra-Strobos N,
Fabunmi RP, Grady D, Haan CK, Hayes SN, Judelson SR,
Keenan NL, McBride P, Oraril S, Ouyang P, Oz MC,

211.

212.

213.
214.

215.

216.

217.

218.

219.

220.

221.

222.

223.

224.

225.

226.

227.

228.

229.

230.

Mendelsohn SC, Pasternak RC, Pinn VW, Robertson RM,

Schenk-Gustafsson K, Sila CA, Smith SC Jr, Sopko G, Taylor
AL, Walsh BW, Wenger NK, Williams CL; American Heart
Association. Evidence-based guidelines for cardiovascular
disease prevention in women. Circulation 2004;109:672693.
Manolio T, Pearson T, Wenger NH, Barrett-Connor E, Payne
GH. Cholesterol and heart disease in older persons and women.
Ann Epidemiol 1992;2:161176.
Jacobs A, Kelsey SF, Brooks MM, Faxon DP, Chaitman BR,
Bittner V, Mock MB, Weiner BH, Dean L, Winston C, Drew L,
Sopko G. Better outcome for women compared with men
undergoing coronary revascularization: a report from the bypass
angioplasty revascularization investigation (BARI). Circulation
1998;98:12791285.
Stramba-Badiale M, Priori SG. Gender-specific prescription for
cardiovascular diseases? Eur Heart J 2005;26:15711572.
Ridker P, Cook NR, Lee IM. A randomized trial of low-dose
aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in
women. N Engl J Med 2005;352:12931304.
Kachelriess M, Kalender WA. Electrocardiogram-correlated
image reconstruction from subsecond spiral computed
tomography scans of the heart. Med Phys 1998;25:24172431.
Tedeschi-Reiner E, Reiner Z, Sonicki Z. Atherosclerosis of
retinal arteries in men: Role of serum lipoproteins and
apoproteins. Croat Med J 2004; 45:333-337.
Tedeschi-Reiner E, Strozzi M, Skoric B, Reiner Z. Relation of
atherosclerotic changes in retinal arteries to the extent of
coronary artery disease. Am J Cardiol 2005;96:1107-1109.
Berl T, Henrich W. Kidneyheart interactions: epidemiology,
pathogenesis, and treatment. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:8
18.
Fox C, Larson MG, Leip EP, Culleton B, Wilson PWF, Levy D.
Predictors of new-onset kidney disease in a community-based
population. JAMA 2004; 291:844850.
Sarafidis P, Whaley-Connell, Sowers J, Bakris GL.
Cardiometabolic syndrome and chronic kidney disease: what is
the link? JCMS 2006;1:5865.
Cozzolino M, Brancaccio D, Gallieni M, Slatopolsky E.
Pathogenesis of vascular calcification in chronic kidney disease.
Kidney Int 2005;68: 429436.
Strippoli G, Craig JC, Manno C, Schena FP. Hemoglobin targets
for the anemia of chronic kidney disease: a meta-analysis of
randomized controlled trials. J Am Soc Nephrol 2004;15:3154
3165. ESC Guidelines 2413
Segura J, Gracia-Donaire JA, Praga M, Ruilope LM. Chronic
kidney disease as a situation of high added risk in hypertensive
patients. J Am Soc Nephrol 2006;17(4 Suppl 2):S136S140.
Ezekowitz J, McAlister FA, Humphries KH, Norris CM, Tonelli M,
Ghali WA, Knudson ML. The association among renal
insufficiency, pharmacotherapy and outcomes in 6247 patients
with heart failure and coronary artery disease. J Am Coll Cardiol
2004;44: 15871592.
Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative metaanalysis of randomised trials of antiplatelet therapy for
prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk
people. BMJ 2002;324: 7186.
CURE Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to
aspirin in patients with acute coronary syndromes without STsegment elevation. N Engl J Med 2001;345:494502.
Bonarjee V, Carstensen S, Caidahl K, Nilsen DW, Edner M,
Berning J. Attenuation of left ventricular dilatation after acute
myocardial infarction by early initiation of enalapril therapy.
CONSENSUS II Multi-Echo Study Group. Am J Cardiol
1993;72:10041009.
Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P, Erikssen J, Arnesen H.
Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Eng J
Med 2002;347: 969974.
Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB,
Ellenbogen KA, Halperin JL, Le Heuzey JY, Kay GN, Lowe JE,
Olsson SB, Prystowsky EN, Tamargo JL, Wann S, Smith SC,
Jacobs AK, Adams CD, Anderson JL, Antman EM, Halperin JL,
Hunt SA, Nishimura R, Ornato JP, Page RL, Riegel B, Priori SG,
Blanc JJ, Budaj A, Camm AJ, Dean V, Deckers JW, Despres C,
Dickstein K, Lekakis J, McGregor K, Metra M, Morais J,
Osterspey A, Tamargo JL, Zamorano JL; American College of
Cardiology; American Heart Association Task Force; European
Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines;
European Heart Rhythm Association; Heart Rhythm Society.
ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients
with atrial fibrillation: executive summary. Eur Heart J
2006;27:19792030.
Getz L, Sigurdsson JA, Hetlevik I, Kirkengen AL, Romundstad
S, Holmen J. Estimating the high risk group for cardiovascular
disease in the Norwegian HUNT 2 population according to the
2003 European guidelines: modelling study. BMJ 2005;331:551.
2414 ESC Guidelines

Rolul biopsiei endomiocardice in managementul

bolilor cardiovasculare
O comunicare stiintifica a American Heart Association, American College of
Cardiology si a European Society of Cardiology
Leslie T. Cooper, MD, FAHA,FACC; Kenneth L. Baughman, MD, FAHA, FACC;
Arthur M.Feldman, MD, PhD, FAHA, FACC; Andrea Frustaci, MD; Mariell Jessup,
MD, FAHA, FACC; Uwe Kuhl, MD; Glenn N.Levine, MD, FAHA, FACC; Jagat
Narula, MD, PhD, FAHA, Randall C. Starling, MD, MPH; Jeffrey Towbin, MD, FAHA,
FACC; and Renu Virami, MD, FACC

Rolul biopsiei endomiocardice (EMB) in diagnosticul si tratamentul bolilor cardio-vasculare la adulti

cat si la populatia pediatrica ramane controversat, iar
aplicarea aceastei practici variaza larga in randul centrelor de excelenta cardio-vasculara. Afectiuni miocardice specifice, care au prognostic si tratament unice, sunt rar diagnosticate in urma evaluarii noninvazive si de aici rezulta necesitatea efectuarii EMB(1).
Mai ales in randul nespecialistilor, se manifesta o lipsa de intelegere a raportului intre riscurile EMB si valoarea sa diagnostica, prognostica si terapeutica.
Pentru a stabili rolul curent al EMB in managementul afectiunilor cardio-vasculare, un grup multidisciplinar de experti in cardiomiopatii si in patologie
cardio-vasculara a fost intrunit de catre American
Heart Association (AHA), American College of Cardiology (ACC) si de catre European Society of Cardiology (ESC). Prezentul grup de lucru a fost insarcinat cu reevaluarea literaturii publicate asupra rolului
EMB in bolile cardio-vasculare, rezumarea acestei
informatii si formularea de recomandari pentru practica clinica.
Grupul a identificat 14 scenarii clinice in care valoarea diagnostica si terapeutica a EMB a fost comparata cu riscurile procedurii. Recomandarile continute in acest document sunt derivate dintr-o reevaluare comprehensiva a literaturii publicate cu privire
la cardiomiopatii specifice, aritmii, tumori cardiace, si
sunt catalogate in functie de sindromul clinic de prezentare si nu in functie de boala confirmata morfopatologic.
Intentia acestei lucrari este de a oferi un orizont al
situatiilor in care se poate folosi EMB. Decizia individuala, in cazul unui pacient anume, de a aplica
EMB, tine de factori insuficient caracterizati in literatura existenta, cuprinzand: facilitatile tehnice de specialitate locala, gradul de expertiza in patologia cardiovasculara si experienta operatorilor. Nu se va aborda utilitatea EMB la pacientii transplantati.

Clasificarea r ecomandarilor fol osite in document:

Clasa I: situatii pentru care sunt dovezi, sau
este acord general, asupra faptului ca respectiva procedura este benefica, folositoare si
eficienta;
Clasa II: situatii in care exista dovezi contradictorii si/sau divergenta a opiniilor cu privire
la necesitatea/eficienta procedurii sau a tratamentului respectiv;
ClasaIIa: situatii in care dovezile/opiniile sunt
in favoarea necesitatii/eficientei;
ClasaIIb: situatii in care necesitatea/eficienta
este mai putin clara
Clasa III: situatii in care dovezile sau consensul indica ca respectiva procedura/tratament nu este folositoare/eficienta si chiar in
anumite cazuri poate sa fie nociva.
Nivelele de evidenta sunt:
Nivelul A (cel mai inalt): multiple trialuri clinice
randomizate.
Nivelul B (intermediar): un numar limitata de
trialuri randomizate, studii nerandomizate, registre
Nivelul C (cel mai scazut): consens al expertilor

Tehnica si riscurile EMB

Prima EMB nonchirurgicala a fost publicata in
anul 1958. In perioada anilor 60 s-a imbunatatit siguranta procedurii de biopsiere endomiocardica, accesul
vascular facandu-se printr-o vena jugualara (interna
sau externa); recoltarea se facea din partea dreapta a
septului interventricular, iar marginile cordului erau
definite prin caterizarea cordului drept, inaintea biopsierii.(3).
Sakakibara si Konno(4) au introdus in practica
bioptomul flexibil, cu cuspe ascutite, care permite
EMB prin ciupire, si nu printr-o tehnica de taiere.
Caves si colab. (5) a modificat forcepsul folosit de
Konno (bioptomul Stanford Caves-Shulz) astfel sa fie

posibila biopsierea prin vena jugulara interna dreapta,

sub anestezie locala, recoltarea de tesut facandu-se
rapid. Bioptomul Stanford-Caves (cu modificarile
sale) adevenit instrumentul standard pentru EMB in
ultimele doua decade (6,7). Biotoamele de unica folosinta si tecile corespunzatoare permit accesul prin venele jugulare, subclavii stangi sau drepte, venele
femurale bilaterale sau prin arterele femurale si sunt
asociate cu un risc mai mic de reactii pirogene sau de
infectii decat bioptoamele refolosibile.
Vena jugulara interna este calea de acces cea mai
folosita pentru EMB efectuata din partea dreapta a
septului interventricular in USA. In Germania si in
Italia se foloseste de obicei accesul prin vena femurala
(8). Tehnicile sonografice, folosite in vederea localizarii, identificarii dimensiunilor, a variatiilor respirofazice in dimensiunile venei jugulare interne, scade durata procedurii si incidenta complicatiilor (9,10).
Monitorizarea pacientului include: ECG, TA, pulsoximetria. Uneori se foloseste ca si cale de acces vena
subclavie.
In biopsia endomiocardica stanga se foloseste ca si
cale de acces artera femurala. Aceasta abordare presupune inserarea unei teci in vederea mentinerii patentei
arteriale. Toate tecile arteriale trebuie perfuzate sub
presiune constanta, pentru a evita evenimentele embolice. Aspirina (sau alte antiagregante) pot sa fie folosita in conjunctie cu heparina in timpul biopsierii cordului stang, pentru a reduce riscul de embolizare sistemica. Nu exista studii comparative care se indice
superioritatea biopsierii unui ventricul asupra celuilalt; cu toate acestea, biopsia VS a fost folosita pentru
a defini cardiomiopatiile limitate la VS (13).
EMB se efectueaza de obicei sub ghidare fluaoroscopica. Fluoroscopia este superiora ecocardiografiei
2D in ghidarea EMB, deoarece ofera operatorului mai
multe informatii cu privire la traiectul bioptomului si
la nivelul la care se face biopsierea (14,15). Tehnica
de ghidare ecocardiografica fara fluoroscopie, a fost
folosita la biopsierea maselor intracardiace. Anumiti
operatori folosesc combinatia de fluoroscopie si
ecocardiografie in vederea imbunatatirii accesului in
VD. Evaluare CT sau RMN poate sa fie de folos pacientilor programati pentru EMB in evaluare unghiului dintre septul interventricular si vena cava
superioara sau inferioara. Cunoasterea acestui unghi

poate reduce riscul de biopsiere eronata a peretelui

liber VD, in timpul procedurii efectuate sub ghidare
fluoroscopica. Suplimentar, detectarea RMN a unei
afectiuni focale poate indica locul (din VD sau de la
nivelul VS) in care se poate detecta prin biopsiere
procesul patologic de fond. Ecocardiaografia tridimensionala va creste acuratetea vizualizarii zonelor
afectate si va reduce necesitatea de imagistica radiografica.
Riscurile EMB sunt de tip acut si intarziate.
Riscurile imediate includ perfoararea cu tamponada,
aritmiile ventriculare si supraventriculare, blocurile
atrioventriculare, pneumotoraxul, punctia arteriala,
embolia pulmonara, pareza nervoasa, hematom venos,
lezarea valvei tricuspide, tamponada pericardica,
tromboza venoasa profunda. Incidenta reala a complicatiilor nu se cunoaste deoarece cele mai multe sunt
raportate din prezentarile de cazuri.
Datele asupra riscurilor EMB deriva din experienta anumitor centre si din registrele publicate in
literatura. Fowler si Mason (18) au raportat o rata a
complicatiilor de <1% pe o serie de 4000 de biopsiii
efectuate pacientilor transplantati sau cu cardiomiopatrii (4 pacienti au prezentat tamponada-0,14%, 3 au
avut pneumotorax, 3 fibrilatie atriala, 3 complicatii
neurologice focale (18). Olsen, intr-o serie nepublicata, citat de catre Flowers si Mason a raportat o rata
globala acomplicatiilor de 1,555%, la un lot de 3097
pacienti cu cardiomiopatii, biopsiati in Europa. Sekiguchi si Take (19), au raporta complicatii de 1,17%
asupra unui lot international de 6739 pacienti, incluzand perforatia la 28 de pacienti (0,24%) si mortalitate la 2 paienti (0,03%). Deckers si colab. a inregistrat prospectiv complicatiile din 546 de biopsiii consecutive de cord drept la efectuate pacientiilor cu cardiomiopatii de cauza neexplicata cu debut recent.
Acestea sunt cele mai solide date din literatura (20).
Rata complicatiilor montarii tecilor si a biopsiei sunt
de 2,76 -3,3%. Tabel 1.
Mortalitatea asociata cu EMB rezuta in urma perforarii cordului, cu tamponada. Pacientii care au presiune sistolica ventriculara dreapta crescuta, diateza
hemoragica, cei care primesc heparina ori cei care au
dimensiuni ale VD crescute, par a avea cel mai inalt
risc.

Tabel 1. Riscuri asocitate cu biopsia endomiocardica in 546 de proceduri

___________________________________________________________________________
Totalul de 33 de complicatii (6%)
Insertia tecilor 15 (2,7%)
12 (2%) punctie arteriala in timpul anesteziei locale
2 (0,4%) reactie vasovagala
1 (0,2%) sangerare venoasa prolungita dupa indepartarea tecii
Biopsii 18 (3,3%)
6 (1,1%) aritmii
5 (1,0%) tulburari de conducere
4 (0,7%) posibila perforare (durere)
3 (0,5%) perforare certa (fluid pericardic)
2 din 3 pacienti cu perfoarare certa au decedat
Date dupa Deckers si colab.

Ecocardiografia este utilizata pentru a confirma

perforarea miocardica si ar trebui efectuata la orice
pacient la care la care operatorul suspicioneaza perforatia, chiar daca nu este prezent colapsul cardiovascular, inainte de a se renunta la accesul venos central,
sau inainte ca pacientul sa paraseasca laboratorul de
cateterism.
Centrele care efectuaeaza EMB trebuie sa aiba
disponibile imediat atat posibilitatea de a efectua
pericardiocenteza si de a evacua chirurgical spatiul
pericardic.
Aplicarea cu atentie a tehnicii poate minimaliza
riscul procedural. Riscul de pneumotorax poate fi
minimalizat prin abordarea relativ inalta a venei jugulare interne si evitarea locatiei imediat supraclaviculare de punctie. Pacientii cu bloc de ramura stanga
persistent pot dezvolta bloc atrioventricular complet la
introducerea in VD a oricarui cateter care este presat
spre septul interventricular. Daca apare blocul total se
va indeparta biptomul si/sau teaca, iar pacingul
temporar ventricular poate sa fie necesar. Rareori
blocul atrioventricular este permanet. Administrarea
de lidocaina in vena jugulara si in teaca carotidiana
poate genera sindromul Horner, pareza de corzi
vocale si insuficienta diafragmatica. Aceste complicatii dureaza doar pe durata efectului lidocainei (daca
nu au fost produse leziuni permanente prin traumatism datorat de acului de punctie).
Riscul EMB depinde de statusul clinic al pacientului, experienta operatorului. Pacientii cu indicatie de
EMB, care se prezinta la centre medicale fara experienta in aceasta procedura, vor fi transferati catre
centre medicale cu experieta necesara. Pacientii cu
soc cardiogen sau cu aritmii ventriculare instabile, pot
necesita asistenta din partea specialistilor in managementul medical sau chirirgical al insuficientei cardiace, inclusiv de dispozitive de asistare ventriculara
sau chiar transplant cardiac.

stocare de glicogen, tezaurismoze lizozomale si ocazional, miocardita virala). Pentru evaluare prin microscopie electronica, piesele vor fi fixate in solutie de
4% glutar aldehida la temperatura camerei. Una sau
mai multe piese vor fi inghetate pentru studii moleculare (imunofluorescenta sau imunohistichimie),
necesare daca se suspicioneaza miocardita, boli de
stocare, daca se urmareste clasificarea amiloidului sau
pentru analiza genomului viral. Piese ale miocardului
pot fi rapid congelate in mediul OCT si stocate la -80
grade F pentru imunohistochimie sau pentru studiii
moleculare. Inghetarea rapida este potrivita pentru
culturi, pentru reactia de polimerizare in lant (PCR)
sau revers transcriptaza PCR (rt-PCR), in vederea
identificarii virusurilor, dar inghetarea nu este indicata
pentru prepararea standard histologica datorita artefactelor de cristale de ghiata care se formeaza.

Analiza tesutului recoltat prin EMB

Recentele progrese in tehnicile moleculare cantitative (qPCR) sau calitative (nested PCR), pot detecta
un numar mai mic de 10 copii virale patogene la
nivelul miocardului. Aceste tehnici inalt sensibile,
ofera atat oportunitati cat si provocari. Analiza PCR a
genomului viral poate da false rezultate daca piesa nu
este rapid transportata din laboratorul de cateterism in
banca laboratorului de analiza. Noile fixative, cum
sunt RNAlater(Ambion, Austin, Tex) permit efectuatea PCR si rtPCR pe mostre transportate pe suport de
gheta la temperatura camerei, fara ca sa se piarda din
sensibilitate, comparativ cu tesuturile inghetate transportate in ghiata.
In ultimele doua decade, folosirea de nested PCR,
a adus o crestere substantiala a informatiei cu privire
la virusurile cardiotopice la pacientii cu boala cardiaca dobandita. Multiple studii efectuate pe pacienti
cu miocardita sau cu cardiomiopatie dilatativa, au
rapoarta o larga gama de virusuri, incluzand enterovirusuri, adenovirusuri, parvovirus B19, citomegalovirus, virusurile respirator sincitial si influenza, viruysul herpe simplex, Ebstein-Barr, virus herpetic uman
tip 6, HIV si virusul hepatitei. Intr-un studiu extensiv

Procesare mostrelor
Mostrele trebuie prelevate din mai mult de 1
regiune a partii drepte a septului interventricular. Numarul mostrelor obtinute trebuie sa varieze intre 5 si
10 in functie de tipul de studiu care se efectueaza.
Marimea fiecarei mostre trebuie sa fie de 1-2 mm3.
Este necesa manipularea cu atentie a mostrelor in
vederea minimalizarii aparitiei artefactelor. Mostrele
trebuie transferate din bioptom in fixativ (formaldehida 10% tamponata si neutralizata), folosind un ac
steril si nu cu ajutorul forcepsului.
Suspiciunea clinica care a dus la indicatie de biopsie, impune atat numarul de mostre care sunt recoltate cat si felul in care vor fi fixate. In general, cel
putin 4-5 mostre vor fi examinate la microscopie optica si un numar mai mare vor fi evaluate prin microscopie electronica, daca suspiciunea clinica este de
toxicitate a antraciclinelor (22,24,25). Microscopia
electronica, poate fi folositoare in evaluarea suspiciuniii de boala infiltrativa (amiloidoza, afectiuni cu

Examinarea prin microscopie

optica si colorarea
In vederea evidentierii de rutina a tesutului obtinut
prin EMB, acesta este fixat in parafina, dupa care se
efectueaza sectiuni seriate care vor fi numerotate.
Daca se suspicioneaza miocardita, numeroase laboaratoare coloreaza fiecare a treia piesa cu hematoxilina-eozina, iar celelalte doua piese vor fi colorate
cu Movat sau tyricom elastic, pentru a vizualiza
tesutul elastic ori cel de colagen. Numeroase laboratoare vor colora de rutina o sectiune pentru fier la
barbati si la toate femeile aflate la menopauza, indiferent de indicatia pentru care se efectueaza EMB.
Colorarea cu rosu de Congo se va face pe sectiunile
de 10-15mm, in vederea excluderii amiloidozei. Sectiunile ramase vor fi conservate in vederea efectuarii
imunohistochimiei.

Detectarea prin biologie moleculara a

genomului viral

de Bowles si colab., tehnica nested PCR a amplificat

produsul viral in 40% din 773 de mostre, prelevate in
principal de la pacienti sub 18 ani cu miocardita
(n=624) sau CMD (n=149). In acest studiu, genoamele de adeno- si enterovirus au fost cele mai frecvente. La adulti cu CMD sau disfunctie ventriculara
stanga neexplicata, globala sau regionala, enterovirus,
parvovirus B19, virusul herpetic uman tip6, sau multiple genoame, au fost frecvent detectate in EMB.
Laboratoarele specializate in virusologie, utilizeaza de asemenea PCR in timp real, o abordare mai
cantitativa de estimare a incarcarii virale a majoritatii
virusurilor cardiotopici. Incarcarea virala a fost raportata a varia intre 50-500000 de copii/microgram la pacientii parvovirus pozitivi. Din nefericire, abordarea
clinica in timp real a PCR este totodata grevata de
erori de prelevare in bolile focale si de efectuarea
frecvent tardiva a EMB dupa debutul bolii. De aceea
exista o limitare a interpretarii datelor genomului
viral. Nu este cunoscut numarul de piese necesat
pentru un diagnostic de sensibilitate acceptabila a
virusurilor cardiotropice, si de aceea un rezultat
pozitiv va valida diagnosticul, pe cand unul negativ
nu exclude infectia virala.

manifestarile clinice si nu pe un diagnostic patologic,

care este cunoscut doar dupa procedura. In vederea
crearii unui set de recomandari aplicabile in clinica,
membrii Grupului de Lucru au extras si sintetizat
urmatorele scenarii din publicatiile axate pe utilizarea
EMB. Rezultatul initiativei este un set distinct de
scenarii clinice, din care se poarte lua o decizie
practica privind efectuarea EMB. EMB nu este in
mod comun indicata in evaluarea bolilor cardiace. In
aceasta privinta, rezultatele prezentate de aceasta
adunare stiintifica, sunt in concordanta cu recomandarile actuale in ceea ce priveste EMB ale ghidurilor
AHA si ACC, privind Diagnosticul si Managementul
Insuficientei Cardiace Cronice la Adult (38), Ghidul
de Practica al Societatii Americane de Insuficienta
Cardiaca (39) si Ghidurile de Insuficienta Cardiaca
ESC.
Exista circumstante clinice specifice in care rezultatele EMB pot fi relevante pentru estimarea prognosticului sau pentru ghidarea tratamentului. Deoarece nu exista date randomizate despre utilitatea efectuarii EMB controlul tratmentului, recomandarile
acestui grup de lucru se bazeaza pe serii de cazuri si
pe opinia expertilor care sunt rezumate in Tabelul 2.

Cand este necesara efectuarea EMB?

Majoritatea datelor publicate cu privire la utilizarea EMB sunt accesibile din multiple surse din literatura legate de o patologie specifica, cu sunt de
exemplu miocardita limfocitara sau miocardita cu
celule gigante (GCM). Grupul de Lucru recunoaste ca
obstacolul major in utilizarea in clinica a acestor date
este faptul ca decizia de a practica EMB se bazeaza pe

Scenariul clinic 1

EMB ar trebui efectuata in insuficienta cardiaca fara o c auza stabilita, c u debut rece nt, sub 2
saptamani, a sociata cu ventricul st ang de di mensiuni normale, sau dilatat, c u compromitere hemodinamica. Cl asa I de rec omandare. Nivel de Evidenta B.

Tabelul 2. Rolul biopsiei endomiocardice in 14 scenarii clinice

__________________________________________________________________________
Nr

Scenariul clinic

Clasa de Nivel de
recomand evidenta
(I,IIa,IIb,III) (A,B,C)
___________________________________________________________________________
1 insuficienta cardiaca cu debut acut, cu durata <2sapt, asociata cu
I
B
compromitere hemodinamica, cu VS de dimensiuni normale sau dilatat
2 insuficienta cardiaca cu debut recent, cu durata 2sapt-3luni, asociata cu
VS dilatat, cu aritmii ventriculare nou aparute, BAV grad II sau III, sau, cu
lipsa raspunsului la tratament uzual in decurs de 2 sapatamani

3 insuficienta cardiaca cu durata mai mare de 3 luni, asociata cu VS dilatat

IIa
aritmii ventriculare nou aparute, BAV grad II sau III, sau cu lipsa raspunsului
la tratamentul uzual in decurs de 1-2 saptamani

4 insuficienta cardiaca asociata cu CMD de orice durata, cu suspiciunea de

reactie alergica si/sau eozinofilie

IIa

5 insuficienta cardiaca asociata cu toxicitate a antraciclinelor

IIa

6 insuficienta cardiaca asociata cu cardiomiopatie restrictiva de cauza neclara IIa

7 suspiciunea de tumora cardiaca

IIa

8 cardiomiopatie fara explicatie la copii

IIa

9 insuficienta cardiaca cu debut recent, cu durata de 2sapt-3luni, asociata cu

VS dilatat, fara aritmii ventriculare nou aparute sau BAV gr II sau III, care
raspunde la tratamentul uzual in decurs de 1-2 saptamani

IIb

10 insuficienta cardiaca mai veche de 3 luni, asociata cu VS dilatat, fara

aritmii ventriculare nou aparutesau BAV grad II sau III, care raspunde
la tratament uzual in decurs de 1-2 saptamani

IIb

11 insuficienta cardiaca asociata cu CMH neexplicata

IIb

12 suspiciunea de ARVD/C

IIb

13 aritmii ventriculare neexplicate

IIb

14 fibrilatie atriala neeplicata

III

___________________________________________________________________________
Adultii sau copii care se prezinta in primele 2
saptamani de la debutul acut al insuficientei ventriculare stangi si care au boala virala distincta, sau care
au miocardita limfocitara tipica la EMB, au prognostic excelent (41,42). Acesti pacienti sunt adesea cu
soc cardiogenic si necesita inotrope iv sau mecanisme
de asistare mecanica a circulatiei. Ventriculul stang
este adesea gros, dar nu dilatat, iar fractia de ejectie
este marcat redusa. Pecientii care au aceasta prezentare clinica, au rareori miocardita limfocitara la EMB
si procentul lor este slab reprezentat in trialurile asupra miocarditei acute si a cardiomiopatiilor. Din acest
motiv, exista prea putine date pe baza carora sa se
evalueze eficacitatea si siguranta imunoglobulinelor
sau a corticosteroizilor iv in tratamentul miocarditei
fulminante la adulti. Daca cauze comune de insuficienta cardiaca sunt excluse, ca de exemplu boala
coronariana, EMB poate oferi informatii prognostice
unice si poate exclude clinic o afectiune mai agresiva.
GCM si miocardita eozinofilica necrozanta se pot prezenta cu debut fulminant si spre deosebire de miocardita limfocitara fulminanta, ambele au prognostic
negativ (46).
Miocardita eozinofilica necrozanta are o incidenta
mica, fiind publicate doar raportari care cuprind un
numar mic de pacienti. Prognosticul afectiunii este
negativ, cele mai multe cazuri fiind diagnosticate la
autopsie (47). Aceasta afectiune cardiaca eozinofilica
este caracterizata prin debut acut si progresie rapida
catre deteriorare hemodinamica. Histologic, miocardita eozinofilica necrozanta este identificata prin infiltrat inflamator difuz predominat eozinofilic cu necroza miocitara extensiva. Miocardita eozinofilica necrotizanta difera de miocardita tipica prin hipersensibilitate (HSM) prin faptul ca leziunile sunt difuze, mai
degraba decat perivasculare sau interstitiale, iar necroza miocitara este predominanta. Diagnosticul histologic prin EMB imbunatateste prognosticul si justifica
tratamentul imunosupresor.
Terapia cu imunosupresoare combinate este asociata cu prognostic imbunatatit in GCM si in miocardita lozinofilica necrotizanta (46-49). Sensibilitatea
EMB in detectia miocarditei limfocitare este variabila
si depinde de durata afectiunii. La subiectii cu durata
simptomelor sub 4 saptamani pana la 89% pot avea

miocardita limfocitara, dar in general procentul este

mai mic intre 10-35% in functie de standardul de
aur folosit (1,51). In contrast, sensibilitatea EMB in
diagnosticul GCM este de 80-85% la subiectii care
decedeaza sau care sunt transplantati (52). Daca se
anticipeaza folosirea unui dispozitiv mecanic de
sustinere circulatorie, diagnosticul de GCM, poate
duce la folosirea unui dispozitiv biventricular, din
cauza riscului mai mare de insuficienta ventriculara
dreapta progresiva. Astfel EMB poate oferi informatii
semnificative clinic si ar trebui efectuata in insuficienta cardiaca de cauza neexplicata, cu debut recent
sub 2 saptamani, cu compromitere hemodinamica,
asociata cu ventricul stang normal sau dilatat.

Scenariul clinic 2

EMB ar trebui efectuata in insuficienta cardiaca de cauza neexplicata, cu debut recent, cu durata
de 2 sa ptamani-3 luni, asocia ta cu v entricul st ang
dilatat si aritmii ventricul are nou apar ute, bl oc
atrioventricular grad II s au gr ad I II s au cu l ipsa
raspunsului la tratamentul uzual, in dec urs de 1-2
saptamani. Clasa de rec omandare I, Nivel de
Evidenta B.
Cele mai multe cazuri de DCM sunt relativ usoare
si se rezolva cu putine sechele pe termen scurt. Anumite semne si simptome, orienteaza catre GCM, afectiune in care perioada de supravietuire fara transplant,
este de doar 5,5 luni (46). GCM se asociaza cu o
varietate de afectiuni autoimune: timom (53), hipersensibilitate la medicamente (54). La prezentare, tahicardia ventriculara este prezenta in 15% din cazuri,
blocul atrioventricular complet in 5% din cazuri, si
sindromul coronarian acut in 6%-rate mai inalte decat
cele tipic observate in DCM neinflamatorie. In perioada de urmarire, 25% din cazurile de GCM, dezvolta tahicardie ventriculara, si 15% dezvolta bloc
atrioventricular (8% bloc complet). Indicii clinici care
sugereaza GCM si indica necesitatea EMB includ
asocierea cu alte afectiuni autoimune sau timom, lipsa
raspunsului la tratamentul uzual, si prezenta de bloc
atrioventricular complet sau de tahicardie ventriculara.

Pacientii cu insuficienta cardiaca acuta datorata

GCM raspund favorabil la transplantul de cord. Tratamentul cu o combinatie de imunosupresoare, poate
imbunatati perioada de supravietuire fara transplant,
comparativ cu pacientii cu GCM care nu beneficiaza
de tratament imunosupresiv. Perioada medie de supravietuire in lipsa transplantului a pacientilor care nu au
primit imunosupresoare a fost de 3.0 luni, comparativ
cu 12,3 luni (p=0,003), perioada de supravietuire in
lipsa transplantului a pacientilor tratati cu regimuri
imunosupresoare bazate pe ciclosporina. De aceea
diagnosticarea de GCM va influenta prognosticul si
tratamentul. Compararea perioadelor de supravietuire
intre pacientii din multicentrul Giant Cell Miocardytis
Registry si a celor din Miocarditis Treatment Trial
(miocardita limfocitara) a aratat ca pacientii cu GCM
au avut un prognostic mai rau, la 4 ani doar 11%
dintre pacientii cu GCM au supravietuit fara transplant, comparativ cu 44% dintre pacientii cu miocardita limfocitara.
Pe baza acestor rapoarte, Grupul de Lucru recomanda efectuarea de EMB in insuficienta cardiaca de
cauza neexplicata, cu debut recent, cu durata de 2
sapatamani-3luni, asociata cu ventricul stang dilatat
si aritmii ventriculare nou aparute, bloc atriventriculat
Mobitz III sau in lipsa raspunsului la tratamentul
uzual, in decurs de 1-2 saptamani.

Scenariu clinic 3

Efectuarea EMB este rezonabila in ins uficienta

cardiaca cu durata pe ste 3 luni, as ociata cu ve ntricul sta ng dila tat si cu a ritmii v entriculare no u
aparute, bl oc atri oventriculat Mobitz II sau bl oc
atrioventricular grad III, sau cu lipsa raspuns ului
la tratamentu l uz ual in decurs de 1-2 sapatmani.
Clasa de recomandare IIa, Nivel de Evidenta C.
Pacientii care prezinta insuficienta cardiaca cu
durata peste 3 luni, asociata cu ventricul stang dilatat
si cu aritmii ventriculare nou aparute, bloc atrioventriculat Mobitz II sau bloc atrioventricular grad III,
sau cu lipsa raspunsului la tratamentul uzual in decurs
de 1-2 sapatmani au risc de a avea sarcoidoza cardiaca
sau miocardita granulomatoasa idiopatica. Sarcoidoza cardiaca este prezenta la 25% dintre pacientii cu
sarcoidoza sistemica (56), dar simptomele legate de
sarcoidoza cardiaca apar doar la 5% dintre pacientii
care au sarcoidoza sistemica (55-57). Pana la 50%
dintre pacientii cu inflamare granulomatoasa a cordului au dovada de boala extracardiaca. Uneori pacientii
cu sarcoidoza cardiaca pot sa fie deosebiti de cei cu
DCM printr-o rata mai mare de bloc atrioventricular
(8-67%) si aritmii ventriculare (29%) (58-61). Rata de
tahicardii ventriculare si blocuri atrioventriculare este
similara in sarcoidoza cardiaca si GCM, dar in general, sarcoidoza are evolutie mai cronica.
Histologic, sarcoidoza consta din granuloame
necazeificate cu fibroza, cateva eozinofile si minima
necroza miocitara (62). Intr-un studiu care a cuprins
26 de pacienti in care sarcoidoza cardiaca a fost suspicionata pe baza criteriilor diagnostice clinice, anomaliilor ECG sau a imagisticii noninvazive (63), granuloame necazeificate au fost gasite doar la 19,2%

dintre pacienti, situatie care confirma rapoartele mai

vechi care confirmau sensibilitatea EMB in sarcoidoza de 20-30%. Din cauza distributiei miocardice
heterogene a afectiunii cardiace sarcoidozice, se pot
produce erori de recoltare, si prin aceasta rata diagnostica a EMB scade. La pacientii cu sarcoidoza
pulmonara dovedita prin biopsie, RMN a fost folosita
pentru a descrie implicarea cardiaca in vederea definirii activitatii bolii.
Cu toate ca rata diagnostica a EMB in sarcoidoza
cardiaca este mica, este importanta distinctia histologica intre sarcoidoza cardiaca si GCM, ambele
avand celule gigant, in vederea prognosticului si a
deciziei terapeutice. Rata de supravietuire in absenta
transplantului la 1 an este semnificativ mai mica la
pacientii diagnosticati prin EMB cu GCM, decat la
pacietii cu sarcoidoza cardiaca (21,9% versus 69%) cu
p<0,00001(61). Rapoartele difera asupara faptului
daca rata de supravietuire in sarcoidoza cardiaca este
similara sau mai negativa decat in DCM.(1,58,66).
Sarcoidoza poate raspunde la tratament cu glucocorticoizi. Rata de supravietuire a fost mai buna la
pacientii care au primit glucocorticoizi, decat la cei
care au beneficiat de tratament uzual (64 versus 40%
cu p=0,048), intr-un studiu retrospectiv (67). Raportari pe serii mici de cazuri sugereaza de asemenea ca,
corticosteroizii pot imbunatati starea clinica si functia
ventriculara, mai ales daca sunt folositi precoce in
evolutia bolii, dar beneficiul lor in ceea ce priveste
aritmiile ventriculare este mai putin evident (64,68,
69). Defibrilatoarele cardiace implantabile pot sa fie
eficiente in tratamentul aritmiilor ventriculare produse
la pacientii cu sarcoidoza (70,71). Dupa ce s-a produs
fibroza extensiva a ventriculului stang, folosirea corticosteroizilor are beneficiu mic.De aceea EMB este
recomandabila pacientilor care prezinta insuficienta
cardiaca cu durata peste 3 luni, asociata cu ventricul
stang dilatat si cu aritmii ventriculare nou aparute,
bloc atrioventriculat Mobitz II sau bloc atrioventricular grad III, sau cu lipsa raspunsului la tratamentul
uzual in decurs de 1-2 sapatmani.

Scenariul clinic 4

EMB este recomandata in insuficienta cardiaca

de cauz a nee xplicata, as ociata cu DCM de orice
durata, daca exista suspic iune de reac tie alergica
asociata c u e ozinofilie. Clasa de recomandare IIa,
Nivel de evidenta C.
HSM este o afectiune rara, cu o gama larga de
manifestari, incluzand moarte subita, insuficienta cardiaca rapid progresiva sau cardiomiopatie dilatativa
cronica. Indicii clinici raportati la un numar mic de
cazuri, includ rash, febra si eozinofilie periferica. O
relatie temporala cu medicamente recent initiate sau
cu folosirea tratementului cu multiple medicamente
este de obicei prezenta (72). ECG este adesea anormal, cu modificari ST nespecifice sau cu aspect de
infarct, similar cu ale altor forme de miocardite. Prevalenta HSM nedectata clinic variaza intre 2,4-7%
(73) si a fost asociata cu dobutamina.(74).
Suspiciunea si recunoasterea HSM duce la retragerea medicatie cauzale si la administrarea de doze

mari de corticosteroizi. Marca histologica a HSM

include infiltrat interstitial cu eozinofile proeminete,
cu necroza miocitara minima. De asemenea GCM,
miocardita granulomatoasa sau miocardita eozinofilica necrozanta pot sa fie manifestari de hipersensibilitate medicamentoasa (54) si pot sa fie deosebite
de formele comune de HSM doar prin EMB.
Miocardita eozinofilica asociata cu sindromul
hipereozinofilic este o forma de miocardita eozinofilica care evolueaza cu modificari tipice in decurs de
saptamani sau luni. Prezentarea este in mod obisnuit
cu insuficienta cardiaca biventriculara sau cu aritmii,
care pot determina moarte subita. In mod obisnuit
eozinofilia precede sau coincide cu debutul simptomelor cardiace, dar uneori eozinofilia poate aparea
tardiv (75). Miocardita eozinofilica poate de asemenea sa apara si in malignitate sau in infectii parazitare,
ori precoce in cursul fibrozei endocardice. Deoarece
EMB poate distinge intre HSM, GCM sau miocardita
eozinofilica necrotizanta, procedura este rezonabila in
caz de insuficienta cardiaca de cauza neexplicata asociata cu CMD de orice durata, care asociaza reactie
alergica.

Scenariul clinic 5

EMB este re zonabila in i nsuficienta c ardiaca

fara o cauz a desc operita, asociata cu supiciunea
cardiomiopatiei induse de antracicline. Clasa de
recomandare IIa, Nivel de Evidenta C.
Antraciclinele sunt cardiotoxice, mai ales la doze
cumulativ inalte. Cardiotoxicitatea poate sa fie monitorizata, prin mai multe metode incluzand ecocardiogrfia, angiografia cu radionuclizi, evaluarea fractiei de ejectie si a fractiei de scurtare sau parametrii de
disfunctie diastolica, dar aceste metode neivazive, si
larg raspandite in practica, sunt capabile sa deceleze
stadii mai avansate de cardiotoxicitate. EMD este cea
mai sensibila metoda de a evalua cardiotoxicitatea. In
microscopia electronica, cardiomiopatia indusa de
antracicline, arata modificari caracteristice: liza miofibrilara, distorsiune sau disruperea liniei Z, disruptie
mitocondriala sau vacuolizare intramiocitara (76). Se
foloseste un sistem de scor in grade pe baza procentului de celule care au semne de toxicitate. Scorul
1 indica <5% dintre celule implicate iar scor >3 reprezinta implicare >35% (76,77).
Date precoce din studiile asupra procedurii
demonstreaza ca la pacientii cu factori de risc, folosirea EMB, alaturi de datele hemodinamice, reduce rata
de aparitie a insuficientei cardiace indusa de doxorubicina, comparativ cu monitorizarea fara studiu
invaziv (78). S-a gasit o buna corelatie intre dozele
cumulative de adriamicina si gradul stabilit prin EMB
(cu toate ca, corelatia dintre modificarile bioptice si
fractia de ejectie este slaba) (79). Intr-o serie pacientii

cu un grad stabilit prin biopsie >1,5 au avut cu >29%

sansa de a dezvolta insuficienta cardiaca daca se continua terapia (80). Avand in vedere capacitatea sa de a
detecta stadiile tipurii de toxicitate cardiaca, cat si
sensibilitatea si specificitatea sa, EMB a fost fost
folosita in studierea noilor regimuri de chemotarapice
cat si a noilor medicamente (81-84). Decizia de a
efectua biopsia poate sa fie influentata de folosirea
concomitenta de terapii care potenteaza cardiotoxicitatea antraciclinelor, inluzand radiatiile, herceptina si ciclofosfamida.
Din cauza naturii sale invazive, EMB la pacientii
tratati cu chimioterapice, poate sa fie mai potrivita in
situatiile in care este neclara cauza disfunctiei cardiace (76), in cazurile selectate in care se doreste
administrarea de doze mai mari decat cele superioare
ale unui agent chemoterapic, cat si in studiile asupra
toxicitatii induse de noii agenti chimioterapici, sau de
noi regimuri.

Scenariul clinic 6

Efectuare EMB este rez onabila in insuficienta

cardiaca asociata cu c ardiomiopatie restrictiva de
cauza neexplicata. Clasa de recomandar e IIa, Nivel de Evidenta C.
Dintre cele trei tipuri majore de cardiomiopatii:
dilatativa, hipertrofica si restrictiva, cardiomiopatia
restrictiva este cea mai rara forma de boala la adulti si
la copii. Tipic, pacientii cu aceasta afectiune au simptome de insuficienta cardiaca, volume venticulare
(ecocardiaografic) normale sau scazute, grosimea
peretilor cardiaci normal sau crescuta, nu au anomalii
valvulare, functie sistolica normala sau aproape normala, umplere diastolica afectata. Cum se observa din
Tabelul 3, acest tip de cardiomiopatie a fost clasificata
in procese noninfiltarative, infiltrative, afectiuni de
stocare, care cauzeaza anomalii ventriculare de
umplere caracteristice; si in boala endomiocardica
care are aproape aceleasi manifestari clinice (87). O
varietate de procese patologice pot sa produce cardiomiopatie restrictiva, dar de cele mai multe ori cauza
ramane neclara. Caracteristicile clinice si hemodinamice ale cardimiopatiei restrictive pot mima pe cele
ale pericarditei constrictive (88,89). EMB in conjunctie cu CT sau RMN poate sa fie de folos in diferentierea celor doua entitati clinice-CMR si pericardita
constrictiva. EMB poate releva o anomalie inflamatorie specifica, de ex amiloidoza sau hemocromatoza
sau poate evidentia fibroza endomiocardica sau hipertrofia miocitara din CMR idiopatica. Daca la C sau la
RMN se observa ingrosare pericardica, este mai probabila pericardita constrictiva si EMB nu este adesea
necesara. Din cauza afectiunilor tratabile, EMB este
rezonabila in insuficienta cardiaca asociata cu cardiomiopatia restrictiva de cauza neexplicata.

Tabelul 3. Clasificare tipurilor de cardiomiopatie restrictiva in functie de cauza bolii

___________________________________________________________________________
Miocardica
Noninfiltrativa
Cardiomiopatia idiopatica*
Cardiomiopatia familiala
Cardiomiopatia hipertrofica
Sclerodermie
Pseudoxantoma elasticum
Cardiomiopatie diabetica
Infiltrativa
Amiloidoza*
Sarcoidoza*
Boala Gaucher
Boala Hurler
Infiltarare grasoasa
Afectiuni de stocare
Hemocromatoza
Boala Fabry
Boli de stocare de glicogen
Endomiocardica
Fibroza endomiocardica*
Sindrom hipereozinofilic
Afectarea cordului produsa de carcinoid
Cancere metastatice
Radiatii*
Efectul toxic al antraciclinelor*
Medicamente care produc fibroza endomiocardica (serotonina, metisergida, ergotamina,
mercur, busulfan)

___________________________________________________________________________
*Aceste situatii sunt mai probabil sa fie intalnite in practica medicala decat celelalte.
Adaptat dupa Kushwaha si colab. (87)

Scenariul clinic 7

EMB este rezonabila in tumorile cardiace suspectate, cu e xceptia mi xoamelor tipice. Cl asa de
recomandare IIa,Nivel de Evidenta C.
In privinta folosirii EMB in diagnosticul tumorilor
cardiace sunt cateva zeci de cazuri raportate, cat si o
serie mica (14,90-106). Au fost biopsiate leziuni din
toate cele patru camere cardiace. Prin biopsie s-au
diagnosticat limfoamele primare cardiace, limfoamele
non-Hodkin, sarcoamele cardiace, carcinomul cervical, melenomul, carcinomul hepatocelular, microcitoamele pulmonare. Limfomul este tumora cel mai
frecvent raportata. De cele mai multe ori tumorile au
fost suspicionate, dar uneori acestea au fost descoperite intamplatore in urma biopsiei efectuate din alte
motive. Rata de complicatii a procedurii nu poate fi
definitiv stabilita, cu toate ca nici unul dintre rapoartele publicate cu privire la EMB efectuata pentru tumorile suspectate nu a notat nici o complicatie majora.
Deoarece mixoamele cordului drept pot emboliza pulmonar in timpul manipularii, EMB nu este de obicei
necesara daca la imagistica noninvaziva aspectul este
tipic.
De aceea EMB este rezonabila pentru tumorile
cardiace suspectate, daca:
diagnosticul nu poate sa fie stabilit prin mijloace noninvazive (de ex. RMN), sau prin biosie
mai putin invaziva (noncardiaca)

diagnosticul histologic se asteapta a influenta

natura terapiei
sansele efectuarii cu succes a biopsiei sunt
rezonabil de inalte
procedura este efectuata de catre un operator
experimentat
Ghidare procedurii prin ecocardiografie transesofagiana este de folos.

Scenariul clinic 8

Cardiomiopatia fara o cauza precizata, la tineri

este o situatie in care e ste rez onabila efectuarea
EMB. Clasa de rec omandare II a, Ni vel de E videnta C.
La fel ca si in cazul adultilor, indicatia de EMB la
copii include insuficienta cardiaca fulminanta sau
acuta, de cauza neexplicata, supravegherea transplatului cardiac, aritmiile neexplicate sau formele idiopatice de CMD. Rareori pacientii cu alte forme de cardiomiopatii incluzand displazia aritmogena de VD,
cardiomiopatia restrictiva, cardiomiopatia hipertrofica, beneficiaza de EMB. In aprope toate situatiile se
biopsiaza peretele liber al VD sub anestezie sau
sedare (107). Datele despre EMB la copii sunt culese
de pe serii mici de cazuri si de aceea recomandarile
acestui Grup de Lucru se bazeaza e parerea expertilor.
Cele mai multe cazuri de miocarditele la copil
sunt induse viral, au debut acut, se prezinta cu insu-

ficienta cardiaca, colaps cardio-vascular sau aritmii

neexplicate (de obicei TV).(107,108), ori tulburari de
conducere (de obicei bloc atrioventricular). Aspctul
histopatologic este similar cu cel descoperit la adulti.
Enterovirusurile (cum ar fi coxsachie) sunt asociate cu
imagine borderline de miocardita. Virusul EbsteinBarr si citomegalovirusul au caracteristici histologice
variabile (31,109).
Prognosticul copiilor mici (cu varsta mai mica de
1 an) cu miocardita pare a fi mai rau decat cel al
copiilor mai mari. Prognosticul este influentat si de
patologia virala, adenovirusurile avand cel mai negativ prognostic (31). Predominata virusurilor cauzale sa schimbat in decursul timpului, coxachie fiind comun
in timpul anilor 80, dupa care a urmat dominanta
adenovirusurilor, care in prezent au fost inlocuite de
parvivirus B19. Date similare au fost obtinute si de la
copii transplantati. Shirali (110) ademonstrat ca, la
copii la care s-a detecta adenovirusul prin PCR in
mostrele de EMB au avut o rata de supravietuire la 5
ani de 66%, pe cand cei la care virusul nu a fost pus in
evidenta prin PCR au avut o rata de supravietuire de
(95%). Grupul de Lucru sustine ca EMB este rezonabila in cazurile de cardiomiopatie de cauza neexplicata la tineri.

Scenariul clinic 9

EMB se poate lua in consi derare in insuficienta

cardiaca cu debut recent de durata de 2saptamani3 luni, asociata cu VS dilatat, fara aritmii ventriculare nou aparute, fara bloc atrioventricular grad II
Mobitz II sau bloc atrioven tricular grad III, care
raspunde la tratamen tul u zual in decurs de dou a
saptamani. Clasa de reco mandare II a, Nivel de
Evidenta B.
Utilitatea EMB la pacientii cu CMD de durata de
2 saptamani, pana la 3 luni este mai putin certa la cei
cu simptome de durata mai mica de doua saptamani,
deoarece cei mai multi pacienti cu CMD idiopatica
acuta necomplicata raspund la tratamentul standard al
insuficientei cardiace. Mai multe studii au aratat o
mare variatie in incidenta diagnosticului de miocardita
limfocitara (0-63%) (111), situatie care se poate
explica prin varietatea populatiei studiate, erori de
recoltare, variabilitatea interpretarii morfopatologice.
In cazurile in care rezultatul EMB este pozitiv, miocardita limfocitara este cea mai frecventa forma de
miocardita descoperita. Studiile care au arata o
incidenta crescuta a miocarditei limfocitare la biopsie,
au relevat aceasta descoperire la pacientii cu insuficienta cardiaca acuta cu debut al simptomelor in
ultima luna (50), mai degraba decat la cei care au
avut aceste simptome timp de luni sau de ani.
Lipsa de consens asupra definirii miocarditei
limfocitare la EMB a contribuit la variabilitatea rezultatelor. Criteriile Dallas, stabilite in 1986 (112) au fost
folosite de catre national Health Lung and Blood
Institute care a sponsorizat Myocarditis Treatment
Trial (44). Ca si standard de aur, au fost puse in discutie, din cauza erorilor de recoltare, variabilitatea interpretarilor histopatologice si a lipsei de corelatie intre

acestea si demonstrarea genomului viral in tesutul

cardiac.
Riscul de mortalitate sau necesitatea transplantului
cardiac in miocardita limfocitara cu simptome care
dureaza de mai mult de doua saptamani si cu lipsa
unui prodrom viral distinct este mai mare decat in
miocardita limfocitara fulminanata, descrisa in cadrul
scenariului clinic 1. Prezenta la EMB a elementelor de
miocardita limfocitara rareori influenteaza tratamentul. De ex. in Myocarditis Treatment Trial, 111 pacienti cu elemente de miocardita activa sau borderline
la EMB si cu fractie de ejectie VS<45%, au fost randomizati la terapie conventionala cu imunosupresoare
timp 24 de saptamani (prednison si azatioprina sau
prednison si ciclosporina) (44). Durata medie a
simptomelor inainte de inceperea tratamentului a fost
de 4 saptamani si principalul endpoin al studiului a
fost modificarea, la 28 de saptamani a fractiei de ejectie a ventriculului stang.
Fractia de ejectie in perioada medie de supravietuire in lipsa transplantului a fost similara la grupurile care au primit terapie imunosupresoare, respectiv conventionala. Riscul de mortalitate sau de transplant la 4 ani a fost de 56%. In Immunoglobulin for
Myocarditis and acute Cardyomiopathy (IMAC-1),
care a folosit imunoglobuline iv in CMD de cauza
nonischemica, riscul, la 2 ani, de mortalitate sau de
transplant a fost de 12%. 16% dintre pacientii cuprinsi
in IMAC-1 au avut elemente de miocardita borderline
sau activa.(45). Grogan si colab. au comparat prognosticul pacientilor cu CMD acuta, cu sau fara
miocardita, constatand ca rata de supravietuire la pacientii care intruneau criteriile Dallas a fost aceeasi cu
cea a celor fara inflamatie. Din aceste trei studii rezulta ca pacientii cu CMD acuta, care intrunesc criteriile
Dallas, nu raspund la terapie imunosupresoare, inclusiv imunoglobuline iv. Clasa de recomandare IIb,
Nivel de Evidenta C.
De aceea, criteriile Dallas pozitive nu influenteaza
prognosticul sau terapia. Pe baza acestor date, Grupul
de Lucru nu recomanda efectuarea de rutina a EMB in
situatiile de insuficienta cardiaca de durata de 2
saptamani-3 luni, asociata cu ventricul stang dilatat,
fara aritmii ventriculare cu debut acut, blocuri atrioventriculare grad II sau grad III, care raspunde la
tratament in decurs de 1-2 saptamani. Noii markeri
imunologici, cum ar fi HLA-ABC si HLA-DR pot
avea importanta prognostica si pot ghida terapia, dar
in prezent nu sunt folositi in practica curenta (113,
115-117).

Scenariul clinic 10

EMB po ate sa fie luata in considerare i n insuficienta cardi aca de c auza neeplicata, c u dur ata
mai m are de 3 luni, asociata cu ventricul stang
dilatat, fara aritmii v entriculare nou aparute, far a
bloc atrioventricular de gr ad II s au de grad II I,
care ras punde la tratament uz ual in dec ursde 1-2
saptamani. Clasa de rec omandare IIb , ni vel de
evidenta C.
Anumiti pacienti cu CMD cu insuficienta cardiaca
simptomatica, dupa 6 luni de terapie medicamentoasa

optima, pot avea beneficii prin imunomodulare sau

prin terapie antivirala. Doua trialuri recente au evaluat
pacientii cu CMD, cu durata simptomelor mai mare
de 6 luni si care au expresia antigenelor HLA-ABC si
HLA-DR. Tratamentul cu atorvastatin (117) sau azatioprina asociata cu prednison (115) a imbunatatit
fractia de ejectie a ventriculului stang. In ambele trialuri, incadrarea pacientilor in grupul de activare imuna persistenta s-a facut pe baza imunoperoxidazei
pentru HLA-ABC sau HLA-DR, care sunt markeri
mult mai sensibili pentru inflamatia cardiaca, decat
infiltratul limfocitar. Daca aceste date vor fi confirmate printr-un trial mai mare, EMB va avea un rol
mai mare in evaluarea CMD cronica (119).
Pacientii cu hemocromatoza ereditara sau dobandita, se pot prezenta cu CMD cronic, implicarea cardiaca in hemocromatoza poate sa fie diagnosticata pe
baza de istoric, examinare clinica si ecocardiografie
sau RMN, care demostreaza CMD in prezenta de anomalii de laborator: sideremia si mutatia genei HFE.
Daca datele de mai sus sunt echivoce si exista posibilitatea existentei hemocromatozei, EMB este diagnostica. Depozitele de fier se gasesc in sarcoplasma
(120). Tratamentul prin flebotomie sau prin chelatori
de fier, va determina reversibilitatea disfunctie ventriculare(121).
Pe baza acestor date, Grupul de Lucru, avand in
vedere datele conflictuale existente in ceea ce priveste
utilizarea EMB in acest scenariu clinic, recomanda
efectuarea EMB in insuficienta cardiaca mai veche de
3 luni, asociata cu ventricul stang dilatat, fara aritmii
ventriculare nou aparute sau bloc atrioventricular
Mobitz II sau grad III, care raspunde la tratamentul
obisnuit in decurs de 1-2 saptamani.

