Sunteți pe pagina 1din 84

ETIOLOGIA CANCERULUI

FUMATUL:

- produce peste 1 milion de decese pe an prin cancer

- 90% din carcinoamele pulmonare sunt produse de fumat, riscul de a face boala depinzand de durata fumatului, numarul de tigari fumate, varsta de debut

- inhalarea pasiva a fumatului de tutun este la fel de nociva (creste riscul cu 12-19%)

- alte tumori produse de fumat: cavitate orala, esofag si pancreas (consumul de alcool

creste

riscul de carcinom orofaringian), vezica, renal, ureter, rinofaringe, hipofaringe, hepatic, col

uterin

- tigarile contin peste 72 de componente cu proprietati carcinogenice (ex: amine aromate, PAH) produsi de combustibie incomplete - benspirel .hidrocarburi - becizen sau 1,3 butadiene, nitrosamine, aldehide - formaldehida, acetaldehida, oxidanti

CUM ACTIONEAZA:

- carcingenii din fumul de tigara realizeaza legaturi covalente cu AND producand aducti AND care pot cauza greseli de codificare si aparitia mutatiilor in genele celulelor somatice

- fumatorilor

majoritatea

fumeaza

din

tinerete,

nicotina

dand

dependenta

dar

nu

este

cancerigena

SUSCEPTIBILITATEA LA CANCER:

- care poate fie mostenita antisomal dominant sau antisoma recesiv

- din 2010 ASCO recomanda testul genetic aceasta boala

pentru

- cele mai frecvente sindroame de acest tip sunt:

persoane din familii cu susceptibilitate la

a) sindromul cancerului de colon nonpolipoid ereditar (2 -3 % din tu de colon):

- transmis

autosomal

dominant cu penetranta

90 % afecteaza mai mult barbatii

- apare la varsta tanara, pacientul nu prezinta polipi

- reprezinta un risc crescut si pentru alte tipuri de cancer: stomac,ovar, rar intestin subtire, ureter, rinichi, iar la femei corp uterin

b) sindromul cancerului de san – ovar ereditar:

- mostenit autosomal dominant cu penetranta 85%

- baza genetica: mutatia BRCA 1 – BRCA 2

- pacientele cu mutatie BRCA, prezinta carcinoame ductale invazive cu grad inalt de malignitate cu receptori negativi, HER negativ

- se recomanda mastectomie profilactica acestor femei

c) sindromul neurofibromatozei tip I:

- transmisa autosomal dominant cu penetrare 100%

- baza genetica : mutatia genei NF 1

- clinic pacientii dezvolta multiple tumori

cu punct de plecare din sistemul

periferic, cu caracter benign unele din aceste neurofibrosarcoame

nervos

leziuni evoluand mai apoi

in

d)

sindromul

polipozei

adenomatoase

tip

familiale

transmisa

autosomal

(1%

din

carcinoamele de colon):

- baza genetica – mutatia genei FAP – prezinta la 90-95 % din membrii acestor familii

- clinic - prezenta a peste 100 de polipi in intestine din care unii evolueaza spre cancer

- varsta de aparitie – in general de 40 de ani, fiind recomandata colectomia

- tratamentul cu antiinflamatoare acestor polipi

nonsteroidiene

poate reduce

numarul si marimea

Alte sindroame canceroase produse de activarea prontooncogenelor:

Receptor tirozin - kinazic regulator al proliferarii:

- sindromul Costelo - HRAS

- cancerul renal papilar ereditar – MET

- neoplazia endocrina multipla tip 2 – RET

- tu stromale gastrointestinale ereditare – RIT

Melanomul familial - CDK 4 - regulator al ciclului celular

FACTORII VIRALI:

- HBV si cancerul hepatic - este un virus ADN

- 5% din pacientii infectati raman cu infectie restanta si viremie; in combinatie cu hepatita cronica activa sau ciroza, apar leziuni hepatice determinate de raspunsul inum al gazdei la prezenta antigenului viral pe suprafata celulelor infectate

- HBV serveste de fapt ca un agent oncologic indirect in oncogeneza provocand proliferare celulara ca raspuns la leziunile imun imediate

- alt mecanism, integrarea ADN viral diviziune cu multiple rearanjari

PAPILOVIRUSURILE:

- virusuri ADN care induc tu epitelioame sau fibroepitelioame

- celula bazala a epiteliilor singura capabila sa

infecteaza

sustita sinteza ADN si

diviziunea

celulara

- se cunosc peste 140 de tipuri, numai unele dintre ele sunt capabile de leziuni care evolueaza spre malignitate

- pentru cancerul de col uterin – asocierea HPV 16-18 in 70 % din cazuri; exista peste 20 de tipuri de HPV virusuri asociate tu de col uterin ( 31.33.39.42 ) .

- este implicat si in cancerul penian, vulvar, perianal

- AND-ul viral este clonat integrat in cosumul gazdei, fara a fi locuri specifice de integrare

- simpla infectie cu HPV nu este suficienta pentru a declansa un cancer de col

CARCINOMUL SFEREI ORL:

- orofaringe, amigdala, cai aeriene superioare, baza limbii, palatul moale

- incidenta cc sferei ORL asociata cu infectie HPV a crescut cu 2 % in ultimii 20 de ani fiind cauzata de sexul oral

CC. CUTANATE:

- peste 20 de tipuri de HPV sunt asociate cu epidermodisplazia veruciforma, o boala mostenita autosomal recesiv

- de asemenea se imunosupresive

VACCINAREA:

asociaza cu

leziuni tumori cutanate concomitente

cu sindroame

- ofera aproape protectie complecta impotriva infectiei persistente si displaziei produse de HPV virus la femei

- protectia este specifica in functie de tipul de virus

- GARDASIL – MERK HPV – 16,18,6

- CERVARIX – Glaxo - Smith Kline (HPV 16,18)

- Virusul Epstein – BAR – asociat limfomului Burkitt

VIRUSURILE ARN:

- Retroviride, Flaviviride: sunt asociate cu dezvoltarea neoplazica

- HTLV 1 – rol leukemiant

- HIV – 2 tipuri – HIV I si HIV II, majoritatea cazurilor de SIDA sunt produse de tipul I

- imunodeficienta data de aceste

virusuri poate favoriza

dezvoltarea unei malignitati –

carcinoame

cu celule scuamoase, limfom non Hodkin, sarcomul

Kaposi, carcinomul

cervical

- virusul hepatitei C – rol indirect in oncogeneza

INFLAMATIA:

- inflamatia cronica data de diverse conditii patologice asociate sau nu cu infectia pot duce la alterarea hemostaziei si crearea de conditii pentru aparitia malignitatii

-

15

% din

tumori au la origine o infectie + inflamatie consecutiva: (hepatita – carcinom

hepatic ,limfoame, AIDS - limfoame, carcinoame scuamoase, sarcom Kaposi

- cervicita, boli inflamatorii pelvine – carcinom ovarian, carcinom anal, carcinom cervical prostatita cronica - cancer prostatic; gastrita cronica – carcinom gastric, cistita cronica - carcinom de vezica, colecistita cronica – carcinom de colecist

- risc scazut de AINS

- un tesut afectat timp prelungit de inflamatie cronica boala crea conditii de instabilitate genetica si mutatii – prin cresterea ratei de proliferare necesara reparatiilor tesuturilor afectate

FACTORI CHIMICI:

- agenti carcinogeni – N nitrosaminele din alimente, cosmetice, conservanti, fum de tigara

- hidrocarburile

carbunelui

aromatice policidice - rezultat din prajirea

alimentelor, gratar, arderea

- benzspirenul (asociat cu carcinomul pulmonar) prin inhalatie in industria otelului, aluminiului turnatorii de asfalt

table: pag. 204 De vita

FACTORI FIZICI:

- radiatiile ionizante – pot fi electromagnetice (radiatiile x) sau gamma formate din particole 80% din expuneri sunt la radiatii natural, 20% la surse medicale de radiatii

- ele produc ionizarea AND-ului celular direct sau indirect cu alterarea acestuia

- inducerea unui cancer prin radiatii este direct proportional cu doza de radiatii (nici o doza oricat de mica nu este sigura)

- cea mai importanta sursa de radiatii a populatiei este radonul

- un gaz care se poate acumula in subsolul prost ventilate ale caselor constituite pe sol continand uraniu; el se poate fixa pe particolele de praf cu care ajunge in plamani ducand la o expunere continua

- radiatiile X electromagnetice medicale - exemplu CT

- tratamentele de radioterapie – pot induce dezvoltarea unui cancer secundar

Radiatiile: UVA (320- 400 mm), UVB (290- 320), UVC (240- 290)

- riscul de a face cancere de piele epiteliale este determinat de expunerea cumulata la soare de-a lungul vietii

- riscul de a face melanom este legat de supra expunerea la soare in copilarie

RADIOFRECVENTA SI MICROUNDELE:

- radiatii electromagnetice cu frecventa 3 KHz – 300 Mgz iar

microundele 300 MHz - 300

GHz nu au suficienta energie pentru a produce ionizatii in tesuturi, energia acestei radiatii fiind transformata in caldura si absorbita

- utilizarea telefoanelor mobile peste 10 ani asociata un risc crescut de carcinoame cerebrale

- populatiile care traiesc langa turnuri da radio, linii de inalta tensiune, statii de telefonie mobile – este discutabil

AZBESTUL:

- fibre inhalate o lunga perioada de timp, actioneaza sinergicsi este responsabil de 5-7 % din carcinoamele pulmonare + mezoteliom

FACTORI LEGATI DE ALIMENTATIE:

- obezitatea si inactivitatea sunt factori de risc majori

- alcoolul creste riscul de cancer intr-o maniera dependent de doza: ficat, esofag, cavitate bucala , laringe

- tutunul + alcoolul actioneaza multiplicativ

- grasimile – carcinom de san – nivelul este de origine animal

- carcinom de colon – ingestia cumulate de grasimi animale + carne rosie creste excretia de acizi biliari care pot actiona ca si cancerigene

- carcinomul pe prostata – in relatie cu aparitia formelor agresive ale bolii

FRUCTELE SI VITAMINELE:

- efecte protective fiind o sursa de vitamine, antioxidanti, minerale, fibre, potasiu, carotene, folati

- fibrele regleaza scaunul, favorizeaza eliminarea carcingenilor si produc acizi grasi cu lanturi scurte cu proprietati anticancerigene

CARNEA ROSIE:

- creste riscul de carcinom de colon

- mecanismul prin care ar creste riscul de cancer ar fi continutul in hormone anabolizanti, amine aromatice rezultate din pregatirea ei, afumatul, sarea , conservantii

VITAMINA D:

- previne cancerul – induce diferentiere celulara si blocheaza proliferarea si angiogeneza

CAROTENOIZII:

- induc

diferentiere celulara

RECOMANDARI:

- activitate fizica regulata

- evitarea cresterii in greutate

- limitarea consumului de alcool

- consum crescut de fructe si vegetale

- consum de cereale integrale cu evitarea carbohidratilor rafinati si a zaharului

- inlocuirea carnii rosii cu peste, nuci, legume

- suplimentare de vitamina D 1000 ui/zi in perioadele cu expunere scazuta la soare

Diagnosticul de malignitate Bilantul preterapeutic

Diagnosticul unei tumori maligne, poate fi pus intamplator sau cu ocazia aparitiei

simptomelor clinice. Desigur este ideal ca pacientul sa fie depistat precoce inainte de aparitia simptomatologiei. Cazurile depistate urmeaza a fi evaluate cunoscandu-se istoria naturala a tumorilor pentru a se pune un diagnostic complet al extensiei. Semnele de suspiciune care ne pot orienta spre diagnostic pot fi directe legate de cresterea tumorii primare, adenopatiei sau metastazei, sau indirecte. Astfel semne de evolutie locala (T sau N) pot fi:

