Sunteți pe pagina 1din 37
XXII. ANTIDOTURI UTILIZATE IN TRATAMENTUL INTOXICATIILOR CU MEDICAMENTE Sectiunea 1. BAZE TOXICOLOGICE Toxicitatea este 0 proprietate a substantelor chimice care se manifesta prin efectele nocive pe care acestea le determina in urma interactiunii cu organismele vii. Toxicitatea este determi- naté de factori care fin de substanta (doza, structurii chimicé, calea si viteza de patrundere, interactiuni in faza toxicocinetica si toxicodinamicd), organism (sex, varstd, starea fiziologica, greutatea si suprafata corporal, stiri patologice supraadaugate, factori genetici, bioritm) si mediu (alimentatie, temperatura, presiune atmosferica, poluanti). Interactiunea toxic — organism parcurge 3 faze: faza de expunere (in care se realizeazi con- tactul cu toxicul, acesta devenind disponibil pentru absorbtie), faza toxicocinetica (corespunde actiunii organismului asupra toxicului si cuprinde procesele de absorbtie, distributie, biotrans- formare si eliminare, in urma carora substanta devine disponibild pentru actiune) si faza toxicodinamica (corespunde actiunii toxicului asupra organismului, rezultand efectul toxic). Intoxicafia este o stare patologicd determinatd de totalitatea efectelor toxice produse de o substan{a sau asociere de substante dupa patrunderea in organism. Sunt afectate frecvent SNC, sistemul cardiovascular, ficatul, rinichiul, singele si miduva hematopoietic’, aparatul respira~ tor si mai putin sistemul locomotor. Toxidromul reflecta clinic raspunsul organismului la agresiunea toxic a substantelor chi- mice, reprezentand asocierea coerenti de semne si simptome, sugestiva pentru diagnosticul toxicologic de prezumtie. Cele mai cunoscute toxidroame sunt: colinergic muscarinic, coliner- gic nicotinic, anticolinergic, narcotic (opioid), sedativ hipnotic, simpatomimetic. Toxidromul de intrerupere poate mima o intoxicafie acuti, dar, fapt esential, este determinat de intreruperea administrarii toxicului la dependenti. Circumstantele de aparitie si caracteristicile fiecdruia dintre aceste toxidroame vor fi prezentate in sectiunea dedicat intoxicatiilor acute medicamentoase. Intoxicatiile se clasifica in functie de: a) tipul expunerii — acuta (expunere unica la o singuré doz) sau cronic& (expunere la doze repetate intr-un interval de timp); b) circumstantele de producere — intoxicafii intentionale (in scop criminal, de suicid, toxico- manie) sau accidentale (prin expuneri profesionale, neglijenta, imprudenta, ignoranta); ©) localizare ~ intoxicatii limitate la locul de expunere (ochi, piele, plimadni, tub digestiv), sistemice (fara efecte evidente la poarta de intrare, dar cu rasunet la nivelul aparatelor si sistemelor) sau mixte (asociere a primelor doua); 4) produsul chimic implicat ~ intoxicatii medicamentoase sau nemedicamentoase (inclu- znd aici intoxicafiile cu produse chimice din mediul industrial sau casnic, substante toxice de origine vegetal, exotoxine bacteriene, veninuri), 1.1. INTOXICATIA $1 SUPRADOZAJUL MEDICAMENTOS. Medicamentele de uz uman sunt substante sau asocieri de substante utilizate pentru profi- laxia, diagnosticul, tratamentul bolilor la om sau pentru refacerea, corectarea ori modificarea fanctiilor fiziologice. Spectrul efectelor exercitate de medicamente cuprinde efecte benefice si efecte nedorite in raport cu circumstanfele in care sunt utilizate. Efectele toxice decurg fie din 1182 Farmacologie actiunea farmacologic’ primara (care reprezinti baza indicatiei terapeutice) ~ exageratd in situatia data — fie din actiuni fara legdtura cu aceasta, incluzand aici citotoxicitatea directa gi perturbari ale proceselor metabolice. Anumite aspecte care influenteazi in sens crescitor toxicitatea medicamentelor sunt utile pentru aprecierea riscului de aparitie, intensitatii si duratei efectelor toxice si pentru identificarea factorilor favorizanti ai intoxicatiilor Doza (concentratia) crescutd, Intensitatea efectelor toxice depinde in general de concen- tratia toxicului in organism (mai precis la locul su de actiune). Cauza obignuitd prin care se realizeazi concentratii toxice de medicament este supradozajul. In sens larg, supradozajul reprezinta expunerea la o cantitate excesiva de substanta destinata in mod obisnuit consumului. Este de mentionat c4, in cazul medicamentelor cu fereastra terapeuticd larg’, supradozajul nu implica obligatoriu aparitia intoxicatiei, iar in cazul agentilor farmacologici cu potenta mare, cu indice terapeutic mic si cu panté abrupta a curbei dozi/efect, sunt posibile manifestari de intoxicatie la utilizarea unor doze terapeutice. Calea si viteza de administrare. Calea de administrare influenteazd tipul, intensitatea, durata actiunii toxice si perioada pana la aparitia efectului toxic, iar viteza de administrare influenteaza debutul, intensitatea si durata acestuia. Interactiuni in faza toxicocinetica. Acestea au ca rezultat cresterea cantitatii de toxic disponibild pentru actiune si sunt reprezentate de: cresterea absorbtiei prin prelungirea duratei de contact cu suprafata de absorbtie; * competitia pentru legarea de proteinele plasmatice, fenomen important in cazul in care un medicament legat in proportie mare (peste 90%) este deplasat de un altul, deoarece 0 variatie mica in sens negativ a gradului de legare determina o crestere mare a canti- tatii libere (nelegate) activa farmacologic; — inhibitia sau inductia enzimaticd, prin reducerea metabolizarii unor medicamente inacti- vate, in special pe cale enzimatica si, respectiv, cresterea genezei unor metaboliti toxici; « reducerea eliminarii renale cu cresterea concentratiei locale si plasmatice. Interactiuni in faza toxicodinamicaé cu modificarea reactivitatii structurilor tinta. Astfel, alcoolul i barbituricele isi potenteaza reciproc actiunea deprimanta asupra SNC; furosemidul si diureticele tiazidice potenteazd acfiunea toxicelor renale; pierderile de potasiu si/sau magneziti induse de diuretice cresc riscul de aparitie a torsadei varfurilor la administrarea de i socierea aspirinei, care are efect antiagregant plachetar, cu warfarina, care are efect anticoagulant, poate determina sangerari grave. Susceptibilitatea organismului. Urmitoarele situatii influenteaz, uneori in mod hotarator, severitatea si prognosticul intoxicatiilor: © varsta inaintatd (sisteme de control fiziologic deficitare, eliminare renal redusi, metabo- lizare hepatica redusa) sau varsta mica (imaturitate fiziologica, organism lipsit de tare); ¢ insuficienta renala (determina acumularea medicamentelor si a metabolifilor toxici); * bolile hepatice (determina scdderea clearance-ul substanfelor epurate predominant prin bioinactivare la acest nivel); _ insuficienta cardio-circulatorie (determina fenomene de redistributie a fluxului sanguin, care au ca rezultat prezenta de concentratii mari de substanta in fesuturile cel mai bine perfuzate — inima, creier — si scdderea epurdrii hepatice si renale — datorita fluxului sanguin scdzut in aceste organe); © deficitele enzimatice totale sau partiale (esentiale in producerea efectelor toxice, daca sunt cauza ineficientei cailor metabolice de inactivare a toxicelor respective). 1.1.1. Epidemiolos Incidenta intoxicajiilor in populatia generala este dificil de estimat datorita urmatoarelor cauze: majoritatea intoxicafiilor se produc la domiciliu, gravitatea lor nu impune intotdeauna prezentarea gi internarea intr-o sectie specializata, manifestarile clinice sunt atribuite altor boli sau sunt dificil de diferentiat de alte afectiuni prezente la acelasi pacient. Intoxicatiile reprezinté 5-10% din cauzele interndrilor in sectiile de terapie intensiva. Antidoturi utilizate in tratamentul intoxicafiilor cu medicamente 1153 C&ile de pitrundere a toxicelor in organism sunt: ingestie (75-80%), percutan, ocular, inhalator (fiecare cu aproximativ 5%), parenteral (sub 1%). Cazurile acute reprezinti 90% din totalul intoxicatiilor, cele accidentale fiind prezente in aceeasi proportie. Medicamentele sunt implicate in aproximativ 55% din intoxicafiile acute severe la adult gi in 50% din cele pediatrice grave. Intoxicafiile accidentale medicamentoase sunt rezultatul autoadministrarii si autodozarii neinformate a medicamentelor, erorilor in prescrierea acestora de cltre medic, in dozarea lor de ciitre asistente, parinfi, varstnici, in prepararea gi eliberarea medi- camentelor de citre farmacisti. Cele mai frecvente cauze de intoxicafii intentionale sunt consumul abuziv de alcool sau droguri si tentativele de suicid, La adult, cel mai frecvent sunt incriminate (in ordine descrescatoare a frecventei) in cazurile acute grave asocierile polimedicamentoase, etanolul, drogurile de abuz, anxioliticele, monoxidul de carbon, asocierea alcool-medicamente, barbituricele, compusii organofosforici, benzodiazepinele, ciupercile necomestibile si antidepre- sivele, iar la copil substantele caustice, benzodiazepinele, distonocalmul, etanolul, antidepresivele triciclice, barbituricele, derivafii de petrol, ciupercile necomestibile, drogurile de abuz, parace- tamolul. Intoxicatiile copilului diferd de cele ale adolescentului si adultului prin: caracterul mai frecvent accidental, depistarea mai precoce, toxicitatea mai mare la copil a aceleiasi substane, cantitiile ingerate de obicei mai mici, lipsa frecventé a conditiilor patologice supra-adiugate, rispuns favorabil la tratament si capacitate de recuperare mai mare. Mortalitatea este semnificativ mai mica la copii (0,5-2%) fafa de adulfi (aproximativ 5%). Medicamentele care determina cel mui frecvent mortalitate in intoxicafiile acute sunt: analgezicele, antidepresivele, agentii cardio- vasculari, sedative/hipnotice/antipsihotice, anticonvulsivantele, antiastmaticele, antihistaminicele, medicamentele continand fier (mai ales la copii) 1.1.2. Particularitati ale to roamelor medicamentoase in aceasta sectiune sunt prezentate medicamente implicate frecvent in intoxicatii acute cu evolutie grava (potential letala) si pentru care exista tratament antidotic, precizand mecanismul de actiune, toxidroamele determinate si masurile terapeutice speciale. OPIACEE. Opiaceele actioneazi similar opioizilor peptidici endogeni (enkefaline, endorfine, dinorfine) la nivelul receptorilor opioizi. Clasic, au fost identificate 3 clase de recep- tori opioizi: 1 (miu), x (kappa), o (sigma). Opiaceele actioneaza in special receptorii p si x si inhibi transmiterea ascendenti a durerii si a sensibilititii nociceptive, eliberarea unor neurotransmititori (ACTH, beta-endorfine), neurohormoni (factori de eliberare ai Gn-RH, CRH, LH, FSH); moduleaza transmisia presinaptica. Repetarea administrarii duce la tolerantd si dependenti. Aceste efecte sunt mediate in special de receptorii 1; dependenta fizicé implica si participarea receptorilor x. Intoxicatia acut se intalneste mai frecvent la toxicomani. © Toxidromul opioid cuprinde: depresie respiratorie, bradipnee, apnee; miozi (meperi- dina produce midriaz4); frecvent edem pulmonar acut; tulburiri de constienti, somno- lent, agitatie psihomotorie, convulsii, coma. Triada coma, mioza si depresie respirato- rie sugereaz diagnosticul de intoxicatie cu opiacee. Tratamentul cuprinde: oxigenote-rapie cu oxigen 100%, supravegherea permanent’ a ventilatiei, reechilibrare hidroelec-trolitica, antidot specific (naloxona, posibil si nalor- fina). AGENTI ANTICOLINERGICI. O larga varietate de medicamente cu diverse utilizari terapeutice au proprietati anticolinergice: atropin’, scopolamina, derivati semisintetici si com- pusi inruditi sintetici (derivati cuaternari de amoniu ce nu traverseazd bariera hematoence- falicd: ipratropiu — pentru tratamentul astmului bronsic si al BPOC; metscopolamina, brom- metil-homatropin’, glicopirolat — pentru boli digestive; derivati tertiari de amoniu ce pot pitrunde in SNC: bromura de homatropind, ciclopentolat, tropicamida — uz oftalmologic — benztropind, trihexifenidil — antiparkinsoniene — diciclomin, flavoxat, oxibutinin — relaxante ale musculaturii netede), pirenzepind, antihistaminice (etanolamine — difenhidramina; piperi- dine de primi generatie ~ ciproheptadind, fenindamind; fenotiazine — prometazina), antidepre- lisa Farmacologie sive triciclice (protriptilind, amitriptilind), antipsihotice clasificate ca “atipice” (clozapin, olanzapin). Medicamentele cu proprietiti anticolinergice blocheazi competitiv neuroreceptorii muscarinici postganglionari parasimpatici si de la nivelul SNC. © Toxidromul anticolinergic rezultat in urma supradozajului cuprinde manifestari perife- rice (tahicardie, sete, uscéiciunea mucoaselor si tegumentelor, disfagie, midriazd, sca- derea peristaltismului intestinal, retentie de urind, hiperpirexie) sau/si din partea SNC (neliniste, ataxie, confuzie, delir, halucinafii, letargie, depresie respiratorie, comd), dupa cum substana strabate sau nu baricra hematoencefalicd. in cazul supradozarilor usoare ale antidepresivelor triciclice (ce impiedica recaptarea unor mediatori la nivelul SNC, au activitate anticolinergicd, alfa-blocanta si exercitd efecte chinidin-like asupra cordului) predomina efectele anticolinergice, iar in cele grave deprimarea SNC se asociazi cu cardiotoxicitate, convulsii, hipotensiune. Difenhidramina poate determina manifestari de cardiotoxicitate similare antidepresivelor triciclice. Supradozajul feno- tiazinelor (clorpromazin, proclorperazina, promazind, tioridazina si agenti cu actiune similar — haloperidol, loxapina — care inhiba transmisia dopaminergica la nivelul SNC, blocheazi unele actiuni alfa-adrenergice, histaminergice, muscarinice, serotoni- nergice) este cauzi de manifestiri anticolinergice, toxicitate cardiacd grava (bloc AV, tahiaritmii). Astemizolul si terfenadina pot determina prelungirea intervalului QT si torsada varfurilor sau alte tahiaritmii ventriculare. Tratamentul implicd decontaminare gastro-intestinali, misuri generale de sustinere si tratament antidotic specific cu fizostigmind. Aceasta este contraindicataé in cazul prezentei defectelor de conducere intracardiac sau aritmiilor ventriculare, datorita riscului crescut de bloc AV si asistola. BETA-BLOCANTE. Medicamentele blocante ale receptorilor beta-adrenergici sunt cunoscute in special pentru efectele lor antiaritmice, antianginoase, antihipertensive. Utilitatea lor terapeuticd gi unele particularitati ale toxidroamelor sunt influentate de: selectivitatea fata de receptori (selective — blocante beta-1 — acebutolol, atenolol, metoprolol, esmolol si neselec- tive - blocante beta-1 si beta-2 — propranolol, nadolol, timolol, pindolol), activitatea simpato- mimeticd intrinsecd (acebutolol, pindolol, timolol), si efectului chinidin-like (acebutolol, meto- prolol, pindolol, propranolol, sotalol). Aceste medicamente actioneaz prin blocarea compe- titiva a receptorilor beta-adrenergici neuroumorali impiedicdnd actiunea fiziologicd a catecola- minelor endogene la acest nivel. Activarea adenilciclazei membranare diminua, cu scdderea consecutiva a AMPc, sciderea fosforilarii si afectarea functionalé a numeroase proteine celulare cu functii enzimatice. Toxicitatea se manifest mai ales la nivel cardiac unde activarea canalelor de calciu voltaj-dependente este redusd, urmarea fiind concentratie scdzuti de calciu in timpul sistolei si intarziere a recaptirii sale in diastoli, cu efecte negative asupra contracti- litatii si conducerii cardiace. © Toxidromul determinat de beta-blocante este caracterizat de manifestari cardiovas- culare (bradicardie sinusali, prelungirea conducerii AV, bloc de ramura, asistolie, hipotensiune, rareori tahicardie si hipertensiune, soc cardiogen), nervos centrale (letar- gie, confuzie, pierderea cunostintei, delir, halucinatii, psihoza, convulsii, coma), respi- ratorii (bronhospasm ~ rareori, edem pulmonar acut, depresie respiratorie, cianoz4), metabolice (hipoglicemie, hiperpotasemie, acidozi metabolic). Scopul major al trata- mentului este restabilirea parametrilor cardiocirculatori. Ca misuri initial adresatd bradicardiei si hipotensiunii se utilizeaz atropina gi lichide i.v.; in caz de insucces, glucagon, izoprenalina (a doua optiune), adrenalind (a treia optiune). Antidotul specific de electie in aceasti intoxicatie este glucagonul care stimuleazi contractilitatea cardiacd prin cresterea AMPc printr-un mecanism nemediat de receptorii beta-adrener- gici; izoproterenolul, prenaltcrolul, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina (utilizate singure sau in diverse asocieri, cu rezultate variabile) pot fi de asemenea considerate antidoturi specifice datorita actiunii