Scenariul clinic 11

EMB se poate efec tua in insuficienta cardiaca

asociata cu CMH, de cauz a nee xplicata. Clas a de
recomandare IIb, Nivel de Evidenta C.
HCM, care are transmitere autosomal dominanta,
este cea mai fecventa cardiomiopatie. Poate sa produca moarte subita la tineri si poate cauza insuficienta
cardiaca la orice varsta. HCM este definita printr-un
ventricul hipertrofiat, nedilatat in absenta unei boli
cardiace sau sistemice, care pot produce ingrosare de
perete de ventricul stang (stenoza aortica sau hipertensiune).
Diagnosticul se face prin ecocardiografie sau prin
RMN, care vor arata ingrosarea peretelui VS, cavitatea ventriculara mult diminuata si uneori obstructie
dinamica a tractului de ejectie ventricular. EMB nu
este necesara de obicei in evaluarea pacientilor cu
CMH, dar poate sa fie luata in discutie in cazurile in
care ingrosarea peretelui poate sa se datoreze afectiunilor infiltrative (boala Pompe sau Fabry). Pacientii
candidati la miomectomie pot beneficia de pe urma
EMB, inaintea interventiei chirurgicale, deoarece daca
se deceleaza boala Fabry, tratamentul consta in terapie
de substitutie enzimatica (123).
Amiloidoza senila, primara sau cea transtiretin
asociata, poate produce implicare cardiaca care determina aspect de cardiomiopatie dilatativa, restrictiva

sau hipetrofica (124). Diagnosticul de amiloidoza cardiaca este sustiut de microvoltajul ECG si elementele
de HVS. Prognosticul in amiloidoza cardiaca este
mult mai negativ daca sunt prezente dovezile histologice de miocardita sau daca este prezent titrul seric
crescut al troponinelor. Adesea diagnosticul este
stabilit prin mijloace mai putin invazive cum ar fi
biopsierea tesutului grasos, sau biopsie maduvei
osoase, dar in cazurile echivoce, EMB se poate efectua (127).

Scenariul clinic 12

EMB se poate efec tua in c az de sus piciune de

ARVD/C. Clasa de recomandare IIb, Nivel de Evidenta C.
ARVD/C, forma mostenita ori sporadica de
cardiomiopatie, care afecteaza VD sau VS, este estimata a aparea la 1:5000 persoane. Afectiunea implica
predominant VD, producand pierdere progresiva de
miocite care sunt inlocuite de tesut fibrograsos rezultand disfunctii ventriculare si tahiaritmii (tipic tahicardie ventriculara monomorfa) (128-130). Investigatiile
noninvazive, cuprinzand ecocardiogarfia, angiografia
de VD, RMN cardiac, CT cardiac, stabilesc diagnosticul. Intr-un studiu care a evaluat CMR la 40 de pacienti cu ARVD/C si la 20 de subiecti normali, sensibilitatea infiltrarii grasoase, marirea VD si disfunctia
regionala a VD, in vederea diagnosticului ARVD/C a
fost de 84%, 68% si 78% iar specificitatea a fost de
79%, 96% si respectiv 94% (113).
n trecut, folosirea EMB in ARVD/C a fost
contestata din cauza pretinsului risc de perforatie a
peretelui subtire a VD, care suferise modificari de
inlocuire fibrograsoasa, dar rapoartele asupra EMB in
ARVD/C nu au aratat o rata inalta a complicatiilor
(132,133).
Aspectele histopatologice obtinute prin EMB pot
fi diagnostice pentru ARVD/C daca procedura se
efectueaza in pozitia corecta in VD (134). Bowlessi
coleg. (135) au demonstrat ca in unele cazuri se asociaza genom viral la nivelul miocardului, studiile
efectuate pe biopsie sau pe baza de autopsie,
pacientilor cu ARVD/C, aratand infiltarat inflamator,
dar valoare prognostica acestei descoperiri ramane neclara.
Avand in vedere rolul EMB in managementul
ARVD/C suspectata, dar si lipsa dovezilor solide,
Grupul de Lucru afirma ca EMB se poate lua in considerare in ARVD/C suspectata.

Scenariul clinic 13

EMB se poate efectua si in caz de aritmii ventriculare neexplicate. Clasa de rec omandare IIb,
Nivel de Evidenta C.
In literatura sunt date modeste asupra folosirii
EMB la pacientii cu aritmii ventriculare primare (fara
boala structurala cardiaca). Cele mai multe studii au
fost efectuate in decursul anilor 1980-1990 si au
cuprins doar un mic numar de pacienti (Tabelul 4)
(144,157-162).

A fost raportata o incidenta mare a descoperirilor

anormale, dar acestea au fost nespecifice. Incidenta
miocarditei diagnosticata histologic variaza in limite
largi in aceste studii. Biopsia probabil ca nu este capabila de a detecta anomaliile prezente doar la nivelul
sistemului de conducere (137).
Hoseupund si colab.(138), au demonstrat, intr-un
studiu efectuata la 10 pacienti cu aritmii amenintatoare de viata, fara boala structurala cadiaca, miocardita limfocitara la 2 pacienti, miocardita granulomatoasa la 2 pacienti si vasculita a vaselor mici la 1
pacient. In cadrul altei serii de 14 pacienti cu aritmii
ventriculare si fara boala structurala cardiaca, EMB a
fost normala la 6 pacienti si a demonstrat anomalii
nonspecifice la ceilalti bolnavi. In acesta din urma
serie, descoperirea anomaliilor la biopsie nu s-a corelat cu posibilitatea inducerii aritmiilor, ori cu prognosticul. In urma biopsiei nu s-a descoperit nici o situatie
tratabila (139). Intr-o a treia serie, EMB efectuata la
12 pacienti cu aritmii ventriculare serioase si cord
structural normal, s-au descoperit anomalii histologice
nespecifice la 11 bolnavi si miocardita limfocitara
acuta la 1 pacient (140). Vignola si colab.(141) au
arata ca la 12 pacienti cu aritmii ventriculare serioase
si fara boala structurala cardiaca, EMB a diagnosticat
miocardita limfocitara la 6 pacienti, afectiuni care nu
a fost suspicionata pe baze clinice. Dupa o perioada
de 6 luni de tratament, la 5 din cei 6 bolnavi, aritmiile
nu au putut fi provocate (141).
Frustaci si colegii (142) au raportat pe baza investigatiilor invazive si noninvazive, inclusiv biopsie de
cord stang si drept, efectuate in cazul a 17 pacienti
tineri fara boala structurala cardiaca, care au fost
resuscitati din opriri cardiace, aspecte histologice
normale la 9 cazuri, iar la 6 diagnosticul morfologic a
fost de miocardita. De remarcat ca biopsia de cord
stang a permis diagnosticul la 3 pacienti nediagnosticati prin biopsierea cordului drept (142).
Rezultatele EMB efectuate la 11 copii cu tahiaritmii supraventriculare paroxistice sau cu forme
incessant, majoritate avand anomalii structurale cardiace, au aratat o incidenta mare a nomaliilor histopatologice nespecifice, incluzand hipertrofie miocitara
si fibroza interstitiala. S-a speculat ca aritmia a dus la
afectare miocardica si nu vice versa (143).
Taragaki si colab.(144) au examinat rezultatele
EMB, efectuata la 10 pacienti cu bloc atrioventricular
documentat, care nu aveau boala cardiaca aparenta, la
care s-a efectuat si studiu electrofiziologic. Sapte
dintre acesti pacienti au avut fibroza miocardica.
Rezultatele studiului electrofiziologic nu s-au corelat
cu severitatea histologica a bolii (144). In cadrul altui
raport, 19 din 32 de pacienti, cu diverse forme de tahicardie supraventriculara si fara alte anomalii clinice,
au avut la EMB anumite modificari, inclusiv 6 cazuri
cu aspecte de miocardita.
Uemura si colab.(146) au raportat rezultatele EMB
la 50 de pacienti cu bloc atrioventricular de grad II
sau III, la care cauza blocului nu era clara. Din studiu
au fost exclusi pacientii cu boala coronariana cunoscuta, CMD, sarcoidoza cardiaca, sau miocardita evidenta. Rezultatele acestor biopsii au fost comparate
cu cele obtinute prin biopsierea a 12 inimi normale,

relevand in cazul pacientilor cu bloc atrioventricular,

hipertrofie miocitara mai importanta, mai multa
fibroza
si un numar mai mare de limfocite.
Fragmentele recoltate din cordurile patologice, au
avut grade variabile de dezorganizare miocitara,
miocitoliza, deformitate nucleara. Miocardita a fost
diagnosticata la 6 dintre cei 50 de pacienti (6%) (146).
Poate fi de asteptat ca EMB efectuata pacientilor
cu tulburari de ritm sa ofere descoperiri nondiagnostice. Cu toate ca EMB poate detecta miocardita nesuspicionata clinic, valoarea acestei descoperiri, cat si
decizia de a efectua procedura, raman controversate.
Detectarea miocarditei active la pacientul cu aritmii
ventriculare maligne, poate sa ofere motivatia pentru
implantarea unui defibrilator, pana cand situatia
clinica se amelioreaza, dar aceasta este mai degraba o
abordare teoretica. In urma cu 18 ani Mason si O
Conell, au catalogat indicatia de EMB efectuata in
cadrul aritmiilor ventriculare amenintatoare de viata,
drept incerta, iar in acesti ani care au trecut, s-au
publicat putine date care sa modifice aceasta opinie.
De aceea, Grupul de Lucru recomanda EMB in cadrul
aritmiilor ventriculare neeplicate, doar in cazuri
exceptionale, in care valoarea prognostica si terapeutica rezultatelor obtinute, depaseste riscurile procedurii.

Scenariul clinic 14

EMB nu ar trebui s a s a e fectueza in F IA de

cauza neexplicata. Clasa de recomandare III, Nivel
de Evidenta C.
Frustaci si coleg. (147) au raportat o serie care a
inclus 14 pacienti cu fibrilatie atriala fara cauza evidenta, care nu raspundea la terapia antiaritmica uzuala
si care au fost extensiv evaluati, inclusiv prin EMB.
Un anumit grad de anomalie histologica a fost prezent
la toti pacientii, 3 bolnavi avand modificari de cardiomiopatie, 3 vand miocardita activa (2 forma limfocitara si 1 eozinofilica), iar 8 pacienti avand necroza
si/sau fibroza nespecifica. Tratarea cu steroizi a pacientilor cu miocardita a dus la conversia la ritm
sinusal. Ceilalti pacienti au continuat sa aiba fibrilatie
atriala (147).
Uemura si coleg.(148) au publicat rezultatele
EMB de cord drept efectuata la 25 de pacienti internati cu diagnosticul de boala de nod sinusal si care nu
aveau boala cardiaca de fond cum ar fi cardiomiopatie
sau boala valvulara. Cand rezultatele pacientilor cu
boala de nod sinusal au fost comparate cu aspectele
cordului normal, primele au aratat un diametru mediu
miocitar mai mare, o mai mare variatie a diametrului
miocitar transvers, dar gradele de fibroza si cele de
infiltrare limfocitara au fost similare. Aspecte histologice anormale, cu ar fi, dezorganizarea miocitara,
infiltratul mononuclear interstitial si leziunea endocardica au fost gasite doar in biopsiile prelevate de la
pacientii cu boala de nod sinusal. Nu s-a facut nici o
referire asupra felului in care aceste descoperiri au
influentat tratarea cazurilor.
Pe baza acestor rapoarte, Grupul de Lucru, nu
recomanda efectuarea EMB in fibrilatia atriala de
cauza neexplicata.

EMB ca si metoda de cercetare

EMB poate sa fie folosita la aprofundarea intelegerii fiziopatologiei celulare si moleculare a bolilor
cardiovasculare. De exemplu, dezvoltarea tehnicilor
care permit cuantificarea expresiei genelor din mostre
mici de EMB, folosind PCR (149) adus a descoperirea
faptului ca recapitularea programului genetic fetal,
care acompaniaza dezvoltarea insuficientei cardiace,
poate fi reversat odata cu normalizare functiei VS
(150), si ca modificarile in expresia genetica sunt
corelate cu midoficarile biochimice ale cordului
insuficient(151). Evaluari seriate ale expresiei
genetice sunt folositoare in documentarea relatiei
dintre modificarile biochimice si fenotipice ale cordului insuficient in relatie cu tratamentul sau cu progresia bolii (152).

Mai recent, tehnologia cipurilor de silicon sau

expresia mRNA si exprimarea proteinelor prin spectroscopie de masa au fost de asemenea folosite la
evaluarea biochimiei cordului insuficent in vivo.
Studii variate au identificat diferite expresii genetice
(155) in vederea decelarii grupurilor functionale de
gene (156).
Recapitularea de catre Grupul de Lucru a catorva
sute de raportari cu privire la folosirea EMB in bolile
cardiovasculare, a dus la formularea unui numar de
intrebari importante clinic si ramase pana acum fara
un raspuns. Utilizarea noilor markeri de inflamatie
pentru definirea miocarditei si pentru a imbunatati
criteriile Dallas s-a facut doar in studii preliminare.
Sensibilitatea EMB in cardiomiopatia virala ramane o
importanta intrebare care nu isi are raspuns. Nu au
fost investigate riscurile relative, raza de diagnostic a
biopsiei cordului stang versus a celei din cordul drept
si nici tehnicile de imbunatatire a sigurantei EMB.

Tabelul 4. Descoperiri in cadrul rapoartelor EMB la pacientii cu aritmii primare

(idiopatice) si anomalii de conducere
_____________________________________________________________________________________
Autor
Data
Patologia
Nr .pacienti
Descoperiri
publicarii
_____________________________________________________________________________________
Strain si colab. 1983
TV sau FV
18
16 din 18 pacienti (89%) cu rezulate
(157)
anormale; hipertrofie miocitara nespecifica,
fibroza interstitiala si perivasculara, scleroza
vasculara la 9 pacienti, miocardita inflamatorie
la 3 pacienti, anomalii difuze a arterelor
intramiocardice la 2 pacienti si anomalii
de ARVD/Cla 2 pacienti
Vignola si col.
(141)

1984

aritmii ventriculare
maligne

12

Sugrue si col.
(140)

1984

aritmii ventriculare

12

Morgera si col.
(158)

1985

miocardita nesuspectata clinic la 6 pacienti

cardiomiopatie precoce la 3 cazuri
11 pacienti cu anomalii histologice
1 pacient cu miocardita limfocitara acuta

tahicardie ventriculara 10

1 din 6 pacienti fara elemente ecografice de

ARVD/C sau cardiomiopatie de VD au avut
elemente de miocardita

Hosenpund si col. 1986

(138)

aritmii amenintatoare
de viata

12

variate forme de miocardita la 4 pacienti

vasculita la 1 pacient si modificari de
cardiomiopatie la 6 pacienti

Dunnigan si col. 1987

(1987)

tahicardie ventriculara

11

modificari nonspecifice la toti pacientii

modificari de miocardita la 6 pacienti

modificari postmiocardita la 15 pacienti
anomalii nonspecifice la 9 pacienti

Kobayashi si col. 1988

(145)

variate tahiaritmii
supreventriculare

50

Nishikawa si col. 1990

(160)

variate aritmii
sau bloc AV

23

hipertrofie miocitara, deorganizare a

fibrelor muscularesi/sau fibroza interstitiala
cu/fara degenerare miocitara in 7 din 11
cazuri de bloc AV, 1 din 6 cazuri cu ExV
si 0 din 3 cazuri de boala de nod sinusal

14

modificari de cardiomiopatie la 3 pacienti

Frustaci si col.

1991

FIA fara boala

(147)

structurala

Sekiguchi si col. 1992

(161)

miocardita activa la 3 pacienti si fibroza sau

necroza nespecifice la 8 pacienti

TV sau ExV

43

miocardita activa la 1 pacient si modificari

postmiocardita la 9 pacienti

_____________________________________________________________________________________
Autor
Data
Patologia
Nr pacienti
Descoperiri
publicarii
_____________________________________________________________________________________
Oakes si col.
1992 aritmii ventriculare
14
fibroza la 6 pacienti si monocite cu depozite de
acid aminosalicilic in vacuole la 1 pacient
Thongtang si col. 1993

variate disritmii

53

miocardita la 18 pacienti

Frustaci si col. 1994

(142)

MSC la tineri

Yoneska si col. 1996

(143)

tahiaritmii supraventriculare 11 (4 cu
hipertrofie nespecifica, degenerare,
la copii
cardiomiopatie modificari endomiocardice

Teragaki si col.
(144)

1999

17 (9 cu cord structural
normal)

bloc AV

histologic miocardita in 6 din 9

cu cord structural normal; biopsia
VS a relevat miocardita la 3 pacienti
cu histologie VD normala

10

fibroza miocardica cu hipertrofie

si/sau rearanjare a fibrelor

Uemura si col. 2001 bloc AV grad II sau III

(146)
miocitelor
miocitoliza, deformare nucleara

50

hipertrofie miocitara infiltrare

limfocitara, desaranjare a

Uemura si col. 2004

(148)

25

hipertrofie miocitara, dimensiuni

variabile miocitare, miocitoliza,
dezorganizare miocitara, proliferare
interstitiala de mononucleare

boala de nod sinusal

___________________________________________________________________________

Bibliografie
1.

2.
3.
4.
5.

6.
7.
8.

9.

10.

11.
12.

Felker GM, Thompson RE, Hare JM, et al. Underlying causes and
long-term survival in patients with initially unexplained cardiomyopathy. N Engl J Med 2000;342:1077 84.
Weinberg M, Fell EH, Lynfield J. Diagnostic biopsy of the pericardium
and myocardium. AMA Arch Surg 1958;76:8259.
Bulloch RT, Murphy ML, Pearce MB. Intracardiac needle biopsy of the
ventricular septum. Am J Cardiol 1965;16:22733.
Sakakibara S, Konno S. Endomyocardial biopsy. Jpn Heart J
1962;3:53743.
Caves PK, Stinson EB, Graham AF, Billingham ME, Grehl TM,
Shumway NE. Percutaneous transvenous endomyocardial biopsy.
JAMA 1973;225:288 91.
Richardson PJ. Kings endomyocardial bioptome. Lancet 1974;1:660
1.
Kawai C, Kitaura Y. New endomyocardial biopsy catheter for the left
ventricle. Am J Cardiol 1977;40:635.
Anderson JL, Marshall HW. The femoral venous approach to endomyocardial biopsy: comparison with internal jugular and transarterial
approaches. Am J Cardiol 1984;53:8337.
Denys BG, Uretsky BF, Reddy PS, Ruffner RJ, Sandhu JS, Breishlatt
WM. An ultrasound method for safe and rapid central venous access. N
Engl J Med 1991;324:566.
Denys BG, Uretsky BF, Reddy PS. Ultrasound-assisted cannulation of
the internal jugular vein: a prospective comparison to the external
landmark-guided technique. Circulation 1993;87:155762.
Brooksby IA, Jenkins BS, Coltart DJ, Webb-Peploe MM, Davies MJ.
Left-ventricular endomyocardial biopsy. Lancet 1974;2:12225.
Rios B, Nihill MR, Mullins CE. Left ventricular endomyocardial
biopsy in children with the transseptal long sheath technique. Cathet
Cardiovasc Diagn 1984;10:41723.

13.

14.

15.

16.

17.

18.
19.

20.

21.

22.

Mahrholdt H, Goedecke C, Wagner A, et al. Cardiovascular magnetic

resonance assessment of human myocarditis: a comparison to histology
and molecular pathology. Circulation 2004;109:12508.
Copeland JG, Valdes-Cruz L, Sahn DJ. Endomyocardial biopsy with
fluoroscopic and two-dimensional echocardiographic guidance: case
report of a patient suspected of having multiple cardiac tumors. Clin
Cardiol 1984;7:449 52.
Miller LW, Labovitz AJ, McBride LA, Pennington DG, Kanter K.
Echocardiography-guided endomyocardial biopsy: a 5-year experience.
Circulation 1988;78:III99 102.
Mavrogeni SI, Markussis V, Kaklamanis L, et al. A comparison of
magnetic resonance imaging and cardiac biopsy in the evaluation of
heart iron overload in patients with beta-thalassemia major. Eur J
Haematol 2005;75:2417.
Amitai ME, Schnittger I, Popp RL, Chow J, Brown P, Liang DH.
Comparison of three-dimensional echocardiography to two-dimensional echocardiography and fluoroscopy for monitoring of endomyocardial biopsy. Am J Cardiol 2007;99:8646.
Fowles RE, Mason JW. Endomyocardial biopsy. Ann Intern Med
1982;97:88594.
Sekiguchi M, Take M. World survey of catheter biopsy of the heart. In:
Sekiguchi M, Olsen EGJ, editors. Cardiomyopathy: Clinical,
Pathological and Theoretical Aspects. Baltimore, MD: University Park
Press, 1980:21725.
Deckers JW, Hare JM, Baughman KL. Complications of transvenous
right ventricular endomyocardial biopsy in adult patients with cardiomyopathy: a seven-year survey of 546 consecutive diagnostic procedures in a tertiary referral center. J Am Coll Cardiol 1992;19:437.
Veinot JP, Ghadially FN, Walley VM. Light microscopy and ultrastructure of the blood vessel and heart. In: Silver MD, Gotlieb AI,
Schoen FJ, editors. Cardiovascular Pathology. 3rd ed. New York, NY:
Churchill Livingstone, 2001:30 53.
Virmani R, Burke A, Farb A, Atkinson J. Cardiovascular Pathology.
2nd ed. Philadelphia, PA: Saunders, 2001.

23.
24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.
37.

38.

39.

40.

41.

42.
43.

44.

45.

46.

47.
48.

49.

50.

Cunningham KS, Veinot JP, Butany J. An approach to endomyocardial

biopsy interpretation. J Clin Pathol 2006;59:1219.
Billingham ME, Mason JW, Bristow MR, Daniels JR. Anthracycline
cardiomyopathy monitored by morphologic changes. Cancer Treat Rep
1978;62:86572.
Torti FM, Bristow MR, Howes AE, et al. Reduced cardiotoxicity of
doxorubicin delivered on a weekly schedule: assessment by
endomyocardial biopsy. Ann Intern Med 1983;99:7459.
Veinot JP. Diagnostic endomyocardial biopsy pathology: general
biopsy considerations, and its use for myocarditis and cardiomyopathy:
a review. Can J Cardiol 2002;18:55 65.
Jin O, Sole MJ, Butany JW, et al. Detection of enterovirus RNA in
myocardial biopsies from patients with myocarditis and cardiomyopathy using gene amplification by polymerase chain reaction.
Circulation 1990;82:8 16.
Grasso M, Arbustini E, Silini E, et al. Search for Coxsackievirus B3
RNA in idiopathic dilated cardiomyopathy using gene amplification by
polymerase chain reaction. Am J Cardiol 1992;69:65864.
Weiss LM, Movahed LA, Billingham ME, Cleary ML. Detection of
Coxsackievirus B3 RNA in myocardial tissues by the polymerase chain
reaction. Am J Pathol 1991;138:497503.
Muir P, Nicholson F, Jhetam M, Neogi S, Banatvala JE. Rapid
diagnosis of enterovirus infection by magnetic bead extraction and
polymerase chain reaction detection of enterovirus RNA in clinical
specimens. J Clin Microbiol 1993;31:31 8.
Bowles NE, Ni J, Kearney DL, et al. Detection of viruses in myocardial
tissues by polymerase chain reaction: evidence of adenovirus as a
common cause of myocarditis in children and adults. J Am Coll
Cardiol 2003;42:466 72.
Bowles NE, Bayston TA, Zhang HY, et al. Persistence of enterovirus
RNA in muscle biopsy samples suggests that some cases of chronic
fatigue syndrome result from a previous, inflammatory viral myopathy.
J Med 1993;24:14560.
Pauschinger M, Bowles NE, Fuentes-Garcia FJ, et al. Detection of
adenoviral genome in the myocardium of adult patients with idiopathic
left ventricular dysfunction. Circulation 1999;99:1348 54.
Kuhl U, Pauschinger M, Noutsias M, et al. High prevalence of viral
genomes and multiple viral infections in the myocardium of adults with
idiopathic left ventricular dysfunction. Circulation 2005;111:88793.
Tschope C, Bock CT, Kasner M, et al. High prevalence of cardiac
parvovirus B19 infection in patients with isolated left ventricular
diastolic dysfunction. Circulation 2005;111:87986.
Matsumori A. Hepatitis C virus infection and cardiomyopathies. Circ
Res 2005;96:144 7.
Klein RM, Jiang H, Niederacher D, et al. Frequency and quantity of the
parvovirus B19 genome in endomyocardial biopsies from patients with
suspected myocarditis or idiopathic left ventricular dysfunction. Z
Kardiol 2004;93:300 9.
Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, et al. ACC/AHA 2005 guideline
update for the diagnosis and management of chronic heart failure in the
adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart
Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to
Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of
Heart Failure) [published correction appears in J Am Coll Cardiol
2006;47:15035]. J Am Coll Cardiol 2005;46:e1 82.
Heart Failure Society of America. Executive summary: HFSA 2006
comprehensive heart failure practice guideline. J Card Fail 2006;12:10
38.
Swedberg K, Cleland J, Dargie H, et al. Guidelines for the diagnosis
and treatment of chronic heart failure: executive summary (update
2005): The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic
Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J
2005;26:111540.
McCarthy RE 3rd, Boehmer JP, Hruban RH, et al. Long-term outcome
of fulminant myocarditis as compared with acute (nonfulminant)
myocarditis. N Engl J Med 2000;342:690 5.
Amabile N, Fraisse A, Bouvenot J, Chetaille P, Ovaert C. Outcome of
acute fulminant myocarditis in children. Heart 2006;92:1269 73.
Felker GM, Boehmer JP, Hruban RH, et al. Echocardiographic findings
in fulminant and acute myocarditis. J Am Coll Cardiol 2000;36:227
32.
Mason JW, OConnell JB, Herskowitz A, et al. A clinical trial of
immunosuppressive therapy for myocarditis. The Myocarditis
Treatment Trial Investigators. N Engl J Med 1995;333:26975.
McNamara DM, Holubkov R, Starling RC, et al. Controlled trial of
intravenous immune globulin in recent-onset dilated cardiomyopathy.
Circulation 2001;103:22549.
Cooper LT Jr, Berry GJ, Shabetai R. Idiopathic giant-cell myocarditis:
natural history and treatment. Multicenter Giant Cell Myocarditis Study
Group Investigators. N Engl J Med 1997;336:18606.
Herzog CA, Snover DC, Staley NA. Acute necrotising eosinophilic
myocarditis. Br Heart J 1984;52:343 8.
deMello DE, Liapis H, Jureidini S, Nouri S, Kephart GM, Gleich GJ.
Cardiac localization of eosinophil-granule major basic protein in acute
necrotizing myocarditis. N Engl J Med 1990;323:15425.
Cooper LT, Zehr KJ. Biventricular assist device placement and
immunosuppression as therapy for necrotizing eosinophilic
myocarditis. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2005;2:5448.
Dec GW Jr, Palacios IF, Fallon JT, et al. Active myocarditis in the
spectrum of acute dilated cardiomyopathies: clinical features,

51.
52.

53.

54.

55.

56.

57.

58.

59.
60.

61.

62.

63.

64.

65.

66.

67.

68.

69.

70.

71.

72.
73.

74.

75.

76.

77.

histologic correlates, and clinical outcome. N Engl J Med

1985;312:88590.
Narula J, Khaw BA, Dec GW, et al. Diagnostic accuracy of antimyosin
scintigraphy in suspected myocarditis. J Nucl Cardiol 1996;3:371 81.
Shields RC, Tazelaar HD, Berry GJ, Cooper LT Jr. The role of right
ventricular endomyocardial biopsy for idiopathic giant cell
myocarditis. J Card Fail 2002;8:748.
Kilgallen CM, Jackson E, Bankoff M, Salomon RN, Surks HK. A case
of giant cell myocarditis and malignant thymoma: a postmortem
diagnosis by needle biopsy. Clin Cardiol 1998;21:48 51.
Daniels PR, Berry GJ, Tazelaar HD, Cooper LT. Giant cell myocarditis
as a manifestation of drug hypersensitivity. Cardiovasc Pathol 2000;9:
28791.
Okura Y, Dec GW, Hare JM, Berry GR, Tazelaar HD, Cooper LT. A
multicenter registry comparison of cardiac sarcoidosis and idiopathic
giant-cell myocarditis. Circulation 2000;102 Suppl II:II788.
Silverman KJ, Hutchins GM, Bulkley BH. Cardiac sarcoid: a
clinicopathologic study of 84 unselected patients with systemic
sarcoidosis. Circulation 1978;58:1204 11.
Sekiguchi M, Yazaki Y, Isobe M, Hiroe M. Cardiac sarcoidosis: diagnostic, prognostic, and therapeutic considerations. Cardiovasc Drugs
Ther 1996;10:495510.
Yazaki Y, Isobe M, Hiramitsu S, et al. Comparison of clinical features
and prognosis of cardiac sarcoidosis and idiopathic dilated
cardiomyopathy. Am J Cardiol 1998;82:537 40.
Fleming HA, Bailey SM. Sarcoid heart disease. J R Coll Physicians
Lond 1981;15:245 6, 24953.
Cooper L, Okura Y, Hare J, Grogen M. Survival in biopsy-proven
cardiac sarcoidosis is similar to survival in lymphocytic myocarditis
and dilated cardiomyopathy. In: Kimchi A, editor. Heart Disease: New
Trends in Research, Diagnosis, and Treatment: Proceedings of the 2nd
International Congress on Heart Disease. Englewood, NJ: Medimond
Medical Publications, 2001:491 6.
Okura Y, Dec GW, Hare JM, et al. A clinical and histopathologic comparison of cardiac sarcoidosis and idiopathic giant cell myocarditis. J
Am Coll Cardiol 2003;41:3229.
Litovsky SH, Burke AP, Virmani R. Giant cell myocarditis: an entity
distinct from sarcoidosis characterized by multiphasic myocyte
destruction by cytotoxic T cells and histiocytic giant cells. Mod Pathol
1996;9:1126 34.
Uemura A, Morimoto S, Hiramitsu S, Kato Y, Ito T, Hishida H.
Histologic diagnostic rate of cardiac sarcoidosis: evaluation of
endomyocardial biopsies. Am Heart J 1999;138:299 302.
Sekiguchi M, Numao Y, Imai M, Furuie T, Mikami R. Clinical and
histopathological profile of sarcoidosis of the heart and acute idiopathic
myocarditis: concepts through a study employing endomyocardial
biopsy, I: sarcoidosis. Jpn Circ J 1980;44:24963.
Schulz-Menger J, Wassmuth R, Abdel-Aty H, et al. Patterns of
myocardial inflammation and scarring in sarcoidosis as assessed by
cardiovascular magnetic resonance. Heart 2006;92:399400.
Ardehali H, Howard DL, Hariri A, et al. A positive endomyocardial
biopsy result for sarcoid is associated with poor prognosis in patients
with initially unexplained cardiomyopathy. Am Heart J 2005;150:459
63.
Takada K, Ina Y, Yamamoto M, Satoh T, Morishita M. Prognosis after
pacemaker implantation in cardiac sarcoidosis in Japan: clinical
evaluation of corticosteroid therapy. Sarcoidosis 1994;11:1137.
Bellhassen B, Pines A, Laniado S. Failure of corticosteroids to prevent
induction of ventricular tachycardia in sarcoidosis. Chest 1989;95:918
20.
Johns CJ, Michele TM. The clinical management of sarcoidosis: a 50year experience at the Johns Hopkins Hospital. Medicine (Baltimore)
1999;78:65111.
Bajaj AK, Kopelman HA, Echt DS. Cardiac sarcoidosis with sudden
death: treatment with the automatic implantable cardioverter
defibrillator. Am Heart J 1988;116:557 60.
Winters SL, Cohen M, Greenberg S, et al. Sustained ventricular
tachycardia associated with sarcoidosis: assessment of the underlying
cardiac anatomy and the prospective utility of programmed ventricular
stimulation, drug therapy and an implantable antitachycardia device. J
Am Coll Cardiol 1991;18:937 43.
Taliercio CP, Olney BA, Lie JT. Myocarditis related to drug
hypersensitivity. Mayo Clin Proc 1985;60:463 8.
Hawkins ET, Levine TB, Goss SJ, Moosvi A, Levine AB.
Hypersensitivity myocarditis in the explanted hearts of transplant
recipients: reappraisal of pathologic criteria and their clinical
implications. Pathol Annual 1995;30:287304.
Spear GS. Eosinophilic explant carditis with eosinophilia:
hypersensitivity to dobutamine infusion. J Heart Lung Transplant
1995;14:755 60.
Morimoto S, Kato S, Hiramitsu S, et al. Narrowing of the left ventricular cavity associated with transient ventricular wall thickening reduces stroke volume in patients with acute myocarditis. Circ J 2003;67:
4904.
Meinardi MT, van der Graaf WT, van Veldhuisen DJ, Gietema JA, de
Vries EG, Sleijfer DT. Detection of anthracycline-induced
cardiotoxicity. Cancer Treat Rev 1999;25:237 47.
Mason JW. Techniques for right and left ventricular endomyocardial
biopsy. Am J Cardiol 1978;41:88792.

78.

79.

80.

81.

82.

83.

84.

85.
86.

87.
88.

89.

90.
91.
92.

93.

94.

95.

96.

97.

98.

99.

100.

101.

102.

103.

104.

105.

106.

107.

Bristow MR, Lopez MB, Mason JW, Billingham ME, Winchester MA.
Efficacy and cost of cardiac monitoring in patients receiving
doxorubicin. Cancer 1982;50:32 41.
Ewer MS, Ali MK, Mackay B, et al. A comparison of cardiac biopsy
grades and ejection fraction estimations in patients receiving
adriamycin. J Clin Oncol 1984;2:1127.
Mackay B, Ewer MS, Carrasco CH, Benjamin RS. Assessment of
anthracycline cardiomyopathy by endomyocardial biopsy. Ultrastruct
Pathol 1994;18:20311.
Torti FM, Bristow MM, Lum BL, et al. Cardiotoxicity of epirubicin
and doxorubicin: assessment by endomyocardial biopsy. Cancer Res
1986;46:37227.
Umsawasdi T, Valdivieso M, Booser DJ, et al. Weekly doxorubicin
versus doxorubicin every 3 weeks in cyclophosphamide, doxorubicin,
and cisplatin chemotherapy for non-small cell lung cancer. Cancer
1989;64:19952000.
Valero V, Buzdar AU, Theriault RL, et al. Phase II trial of liposomeencapsulated doxorubicin, cyclophosphamide, and fluorouracil as firstline therapy in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol
1999;17:142534.
Hortobagyi GN, Willey J, Rahman Z, Holmes FA, Theriault RL,
Buzdar AU. Prospective assessment of cardiac toxicity during a
randomized phase II trial of doxorubicin and paclitaxel in metastatic
breast cancer. Semin Oncol 1997;24 Suppl 17:S17-65 68.
Kerkela R, Grazette L, Yacobi R, et al. Cardiotoxicity of the cancer
therapeutic agent imatinib mesylate. Nat Med 2006;12:908 16.
Feldman AM, Lorell BH, Reis SE. Trastuzumab in the treatment of
metastatic breast cancer: anticancer therapy versus cardiotoxicity.
Circulation 2000;102:272 4.
Kushwaha SS, Fallon JT, Fuster V. Restrictive cardiomyopathy. N
Engl J Med 1997;336:26776.
Asher CR, Klein AL. Diastolic heart failure: restrictive cardiomyopathy, constrictive pericarditis, and cardiac tamponade: clinical and
echocardiographic evaluation. Cardiol Rev 2002;10:218 29.
Yazdani K, Maraj S, Amanullah AM. Differentiating constrictive pericarditis from restrictive cardiomyopathy. Rev Cardiovasc Med 2005;6:
6171.
Alter P, Grimm W, Tontsch D, Maisch B. Diagnosis of primary cardiac
lymphoma by endomyocardial biopsy. Am J Med 2001;110:593 4.
Iwaki T, Kanaya H, Namura M, et al. Right ventricular metastasis from
a primary cervical carcinoma. Jpn Circ J 2001;65:7613.
Malouf JF, Thompson RC, Maples WJ, Wolfe JT. Diagnosis of right
atrial metastatic melanoma by transesophageal echocardiographicguided transvenous biopsy. Mayo Clin Proc 1996;71:116770.
Flipse TR, Tazelaar HD, Holmes DR Jr. Diagnosis of malignant cardiac disease by endomyocardial biopsy. Mayo Clin Proc 1990;65:
141522.
Scott PJ, Ettles DF, Rees MR, Williams GJ. The use of combined
transesophageal echocardiography and fluoroscopy in the biopsy of a
right atrial mass. Br J Radiol 1990;63:222 4.
Burling F, Devlin G, Heald S. Primary cardiac lymphoma diagnosed
with transesophageal echocardiography guided endomyocardial biopsy. Circulation 2000;101:e17981.
Savoia MT, Liguori C, Nahar T, et al. Transesophageal echocardiographyguided transvenous biopsy of a cardiac sarcoma. J Am Soc
Echocardiogr 1997;10:7525.
Hanley PC, Shub C, Seward JB, Wold LE. Intracavitary cardiac
melanoma diagnosed by endomyocardial left ventricular biopsy. Chest
1983;84:195 8.
Hausheer FH, Josephson RA, Grochow LB, Weissman D, Brinker JA,
Weisman HF. Intracardiac sarcoma diagnosed by left ventricular
endomyocardial biopsy. Chest 1987;92:1779.
Morrone A, Gaglione A, Bortone A, et al. Endomyocardial biopsy
diagnosis of a pulmonary microcytoma metastasized to the atrium (in
Italian). Cardiologia 1988;33:419 21.
Hammoudeh AJ, Chaaban F, Watson RM, Millman A.
Transesophageal
echocardiography
guided
transvenous
endomyocardial biopsy used to diagnose primary cardiac
angiosarcoma. Cathet Cardiovasc Diagn 1996;37:3479.
Gosalakkal JA, Sugrue DD. Malignant melanoma of the right atrium,
antemortem diagnosis by transvenous biopsy. Br Heart J 1989;62: 159
60.
Miyashita T, Miyazawa I, Kawaguchi T, et al. A case of primary
cardiac B cell lymphoma associated with ventricular tachycardia,
successfully treated with systemic chemotherapy and radiotherapy: a
long-term survival case. Jpn Circ J 2000;64:135 8.
Cooper DL, Sinard JH, Edelson RL, Flynn SD. Cardiogenic shock due
to progression of cutaneous T-cell lymphoma. South Med J
1994;87:8994.
Starr SK, Pugh DM, OBrien-Ladner A, Stites S, Wilson DB. Right
atrial mass biopsy guided by transesophageal echocardiography. Chest
1993;104:969 70.
Chan KL, Veinot J, Leach A, Bedard P, Smith S, Marquis JF.
Diagnosis of left atrial sarcoma by transvenous endocardial biopsy.
Can J Cardiol 2001;17:2068.
Medolago G, Virotta G, Piti A, et al. Abnormal uptake of technetium99m hexakis-2-methoxyisobutylisonitrile in a primary cardiac lymphoma. Eur J Nucl Med 1992;19:2225.
Towbin J. Cardiomyopathy and heart transplantation in children. Curr
Opin Cardiol 2002;17:274 9.

108. Shmorhun D, Fenrich A, Cecchin F, et al. Identification of viral causes

for ventricular arrhythmia in children using PCR analysis. Pacing Clin
Electrophysiol 1996;19:588.
109. Martin AB, Webber S, Fricker FJ, et al. Acute myocarditis: rapid
diagnosis by PCR in children. Circulation 1994;90:330 9.
110. Shirali GS, Ni J, Chinnock RE, et al. Association of viral genome with
graft loss in children after cardiac transplantation. N Engl J Med
2001;344:1498 503.
111. Dec GW. Introduction to clinical myocarditis. In: Cooper LT, editor.
Myocarditis From Bench to Bedside. Totowa, NJ: Humana Press,
2003: 25781.
112. Aretz HT, Billingham ME, Edwards WD, et al. Myocarditis: a histopathologic definition and classification. Am J Cardiovasc Pathol
1987;1:314.
113. Baughman KL. Diagnosis of myocarditis: death of Dallas criteria.
Circulation 2006;113:5935.
114. Grogan M, Redfield MM, Bailey KR, et al. Long-term outcome of
patients with biopsy-proved myocarditis: comparison with idiopathic
dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1995;26:804.
115. Wojnicz R, Nowalany-Kozielska E, Wojciechowska C, et al. Randomized, placebo-controlled study for immunosuppressive treatment of
inflammatory dilated cardiomyopathy: two-year follow-up results.
Circulation 2001;104:3945.
116. Staudt A, Schaper F, Stangl V, et al. Immunohistological changes in
dilated cardiomyopathy induced by immunoadsorption therapy and
subsequent immunoglobulin substitution. Circulation 2001;103:2681
6.
117. Wojnicz R, Wilczek K, Nowalany-Kozielska E, et al. Usefulness of
atorvastatin in patients with heart failure due to inflammatory dilated
cardiomyopathy and elevated cholesterol levels. Am J Cardiol 2006;97:
899904.
118. Herskowitz A, Ahmed-Ansari A, Neumann DA, et al. Induction of
major histocompatibility complex antigens within the myocardium of
patients with active myocarditis: a nonhistologic marker of
myocarditis. J Am Coll Cardiol 1990;15:624 32.
119. Parrillo JE. Inflammatory cardiomyopathy (myocarditis): which
patients should be treated with anti-inflammatory therapy? Circulation
2001;104:46.
120. Olson LJ, Edwards WD, McCall JT, Ilstrup DM, Gersh BJ. Cardiac
iron deposition in idiopathic hemochromatosis: histologic and analytic
assessment of 14 hearts from autopsy. J Am Coll Cardiol
1987;10:123943.
121. Rahko PS, Salerni R, Uretsky BF. Successful reversal by chelation
therapy of congestive cardiomyopathy due to iron overload. J Am Coll
Cardiol 1986;8:43640.
122. Maron BJ, Towbin JA, Thiene G, et al. Contemporary definitions and
classification of the cardiomyopathies: an American Heart Association
Scientific Statement from the Council on Clinical Cardiology, Heart
Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes
Research and Functional Genomics and Translational Biology
Interdisciplinary Working Groups; and Council on Epidemiology and
Prevention. Circulation 2006;113:180716.
123. Frustaci A, Chimenti C, Ricci R, et al. Improvement in cardiac function
in the cardiac variant of Fabrys disease with galactose-infusion therapy. N Engl J Med 2001;345:2532.
124. Falk RH. Diagnosis and management of the cardiac amyloidoses.
Circulation 2005;112:2047 60.
125. Rahman JE, Helou EF, Gelzer-Bell R, et al. Noninvasive diagnosis of
biopsy-proven cardiac amyloidosis. J Am Coll Cardiol 2004;43:410 5.
126. Dispenzieri A, Kyle RA, Gertz MA, et al. Survival in patients with
primary systemic amyloidosis and raised serum cardiac troponins.
Lancet 2003;361:17879.
127. Pellikka PA, Holmes DR Jr., Edwards WD, et al. Endomyocardial
biopsy in 30 patients with primary amyloidosis and suspected cardiac
involvement. Arch Intern Med 1988;148:662 6.
128. Kies P, Bootsma M, Bax J, Schalij MJ, van der Wall EE.
Arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy: screening,
diagnosis, and treatment. Heart Rhythm 2006;3:22534.
129. Basso C, Thiene G. Adipositas cordis, fatty infiltration of the right
ventricle, and arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: just a
matter of fat? Cardiovasc Pathol 2005;14:37 41.
130. Hulot JS, Jouven X, Empana JP, Frank R, Fontaine G. Natural history
and risk stratification of arrhythmogenic right ventricular
dysplasia/cardiomyopathy. Circulation 2004;110:187984.
131. Tandri H, Castillo E, Ferrari VA, et al. Magnetic resonance imaging of
arrhythmogenic right ventricular dysplasia: sensitivity, specificity, and
observer variability of fat detection versus functional analysis of the
right ventricle. J Am Coll Cardiol 2006;48:2277 84.
132. Wichter T, Hindricks G, Lerch H, et al. Regional myocardial
sympathetic dysinnervation in arrhythmogenic right ventricular
cardiomyopathy: an analysis using 123I-meta-iodobenzylguanidine
scintigraphy. Circulation 1994;89:667 83.
133. Chimenti C, Pieroni M, Maseri A, Frustaci A. Histologic findings in
patients with clinical and instrumental diagnosis of sporadic
arrhythmogenic right ventricular dysplasia. J Am Coll Cardiol 2004;43:
230513.
134. Basso C, Ronco F, Abudureheman A, Thiene G. In vitro validation of
endomyocardial biopsy for the in vivo diagnosis of arrhythmogenic
right ventricular cardiomyopathy (abstr). Eur Heart J 2006;27
Suppl:960.

135. Bowles NE, Ni J, Marcus F, Towbin JA. The detection of cardiotropic

viruses in the myocardium of patients with arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2002;39:8925.
136. Mason JW, OConnell JB. Clinical merit of endomyocardial biopsy.
Circulation 1989;79:9719.
137. Veinot JP. Diagnostic endomyocardial biopsy pathology: secondary
myocardial diseases and other clinical indications: a review. Can J
Cardiol 2002;18:28796.
138. Hosenpud JD, McAnulty JH, Niles NR. Unexpected myocardial
disease in patients with life threatening arrhythmias. Br Heart J
1986;56:55 61.
139. Oakes DF, Manolis AS, Estes NA 3rd. Limited clinical utility of endomyocardial biopsy in patients presenting with ventricular tachycardia
without apparent structural heart disease. Clin Cardiol 1992;15:248.
140. Sugrue DD, Holmes DR Jr., Gersh BJ, et al. Cardiac histologic findings
in patients with life-threatening ventricular arrhythmias of unknown
origin. J Am Coll Cardiol 1984;4:9527.
141. Vignola PA, Aonuma K, Swaye PS, et al. Lymphocytic myocarditis
presenting as unexplained ventricular arrhythmias: diagnosis with
endomyocardial biopsy and response to immunosuppression. J Am Coll
Cardiol 1984;4:8129.
142. Frustaci A, Bellocci F, Olsen EG. Results of biventricular endomyocardial biopsy in survivors of cardiac arrest with apparently normal
hearts. Am J Cardiol 1994;74:890 5.
143. Yonesaka S, Takahashi T, Tomimoto K, et al. Clinical and
histopathological studies in children with supraventricular tachycardia.
Jpn Circ J 1996;60:5606.
144. Teragaki M, Toda I, Sakamoto K, et al. Endomyocardial biopsy findings in patients with atrioventricular block in the absence of apparent
heart disease. Heart Vessels 1999;14:1706.
145. Kobayashi Y, Yazawa T, Baba T, et al. Clinical, electrophysiological,
and histopathological observations in supraventricular tachycardia.
Pacing Clin Electrophysiol 1988;11:115467.
146. Uemura A, Morimoto S, Hiramitsu S, Hishida H. Endomyocardial
biopsy findings in 50 patients with idiopathic atrioventricular block:
presence of myocarditis. Jpn Heart J 2001;42:691700.
147. Frustaci A, Caldarulo M, Buffon A, Bellocci F, Fenici R, Melina D.
Cardiac biopsy in patients with primary atrial fibrillation: histologic
evidence of occult myocardial diseases. Chest 1991;100:303 6.
148. Uemura A, Morimoto S, Hiramitsu S, et al. Right ventricular
endomyocardial biopsy findings in 25 patients with sick sinus
syndrome. Jpn Heart J 2004;45:73 80.
149. Feldman AM, Ray PE, Silan CM, Mercer JA, Minobe W, Bristow MR.
Selective gene expression in failing human heart: quantification of
steady-state levels of messenger RNA in endomyocardial biopsies
using the polymerase chain reaction. Circulation 1991;83:1866 72.
150. Ladenson PW, Sherman SI, Baughman KL, Ray PE, Feldman AM.
Reversible alterations in myocardial gene expression in a young man
with dilated cardiomyopathy and hypothyroidism [published correction
appears in Proc Natl Acad Sci U S A 1992;89:8856]. Proc Natl Acad
Sci U S A 1992;89:52515.
151. Bristow MR, Minobe WA, Raynolds MV, et al. Reduced beta 1
receptor messenger RNA abundance in the failing human heart. J Clin
Invest 1993;92:2737 45.
152. Lowes BD, Zolty R, Minobe WA, et al. Serial gene expression profiling in the intact human heart. J Heart Lung Transplant 2006;25:579
88.
153. Cook SA, Rosenzweig A. DNA microarrays: implications for cardiovascular medicine. Circ Res 2002;91:55964.
154. Napoli C, Lerman LO, Sica V, Lerman A, Tajana G, de Nigris F.
Microarray analysis: a novel research tool for cardiovascular scientists
and physicians. Heart 2003;89:597 604.
155. Henriksen PA, Kotelevtsev Y. Application of gene expression profiling
to cardiovascular disease. Cardiovasc Res 2002;54:16 24.
156. Slonim DK. From patterns to pathways: gene expression data analysis
comes of age. Nat Genet 2002;32 Suppl:502 8.
157. Strain JE, Grose RM, Factor SM, Fisher JD. Results of endomyocardial
biopsy in patients with spontaneous ventricular tachycardia but without
apparent structural heart disease. Circulation 1983;68:1171 81.
158. Morgera T, Salvi A, Alberti E, Silvestri F, Camerini F. Morphological
findings in apparently idiopathic ventricular tachycardia: an
echocardiographic haemodynamic and histologic study. Eur Heart J
1985;6: 32334.
159. Dunnigan A, Staley NA, Smith SA, et al. Cardiac and skeletal muscle
abnormalities in cardiomyopathy: comparison of patients with ventricular tachycardia or congestive heart failure. J Am Coll Cardiol
1987; 10:60818.
160. Nishikawa T, Sekiguchi M, Hasumi M, et al. Histopathologic findings
of endomyocardial biopsies in pediatric patients with arrhythmias or
conduction disturbances. Heart Vessels Suppl 1990;5:247.
161. Sekiguchi M, Nishizawa M, Nunoda S, Hiroe M, Hosoda S. Endomyocardial biopsy approach in cases with ventricular arrhythmias. Postgrad
Med J 1991;68 Suppl 1:S40 S43.
162. Thongtang V, Chiathiraphan S, Ratanarapee S, et al. Prevalence of
myocarditis in idiopathic dysrhythmias: role of endomyocardial biopsy
and efficacy of steroid therapy. J Med Assoc Thai 1993;76:36873.