- semne de compresiune: sindromul de compresie de vena cava superioara, limfedemul

- tulburari ale tranzitului intestinal (subocluzie, ocluzie)

- tuse, dispnee

- durere locala

- hemoragie, icter etc. semne legate de metastaze:

- fractura in os patologic

- distensia abdominala prin ascita

- tulburari neurologice, tulburari de echilibru, vorbire, convulsii, nevralgii etc. La inceputul evolutiei lor tumorile nu dor, nu sunt sensibile, ceea ce duce la intarzierea diagnosticului. Semnele indirecte de suspiciune sunt reprezentate de semne generale cum ar fi

modificarea starii

generale prin scaderea in greutate, astenie, anorexie, neliniste,

transpiratii, febra inexplicabila, de obicei vesperala, diverse sindroame paraneoplazice, endocrine, nervoase, tromboza. Toate aceste semne trebuiesc completate prin:

a) datele anamnestice: - factorii de risc - conditii si leziuni precanceroase daca exista

b) examenul clinic: - important daca procesul malign este accesibil examenului direct

- daca nu ne va orienta asupra investigatiilor paraclinice necesare pentru depistarea procesului malign

c) examinarile paraclinice: - neinvazive - teste de laborator, ex radiologice, endoscopice, izotopice

- invazive - punctia sau biopsia cu recoltare de

material pentru citologie si examen histopatologic

Examenul citologic are numai un rol orientativ. Diagnosticul de certitudine este dat de examenul histopatologic care va trebui sa precizeze:

- tipul histologic

- tip evolutiv si prognostic (grad de diferentiere, activitate mitotica)

- extensie limfatica, vasculara, perineurala

- markeri biologici

- determinarea receptorilor hormonali

- studiu imunohistochimic

Bilantul preterapeutic

Cuprinde: - stabilirea extensiei bolii

- stabilirea agresivitatii tumorii

- determinarea reactivitatii pacientului

Extensia bolii se precizeaza prin investigarea extensiei locale, limfatice, hematogene:

a) extensia locala: exista tumori accesibile examenului direct (tu mamara, tu ORL, tu

cutanate) si atunci ex clinic poate preciza dimensiunea, caracterul de crestere, raporturile fata de elementele din jur; unele tumori sunt partial accesibile examenului

clinic (ex.: tu de col uterin) si atunci vom avea nevoie de completarea datelor legate de extensia locala a tumorii prin examinari paraclinice. Tumorile profunde, inaccesibile examenului clinic, vor fi examinate numai paraclinic (ex.: tu bronhopulmonare).

b) extensia limfatica: diseminarea limfatica duce la aparitia adenopatiilor maligne in teritoriul de drenaj al tumorii respective; daca sunt superficiale sunt accesibile examenului clinic si atunci trebuie precizat numarul ganglionilor, mobilitatea in cazul adenopatiilor profunde, caracterul acestora va fi precizat prin metode imagistice.

c) extensia hematogena: duce la aparitia metastazelor, a caror localizare variaza in functie de tumora; metastazele pot fi observate numai la examenul clinic (metastaze subcutanate) sau necesita metode imagistice: Rtg, CT, RMN, scintigrafie osoasa sau biologice de laborator (fosfataza alcalina, ³ GGT)

Aprecierea agresivitatii bolii:

- prin urmarirea ritmului de crestere al tumorii (masurarea directa sau prin metode imagistice a tumorii la intervale regulate de timp)

- evaluarea datelor biologice de laborator

- prezenta reactiilor inflamatorii nespecifice

- implicatiile acestor factori in starea generala a pacientului

Reactivitatea pacientului:

- procesul malign va determina asupra organismului scaderea capacitatii de efort, a curbei ponderale, alterarea unor probe de laborator

- scaderea capacitatii de efort se poate aprecia prin intermediul indicelui de performanta evaluat prin Scala Zubrod si Scala Karnofsky

Curba ponderala: scaderea cu peste 10% a acesteia are prognostic rezervat, indiferent de stadiu.

Analize de laborator: VSH, LDH, hemoleucograma, functie renala + hepatica.

Clasificarea cancerelor

Clasificarea

histologic.

histopatologica

include

tipul

histopatologic

si

gradul

I. In functie de originea lor germinala tumorile pot fi clasificate astfel:

1. ectoderm + endoderm ’ tumori epiteliale sau carcinoame

2. neuroectoderm ’ tumori ale sistemului nervos si ale sistemului

APUD (celule capabile de prelucrarea si decarboxilarea precursorilor aminici)

3. mezoderm ’ tumori ale sistemului hematopoetic, sarcoame

osoase si de parti moi

1. Tumorile epiteliale (80% din tu): carcinoamele isi au originea in epiteliu; pot fi:

a) Epidermoide, dezvoltate din epiteliul malpighian (ex.: cc. ORL, pulmonar, col uterin)

b) Adenocarcinoame dezvoltate din epiteliul glandular (tub digestiv,

ovar, san, pancreas)

c) Carcinoame paramalpighiene dezvoltate din epiteliul de tranzitie (caile tractului urinar)

2. Tumorile cu origine neuroectodermica (1-3%):

a) Neuroectodermale: gliom, ependimom, tu ale plexului coroid

b) Mezoectodermice: meningeoame, ganglioneurinom, simpatoblastoame, schwanoame, melanoame, tu endocrine

c) Tu embrionare: tu germinale, neuroblastom, nefroblastom

3. Tu cu origine in mezoderm:

a) Tumori ale sistemului hematopoetic + limfatic (6-8%), grupate in 8 grupe principale: boli mieloproliferative cronice, boli

mieloproliferative, sindroame mielodisplazice, leucemii mieloide acute, limfomul Hodgkin, limfomul non-Hodgkin, neoplasme histiocitare si cu celule dendritice, mastocitoze Dintre acestea cele mai frecvente sunt limfoamele cu predominenta limfomului Hodgkin.

b) Tu conjunctive (3-5%) cu dezvoltare din tesutul mezenchimal clasificate in functie de tesutul de origine in:

os ’

grasime ’

osteosarcom

liposarcom

muschiul neted ’ muschiul striat ’

tesutul conjunctiv ’

leiomiosarcom

rabdomiosarcom

fibrosarcom

Pentru aceste tumori gradul de diferentiere histologica are o semnificatie prognostica majora motiv pentru care determina si stadializarea

acestora. Se obtine prin sumarea scorului acordat pentru activitatea mitotica (de la 1 la 3) si a necrozei (de la 0 la 2).

G1 = 2-3

G2 = 4-5

G3 = 6-8

4. Tumori mixte: rezultate din combinarea mai multor tipuri de tumori (ex.: tu filoda mamara, tu Wilms, teratocarcinomul) au prognosticul tumorii care predomina ca si proportie

II. Gradul de diferentiere histologica: exprima gradul de malignitate al tumorii si este definit ca si G1 (bine diferentiat), G2 (moderat diferentiat), G3- G4 (slab diferentiat). Sunt importanti in precizarea prognosticului tumorii respective.

Clasificarea tumorilor in functie de stadiul TNM

Este o clasificare clinica importanta din punct de vedere prognostic precum si al deciziei terapeutice. Se bazeaza pe extensia anatomica a bolii la nivel local (T - tumora primara), limfatic (N - adenopatie regionala), metastatic (M - metastaze la distanta). Categoria T: poate fi definita dimensional cand este masurabila, sau ca si profunzime de invazie in cazul organelor cavitare, sau ca si structuri invadate cand extensia se face in suprafata. Poate fi T 0-1-2-3-4 . Categoria N: se defineste prin numarul ganglionilor invadati,

mobilitate, localizare. Poate fi N 0-1-2-3-4 . Categoria M: data de prezenta sau absenta metastazelor, numarul acestora, localizare. Poate fi M 0-1-2-3-x . Postoperator se face clasificarea pTNM, care va lua in consideratie observatiile chirurgului, ex. histopatologic al piesei operatorii + marginile de rezectie: R 0 - margini neinvadate la ex. histopatologic

R

1 - margini invadate microscopic

R

2 - margini invadate macroscopic

Sistemul TNM nu este aplicabil tuturor tumorilor motiv pentru care au aparut si alte sisteme de clasificare:

- Clasificarea FIGO (Federatia Internationala de Obstetrica si Ginecologie) pentru cancerele de ovar, uter, col uterin

- Clasificarea Dukes pentru carcinoamele colorectale

- Clasificarea Breslow pentru melanoamele maligne

Clasificarea stadiala:

Uneori este necesara evaluarea globala a leziunilor si includerea lor in stadii clinice:

Stadiul 0 - fara depasirea membranei bazale si ca urmare fara extensie locala sau la distanta Stadiul I - extensie locala minima fara extensia limfatica sau metastatica Stadiul II - extensie locala moderata cu adenopatie minima Stadiul III - extensie locala ce depaseste organul de origine + adenopatie importanta Stadiul IV - extensie locala considerabila + diseminare limfatica mare + sau metastaze la distanta

Clasificarea in functie de markeri tumorali:

Exista tumori pentru care markerii tumorali au o semnificatie atat de importanta incat au fost inclusi in stadializare. ex.: ±fetoproteina, ² HCG, LDH pentru tumorile testiculare In general insa valoarea markerilor nu se ia in considerare la stabilirea prognosticului unei tumori.

Clasificarea in functie de biologia tumorala:

Prezenta sau absenta expresiei receptorilor pentru diversi factori de crestere: ex. hormonali - in carcinoame de san, receptori pentru estrogeni, progesteron Expresia moleculelor implicate in semnalizare si ciclul celular - proteina - ERB2.

Biomarkeri:

Un marker tumoral reflecta un proces tumoral molecular sau tisular si ne poate orienta asupra comportamentului unei tumori.

Ei pot fi utilizati pentru:

a) definirea categoriei de risc ’ respectiv screening

b) diagnostic diferential pentru o tumora recent diagnosticata prin stabilirea originii tisulare a acesteia

c) definirea prognosticului unui pacient diagnosticat cu o tumora

d) monitorizarea pacientilor pe perioada tratamentului si dupa, in vederea depistarii unei reluari de evolutie

Pentru ca un marker tumoral sa fie utilizat in practica curenta, trebuie sa indeplineasca anumite criterii:

- sa fie clar definit scopul in care il utilizam

- implicatia clinica a rezultatului “pozitiv” si “negativ” sa fie suficient de

mare pentru a justifica luarea unei decizii terapeutice in conformitate cu acest rezultat

- aceste rezultate si implicatia lor clinica trebuie sa fie certe si validate

Markerii tumorali acceptati ca si factori de prognostic:

- in cancerul de san: - receptori estrogenici - HER 2

Markerii tumorali acceptati ca si factori predictivi:

- san - receptori estrogenici - HER 2

- colon: mutatia KRAS (pentru raspunsul la tratamentul cu Cetuximab)

- plaman: mutatia EGFR (pentru raspunsul la tratamentul cu inhibitori de tirozinkinaza - erlotinib, gefitinib

Markeri

maligne:

tumorali

acceptati

pentru

monitorizarea

tumorilor

- san: CA 15-3, CEA, CA 27, 29 (monitorizarea pacientilor cu boala metastatica)

- colon: CEA (monitorizarea pacientilor dupa terapia adjuvanta in vederea

detectarii unei recidive operabile si monitorizarea pacientilor metastatici)

- plaman: niciunul

- melanom: niciunul

- ovar: CA 125 (monitorizarea pacientelor dupa terapia adjuvanta pentru

detectarea recidivelor si monitorizarea pacientelor cu boala metastatica)

- prostata: PSA (monitorizarea pacientilor cu tratament hormonal chimioterapic, si a pacientilor cu boala metastatica)

- tumori germinale la barbati: ² HCG si ±fetoproteina (monitorizarea pacientilor dupa tratamentul primar + a pacientilor metastatici)

- choriocarcinomul la femei: ² HCG (monitorizarea pacientelor dupa tratamentul primar si al cazurilor metastatice)

FENOTIPUL MALIGN

Diviziunea:

Cancerul este o boala caracterizata prin proliferare celulara necontrolata. Genele a

caror mutatie duce la o crestere a proliferarii se cheama protooncogene – care codifica proteine cu rol in declansarea cresterii si diviziunii celulare. Genele supresoare tumorale codifica proteine cu rol de blocare al diviziunii si proliferarii protejind celulele de malignitate. Mutatiile aparute in protooncogene sunt dominante in timp ce mutatiile aparute in genele supresoare sunt recesive (asimptomatice) Fenotipul tumoral supresoare apare cind se produce mutatia celei de –a doua alele proces denumit pierderea heterozigotiei. Pentru a se obtine o diviziune celulara necontrolata exista 2 conditii de baza:

1. celulele trebuie sa primeasca un semnal puternic de proliferare care sa depaseasca

mecanismele restrictive ale diviziunii ale organismului.

