Fiziopatologia metabolismului lipidelor

Capitolul 9
FIZIOPATOLOGIA
METABOLISMULUI LIPIDELOR
Lipidele, grup heterogen de substane care au n structura lor
acizi grai sau care pot forma esteri cu acetia, sunt clasificate astfel:
Acizi grasi liberi( AG)
Trigliceride sau lipide neutre (TG)
Fosfolipide( FL)
Colesterol( Col)
Din punct de vedere chimic, principalul component al TG i al FL
este reprezentat de acizii grai, care sunt acizi organici cu lanuri lungi
de atomi de carbon. Dei Col nu conine acizi grai, nucleul su sterolic
este sintetizat din produii de degradare ai acizilor grai, ceea ce i
confer multe din proprietile altor substane lipidice. n general, TG
sunt utilizate pentru obinerea de energie pentru diferite procese
metabolice, n egal msur ca i carbohidraii. Col i FL, precum i
nivele mici de TG sunt utilizate pentru sinteza membranelor celulare
sau ale organitelor celulare.
AG (12-36 mg/dL) sunt substane formate din lanuri lungi de atomi
de carbon la care sunt ataai atomi de hidrogen.
Ei se gsesc sub dou forme: saturat i nesaturat. AG nesaturai
se mai numesc i eseniali, deoarece sunt indispensabili vieii i
organismul nu i poate sintetiza. AG sunt transportai n plasm pe
proteine. Ei provin din dou surse:
din TG alimentare, prin hidroliza acestora de ctre LPL din
endoteliul capilar, enzim activat de heparin.
n perioadele interdigestive prin hidroliza TG din esutul
adipos, prin aciunea LPL-hormonodependente, activat de hormonii
care cresc lipoliza: glucagon, glucocorticoizi, catecolamine.
AG ndeplinesc urmtoarele roluri:
surs de energie pentru muchi i miocard,
sunt resintetizai n esutul adipos pentru a forma
TG,
pentru de corpi cetonici n ficat (CC < 2 mg/dL). CC
pot fi folosii ca substrat energetic de ctre muchi i
miocard.

- 198 -

Fiziopatologia metabolismului lipidelor

Structura chimic de baz a TG (50-150 mg/dL) este reprezantat
de trei molecule de acizi grai ataai prin legturi de tip ester la o
molecul de glicerol.
Absena insulinei face imposibil sinteza TG datorit scderii alfaglicerofosfatului precum i a acetil- CoA i a NADPH, toate provenind
din catabolismul glucozei. n plasm, TG circul sub form de
lipoproteine (chilomicroni i VLDL). n cantitate mare dau lactescen
serului.
FL (180-250 mg/dL) sunt formate din glicerol la care se ataeaz
dou molecule de acizi grai i o molecul de acid fosforic. La aceasta
se ataeaz o baz azotat (colina, serina sau etanolamina).
Cele mai importante FL din organism sunt: lecitina, cefalina i
sfingomielina.
Dei stuctura lor chimic este variabil, proprietile fizice sunt
asemntoare, toate fiind liposolubile i transportate de ctre
lipoproteine. Sunt sintetizate de ctre toate celulele din organism, n
special n ficat i creier.
Principalele funcii ale FL sunt:
reprezint elemente eseniale pentru sinteza de
lipoproteine, absena lor determinnd anomalii n
transportul colesterolului i a altor lipide plasmatice;
Tromboplastina, important n mecanismul coagulrii,
conine colin;
Sfingomielina este o component a tecii de mielin, cu rol
de protecie pentru celula nervoas,
FL sunt donori de radicali fosfai, necesari pentru diferite
reacii chimice,
cel mai important rol a FL este participarea la sinteza
membranelor celulare i ale organitelor celulare.

Col (150-220 mg/dL) este cel mai important sterol, provenind

dintr- o surs exogen (aproximativ 500mg zilnic) i endogen, fiind
sintetizat din acetil-CoA de ctre orice celul animal. Plantele nu
sintetizez Col. Factorii care influeneaz concentraia de colesterol
plasmatic sunt:
cretera Col din diet determin creterea uoar a Col cu numai
15%, datorit modificrii adaptative ale unor enzime implicate n sinteza
endogen de Col,
creterea acizilor grai saturai din diet determin creterea Col
cu 15- 25%,
creterea acizilor grai nesaturai determin scderea Col printrun mecanism necunoscut.

- 199 -

Fiziopatologia metabolismului lipidelor

absena insulinei i a hormonilor tiroidieni determin creterea
Col plasmatic, probabil prin modificarea activitii enzimelor implicate n
catabolismul Col.
Sinteza endogen de Col este controlat de o enzim, 3- hidroxi- 3metilglutaril CoA reductaza, care reprezint treapta limitant n sinteza
endogen de Col i care previne, printr- un mecanism de feed- back
negativ, creterea Col plasmatic (Fig.35).

Fig.35: Reglarea sintezei endogene de Col.

(dup Champe P. and Harvey R.: Biochemistry, 1994)
Col este un constituient fundamental al organelor celulare. O
cantitate mare de Col este precipitat n stratul cornean al pielii, ceea
ce confer pielii rezistena la absorbia substanelor hidrosolubile i la
aciunea unor solveni organici, precum i prezervarea de cldur prin
mpiedicarea evaporrii apei.
n perioada postprandial, peste 95% din lipidele plasmatice
sunt sub form de lipoproteine. Lipoproteinele sunt particule sferice, ce
contin un nucleu hidrofob, format din TG i Col esterificat, i un nveli
hidrofil, format din proteine (apoproteine), FL i Col neesterificat.