Definiia universal a infarctului miocardic

Membrii Task Force:
Presedinti: Kristian Thygesen (Danemarca)*, Joseph S. Alpert (USA)*, Harvey D. White
(Noua Zeelanda)*
Biomarker Group: Allan S. Jaffe, Coordinator (USA), Fred S.Apple (USA), Marcello
Galvani (Italia), Hugo A. Katus (Germania), L. Kristin Newby (USA), Jan Ravkilde
(Danemarca)
Grupul de electrocardiografie: Bernard Chaitman,Coordinator (USA), Peter M.
Clemmensen (Danemarca), Mikael Dellborg (Suedia), Hanoch Hod (Israel), Pekka Porela
(Finlanda)
Grupul de imagistica: Richard Underwood, Coordinator (UK), Jeroen J.Bax (Olanda)
George A. Beller (USA), Robert Bonow (USA), Ernst E. Van Der Wall (Olanda)
Grupul interventional: Jean-Pierre Bassand, Coordinator (Franta), WilliamWijns,
Coordinator (Belgia), T. Bruce Ferguson (USA), Philippe G. Steg (Franta), Barry F.
Uretsky (USA), David O. Williams (USA)
Grupul de investigatii clinice: Paul W.Armstrong, Coordinator (Canada), Elliott M.
Antman (USA), Keith A. Fox (UK), Christian W. Hamm (Germania), E. Magnus Ohman
(USA), Maarten L. Simoons (Olanda)
Grupul de perspective globala: PhilipA. Poole-Wilson,Coordinator (UK), Enrique P.
Gurf nkel (Argentina), Jose-Luis Lopez-Sendon (Spania), Prem Pais (India), Shanti Mendis
(Elvetia), Jun-RenZhu (China)
Grupul de implementare: Lars C. Wallentin Coordinator (Suedia), Francisco Fernandez
Aviles (Spania), Kim M. Fox (UK), Alexander N. Parkhomenko (Ucraina), Silvia G. Priori
(Italia), Michal Tendera (Polonia), Liisa-Maria Voipio-Pulkki (Finlanda)
Comitetul ESC pentru ghidurile practice: Alec Vahanian,Chair (Franta), A. John Camm (UK), Raffaele De
Caterina (Italia), Veronica Dean (Franta), Kenneth Dickstein (Norvegia),Gerasimos Filippatos
(Grecia),Christian Funck-Brentano (Franta), Irene Hellemans (Olanda), Steen Dalby Kristensen
(Danemarca), Keith McGregor (Franta), Udo Sechtem (Germania), Sigmund Silber (Germania), Michal
Tendera (Polonia), Petr Widimsky (Cehia), JoseLuis Zamorano (Spania)
Revieweri: Joao Morais, Review Coordinator (Portugal), Sorin Brener (USA), Robert Harrington (USA),
David Morrow (USA), Udo Sechtem (Germania), Michael Lim (Singapore), Marco A. Martinez Rios (Mexic),
Steve Steinhubl (USA), Glen N. Levine (USA), W. Brian Gibler (USA), David Goff (USA), MarcoTubaro
(Italia), Darek Dudek (Polonia), Nawwar Al-Attar (Franta)

Traducatorii versiunii romanesti:

Calin Cosmin, dr. Dumitru Dafina, dr. Alina Oprea, dr. Alexandru Voican, prof.dr. Carmen Ginghina

Definiia infarctului miocardic

Criteriile pentru definirea unui infarct

miocardic n antecedente

Criteriile pentru infarctul miocardic acut

ndeplinirea oricruia dintre urmatoarele criterii

pune diagnosticul de infarct miocardic n antecedente:
Apariia de noi unde Q patologice nsoit sau nu de
manifestari clinice
Dovada imagistic a existenei unei pierderi segmentare de miocard viabil, cu deficit de cinetic i scderea grosimii acestuia, n absena unei cauze nonischemice
Dovada morfopatologic a unui infarct miocardic n
curs de vindecare sau vindecat

Termenul de infarct miocardic ar trebui folosit cnd

exist dovada necrozei miocardice ntr-un context clinic
sugestiv pentru ischemia miocardic. n aceste condiii
ndeplinirea oricruia din urmtoarele criterii pune
diagnosticul de infarct miocardic:
Dinamic enzimatic a biomarkerilor cardiaci (preferabil troponina) cu cel puin o unitate deasupra percentilei 99 a limitei superioare de referin mpreun cu
dovada ischemiei miocardice alturi de cel puin unul
din urmtoarele criterii:
Simptome de ischemie miocardica
Modificri ECG sugestive pentru ischemie recent
(noi modificri de segment ST-T sau BRS nou aprut)
Apariia de unde Q patologice pe ECG
Dovada imagistic a unei pierderi recente de miocard viabil sau apariia unei noi regiuni cu defect de
cinetic segmentar
Moarte subit cardiac, implicnd stop cardiac,
deseori insoit de simptome sugestive de ischemie
miocardic, nsoit de o supradenivelare recent de
segment ST-T sau de BRS nou aparut, i/sau dovada de
tromb proaspt la coronarografie i/sau la autopsie, n
condiiile n care decesul a survenit nainte de prelevarea de biomarkeri serici sau nainte de apariia acestora n snge
n cazul pacienilor cu valori normale ale troponinei
care beneficiaza de intervenie coronarian percutan,
creterea biomarkerilor cardiaci peste percentila 99 a
limitei superioare de referin indic necroz miocardic periprocedural. S-a convenit ca o cretere a biomarkerilor cardiaci de peste 3 ori comparativ cu percentila 99 a limitei superioare de referin s defineasc
infarctul miocardic periprocedural. n aceast categorie
exist un subgrup de pacieni la care apare tromboza de
stent.
n ceea ce privete pacienii cu by pass aortocoronarian i valori normale ale troponinei, creterea biomarkerilor cardiaci peste percentila 99 a limitei superioare de referin indic necroz miocardic periprocedural. S-a convenit ca o cretere a biomarkerilor cardiaci de peste 5 ori comparativ cu percentila 99 a limitei
superioare de referin nsoita de noi unde Q patologice
sau de BRS nou aprut sau de dovada angiografic de
ocluzie a unui graft sau a unei coronare, sau dovada
imagistic de pierdere nou a unei regiuni de miocard
viabil s defineasc infarctul miocardic asociat bypassului aortocoronarian.
Dovada morfopatologic a unui infarct miocardic
acut

Introducere
Infarctul miocardic este o cauz major de mortalitate si morbiditate n toat lumea. Ateroscleroza coronarian este o boal cronic cu perioade stabile i
instabile. n timpul perioadelor instabile caracterizate
prin activarea inflamaiei peretelui vascular, pacienii
pot dezvolta infarct moicardic. Infarctul miocardic
poate fi un eveniment minor n cadrul unei boli cronice,
poate fi chiar nedetectat, dar deasemenea poate fi un
eveniment major care conduce la moarte subit sau
alterare hemodinamic sever. Infarctul miocardic poate
fi prima manifestare n cadrul bolii cardiace ischemice
sau poate aprea, repetat, la pacienii dignosticai deja
cu aceast patologie. Datele privind epidemiologia
infarctului miocardic ne pot furniza informaii valoroase
privind costurile implicate de acesta la nivel populaional, mai ales dac acestea sunt obinute ntr-o manier care permite distincia ntre evenimentele izolate
sau cele recurente. Din punct de vedere epidemiologic
incidena infarctului miocardic n cadrul unei populaii
se coreleaz cu prevalena bolii cardiace ischemice n
acea populaie. n acelai timp termenul de infarct miocardic are implicaii psihologice i legale att individual
ct i la nivel de societate. Este un indicator al strii de
sntate global i este folosit ca indicator n trialurile
clinice i studiile observaionale. Din aceast perspectiv, infarctul miocardic poate fi definit prin caracteristici clinice, electrocardiografice, biochimice, imagistice i morfopatologice.
n trecut exista un consens general pentru sindromul
clinic desemnat ca infarct miocardic. n studiile de prevalen ale bolilor, Organizaia Mondial a Sntaii
definea infarctul miocardic prin simptome, modificri
ECG i enzime. Totui, descoperirea de biomarkeri
serici cu sensibilitate i specificitate mai mare i a
tehnicilor imagistice ne permit detectarea chiar i a unei
necroze miocardice minime. De aceea, practica medical, serviciile de sntate ca i studiile clinice i epidemiologice necesit o definiie mai exact a infarctului
miocardic i o reevaluare a definiiilor preexistente.
2

Trebuie s apreciem c, de-a lungul anilor, n timp

ce biomarkeri cardiaci mai specifici pentru necroza
cardiac au devenit disponibili, acurateea privind
detectarea infarctului miocardic s-a schimbat. Astfel de
exemple cuprind nlocuirea transaminazei glutaminoxaloacetice (GOT) de ctre lactat dehidrogenaz (LDH)
i mai trziu de creatin kinaz (CK) i de fraciunea MB
a creatin kinazei, n spe cantitatea i activitatea CKMB. Actualmente, markeri cardiaci mai sensibili i mai
specifici, precum i metode imagistice de detectare a
infarctului miocardic s-au imbunatait.
Ca rspuns la dificultatea posibil de a identifica
infarctul miocardic, Societatea European de Cardiologie (ESC) i Colegiul American de Cardiologie
(ACC) s-au ntrunit n 1999 ntr-o conferin privind
definiia infarctului miocardic (publicat n 2000 n EHJ
i JACC1). Implicaiile tiinifice i sociale ale unei
definiii greite a infarctului miocardic au fost analizate
din apte puncte de vedere: morfopatologic, biochimic,
electrocardiografic, imagistic, al studiilor clinice, epidemiologic i social. Din deliberarile comitetului, a devenit evident c termenul de infarct miocardic nu ar trebui
utilizat dac nu ntrunete anumite caliti, indiferent
dac se folosete n practica clinic, n descrierea unei
cohorte de pacieni sau n studiile populaionale. Aceste
caracteristici ale infarctului miocardic ar trebui s se
refere la cantitatea de miocite pierdute (mrimea infarctului), la circumstanele care au condus la infarct (spontan sau periprocedural) i la momentul n care s-a produs necroza n raport cu momentul identificarii (infarct
miocardic n evoluie, n vindecare sau vindecat)1.
Dup aceast ntrunire din 1999 a ESC si ACC, un
grup de experi n epidemiologie cardiovascular s-au
ntrunit s stabileasc nevoile specifice pentru supravegherea populaional. Aceast ntrunire, reprezentnd
mai multe organizaii naionale i internaionale, i-a
publicat recomandrile n 2003 n Circulation2. Aceste
recomandri s-au adresat nevoii investigatorilor angajai
n analize populaionale pe termen lung, care i-au
modificat criteriile diagnostice folosindu-se de date
medicale retrospective. Au fost luate n cosiderare rile
n curs de dezvoltare precum i problema deceselor
extraspitaliceti, ambele situaii confruntndu-se cu date
insuficiente sau absente. Aceste recomandari continu
s fie baza cecetarii epidemiologice.
Avnd n vedere progresele considerabile n ceea ce
privete diagnosticarea i tratamentul infarctului miocardic de la publicarea primului document, conducerea
ESC, ACC, i AHA a convenit mpreuna cu WHF necesitatea nfiinrii unui grup de lucru pentru actualizarea
documentului din 20001. Ca i comitetul organizat
anterior, acesta s-a submpartit n grupuri de lucru, n
scopul de a imbunti criteriile definiiei infarctului
miocardic din perspective variate. n acest scop, fiecare
subgrup a fost alctuit din experi n diverse domenii
precum biochimie, ECG, imagistic, cardiologie inter-

ventional, investigaie clinic, perspectiv global i

implicaiile respective. n cursul mai multor ntruniri, sa fcut suma recomandrilor diferitelor grupuri de lucru
rezultnd n final acest document.
Acest grup de lucru admite posibilitatea ca i aceast redefinire a infarctului miocardic s sufere modificari
n viitor, datorit progreselor tiinifice. n concluzie,
acest document nu este formula final a definirii infarctului miocardic, fiind necesar mbuntirea ulterioar.

Trsturi clinice ale ischemiei miocardice

Termenul de infarct miocardic reflect moartea
celulelor cardiace datorit ischemiei prin dezechilibrul
ntre cerere i ofert la nivelul perfuziei cardiace. n
practica medical, ischemia poate fi diagnosticat prin
anamnez i modificarile ECG ale pacientului. Simptome compatibile cu ischemia includ combinaii variabile
de discomfort toracic, extremitatea superioar a corpului, mandibul sau epigastru, aprute n repaus sau la
efort. Durerea din infarctul miocardic dureaz, de obicei, cel puin 20 minute. Deseori discomfortul aprut
este difuz, nelocalizat, nu are legtur cu poziia, nu
este modificat cu mobilizarea regiunii n care apare i
poate fi insoit de dispnee, transpiraii, grea sau sincop.
Aceste simptome nu sunt specifice pentru ischemia
miocardic, putnd fi atribuite i patologiei din alte
sfere precum gastrointestinal, neurologic, pulmonar
sau musculoscheletal. Infarctul miocardic poate aprea
cu simptome atipice, sau chiar lipsit de simptome, diagnosticul fiind pus n acest caz cu ajutorul modificrilor
ECG, dinamicii enzimatice sau a imagisticii.

Morfopatologia
Infarctul miocardic este definit morfopatologic ca i
moartea celulelor cardiace datorit ischemiei prelungite.
Moartea celular este mparit morfopatologic ca i
necroz de coagulare sau a benzilor contractile, care de
obicei evolueaz ctre oncosis, dar poate aprea i
printr-un grad mai mic prin apoptoz. Pentru a diferenia aceste entiti este necesar analiza minuioas a
seciunilor morfopatologice de ctre specialiti n domeniu.1
Moartea celular nu apare imediat dup inceputul
ischemiei miocardice, ns este o perioad finit n care
apare (de exemplu mai puin de 20 minute la unele modele animale). Necroza miocardic poate fi identificat
microscopic i macroscopic la examinarea postmortem,
doar dup cteva ore. Necroza complet a celulelor
miocardice dureaz cel puin 2-4 ore, fiind dependent
de prezena circulaiei colaterale n zona ischemic,
ocluzia arterial coronarian persistent sau intermitent, sensibilitatea miocitelor la ischemie, precondiionarea i/sau nevoia miocardic individual de oxigen i
nutrieni. n funcie de mrime, infarctul miocardic
3

poate fi mprit: microscopic(necroz focal), mic

(<10% din miocardul ventriculului stng), mediu (1030% din miocardul VS), sau mare (>30% din miocardul
VS); deasemenea poate fi mprit i dup localizare.
Identificarea morfopatologic a necrozei miocardice
este realizat fr informaii privind modificrile morfologice ale patului vascular coronarian sau a anamnezei
pacientului. 1
Infarctul miocardic poate fi definit morfopatologic
ca acut, n vindecare sau vindecat. Infarctul miocardic
acut se caracterizeaz prin prezena leucocitozei cu
polimorfonucleare. Dac intervalul de timp de la
inceputul infarctului i deces este suficient de scurt (<6
ore), leucocitoza poate fi minim sau absent. Prezena
de mononucleare i fibroblati i absena polimorfonuclearelor caracterizeaz infarctul n vindecare. Infarctul
vindecat se vizualizeaz ca cicatrice, fr infiltrare celular. ntregul proces care conduce la vindecarea infarctului dureaz de obicei cel puin 5-6 sptmni. Reperfuzia poate mpiedica apariia de zon necrotic micro
si macroscopic, prin producia de miocite cu benzi
contractile i cantitatea mare de eritrocite extravazate.
Infarctul miocardic poate fi clasificat din punct de
vedere temporal n funcie de trsturile sale clinice i
alte caracteristici, precum i n conformitate cu constatrile morfopatologice, astfel: n evoluie (<6 ore), acut
(6 ore-7 zile), n vindecare (7-28 zile) i vindecat (>29
zile). Trebuie subliniat faptul c stabilirea vrstei infarctului prin metode clinice sau electrocardiografice nu se
coreleaz cu examenul morfopatologic. De exemplu,
ECG-ul poate arta modificri evolutive de segment
ST-T i biomarkerii cardiaci pot fi n continuare cres-

cui (indicnd un infarct recent), iar examenul morfopatologic s arate un infarct n faza de vindecare. 1
Un subgrup de pacieni care reprezint o provocare
diagnostic sunt aceia care sufer moarte subit cardiac cu sau fr modificri ECG compatibile cu ischemia. Din moment ce aceti indivizi decedeaz nainte ca
modificrile morfopatologice s survin n miocard,
este dificil de precizat dac acetia au decedat datorit
unui infarct miocardic sau a unei aritmii induse de un
eveniment ischemic. Modalitatea decesului la acetia
este brusc, dar etiologia acesteia rmne neclar, doar
dac individul nu prezenta simptome compatibile cu
ischemia anterior producerii stopului cardiac. Unii pacieni, cu sau fr istoric de boal cardiac ischemic,
pot prezenta semne clinice evidente compatibile cu
ischemia, incluznd durere toracica intens i prelungit, transpiraii, i/sau dispnee ori colaps. Aceti indivizi pot deceda nainte de a se putea preleva biomarkeri
serici ori acetia sunt prelevai, dar exact n faza cnd
nu pot fi detectai n snge, fiind posibil s fi suferit un
infarct miocardic acut , masiv i fatal. Dac aceti
pacieni se prezint cu modificri ECG recente ischemice, de exemplu supradenivelare de ST i cu simptome compatibile cu ischemia, decesul lor poate fi pus
pe seama unui infarct miocardic acut, chiar dac biomarkerii sunt negativi. Deasemenea, pacienii cu dovad angiografic de tromb proaspt (daca este efectuat)
sau la autopsie, trebuie clasificai ca avnd moarte
subit post infarct miocardic.

Clasificarea clinic a infarctului miocardic

Infarctul miocardic poate fi mparit n mai multe
categorii, dup cum se arat n Tabelul 1.

Tabelul 1. Clasificarea clinic a diferitelor forme de infarct miocardic

Tipul 1
Infarct miocardic spontan asociat cu ischemia datorat unui eveniment coronarian primar cum ar fi erodarea
i/sau ruptura, fisura ori disectia placii
Tipul 2
Infarct miocardic secundar ischemiei fie datorit unui necesar de oxigen crescut, fie aportului inadecvat, cum ar fi
spasmul coronarian, embolism coronarian, anemie, aritmii, hiper sau hipotensiune
Tipul 3
Moarte subit cardiac, incluznd stop cardiac, deseori nsoit de simptome sugestive pentru ischemie, nsoite
de supradenivelare recent de segment ST, BRS nou aprut, sau dovada existenei unui tromb proaspt
angiografic sau la autopsie, dar decesul producndu-se nainte de a se preleva probe sanguine, sau recoltarea
acestora a fost fcuta nainte de apariia biomarkerilor cardiaci n snge.
Tipul 4a
Infarctul miocardic asociat PCI
Tipul 4b
Infarctul miocardic asociat cu tromboza de stent, documentat angiografic sau la autopsie
Tipul 5
Infarctul miocardic asociat bypassului aortocoronarian

Ocazional pacienii pot prezenta mai mult dect un

singur tip de infarct miocardic, simultan sau succesiv.
Trebuie menionat c termenul de infarct miocardic nu
include moartea celulelor cardiace datorat injuriei
mecanice din timpul realizrii bypassului aortocoronarian, prin manipularea cordului; deasemenea nu include
necroza miocardic datorat altor cauze precum insuficiena renal, insuficiena cardiac, cardioversie, ablaie electrofiziologic, sepsis, miocardit, toxine cardiace
sau boli infiltrative.

Evaluarea biomarkerilor
Moartea celulelor miocardice poate fi recunoscut
prin apariia n snge a diferitelor proteine eliberate n

circulaie din cauza distrugerii miocitelor: mioglobina,

troponinele cardiace T i I, CK, LDH, ca i multe
altele3. Infarctul miocardic e diagnosticat cnd nivelul
sanguin al biomarkerilor sensibili i specifici precum
troponinele cardiace sau CK-MB sunt crescute n
contextul clinic de ischemie miocardica acut.1 Desi
creterile acestor biomarkeri reflect necroza miocardic, ele nu indic i mecanismul. 3,4
Astfel, o valoare crescut a troponinei cardiace n
absena semnelor clinice de ischemie ar trebui s determine cutarea altor etiologii ale necrozei miocardice
cum ar fi miocardite, disecie de aorta, embolism pulmonar, insuficiena cardiac congestiv, insuficiena renal, i alte exemple indicate n Tabelul 2.

Tabelul 2. Creteri ale troponinei n absena bolii cardiace ischemice cunoscute

Contuzie cardiac, sau alt traum inclusiv chirurgie, ablatie, pacing, etc.
Insuficiena cardiac congestiv- acut i cronic
Disecie de aort
Boal valvular aortic
Cardiomiopatie hipertrofic
Tahi- sau bradiaritmii, sau bloc
Sindromul de balonizare apical
Rabdomioliz cu injurie cardiac
Embolism pulmonar, hipertensiune pulmonar sever
Insuficien renal
Boal neurologic acut, inclusiv AVC sau hemoragie subarahnoidian
Boli infiltrative, ex. amiloidoza,hemocromatoza, sarcoidoza, si sclerodermie
Boli inflamatorii, ex. miocardit sau extensie miocardic a endo-/ pericarditei
Toxicitate medicamentoas sau toxine
Pacieni n stare critic, n special cu insuficien respiratorie sau sepsis
Arsuri, n special cnd este afectat >30% din suprafaa corporal
Efort excesiv
Modificat din Jaffe i colab. 4 i French i White5

Biomarkerul preferat pentru necroza miocardic este

troponina cardiac (T sau I), care are specificitate miocardic aproape absolut ca si sensibilitate clinica nalt, prin aceasta reflectnd chiar zone microscopice de
necroz miocardic.3 O valoare crescut a troponinei
cardiace este definit ca depind a 99-a percentil a
populatiei normale de referin (LSR= limita superioar
de referin). Detectarea creterii si/sau scderii acestor
msurtori este esenial pentru diagnosticul de infarct
miocardic acut.6 Percentila discriminatorie mai sus
menionat este desemnat ca nivel de decizie pentru
diagnosticul de infarct miocardic i trebuie s fie determinat pentru fiecare prob specific cu control
calitativ corespunztor.7-9 Precizia optim [coeficient
de variaie(CV)] la a 99-a percentila LSR pentru fiecare
prob ar trebui definit ca < 10%. O mai bun precizie
(CV< 10%) ine seama de probe cu sensibilitate mai
mare.10,11 Nu se recomand utilizarea probelor care nu
au validare independent pentru precizie optim (CV<

10%). Valoarea pentru a 99-a percentil poate fi gasit

pe website-ul Federaiei Internaionale pentru Chimie
Clinic:
http://www.ifcc.org/index.php?option=com_remository
&Itemid-120&func=fileinfo&id=7.
Probele de snge pentru msurarea troponinei ar
trebui recoltate la prima prezentare (adesea la cteva ore
dup debutul simptomelor) i la 6-9 ore mai trziu.12
La anumii pacieni poate fi cerut o prob adiional
ntre a 12-a si a 24-a or dac valorile iniiale nu au fost
crescute i suspiciunea clinic de infarct miocardic este
crescut. Pentru stabilirea diagnosticului de infarct miocardic se cere o valoare crescut peste nivelul de decizie. Demonstrarea pattern-ului n cretere i/sau scdere
este necesar pentru a distinge nivelul de fond crescut al
troponinei, de exemplu pacienii cu insuficien renal
cronic (Tabelul 2) de creterile la aceeai pacieni care
sunt indicatoare de infarct miocardic.6 Totui, acest
pattern nu este cerut n mod absolut pentru a pune
5

diagnosticul de infarct miocardic dac pacientul se prezint la mai mult de 24 ore de la debutul simptomelor.Valorile troponinei pot rmne crescute dup 714 zile de la debutul infarctului. 4
Dac dozarea troponinei nu este disponibil, cea mai
bun alternativ este dozare CK-MB (msurat prin
mas). Ca i troponina, o cretere a valorilor CK-MB
este definit ca o valoare peste a 99-a percentil LSR,
care este desemnat ca nivel de decizie pentru diagnosticul de infarct miocardic.9 Ar trebui folosite valorile n
funcie de sex.9 Dozarea CK-MB ar trebui fcut la
prima evaluare a pacientului i la 6-9 ore mai trziu cu
scopul de a demonstra creterea i/sau scderea dincolo
de a 99-a percentil LSR pentru diagnosticul de infarct
miocardic. La unii pacieni se poate cere un eantion
adiional pentru diagnostic intre a 12-a i 24-a or dac
msurtorile iniiale nu au fost crescute i suspiciunea
clinic de infarct miocardic este nalt.
Msurarea CK totale nu se recomand pentru
diagnosticul de infarct miocardic datorit distribuiei
ntinse a musculaturii scheletice i lipsei de specificitate
a acestei enzime.

Reinfarctizarea
Tradiional, CK-MB a fost utilizat pentru
detectarea reinfarctizarii. Totui, date recente sugereaz
c valoarea troponinei aduce informaii similare.13 La
pacienii la care se suspecteaz imfarct miocardic
recurent pentru semne clinice sau simptome urmnd
infarctului iniial, se recomand ca msur imediat
dozarea markerilor cardiaci. O a doua prob ar trebui
obinut 3-6 ore mai trziu. Infarctul recurent e
diagnosticat dac exist o cretere > 20% a celei de-a
doua probe. Valorile se consider a fii diferite dac sunt
diferene de >3 SDs ale variaiilor de msurare.14
Pentru troponine, aceast valoare este 5-7% pentru
majoritatea probelor cu nivele implicate n
reinfarctizare. Astfel, o modificare de 20% ar trebui
considerat semnificativ, fa de cele ateptate din
variabilitatea analitic nsi. Aceast valoare ar trebui,
de asemenea, s fie superioar celei de-a 99-a percentile
din LSR.

Detectarea electrocardiografic a
infarctului miocardic
Electrocardiograma este o parte integral a diagnosticului de lucru la pacienii cu suspiciune de infarct
miocardic. 1,2,15,16 Modificrile acute sau n desfurare ale segmentului ST- und T i ale undei Q, cnd
sunt prezente, permit clinicianului aprecierea datei poteniale a evenimentului, sugerarea arterei aferente
infarctului i estimarea importanei miocardului la risc.
Dominana arterei coronare, mrimea i distribuia
segmentelor arteriale, circulaia colateral i localizarea,
extinderea i severitatea stenozelor coronariene pot avea
impact asupra manifestrilor EKG ale ischemiei miocardice.17 Electrocardiograma, prin ea insi, este
adesea insuficient pentru diagnosticul de ischemie
miocardic acut sau infarct, deoarece devierea segmentului ST poate fii observat i n alte condiii ca
pericardita acut, hipertrofia VS, BRS, sindromul Brugada, i repolarizarea precoce.18 De asemenea, undele
Q pot apare datorit fibrozei miocardice n absena bolii
arterelor coronare precum i n cardiomiopatii.

Anomaliile EKG de ischemie miocardica

care pot evolua ctre infarct miocardic
Anomaliile EKG de ischemie miocardic sau infarct
se pot nscrie n segmentul PR, complexul QRS i segmentul ST sau unda T. Manifestrile precoce de ischemie miocardic sunt tipic modificrile undei T i ale
segmentului ST.19,20 Creterea hiperacut a amplitudinii undei T, cu unde T simetrice, proeminente n cel
puin dou derivaii concordante este un semn precoce
care poate precede denivelarea segmentului ST. Creterea amplitudinii i a lrgimii undei R (unde R gigante
cu diminuarea undei S) se vd adesea n derivaiile cu
denivelare de segment ST, i unde T mari reflectnd
conducerea ntrziat n miocardul ischemic.21 Unde Q
tranzitorii pot fi observate n cursul unui episod de
ischemie acut sau mai rar n timpul infarctului miocardic acut cu succes al reperfuziei.22
Tabelul 3 inscie criteriile EKG pentru diagnosticul
de ischemie acut miocardic care pot conduce la
infarct. Punctul J este utilizat pentru a determina magnitudinea supradenivelarii segmentului ST. Denivelarea
punctului J la brbai scade odat cu naintarea n
vrst; totui,acest lucru nu se observ la femei, denivelarea punctului J fiind mai mic comparativ cu cea a
barbailor.23

Tabelul 3. Manifestrile EKG ale ischemiei miocardice acute (in absena HVS sau BRS)
Supradenivelarea segmentului ST
Supradenivelare nou de segment ST la punctul J n dou derivaii concordante: > 2 mV la brbai sau > 0,15 mV
la femei n derivaiile V2-V3 i/sau > 0,1 mV n alte derivaii
Supradenivelarea segmentului ST i modificri ale undei T
Supradenivelare nou, orizontal sau descendent de segment ST > 0,05 mV n dou derivaii concordante, i/sau
inversarea undei T > 0,1 mV n dou derivaii concordante cu unda R proeminent sau raport R/S >1
Derivaiile concordante nseamn grupe de derivaii
precum cele anterioare (V1-V6), inferioare (II, III, si
aVF) sau cele laterale/apicale (I si aVL). n plan frontal,
o distribuie spaial cu acuratee mai mare poate fi
stabilit prin expunerea lui Cabrera: aVL, I, aVR, II,
aVF, si III.24 Derivaiile suplimentare V3R i V4R
reflect peretele liber al ventriculului drept.
Dei criteriile din Tabelul 3 cer ca modificarea
segmentului ST s fie prezent n dou sau mai multe
derivaii concordante, ar trebui notat c, ocazional,
ischemia acut miocardic poate crea modificarea segmentului ST suficient pentru a ntruni criteriul ntr-o
singur derivaie, dar este mai puin luat n considerare
dect cea care apare ntr-o derivaie concordant adiacent. Grade mai mici de deplasare a segmentului ST
sau inversarea undei T n derivaiile far unde R ample
nu exclud ischemia acut miocardic sau infarctul miocardic n evoluie.
Supradenivelarea segmentului ST sau unde Q
diagnostice n grupe de derivaii concordante este mai
specific dect subdenivelarea de segment ST n localizarea locului de ischemie sau necroz.25,26 Totui,
subdenivelarea de ST n derivaiile V1-V3 sugereaz
ischemie miocardic n special cnd unda T este pozitiv (echivalent cu supradenivelarea de ST) i poate fi
confirmat prin supradenivelarea concomitenta a segmentului ST > 0,1 mV nregistrat n derivaiile V7V9.27,28 Termenul de posterior care reflect partea
bazal a peretelui ventriculului stng ce st culcat pe
diafragm, nu mai este recomandat. Este de preferat s
ne referim la acest teritoriu ca inferobazal.29 La pacienii cu infarct miocardic inferior este oportun s se
inregistreze derivatiile precordiale drepte (V3R si V4R)
cutnd supradenivelarea segmentului ST cu scopul de
a identifica infarctul concomitent de ventricul drept.30
n timpul unui episod acut de disconfort precordial,
pseudonormalizarea unei unde T anterior inversat
poate indica ischemie acut miocardic. Embolismul
pulmonar, procesele intracraniene, sau peri-/miocardita
pot, de asemenea, determina anomalii ale segmentului

ST-unda T i ar trebui luate n consideraie ca diagnostic diferenial (fals pozitiv).

Diagnosticul de infarct miocardic este dificil n
prezena BRS chiar cnd sunt prezente anomalii
marcate de segment ST i und T sau supradenivelare
de segment ST peste criteriile standard.31,32 O EKG
anterioar poate fi de ajutor n detectarea infarctului
miocardic acut n aceast mprejurare. La pacienii cu
bloc de ramur dreapt (BRD), anomaliile ST-T sunt
comune n derivaiile V1-V3, fcnd dificil de evaluat
prezena ischemiei n aceste derivaii.Totui, cnd sunt
prezente supradenivelarea ST sau unde Q, ischemia
miocardica sau infarctul ar trebui luate n seam. Unii
pacieni prezint supradenivelare de segment ST sau
BRS nou aprut i mor subit nainte ca biomarkerii
cardiaci s devin anormali sau semne patologice de necroz miocardic s devin evidente la autopsie. Aceti
pacieni ar trebui clasificai ca avnd infarct miocardic
fatal.

Infarctul miocardic vechi

Aa cum se arat n Tabelul 4, undele Q sau
complex QS sunt de obicei patognomonice pentru
infarct miocardic vechi.33-35 Specificitatea diagnosticului EKG de infarct miocardic este mai mare cnd
undele Q apar n mai multe derivaii sau derivaii grupate. Devierea segmentului ST sau doar a undei T sunt
descoperiri nespecifice pentru necroza miocardica.
Totui, cnd aceste anomalii apar n aceleai derivaii ca
i undele Q, probabilitatea de infarct miocardic este
crescut. De exemplu, unde Q mici >0,02 i <0,03
secunde cu adncime > 0,1 mV sunt sugestive pentru
infarct miocardic vechi dac sunt insoite de inversarea
undelor T n acelai grup de derivaii.
Alte algoritme validate de infarct miocardic precum
Minnesota code, Novacode, i WHO MONICA, definesc adncimea undei Q pe baza adncimii, lrgimii i
raportului amplitudinii undei R, ca fiind cel puin o
treime sau o cincime din amplitudinea undei R, i au
fost larg utilizate n studii epidemiologice i trialuri clinice.36,37

Tabelul 4. Modificri EKG asociate cu infarctul miocardic vechi

Orice und Q n derivaiile V2-V3 > 0,02 s sau complex QS n derivaiile V2 i V3
Unda Q >0,03 s si >0,1 mV adncime sau complex QS n derivaiile I, II, aVL, aVF, sau V4-V6 n oricare dou
derivaii din grupul celor concordante (I, aVL, V6; V4-V6; II, III, i aVF)
Unde R> 0,04 s n V1-V2 i R/S >1 cu unda T pozitiv concordant n absena unui defect de conducere.

Aceleai criterii se folosesc pentru derivaiile suplimentare V7-V9 i pentru grupul de derivaii Cabrera din plan frontal

Condiii care determin confuzii n

diagnosticul EKG de infarct miocardic
Un complex QS n derivaia V1 este normal. O unda
Q <0,03 s i < din amplitudinea undei R n derivaia
DIII este normal dac axa QRS n plan frontal este
ntre 30 i 0 grade. Unda Q poate fii, de asemenea,
normal n derivaia aVL dac axa QRS n plan frontal
este ntre 60 i 90 grade. Undele Q septale sunt unde
mici nepatologice <0,03 s i < din amplitudinea undei

R n derivaiile I, aVL, aVF, i V4-V6. Pre-excitaia,

cardiomiopatia obstructiv sau dilatativ, BRS, BRD,
hemibloc anterior stng, hipertrofie ventricular dreapt
i stang, miocardit, cord pulmonar acut, sau hiperpotasemia pot fi asociate cu comlexe Q/QS n absena
infarctului miocardic. Anomaliile EKG care simuleaz
ischemia miocardic sau infarctul sunt prezentate n Tabelul 5.

Tabelul 5 Capcane EKG comune n diagnosticul de infarct miocardic

Fals pozitive
Repolarizarea precoce benign
BRS
Pre-excitaie
Sindromul Brugada
Peri-/miocardita
Embolismul pulmonar
Hemoragie subarahnoidian
Tulburri metabolice precum hiperpotasemia
Incapacitatea de a recunoate limitele normale n deplasarea punctului J
Transpoziia electrozilor sau utilizarea configuraiei Mason-Likar modificat
Colecistita
Fals negative
Infarct miocardic vechi cu unde Q i/sau supradenivelare persistenta de ST
Ritm rapid
BRS

Reinfarctizarea
Diagnosticul EKG de reinfarctizare dup infarctul
iniial poate fii confundat cu modificrile EKG iniiale
n evoluie. Reinfarctizarea ar trebui considerat atunci
cnd supradenivelarea de segment ST > 0,1 mV reapare
la un pacient avnd un grad mai mic de supradenivelare
de segment ST sau unde Q noi patognomonice, n cel
puin dou derivaii concordante, particular cnd se
asociaz cu simptome de ischemie cu durat de cel
puin 20 minute. Re-supradenivelarea de segment ST
poate, totui, s apar n ameninarea de ruptur miocardic i ar trebui s conduc ctre un diagnostic de lucru
adiional. Subdenivelarea de segment ST sau BRS, prin

ele nsele, nu ar trebui considerate criterii valide pentru

infarctul miocardic.

Revascularizaia coronarian
Anomaliile EKG n timpul sau dup intervenia
coronarian percutan (PCI) sunt similare cu cele aparute n timpul infarctului miocardic spontan. La pacienii care au suferit CABG, anomaliile ST-T noi sunt comune dar nu neaprat diagnostice pentru ischemia miocardic.38 Totui, cnd unde Q noi patologice apar n
alte teritorii dect n acelea identificate nainte de chirurgie, infarctul miocardic ar trebui considerat, n mod
particular dac se asociaz cu creterea biomarkerilor,

anomalii noi de cinetic parietal sau instabilitate hemodinamic.

Tehnicile imagistice
Imagistica non-invaziv joac multe roluri la pacienii cu infarct miocardic cunoscut sau suspectat, dar
aceast parte privete rolul su doar n diagnosticul i
caracterizarea infarctului. Raionamentul este acela c
hipoperfuzia miocardic regional i ischemia conduc la
o cascad de evenimente incluznd disfuncia miocardic, moartea celular, i vindecarea prin fibroz. Parametrii imagistici importani sunt, prin urmare, perfuzia,
viabilitatea miocitelor, grosimea miocardic, ngrosarea, i micarea, i efectele fibrozei asupra cineticii
agenilor de contrast paramagnetici si radiomarcai.
Tehnicile imagistice comun utilizate n infarctul
acut i cronic sunt ecocardiografia, ventriculografia
radionuclidic, scintigrafia miocardic de perfuzie
(MPS) i rezonana magnetic (MRI). Tomografia cu
emisie de pozitroni (PET) i tomografia computerizat
(CT) sunt mai puin utilizate. Capacitile acestor tehnici sunt considerabile n parte, dar numai tehnicile radionuclidice permit o evaluare direct a viabilitaii miocardice, datorit trasorilor utilizai. Alte tehnici permit evaluara indirect a viabilitaii miocardice, cum ar fi evaluarea funciei miocardice prin ecocardiografie, sau
fibroza miocardic prin MRI.

Ecocardiografia
Ecocardiografia este o excelent tehnic imagistic
n timp real cu rezoluie spaial i temporal moderat.
Puterea sa const n evaluarea grosimii miocardice,
ngroarea, i micarea n repaus. Aceasta poate fi
ajutat de Doppler-ul tisular. Ecocardiografia cu ageni
de contrast poate mbuntii vizualizarea endocardului,
dar studiile cu contrast nu sunt nc pe deplin validate
pentru detectarea necrozei miocardice, dei studiile n
curs sunt ncurajatoare.39

Imagistica radionuclidic
Mai muli trasori radionuclidici permit ca miocitele
viabile s fie vizualizate direct, incluznd thallium-201,
technetium-99m MIBI, tetrofosmin, si [18F]2-fluorodeoxyglucose (FDG).40-42 Eficiena acestor tehnici
const n faptul c sunt singurele metode directe comun
disponibile n evaluarea viabilitaii, dei rezoluia
relativ sczut a imaginilor le dezavantajeaz n detectarea ariilor mici de infarct.43 Metodele radio-farmaceutice cu emisia unui singur foton folosesc, de asemenea, trasori pentru perfuzia miocardic i astfel, tehnicile detecteaz cu acuratee ariile de infarct i anomaliile de perfuzie inductibile. Imagistica corelat cu EKG
asigur o evaluare sigur a micrii miocardului, ngrosarea i funcia global.44,45

Rezonana magnetic
MRI cardiovascular are rezoluie spaial nalt i
rezoluie temporal moderat. Exist o standardizare
bine validat pentru evaluarea funciei miocardice i
are, teoretic, capacitate similar cu ecocardiografia n
suspiciunea de infarct acut. Este, totui, mai dificil ntro mprejurare acut i nu este utilizat de rutin. Agenii
de contrast paramagnetici pot fi utilizai pentru evaluarea perfuziei miocardice i creterea spaiului extracelular asociat cu fibroza n infarctul cronic. Primul nu
este nc pe deplin validat n practica clinic, dar ultimul este bine validat i poate juca un rol important n
detectarea infarctului.46,47

Tomografia computerizat
Miocardul infarctizat este iniial vizibil la CT ca o
arie focal de scdere a mrimii VS dar mai trziu, imaginea arat hipermrirea , ca i IRM cu gadolinium.48,49 Aceast descoperire este relevant clinic
pentru c CT de contrast poate fi fcut n caz de
suspiciune de embolism i disecie aortic, condiii cu
trsturi clinice care coincid cu cele ale infarctului miocardic acut.
Aplicabilitatea tehnicilor imagistice n faza acut
a infarctului miocardic
Tehnicile imagistice pot fi utile n diagnosticul
infarctului miocardic datorit capacitii lor de a detecta
anomaliile de cinetic parietal n prezena unor nivele
plasmatice crescute ale biomarkerilor cardiaci. n cazul
n care din anumite motive biomarkerii nu au fost msurai sau au ajuns la un nivel normal, evidenierea unei
noi pierderi a viabilitii miocardice n absena unor
cauze nonischemice ntrunete criteriile pentru diagnosticul infarctului miocardic. Totui, dac biomarkerii cardiaci au fost msurai la timpul potrivit i sunt n limite
normale, determinarea acestora are prioritate n faa
criteriilor imagistice.
Ecocardiografia furnizeaz evaluarea multor cauze
non-ischemice precum pericardita/miocardita, afeciunile valvulare, cardiomiopatia, tromembolismul pulmonar si disecia de aort. Ecocardiografia este tehnica
imagistic de ales pentru depistarea complicaiilor
infarctului miocardic acut i anume ruptura de perete
liber ventricular, defectul septal ventricular acut i
regurgitarea mitral datorat rupturii unui muchi papilar sau ischemiei. Totui, ecocardiografia nu poate distinge anomaliile regionale de cinetic datorate ischemiei
miocardice de infarctul miocardic.
Evaluarea cu radionuclizi a perfuziei la momentul
prezentrii pacientului poate fi efectuat prin injectarea
imediat a trasorului i investigarea imagistic, ce poate
fi amnat pna la cteva ore. Tehnica este dependent
de cel care o interpreteaz, dei o analiz cantitativ
9

obiectiv este posibil. Efectuarea concomitent a

ECG-ului furnizeaza informaii simultane n legtur cu
funcia ventriculului stng.
Un rol important l au ecocardiografia sau tehnicile
cu radionuclizi n situaii acute n cazul pacienilor cu
infarct miocardic suspectat i electrocardiograme nondiagnostice. O electrocardiogram normal sau o scintigram de repaus efectuat concomitent cu un ECG are o
valoare predictiv negativ de 95-98% pentru excluderea infarctului miocardic acut50-54. Astfel, tehnicile
imagistice sunt utile pentru triajul precoce i externarea
pacienilor cu infarct miocardic suspectat55,56.
O anomalie de cinetic regional sau pierderea
ngrorii sistolice normale pot fi cauzate de infarctul
miocardic acut sau de ctre una sau mai multe cauze
ischemice precum infarctul vechi, ischemia acut, fenomenul de stunning sau miocardul hibernant. Cauzele
non-ischemice precum cardiomiopatiile sau bolile
inflamatorii sau infiltrative pot de asemenea conduce la
pierderea regional a viabilitii miocardului sau la anomalii funcionale i astfel valoarea predictiv pozitiv a
tehnicilor imagistice nu poate fi ridicat dect dac
aceste posibiliti sunt excluse, o nou anomalie este
detectat sau se presupune c a aprut o dat cu
celelalte manifestri ale infarctului miocardic.
Aplicabilitatea tehnicilor imagistice n infarctul
miocardic n curs de vindecare sau n infarctul
miocardic vindecat
Tehnicile imagistice sunt utile n infarctul miocardic
pentru analizarea funciei ventriculului stng, att n
repaus ct i n timpul exerciiului dinamic sau stresului
farmacologic, ntruct furnizeaz o evaluare a ischemiei
inductibile la distan. Ecocardiografia i tehnicile cu
radionuclizi, asociate cu exerciiul fizic sau stresul
farmacologic, pot identifica ischemia i viabilitatea
miocardic. Tehnicile imagistice non-invazive pot diagnostica infarctul miocardic n curs de vindecare sau vindecat prin evaluarea motilitii parietale regionale,
ngrorii sau cicatricilor n absena altor cauze.
Rezoltuia nalt a RMN-ului cu substan de
contrast semnific faptul c zone de contrast ntrziat se
coreleaz bine cu ariile de fibroz i de aceea fac posibil diferenierea ntre cicatricea transmural i cea
subendocardic. Astfel aceast tehnic are un potenial
crescut n evaluarea funciei ventriculului stng i evidenierea zonelor de miocard viabil i astfel potenial
hibernant.
Infarctul miocardic asociat cu procedurile de
revascularizare
Infarctul miocardic peri-procedural este diferit de
infarctul spontan, ntruct se acociaz cu manevrele
instrumentale utilizate n timpul procedurilor de revascularizare din cadrul angioplastiei coronariene percutane sau bypass-ului coronarian. Evenimente multiple

care pot avea ca rezultat necroza miocardic se asociaz

adesea n timpul ambelor tipuri de intervenii58-61.
Dei un grad oarecare de necroz a esutului miocardic
poate fi inevitabil n timpul acestor proceduri, se presupune c limitarea unor asemenea leziuni este benefic
pentru pacient i prognosticul su.
n timpul angioplastiei coronariene, necroza miocardic poate rezulta n urma unor evenimente peri-procedurale identificabile, singure sau n combinaie, cum ar
fi ocluzia unei ramificaii, ntreruperea fluxului colateral, embolizarea distal, disecia coronarian, fenomenul de slow flow sau no-reflow i obstrucia microvascularizaiei. Embolizarea unui tromb intracoronarian
sau a debriurilor aterosclerotice sub form de particule
nu poate fi prevenit n totalitate n ciuda terapiei adjuvante antitrombotice i antiplachetare sau a dispozitivelor de protecie. Astfel de evenimente induc inflamaia extins a miocardului neinfarctizat ce nconjoar
micile insule de necroz miocardic. Apariia unor zone
noi de necroz miocardic n urma angioplastiei coronariene percutane a fost evideniat cu ajutorul rezonanei
magnetice nucleare. O subcategorie separat de infarct
miocardic este reprezentat de tromboza stentului, aa
cum este ea documentat la angiografie sau la autopsie.
n timpul efecturii bypass-ului coronarian, numeroi factori aditionali pot produce necroza peri-procedural. Printre acetia se numr traumatizarea direct a
miocardului n timpul coaserii acelor sau manipulrii
inimii, disecia coronarian, ischemia global sau regional asociat cu protecia cardiac inadecvat, evenimente microvasculare legate de reperfuzie, afectarea
miocardic indus de generarea de radicali liberi de
oxigen sau reperfuzia inadecvat a unor zone din miocard care nu sunt vascularizate de vase ce se preteaz la
grafting69-71. Studiile RMN sugereaz c n majoritatea cazurilor necroza nu este focal, ci difuz i localizat la nivel subendocardic72. Unii clinicieni prefer
msurarea nivelelor CKMB pentru diagnosticul infarctului peri-procedural ntruct date substaniale coreleaz
creterea nivelelor CKMB cu prognosticul. Totui, exist un numr crescut de studii care investigheaz utilitatea troponinei n aceast direcie59,75.
Criterii pentru diagnosticul infarctului miocardic
asociat angioplastiei coronariene percutane
n cadrul angioplastiei coronariene percutane,
umflarea balonaului n timpul procedurii are aproape
ntotdeauna ca rezultat ischemia miocardic, indiferent
dac aceasta este sau nu acompaniat de modificri STT. Apariia necrozei peri-procedurale poate fi detectat
prin msurarea biomarkerilor cardiaci nainte sau imediat dup procedur i apoi la 6-12 i la 18-24 de
ore76,77. Creterea biomarkerilor peste percentila 99 a
limitei superioare de referin n condiiile n care
valoarea anterioar bazal a troponinei era normal
indic necroza miocardic peri-procedural. n prezent
10

nu exist o baz tiinific solid pentru definirea unui

nivel prag al biomarkerilor care s ajute la diagnosticarea infarctului miocardic peri-procedural. Pn la
apariia unor noi date i prin convenie arbitrar se recomand considerarea creterilor biomarkerilor de peste
trei ori percentila 99 din limita de referin superioar
ca fiind infarct miocardic asociat angioplastiei coronariene percutane (tipul 4a).
Dac nivelele troponinei cardiace sunt crescute
inainte de efectuarea procedurii i nu sunt stabile la cel
puin dou determinri consecutive la 6 ore, se consider c nu sunt suficiente date pentru a susine diagnosticul de infarct miocardic peri-procedural pe baza nivelelor biomarkerilor cardiaci77. Dac valorile biomarkerilor sunt stabile sau sunt n scdere, atunci pot fi aplicate criteriile de reinfarctare prin msurarea suplimentar a biomarkerilor, asociat cu evaluarea ECG sau cu
tehnicile imagistice.
O subcategorie distinct a infarctului miocardic
(tipul 4b) este considerat ca fiind asociat cu tromboza
stentului, aa cum este ea documentat la angiografie
sau la autopsie. Dei este iatrogen, infarctul miocardic
tipul 4b cu tromboz de stent documentat trebuie de
asemenea s ntruneasc criteriile pentru diagnosticul
infarctului miocardic spontan.
Criterii pentru diagnosticul infarctului miocardic
asociat bypass-ului coronarian
Orice crestere a biomarkerilor cardiaci dup efectuarea bypass-ului coronarian indic necroza miocitelor,
ceea ce semnific faptul c o magnitudine n cretere a
biomarkerului se asociaz probabil cu un prognostic
prost. Acest lucru a fost demonstrat n studii clinice care
au evideniat faptul c mrirea nivelelor plasmatice ale
CKMB de 5, 10 si 20 de ori peste limita superioar a
normalului dup efectuarea bypass-ului coronarian s-a
asociat cu un prognostic prost73,78,79. n mod similar,
creterea nivelelor plamatice ale troponinei dupa bypass-ul coronarian indic necroza celulelor miocardice,
care se asociaz cu un prognostic prost, n special atunci
cnd se nregistreaz creteri pn la cea mai mare cuartil sau cvintil la msurarea troponinei59,75.
n ciuda prognosticului, exist puine date n literatur n legtur cu utilitatea biomarkerilor n definirea
infarctului miocardic asociat bypass-ului coronarian. De
aceea, nu pot fi utilizai numai biomarkerii n diagnosticul infarctului miocardic (tipul5). Avnd n vedere
impactul negativ asupra supravieuirii observat la pacienii cu creteri semnificative ale biomarkerilor, grupul de lucru de fa recomand, prin convenie arbitrar,
ca o cretere a valorilor biomarkerilor de cinci ori peste
percentila 99 a limitei normale de referin nregistrat
n primele 72 de ore dupa bypass, cnd se asociaz cu
apariia unor unde Q noi patologice sau cu bloc de
ramur stng nou aprut, cu ocluzia documentat
angiografic a unei artere coronare native sau a unui gre-

fon, sau cu evidenierea prin intermediul tehnicilor imagistice a unei pierderi noi de miocard viabil, ar trebui
considerat ca fiind diagnostic pentru infarctul miocardic asociat bypass-ului coronarian (tipul 5 de infarct
miocardic).
Definiia infarctului miocardic n investigaiile
clinice
O definiie universal a infarctului miocardic ar reprezenta un beneficiu major pentru studiile clinice
viitoare n acest domeniu ntruct ar permite efectuarea
de comparaii ntre trialuri i efectuarea de meta-analize
adecvate care s implice investigaii multiple. n cadrul
trialurilor clinice, infarctul miocardic poate constitui un
criteriu de intrare sau de finalizare a studiului. Definiia
infarctului miocardic aplicat n aceste trialuri va determina astfel caracteristicile pacienilor inclui n studii
ca i numrul de rezultate finale. n cadrul unor investigaii recente au fost adoptate diferite definiii ale infarctului, mpiedicnd astfel efectuarea de generalizri i
comparaii ntre aceste trialuri.
Existena unei concordane ntre investigatori i
autoriti cu privire la definiia infarctului miocardic
utilizat n trialurile clinice este esenial. Grupul de
lucru de fa susine puternic adoptarea definiiei descrise n acest document n cadrul trialurilor clinice. De
asemenea, investigatorii ar trebui s se asigure c un
trial furnizeaz informaii complete n legatur cu diferitele tipuri de infarct miocardic (spontan, peri-procedural) i c include limitele de referin ale markerilor
cardiaci utilizati n diagnosticul infarctului miocardic.
Toate informaiile ar trebui sa fie disponibile pentru cei
interesai n format publicat sau pe un website. Datele
ce privesc infarctele ar trebui s fie n concordan cu
definiiile curente revizuite ale infarctului miocardic.
Acest lucru nu nseamn neaprat c cercettorii implicai n trialuri trebuie s utilizeze o definiie limitat i
strict, ci mai degrab garanteaz faptul c n cadrul
studiilor viitoare va exista acces la date comparabile,
facilitnd astfel analizele ncruciate. Recomandrile
din acest articol nu sunt detaliate i ar trebui s fie
suplimentate prin planificare atent a protocoalelor i
implementare n orice trial clinic.
Grupul de lucru aprob puternic conceptul de limit
de referin pentru fiecare biomarker utilizat n diagnosticul infarctului miocardic tipurile 1 i 2 i, n aceeai
manier, conceptul de limit de referin pentru creterile de trei i cinci ori ale biomarkerilor utilizati pentru
diagnosticul infarctului miocardic tipurile 4a i
respectiv 578-80. (Tabelele 6 i 7). n trialurile clinice,
ca i n practica clinic, se prefer msurarea troponinei
T sau I fa de msurarea CKMB sau a altor biomarkeri
pentru diagnosticul infarctului miocardic. Evaluarea
cantittii de miocard lezat (mrimea infarctului) este de
asemenea un parametru studiat n trialuri. Dei masurtorile specifice variaz n funcie de kit i de tipul de
11

troponin msurat (T sau I), n majoritatea studiilor

valorile troponinei se coreleaz mai bine cu mrimea
infarctului determinat prin intermediul tehnicilor cu
radionuclizi sau RMN dect valorile CK sau CKMB.
Utilizarea troponinelor cardiace va crete fr
ndoial numrul de evenimente nregistrate ntr-o situatie particular datorit sensibilitii crescute n detectarea infarctului84-87. Ideal, datele ar trebui prezentate
astfel nct investigaii clinice viitoare s poat utiliza
concluziile unui studiu ca o premis pentru alt studiu.

Astfel, msurtorile ar trebui prezentate ntr-o manier

uniform pentru a permite efectuarea de raionamente
independente i comparaii ntre parametrii studiai n
trialurile clinice. De asemenea, grupul de lucru de fa
recomand ca datele s fie exprimate ca multipli ai
percentilei 99 din limita superioar de referin a biomarkerului msurat, facilitnd astfel efectuarea comparaiilor ntre diverse clase i stabilirea severitii diferitelor tipuri de infarct miocardic aa cum este indicat n
Tabelele 6 i 7.

Tabelul 6. Clasificarea diferitelor tipuri de infarct miocardic n funcie de multiplii percentilei 99 din limita
superioar de referin a biomarkerului studiat
Multiplu x
99%

IM tip 1
(spontan)

IM tip 2
(secundar)

IM tip 3*
(moarte subita)

IM tip 4a**
(PCI)

IM tip 4b (tromboza
de stent)

IM tip 5 **
(CABG)

Total

1-2 x
2-3 x
3-5 x
5-10 x
>10 x
Total
* Biomarkerii nu sunt disponibili pentru acest tip de infarct miocardic ntruct pacienii au decedat nainte ca determinarea biomarkerilor s poat
fi efectuat.
* * Pentru a obine o evaluare complet, distribuia total a valorilor biomarkerilor ar trebui raportat. Zonele nchise la culoare repezint o
cretere a nivelelor biomarkerilor situat sub limita de referin utilizat pentru aceste tipuri de infarct miocardic.
Indiferent de definiia int aleas ntr-un trial clinic, toate datele ar trebui furnizate. Toate csuele din tabel trebuie completate, inclusiv zonele
ntunecate.

Tipul IM

Tabelul 7. mpartirea n cadrul trialului clinic a pacienilor randomizai n funcie

de tipul de infarct miocardic suferit
Tratamentul A
Tratamentul B
Numar de pacienti

Numar de pacienti

IM Tip 1
IM Tip 2
IM Tip 3
IM Tip 4a
IM Tip 4b
IM Tip 5
Total
Se recomand ca n cadrul unui trial clinic ori de
cte ori este posibil toi investigatorii s utilizeze acelai

kit pentru a reduce variabilitatea ntre diferitele kituri,

care poate fi redus la zero prin intermediul unui
12

laborator central care s utilizeze acelai kit pentru toate

msurtorile.
n proiectarea unui studiu, investigatorii ar trebui s
specifice care este efectul ateptat al noului tratament
aflat n cercetare.
Factorii care trebuie luai n considerare sunt:
Evaluarea incidenei infarctului miocardic spontan (tipul 1) i infarctului asociat dezechilibrului
ntre necesarul i aportul miocardic de oxigen
(tipul 2) la pacienii tratai versus pacienii din
grupul de control.
Evaluarea incidenei morii subite asociate
infarctului miocardic pe baza aplicrii criteriilor
sugerate (tipul 3).
Evaluarea incidenei infarctului miocardic i
creterii nivelelor biomarkerilor asociate diverselor proceduri (angioplastie coronarian percutan, tipurile 4a i 4b i bypass-ul coronarian cu
grefon, tipul 5).
Implicaiile publice ale redefinirii infarctului
miocardic
Evoluia definiiei unui diagnostic specific precum
infarctul miocardic are o serie de consecine att asupra
individului ct i asupra societii n general. Procesul
de stabilire a unui diagnostic specific unui pacient ar
trebui asociat cu o valoare special pentru acest pacient.
Resursele utilizate pentru depistarea unui anumit diagnostic ar trebui de asemenea s aib o valoare pentru
societate care s justifice efortul. O tentativ de diagnostic sau un diagnostic final reprezint baza pentru
investigaii diagnostice ulterioare, tratament, modificri
ale stilului de via i prognosticul pacientului. Un grup
de pacieni cu un anumit diagnostic reprezint baza
pentru programele de sntate i alocarea resurselor.
Unul dintre scopurile unei examinri clinice eficiente este stabilirea unui diagnostic definitiv i specific,
care s poat fi susinut de datele tiinifice corecte.
Abordarea definiiei infarctului miocardic subliniat n
acest document ntrunete acest scop. n general, sensul
conceptual al termenului de infarct miocardic acut nu sa schimbat, dei metode diagnostice noi mai sensibile
au aprut pentru diagnosticarea acestei entiti. Astfel,
diagnosticul curent de infarct miocardic acut este un
diagnostic clinic bazat pe simptomele pacientului,
modificrile ECG i markerii biochimici nalt sensibili,
ca i informaiile furnizate prin intermediul tehnicilor
imagisice. Cu toate acestea, este important stabilirea
mrimii infarctului ca i funcia rezidual a ventriculului stng i severitatea bolii coronariene, mai mult
dect simpla stabilire a diagnosticului de infarct miocardic. Informaia transmis n legtur cu prognosticul
pacientului i capacitatea de munc necesit mai mult
dect simpla afirmaie c pacientul a suferit un infarct.
Ceilali factori multipli mai sus menionai sunt de
asemenea necesari astfel nct decizii n legtur cu

societatea, familia i locul de munc s poat fi luate.