beta-agoniste si competitiei cu toxicul la nivel de receptor. Antidoturi utilizate in tratamentul intoxicajiilor cu medicamente 1155 BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU. Blocantele canalelor de calciu sunt utilizate in special pentru proprietatile lor antiaritmice si hipotensoare gi sunt reprezentate de verapamil, diltiazem, dihidropiridine (nifedipina, nicardipind, isradipind, nimodipin’, amlodi- pind, felodipind si altele). Flumarizina gi cinarizina au si ele proprietati blocante la nivelul canalelor de calciu. Actioneaza prin scdderea influxului de calciu la nivelul canalelor de calciu lente voltaj-dependente, situate in miocard si musculatura neteda vasculara; afecteaza fazele de platou si depolarizare spontand ale potentialului de actiune. Ca urmare, scade contractilitatea cardiaca, frecventa descarcarilor NSA, viteza conducerii AV; se produce vasodilatatie. Toxi- citatea acestora este favorizati de urmitoarele situatii: insuficienté hepatic’, asocierea diure- ticelor, beta-blocantelor, antiaritmicelor de clasa I. © = Toxidromul determinat de blocantele canalelor de calciu cuprinde manifestari cardio- vasculare (blocuri AV de gradul LI, blocuri de ramura, bradiaritmii, hipotensiune), neurologice (confuzie, vertij, convulsii, coma), hiperglicemie, acidoz metabolic’, anurie. Succesul tratamentului depinde de: oxigenarea adecvata, combaterea bradicardiei (atro- pind, izoproterenol), hipotensiunii (lichide, adrenalin, noradrenalind sau dopamina), deprimirii cardiace (glucagon, dopamina). Antidot specific: sdrurile de calciu (clorurd sau gluconat de calciu) care reprezinta surse de Ca”’ pentru combaterea blocarii influ- xului acestui ion in celula. GLICOZIZI DIGITALICI. Glicozizii digitalici utilizafi pentru proprietitile lor cardio- tonice, inhiba Na‘/K* ATP-aza membranara, ceea ce duce la cresterea concentratiei intra- celulare a Na’ gi Ca” si scdderea concentratiei intracelulare a K”. Dintre factorii care cresc toxicitatea digoxinei enumeram: hipomagneziemia, hiper/hipopotasemia, ischemia miocardica, varsta avansati, disfunctiile hepato-renale, asocierea chinidinei, verapamilului, amiodaronei, diureticelor tiazidice si de ansi, propafenonei, sirurilor de calciu, aspirinei, eritromicinei. © = Toxidromul determinat de glicozizii digitalici cuprinde manifestari cardiace (aritmii sinusale, grade variabile de bloc AV, bigeminism, tahicardie ventriculara, fibrilatie), digestive (anorexic, greati, varsituri, diaree, epigastralgii), nervoase (astenic, somnolen- {8 confuzie, halucinatii, delir), tulburari de vedere (fotofobie, scotoame, alterarea per- ceptiei culorilor), concentratii plasmatice mari de toxic. Asocierea tahiaritmie supraven- triculara — bloc AV este sugestiva pentru intoxicatia digitalica. Tahiaritmiile gi hiperpo- tasemia apar in special in intoxicafia acuti, in timp ce bradiaritmiile si hipopotasemia sunt mai frecvente in intoxicatiile cronice. in supradozarea grav a digitalicelor, care nu rispunde la tratamentul adecvat adresat tulburdrilor de ritm si conducere amenintitoare de viafi (atropina sau izoproterenol in caz de bradiaritmii; sulfat de magneziu, lidocaind sau fenitoind in caz de tahiaritmii), se administreaza, ca antidot neutralizant, anticorpi specifici antidigoxind (fragmente Fab). BENZODIAZEPINE. Benzodiazepinele igi exercité efectele prin interactiunea cu recep- torii activati direct de GABA de la nivelul sinapselor neuroinhibitorii. Benzodiazepinele nu stimuleazi direct receptorii GABA, ci potenteaza actiunea GABA la acest nivel (cresc fluxul ionic, la nivelul canalelor pentru CI’ generat de activarea receptorilor GABA). Benzodiaze- pinele pot avea duraté de actiune foarte scurta (estazolam, midazolam, temazepam, triazolam), scurta (alprozalam, lorazepam, oxazepam) sau prelungiti (diazepam, clordiazepoxid, clonaze- pam, flurazepam). © Toxidromul benzodiazepinic este reprezentat de sedare, somnolenti, diplopie, disart- rie, ataxie, deprimare intelectuala, coma de intensitate medie. Coma gi depresia respira- torie sunt rare si pot aparea mai ales in cazul agentilor cu actiune foarte scurta; in cazul asocierii cu alte medicamente deprimante centrale sau alcool se poate instala coma profunda. Tratamentul consti in sustinerea functiilor vitale, decontaminarea interni in cazul ingestiei (emez4, lavaj gastric, cirbune activat, purgativ osmotic) si administrarea antidotului specific (flumazenil). 1156 Farmacologie PARACETAMOL. Toxicitatea sa este explicata de geneza (in anumite circumstanfe) de cantititi excesive, sub acfiunea sistemului enzimatic mixt microzomal hepatic, a unui inter- mediar metabolic foarte toxic — N-acetil p-benzochinonimina. La doze terapeutice, conversia acetaminofenului se realizeazi in principal la metaboliti netoxici (prin sulfat- si glucurono- conjugare); cantitiile mici de metabolit toxic reactioneaza cu glutationul, formandu-se derivati cisteinici si mercapturici, netoxici, eliminafi renal (vezi figura nr. 1, biotransformarea la metaboliti netoxici este marcata cu sigeti albe, iar caile “toxice” cu sagefi negre). HN-COCH, HN-COCH, F* sultat Glutation (=> Acid mercapturic a HN-COcH, [ 'f-COCH, eee pe OH — HN-COCH, macromolecule IN-COCH, —colulare nucleofile ‘macromolecule celulare OH C ¥ i cetmtnoten uaeemedies eel —— > Moarte celulara Glucuronid Fig. XI Ciile metabolice ale paracetamolului (acetaminofen) Supradoza de acetaminofen implica geneza in exces de N-acetil p-benzochinonimind, iar cnd depozitele de glutation scad sub 30%, acest metabolit foarte electrofil se leaga covalent de macromoleculele nucleofile hepatocitare (enzime si proteine tiolice cu functii cheie in metabolismul celular), rezultand disfuncfii majore enzimatice si moarte celularé. Supradozarea acuti a paracetamolului este urmati freevent de efecte nocive redutabile (concentratie plas- matic mai mare de 0,3 mg/ml la 4 ore de la ingestie): necrozi hepatic’ centrolobulara si mai rar nectozA tubulara renali si comi hipoglicemicd. Toxicitatea paracetamolului este favorizatd de varsta mica, deficitele nutrifionale, alcoolism, boli hepatice, asocierea de medicamente inductoare ale citocromului P450 (izoniazida, rifampicin’, fenitoina, carbamazepind, barbiturice) sau toxice hepatice (izoniazid’, tetraciclina, acid valproic, salicilati, halotan). © Toxidromul determinat de paracetamol cuprinde obisnuit 4 stadii in functie de timpul scurs de la ingestie: stadiul initial (0-24 ore) cu anorexie, greata, varsaturi, letargiec, diaforeza (pot persista mai mult de 6 zile); stadiul intermediar (24-48 ore) de aparent& sinatate, dar cu teste hepatice modificate (transaminaze crescute); stadiul hepatic (3-4 zile) cu varsaturi, confuzie, letargie, comd, icter, hemoragie, insuficientd hepatic’ acu- 1%; stadiul de remisiune (6 zile) in care testele functionale hepatice se normalizeazi iar tabloul clinic se amelioreazi. Tratamentul cuprinde masuri de evaluare si sustinere a functiilor vitale, decontaminare internd (emeza, lavaj gastric, cdrbune activat, purgative osmotice), accelerarea eli- minirii toxicului (hemodializa, hemoperfuzie, plasmafereza), tratamentul singeririlor (fitomenadiona), al edemului cerebral (manitol, dexametazon’, furosemid). Ca antidot specific metionina sau N-acetilcisteina. in lipsa tratamentului antidotic creste inaccep- tabil riscul de insuficienta hepatic acuti grava. Antidoturi utilizate in tratamentul intoxicayiilor cu medicamente 1157 IZONIAZIDA. Izoniazida, medicament antituberculos major, poate produce intoxicatii acute prin supradozare, cu posibila evolutie letal. Dozele toxice determina: inactivarea en- zimelor pentru care piridoxal fosfatul este cofactor, prin competitie directa cu acesta; inhibarea competitiva a piridoxinkinazei de ciitre hidrazon’, metabolit toxic al izoniazidei; inhibarea conversiei lactatului la piruvat prin blocarea NAD, Convulsiile datorate izoniazidei se explici prin scdderea sintezei GABA, neurotransmitator SNC cu rol inhibitor (este afectata activitatea decarboxilazei acidului glutamic care mediaz& aceasta sintezi), Toxicitatea izoniazidei este favorizati de urmitoarele circumstante: alcoolism, asocierea fenobarbitalului sau rifampicinei, varsta inaintati. Concentratii serice mai mari de 0,4 mg/dl anunt& 0 evolutie severs. © Toxidromul determinat de izoniazida este caracterizat de o perioada prodromal (ano- rexie, great, varsituri, disconfort abdominal) dupa care apar tulburiri neurologice (letargie, ataxie, hiperreflexie, convulsii generalizate, depresie respiratorie, com), cardiovasculare (tahicardie, hipotensiune arteriali, cianozi, colaps), oculare (midriaz®, fotofobie, nistagmus), acidozi metabolic& cu hiatus anionic si osmolal (nu se produce daca sunt stpanite convulsiile) precum si hiperglicemie, hipertransaminazemic, glico- zurie, acetonurie, albuminurie. Triada: convulsii refractare la doze uzuale de anticon- vulsivante, acidoza metabolic refractara la doze uzuale de bicarbonat si coma este foarte sugestiva pentru intoxicatia acuta cu izoniazida. Tratamentul este axat pe combaterea convulsiilor (diazepam, piridoxind) si acidozei (bicarbonat) si asociazi urmitoarele misuri: evaluare si sustinere a functiilor vitale, decontaminare intend (lavaj gastric, cdrbune activat, purgativ osmotic), accelerarea eli- minarii toxicului (he-moperfuzie, plasmaferez). Antidot specific: piridoxina. Diazepa- mul actioneaza sin-ergic cu piridoxina in combaterea convulsiilor. FIER. Intoxicatia acuti cu medicamente continand fier ionic are o frecvenfi crescutd la copii. Fierul are efecte corozive la nivelul mucoasei gastro-intestinale, este toxic hepatic si renal; afectarea vasculard (cresterea permeabilitafii, pierderea tonusului postarteriolar si venos) determina hipoperfuzie tisulara si hipovolemie cu acidoza metabolica si disfunctie miocardica. Sideremia mai mare de 0,5 mg/dl este potential letala. © Toxidromul din intoxicatia cu fier ionic evolueazi in 4 stadii: stadiu initial (debut la 1-2 ore postingestie) cu varsituri, diaree, dureri abdominale, gastrité hemoragici, paloare, tahicardie, letargie, coma; stadiu de latenfa (pana la 12-24 ore postingestie) cu ameliorare aparenta a stirii bolnavului; stadiu de recurenfi si agravare (12-48 ore postingestie) cu simptome de afectare multisistemicd: digestiva (perforatie, hemate- mez, melena), cardiovasculara (colaps, cianozi, edem pulmonar acut), SNC (letargie, convulsii, coma), hepato-renala (insuficientd cu coagulopatii, hipoglicemie), acidozd metabolicd; stadiu tardiv (4-6 saptamani) — cicatrici gastrice, stenoza pilorica. Tratamentul intoxicatiei cuprinde misuri de decontaminare internd (in absenta hemora- giei), administrarea de solufii macromoleculare, dopamina, dobutamina (in caz de hipo- tensiune arterial), diazepam (controlul convulsiilor). Antidot specific: deferoxamina. METILXANTINE (teofilina, aminofilin’, cafeind, teobromind). Teofilina produce elibe- rarea catecolaminelor endogene si prelungeste efectele lor deoarece, prin inhibarea fosfo- diesterazelor, determin acumulare intracelulari de AMPc $i GMPc. Toxicitatea este favorizati de administrarea concomitenti de cimetidina, eritromicina, chinolone, de afectarea functici hepatice si de insuficienta cardiaca congestiva. © Toxidromul determinat de teofilind cuprinde obisnuit: greaté, varsaturi, iritabilitate, tahipnee, tahicardie, tremor iar in intoxicafii severe: convulsii tonico-clonice (adesea rezistente la tratament), rabdomioliz4, hipotensiune, depresie respiratorie, tahiaritmii ventriculare si atriale, anomalii metabolice (acidozd metabolici, hipopotasemie, hipo- calcemie, hipofosfatemie). 1158 Farmacologie Tratamentul urmeazii principiile terapeutice ale intoxicatiilor: decontaminare gastro- intestinal (carbune activat seriat), hemodializa sau hemoperfuzie (in cazul concen- tratiei serice mai mare de 100 mg/l), pentru tahicardia extrema — propranolol sau esmolol, hipotensiune — expansiune volemici, convulsii — benzodiazepine si barbiturice, tahiarit- mii ventriculare — propranolol. SIMPATOMIMETICE BETA-ADRENERGICE. Agonistii selectivi ai receptorilor beta- 2 adrenergic (metaproterenol, terbutalina, salbutamol, fenoterol, formoterol si altele) sunt utilizati in tratamentul astmului, Aceasta selectivitate nu este absoluta, la doze mari fiind activati si receptorii beta-1. Izoproterenolul este agonist neselectiv al receptorilor beta- adrenergici. Dozele mari administrate oral, parenteral si, mai frecvent, inhalator pot determina ~ in special la cei cu coronaropatii, aritmii cardiace preexistente sau in tratament cu IMAO, digitalice, diuretice - manifestari cardiace grave (tahicardie, aritmii, posibil ischemie miocar- dicd) care sa necesite tratament antiaritmic cu propranolol si esmolol. ANTICOAGULANTE. HEPARINA este un glicozaminoglican (in organism se gaseste in granulele mastocitelor) care creste activitatea antitrombinei III de cateva sute de ori, fapt ce determina reducerea rapida a generarii trombinei si a formirii fibrinei. Efectele toxice deter- minate de supradozare sunt reprezentate de hemoragie si prelungirea timpului de coagulare. Rareori, dupa 5-10 zile de administrare, apare trombocitopenie mediat imun (cauzi de trom- bembolism venos si tromboza arterial cu ischemie la nivelul membrelor, infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale) insofita uneori de necroza bilateral a glandelor suprarenale, alterarea functici hepatice cu hiperbilirubinemie si cresterea fosfatazei alcaline. ANTICOAGULANTE ORALE (dicumarol, acenocumarol, fenindiona, difenadiond, warfa- rind) blocheazi epoxidreductaza membranara hepatic3 implicatd in reducerea epoxizilor vita- minei K (formati in procesul sintezei factorilor coagularii II, VII, IX, X, proteine C si S). Astfel, este inhibata refacerea rezervelor de vitamind K si se instaleaza o stare asemanatoare cu deficitul de vitamind K, cu afectarea sintezei factorilor coagulirii mentionati. Efectele se instaleazd lent si dureazi mult timp. Alte efecte toxice in afara hemoragiei si scAderii timpului de protrombina sunt rare, apar dupa tratament de durata si includ: necroza cutanaté hemo- ragici; sindromul degetelor albastre de la picioare (warfarina); afectare cardiacd, renala si hepatica grava (fenindiona); agranulocitoza, paralizia acomodarii oculare, fetotoxicitate. © Toxidromul determinat de anticoagulante are ca principal simptom hemoragia, care se poate prezenta ca hemoptizie, hematemezii, hematurie, melend, hemartroze, hematoame, hemoragii in diferite organe, elemente purpurice tegumentare. Gravitatea sangerarii este determinati de: supradoza (accidentala sau voluntara), utilizarea altor medicamente care interfer hemostaza (antiagregante plachetare), prezenta unor cauze suplimentare de sin- gerare (interventii chirurgicale, ulcer, traumatisme, disfunctii plachetare), intensitatea $i durata tratamentului anticoagulant. ‘Tratamentul consta in intreruperea administrarii anticoagulantului, administrare de plas- mA sau singe proaspat in cazurile cu hemoragii grave. Antidoturile folosite sunt: sulfatul de protamind (pentru supradoza de heparind) si vitamina K (pentru anticoagulantele orale). HIPOGLICEMIANTE. /NSULINA, principalul hormon responsabil de homeostazia glu- cozei, scade nivelul glicemiei prin: inhibitia sintezei hepatice de glucoza (stimuleazé formarea glicogenului hepatic, inhib& neoglucogencza), facilitarea transportului si utilizarii intracelulare a glucozei. Aceste efecte justificd utilizarea in tratamentului diabetului zaharat. Hipoglicemia semnificativa, consecutiva administrarii de insulina, este consecinta supradozajului, necorelarii momentului administrarii cu aportul de hrand, asocierii unor factori care cresc sensibilitatea la insulind (insuficienti suprarenala, pituitara) sau determin hipoglicemie (consum de alcool, tratament cu beta-blocante, salicilati), cresterii preluarii non-insulindependente a glucozei de c&tre tesuturi (activitate fizica). Antidoturi utilizate in tratamentul intoxicajiilor cu medicamente 1159 AGENTII HIPOGLICEMIANTI ORALI (in special derivati de sulfoniluree de generafia I — tolbutamid, clorpropamid, tolazamid, acetohexamid, si mai putin cei de generatia a II-a — gliburid, glipizid, gliclazid, glimepirid, glibonurid), utilizati in special in tratamentul diabetului zaharat tip II, pot determina hipoglicemie manifest si com, mai ales daca exist insuficient& hepatica, insuficienti renal sever sau se asociazi medicamente care le potenteaz4 actiunea (alte sulfonamide, clofibrat, dicumarol, salicilati, fenilbutazona). Alte