2. trebuie depasita bariera senescentei pentru ca celula sa devina nemuritoare (p 53)

Apoptoza:

- sau tipul I de moarte celulara programata este o modalitate genetic controlata de ucidere a celulelor alterate sau care nu sunt necesare.

- in boala canceroasa apoptoza este destabilizata prin numeroase mecanisme pierderea (functiei p53 supresoare si cresterea functiei BCL 2 –inhibitoare a apoptozei, cu scaderea consecutive a ratei de eliminare a celulelor.

- o a doua modalitate de moarte celulara necontrolata, neprogramata este necroza – in care celulele mor, ca urmare a unui status patologic. (ischemie, traumatism, infectie), pierderea extrema de energie sau stress.

- recent se vorbeste despre - NECROPTOSIS – adica moarte celulara programata realizata prin intermediul receptorilor mortii celulare (TNF – ± si TRAIL) care sunt potentiali activatori ai apoptozei (rapida, eficienta, in mai putin de o ora).

Tulburari metabolice:

- metabolismul tesutului tu., este diferit de cel al tesuturilor normale.

- Effect Warburg ’ celulele tumorale se bazeaza in primul rind pe glicoliza in metabolismul lor si genereaza o cantitate mare de lactat indiferent daca oxigenul este prezent sau nu. Fiecare molecula de lactat pierde trei carbon care pot fi utile celulelor din zone prost vascularizate in perioada de stress. Lactatul poate oferi si alte avantaje – acidifierea care favorizeaza invazia si metastazarea.

- unele tumori nu prezinta o absorbtie crescuta de glucoza

- alta sursa de carbon: aminoacidglutamina, acetatul, aminoacizi, Fi. Casexia caracterizata prin pierderea tesutului adipos si masei musculare in faze terminaleumorale se poate explica prin consumul nutrientiilor de catre tumora.

Angiogeneza :

- Primul pas in angiogeneza prin “ inmugurire “ de la o retea capilara preexistenta , matura, prin degradarea localizata a membranei bazale . Prin aceasta bresa se vor deplasa celule endoteliale diferentiate

- Al doilea pas : locomotia migratia celulelor endoteliale in directia substantelor stimulatoare ale angiogenezei eliberate de tumora , urmata de diviziunea acestora cu formare de membrana bazala , lumen , capilar si recrutarea perivcitelor ca suport perivascular . Un rol deosebit in proces celulele tip care realizeaza legatura intre capilare , organizandu-le in retea .

- Structura , morfologia si functia acestor vase prezinta numeroase anomalitati ( dilatatii, lipsa membrane bazale, sinozitati, lipsa pericitelor). Ca urmare circulatia in tumora este extrem de heterogena cu prezenta de zone hipoxice , prost nutrite ( zone cu crestere scazuta )

- Peretii vasculari prezinta hipermeabilitate care permite desprinderea celulelor tumorale si metastazarea precum si extravazarea proteinelor cu greutate moleculara mare ducand la o presiune crescuta a lichidului interstitial .

- Angiogeneza este stimulata prin factori de crestere

( VEGF, PDGF, ANG I, ANG II )

- Inhibitorii angiogenezei : trombospondin, vasolubin

Metastazarea:

- Capacitatea de metastazare a tumorilor poate fi asociata cu caracteristici clinice si patologice ale acesteia cum ar fi : dimensiunea tumorii, invazia ganglionara, gradul de diferentiere , profunzimea de invazie , invazia limfovasculara .

- Exista un anumit tropism pentru situsurile de metastazare ale diferentelor tumorii explicate fie prin teoria “ seed and soil ” sau legate de factori mecanici si de circulatie sanguina

Etapele metastazarii ar fi :

- Invazia si motilitatea – celulele normale sunt adesive la membrana bazala si celulele din jur, spre deosebire de acestea celula tumorala devine mobila migreaza , isi foloseste capacitatea invaziva pentru a strabate stroma si patrunde in vasele de sange si limfatice

-

trebuie sa

faca fata

singura , motiv pentru care fie adera intre ele , fie de elementele sanguine formand emboli

tumorale

Intravazarea

supravietui ca celula

si supravietuirea in circulatie – odata ajunse in torentul

solide nu pot

circulator

celulelor sistemului imun , celulele tumorilor

- Arestul si extratvazarea - odata oprite in sistemul capilar al organelor , celulele tumorale trebuie sa extravazeze sa ajunga in parenchimul organului

- Cresterea : - adaptarea celulei tumorale la tesutul pe care la insamantat poate duce fie la cresterea tu , fie la statusul dormant

-

Celule tumorale care au capacitatea de a metastaza sunt rare – 0,01%

- Pentru dezvoltarea lor tumorile au nevoie de functii tumorigenice : autonomie poliferativa + metabolica , capacitate de antroregenerare , rezistenta la moartea celulara celulara , rezistenta la semnalele inhibitorii si controlul imun , mobilitate, invazie, angiogeneza

- Unele din aceste functiiii permit migrarea si invazia in tesuturile invecinate numindu-se - functii de initiere a metastazarii

- Intr-o etapa urmatoare celulele tumorale migrate vor fi supuse stresului legat de supravietuirea in tractul circulator , extravazare , supravietuirea in organul metastazat, ceea ce va duce la noi mutatii necesare pentru adaptarea celulei la aceste conditii si dezvoltarea functiilor de progresie metastatica

- Departe de tumora primara , la nivelul situsului de metastazare tumora va fi supusa la noi factori de stress care vor duce la aparitia genelor de colonizare macrometastatica ce vor determina functia de colonizare macrometastatica ( acestea se gasesc numai la nivelul metastazelor )

- Chiar inainte de colonizarea organelor la distanta prin metastazare , se pare ca se pregatesc nise premetastatice , care sa ofere conditii de supravietuire celulelor metastatice , in jurul venulelor terminale unde se concentreaza citokine , factori de crestere , molecule necesare aderarii celulare

- Supravietuirea in torentul circulator al celulelor tumorale este redusa . Se presupuse ca zilnic sunt introduse in circulatie milioane de celule tumorale , unde acestea sunt supuse factorilor de stres de tip mecanic ( sunt arestate in vasele cu diametrul mic , apoi ucise cu oxid nitric, sau de celulele endoteliale , sistemul imunitar , astfel incat majoritatea supravietuiesc cateva ore

- Pentru a supravietui cellulele tumorale trebuie sa prezinte repotenta crescuta la apoptoza , sa se agregheze in emboli tumorali, sa reziste semnalelor inflamatorii si seniscentei

- Daca rezista sa supravietuiasca , incepe sa creasca intravascular ducand la ruperea vaselor sau prin mediatori extravazarii ( proteina Ezrin sau expresia VEGF) duce la alterarea jonctiunii celulelor endoteliale

- Celulele metastatice vor alege pentru colonizare zonele care exprima rezistenta minima si ii ofera conditii de supravietuire

- Nu

toate

celulele

metastazelor

tumorale

extravazate

- Multe dintre ele vor ramane dormante

vor

determina

crestere

tumorala

cu

aparitia

Heterogenitatea tumorala:

-

Explicate prin doua modele posibile:

1)

modelul stochastic – in care

celulele tumorale sunt biologic echivalente dar se comporta

- variabil datorita factorilor stochastici extrinseci si intriseci

2)

– modelul

celulelor steam – tumorile sunt compuse din clase celulare biologic distincte cu

comportament si abilitati functionale distincte

Chimioterapia

Tratamentul sistemic al cancerului se face prin chimioterapie care poate fi:

de inductie - pentru boli avansate sau cand nu exista alte variante de tratament; pentru tumorile chimiosensibile (tu cu celule germinale, limfoame) poate fi curativa chiar in cazuri metastatice

neoadjuvanta in boala localizata unde este necesara asocierea cu chirurgie sau RTE, se adreseaza tu primare si micrometastazelor

adjuvanta - dupa tratamentul local (chirurgie sau RTE, sau ambele) pentru tumorile

abordate curativ necesara pentru eradicarea micrometastazelor ’ administrarea directa in zonele metastatice sau sanctuare asociata radiochimioterapiei concomitente secventiale, alternativa

concomitenta cu radioterapia cu efect radiosensibilizator - efectul sinergic al celor

doua modalitati terapeutice duce la ameliorarea controlului local, in cazurile avansate locoregional Efectul citolitic al citostaticelor are o cinetica logaritmica a mortii celulare adica o anumita doza dintr-o schema terapeutica va distruge un procent constant de celule tumorale. Legea de baza a chimioterapiei este relatia inversa intre numarul de celule tumorale si curabilitate. Tumorile solide au un model de crestere gompertziana adica procentul de crestere nu este constant. Cresterea este maxima pana cand tumora atinge aproximativ 37% din volumul maxim posibil, dupa care descreste exponential. Acesta este motivul pentru care chimioterapia este mai eficienta pe tumorile nedetectabile clinic sau cu dimensiuni foarte mici cand procentul de crestere este cel mai mare si mai putin eficienta pe tumori mari cand procentul de crestere este scazut (timpul de debutare este lung). Chimioterapia combinata este superioara monochimioterapiei:

- creste distructia celulelor tumorale

- actioneaza prin mecanisme diferite pe o populatie celulara heterogena crescand astfel eficienta tratamentului

- previne sau intarzie aparitia rezistentei la tratament Citostaticele care vor compune combinatia trebuie sa aiba efect demonstrat pe tipul de tumora tratat, trebuie sa se ia in considerare profilul de toxicitate al fiecarei componente intru-cat citostaticele nu prezinta specificitate numai pentru celule tumorale si vor afecta si celulele gazdei (majoritatea tratamentelor chimioterapice sunt programate in functie de cinetica de recuperare a maduvei hematogene ca raspuns la agresiunea chimioterapica). Raportul terapeutic este redus 1.5 (raportul intre doza maxima tolerata si doza

minima eficace). Eficacitatea tratamentului chimioterapic depinde de intensitatea dozei (cantitatea de citostatic administrata pe unitatea de suprafata si timp mg/m 2 /saptamana). Reducerea dozei cu 20% duce la o scadere a ratei curabilitatii cu 50%. Impact negativ va avea si prelungirea intervalului de timp dintre administrari. Se va respecta timpul minim necesar refacerii tesuturilor tinta normale.