Pentru a prezice prognosticul post-infarct au fost
stabilite mai mute scoruri de risc. Clasificarea altor
entiti prognostice variate asociate cu necroza miocardic ar trebui s aib n vedere o reevaluare a codificrii
clinice a entitilor cu care sunt diagnosticai n mod
curent pacienii ce se prezint cu nenumrate afeciuni
ce au ca rezultat necroza miocardic i creterea biomarkerilor.
Muli pacieni cu infarct miocardic mor subit.
Dificultile ntmpinate n definirea morii subite i
morii n afara spitalului sunt atribuite variabilitii stabilirii cauzelor morii n rndul doctorilor, n regiuni sau
ri diferite. De exemplu, moartea survenit n afara
spitalului este n general atribuit bolii cardiace ischemice n SUA i accidentului vascular n Japonia. Aceste
criterii arbitrare i culturale necesit o reexaminare.
Este deosebit de important ca orice criterii revizuite
pentru definirea infarctului miocardic s implice comparabilitatea acestei definiii n timp astfel nct date
adecvate despre tendinele n timp s poat fi obinute.
De asemenea, este esenial s se asigure o disponibilitate larg i aplicarea standard a tuturor msurilor
pentru a asigura comparabilitatea datelor din diferite
zone geografice. Schimbarea criteriilor care are ca rezultat o cretere sau o scdere substanial a identificrii
cazurilor va avea implicaii semnificative asupra resurselor sanitare i costurilor86,87. De asemenea, o crestere a sensibilitii criteriilor pentru diagnosticul infarctului miocardic ar putea avea consecine negative pentru
unii pacieni care nu sunt cunoscui cu infarct miocardic
n antecedente. Pe de alt parte, creterea sensibilitii
criteriilor de diagnostic al infarctului miocardic poate
avea un impact pozitiv asupra societii:
Creterea sensibilitii criteriilor de diagnostic al
infarctului miocardic va avea ca rezultat creterea numrului de cazuri identificate n societate, permind astfel efectuarea preveniei secundare adecvate.
Creterea specificitii criteriilor de diagnostic al
infarctului miocardic va avea ca rezultat creterea acurateii diagnosticului dar nu va exclude
prezena bolii coronariene, cazuri care ar putea
beneficia de prevenie secundar.
Trebuie avut n vedere faptul c modificarea definiiei infarctului miocardic ar putea fi asociat cu anumite
consecine pentru pacient i familia sa cu privire la
statusul psihologic, asigurarea pe via, activitatea profesional ca i permisul de conducere sau pilotaj. De
asemenea acest diagnostic are implicaii sociale cu
privire la codificarea diagnosticelor, rambursrile spitaliceti, statisticile despre mortalitate, concediile medicale i totodat acordarea permiselor de invaliditate.
Pentru a face fa acestei provocri, medicii trebuie
s fie informai adecvat n legtur cu criteriile diagnostice modificate. Este necesar crearea unor materiale
13

educaionale i ghidurile de tratament trebuie adaptate

intr-un mod adecvat. Asociaiile medicale ar trebui s
faciliteze diseminarea rapid a definiiei revizuite n
rndul medicilor, organizaiilor pentru sntate, managerilor i publicului larg.
Perspective globale ale redefinirii infarctului
miocardic
Bolile cardiovasculare reprezint o problem major
de sntate. Aproximativ o treime din populaia globului decedeaz n urma unei boli cardiovaculare, n special boala coronarian sau accidentul vascular cerebral
i 80% din aceste decese au loc n trile n curs de dezvoltare. Cea mai mare proporie a acestor decese se
datoreaz bolii cardiace i n special bolii cardiace coronariene, care are ca i manifestare major infarctul
miocardic.
Datorit faptului c msurarea prevalenei bolii
coronariene ntr-o populaie este dificil, incidena
infarctului miocardic poate fi utilizat ca determinant
nrudit, cu condiia ca o definiie adecvat s fie utilizat atunci cnd sunt comparate populaii, ri sau
continente diferite.
Modificrile n definiia infarctului miocardic au
consecine critice n rile mai putin dezvoltate sau n
curs de dezvoltare. n multe ri se poate ca resursele
pentru aplicarea noii definiii a infarctului miocardic s
nu fie disponibile n toate spitalele. Cu toate acestea,
multe ri n curs de dezvoltare dispun deja de resurse
medicale capabile sau utilizeaz deja n mod curent
definiia propus a infarctului miocardic. n contextul
costului global pentru un pacient cu infarct miocardic,
cheltuielile asociate msurrii troponinei nu sunt
excesive i ar trebui s fie suportate n multe spitale n
rile n curs de dezvoltare, n special n cele unde
infarctul miocardic este frecvent. Echipamentul necesar,
pregtirea personalului i cheltuielile de exploatare pot
s fie deficitare n unele regiuni, dar cu siguran nu i
n altele. n spitalele mai puin prospere, diagnosticul
infarctului miocardic se bazeaz mai mult pe semnele i
simptomele clinice i mai puin pe analiza sofisticat a
biomarkerilor. Unele dintre aceste instituii pot avea
acces numai la msurarea CK i a izoenzimelor sale.
Redefinirea infarctului miocardic este compatibil cu
ultimele nouti tiinifice i cu progresele tehnologice,
n special referitor la utilizarea biomarkerilor, a electrocardiorafiei de nalt calitate sau a tehnicilor imagistice.
Aceast definiie ar trebui preluat i utilizat imediat n
rile dezvoltate i ct de repede este posibil, pe msur
ce resursele devin dispolnibile, n rile n curs de
dezvoltare.
Modificarea definiiei infarctului miocardic va avea
un impact substanial asupra identificrii, preveniei i
tratamentului bolii cardiovasculare la nivel global.
Noua definiie va modifica datele epidemiologice referitoare la inciden i prevalen din rile n curs de dez-

voltare. Utilizarea n paralel a vechii definiii WHO

timp de ctiva ani ar permite o comparaie ntre datele
obinute n trecut i datele ce urmeaz s fie acumulate
pe viitor n ceea ce privete o abordare nou a utilizrii
biomarkerilor. Problemele culturale, financiare, structurale i organizatorice n diagnosticul i tratamentul
infarctului miocardic n diferite ri ale lumii vor
necesita desfurarea n continuare a investigaiilor.
Este esenial ca discordana ntre progresele terapeutice
i diagnostice s fie studiat n aceast ramur n extindere a bolii cardiovasculare.

Conflicte de interese
Membrii grupului de lucru selectai de catre ESC,
ACCF, AHA i WHF au participat independent la pregtirea acestui document, punnd n practic experiena
lor clinic i academic i aplicnd o examinare critic
i obiectiv a datelor din literatura de specialitate. Muli
dintre acetia au colaborat cu furnizori de servicii de
sntate de stat sau private (studii de cercetare, conferine, ntrevederi), dar toi sunt de prere c asemenea
activiti nu le-au influenat raionamentul. Cea mai
bun mrturie a integritii raionamentului lor este
calitatea activitii lor tiinifice n trecut i n prezent.
Cu toate acestea, pentru a asigura corectitudinea informaiei, colaborrile acestora cu serviciile de sntate de
stat sau private au fost raportate pe site-urile ESC i
European Heart Journal (www. escardio.org i
www.eurheartj.org). Cheltuielile necesare pregtirii
acestui document au fost furnizate n ntregime de asociaiile reunite mai sus menionate.

Mulumiri
Rmnem ndatorai Profesorului Erling Falk MD
pentru revizuirea seciunii ,,Patologie. De asemenea,
suntem deosebit de recunosctori personalului dedicat
al Departamentului de Ghiduri al ESC. Dorim de
asemenea s mulumim contribuiilor urmtoarelor
companii care au furnizat granturi educaionale
nerestricionate i care nu s-au implicat n nici un fel n
dezvoltarea acestei publicaii i nu i-au influenat
coninutul. Observator primar: GSK. Observator:
AstraZeneca, Beckman-Coulter, Dade Behring, Roche
Diagnostics, Sanofi-Aventis, Servier.
Textul CME Definiia universal a infarctului
miocardic este acreditat de European Board for
Accreditation n Cardiology (EBAC) pentru o or de
credite externe CME. Fiecare participant ar trebui s-i
asume numai acele ore petrecute cu adevrat n cadrul
activitilor educaionale. EBAC acioneaz n concordan cu standardele de calitate ale European Accreditation Council for Continuing Medical Education
(EACCME), care este o instituie a European Union of
14

Medical Specialists (UEMS). n concordan cu ghidurile EBAC/EACCME, toi autorii care au participat la
acest program au anulat potenialele conflicte de interese care ar fi putut provoca opinii contradictorii n
cadrul acestui articol. Comitetul organizator are responsabilitatea de a se asigura c toate potenialele conflicte

de interes relevante n acest program au fost declarate

participanilor nainte de nceperea activitii CME.
ntrebrile adresate CME n legtur cu acest articol
pot fi adresate pe urmtoarele website-uri: European
Heart Journal http://cme.oxfordjournals.org/cgi /hierarchy/oupcme_node;ehj and European Society of Cardiology http://www.escardio.org/knowledge/guidelines

Bibliografie
1.

2.

3.
4.
5.
6.
7.
8.

9.

10.

11.

12.

13.
14.
15.

The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology

Committee. Myocardial infarction redefined A consensus document of the
Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology
Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction. Eur Heart J 2000;
21:1502 1513; JAm Coll Cardiol 2000; 36: 959969.
Luepker RV, Apple FS, Christenson RH, Crow RS, Fortmann SP, Goff D,
Goldberg RJ, Hand MM, Jaffe AS, Julian DG, Levy D, Manolio T, Mendis
S, Mensah G, Pajak A, Prineas RJ, Reddy S, Roger VL, Rosamond WD,
Shahar E, Sharrett R, Sorlie P, Tunstall-Pedoe H. Case definitions for acute
coronary heart disease in epidemiology and clinical research studies. A
statement from the AHA Council on Epidemiology and Prevention; AHA
Statistics Committee; World Heart Federation Council on Epidemiology and
Prevention; the European Society of Cardiology Working Group on
Epidemiology and Prevention; Centers for Disease Control and Prevention;
and the National Heart, Lung, and Blood Institute. Circulation 2003;
108:25432549.
Jaffe AS, Ravkilde J, Roberts R, Nslund U, Apple FS, Galvani M, Katus H.
Its time for a change to a troponin standard. Circulation 2000; 102:1216
1220.
Jaffe AS, Babuin L, Apple FS. Biomarkers in acute cardiac disease. JAm
Coll Cardiol 2006; 48:111.
French JK, White HD. Clinical implications of the new definition of
myocardial infarction. Heart 2004; 90:99106.
Jaffe AS. Chasingtroponin: how low can you go if you can see the rise? JAm
Coll Cardiol 2006;48:17631764.
Panteghini M, Gerhardt W, Apple FS, Dati F, Ravkilde J, Wu AH. Quality
specifications for cardiac troponin assays. Clin Chem Lab Med
2001;39:175179.
Apple FS, Jesse RL, Newby LK, Wu AHB, Christenson RH. National
Academy of Clinical Biochemistry and IFCC Committee for Standardization
of Markers Cardiac Damage Laboratory Medicine Practice Guide-lines:
analytical issues for biochemical markers of acute coronary syndromes.
Circulation 2007;115:e352e355.
Morrow DA, Cannon CP, Jesse RL, Newby LK, Ravkilde J, Storrow AB,
Wu AHB, Christenson RH. National Academy of Clinical Biochemistry
Lab-oratory Medicine Practice Guidelines: clinical characteristics and
utilization of biochemical markers of acute coronary syndromes. Circulation
2007;115: e356e375.
Apple FS, Parvin CA, Buechler KF, Christenson RH, Wu AHB, Jaffe AS.
Vali dation of the 99th percentile cutoff independent of assay imprecision
(CV) for cardiac troponin monitoring for ruling out myocardial infarction.
Clin Chem 2005;51:21982200
Panteghini M, Pagani F, Yeo KT, Apple FS, Christenson RH, DatiF, Mair J,
Ravkilde J, Wu AHB on behalf of the Committee on Standardization of
Markers of Cardiac Damage of the IFCC. Evaluation of imprecision for
cardiac troponin assays at low-range concentrations. Clin Chem 2004;
50:327332.
MacRae AR, Kavsak PA, Lustig V, Bhargava R, Vandersluis R, Palomaki
GE, Yerna M-J, Jaffe AS. Assess in gthere quirement for the six-hour
interval between specimens in the American Heart Association classification
of myocardial infarctionin epidemiology and clinical research studies.
ClinChem 2006; 52:812818.
Apple FS, Murakami MM. Cardiac troponin and creatinekinase MB
monitoring during in-hospital myocardial reinfarction. Clin Chem 2005;
51:460463.
Westgard JO, Klee GG. Quality management. In: Burtis CA, Ashwood ER,
Bruns DE, ed. Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular
Diagnostics, 4th edn). St Louis, MO: Elsevier Saunders; 2006. p498499.
Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, Bates ER, Green LE, Hand M,
Hochman JS, Krumholz HM, Kushner FG, Lamas GA, Mullany CJ, Ornato
JP, Pearle DL, Sloan MA, Smith SC Jr. ACC/AHA guidelines for the
management of patients with ST-elevation myocardial infarction: a report of
the American College of Cardiology/American Heart Association Task
Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines for

16.

17.
18.
19.
20.
21.

22.
23.
24.

25.

26.

27.

28.

29.

the Management of Patients with Acute Myocardial Infarction) 2004.

J Am Coll Cardiol 2004; 44:671719; Circulation2004;110:588636
Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, Califf RM, Cheitlin MD,
Hochman JS, Jones RH, Kereiakes D, Kupersmith J, Levinet TN,
Pepine CJ, Schaeffer JW, Smith EA III, Steward DE, Theroux P.
ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients
with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial
infarction: a report of the American College of Cardiology/American
Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on
the Management of Patients with Unstable Angina) 2002. JAm Coll
Cardiol 2002; 40:13661374; Circulation 2002; 106: 18931900.
Zimetbaum PJ, Josephson ME. Use of the electrocardiogram in acute
myocardial infarction. N Engl J Med 2003;348:933940.
Wang K, Asinger RW, Marriott HJ. ST-segment elevation in
conditions other than acute myocardial infarction. N Engl J Med
2003;349: 21282135.
Holland RP, Brooks H. Precordial and epicardial surface potentials
during myocardial ischemia in the pig. A theoretical and experimental
analysis of the TQ and ST segments. CircRes 1975; 37:471480.
Richeson JF, Akiyama T, Schenk E. A solid angle analysis of the
epicardial ischemic TQ-ST deflection in the pig. A theoretical and
experimental study. Circ Res 1978; 43:879888.
Ekmekci A, Toyoshima H, Kwoczynski JK, Nagaya T, Prinzmetal M.
Anginapectoris V. Giant R wave and receding S wave in myocardial
ischemia and certain non-ischemic conditions. Am J Cardiol
1961;7:521532.
Matetzky S, Barbash GI, Rabinowitz B, Rath S, Zahav YH, Agranat
O, Kaplinsky E, Hod H. Q-wave and nonQ-wave myocardial
infarction after thrombolysis. J Am Coll Card 1995:26:14451451.
Mcfarlane PW. Age, sex, and the ST amplitude in health and disease.
J Electrocardiol 2001;34:S35S41.
Kligfield P, Gettes LS, Bailey JJ, Childers R, Deal BJ, Hancock EW,
van Herpen G, Kors JA, Macfarlane P, Mirvis DSc, Pahlm O,
Rautaharju P, Wagner GS. Recommendations for the standardization
and interpretation of the electrocardiogram. PartI: the
electrocardiogram and its technology. A scientific statement from the
American Heart Association Electrocardiography and Arrhythmias
Committee, Councilon Clinical Cardiology; the American College of
Cardiology Foundation; and the Heart Rhythm Society. Circulation
2007; 115:13061324; J Am Coll Cardiol 2007; 49:11091127; Heart
Rhythm 2007; 4:394412.
Zimetbaum PJ, Krishnan S, Gold A, Carrozza JP II, Josephson ME.
Usefulness of ST-segment elevation in lead III exceeding that of lead
II for identifying the location of the totally occluded coronary artery
in inferior wall myocardial infarction. Am J Cardiol 1998; 81:918
919.
Engelen DJ, Gorgels AP, Cheriex EC, DeMuinck ED, Ophuis AJO,
Dassen WR, Vainer J, van Ommen VG, Wellens HJ. Value of the
electrocardiogram in localizing the occlusion site in the left anterior
descending coronary artery in acute anterior myocardial infarction. J
Am Coll Cardiol 1999; 34:389395.
Matetzky S, Freimark D, Feinberg MS, Novikov I, Rath S,
Rabinowitz B, Kaplinsky E, Hod H. Acute myocardial infarction with
isolated ST segment elevation in posterior chest leads V7V9. Hidden
ST-segment elevations revealing acute posterior infarction. J Am Coll
Cardiol 1999; 34:748753.
Agarwal JB, Khaw K, Aurignac F, LoCurto A. Importance of
posterior chest leads in patients with suspected myocardial infarction,
but non-diagnostic 12-lead electrocardiogram. Am J Cardiol
1999;83:323326.
Bayes de Luna A, Wagner G, Birnbaum Y, Nikus K, Fiol M, Gorgels
A, Cinca J, Clemmensen PM, Pahlm O, Sclarowsky S, Stern S,
Wellens H. A new terminology for the left ventricular walls and for
the location of myocardial infarcts that present Q wave based on the

15

30.

31.

32.

33.

34.
35.

36.

37.
38.

39.

40.

41.

42.

43.

44.

45.

46.
47.
48.
49.

standard of cardiac magnetic resonance imaging. A statement for healthcare

pro-fessionals from a Committee appointed by the International Society for
Holter and Noninvasive Electrocardiography. Circulation 2006; 114:1755
1760.
Lopez-Sendon J, Coma-Canella I, Alcasena S, Seoane J, Gamallo C.
Electrocardiographic findings in acute right ventricular infarction: sensitivity
and specificity of electrocardiographic alterations in right precordial leads
V4R, V3R, V1, V2 and V3. J Am Coll Cardiol 1985; 6:12731279.
Sgarbossa EB, Pinsky SL, Barbagelata A, Underwood DA, Gates KB, Topol
EJ, Califf RM, Wagner GS. Electrocardiographic diagnosis of evolving
acute myocardial infarction in the presence of left bundle branch block. N
Engl J Med 1996; 334:481487.
Wong C-K, French JK, Aylward PEG, Stewart RAH, Gao W, Armstrong
PW, Van De Werf FJJ, Simes RJ, Raffel OC, Granger CB, Califf RM, White
HD. Patients with prolonged ischemic chest pain and presumed new left
bundle branch block have heterogenous outcomes depending on the presence
of ST-segment changes. J Am Coll Cardiol 2005; 46:2938.
Savage RM, Wagner GS, Ideker RE, Podolsky SA, Hackel DB. Correlation
of postmortem anatomic findings with electrocardiographic changes in
patients with myocardial infarction: retrospective study of patients with
typical anterior and posterior infarcts. Circulation 1977; 55:279285.
HoranLG, FlowersNC, JohnsonJC. Significance of the diagnostic Q wave of
myocardial infarction. Circulation 1971;43:428436.
Pahlm US, Chaitman BR, Rautaharju PM, Selvester RH, Wagner GS.
Comparison of the various electrocardiographic scoring codes for estimating
anatomically documented sizes of single and multiple infarcts of the left
ventricle. Am J Cardiol 1998;81:809815.
Rautaharju PM, Park LP, Chaitman BR, Rautaharju F, Zhang Z-M. The
Nova code criteria for classification of ECG abnormalities and their
clinically significant progression and regression. J Electrocardiol 1998;
31:157187.
Porela P, Helenius H, Pulkki K, Voipio-Pulkki LM. Epidemiological
classification of acute myocardial infarction: time for a change? Eur Heart J
1999; 20: 14591464.
Yokoyama Y, Chaitman BR, Hardison RM, Guo P, Krone R, Stocke K,
Gussak I, Attubato MJ, Rautaharju PM, Sopko G, Detre KM. Association
between new ECG abnormalities after coronary revascularization and five
year cardiac mortality in BARI randomized and registry patients. Am J
Cardiol 2000; 86:819824.
Korosoglou G, Labadze N, Hansen A, Selter C, Giannitsis E, Katus H,
Kuecherer H. Usefulness of real-time myocardial perfusion imaging in thee
valuation of patients with first time chest pain. Am J Cardiol 2004; 94:
12251231.
Dakik HA, Howell JF, Lawrie GM, Espada R, Weilbaecher DG, He Z-X,
Mahmarian JJ, Verani MS. Assessment of myocardial viability with 99m Tc
sestamibi tomography before coronary by pass graft surgery: correlation
with histopathology and postoperative improvement in cardiac function.
Circulation 1997; 96: 28922898.
Medrano R, Lowry RW, Young JB, Weilbaecher DG, Michael LH, Afridi I,
He Z-X, Mahmarian JJ, Verani MS. Assessment of myocardial viability with
99mTc-sestamibi in patients undergoing cardiac transplantation: a
scintigraphic/pathological study. Circulation 1996; 94: 10101017.
Klein C, Nekolla SG, Bengel FM, Momose M, Sammer A, Haas F,
Schnackenburg B, Delius W, Mudra H, Wolfram D, Schwaiger M.
Assessment of myocardial viability with contrast-enhanced magnetic
resonance imaging: comparison with positron emission tomography.
Circulation 2002;105:162167.
Wagner A, Mahrholdt H, Holly TA, Elliott MD, Regenfus M, Parker M,
Klocke FJ, Bonow RO, Kim RJ, Judd RM. Contrast enhanced MRI and
routine single photon emission computed tomography (SPECT) perfusion
imaging for detection of subendocardial myocardial infarcts: animaging
study. Lancet 2003; 361: 374379.
Wackers FJ, Berger HJ, Johnstone DE, Goldman L, Reduto LA, Langou RA,
Gottschalk A, Zaret BL. Multiple gated cardiac blood pool imaging for left
ventricular ejection fraction: validation of the technique and assessment of
variability. Am J Cardiol 1979; 43:11591166.
Mahmarian JJ, Moye L, Verani MS, Eaton T, Francis M, Pratt CM. Criteria
for the accurate interpretation of changes in left ventricular ejection fraction
and cardiac volumes asassessed by rest and exercise gated radionuclide
angiography. J Am Coll Cardiol 1991; 18: 112119.
Lima JAC. Myocardial viability assessment by contrast-enhanced magnetic
resonance imaging. J Am Coll Cardiol 2003; 42:902904.
Isbell DC, Kramer CM. Cardiovascular magnetic resonance: structure,
function, perfusion, andviability. JNuclCardiol 2005;12:324336.
Gosalia A, Haramati LB, Sheth MP, Spindola-Franco H. CT detection of
acute myocardial infarction. Am J Roentgenol 2004;182:15631566.
Mahnken AH, Koos R, Katoh M, Wildberger JE, Spuentrup E, Buecker A,
Gunther RW, Kuhl HP. Assessment of myocardial viability in reperfused
acute myocardial infarction using 16-slice computed tomography in

50.
51.

52.

53.
54.
55.

56.

57.

58.

59.

60.

61.
62.

63.

64.

65.

66.
67.
68.

comparison to magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol

2005;45:20422047.
BudaAJ. The role of echocardiography in the evaluation of
mechanical complications of acute myocardial infarction. Circulation
1991; 84 (Supp lI): I-109I-121.
Peels C, Visser CA, Kupper AJ, Visser FC, Roos JP. Usefulness of
two-dimensional echocardiography for immediate detection of
myocardial ischemia in the emergency room. Am J Cardiol 1990;
65:687691.
Sabia P, Abbott RD, Afrookteh A, Keller MW, Touchstone DA, Kaul
S. Importance to two-dimensional echocardiographic assessment of
left ventricular systolic function in patients presenting to the
emergency room with cardiac-related symptoms. Circulation 1991;
84: 16151624.
Saeian K, Rhyne TL, Sagar KB. Ultrasonic tissue characterization for
diagnosis of acute myocardial infarction in the coronary care unit. Am
J Cardiol 1994; 74: 12111215.
Tatum JL, Jesse RL, Kontos MC, Nicholson CS, Schmidt KL, Roberts
CS, Ornato JP. Comprehensive strategy for the evaluation and triage
of the chest pain patients. Ann Emerg Med 1997; 29: 116125.
Udelson JE, Beshansky JR, Ballin DS, Feldman JA, Griffith JL,
Handler J, Heller GV, Hendel RC, Pope JH, Ruthazer R, Spiegler EJ,
Woolard RH, Selker HP. Myocardial perfusion imaging for evaluation
and triage of patients with suspected acute cardiac ischemia: a
randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 26932700.
Stowers SA, Eisenstein EL, Wackers FJT, Berman DS, Blackshear JL,
Jones AD Jr, Szymanski TJ Jr, Lam LC, Simons TA, Natale D, Paige
KA, Wagner GS. An economic analysis of an aggressive diagnostic
strategy with single photon emission computed tomography
myocardial perfusion imaging and early exercise stress testing in
emergency department patients who present with chest pain but nondiagnostic electrocardiograms: results from a randomized trial. Ann
Emerg Med 2000; 35: 1725.
Kim RJ, Fieno DS, Parrish TB, Harris K, Chen E-L, Simonetti O,
Bundy J, Finn JP, Klocke FJ, Judd RM. Relationship of MRI delayed
contrast enhancement to irreversible necrosis, infarct age, and
contractile function. Circulation 1999;100:19922002.
Harris BM, Nageh T, Marsden JT, Thomas MR, Sherwood RA.
Comparison of cardiac troponin T and I andCK-MB for the detection
of minor myocardial damage during interventional cardiac procedures.
Ann Clin Biochem 2000; 37:764769.
Januzzi JL, Lewandrowski K, MacGillivray TE, Newell JB,
Kathiresan S, Servoss SJ, Lee-Lewandrowski E. A comparison of
cardiac troponin T and creatine kinase MB for patient evaluation after
cardiac surgery. J Am Coll Cardiol 2002; 39:15181523.
Holmvang L, Jurlander B, Rasmussen C, Thiis JJ, Grande P,
Clemmensen P. Use of biochemical markers of infarction for
diagnosing perioperative myocardial infarction and early graft
occlusion after coronary artery by pass surgery. Chest 2002;121:103
111.
Miller WL, Garratt KN, Burritt MF, Reeder GS, Jaffe AS. Timing of
peak troponin T and creatinekinase-MB elevations after percutaneous
coronary intervention. Chest 2004;25:275280.
Anderson KM, Califf RM, Stone GW, Neumann F-J, Montalescot G,
Miller DP, Ferguson JJ III, Willerson JT, Weisman HF, Topol EJ.
Long-term mortality benefit with abciximab in patients undergoing
percutaneous coronary intervention. JAmCollCardiol 2001; 37:2059
2065.
Akkerhuis KM, Alexander JH, Tardiff BE, Boersma E, Harrington
RA, Lincoff AM, Simoons ML. Minor myocardial damage and
prognosis: are spontaneous and percutaneous coronary interventionrelated events different? Circulation 2002;105:554556.
Saadeddin SM, Habbab MA, Sobki SH, Ferns GA. Minor myocardial
injury after elective uncomplicated successful PTCA with or without
stenting: detection by cardiac troponins. Catheter Cardiovasc Intervent
2001; 53: 188192.
Ricciardi MJ, Wu E, Davidson CJ, Choi KM, Klocke FJ, Bonow RO,
Judd RM, Kim RJ. Visualization of discrete microinfarction after
percutaneous coronary intervention associated with mild
creatinekinase-MB elevation. Circulation 2001;103: 27802783.
Ricciardi MJ, Davidson CJ, Gubermikoff G, Beohar N, Eckman LJ,
Parker MA, Bonow RO. Troponin I elevation and cardiac events after
percutaneous coronary intervention. Am Heart J 2003;145: 522528.
Herrman J. Periprocedural myocardial injury: 2005 update. Eur Heart
J 2005;26:24932519.
Selvanayagam JB, Porto I, Channon K, Petersen SE, Francis JM,
Neubauer S, Banning AP. Troponin elevation after percutaneous
coronary intervention directly represents the extent of irreversible
myocardial injury: insights from cardiovascular magnetic resonance
imaging. Circulation 2005;111:10271032.

16

69.

70.

71.
72.

73.

74.
75.

76.
77.
78.

Benoit MO, Paris M, Silleran J, Fiemeyer A, Moatti N. Cardiac troponin I:

its contribution to the diagnosis of perioperative myocardial infarction and
various complications of cardiac surgery. Crit Care Med 2001; 29: 1880
1886.
Kovacevic R, Majkic-Singh N, Ignjatovic S, Otasevic P, Obrenovic R, Paris
M, Vilotijevic B, Guermonprez JL. Troponin T levels in detection of
perioperative myocardial infarction after coronary artery by pass surgery.
Clin Lab 2004; 50:437445.
Noora J, Ricci C, Hastings D, Hills S, Cybulsky I. Determination of troponin
I release after CABG surgery. J Card Surg 2005;20:129135.
Selvanayagam JB, Pigott D, Balacumaraswami L, Petersen SE, Neubauer S,
Taggart DP. Relationship of irreversible myocardial injury totroponin I and
creatinekinase-MB elevation after coronary artery by pass surgery: insights
from cardiovascular magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol
2005;45:629631.
Costa MA, Carere RG, Lichtenstein SV, Foley DP, deValk V, Lindenboom
W, Roose PCH, vanGeldorp TR, Macaya C, Castanon JL, Fernandez-Avilez
F, Gonzales JH, Heyer G, Unger F, Serruys PW. Incidence, predictors, and
significance of abnormal cardiac enzyme rise in patients treated with by pass
surgery in the arterial revascularization therapies study (ARTS). Circulation
2001;104:26892693
Ioannidis JPA, Karvouni E, Katritsis DG. Mortality risk conferred by small
elevations of creatinekinase-MB isoenzyme after percutaneous coronary
intervention. J Am Coll Cardiol 2003;42:14061411.
Croal BL, Hillis GS, Gibson PH, Fazal MT, El-Shafei H, Gibson G, Jeffrey
RR, Buchan KG, West D, Cuthbertson BH. Relationship between
postoperative cardiac troponin I levels and outcome of cardiac surgery.
Circulation 2006;114:14681475.
Gustavsson CG, Hansen O, Frennby B. Troponin must be measured before
and after PCI to diagnose procedure-related myocardial injury. Scand
Cardiovasc J 2004;38:7579.
Miller WL, Garratt KN, Burrit MF, Lennon RJ, Reeder GS, Jaffe AS.
Baseline troponin level: key to understanding the importance of post-PCI
troponin elevations. Eur Heart J 2006; 27:10611069.
Klatte K, Chaitman BR, Theroux P, Gavard JA, Stocke K, Boyce S, Bartels
C, Keller B, Jessel A. Increased mortality aftercoronary artery by pass graft
surgery is associated with increased levels of postoperative creatinekinasemyocardial band isoenzyme release. J Am Coll Cardiol 2001;38:10701077.

79.

80.

81.

82.
83.

84.

85.
86.

87.

Brener SJ, Lytle BW, Schneider JP, Ellis SG, Topol EJ. Association
between CK-MB elevation after percutaneous or surgical
revascularization and three-year mortality. JAmColl Cardiol 2002;
40:19611967.
Chew DP, Bhatt DL, Lincoff AM, Wolski K, Topol EJ. Clinical
endpoint definitions after percutaneous coronary intervention and their
relationship to late mortality: an assessment by attributable risk. Heart
2006; 92:945950.
Panteghini M, Cuccia C, Bonetti G, Giubbini R, Pagani F, Bonini E.
Single-point cardiac troponin T at coronary care unit discharge after
myocardial infarction correlates with infarct size and ejection fraction.
Clin Chem 2002; 48:14321436.
Licka M, Zimmermann R, Zehelein J, Dengler TJ, Katus HA, Kubler
W. Troponin T concentrations 72h after myocardial infarction a
saserological estimate of infarct size. Heart 2002;87:520524.
Gallegos RP, Swingen C, Xu XJ, Wang XM, Bianco R, JeroschHerold M, Bolman RM III. Infarct extent by MRI correlates with peak
serum troponin level in the canine model. J Surg Res 2004;120:266
271.
Meier MA, Al-Badr WH, Cooper JV, Kline-Rogers EM, Smith DE,
Eagle KA, Mehta RH. The new definition of myocardial infarction:
diagnostic and prognostic implications in patients with acute coronary
syndromes. Arch Intern Med 2002;162:15851589.
Kontos MC, Fritz LM, Anderson FP, Tatum JL, Ornato JP, Jesse RL.
Impact of the troponin standard on the prevalence of acute myocardial
infarction. Am Heart J 2003; 146: 446452.
Salomaa V, Koukkunen H, Ketonen M, Immonen Raiha P, KarjaKoskenkari P, Mustonen J, Lehto S, Torppa J, Lehtonen A,
Tuomilehto J, Kesaniemi YA, Pyorala K. A new definition for
myocardial infarction: what difference does it make? Eur Heart J
2005; 27: 17191725.
Roger VL, Killian JM, Weston SA, Jaffe AS, Kors J, Santrach PJ,
Tunstall-Pedoe H, Jacobsen SJ. Redefinition of myocardial infarction:
prospective evaluation in the community. Circulation 2006; 114:790
797.

17

Ghid pentru evaluarea si tratamentul valvulopatiilor

Grupul De Lucru Asupra Managementului Valvulopatiilor din cadrul Societatii Europene de
Cardiologie
Autori/Membri ai Grupului de Lucru, Alec Vahanian (Presedinte) Paris (Franta), Helmut
Baumgartner, Viena (Austria), Jeroen Bax, Leiden (Olanda), Eric Butchart, Cardiff
(Marea Britanie), Robert Dion, Leiden (Olanda), Gerasimos Filippatos, Atena (Grecia),
Frank Flachskampf, Erlangen (Germany), Roger Hall, Norwich (Marea Britanie), Bernar
Iung, Paris (Franta), Jaroslaw Kasprzak, Lodz (Polonia), Patrick Nataf, Paris (Franta),
Pilar Tornos, Barcelona (Spania), Lucia Torracca, Milano (Italia), Arnold Wenink, Leiden
(Olanda)
Comitetul ESC pentru ghiduri (CPG), Silvia G. Priori (Presedinte) (Italia), Jean-Jacques Blanc (Franta),
Andrezj Budaj (Polonia), Veronica Dean (Franta), Jaap Deckers (Olanda), Kenneth Dickstein (Norvegia),
John Lekakis (Grecia), keith McGregor (Franta), Marco Metra (Italia), Joo Morais (Portugalia), Ady
Osterspey (Germania), Juan Tamargo (Spania), Jos Luis Zamorano (Spania)
Referenti, Jos Luis Zamorano (Referent coordonator CPG)(Spania), Annalisa Angelini (Italia), Manuel
Antunes (Portugalia), Miguel Angel Garcia Fernandez (Spania), Christa Gohlke-Baerwolf (Germania),
Gilbert Habib (Franta), John McMurray (Marea Britanie), Catherine Otto (USA), Luc Pierard (Belgia),
Jos L. Pomar (Spania), Bernard Prendergast (Marea Britanie), Raphael Rosenhek (Austria), Miguel
Sousa Uva (Portugalia), Juan Tamargo (Spania)

Cuprins
Preambul
Introducere
De ce avem nevoie de ghid pentru valvulopatii?
Continutul ghidului
Utilizarea acestui ghid
Definitia nivelelor de recomandari
Comentarii generale
Evaluarea pacientului
Evaluare clinica
Ecocardiografie
Fluoroscopie
Angiografia radionuclidica
Testarea de stress
Alte tehnici imagistice neinvazive
Biomarkeri
Coronarografia
Cateterismul cardiac
Evaluarea comorbiditatilor
Profilaxia endocarditei infectioase
Stratificarea riscului
Insuficienta aortica
Introducere
Evaluare
Istoria naturala
Rezultatele chirurgiei
Indicatii chirurgicale
Terapia medicamentoasa
Testari seriate
Categorii speciale de pacienti
Stenoza aortica
Introducere
Evaluare
Istoria naturala
Rezultatele interventiei chirurgicale
Indicatii chirurgicale
Indicatii ale valvuloplastiei cu balon
Terapia medicamentoasa
Testari seriate
Categorii speciale de pacienti
Insuficienta mitrala
Insuficienta mitrala organica
Evaluare
Istorie naturala
Rezultatele chirurgiei
Indicatii chirurgicale
Terapia medicamentoasa
Testari seriate
Insuficienta mitrala ischemica
Evaluare
Istorie naturala
Rezultatele chirurgiei
Indicatii chirurgicale
Insuficienta mitrala functionala
Stenoza mitrala
Introducere
Evaluare
Istoria naturala
Rezultate procedurale

Comisurotomia mitrala percutana

Tratamentul chirurgical
Indicatii procedurale
Tratamentul medicamentos
Testari seriate
Categorii speciale de pacienti
Valvulopatii tricuspidiene
Stenoza tricuspidiana
Evaluare
Tratamentul chirurgical
Tratamentul percutan
Indicatii procedurale
Tratamentul medicamentos
Insuficienta tricuspidiana
Evaluare
Istoria naturala
Rezultatele interventiei chirurgicale
Indicatiile tratamentului chirurgical
Tratamentul medicamentos
Valvulopatii multiple si combinate
Proteze valvulare
Alegerea tipului de proteza valvulara
Managementul dupa protezare valvulara
Evaluarea initiala si modalitati de urmarire
Tratamentul antitrombotic
Managementul trombozei de proteza
Managementul trombembolismului
Managementul hemolizei si leak-urilor paraprotetice
Managementul disfunctiei de proteza biologica
Insuficienta cardiaca
Managementul in timpul chirurgiei non-cardiace
Indicatori clinici de risc cardiovascular perioperator crescut
Evaluarea clinica preoperatorie
Valvulopatii specifice
Stenoza aortica
Stenoza mitrala
Insuficienta aortica si mitrala
Protezele valvulare
Profilaxia endocarditei infectioase
Monitorizarea perioperatorie
Managementul in timpul sarcinii
Riscul cardiac pe perioada sarcinii
Evaluarea gravidei cu valvulopatii
Riscuri speciale legate de sarcina
Afectiunile valvelor native
Pacientele cu proteze valvulare
Tratament
Scopuri
Metode
Management
Nasterea
Referinte

Dupa publicare, cea mai mare importanta o are popularizarea

documentului. Acest lucru se realizeaza prin publicarea de
rezumate si prin versiuni de buzunar sau versiuni adaptate pentru
PDA ale recomandarilor. Oricum, studiile au demonstrat ca
publicul tinta deseori nu stie despre existenta acestor ghiduri sau
pur si simplu nu le aplica. De aceea sunt necesare programe de
implementare, acestea reprezentand o componenta importanta a
transmiterii informatiilor. ESC organizeaza intruniri adresate
Societatilor Nationale memebre ESC si leaderilor de opinie din
Europa . Aceste conferinte de implementare a recomandarilor pot
fi organizate si la nivel national, odata ce ghidurile au fost aprobate de membri ESC si traduse in diverse limbi, daca este necesar.
Ca o concluzie, elaborarea ghidurilor sau documentelor de
consens ale expertilor integreaza cele mai recente cercetari in
domeniu ca si crearea unor unelte educationale si implementarea
acestor recomandari. Acest circuit cercetare clinica scrierea
ghidurilor implementarea in practica clinica poate fi considerat
complet doar daca se organizeaza regsitre care sa verifice aplicarea ghidurilor in practica clinica actuala.
Aceste registre fac deasemenea posibila verificarea impactului implementarii stricte a ghidurilor asupra prognosticului pacientilor.

Preambul
Ghidurile si documentele elaborate prin consensul expertilor
au scopul de a prezenta toate datele relevante asupra unui anumit
subiect, pentru a ajuta medicii sa aleaga cele mai bune strategii
pentru pacientii suferind de anumite boli, luand in calcul
impactul asupra prognosticului si raportul risc-beneficiu al
anumitor proceduri diagnostice sau terapeutice. Numeroase studii
au demonstrat ameliorarea prognosticului pacientilor in cazul
respectarii recomandarii ghidurilor, recomandari bazate pe evaluarea riguroasa a dovezilor existente.
In ultimii ani Societatea Europeana de Cardiologie (ESC) si
alte organizatii sau societati au elaborat un mare numar de ghiduri si documente de conses ale expertilor. Abundenta acestor
documente poate ridica semne de intrebare asupra autoritatii si
credibilitatii ghidurilor, in special in cazul aparitiei unor discrepante intre diferite documente pe marginea aceluiasi subiect,
care ar putea induce confuzie printre medicii practicanti. De
aceea ESC si alte organizatii au instituit recomandari n formularea ghidurilor si documentelor elaborate de consensul expertilor. Recomandarile ESC asupra elaborarii ghidurilor pot fi gasite pe site-ul ESC. Reamintirea acestor reguli depaseste cadrul
acestui preambul.
Pe scurt, ESC desemneaza experti in scopul unei treceri
cuprinzatoare in revista a datelor din literatura, pentru a face o
evaluare critica a utilizarii metodelor diagnostice si terapeutice si
a evalua raportul risc beneficiu a metodelor terapeuticet recomandate pentru managementul si/sau profilaxia unei conditii
date.Atunci cand exista informatii sunt incluse si estimari prognostice. Puterea dovezilor pentru sau impotriva unei anumite proceduri diagnostice sau terapeutice este evaluata pe baza unor
scale predefinite pentru gradarea recomandarilor si nivelelor de
dovezi, dupa cum se subliniaza in cele ce urmeaza.
Membrilor grupurilor de lucru si referentilor alesi n grupul
de redactare li se cere sa furnizeze declaratii asupra oricaror
relatii ce pot fi privite ca un potential sau real conflict de
interese. Aceste declaratii sunt nregistrate la Casa Inimii Europene, sediul ESC si pot fi disponibile pe baza unei cereri scrise
adresata presedintelui ESC. Orice modificare a unor conflicte de
interese ce apare intimpul elaborarii ghidurilor trebuie mentionata ESC.
Ghidurile si recomandarile sunt prezentate in forme usor de
interpretat. Ele ar trebui sa ajute clinicianul in luarea unor decizii
din practica zilnica prin descrierea unor abordari diagnostice si
terapeutice general valabile. Oricum, decizia finala in privinta
tratamentului unui anumit pacient apartine medicului curant.
Comitetul ESC pentru ghiduri practice (CPG) supervizeaza si
coordoneaza pregatirea unor noi ghiduri si documente de consens
ale expertilor, elaborate de Grupurile de Lucru, grupuri de experti sau grupuri de consens. Comitetul este deasemenea responsabil
pentru autorizarea acestor ghidrui, documente de consens sau
declaratii ale expertilor.
Dupa terminarea si aprobarea documentului de toti expertii
Grupului de lucru, acesta este trimis pentru verificare specialistilor. Uneori documentul poate fi prezentat unui grup de leaderi de opinie, specialisti in subiectul respectiv, pentru discutii si
revizuire. Daca este necesar, documentul este revizuit si in final
aprobat de CPG si de membri alesi din conducerea ESC si
ulterior publicat.

Introducere
De ce avem nevoie de ghiduri pentru valvulopatii ?
Desi in tarile industrializate valvulopatiile sunt mai rare decat
cardiopatia ischemica, insuficienta cardiaca sau hipertensiunea
arteriala, ghidurile sunt importante in acest domeniu din mai
multe motive:
Valvulopatiile sunt frecvente si deseori necesita corectie
S-au facut progrese substantiale in intelegerea fiziopatologiei lor
In ultimii ani profilul pacientilor s-a schimbat. Scaderea
incidentei reumatismului articular acut datorita profilaxiei
infectiei streptococice explica scaderea incidentei valvulopatiilor reumatismale, in timp ce cresterea sperantei de
viata este responsabila macar partial pentru cresterea incidentei valvulopatiilor degenerative in tarile industrializate. Incidenta endocarditei ramane stabile iar alte cauze
de valvulopatii sunt rare. Din cauza predominantei valvulopatiilor degenerative cele mai frecvente afectari valvulare sunt stenoza aortica (SAo) si insuficienta mitrala
(IM), in timp ce insuficienta aortica (IAo) si stenoza
mitrala sunt mai putin frecvente. Varsta inaintata este asociata cu o frecventa crescuta a comorbiditatilor care contribuie la cresterea riscului operator si complica luarea
unei decizii privind corectia valvulopatiei. Un alt aspect
important al valvulopatiilor actuale este proportia crescanda a pacientilor operati care ridica noi probleme.
Dimpotriva, valvulopatiile reumatismale raman inca o
problema majora de sanatate publica in tarile in curs de
dezvoltare, unde sunt afectai in special adultii tineri.
Oricum, valvulopatiile reumatismale sunt in continuare
prezente si in tarile industrializate din cauza imigratiei si
sechelelor reumatismului articular acut la pacientii varstnici.

grupurilor de lucru in domeniul valvulopatiilor sau in sectiuni

specifice ale Tratatului ESC de Cardiologie.

Metoda principala de diagnostic in prezent este ecocardiografia, care a devenit standardul evaluarii structurale si
functionale a valvei.
Metodele de tratament au evoluat nu numai prin progresul
continuu in tehnologia protezelor valvulare ci si prin
reorientarea spre unele interventii chirurgicale conservative si prin introducerea unor tehnici interventionale percutane.

Utilizarea ghidului
Comisia de experti subliniaza faptul ca exista multi factori ce
intervin in alegerea tratamentului cel mai potrivit la pacientii din
anumite comunitati. Acesti factori includ disponibilitatea echipamentelor de diagnostic, experienta cardiologilor interventionisti
si a chirurgilor cardiovasculari in special in domeniul tehnicilor
conservative si, in special, dorinta pacientului. Mai mult, din
cauza lipsei unor date bazate pe dovezi in domeniul valvulopatiilor, cele mai multe recomandari sunt rezultatul consensului
expertilor. De aceea, abateri de la acest ghid pot fi convenabile in
anumite circumstante clinice.

Comparativ cu alte cardiopatii, exista putine trialuri in domeniul valvulopatiilor iar trialurile randomizate sunt chiar foarte
rare.
Acelasi lucru este valabil si pentru ghiduri: exista un singur
ghid pentru valvulopatii in SUA si patru ghiduri nationale in
Europa. Mai mult, ghidurile publicate nu sunt intotdeauna
consecvente, din cauza lipsei trialurilor clinice randomizate ca si
din cauza progresului constant in practica clinica. In final, datele
recente asupra valvulopatiilor ale Euro Heart Survey au demonstrat existenta unei discrepante intre ghidurile existente si aplicarea lor efectiva in practica.
Pentru aceste motive ESC a elaborat aceste ghiduri, primele
ghduri ESC asupra acestui subiect.

Metode de evaluare
A fost facuta o trecere in revista a literaturii de specialitate
folosind Medline (PubMed), o atentie speciala fiind acordata
studiilor publicate in ultimii zece ani. In acest ghid s-a evitat
folosirea rezumatelor studiilor

Definirea nivelelor de recomandari

Grupul de Lucru a clasificat si gradat utilitatea sau eficienta
procedurilor si/ sau metodelor de tratament si nivelul de dovezi
conform Tabelului 1. Nivelele de recomandari au fost stabilite
conform recomandarilor ESC. Spre deosebire de nivelele de
recomandari ale ACC/AHA, clasa III (situatii pentru care exista
dovezi si/ sau consens general ca procedura nu este utila/ eficienta si in unele situatii poate fi daunatoare) nu este de obicei
folosita in ghidurile ESC.

Continutul ghidului
Ghidul se concentreaza asupra valvulopatiilor la adulti si
adolescenti, asupra managementului acestora si nu vor cuprinde
endocardita si valvulopatiile congenitale la adulti si adolescenti,
cu atat mai mult cu cat recent au fost elaborate ghiduri ESC
asupra acestor subiecte. In cele din urma, acest ghid nu intentioneaza sa includa informatii detaliate prezente in alte ghiduri ESC,
documente ESC de consens ale expertilor, recomandari ale

Tabelul 1

Clase si nivele de dovezi ale recomandarilor

Clasa I

Dovezi si/ sau consens general conform carora un anumit

tratament sau procedura este benefica, utila, si eficienta

Clasa II

Dovezi contradictorii si/ sau divergente de opinie asupra

utilitatii/ eficientei unui anumit tratament sau unei anumite
proceduri
Dovezile/ opiniile pledeaza pentru utilitate/ eficacitate
Utilitatea/ eficacitatea este mai putin bine stabilita de dovezi/
opinii

Clasa IIa
Clasa IIb
Nivel de dovezi A

Date provenind din multiple trialuri clinice randomizate sau din

metaanalize
Nivel de dovezi B Date provenind dintr-un singur trial clinic randomizat sau din
studii mari nerandomizate
Nivel de dovezi C Consensuri de opinie ale expertilor si/sau studii mici retrospective,
registre

zultatele interventiilor in functie de caracteristicile valvulopatiei

si de comorbiditati.

Comentarii generale
Scopul evaluarii pacientilor valvulari este diagnosticul, cuantificarea si stabilirea mecanismului si consecintelor valvulopatiei.
Relatia intre rezultatele investigatiilor si elementele clinice
trebuie verificata in fiecare etapa. Indicatiile corectiei valvulopatiilor se bazeaza in special pe compararea istoriei naturale cu re-

flux cum sunt gradientul mediu si/ sau velocitatea maxima.

Acesti indici aduc informatii suplimentare si au valoare prognostica.
Evaluarea unei insuficiente valvulare trebuie sa includa indici
determinati prin ecocardiografie Doppler, cum sunt aria efectiva
a orificiului regurgitant (ERO), care este mai putin dependenta de
flux decat dimensiunea jetului regurgitant la examenul Doppler
color. Oricum,toate determinarile cantitative, cum sunt ecuatia de
continuitate sau convergenta de flux, au limitari, ele combinand
un numar de masuratori care sunt susceptibile la erori; de aceea
in folosirea lor este importanta experienta examinatorului.
Astfel, in stabilirea severitatii unei valvulopatii este necesara
verificarea concordantei dintre diferite masuratori ecocardiografice si anatomia si mecanismul valvulopatiei. Este de asemenea necesara verificarea concordantei cu datele clinice. Acestea
sunt ilustrate in Tabelul 2, in care este prezentata evaluarea regurgitarilor valvulare severe.
Ecocardiografia trebuie sa includa si o evaluare amanuntita a
tuturor valvelor, cautand valvulopatii asociate si afectarea aortei
ascendente.
Marimea si functia ventriculului stang (VS) sunt factori prognostici importanti in IAo si IM si, astfel, joaca un rol important
in decizia terapeutica. Este deasemenea importanta indexarea
dimensiunilor VS la suprafata corporala a pacientului. Oricum,
valoarea unor astfel de indici este nesigura pentru dimensiuni
corporale extreme.
Ecocardiografia transesofagiana (TEE) este necesara atunci
cand examinarea transtoracica este suboptimala sau cand exista
suspiciunea de tromboza de proteza, disfunctie de proteza sau
endocardita infectioasa. TEE ar trebuie efectuata si intraoperator
pentru a monitoriza rezultatele repararii valvulare sau alte proceduri complexe.
Ecocardiografia tridimensionala este o tehnica promitatoare,
in special in evaluarea anatomiei valvulare. Oricum, utilitatea sa
in decizia terapeutica nu este stabilita.

Evaluarea pacientului
Diagnosticul si evaluarea severitatii valvulopatiei trebuie sa
se bazeze pe integrarea datelor clinice si a rezultatelor investigatiilor.

Evaluarea clinica
Scopul analizarii istoricului bolii este stabilirea simptomelor
actuale si din trecut, ca si stabilirea comorbiditatilor. Intrebarile
privind stilul de viata sunt importante pentru detectarea modificarii progresive a activitatii zilnice, pentru a elimina subiectivitatea privind simptomele, in special la varstnici. Anamneza
pacientului este deasemenea importanta pentru stabilirea calitatii
urmaririi pacientului, a eficientei profilaxiei endocarditei infectioase sau e profilaxiei reumatismului articular acut, daca este
cazul. La pacientii cu tratament anticoagulant cronic este importanta evaluarea stabilitatii anticoagularii si a eventualelor accidente trombembolice sau hemoragice.
Examenul clinic are un rol major in detectarea valvulopatiei
la pacienti asimptomatici. Este prima etapa in diagnosticul
valvulopatiei si in stabilirea severitatii acesteia. La pacientii
protezati valvular este importanta detectarea oricarei modificari a
zgomotelor protezei sau a suflurilor.
Electrocardiograma si examenul radiologic toracic sunt examinari uzuale in valvulopatii. In afara cardiomegaliei, in interpretarea dispneei sau semnelor clinice de insuficienta cardiaca
este importanta si evaluarea circulatiei pulmonare.

Ecocardiografia
Ecocardiografia este examinarea de baza in confirmarea
valvulopatiei, precum si in stabilirea severitatii si prognosticului
acesteia. Efectuarea ecocardiografiei este indicata la orice pacient
cu suflu cardiac atunci cand este suspectata o valvulopatie, singura exceptie posibila fiind pacientii tineri cu suflu mezosistolic
discret (gradul 1/6).
Evaluarea severitatii unei stenoze valvulare trebuie sa cuprinda stabilirea ariei orificiului valvular si indicii dependenti de

Tabelul 2 Criterii de definire a severitatii insuficientelor valvulare

IAo
IM
IT
Semne specifice
Jet central, cu largime
Largime v. contracta
de regurgitare
65% LVOTa
0,7 cm pt jet regurgitant
severa
Largime jet la v.
central (aria>40% din AS)
sau jet regurgitant de orice
contracta > 0,6 cm
dimensiuni ce deplaseaza
peretele ASa
Convergenta de flux mare b
Revers sistolic in v.
pulmonare
Flail de VM sau ruptura
de m. papilar

Largime v. contracta >

0,7 cm
Convergenta de flux
mareb
Revers sistolic in venele
hepatice

Semne aditionale

PHT < 200ms

Revers holodiastolic in
Ao descendenta
Dilatare moderata sau
mare a VSd

Indici cantitativi
Vol regurgitant, ml 60
FR, %
50
ERO, cm
0,30

Flux regurgitant dens,

triunghiular la CW
Flux transVM cu unda E mare
(E>1,2 /s)c
Dilatare VS si AS e( in
special cand functia VS e
normala)

Flux regurgitant dens,

triunghiular cu varf
precoce la CW
Dilatare de vena cava
inferioara si variatii
respiratorii ale
diametrului ei <<
50%
Flux transVT cu unda
E proeminenta, in
special daca este>
1m/s
Dilatare AD, VD

60
50
0,40

IAo = insuficienta aortica, CW = Doppler continuu, ERO = aria orificiului regurgitant, AS = atriu stang, LVOT = tract de
ejectie al VS, IM = insuficienta mitrala, SM = stenoza mitrala, VM = valva mitrala, AD = atriu drept, FR = fractie de
regurgitare, VD = ventricul drept, IT = insuficienta tricuspidiana
a
La o limita Nyquist de 50-60 cm/s
b
Convergenta de flux mare definita ca radiusul fluxului 0,9 cm pentru jeturi centrale, cu o limita
Nyquist de 40 cm/s; limita pentru jeturile excentrice este mai mare si trebuie corectata in functie de
unghi
c
De obicei peste 50 de ani, in conditii de relaxare alterata, in abseta Sm sau altor cauza de presiune
crescuta in AS
d
In absenta oricarei alte cauze d dilatare VS
e
In absenta altor cauze de dilatare VS si AS sau a IM acute
Adaptat dupa Zoghbi et al 19

Ecocardiografia de efort
Recent unele studii au sugerat ca estimarea prognosticului si
indicatiei operatorii pentru valvulopatii se poate face si prin
masurarea modificarii gradientilor sau gradului de regurgitare la
efort. Ecocardiografia efectuata imediat postefort este utila in
determinarea prognosticului IM degenerative. Oricum, aceste
rezultate preliminare trebuie sa fie confirmate inainte de a
recomanda uzual aceasta atitudine in practica clinica.

Fluoroscopia
Fluroscopia poate fi folosita pentru evaluarea calcificarilor
valvulare sau de inel valvular, fiind mai specifica decat ecocardiografia in diferentierea fibrozei de calcificare. Este de asemenea utila pentru evaluarea cineticii partii mobile a protezei
mecanice.

Angiografia radionuclidica
Angiografia radionuclidica ofera o estimare reproductibila a
FEVS la pacientii in ritm sinusal si astfel este utila in decizia
terapeutica la pacienti asimptomatici cu regurgitari valvulare, in
special cand ecocardiografia este suboptimala calitativ.

Alte teste de stress

Ecocardiografia de stress cu doze mici de Dobutamina este
utila in evaluarea Sao cu disfunctie VS. Folosirea testarilor de
stres pentru diagnosticul cardiopatiei ischemice la pacienti cu
valvulopatii severe este descurajata din cauza valorii lor diagnostice scazute.

Testarile de stress
Electrocardiograma de efort
Scopul principal al testarii EKG de efort este demascarea
simptomelor la pacientii ce sustin ca sunt asimptomatici. La
pacientii cu adevarat asimptomatici cu SAo aduce informatii
importante in stratificarea riscului. Testarea de efort determina de
asemenea nivelul recomandat de efort fizic, inclusiv participarea
la sporturile de performanta.

Alte tehnici imagistice neinvazive

Tomografia computerizata
Date preliminare arata ca tomografia computerizata (CT)
permite cuantificarea exacta a calcificarilor valvulare, fiind si o
tehnica usor reproductibila. Severitatea valvulopatiei este legata
si de prezenta calcificarilor valvulare care aduc si informatii
prognostice aditionale.28 In centre cu experienta, CT multislice

poate fi utila pentru excluderea cardiopatie ischemice la pacientii

cu risc aterosclerotic scazut.