efecte toxice: icter colestatic, agranulocitoza, anemie aplastica si/sau hemoliticé (apar in administrare cronicd). Actiunea hipoglicemiant’ a derivatilor de sulfoniluree este datorata stimularii secretiei de insulina din celulele beta-pancreatice, scdderii clearance-ului hepatic al hormonului, stimularii eliberarii de somatostatin si inhibarii usoare a secretiei de glucagon. Efectele sunt initiate de blocarea canalelor de K* ATP-dependente, cu scdderea conductantei acestor canale, depola- rizare membranard si influx de Ca’ prin canalele de calciu voltaj-dependente. * Toxidromul determinat de hipoglicemiante este consecinta hipoglicemiei, severitatea simptomelor fiind corelata, in general, cu nivelul glicemiei; primii afectati sunt centrii nervosi subcorticali. La glicemie intre 60-80 mg/dl apar primele manifestdri: transpi- ratii, senzatie de foame, tremor, parestezii, palpitatii, anxietate; sub aceste valori apar simptome evidente ale afectirii SNC: vertij, dificultate de concentrare, confuzie, som- nolenja, vedere incefosati, pierderea constienfei urmaté de convulsii si coma. Hipo- glicemia insulinic& usoard sau moderatd se trateaz prin ingestia de glucoza; cea sever’ necesitd tratament cu glucagon (i.v., i.m. sau s.c. - are efect rapid si tranzitoriu) si glu- coz (i.v.). Din cauza timpului de injumatatire lung al hipoglicemiantelor orale, trata- mentul hipoglicemiei se face cel putin 24-48 ore cu perfuzii iv. de glucozd; pentru cazurile care nu raspund favorabil se poate asocia diazoxid. ANTIFOLATI. Antagonistul tip al folatilor este metotrexatul utilizat in tratamentul neo- plasmelor, al artritei reumatoide, al psoriazisului. Alte medicamente care inhiba dihidrofo- latreductaza sunt pentamidina, trimetoprimul, proguanilul si altele. Toxicitatea antifolatilor este rezultatul inhibarii dihidrofolatreductazei (enzima care mediaza transformarea dihidrofolatului la tetrahidrofolat) cu urmitoarele consecinte: depletia partiala a tetrahidrofolatului, cofactor implicat in conversia homocisteinei la metionind, a serinei in glicind, in metabolismul histi- dinei, sinteza purinelor si timidilatului (precursori ai acizilor nucleici); inhibitia direct’ a enzi- melor folat dependente (implicate in procesele amintite anterior) de catre dihidrofolat-poliglu- tamatul care se acumuleaza. Procesul de diviziune al celulelor este profund alterat, cele mai afectate fiind miduva osoasi si epiteliul intestinal (care au cea mai rapid rata de diviziune). © Toxidromul determinat de antifolati cuprinde: leucopenie, trombopenie, hemoragii, ulceratii ale mucoasei digestive. in timp se dezvolti anemie megaloblasticd. Admini- strarea cronici a metotrexatului este insotiti de pneumonitd si fibroza hepatica. Leuco- vorinul este utilizat pentru contracararea efectelor toxice ale dozelor mari de metotrexat si ca antidot in cazul intoxicafiilor cu antifolati. PARASIMPATOMIMETICE. Actioneaza prin stimularea direct a receptorilor coliner- gici muscarinici sau indirect, prin blocarea acetilcolinesterazei si acumularea consecutiva de acetilcolina la nivelul receptorilor colinergici, cu stimularea excesiva a acestora. * Toxidromul colinergic muscarinic este determinat de supradozajul agonistilor musca- rinici (pilocarpina, metacolina) si cuprinde urmitoarele manifestiri clinice: licrimare, sialotee, hipersecretie bronsic3, bronhospasm, laringospasm, miozi, varsaturi, diarce, colici abdominale, hipotensiune, bradicardie pand la colaps. * — Toxidromul colinergic nicotinic se asociaz& la manifestirile clinice deja mentionate in cazul supradozajului anticolinesterazicelor (neostigmind, fizostigmind, piridostigmin’) si cuprinde: slabiciune muscular, fibrilatii si crampe musculare, tahicardie, hiperten- siune, iar in faze avansate — paralizia musculaturii striate. Atropina antagonizeazA efec- tele muscarinice, find fari efect asupra fenomenelor nicotinice. Epinefrina este util in cazul efectelor severe cardiovasculare si bronhoconstrictoare. 1160 Farmacologie ALCALOIZI NATURALI DE ERGOT SI DERIVATI SINTETICT. Ergotismul desem- neazA intoxicatia cu alcaloizi naturali de ergot sau derivati sintetici ai acestora. Acestia sunt agonisti partiali sau antagonisti ai receptorilor alfa-adrenergici, serotoninergici si dopamin- ergici. Efectele toxice redutabile sunt datorate stimulérii directe a musculaturii netede vascu- lare, mai pronuntati Ja nivel postcapilar decat precapilar. © Toxidromul asociat ergotismului cuprinde: hipertensiune arterial (produsa prin vaso- constrictie perifericd), dureri precordiale sugestive pentru angina pectoral (vasocon- strictie si spasm coronar), bradicardie (reducerea tonusului simpatic, depresie miocar- dicd direct’). Vasoconstrictia excesiva poate determina insuficienfa vasculard, ischemie miocardica, gangrena extremititilor. In cazuri severe este necesara vasodilatatie prompti care se obtine cu nitroprusiat de sodiu. CURARIZANTELE ANTIDEPOLARIZANTE (d-tubocurarina, galamina, pancuroni- um, atracurium, alcuronium, vecuronium, pipecuronium si altele), utilizate in special pentru obfinerea relaxirii musculare in cazul intervenfiilor chirurgicale importante, blocheazi com- petitiv receptorii Ny de 1a nivelul plicii neuromusculare determindnd paralizie musculara. © Toxidromul determinat de curarizantele antidepolarizante este consecinta supra- dozajului si const in paralizia succesiva a muschilor striati, incepind cu extremitatea cefalicd, continuind cu muschii membrelor, ultimii afectati fiind muschii respiratori (intercostali, diafragm). Tratamentul const in respiratie artificiala sub presiune, aspi- ratia secretiilor bronsice, administrarea de neostigmina (antidot specific), simpatomi- metice pentru hipotensiune, atropina pentru contracararea stimularii muscarinice. METHEMOGLOBINIZANTE. Methemoglobinemia este rezultatul oxidarii fierului feros (Fe**) la fier feric (Fe™) la nivelul hemoglobinei, ca urmare a actiunii urmétoarelor medi- camente: anestezice locale (benzocaind, lidocaind, prilocaina), antimalarice (clorochin&, prima- china), dapsond, acid p-aminosalicilic, sulfonamide. Methemoglobina format nu poate transporta oxigen yi inhiba disocierea oxihemoglobinei ramase. in consecinti, scade transportul si eliberarea oxigenului catre fesuturi cu hipoxie celulara, metabolism anaerob, acidozi lacticd. Cand mecanismele fiziologice de reducere a methemoglobinei la oxihemoglobind (dependente de interventia NADH-methemoglobinreduc- tazei, a NADPH- methemoglobinreductazei, a acidului ascorbic si a agentilor cu grupari sulf- hidril-glutation redus) sunt depigite, apar manifestiri clinice in functie de nivelul methemo- globinemei. © Toxidromul determinat de methemoglobinizante cuprinde: cianioza (nivelul methemo- globinemiei este mai mare de 15%); cefalee, tahicardie, fatigabilitate (nivel cuprins intre 20-30%); dispnee, bradicardie, aritmii cardiace, hipoxie, acidoz&, convulsii, coma (nivel mai mare de 45%). La acestea se adaugi anemia hemoliticd. in cazul unei methemoglobinemii peste 70% decesul este rapid. Cianoza este refractara la oxige- noterapie. Antidot specific: albastru de metilen (clorura de metiltionina). 2. PRINCIPII GENERALE DE TRATAMENT Conduita terapeutica si prognosticul intoxicafiei depind de tipul toxicului, calea de patrun- dere, cantitatea pitrunsi in organism, timpul scurs de la expunere, severitatea intoxicatiei. Obiectivele terapeutice sunt: sustinerea functiilor vitale, decontaminarea, cresterea elimi- narii toxicului, administrarea antidoturilor specifice i prevenirea unor noi expuneri. > Sustinerea functiilor vitale este un obiectiv esential ce cuprinde stabilizarea initial — realizati prin menfinerea permeabilititii cdilor respiratorii, oxigenare/ventilatie; echi- Antidoturi utilizate in tratamentul intoxicayiilor cu medicamente 161 librare hemodinamica, tratamentul aritmiilor; sustinerea general a SNC — si reechilib- rarea complex functional, atat prin corectarea anomaliilor hidroelectrolitice, acido- bazice, termice si metabolice, cit si prin prevenirea/tratarea complicatiilor secundare. » Decontaminarea (externa sau intern) urméreste indepartarea toxicului de pe suprafe- tele de absorbtie. Decontaminarea externa nu are aplicabilitate in cazul intoxicatiilor medicamentoase. Decontaminarea interna (gastro-intestinal) se face prin: * inducerea emezei (optim in 1-2 ore de la ingestie, la-pacienfii constienti) cu sirop de ipeca (30 ml), apa calda sirata, detergent lichid (30 ml), stimularea mecanicd a faringelui posterior; este contraindicatd la sugari, comatosi, in cazul ingestiei de substanfe corozive, hidrocarburi volatile; * spaldtura gastrica (optim in primele 1-2 ore de la ingestic, in caz de convulsii, coma) cu ser fiziologic sau api, pe sondi nazo-gastrica; poate inlatura maxim 30% din toxicul ingerat; este contraindicata in cazul ingestiei de substante corozive sau in caz de hemoragie digestiva; *administrarea de cérbune activat (eficacitate maxima in prima ord de la ingestia toxicului); administrarea de purgative osmotice: sulfat de magneziu (15-20 g), citrat de magneziu (20-30 g in solutie 10%), sorbitol (240 ml 20%), manitol (200 ml 20%); « irigarea totald a intestinului (cand eficienta cdrbunelui activat este redus3) cu volume mari de lichide izoosmotice; prezinti avantajul eliminarii toxicului din intreg tubul digestiv. > Cresterea eliminarii toxicului se realizeazi prin fortarea diurezei (cu sau fara modi- ficarea pH-ului plasmatic si urinar) sau/si eliminarea extracorporeali a toxicului. Forfarea diurezei cu sau fiird modificarea pH-ului plasmatic si urinar are la baz principiul ca excrefia toxicului este miariti de cresterea ratei filtratului glomerular (diureza apoasa), incarcarea osmotica previne reabsorbtia la nivelul tubilor proximali, ansei Henle si tubilor distali renali (diureza osmotica), cresterea gradului de ionizare in ultrafiltratul renal favorizeaza excretia toxicului (diureza alcalina pentru acizii slabi, diureza acid pentru baze slabe). Metoda este eficienta in cazul substantelor electroliti slabi care ionizeaza relativ ugor la PH acid sau alcalin, distribuite preponderent extracelular, legate de proteinele plasmatice in proportie tedusi si eliminate nemodificate in proportie mare pe cale urinara. Pentru alcalinizarea urinei (pH urinar 7,5-8) se utilizeazi bicarbonat de sodiu 1-2 mEq/kg sau THAM 0,5 ml/kg perfuzie iv., iar pentru acidifiere (pH 5,5-6) — clorura de amoniu 75 mg/kg p.o. divizat in 4 prize sau iv. solutie 2% sau acid clorhidric 0,1M in doz de 0,2 mEq/kg/ora. Eliminarea extracorporeala a toxicului cuprinde urmatoarele metode: « dializa peritoneal, indicat la copilul mic si la sugar; hemodializa, eficienta dac& toxicul este hidrosolubil, are volum de distributie mic (sub 1 Vkg), este legat de proteinele plasmatice in proportie redus’, are masa molecu- lara mica (sub 500); indicatd in intoxicatiile grave cu salicilati, fenobarbital, litiu, teofilina, glutetimida, pentobarbital, digitoxin, bromuri; « hemoperfuzia, ce presupune pasajul sangelui printr-un cartus filtrant ce confine car- bune activat si/sau rdsini acoperite cu diversi polimeri; indicata in intoxicatiile severe cu barbiturice cu durat scurti de actiune, sedativ-hipnotice nebarbiturice, disopira- mida, fenitoin, cloramfenicol; * plasmafereza ce implica indepirtarea totali a plasmei cu reintroducerea componentei celulare in circulatia pacientului; indicat pentru inlaturarea toxicelor legate semnifi- cativ de albuminele plasmatice, cu volum redus de distributie si nedializabile; © exsanguinotransfuzia, eficienta in intoxicafiile grave cu methemoglobinizante si he- molizante; are aplicabilitate limitata de riscul reactiei posttransfuzionale; 1162 Farmacologie © administrarea repetatd, la 4-6 ore, de carbune activat (,,dializa gastro-intestinala” datoritd efectului de ,exsorbtie enterocapilara” pe care acesta il exercita; se adauga intreruperea circulatiei enterohepatice a unor toxice); © oxigenoterapia hiperbarica. » Administrarea de antidoturi bazata pe identificarea toxidromului, cunoasterea etiolo- giei intoxicatiei, aprecierea momentului expunerii si a cantititii de toxic patrunsa in organism. 3. ANTIDOTURI Antidoturile sunt substante care diminueazi sau anuleazi geneza si/sau intensitatea efecte- lor toxice, ca rezultat al interventiei la anumite niveluri ale etapei toxicocinetice si/sau toxico- dinamice. Antidoturile trebuie: si actioneze specific asupra unui complex celular functional, sa aiba activitate intrinsecd ridicatd, s4 nu determine efecte adverse impotante, efectul antidotic si persiste o perioada de timp cunoscut, s4 nu elibereze prin metabolizare compusi activi toxici. Numiarul antidoturilor care intrunesc aceste caracteristici este redus, astfel cd numai 2-5% din intoxicafii beneficiaza de tratament antidotic. in tabelul nr. XXII. 1 sunt prezentate mecanismul de actiune si indicafia clinica a unor antidoturi utilizate in intoxicatiile acute medicamentoase. TABELUL XXIL 1 Antidoturi utilizate in intoxicatiile acute medicamentoase - mecanism de actiune si indicatie clinica Mecanism de actiune Exemple Indicatie clinicé (intoxicagie cu) Antagonism competitiv la nivelul | Naloxona (R. opioizi) Opiacee receptorului Flumazenil (R. GABA) Benzodiazepine Izoproterenol, prenalterol Beta-blocante {R. beta) Antagonism necompetitiv Glucagon Beta-blocante (functional) Deferoxami Fe ‘Allbastru de metilen Methemoglobinemie electrostatic Protamin Heparina Fizico-chimic: adsorbjie Carbune activat Toxice adsorbabile (digitalice, salicilati, etc) Neutralizare tip antigen-anticorp | Anticorpi specifici anti-digoxina_| Digoxina Compensarea deficitulut endogen | Donori de grupari tiolice Paracetamol (metionina, acetilcisteina) Glucoza Hipoglicemiante 3.1. CLASIFICARE in raport cu urgenta utilizarii lor se disting: A) antidoturi disponibile imediat (30 minute), B) antidoturi disponibile in 2 ore, ©) antidoturi disponibile in 6 ore. Antidoturi utilizate in tratamentul imoxicasiilor cu medicamente 1163 in raport cu eficienta clinic’ se cunose: a) antidoturi cu eficientd bine demonstrat b) antidoturi larg folosite, dar care necesita cercetiri suplimentare pentru stabilirea efi- cientei gi indicatiilor; ¢) antidoturi cu eficienta discutabil. in raport cu mecanismul de actiune se disting: © antidoturi specifice, care fie neutralizeaz toxicul prin interactiune directi, fie actio- neazi primar specific la nivelul unor macromolecule receptoare, interferand, uneori pand la anulare, geneza efectelor toxice, fie compenseaza deficitele endogene rezultate ca urmare a actiunii toxicului; © antidoturi nespecifice, care actioneaz prin mecanisme de naturi fizicd sau fizico-chi- mica. Utilizarea antidoturilor specifice necesita cunoasterea etiologiei intoxicatiei. 3.2. ANTIDOTURI SPECIFICE N-ACETILCISTEINA Proprietiti fizico-chimice. Este derivatul N-acetil al L-cisteinei; solubil in apa (solutia are miros de hidrogen sulfurat si este usor oxidabili). Farmacodinamie. Sursi de L-cisteina, precursor al glutationului cu rol major in procesele redox metabolice hepatice. Actioneaza intracelular ca substituent sau regenerator de glutation; are activitate antioxidanta proprie. in consecinta, previne acumularea de intermediari toxici $i oxidarea proteinelor, protejeazi membranele celulare contra peroxidarii lipidice. Farmacocineticd. Dupa administrare oral este absorbitd rapid gastro-intestinal, metaboli- zat intensiv la primul pasaj hepatic la N,N-diacetilcisteina si L-cisteina; L-cisteina este trans- format mai departe la glutation, sulfat si taurind; eliminare renald sub forma de sulfati, mici cantitati de taurind si sub form neschimbatd. Concentratia plasmaticd maxima se realizeaz in 30-60 minute. Dupa administrare i.v. T1/2 este de aproximativ 6 ore. Farmacotoxicologie. Dupa administrarea iv. pot aparea reactii anafilactoide: trombocito- penie, rush, tahicardie, dureri toracice, febra, hipotensiune, angioedem, bronhospasm (datorate probabil eliberirii de histamina prin mecanism neimunologic); acestea nu apar dup adminis- trare p.o. Rareori sulfhemoglobinemie. Farmacoterapie. Intoxicatii cu paracetamol, tetraclorura de carbon. Farmacografie. Administrare p.o.: 140 mg/kg doz de incdrcare (diluat la 5%), apoi 70 mg/kg la 4 ore, pani la 17 doze in cazuri grave. Pentru cazurile de administrare tardiva (mai mult de 16 ore) de la ingestia de paracetamol, acest protocol poate fi mai eficient decat cel iwv. Administrare i.v.: «150 mg/kg in 200 ml glucozi 5% in 15 minute, apoi 50 mg/kg in 500 ml glucoza 5% in 4 ore si 100 mg/kg in 1000 ml glucozd 5% in urmitoarele 16 ore (doza totala 300 mg/kg in 20 de ore) — regimul este eficace dac este inceput in primele 8 ore de la ingestia paracetamolului; * 140 mg/kg in solutie glucozd 5% intr-o ord, urmate de o serie de 12 doze de 70 mg/kg in solutie glucozi 5%, fiecare administate intr-o ord si spatiate la 4 ore interval (doza total 980 mg/kg in 48 de ore); e recomandat in primele 10-24 de ore de la ingestia paracetamolului. Farmacoepidemiologie. CI: hipersensibilitate cunoscuta la acetilcistein’. Precaufii: insufi- cienta renal, respiratorie, varstnici; trebuie utilizate numai dispozitive din sticli, materiale plastice, aluminiu, crom, ofel (acetilcisteina reactioneaza cu fierul, cuprul, cauciucul); nu se administreazi p.o. concomitent cu cirbunele activat; la astmatici este necesara asocierea de bronhodilatatoare. /nteractiuni: nu se asociaza cu eritromicini, tetracicline, toleandromicina. 