Rezistenta la chimioterapie poate fi:

a) temporara - celulele tu nu poseda mecanisme proprii de rezistenta aceasta fiind

data de elemente conjuncturale (localizare - ex.: encefal unde bariera hematoencefalica impiedica penetrarea citostaticului sau volumul tumoral mare cu multiple zone de necroza, celule in Go, fractie proliferativa redusa)

b) permanenta:

- primara: exista deja la initierea terapiei

- secundara

Exista posibilitatea ca tumora sa contina deja clone rezistente la tratament, la diagnostic, conditionata de volumul tumoral si rata mutationala. Tumora va reactiona in prima faza la tratamentul chimioterapic intrand in remisie, pentru ca mai apoi sa recidiveze prin repopularea tumorii de catre clonele rezistente. Rezistenta la citostatice poate aparea prin mai multe mecanisme, dintre ele cele mai importante fiind apoptoza mediata de p53 prin pierderea functiei p53 sau activarea genelor antiapoptotice - BCL-2.

Toxicitatea chimioterapiei:

- hematologica - datorata efectelor mielosupresive se manifesta prin: leucopenie cu neutropenie, trombocitopenie, anemie

- digestiva: - greturi si varsaturi - ameliorare prin medicatie eficienta - palonosetron, granisetron, osetron asociate cu dexamethasone

- diaree

- constipatie

- cutanata - hiperpigmentare - alopecie

- mucoasa - stomatita

- toxicitate specifica: data de calea de detoxifiere si eliminare sau de afinitatea

citostaticului pentru un anumit tesut, apare in functie de doza totala de citostatic

administrata:

- hepatica (metotrexat)

- cardiaca (antracicline)

- renala + ototoxicitate (cisplatin)

- pulmonara (bleomicina)

Ca si complicatii tardive mentionam aparitia celui de al doilea cancer (leucemie sau limfom non Hodgkin), sterilitate si imunosupresie.

Contraindicatii:

- indice de performanta alterat (3-4), stadiu tumoral avansat

- casexie

- coma

- aplazie medulara (Hbg < 8 g/dl, Tr < 100000, neutrofile < 1500)

- gravide

- cancere curabile prin RTE sau chirurgie

- insuficienta renala, hepatica, cardiaca severa

- pacienti necooperanti

- tulburari psihice

- varsaturi, diaree necontrolate

Hormonoterapia: se adreseaza tumorilor hormonodependente si activeaza prin:

- suprimarea surselor de hormoni

- blocarea actiuni hormonilor la nivel celular

Poate sa fie:

- supresiva (sau ablativa) pe cale chirurgicala, medicamentoasa sau RTE ex: castrarea ovariana in cc mamar, orhiectomie bilaterala in cc prostata

- aditiva: - competitiva - privativa

Hormonoterapia aditiva competitiva:

a) modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici: se administreaza la cazurile cu cc mamar cu receptori estrogenici pozitivi, fie preventiv in premenopauza, tratamentul cc in situ in premenopauza sau tumori de san operate, hormonosensibile la paciente in premenopauza; in postmenopauza se prefera utilizarea inhibitorilor de aromataza Preparat: Tamoxifen 20 mg/zi - perioada de administrare 5 ani in premenopauza Efecte secundare: bufeuri, complicatii trombembolice, posibilitatea unui al doilea

cc endometrial

b) antiandrogenii: utilizati in tratamentul tu prostatice; pot fi: - nesteroidieni - flutamida, bicalutamida, nilutamida

- steroidieni - acetatul de ciproteron

In asociere cu castrarea antiandrogenii realizeaza blocada androgenica completa.

Antiandrogeni de generatie noua - abiraterone - MDV 3100.

c) progestativele: medroxiprogesteron acetat, megestrol utilizate in tratamentul cc mamar, renal, endometrial sau ca si tratament al anorexiei in stadii avansate

d) estrogeni si androgeni: astazi aproape deloc utilizate datorita efectelor secundare

Hormonoterapia privativa:

a)

inhibitori ai functiei hipofizare si gonadice:

-

analogi LHRH duc la scaderea LH si FSH

-

utilizati in tratamentul cc mamar si al prostatei ex: goserelin, leuprorelin, triptorelin, buserelin

b)

inhibitori de aromatoza:

-

utilizati in tratamentul cc mamar

-

blocheaza formarea estrogenilor din androgeni sintetizati de suprarenala prin inhibarea aromatazei, enzima necesara in acest proces

- pot fi:

nesteroidieni: astazi utilizati cei de generatia a III-a (letrozol, anastrozol)

steroidieni: - generatia a III-a (exemestan) -sunt mai eficienti decat tamoxifenul in tratamentul hormonal al cc mamar in postmenopauza - efecte secundare: demineralizare osoasa combatuta prin administrare de bifosfonati, creste nivelul de colesterol

Hormonoterapia frenatorie:

a) hormonii tiroidieni: utilizati in tratamentul cc tiroidian, scopul fiind inhibarea sintezei de TSH si tratamentul substitutiv

b) Sandostatin (octreotide): utilizat in tratamentul tumorilor neuroendocrine inhiba secretia de serotonina si peptide gastroenteropancreatice

Corticoterapia: cu multiple utilizari in oncologie (potentiaza efectul antiemeticelor, intra in componenta unor scheme de chimioterapie, tratamentul urgentelor oncologice:

SCVCS, HIC, hipercalcemie, combate anorexia in combinatie cu progestativele

Terapia moleculara tintita: se alege o tinta moleculara masurabila clinic cu rol in evolutia tumorala, a carei blocare prin medicament sa impiedice cresterea tumorala

Terapia antiangiogenetica: blocheaza fenotipul angiogenic tumoral pe mai multe cai:

- inhibitorii VEGF (factori de crestere vascular endotelial)

- inhibitori ai receptorilor VEGF

- inhibitori directi ai celulelor endoteliale Au toxicitate redusa fata de chimioterapia clasica. Se clasifica in:

Anticorpi monoclonali anti VEGF:

Bevacizumabul:

metastatic,

trombembolism

renal

utilizat

in

tratamentul

efecte

cc

colorectal

metastatic,

pulmonar

NSCLC

sau

metastatic;

secundare:

HTA,

proteinurie,

hemoragii

Sorafenib: inhiba VEGFR 2, VEGFR 3, PDGFR, CKIT, se utilizeaza in tratamentul cc renal metastatic, cc hepatic inoperabil

Sunitinib (Sutent): - inhiba VEGFR 1, VEGFR 2, VEGFR 3, PDGFR, CKIT, RET - utilizat in cc renal metastatic si GIST intolerant la tratamentul cu

Imatinib

Temsirolimus (Torisel): inhibitor m TOR, utilizat in tratamentul cc renal metastatic

Everolimus (afinitor): inhibitor m TOR, tratament de linia a II-a in cc renal metastatic

Inhibitorii de angiogeneza pot fi exclusivi adica sa aiba numai efect antiangiogenic, sau inclusivi, cand activitatea antiangiogenica este numai una din

functiile medicamentului care poate actiona si prin alte mecanisme: Cetuximabul, Panitumumab, Transtuzumab, Gefitinib, Erlotinib. Inhibitorii de angiogeneza pot actiona direct asupra celulelor endoteliale cand blocheaza raspunsul acestora la proteine cu actiune angiogenica (VEGF, IL-8, PDGF, bFGF), sau indirect prin inhibarea sintezei proteinelor angiogenice de catre celula tumorala: Iressa.

Anticorpii monoclonali:

- sunt produsi de celulele B ca raspuns la expunerea la antigeni

- anticorpii monoclonali au afinitate mare vizavi de antigentii tumorali tintiti de care se leaga ireversibil, dupa care acest complex recunoscut de celulele imune efectoare este fixat prin receptorul F Cy al acestora care se leaga de portiunea FC a IgG declansand moartea celulara, mediata celular (fagocitoza, citotoxicitate celulara anticorp dependenta)

Transtuzumab: IgG1 umana, indicata in tratamentul cc mamar HER2 pozitiv (blocheaza receptorul HER2)

Cetuximab (Erbitux): IgG1 umana, este un inhibitor EGFR, utilizat in tratamentul cc colorectal si ORL

Bevacizumab (Avastin): IgG1

Panitumumab: IgG2 umana, blocant de EGFR utilizat in cc colorectal

Alte terapii tintite:

- inhibitorii de receptori tirozinkinazici ai factorului de crestere epidermic:

Erlotinib (Tarceva) - utilizat in tratamentul cc bronhopulmonare NSCSC

Gefitinib (Iressa) - terapie de salvare in cc pulmonare

Caracteristica pentru ele este toxicitatea cutanata manifestata prin rash cutanat.

- inhibitorii CKit si BCR-abl:

Imatinib (Glivec): utilizat in tratamentul GIST, leucemia granulocitara cronica

Imunoterapia poate fi: - pasiva cu anticorpi monoclonali - activa prin vaccinuri

Modificatori ai raspunsului biologic:

interferoni: - ±, ² - tipul I - ³ - tipul II Utilizati in tratamentul melanomului malign, cc renal cu celule clare metastatic.

Efecte secundare: de tip pseudogripal, iritatii cutanate, depresie, cefalee, fatigabilitate

interleukinele:

Interleukina 2: stimuleaza cresterea Il2 activate, mai putin utilizata datorita toxicitatii

crescute in tratamentul cc renale metastatice + melanoame

agenti de diferentiere: cuprind retinoizi naturali si sintetici care inhiba cresterea celulara si induc diferentiere celulara

PRINCIPIILE RADIOTERAPIEI

Radiatiile ionizante sunt:

- electromagnetice (fotoni x sau gamma)

- corpusculare (neutroni,protoni, electroni, particule ±). La trecerea lor prin tesuturi produc ionizare interactionand fie cu apa fie cu structurile subcelulare, generand radicali liberi, care vor duce la leziuni ale ADN. In cazul radiatiilor corpusculare (neutroni, protoni) cu transfer de energie inalta, aceasta va fi absorbita direct de ADN-ul cromozomal pe care il lezeaza. Fotonii x, actioneaza prin generare de radicali liberi care vor difuza in nucleu producand leziuni ADN (transfer linear de energie joasa). Continutul celular crescut in glutation sau saturatia scazuta in oxigen va duce la aparitia a mai putini radicali liberi si mai putine leziuni ADN. Fotonul incident din radiatia ionizanta, transfera o parte a energiei lui electronilor liberi (efect Compton) care pot actiona apoi direct pe ADN provocand leziuni sau pot interactiona cu apa generand radicali liberi care pot leza indirect ADN-ul (predomina reprezentand 60-70%). ADN-ul lezat prin radiatie va declansa o serie de mecanisme celulare prin care se impiedica replicarea acestuia (arestare G1, S sau G2). Radiatiile pot produce moarte celulara sau leziuni ADN uni sau bicatenare (importante sunt cele bicatenare), unele dintre ele reparabile, altele nu. Consecinta expunerii la radiatii poate fi:

- diviziunea celulara normala - prin repararea ADN-ului lezat

- senescenta celulara indusa de leziunea ADN (celula nu se poate divide dar este metabolic activa ca urmare produce factori de crestere

- apoptoza indusa de leziunea ADN

- moarte celulara legata de mitoza Cu cat energia este mai mare cu atat penetranta este mai profunda (randament in profunzime). Principiile de baza ale radiobiologiei in terapia fractionata tin cont de:

- repararea tumorala

- resincronizarea tumorala

- repopularea tumorala

- reoxigenarea tumorala Repararea, resincronizarea si repopularea sunt dependente de intervalul de timp dintre fractiunile de iradiere. In cazul in care intervalul dintre fractiuni este mic (6-24 h), celulele vor trece dintr-o faza rezistenta a ciclului celular S, intr-o faza sensibila G2 celulele rezistente devenind sensibile ’ trecere denumita resincronizare). Daca intervalul se prelungeste aceste celule vor intra in diviziune determinand repopularea. Dozele de radiatii utilizate in RTE sunt de 1,6 - 2 Gy/fractiune, una sau 2 fractiuni pe zi administrate la un interval minim de 6 ore, maxim 24 ore. Acest interval permite repararea leziunilor subletale in celulele sanatoase si mai putin in cele tumorale unde acest proces este mai ineficient. Durata totala a iradierii (in care se administreaza toata doza preconizata) se numeste etalare, nu trebuie prelungita, intrucat fiecare zi in plus duce la o scadere de 1%

a sansei de sterilizare tumorala. Prelungirea etalarii favorizeaza repopularea deoarece permite proliferarea celulelor tumorale. In tratamentul tumorilor se folosesc fascicole de fotoni cu energie de 2 MEV, suficient de mare pentru a produce efect Compton, cu putere de penetrare si intensitate suficienta pentru a actiona in profunzime.