IM.30,31 Oricum, datele privind importanta lor crescanda in stratificarea riscului sunt inca limitate.

Rezonanta magnetica nucleara

In prezent, rezonanta magnetica nucleara (RMN) nu este indicata in practica clinica de rutina in valvulopatii; oricum, multe
masuratori efectuate prin ecocardiografia Doppler pot fi efectuate
si prin RMN si astfel RMN-ul poate fi folosita ca tehnica alternativa atunci cand ecocardiografia nu este fezabila. Determinarea
functiei si dimensiunilor cardiace precum si a volumului regurgitant se face cu mare exactitate prin RMN.29

Coronarografia
Coronarografia este indicata pe scara larga la pentru detectarea cardiopatiei ischemice la pacientii programati pentru interventie chirurgicala (Tabelul 3). Cunoasterea anatomiei coronariene amelioreaza stratificarea riscului si este importanta pentru
evaluarea necesitatii interventiei chirurgicale de revascularizare
miocardica asociata protezarii valvulare.
Coronarografia poate fi omisa la pacientii tineri fara factori
de risc si in rarele situatii in care riscul ei depaseste posibilele
beneficii, ca de exemplu in disectia acuta de aorta, in cazul unei
vegetatii mari pe valva aortica in dreptul ostiumului coronarian,
sau in caz de tromboza obstructiva de proteza ce determina instabilitate hemodinamica.

Biomarkeri
Nivelul peptidului natriuretic seric, in special al BNP, este
legat de clasa functionala si de prognostic, in special in SAo si

Tabelul 3

Indicatii ale coronarografiei la pacientii cu valvulopatii

Clasa de indicatii
IC

Inaintea chirurgiei valvulare la pacientii cu valvulopatii severe si

oricare din urmatoarele:
Istoric de cardiopatie ischemica
Suspiciune de cardiopatie ischemicaa
Disfunctie sistolica VS
Barbati > 40 ani, femei postmenopauza
1 factor de risc cardio-vascular
In cazul suspiciunii de insuficienta mitrala ischemica severa
VS = ventricul stang, IM = insuficienta mitrala
a
Durere toracica, teste neinvazive anormale

IC

Cateterismul cardiac
Masurarea presiunilor si a debitului cardiac sau efectuarea
ventriculografiei este rezervata situatiilor in care examenele
neinvazive sunt neconcludente sau discordante fata de tabloul
clinic. Avand in vedere potentialel riscuri, cateterismul cardiac
nu trebuie in mod curent asociat coronarografiei, desi ramane o
atitudine obisnuita in practica clinica. 3,32

Stratificarea riscului
Euro Heart Survey a demonstrat ca la pacientii asimptomatici
exista o concordanta generala in practica clinica intre decizia de a
opera si ghidurile existente. In schimb, la pacientii cu simptome
severe interventia chirugicala este subutilizata din motive care
cel mai des sunt nejustificate. 3,33 Acest lucru subliniaza importanta unei utilizari extensive a unei stratificari atente a riscului.
In absenta dovezilor provenind din trialuri randomizate,
decizia interventiei la un pacient valvular se bazeaza pe analiza
individuala risc beneficiu, care sa demonstreze ca ameliorarea
prognosticului comparativ cu istoria naturala a valvulopatiei
depaseste riscurile operatiei si posibilele complicatii tardive, in
special cele legate de prezenta protezei valvulare.
Evaluarea prognosticului valvulopatiei depinde de tipul de
afectare valvulara si deriva din studii asupra istoriei sale naturale,
care cel mai frecvent sunt vechi si nu intotdeauna aplicabile modului actual de prezentare a valvulopatiilor.

Evaluarea comorbiditatilor
Alegerea unor examinari speciale pentru evaluarea comorbiditatilor se face in functie de examenul clinic. Cel mai frecvent
valvulopatiile sunt asociate cu ateroscleroza periferica, insuficienta renala si bronhopneumopatia cronica obstructiva.3
Profilaxia endocarditei infectioase
Profilaxia endocarditei trebuie efectuata la orice pacient valvular si adaptata in functie de riscul individual al fiecarui pacient.
10

Tabelul 4. Definirea factorilor de risc EuroSCORE

Factor de risc
Definitie EuroSCORE
Varsta
<60 ani
60-64
65-69
70-74
75-79
80-84

Punctaj
0
1
2
3
4
5

Sex
Boala pulmonara cronica
Arteriopatie

Disfunctie neurologica
Inteventie cardiaca anterioara
Creatinina serica
Endocardita activa
Stare critica preoperatorie

Angina instabila
Disfunctie VS
IM recent
Hipertensiune pulmonara
Interventia urgenta
Altele decat CABG izolat
Chirurgia aortei toracice

85-89
90-94
95
Feminin
Folosire pe termen lung de bronhodilatatoare
sau steroizi pentru boala pulmonara
Claudicatie, ocluzie carotidiana sau stenoza
>50%, interventii efectuate sau planificate
asupra aortei abdominale, arterelor membrelor,
sau carotidelor
Afectare severa a mersului si a activitatii
zilnice
Necesitand deschiderea pericardului
>200M/l preoperator
Pacient inca sub tratament antibiotic pentru
endocardita la momentul operatiei
Tahicardie ventriculara, fibrilatie sau stop
cardiac resuscitat, masaj cardiac,ventilatie
mecanica, suport inotrop, balon intraaortic
de contrapulsatie sau insuficienta renala acuta
preoperator (anurie sau oligurie<10mL/h)
Angor de repaus necesitand nitrati iv pana la
inducerea anesteziei
Moderata (FEVS 30-50%)
Severa (FEVS < 30%)
< 90 zile
Presiunea sistolica in artera pulmonara
> 60 mm Hg
Ce are loc in aceeasi zi
Interventii cardiace majore altele decat sau
aditionale CABG-ului
Pentru boli ale aortei ascendente, arcului sau
aortei descendente

6
7
8
1
1

2
2
3
2
3

3
2
1
3
2
2
2
2

3
Ruptura SIV postinfarct
4
CABG = by pass aorto coronarian, VS = ventricul stang, FE = fractie de ejectie, IM = infarct miocardic.
Estimarea mortalitaii operatorii pentru un anumit pacient se obtine folosind un calculator accesibil la
http://www.euroscore.org/calc.html
Sursa Roques si colab 35
Exista doar cateva studii recente care permit evaluarea prognosticului natural in functie de caracteristicile pacientului. 34
Factorii predictivi ai mortalitatii operatorii au fost identificati
din serii mari de pacienti care au suferit chirurgie cardiaca sau,
mai precis, chirurgie valvulara. 35-39 Acesti factori sunt legati
de de boala cardiaca, de varsta pacientului, comorbiditati si de
tipul de interventie chirurgicala. Cel mai simplu mod de a integra
importanta acestor factori predictivi este combinarea lor in
scoruri multivariate care sa permita estimarea mortalitatii. Euroscore (Tabelul 4) este utilizat pe scara larga in acest scop. Desi el
a fost elaborat pentru chirurgia cardiaca in general, el a fost
aprobat pentru chirurgia valvulara. 35,39 O analiza recenta a unei
baze de date din Marea Britanie a determinat elaborarea unui
scor simplu care a fost in mod special elaborat si validat in
chirurgia valvulara. 37 Oricum, nici un scor nu permite evaluarea
prognosticului spontan.
In ciuda limitarilor si a necesitatii validarii lor ulterioare,
folosirea acestor scoruri reduce subiectivitatea evaluarii riscului
operator si a raportului risc beneficiu. Bineinteles, acesta este
doar unul din elementele importante in luarea deciziei, care
trebuie sa ia in calcul si speranta de viata a pacientului, calitatea

vietii, dorinta acestuia, precum si posibilitatile locale, in special

disponibilitatea interventiilor chirurgicale de reparare valvulara si
prognosticul operator al diferitelor centre. In final, decizia
interventiei trebuie sa ia in considerare decizia pacientului si a
familiei acestuia dupa informarea lor asupra riscurilor si beneficiilor diferitelor posibilitati terapeutice.

Insuficienta aortica
Introducere
Etiologia IAo este variata, distributia diverselor etiologii
schimbandu-se de-a lungul timpului. Cea mai frecventa cauza a
IAo sunt in prezent bolile radacinei aortei si bicuspidia aortica.
Consecinta ainerenta a acestui fapt este afectarea frecventa a
aortei ascendente, 2,3 care poate necesita corectie chirurgicala.
Evaluare
Exameninarea initial trebuie sa includa o evaluare clinica
amanuntita. IAo este diagnosticata pe baza suflului diastolic. 15
Pulsatiile arteriale ample si presiunea diastolica scazuta repre-

zinta primele si cele mai importante semne pentru cuantificarea

IAo.15 Semnele periferice sunt discrete in IAo acuta, ceea ce
contrasteaza cu toleranta functionala scazuta.
Principiile generale de utilizare a examinarilor invazive si
neinvazive sunt cele enuntate in sectiunea de comentarii generale.
Principiile specifice evaluarii IAo sunt urmatoarele:
Ecocardiografia este examenul cheie, ea fiid folosita pentru
Diagnosticul si cuantificarea severitatii IAo, folosind
examenul Doppler color (extensia, sau preferabil, largimea jetului regurgitant) si Doppler continuu (rata de decelerare a fluxului regurgitant si reversul holodiastolic in
aorta descendenta). Toti acesti indici sunt influentati de
conditiile de umplere si de complianta aortei si VS. Evaluarea Doppler cantitativa, prin intermediul ecuatiei de
continuitate sau analiza ariei proximale de isovelocitate
(PISA) este mai putin sensibila la conditiile de umplere.
Criteriile de definire a IAo severe sunt enumerate in
Tabelul 2. 19 Evaluarea severitatii IAo prin metode cantitative este mai putin bine stabilita decat in cazul IM, si in
consecinta, rezultatele masuratorilor cantitative trebuie
integrate cu alte date in vederea obtinerii unei concluzii
finale in ceea ce priveste severitatea IAo.
Evaluarea mecanismului regurgitarii, descrierea anatomiei
valvulare si determinarea posibilitatii repararii valvulare
Vizualizarea aortei la patru nivele diferite: inel, sinusuri
Valsalva, jonctiunea sinotubulara si aorta acsendenta. Raportarea acestor valori la suprafata corporala e recomandata in special la femei si la cei de statura mica.41
Evaluarea functiei VS. Dimensiunile VS ar trebuie de
asemenea indexate conform recomandarilor anterioare.42
TEE poate fi folosita pentru definirea mai precisa a aanatomiei valvulare si aortei ascendente, in special cand se iau in
considerare interventii chirurgicale conservative.
In prezent, decizia clinica nu trebuie luata in functie de modificarile FE la efort, nici in functie de informatiile ecocardiografiei de stress din cauza ca acesti indici, desi posibil interesanti,
nu au fost inca aprobati.
Cand este disponibila, RMN poate fi folosita pentru stabilirea
severitatii regurgitarii si functiei VS, in special cand ecocardiografia este de calitate suboptimala.
RMN si CT-ul, in functie de disponibilitate si experienta examinatorului, sunt recomandate pentru evaluarea aortei la pacientii
la care se deceleaza ecocardiografic aorta dilatata, in special in
caz de bicuspidie aortica sau sindrom Marfan.

La pacientii asimptomatici cu IAo severa si functie VS

normala, procentul de evenimente adverse pe perioada urmaririi
este redus: dezvoltarea disfunctie asimptomatice de VS <
1.3%/an; moarte subita < 0.2 % /an; iar simptomele, afectarea VS
sau decesul 4,3%/an. Predictorii prognostici sunt varsta, diametrul sau volumul telesistolic VS si FE la repaus. In analiza
multivariata, varsta si diametrul telesistolic VS cand este > 50
mm sunt indicatori ai unui prognostic rezervat. 43-46 Date recente sugereaza ca este mai adecvata ajustarea unor limite in functie
de suprafata corporala, valoarea propusa fiind un diametru telesistolic VS > 25 mm/ m2. 42
Istoria naturala a anevrismului radacinii aortei a fost studiata
in principal la pacientii cu sindrom Marfan. Cei mai importanti
predictori ai aparitiei complicatiilor sunt diametrul radacinii
aortei la nivelul sinusurilor Valsalva si istoricul familial de evenimente cardiovasculare (disectie de aorta, moarte subita cardiaca).40,47-49 cand diametrul aortei ajunge la 6 cm, ratele anuale
de ruptura, disectie si deces sunt 3.6, 3.7 si respectiv 10.8%.
Incidenta disectiei sau rupturii de aorta este direct proportionala
cu dimensiunea anevrismului aortic. 47-49 Date recente ce au
folist date indexate in functie de suprafata corporala au aratat un
risc de complicatii de 4, 8, si > 20% la valori ale radacinii aortei
de 2.75, 2.75 4.24 si > 4.25 cm/ m2.O rata rapida de progresie
exista si la pacientii cu valve aortice bicuspe. 50 In ceea ce priveste alte etiologii, ca de exemplu ectazia anuloaortica, informatiile sunt limitate.

Rezultatele chirurgiei
In absenta anevrismului aortic tratamentul chirurgical al IAo
este protezarea valvulara. Cand se asociaza si anevrismul radacinii aortei, este necesara inlocuirea aortei ascendente si reimplantarea arterelor coronare asociate fie cu protezarea valvulara
fie cu tehnici valvulare conservative. In practica curenta protezarea valvulara ramane terapia standard, celeleate proceduri fiind
efectuate doar intr-un numar limitat de cazuri. Inlocuirea aortei
ascendente la nivel supracoronarian poate fi efectuata cand
sinusurile Valsalva sunt intacte.
Mortalitatea operatorie este redusa (13%) 3,43,51,52 (Tabelul 5) la pacientii asimptomatici la acre se efectueaza protezarea
izolata a valvei aortice. La pacientii simptomatici, la cei ce
necesita protezare valvulara si inlocuirea aortei ascendente, la
pacientii la acre se efectueaza si CABG mortalitatea variaza intre
3 si 7 %. Cei mai importanti predictori de insuficienta cardiaca
sau deces postchirurgical sunt varsta, clasa functionala preoperatorie, FE la repaus <50 %, sau FS <25%, si diametrul telesistolic la VS > 55 mm. 43-45, 53 56
Rezultatele imediate si cele tardive dupa inlocuirea aortei
ascendente cu un graft composit sunt excelente la pacientii cu
sindrom Marfan si in cazul unei echipe operatorii cu experienta.
40,57 Informatiile despre interventiile chirugicale conservative
sunt limitate si provin doar din centre de excelenta. In astfel de
cazuri, mortalitatea raportata a fost de 1.6%, supravietuirea la 10
ani de 88 %, absenta necesitatii protezarii aortice de 99% si
absenta unei IAo cel putin moderate de 83%.58,59

Istoria naturala
Pacientii cu IAo acuta au un prognostic rezervat in absenta
interventiei chirurgicale, din cauza cresterii semnificative a
presiunii diastolice a VS prost tolerate hemodinamic. Exista
putine date in literatura in ceea ce priveste progresia de la IAo
usoara la IAo severa. Pacinetii simptomatici cu IAo au un prognostic rezervat. 43

10

Tabelul 5

Mortalitatea operatorie in chirurgia valvulara

STS
(2001)

UKCSR
(1999-2000)

EHS
(2001)

Protezare valvulara aortica, fara CABG (%)

3.7

3.1

2.7

Protezare valvulara aortica + CABG (%)

6.3

4.3

Reparare valva mitrala, fara CABG (%)

2.2

2.8

Protezare valvulara mitrala, fara CABG (%)

5.8

6.2

1.7

Protezare sau reparare valvulara mitrala + CABG (%)

10.1

8.6

8.2

CABG = by-pass aorto coronarian. STS = Society of Thoracic Surgeons (SUA). Mortalitatea pentru STS a inclus prima
interventie si reinterventiile.51 UKCSR = United Kingdom cardiac Surgical Register. Mortalitatea pentru UKCSR se refera numai
la prima interventie. 52 EHS = Euro Heart Survey.3

Interventia chirurgicala trebuie deasemenea recomandata

pacientilor asimptomatici cu IAo severa si disfunctie VS la
repaus (FEVS 50% si/ sau diametru telediastolic VS > 70 mm
si sau diametru telesistolic > 50 mm, sau peste 25 mm/m2) de
vreme ce probabilitatea aparitiei rapide a simptomelor este mare,
mortalitatea perioperatorie scazuta si rezultatele postoperatorii
excelente. O crestere rapida a parametrilor ventriculari la examinari seriate reprezinta o alta indicatie chirurgicala. O ecocardiografie de calitate si confirmarea datelor prin masuratori repetate
sunt recomanda te inaintea recomandarii interventiei chirurgicale
la pacientii asimptomatici.
Ratiunea unei abordari asa de agresive la pacientii cu IAo
usoara si dilatare de aorta este mai bine definita la pacientii cu
sindrom Marfan decat la pacientii cu bicuspidie aortica sau cu
ectazie anulo-aortica.
In cazurile cu indicatie la limita, decizia de inlocuire a aortei
ascendente se bazeaza pe evaluarile perioperatorii ale grosimii
peretelui aortic ca si pe aspectul restului aortei.

Indicatii chirurgicale
In IAo acuta simptomatica este indicata interventia chirurgicala de urgenta. In IAo cronica scopurile interventiei chirurgicale sunt ameliorarea prognosticului, diminuarea simptomelor,
prevenirea aparitiei insuficientei cardiace postoperatorii si a
decesului de cauza cardiaca si evitarea complicatiilor aortice la
pacientii cu anevrism aortic. 46,60
Pe baza unor dovezi observationale robuste, indicatiile chirurgicale sunt urmatoarele (Tabelul 6, Figura 1):
Aparitia simptomelor reprezinta indicatie chirurgicala. Chirurgia nu trebuie evitata la pacientii simptomatici cu disfunctie
VS sau dilatare marcata VS dupa excluderea atenta a altor posibile cauze. Desi la acesti pacienti evolutia postoperatorie este mai
putin favorabila decat la cei operati precoce, totusi se poate
obtine o mortalitate operatorie acceptabila, ameliorarea simptomelor si o supravietuire acceptabila pe termen lung.

Tabelul 6

Indicatii chirurgicale in IAo

Clasa de indicatie

IAo severa
Pacienti simptomatici (dispnee, clasa NYHA II,II,IV
sau angina)
Pacientii asimptomatici cu FEVS la repaus 50%
Pacientii ce necesita CABG sau interventie chirurgicala
la nivelul aortei ascendente sau a altei valve
Pacientii asimptomatici cu FEVS> 50% cu dilatare
severa VS:
Diametru telediastolic VS > 70 mm
DTS > 50 mm (sau > 25 mm/m2)
Indiferent de severitatea Iao
Pacienti cu afectarea radacinii aortei cu diametru
aortic maxim:

11

IB
IB
IC
IIaC
IIaC

 45 mm in caz de sindrom Marfan

50 mm in caz de bicuspidie aortica
55 mm pentru restul pacientilor

IC
IIaC
IIaC

Severitatea este definita pe criterii clinice si ecocardiografice (vezi textul).

La pacietii asimptomatici sunt necesare masuratori repetate si acurate inaintea operatiei.
IAo = insuficienta aortica, CABG = by-pass aorto-coronarian, DTS = diametru telesistolic, FE = fractie de ejectie, VS = ventricul
stang
a
trebuie luata in calcul si statura pacientului, raportarea la suprafata corporala fiind utila.Trebuie luate in considerare modificarile
unor masuratori seriate.
b Decizia trebuie sa ia in considerare forma si grosimea aortei ascendente, ca si forma altor segmente ale aortei.
Pentru pacientii cu indicatie de protezare valvulara, limite mai joase trebuie folosite in cazul chirurgiei combinate a aortei
ascendente
Dilatarea radacinii aortei 55 mm reprezinta o indicatie
operatorie, indiferent de gradul IAo. In cazurile cu sindrom
Marfan sau cu bicuspidie aortica sunt recomandate valori chiar
mai joase ( 45 si respectiv 55 mm), in special cand se constata
o crestere rapida a diametrului aortei la masuratori repetate ( 5
mm pe an) sau istoric familial de disectie de aorta. 48,49
Pentru pacientii cu indicatie de protezare valvulara sunt necesare limite mai joase in cazul in care este necesara si inlocuirea
aortei ascendente. Deasemenea praguri mai joase pot fi luate in
considerare in cazul in care chirurgia reparatorie valvulara este
efectuata de chirurgi cu experienta.
Alegerea tehnicii chirurgicale se face in functie de urmatorii
factori: anevrism asociat al aradacinii aortei, varacteristicile valvei, patologia de baza, speranta de viata si statusul anticoagulant
dorit.

care interventia chirurgicala este contraindicata sau la cei cu disfunctie VS persistenta postoperator.
La pacientii asimptomatici hipertensivi, se recomanda tratamentul antihipertensiv cu IEC sau blocanti calcici dihidropiridinici.
Rolul vasodilatatoarelor la pacientii asimptomatici fara HTA
in scopul indepartarii momentului operator nu este inca stabilit.
61,62
La pacientii cu sindrom Marfan, betablocantele incetinesc
progresia dilatarii aortei 63 si ar trebui administrati si postoperator. La pacientii cu IAo severa, utilizarea betablocantelor trebuie sa se faca cu precautie, cresterea duratei diastolei crescand
volumul regurgitant. Oricum, ei pot fi folositi la pacientii cu
disfunctie VS severa. Recent s-a demonstrat ca Enalaprilul
incetineste dilatarea aortei 64 la pacientii cu sindrom Marfan. Nu
se stie daca acelasi efect benefic exista si la pacientii cu bicuspidie aortica.
Pacientii cu IAo trebuie educati in privinta profilaxiei endocarditei infectioase. 10
La pacientii cu sindrom marfan sau la pacientii tineri cu
anevrism al radacinii aortei este necesar screeningul familial in
scopul detectarii cazurilor asimptomatice.

Terapia medicamentoasa
Nitroprusiatul si agentii inotrop pozitivi (dopamina sau
dobutamina) pot fi utilizati preoperator la pacientii cu IAo acuta
prost tolerata hemodinamic, in scopul stabilizarii lor clinice. La
pacientii cu IAo cronica severa si insuficienta cardiaca, inhibitorii enzimei de conversie (IEC) sunt recomandati in cazul in

12

imediata, decizia este mai dificila si trebuie individualizata, dara

daca IM este organica si exista posibilitati de interventie reparatorie, atunci se poate lua in calcul si interventia concomitenta la
nivelul valvei mitrale. Vor exista, oricum, situatii in care starea
clinica a pacientului va necesita cea mai simpla si mai rapida
procedura.

Testari seriate
In cazul pacientilor cu IAo usoara/moderata controlul cardiologic se poate face anual iar cel ecocardiografic o data la doi ani.
Toti pacientii cu IAo severa si functie VS normala trebuie
evaluati la fiecare 6 luni dupa consultul initial. Daca se constata
modificari semnificative ale diametrului VS si/ sau ale FE, sau in
cazul in care acestea se apropie de limitele indicatiei operatorii,
evaluarea trebuie sa se faca la 6 luni. Cand acesti parametri sunt
stabili, reevaluarea se poate face anual.
La pacientii cu radacina aortei dilatata, si in special la cei cu
sindrom Marfan sau cu bicuspidie aortica, examinarea aortei
trebuie efectuata anual sau la intervale mai scurte daca se
constata cresterea diametrului aortei.

Stenoza aortica
Introducere
Sao a devenit cea mai frecventa valvulopatie in Europa si
America de Nord. Cel mai frecvent se prezinta sub forma de Sao
calcifica la varstnici (2-7% din populatia >65 ani). A doua
etiologie frecventa a SAo, care apare predominant la cei tineri,
este cea congenitala iar etilogia reumatismala a devenit rara.

Categorii speciale de pacienti

La pacientii cu IAo moderata care necesita CABG sau chirurgie a valvei mitrale, decizia de inlocuire a valvei aortice
trebuie individualizata in functie de etiologia IAo, varsta,
progresia bolii si posibilitatile de reparare valvulara. Protezarea
valvulara aortica este mai frecvent luata in considerare in cazul in
care se efectueaza protezare valvulara mitrala, decat in cazul in
care se efectueaza reparare valvulara mitrala.
Daca IAo cu indicatie operatorie se asociaza cu IM severa,
atunci ambele valve trebuiesc operate simultan. De obicei pentru
valva aortica va fi necesara protezarea iar tipul de interventie la
nivelul valvei mitrale depinde de sansele unei reparari reusite.
Daca sansele sunt mici si pacientul va necesita tratament anticoagulant din cauza protezei aortice, se prefera protezarea valvulara mitrala. Daca IM asociata nu necesita corectie chirurgicala

Evaluare
Istoricul pacientului si examenul fizic sunt esentiale. Evaluarea atenta a simptomelor (dispnee de efort, angina, ameteala,
sincopa) este importanta pentru managementul corect al pacientului si trebuie sa ia in considerare faptul ca pacientul poate sa nu
acuze simptome din cauza reducerii semnificative a gradului lor
de activitate.
Suflul sistolic caracteristic este cel care atrage atentia si
orienteaza tehnicile de diagnostic in directia corecta. Uneori insa,
suflul poate fi discret si forma de prezentare sa fie aceea de
insuficienta cardiaca de etilogie neprecizata. Disparitia compo-

13

nentei aortice a zgomotului doi este specific SAo severe, desi nu

este un semn sensibil. 15
Principiile generale pentru utilizarea investigatiilor invazive
si noninvazive au fost enuntate in partea de comentarii generale.
Problemele specifice ale SAo sunt urmatoarele:
Ecocardiografia este examenul cel mai important pentru
diagnosticul SAo.Ea confirma prezenta SAo, evalueaza gradul
calcificarii valvulare, functia VS si grosimea peretilor, detecteaza
prezenta unor valvulopatii asociate si ofera informatii prognostice.
Ecocardiografia Doppler este metoda preferata de evaluare a
severitatii SAo. Gradientii trnsvalvulari sunt dependenti de flux
si de aceea, din punct de vedere teoretic, masurarea ariei valvei
aortice reprezinta metoda esentiala de cunatificare a SAo.
Oricum, se stie ca in practica clinica masurarea ariei valvulare are o acuratete mai mica decat evaluarea gradientilor. Astfel,
valori limita strict definite ale ariei valvulare nu poate fi folosite
in decizia terapeutica si ar trebui asociate cu evaluarea velocitatii,
gradientilor si functiei VS ca si cu evaluarea capacitatii functionale. SAo cu aria < 1 cm2 este considerata severa; oricum, raportarea valorilor la suprafata corporala, cu o limita de 0.6 cm2, este
utila, in special la pacientii cu suprafata corporala neobisnuit de
mare sau neobisnuit de mica.
SAo severa este improbabila in cazul unui debit cardiac
normal si a unui gradient mediu < 50 mm Hg.
In prezenta unui debit cardiac scazut, de obicei datorita
scaderii functiei VS, in SAo stransa se pot intalni gradienti mici.
Insa un gradient mediu<40 mm Hg, chiar si in cazul unei arii
valvulare mici, nu poate defini o SAo stransa, de vreme ce in
SAo usoara/medie valvele pot sa nu se deschida complet, rezultand o arie functionala valvulara mica (SAo pseudosevera).67
Ecocardiografia de stress cu doze mici de Dobutamina poate
ajuta in diferentierea SAo severe de rarele cazuri de SAo pseudosevera.27 In SAo severa apar numai minime modificari ale ariei
valvulare ( crestere <0,2 cm2) cu cresterea velocitatilor si cu cresterea semnificativa a gradientilor (valoarea maxima a gradientului mediu >50 mm Hg), in timp ce in SAo pseudosevera aria
valvulara creste semnificativ iar gradientii cresc nesemnificativ.27,68 In plus, aceasta metoda poate detecta prezenta rezervei contractile (crestere cu >20% a volumului bataie in timpul
testului cu doze mici de Dobutamina), aceasta avand implicatii
prognostice.27,68
Ecocardiografia de efort a fost propusa pentru stratificarea
riscului in SAo stransa asimptomatica 25dar sunt necesare date
aditionale pentru precizarea rolului ei.
Ecocardiografia deceleaza valvulopatiile coexistente, inclusiv
calcificarea de inel mitral in valvulopatiile mitrale degenerative
sau reumatice, ca si obstructia dinamica subvalvulara ce apare in
special la femeile varstnice.
TEE este rareori necesara; oricum, ea poate oferi imagini care
sunt suficient de acurate pentru a permite evaluarea planimetrica
a valvei, utila in care fereastra ecografica transtoracica este suboptimala si cuspele sunt doar moderat calcificate. TEE ofera
deasemenea evaluarea aditionala a altor anomalii ale valvei
mitrale.
Testarea de efort este contraindicata in SAo stransa simptomatica, dar este utila pentru demascarea simtomelor si stratificarea riscului la pacientii asimptomatici cu SAo stransa .21,22
In astfel de situatii testarea de efort este sigura daca se efectueaza
sub supravegherea unui medic experimentat, cu monitorizarea

atenta a simptomelor, a modificarilor tensiunii arteriale si a

EKG-ului. In practica curenta, testele de stress sunt subutilizate
la pacientii cu SAo asimptomatica.3
Examinarea CT si RMN poate ameliora evaluarea aortei
ascendente, daca este nevoie. Date preliminare sugereaza ca CT
multislice ar putea fi util in cuantificarea calcificarilor valvulare,
cu rol prognostic28, ca si in masurarea ariei orificiului valvular.69 Oricum, date suplimentare sunt necesare pentru e determina rolul CT multislice.
Studii preliminare au demonstrat ca peptidele natriuretice
prezic intervalul liber de simptome in SAo.30 Oricume, mai
multe informatii sunt necesare inaintea recomandarii evaluarii
seriate a acestora pentru identificarea momentului optim al interventiei chirurgicale.
Cateterizarea retrograda a VS pentru evaluarea severitatii
SAo este rareori necesara si ar trebui folosita cu mare atentie,
avand in vedere ca nu este lipsita de riscuri.32

Istoria naturala
SAo calcifica este o boala progresiva. Pacientii sunt asimptomatici o lunga perioada de timp.70-72 Oricum, trebuie subliniat
ca durata perioadei asimptomatice variaza mult de la caz la caz.
Moartea subita este o cauza frecventa de deces la pacientii
simptomatici dar pare sa fie rara la cei asiptomatici ( 1% pe
an).70-72La doi ani 20-50% din pacienti sunt fara simptome.
21,22,70-72 Procentele mai mici trebuie privite cu rezerva,
tinand cont ca unii pacienti au suferit inteventie chirurgicala fiind
asimptomatici. In final, s-a presupus ca fibroza miocardica si
hipertrofia VS severa, care ar putea sa fie ireversibile dupa o
interventie chirurgicala tardiva, ar putea inrautati prognosticul pe
termen lung al celor operati. Oricum, deocamdata, aceste ipoteze
nu sunt confirmate.
Recent au fost identificati predictorii progresiei SAo si ai
unui prognostic prost. Acestia sunt:
Clinici: varsta inaintata, prezenta factorilor de risc
aterosclerotic. 65,66
Ecocardiografici: calcificarea valvulara, velocitatea de
varf a fluxului transvalvular aortic, FEVS, 71,72
progresia hemodinamica,71si cresterea gradientului la
efort.25 Combinatia calcificare valvulara marcata crestere rapida a velocitatii maxime > 0.3 m/s/an identifica un
grup de pacienti cu risc inalt (~ 80% decese sau necesar
de interventie chirurgicala 71).
Teste de efort: aparitia simptomelor la efort la pacientii
fizic activi, in special la cei mai tineri de 70
ani, indica o mare probabilitate de dezvoltare a simptomelor in urmatoarele 12 luni. Date recente demonstreaza
o mai mica valoare predictiva pozitiva pentru raspunsul
anormal al tensiunii arteriale, si si mai mica pentru subdenivelarea ST fata de aparitia simptomelor in estimarea
unui prognostic prost.22
In momentul aparitiei simptomelor, prognosticul este infaust
si mortalitatea raportata este semnificativa chiar din primele luni
de aparitie a simptomelor,73moment care nu este intotdeauna
identificat prompt de pacient.

14

si de obicei functia VS se amelioreaza postoperator.78,79 Insa

ameliorarea postoperatorie a functiei VS este incerta daca
scaderea FE este data de cicatricea secundara unui infarct miocardic extensiv. La pacientii cu gradient redus si cu dovezi ale
prezentei rezervei contractile, se indica interventia chirurgicala
atata vreme cat riscul operator este acceptabil si la majoritatea
pacientilor prognosticul pe termen lung se amelioreaza. In
schimb, la pacientii fara rezerva contractila prognosticul este grevat de o mortalitate operatorie inalta in ciuda unei tendinte spre o
supravietuire mai buna postoperatorie.27
Protezarea valvulara poate, oricum, fi efectuata si la acesti
pacienti dar decizia terapeutica trebuie sa ia in considerare starea
clinica (in particular prezenta comorbiditatilor), gradul calcificarii valvulare, extinderea afectarii coronariene, si fezabilitatea revascularizatiei.
Managementul pacientilor asimptomatici cu SAo severa
ramane controversat. 5,13,80 Decizia de a opera un pacient
asimptomatic trebuie sa cantareasca bine raportul risc-beneficii.
Interventia chirurgicala electiva precoce, in faza asimptomatica,
poate fi recomandata doar la pacienti selectati, cu un risc operator scazut. Acesta ar putea fi cazurile urmatoare:
Rarele situatii de pacienti asimptomatici cu functie VS
scazuta nedatorata unei alte cauze
Pacientii cu predictori ecocardiografici ai unui prognostic
prost, sugerat de combinarea unei valve aortice cu calcificari marcate si o crestere rapida a velocitatii maxime
transvalvulare aortice 0.3 m/ s/ an
Daca testul de efort este anormal, in special in cazul aparitiei simptomelor la efort, aceasta fiind o indicatie certa de
protezare valvulara la pacientii fizic activi.
Oricum, pe de alta parte, dispneea la efort este dificil de
interpretat la pacientii cu activitate fizica redusa, in special la varstnici, ceea ce face si mai dificila decizia operatorie. Nu exista o limita stricta de varsta pentru efectuarea
testului de efort si este rezonabila recomandarea efectuarii
testului de efort la pacientii > 70 ani care sunt inca fizic
activi.

Rezultatele interventiei
Inlocuirea valvulara aortica este tratamentul definitiv al SAo.
Actual, mortalitatea operatorie pentru
protezarea izolata a valvei aortice este de ~3-5 % la pacientii
sub 70 ani si de 5-15 % la cei mai varstnici. (Tabel 5)3,51,52.
Urmatorii factori cresc riscul mortalitatii operatorii: varsta
inaintata, comorbiditatile asociate, sexul feminin, clasa functionala mare, disfunctia VS, aritmiile ventriculare si cardiopatia
ischemica coexistenta netratata.Dupa protezarea valvulara reusita, supravietuirea pe termen lung este similara cu cea a populatiei de control, simptomele sunt mai putin marcate, si calitatea
vietii este mult ameliorata.74 Factorii de risc pentru decesul
tardiv includ varsta, comorbiditatile, afectarea severa functionala,
disfunctia VS, aritmiile ventriculare si cardiopatia ischemica
coexistenta netratata. In plus, prognosticul prost postoperator
poate fisi consecinta complicatiilor legate de proteza di performantei hemodinamice suboptimale a protezei. 75
Valvuloplastia cu balon joaca un rol important la populatia
pediatrica insa doar un rol limitat la adulti, eficacitatea sa fiind
redusa, rata complicatiilor inalta (>10%), iar restenoza si deteriorarea clinica apar la 6-12 luni la majoritatea pacientilor, prognosticul pe termen mediu si lung fiind similar cu istoria
naturala.76 Rapoarte preliminare demonstreaza ca inlocuirea percutana a valvei aortice este posibila, insa aceasta procedura este
intr-o etapa initiala si rolul sau viitor va trebui evaluat.77

Indicatii chirurgicale
Indicatiile protezarii valvulare sunt urmatoarele (Tabelul 7,
Figura 2):
Inlocuirea precoce a valvei aortice trebuie recomandata tuturor pacientilor simptomatici cu SAo care sunt candidati pentru
interventia chirurgicala. In momentul in care gradientul mediu
este >40 mm Hg, practic nu exista o limita inferioara a FEVS
care sa contraindice interventia chirurgicala.
Pe de alta parte, managementul pacientilor cu SAo cu flux si
gradient redus (FEVS mult scazuta si gradient mediu < 40 mm
Hg) este mult mai controversat. FEVS scazuta la multi pacienti
din acest grup este in mare parte cauzata de postarcina crescuta
Tabelul 7 Indicatii de protezare valvulara in SAo

Pacientii cu SAo stransa simptomatici

Pacientii cu SAo stransa care necesita by-pass aorto-coronarian, interventie
chirugicala la nivelul aortei ascendente,sau alta protezare valvulara
Pacientii asimptomatici cu SAo stransa si disfunctie sistolica VS (FEVS<50%),
in cazul in care disfunctia VS nu are alta cauza
Pacientii asimptomatici cu SAo stransa si aparitia simptomelor la testul de efort
Pacientii asimptomatici cu SAo stransa si scaderea tensiunii arteriale la efort
sub nivelul de pornire
Pacienti cu SAo moderataa ce necesita by-pass aorto-coronarian, interventie
chirurgicala la nivelul aortei ascendente, sau alta protezare valvulara
Pacientii asimptomatici cu SAo stransa si calcificari valvulare moderat-severe
si o crestere a velocitatii maxime transvalvulare aortice 0.3 m/s/an
SAo cu gradient scazut (< 40 mmHg) si disfunctie VS, cu rezerva contractila prezenta
Pacientii asimptomatici cu SAo stransa si aritmii ventriculare complexe la efort
Pacientii asimptomatici cu SAo stransa si hipertrofie VS excesiva (>15 mm), doar daca
nu este datorata hipertensiunii
SAo cu gradient scazut (<40 mmHg) si disfunctie VS, fara rezerva contractila
SAo = stenoza aortica, FE = fractie de ejectie, VS = ventricul stang

15

Clasa
IB
IC
IC
IC
IIaC
IIaC
IIaC
IIaC
IIbC
IIbC
IIbC

SAo moderat este definita ca aria orificiului valvular de 1.0-1.5 cm2 (0.6 cm2 /m2 0.9 cm2/m2 suprafata corporala) sau gradient
mediu transvalvular aortic 30-50 mmHg in prezenta unor conditii de flux normale.Oricum, decizia clinica se ia individualizat.
ficarea factorilor de risc aterosclerotic conform recomandarilor
ghidurilor de prevetie secundara a aterosclerozei.
Desi cateva studii retrospective au aratat efecte benefice ale
statinelor 82,83 si IECA84, datele sunt inca contradictorii si
singurul trial randomizat evaluand efectul statinelor este negativ.
85
De aceea, este deocamdata prematura aceasta recomandare.
Pacientii simptomatici necesita protezare valvulara rapida,
atata vreme cat nici o terapie actuala nu poate intirzia interventia
chirurgicala. Oricum, pacientii care sunt ineligibili pentru chirurgie pot fi tratati cu digitala, diuretice, IECA sau blocanti ai receptorilor de angiotensinogen daca au manifestari de insuficienta
cardiaca. In aceste circumstante ar trebui evitate betablocantele.
La pacienti selectati cu edem pulmonar, ar putea fi folosit
nitroprusiatul cu stricta monitorizare hemodinamica.

Indicatiile valvuloplastiei cu balon

Aceasta interventie trebuie considerata o punte spre chirurgie
la pacientii instabili hemodinamic care au risc chirugical inalt.
(Clasa de recomandare IIb, nivel de dovezi C) sau la pacientii cu
SAo stransa simptomatica care becesita inteventie urgenta majora non-cardiaca (Clasa de recomandare IIb, nivel de dovezi C).
Ocazional, valvuloplastia cu balon poate fi luata in considerare
ca metoda paleativa in cazuri individuale cand protezarea valvulara este contraindicata din cauza comorbiditatilor severe.

Terapia medicamentoasa
Progresia SAo degenerative este un proces activ care are
trasaturi comune cu ateroscleroza. 81Astfel, este necesara modi-

Figura 2. Managementul stenozei aortice stranse

Hipertensiunea coexistenta trebuie tratata,dar tratamentul
trebuie condus cu grija pentru a evita hipotensiunea iar pacientii
trebuie evaluati mult mai des.
Mentinerea ritmului sinusal este importanta. Profilaxia endocarditei este indicate la toti pacientii cu SAo10.

raportarii simptomelor de indata ce acestea apar. La pacientii

asimptomatici trebuie sa determine capacitatea de efort.
Urmarirea pacientilor trebuie sa includa examinarea ecocardiografica, deoarece rata progresiei hemodinamice are un rol
important in managementul decisional. Tipul si intervalul de
urmarire trebuie determinate pe baza examinarii initiale.
In cazul unei calcificari moderate spre severe a valvei si a
unei velocitati maxime(de varf) >4m/s la evaluarea initiala, pacientii ar trebui reevaluati la fiecare 6luni in vederea stabilirii
momentului aparitiei simptomatologiei, a modificarilor la testul

Testari seriate
Marea variabilitate a ratei de progres a severitatii SAo,face
necesara educarea pacientilor in privinta urmaririi aparitiei si

16

de efort si a modificarilor parametrilor ecografici. In cazul in

care velocitatea maxima a crescut (>0.3m/s pe an)de la ultima
vizita, sau sunt prezente alte semne de progresie hemodinamica,
indicatia chirurgicala trebuie luata in considerare. In cazul in care
nu apar modificari, iar pacientul ramane asimptomatic 6luni,
reevaluarile clinice si ecografice sunt recomandate la 6 si la 12
luni.
La pacientii care nu se incadreaza in aceste criterii,este necesara o evaluare clinica anuala,urmarirea fiind mai atenta la cei cu
valori de limita. Frecventa evaluarii ecografice trebuie adaptata
elementelor clinice.

rurgicala la nivelul valvei mitrale nu este in general necesara,iar

insuficienta mitrala functionala deseori se rezolva dupa ce valva
aortica este inlocuita.
Bicuspidia aortica este frecventa in SAo si exista o relatie
clara intre prezenta bicuspidiei si a anomaliilor radacinii aortice,
chiar in absenta SAo stranse. Tratarea concomitenta a radacinii
aortice dilatate este deasemenea recomandata pe baza acelorlasi
criterii ca si in cazul IAo.89

Insuficienta mitrala
IMi este considerata dupa SAo a doua valvulopatie ca
frecventa. Tratamentul a fost reorientat ca urmare a bunelor
rezultate obtinute prin reparare valvulara. Acest capitol se ocupa
de IMi organica,ischemica si functionala.

Categorii speciale de pacienti

La pacientii cu SAo stransa si boala coronariana severa
efectuarea unui CABG concomitent determina o rata mai scazuta
de mortalitate decat cea observata la pacientii care nu au suferit
by pass combinat. Desi chirurgia combinata are un grad mai
mare de risc fata de inlocuirea valvulara izolata la pacientii fara
boala coronariana, CABG trebuie combinata ori decate ori este
posibil cu inlocuirea valvulara. Pe de alta parte inlocuirea valvulara nu este necesara in timpul CABG la pacientii ce au doar SAo
larga.
Desi nu exista date din trialuri prospective randomizate,
datele din studii retrospective indica faptul ca pacientii cu SAo
moderata (gradientul mediu =30-50mmHg in conditiile unui flux
normal,Aria valvei de 1-1.5 cm) in general vor beneficia de
inlocuire valvulara in timpul chirurgiei coronariene.86 Oricum,
trebuie recomandata judecarea individuala a fiecarui caz tinand
cont de suprafata corporala, de datele hemodinamice, de speranta
de viata, de rata de progresie a stenozei aortice, de evaluarea
prognosticului datorita bolilor asociate(comorbiditati) cat si
riscul individual determinat de inlocuirea valvulara sau o eventuala reinterventie.
Pacientilor cu SAo stransa simptomatica si boala coronariana
difuza ce nu poate fi revascularizati nu ar trebui sa le fie refuzata
inlocuirea valvulara, chiar daca fac parte dintr-un grup cu risc
crescut.
Studii recente au sugerat folosirea potentiala a revascularizarii percutane in locul by pass-ului la pacientii cu SAo.87
Desi datele disponibile nu sunt suficiente pentru a recomanda
aceasta atitudine,exceptie fac pacientii cu risc inalt cu sindrom
coronarian acut, sau pacientii cu SAo non severa.
SAo are o incidenta crescuta printre octogenari si chiar nonagenari, care au o morbiditate crescuta si mortalitate crescuta in
timpul inlocuirii valvulare aortice. Chirurgia poate prelungi si
imbunatati calitatea vietii88. Chiar daca inlocuirea valvulara este
procedura de electie la acest grup populational, un mare procent
din candidatii eligibili nu este deferit chirurgiei.3,33 Varsta in
sine nu ar trebui considerata o contraindicatie chirurgicala. Decizia ar trebui facuta tinandu-se cont de caracteristicile individuale,
de dorinta pacientului cat si de factorii cardiaci si non cardiaci
(vezi deasemenea comentariile generale). La acest grup operatiile
de urgenta cat si cele precoce intr-un stadiu asimptomatic trebuie
evitate.
In cazul in care insuficienta mitrala este asociata cu SAo,
marimea jetului la Doppler color cat si alti parametri Doppler pot
fi crescuti de catre presiunea ventriculara crescuta. Atata timp cat
nu exista anomalii morfologice (flail sau prolaps,modificari post
reumatice, semne de endocardita infectioasa),dilatarea inelului
mitral sau anomalii marcate ale geometriei VS, interventia chi-

Insuficienta mitrala organica

IMi organica acopera toate etiologiile in care anomalia
cuspelor este cauza primara a bolii, spre deosebire de IMi ischemica si functionala in care IMi este consecinta afectarii VS.
Scaderea prevalentei reumatismului articular acut si cresterea
duratei de viata in tarile industrializate au modificat progresiv
distributia etiologiei. IMi degenerativa este cea mai frecventa
etiologie in Europa, in timp ce IMi ischemica si functionala sunt
si ele in crestere3. Endocardita este tratata separat in alt ghid
ESC.10
Evaluare
Examinarea clinica ofera de obicei primul indiciu care arata
prezenta si gradul IMi prin intensitatea si durata suflului sistolic
si prin prezenta zgomotului al treilea.15 Principiile generale
pentru folosirea investigatiilor invazive si non invazive urmeaza
recomandarile facute in capitolul Comentarii generale.
Aspectele specifice IMi sunt urmatoarele:
Ecocardiografia este examinarea principala si trebuie sa
includa evaluarea severitatii, a mecanismului de aparitie a IMi, a
posibilitatilor de reparare si in final a consecintelor.
Cateva metode pot fi folosite pentru determinarea severitatii
IMi. Evaluarea jetului regurgitant la examinarea Doppler color
este cea mai usoara metoda,dar acuratetea sa este limitata.
Dimensiunea jetului la vena contracta cea mai ingusta parte a
jetului se coreleaza cu masuratori cantitative ale IMi. Cele doua
metode cantitative de evaluare a volumului regurgitant si calcularea ERO sunt utile pentru ecografistii experimentati 90,91.
Criteriile pentru definirea IMi organice severe sunt descrise in
Tabelul 2.
Trebuie subliniat faptul ca evaluarea severitatii nu trebuie sa
se bazeze pe un singur parametru, ci necesita o abordare integrativa a parametrilor Doppler si a informatiilor morfologice,
precum si evaluarea impactului asupra VS si a presiunii pulmonare 19 (Tabelul 2).
In cazul unei IMi acute severe, examinarea fizica si auscultatia poate fi inselatoare,in particular printr-un suflu de intensitate joasa iar regurgitaea Doppler color poate subestima severitatea leziunii. Prezenta unei functii hiperdinamice in insuficienta
cardiaca acuta sugereaza prezenta unei IMi severe.
Ecografia transtoracica ofera date anatomice precise despre
diferitele leziuni, care pot fi corelate cu anatomia segmentara si
functionala conform clasificarii Carpentier in scopul evaluarii
fezabilitatii repararii.92

17

TEE este frecvent efectuata inaintea chirurgiei in acest

scop,93 desi ecografia transtoracica in maini experimentate cat si
folosirea tehnicilor recente imagistce pot fi suficiente cand imaginile sunt de inalta calitate.94 Rezultatul repararii valvei mitrale
trebuie evaluat imediat intraoperator prin TEE pentru a efectua o
corectie chirurgicala imediata daca este necesar.
Consecintele IMi sunt evaluate prin masurarea diametrului
AS, diametrului VS si FE si prin determinarea presiunii sistolice
in artera pulmonara.
Evaluarea rezervei contractile poate fi efectuata prin
ecografie de efort, dar utilitatea acestei metode pentru algoritmul
decizional, necesita validare.26
Serii preliminare au sugerat de asemenea ca predictori ai evolutiei pe termen lung valorile crescute ale BNP, dar si acestia
necesita o validare ulterioara. 31.

Pe langa simptome, cei mai importanti predictori ai evolutiei

postchirurgicale a IMi,sunt varsta, fibrilatia atriala, functia VS
inainte de momentul operator si posibilitatea realizarii plastiei
valvulare.
Cele mai bune rezultate ale interventiei chirurgicale sunt
observate la pacientii cu FE VS >60% preoperator. Un diametru
telesistolic <45 mm (nici o valoare indexata la suprafata
corporala nu a fost validata in IMi) este strans corelata cu un bun
prognostic postoperator.93,95-98 Desi nu a fost stabilita o valoare care sa prezica aparitia disfunctiei VS postoperatorie, predictia
disfunctiei postoperatorie tine de caracteristicile pacientului. Pe
linga masuratorile initiale,trebuie tinut cont de modificarea in
timp a functiei VS atunci cand se ia in considerare rezolvarea
chirurgicala. Dezvoltarea unei hipertensiuni pulmonare progresive este de asemeni un marker de prognostic prost.
Probabilitatea unei reparari valvulare durabile are o importanta cruciala.102,103 IMi degenerativa datorata unui prolaps de
segment valvular poate fi de obicei reparata cu un risc redus de
reinterventie.Repararea unui prolaps extins, a unei leziuni
reumatice si chiar a unei IMi cu calcifierea cuspelor sau a
inelului,este dificila chiar pentru chirurgii experimentati.
Rezultatele repararii valvulare sunt strans legate de experienta
chirurgului, aceasta capatand un rol cu atat mai mare cu cat
leziunea este mai complexa.
In practica curenta, experienta in repararea chirurgicala a
valvei mitrale este in crestere si a dobandit o larga raspandire,
fiind folosita la aproape 50% din pacientii din Europa 3 si la
peste 90% din pacientii din USA in centre experimentate.103
Cand nu este posibila plastia,este preferata inlocuirea valvulara cu prezervarea cordajelor.
Recent proceduri aditionale antiaritmice derivate din procedura Cox maze au fost propuse pentru restabilirea si mentinerea ritmului sinusal la pacientii cu FiA preoperatorie. Datele disponibile sunt limitate iar rolul definitiv al acestor procedee este
in curs de determinare.104
Prima reparare mitrala percutana la om a fost efectuata
folosind fie implanturi introduse prin sinusul coronar, fie suturi
mimand operatie Alfieri (metoda margine la margine) introduse
transseptal.105,106 Sunt necesare evaluari ulterioare inainte de a
definitiva rolul potential al acestor abordari.

Istoria naturala
IMi acuta este prost tolerata si are un prognostic infaust in
absenta interventiei chirurgicale.
Cunostintele noastre despre istoria naturala a IMi cronice s-au
imbunatatit semnificativ datorita recentelor studii observationale.34,91,95,96
In cazul IMi asimptomatice, estimarea ratei la 5ani(eroarea
standard) de deces din orice cauza, deces de cauza cardiaca si de
evenimente cardiace (deces de cauza cardiaca, insuficienta cardiaca, sau FiA) cu tratament medical a fost de 22 3, 14 3, si
respectiv 33 3%.91
Pe langa simptomatologie, predictorii unui prognostic slab
sunt reprezentati de varsta, FiA, gradul IMi (in special ERO),
dilatarea AS, dilatarea VS si FE scazuta.
La pacientii cu ruptura de cordaje starea clinica poate fi
stabilizata dupa o perioada initial simptomatica, desi prognosticul spontan este infaust datorita dezvoltarii subsecvente a hipertensiunii pulmonare.
Rezultatele chirurgiei
Desi nu exista o comparare randomizata intre rezultatele
privind inlocuirea valvulara si repararea valvulara,este pe deplin
acceptat faptul ca repararea valvulara cand este posibila si fezabila reprezinta tratamentul chirurgical optim la pacientii cu IMi
severa. Cand se compara cu inlocuirea valvulara, repararea valvulara prezinta o mortalitate redusa perioperatorie,o supravietuire
crescuta si imbunatatita, o mai buna prezervare postoperatorie a
functiei VS, cat si o morbiditate mai redusa pe termen lung.97101

Indicatiile interventiei chirurgicale

Indicatiile chirurgicale in caz de IMi organica,cronica severa
sunt urmatoarele (Tabelul 8,fig.3):

Tabelul 8. Indicatii chirurgicale in IMi organica cronica severa

Pacienti simptomatici cu FE>30% si DTSVS<55mm
Pacienti asimptomatici cu disfunctie de VS (DTSVS>45mm
si/sau FEVS 60%)
Pacientii asimptomatici cu functie de VS prezervata si cu FiA
sau hipertensiune pulmonara (presiunea sistolica in artera
pulmonara>50 mmHg in repaus)
Pacienti cu disfunctie severa de VS (FEVS<30% si /sau DTSVS>
55mm) refractara la tratamentul medical cu mare probabilitate
de reparare durabila si cu comorbiditati putine
Pacienti asimptomatici cu functie de VS prezervata, cu mare probabilitate
de reparare durabila si risc scazut chirurgical

18

Clasa de recomandari
IB
IC
IIaC
IIaC
IIbB

Pacienti cu disfunctie severa de VS(FEVS<30% si /sau DTSVS>

IIbC
55mm) refractara la tratamentul medical cu mica probabilitate
de reparare si cu putine comorbiditati
Severitatea este bazata pe evaluare clinica si ecocardiografica.
DTSVS=diametrul telesistolic al VS, FE=fractie de ejectie, VS=ventricul stang, Imi=insuficienta mitrala,
FiA=fibrilatie atriala;-pt pacientii de statura mica sunt considerate valorile cele mai joase
Chirurgia de urgenta este indicata la pacientii simptomatici cu
IMi acuta. Interventia chirurgicala este indicata la pacientii care
au simptome datorate IMi si nu au contraindicatii pentru chirurgie. In afara anatomiei valvulare, decizia de a inlocui sau repara
valva mitrala se bazeaza strict pe experienta echipei chirurgicale.
Cand FEVS este < 30%, o reparare chirurgicala durabila inca mai
poate ameliora simptomele, desi efectul asupra supravietuirii nu
este cunoscut. In aceasta situatie, decizia de a interveni chirurgical trebuie sa ia in considerare respunsul la terapia medicamentoasa, comorbiditatile si posibilitatea repararii valvulare.
Managementul pacientilor asimptomatici este deocamdata
controversat de vreme ce nu exista trialuri randomizate care sa
sustina o anumita atitudine terapeutica. Pe de alta parte, rezultatele bune ale repararii chirurgicale a valvei mitrale si riscul
potential al disfunctiei VS postoperatorii sunt motivatii ale unei
interventii chirurgicale precoce. Cu toate acesea, chiar si in cazu-

rile cu risc scazut, exista un risc mic dar cert de mortalitate

chirurgicala. Indicatiile chirurgicale depind de stratificarea riscului, de posibilitatea repararii valvulare si de preferinta pacientului informat in prealabil.
Interventia chirurgicala poate fi recomandata la anumiti pacienti asimptomatici cu IMi severa:
Pacienti cu semne de disfunctie VS (FEVS 60%, si/sau
diametru telesistolic >45 mm). Interventia chirurgicala la
acesti pacienti trebuie luata in considerare, chiar si la
pacientii la care este foarte probabila necesitatea protezarii valvulare. Valori mai mici ale diametrului telesistolic
trebuie luate in considerare la pacientii de statura mica.
Pacientii cu fibrilatie atriala si functie VS prezervata.
Pacientii cu functie sistolica VS prezervata si hipertensiune pulmonara.