1164 Farmacologie ANTICORPI SPECIFIC! ANTI-DIGOXINA Sunt obinuti prin prelucrarea anticorpilor specifici antidigoxina din serul oilor imunizate. Farmacodinamie. Fragmentele Fab antidigoxind formeazi complexe Ag-Ac (digoxina se comport ca 0 haptend) netoxice, eliminate renal si astfel digoxina devine indisponibild pentru sediile sale de actiune. Cum fragmentele Fab au afinitate mai mare pentru digoxind decat Na‘/K* ATP-aza membranara, se manifest’ competitia pentru substrat avand ca rezultat mobi- lizarea digoxinei de la locurile de actiune si formarea complexelor mentionate anterior. Digo- xina sericd scade rapid la nivele nedetectabile, ritmul cardiac se normalizeaza in 15-30 minute. Farmacocineticd. Complexele anticorp Fab-digoxind sunt eliminate renal; in caz de insu- ficienta renala pot persista zile-saptamani. Farmacotoxicologie. Determina sciderea debitului cardiac, deprimare cardiaca (la cei pentru care efectul inotrop al digitalicelor este esential pentru functia cardiac), hipopotasemie, posibile reactii alergice. Farmacoterapie. Intoxicatii cu digoxin sau digitoxin in urmdtoarele circumstante: tahiarit- mii ameninfatoare de viata; bradicardie, bloc AV grad II-III care nu raspunde la atropind; insta- bilitate hemodinamica; ingestia de doze foarte mari (peste 0,3 mg/kg la copil, 10 mg la adult); hiperpotasemie mai mare de 5 mEq/1. Intoxicatii cu lanatozid C. Farmacografie. Doza estimativa (mg) in intoxicatia acuta cu digoxina este Dr, = Mrap X (m x Bd) / My, unde Mg, = masa molecular a anticorpilor specifici anti-digoxind, my = doza de digoxina ingerati (mg), Bd = biodisponibilitatea medie pentru preparatele orale (%), My = masa molecular a digoxinei. in general, pentru preparatele pentru care 40 mg neutralizeazi 0,6 mg digoxin, se folosesc in intoxicatia acuti 200-400 mg iv. in 30 minute (sau bolus in caz de stop cardiac), iar in intoxicatia cronica 40-80 mg perfuzie i.v. Dozele se pot repeta la nevoie. Farmacoepidemiologie. Precaufii: dozele calculate pot fi mai mari decat cele necesare datorité necunoasterii exacte a cantitatii de digoxina ingerati sau misurilor de decontaminare intema (cdrbune activat, colestiramina) care pot scddea cu pand la 60% cantitatea de toxic absorbiti; la pacientii cu rezerva cardiac redusi pentru care tratamentul digitalic este indispen- sabil; daca s-a administrat antidotul in antecedente; in caz de istoric de alergie la proteinele de oaie. ATROPINA Proprietiti fizico-chimice. Sulfatul de atropin este 0 substanti cristalizata, inodora, cu gust amar, foarte usor solubild in api, usor solubild in alcool, practic insolubila in cloroform si eter. Atropina este un ester format intre un acid aromatic (acidul tropic) si o baz organica complex (tropina). Esentiale pentru actiunea antimuscarinic’ sunt legitura de tip ester intre tropina si acidul tropic si gruparea hidroxil liberd de la nivelul gruparii acil. Legarea de receptorii muscarinici se realizeaza prin cuplarea azotului terfiar al atropinei cu acidul aspartic din portiunea N-terminal a celui de-al treilea helix transmembranar al receptorului (mecanism probabil). Farmacodinamie. Atropina blocheazii toate subtipurile de receptori colinergici muscarinici postsinaptici de la nivelul muschilor netezi, miocardului, celulelor glandulare, ganglionilor periferici. Receptorii de la nivelul SNC sunt actionafi numai la doze mari sau toxice (traver seazi greu bariera hematoencefalicd). Este un antagonist competitiv al acetilcolinei, impiedi céndu-i efectele muscarinice. Aparat digestiv: scdderea secretiilor salivare, uscdciunea gurii, sete, greutate in deghutitie (apar adesea inaintea actiunii asupra musculaturii netede intestinale). Dozele terapeutice infl enteazi slab secretia gastric (numai faza cefalica). Dozele mari de atropina pot reduce secretia gastric’ de HCI din perioadele interdigestive (actiunea este mai slaba la bolnavii cu ulcer gastro-duodenal). Diminua (nu suprim) secretia gastric stimulatd prin histamind, alcool sau Antidoturi utilizate in tratamentul intoxicafiilor cu medicamente 1165 cafeind. Inhiba peristaltismul intestinal (tonusul, amplitudinea si frecventa). Are efect anti- spastic moderat asupra veziculei si cdilor biliare. Asupra spasmului cailor biliare produs prin morfina are efect mai slab decat al teofilinei si nitritilor. Aparat respirator: scade secretia glandulara; relaxeaz4 musculatura bronhiilor, crescand volumul de aer rezidual, mai intens cnd exista o bronhoconstrictie produsa de parasimpatomi- metice si mai slaba cand contractia bronsica este provocata de histamina. Aparat circulator: efectele sunt diferite, functie de doza si de tonusul vegetativ; la doze mici produce bradicardie si hipotensiune usoard prin stimularea centrului vagal bulbar (la cei cu tonus vagal normal); la persoane cu tonus vagal crescut poate produce tahicardie si usoard hipertensiune (actiune anticolinergica directa). Aparat excretor: relaxeazi musculatura bazinetului, ureterelor, vezicii urinare; creste tonu- sul sfincterului vezical. Nu influenteazd semnificativ formarea urinei. Ochi: efecte puternice asupra ochiului cand este administrata in sacul conjunctival si mai slabe pe cale orala sau parenterala. Produce dilatarea pupilei prin actiune asupra receptorilor colinergici ai muschiului circular al irisului (midriaza pasiva). SNC: Ia doze cuprinse intre 0,5-1 mg determin’ 0 usoard excitabilitate vagala prin stimu- larea centrilor nervosi superiori; previne sau suprimd efectele excitante centrale ale unor antico- linesterazice (fizostigmina). La doze mari sau toxice se produce stimulare urmata de inhibitie. Farmacocinetica. Se absoarbe bine dupa administrare parénterala sau digestiva si difuzeazi in toate tesuturile st organele; se leagi de proteinele plasmatice in proportie de 14-22%; jumatate din doza este biotransformata in ficat in metaboliti inactivi, prin hidroliza enzimaticd la nivelul legaturii esterice, iar restul este excretata urinar in forma neschimbati; volum de distributie este aproximativ 2,1 1; clearance-ul este de 8 ml/min gi kg; T1/2 este 4 ore. Farmacotoxicologie. Efectele toxice sunt cele determinate de parasimpatolitice (vezi sin- dromul anticolinergic), sunt dependente de dozé (intoxicatie sau supradozare), iar copii sunt mai susceptibili decat adultii. Doza letali pentru adult este de aproximativ 80-100 mg, iar pentru copii de 10-20 mg. Farmacoterapie. Intoxicatii cu substante cu actiune parasimpatomimetica (pilocarpina, metacolina, anticolinesterazice). Farmacografie. 2-4 mg i.v. care se repeta la 10-15 minute, pana la instalarea simpto-melor de atropinizare. Doza de 1 mg i.v. este folosita ca test diagnostic pentru intoxicatia cu or- ganofosforice. Farmacoepidemiologie. CI: contraindicatiile uzuale nu se aplica atunci cand atropina trebuie folositi in situafii care pun in pericol viata pacientului. Interacfiuni: asocierea cu alte antico- linergice (antidepresive triciclice, antihistaminice H1, sedative, antiparkinsoniene, anticolinergice centrale, disopiramida, chinidind, mequitazini si neuroleptice fenotiazinice) determina aditia reactiilor adverse de tip atropini. Diminui actiunea deprimanti respiratorie a morfinomime- ticelor. impiedicd spasmul laringian care apare uneori dupa tiobarbiturice. Incompatibilitai: sulfatul de atropind nu se administreaza in amestec cu alte produse medicamentoase. CLORURA DE METILTIONINA (Albastru de metilen) Proprietisti fizico-chimice. Este 0 pulbere cristalina, verde inchis, cu luciu metalic, aproape inodord, putin solubild in apd, greu solubila in alcool diluat i in cloroform, insolubila in eter. Farmacodinamie. Este un transportor de electroni al caii hexozomonofosfat. La nivel eri- trocitar este redus la un deucoderivat care are capacitatea de a transfera electroni catre methe- moglobini (acceptor Fe™") cu formarea de hemoglobind (Fe"") si albastru de metilen oxidat (actioneaza ca un cofactor, marind activitatea NADPH- methemoglobinreductazei); este refa- cut functia de transportor de oxigen a hemoglobinei. in plus, este stimulant al metabolismului, excitant al centrilor respiratori, este hiperglicemiant, analgezic, antiseptic la nivelul cailor urinare. 1166 Farmacologie Farmacocinetica. Biotransformat in leucoderivat, eliminat urinar lent (in 6 zile se elimina aproximativ 3/4 din cantitatea prezenta in sange). Farmacotoxicologie. Reactiile adverse cuprind dispnee, neliniste, tremor, cefalee; great’, vomi, hipersalivatie; coloratie albastra tranzitorie a tegumentelor, urinii si fecalelor; doze mai mari de 7 mg/kg pot creste methemoglobinemia. La cei cu deficit de G-6-PD determina he- moliza. Farmacoterapie. Methemoglobinemie peste 20-30% (daca se asociaz anemie sau afectare cardiovascular, chiar la valori mai mici decat cele mentionate).. Farmacografie. 1-4 mg/kg, uzual 2 mg/kg iv. sau im. (0,2 ml/kg solutia 1%). La nevoie se poate repeta dupa o ord. Farmacoepidemiologie. CI: deficit de G-6-PD; intoxicatia cu clorati; methemoglobinemie indusi de nitritul de sodiu in intoxicatia cu cianuri. Precaufii: disfunctie renalé; nu se administreazi s.c. (se pot forma abcese). DANTROLEN Farmacodinamie. Actioneazi direct la nivelul celulelor musculare striate, inhiband efluxul de Ca’ din reticulul endoplasmic aparut ca raspuns 1a stimuli excitatori. Sunt impiedicate cuplajul excitatiei cu contractia si efectele metabolice asociate. Unitatile motorii rapide sunt rai sensibile decat cele lente la actiunea sa. Efectele sunt utile in cazul hipertermici produse de toxice care induc hiperactivitate muscu- lard striata. In cazul sindromului neuroleptic malign (caracterizat de cresterea termogenezei in defavoarea termolizei, probabil ca rezultat al inhibarii receptorilor dopaminergici hipotalamici) si al hipertermiei maligne (caracterizat de o anomalie mostenita a reticulului endoplasmic din muschii striafi, avand drept consecinti eliberarea crescuti de calciu in citoplasma in prezenta unor medicamente declansatoare), utilizarea dantrolenului are ca rezultat rezolutia rapida a hipertermiei, rigiditatii musculare, hipercapniei. Farmacocinetica. Este legat in proportie semnificativa si rapid reversibil de albumina plas- matica; traverseaza bariera feto-placentara; eliminat renal dupa biotransformare hepatica (5- hidroxidantrolen si alti metaboliti) si in proportie mai mica sub forma neschimbata. Farmacotoxicologie. Ate potential hepatotoxic. Rareori, dupa administrare i.v.: edem pul- monar, reactii de hipersensibilizare, tromboflebita. Utilizarea i.v. in tratament de scurt durati nu a fost asociaté cu nici una din reactiile adverse grave inregistrate in utilizarea de lunga durata p.o.: hepatita, convulsii, insuficienté cardiaca, pleurezie si pericardit’, anemie aplastica, leucopenie, limfom. Farmacoterapie. Prevenitea si tratamentul hipertermiei maligne (declansate de succinilco- lind si anestezice inhalatorii); tratamentul sindromului neuroleptic malign produs de fenotia- zine, butirofenone (inclusiv haloperidol, bromperidol), fluoxetin, dibenzodiazepine triciclice, metoclopramid; tratamentul hipertermiei indus’ de amfetamine, inhibitori de MAO, cocaina, fenciclidind, LSD, antidepresive triciclice, antihistaminice, antiparkinsoniene, diuretice, salici- lati. Farmacografie. Initial 1 mg/kg i.v., repetabil pana la doza maximi de 10 mg/kg/zi. Pentru profilaxia hipertermiei maligne: 1-2 mg/kg p.o. (maxim 100 mg) de 4 ori pe zi, pentru 2 zile. Farmacoepidemiologie. CI: boli hepatice active, hipersensibilitate la dantrolen. DEFEROXAMINA Proprietiti fizico-chimice. Este un acid polihidroxamic produs de Streptomyces pilosus; pulbere liofilizata de culoare rosie, solubila in apa, stabila la pH neutru. Farmacodinamie. Este un agent chelator care formeazi complexe predominant cu ionii de fier si aluminiu. Chelarea se produce in raport molar 1:1, astfel incat 1 g de deferoxamind poate Antidoturi utilizate in tratamentul intoxicasiilor cu medicamente 1167 lega teoretic 85 mg fier ionic. Deferoxamina preia ionul feric legat de hemosiderind, feritina si mai pufin din transferina, formandu-se ferioxamina (studii in vitro). Nu afecteaza fierul din hemoglobina, mioglobind si citocromi. Farmacocineticé. Absorbtie digestiva redusi; se leagi slab de proteinele plasmatice (10%) si se distribuie in spatiul extracelular; metabolizat rapid in principal in plasma; T1/2 al epurarii este 10-30 minute. Ferioxamina este epuratd renal, nemodificati; T1/2 al epurdrii este de aproximativ 6 ore. Farmacotoxicologie. Reactii adverse: anafilactice (IgE mediate) sau anafilactoide (prin elibe- rare de histamina), mai ales dupa administrare i.v. rapid (eritem, urticarie, tahicardie, hipoten- siune, oc); senzoriale (neuropatie opticd retrobulbara, cataract’, hipoacuzie); renale (disurie, insuficienfé acuta); pulmonare (sindrom ce asociaza hipoxemie, tahipnee, febri, eozinofilie). Farmacoterapie. Intoxicatii cu fier; intoxicatii cu aluminiu la pacienti dializati Farmacografie. Intoxicatii acute cu fier, dacd fierul seric este peste 0,5 mg/dl: 15 mg/kg/ord iv. lent (doza maxima 90 mg/kg/24 ore); dacd fierul seric este 0,35-0,5 mg/dl: 50-90 mg/kg i:m. profund la fiecare 8 ore. Intoxicatii cronice cu fier: 0,5-1 g p.o. dizolvate in apa si bicarbonat de sodiu 1%. Doza de deferoxamina pentru tratamentul pacientilor dializati este adaptata nivelului seric al aluminiului. Farmacoepidemiologie. CI: hipersensibilitate la deferoxamind, insuficient4 renal, anurie. Precaupii: administrat in sarcind numai dac nu exist alternativa; administrarea oral poate fi urmati de cresterea absorbtiei fierului, de aceea se utilizeazi cdrbune activat care absoarbe ferioxamina, DIAZEPAM Proprietati fizico-chimice. Derivat de 1,4 benzodiazepina; pulbere cristalina alba, inodora, cu gust amar, practic insolubild in apa. Este foarte liposolubil, fapt ce explicd caracteristicile de penetrabilitate prin membranele biologice si legarea inalta de proteinele plasmatice. Farmacodinamie. Se \eagi de un receptor specific care face parte din structura receptorilor GABA, situati la nivelul sinapselor inhibitorii din SNC, potenteazi legarea si actiunea GABA la acest nivel prin facilitarea deschiderii canalelor de clor. Are efect sedativ si anxiolitic (la doze mici, far afectarea functiilor cognitive); inhiba reflexele polisinaptice (cu efecte miorela- xante), reduce salvele sustinute de impulsuri neuronale de mare frecventa (efect anticonvul- sivant ~ la doze mari). Alte efecte: scade tonusul miometrului; are influent redus& asupra apa- ratului cardiovascular; slab anticolinergic. Farmacocinetica. Legat de proteinele plasmatice in proportie foarte mare (98-99%); volum de distributie este aproximativ 1 I/kg (crescut la varstnici, cirotici, in hipoalbuminemie); 11/2 este 30-56 de ore (mai mare la varstnici $i la cirotici). Efectele centrale se dezvolti rapid si scad pe masura ce substanta se redistribuie in alte tesuturi. Este biotransformat hepatic aproape in totalitate prin dezalchilare oxidativa (se formeazd un metabolit mai putin activ — N-disme- tildiazepam) si prin hidroxilare urmatd de glucuronoconjugare. Mai pufin de 1% se elimina uri- nar nemetabolizat. Farmacotoxicologie. Reactii adverse: depresia centrilor respiratori (doze mari); agravarea disfunctiei respiratorii la bolnavii cronici; risc de malformatii in cazul administririi in primele 3 luni de sarcina; ocazional hiperexcitabilitate. Administrarea i.v. poate determina local iritatie si tromboza; apnee si/sau sincopa cardiaci. La epileptici poate precipita instalarea crizelor tonico-clonice (grand mal). Administrarea indelungati de doze mari este cauzi de toleranti si dependenta la medi- cament. {ntreruperea bruscd a administrarii duce la instalarea sindromului de abstinenta: anxie- tate, insomnie, ameteli, cefalee, anorexie, greata, vomi, varsaturi, diaree, hipotensiune postura- 1a, hipertermie, convulsii, psihoze. Supradoza determind sedare, somnolenti, depresi respiratorie, comé, diplopie, dizartrie, ataxie. Antidotul intoxicatiei cu diazepam (benzodia- zepine) este flumazenilul. 