RTE EXTERNA

Aparatele moderne generatoare de fascicole de fotoni si electroni se numesc acceleratoare lineare de particole si lucreaza cu energii de 6 - 20 MEV. Aparatul produce un fascicol de electroni care va fi accelerat linear in ghidul de unda, urmata de selectia energiei programate intr-un sistem magnetic si proiectat pe o tinta de producere a radiatiei x. Fascicolul rezultat va fi apoi colimat (colimator multileaf computer controlate), pentru a se asigura precizia si reproductibilitatea campului de iradiere. Variante ale acceleratoarelor standard sunt reprezentate de tomoterapia helicoidala in care acceleratorul, tinta de productie a fotonilor si colimatorul sunt amplasate intr-un gantry circular (similar cu cel al CT). Permite administratrea helicoidala in sistem IMRT a radiatiei. Pentru ca iradierea sa fie precisa pacientul trebuie sa fie imobilizat cu sisteme speciale care sa asigure o pozitie reproductibila, si sa se faca localizarea corecta a izocentrului cu ajutorul laserilor care se vor alinea pe marcajul de pe piele. Pentru tumorile superficiale se folosesc fascicole de electroni care pot penetra 6 cm in profunzime. Pentru tumorile profunde se folosesc fascicole de fotoni.

Curieterapia: - presupune pozitionarea de surse radioactive in sau langa tumora

- foloseste ace sau aplicatoare

- cele mai utilizate surse radioactive: Iridiu si Paladiu

Efecte secundare:

epiteliul intestinal (diaree),

epiderm (radiodermita), mucoasele (radiomucita), gonadele, maduva osoasa (aplazie).

- tardive: apar dupa 6 luni de le iradiere: fibroza, fistule, mielita, necroza centrala, ocluzia intestinala.

- imediate: afecteaza tesuturile cu turnover rapid ’

Tabel cu dozele maxime pe organe:

Chimioterapia:

Tratamentul sistemic al cancerului se face prin chimioterapie care poate fi:

de inductie - pentru boli avansate sau cand nu exista alte variante de tratament; pentru tumorile chimiosensibile (tu cu celule germinale, limfoame) poate fi curativa chiar in cazuri metastatice

neoadjuvanta in boala localizata unde este necesara asocierea cu chirurgie sau RTE, se adreseaza tu primare si micrometastazelor

adjuvanta - dupa tratamentul local (chirurgie sau RTE, sau ambele) pentru tumorile

abordate curativ necesara pentru eradicarea micrometastazelor ’ administrarea directa in zonele metastatice sau sanctuare asociata radiochimioterapiei concomitente secventiale, alternativa

concomitenta cu radioterapia cu efect radiosensibilizator - efectul sinergic al celor

doua modalitati terapeutice duce la ameliorarea controlului local, in cazurile avansate locoregional Efectul citolitic al citostaticelor are o cinetica logaritmica a mortii celulare adica o anumita doza dintr-o schema terapeutica va distruge un procent constant de celule tumorale. Legea de baza a chimioterapiei este relatia inversa intre numarul de celule tumorale si curabilitate. Tumorile solide au un model de crestere gompertziana adica procentul de crestere nu este constant. Cresterea este maxima pana cand tumora atinge aproximativ 37% din volumul maxim posibil, dupa care descreste exponential. Acesta este motivul pentru care chimioterapia este mai eficienta pe tumorile nedetectabile clinic sau cu dimensiuni foarte mici cand procentul de crestere este cel mai mare si mai putin eficienta pe tumori mari cand procentul de crestere este scazut (timpul de debutare este lung). Chimioterapia combinata este superioara monochimioterapiei:

- creste distructia celulelor tumorale

- actioneaza prin mecanisme diferite pe o populatie celulara heterogena crescand astfel eficienta tratamentului

- previne sau intarzie aparitia rezistentei la tratament Citostaticele care vor compune combinatia trebuie sa aiba efect demonstrat pe tipul de tumora tratat, trebuie sa se ia in considerare profilul de toxicitate al fiecarei componente intru-cat citostaticele nu prezinta specificitate numai pentru celule tumorale si vor afecta si celulele gazdei (majoritatea tratamentelor chimioterapice sunt programate in functie de cinetica de recuperare a maduvei hematogene ca raspuns la agresiunea chimioterapica). Raportul terapeutic este redus 1.5 (raportul intre doza maxima tolerata si doza minima eficace). Eficacitatea tratamentului chimioterapic depinde de intensitatea dozei (cantitatea de citostatic administrata pe unitatea de suprafata si timp mg/m 2 /saptamana). Reducerea dozei cu 20% duce la o scadere a ratei curabilitatii cu 50%. Impact negativ va avea si prelungirea intervalului de timp dintre administrari. Se va respecta timpul minim necesar refacerii tesuturilor tinta normale.

Rezistenta la chimioterapie poate fi:

a) temporara - celulele tu nu poseda mecanisme proprii de rezistenta aceasta fiind

data de elemente conjuncturale (localizare - ex.: encefal unde bariera hematoencefalica impiedica penetrarea citostaticului sau volumul tumoral mare cu multiple zone de necroza, celule in Go, fractie proliferativa redusa)

b) permanenta:

- primara: exista deja la initierea terapiei

- secundara

Exista posibilitatea ca tumora sa contina deja clone rezistente la tratament, la diagnostic, conditionata de volumul tumoral si rata mutationala. Tumora va reactiona in prima faza la tratamentul chimioterapic intrand in remisie, pentru ca mai apoi sa recidiveze prin repopularea tumorii de catre clonele rezistente. Rezistenta la citostatice poate aparea prin mai multe mecanisme, dintre ele cele mai importante fiind apoptoza mediata de p53 prin pierderea functiei p53 sau activarea genelor antiapoptotice - BCL-2.

Toxicitatea chimioterapiei:

- hematologica - datorata efectelor mielosupresive se manifesta prin: leucopenie cu neutropenie, trombocitopenie, anemie

- digestiva: - greturi si varsaturi - ameliorare prin medicatie eficienta - palonosetron, granisetron, osetron asociate cu dexamethasone

- diaree

- constipatie

- cutanata - hiperpigmentare - alopecie

- mucoasa - stomatita

- toxicitate specifica: data de calea de detoxifiere si eliminare sau de afinitatea

citostaticului pentru un anumit tesut, apare in functie de doza totala de citostatic

administrata:

- hepatica (metotrexat)

- cardiaca (antracicline)

- renala + ototoxicitate (cisplatin)

- pulmonara (bleomicina)

Ca si complicatii tardive mentionam aparitia celui de al doilea cancer (leucemie sau limfom non Hodgkin), sterilitate si imunosupresie.

Contraindicatii:

- indice de performanta alterat (3-4), stadiu tumoral avansat

- casexie

- coma

- aplazie medulara (Hbg < 8 g/dl, Tr < 100000, neutrofile < 1500)

- gravide

- cancere curabile prin RTE sau chirurgie

- insuficienta renala, hepatica, cardiaca severa

- pacienti necooperanti

- tulburari psihice

- varsaturi, diaree necontrolate

Hormonoterapia: se adreseaza tumorilor hormonodependente si activeaza prin:

- suprimarea surselor de hormoni

- blocarea actiuni hormonilor la nivel celular

Poate sa fie:

- supresiva (sau ablativa) pe cale chirurgicala, medicamentoasa sau RTE ex: castrarea ovariana in cc mamar, orhiectomie bilaterala in cc prostata

- aditiva: - competitiva - privativa

Hormonoterapia aditiva competitiva:

a) modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici: se administreaza la cazurile cu cc mamar cu receptori estrogenici pozitivi, fie preventiv in premenopauza, tratamentul cc in situ in premenopauza sau tumori de san operate, hormonosensibile la paciente in premenopauza; in postmenopauza se prefera utilizarea inhibitorilor de aromataza Preparat: Tamoxifen 20 mg/zi - perioada de administrare 5 ani in premenopauza Efecte secundare: bufeuri, complicatii trombembolice, posibilitatea unui al doilea

cc endometrial

b) antiandrogenii: utilizati in tratamentul tu prostatice; pot fi: - nesteroidieni - flutamida, bicalutamida, nilutamida

- steroidieni - acetatul de ciproteron

In asociere cu castrarea antiandrogenii realizeaza blocada androgenica completa.

Antiandrogeni de generatie noua - abiraterone - MDV 3100.

c) progestativele: medroxiprogesteron acetat, megestrol utilizate in tratamentul cc mamar, renal, endometrial sau ca si tratament al anorexiei in stadii avansate

d) estrogeni si androgeni: astazi aproape deloc utilizate datorita efectelor secundare

Hormonoterapia privativa:

a)

inhibitori ai functiei hipofizare si gonadice:

-

analogi LHRH duc la scaderea LH si FSH

-

utilizati in tratamentul cc mamar si al prostatei ex: goserelin, leuprorelin, triptorelin, buserelin

b)

inhibitori de aromatoza:

-

utilizati in tratamentul cc mamar

-

blocheaza formarea estrogenilor din androgeni sintetizati de suprarenala prin inhibarea aromatazei, enzima necesara in acest proces

- pot fi:

nesteroidieni: astazi utilizati cei de generatia a III-a (letrozol, anastrozol)

steroidieni: - generatia a III-a (exemestan) -sunt mai eficienti decat tamoxifenul in tratamentul hormonal al cc mamar in postmenopauza - efecte secundare: demineralizare osoasa combatuta prin administrare de bifosfonati, creste nivelul de colesterol

Hormonoterapia frenatorie:

a) hormonii tiroidieni: utilizati in tratamentul cc tiroidian, scopul fiind inhibarea sintezei de TSH si tratamentul substitutiv

b) Sandostatin (octreotide): utilizat in tratamentul tumorilor neuroendocrine inhiba secretia de serotonina si peptide gastroenteropancreatice

Corticoterapia: cu multiple utilizari in oncologie (potentiaza efectul antiemeticelor, intra in componenta unor scheme de chimioterapie, tratamentul urgentelor oncologice:

SCVCS, HIC, hipercalcemie, combate anorexia in combinatie cu progestativele

Terapia moleculara tintita: se alege o tinta moleculara masurabila clinic cu rol in evolutia tumorala, a carei blocare prin medicament sa impiedice cresterea tumorala

Terapia antiangiogenetica: blocheaza fenotipul angiogenic tumoral pe mai multe cai:

- inhibitorii VEGF (factori de crestere vascular endotelial)

- inhibitori ai receptorilor VEGF

- inhibitori directi ai celulelor endoteliale Au toxicitate redusa fata de chimioterapia clasica. Se clasifica in:

Anticorpi monoclonali anti VEGF:

Bevacizumabul:

metastatic,

trombembolism

renal

utilizat

in

tratamentul

efecte

cc

colorectal

metastatic,

pulmonar

NSCLC

sau

metastatic;

secundare:

HTA,

proteinurie,

hemoragii

Sorafenib: inhiba VEGFR 2, VEGFR 3, PDGFR, CKIT, se utilizeaza in tratamentul cc renal metastatic, cc hepatic inoperabil

Sunitinib (Sutent): - inhiba VEGFR 1, VEGFR 2, VEGFR 3, PDGFR, CKIT, RET - utilizat in cc renal metastatic si GIST intolerant la tratamentul cu

Imatinib

Temsirolimus (Torisel): inhibitor m TOR, utilizat in tratamentul cc renal metastatic

Everolimus (afinitor): inhibitor m TOR, tratament de linia a II-a in cc renal metastatic

Inhibitorii de angiogeneza pot fi exclusivi adica sa aiba numai efect antiangiogenic, sau inclusivi, cand activitatea antiangiogenica este numai una din

functiile medicamentului care poate actiona si prin alte mecanisme: Cetuximabul, Panitumumab, Transtuzumab, Gefitinib, Erlotinib. Inhibitorii de angiogeneza pot actiona direct asupra celulelor endoteliale cand blocheaza raspunsul acestora la proteine cu actiune angiogenica (VEGF, IL-8, PDGF, bFGF), sau indirect prin inhibarea sintezei proteinelor angiogenice de catre celula tumorala: Iressa.