Figura 3. Managementul insuficientei mitrale cronice severe

Dovezi ale validitatii unei strategii bazata pe criteriile citate
mai sus, la pacienti urmariti atent, au fost oferite de studii recente
care au aratat ca folosirea acestei strategii permite efectuarea
unei interventii chirurgicale cu risc scazut si cu prognostic bun pe
termen lung. 107

Interventia chirurgicala este discutabila la pacientii asimptomatici cu IMi severa fara semne de disfunctie VS, FiA sau
hipertensiune pulmonara. Ea poate fi luata in considerare daca
exista o mare probabilitate ca valva mitrala sa poata fi reparata
pe baza aspectului valvei si experientei chirurgului, in conditiile
unui risc operator mic.

19

In schimb, un follow-up clinic atent este recomandat pentru

pacientii cu risc operator relativ inalt ( ex. varstnicii) sau la care
exista dubii privind fezabilitatea repararii valvulare. La aceasta
categorie de pacienti, riscul operator si complicatiile protezarii
valvulare depasesc probabil avantajele corectie IMi. Acesti
pacienti ar trebui reexaminati cu atentie, indicatia chirurgicala
facandu-se i momentul aparitie simptomelor sau a unor semne
obiective de disfunctie VS.
In final, momentan lipsesc date consistente privind interventia chirurgicala la pacientii cu prolaps de valva mitrala si functie
VS pastrata cu aritmii ventriculare recurente sub tratament medicamentos.

disfunctie de VS, in mod special fiind afectat peretele posterolateral.

Evaluare
IMi acuta prin ruptura de muschi papilar trebuie intotdeauna
luata in considerare la pacientul cu soc dezvoltat in cursul infarctului miocardic acut. Suflul poate fi inaudibil, ceea ce subliniaza
importanta efectuarii ecocardiografiei in acest context. In IMi
cronica, suflul este de intensitate mica, ceea ce insa nu trebuie sa
conduca la concluzia ca IMi este usoara.
Trebuie reamintita natura dinamica a IMi si faptul ca severitatea ei poate varia in timp in functie de aritmii, ischemie,
hipertensiune sau efort. Edemul pulmonar acut poate fi consecinta unei cresteri importante a regurgitarii mitrale ischemice
induse de efort.112
Ecocardiografia este utila pentru stabilirea diagnosticului si
pentru diferentierea IMi ischemice adevarate, in care valva mitrala este normala, de IMi organica la pacientii cu cardiopatie
ischemica.
Postinfarct miocardic acut este necesara detectarea de rutina
si cuantificarea prin Doppler color a IMi ischemice. Mappingul
prin Doppler color a jetului regurgitant supraestimeaza severitatea IMi ischemice. Folosirea metodelor semicantitative aduc
informatii suplimentare importante. In IMi ischemica ar trebui
folosite limite mai joase in cuantificarea severitatii prin metode
cantitative. (20 mm2 pentru AOR si 30 ml pentru volumul regurgitant).24,110
IMi ischemica este o boala dinamica, de aceea este logic ca
testarile de stress joaca un rol important in evaluarea acesteia.
Studii preliminare au demonstrat ca este fezabila cuantificarea
IMi in timpul efortului, oferind o buna estimare a caracteristicilor
hemodinamice si a prognosticului. 24,112-114 Valoarea prognostica a testelor de efort pentru estimarea rezultatelor interventiei chirurgicale trebuie, oricum, evaluata.
TEE intraoperator nu trebuie sa fie folosita pentru a decide
metoda de rezolvare a IMi deoarece, la anumiti pacienti, reducerea postsarcinii in timpul interventie chirurgicale scade gradul
regurgitarii mitrale.
Exista studii putine care au folosit Dobutamina in doze mici
sau tomografia cu emisie de pozitroni pentru evaluarea preoperatorie a viabilitatii miocardice ca marker prognostic. 115
Evaluarea anatomiei coronariene este foarte importanta,
aceasta completand diagnosticul si permitand evaluarea optiunilor de revascularizare.

Terapia medicamentoasa
In IMi acuta, reduecrea presiunii de umplere poate fi obtinuta
cu nitrati si diuretice. Nitroprusiatul reduce postsarcina si fractia
regurgitanta. In caz de hipotensiune pot fi folositi agentii inotropi.
Terapia anticoagulanta, cu un INR tinta intre 2 si 3, trebuie
administrata pacientilor cu IMi si Fia permanenta sau paroxistica
sau ori de cate ori exista antecedente de embolie sistemica sau in
prezenta trombului in AS precum si in primele 3 luni postreparare valvulara. 108
In IMi severa, este improbabila mentinerea ritmului sinusal
dupa cardioversie in lipsa corectie chirurgicale. In cazul aparitiei
FiA este indicat controlul alurii ventriculare.
Nu exista dovezi care sa sustina folosirea vasodilatatoarelor,
inclusiv a IECA in IMi severa fara insuficienta cardiaca si de
aceea aceasta terapie nu este recomandata la acest grup de pacienti. 109
Pe de alta parte, IECA au efect benefic in momentul aparitiei
insuficientei cardiace si pot fi folositi la pacientii cu IMi semnificativa si simptome severe care nu sunt eligibili pentru interventia chirurgicala sau ori de cate ori exista simptome reziduale
postoperator, de obicei ca si consecinta a alterarii functiei VS. De
asemenea pot fi folosite betablocantele si Spironolactona. Este
necesara si profilaxia endocarditei infectioase. 10
Testari seriate
Pacientii asimptomatici cu IMi moderata si functie VS prezervata pot fi evaluati clinic anual si ecografic o data la doi ani.
Pacientii asimptomatici cu IMi severa si functie VS prezervata trebuie evaluati la fiecare 6 luni si ecocardiografia trebuie
efectuata anual, follow-up-ul fiind mai strans daca nu este
disponibila o evaluare anterioara, precum si in cazul pacientilor
cu valori la limita sau modificari semnificative aparute de la examinarea precedenta. Acesti pacienti trebuie instruiti sa raporteze
prompt orice modificare a starii clinice.
Dupa repararea valvulara, ca si in cazul protezarii valvulare,
este importanta efectuarea EKG, radiografiei toracice si ecocardiografiei care sa constituie examinarile de baza cu care se vor
compara ulterior celelelate examinari, in special in czul aparitiei
unor modificari a starii clinice.

Istoria naturala
IMi acuta secundara rupturii de muschi papilar are un prognostic infaust pe termen scurt si necesita tratament de urgenta.
Pacientii cu IMi ischemica cronica au un prognostic prost.110
Desi afectarea coronariana si disfunctia VS au importanta prognostica, prezenta si severitatea IMi este un factor independent de
risc ce se asociaza cu cresterea mortalitatii.
Rezultatele chirurgiei
Datele actuale sunt mult mai limitate si mai heterogene in IMi
ischemica decat in IMi organica. Per ansamblu, chirurgia IMi
ischemice ramane o provocare. Mortalitatea operatorie este mai
mare decat in IMi organica si prognosticul pe termen lung mai
putin satisfacator, cu o rata mai mare de recurenta a IMi dupa
repararea valvulara. 116 Aceste rezultate mai putin favorabile

Insuficienta mitrala ischemica

IMi ischemica este o entitate frecventa, care este deseori
trecuta cu vederea in contextul cardiopatiei ischemice acute sau
cronice. 110,111 IMi ischemica cronica este consecinta restrictionarii miscarii cuspelor datorata tractionarii acestora de aparatul subvalvular mitral, care apare la pacientii cu dilatare sau

20

sunt macar partial datorate comorbiditatilor mai severe ale

pacientilor cu IMi ischemica. 116-119 In cazul in care pacientul
are indicatie chirurgicala ramane oricum controversata tipul de
procedura. Exista un curent in favoarea repararii valvulare, chiar
daca riscul mortalitatii si al recurentei IMi este mai mare decat in
cazul altor etiologii a IMi. Pentru cei mai multi pacienti cu IMi
ischemica pare sa fie utila repararea valvulara prin anuloplastie
cu inel rigid subdimensionat, 120,121, cu exceptia unor cazuri
complexe cu risc inalt in care beneficul este similar postreparare
si postprotezare valvulara. 122 In final, prezenta viabilitatii
miocardice semnificative este un predictor al unui prognostic bun
dupa interventia combinata de reparare valvulara si by-pass.
Cele mai multe studii au aratat ca IMi ischemica severa nu
este de obicei ameliorata doar prin revascularizatia miocardica.123,124 Exista studii care sugereaza o imbunatatire a supravietuirii dupa chirurgia valvulara la pacientii cu IMi ischemica
moderata; oricum, aceste observatii sunt controversate devreme
ce aceste stduii nu sunt controlate si sunt de mici dimensiuni.125

Ruptura de muschi papilar necesita interventie chirurgicala de

urgenta dupa stabilizarea hemodinamica rpin balon de contrapulsatie si vasodilatatoare.In afara de CABG, interventia chirurgicala consta in protezare valvulara in majoritatea cazurilor. 126
Consecinta putinelor date din domeniul IMi ischemice ste un
management al acesteia mai putzin bazat pe dovezi. (Tabelul 9)
IMi severa ar trebuie rezolvata in timpul interventiei de bypass aorto-coronarian. Oricum, managementul IMi ischemice
moderate este controversat. In astfel de cazuri, este preferabila
repararea valvulara iar decizia trebuie luata preoperator, de
vreme ce evaluarea ecocardiografica intraoperatorie subestimeaza severitatea IMi ischemice.La pacientii cu FE scazuta, chirurgia este de luat in considerarea in special daca exista viabilitate
miocardica si daca sunt putine comorbiditati.
Nu exista date care sa sustina corectia chirurgicala a IMi
usoare de natura ischemica atunci cand pacientul este asimptomatic din punctul de vedere al IMi si in special atunci cand
revascularizatia miocardica se poate efectua percutan. Oricum,acesti pacienti trebuie urmariti atent pentru e depista orice
modificare ulterioara a gradului si consecintelor IMi ischemice.

Indicatiile chirurgiei
Tabelul 9

Indicatii chirurgicale in insuficienta mitrala cronica ischemica

Clasa de indicatii

Pacienti cu IMi severa, FEVS>30% ce necesita CABG

Pacienti cu IMi moderata ce efectueaza CABG, daca este posibila
repararea valvulara
Pacientii simptomatici cu IMi severa, FEVS<30% si optiuni
de revascularizare miocardica
Pacientii cu IMi severa, FEVS>30%, fara optiuni de revascularizare,
refractari la terapia medicamentoasa, cu putine comorbiditati

IC
IIaC
IIaC
IIbC

CABG = by-pass aorto-coronarian, IMi = insuficienta mitrala, VS = ventricul stang, FE = fractie de ejectie

Tratamentul chirurgical al IM la acesti pacienti a fost evitat in

trecut datorita temerilor legate de riscul operator mare si efectul
potential negativ al cresterii postsarcinii.Opinia generala s-a
schimbat insa ca urmare a unor studii observationale descriptive
(serii de cazuri) din centre cu experienta foarte bogata care au
raportat rezultate bune. 120,121,128,129 In functie de gradul de
urgenta al interventiei, mortalitatea operatorie a fost cuprinsa
intre 5-18% .La pacientii cu FE <30% s-a raportat o supravietuire
la 2 ani de 70% si la 5 ani de 61%, supravietuitorii avand uu
status functional bun. 120,121 Aceste date sugereaza ca prin
chirurgie valvulara (anuloplastie restrictiva) combinata cu chirurgia VS se poate ameliora simptomatologia, cu un risc acceptabil.
Totusi, nu este clar daca tratamentul chirurgical imbunatateste
prognosticul avand in vedere ca studii mai recente au aratat ca
supravietuirea nu se amelioreaza prin chirurgie valvulara.130,131
Acest lucru s-ar putea datora faptului ca interventia chirurgicala
nu are nici un impact asupra remodelarii VS, mai ales la pacientii
cu dilatare ventriculara severa.In plus, exista putine informatii
despre durabilitatea repararii valvulare in acest context.
Datele disponibile, desi limitate, sugereaza ca tratamentul
chirurgical doar al valvei mitrale in combinatie cu tehnicile de
reconstructie VS pot fi avute in vedere pentru pacienti selectati

Insuficienta mitrala functionala

In acest tip de insuficienta mitrala, valvele sunt structural
normale, regurgitarea fiind consecinta modificarilor de geometrie
ale VS, secundare disfunctiei de VS.In acest grup este inclusa IM
din cadrul cardiomiopatiilor si a cardiopatiei ischemice cu disfunctie VS severa. Metodele de evaluare sunt aceleasi ca in IM
ischemica.
Datele asupra istoriei naturale si a rezultatelor tratamentului
chirurgical sunt inca mai putine decat cele referitoare la IM
ischemica. Este dificil de facut o analiza exacta datorita faptului
ca exista putine studii, pe un numar mic de pacienti, in care s-au
inclus deopotriva pacienti revascularizati si pacienti nerevascularizati.
Cateva studii observationale au demonstrat ca, la pacientii cu
insuficienta cardiaca cronica, exista o prevalenta ridicata a IM
semnificative si ca aceasta e asociata independent cu un prognostic nefast.127 Totusi, prevalenta ei exacta si mecanismul
patogenetic prin care influenteaza prognosticul raman incerte.
Principala tehnica terapeutica chirurgicala este anuloplastia
restrictiva.120,121,128,129 Se pot folosi in combinatie cu aceasta si tehnici de remodelare VS, care pentru moment sunt in curs
de evaluare.

21

cu IM functionala severa si disfunctie severa de VS, inclusiv

pentru cei cu cardiopatie ischemica, fara indicatie de bypass
aorto-coronarian, la care persista simptomele in ciuda tratamentului medical optim si care au putine comorbiditati, scopul
fiind evitarea sau amanarea transplantului cardiac.132,133 Se
asteapta ca studiile in curs de desfasurare sa defineasca mai bine
strategiile terapeutice adecvate pentru acest grup de pacienti.
Pentru restul pacientilor, cea mai buna optiune terapeutical este,
probabil, tratamentul medicamentos si, atunci cand acesta nu mai
e eficient, transplantul cardiac. Totusi, chirurgia valvei mitrale
insuficiente nu trebuie indicata pentru pacienti in extremis- cu
debit cardiac scazut, insuficienta ventriculara drepta severa si
comorbiditati multiple.
Tratamentul medicamentos se indica de prima intentie,
inainte de a apela la terapia chirurgicala a IM functionale. Sunt
indicate IECA si betablocantele, care pot reduce IM prin remodelare inversa, progresiva a VS. Nitratii si diureticele sunt utile
pentru tratamentul dispneii acute, secundare oricarei componente
dinamice.
Dilatarea VS, distorsionarea si dissincronismul se asociaza cu
IM functionala la pacienti cu insuficienta cardiaca si disfunctie
VS. Astfel, la pacienti cu prelungirea intervalului QRS si cu asincronism intraventricular, terapia de resincronizare poate reduce
severitatea IM si amelioreaza functia VS.134 Defibrilatoarele ar
trebui implantate conform indicatiilor ghidurilor.

ani, comisurotomia mitrala percutana (CMP), a schimbat radical

abordarea terapeutica a SM.135
Evaluare
Este, poate, dificil sa se evalueze exact gradul de invaliditate
functionala a acestor pacienti care frecvent isi scad progresiv
nivelul de activitate si pot fi asimptomatici ani de zile.Examenul
obiectiv, radiografia toracica si ECGul stabilesc diagnosticul in
cele mai multe cazuri si permit evaluarea consecintelor SM, cum
ar fi fibrilatia atriala si hipertensiunea pulmonara.15
Principiile generale pentru folosirea explorarilor invazive si
noninvazive sunt cele recomandate in sectiunea de Comentarii
generale.
Problemele specifice pe care le ridica SM sunt urmatoarele:
Ecografia este principala metoda de evaluarea a severitatii si
a consecintelor SM, precum si a extinderii leziunilor anatomice.
Severitatea SM trebuie cuantificata folosind planimetria bidimensionala si metoda PHT, care sunt metode complementare pentru
masurarea ariei orificiului valvular. Planimetria, atunci cand
aceasta este posibila, este metoda de electie, mai ales dupa CMP.
Gradientul mediu transvalvular calculat prin intermediul velocitatilor Doppler e influentat foarte mult de frecventa cardiaca si de
debit; totusi, acesta este util pentru verificarea gradului de severitate stabilit, mai ales la pacientii in ritm sinusal.136 SM nu are
de obicei rasunet clinic in repaus daca aria valvei mitrale este
>1,5 cm2, cu exceptia pacientilor cu suprafata corporala foarte
mare.
Evaluarea morfologiei valvei este importanta pentru selectia
candidatilor pentru CMP. S-au elaborat sisteme de scor pentru a
evalua fezabilitatea comisurotomiei, care iau in calcul ingrosarea
valvei, mobilitatea, calcificarile, deformarile subvalvulare si
zonele comisurale135,137,138 (Tabelele 10,11).

Stenoza mitrala
Introducere
Desi prevalenta reumatismului articular acut a scazut mult in
tarile industrializate, SM are inca o morbiditate si o mortalitate
importanta in toata lumea.2,3 De cand s-a dezvoltat,acum 20 de

Tabelul 10 Scorul morfologic predictiv al rezultatului comisurotomiei mitrale percutane: Scorul Wilkins al
morfologiei valvei mitrale137
Grad Mobilitate
Ingrosarea subvalvulara
Ingrosare valvulara
Calcificare
1
2

Valva foarte mobila

doar cu restrictia varfului cuspelor
Portiunea mijlocie
si bazala a cuspelor au
mobilitate normala
Valva continua sa se
deschida in diastola
preponderent de la
nivelul bazei
Deschidere minima /absenta a
cuspelor in diastola

Ingrosare minima imediat

sub cuspele mitrale

Cuspe cu grosime aproape

normala(4-5mm)

Ingrosarea cordajelor extin- Portiunea centrala a cuspesa pe 1/3 din lungimea cor- lor normala,ingrosare mardajelor
cata a marginilor cuspelor
(5-8mm)
Ingrosare extinsa pana la 1/3 Ingrosare care cuprinde
distala a cordajelor
intreaga cuspa (5-8mm)
Ingrosare marcata si scurtare a cordajelor, extinsa
la muschii papilari

Ingrosare marcata care

cuprinde intreaga cuspa
(>8-10mm)

22

O singura zona cu
ecogenitate crescuta
()
Zone diseminate de
ecogenitate la nivelul marginilor
Ecogenitate extinsa
la zona centrala a
cuspelor
Ecogenitate marcata
in cea mai mare
parte a cuspei

Tabelul 11 Scorul morfologic predictiv al rezultatului comisurotomiei mitrale percutane: Scorul Cormier al
morfologiei valvei mitrale142
Grup
Morfologia valvei mitrale
ecocardiografic
Grup 1
Grup 2
Grup 3

Valva mitrala anterioara mobila, necalcifica si afectare subvalvulara usoara(cordaje subtiri

10mm lungime)
Valva mitrala anterioara mobila, necalcifica si afectare subvalvulara severa(cordaje ingrosate <10mm lungime)
Calcificarea valvei mitrale, de orice grad,evidentiata radioscopic,indiferent de starea
aparatului subvalvular

Ecocardiografia evalueaza de asemenea presiunile din artera

pulmonara, prezenta IM sau a altor valvulopatii asociate, dimensiunea atriului stang.
Abordul transtoracic ofera de obicei suficiente informatii
pentru managementul de rutina. Totusi, ecografia transesofagiana
trebuie efectuata inainte de CMP pentru a exclude tromboza de
atriu stang, dupa un episod embolic sau daca ecografia transtoracica furnizeaza informatii insuficiente legate de anatomia valvei sau IM asociata.
La pacienti asimptomatici sau la care existenta simptomelor
este incerta, testarea de stres ajuta in deciderea conduitei medicale prin provocarea simptomelor. Ecografia de efort furnizeaza
informatii aditionale prin evaluarea modificarii gradientului
transmitral si a presiunilor pulmonare.139 Contributia sa la deciziile terapeutice urmeaza sa fie stabilita in viitor.
Ecocardiografia joaca un rol important in monitorizarea
rezultatelor CMP in timpul procedurii si pentru evaluarea rezultatului final, la cel putin 24h de la terminarea procedurii.

70% la 10-15 ani, in functie de caracteristicile pacientilor.135,144,145 Cand rezultatul imediat al CMP este nesatisfacator, tratamentul chirurgical este necesar in lunile urmatoare.
Si invers, dupa o CMP reusita, rezultatele pe termen lung sunt
bune in majoritatea cazurilor. Degradarea functionala apare de
obicei tardiv fata de momentul procedural si e, de obicei, consecinta restenozei.S-a demonstrat ca CMP reusita reduce riscul
embolic. Caracteristicile morfologice si clinice preprocedurale si
calitatea rezultatului imediat sunt predictive pentru rezultatul pe
termen lung.135,145 Identificarea variabilelor de care depinde
rezultatul CMP a favorizat elaborarea de modele predictive, cu
sensibilitate inalta; totusi, specificitatea lor este mica, indicand
insuficienta putere de predictie a rezultatelor imediate proaste.
Tratamentul chirurgical
Proceduri conservative
In tarile industrializate, comisurotomia mitrala inchisa a fost
inlocuita de comisurotomia mitrala pe cord deschis, in circulatie
extracorporeala, care nu corecteaza doar fuziunea comisurala,ci
si modificarile subvalvulare.In serii de pacienti selectate din
centre cu experienta, care au inclus in cea mai mare parte
pacienti tineri, rezultatele pe termen lung au fost bune: la 15 ani,
supravietuirea a fost de 96% si in 92% din cazuri nu au existat
complicatii legate de valva.146 Recentul Euro Heart Survey arata
ca, in practica curenta, comisurotomia pe cord deschis se practica
arareori.3

Istoria naturala
Studiile asupra istoriei naturale nu sunt de data recenta si nu
au lot de control. La pacientii asimptomatici, supravietuirea pana
la 10 ani era buna, gradul de evolutie al bolii fiind foarte variabil,
cu deteriorare brusca la jumatate dintre pacienti, precipitata de
complicatii, cum ar fi fibrilatia atriala sau embolia.140,141 Pacientii simptomatici au un prognostic prost.

Inlocuirea valvulara
Mortalitatea operatorie variaza intre 3-10% si se coreleaza cu
varsta, clasa functionala, hipertensiunea pulmonara si prezenta
cardiopatiei ischemice. Supravietuirea pe termen lung depinde de
varsta, clasa functionala, prezenta fibrilatiei atriale si a hipertensiunii pulmonare, de functia preoperatorie a VS, si de
complicatiile valvelor protetice, in special de trombembolismul
si hemoragia sau degenerarea protezei.147

Rezultate procedurale
Comisurotomia mitrala percutana
Prin CMP aria orificiului valvular creste de obicei cu cel
putin 100%. Un rezultat initial bun se defineste prin obtinerea
unei arii valvulare >1,5cm2 cu o insuficienta mitrala de grad
maxim I. Succesul procedural si complicatiile depind de starea
pacientului si de experienta echipei.142-145 Rata de esec variaza
intre 1 si 15%. Ratele complicatiilor majore sunt urmatoarele :
mortalitate procedurala, 0,5-4%; hemopericard, 0,5-10%; embolie, 0,5-5%; regurgitare severa, 2-10%. Interventia chirurgicala
de urgenta este rareori necesara (<1%).
Informatiile referitoare la evolutia clinica a pacientilor confirma eficacitatea pe termen lung a CMP, avand in vedere ca procentul de supravietuire, fara nici un eveniment advers, este de 35-

Indicatii pentru interventie

Tipul de interventie terapeutica si momentul ei optim ar
trebui decise pe baza statusului clinic al pacientului (care include
statusul functional si factorii predictivi ai riscului operator si a
rezultatelor CMP), morfologia valvei si experienta locala in

23

domeniul respectiv, precum si disponibiliatea CMP si a chirurgiei.

Indicatiile pentru interventie sunt urmatoarele (Tabelul 12,
Figura 4):

Tratamentul interventional (percutan si/sau chirurgical) asupra valvei ar trebui efectuat la pacienti cu SM semnificativa (aria
orificiului valvular <1,5cm2 sau <1,7-1,8 cm2 in cazul particular
al pacientilor cu suprafata corporala neobisnuit de mare).5,13

Tabelul 12 Indicatii pentru comisurotomia mitrala percutana in stenoza mitrala cu aria orificiului valvular
<1,5cm2
Clasa de indicatie
Pacienti simptomatici, cu caracteristici favorabilea pentru CMP
IB
Pacienti simptomatici, cu contraindicatii/risc chirurgical mare
IC
Ca tratament initial la pacienti simptomatici, cu morfologie
IIaC
inadecvata, dar cu caracteristici clinice favorabilea
Pacienti asimptomatici cu caracteristici favorabileasi risc mare
de trombembolism/risc mare de decompensare hemodinamica :
Antecedente de embolie
IIaC
Contrast spontan dens in atriul stang
IIaC
Fibrilatie atriala recenta/paroxistica
IIaC
Presiune sistolica pulmonara de repaus >50mmHg
IIaC
Indicatie de interventie chirurgicala non-cardiaca majora
IIaC
Dorinta de a ramane insarcinata
IIaC
CMP=comisurotomie mitrala percutana
a
Caracteristicile favorabile pentru CMP se definesc prin absenta uneia sau mai multor din urmatoarele :
-Caracteristici clinice : varsta inaintata, antecedente de comisurotomie, clasa NYHA IV, fibrilatia atriala, hipertensiunea
pulmonara severa
-Caracteristici morfologice :scor eco>8, scor Cormier 3 (calcifierea valvei mitrale de orice grad, evaluata radioscopic), aria
orificiului mitral foarte mica, insuficienta tricuspidiana severa
Interventia trebuie efectuata la pacienti simptomatici. In era
CMP, majoritatea pacientilor simptomatici, cu morfologie valvulara favorabila interventiei sunt tratati prin CMP. Se poate practica insa si comisurotomia deschisa de catre chirurgi experimentati in cazul pacientilor tineri, cu calcifiere absenta sau minima
si insuficienta mitrala usoara pana la moderata. CMP este procedura de electie cand interventia chirurgicala este contraindicata
sau cu risc crescut sau pentru pacienti cu caracteristici favorabile
unei asemenea proceduri. Indicatia terapeutica pentru pacienti cu
anatomie nefavorabila reprezinta inca un subiect de dezatere.
Stabilirea conduitei in acest grup heterogen de pacienti trebuie sa
ia in considerare factorii multipli de care depind rezultatele CMP
si experienta centrului medical respectiv in tratmentul prin CMP,
respectiv prin interventie chirurgicala.135,144,145 In practica
curenta, in Europa, interventia chirurgicala pentru stenoza mitrala este reprezentata in majoritatea cazurilor de protezare valvulara.3 CMP se poate recomanda ca tratament initial pacientilor

selectati, cu calcifieri sau afectare a aparatului subvalvular usoare

pana la moderate, care au caracteristici clinice favorabile, in
special, la pacienti tineri la care amanarea inlocuirii valvulare
este de dorit. Pentru ceilalti pacienti, tratamentul chirurgical este
preferat.
Deoarece CMP are riscuri mici,dar certe, pacientii cu
adevarat asimptomatici nu sunt candidati pentru procedura interventionala, cu exceptia cazurilor in care exista un risc crescut de
trombembolism sau de decompensare hemodinamica, cum ar fi
hipertensiunea pulmonara severa sau dorinta de a ramane
insarcinata. CMP ar trebui efectuata la astfel de pacienti doar
daca au caracteristici favorabile si daca operatorul este experimentat.
La pacientii asimptomatici cu SM, din cauza riscurilor inerente, chirurgia este rareori recomandata, indicatiile limitandu-se
la putinii pacienti cu risc crescut de complicatii si cu contraindicatii pentru CMP.

24

SM=stenoza mitrala
CI=contraindicatie
CMP=comisurotomia mitrala
percutana
*Vezi tabelul 12 pentru definitii

SM <1,5cm2
Simptome

Da

Nu

CI pentru CMP

Risc crescut de
embolie/decompensare
hemodinamica*

Nu

Da
Da

CI sau risc crescut

chirurgical

Da

Test de efort

Nu
Caracteristici
morfologice
favorabile*

Fara simptome

Simptome
Caracteristici
morfologice
nefavorabile*

Caracteristici
clinice
favorabile*

CMP

Nu

CI sau caracteristici
nefavorabile pt CMP*
Caracteristici
clinice
nefavorabile*

Nu

Chirurgie

CMP

Da

Urmarire

Figura 4. Managementul stenozei mitrale severe. Pacientii cu risc mare de embolie sau decompensare hemodinamica se definesc prin
antecedente de embolie, contrast spontan dens in atriul stang, fibrilatie atriala recenta sau paroxistica, presiune pulmonara sistolica in
repaus>50mmHg, indicatie de interventie chirurgicala majora non-cardiaca, dorinta de a ramane insarcinata
Interventia chirurgicala este singura alternativa atunci cand
CMP este contraindicata (Tabelul 13). Cea mai importanta
contraindicatie este tromboza de atriu stang. Contraindicatia este
evidenta atunci cand trombul este localizat in cavitate. Cand
trombul se afla in urechiusa stanga, indicatia de CMP se restrange la pacienti cu contraindicatii pentru interventia chirurgicala si
la cei la care interventia nu trebuie facuta in regim de urgenta si
se poate administra anticoagulant oral timp de minimum 2 luni si
maximum 6 luni, cu conditia ca ETE ulterioara sa confirme disparitia trombului.148 Daca persista trombul, se prefera interventia chirurgicala.

Tratamentul fibrilatiei atriale in acelasi timp operator poate fi

combinat cu chirurgia valvulara in cazuri selectionate; beneficiile
unei astfel de abordari necesita validare.
Tratamentul medicamentos
Diureticele si nitratii retard amelioreaza tranzitoriu dispneea.
Betablocantele sau blocantele de calciu bradicardizante sunt utile
pentru scaderea frecventei cardiace si pot imbunatati mult
toleranta la efort prin prelungirea diastolei si deci a timpului de
umplere a VS printr-o valva stenotica. Terapia anticoagulanta cu
un INR tinta in jumatatea superioara a intervalului 2-3 este
indicata la pacientii cu FA permanenta sau paroxistica.108 La
pacienti in ritm sinusal, anticoagularea este obligatorie atunci

25

cand exista antecedente de embolie sau exista tromb in atriul

stang (Recomandare de clasa I, nivel de dovezi C) si este recomandata cand se evidentiaza contrast spontan dens la ETE si
daca atriul stang este dilatat (diametrul >50mm) (Recomandare
de clasa IIa, nivel de dovezi C).12,13
La pacientii cu SM severa nu este indicata cardioversia
inaintea interventiei pentru ca, de obicei,nu reuseste sa restabileasca ritmul sinusal pe termen mediu si lung.Daca fibrilatia
atriala este recent instalata si atriul stang este doar moderat
dilatat, cardioversia trebuie efectuata la scurt timp dupa interventia reusita. Ritmul sinusal poate fi mentinut cu ajutorul antiaritmicelor de clasa IC sau III.
Este indicata efectuarea profilaxiei endocarditei infectioase.10 In tarile cu prevalenta mare a bolii reumatismale, profilaxia
reumatismului articular acut trebuie facuta la indivizii tineri si
continuata pana la varsta adulta.

Categorii speciale de pacienti

Cand apare restenoza simptomatica dupa comisurotomia chirurgicala, reinterventia presupune de cele mai multe ori protezare
valvulara. CMP poate fi indicata la asemenea pacienti daca au
caracteristici favorabile, nu au contraindicatii si mecanismul
principal al restenozei este refuziunea comisurala.149
In mod similar, repetarea CMP poate fi propusa la pacienti
selectati cu caracteristicile mentionate anterior, daca restenoza
reapare la cativa ani dupa o CMP initiala reusita. La pacientii cu
morfologie valvulara care nu este ideala pentru CMP, dar care nu
sunt nici candidati pentru tratamentul chirurgical, repetarea CMP
poate avea un rol paleativ.
Pentru informatii legate de SM in timpul sarcinii, vezi sectiunea Managementul in timpul sarcinii.
La varstnici, cu risc operator mare sau la care e contraindicat
tratamentul chirurgical, CMP este o optiune, fie doar si in scop
paleativ. La pacientii cu morfologie valvulara favorabila, se
poate incerca initial efectuarea CMP, redirectionand pacientii
spre chirurgie daca rezultatele sunt nesatisfacatoare. La alti pacienti, chirurgia este de preferat, daca nu exista contraindicatii.150,151
La pacienti cu SM combinata cu valvulopatie aortica severa,
se prefera de obicei interventia chirurgicala. In cazurile in care
coexista SM si valvulopatie aortica de grad moderat, CMP poate
fi efectuata in vederea amanarii tratamentului chirurgical al
ambelor valve. Se poate incerca efectuarea CMP la pacienti cu
SM severa si insuficienta tricuspidiana (IT) severa functionala.
La ceilalti, cu afectare tricuspidiana severa organica, este de
preferat rezolvarea chirurgicala a ambelor valve.

Testari seriate
Pacientii asimptomatici, cu SM semnificativa, carora nu li s-a
efectuat nici o interventie, trebuie urmariti anual prin examen
clinic si ecocardiografic, iar cei cu un grad mai mic de stenoza
trebuie urmariti la un interval mai mare.
Managementul pacientilor dupa CMP reusita este similar cu
cel al pacientilor asimptomatici. Cand CMP nu a reusit si simptomele persista, tratamentul chirurgical trebuie recomandat precoce, cu exceptia cazurilor cand exista contraindicatii clare.

Tabelul 13 Contraindicatiile comisurotomiei mitrale percutane

Aria orificiului mitral >1,5cm2
Tromb in atriul stang
IM mai mare de gr. I
Calcifieri severe sau bicomisurale
Absenta fuziunii comisurale
Valvulopatie aortica severa asociata/ ST si IT combinate severe, asociate
Cardiopatie ischemica asociata care necesita bypass
IM=insuficienta mitrala, IT=insuficienta tricuspidiana, ST=stenoza tricuspidiana
cardiografie tridimensionala. Nu exista o cuantificare general
acceptata a severitatii ST. Un gradient mediu de >5mmHg este
considerat sugestiv pentru o ST clinic semnificativa.17 Prin ecocardiografie trebuie evaluata fuziunea comisurala si morfologia
valvei si a aparatului subvalvular, acestia fiind cei mai importanti
factori determinanti ai posibilitatii de reparare, in acelasi timp
recomandandu-se evaluarea gradului insuficientei tricuspidiene
asociate.

Patologia tricuspidiana
Stenoza tricuspidiana
Stenoza tricuspidiana (ST), care e aproape in exclusivitate de
natura reumatismala, se intalneste rareori in tarile dezvoltate, dar
se poate intalni inca in tarile in curs de dezvoltare.2,4 Depistarea
ei necesita evaluare atenta, avand in vedere ca este aproape
intotdeauna asociata cu leziuni valvulare ale inimii stangi care
domina tabloul clinic.

Tratamentul chirurgical
Absenta mobilitatii valvulare este principalul factor care
limiteaza aplicarea unor tehnici conservative.
In ceea ce priveste protezarea valvulara, desi este inca subiect
de discutii, se prefera valvele biologice celor mecanice datorita
riscului inalt de tromboza pe care il implica acestea din urma si
datorita durabilitatii satisfacatoare pe termen lung a protezelor
biologice in pozitie tricuspidiana.152-154

Evaluare
Semnele clinice sunt frecvent mascate de semnele valvulopatiilor associate, in special de SM.15 Ecocardiografia furnizeaza
cele mai utile informatii. ST este frecvent trecuta cu vederea si
necesita evaluare atenta. Metoda PHT nu a fost niciodata validata
pentru valva tricuspida si ecuatia de continuitate se poate aplica
rareori din cauza asocierii frecvente a insuficientei tricuspidiene.
Planimetria ariei orificiului valvular este posibila doar prin eco-

26

Tratamentul percutan
Diltarea percutana cu balon a valvei tricuspide s-a efectuat
intr-un numar limitat de cazuri, izolata sau in asociere cu CMP,
dar determina frecvent regurgitare semnificativa. Informatii asupra evolutiei pe termen lung nu exista.155,156

In prezenta insuficientei cardiace, diureticele sunt utile, dar

cu eficacitate limitata. Profilaxia endocarditei este recomandata.10

Indicatii procedurale
Interventiile asupra valvei tricuspide se efectueaza de obicei
cu ocazia interventiei asupra altor valve, la pacienti care sunt
simptomatici in ciuda tratamentului medicamentos.Interventia
chirurgicala conservativa sau protezarea valvulara, in functie de
morfologia valvei si experienta chirurgicala in repararea valvulara, sunt preferate comisurotomiei cu balon, care poate fi
indicata ca prima optiune doar in cazurile rare de ST izolata76
(Tabelul 14).

IT minora este frecvent decelata ecocardiografic la subiectii

normali. IT patologica este mai frecvent functionala decat secundara unei leziuni valvulare primare. IT functionala se datoreaza
dilatarii de inel si e secundara incarcarii de presiune si/sau de
volum a ventriculului drept.Incarcarea de presiune este cel mai
frecvent determinata de hipertensiunea pulmonara secundara
afectarii inimii stangi sau este, mai rar, secundara cordului
pulmonar sau hipertensiunii pulmonare idiopatice, iar incarcarea
de volum poate fi determinata de defecte de sept atrial sau afectare intrinseca a ventriculului drept.157,158

Insuficienta tricuspidiana

Tratamentul medicamentos
Tabelul 14 Indicatii de interventie in valvulopatiile tricuspidiene
IT severa la un pacient care va fi operat pentru o valvulopatie a inimii stangi
IT severa primara, simptomatica in ciuda tratamentului medicamentos, fara disfunctie
ventriculara dreapta severa
ST severa (IT), simptomatica in ciuda tratamentului medicamentosa
ST severa (IT) la un pacient care va fi operat pentru o valvulopatie a inimii stangia
IT moderata organica la un pacient care va fi operat pentru o valvulopatie a inimii stangi
IT moderata secundara cu inel dilatat (>40mm) la un pacient care va fi operat pentru o
valvulopatie a inimii stangi
IT severa simptomatica, dupa o operatie valvulara la nivelul inimii stangi, fara disfunctii
ale inimii stangi-miocardice sau valvulare, fara disfunctie de ventricul drept si fara
hipertensiune pulmonara severa (presiune pulmonara arteriala sistolica >60mmHg)
IT severa izolata fara simptome/cu simptome usoare si dilatare/deteriorare progresiva a
functiei ventriculare drepte
IT=insuficienta tricuspidiana, ST=stenoza tricuspidiana
a
Se poate incerca efectuarea procedurii percutane de prima intentie daca ST este izolata

Clasa de indicatie
IC
IC
IC
IC
IIaC
IIaC
IIaC
IIbC

Evaluare
Simptomele predominante sunt cele ale bolilor asociate si
chiar si IT severa poate fi tolerata bine o lunga perioada de timp.
Desi sunt dependente de conditiile de incarcare hemodinamica,
semnele clinice ale insuficientei cardiace drepte sunt importante
in evaluarea severitatii IT.15
Ecocardiografia este metoda ideala de evaluare a IT. Ea
furnizeaza urmatoarele informatii:
Anomaliile structurale valvulare, facand astfel deosebirea
intre forma functionala si cea organica. In cea din urma
etiologia poate fi identificata prin anomaliile specifice
cum ar fi vegetatiile in endocardita,159 retractia valvelor
in boala reumatica si in carcinoid, valva cu flail in afectarea mixomatoasa si post-traumatica. Gradul dilatarii
inelului ar trebui de asemenea masurat.
Evaluarea semicantitativa a severitatii IT se face prin
calcularea zonei proximale de convergenta, latimea jetului
proximal, dilatarea venei cave inferioare si reducerea sau
reversul fluxului sistolic in venele hepatice.19,160
(Tabelul 2) Este important ca aceasta evaluare sa integreze datele cantitative si parametrii care evalueaza consecintele IT, tinand cont de impactul conditiilor de incarcare
hemodinamica asupra diferitilor indici.19 Criteriile care
definesc IT severa sunt descrise in Tabelul 2.

Evaluarea ventriculului drept, in ciuda limitarilor existente legate de evaluarea functiei ventriculare drepte.
Masurarea presiunii sistolice maxime a ventriculului drept
ca o metoda de estimare a presiunii pulmonare prin calcularea velocitatii maxime de regurgitare tricuspidiana.
Estimarea severitatii leziunilor combinate, evaluand atent
VS si leziunile valvulare associate, mai ales cele din
inima stanga, si functia VS.
Cand este disponibil, RMNul poate furniza informatii aditionale utile despre dimensiunea si functia ventriculului drept, care
e dificil de evaluat prin alte metode imagistice.
Istoria naturala
Datele limitate existente legate de istoria naturala a IT primare sugereaza ca IT severa are un prognostic prost chiar si daca
e bine tolerata functional timp de ani de zile.
IT functionala poate diminua sau dispare odata cu ameliorarea insuficientei ventriculare drepte, ca urmare a tratarii cauzei
sale.Totusi, IT poate persista chiar si dupa corectarea reusita a
leziunilor inimii stangi. Predictia evolutiei IT functionale dupa
tratamentul chirurgical al valvulopatiilor mitrale este dificila.157
Hipertensiunea pulmonara, presiunile si dimensiunile ventriculare drepte crescute, functia ventriculara dreapta alterata si diametrul inelului tricuspidian sunt factori de risc importanti pentru

27

persistenta sau agravarea tardiva a IT.161,162 Totusi, IT poate

persista chiar si dupa corectarea reusita a leziunilor de la nivelul
cordului stang.

Valvulopatii multiple si combinate

Nu exista date asupra valvulopatiilor mixte si multiple si de
aceea nu se pot face recomandari bazate pe dovezi. In plus, posibilitatea unui numar mare de combinatii impune decizii individualizate.
La aceeasi valva putem gasi si stenoza semnificativa si insuficienta. Asemenea valvulopatii combinate se intalnesc in boala
reumatismala si, mai putin frecvent, in afectiunile degenerative
ale valvelor. Cand stenoza sau insuficienta predomina, managementul se face in functie de recomandarile pentru boala mai
severa. Cand severitatea stenozei si insuficientei este similara,
indicatia pentru interventie se face mai degraba in functie de
toleranta valvulopatiei combinate, decat in functie de indicele de
severitate al celor doua leziuni valvulare.Interventia se poate
indica si atunci cand o stenoza care nu e severa se combina cu o
insuficienta care nu e severa,dar pacientul este simptomatic sau
la care este clar ca leziunea valvulara combinata determina
disfunctie de VS. In acest caz interventia consta aproape intotdeauna in protezare valvulara.
Afectarea multivalvulara se poate intalni in mai multe situatii,
dar mai ales in boala reumatica.In afara de evaluarea separata a
fiecarei leziuni valvulare, este necesar sa luam in considerare
felul in care ele interactioneaza.Ca ilustrare, SM asociata poate
duce la subestimarea severitatii SA, avand in vedere ca debitul
bataie mic datorita SM determina flux scazut prin valva aortica
si, in consecinta, un gradient aortic mai mic. Acest lucru subliniaza importanta combinarii diverselor masuratori, inclusiv evaluarea ariei orificiului valvular, daca este posibil, folosind
metode care sunt mai putin dependente de conditiile de incarcare
hemodinamica, ca de exemplu, planimetria.Se pot intalni si IM si
IA asociate, mai ales in sindromul Marfan. In afara severitatii
valvulopatiei, la acesti pacienti este important sa se evalueze
morfologia valvelor in vederea tratamentului conservativ al
fiecarei valve in parte.
Indicatiile de interventie se bazeaza pe evaluarea globala a
consecintelor diferitelor leziuni valvulare asupra simptomelor sau
a dimensiunilor si functiei VS. In plus, decizia de a se interveni
pe mai multe valve trebuie sa tina cont si de riscul operator
suplimentar al interventiilor combinate.Tehnica chirurgicala se
va alege in functie de prezenta altor valvulopatii.De exemplu,
daca este indicata protezarea valvulara, aceasta primeaza in fata
repararii altei valve .Managementul altor asocieri valvulare
specifice este detaliat in sectiunile individuale.

Rezulatele interventiei chirurgicale

Anuloplastia este procedura cheie a interventiei chirurgicale
conservative. S-au observat rezultate pe termen lung mai bune cu
inele protetice decat cu tehnica prin sutura, incidenta IT reziduale
fiind de 10, respectiv 20-35% la 5 ani.158,161,163 Protezarea
valvulara prezinta o mortalitate operatorie de 7-40%. Supravietuirea la 10 ani variaza intre 30-50%, factorii predictivi fiind
clasa functionala preoperatorie, functia VS, functia ventriculului
drept si complicatiile legate de proteza.152-154 Prin prisma
experientei actuale se recomanda folosirea bioprotezelor mari si
nu a valvelor mecanice.
Reinterventia pe valva tricuspida in cazul IT persistente dupa
chirurgia valvei mitrale este o procedura cu risc mare in cea mai
mare parte datorita caracteristicilor clinice ale pacientilor (inclusiv varsta si numarul interventiilor cardiace anterioare) si poate
avea rezultate pe termen lung proaste, legate de prezenta disfunctiei ireversibile a ventricului drept inainte de reinterventie.
Indicatiile tratamentului chirurgical
Atat momentul operator, cat si tehnica adecvata sunt controversate datorita datelor limitate si heterogene disponibile (Tabelul 14).
Ca principiu general, se poate spune ca, daca este tehnic
posibil, chirurgia conservativa este preferabila protezarii valvulare, si ca interventia chirurgicala ar trebui efectuata suficient de
devreme incat sa se evite disfunctia ireversibila a ventriculului
drept.
De obicei se pune problema corectarii IT in momentul interventiei chirurgicale pentru valvulopatiile inimii stangi.In aceste
circumstante, avand in vedere ca repararea valvei tricuspide este
o procedura relativ simpla si ca o corectie secundara ulterioara
are un risc mare, se recomanda repararea tricuspidiana precoce.In
aceste conditii, IT severa trebuie operata. In cazul in care exista
grade mai mici de IT, interventia chirurgicala se recomanda daca
exista hipertensiune pulmonara sau dilatare severa de inel
161,162 (diametru >40mm sau 21mm/m2 SC), si, cu atat mai
mult cu cat IT este de natura organica. IT mica nu necesita interventie.
Tratamentul izolat al valvei tricuspide prin interventie chirurgicala poate fi necesar pentru IT primara severa secundara endocarditei sau traumatismelor, la pacienti cu simptome persistente
sau asimptomatici/cu simptome minime, dar cu semne obiective
de disfunctie de ventricul drept.
In cazurile speciale de IT severa persistenta sau recurenta in
ciuda tratamentului medicamentos dupa interventia chirurgicala
pe valva mitrala, se poate opera izolat valva tricuspida daca nu
exista valvulopatii mitro-aortice, disfunctie de ventricul stang sau
disfunctie severa de ventricul drept.

Proteze valvulare
Pacientii care au suferit o interventie valvulara reprezinta o
proportie importanta dintre pacientii cu valvulopatii, reprezentand 28% din totalul pacientilor cu afectare valvulara in Euro
Heart Survey.3 Ponderea complicatiilor legate de proteza in economia evolutiei postoperatorii subliniaza atat importanta optimizarii alegerii protezei valvulare, cat si importanta managementului ulterior al pacientilor protezati.

Tratamentul medicamentos
Diureticele amelioreaza semnele de congestie. Tratamentul
specific al bolii de baza este recomandat.

Alegerea tipului de proteza valvulara

Nu exista o proteza valvulara perfecta. Toate implica cate un
compromis si toate implica un nou proces patologic, fie ele
mecanice sau biologice. Acestea din urma includ : xenografturi,
homografturi si autografturi. Autografturile si homografturile in

28

pozitie aortica furnizeaza cea mai buna arie a orificiului valvular

efectiv (OVE). Protezele biologice fara stent au OVE mai mare
decat cele stentate, care, la dimensiuni mici (inel21mm), sunt
relativ stenotice. Valvele mecanice moderne au performante
hemodinamice mai bune decat protezele biologice cu stent.
Toate valvele mecanice necesita tratament anticoagulant pe
termen lung. Valvele biologice sunt mai putin trombogene si nu
necesita un astfel de tratament pe termen lung doar daca exista
alte indicatii suplimentare, de exemplu fibrilatia atriala
persistenta. Toate tipurile de valve se pot deteriora cu timpul.
Doua studii randomizate,incepute in anii 1970, care comparau modele mai vechi de valve mecanice cu valve biologice, nu
au gasit diferente semnificative in ceea ce priveste ratele de
tromboza de proteza si trombembolism, ceea ce concorda cu
numeroase studii observationale individuale din literatura. Supravietuirea pe termen lung a fost, de asemenea, similara147,164 O
metaanaliza recenta a unor studii observationale (serii de cazuri)
referitoare la valvele mecanice si biologice nu a gasit nici o
diferenta de supravietuire atunci cand s-au luat in calcul varsta si
alti factori de risc.165
In afara consideratiilor hemodinamice, alegerea intre o valva
mecanica si una biologica la adulti este determinata in principiu
de compararea riscului de sangerare legat de tratamentul anticoagulant in cazul unei valve mecanice cu riscul de degenare
pentru o valva biologica.166,167 Riscul hemoragic depinde de
valoarea INRului tinta ales, de calitatea urmaririi tratamentului
anticoagulant, de terapia concomitenta cu aspirina si de factorii
de risc pentru hemoragie ai fiecarui pacient in parte.168 Apropo
de riscul de degenerare trebuie avute in vedere : alterarea
statusului functional odata cu deteriorarea protezei, riscul unei
reinterventii si durata recuperarii dupa aceasta operatie.
Homografturile si autografturile pulmonare se folosesc in
principal in pozitie aortica, desi chiar si in aceasta pozitie, in cele
mai mari baze de date ele reprezinta mai putin de 0,5% din
inlocuirile valvulare aortice. Fiind proteze biologice, homografturile sunt supuse degenerarii valvulare.169 In afara problemelor
tehnice pe care le ridica, disponibilitatea mica si complexitatea
crescuta in caz de reinterventie au contribuit la restrangerea utilizarii homografturilor la endocardita complicata a valvei aortice.
Desi protezele autograft in pozitie aortica (operatia Ross)
ofera o hemodinamica excelenta, ele necesita o anumita experienta a operatorului si au anumite dezavantaje:riscul de degene-

rare a homograftului pulmonar, riscul de IA moderata secundara

dilatarii radacinii aortice si riscul afectarii reumatismale. In afara
avantajelor pe termen scurt la adultii tineri, cum ar fi cei care fac
atletism de performanta, principalul avantaj al autograftului este
folosirea lui la copiii in perioada de crestere, pentru ca valva si
noul inel aortic par sa creasca odata cu copilul. Homograftul
pulmonar insa nu creste si de aceea necesita, de obicei, inlocuire
odata cu cresterea copilului.
In practica curenta, la majoritatea pacientilor, trebuie facuta
alegerea intre o valva mecanica si una biologica. Nu exista limite
de varsta alese arbitrar pentru aceasta, ci se recomanda individualizarea alegerii protezei167 si discutarea in detaliu cu
pacientul, luand in calcul urmatorii factori (Tabele 15,16):
1. Speranta de viata trebuie estimata in functie de tara
si de varsta pacientului, luand in considerare si
comorbiditatile.
2. Se recomanda o valva mecanica daca pacientul mai
are o astfel de valva si daca pacientul este deja sub
tratament anticoagulant din alte motive.
3. Daca exista contraindicatii clare ale tratamentului
anticoagulant sau daca stilul de viata al pacientului il
expune frecvent traumatismelor, trebuie recomandata o valva biologica.171,172
4. Degenerarea protezelor apare mai rapid la pacientii
tineri si in caz de hiperparatiroidism, inclusiv in
insuficienta renala.173 Bioprotezele ar trebui evitate
pe cat posibil la pacienti sub 40 ani. Degenerarea
progreseaza mai lent la batrani, dar acesta afirmatie
se bazeaza pe rapoarte in care rata de reinterventie
era mai mica, pentru ca frecvent nu erau luati in
calcul pacientii care erau prea slabiti pentru a
suporta o reinterventie.Bioprotezele ar trebui recomandate pacientilor a caror speranta de viata este
mai scurta decat timpul de viata estimat al protezei,
mai ales daca comorbiditatile lor vor necesita interventii chirurgicale in viitor, si pacientilor cu risc
mare de sangerare. Desi degenerarea protezei este
mai accelerata in insuficienta renala cronica, supravietuirea pe termen lung proasta cu ambele tipuri de
proteza si riscul crescut de complicatii cu valva
mecanica, inclina balanta pentru alegerea unei bioproteze in aceasta situatie.174

Tabelul 15 Alegerea tipui de proteza : in favoarea protezei mecanicea

Clasa de indicatie
Dorinta pacientului informat si absenta contraindicatiilor pentru
IC
anticoagularea pe termen lung
Pacient cu risc de degenerare protetica acceleratab
IC
Pacient sub tratament anticoagulant datorita altor valve mecanice
IC
Pacient sub treatment anticoagulant datorita unui risc inalt de
IIaC
trombembolismc
Varsta <65-70 ani si speranta de viata mared
IIaC
Pacienti la care o reinterventie valvulara ar fi cu risc mare
IIaC
(datorita disfunctiei VS,antecedentelor de BAC, proteze
valvulare multiple)
BAC=bypass aorto-coronarian, VS=ventriculul stang
a
Decizia se bazeaza pe integrarea mai multor factori prezentati in tabel
b
Varsta tanara, hiperparatiroidism
c
Factori de risc pentru trombembolism:disfunctie VS severa, fibrilatie atriala, antecedente de trombembolism, stare de
hipercoagulabilitate

29

In functie de varsta, sex, prezenta comorbiditatilor si speranta de viata specifica tarii respective

Tabelul 16 Alegerea tipului de proteza: in favoarea protezei biologicea

Clasa de indicatie
Dorinta pacientului informat
IC
Imposibilitatea unui control de buna calitate al anticoagularii
IC
(contraindicatii/risc mare, refuzul pacientului,
lipsa compliantei, stilul de viata, ocupatia)
Reinterventia pentru tromboza unei valve mecanice la
IC
un pacient cu control inadecvat dovedit al tratamentului anticoagulant
Pacient la care reinterventia valvulara viitoare ar fi cu risc mic
IIaC
Speranta de viata micab, comorbiditati severe, sau varsta >65-70 ani
IIaC
Femeie tanara care doreste sa ramana insarcinata
IIbC
a
Decizia se bazeaza pe integrarea mai multor factori prezentati in tabel
b
In functie de varsta, sex, prezenta comorbiditatilor si speranta de viata specifica tarii respective
1.

2.