1168 Farmacologie Farmacoterapie. Controlul convulsiilor in intoxicafii cu clorochin, izoniazida (in asociere cu piridoxina), salicilati, metilxantine, antidepresive triciclice si alfi compusi convulsivanti. Farmacografie. La adult; uzual 5-10 mg iv. lent, care se poate repeta la 10-15 minute (maxim 30 mg); la copii sub $ ani: 0,3-0,5 mg/kg/dozi, maxim 5 mg; la copii peste 5 ani, 1-2 mg/doza, maxim 10 mg. Farmacoepidemiologie. Cl: soc, coma, intoxicafii acute cu alcool sau alte deprimante cen- trale; nu se administreazi concomitent cu inhibitori de MAO; alergie la diazepam; primele trei luni de sarcina; miastenia gravis, glaucom. Precaufii: la cerebro-vasculari, in insuficienta car- dio-respiratorie, la batrani si debilitafi; se evita administrarea iv. rapida si asocierea cu barbi- turice, alcool, analgezice opioide (risc de deprimare respiratorie si circulatorie); nu se amestecd cu alte medicamente si nu se adaugi solutiilor perfuzabile, /nteractiuni: prelungeste efectele succinilcolinei, accentueaza efectele antidepresivelor triciclice si hormonilor tiroidieni. Efec- tele diazepamului sunt scdzute de paracetamol, contraceptive orale, izoniazida, litiu, si ampli- ficate de rifampicind. DIAZOXID Proprietati fizico-chimice. Derivat de benzotiadiazina; cristale sau pulbere alba; foarte putin solubil in apa, solubil in solufii alcaline. Farmacodinamie. Este utilizat obisnuit ca antihipertensiv; are efecte hiperglicemiante semnificative. InteracfioneazA cu canalele de K* ATP-dependente, prevenind inchiderea lor sau prelungind timpul ct sunt deschise (efect opus celui exercitat de derivatii de sulfoniluree). Inhiba secretia (dar nu si sinteza) insulinei din celulele f pancreatice, creste eliberarea hepatica de glucozi si, in mai mica masura, scade preluarea la nivel muscular a glucozei si stimuleazd gluconeogeneza hepatica. Toate aceste efecte converg, rezultand hiperglicemie. Farmacocinetica. Cicula legat in proportie de peste 90% de proteinele plasmatice; tra- verseaza bariera hemato-encefalica si feto-placentara; eliminat renal prin filtrare glomerulara; T1/2 plasmatic 20-48 ore. Farmacotoxicologie. Retentie de Na* i api, hiperuricemic, hipertricoza (mai ales la copii), trombocitopenie, leucopenie, diplopie; insuficientd circulatorie coronara sau cerebrala (scade brutal tensiunea arteriali indeosebi prin relaxarea musculaturii netede arteriolare); opreste contractiile uterine in travaliu (efect relaxant pe miometru); durere pe traiectul venei pe care se administreaza (solutie alcalina): Toate aceste efecte adverse ii limiteazi utilizarea in trata- mentul hipoglicemiei. Farmacoterapie. Hipoglicemii severe reftactare la monoterapia cu glucoza, inclusiv into- xicafii cu hipoglicemiante orale (solutii i.v. in asociere cu glucozi); hiperinsulinism pentru care alte tratamente au fost ineficiente (preparate orale). Farmacografie. in intoxicatiile cu hipoglicemiante orale: 300 mg iv. in 30 minute, la intervale de 4 ore, asociat perfuziei cu glucoza. Farmacoepidemiologie. CI: alergie la tiazide. Interacfiuni: alfa-adrenoliticele gi fenitoina scad efectul hiperglicemiant. ESMOLOL Farmacodinamie. Este un antagonist selectiv al receptorilor beta-1 adrenergici, fard activi- tate simpatomimetica intrinseca si efect stabilizant de membrana. La doze mari este antagonist si al receptorilor beta-2 adrenergici de 1a nivel bronsic si vascular. In intoxicatiile cu metil- xantine (teofilina, aminofilin’, cafeind, teobromina) reduce frecventa cardiac’. Poate redresa tensjunea arteriali scizuti in cazul intoxicajiilor cu agonisti ai receptorilor beta-2 adrenergi Antidoturi utilizate in tratamentul intoxicatiilor cu medicamente 1169 Farmacocineticé. Biotransformat de esterazele eritrocitare in metabolifi excretati urinar; T1/2 aproximativ 8-9 minute; volumul de distributie aproximativ 2 Vkg. Efectele apar precoce, ating un maxim in aproximatiy 6-10 minute de administrare i.v. si scad substantial in 15-20 minute dupa incetarea perfuziei. Farmacotoxicologie, Sunt posibile: bradicardie, hipotensiune sever’, deprimare cardiaca. Farmacoterapie, Tratamentul tahiaritmiilor ameninfatoare de viata in intoxicatiile cu metil- xantine, amfetamine, cocaina precum si in cazul hipotensiunii arteriale scdzute din intoxicafiile cu agonisti ai receptorilor beta-2 adrenergici. Farmacografie. 0,025-0,050 mg/kg/minut perfuzie iv Farmacoepidemiologie. CI: bradicardie sinusala, bloc AV de gradul II-III, soc cardiogen. FENTOLAMINA Farmacodinamie. Antagonist al receptorilor alfa-adrenergici, are efecte vasodilatatoare marcate si efecte cronotrop, inotrop cardiace pozitive mai reduse. in cazul injectiilor parave- noase cu noradrenalind, dopamin’, inliturd pericolul necrozei tisulare produsi prin vasocon- strictia excesiva. Criza hipertensiva produsa de simpatomimetice este inlaturati prin antago- nizarea competitiva a efectelor presoare la nivelul alfa-receptorilor vasculari. Farmacocinetica. Biotransformat in proportie de aproape 90%, T1/2 este aproximativ 19 minute dupa o singura dozi. Farmacotoxicologie. Sunt posibile: tahicardie, aritmii, hipotensiune sever, ischemie mio- cardica. Stimuleaz secretia acida gastricd; determini eliberarea histaminei din mastocite. Farmacoterapie. Local, in cazul injectirii paravenoase de noradrenalina, dopamina. Siste- mic; criza hipertensiva datoraté supradozei de simpatomimetice, asocierii tiraminei cu IMAO, intreruperii bruste a administrarii clonidinei, feocromocitom. Farmacografie. Local: infiltratii in functie de marimea suprafetei afectate, in general 5-10 mg. Criza hipertensiva: 5 mg iv., i.m. sau 0,2-2 mg/minut perfuzie iv. in functie de rispunsul terapeutic. Farmacoepidemiologie. CI: hipotensiune, coronaropatii, deficite circulatorii cerebrale, sar- cind, asocierea cu alti agenti hipotensori, la copii. Precaufii: in cazul afectiunilor trombo- embolice, ulcerului gastro-duodenal, gastritei, colitelor. FLUMAZENIL Proprietii fizico-chimice. Este un compus cu structuri de imidazobenzodiazepina; pentru functia de antagonist benzodiazepinic sunt determinante prezenta functiei ceto in pozitia 5 sia substituentului metil in pozitia 4 a inelului diazepinic. Farmacodinamie. Antagonizeazi competitiv legarea si efectele alosterice ale benzodia- zepinelor la nivelul receptorilor GABAa, pentru care are afinitate inalta. La nivelul SNC anta- gonizeazi rapid efectele hipnotic si sedativ ale benzodiazepinelor si nu antagonizeazd deprimarea respiratorie produs de acestea. Farmacocineticd. Administrare i.v.: se leagi de proteinele plasmatice in proportie de 50%; T1/2 este de aproximativ 1 ora; epurat aproape in intregime prin metabolizare hepatica, compusii inactivi sunt eliminafi renal; durata efectelor clinice: 30-60 minute, cu debut in 1-3 minute. Farmacotoxicologié. Sunt posibile: vertij, cefalee, varsituri; posibil convulsii in cazul aso- cierii la benzodiazepine a barbituricelor sau, mai ales, a antidepresivelor triciclice; declangeazi sindromul de abstinent la pacientii cu toleranf4 si/sau dependent la benzodiazepine; vasodi- latatie cutanatd; ataxie; labilitate emotional; diplopie; parestezii, aritmii, mai ales in cazul asocierii supradozei de antidepresive triciclice; reactii la locul injectarii (tromboflebit’); rare reactii de hipersensibilitate. Supradoza: fara efecte semnificative in lipsa agonistilor benzo- 1170 Farmacologie diazepinici; anxietate, agitatie, cresterea tonusului muscular, hiperestezie, posibil convulsii in cazul utilizérii unor doze excesiv de mari pentru tratamentul intoxicatiei benzodiazepinice. Convulsiile sunt prompt stopate de administrarea barbituricelor, benzodiazepinelor, fenitoinei. Farmacoterapie. Tratamentul si diagnosticul diferenfial al intoxicatiei cu benzodiazepine; tratamentul intoxicafiei cu zolpiden, zopiclon; combaterea sedarii benzodiazepinice induse $i menfinute la pacienti pentru proceduri diagnostice $i terapeutice (anestezie general, defibrilari electrice, interventii de mica chirurgie). Farmacografie. 0,5 mg i.v., repetabil in functie de raspunsul clinic; in general, in cazul supradozei benzodiazepinice, raspunsul apare dupa doza totald de 1-5 mg administrate in 2-10 minute. Lipsa rispunsului dupa 5 mg flumazenil sugereazi alta cauzi de sedare. Dac sedarea reapare dupa 20-30 minute, pot fi administrate doze suplimentare de flumazenil Farmacoepidemiologie. Cl: hipersensibilitate cunoscut la produs; intoxicafii grave cu antidepresive triciclice. Precaufi: tratament recent cu benzodiazepine in doze repetate; pacienti cu dependenti fizici de benzodiazepine; controlul cu benzodiazepine al situafiilor amenin- fitoare de viata (presiune intracraniana, status epilepticus). Pacientii trebuie monitorizati minim 2 ore pentru detectarea reaparitici depresiei respiratorii gi sedarii datorate benzodiazepinelor. FITOMENADIONA (Vitamina K1) Proprietati fizico-chimice. Este un derivat de naftochinona; face parte din grupul vitami- nelor liposolubile. Farmacodinamie. Actiunea farmacologica a fitomenadionei este identicd cu actiunea fizi- ologicd a vitaminei K endogene, fiind cofactor al biosintezei factorilor coagularii Il, VII, IX, X si proteinelor C gi S din precursori nativi. Cand supradoza de antivitamine K are ca rezultat inhibarea formarii la nivelul ficatului a factorilor de coagulare vitamino K-dependenti, admi- nistrarea fitomenadionei compenseaza deficitul de vitamina K biologic activa si stimuleaza biosintezele mentionate. Cantitati adecvate de fitomenadiond normalizeazii activitatea protrom- binicd in 24-48 de ore. Farmacocinetica. Dupa administrare iv. este metabolizati hepatic, rezultind metaboliti polari excretati renal si biliar. Farmacotoxicologie. Produce efecte adverse numai la doze foarte mari: sudoratie, hipere- mie, dispnee, cianozi, tahicardie, colaps (in special dup’ injectare i.v. rapid’); hiperbili- rubinemie (la nou-nascuti); anemie hemoliticd, methemoglobinemie. Rareori apar reactii anafi- lactice, Farmacoterapie. Hemoragiile determinate de anticoagulantele cumarinice si indandionice; prevenirea hipoprotrombinemiei determinati de salicilati. Farmacografie. Hemoragii determinate de anticoagulante orale: 0,1 mg/kg corp/zi i.v lent, pana la normalizarea activititii protrombinei (pind la 40 mg/zi, in cazuri grave). Intoxicatii acute cu salicilati: 1 mg vitamind K pentru fiecare gram de salicilati. Farmacoepidemiologie. CI: intoleranta la fitomenadion’. Precaufii: nou-nascuti si sugari; nu se amesteca cu alte solutii. FIZOSTIGMINA (Ezerina) Proprietiti ficico-chimice. Alcaloid continut de liana Physostigma venenosum, Se utilizea- 24 salicilatul de fizostigmini, cristale incolore, lucioase, cu gust amar; la aer, lumina, cdldura gi in contact cu metalele se coloreaza in rogu; usor solubila in cloroform, solubilé in alcool si apa, putin solubil in eter. Fizostigmina si neostigmina fac parte din grupa anticolinesterazicelor cu actiune moderat reversibilé. Atomul de azot cuaternar (neostigmind) si cei terfiari (fizostigmina) explica Antidoturi utilizate in tratamentul intoxicafiilor cu medicamente N71 diferentele de penetrabilitate la nivelul barierei hemato-encefalice, fizostigmina actiondnd la nivelul sistemului nervos central si periferic, iar neostigmina numai periferic. Farmacodinamie. Blocheazi reversibil acetilcolinesteraza impiedicand inactivarea enzima- ticd a acetilcolinei. Consecinta este acumularea acetilcolinei la nivelul fantei sinaptice si depla- sarea competitiv’ a blocantelor de pe receptorii colinergici. Astfel, antagonizeaza actiunea agentilor anticolinergici la nivelul receptorilor muscarinici centrali si periferici. Stimuleazi centrii respiratori, Farmacocineticd. Cea mai mare parte este inactivati de esterazele plasmatice; metabolitii si se elimina prin excretie urinard. Farmacotoxicologie. Lipsa antagonistilor receptorilor colinergici sau supradozajul deter: mind efecte similare cu stimularea excesiva a receptorilor colinergici. Efectele parasimpatomi- metice predomina la nivelul ocular (miozA, scade presiunea intraoculara) si intestinal (inten- sificd si stimuleaza peristaltismul tractului digestiv); alte efecte: excitarea centrilor motori corticali (efectele stimulatoare asupra SNC sunt urmate de deprimare); paralizia muschilor striati; bronhoconstrictie; hipotensiune arterialé (bradicardie si vasodilatatie); hipersecretie de saliva, lacrimi, mucus; promoveazi eliberarea de adrenalina. Farmacoterapie. Sindrom anticolinergic central produs de agenti anticolinergici (atropina, antidepresive triciclice, antihistaminice, fenotiazine, si altele). Farmacografie. 2 mg iv. lent; doza se poate repeta dup 20 de minute la nevoie. Farmacoepidemiologie. CI: astm bronsic, cardiopatie ischemic, obstructia mecanici a tu- bului digestiv si a cdilor urogenitale. Precautii: remite numai efectele anticolinergice din intoxi- catiile ugoare cu antidepresive triciclice; se utilizeazi numai daca EKG este normal. Interactiuni: potenteazi efectele curarizante ale succinilcolinei, efectele colinomimetice ale parasimpatomime- ticelor; antagonizeazi efectele curarizantelor antidepolarizante, anticolinergicelor, efectul depri- mant respirator al antibioticelor aminoglicozidice. GLUCAGON Proprietiiti fizico-chimice. Este un polipeptid format din 29 de aminoacizi. Farmacodinamie. in organism este unul din hormonii implicati in homeostazia glucozei. Glucagonul interactioneaza cu receptori glicoproteici membranari cuplati cu proteina Gg rezul- tnd activarea adenilciclazei si cresterea AMPc intracelular. La nivel hepatocitar: este stimulati activitatea gi transcriptia genicd a unor enzime implicate in metabolismul glucidic (fosforilaze, Kinaze), avand ca rezultat cresterea glicogenolizei si gluconeogenezei, inhibarea glicogeno- genezei si glicolizei; scade concentratia intracelulara a malonil-CoA cu stimularea consecutiva a oxidarii acizilor grasi. La concentratii mari sunt evidente efecte si la nivelul altor fesuturi si organe: tesut adipos (cresterea lipolizei), inima (creste contractilitatea), tub digestiv (relaxarea musculaturii netede). Astfel, glucagonul determina: cresterea glicemiei (efect redus sau absent cind depozitele de glicogen hepatic sunt epuizate: hipoglicemie prelungiti, infometare, alcoolism), sciderea coles- terolemiei, cresterea elimindrii de Na, K, Cl, P independent de actiunea hiperglicemiant’; creste debitul cardiac si coronarian si produce usoara tahicardie; scade volumul si aciditatea secretiilor gastrice, scade motilitatea gastrica. Farmacocineticd. Degradat enzimatic la nivel hepatic, renal si plasmatic; clearance plas- matic 10 ml/kg/min; T1/2 este 3-6 minute; activitatea biologica este abolita prin inlaturarea proteoliticd a histidinei de la capatul amino terminal; efectele apar la aproximativ un minut dupa injectarea i-v. sila 5-15 minute dupa injectarea im. si se mentin 10-40 minute. Farmacotoxicologie. Greata, vomi, reactii de hipersensibilizare; hipertensiune arteriala in caz de feocromocitom (favorizeaza eliberarea catecolaminelor); doze mai mari de 2 mg produc hipopotasemie. 1172 Farmacologie Farmacoterapie. Tratamentul: insuficientei cardiace acute si socului cardiogen consecutiv deprimirii contractiei miocardice in intoxicatia cu beta-blocante, blocante ale canalelor de cal- ciu; hipoglicemiilor acute sau socului hipoglicemic in intoxicafii cu insulind si hipoglicemiante orale. Farmacografie, Insuficienti cardiac acuta, soc cardiogen: 0,05-0,15 mg/kg/min ivv., apoi 1-5 mg/ora perfuzie iv.; hipoglicemie: inifial 1-2 mg iv., im, posibil s.c., repetata la nevoie dupa 10-20 minute si urmata obligatoriu de administrarea de glucoza. Farmacoepidemiologie. Cl: feocromocitom, insulinom. Precaufii: ineficient in insuficienta suprarenali; hiperglicemii cronice; dac este administrat la mai mult de 50 minute de la insta- larea hipoglicemiei. Inferacfiuni: accentueazi efectul anticoagulantelor orale; indometacinul reduce efectele hiperglicemiante. GLUCOZA Proprietiti fizico-chimice. Pulbere cristalina alba, inodoré, cu gust dulce, higroscopica, foarte solubil in api Farmacodinamie. Glucoza este principalul substrat energetic al organismului; participa la cicluri de reactii biochimice din care rezulta energia necesara metabolismului celular. 