- 200 -

Fiziopatologia metabolismului lipidelor

Apoproteinele reprezint aproximativ 1/3 - 1/4 din structura
lipoproteinelor i au urmtoarele funcii n cadrul metabolismului lipidic:
asigur solubilizarea lipidelor n mediul apos al plasmei,
sunt cofactori enzimatici (de exemplu, apo CII pentru
lipoproteinlipaza endotelial),
sunt liganzi pentru diferii receptori (de exemplu, apo B100
pentru receptorul LDL).
Unele apoproteine au o greutate molecular mare i nu
migreaz de la o lipoprotein la alta (apo B).
Exist dou tipuri de apo B:
- apo B48, sintetizat n intestin i ntlnit n chilomicroni;
- apo B100, sintetizat n ficat i ntlnit n particulele VLDL, IDL,
LDL i lipoproteinele LP(a).
Apoproteinele mici, din grupa apo A sunt interschimbabile de la o
lipoprotein la alta.
Lipoproteinele (LP) au fost clasificate n cinci grupe n funcie de
densitatea lor i de migrarea electroforetic:
- chilomicronii, care nu migreaz electroforetic,
- VLDL (very low density lipoprotein), sau banda prebeta,
- IDL (intermediate density lipoprotein), a cror cretere determin
banda beta larg la electroforez,
- LDL( low density lipoprotein), sau banda beta,
- HDL (high density lipoprotein), sau banda alfa.
Aproape toate lipidele din diet, cu excepia acizilor grai cu lan
scurt, sunt absorbii din intestin n limf, dispersai sub form de picturi
numite chilomicroni.

Chilomicronii
n timpul digestiei, cele mai multe TG sunt transformate n
monogliceride i acizi grai. Cnd trec prin epiteliul intestinal, ele sunt
resintetizate n noi molecule de TG; ele adsorb Col alimentar i
apoproteine din grupul A i B48, care determin creterea stabilitii n
suspensie n circulaia limfatic i mpiedic aderena lor de peretele
vaselor limfatice.
Chilomicronii sunt transportai pin canalul toracic n circulaia
venoas. Chilomicronii sunt deci formai n proporie de 90 % din TG.
Au densitatea cea mai mic i nu migreaz electroforetic.
La aproximativ 1 or dup un prnz bogat n lipide, concentraia
plasmei n chilomicroni crete, i datorit mrimii lor determin
opalescena plasmei. Ea devine clar n cteva ore datorit
catabolismului relativ rapid al acestor particule lipoproteice. n circulaia
sanguin, chilomicronii primesc apo E i apo CII de la particulele HDL i
cedeaz apoproteinele cu greutate molecular mic particulelor HDL

- 201 -

Fiziopatologia metabolismului lipidelor

Fig.36: Metabolismul LP plasmatice. CM=chilomicroni. (dup Lippincotts

Illustrated Reviews: Biochemistry, Second Edition, de Pamela C. Champe i
Richard A. Harvey, 1994)
Cei mai muli chilomicroni sunt catabolizai odat cu trecerea lor prin
capilarele din esutul adipos i din ficat, prin hidroliza TG i a FL sub aciunea
lipoproteinlipazei endoteliale.

- 202 -

Fiziopatologia metabolismului lipidelor

VLDL
Aproape toate TG endogene sintetizate n ficat, sunt
transportate de particulele VLDL. Ele sunt particule lipoproteice cu
aproximativ 90% lipide, din care majoritatea (60 %) sunt TG endogene,
precum i apoproteine din grupele apo B100 i apo E.
Rolul lor este de a transporta lipidele de la ficat la esuturile
periferice. Migreaz electroforetic la banda prebeta. n circulaia
sanguin primesc apoCII de la HDL. Lipoproteinlipaza endotelial,
hepatic i adipoas, activat de apo CII, determin hidroliza TG din
VLDL, cu formarea acizilor grai, utilizai ca surs energetic; depleia
continu de TG produce IDL.
O parte din IDL sunt captate de ctre ficat, prin intermediul
receptorului pentru apo E. Cealalt parte este transformat n LDL prin
hidroliza permanent a TG datorit lipazei hepatice i prin preluarea de
Col sub aciunea enzimei Col-ester- transfer-proteina (CEPT).

IDL
IDL sunt particule lipoproteice cu greutate molecular foarte mic,
formate dup hidroliza TG din VLDL, astfel nct concentraia Col i a
FL este crescut, raportat la aceea a TG.
Migreaz sub forma unei benzi de lipoproteine situate ntre banda
prebeta i beta, ceea ce determin lrgirea benzii beta( broad beta)
atunci cnd concentraia lor seric este crescut.
IDL reprezint sursa major i principal a LDL, dup degradarea
aproape complet a TG de ctre lipoproteinlipaza endotelial i astfel
concentraia Col i a fosfolipidelor devine foarte crescut.

LDL
LDL sunt complexe lipoproteice cu 70-80% lipide din care
aproximativ 50 % este colesterol esterificat cu acid linoleic.
Particulele LDL au dou surse: prin mbogirea cu Col a IDL i prin
catabolizarea la nivelul ficatului a VLDL. Principala lor funcie este de a
asigura Col necesar metabolismului celulelor periferice.
Majoritatea LDL (70-80%) este catabolizat n hepatocite i n alte celule
nucleate prin endocitoz. La nivelul hepatocitelor (70%) i a celulelor
extrahepatice (celulele glandei corticosuprarenale, limfocite, fibroblati, celula
muscular neted) exist receptori care recunosc lizina i arginina din
apoproteina cu greutate molecular mare (apo B100). Complexul LDLreceptor este internalizat n celul prin pinocitoz, unde sub aciunea enzimelor
lizozomale se produce degradarea componentelor sale. Receptorul revine pe
suprafaa membranei, fiind reutilizat, apo B100 este hidrolizat n aminoacizi
iar colesterolul esterificat i fosfolipidele sunt eliberate. Colesterolul este
eliberat din legtura de tip ester sub aciunea enzimei colesteril- esteraza.