Pentru femeile la varsta reproductiva, care doresc sa

ramana insarcinate, alegerea unei valve mecanice
sau biologice depinde de cantarirea riscurilor pentru
mama si pentru fat. Folosind Warfarina in doza de 5
mg/zi sau mai putin pe parcursul intregii sarcini
pana in saptamana 36, se minimalizeaza riscul atat
de malformatii fetale, cat si de tromboza de proteza
la mama.175 Pe de alta parte, desi degenerarea
valvulara este rapida la acest grup de varsta, riscul
de reinterventie este relativ mic (daca interventia
chirurgicala nu e necesara in regim de urgenta pe
timpul sarcinii) si nu are riscuri atat de mari comparativ cu cele pe care le implica o sarcina sub tratament anticoagulant.
Problema calitatii vietii trebuie de asemenea avuta in
vedere. Inconvenientele terapiei anticoagulante orale
se poate minimaliza prin monitorizarea la domiciliu
si auto-ajustarea anticoagularii.176 Desi cei cu valva
biologica evita anticoagularea pe termen lung, ei
risca sa suporte o posibila deteriorare a statusului
functional datorita degenerarii protezei si risca sa
treaca printr-o noua interventie chirurgicala daca
traiesc suficient de mult.

re a suflurilor, a zgomotelor de proteza, a functiei ventriculare si

a gradientilor transprotetici evaluati prin ecocardiografie
Doppler. Acest control postoperator este de asemenea important
pentru educarea pacientului in legatura cu profilaxia endocarditei
infectioase si, daca este nevoie,in legatura cu tratamentul anticoagulant, subliniind importanta raportarii imediate a aparitiei
unor noi simptome.
Toti pacientii protezati valvular necesita urmarire pe viata de
catre un cardiolog pentru a depista precoce deteriorarea functiei
protezei si a functiei ventriculare sau progresia afectarii altei
valve. Un examen clinic ar trebui facut anual sau, daca apar noi
simptome cardiace, cat mai repede posibil. Examenul ecocardiografic transtoracic trebuie efectuat daca apar noi simptome
dupa inlocuirea valvulara sau daca se suspicioneaza complicatii.
Evaluarea ecocardografica anuala este recomandata dupa al
cincilea an postoperator la pacientii cu proteza biologica. Gradientii transprotetici de la evaluarile postoperatorii trebuie
interpretate mai degraba in comparatie cu valorile de la examinarea initiala,de referinta decat cu valorile teoretice pentru un
anumit tip de proteza, acestea din urma nefiind relevante.ETE
trebuie avuta in vedere in toate cazurile de suspiciune de disfunctie protetica sau endocardita sau daca imaginea la ecografie
transtoracica este de proasta calitate.Radioscopia poate furniza
informatii suplimentare atunci cand se suspicioneaza o valva cu
tromb sau panus.14

Managementul dupa protezare valvulara

Trombembolismul si hemoragiile legate de tratamentul anticoagulant reprezinta ~75% din complicatiile prin care trec pacientii protezati valvular si, de aceea, i s-a dedicat mai mult
spatiu acestui subiect. Profilaxia endocarditei si managementul
endocarditei pe protezele valvulare sunt detaliate separat in
Ghidurile ESC dedicate endocarditei.10 O trecere in revista mai
pe larg a managementului dupa protezare valvulara este disponibila intr-un articol special ESC, publicat anterior.14

Tratamentul antitrombotic
Masuri generale
Tratamentul antitrombotic ar trebui sa includa, in plus fata de
prescrierea medicatiei antitrombotice, controlul eficient al factorilor de risc ai trombembolismului.177,178
Tratamentul anticoagulant oral este recomandat in urmatoarele situatii:
Pe toata durata vietii la toti pacientii cu valve mecanice.5,14,178
Pe toata durata vietii la pacienti cu proteze biologice care
au alta indicatie de tratament anticoagulant, de
exemplu, fibrilatia atriala sau, cu nivel mai slab de dovezi,
insuficienta cardiaca si disfunctia VS (FE<30%).
In primele 3 luni la toti pacientii dupa protezarea cu valva
biologica, cu un INR tinta de 2,5. Se foloseste frecvent
Aspirina (doza mica: 75-100mg) ca alternativa a trata-

Evaluarea initiala si modalitati de urmarire

In mod ideal,o evaluare completa initiala, de referinta ar
trebui facuta la 6-12 saptamani postoperator. Daca din ratiuni
practice aceasta evaluare ambulatorie nu se poate efectua, ea ar
trebui facuta inainte de externare,in cadrul spitalizarii post interventie. Evaluarea va trebui sa includa : examen clinic, radiografie
toracica, ecocardiografie transtoracica si probe de laborator si
este extrem de importanta pentru aprecierea modificarilor viitoa-

30

mentului anticoagulant in primele 3 luni, dar nu exista

studii randomizate care sa confirme siguranta acestei
strategii.179

INRul tinta
Alegerea INRului optim ar trebui sa ia in considerare factorii
de risc ai pacientului si trombogenicitatea protezei care se
determina prin raportarea ratei de tromboza a protezei la anumite
niveluri ale INRului (Tabelul 17).
Ratele de trombembolism raportate nu reflecta in mod fidel
trombogenicitatea fiecarui tip de proteza, pentru ca ele sunt
foarte mult influentate de alti factori legati de pacient si de
metodele de colectare a datelor.Din pacate, studiile randomizate
disponibile pana acum care compara diferite valori ale INRului
nu ne pot orienta in acesta problema datorita unor limitari legate
de criteriile de selectie, de numarul mic de pacienti urmariti pe o
perioada scurta de timp si de metodologiile diferite, toate facand
aceste studii inadecvate unei metaanalize.181,182

Desi nu exista un consens privind initierea tratamentului anticoagulant imediat dupa protezarea valvulara, tratamentul anticoagulant oral trebuie inceput in primele zile postoperator.
Tratamentul cu heparina intravenos asigura o anticoagulare eficienta pana cand creste INRul.
Prima luna postoperatorie este in mod special o perioada cu
risc inalt de trombembolism si trebuie evitate nivelele de anticoagulare sub nivelul tinta.180 In plus, anticoagularea trebuie
monitorizata mai frecvent in aceasta perioada.

Tabelul 17 INRul tinta pentru proteze mecanice

Trombogenicitatea protezeia

Factori legati de pacientb

Fara factori de risc 1 factor de risc
2,5
3,5
3,0
3,5
3,5
4,0

Mica
Medie
Mare
FEVS= fractia de ejectie a ventriculului stang, SM=stenoza mitrala
a
Trombogenicitatea protezei :Mica=Carbomedics (pozitie aortica), Medtronic Hall, St Jude Medical (in afara de Silzone);
Medie=Bjork-Shirley, alte valve cu 2 hemidiscuri; Mare=Lillehei-Kaster, Omniscience, Starr-Edwards.
b
Factori legati de pacient: protezare valvulara mitrala, tricuspidiana sau pulmonara;antecedente de trombembolism;fibrilatie atriala
;diametrul atriului stang >50mm ;contrast spontan dens in atriul stang ;SM de orice grad ;FE<35% ;stare de hipercoagulabilitate.

Pentru alegerea INRului optim, trebuie tinut cont de urmatoarele:

Protezele nu pot fi clasificate corect in functie de designul
de baza (de ex. cu 2 hemidiscuri, monodisc etc.) sau dupa
data introducerii in uz, in scopul determinarii trombogenicitatii.
Pentru multe din protezele disponibile acum, dar mai ales
pentru cele recent introduse in uz, nu exista suficiente
informatii despre ratele de tromboza la diferite valori ale
INRului ca sa permita o clasificare. Pana la aparitia altor
date, ele ar trebui incadrate in categoria cu trombogenicitate medie.
INRul tinta recomandat unui anumit pacient trebuie scazut
in caz de hemoragie oculta recurenta dintr-o sursa care nu
se preteaza la tratament si trebuie crescuta in caz de
embolie.
Noi recomandam mai degraba o valoare mediana a INRului
decat un interval, ca sa evitam considerarea valorilor extreme a
intervalului tinta drept INR tinta corespunzator, pentru ca
valorile de la ambele capete ale intervalului nu sunt la fel de
acceptabile si de eficiente.
Riscul de hemoragie majora creste considerabil cand INRul
depaseste 4,5 si exponential la un INR peste 6. De aceea un INR
6 necesita antagonizarea anticoagularii. Totusi pacientilor cu
valve protetice care nu sangereaza nu ar trebui sa li se administreze vitamina K intravenos datorita riscului de tromboza a
valvei in cazul in care INRul scade rapid. Pacientul ar trebui
internat, anticoagulantul oral oprit si INRul lasat sa scada treptat.
Scaderea spontana a INRului dupa oprirea tratamentului anticoagulant are loc mai lent la batrani si in prezenta insuficientei

cardiace.183 Este permisa folosirea vitaminei K per os, in doze

care se cresc cu cate 1mg, la pacienti care sunt tratati cu antivitamine K cu timp de injumatatire lung, cum ar fi phenprocoumonul. Daca INRul este >10, este indicata administrarea de
plasma proaspata congelata. Antagonizarea anticoagularii ar
trebui sa fie mai agresiva, folosind plasma proaspata congelata si
doze adaptate de vitamina K intravenos,184 daca exista hemoragii active care nu pot fi controlate local. Sangerarea cu un INR
in limite terapeutice este frecvent legata de alte substraturi patologice, care este important sa fie identificate si tratate.
Variabilitatea mare a INRului este cel mai puternic predictor
independent al supravietuirii scazute dupa protezare valvulara.168 S-a demonstrat ca autosupravegherea tratamentului
anticoagulant scade variabilitatea INRului si ar trebui recomandata tuturor pacientilor care, dupa educare si antrenament, sunt
capabili sa-si controleze propriul tratament anticoagulant.176
Medicatia antiplachetara
Pentru a determina daca un agent antiplachetar ar trebui
adaugat tratamentului anticoagulant la pacientii cu proteze valvulare, este important sa se distinga intre posibilele beneficii
pentru afectiunile vasculare si cele specifice valvelor protetice.
Studiile care au demonstrat beneficii ale medicatiei antiplachetare la pacientii cu boli vasculare185 si la cei cu valve protetice si boli vasculare186 nu constituie o dovada a faptului ca si
pacientii cu valve artificiale, dar fara afectare vasculara vor beneficia de acest tratament. Medicatia antiplachetara in combinatie
cu tratamentul anticoagulant creste riscul de hemoragii majore.185-191 Ea nu ar trebui prescrisa tuturor pacientilor cu valve

31

protetice, ci ar trebui rezervata indicatiilor specifice, in functie de

analiza beneficiilor si a riscurilor crescute de hemoragie majora.
Indicatiile pentru adaugarea tratamentului antiagregant terapiei anticoagulante include existenta concomitenta a afectiunilor
arteriale, in special, a cardiopatiei ischemice si a altor boli
aterosclerotice semnificative. Agentii antiplachetari se pot
adauga, de asemenea, dupa un episod embolic clar sau mai multe
episoade recurente, cu un INR adecvat. Concomitent cu introducerea terapiei antiagregante trebuie efectuata o investigare
completa, precum si tratamentul factorilor de risc identificati si
optimizarea controlului tratamentului anticoagulant. (Recomandare de clasa IIa, Nivel de dovezi C).
Adaugarea aspirinei si a clopidogrelului este necesara dupa
stentare intracoronariana, dar creste riscul de sangerare.192,193
Folosirea stenturilor acoperite ar trebui evitata la pacientii cu
valve mecanice pentru a scurta cat de mult posibil tripla terapie
antitrombotica. In timpul acestei perioade, este recomandata
monitorizarea saptamanala a INRului si evitarea supra-anticoagularii.
In sfarsit, nu exista dovezi care sa sustina tratamentul pe
termen lung cu antiagregante la pacientii cu proteze biologice
care nu au alta indicatie decat prezenta protezei.

Anticoagularea eficienta trebuie reluata cat de repede posibil

dupa interventia chirurgicala si mentinuta pana cand INRul
ajunge in limite terapeutice.
Dupa o evaluare atenta a raportului risc-beneficii, daca este
necesar, terapia combinata cu aspirina poate fi intrerupta cu 1
saptamana inainte de interventia non-cardiaca.
Tratamentul anticoagulant oral poate fi continuat in doze
modificate la majoritatea pacientilor care efectueaza cateterism
cardiac. Punctia arteriala percutana este sigura la un INR <2.
Daca este necesar un INR tinta mai mare, abordul radial este
recomandat daca interventionistul are experienta in acest sens. La
rarele cazuri care necesita cateterizare transseptala, punctie directa a VS sau pericardiocenteza, INRul trebuie sa fie <1,2 si este
necesara trecerea pe tratament anticoagulant intravenos, conform
protocolului descris anterior14
Managementul trombozei de proteza
Tromboza obstructiva de proteza trebuie suspicionata prompt
la orice pacient cu orice tip de valva care prezinta o accentuare
recenta dispneii sau un eveniment embolic. Suspiciunea trebuie
sa fie mai mare daca tratamentul anticoagulant a fost ineficient in
ultima vreme sau daca exista o cauza de coagulabilitate crescuta
(de ex. deshidratare, infectie etc). Diagnosticul trebuie confirmat
prin ecografie transtoracica si/sau transesofagiana sau radioscopie.202,203
Indiferent ce optiune se alege,managementul trombozei protezei implica riscuri mari,. Tratamentul chirurgial are un risc inalt
pentru ca de cele mai multe ori se efectueaza in regim de urgenta
si pentru ca este o reinterventie. Pe de alta parte, tromboliza
comporta un risc de sangerare, embolie sistemica si tromboza
recurenta.
Analiza riscurilor si a beneficiilor trombolizei trebuie facuta
prin prisma caracteristicilor pacientului si resurselor locale.
Indicatiile pentru tratamentul chirurgical sau terapia antitrombotica sunt dupa cum urmeaza (Figura 5) :
Inlocuirea valvulara in regim de urgenta este tratamentul de
electie al trombozei obstructive la bolnavii in stare critica, fara
comorbiditati severe.(Recomandare de clasa I, Nivel de dovezi
C). Daca trombogenicitatea protezei este un factor important, ea
trebuie inlocuita cu o proteza mai putin trombogena.
Tromboliza este indicata la:
Pacienti in stare critica care mai probabil nu vor supravietui interventiei chirurgicale din cauza
comorbiditatilor sau a disfunctiei cardiace severe, preexistente dezvoltarii trombozei de proteza.
Situatii in care terapia chirurgicala nu este disponibila
imediat si pacientul nu poate fi transferat.
Tromboza protezelor tricuspidiene sau pulmonare, datorita ratei mari de succes a trombolizei si a incidentei mici a
evenimentelor embolice.
Tromboliza are sanse mai mici de succes in cazul protezelor
mitrale, in tromboza cronica, sau in prezenta panusului, care
poate fi dificil de diferentiat de tromb.204-206
Managementul trombozei non-obstructive protetice de la
nivelul inimii stangi cuprinde urmatoarele (Figura 6):
Diagnosticul de tromboza protetica non-obstructiva se
stabileste prin ETE dupa un eveniment embolic sau prin urmarirea sistematica dupa protezarea mitrala cu valva mecanica.
Managementul depinde de prezenta unui eveniment embolic si de
dimensiunea trombului. Monitorizarea frecventa prin ecocar-

Intreruperea tratamentului anticoagulant

Desi majoritatea situatiilor de intrerupere pe o perioada scurta
a anticoagulantelor nu duce la trombembolism sau tromboza de
proteza, trebuie mentionat ca majoritatea cazurilor de tromboza
de proteza apar dupa o perioada de intrerupere a anticoagulantelor pentru hemoragie sau proceduri invazive194 Managementul
anticoagularii in timpul interventiilor chirurgicale non-cardiace
trebuie facut cu atentie, pe baza evaluarii gradului de risc.
177,195,196 In afara factorilor protrombotici legati de proteza si
de pacient (Tabelul 17), chirurgia afectiunilor maligne sau procesele infectioase au un risc deosebit, datorita hipercoagulabilitatii asociate acestor boli.Pentru pacientii cu risc foarte inalt,
intreruperea anticoagularii trebuie evitata daca este posibil. Multe
interventii chirurgicale minore (inclusiv extractii dentare) si cele
in care hemoragia se controleaza usor, nu necesita intreruperea
tratamentului anticoagulant. INRul tinta ar trebui scazut pana la
2.197,198 (Recomandare de clasa I, Nivel de dovezi B).
Pentru interventii chirurgicale majore, in care intreruperea
tratamentului anticoagulant este esentiala (INR<1,5), pacientii ar
trebui internati si trecuti pe heparina nefractionata intravenoasa
(Recomandare de clasa IIa, Nivel de dovezi C). Heparina se
opreste cu 6 h inainte de interventie si se reintroduce la 6-12 h
dupa. Heparinele cu greutate moleculara mica (HGMM) pot fi
administrate subcutanat ca alternativa pentru pregatirea preoperatorie. (Recomandare de clasa IIb, Nivel de dovezi C) In ciuda
folosirii lor pe scara larga si a rezultatelor pozitive a studiilor
observationale199-201, siguranta folosirii HGMM in aceasta
situatie nu s-a stabilit clar si eficacitatea lor nu a fost dovedita de
studii controlate, mai ales la pacienti cu risc mare de tromboza de
proteza. Cand se folosesc HGMM, acestea trebuie administrate
de doua ori pe zi, folosind doze terapeutice, mai degraba decat
doze profilactice, adaptate la greutatea corporala si, daca este
posibil, in functie de activitatea anti-factor Xa. HGMM sunt
contraindicate in caz de insuficienta renala.
In ciuda nivelului slab de dovezi pentru ambele strategii,
comitetul recomanda folosirea heparinei nefractionate intravenoase.

32

diografie si/sau radioscopie este obligatorie. Prognosticul este

favorabil sub tratament medicamentos in cazul majoritatii
trombilor de mici dimensiuni (<10mm). Interventia chirurgicala
sau tromboliza nu sunt necesare in cazul unui raspuns bun, cu
resorbtia progresiva a trombului. In cazul contrar al trombilor
mari (10mm) si al trombozei protetice non-obstructive complicata cu embolie se indica interventia chirurgicala (Recomandare

de clasa IIa, Nivel de dovezi C) precum si in cazul trombilor care

persista in ciuda tratamentului anticoagulant optim207,208.
Tromboliza este o alternativa atunci cand interventia chirurgicala
este cu risc inalt.Tratamentul prin tromboliza pentru tromboza
protetica non-obstructiva ridica probleme serioase legate de
riscul de sangerare si trombembolism si, de aceea, are indicatii
foarte restranse.
ETT=ecografie transtoracica
ETE=ecografie transesofagiana

Suspiciune de tromboza

*Riscurile si beneficiile
fiecarui tratament trebuie
individualizate. Daca exista o
proteza de generatia I,
chirurgia e de preferat

Eco (ETT+ETE)/radioscopie
Tromb obstructiv
Bolnav in stare critica

Da

Nu

Chirurgia disponibila pe moment

Da

Anticoagulare ineficienta recenta

Da

Nu

Nu

Heparinaaspirina
Reusita

Esec
Risc chirurgical mare
Da

Chirurgie*

Tromboliza*

Urmarire

Tromboliza*

Nu
Chirurgie*

Figura 5 Managementul trombozei obstructive de proteza a inimii stangi

Investigarea temeinica a fiecarui eveniment trombembolic
este, astfel, esentiala (incluzand imagistica cardiaca si non-cardiaca atunci cand acestea sunt necesare) pentru a permite un
management corect (Figura 6), care este preferabil simplei cresteri a nivelului tinta al INRului sau adaugarii unui agent antiplachetar.
Preventia secundara a trombembolismului presupune urmatoarele:
Tratamentul sau eliminarea factorilor de risc influentabili
cum ar fi FA, hipertensiunea, hipercolesterolemia, diabe-

Managementul trombembolismului
Trombembolismul dupa interventiile chirurgicale valvulare
este multifactorial ca etiologie si origine 209 Desi multe evenimente trombembolice au ca origine un tromb sau o vegetatie
de pe o proteza sau sunt rezultatul hemodinamicii anormale
create de proteza, multe alte evenimente provin din alte surse sau
sunt rezultatul altor mecanisme patogenetice, facand parte din
conditiile patologice de fond care determina accidente vasculare
cerebrale sau accidente ischemice tranzitorii in populatia generala.

33

tul, fumatul, infectia cronica sau coagulopatiile protrombotice

Optimizarea controlului anticoagularii, daca este posibil
prin auto-managementul pacientului, recomandare care se
bazeaza pe faptul ca un control mai bun este mai eficient
decat simpla crestere a INRului tinta. Acest lucru ar trebui

discutat cu neurologul in cazul unui accident vascular

cerebral recent.
Aspirina trebuie adaugata, daca nu fusese prescrisa
inainte, dupa o analiza atenta a raportului risc-beneficiu.
Aspirina trebuie indicata in doza mica (100 mg/zi) si
orice anticoagulare in exces trebuie evitata.

ETT=ecografie transtoracica
ETE=ecografie transesofagiana
TE=trombembolism

Suspiciune de tromboza
Eco (ETT+ETE)/radioscopie
Tromb non-obstructiv
Optimizarea tratamentului anticoagulant
Urmarire (clinica+ecografica)
Trombembolism (Clinic/Imagistica cerebrala)
Nu

Da

Tromb mare

Da

Tromb mare (10mm)

Nu

Nu

Optimizarea anticoagularii
Urmarire

Optimizarea anticoagularii
Urmarire
Persistenta trombului
sau TE

Da

Da

Disparitia/
micsorarea
trombului

Persistenta
trombului
TE recurrent?

Nu
Nu

Chirurgie daca
riscul nu e mare

Urmarire

Da

Se indica chirurgie sau

tromboliza daca riscul
chirurgical e mare

Chirurgie daca
riscul nu e mare

Figura 6 Managementul trombozei non-obstructive de proteza a inimii stangi

leak paraprotetic (LPP). Sunt disponibile date limitate legate de

optiunile terapeutice. Exista un consens in legatura cu recomandarea reinterventiei daca un leak paraprotetic e secundar
endocarditei sau determina hemoliza care necesita transfuzii
repetate sau e intens simptomatica(Recomandare de clasa I,
Nivel de dovezi C). La pacientii cu anemie hemolitica si LPP, la

Managementul hemolizei si a leakurilor paraprotetice

Testele de laborator pentru hemoliza trebuie sa faca parte din
controlul de rutina al pacientilor protezati. Masurarea haptoglobinei este prea sensibila si lactat dehidrogenaza, desi nespecifica, se coreleaza mai bine cu severitatea hemolizei. Diagnosticul de anemie hemolitica necesita ETE pentru evidentierea unui

34

care interventia chirurgicala e contraindicata sau refuzata de catre

pacient, se recomanda tratament medicamentos cu suplimente de
fier, betablocante si eritropoetina daca hemoliza este severa.210,211 S-au raportat doar cazuri izolate de inchidere percutana a LPP, aceasta neputand fi considerata o alternativa validata a
chirurgiei.

ventiile chirurgicale non-cardiace214 sunt dedicate in special

cardiopatiei ischemice.
Recomandarile prezentate in ghidul de fata deriva din
extrapolarea rezulatatelor studiilor legate de riscul cardiovascular
in alte circumstante, din experienta personala si din judecata
clinica.

Managementul disfunctiei de proteza biologica

Toate protezele biologice, inclusiv homografturile, degenereaza daca raman in situ suficient de mult timp. Dupa primii 5
ani de la implantare, este recomandat un examen ecocardiografic
anual pentru a decela semnele precoce ale degenerarii protezei :
rigidizarea cuspelor, calcificarea, reducerea OVE si/sau regurgitare valvulara. Auscultatia si rezultatul ecocardiografic trebuie
comparate atent cu cele de la examinarea anterioara a pacientului. Reinterventia e recomandata pacientilor simptomatici cu
disfunctie protetica semnificativa (crestere semnificativa a gradientului transprotetic sau regurgitare severa) (Recomandare de
clasa I, Nivel de dovezi C) si pacientilor asimptomatici cu orice
grad de disfunctie protetica, daca riscul operatiei e mic (Recomandare de clasa IIa, Nivel de dovezi C). Inlocuirea profilactica
a unei proteze biologice implantata in urma cu >10 ani, fara
deteriorare structurala, poate fi avuta in vedere in timpul unei
interventii pentru o alta valva sau pentru bypass aorto-coronarian.
Decizia reinterventiei trebuie sa tina cont de riscul reoperatiei, care creste odata cu varsta, clasa functionala mai mare,
disfunctia VS, comorbiditatile si, mai ales, regimul operator de
urgenta. Acest fapt subliniaza nevoia urmaririi atente a pacientilor care sa permita efectuarea reinterventiei intr-un stadiu precoce al bolii, mai ales la pacientii care sunt cu risc operator mic
pentru reinterventie.212,213
Interventiile percutane cu balon trebuie evitate in tratamentul
stenozelor protezelor biologice de la nivelul inimii stangi si au o
eficacitate limitata pe termen scurt la protezele de la nivelul
inimii drepte.

Indicatori clinici de risc cardiovascular perioperator

crescut
Principalii factori predictivi ai riscului cardiovascular in
timpul unei interventii chirurgicale non-cardiace sunt sindroamele coronariene acute, insuficienta cardiaca decompensata, aritmiile severe (blocul atrio-ventricular de grad inalt, aritmiile ventriculare sau cele supraventriculare cu alura ventriculara mare) si
valvulopatiile severe.214
La pacientii valvulari, estimarea riscului ar trebui sa includa
evaluarea simptomelor, a prezentei/absentei aritmiilor, a severitatii leziunilor valvulare, a functiei VS si a gradului presiunii
pulmonare si a comorbiditatilor, inclusiv a cardiopatiei ischemice.
Riscul cardiovascular trebuie stratificat si in functie de tipul
de procedura chirurgicala non-cardiaca.214
Evaluarea clinica preoperatorie
Inainte de chirurgia non-cardiaca, trebuie diagnosticate valvulopatiile severe si starea clinica a pacientului trebuie evaluata
atent.
Trebuie evaluata prezenta simptomelor, cum ar fi dispneea,
angina, sincopa sau insuficienta cardiaca, precum si prezenta
aritmiilor, spre exemplu fibrilatia atriala. Examenul obiectiv si
ECGul trebuie sa se axeze pe identificarea valvulopatiilor. La
pacientii cu sufluri, trebuie efectuat un examen ecocardiografic
pentru excluderea unei valvulopatii severe. Acest lucru este
important mai ales la pacientii varstnici, la care un suflu slab
sistolic poate fi singurul semn clinic al unei SA semnificative.
Severitatea leziunii valvulare, functia ventriculara si presiunile pulmonare trebuie atent evaluate ecocardiografic preoperator.
Fiecare caz trebuie judecat individual si,dupa o discutie intre
cardiologi, chirurgi si anestezisti, preferabil specializati in probleme de cardiologie, trebuie sa se ajunga la un consens.

Insuficienta cardiaca
Insuficienta cardiaca dupa chirurgia valvulara trebuie sa
ridice problema complicatiilor legate de proteza, deteriorarea
structurala dupa repararea valvulara, disfunctia de VS (in special
dupa corectarea insuficientelor valvulare) sau progresia altei
valvulopatii.Trebuie avute in vedere si cauzele non-valvulare de
insuficienta cardiaca cum ar fi cardiopatia ischemica, hipertensiunea sau aritmiile sustinute.
Managementul pacientilor cu disfunctie sistolica persistenta
de VS trebuie sa urmeze indicatiile ghidurilor de management ale
insuficientei cardiace cronice.16

Valvulopatii specifice
Stenoza aortica
Cateva studii215-219 au demonstrat ca stenoza aortica severa
(aria orificiului valvular <1 cm2 sau 0,6 cm2/m2 de suprafata
corporala) creste riscul unei interventii chirurgicale non-cardiace,
si, dintre pacientii valvulari care trec printr-o interventie noncardiaca, cei cu SA semnificativa au riscul cel mai mare.
Recomandarile pentru management sunt urmatoarele:
La pacientii cu SA semnificativa care necesita interventie
chirurgicala de urgenta, operatia trebuie facuta sub supraveghere
hemodinamica atenta.
Cand interventia non-cardiaca este electiva la pacienti cu SA,
riscul complicatiilor cardiace din timpul operatiei trebuie raportat
la beneficiile si riscurile de a avea o protezare valvulara inainte
de interventia non-cardiaca. Trebuie avute in vedere severitatea
leziunii valvulare, prezenta simptomelor, precum si riscul si

Managementul in timpul interventiilor

chirurgicale non-cardiace
Exista un risc important de morbiditate si mortalitate cardiaca
la pacientii cu afectare valvulara care sunt supusi unei interventii
chirurgicale non-cardiace, mai ales la pacientii cu SA severa,
care este cel mai frecvent tip de valvulopatie intalnit in Europa3,
mai ales la varstnici.
Problema pacientilor valvulari care urmeaza sa treaca printr-o
operatie non-cardiaca este doar partial clarificata in literatura.
Ghidurile de evaluare perioperatorie cardiovasculara pentru inter-

35

gradul de urgenta a curei chirurgicale non-cardiace. Trebuie de

asemenea sa se reevalueze daca interventia non-cardiaca este
esentiala sau nu. Un algoritm pentru luarea deciziilor in cazul
pacientlor cu SA semnificativa care trebuie sa efectueze o
operatie non-cardiaca electiva este propus in Figura 7.
La pacientii asimptomatici cu SA severa, o interventie noncardiaca cu risc mic sau moderat poate fi efectuata in conditii de
siguranta. Daca este necesara o operatie cu risc inalt, pacientul
trebuie evaluat atent pentru protezare valvulara aortica inainte de
interventia non-cardiaca, inclusiv prin coronarografie care sa
excluda existenta cardiopatiei ischemice asociate. Factorii care
pledeaza pentru protezare valvulara inainte de operatia noncardiaca sunt: gradul severitatii SA, probabilitatea dezvoltarii
rapide a simptomelor (calcificare valvulara severa sau test de
efort anormal), precum si statusul global al pacientului (comorbiditati putine si speranta de viata mare).La acesti pacienti se
prefera o proteza biologica pentru a se evita problemele de anticoagulare pe timpul chirurgiei non-cardiace viitoare.

La pacientii asimptomatici care nu sunt buni candidati pentru

protezare valvulara din cauza comorbiditatilor severe, cu un
Euroscore39 mare sau speranta de viata mica, efectuarea interventiei non-cardiace trebuie discutata atent si, daca intr-adevar
este necesara, aceasta trebuie sa se desfasoare sub monitorizare
hemodinamica stricta.
La pacientii simptomatici cu SA severa care urmeaza sa fie
operati de o patologie non-cardiaca, protezarea valvulara este
indicata intotdeauna chiar inaintea interventiei non-cardiace
pentru cei cu risc mic-spre-moderat. Daca protezarea valvulara
este contraindicata, operatia non-cardiaca ar trebui efectuata doar
daca este absolut necesara. Desi folosirea sa nu a fost evaluata
riguros, valvuloplastia aortica percutana poate fi avuta in vedere76 ca sa creeze un interval de timp cu risc cardiac scazut, in
care sa se efectueze operatia non-cardiaca si ea ar putea aduce
unele beneficii, in functie de experienta centrului in care se efectueaza.

36

SA=stenoza aortica
IVA=inlocuire de valva aortica
VAP=valvuloplastie aortica
percutana

SA stransa si indicatie de
chirurgie non-cardiaca

*Vezi legenda
**Interventia non-cardiaca
efectuata doar daca e strict
necesara

Simptome
Nu

Da

Gradul de risc al chirurgiei non-cardiace*

Mic-moderat

Mare
Riscul pacientului pentru IVA
Mare

Chirurgie
non-cardiaca

Mic

Chirurgie noncardiaca sub

monitorizare stricta

Riscul pacientului pentru IVA

Mic

IVA inainte de
chirurgia noncardiaca

Mare

Chirurgie noncardiaca sub

monitorizare
stricta** Se poate
indica VAP

Figura 7 Managementul stenozei aortice severe in cazul operatiilor non-cardiace elective.*Evaluarea riscului
complicatiilor cardiace pentru interventiile non-cardiace (dupa Eagle et al.214). Risc mare(>5%): operatii
majore de urgenta, mai ales la batrani, chirurgia aortei sau alte operatii vasculare majore, chirurgia vasculara
periferica, interventiile chirurgicale care se anticipeaza a fi prelungite, cu migrare de lichide in cantitate mare
si/sau pierdere de sange. Risc intermediar(1-5%) : endarterectomie carotidiana, interventii la nivelul capului si
gatului, intraperitoneale si intratoracice, interventii ortopedice, chirurgia prostatei. Risc mic(<1%) :proceduri
endoscopice ; interventii superficiale ;chirurgia cataractei si a sanului.

Stenoza mitrala

In SM nesemnificativa (aria orificiului valvular >1,5cm2),

procedurile chirurgicale non-cardiace se pot efctua cu un risc
mic.
La pacientii asimptomatici, cu SM semnificativa si o presiune
sistolica in artera pulmonara <50mmHg, chirurgia non-cardiaca
poate fi efectuata cu riscuri mici, desi trebuie reamintit faptul ca
debutul fibrilatiei atriale poate determina o deteriorare acuta.
La pacientii simptomatici sau la cei cu presiunea sistolica in
artera pulmonara >50mmHg, corectia SM prin CMP ar trebui
incercata oricand este posibil, inainte de procedura non-cardiaca.
Se indica cu atat mai mult recomandarea de mai sus cu cat
este vorba de o interventie non-cardiaca cu risc inalt. Daca operatia, in special, protezarea valvulara este necesara, decizia de a o
efectua inainte de operatia non-cardiaca trebuie luata cu precautie
si trebuie sa se bazeze strict pe judecarea fiecarui caz in parte.

Insuficienta aortica si mitrala

In cazul IA sau IM, interventiile non-cardiace pot fi efectuate
cu un risc mic.
La pacientii asimptomatici cu functie VS pastrata si IA si IM
severe, operatia non-cardiaca se poate efectua cu riscuri mici.
La pacientii simptomatici sau la cei cu functie VS deprimata
(FE <30%), interventia non-cardiaca trebuie facuta doar daca
este strict necesara.Tratamentul medicamentos al insuficientei
cardiace ar trebui optimizat preoperator, vasodilatatoarele fiind
deosebit de utile in acest context.220

Protezele valvulare
La pacientii cu valve protetice, afectarea valvulara a fost deja
corectata si interventiile chirurgicale non-cardiace se pot efectua

37

in siguranta din punct de vedere hemodinamic, daca nu exista

simptome sau semne de disfunctie de proteza si daca evaluarea
ecocardiografica recenta a fost satisfacatoare. Totusi exista un
risc mare legat de modificarile tratamentului anticoagulant la
pacientii cu valve mecanice.Astfel, managementul anticoagularii
este de o extrema importanta in aceste circumstante (vezi sectiunea Intreruperea tratamentului anticoagulant).

Evaluarea gravidei cu valvulopatii

In mod ideal, valvulopatiile ar trebui evaluate inainte de o
sarcina si ar trebui tratate daca este necesar. Desi dispneea este
dificil de interpretat la femeia gravida, aparitia sa dupa primul
trimestru trebuie sa ridice suspiciunea unui substrat patologic
cardiac. La femeile cu valve mecanice, este necesara evaluarea
compliantei la tratamentul anticoagulant si depistarea complicatiilor anterioare.Auscultatia cardiaca pe timpul sarcinii este
obligatorie pentru a decela o afectare a valvelor native sau o
disfunctie de proteza.
Examenul ecocardiografic trebuie efectuat oricarei gravide
care are un suflu mai mult decat usor,care este dispneica sau are
o valva protetica.Stenoza valvulara trebuie cuanitificata masurand aria orificiului valvular.Gradientii sunt modificati din cauza
cresterii debitului cardiac si nu pot fi folositi pentru gradarea
severitatii stenozei; totusi, ei au o valoare prognostica. Cuantificarea unei insuficiente trebuie efectuata prin mai multe metode
si trebuie sa tina cont de conditiile de incarcare hemodinamica.
In functie de tipul de afectare valvulara, ecocardiografia trebuie
sa evalueze si morfologia valvei mitrale si dimensiunile aortei
ascendente. Toleranta valvulopatiei este indicata de dimensiunile
VS, de valoarea FE si a presiunii sistolice in artera pulmonara,
care trebuie toate evaluate.
Radiografia toracica trebuie folosita cat mai putin posibil si,
atunci cand este absolut necesara, trebuie protejat abdomenul. TC
este contraindicata din cauza dozei de radiatii, dar examenul
RMN se poate efectua in sarcina. Folosirea cateterismului
cardiac trebuie restrans la situatiile in care se efectueaza proceduri interventionale si, de asemenea, trebuie protejat abdomenul.

Profilaxia endocarditei infectioase

La valvulari, toate interventiile chirurgicale, chiar si cele
minore, necesita o asepsie stricta si evitarea formarii de hematoame la nivelul plagilor.
Profilaxia antibiotica trebuie prescrisa pacientilor care vor
efectua interventii non-cardiace cu risc bacteriemic mare.10

Monitorizarea perioperatorie
Pacientii valvulari care efectueaza proceduri non-chirurgicale
cu risc moderat sau inalt necesita ingrijiri perioperatorii speciale,
mai ales asigurandu-ne ca sunt evitate hipotensiunea sistemica,
depletia de volum sau incarcarea de volum. O atentie deosebita
trebuie acordata pentru evitarea hipotensiunii la pacientii cu SA.
La pacientii cu SM sau SA de grad moderat-spre-sever, betablocantele sau amiodarona pot fi folosite profilactic pentru
mentinerea ritmului sinusal postoperator.221 Nu se stie daca
efectul benefic al betablocantelor asupra mortalitatii cardiovasculare inainte de interventiile chirurgicale vasculare majore222
se mentine si in cazul pacientilor valvulari.
Este mai prudent ca postoperator sa se interneze pacientii pe
terapie intensiva, chiar daca ei par a avea o stare buna dupa interventie.

Riscuri specifice legate de sarcina

Managementul in timpul sarcinii

Modificarile hemodinamice care apar in mod normal in
sarcina pot sa scada toleranta individului la afectiunea cardiaca.
Afectarea valvelor native este cea mai frecventa boala dobandita
intalnita in sarcina, chiar si in tarile dezvoltate. Anumite boli ale
valvelor native au un prognostic negativ asupra mamei si a
copilului.La pacientele cu proteze valvulare, alegerea tipului de
tratament anticoagulant este problematica.

Afectiunile valvelor native

SM, care este cea mai frecventa valvulopatie intalnita in sarcina, este frecvent prost tolerata daca aria orificiului valvular este
<1,5cm2, chiar si la pacientele care inainte erau asimptomatice.226 Dispneea se agraveaza intre lunile 3 si 5, ceea ce corespunde cu cresterea debitului cardiac. Persistenta dispneii si a
hipertensiunii pulmonare este asociata cu un risc mare de
complicatii la nastere, amenintand astfel si viata mamei si a
fatului.223
SA severa este mai rar intalnita in sarcina. Complicatiile apar
in principiu la pacientele care erau simptomatice inainte de
sarcina.225 Riscul de insuficienta cardiaca in timpul sarcinii si la
nastere este mic daca gradientul mediu transvalvular aortic este
<50mmHg.224
Prognosticul fetal este de asemenea afectat de stenozele valvulara, prin determinarea unui retard de crestere, a nasterii premature si a greutatii mici la nastere.226,227
Din aceste motive, pacientele cu SM si SA severa trebuie
tratate inainte de sarcina daca este posibil, chiar si daca sunt
asimptomatice.
IA si IM cronica sunt bine tolerate in sarcina, chiar si atunci
cand sunt severe, cu conditia ca functia VS sa fie conservata.224
Totusi, riscul de complicatii este mare atunci cand FE e <40%,
prognosticul fiind aproape ca cel din cardiomiopatii. In schimb
orice insuficienta acuta, spre deosebire de afectarea cronica, este
prost tolerata.

Riscul cardiac pe perioada sarcinii

Principalele modificari cardiovasculare sunt cresterea volumului circulant, scaderea rezistentei vasculare sistemice si cresterea frecventei cardiace. Debitul cardiac creste de la 30 pana la
50% dupa luna a cincea, crescand in continuare dupa travaliu si
nastere si se normalizeaza in primele 3 zile postnatal.223 Graviditatea induce modificari ale hemostazei, care contribuie la cresterea coagulabilitatii si a riscului trombembolic.224
Riscul complicatiilor cardiace materne este mare in cazul
valvulopatiilor stenotice severe, mai ales, SM cu hipertensiune
pulmonara, in cazul insuficientelor severe complicate cu disfunctie VS si a sindromului Marfan cu anevrism de aorta ascendenta.223-227 Riscul este crescut la femei cu antecedente de evenimente cardiace, aritmii sau care sunt in clasa NYHA III sau
IV.225 Astfel de paciente trebuie sa efectueze interventii corective pentru leziunile valvulare si pentru afectiunile aortei, daca
acestea sunt prezente,inainte de a ramane insarcinate. Frecvent
insa pacientele sunt deja insarcinate cand se prezinta la medic.

38

La pacientele cu sindrom Marfan, in timpul sarcinii creste

riscul complicatiilor legate de aorta, inclusiv disectia de aorta,
atunci cand IA este de grad cel putin moderat sau cand diametrul
aortic maxim este de >40mm.228 In aceste situatii, inainte de
sarcina trebuie inlocuita aorta ascendenta, mai ales atunci cand
valva aortica nativa poate fi pastrata. Complicatiile aortice
trebuie avute in vedere la orice pacienta care se prezinta cu
durere toracica sau cu durere in toracele posterior.

Tratament
Orice strategie s-ar alege (tabelul 18), aceasta trebuie discutata si aprobata de catre obstetricieni, cardiologi, pacienta si
familia ei.
Scopuri
Tratamentul trebuie sa amelioreze simptomele si sa evite
complicatiile materne pana la sfarsitul sarcinii si pe timpul nasterii, fara a compromite prognosticul fatului si cresterea sa. Strategiile a caror scop unic este de a prelungi prognosticul pe termen lung al mamei pot fi amanate pana dupa nastere.

Pacientele cu proteze valvulare

Mortalitatea materna s-a estimat a fi intre 1 si 4% si este
determinata in mare parte de trombembolism.229,230
Riscurile sunt mari mai ales la pacientele cu proteza valvulara
mitrala. De aceea, aceste paciente trebuie informate asupra riscurilor si necesita o evaluare atenta a gradului de risc, iar tratamentul anticoagulant trebuie monitorizat indeaproape daca
pacienta ramane insarcinata.
Antivitaminele K cresc riscul de avort spontan, prematuritate
si embriopatie, aceasta din urma aparand in proportie de 5%, mai
ales daca sunt utilizate intre saptamanile 6 si 12. Riscul este mai
mic daca se folosesc 5mg de Warfarina pe zi.224 Antagonistii
de vitamina K sunt contraindicati in timpul travaliului si a nasterii datorita riscului de hemoragie cerebrala la fat. Tratamentul cu
heparina nefractionata are un profil de siguranta bun pentru fat,
dar este asociat cu o crestere importanta a riscului trombembolic
matern, inclusiv a riscului de tromboza obstructiva de proteza.
Experienta cu HGMM este limitata si controversata, dozele in
care trebuie administrate fiind incerte.229

Metode
Folosirea tratamentului medicamentos trebuie sa aiba in
vedere riscurile fetale. Betablocantele sunt cu un profil de siguranta bun, dar pot induce bradicardie neonatala si, posibil, retard
in crestere. Diureticele pot fi folosite in doza cea mai mica posibila pentru a evita afectarea perfuziei fetale. Folosirea vasodilatatoarelor trebuie sa tina cont da faptul ca IECA si blocantii
receptorilor de angiotensina sunt contraindicati.
Chirurgia valvulara in circulatie extracorporeala se asociaza
cu o mortalitate fetala intre 20 si 30%.231
Dilatarea percutana valvulara poate fi efectuata in timpul
sarcinii dupa saptamana 20. Ea ar trebui efectuata in centre cu
experienta si ar trebui sa fie cat mai scurta posibil, luandu-se
masuri pentru protejarea abdomenului pentru a reduce riscurile
pe care le implica expunerea la radiatii.232 Ghidajul prin ETE
este util in asociere cu radioscopia, pe care insa nu o poate
inlocui.

Tabelul 18 Recomandari asupra managementului gravidei cu valvulopatii

Pacientele cu stenoza stransa valvulara trebuie tratate inainte de sarcina, daca
este posibil, prin tehnici percutanein cazul MS
Examinarea ecocardiografica trebuie efectuata la orice gravida cu suflu sau
cu dispnee inexplicabila
Pacientele cu sindrom Marfan si diametru aortic >40mm trebuie tratate inainte
de a ramane insarcinate
Se prefera terapia medicamentosa la majoritatea pacientelor cu insuficiente
valvulare, chiar si la celesimptomatice
Interventia chirurgicala in circulatie extracorporeala trebuie efectuata in sarcina
doar in situatiile amenintatoare de viata pentru mama si care nu se preteaza
pentru tratament percutan
Nasterea pe cale naturala se poate desfasura in conditii de siguranta la pacientele
cu afectare valvulara, stabile hemodinamic
Warfarina reprezinta tratamentul anticoagulant preferat in trimestrul 2 si 3 pana
in saptamana 36a
Monitorizarea frecventa a anticoagularii este recomandata atunci cand se foloseste
heparina nefractionata
CMP este indicata la gravidele care au simptome severe si presiunea in artera
pulmonara >50mmHg in ciuda tratamentului medicamentos,datorita SM
Warfarina este preferata in primul trimestru daca doza este de 5mg/zi, dupa
informarea pacientei

Clasa de indicatie
IC
IC
IC
IC
IC
IC
IC
IC
IIaC
IIaC

MS=stenoza mitrala, CMP=comisurotomia mitrala percutana

a
Nu exista informatii despre alti antagonisti de vitamina K
Daca la prima vizita medicala pacienta este deja insarcinata,
avortul precoce este indicat in urmatoarele situatii:

Management

39

pentru mama.224,229 Folosirea warfarinei pe tot parcursul

sarcinii pana in saptamana 36 este recomandat daca doza de
warfarina este 5mg/zi in primul trimestru.14 Valorile INRului
tinta sunt acelasi cu cele dinainte de sarcina. Nu exista informatii
despre folosirea altor medicamente anticoagulante. Daca se
foloseste heparina nefractionata, se recomanda controlul frecvent
al APTTului raportat la normal, care trebuie sa fie intre 2 si 3.14
Pe baza informatiilor disponibile la momentul actual,folosirea
HGMM nu este recomandata.

Disfunctie severa de VS (FE <40%)

Sindrom Marfan cu anevrism de aorta ascendenta de
>40mm
Stenoza severa valvulara, simptomatica, care nu poate fi
tratata percutan
Grupul de lucru nu a cazut de acord asupra tipului de proteza
care trebuie aleasa. Totusi majoritatea recomanda folosirea unei
proteze biologice daca protezarea valvulara este necesara pe
timpul sarcinii.
In timpul sarcinii, gravida trebuie evaluata prin examen clinic
si ecocardiografic la 3 si 5 luni, si apoi lunar in cazul celor cu
stenoza valvulara severa.Pentru SM simptomatica se recomanda
repaus la pat, betablocante, in special atenolol si metoprolol, la
care se pot asocia diuretice. Dozele se adapteaza in functie de
simptome si gradul hipertensiunii pulmonare. Beta-agonistii sunt
contraindicati. In cazul persistentei dispneii sau a hipertensiunii
pulmonare in ciuda tratamentului medicamentos, se indica CMP,
mai ales atunci cand morfologia valvei este favorabila procedurii
sau atunci cand se suspicioneaza lipsa de complianta la programul vizitelor medicale de control.
Pacientele cu SA severa simptomatice in ciuda tratamentului
diuretic au indicatie de valvuloplastie cu balon pe timpul sarcinii.
Experienta legata de aceasta procedura la gravide este mult mai
limitata decat in cazul CMP.
Pacientele cu IA si IM care devin simptomatice in timpul
sarcinii trebuie sa urmeze tratament medicamentos cu diuretice si
vasodilatatoare. De cele mai multe ori, interventia chirurgicala
poate fi amanata pana dupa cezariana.
Betablocantele ar trebui folosite pe toata perioada sarcinii la
pacientele cu sindrom Marfan pentru a evita disectia de aorta.
La pacientele cu valve mecanice, se recomanda antagonistii
de vitamina K in cel de-al 2-lea si al 3-lea trimestru pana in
saptamana 36 cand trebuie inlocuiti cu heparina nefractionata. In
timpul primului trimestru, alegerea agentului anticoagulant trebui
sa tina cont de dorinta pacientei dupa ce aceasta a fost informata,
de complianta la tratament si de posibilitatea folosirii warfarinei
in doza mica ; folosirea warfarinei este cel mai sigur tratament

Nasterea
Nasterea naturala este recomandata oricand este posibila daca
gravida este stabila hemodinamic la sfarsitul sarcinii. Monitorizarea hemodinamica este recomandata femeilor cu SM stransa
sau disfunctie de VS. Folosirea anesteziei epidurale si a procedurilor obstetricale pentru a reduce durata expulziei sunt recomandate in vederea scaderii duratei totale a travaliului, diminuand astfel consecintele hemodinamice. Cezariana are avantajul
ca scuteste pacienta de consecintele hemodinamice ale travaliului, dar are dezavantaje legate de anestezie, de migrarea unui
volum de sange si ventilatia asistata, care poate fi daunatoare din
punct de vedere hemodinamic.Aceasta operatie necesita monitorizare hemodinamica si, in mod ideal, ar trebui efectuata in centre
specializate. Ea este indicata in special in cazul sindromului
Marfan cu diametrul aortei ascendente >40mm, la cei cu status
hemodinamic instabil, mai ales in prezenta SA si in caz de
nastere prematura la o gravida sub tratament anticoagulant oral.
Antibioterapia profilactica trebuie administrata la inceputul travaliului si in timpul nasterii la pacienti cu risc inalt, de ex. cei cu
endocardita in antecedente si cei cu proteze valvulare.
Cand este necesara interventia chirurgicala valvulara la o
gravida, cezariana ar trebui facuta intai, atata timp cat fatul e
viabil. In alte situatii, modul de nastere trebuie discutat si planificat de catre cardiologi, obstertricieni, anestezisti si pacienta
inainte de nastere, in special la pacientele la care trebuie intrerupt
tratamentul anticoagulant oral.

Referinte
1.

2.
3.

4.
5.

6.

7.

Committee for Practice Guidelines (CPG). European Society of Cardiology:

recommendations for Task Force creation and report production. A document for
Task Force members and expert panels responsible for the creation and production
of Guidelines and Expert Consensus Documents. http://www.escardio.org/
knowledge/guidelines/Rules/
Soler-Soler J, Galve E. Worldwide perspective of valve disease. Heart 2000;83:721
725.
Iung B, Baron G, Butchart EG, Delahaye F, Gohlke-Barwolf C, Levang OW, Tornos
P, Vanoverschelde JL, Vermeer F, Boersma E, Ravaud P, Vahanian A. A prospective survey of patients with valvular heart disease in Europe: the Euro Heart Survey
on valvular heart disease. Eur Heart J 2003;24:12311243.
Rizvi SFH, Khan MA, Kundi A, Marsh DR, Samad A, Pasha O. Current status of
rheumatic heart diseases in rural Pakistan. Heart 2004;90:394399.
Bonow RO, Carabello BA, Chatterjee K, de Leon AC Jr, Faxon DP, Freed MD,
Gaasch WH, Whitney Lytle B, Nishimura RA, OGara PT, ORourke RA, Otto CM,
Shah PM, Shanewise JS. ACC/AHA 2006 Guidelines for the Management of
Patients With Valvular Heart Disease. A report of the American College of
Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing
Committee to Revise the 1998 Guidelines for the Management of Patients With
Valvular Heart Disease) developed in collaboration with the Society of
Cardiovascular Anesthesiologists. J Am Coll Cardiol 2006;48:e1e148.
Prendergast BD, Banning AP, Hall RJ. Valvular heart disease: recommendations for
investigation and management. Summary of guidelines produced by a working
group of the British Cardiac Society and the Research Unit of the Royal College of
Physicians. J R Coll Physicians Lond 1996; 30:309315.
Classen M, Dierkesmann R, Heimpel H, Kalden JR, Koch KM, Meyer J, Theiss W,
Ziegler R. Rationale Diagnostik und Therapie in der inneren Medizin. Ein Beitrag
zur Qualittssicherung in Klinik und Praxis. Mnchen: Urban und Fischer; 1999.

8.
9.

10.

11.

12.

40

Azpitarte J, Alonso AM, Garcia Gallego F, Gonzalez Santos JM, Pare C, Tello A.
Guias de practica clinica de la Sociedad Espanola de Cardiologia en valvulopatias.
Rev Esp Cardiol 2000;53:12091278.
Tribouilloy C, De Gevigney G, Acar C, Chassignolle JF, Cormier B, Habib G,
Hanania G, Iung B, Leguerrier A, Marchand M, Michel PL, Obadia JF, Roudaut R,
Vahanian A, Villemot JP, Warembourg H. Recommandations de la Societe
Francaise de Cardiologie concernant la prise en charge des valvulopathies acquises
et des dysfonctions de prothe`se valvulaire. Indications operatoires et interventionnelles. Arch Mal Coeur 2005;98(Suppl.):561.
Horstkotte D, Follath F, Gutschik E, Lengyel M, Oto A, Pavie A, Soler-Soler J,
Thiene G, von Graevenitz A, Priori SG, Garcia MA, Blanc JJ, Budaj A, Cowie M,
Dean V, Deckers J, Fernandez Burgos E, Lindahl B, Mazzotta G, Morais J, Smiseth
OA, Lekakis J, Vahanian A, Delahaye F, Parkhomenko A, Filipatos G, Aldershvile
J, Vardas P, Task Force Members on Infective Endocarditis of the European Society
of Cardiology, ESC Committee for Practice Guidelines (CPG), Document
Reviewers. Guidelines on Prevention, Diagnosis and Treatment of Infective
Endocarditis Executive Summary: The Task Force on Infective Endocarditis of the
European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004;25:267276.
Deanfield J, Thaulow E, Warnes C, Webb G, Kolbel F, Hoffman A, Sorenson K,
Kaemmener H, Thilen U, Bink-Boelkens M, Iserin L, Daliento L, Silove E,
Redington A, Vouhe P, Priori SG, Alonso MA, Blanc JJ, Budaj A, Cowie M,
Deckers JW, Burgos EF, Lekakis J, Lindahl B, Mazzotta G, Morais J, Oto A,
Smiseth O, Trappe HJ. Management of grown up congenital disease. The Task
Force on the management of grown up congenital disease of the European Society
of Cardiology. Eur Heart J 2003;24:10351084.
Gohlke-Barwolf C, Acar J, Oakley C, Butchart E, Burckhart D, Bodnar E, Hall R,
Delahaye JP, Horstkotte D, Krayenbuhl HP, Krzeminska-Pakula M, Kremer R,
Samama MM. Guidelines for prevention of thromboembolic events in valvular heart

13.

14.

15.
16.

17.

18.
19.

20.

21.
22.
23.

24.
25.
26.
27.

28.

29.
30.