1 g glu- cozi furnizeaza 4,1 kcal. Aportul exogen corecteaz nivelurile scdzute de glucozi, antagoni- zAnd efectele hipoglicemiantelor. : Farmacocineticd. Dupi perfuzie icv. este distribuiti in toate compartimentele lichidiene. in conditii aerobe, la nivel celular glucoza este complet degradata in reactii succesive, pana la CO; si api, cu eliberarea unei mari cantititi de energie. Renal, este filtrati si reabsorbitd complet; cand glicemia este peste 180 mg/dl, este depasit pragul de reabsorbtie tubular si apare glicozuria. Deoarece dup’ administrare oral se absoarbe aproximativ 3/4 din doz in 2 1/2-3 ore, iar din aceasta cantitate, numai 15% rman disponibile pentru celulele nervoase (restul este depo- zitat in ficat sau utilizat de fesuturile insulino dependente), rezult& cd glucoza poate fi utilizati pe aceasti cale numai pentru hipoglicemiile usoare si numai daca este administratd precoce. Farmacotoxicologie. Reactii adverse: tulburari electrolitice (hipokaliemie, hipofosfatemie), hiperosmolaritate in caz de utilizare prelungiti a solutiilor hipertone; hiperhidratare (stari congestive cu edem pulmonar) in cazul administrarii j.v. prea rapide sau prelungite; reactii feb- rile; tromboflebité la locul injectarii. Farmacoterapie. Tratamentul hipoglicemiei manifeste dup supradoza de insulind, hipogli- cemiante orale, salicilati; pentru reducerea presiunii cerebro-spinale si edemului cerebral in delirium tremens gi intoxicatii acute cu etanol. Farmacografie, p.o. pentru hipoglicemiile usoare (zahir cubic, bomboane); i.v. pentru hipoglicemiile severe. Doza maxima de glucozé ce poate fi perfuzati fra a produce glicozurie este de 0,5 g/kg/ord. Se urmireste atingerea unei glicemii putin peste 100 mg/dl. Se utilizeazd solutii izotone (5%), hipertone (10, 20, 33%). Farmacoepidemiologie. Cl: hemoragii intracraniene. Precaufii: trebuie monitorizate gli- cemia, parametrii echilibrului hidro-electrolitic gi acido-bazic; trebuie evitaté supraincarcarea lichidiand in caz de insuficient cardiac, stari edematoase, hipertensiune arteriala. LEUCOVORIN (Folinat de calciu) Proprietati fizico-chimice. Este derivatul N 5-formil al acidului tetrahidrofolic; pulbere galbena sau alb-galbuie, inodora, foarte solubila in apa; amestec racemic de enantiomeri. Enantiomerul levogir este forma activa in vivo. Farmacodinamie. Deficitul de tetrahidrofolat aparut ca urmare a inhibitiei dihidrofolatre- ductazei este compensat prin aportul exogen de leucovorin, Asa cum s-a mentionat, tetra- Antidoturi utilizate in tratamentul intoxicayiilor cu medicamente 1173 hidrofolatul este un cofactor esential pentru sinteza acizilor nucleici si metabolismul pro- teinelor. Farmacocineticd. Metabolitul inactiv al leucovorinului este 5-metil tetrahidrofolatul, T1/2 este aproximativ 90 minute. Farmacotoxicologie. Posibile reactii de hipersensibilizare. Farmacoterapie. Intoxicatii cu antifolati (metotrexat); intoxicatie cu metanol (altemnativa la acidul folic). Farmacografie. in intoxicatia cu metotrexat: dozi cel putin egal cu metotrexatul sau 75 mg i.v., apoi 4 doze a cate 12 mg la fiecare 6 ore. in intoxicatia cu alti antagonisti de acid folic: 5-15 mg/zi im, iv., p.o. 5-7 zile. in intoxicatia cu metanol: 1 mg/kg iv. (doza totali 50-70 mg), la fiecare 4 ore (2-3 doze). Farmacoepidemiologie. CI: sarcina si alaptare; anemia megaloblastic’ secundara defici- tului de vitamina Bj». Interacfiuni: stimuleazd metabolizarea hepaticd a fenobarbitalului, feni- toinei, pirimidonei; potenteazi efectul citotoxic al 5-fluorouracilului. METIONINA Proprietitti ficico-chimice. Pulbere alba, solubila in apa 1:30. Solutia 1% are pH ugor acid. Farmacodinamie, Aminoacid esenjial, precursor al cisteinei si glutationului; participa la procesele de sulfoconjugare, stimuland functia antitoxicd hepaticd. Antidot oral eficace in prevenirea leziunilor hepatice grave gi insuficientei renale in intoxicafia cu acetaminofen, dacd este administrat in primele 10 ore de la ingestia acestuia. Farmacocineticd. 80% din doza ingerata este biotransformat in sulfat anorganic eliminat renal; T1/2 este de 50 de zile. Farmacotoxicologie. Reactii adverse: rareori deprimarea SNC, eruptii cutanate, leucopenie, agranulocitoza. in insuficienfa hepatic’ grava poate precipita sau exacerba encefalopatia hepatica. Farmacoterapie. \ntoxicatia acuta cu acetaminofen; intoxicatii cronice cu hepatotoxice. Farmacografie. 36 mg/kg p.o., 4 doze la 4 ore interval; prima dozi la mai putin de 8-10 ore de la ingestia paracetamolului. Farmacoepidemiologie. CI: virsituri, pierderea constientei, coma (se utilizeazi N-acetil- cisteina i.v.); insuficienta hepatica grav. NALORFINA Proprietiii fizico-chimice. Clorhidratul de nalorfina este o pulbere alba, solubila in apa 1:24. Substitutia in molecula morfinei a gruparii metil de la atomul de azot cu gruparea metiletena este determinanta pentru actiunea nalorfinei. Farmacodinamie. Antagonist competitiv al opiaceelor la nivelul receptorilor p si agonist al receptorilor k, La organisme neobignuite cu morfinomimetice, administraté imediat dupa acestea, nalorfina inlitura sau diminud cele mai multe din efectele supradozei: euforia, somnolenta, analgezia, inhibitia respiratiei, bradicardia, mioza, hipotermia, voma si constipatia. Farmacocineticd. Dupi injectare i.v. difuzeazd in tesuturi, traverseazi bariera hemato- encefalica si placentara; metabolitii sunt elimina{i renal. Farmacotoxicologie. La organisme normale are efecte slabe, aseminatoare calitativ cu ale morfinomimeticelor: great, constipatie; sedare, somnolenti, uneori halucinafii gi fuga de idei; sciderea frecvenfei respiratiilor si a volumului respirator (diminua sensibilitatea centrului res- pirator la CO;); usoard bradicardie si hipotensiune; analgezic slab; scade temperatura corpului, La toxicomani (in absenta supradozei de opiacee), nalorfina determina aparitia unui sindrom de abstinenta cu maximum de intensitate la 30-45 minute si durat de cAteva ore. 74 Farmacologie Farmacoterapie. Intoxicatia acuta cu opiacee naturale si sintetice (morfind, hidromorfona, metadond, petidind si alte opiacee); la nou-nascuti pentru inlaturarea inhibitiei respiratorii datorati morfinomimeticelor administrate mamei in timpul travaliului. Farmacografie. La adult: 5-10 mg iv. (1-2 fiole) repetat la nevoie la fiecare 0-15 minute, pana la maxim 40 mg (8 fiole); la nou-nascuti: 0,25-1 mg in vena ombilicald; la copii de 1-12 ani: 0,2 mg/kg, cel mult 10 mg i.v. Se poate administra gi i.m. sau s.c. Farmacoepidemiologie. CI: alergie la nalorfina; sarcina; toxicomani in afara manifestarilor supradozei de opiacee. NALOXONA Proprietiti fizico-chimice. Naloxona hidroclorid este o pulbere alba solubila in apa, putin solubila in alcool, practic insolubila in eter si cloroform; substitutia in molecula oximorfonei a gruparii metil de la atomul de azot cu gruparea metiletend este determinanta pentru actiunea naloxonei. Farmacodinamie. Antagonist ,pur” al opiaceelor naturale gi sintetice, blocheaz competitiv receptorii i, « si o. Previne gi anuleazi depresia respiratorie, sedarea i hipotensiunea produse de supradozele de opiacee naturale si sintetice (morfina, codeina, heroind, meperidina, fenta- nil), efectele disforice si psihotice ale pentazocinci $i ale altor agonisti-antagonisti ai recepto- rilor opioizi. Nu are efecte sedative si nici activitate parasimpatomimeticd, nu determina feno- mene de dependenta si tolerant’. Farmacocinetica. Nu se leagi de proteinele plasmatice; biotransformare hepatica (in principal prin glucuronoconjugare) in proportii mari, metabolitii sunt eliminati renal; T1/2 este 60-90 minute; volum de distributie 2 kg. Efectele apar dupa aproximativ 2 minute dupa administrarea i.v. si persisté mult mai putin decat in cazul administrarii i.m. sau s.c.; efectele clinice se estompeaza uneori in mai putin de o ord, in functie de supradoza, durata de actiune si timpul scurs de la administrarea morfinomimeticului. Farmacotoxicologie. Dozele mai mari de 24 mg produc la voluntari snditosi usoaré somno- lent; dozele mici (0,5 mg s.c. sau i.v.) pot declansa la toxicomani (in absenta supradozei de opiacee) manifestari similare sindromului de abstinen{d: great, varsituri, transpirafii, tremor, pusee de hipertensiune arterial, tahicardie, aritmii (creste cantitatea de catecolamine circu- lante). Acesta debuteaza in minute de la administrare si dureazd aproximativ 2 ore, severitatea si durata manifestarilor fiind in functie de doza de naloxona si de severitatea si tipul depen- dentei. Farmacoterapie. Tratamentul si diagnostiul diferential al intoxicatiei acute cu opiacee naturale si sintetice; postoperator pentru reducerea deprimarii respiratorii datorate opiaceelor (actiune in 3-4 minute); tratamentul toxidromului grav sedativ hipnotic din intoxicatia severa cu etanol. Farmacografie. La adulji: doza initiala este 0,4 mg i.v.; la copii: 0,01-0,1 mg/kg i.v. Doza poate fi repetata dupa cateva minute (doza totala: 10 mg). Dacii repetarea dozei este fara efect, depresia respiratorie are alta etiologic decat supradoza de opiacee. Farmacoepidemiologie. CI: hipersensibilitate 1a naloxona; toxicomani, in afara manifes- tarilor supradozei de opiacee. Precaufii: administrarea la gravide se face sub supraveghere strict; pacientul va fi supravegheat chiar si dupa aparitia efectelor terapeutice, administrarea ixv. prea rapida poate declansa manifestari similare sindromului de intrerupere. NEOSTIGMINA Proprietitti fizico-chimice. Se utilizeaza bromura de neostigmind (pulbere alba, inodora, cu gust amar, foarte usor solubild. in apa, usor solubilé in alcool si cloroform, practic insolubila in eter) si neostigmina metil sulfat. Antidoturi utilizate in tratamentul intoxicafiilor cu medicamente 1175 Farmacodinamie. Actioneazi similar fizostigminei la nivelul plicii neuromusculare periferice si a sinapselor colinergice ganglionare. Neostigmina are actiune anticurarizanté in supradozarile cu d-tubocurarina si derivatul sdu metil, ramanand fara efect in supradozirile cu decametoniu si succinilcolina. Farmacocineticé. Metabolizat de colinesteraza din plasma si ficat; T1/2 este 1-2 ore. Farmacotoxicologie. Efectele nocive consecutive supradozajului sunt consecinta blocarii acetilcolinesterazei de la nivelul sinapselor neuronale si jonctiunii neuromusculare, cu acumu- larea excesiva de acetilcolind. Aceasta actioneaza receptorii muscarinici si nicotinici cu dezvol- tarea semnelor si simptomelor caracteristice sindromului colinergic. Farmacoterapie. Tratamentul intoxicatiilor cu substante curarizante antidepolarizante si sindromului anticolinergic periferic. Farmacografie. 0,5-2,5 mg i.v. lent (impreund cu 0,5-1,0 mg atropina pentru decurarizare); doza unica maxima admisi este 3,5 mg i.v. Farmacoepidemiologie. CI: obstructie mecanica intestinali sau urinard; astm bronsic; boala Parkinson; intoxicatii determinate de curarizante depolarizante (efect de potentare); in timpul anesteziei cu halotan sau ciclopropan. Precaufii: se administreazi numai daca este absolut necesar in sarcind, epilepsie, ulcer, infact miocardic recent, insuficienta cardiaci, tireotoxicoza, hipotensiune arterial, diaree, bradicardie, Interactiuni: potenteaza efectele parasimpatomime- ticelor cu actiune directa (pilocarpina, metacolind, carbocolind si betanecol), curarizantelor depolarizante, opiaceelor si barbituricelor; asocierea cu beta-blocante provoaca bradicardie $i hipotensiune; asocierea cu metilprednison produce slabiciune accentuati care necesita deseori respirafie asistata. NITROPRUSIAT DE SODIU Proprietii fizico-chimice. Se prezinti sub forma de cristale rosii, solubile in api; instabil in solutie apoasa gi la lumina. Farmacodinamie. Este vasodilatator, actionand direct asupra musculaturii netede a arteriolelor si venulelor. Actiunea sa este intermediata de oxidul nitric (metabolit activ), care determina succesiv activarea guanilciclazei, cresterea cantititii de GMPc si vasodilatatie. Determind o crestere nesemnificativa a frecventei cardiace si o scdere a consumului miocardic de oxigen. Contracareazi vasoconstrictia excesiva, prevenind dezvoltarea modificarilor ireversibile (ischemie avansata, necroza) ale insuficientei vasculare caracteristice ergotismului. Farmacocinetica. Efectele debuteazi imediat dupa inceperea administrarii si dispar in cdteva minute dupa incetarea perfuziei. Nitroprusiatul de sodiu este redus la nivelul muschilor netezi, eliberand CN’ si oxid nitric. Ionul cian este convertit prin actiunea rodanazci hepatice la tiocianat, eliminat urinar. T1/2 mediu este 72 de ore. Farmacotoxicologie. Toxicitatea este datorat excesivei vasodilatatii sau acumularii de ioni cian sau de tiocianat, Ultima cauzi poate fi incriminatd in cazul dozelor mari (peste 0,005 mg/kg/min), duratei mai mari de 24 ore de administrare, rezervelor reduse de tiosulfat, disfunc- fiei renale. Apare anorexie, greatd, astenie, transpiratii, colaps, dezorientare, psihozi. Alte reactii adverse: fibrilatii musculare, hipotiroidie, hipertensiune de rebound dupa incetarea administrarii. Farmacoterapie. Tratamentul ergotismului; crizelor hipertensive. Farmacografie. Se prepari solutii in glucoz 5% cu concentratia de 0,05-0,20 mg/ml. Doza initial: 0,0005-0,0015 mg/kg/min perfuzie i.v. (dacd nu s-a administrat alt hipertensiv). in general: 0,0005-0,008 me/kg/min, in medie 0,003 mg/kg/min perfiuzie i.v. Farmacoepidemiologie. CI: gravide, copii. Precaufii: solutia preparatd se poate utiliza in maximum 4 ore; nu se amestecd cu nici o alti substan{a; flaconul de perfuzie trebuie protejat de lumina. 1176 Farmacologie PIRIDOXINA Proprietafi fizico-chimice. Face parte din grupul vitaminelor B. Utilizarea terapeutica a piridoxinei implica folosirea clorhidratului de piridoxina (cristale incolore sau pulbere crista- lina, inodore, cu gust usor acru, usor solubile in apa, greu solubile in alcool). Farmacodinamie. Prin forma sa activa piridoxal-fosfat este coenzima in reactiile de decarboxilare, dezaminare, transaminare, transulfurare al aminoacizilor; participa la conversia triptofanului la 5-hidroxitriptamind, 1a sinteza glucozo-1-fosfatului din glicogen; intervine in hematopoiez, regenerarea fesutului cutanat si hepatic; are efect sedativ slab asupra SNC. Farmacocinetica. Este convertiti sub actiunea piridoxinkinazei hepatice in piridoxal 5- fosfat (forma sa activa), care reprezinté 60% din forma circulanta a piridoxinei; T1/2 este de 15-20 de zile; forma activa este degradati de aldehidoxidaza hepatica la acid 4-piridoxic, eliminat urinar. Farmacotoxicologie. La doze foarte mari sunt posibile: tahipnee, tulburari ale reflexelor posturale, paralizii, convulsii. Toleranta la doze mari de piridoxina este caracteristicd into- xicatiei cu izoniazida. Farmacoterapie, Indicata in intoxicatia acuti cu izoniazida, chiar in lipsa convulsiilor; intoxicatia acuta cu alcool (cazuri grave); prevenirea efectelor toxice ale izoniazidei in cadrul curelor de tratament. Farmacografie. Se administreazi iv. 1 g piridoxind pentra fiecare gram de izoniazida. Practic: 5 g iv. in 5 minute, repetat la nevoie la 5-30 minute pani la disparitia convulsiilor. Farmacoepidemiologie. Interacfiuni: piridoxina scade efectele barbituricelor, levodopei, fenitoinei; contraceptivele orale, hidralazina, penicilamina ii diminua efectele. PROPRANOLOL Proprietii fizico-chimice. Clorhidratul de propranolol este o pulbere alba, amara, solubila in apa si alcool. Farmacodinamie. Antagonist neselectiv al receptorilor beta-adrenergici, cu efect stabili- zant de membrand si fara activitate simpatomimetic’ intrinsec’. Actiunea antiaritmica este rezultatul actiunilor dromotrop, cronotrop, batmotrop negative datoriti blocarii receptorilor beta-adrenergici cardiaci. Antagonizeaza aritmiile produse de catecolamine, hidrocarburi anes- tezice, digitalice, metilxantine, agonisti beta-adrenergici. Scade consumul de oxigen al miocar- dului. Alte actiuni: inotrop negativ, antihiperten: Farmacocinetica, Circula legat de proteinele plasmatice in proportie de 90%; biotrans- format renal; eliminat renal (metaboliti); volumul de distributie este aproximativ 4 Vkg; T1/2 este aproximativ 4 ore. Farmacotoxicologie. Dupa administrare i.v. sunt posibile: hipotensiune arteriald, bradicar- die, bloc AV, bronhoconstrictie, tulburari ischemice periferice (mai frecvent la cei cu arteritd, sindrom Raynaud). Farmacoterapie. Tahiaritmii severe toxice cu