- 203 -

Fiziopatologia metabolismului lipidelor

Colesterolul liber inhib transcripia genic a enzimei 3- hidroximetil-3-glutarilCoA reductaza, inhibnd astfel prin feed-back negativ sinteza endogen de
colesterol. Deasemeni el va inhiba sinteza de receptori, prevenind astfel
suprancrcarea celulei cu colesterol. Excesul de Col din celul este
reesterificat de ctre acil- Col-acil transferaza (ACAT) i este depozitat sub
forma esterilor de colesterol n celul.
30 % din Col, n special cel inclus n particulele de LDL modificate chimic
(glicate, oxidate, acetilate), este catabolizat pe calea nespecific a celor patru
tipuri de receptori scavenger ai celulelor sistemului fagocitelor mononucleate
i a celulelor musculare netede aflate ntr-un fenotip secretant. Aceti receptori
nu prezint proprietatea de down- regulation (numrul lor nu este reglabil de
cantitatea de Col intracelular) i nici capacitatea de a inhiba prin feed- back
negativ sinteza endogen de Col; astfel celulele suprancrcate cu Col devin
celule spumoase. Particulele LDL migreaz electroforetic la banda beta i nu
dau opalescen serului.

Lipoproteina Lp(a)
este format dintr-un miez LDL-like i o protein LP(a) legat prin
puni bisulfidice. Proteina LP(a) prezint o mare omologie structural cu
plasminogenul, dar nu prezint abilitatea de a fi activat de activatorii
tisulari ai plasminogenului. Exist ntr-o mare varietate de izoforme cu
greuti moleculare diferite. Nivelul plasmatic variaz n mare parte sub
aciunea factorilor genetici. Lipoproteina LP(a) se gsete n plcile de
ateroscleroz, contribuind la formarea lor i la apariia complicaiilor
plcii prin inhibarea procesului de fibrinoliz.

Fig.37: Metabolismul HDL; FC = fosfatidilcolin; liso-FC=lisofosfatidilcolin (dup Champe P. and Harvey R.: Biochemistry, 1994)

- 204 -

Fiziopatologia metabolismului lipidelor

HDL
sunt sintetizate de ctre ficat i intestin. Cele mai multe lipide din HDL
provin din captarea lor din alte lipoproteine (chilomicroni, VLDL).
HDL sunt particule lipoproteice care conin 50% lipide i 40-50%
proteine. HDL capteaz colesterolul ce provine din tournover-ul
celulelor periferice, protejnd homeostazia Col acestor celule.
Col periferic este adsorbit de pe membranele celulare de ctre o
particul mic numit HDL-1. Col este esterificat i se formeaz
particule HDL mai mari i sferice. Col este apoi transferat la VLDL, IDL,
LDL cu ajutorul enzimei colesteril ester transfer proteinei (CEPT); ColHDL este captat direct de ctre ficat printr-un receptor scavenger
special (SR- BI), de unde este eliminat prin bil ntr-o form solubilizat
sau transformat n acizi biliari. Particulele HDL cedeaz apoproteine cu
greutate molecular mic particulelor lipoproteice bogate n TG,
participnd astfel la clarifierea serului. Astfel HDL poate fi considerat o
particul antiaterogen.
HIPERLIPOPROTEINEMIILE

Hiperlipoproteinemiile (HLP) sunt diagnosticate prin msurarea

profilului lipidic la 10 ore dup prnz. Ele au fost clasificate n primare i
secundare.

HLP PRIMARE
Sunt afeciuni ereditare n metabolismul lipoproteinelor i au fost
clasificate de Friederickson: dup aspectul fenotipic, respectiv
examenul macroscopic al serului, metodele de separare ale
lipoproteinelor (ultracentrifugare i electroforez) i examenul biochimic
al serului (concentraia lipidelor totale, a Col i a TG)- tabel XVIII.
Tabel XVIII: Clasificarea HLP primare dup aspectul fenotipic (modificat
dup Frederickson) cu utilitate practic (dup N. Hncu i col., 1998)
Fenotipul
I
II a
II b
III
IV
V
VI

Aspectul biochimic
Hiper TG
Hiper Col
Hiper Col+TG
Hiper Col+TG
Hiper TG
Hiper TG
Hiper Col moderat

- 205 -

Separare prin ultracentrifugare

Hiperchilomicronemie
Hiper-LDL
Hiper LDL+VLDL
Hiper IDL
Hiper VLDL
Hiper Chilo+VLDL
Hiper HDL

Fiziopatologia metabolismului lipidelor

Hiperchilomicronemia primar (HLP tip I)
Afeciunea este determinat de deficiena genetic de
lipoproteinlipaz sau de cofactorul su, apo CII. Scderea secundar a
catabolismului chilomicronilor determin acumularea lor n plasm la
peste 12 ore dup un prnz bogat n lipide.
Clinic, boala se caracterizeaz prin:
- crize repetate de pancreatit acut: chilomicronii sunt degradai
nespecific de ctre lipaza pancreatic; liza incomplet a TG i a FL
elibereaz acizi grai i lizolecitina, capabili s iniieze autodigestia
pancreasului;
- Hepatosplenomegalie, prin acumularea de chilomicroni n
sistemul fagocitelor mononucleate din aceste organe;
- Xantoame multiple i xantelasme: depozite lipidice determinate
de acumularea de chilomicroni n histiocite;
- Lipemia retinalis, la examenul oftalmoscopic: aspectul palid al
vaselor din retina, datorit aspectului cremos al sngelui, cnd TG
depesc 2000 mg/dL.
Dieta fr grsimi amelioreaz simptomatologia. Hiperlipemia
este agravat de consumul de estrogeni sau de ali factori care cresc
sinteza hepatic de TG endogene.
Paraclinic, afeciunea se caracterizeaz prin:
- testul chilomicronilor pozitiv: serul pstrat la 4 grade, formeaz n
eprubet un supernatant cremos i un infranatant clar;
- ultracentrifugarea evideniaz fenotipul I, cu cretera chilomicronilor;
- nivelul TG serice este crescut, nivelul Col fiind normal;
- activitatea clarifiant a serului dup injecie de heparin (activator al
lipoproteinlipazei) este sczut;
- electroforeza apoproteinelor serice difereniaz cele dou tipuri genetice,
evideniind un nivel normal, respectiv sczut de apo CII.