Anticorpii monoclonali:

- sunt produsi de celulele B ca raspuns la expunerea la antigeni

- anticorpii monoclonali au afinitate mare vizavi de antigentii tumorali tintiti de care se leaga ireversibil, dupa care acest complex recunoscut de celulele imune efectoare este fixat prin receptorul F Cy al acestora care se leaga de portiunea FC a IgG declansand moartea celulara, mediata celular (fagocitoza, citotoxicitate celulara anticorp dependenta)

Transtuzumab: IgG1 umana, indicata in tratamentul cc mamar HER2 pozitiv (blocheaza receptorul HER2)

Cetuximab (Erbitux): IgG1 umana, este un inhibitor EGFR, utilizat in tratamentul cc colorectal si ORL

Bevacizumab (Avastin): IgG1

Panitumumab: IgG2 umana, blocant de EGFR utilizat in cc colorectal

Alte terapii tintite:

- inhibitorii de receptori tirozinkinazici ai factorului de crestere epidermic:

Erlotinib (Tarceva) - utilizat in tratamentul cc bronhopulmonare NSCSC

Gefitinib (Iressa) - terapie de salvare in cc pulmonare

Caracteristica pentru ele este toxicitatea cutanata manifestata prin rash cutanat.

- inhibitorii CKit si BCR-abl:

Imatinib (Glivec): utilizat in tratamentul GIST, leucemia granulocitara cronica

Imunoterapia poate fi: - pasiva cu anticorpi monoclonali - activa prin vaccinuri

Modificatori ai raspunsului biologic:

interferoni: - ±, ² - tipul I - ³ - tipul II Utilizati in tratamentul melanomului malign, cc renal cu celule clare metastatic.

Efecte secundare: de tip pseudogripal, iritatii cutanate, depresie, cefalee, fatigabilitate

interleukinele:

Interleukina 2: stimuleaza cresterea Il2 activate, mai putin utilizata datorita toxicitatii

crescute in tratamentul cc renale metastatice + melanoame

agenti de diferentiere: cuprind retinoizi naturali si sintetici care inhiba cresterea celulara si induc diferentiere celulara

SINDROAMELE PARANEOPLAZICE

Pot fi cauzate de substante produse de tumora, de absenta unor substante produse

de organism ca urmare a neoplaziei sau ca si reactie a organismului la prezenta tumorii.

In functie

paraneoplazice:

de simptomatologia clinica declansata se clasifica in sindroame

-

endocrine

-

hematologice

-

digestive

-

neurologice

-

dermatologice

-

alte

tipuri

Sindroamele paraneoplazice endocrine:

sindromul Cushing: rezulta ca urmare a hipersecretiei de glucocorticoizi determinata de secretia ectopica de ACTH; cele mai frecvente tumori implicate:

cc pulmonar cu celule mici, cc tiroidian, cc pancreatic, feocromocitomul, carcinoamele de timus.

sindromul Cushing clasic: se manifesta clinic prin obezitate tronculara, facies de luna plina, hirsutism, HTA, edeme, depresie, astenie, osteoporoza, simptomatologie care insa la pacientul oncologic lipseste datorita evolutiei rapide a neoplaziei sau apare modificata de ex. la pulmonari: pierdere de greutate, pierdere de masa musculara, slabiciune, hiperpigmentatie, hipopotasemie. Tratament:

- excizia chirurgicala a tumorii daca este posibil

- chimioterapia care va reduce volumul tumoral asociata cu octeotride

- adrenalectomie pe cale medicala sau chirurgicala

sindromul secretiei inadecvate de ADH (hormon antidiuretic) apare in 75% a cazurilor in cc pulmonar cu celule mici, mai rar in cc ORL. Secretia crescuta de ADH va duce la retentie de apa care va produce excretie crescuta de Na cu hiponatremie consecutiva. Simptomatologia apare tardiv si se manifesta prin fatigabilitate, cefalee. Toxicitatea cerebrala se manifesta la inceput prin confuzie, delir, pentru ca in faza avansata sa se ajunga la coma, convulsii si deces. Tratament: daca sindromul s-a instalat lent se va corecta deficitul de Na tot lent cu solutii hipertonice saline asociate cu diuretice de ansa si restrictie de apa.

hipercalcemia: apare ca urmare a secretiei de catre tumori de substante

parathormon like care vor stimula osteoliza cu eliberarea unor cantitati crescute de Ca in

sange. Cel mai frecvent apare in mielomul multiplu, sindroame metastatice din tu pulmonare, san, renal. Tratament: (vezi “Urgente in oncologie”)

hipoglicemia: apare prin producere de catre tumori de substante insulin like,

hipermetabolizarea glucozei Tratament: necesita in prima faza perfuzare cu glucoza, apoi reducerea volumului tumoral; daca acest lucru nu este posibil corticosteroizi in doza mare, analogi de somatostatina.

osteomalacia osteogenica:

- presupune absorbtia inadecvata de calciu din intestin datorita nivelului plasmatic scazut al 1,25 dihydroxivitaminei D3

- se manifesta clinic prin dureri osoase, fosfaturie, hipofosfatemie, glicosurie renala, nivel normal de Ca in sange Tratament: indepartarea chirurgicala a tu, daca nu este posibil administrare de vitamina D in cantitate mare.

Sindroame paraneoplazice hematologice:

Eritrocitoza: - apare din cauza hipersecretiei de eritropoetina de catre tumora, mai frecvent in cc renal + hepatic

- tratamentul se adreseaza tu primare sau flebotomie

Granulocitoza: - prin cresterea granulocitelor de tip in sange (>15 x 10 9 L) datorita hiperproductiei de factori de crestere - apare mai frecvent in tu pulmonare, gastrice, pancreatice, cerebrale, melanoame, boli hematologice

Granulocitopenia: - cel mai frecvent indusa de tratamentul chimioterapic sau radioterapic, mai rar produsa de anticorpi antigranulocitari produsi de tumora Tratament: administrare de factori de crestere

Trombocitoza:

- prin productie crescuta de trombopoetina sau interleukina 6

- apare mai frecvent in sindroamele mieloproliferative

- in general nu se indica tratament

Tromboflebita:

- se intalneste datorita starii de hipercoagulabilitate prezenta la pacientii oncologici ca urmare a dezechilibrelor aparute intre coagulare si fibrinoliza

- risc crescut in neoplasmele ovariene, pancreatice, hepatice

- formele simptomatice se trateaza cu heparina cu greutate mica

- formele asimptomatice sunt prezente la 80-90% din pacienti

Sindroame paraneoplazice renale:

Sindromul nefrotic:

- manifestat prin proteinurie, HTA, hematurie microscopica; este declansat de depunerea complexelor imune la nivelul glomerurilor renali care vor activa complementul, ducand la leziuni celulare

- se asociaza frecvent cu fenomene trombotice in special tromboza venei renale

- apare mai frecvent in cc de stomac, pulmonar, colon Tratament: - tratamentul afectiunii renale - diuretice de ansa

Sindroame paraneoplazice cutanate:

a) modificari papuloscuamoase aparute ca urmare a alterarii proceselor de

proliferare epidermala si keratinizare:

- acrokeratoza paraneoplazica - etiologie necunoscuta apare mai ales la barbati sub

forma de hiperkeratoze simetrice acrale

- boala Paget - 3% din cazurile de cc mamar dar poate aparea si in tu uterine, ovariene, prostata, canal anal, sub forma unui placard eritematos, keratotic, la nivelul areolei sau mamelonului, zona urogenitala sau anala

- eritemul gyratum repens - apare sub forma de inele eritematoase concentrice fiind asociat in 80% din cazuri cu malignitate

- dermatita exfoliativa - apare ca un eritem urmat de descuamare caracteristic mai ales limfoamelor cutanate cu celule T si altor limfoame

- ichthyoza dobandita - piele uscata, crapata apare mai ales in limfoame

b) modificari cutanate legate de pigmentatie:

- acantosis nigricans - acompaniaza de obicei tumorile tractului gastrointestinal si se caracterizeaza prin aparitia unor leziuni catifelate, simetrice, colorate gri- maroniu la nivelul gatului, axilei, zonelor de flexie si regiunii anogenitale

- melanoza - prin depunere in exces de melanina, difuz la nivelul tegumentelor care vor capata o coloratie gri-maronie

c) modificari vasculare - sub forma de ischemie, vasculita sau purpura

Sindroamele paraneoplazice neurologice aparute ca urmare a dezvoltarii anticorpilor impotriva antigenilor neuronali, gliali:

- neuropatia senzoriala - afecteaza sistemul nervos periferic cu pierderea capacitatii senzitive a acestuia pe parcursul a cateva zile maxim a cateva saptamani

- encefalita limbica - se manifesta prin crize de epilepsie focala si simptomatologie psihotica, tulburari de memorie

- neuropatia vegetativa - afecteaza sistemul nervos autonom ducand la tulburari de mictiune, retentie urinara, constipatie, ileus, hipotensiune posturala

- degenerescenta cerebelara progresiva - debuteaza prin tulburari de mers care se accentueaza in decursul catorva saptamani sau luni, diplopie, vertij, dizartrie, pierderea indemanarii

- neuropatia periferica - perceputa cel mai frecvent ca si o slabiciune la nivelul picioarelor cu pierderea progresiva a sensibilitatii

- dermatomiozita

- miastenia gravis - disjunctia neuro-musculara

Alte sindroame:

-

febra paraneoplazica - prin secretie de citokina de tip IL1

-

anorexia si casexia

-

Anorexia reprezinta pierderea dorintei de a manca; apare datorita incapacitatii organismului de a-si regla homeostazia energetica datorita inflamatiei locoregionale. Ca urmare creierul nu mai reactioneaza la semnalele care indica scaderea depozitelor energetice si ramane intr-un status de tip anorexic. Pacientul va pierde in greutate si va aparea casexia caracterizata prin pierderea involuntara a cel putin 5% din greutatea corporala, scaderea fortei musculare, fatigabilitate, anorexie, nivele crescute ale proteinei C reactive, anemie, hipoalbuminemie

Terapia nutritionala: trebuie inceputa in faza de precasexie la pacientii cu risc, intru-cat in faza de casexie acest tip de tratament este ineficient.

- mediatorii inflamatiei implicati in casexia tumorala sunt citokinele TNF ±, interleukina 1, interleukina 6 si interferonul ³

- tumorile produc de asemenea doua peptide una cu rol proteolitic in metabolismul proteic ce va avea ca rezultat consumul masei musculare

- cea de-a doua determina consumul masei adipoase si transformarea ei in acizi grasi

Terapia nutritionala:

- cu acizi grasi de tip EPA

- de tip hipercaloric; bogata in proteine

- se va asocia exercitiul fizic care favorizeaza asimilarea aminoacizilor in musculatura si va reduce proteoliza

- tratament medicamentos cu corticosteroizi, progestative, eritropoetina

- arginina are un efect benefic

TRATAMENTUL DURERII

Definitia: International Association for the Study of Pain 1994.