beta-adrenomimetice, metilxantine. Farmacografie. Uzual 1-3 mg iv. lent, Se incepe cu 1 mg/minut; daca este necesar, la fiecare 2-3 minute se injecteazd din nou cate 1 mg/minut, pind la 10 mg (pacient in stare de veghe) sau 5 mg (anestezie). Farmacoepidemiologie. CI: bradicardie, bloc AV, astm brongic, hipertensiune pulmonara severa, acidoz’ metabolica. Nu se utilizeazi in tratamentul de urgenta al hipertensiunii arteriale. Interactiuni: efectele sale sunt accentuate de cimetiding, ranitidind, hidralazina, nitro- glicerina, fenitoina, chinidina, furosemid; sunt reduse de: barbiturice, tutun, rifampicin’. Aso- cierea cu: blocante ale canalelor de calciu determina scdiderea contractilitatii miocardului, tulburari de conducere AV, bradicardie sinusala; disopiramida - insuficienta cardiaca; ciclo- propan, halotan, diazoxid, prazosin — deprimare cardiac, aritmii. Antidoturi utilizate in tratamentul intoxicajiilor cu medicamente 1177 PROTAMINA SULFAT Proprietiiji fizico-chimice. Este un amestec de polipeptide bazice extrase din sperma salmonidelor. Se prezint ca o pulbere alba sau gri-galbuie, higroscopica, putin solubild in apa, usor solubila in alcool. Solutia injectabild sterili este incolora si se prepara prin dizolvare in solutie salina izotond. Farmacodinamie, Sulfatul de protamina (baz) formeazi cu heparina (acid) un complex stabil (sate) fairi proprietiti anticoagulante; opreste prompt singerarea si normalizeazi rapid timpul de coagulare. Nu are efect fata de anticoagulantele cumarinice. Farmacocinetica. Neutralizarea heparinei apare in 5 minute dupa administrarea i.v, a unei doze adecvate de protamina. Farmacotoxicologie. Reactii adverse: greata, varsdturi; dispnec, hipertensiune pulmonar, disfunctie ventricularé dreapta, bradicardie, hipotensiune arteriala, neutropenie tranzitorie; rareori reactii anafilactice (mai frecvent la diabeticii insulino-dependenfi tratati cu forme de insulind care contin protamina), in cazul injectdrii i.v. rapid: senzatie de cildura, hiperemie si posibil cele de mai sus. Protamina interactioneazi cu trombocitele, fibrinogen gi alte proteine plasmatice si are actiune anticoagulanti proprie, evident in cazul supradozarii sale. Farmacoterapie. Hemoragii acute determinate de supradozarea heparinei standard si a heparinelor cu greutate molecular’. micd (enoxparina, fraxiparina); antagonizeazi efectele anticoagulante ale heparinei dupa interventiile de chirurgie cardiacd. Farmacografie. Doza maximi este de 25-50 mg iv. lent sau in perfuzie i.v. (in 10 minute). Dacd nu se cunoaste doza de heparin administratd, se injecteaza initial 1 ml protamind din solutia 1% si se repeti pani la normalizarea timpului de protrombind. 1 mg neutralizeazi aproximativ 100 UI heparina standard. Farmacoepidemiologie. CI: intoxicatii cu anticoagulante orale. Precausii: doza de prota- mind variaza invers proportional cu timpul scurs de la incetarea administririi heparinei; rise de reactii alergice la cei cu hipersensibilitate la produsele de peste; sarcind si aliptare. SARURI DE CALCIU (CLORURA DE CALCIU, GLUCONAT DE CALCIU) Proprietati fizico-chimice. Clorura de calciu (CaCl;) se prezint& ca o pulbere cristalind, incolori, inodor’, cu gust sirat-amirui si arzator; este solubila in apa si mai putin in alcool Gluconatul de calciu se prezinti ca o pulbere/granule alba, inodord, insipida; este putin solubil in apa, practic insolubil in alcool, cloroform, eter. Farmacodinamie. in organism calciul are importante roluri constitutive si functionale. Ca** participa la mentinerea echilibrului hidroelectrolitic, a integritatii membranelor celulare, a permeabilitétii capilarelor, la actiunea hormonilor i neurotransmifatorilor, transmisia neuro- muscular, contractia mugchilor netezi si striati; este implicat in procesul coagulérii si fagoci- toza. in intoxicatia cu blocante ale canalelor de Ca™, calciul suplimentar exogen combate blocarea influxului de calciu in celula si amelioreaza conducerea AV, creste frecventa sinusala, combate hipotensiunea. Farmacocinetica. Reabsorbtie tubular’ renal (98%). Farmacotoxicologie. Dupa administrare i.v. rapid pot aparea great, vomi, transpiratii, paloare, hipotensiune. Supradoza de calciu determina sedare; tahiaritmii, asistol4; vasodilatatie, hipotensiune. Farmacoterapie. Intoxicatii cu blocante ale canalelor de calciu, fluor, fluoruri, glicoli, acid oxalic. Farmacografie. Cloruri de calciu 10%: 10 ml i.v lent in 5 minute; se poate repeta dupa 10- 20 minute pana la obfinerea rispunsului terapeutic. Gluconat de calciu 10%: 10-30 ml iv. 1178 Farmacologie repetabil dupa 10-15 minute sau in perfuzie 6-8 g/1000 ml glucozi 5% pani la obfinerea remisiunii complete. Farmacoepidemiologie. Cl.: Cloruri de calciu: insuficienfé renali grav, nefrolitiaza, hiperparatiroidie, hipercalcemie, hipervitaminoza D, plasmocitom, metastaze osoase. Gluconat de calciu: hipercalcemie, insufienté renala severi, nefrocalcinoza, litiaza renala calcica, osteoporoza acuté prin imobilizare, in timpul tratamentului cu digitalice, in conditii de hiper- excitabilitate miocardica. Interactiuni: dozele mari pot creste efectul digoxinei cu risc de arit- mii cardiace; gluconatul de calciu este incompatibil in solutie cu amfotericina B, cefalotina, kanamicina, novobiocina, streptomicina, tetraciclina, prometazina, bicarbonat de sodiu, sulfat de magneziu. SIMPATOMIMETICE N Sunt cuprinse epinefrina (adrenalina), levarterenolul (no- Ry ‘epinefrina, noradrenalina), dopamina, dobutamina, izopro- terenolul (izoprenalina) si prenalterolul. Fig. XX1L2. de Structura chimici de bazi este prezentaté in figura bazi a simpatomimeticelor utilizate nr.XXII.2, iar particularitatile structurale si de activitate in in tratamentul intoxicatiilor tabelul nr. XXII.2. HH Ho ¢—C—NH HO H TABELUL XXI1.2 Particularitigi structurale si de activitate ale simpatomimeticelor utilizate in tratamentul intoxicatiilor Substanta R Ry Agonist alfa adrenergic Agonist beta-adrenergic Epineftina -on_| -CHs Alfa-l, alfa-2 Beta-l, beta-2 Norepinefrina_| -OH_| -H Alfact, alfa-2 Predominant beta-1 Dopamiina HH Alfa-l la concentratii foarte mari_ | Beta-1 la concentratii mari Dobutamini =| -H | * AgonisVantagonist alfa-1, functie | Beta-1, beta-2 de enantiomerul implicat Wzoproterenol__| -OH_| -CH(CHs)2_| Actiune practic absent Beta-l, beta-2 Prenalterol#* | -OH_ | -CH(CHs)z_| Actiune practic absent Predominant beta-1 Nota: R reprezintd gruparea de la atomul de carbon beta, iar Ry H ix substituientul de la atomul de azot. Ry = —C—(CHa)z ‘OH * N-substituentul din structura dobutaminei este reprezentat in C Pt CHs, figura nr. XXIL3 ** Prenalterolul are o singurd grupare -OH in pozitia 4 a nucle- Fig. XX1.3. N-substituentul dobutami lui aromatic si o grupare OCH) intre nucleul aromatic si atomul de carbon beta Unele particularitati structurale sunt determinante pentru diferentele in activitatea alfa- si beta-adrenergica. in general, cu cat este mai mare dimensiunea substituentului la atomul de azot, cu atit este mai mare activitatea beta-adrenergic’. Epinefrina, care are o grupare N-metil, are activitate beta-2 mult mai pronuntata decat a norepineftinei, dar mai micd decat a izopro- terenolului. in general, activitatea alfa-adrenergica' variaz’ invers proportional cu marimea N- substituentului, dar este de remarcat c& potenfa creste prin N-metilare. Activitatea alfa-adrener- gicd este mai mica la norepinefrin fati de epinefrind si aproape absent la izoproterenol si prenalterol. (A se revedea la sectiunea III: Adrenomimetice) Antidoturi utilizate in tratamentul intoxicatiilor cu medicamente 1179 EPINEFRINA (Adrenalina) Proprietiti fizico-chimice. Clothidratul de epinefrind este o substanti cristalizati, alba, ino- dora, cu gust slab amar; hidrosolubila, usor oxidabild la lumina cu modificarea culorii care devine roz, apoi brund. Pentru cresterea stabilitatii, solutia injectabild contine metabisulfit de sodiu. Farmacodinamie. Agonist al receptorilor alfa- si beta-adrenergici. in intoxicatiile cu compusi cardiotoxici deprimanti sunt importante, in special, efectele asupra cordului si vaselor sanguine. Cord: stimulare puternici prin cresterea conductibilitatii, excitabilitatii, fortei contractile ventriculare; sistola este scurtatd; creste frecventa cardiac, volumul bataie, debitul cardiac, consumul de oxigen miocardic. Vase sanguine: contractia sfincterelor precapilare, vasoconstrictie arteriolar si venoasi in teritoriul cutaneo-mucos si renal (efecte alfa-1); vasodilatatie in teritoriul muschilor scheletici (efecte beta-2). Efectele asupra presiunii san- guine gi rezistentei vasculare periferice depind de doz (cantitati mici determina scdderea pr siunii sanguine deoarece epinefrina are afinitate mai mare pentru receptorii beta-2 vasodi latatori decat pentru receptorii alfa constrictori), calea de administrare (i.v. — efecte rapide, s.c. — absorbtie incetinita datorita vasoconstrictiei locale), densitatea si raportul dintre receptorii alfa- si beta-adrenergici la nivelul structurilor efectoare, asocierea cu antagonisti alfa-adrener- gici (scade RVP si presiunea sanguin medic) sau beta-adrenergici neselectivi (vasoconstrictie si efect presor semnificativ). Aparat renal: scade eliminarile de Na’, K*, Cl; volumul urinar poate fi crescut/ sczut/ ne- modificat; stimuleazd secretie de renind (efect beta-1); relaxeazi detrusorul si contracti sfincterul vezicii urinare si trigonul vezical. Aparat respirator: bronhodilatatie (efect beta-2), scade secretia bronsicd si edemul mucoasei, creste VEMS; presiunea venoasa si arteriala pulmonari este crescut. Efecte metabolice: creste metabolismul bazal, glicemia, lactacidemia, concentrafia sanguind a acizilor grasi liberi. Alte efecte: midriazd, tranzit intestinal gi frecventa contrafiilor spontane reduse in general, favorizeazi transmisia neuromuscular. Farmacocinetica. Inactiva pe cale orala datorité conjugarii si oxidarii in mucoasa gastro- intestinala si hepatic; epinefrina circulanti este metabolizata rapid prin interventia COMT gi MAO, in special la nivel hepatic; metabolitii sunt eliminati renal; T1/2 este 2-3 minute. Farmacotoxicologie. Sunt posibile aritmii (Ia hipertiroidieni; favorizate de afectiuni car- diace degenerative; asocierea cu narcotice halogenate, ciclopropan, digital); angin& pectorala (la cei cu coronaropatii); hemoragii cerebrale (doze mari si/sau administrare i.v. rapida) datoriti cresterii bruste a tensiunii arteriale; edem pulmonar grav; paradoxal, accentuarea bronhoconstrictiei gi stare de rau astmatic. Farmacoterapie. Intoxicatii cu beta-blocante adrenergice, calciu blocante, alti compusi cardiotoxici deprimanti (combaterea hipotensiunii, bradicardiei, asistoliei); reanimare cardiacd; urgente alergice (soc anafilactic, criza de astm bronsic). ‘Farmacografie. Intoxicatia cu beta-blocante: 0,5 mg/ora iv. pani la maxim 10 mg iv.; tratamentul hipotensiunii grave: 0,001 mg/min perfuzie i.v., doz care se poate creste la fiecare 5 minute, in functie de réspunsul clinic; anafilaxie: 0,001-0,004 mg/kg/min perfuzie iv. sau 0,5-1 mi solutie 1/10000 ivv. la fiecare 5-10 minute. Farmacoepidemiologie. Cl: hipertensiune, cardiopatie ischemic4, infarct miocardic, cord pulmonar, tahiaritmii, AVC recent, narcoza cu hidrocarburi halogenate, ciclopropan. Precaus la varstnici, copii, hipertiroidieni, diabetici, sarcind, boli cardiace degenerative; se utilizeazd imediat dupa prepararea solutiei deoarece oxideazi imediat Ia aer sau la lumina. Interacfiuni: asocierea cu halotan, ciclopropan, cloroform, digitalice favorizeazi aritmiile cardiace; aso- cierea cu alfa-adrenolitice, fenotiazine, tioxantene, butirofenone poate determina hipotensiune marcata; asocierea cu cofeind sau pentetrazol poate determina edem pulmonar acut. Incom- patibild: cu solutii alcaline; solutii cu trometamind, vitamin’ C, atropind sulfuricd, carbeni- cilind, cefalotina, cloramfenicol hemisuccinat, clorpromazina clorhidrica, penicilina G, tetra- ciclina clorhidrici, meticilina sodica, novobiocind sodica. 1180 Farmacologie LEVARTERENOL (Noradrenalina, Norepinefrina) Proprietiti fizico-chimice, Bitartratul de noradrenalina este o substanta cristalind, hidroso- lubila, usor oxidabil, instabila la pH alcalin. Farmacodinamie, Agonist al receptorilor alfa si beta-1, cu actiune relativ redusi asupra receptorilor beta-2 adrenergici. in organism reprezinta 10-20% din catecolaminele glandelor medulosuprarenale si este mediatorul major eliberat de terminatiile nervilor postganglionari simpatici. Noradrenalina produce efecte in special la nivel cardiovascular. Cord: creste forta de contractie: volumul bitaie este crescut dar frecventa si debitul cardiac sunt nemodificate sau sczute. Vase sanguine: arterioloconstrictie intensi, venoconstrictie mai redusd, rezulténd cres- terea RVP. Consecintele sunt: hipertensiune arteriala sistolo-diastolica, hipertensiune pulmo- nard, sciderea fluxului sanguin in teritoriile cutanat, hepatic, splanbnic si mai putin la nivel renal si in muschii striati. La doze mari are efecte metabolice similare adrenalinei. Efectele sunt diminuate de hiponatremie, acidoza, hipoxie, concentrafii sczute de hormoni corticosteroizi. Farmacocinetica. Ineficace dupa administrare oral; degradat de actiunea COMT si MAO; si 1-5% netransformat). Farmacotoxicologie. Administrarea paravenoasi este cauzi de necrozi tisulard local (fen- tolamina in infiltratii locale, administrati precoce, antagonizeazi vasoconstrictia excesiva); injectarea in venele gleznei poate produce gangrena extremitiii. Reactiile adverse sunt simi- lare cu ale adrenalinei. Sunt posibile aritmii (favorizate de asocierea cu halotan, ciclopropan, tricloretilen, digitala, chinidind sau de administrarea la hipertiroidieni), dispnee, cefalee, stimu- larea SNC, Supradozajul determin: hipertensiune, angor, transpiratii. Farmacoterapie. Combaterea hipotensiunii in intoxicafii cu alfa-blocante adrenergice, compusi cardiotoxici deprimanti, venodilatatoare, ganglioplegice; starea de soc. Farmacografie. 0,004-0,008 mg/min perfuzie i.v. cu solutie de concentratie 0,004 mg/ml (4 mg noradrenalina intr-un litru de glucozi 5% sau solutie clorurosodica izotoni). Se poate creste viteza perfuziei la fiecare 5-10 minute, in functie de rispunsul clinic. Farmacoepidemiologie., CI: aritmii cardiace, hipertensiune, injectarea in venele membrelor inferioare la varstnici sau la cei cu ocluzie vasculara perifericd; narcoz cu halotan, ciclo- propan, tricloretilen; digitalizati; hipertiroidieni. Precaufii: necesari monitorizarea frecventi a tensiunii arteriale; se corecteaza in prealabil volemia, diselectrolitemia, acidoza, hipotermia; se schimbi locul perfuziei daca apare paloare de-a lungul venei perfuzate. Interactiuni: asocierea cu antidepresive triciclice, rezerpind, guanetidind, metildopa creste efectul presor; asocierea cu saluretice, alfa-adrenolitice scade efectul presor. /ncompatibilé cu solutii alcaline i cu solutii continand amobarbital sodic, vitamina C, carbenicilind, cefalotin’ sodica, fenitoind sodica, fenobarbital sodic, nitrofurantoin sodic, meticilin’ sodici, novobiocina sodica, pentobarbital sodic, tiopental sodic, streptomicind sulfurica, tetraciclina clorhidrica, sulfizoxazol, oxitocini. DOPAMINA Proprietiti fizico-chimice. Pulbere alba cristalind, solubild in apa, alcool. Farmacodinamie. Activeazi receptorii alfa- si beta-adrenergici (direct gi indirect prin eli- berarea norepineftinei din terminajiile nervoase) precum gi receptorii dopaminergici. Efectele depind de doza, La doze mici (intre 0,0015 si 0,005-0,010 mg/kg/minut): vasodilatatie renala, mezenteric4, coronariand, cerebral; creste fluxul sanguin renal, diureza si natriureza; efectele sunt rezultatul activari receptorilor dopaminergici D, vasculari. La doze mai mari (0,010 mg/ kg/minut): stimulare cardiac& (creste forta de contractie, conducerea AV, frecventa si debitul Antidoturi utilizate in tratamentul intoxicatiilor cu medicamente 1181 cardiac) prin activarea — direct si indirect — receptorilor beta-1 adrenergici; creste presiune arte- tiala sistolicd, influenteazi nesemnificativ presiunea diastolicd. La doze mici si intermediare nu modifica RVP. La doze mari (mai mari de 0,015-0,020 mg/kg/minut): creste RVP (arteriolo- si venoconstrictie) si presiunea in capilarele pulmonare prin activarea receptorilor alfa-1 adrener- gici. Farmacocinetica. Inactiva oral; administrati iv. urmeaza calea metabolicd a catecolami- nelor, fiind rapid transformata in noradrenalina si metaboliti proprii; T1/2 este 2 minute; nu traverseaza bariera