Hipercolesterolemia familial (HLP tip II)

Este o afeciune transmis dup un model autosomal dominant,
care afecteaz 1/500 dintre persoane, determinat de mutaii ale genei
care codific receptorul pentru LDL.
Scderea activitii receptorului LDL are dou consecine:
blocarea catabolismului LDL
creterea sintezei endogene de colesterol, prin
anularea mecanismului de feed- back negativ
Nivelul LDL plasmatic crete astfel la persoanele homozigote la
peste 6-8 ori valoarea normal, ntr-o manier invers proporional cu
scderea receptorilor LDL.
Aceasta determin acumularea Col n histiocite, cu formarea de
xantoame cu diferite localizri (tendinoase, subperiostale, tuberoase).

- 206 -

Fiziopatologia metabolismului lipidelor

Scderea tournover-ului plasmatic al LDL creeaz condiiile
penetrrii LDL n peretele arterial i ncorporrii sale n celulele
spumoase; de asemenea, pasajul mai ndelungat n torentul circulator,
permite posibilitatea unor modificri ale LDL prin oxidare, acetilare sau
glicare. LDL oxidat are un potenial citotoxic pentru endoteliul vascular
i posibiliti mai mari dect LDL normal de a fi metabolizat pe calea
receptorilor scavenger nespecifici. n acest fel este explicat potenialul
aterogen a particulelor LDL.
Clinic, afeciunea poate deveni simptomatic n decadele 3-4 de
vrst prin: manifestri de ATS coronarian. ncorporarea LDL n
histiocite determin formarea de xantoame tendinoase, xantelasme sau
arc cornean, prin depunerea de colesterol n cornee.
Paraclinic:
- aspectul macroscopic al serului este clar,
- biochimic: creterea colesterolemiei, cu un nivel normal al TG,
- electroforeza arat fenotipul II a, cu intensificarea benzii ,
- numr redus de receptori pentru LDL pe fibroblaste cutanate sau pe
limfocite n cultur.

O parte din indivizii HLP cu tipul IIa se pot manifesta ca aparinnd

tipului genetic de hipercolesterolemie poligenic; 10 % din heterozigoi
prezint o cretere concomitent a TG, realiznd tipul IIb.
O hipercolesterolemie manifestat fenotipic ca tipul IIa poate fi
determinat i de deficitul cantitativ al apoB100.
Hiperproteinemia Lp(a) este o afeciune familial asociat cu
creterea riscului aterogen, fiind determinat de creterea expresiei
genei care controleaz sinteza Lp(a). Deasemeni, factorii care scad
catabolismul LDL par s creasc nivelul plasmatic al Lp(a).
Secundar, acest tip de HLP este asociat cu deficitul hormonal
ntlnit la menopauz.
Disbetalipoproteinemia (HLP fenotipul III)
Afeciunea rezult din acumularea n plasm a particulelor rezultate
din catabolismul parial al VLDL (IDL) i al chilomicronilor. Acumularea
acestor particule care conin TG i esteri de Col, rezult din scdearea
captrii lor de ctre ficat, prin intermediul receporului pentru apo E.
Apoproteina E mediaz captarea hepatica rapid a chilomocronilor restani
i a IDL, datorit afinitii sale deosebite pentru receptorul specific dar i pentru
receptorul pentru apo B 100.
2
3
4
2 2
Cele 3 alele ale genei (denumite E , E i E ) creeaz 6 genotipuri: E /E ,
3 3
4 4
2
3
2 4
3 4
2 2
E /E , E /E , E / E , E /E i E /E . Dintre acestea, genotipul E /E este asociat
cu HLP tip III, sugernd c produsul genic este ineficient funcional.
2 2
Frecvena gnotipului E /E n populaia general este de 1/100; frecvena
2
afeciunii este de 1/10.000, deci numai 1% din indivizii monozigoi E prezint
boala. Aceasta sugereaz c defectul genic poate fi compensat prin legarea

- 207 -

Fiziopatologia metabolismului lipidelor

altor apoproteine la receptorii specifici. Indivizii care nu compenseaz aceast
anomalie sau au alte defecte n metabolismul lipidelor (hiperlipoproteinemie
familial combinat, obezitate, diabet zaharat, hipotiroidie), vor dezvolta boala
clinic manifest cu:

- xantoame cutanate sub form de xanthoma striata palmaris

(depuneri lipidice pe palme i plante) sau sub form de xantoame
tuberoase mari i nodulare, localizate la cot i genunchi;
- ateroscleroz precoce, coronarian, carotidian intern, pe aorta
abdominal i pe arterele periferice.
Paraclinic:
- ser lactescent, uneori cu test chilomicronic pozitiv;
- biochimic: nivele cerscute de TG i de Col;
- electroforez: prezena unei benzi beta largi, din poziia prebeta pn
n poziia beta (broad beta);
- evidenierea compoziiei chimice a fraciei VLDL obinute prin
ultracentrifugare: n acest caz, fracia VLDL conine IDL i chilomicroni restani
2
2
- evidenierea homozigoilor E / E , prin teste genetice.

Hipertrigliceridemia endogen (HLP tip IV)

Este o afeciune transmis autosomal dominant, rezultnd din
mutaia unei singure gene. Nu se cunoate gena mutant i nici
mecanismul responsabil de apariia hipertrigliceridemiei.
Este posibil, ca n condiiile prezenei unor factori adiionali care
cresc nivelul VLDL (obezitate sau hiperglicemie diabetic), s devin
manifest un defect genetic al catabolizrii TG din VLDL.
Clinic, afeciunea se caracterizeaz prin:
- asociere cu obezitatea, DZ, hiperinsulinism, hipertensiune arterial i
hiperuricemie;
- exacerbarea hipertrigliceridemiei n prezena unor factori precipitani:
hiperglicemie, consum de alcool, hipotiroidie, contraceptive orale;
Paraclinic:
- serul este opalescent,
- nivelul TG serice este crescut.