Durerea este o experienta senzoriala si emotionala dezagreabila data de o leziune tisulara veritabila sau potentiala.

O treime din pacienti cu cancer sufera de durere moderata sau severa, la cazurile avansate acest procent creste la 60-90%.

In functie de mecanismul fiziopatologic:

a) durere somatica – prin afectare musculo-scheletara care activizeaza nociceptorii de la acest nivel. - poate fi localizata, are caracter de arsura, taietura, impunsatura. b) durere viscerala – prin activarea nociceptorilor de la nivel visceral prin: compresie, infiltrare, intindere. Poate fi localizata cu greu, are un caracter profund, sub forma de presiune si de multe ori iradieaza (durere raportata). c) durere neuropata – prin lezarea sistemului nervos periferic sau central. - durerea este puternica, permanenta cu caracter de arsura, asociata cu hipersensitivitate sau hiposensitivitate, alodinie.

Cele trei tipuri de durere pot aparea independent sau combinat.

In functie de durata:

a) durere acuta: este autolimitata, raspunde la tratamentul antialgic. Poate fi subdivizata in subacuta, durere care reapare de a lungul mai multor zile cu cresterea intensitatii, sau episodica cind apare la intervale regulate sau neregulate de timp. b) durere cronica: este durerea care dureaza mai mult de trei luni. - in general pacientii cu durere cronica prezint asa zisa durere de fond (base line), o durere constanta de-a lungul a 12 h’ sau mai mult, peste care se pot suprapune perioade de crestere in intensitate a durerii “breakthroungh pain”.

Masurarea intensitatii durerii se face cu ajutorul scalelor vizuale VAS sau, scarilor numerice.

TRATAMENTUL DURERII

PRINCIPIILE OMS PRIVIND TRATAMENTUL DURERII CANCEROASE.

1.

Durerea in cancer poate si trebuie sa fie tratata.

2.

Evaluarea si tratamentul durerii in cancer se face in echipa.

3.

Trebuie sa cunoastem istoricul durerii, sa examinam cu atentie pacientul si sa stabilim cauzele acesteia.

4.

Tratamentul incepe cu informarea pacientului, combinind tratamentul medicamentos si psihologic.

5.

Motivatia tratamentului este:

- prelungirea perioadei de somn fara durere - calmarea durerii cind pacientul se odihneste - calmarea durerii cind pacientul este activ

6.

Vom administra preparatul adecvat in doza potrivita la intervale de timp potrivita.

7.

Se prefera administrarea orala

8.

Administrarea antialgicelor trebuie facuta dupa ceas la ore fixe si nu la nevoie sau la cerere.

9.

Tratamentul durerii se face conform celor trei trepte ale analgeziei

10.

Doza potrivita este cea care calmeaza durerea

11.

La nevoie se asocieaza medicatie adjuvanta.

Tratamentul durerii conform celor trei trepte ale analgeziei OMS.

Treapta I. - durere usoara (scor VAS 1-4)

- analgetice neopioide

- antiinflamatoare nesterioidiene

- ± adjuvante

Treapta II. – durere moderata persistenta (scor VAS 5-7) - opioide slabe

- ± non – opioide

- ± adjuvante

Treapta III. - durere puternica (scor VAS 8-10)

- opioide puternice

- ± non – opioide

- ± adjuvante

Analgeticele non opioide:

- Paracetamol: effect analgetic, antipiretic, antiinflamator. Doza 0.5 g la 4-6 h’ ; doza maxima 4 gr. Se va administra cu rezerva la pacientii cu afectiunii renale, hepatice, dependenti de alcool.

2

TRATAMENTUL DURERII

- Algocalmin: - tb. 0.5 g x 3/zi

- fiole 1 g odata

- doza maxima 3 g/zi

- produce agranulocitoza (depresie medulara)

- Aspirina: - doza maxima 4 gr/zi

- efect antiagregant

- se foloseste cu un pansament gastric

- se absorb mai bine sfaramate, intre mese.

- nu se asocieaza cu alcool sau AINS

Antiinflamatoarele nesteroidiene.

inhiba sinteza de prostaglandine

efect antipiretic, analgetic, antiinflamator

dau iritatii gastrointestinale

- Diclofenacul - doza maxima 200 mg

- se asocieaza cu omeprazol 2 x 20 mg/zi

- are actiune puternic antiinflamator

- Ibuprofen

- doza maxima 3.2 gr/zi

- se administreaza dupa mese

- cel mai bine tolerat de mucoasa gastrica

- se poate administra timp indelungat

- Indometacin - doza maxima 200 mg/zi

- scade efectul furosemidului

- nu se asocieaza cu anticoagulante

- Meloxicamul - 7.5 – 15 mg in doza unica – efect 24 h’

- nu se asocieaza cu anticoagulante scade efectul antihipertensivelor

Antiinflamatoarele nesteroidiene inhibitori selectivi COX 2.

- Cerebrex - doza maxima 400 mg administrare la 12 h’

- Arcoxia

- iritatie gastrointestinala usoara

- 60 -120 mg, doza unica pe zi - efect similar cu oxicodona in cantitate mica + paracetamol.

Tratamentul durerii cornice nu trebuie sa inceapa neaparat cu antialgice neopioide. Daca intensitatea durerii este moderata se poate incepe cu un opioid slab.

3

TRATAMENTUL DURERII

Opioide slabe:

se pot combina cu paracetamol si AINS

nu se combina intre ele sau cu morfina

efect plafon

- DHC continus (tb. de 60, 90, 120 mg cu eliberare continua controlata)

- efect de 6 ori mai slab decit al morfinei

- se administreaza la 12 h’ sau 8 h’

- nu se sfarima

- se va asocial cu un antiemetic + un laxativ

- doza maxima 360 mg/zi

- Tramadol: - de 10 ori mai slab decit morfina

- tb. de 50 mg de 4 -6 ori pe zi

- tb. de 100 mg de 2 ori pe zi

- doza maxima 400 mg.

Opioide puternice:

Morfina - descoperita in 1803 si denumita dupa Morpheus (zeul viselor)

- Naturala – Morfina - Semisintetica – Hidromorfon - Sintetice – Petidina, Oxicodon, Metadina, Fentanyl, Sintalgol.

Durata de actiune:

- lunga - scurta - MST continus - Fentanylul transdermal - Morfina fiola, Hidromorfon, Mialgin
- lunga
- scurta
- MST continus
- Fentanylul transdermal
- Morfina fiola, Hidromorfon, Mialgin
8 -12 h’
72 h’
4 - 6 h’
-
foarte scurta
- Fentanyl injectabil
30-60 minut

Efectele adverse ale morfinei pot fi:

a) Tranzitorii: dureaza 3 – 7 zile

b) Continue:

- constipatia: prin scaderea secretiilor si motilitatii intestinale - se combate cu laxative osmotice (lactuloza) + debridat, hidratare, alimeNtatie cu fibre.

- prurit: prin eliberarea histaminei din mastocite – se combate cu paroxetina. - sedarea, confuzia, ameteala: apar de obicei la debutul terapiei si daca se mentine impune reducerea dozei.

greata, voma, sedare, confuzie, ameteli

- transpiratii: combatute cu AINS.

- somnolenta prelungita: este semn de supradozare si impune reevaluarea dozelor – antidotul este Naloxon 0.5 mg. - dependenta psihica (addictia): apare rar la pacienti oncologice.

4

TRATAMENTUL DURERII

- dependenta fizica: apare in administrarile prelungite, de accea intreruperea brusca a tratamentului duce la sindromul de abstinenta - greata, voma, transpiratii,, anxietate, tremuraturi, cresterea TA – se combate cu Clonidina. - depresia respiratorie: apare de obicei daca se administreaza dintr-o data doze mari si nu se respecta cresterea dozei in trepte (30% la 3 zile)

Morfina injectabila.

- se administreaza subcutanat sau intramuscular 10 mg la 4-6 h’ asociat cu antiemetice si laxative.

inmulti doza parenterala cu 2

Daca vrem sa trecem la administrare orala se va sau 3.

Sevredolul.

- oral 10 – 20 mg la 4- 6 h’ + antiemetice si laxative.

- se foloseste pentru titrarea dozei de morfina asociata cu morfinele cu efect prelungit pentru durerea de tip breakthrough. Daca pacientul solicita mai mult de 4 tb./zi in acest caz, inseamna ca doza de morfina cu efect prelungit trebuie crescuta (cresterea dozei se va face seara).

MST continus (tb. de 10, 30, 60, 100, 200 mg)

- se va administra 30 mg la 12 h’ cu cresterea treptata a dozei de seara cu

50-100%

- conversia de la morfina orala la cea parenterala se face impartind doza utilizata la 3 si impartirea dozei obtinute la 4-6 administrari zilnice.

- cind apar crizele dureroase se va administra un preparat cu eliberare rapida de tip sevredol in doza de 1/6 din doza zilnica a preparatului retard.

Nu exista limita superioara a dozei de morfina! nu se asocieaza cu opioidele slabe, dar se pot asocia cu AINS, paracetamol, adjuvante, in cazul preparatelor retard tableta nu se sfarima.

Hidromorfonul.

- parenteral 1,5 – 2 mg la 3 - 4 h’ sau oral 4 – 7,5 mg.

- Este de 8 ori mai puternic decit morfina

Metadona 5 mg oral = 30 mg morfina orala forma injectabila Sintalgon 10 mg la 4 – 8 h’. Este de 5 -10 ori mai puternic decit morfina. Are proprietati antispastice indicat in durerea neuropata. Necesita prudenta existind pericolul de acumulare din cauza timpului de injumatatire lung.

Mialginul (petidina) s.c. 100 mg la 4 h’.

- de 5 ori mai slab decit morfina.

5

TRATAMENTUL DURERII

- are proprietati antispastice.

- produce iritatie la locul injectarii.

Oxycontin – 10, 20, 40, 80 mg.

- de 10-30 de ori mai puternic decit morfina injectabila

- se incepe cu 10 mg la 12h’ cresterea dozei facindu-se cu 25-50% seara.

- nu produce halucinatii.

Fentanyl transdermal – 25, 50, 75, 100 µg/h

- durata de actiune 72 h’

- se va aplica subclavicular, brat superior, flanc, pielea sa fie sanatoasa, fara pilozitate

- indicat in special la bolnavii cu tulburari de deglutitie, voma, constipatie

- nu se va administra la casectici si antefinem

- crizele dureroase care apar peste zi se vor trata cu morfina injectabila.

- este de 50 – 100 ori mai puternic decit morfina

- atentie la pacientii febrili care transpira, , la cei cu leziuni cerebrale (creste presiune intracerebrala), hipertensivi si cu edeme.

Medicatia adjuvanta Neuroleptice:

- Haloperidolul – solutie per os 2 – 60 mg/zi - im – 2 – 4 ml/zi

combate: halucinatiile, anxietatea, durerea.

confuzia,

miocloniile,

hiperemeza,

poate

da

hipotensiune,

tulburari

de

vedere,

agraveaza

glaucomul!

Antidepresive triciclice:

- Amitriptilina – 25 – 50 mg, se va administra cu precautie la varstnici si la cei cu probleme cardiace. Anticonvulsivante:

- Carbamazepina 2 x 200 mg

- Gabapentin 3 x 100 mg/zi

- Pregabalin (Lyrica) – de 6 ori mai puternic decit Gabapentinul, indicat in durerea neuropata.

Sedato hipnotice:

- potentiaza analgesia in combinatie cu opioidele

- au efect antianxios, relaxeaza musculatura, combate insomnia (Xanax, Tranxene, Diazepam, Hidroxizin)

- diazepamul nu se foloseste mai mult de o luna

6

URGENbE ONCOLOGICE

Sunt sindroame clinice date fie de evoluţia cancerului, fie de tratamentul acestuia.