31.

disease. Study Group of the Working Group on Valvular Heart Disease of the
European Society of Cardiology. Eur Heart J 1995;16:13201330
Iung B, Gohlke-Barwolf C, Tornos P, Tribouilloy C, Hall R, Butchart E, Vahanian
A, Working Group on Valvular Heart Disease. Recommendations on the management of the asymptomatic patient with valvular heart disease. Working Group
Report on behalf of the Working Group on Valvular Heart Disease. Eur Heart J
2002; 23:12531266
Butchart EG, Gohlke-Barwolf C, Antunes MJ, Tornos P, De Caterina R, Cormier B,
Prendergast B, Iung B, Bjornstad H, Leport C, Hall RJ, Vahanian A, Working
Groups on Valvular Heart Disease, Thrombosis, Cardiac Rehabilitation, Exercise
Physiology, European Society of Cardiology. Recommendations for the management of patients after heart valve surgery. Eur Heart J 2005;26:24632471.
Vahanian A, Iung B, Pierard L, Dion R, Pepper J. Valvular heart disease. In: Camm
AJ, Lscher TF, Serruys PW, eds. The ESC Textbook of Cardiovascular Medicine.
Malden/Oxford/Victoria: Blackwell Publishing Ltd; 2006. p625670.
Swedberg K, Cleland J, Dargie H, Drexler H, Follath F, Komajda M, Tavazzi L,
Smiseth OA, Gavazzi A, Haverich A, Hoes A, Jaarsma T, Korewicki J, Levy S,
Linde C, Lopez-Sendon JL, Nieminen MS, Pierard L, Remme WJ, Task Force for
the Diagnosis Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of
Cardiology. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure:
Executive Summary (update 2005): The Task Force for the Diagnosis and Treatment
of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J
2005;26:11151140.
Quinones MA, Otto CM, Stoddard M, Waggoner A, Zoghbi WA, for the Doppler
Quantification Task Force of the Nomenclature Standards Committee of the
American Society of Echocardiography. Recommendations for quantification of
Doppler echocardiography: a report from the Doppler Quantification Task Force of
the Nomenclature and Standards Committee of the American Society of
Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr 2002;15:167184.
Bermejo J, Odreman R, Feijoo J, Moreno MM, Gomez-Moreno P, Garcia-Fernandez
MA. Clinical efficacy of Doppler-echocardiographic indices of aortic valve stenosis:
a comparative test-based analysis of outcome. J Am Coll Cardiol 2003;41:142151.
Zoghbi WA, Enriquez-Sarano M, Foster E, Grayburn PA, Kraft CD, Levine RA,
Nihoyannopoulos P, Otto CM, Quinones MA, Rakowski H, Stewart WJ, Waggoner
A, Weissman NJ, American Society of Echocardiography. Recommendations for
evaluation of the severity of native valvular regurgitation with two-dimensional and
Doppler echocardiography. J Am Soc Echocardiogr 2003;16:777802.
Klocke FJ, Baird MG, Lorell BH, Bateman TM, Messer JV, Berman DS, OGara
PT, Carabello BA, Russell RO Jr, Cerqueira MD, St John Sutton MG, DeMaria AN,
Udelson JE, Kennedy JW, Verani MS, Williams KA, Antman EM, Smith SC Jr,
Alpert JS, Gregoratos G, Anderson JL, Hiratzka LF, Faxon DP, Hunt SA, Fuster V,
Jacobs AK, Gibbons RJ, Russell RO, American College of Cardiology, American
Heart Association, American Society for Nuclear Cardiology. ACC/AHA/ASNC
Guidelines for the Clinical Use of Cardiac Radionuclide ImagingExecutive
Summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart
Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2003;42:1318
1333.
Amato MC, Moffa PJ, Werner KE, Ramires JA. Treatment decision in
asymptomatic aortic valve stenosis: role of exercise testing. Heart 2001;86:381386.
Das P, Rimington H, Chambers J. Exercise testing to stratify risk in aortic stenosis.
Eur Heart J 2005;26:13091313.
Pelliccia A, Fagard R, Bjrnstad HH, Anastassakis A, Arbustini E, Assanelli D,
Biffi A, Borjesson B, Carre F, Corrado D, Delise P, Dorwarth U, Hirth A,
Heidbuchel H, Hoffmann E, Mellwig KP, Panhuyzen-Goedkoop N, Pisani A,
Solberg EE, van-Buuren F, Vanhees L, Blomstrom-Lundqvist C, Deligiannis A,
Dugmore D, Glikson M, Hoff PI, Hoffmann A, Hoffmann E, Horstkotte D,
Nordrehaug JE, Oudhof J, McKenna WJ, Penco M, Priori S, Reybrouck T, Senden
J, Spataro A, Thiene G. Recommendations for competitive sports participation in
athletes with cardiovascular disease: a consensus document from the Study Group of
Sports Cardiology of the Working Group of Cardiac Rehabilitation and Exercise
Physiology and the Working Group of Myocardial and Pericardial Diseases of the
European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005;26:14221445.
Lancellotti P, Troisfontaines P, Toussaint AC, Pierard LA. Prognostic importance of
exercise-induced changes in mitral regurgitation in patients with chronic ischaemic
left ventricular dysfunction. Circulation 2003;108:17131717.
Lancellotti P, Lebois F, Simon M, Tombeux C, Chauvel C, Pierard LA. Prognostic
importance of quantitative exercise Doppler echocardiography in asymptomatic
valvular aortic stenosis. Circulation 2005; 112(Suppl. I):I-377I-382.
Lee R, Haluska B, Leung DY, Case C, Mundy J, Marwick TH. Functional and
prognostic implications of left ventricular contractile reserve in patients with
asymptomatic severe mitral regurgitation. Heart 2005;91:14071412. ESC Guide
Monin JL, Quere JP, Monchi M, Petit H, Baleynaud S, Chauvel C, Pop C, Ohlmann
P, Lelguen C, Dehant P, Tribouilloy C, Gueret P. Low-gradient aortic stenosis,
operative risk stratification and predictors for long-term outcome: a multicenter
study using dobutamine stress hemodynamics. Circulation 2003;108:319324.
Messika-Zeitoun D, Aubry MC, Detaint D, Bielak LF, Peyser PA, Sheedy PF,
Turner ST, Breen JF, Scott C, Tajik AJ, Enriquez-Sarano M. Evaluation and clinical
implications of aortic valve calcification measured by electron-beam computed
tomography. Circulation 2004;110:356362.
Westenberg JJ, Doornbos J, Versteegh MI, Bax JJ, van der Geest RJ, de Roos A,
Dion RA, Reiber JH. Accurate quantitation of regurgitant volume with MRI in
patients selected for mitral valve repair. Eur J Cardiothorac Surg 2005;27:462466.
Bergler-Klein J, Klaar U, Heger M, Rosenhek R, Mundigler G, Gabriel H, Binder T,
Pacher R, Maurer G, Baumgartner H. Natriuretic peptides predict symptom-free
survival and postoperative outcome in severe aortic stenosis. Circulation
2004;109:23022308.

32.

33.

34.
35.

36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.

45.

46.
47.

48.

49.
50.
51.
52.
53.

54.
55.
56.

41

Detaint D, Messika-Zeitoun D, Avierinos JF, Scott C, Chen H, Burnett JC Jr,

Enriquez-Sarano M. B-type natriuretic peptide in organic mitral regurgitation.
Determinants and impact on outcome. Circulation 2005; 111:23912397.
Omran H, Schmidt H, Hackenbroch M, Illien S, Bernhardt P, von der Recke G,
Fimmers R, Flacke S, Layer G, Pohl C, Luderitz B, Schild H, Sommer T. Silent and
apparent cerebral embolism after retrograde catheterisation of the aortic valve in
valvular stenosis: a prospective, randomised study. Lancet 2003;361:12411246.
Iung B, Cachier A, Baron G, Messika-Zeitoun D, Delahaye F, Tornos P, GohlkeBarwolf C, Boersma E, Ravaud P, Vahanian A. Decision making in elderly patients
with severe aortic stenosis: why are so many denied surgery? Eur Heart J
2005;26:27142720.
Avierinos JF, Gersh BJ, Melton LJ III, Bailey KR, Shub C, Nishimura RA, Tajik
AJ, Enriquez-Sarano M. Natural history of mitral valve prolapse in the community.
Circulation 2002;106:13551361.
Roques F, Nashef SA, Michel P, Gauducheau E, de Vincentiis C, Baudet E, Cortina
J, David M, Faichney A, Gabrielle F, Gams E, Harjula A, Jones MT, Pintor PP,
Salamon R, Thulin L. Risk factors and outcome in European cardiac surgery:
analysis of the EuroSCORE multinational database of 19 030 patients. Eur J
Cardiothorac Surg 1999;15:816823.
Edwards FH, Peterson ED, Coombs LP, DeLong ER, Jamieson WR, Shroyer ALW,
Grover FL. Prediction of operative mortality after valve replacement surgery. J Am
Coll Cardiol 2001;37:885892.
Ambler G, Omar RZ, Royston P, Kinsman R, Keogh BE, Taylor KM. Generic,
simple risk stratification model for heart valve surgery. Circulation 2005;112:224
231.
Jin R, Grunkemeier GL, Starr A, the Providence Health System Cardiovascular
Study Group. Validation and refinement of mortality risk models for heart valve
surgery. Ann Thorac Surg 2005;80:471479.
Roques F, Nashef SAM, Michel P, the EuroSCORE Study Group. Risk factors for
early mortality after valve surgery in Europe in the 1990s: lessons from the
EuroSCORE pilot program. J Heart Valve Dis 2001;10:572578.
Judge DP, Dietz HC. Marfans syndrome. Lancet 2005;366:19651976.
Davies RR, Goldstein LJ, Coady MA, Tittle SL, Rizzo JA, Kopf GS, Elefteriades
JA. Yearly rupture or dissection rates for thoracic aneurysms: simple prediction
based on size. Ann Thorac Surg 2002;73:1727.
Klodas E, Enriquez-Sarano M, Tajik AJ, Mullany Ch J, Bailey KR, Seward JB.
Optimizing timing of surgical correction in patients with severe aortic regurgitation:
role of symptoms. J Am Coll Cardiol 1997; 30:746752.
Dujardin KS, Enriquez-Sarano M, Schaff HV, Bailey KR, Seward JB, Tajik AJ.
Mortality and morbidity of aortic regurgitation in clinical practice. A long term
follow up study. Circulation 1999;99:18511857.
Borer JS, Hochreiter C, Herrold EM, Supino P, Aschermann M, Wencker D,
Devereux RB, Roman MJ, Szulc M, Kligfield P, Isom OW. Prediction of indications
for valve replacement among asymptomatic or minimally symptomatic patients with
chronic aortic regurgitation and normal left ventricular performance. Circulation
1998;97:525534.
Tarasoutchi F, Grinberg M, Spina GS, Sampaio RO, Cardoso LF, Rossi EG,
Pomerantzeff P, Laurindo F, da Luz PL, Ramires JA. Ten-year laboratory follow up
after application of a symptom-based therapeutic strategy to patients with severe
chronic aortic regurgitation of predominant rheumatic etiology. J Am Coll Cardiol
2003;41:13161324.
Borer JS, Bonow RO. Contemporary approach to aortic and mitral regurgitation.
Circulation 2003;108:24322438.
Roman MJ, Devereux RB, Niles NW, Hochreiter C, Kligfield P, Sato N, Spitzer
MC, Borer JS. Aortic root dilatation as a cause of isolated severe aortic regurgitation. Prevalence, clinical and echocardiographic patterns and relation to left ventricular hypertrophy and function. Ann Intern Med 1987;106:800807.
Silverman DI, Gray J, Roman MJ, Bridges A, Burton K, Boxer M, Devereux RB,
Tsipouras P. Family history of severe cardiovascular disease in Marfan syndrome is
associated with increased aortic diameter and decreased survival. J Am Coll Cardiol
1995;26:10621067.
Davies RR, Gallo A, Coady MA, Tellides G, Botta DM, Burke B, Coe MP, Kopf
GS, Elefteriades JA. Novel measurements of relative aortic size predicts rupture of
thoracic aortic aneurysm. Ann Thorac Surg 2006; 81:169177.
Keane MG, Wiegers SE, Plappert T. Bicuspid aortic valves are associated with
aortic dilatation out of proportion to coexistent valvular lesions. Circulation
2000;102(Suppl. III):III35III39.
STS national database: STS U.S. cardiac surgery database: 1997 Aortic valve
replacement patients: preoperative risk variables. Chicago, Society of Thoracic
Surgeons; 2000. Accessed 10 May 2006. http://www.ctsnet.org/doc/3031
National Adult Cardiac Surgical Database Report 19992000. The United Kingdom
Cardiac Surgical Register. Accessed 10 May 2006. http://www.scts.org/file/NACSD
report2000ukcsr.pdf
Chaliki HP, Mohty D, Avierinos JF, Scott CG, Schaff HV, Tajik AJ, EnriquezSarano M. Outcomes after aortic valve replacement in patients with severe aortic
regurgitation and markedly reduced left ventricular function. Circulation
2002;106:26872693.
Corti R, Binggeli C, Turina M, Jenni R, Luscher TF, Turina J. Predictors of long
term survival after valve replacement for chronic aortic regurgitation. Eur Heart J
2001;22:866887.
Tornos P, Sambola A, Permanyer-Miralda G, Evangelista A, Gomez Z, Soler Soler
J. Long term outcome of surgically treated aortic regurgitation: influence of guidelines adherence towards early surgery. J Am Coll Cardiol 2006;47:10121017.
Klodas E, Enriquez-Sarano M, Tajik AJ, Mullany Ch, Bailey KR, Seward JB. Aortic
regurgitation complicated by extreme left ventricular dilation: long term outcome
after surgical correction. J Am Coll Cardiol 1996; 27:670677.

57.
58.
59.
60.
61.

62.
63.
64.
65.
66.
67.

68.

69.

70.

71.
72.

73.

74.
75.
76.
77.

78.

79.

80.
81.
82.

83.

84.

Milewicz DM, Dietz HC, Miller DC. Treatment of aortic patients with Marfan
syndrome. Circulation 2005;111:e150e157.
Ergin MA, Spielvogel D, Apaydin A, Lansman SL, McCullough JN, Galla JD,
Griepp RB. Surgical treatment of the dilated ascending aorta: when and how? Ann
Thorac Surg 1999;67:18341839.
Zehr KJ, Orszulak TA, Mullany CJ, Matloobi A, Daly RC, Dearani JA, Sundt TM
III, Puga FJ, Danielson GK, Schaff HV. Surgery for aneurysms of the aortic root: a
30-year experience. Circulation 2004;110:13641371.
Enriquez-Sarano M, Tajik AJ. Clinical practice. Aortic regurgitation. N Engl J Med
2004;351:15391546.
Scognamiglio R, Negut C, Palisi M, Fasoli G, Dalla-Volta S. Long-term survival
and functional results after aortic valve replacement in asymptomatic patients with
chronic severe aortic regurgitation and left ventricular dysfunction. J Am Coll
Cardiol 2005;45:10251030.
Evangelista A, Tornos P, Sambola A, Permanyer-Miralda G, Soler Soler J. Long
term vasodilator therapy in patients with severe aortic regurgitation. N Engl J Med
2005;353:13241329.
Shores J, Berger KR, Murphy EA, Pyeritz RE. Progression of aortic dilatation and
the benefit of long term beta-adrenergic blockade in Marfans syndrome. N Engl J
Med 1994;330:13351341.
Yetman AT, Bornemeier RA, McCrindle BW. Usefulness of enalapril versus
propranolol or atenolol for prevention of aortic dilation in patients with Marfan
syndrome. Am J Cardiol 2005;95:11251127.
Stewart BF, Siscovick D, Lind BK, Gardin JM, Gottdiener JS, Smith VE, Kitzman
DW, Otto CM. Clinical factors associated with calcific aortic valve disease.
Cardiovascular Health Study. J Am Coll Cardiol 1997; 29:630634.
Otto CM, Lind BK, Kitzman DW, Gersh BJ, Siscovick DS. Association of aorticvalve sclerosis with cardiovascular mortality and morbidity in the elderly. N Engl J
Med 1999;341:142147.
deFilippi CR, Willett DL, Brickner ME, Appleton CP, Yancy CW, Eichhorn EJ,
Grayburn PA. Usefulness of dobutamine echocardiography in distinguishing severe
from nonsevere valvular aortic stenosis in patients with depressed left ventricular
function and low transvalvular gradients. Am J Cardiol 1995;75:191194.
Nishimura RA, Grantham JA, Connolly HM, Schaff HV, Higano ST, Holmes DR Jr.
Low-output, low-gradient aortic stenosis in patients with depressed left ventricular
systolic function: the clinical utility of the dobutamine challenge in the
catheterization laboratory. Circulation 2002;106:809813. 264 ESC Guidelines
Feuchtner GM, Dichtl W, Friedrich GJ, Frick M, Alber H, Schachner T, Bonatti J,
Mallouhi A, Frede T, Pachinger O, zur Nedden D, Muller S. Multislice computed
tomography for detection of patients with aortic valve stenosis and quantification of
severity. J Am Coll Cardiol 2006; 47:14101417.
Otto CM, Burwash IG, Legget ME, Munt BI, Fujioka M, Healy NL, Kraft CD,
Miyake-Hull CY, Schwaegler RG. Prospective study of asymptomatic valvular
aortic stenosis. Clinical, echocardiographic, and exercise predictors of outcome.
Circulation 1997;95:22622270.
Rosenhek R, Binder T, Porenta G, Lang I, Christ G, Schemper M, Maurer G,
Baumgartner H. Predictors of outcome in severe, asymptomatic aortic stenosis. N
Engl J Med 2000;343:611617.
Pellikka PA, Sarano ME, Nishimura RA, Malouf JF, Bailey KR, Scott CG, Barnes
ME, Tajik AJ. Outcome of 622 adults with asymptomatic, hemodynamically
significant aortic stenosis during prolonged follow-up. Circulation 2005;111:3290
3295.
Lund O, Nielsen TT, Emmertsen K, Flo C, Rasmussen B, Jensen FT, Pilegaard HK,
Kristensen LH, Hansen OK. Mortality and worsening of prognostic profile during
waiting time for valve replacement in aortic stenosis. Thorac Cardiovasc Surg
1996;44:289295.
Kvidal P, Bergstrom R, Horte LG, Stahle E. Observed and relative survival after
aortic valve replacement. J Am Coll Cardiol 2000;35:747756.
Pibarot P, Dumesnil JG. Hemodynamic and clinical impact of prosthesispatient
mismatch in the aortic valve position and its prevention. J Am Coll Cardiol
2000;36:11311141.
Vahanian A, Palacios IF. Percutaneous approaches to valvular disease. Circulation
2004;109:15721579.
Cibier A, Eltchaninoff H, Tron C, Bauer F, Agatiello C, Nercolini D, Tapiero S,
Litzler PY, Bessou JP, Babaliaros V. Treatment of calcific aortic stenosis with the
percutaneous heart valve: mid-term follow-up from the initial feasibility studies: the
French experience. J Am Coll Cardiol 2006;47:12141223.
Connolly HM, Oh JK, Schaff HV, Roger VL, Osborn SL, Hodge DO, Tajik AJ.
Severe aortic stenosis with low transvalvular gradient and severe left ventricular
dysfunction: result of aortic valve replacement in 52 patients. Circulation
2000;101:19401946.
Pereira JJ, Lauer MS, Bashir M, Afridi I, Blackstone EH, Stewart WJ, McCarthy
PM, Thomas JD, Asher CR. Survival after aortic valve replacement for severe aortic
stenosis with low transvalvular gradients and severe left ventricular dysfunction. J
Am Coll Cardiol 2002; 39:13561363.
Otto CM. Timing of aortic valve surgery. Heart 2000;84:211218.
Mohler ER III. Mechanisms of aortic valve calcification. Am J Cardiol
2004;94:13961402.
Bellamy MF, Pellikka PA, Klarich KW, Tajik AJ, Enriquez-Sarano M. Association
of cholesterol levels, hydroxymethylglutaryl coenzyme-A reductase inhibitor
treatment, and progression of aortic stenosis in the community. J Am Coll Cardiol
2002;40:17231730.
Rosenhek R, Rader F, Loho N, Gabriel H, Heger M, Klaar U, Schemper M, Binder
T, Maurer G, Baumgartner H. Statins but not angiotensinconverting enzyme
inhibitors delay progression of aortic stenosis. Circulation 2004;110:12911295.

85.

86.
87.

88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.

95.
96.
97.

98.
99.
100.
101.

102.
103.
104.
105.

106.

107.
108.

42

OBrien KD, Probstfield JL, Caulfield MT, Nasir K, Takasu J, Shavelle DM, Wu
AH, Zhao XQ, Budoff MJ. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and change in
aortic valve calcium. Arch Intern Med 2005;165:858862.
Cowell SJ, Newby DE, Prescott RJ, Bloomfield P, Reid J, Northridge DB, Boon
NA, Scottish Aortic Stenosis Lipid Lowering Trial, Impact on Regression
(SALTIRE) Investigators. A randomized trial of intensive lipid-lowering therapy in
calcific aortic stenosis. N Engl J Med 2005; 352:23892397.
Pereira JJ, Balaban K, Lauer MS, Lytle B, Thomas JD, Garcia MJ. Aortic valve
replacement in patients with mild or moderate aortic stenosis and coronary bypass
surgery. Am J Med 2005;118:735742.
Byrne JG, Leacche M, Unic D, Rawn JD, Simon DI, Rogers CD, Cohn LH. Staged
initial percutaneous coronary intervention followed by valve surgery (hybrid
approach) for patients with complex coronary and valve disease. J Am Coll Cardiol
2005;45:1418.
Edwards MB, Taylor KM. Outcomes in nanogenarians after valve replacement
operation. Ann Thorac Surg 2003;75:830834.
Borger MA, Preston M, Ivanov J, Fedak PW, Davierwala P, Armstrong S, David
TE. Should the ascending aorta be replaced more frequently in patients with
bicuspid aortic valve disease? J Thorac Cardiovasc Surg 2004;128:677683.
Enriquez-Sarano M, Bailey KR, Seward JB, Tajik AJ, Krohn MJ, Mays JM.
Quantitative Doppler assessment of valvular regurgitation. Circulation 1993;87:841
848.
Enriquez-Sarano M, Avierinos JF, Messika-Zeitoun D, Detaint D, Capps M, Nkomo
V, Scott C, Schaff HV, Tajik AJ. Quantitative determinants of the outcome of
asymptomatic mitral regurgitation. N Engl J Med 2005; 352:875883.
Carpentier A. Cardiac valve surgerythe French correction. J Thorac Cardiovasc
Surg 1983;86:323337.
Enriquez-Sarano M, Freeman WK, Tribouilloy CM, Orszulak TA, Khandheria BK,
Seward JB, Bailey KR, Tajik AJ. Functional anatomy of mitral regurgitation:
accuracy and outcome implications of TEE. J Am Coll Cardiol 1999;34:11291136.
Monin J-L, Dehant P, Roiron C, Monchi M, Tabet J-Y, Clerc P, Fernandez G, Houel
R, Garot J, Chauvel C, Gueret P. Functional assessment of mitral regurgitation by
transthoracic echocardiography using standardized imaging planes. J Am Coll
Cardiol 2005;46:302309.
Ling LH, Enriquez-Sarano M, Seward JB, Tajik AJ, Schaff HV, Bailey KR, Frye
RL. Clinical outcome of mitral regurgitation due to flail leaflet. N Engl J Med
1996;335:14171423.
Grigioni F, Enriquez-Sarano M, Ling LH, Bailey KR, Seward JB, Tajik AJ, Frye
RL. Sudden death in mitral regurgitation due to flail leaflet. J Am Coll Cardiol
1999;34:20782085.
Tribouilloy CM, Enriquez-Sarano M, Schaff HV, Orszulak TA, Bailey KR, Tajik
AJ, Frye RL. Impact of preoperative symptoms on survival after surgical correction
of organic mitral regurgitation: rationale for optimizing surgical implications.
Circulation 1999;99:400405.
Lee EM, Shapiro LM, Wells FC. Superiority of mitral valve repair in surgery for
degenerative mitral regurgitation. Eur Heart J 1997; 18:655663.
Thamilarasan M, Griffin B. Choosing the most appropriate valve operation and
prosthesis. Cleveland Clin J Med 2002;69:668703.
Enriquez-Sarano M, Schaff HV, Orszulak TA, Tajik AJ, Bailey KR, Frye RL. Valve
repair improves the outcome of surgery for mitral regurgitation. A multivariate
analysis. Circulation 1995;91:10221028.
Braunberger E, Deloche A, Berrebi A, Abdallah F, Celestin JA, Meimoun P,
Chatellier G, Chauvaud S, Fabiani JN, Carpentier A. Very long-term results (more
than 20 years) of valve repair with Carpentiers techniques in nonrheumatic mitral
valve insufficiency. Circulation 2001;104:I8I11.
Otto CM, Salerno CT. Timing of surgery in asymptomatic mitral regurgitation. N
Engl J Med 2005;352:928929.
Enriquez-Sarano M, Schaff HV, Frye RL. Mitral regurgitation: what causes the
leakage is fundamental to the outcome of valve repair. Circulation 2003;108:253
256.
Raanani E, Albage A, David TE, Yau TM, Armstrong S. The efficacy of the
Cox/maze procedure combined with mitral valve surgery: a matched control study.
Eur J Cardiothorac Surg 2001;19:438442.
Feldman T, Wasserman HS, Herrmann HC, Gray W, Block PC, Whitlow P, St Goar
F, Rodriguez L, Silvestry F, Schwartz A, Sanborn TA, Condado JA, Foster E.
Percutaneous mitral valve repair using the edge-to-edge technique: six-month results
of the EVEREST Phase I Clinical Trial. J Am Coll Cardiol 2005;46:21342140.
Webb JG, Harnek J, Munt BI, Kimblad PO, Chandavimol M, Thompson CR, Mayo
JR, Solem JO. Percutaneous transvenous mitral annuloplasty: initial human experience with device implantation in the coronary sinus. Circulation 2006;113:851
855.
Rosenhek R, Rader F, Klaar U, Gabriel H, Krejc M, Kalbeck D, Schemper M,
Maurer G, Baumgartner H. Outcome of watchful waiting in asymptomatic severe
mitral regurgitation. Circulation 2006; 113:22382244.
Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbogen KA, Halperin
JL, Le Heuzey JY, Kay GN, Lowe JE, Olsson SB, Prystowsky EN, Tamargo JL,
Wann S, Smith SC, Jacobs AK, Adams CD, Anderson JL, Antman EM, Hunt SA,
Nishimura R, Ornato JP, Page RL, Riegel B, Priori SG, Blanc JJ, Budaj A, Camm
AJ, Dean V, Deckers JW, Despres C, Dickstein K, Lekakis J, McGregor K, Metra
M, Morais J, Osterspey A, Zamorano JL. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the
Management of Patients with Atrial FibrillationExecutive Summary: a report by
the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force and
the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing
Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients with
Atrial Fibrillation). Eur Heart J 2006;27:19762030.

136. Faletra F, Pezzano A Jr, Fusco R, Mantero A, Corno R, Crivellaro W, De Chiara F,

Vitali E, Gordini V, Magnani P, Pezzano A Sr. Measurement of mitral valve area in
mitral stenosis: four echocardiographic methods compared with direct measurement
of anatomic orifices. J Am Coll Cardiol 1996;28:11901197.
137. Wilkins GT, Weyman AE, Abascal VM, Block PC, Palacios IF. Percutaneous
balloon dilatation of the mitral valve: an analysis of echocardiographic variables
related to outcome and the mechanism of dilatation. Br Heart J 1988;60:299308.
138. Padial LR, Freitas N, Sagie A, Newell JB, Weyman AE, Levine RA, Palacios IF.
Echocardiography can predict which patients will develop severe mitral
regurgitation after percutaneous mitral valvulotomy. J Am Coll Cardiol
1996;27:12251231.
139. Lev EI, Sagie A, Vaturi M, Sela N, Battler A, Shapira Y. Value of exercise
echocardiography in rheumatic mitral stenosis with and without significant mitral
regurgitation. Am J Cardiol 2004;93:10601063.
140. Diker E, Aydogdu S, Ozdemir M, Kural T, Polat K, Cehreli S, Erdogan A, Goksel S.
Prevalence and predictors of atrial fibrillation in rheumatic valvular heart disease.
Am J Cardiol 1997;77:9698.
141. Chiang CW, Lo SK, Ko YS, Cheng NJ, Lin PJ, Chang CH. Predictors of systemic
embolism in patients with mitral stenosis. A prospective study. Ann Intern Med
1998;128:885889.
142. Iung B, Cormier B, Ducimetiere P, Porte JM, Nallet O, Michel PL, Acar J, Vahanian
A. Immediate results of percutaneous mitral commissurotomy. A predictive model
on a series of 1514 patients. Circulation 1996;94:21242130.
143. Iung B, Nicoud-Houel A, Fondard O, Akoudad H, Haghighat T, Brochet E, Garbarz
E, Cormier B, Baron G, Luxereau P, Vahanian A. Temporal trends in percutaneous
mitral commissurotomy over a 15-year period. Eur Heart J 2004;25:702708.
144. Ben Farhat M, Ayari M, Maatouk F, Betbout F, Gamra H, Jarra M, Tiss M,
Hammami S, Thaalbi R, Addad F. Percutaneous balloon versus surgical closed and
open mitral commissurotomy: seven-year follow-up results of a randomized trial.
Circulation 1998;97:245250.
145. Palacios IF, Sanchez PL, Harrell LC, Weyman AE, Block PC. Which patients
benefit from percutaneous mitral balloon valvuloplasty? Prevalvuloplasty and
postvalvuloplasty variables that predict long-term outcome. Circulation
2002;105:14651471.
146. Antunes MJ, Vieira H, Ferrao de Oliveira J. Open mitral commissurotomy: the
golden standard. J Heart Valve Dis 2000;9:472477.
147. Hammermeister K, Sethi GK, Henderson WG, Grover FL, Oprian C, Rahimtoola
SH. Outcomes 15 years after valve replacement with a mechanical versus a
bioprosthetic valve: final report of the Veterans Affairs randomized trial. J Am Coll
Cardiol 2000;36:11521158.
148. Silaruks S, Thinkhamrop B, Kiatchoosakun S, Wongvipaporn C, Tatsanavivat P.
Resolution of left atrial thrombus after 6 months of anticoagulation in candidates for
percutaneous transvenous mitral commissurotomy. Ann Intern Med 2004;104:101
105.
149. Iung B, Garbarz E, Michaud P, Mahdhaoui A, Helou S, Farah B, Berdah P, Michel
PL, Makita Y, Cormier B, Luxereau P, Vahanian A. Percutaneous mitral
commissurotomy for restenosis after surgical commissurotomy: late efficacy and
implications for patient selection. J Am Coll Cardiol 2000;35:12951302. 266 ESC
Guidelines
150. Iung B, Garbarz E, Doutrelant L, Berdah P, Michaud P, Farah B, Mokhtari M,
Makita Y, Michel PL, Luxereau P, Cormier B, Vahanian A. Late results of
percutaneous mitral commissurotomy for calcific mitral stenosis. Am J Cardiol
2000;85:13081314.
151. Sutaria N, Elder AT, Shaw TRD. Long term outcome of percutaneous mitral balloon
valvotomy in patients aged 70 and over. Heart 2000;83:433438.
152. Scully HE, Armstrong CS. Tricuspid valve replacement fifteen years of experience
with mechanical prostheses and bio-protheses. J Thorac Cardiovasc Surg
1995;109:10351041.
153. Filsoufi F, Anyanwu AC, Salzberg SP, Frankel T, Cohn LH, Adams DH. Long-term
outcomes of tricuspid valve replacement in the current era. Ann Thorac Surg
2005;80:845850.
154. Rizzoli G, Vendramin I, Nesseris G, Bottio T, Guglielmi C, Schiavon L. Biological
or mechanical prostheses in tricuspid position? A meta-analysis of intra-institutional
results. Ann Thorac Surg 2004;77: 16071614.
155. Sancaktar O, Kumbasar SD, Semiz E, Yalcinkaya S. Late results of combined
percutaneous balloon valvuloplasty of mitral and tricuspid valves. Cathet Cardiovasc
Diagn 1998;45:246250.
156. Kar AK, Rath PC, Sinha N, Haridas KK, Dasbiswas A, Kerkar P, Kumar R, NonCoronary Cardiac Intervention Registry of India, Cardiological Society of India.
Noncoronary cardiac interventions. The 3rd report of the Non-Coronary Cardiac
Interventions Registry of India. The Cardiological Society of India. Indian Heart J
2003;55:658662.
157. Porter A, Shapira Y, Wurzel M, Sulkes J, Vaturi M, Adler Y, Sahar G, Sagie A.
Tricuspid regurgitation late after mitral valve replacement: clinical and
echocardiographic evaluation. J Heart Valve Dis 1999; 8:5762.
158. Sugiimoto T, Okada M, Ozaki N, Hatakeyama T, Kawahira T. Long-term evaluation
of treatment for functional tricuspid regurgitation with regurgitant volume:
characteristic differences based on primary cardiac lesion. J Thorac Cardiovasc Surg
1999;117:463471.
159. Moss R, Munt B. Injection drug use and right-sided endocarditis. Heart
2003;89:577581.
160. Tribouilloy CM, Enriquez-Sarano M, Bailey KR, Tajik AJ, Seward JB.
Quantification of tricuspid regurgitation by measuring the width of the vena
contracta with Doppler color flow imaging: a clinical study. J Am Coll Cardiol
2000;36:472478.

109. Grayburn PA. Vasodilator therapy for chronic aortic and mitral regurgitation. Am J
Med Sci 2000;320:202208.
110. Grigioni F, Enriquez-Sarano M, Zehr KJ, Bailey KR, Tajik AJ. Ischemic mitral
regurgitation: long-term outcome and prognostic implications ESC Guidelines 265
with quantitative Doppler assessment. Circulation 2001;103: 17591764.
111. Levine RA, Schwammenthal E. Ischemic mitral regurgitation on the threshold of a
solution: from paradoxes to unifying concepts. Circulation 2005;112:745758.
112. Pirard LA, Lancellotti P. The role of ischaemic mitral regurgitation in the
pathogenesis of acute pulmonary edema. N Engl J Med 2004; 351:16271634.
113. Lebrun F, Lancellotti P, Pierard LA. Quantitation of functional mitral regurgitation
during bicycle exercise in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol
2001;38:16851692.
114. Lancellotti P, Gerard P, Pierard L. Long term outcome of patients with heart
failure and dynamic mitral regurgitation. Eur Heart J 2005;26:15281532.
115. Pu M, Thomas JD, Gillinov MA, Griffin BP, Brunken RC. Importance of ischaemic
and viable myocardium for patients with chronic ischaemic mitral regurgitation and
left ventricular dysfunction. Am J Cardiol 2003;92:862864.
116. Iung B. Management of ischaemic mitral regurgitation. Heart 2003; 89:459464.
117. Glower DD, Tuttle RH, Shaw LK, Orozco RE, Rankin JS. Patient survival
characteristics after routine mitral valve repair for ischaemic mitral regurgitation. J
Thorac Cardiovasc Surg 2005;129:860868.
118. Seipelt RG, Schoendube FA, Vazquez-Jimenez JF, Doerge H, Voss M, Messmer BJ.
Combined mitral valve and coronary artery surgery: ischaemic versus non-ischaemic
mitral valve disease. Eur J Cardiothorac Surg 2001;20:270275.
119. Bouchard D, Pellerin M, Carrier M, Perrault LP, Page P, Hebert Y, Cartier R, Dyrda
I, Pelletier LC. Results following valve replacement for ischaemic mitral
regurgitation. Can J Cardiol 2001;17:427431.
120. Braun J, Bax JJ, Versteegh MI, Voigt PG, Holman ER, Klautz RJ, Boersma E, Dion
RA. Preoperative left ventricular dimensions predict reverse remodelling following
restrictive mitral annuloplasty in ischaemic mitral regurgitation. Eur J Cardiothorac
Surg 2005;27:847853.
121. Bax JJ, Braun J, Somer ST, Klautz R, Holman ER, Versteegh MI, Boersma E,
Schalij MJ, van der Wall EE, Dion RA. Restrictive annuloplasty and coronary
revascularization in ischaemic mitral regurgitation results in reverse left ventricular
remodeling. Circulation 2004; 110(Suppl.):II103II108.
122. Gillinov AM, Wierup PN, Blackstone EH, Bishay ES, Cosgrove DM, White J, Lytle
BW, McCarthy PM. Is repair preferable to replacement for ischaemic mitral
regurgitation? J Thorac Cardiovasc Surg 2001; 122:11251141.
123. Aklog L, Filsoufi F, Flores KQ, Chen RH, Cohn LH, Nathan NS, Byrne JG, Adams
DH. Does coronary artery bypass grafting alone correct moderate ischaemic mitral
regurgitation? Circulation 2001;104:I68I75.
124. Kim YH, Czer LS, Soukiasian HJ, De Robertis M, Magliato KE, Blanche C, Raissi
SS, Mirocha J, Siegel RJ, Kass RM, Trento A. Ischemic mitral regurgitation:
revascularization alone versus revascularization and mitral valve repair. Ann Thorac
Surg 2005;79:18951901.
125. Di Donato M, Frigiola A, Menicanti L, Boghdabi A, Badia T, Neagu A, Montericcio
V, Ranucci M. Moderate ischaemic mitral regurgitation and coronary artery bypass
surgery: effect of mitral repair on clinical outcome. J Heart Valve Dis 2003;12:272
279.
126. Nieminen MS, Bohm M, Cowie MR, Drexler H, Filippatos GS, Jondeau G, Hasin
Y, Lopez-Sendon J, Mebazaa A, Metra M, Rhodes A, Swedberg K, Priori SG,
Garcia MA, Blanc JJ, Budaj A, Dean V, Deckers J, Burgos EF, Lekakis J, Lindahl
B, Mazzotta G, Morais J, Oto A, Smiseth OA, Dickstein K, Albuquerque A, Conthe
P, Crespo-Leiro M, Ferrari R, Follath F, Gavazzi A, Janssens U, Komajda M,
Morais J, Moreno R, Singer M, Singh S, Tendera M, Thygesen K, ESC Committee
for Practice Guideline (CPG). Executive Summary of the Guidelines on the
Diagnosis and Treatment of Acute Heart Failure: the Task Force onAcute Heart
Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005;26:384416.
127. Trichon BH, Felker GM, Shaw LK, Cabell CH, OConnor CM. Relation of
frequency and severity of mitral regurgitation to survival among patients with left
ventricular systolic dysfunction and heart failure. Am J Cardiol 2003;91:538543.
128. Bolling SF, Pagani FD, Deeb GM, Bach DS. Intermediate-term outcome of mitral
reconstruction in cardiomyopathy. J Thorac Cardiovasc Surg 1998;115:381386.
129. Romano MA, Bolling SF. Update on mitral repair in dilated cardiomyopathy. J Card
Surg 2004;19:396400.
130. Wu AH, Aaronson KD, Bolling SF, Pagani FD, Welch K, Koelling TM. Impact of
mitral valve annuloplasty on mortality risk in patients with mitral regurgitation and
left ventricular systolic dysfunction. J Am Coll Cardiol 2005;45:381387.
131. Mehra MR, Griffith BP. Is mitral regurgitation a viable treatment target in heart
failure? The plot just thickened. J Am Coll Cardiol 2005;45: 388390.
132. Campos PC, DCruz IA, Johnson LS, Malhotra A, Ramanathan KB, Weber KT.
Functional valvular incompetence in decompensated heart failure: non-invasive
monitoring and response to medical management. Am J Med Sci 2005;329:217
221.
133. Krum H. The Task Force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure of
the European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of
chronic heart failure: full text (update 2005). Eur Heart J 2005;26:2472.
134. Breithardt OA, Sinha AM, Schwammenthal E, Bidaoui N, Markus KU, Franke A,
Stellbrink C. Acute effects of cardiac resynchronization therapy on functional mitral
regurgitation in advanced systolic heart failure. J Am Coll Cardiol 2003;41:765
770.
135. Iung B, Garbarz E, Michaud P, Helou S, Farah B, Berdah P, Michel PL, Cormier B,
Vahanian A. Late results of percutaneous mitral commissurotomy in a series of 1024
patients. Analysis of late clinical deterioration: frequency, anatomic findings, and
predictive factors. Circulation 1999; 99:32723278.

43

161. Colombo T, Russo C, Ciliberto GR, Lanfranconi M, Bruschi G, Agati S, Vitali E.

Tricuspid regurgitation secondary to mitral valve disease: tricuspid annulus function
as guide to tricuspid valve repair. Cardiovasc Surg 2001;9:369377.
162. Dreyfus GD, Corbi PJ, Chan KM, Bahrami T. Secondary tricuspid regurgitation or
dilatation: which should be the criteria for surgical repair? Ann Thorac Surg
2005;79:127132.
163. Rivera R, Duran E, Ajuria M. Carpentiers flexible ring versus De Vegas
annuloplasty. A prospective randomized study. J Thorac Cardiovasc Surg
1985;89:196203.
164. Oxenham H, Bloomfield P, Wheatley DJ, Lee RJ, Cunningham J, Prescott RJ,
Miller HC. Twenty year comparison of a Bjork-Shiley mechanical heart valve with
porcine prostheses. Heart 2003;89:715721.
165. Lund O, Bland M. Age and risk corrected impact of mechanical versus biological
valves on long-term mortality after aortic valve replacement. J Thorac Cardiovasc
Surg 2006;132:2026.
166. Grunkemeier GL, Li HH, Naftel DC, Starr A, Rahimtoola SH. Long-term
performance of heart valve prostheses. Curr Probl Cardiol 2000; 25:73156.
167. Rahimtoola SJ. Choice of prosthetic heart valve for adult patients. J Am Coll
Cardiol 2003;41:893904.
168. Butchart EG, Payne N, Li HH, Buchan K, Mandana K, Grunkemeier GL. Better
anticoagulation control improves survival after valve replacement. J Thorac
Cardiovasc Surg 2002;123:715723.
169. OBrien MF, Hancock S, Stafford EG. The homograft aortic valve: a 29-year, 99.3%
follow-up of 1,022 valve replacements. J Heart Valve Dis 2001;10:334344.
170. Elkins RC, Knott-Craig CJ, Ward KE. Pulmonary autograft in children: realized
growth potential. Ann Thorac Surg 1994;57:13871392.
171. Copland M, Walker ID, Tait RC. Oral anticoagulation and hemorrhagic
complications in an elderly population with atrial fibrillation. Arch Intern Med
2001;161:21252128.
172. Poli D, Antonucci E, Lombardi A, Boddi V, Gensini GF, Abbate R, Prisco D. Low
rate of bleeding and thrombotic complications of oral anticoagulant therapy
independent of age in the real-practice of an anticoagulation clinic. Blood Coagul
Fibrinolysis 2003;14:269275.
173. Grunkemeier GL, Jamieson WRE, Miller DC, Starr A. Actuarial versus actual risk
of porcine structural valve deterioration. J Thorac Cardiovasc Surg 1994;108:709
718.
174. Herzog CA, Ma JZ, Collins AJ. Long-term survival of dialysis patients in the United
States with prosthetic heart valves: should ACC/AHA practice guidelines on valve
selection be modified? Circulation 2002;105: 13361341.
175. Hung L, Rahimtoola SH. Prosthetic heart valves and pregnancy. Circulation
2003;107:12401246.
176. Fitzmaurice DA, Machin SJ, British Society of Haematology Task Force for
Haemostasis Thrombosis. Recommendations for patients undertaking self management of oral anticoagulation. BMJ 2001;323:985989.
177. Butchart EG, Ionescu A, Payne N, Giddings J, Grunkemeier GL, Fraser AG. A new
scoring system to determine thromboembolic risk after heart valve replacement.
Circulation 2003;108(Suppl. II):6874.
178. Salem DN, Stein PD, Al-Ahmad A, Bussey HI, Horstkotte D, Miller N, Pauker SG.
Antithrombotic therapy in valvular heart diseasenative and prosthetic. Chest
2004;126(Suppl.):457S482S.
179. Gherli T, Colli A, Fragnito C, Nicolini F, Borrello B, Saccani S, DAmico R, Beghi
C. Comparing warfarin with aspirin after biological aortic valve replacement: a
prospective study. Circulation 2004;110:496500.
180. Laplace G, Lafitte S, Labeque JN, Perron JM, Baudet E, Deville C, Roques X,
Roudaut R. Clinical significance of early thrombosis after prosthetic mitral valve
replacement: a postoperative monocentric study of 680 patients. J Am Coll Cardiol
2004;43:12831290.
181. Acar J, Iung B, Boissel JP, Samama MM, Michel PL, Teppe JP, Pony JC, Breton
HL, Thomas D, Isnard R, de Gevigney G, Viguier E, Sfihi A, Hanania G, Ghannem
M, Mirode A, Nemoz C. AREVA: multicenter randomized comparison of low-dose
versus standard-dose anticoagulation in patients with mechanical prosthetic heart
valves. Circulation 1996;94:21072112.
182. Huth C, Friedl A, Rost A, for the GELIA study investigator group. Intensity of oral
anticoagulation after implantation of St Jude Medical aortic prosthesis: analysis of
the GELIA database (GELIA 4). Eur Heart J 2001;3(Suppl. Q):Q33Q38.
183. Hylek EM, Regan S, Go AS, Hughes RA, Singer DE, Skates SJ. Clinical predictors
of prolonged delay in return of the international normalized ratio to within the
therapeutic range after excessive anticoagulation with warfarin. Ann Intern Med
2001;135:393400.
184. Makris M, Watson HG. The management of coumarin-induced overanticoagulation.
Br J Haematol 2001;114:271280.
185. Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised
trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and
stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:7186.
186. Turpie AG, Gent M, Laupacis A, Latour Y, Gunstensen J, Basile F, Klimek M,
Hirsh J. A comparison of aspirin with placebo in patients treated with warfarin after
heart valve replacement. N Engl J Med 1993;329:524529.
187. Chesebro J, Fuster V, Elveback LR. Trial of combined warfarin plus dipyridamole
or aspirin therapy in prosthetic heart valve replacement: danger of aspirin compared
with dipyridamole. Am J Cardiol 1983; 51:15371541.
188. Pouleur H, Buyse M. Effects of dipyridamole in combination with anticoagulant
therapy on survival and thromboembolic events in patients with prosthetic heart
valves. A meta-analysis of the randomized trials. J Thorac Cardiovasc Surg
1995;110:463472.
189. Cappelleri JC, Fiore LD, Brophy MT, Deykin D, Lau J. Efficacy and safety of
combined anticoagulant and antiplatelet therapy versus anticoagulant monotherapy

190.

191.
192.

193.

194.
195.
196.
197.
198.
199.
200.

201.
202.

203.
204.
205.

206.
207.

208.
209.
210.
211.
212.

213.
214.

44

after mechanical heart valve replacement: a meta-analysis. Am Heart J

1995;130:547552.
Laffort P, Roudaut R, Roques X, Lafitte S, Deville C, Bonnet J, Baudet E. Early and
long-term (one-year) effects of the association of aspirin and oral anticoagulant on
thrombi and morbidity after replacement of the mitral valve with the St. Jude
medical prosthesis: a clinical and transesophageal echocardiographic study. J Am
Coll Cardiol 2001;35:739746.
Massel D, Little SH. Risks and benefits of adding antiplatelet therapy to warfarin
among patients with prosthetic heart valves: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol
2001;37:569578.
Orford JL, Fasseas P, Melby S, Burger K, Steinhubl SR, Holmes DR, Berger PB.
Safety and efficacy of aspirin, clopidogrel and warfarin after coronary stent
placement in patients with an indication for anticoagulation. Am Heart J
2004;147:463467.
Silber S, Albertsson P, Aviles FF, Camici PG, Colombo A, Hamm C, Jorgensen E,
Marco J, Nordrehaug JE, Ruzyllo W, Urban P, Stone GW, Wijns W, Task Force for
Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of Cardiology.
Guidelines for percutaneous coronary ESC Guidelines 267 interventions. The Task
Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of
Cardiology. Eur Heart J 2005;26:804847.
Lengyel M, Fuster V, Keltai M, Roudaut R, Schulte HD, Seward JB, Chesebro JH,
Turpie AG. Guidelines for management of left-sided prosthetic valve thrombosis: a
role for thrombolytic therapy. J Am Coll Cardiol 1997;30:15211526.
Gohlke-Barwolf C. Anticoagulation in valvar heart disease: new aspects and
management during non-cardiac surgery. Heart 2000;84:567572.
Dunn AS, Turpie AGG. Perioperative management of patients receiving oral
anticoagulants. A systematic review. Arch Intern Med 2003;163:901908.
Wahl MJ. Dental surgery in anticoagulated patients. Arch Intern Med
1998;158:16101616.
Torn M, Rosendaal FR. Oral anticoagulation in surgical procedures: risks and
recommendations. Br J Haematol 2003;123:676682.
Meurin P, Tabet JY, Weber H, Renaud N, Ben Driss A. Low-molecularweight
heparin as a bridging anticoagulant early after mechanical heart valve replacement.
Circulation 2006;113:564569.
Seshadri N, Goldhaber SZ, Elkayam U, Grimm RA, Groce JB III, Heit JA, Spinler
SA, Turpie AG, Bosker G, Klein AL. The clinical challenge of bridging
anticoagulation with low-molecular-weight heparin in patients with mechanical
prosthetic heart valves: an evidence-based comparative review focusing on
anticoagulation options in pregnant and nonpregnant patients. Am Heart J
2005;150:2734.
Ferreira I, Dos L, Tornos P, Nicolau I, Permanyer-Miralda G, Soler-Soler J.
Experience with enoxaparin in patients with mechanical heart valves who must
withhold acenocoumarol. Heart 2003;89:527530.
Tong AT, Roudaut R, Ozkan M, Sagie A, Shahid MS, Pontes Junior SC, Carreras F,
Girard SE, Arnaout S, Stainback RF, Thadhani R, Zoghbi WA, Prosthetic Valve
ThrombolysisRole of Transesophageal Echocardiography (PRO-TEE) Registry
Investigators. Transesophageal echocardiography improves risk assessment of
thrombolysis of prosthetic valve thrombosis: results of the international PRO-TEE
registry. J Am Coll Cardiol 2004;43:7784.
Montorsi P, De Bernardi F, Muratori M, Cavoretto D, Pepi M. Role of
cinefluoroscopy, transthoracic, and TEE in patients with suspected prosthetic heart
valve thrombosis. Am J Cardiol 2000;85:5864.
Roudaut R, Lafitte S, Roudaut MF, Courtault C, Perron JM, Jais C, Pillois X, Coste
P, DeMaria A. Fibrinolysis of mechanical prosthetic valve thrombosis: a singlecenter study of 127 cases. J Am Coll Cardiol 2003;41:653658.
Lengyel M, Horstkotte D, Voller H, Mistiaen WP, Working Group Infection,
Thrombosis, Embolism Bleeding of the Society for Heart Valve Disease.
Recommendations for the management of prosthetic valve thrombosis. J Heart
Valve Dis 2005;14:567575.
Rizzoli G, Guglielmi C, Toscano G, Pistorio V, Vendramin I, Bottio T, Thiene G,
Casarotto D. Reoperations for acute prosthetic thrombosis and pannus: an
assessment of rates, relationship and risk. Eur J Cardiothorac Surg 1999;16:7480.
Iung B, Cormier B, Dadez E, Drissi MF, Tsezana R, Viguier E, Caviezel B, Michel
PL, Samama M, Vahanian A, Acar J. Small abnormal echos after mitral valve
replacement with bileaflet mechanical prostheses: predisposing factors and effect on
thromboembolism. J Heart Valve Dis 1993;2:259266.
Gueret P, Vignon P, Fournier P, Chabernaud JM, Gomez M, LaCroix P, Bensaid J.
TEE for the diagnosis and management of nonobstructive thrombosis of mechanical
mitral valve prosthesis. Circulation 1995;91:103110.
Butchart EG, Moreno de la Santa P, Rooney SJ, Lewis PA. Arterial risk factors and
cerebrovascular events following aortic valve replacement. J Heart Valve Dis
1995;4:18.
Ionescu A, Fraser AG, Butchart EG. Prevalence and clinical significance of
incidental paraprosthetic valvar regurgitation: a prospective study using TEE. Heart
2003;89:13161321.
Hussain ST, Devagourou V, Sampath Kumar A. Management of mitral paravalvular
leak: therapy or misadventure? J Thorac Cardiovasc Surg 2003;126:879880.
Vogt PR, Brunner-LaRocca H, Sidler P, Zund G, Truniger K, Lachat M, Turina J,
Turina MI. Reoperative surgery for degenerated aortic bioprostheses: predictors for
emergency surgery and reoperative mortality. Eur J Cardiothorac Surg 2000;17:134
139.
Akins CW, Buckley MJ, Daggett WM, Hilgenberg AD, Vlahakes GJ, Torchiana DF,
Madsen JC. Risk of reoperative valve replacement for failed mitral and aortic
bioprostheses. Ann Thorac Surg 1998;65:15451551.
Eagle KA, Berger PB, Calkins H, Chaitman BR, Ewy GA, Fleischmann KE,
Fleisher LA, Froehlich JB, Gusberg RJ, Leppo JA, Ryan T, Schlant RC, Winters

215.

216.
217.
218.
219.

220.
221.

222.

223.
224.

225.

226.
227.
228.
229.
230.
231.
232.

WL Jr, Gibbons RJ, Antman EM, Alpert JS, Faxon DP, Fuster V, Gregoratos G,
Jacobs AK, Hiratzka LF, Russell RO, Smith SC Jr, American College of
Cardiology, American Heart Association. ACC/AHA Guideline Update for
Perioperative Cardiovascular Evaluation for Noncardiac SurgeryExecutive
Summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart
Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1996
Guidelines on Perioperative Cardiovascular Evaluation for Noncardiac Surgery). J
Am Coll Cardiol 2002;39:542553.
Lee TH, Marcantonio ER, Mangione CM, Thomas EJ, Polanczyk CA, Cook EF,
Sugarbaker DJ, Donaldson MC, Poss R, Ho KK, Ludwig LE, Pedan A, Goldman L.
Derivation and prospective validation of a simple index for prediction of cardiac risk
of major noncardiac surgery. Circulation 1999;100:10431049.
OKeefe JH Jr, Shub C, Rettke SR. Risk of noncardiac surgical procedures in
patients with aortic stenosis. Mayo Clin Proc 1989;64:400405.
Raymer K, Yang H. Patients with aortic stenosis: cardiac complications in noncardiac surgery. Can J Anaesth 1998;45:855859.
Torsher LC, Shub C, Rettke SR, Brown DL. Risk of patients with severe aortic
stenosis undergoing noncardiac surgery. Am J Cardiol 1998;81: 448452.
Kertai MD, Bountioukos M, Boersma E, Bax JJ, Thomson IR, Sozzi F, Klein J,
Roelandt JR, Poldermans D. Aortic stenosis: an underestimated risk factor for
perioperative complications in patients undergoing noncardiac surgery. Am J Med
2004;116:813.
Boon NA, Bloomfield P. The medical management of valvar heart disease. Heart
2002;87:395400.
Bradley D, Creswell LL, Hoghe ChW, Epstein AE, Prystowsky EN, Daoud EG.
Pharmacologic prophylaxis. American College of Chest Physicians Guidelines for
the Prevention and Management of Postoperative Atrial Fibrillation after Cardiac
Surgery. Chest 2005;128:39S47S.
Poldermans D, Boersma E, Bax JJ, Thomson IR, van de Ven LL, Blankensteijn JD,
Baars HF, Yo TI, Trocino G, Vigna C, Roelandt JR, van Urk H. The effect of
bisoprolol on perioperative mortality and myocardial infarction in high-risk patients
undergoing vascular surgery. Dutch Echocardiographic Cardiac Risk Evaluation
Applying Stress Echocardiography Study Group. N Engl J Med 1999;341:1789
1794.
Thorne SA. Pregnancy in heart disease. Heart 2004;90:450456.
Oakley C, Child A, Iung B, Presbitero P, Tornos P. Task Force on the Management
of Cardiovascular Diseases During Pregnancy of the European Society of
Cardiology. Expert consensus document on management of cardiovascular diseases
during pregnancy. Eur Heart J 2003;24:761781.
Siu SC, Sermer M, Harrison DA, Grigoriadis E, Liu G, Sorensen S, Smallhorn JF,
Farine D, Amankwah KS, Spears JC, Colman JM. Risk and predictors for
pregnancy-related complications in women with heart disease. Circulation
1997;96:27892794.
Hameed A, Karaalp IS, Tummala PP, Wani OR, Canetti M, Akhter MW, Goodwin
I, Zapadinsky N, Elkayam U. The effect of valvular heart disease on maternal and
fetal outcome during pregnancy. J Am Coll Cardiol 2001;37:893899.
Malhotra M, Sharma JB, Tripathii R, Arora P, Arora R. Maternal and fetal outcome
in valvular heart disease. Int J Gynaecol Obstet 2004; 84:1116.
Rossiter JP, Repke JT, Morales AJ, Murphy EA, Pyeritz RE. A prospective
longitudinal evaluation of pregnancy in the Marfan syndrome. Am J Obstet Gynecol
1995;173:15991606.
Chan WS, Anand S, Ginsberg JS. Anticoagulation of pregnant women with
mechanical heart valves: a systematic review of the literature. Arch Intern Med
2000;160:191196.
Elkayam U. Valvular heart disease and pregnancy. Part II: Prosthetic valves. J Am
Coll Cardiol 2005;46:403410.
Arnoni RT, Arnoni AS, Bonini RC, de Almeida AF, Neto CA, Dinkhuysen JJ, Issa
M, Chaccur P, Paulista PP. Risk factors associated with cardiac surgery during
pregnancy. Ann Thorac Surg 2003;76:16051608.
Presbitero P, Prever SB, Brusca A. Interventional cardiology in pregnancy. Eur
Heart J 1996;17:182188.

45