Hipertrigliceridemia mixt (HLP tip V)

Afeciunea se caracterizeaz prin creterea nivelului TG exogene
(chilomicroni) i a TG endogene (VLDL), datorit unui defect genetic n
catabolismul lipoproteinelor bogate n TG. Afeciunea devine manifest
n condiiile asocierii unor factori care cresc nivelul VLDL, datorit
faptului c VLDL i chilomicronii reprezint substrate competitive pentru
lipoproteinlipaz.
Clinic, afeciunea devine manifest n condiiile unor factori
precipitani care cresc nivelul seric al TG: (obezitate sau scderea
toleranei la glucoz):

- 208 -

Fiziopatologia metabolismului lipidelor

- xantoame eruptive i
- crize de pancreatit acut.
Paraclinic, aspectul macroscopic al serului este caracteristic prin
- prezena unui supernatant cremos i a unui
- infranatant opalescent.
- Nivelul seric al TG este foarte crescut (fenotipul V).
Hiper alfa - lipoproteinemia (HLP tip V)
se caracterizeaz prin creterea HDL i creterea moderat a
colesterolemiei. Fenotipul VI este adesea o afeciune monogenic
transmis autosomal dominant; n alte familii este suspectat un
determinism poligenic sau multifactorial.
Deasemeni, creterea HDL a fost asociat cu consumul moderat
de alcool sau de estrogeni.
Afeciunea este asociat cu creterea moderat a longevitii i
cu scderea riscului aterogen.
HIPERLIPOPROTEINEMIILE SECUNDARE
Reprezint tulburri dobndite n metabolismul lipoproteinelor.
Hiperlipoproteinemiile secundare din DZ
Deficiena de I sau rezistena la I poate induce creterea VLDL
prin dou mecanisme:
scderea acut i absolut de I se nsoete de creterea sintezei
hepatice de VLDL, secundar mobilizrii acizilor grai din esutul adipos
(I inhib lipaza hormono-sensibil prin defosforilare);
Scderea cronic a I determin un declin al catabolismului VLDL
prin intermediul lipoprotein-lipazei endoteliale (I stimuleaz sinteza,
transportul extracelular i ancorarea pe lanurile de heparansulfat a
lipoproteinlipazei.
Clinic hipertrigliceridemia din DZ se manifest sub trei forme:
clasica hiperlipemie diabetic (fenotip I sau V) secundar
unei deficiene cronice de I. Nivelul TG crete progresiv i
este nsoit de xantoame eruptive, lipemia retinalis,
hepatomegalie, cetoz;
hipertrigliceridemie cu cetoacidoz: deficiena absolut de I
determin mobilizarea AG din esutul adipos, ceea ce
permite att creterea sintezei hepatice de VLDL ct i
formarea de corpi cetonici.
Hipertrigliceridemie familial la pacieni diabetici obezi;
meninerea unui nivel crescut al TG n condiiile unei glicemii

- 209 -

Fiziopatologia metabolismului lipidelor

normale terapeutic, permite suspicionarea unui defect
genetic n metabolismul LP.
Creterea nivelului Col n condiiile DZ este secundar urmtoarelor
mecanisme:
deficiena de I determin ineficiena ciclului Krebs i permite
transformarea acetil-CoA n Col;
modificarea oxidativ sau prin glicare a apo B 100 din
particulele LDL determin catabolismul preferenial al LDL pe calea
receptorilor scavenger n defavoarea celor reglabili, favoriznd
creterea sintezei endogene de Col. i procesul de ATS.
Apariia unei apoproteine specifice (apo a) care se leag prin
puni disulfurate de apo B 100 formnd Lp(a) care, deasemeni
favorizeaz sinteza endogen de Col. prin modificarea ligandului.
Hiperlipoproteinemiile secundare din alcoolism
Metabolizarea alcoolului se realizeaz prin dou sisteme enzimatice:
alcooldehidrogenaza gastric, mai sczut la femei, ceea ce
explic susceptibilitatea crescut la efectele ingestiei de etanol;
complexul de dehidrogenaze hepatice (alcool-dehidrogenaza i
acetaldehid-dehidrogenaza) a crui activitate poate fi suplimentat de
sistemul oxidativ microsomal dependent de P450.
Metabolizarea hepatic prin complexul de dehidrogenaze este
preferenial cu acumularea secundar de metabolii reductori i
creterea raportului NADH2/NAD. Aceasta are urmtoarele consecine:
acumularea de acid piruvic prin lipsa de transformare a sa n
acid lactic. Aceasta determin acidoz lactic i scderea
gluconeogenezei hepatice;
creterea raportului malat/oxalacetat cu scderea activitii
ciclului Krebs;
scderea -oxidrii acizilor grai datorit acumulrii de
acetat rezultat din metabolizarea alcoolului i ineficiena
ciclului Krebs. Excesul de AG este transformat n TG
endogene. Ele pot fi ncorporate n VLDL.
Sindromul pluricarenial existent n alcoolismul cronic este
obiectivat prin deficiena de colin i de fosfolipide precum i de
scderea sintezei hepatice a apoproteinelor. Acestea determin
scderea ncorporrii TG endogene n VLDL cu acumularea lor n
ficat i apariia steatozei hepatice.
Ingestia unei cantiti moderate de alcool stimuleaz sinteza apo
A I, ceea ce favorizeaz creterea sintezei hepatice de HDL cu efect
antiaterogen.