hematoencefalicd. Efectele debuteaza la 5 minute dupa administrarea iv. si dureaza mai putin de 10 minute. Farmacotoxicologie. Sunt posibile: tahicardie, aritmii, angor, hipertensiune, cefalee, great, virséturi; necrozA ischemicd locali (administrare paravenoasa in cantitéti mari); gangrena de- getelor (perfuzie i.v. prelungita). Supradozajul poate duce la activitate simpatomimetica exce- siva; hipertensiunea arterial marcatd se trateaz cu izoproterenol, iar celelalte efecte se combat cu alfa- sau beta-adrenolitice. Farmacoterapie. Dopamina antagonizeaza specific sciderea debitului cardiac si a tensiunii arteriale in intoxicatia cu beta-blocante, si nespecific situatii similare produse de alti compusi cardiotoxici. Farmacografie. Se incepe cu 0,002-0,005 mg/kg/minut perfuzie iv. si se creste gradat pana la 0,020-0,050 mg/kg/minut sau mai mult, in functie de tensiune arteriala, debitul cardiac si urinar. Farmacoepidemiologie. Cl: feocromocitom, tahiaritmii. Precaufii: 1a varstnici, in caz de infarct miocardic, hipertensiune, sindrom Raynaud, hipertiroidie, hipertensiune portala, insu- ficient respiratorie acut’; doza se reduce daca scade debitul urinar, apar tahicardie sau aritmii; oprirea administrarii se face lent. Jnteractiuni: se evita asocierea cu fenitoina i.v., tolazolina (hipotensiune); ergotamind (ischemie periferic& si gangren’); antidepresive triciclice (impre- dictibilitatea raspunsului); IMAO (creste marcat concentratia si efectele dopaminei). Inverseazi actiunea antihipertensivelor. DOBUTAMINA Farmacodinamie. Efectele dobutaminei sunt rezultatul efectelor exercitate de cei 2 stereo- izomeri care alc3tuiesc amestecul racemic utilizat terapeutic. Izomerul (-) este agonist al recep- torilor alfa-I adrenergici, capabil si producd efecte vasopresoare, care pot fi blocate de izo- merul (+), antagonist al receptorilor alfa-1. Ambii izomeri sunt agonisti ai receptorilor beta- adrenergici. Cord: are efect inotrop pozitiv si creste debitul cardiac; are efect cronotrop mai redus decat izoprenalina la doze inotrop — echivalente. Vase sanguine: RVP relativ nemodificata, posibil datorita stabilirii unui echilibru intre efectele vasoconstrictoare a, mediate gi efectele vaso- dilatatoare beta-2 mediate. La doze sub 0,010 mg/kg/minut creste debitul cardiac, fird modificari importante ale tensiunii arteriale; in caz de insuficienta cardiac, creste volumul —bataie si debitul cardiac fari modificari importante ale frecventei cardiace, scade RVP, presiunea in capilarele pulmonare si presiunea de umplere a ventriculului sting, creste debitul coronarian, fluxul sanguin renal gi diureza, Efectele sale hemodinamice sunt mai stabile decat ale dopaminei deoarece actioneazd exclusiv direct asupra receptorilor adrenergici. Farmacocineticd. Inactiva in administrare orali; biotransformatd rapid la 3-O-metil- dobutamina si conjugafi; efiminata renal (metaboliti); T1/2 este aproximativ 2 minute. Debutul 1182 Farmacologie efectelor este rapid, nu este neces 10 minute de la inceperea perfuviei. Farmacotoxicologie. Sunt posibile: tahicardie, aritmii, hipertensiune, dispnee; angor (creste necesarul de oxigen al miocardului). Eficacitatea scade dupa cateve zile de administrare, dato- rita instalarii tolerantei. Farmacoterapie. Utilizata pentru antagonizarea deprimarii miocardice din intoxicatiile cu beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu si alti compusi cardiotoxici deprimanti, uneori in asociere cu dopamina. Farmacografie. 0,001-0,010 mg/kg/minut perfuzie continua i.v. in funcfie de freeventa cardiac, tensiunea arterial, debitul cardiac, diurezd. Se poate ajunge la 0,040 mg/kg/minut. Farmacoepidemiologie. Precaufii: aritmii cardiace. Incompatibild cu solutii alcaline. dozi de incarcare, concentratia de echilibru se atinge in IZOPROTERENOL (Izoprenalina) Proprietiti fizico-chimice. Clothidratul de izoproterenol este o pulbere cristalina albii, ino- dora, hidrosolubila, cu gust amar slab. Farmacodinamie. Agonist beta-adrenergic neselectiv cu afinitate foarte redusi pentru receptorii alfa-adrenergici. Efectele sunt evidente la nivelul inimii (stimulare), muschilor netezi (relaxare, in special daca tonusul este crescut) si la nivel metabolic. Cord: produce efecte ctonotrop, batmotrop, inotrop, dromotrop pozitive; creste consumul de oxigen, debitul cardiac. Vase sanguine: scade RVP, in special in patul vascular muscular, renal, mezenteric; produce hipotensiune diastolicd cu normo- sau hipertensiune si tolic’. Aparat respirator: bronhodilatator, creste capa” itatea vitald. Aparat digestiv: scade tonusul si motilitatea tubului digestiv. Efecte metabolice: ; roduce lipoliza, hiperglicemie. Farmacocinetica. Metabolizat in ficat si ate tesuturi de COMT (MAO are actiune redusa). Efectul se instaleaza in 5-15 minute si dureazi 90-180 minute. Farmacotoxicologie. Produce frecvent reactii adverse. Cord: ischemie miocardica, angor, extrasistole, tahicardie, aritmii. SNC: hiperexcitabilitate, anxietate, insomnie, cefalee, tremor. Farmacoterapie. Corectarea tulburarilor de conducere (bradicardie, bloc, torsada varfu- rilor) in intoxicafii cu beta-blocante si compusi cardiotoxici; util in tratamentul BPOC. Farmacografie. Intoxicatia cu beta-blocante: 1-5 mg/ord perfuzie i.v.; doza poate fi crescu- ti la 5-20 mg in prima ord de tratament; pentru stopul cardiac: 0,2 mg i.m. sau s.c. sau 0,02- 0,06 mg iv. (sau 1-3 ml solutie preparati prin diluarea a 0,2 mg izoprenalina in 9 ml solutie glucozd 5%); pentru hipotensiune si insuficien{4 circulatorie acutd: 1 ml/min perfuzie i.v. cu solutie avand 0,2 mg izoprenalind in 100 ml glucozd 5% (frecventa cardiacd nu trebuie s& depaseascd 120 batai/minut). Farmacoepidemiologie. CI: acidozi, tireotoxicoza, cardiopatie ischemicd; afectiuni cardia- ce organice si aritmii; copii sub 7 ani. Precaugii: in caz de diabet, hipertensiune, la varstnici; daca exist soc hipovolemic, se administreazi dupa refacerea volemiei. /nteracfiuni: efectele sunt crescute de adrenalina si simpatomimetice (accentuarea efectelor cardiace), cafeina (stimulare accentuati cardiaci si nervoasa), antidepresive triciclice; alcoolul fi diminueaza efectele. PRENALTEROL Farmacodinamie. Actioneaz’ predominant receptorii beta-1 adrenergici, avand efect ino- trop pozitiv si cronotrop redus. Farmacocinetica. Biotransformat rapid; T1/2 este 3 minute. Farmacotoxicologie. Aritmii, extrasistole, angor; hiperexcitabilitate SNC. Antidoturi utilizate in tratamentul intoxicasiilor cu medicamente 1183 Farmacoterapie. Intoxicatii cu beta-blocante adrenergice; insuficienta cardiaca in caz de infarct miocardic sau soc. Farmacografie. Intoxicatii cu beta-blocante 2-5 mg i.v. in 5 minute, repetabil pand la doza maxima de 20 mg; insuficienta cardiaca: 0,5 mg/minut perfuzie i.v. (doza totala 20 mg). Farmacoepidemiologie. Precautii: angor, cardiomiopatie obstructiva subvalvulara, diabet, hipopotasemie $i sarcind; se administreazi dupa corectarea hipovolemici. 3.3. ANTIDOTURI NESPECIFICE BICARBONAT DE SODIU Proprietati fizicochimice. Are formula chimica NaHCO; si este o pulbere cristalina, alba, cu gust sirat, lesietic, solubilé in apa gi practic insolubila in alcool. Solutia 8,4% corespunde la 1 mEq/ml. Farmacodinamie, Prin alcalinizare plasmatica si urinara este micgorata capacitatea de tre- cere prin membrane a toxicelor acide (creste gradul de ionizare) fiind redusa patrunderca la locurile de actiune si respectiv crescutd eliminarea urinar a acestora Acidoza metabolici cu hiatus anionic, caracteristicd intoxicatiei cu salicilati, este com- pensati prin aportul exogen de HCO; si consecutiv este impiedicatd patrunderea intracelulara a toxicului. Este eficace in cazul hipotensiunii, largirii complexului QRS, blocului AV, tahiaritmiilor asociate cardiotoxicitatii determinate de supradozele de antidepresive triciclice, antiaritmice de clasi Ia si Ic (posibil datorita efectelor cardioprotectoare ale sodiului extracelular si osmo- Jaritatii crescute). Farmacotoxicologie. Sunt posibile: hipertensiune arterial, aritmii grave $i edem pulmonar acut (supraincarcare volemica si permeabilitate capilara pulmonara crescutd). Farmacoterapie. Indicat pentru cresterea eliminarii urinare a: salicilatilor, barbituricelor, metotrexatului, clorpropamidei; corectia acidozei in intoxicatiile cu salicilati, izoniazidi, fier, metilxantine, antidepresive triciclice,; tratamentul antiaritmic in intoxicatii cu antidepresive triciclice, antiaritmice de clas& Ia si Ic; util uneori in tratamentul tahiaritmiilor ventriculare asociate cu prelungirea intervalului QT si conducere intraventriculara anormala in intoxicatii cu fenotiazine. Farmacografie, 1-3 mEq/kg in perfuzie i.v, pentru a mentine pH-ul sangvin la 7,5 si pH-ul urinar intre 7,5-8; ca antiaritmic: 50-100 mEq bolus i.v. Farmacoepidemiologie. Ci: alcalozi; insuficientd renala; edem cerebral; hipertensiune arteriala; insuficienta cardiac congestiva. /nteractiuni: poate creste efectele amfetaminei, me- peridinei, efedrinei, chinidinei si scade efectele anticoagulantelor, acidului nalidixic, fierului, penicilinelor, pentobarbitalului, fenibutazonci, salicilatilor, sulfamidelor, tetraciclinelor. Incom- patibil in solujie cu ACTH, atropina sulfurica, clorura si gluconat de calciu, efedrina sulfuric: insulind, lidocaina clorhidricd, meperidina, morfind sulfuric’, penicilina G potasicd sau sodica, procaina, streptomicind, sulfat de magneziu, tiopental sodic, vitamine din complexul B. CARBUNE ACTIVAT Proprietati fizicochimice. Este o pulbere neagri, putin solubila in ap’, obfinuta prin com- bustia materialelor organice. Activarea se produce prin indepiirtarea materialelor adsorbite si prin diminuarea marimii particulelor, crescand astfel suprafata de actiune a cdrbunelui. 1184 Farmacologie Farmacodinamie. Are capacitatea s& adsoarba anumite substante toxice. Proprietatile ad- sorbante sunt corelate cu geneza forfelor de interactiune de tip legaturi de hidrogen, ion-ion, dipol-dipol si van der Waals. Pentru o adsorbtie optima este necesar ca substantele si fie cat mai putin ionizate si sd fie dizolvate. in plus fati de simpla adsorbtie este acceptatd existenta unui mecanism suplimentar de exsorbtie enterocapilara prin care compusii din singe retrodifuzeazd in lumenul intestinal. Acest mecanism creste eliminarea toxicului, eficacitatea sa find dependent de fluxul sanguin, afinitatea toxicului pentru carbunele activat, existenta unei lungi faze de distributie a medi- camentului, volumul de distributie redus al acestuia si legarea redusa de albuminele plasmatice. Acest mecanism explici eficacitatea cirbunclui activat in eliminarea unor toxice care au o circulatie enterohepaticd redusi sau absent. Eficacitatea cdrbunelui activat este conditionata si de timpul scurs de la ingestia toxicului (variatie invers proportional), cantitatea de cdrbune administrata (variatie direct proportionala). Practic, eficienta maxima se obtine in prima ori de la ingestia toxicului, Este practic ineficient in adsorbtia acizilor si bazelor minerale, cianurilor inalt disociate, fluorurilor, metalelor (fier, litiu), alcoolilor, glicolilor, hidrocarburilor alifatice si a altor sub- stante anorganice. Farmacocineticé. Nu se absoarbe din tubul digestiv; impreuna cu toxicul adsorbit se elimi- ni prin fecale. Farmacotoxicologie. Nu are actiune toxica directé. Sunt posibile: great’, varsdturi, consti- patie (uneori diaree), colorarea scaunelor in negru. Complicatii: aspiratie, obstructie intestinald, infectie (colmatarea cdrbunelui). Farmacoterapie. Decontaminare interna gi cresterea eliminarii toxicului in intoxicafii cu: salicilati, barbiturice, antidepresive triciclice, paracetamol, glutetimida, fenitoind, digitalice, teofilina, dapsona, metotrexat, nadolol, fenilbutazond, piroxicam, chinind, sotalol, izoniazida, penicilamina, amiodarond si a alte substante organice si anorganice. Farmacografie. 1-2 g/kg (minim 15 g) pe cale orala sub forma de suspensie (8 ml lichid/1g carbune) sau pasti cu apa la fiecare 2-4 ore. Doza uzuala la adult este de 60-100 g. Farmacoepidemiologie. Cl: ingestie de substante corozive (impiedicé vizualizarea leziu- nilor prin endoscopie); nu se administreaza inainte, concomitent, sau imediat dupa siropul de ipeca si dupa un antidot oral. CLORURA DE AMONIU Proprietii fizicochimice. Are formula chimicd NH,CI si este o pulbere cristalina alba, inodord, cu gust arziitor $i sdrat, solubila in apa, glicerol, foarte putin solubild in alcool. Farmacodinamie. Prin acidifiere plasmatica si urinaré este micgorat capacitatea de trecere prin membrane a toxicelor bazice (creste gradul de ionizare) find redusi patrunderea la locu- tile de actiune si respectiv crescuta eliminarea urinard a acestora. Farmacoterapie. Indicat pentru cresterea eliminarii urinare a amfetaminei, cocainei, fenci- clidinei, stricninei, clorochinei, anestezicelor locale, chinidinei, chininei, simpatomimeticelor, tocainidei in intoxicatiile cu aceste substante; corecteaza alcaloza metabolica. Farmacografie. 2 9/6 ore p.o. (maxim 12 g/i), iar pentru calea iv. 1,5 g din solufia 1-2% la 6 ore (maxim 6 g/zi). pH-ul urinar trebuie si fie mientinut intre 5,5-6. Farmacoepidemiologie. Cl: insuficienta renala si/sau hepatica, mioglobinurie. Antidoturi utilizate in tratamentul intoxicajiilor cu medicamente 1185 .COOH H,S-H,C-CH HaN- [cits “N= G+ (CHa)2~ ¢ ~ Nhr(CHa)s- N- C -CHs HN-C-CHs HOO ° OHO Deferoxamina Acetilcistemna fl G CH N NS < i. i s. COUN Toe ueee NCH $ N(CH3)2. a cl =N Albastru de metilen Nv 'CHs CH; Diazoxid OC} N H3C Diazepam © CH,OH A. 4 ce 2 ow 0-C-CH eae fe Fentolamina F * Atropina Oo CH ark pt HN Flumazenil Avro chores Dantrolen oO CH, CH, CHs Fizostigmina CHs CH, CH,CH = C-CHy-(CHy-CHy-CH-CHg)9-H O Fitomenadiona (Vitamina K;) HH. 1, Ha H HoH CH3 HyC-O-C-C-C' 0-CH,-C-C-N-CH oO OH CH3 Esmolol Fig. XXII.4. Structura chimicd a unor antidoturi utilizate in tratamentul intoxicatiilor cu medicamente 1186 Farmacologie ° CH N. COOH N be H 7 ee cr Tap cola 4 44N° NT *N CH, Gsi)rs Leucovorin H.C ‘ H, H, NH2 OH COOH 17 HyC-S-C-C-CH c= ~N-CH.CH: CH, -CH, Z 6 CH na Nalorfina Neostigmina CH,OH 3 ee Ho-7- CH,OH N-CH,CH:CH, 4H H3C, of H N Naloxona HOO : Piridoxina ie es ol + v H HO 2Na’ |Nc—Fe—cn Glucoza = on CN coo Nitroprusiat de sodiu H OH ot HO: H Ca" 2) HOH | *H20 HoH HoH CHs H+-0H O-C-C-C=N-CH 5 CHs, CH,OH C) HO Gluconat de calciu Propranolol Fig. XXIL-4. Structura chimicd a unor antidoturi utilizate in tratamentul intoxicafiilor cu medicamente (continuare) ES BEN = So @ i. Iz 13. 14. 15. 16. uf. Antidoturi utilizate in tratamentul intoxicajiilor cu medicamente 1187 BIBLIOGRAFIE SELECTIVA . Cotriu M., Popa L., Stan Th., Preda N., Kincses-Ajtay M.— Toxicologie, Editura Didac- ticd si Pedagogica, Bucuresti, 1991 . Cristea Aurelia Nicgleta — Farmacologie, Editura Medical, Bucuresti, 2003 . Dobrescu D. — Farmacoterapie practica, vol. 1 si 2, Editura Medical, Bucuresti, 1989 , Ellenhorn M.J. — Ellenhorn's Medical Toxicology: Diagnosis and Treatment of Human Poisoning, Williams & Wilkins, 1997, Editia a Il-a . Hartman J.G., Limbird L.E. (Editors); Alfred Goodman Gilman (Consulting editor), Good- man & Gilman's — The pharmacological basis of therapeutics, McGraw Hill Medical Pub- lishing Division, 2001, Editia X . Harrison T.R. — Principiile Medicinei Interne — vol. 1, 2, Editura Teora, Bucuresti, 1998/ 2003, a 14-a Editie, editia a Il-a in limba romana . Herfindal E.T., Gourley D.R. ~ Textbook of Therapeutics: Drug and Disease Management, Williams & Wilkins, Baltimore, 1996, Editia a VI-a . Katzung B.G. - Basic & Clinical Pharmacology, Appleton & Lange, East Norwalk, 1998, Editia a VIL-a . Mogos Gh., Sitcai N. ~ Toxicologie clinica, Editura Medical, Bucuresti, 1990 |. Mutschler E, Derendorf H.— Drug Actions — Basic principles and Therapeutic Aspects, medpharm Scientific Publishers Stuttgart, 1995 Niculescu T. - Manual de patologie profesional, Editura Medical, Bucuresti, 1985 Valeriu R. - Dictionar medical - Editura Medical, Bucuresti, 2001 Voicu V., Macovei R. Miclea L. - Ghid de toxicologie clinica, Editura Medicala Amalteea, Bucuresti, 1999 Voicu V., Macovei R., Miclea L. — Toxicologie clinica, Editura Albatros, Bucuresti, 1997 *** — "Guidelines for Poison Control”, publicate de IPCS, WHO, Unep and ILO, Geneva, 1997 *** — Agenda Medical 2003, Editura Medicala, Bucuresti, 2003 *** — Agentia National a Medicamentului - Nomenclatorul produselor medicamentoase de uz uman 2003, Editura Medical, Bucuresti, 2003 . ** — Farmacopeea Romana, Editura Medical, Bucuresti, 1998, Editia a X-a