- 210 -

Fiziopatologia metabolismului lipidelor

Hiperlipoproteinemiile din stres
Stresul, ca reacie defensiv a organismului la solicitri, induce un
rspuns endocrin caracterizat prin:
creterea nivelului de glucagon, cortizol i catecolamine
scderea nivelului I i rezisten periferic la I prin creterea
concentraie hormonilor de contrareglare, antiinsulinici.
Catecolaminele stimuleaz sinteza de cAMP n celula adipoas,
activnd protein-kinaza cAMP dependent care activeaz lipaza
hormono-dependent prin fosforilare.
Scderea I diminu transportul intracelular al glucozei scznd
cantitatea de -glicerofosfat. Acesta favorizeaz degradarea TG
adipocitare cu creterea AGL care, n ficat, sunt reesterificai n TG
endogene.
Hiperlipoproteinemia din stres este favorizat de asocierea altor
factori hiperlipemiani (sedentarismul, patoalimentaia, consumul de
alcool, cafea, tutun, obezitate).
Hiperlipoproteinemiile din hipertiroidie
n hipertiroidie, toate reaciile biochimice implicate n
metabolismul lipidic sunt exagerate.
Hormonii tiroidieni au un efect sinergic cu catecolaminele asupra
lipazei
hormono-dependente
adipocitare.
Aceasta
determin
mobilizarea lipidelor din esutul adipos cu creterea nivelului AGL n
plasm. n acelai timp este accelerat -oxidarea lor la nivel hepatic i
ncorporarea n VLDL. Hipertrigliceridemia este moderat.
Nivelul Col scade prin creterea excreiei biliare a Col i prin
scderea sintezei endogene de Col.
Hiperlipoproteinemiile din hiportiroidie
Scderea hormonilor tiroidieni determin diminuarea ratei de
metabolizare a lipidelor, cu creterea concentraiei plasmatice a tuturor
fraciilor lipidice, n special a Col.
Hipercolesterolemia din mixedem este explicat prin
urmtoarele mecanisme:
scderea excreiei biliare a Col n form solubilizat sau sub
form de acizi biliari,
scade transcripia genei care codific receptorul LDL, ceea ce
diminu eficiena mecanismului de control prin feed-back negativ a
sintezei endogene de Col.
Clinic, mixedemul se nsoete de xantoame, xantelasme i ATS
precoce.

- 211 -

Fiziopatologia metabolismului lipidelor

Hiperlipoproteinemiile din acromegalie
Somatotropul este considerat un hormon antiinsulinic deoarece
determin utilizarea preferenial a AG pentru generarea de energie.
Intensificarea -oxidrii AG contracareaz efectul lipolitic al STH.
Mobilizarea excesiv a AG din esutul adipos favorizeaz, ns,
formarea de corpi cetonici i apariia steatozei hepatice.
Hiperlipoproteinemiile din boala Cushing
Cortizolul este un hormon lipolitic i antiinsulinic. Aceasta
favorizeaz creterea AGL plasmatici i transformarea lor hepatic n
TG endogene. Cortizolul favorizeaz transformarea acetil-CoA n Col
accelernd procesul de arterioscleroz.
Hiperlipoproteinemiile din feocromocitom
Creterea tranzitorie a nivelului catecolaminelor favorizeaz lipoliza
adipocitar cAMC dependent. Nivelul AGL liberi plasmatici este
crescut; hipertrigliceridemia este moderat.
Hiperlipoproteinemiile din patoalimentaie,
Efectele patoalimentaiei hipercalorice depind de raportul dintre
principiile alimentare, perioda de consum i de prezena unor modificri
minore, subclinice, n metabolismul LP.
HLP din alimentaia excesiv n lipide. AG saturai de origine
animal cresc Col-emia, prin sintez de novo. AG polinesaturai, de
origine vegetal (AG eseniali: linoleic, linolenic i arahidonic) scad Colemia prin intensificarea excreiei biliare i creterea ratei de
catabolizare prin creterea sintezei de receptori LDL. Susceptibilitatea
AG polinesaturai la peroxidarea indus de stresul oxidativ, face
inoperant o diet bogat n AG vegetali (msline sau floarea soarelui)
cu scopul de a normaliza nivelul Col-emiei.
HLP din alimentaia excesiv n glucide . Zaharurile rafinate
stimuleaz celulele -pancreatice cu apariia unui hiperinsulinism
secundar. Aceasta favorizeaz stocarea surplusului energetic sub
form de TG adipocitare. De asemenea, excesul de glucide favorizeaz
sinteza TG endogene i respectiv, a VLDL.
HLP din alimentaia excesiv n proteine. Lipidele sunt considerate
principii nutritive prin a cror degradare este cruat hipercatabolismul
proteic n scopul generrii de energie. Alimentaia bogat n proteine, n
special n aminoacizi cuaternari (valin, leucin, izoleucin) este nsoit
de stimularea sintezei de hormoni lipolitici (STH, glucagon) i de
creterea sintezei de novo de Col.

- 212 -

Fiziopatologia metabolismului lipidelor

Hiperlipoproteinemiile din obezitate
Surplusul ponderal din obezitate este determinat de un bilan
energetic pozitiv; astfel, fiecare exces de energie de 9,3 calorii se
transform n 1 g de lipide de depozit. Astfel, obezitatea este
considerat o afeciune a mecanismelor de control a ingestiei de
alimente. Obezitatea de cauz psihogen i neurogen se nsoete de
o patoalimentaie excedentar. Aceasta favorizeaz stimularea secreiei
de insulin. Predispoziia genetic n obezitate este obiectivat prin:
creterea sensibilitii celulei -pancreatice la stimulii I-secretori;
anomalii genetice a enzimelor implicate n catabolismul lipidic
(scderea lipazei hormono-dependente adipocitare). Astfel, obezitatea
se nsoete de hiperinsulinism, hipertrofie adipocitar i, n final,
rezisten periferic la I prin down-regulation.
Hiperlipoproteinemiile din sindromul nefrotic
Ca modalitate de prezentare a glomerulopatiilor, SN se nsoete
de creterea permeabilitii membranei glomerulare cu proteinurie i
hipoalbuminemie. Aceasta are urmtoarele consecine:
scderea presiunii coloidosmotice i stimularea nespecific a
sintezei hepatice de apoproteine, LP, Col.
AGL netransportai de albumine inhib LP-lipaza determinnd
diminuarea degradrii TG.
HIPOLIPOPROTEINEMII
Sunt afeciuni caracterizate prin scderea nivelului plasmatic a
lipoproteinelor. Ele pot fi att de cauz ereditar ct i dobndit.
Hipolipoproteinemii de cauz ereditar
Abetalipoproteinemia este o afeciune caracterizat prin defect
de sintez a apoproteinei B, ceea ce determin absena din plasm a
chilomicronilor, a fraciilor LDL i VLDL. Clinic se caracterizeaz prin
malabsorbia lipidelor, acantocitoz, neuropatie, ataxie i retinita
pigmentosum. Paraclinic, nivelele de TG i Col sunt sczute.
Boala Tangier este determinat de absena HDL cu generarea
de resturi de chilomicroni care sunt stocai sub form de esteri de
colesterol n celulele fagocitare. Clinic, afeciunea se caracterizeaz
prin hipertrofia amigdalian, opaciti corneene, polineuropatie. Dei
exist anomalii de stocaj ale lipidelor, totui afeciunea nu se nsoete
de ATS prematur.
Hipolipoproteinemiile dobndite,
nsoesc de obicei afeciunile hepatice prin lipsa de sintez a LP.

- 213 -

Fiziopatologia metabolismului lipidelor

FIZIOPATOLOGIA OBEZITATII
Obezitatea alturi de hiperlipemii, reprezint boli cu o importan
deosebit datorit:
prevalenei mari n populaia general,
riscului major cardiovascular i diabetogen,
creterii mortalitii generale.

Se consider c prevalena obeziti a devenit endemic n toate

rile dezvoltate afectnd 40-60 % din populaie. n Romnia, 53 % din
populaia adult este supraponderal (IMC > 25 Kg/m2) i 22 % este
obez (IMC > 30 Kg/m2) dup Hncu N. i col., 1998.
Obezitatea i supraponderalitatea (supraponderea) sunt termeni
care definesc fenomenul de acumulare de esut adipos n organism.
Aceti doi termeni se evalueaz prin determinarea indicelui de mas
corporal (IMC).
IMC = greutatea (Kg) / suprafa corporal (m2)
n funcie de IMC, se propune urmtoarea clasificare (Tabel XIX)
Tabel XIX: Clasificarea supragreutii obezitii

Diagnostic

IMC (Kg/m2)

Limite normale

18,5 24,9

Supraponderalitate

25,0 29,9

Obezitate gr.I

30,0 34,9

Obezitate gr.II

35,0 39,9

Obezitate gr.III

> 40

Termenul de obezitate se refer doar la cazurile cu IMC > 30

Kg/m2. Un alt parametru important att n stabilirea gradului obezitii
ct i n evaluarea rapid a riscului cardio-vascular i a
insulinorezistenei l constituie distribuia esutului adipos.
Astfel, se descriu trei tipuri:
- obezitate de tip android (abdominal i toracic) se refer la
distribuia esutului adipos n regiunea abdominal i n jumtea superioar a
corpului. Este mai frecvent la brbai. Dac acesta se depune n special
intraabdominal (obezitate visceral) riscul cardio-vascular este deosebit de
crescut. Se asociaz frecvent cu: diabetul zaharat, hiperlipoproteinemii,
hiperuricemie, cardiopatia ischemic, hipertensiunea arterial.
- obezitate de tip ginoid (gluteo-femural) definete distribuia esutului
adipos n regiunea coapselor i a feselor, fenomen care nu se nsoete de
riscurile descrise mai sus. Acest tip este mai frecvent la femei i predispune la
complicaii: mecanice osteo-articulare (artroze), boal varicoas.
- obezitate mixt: asocierea caracterelor celor dou tipuri descrise.

- 214 -

Fiziopatologia metabolismului lipidelor

Diagnosticarea tipului de distribuie a esutului adipos se face
prin msurarea circumferinei taliei, care reflect cel mai bine distribuia
intra-abdominal a esutului adipos, fr a necesita corecie n funcie
de nlime.
n patogenia obezitii sunt implicai factori genetici i dobndii.
Ei produc prin mecanisme complexe perturbri ale comportamentului
alimentar, ale reglrii aportului i cheltuielilor energetice.
Obezitatea reprezint ruperea echilibrului dintre aportul i
consumul de calorii, dereglarea balanei energetice, cu acumularea de
esut adipos n exces.
n mod normal, aceast balan este echilibrat; creterea ingestiei de
hran determin un consum mai mare de calorii i invers. Astfel, greutatea
corporal este meninut ntre limite strnse un numr mare de ani.
Mecanismul de referin central denumit lipostat este rspunztor de ecuaia:
ingestie depozite pierderi energetice.

Fig.38: Circuitul neuro-umoral al reglrii greutii corporale (Nature 379:113,

1996, reprint in Kumar, Cotran, Robbins: Basic Pathology, 1998)

- 215 -

Fiziopatologia metabolismului lipidelor

Natura molecular a lipostatului a nceput s fie cunoscut doar
de civa ani (din 1994). Mecanismul neuro-umoral de reglare a
lipostatului este reprezentat n fig.38.
Neuropeptidul Y, produs la nivelul hipotalamusului, este unul
dintre principalii stimulatori ai prizei alimentare, secreiei de insulin i
stocrii de grsimi. Concentraia acestei molecule este reglat de
leptin, hormon a crui gen a fost identificat n 1994 de J. Friedman
i colab. Acest hormon provoac saietate i, implicit, diminuarea prizei
alimentare. Hormonul a fost denumit leptin de la gr. leptos=subire, iar
gena sa a fost notat cu ob de la obez.
Leptina are capacitatea de a vida adipocitele (i nu numai) de
coninutul lor n TG. Acest efect lipo-atrofic se manifest prin depleia
TG din esutul adipos, ficat, pancreas, muchi scheletic. Este vorba de
un efect direct al leptinei, care determin inhibarea formrii TG din AGL
prin creterea oxidrii acestora. Leptina determin o intensificare a
expresiei
enzimelor
implicate
n
oxidarea
AGL
(carnitin
palmitoiltransferaza i acetil-CoA oxidaza) i o diminuare a expresiei
unei enzime care catalizeaz esterificarea AGL n TG (glicerol-3-fosfat
aciltransferaza). S-ar prea c leptina joac nu doar un rol antiobezitate dar i unul anti-diabetic, opunndu-se lipotoxicitii dar i
prin inhibarea secreiei de insulin.
n prezent, este cunoscut faptul c adipocitele comunic cu
centrul saietii din hipotalamus prin secreia acestui polipeptid hormon
like denumit leptin. Printr-un mecanism nc incomplet cunoscut,
eliberarea de leptin este dependent de rezervele adipoase. Atunci
cnd esutul adipos este bine reprezentat, este stimulat secreia de
leptin, care ajunge n circulaia cerebral unde se leag de receptorii
specifici, pentru leptin, din hipotalamus. Acest fenomen are efecte
multiple:
scderea marcat a produciei de neuropeptid Y (NPY),
puternic stimulator al apetitului,
creterea sintezei unui hormon contra-reglator denumit
peptidul-1-glucagon like (GLP-1), care inhib apetitul.
Leptina mai exercit i alte efecte catabolice prin aciune la
nivelul receptorului hipotalamic, comunicnd cu alte glande endocrine
prin intermediul axei hipotalamo-pituitare. La animalul de experien
(roztoare) s-a demonstrat c mutaiile ce afecteaz gena leptinei sau a
receptorului ei determin apariia obezitii masive . Din acest motiv,
leptina mai este denumit i protein ob. La aceste animale ingestia de
alimente se face continuu, fr s mai fie reglat de cantitatea de esut
adipos i nici de senzaia de foame.

- 216 -

Fiziopatologia metabolismului lipidelor

La pacienii obezi, s-au decelat nivele crescute de leptin, ceea
ce sugereaz o patologie de receptor (numr redus sau inactivare).
Efectul este un dezechilibru energetic semnificativ: aportul
energetic depete cheltuiala de energie, ceea ce se materializeaz
sub forma acumulrii de trigliceride n adipocite.
Dup criteriul histologic obezitatea se clasific n:
obezitate hiperplazic: hipercelularitate adipoas, debut
precoce (n copilrie);
obezitate hipertrofic: hipertrofia adipocitelor, debut n
perioada adult.
obezitate mixt: debut la adultul tnr, mbin caracterele
obezitii hipertrofice cu cele ale obezitii hiperplazice.
Masa esutului adipos depinde
de numrul i volumul
adipocitelor, care normal este de 3 x 1010 i variaz cu vrsta: este mic
la natere, crete progresiv pn n jurul vrstei de 16 ani, apoi ritmul
scade. n obezitatea hiperplazic numrul adipocitelor ajunge la 8 x
1010. Factorii care concur la hiperplazia adipocitelor sunt:
supraalimentaia, hiperinsulinismul i factorii hormonali (somatotropul,
beta-estradiolul).
Volumul adipocitelor, n medie 883, este determinat de
cantitatea de TG depozitate intracelular. n obezitatea hipertrofic se
produce ncrcarea cu TG a citoplasmei adipocitelor, cu creterea lo n
volum.
n patogenia obezitii se asociaz cel puin doi din urmtorii
factori enumerai n continuare:

Istoria familial pozitiv pentru obezitate semnific o
contribuie a factorului genetic (leptin), prezent n proporie de 25
75%. Prezena obezitii la antecesorii pacientului poate fi atribuit n
egal msur factorului genetic i obiceiurilor alimentare n care
abuzurile calorice sunt prezente.
 Stilul de via nesanogen manifestat prin:
- Alimentaie hipercaloric, bogat n lipide i zaharuri
concentrate. Aceasta se face sub forma abuzurilor alimentare, a
consumului exagerat de alimente cu densitate caloric mare i cu volum
redus, care nu produc saietate dect dup ce au fost consumate ntr-o
cantitate exagerat. Adeseori, aportul caloric crescut se face prin
perturbarea comportamentului alimentar, stare declanat de emoii, de
stres. Alteori, apare o adevrat foame de dulciuri nsoit de o stare
de nervozitate care nu dispare dect la ingestia de glucide. Destul de
frecvent, obezul nu mnnc nimic pn seara dei ziua este ncrcat
de activitate (deseori sedentar). Odat cu ncheierea zilei de lucru,

- 217 -

Fiziopatologia metabolismului lipidelor

ncepe o ingestie necontrolat pe toat durata serii, uneori chiar i n
timpul nopii (mnctorii de noapte).
- Consumul de alcool contribuie la apariia obezitii deoarece
reprezint o surs de calorii (1 ml. de alcool = 8 Kcal), stimuleaz
apetitul i induce ingestia de alimente.
- Sedentarismul contribuie la instalarea obezitii prin reducerea
consumului de energie. Sedentarismul poate fi habitual (comoditate),
forat (posttraumatic, postoperator) sau determinat de vrst.
- Stresul psiho-social (vezi Patogenia general) genereaz un
comportament alimentar aberant ca o satisfacie, o plcere, defulare.
 Factorii fiziologici pot fi implicai n declanarea sau agravarea
obezitii. Ei sunt reprezentai de graviditate, lactaie sau/i menopauz.
Echilibrul endocrin modificat n aceste perioade, dublat de creterea
aportului caloric motivat obiectiv, reprezint o cauz frecvent a
obezitii la femeie.
 Factori endocrini:
hipotiroidismul,
boala Cushing,
tumori hipotalamice, determin un metabolism deviat
i instalarea obezitii.
 Unele medicamente, cum ar fi:
antidepresivele triciclice,
anticoncepionalele,
corticoterapia,
insulina au mecanisme diferite de aciune.
Obezitatea are o evoluie lent-progresiv atta timp ct energia
de aport depete energia de consum, aceast etap evolutiv
corespunznd fazei dinamice a obezitii.
Dac se stabilete un echilibru ntre energia de aport i energia
consumat, individul staioneaz n greutate, aceasta fiind faza static
a obezitii.
Regresiunea spre greutatea ideal este posibil mai ales n
cazurile cu exces ponderal redus, obezitile androide, hipertrofice.

- 218 -