Pot fi clasificate: - -

SCVCS HIC

- compresiuni medulare

- urgenţe metabolice

- urgenţe hematologice

SCVCS – apare prin compresia, invazia, tromboză sau fibroza venei cave superioare. In 85% din cazuri este de natura oncologica: cc. bronhopulmonare, tu. mediastinale, limfoame, timoame, tumori germinale, utilizarea cateterelor venoase centrale. Cauzele non maligne sunt rare: sarcoidoza, gusa blonjanta, TBC.

Simptomatologie: dispnee, agitatie, tuse, dureri toracic Obiectiv: edem in pelerina (torace, git, membre superioare), ectaziivenoase pe fata anterioara a toracelui, cianoza, turgescenta jugularelor.

Diagnostic:

pe baza simptomatologiei + imagistica Rtg. simpla, ex. CT, bronhoscopia,

toracotomia, mediastinoscopie.

Tratamentul: isi propune inlaturarea cauzei obstructive:

– tromboliza ( daca cauza este un tromb) cu urokinaza - tratament chirurgical – angioplastie, sau stend metalic sau by pass Instalarea stendului este cea mai avantajoasa aceasta raminind permeabil in 90 % a cazurilor pina la exitusul pacientului.

Daca s-a confirmat etiologia maligna → RTE 3 fractiuni de 4 Gy.

La cazurile de cc. pulmonar

tumori avind un raspuns similar la ambele metode de tratament.

- Cc. pulmonar non small raspund mai bine la CT.

- Limfoamele maligne: - se trateaza cu chimioterapie asociind RTE atunci cind volumul tumoral depaseste 10 cm sau raspunsul la CT nu este satisfacator.

RT + CT vor fi concomitente, aceste

cu celule mici Mo,

- Tu. germinale: - chimioterapie sau excizie chirurgicala

- Timomul malign: - chirurgie, urmata de RTE daca interventia nu a fost completa.

- Tratamentul simptomatic asociat: oxigenoterapie, dexametasone, diuretice.

URGENTE

ONCOLOGICE

Sindromul HIC - dat de tumorile primitive cerebrale sau metastaze.

Creierul fiind situat intr-un spatiu inextensibil cresterea tumorala duce la cresterea presiunii intracraniene care va avea ca si consecinta cealeea care nu cedeaza la analgezice uzuale, greturi si varsaturi, semne neurologice de focar cu evolutie spre coma si deces. In caz de presiune ridicata (peste 40-50 mmHg) pot aparea:

- hernii laterale → hemipareza contraleterala, midriaza ipsilaterala sau

- hernii centrale → mioza, modificari posturale, tulburari cardiorespiratorii.

Tratament: radioterapie sau excizie chirurgicala cand exista indicatie. Tratament simptomatic: corticoterapie (dexametasone) + diuretic, osmotice (manitol cu monitorizarea potasiului si osmolaritatii serice).

Sindromul de compresiune medulara. - datorat mai rar unei tumori primitive (ex. mielom) de obicei metastazelor extradurale (95% din cazuri) osoase. Simptomatologie: simptomul primar este durerea data de leziunea osoasa (invazia

periostului si contractura musculara reflexa urmata de simptomatologia neurologica cand peretele vertebral este depasit sau apare o fractura (deficit motor). - durerea este intensificata de miscare, percutia vertebrei, manevrele de elongatie

- odata aparut deficitul motor este evolutiv: parapareza → paraplegie asociata cu tulburari sfincteriene, retentie de urina (in metastazele sacrate).

Diagnostic: trebuie sa fie cat mai rapid pentru evitarea instalarii deficitului neurologic.

- de electie se utilizeaza RMI si scintigrafia osoasa.

- chirurgical: biopsia excizionala sau biopsia ghidata.

Tratament:

- prioritar → decompresia maduvei: prin administrari de corticosteroizi care scad

edemul vasogenic (1 fioala la 6 h’) + tratament antialgic (cu includerea unui AINS)

- radioterapie locala → 8 Gy/ 1 fractiune - este tratamentul standard.

- chirurgical: in caz de fractura vertebrala sau instabilitatea coloanei, cancere radiorezistente, segmente iradiate anterior, etiologie necunoscuta.

- bifosfonati – se vor administra pentru ameliorarea durerii si reducerea riscului de fractura.

Urgente hematologice. Aplazia febrila. - Complicatie majora a chimioterapiei, caracterizata prin scaderea leucocitelor sub 1000/mm 3 si a neutrofilelor sub 500/mm 3 , insotite de febra. Investigatii obligatori:

- prezenta cateterului venos de adm. al CT sau nu

2

URGENTE

ONCOLOGICE

- simptome care ar sugera o infectie

- investigatii de rutina: hemoleucogramma, functie renala, hepatica, coagulare, hemocultura, urocultura, coprocultura, ex. sputa, Rtg. pulmonara. Aprecierea riscului → scorul MASCC: valoarea maxima 26 scorul ≥ 21 → risc scazut pentru complicatii

- Pentru pacienti afebrile: neutrofile ≥ 500 aflati la risc scazut - tratament antibiotic oral (quinolone sau combinatii de q………. cu amoxicilina)

- Pentru pacientii cu risc crescut: spitalizare, asepsie, .antibioterapie iv.:

cefalosporine de generatia a 3-a cu aminoglucozide (Rocephine + amikacina) daca pacientul este febril: asociat cu antifungice, reajustat in functie de antibiograma si reevaluarea la 48 h’.

- administrarea factorilor de crestere granulocitara ( filgrastim, pegfilgrastim) in cazurile cu prognostic rezervat: infectii, hipotensiune, bacteriemie, comorbiditati prezente.

Tromboza venoasa. Mult mai frecventa la pacientii neoplazici intru-cit tumora produce supresia activitatii fibrinolitice precum si a activarii trombocitelor, si pune in libertate substante procoagulante. Factori de risc:

- virsta inaintata , obezitate, infectii, bolii renale si pulmonare cr., antecedente de tromboza, indice de performanta precara, tipul tumorii (gastrointestinal, creier, plamin, ginecologice, renal, vezica, limfom, mielom ), perioada imediata diagnosticului, boala metastatica, catetere venoase, transfuzii, tratament chirurgical sau hormonal sau CT sau antiangeogenic. Tratament:

- heparina cu greutate moleculara mica 12.000 ui x 2 /zi 7 zile continuata cu anti- vitamina K→ Warfarina – monitorizata prin timpul de protrombina.

Urgente metabolice. Hipercalcemia - cresterea nivelului sangvin peste 2.75 mml/L, care poate avea ca si cauza metastazelele osteolitice, secretia de catre tu. de substante parathormon like care vor stimula osteoclastele si rezorbtia renala de Ca, formarea excesiva a vitaminei D3 prin activarea α1 hidroxilazei. Hipercalcemia maligna coexista cu o stare de alcaloza metabolica hipocloremica si induce poliuria cu deshidratare osmotica. Formele usoare se manifesta prin oboseala, apataie, constipatie, anorexie, poliurie, polidipsie. Fornele severe se caracterizeaza prin dezorientare temporospatiala, delir, coma, aritmii ventriculare, bloc atrioventricular, HTA.

3

Tratament:

URGENTE

ONCOLOGICE

- Pentru formele usoare de hipercalcemie (pina la 12 mg % este suficienta

hiperhidratarea cu ser fiziologic (2 l /2 h’) asociata cu 1-2 fiole furosemid.

- Pentru formele medii (12 -15 mg%): se vor asocia in plus bifosfonati, 2 fl administrate

la interval de 48 h’, care vor inhiba activitatea osteoclastelor si consecutiv resorbtia osoasa a calciului.

- Formele severe – hiperhidratare cu 3-6 l ser fiziologic / 24 h’, + Furosemid 20 – 80 mg

iv. la 2-4 h’, cu monitorizarea stricta a statutului cardiopulmonar pentru a preintimpina supraincarcarea lichidiana, supravegherea electrolitilor.

- calcitonina 2 – 4 ui/kg/corp s.c sau im. repetat la 6-8 h’

- fosfatul neutru 1 g de trei ori pe zi asociat hiperhidratarii

- dializa daca este cazul (18 – 20 mg/dl, prezenta simptomelor neurologice)

Sindromul de liza tumorala. Este rezultatul distructilor celulare masive cu aparitia de obicei la citeva ore sau zile dupa un tratament chimioterapic. Celulele descompuse vor pune in liberatate cantitati mari de : K, fosfat, acid uric (metaboliti purinici) care vor depasi clearenceul renal, ceea va duce la hiperpotasemie, hipocalcemie, hiperfosfatemie, hiperuricemie. Apare cu preponderenta ca raspuns al tratamentului tu. mielolimfoproliferative. Factori de risc: hiperleucocitoza, tumori voluminoase, hepatosplenomegalie, valori ridicate ale LDH si acid uric pretratament, functie renala alterata, diureza scazuta. Tratament:

- hiperhidratare masiva – 3 l / zi

- combaterea hiperpotasiemiei prin: administrare de bicarbonate de Na, diuretice de ansa, calciu gluconic, insulina combinata cu glucoza hipertona, administrare per os de Kayexalate.

- Combaterea hiperuricemiei - prinn administrare de alopurinol care va inhiba sinteza de acid uric. Cel existent deja in circulatie se va elimina in 48 – 72 h. Doza se calculeaza in functie de clearenceul ca creatinina.

- O alternativa la alopurinol il constituie rasburicasa o singura doza de 3 mg (da frecvent reactii alergicie)

Acidoza lactica:

- scaderea PH venos sub 7.35 si cresterea concentratiei de lactat peste 5 meq/L.

- cresterea acidului lactic apare ca urmare a hipoxiei tisulare sau a metabolizari insuficiente in ficat (tu. sau meta hepatice). Simptomatologia este cardiaca: aritmii,, HTA, colaps circulator. Duce la deces in 60-90% din cazuri. Tratament:

4

URGENTE

ONCOLOGICE

- sustinerea presiunii venoase prin fluide + vasopresoare (dopamina)

- hemodializa, hemofiltrare

- bicarbonatul de Na (discutabil)

5

SINDROAMELE PARANEOPLAZICE

Pot fi cauzate de substante produse de tumora, de absenta unor substante produse

de organism ca urmare a neoplaziei sau ca si reactie a organismului la prezenta tumorii.

In functie

paraneoplazice:

de simptomatologia clinica declansata se clasifica in sindroame

-

endocrine

-

hematologice

-

digestive

-

neurologice

-

dermatologice

-

alte

tipuri

Sindroamele paraneoplazice endocrine:

sindromul Cushing: rezulta ca urmare a hipersecretiei de glucocorticoizi

determinata de secretia ectopica de ACTH; cele mai frecvente tumori implicate:

cc pulmonar cu celule mici, cc tiroidian, cc pancreatic, feocromocitomul, carcinoamele de timus.

sindromul Cushing clasic: se manifesta clinic prin obezitate tronculara, facies de luna plina, hirsutism, HTA, edeme, depresie, astenie, osteoporoza, simptomatologie care insa la pacientul oncologic lipseste datorita evolutiei rapide a neoplaziei sau apare modificata de ex. la pulmonari: pierdere de greutate, pierdere de masa musculara, slabiciune, hiperpigmentatie, hipopotasemie. Tratament:

- excizia chirurgicala a tumorii daca este posibil

- chimioterapia care va reduce volumul tumoral asociata cu octeotride

- adrenalectomie pe cale medicala sau chirurgicala

sindromul secretiei inadecvate de ADH (hormon antidiuretic) apare in 75% a cazurilor in cc pulmonar cu celule mici, mai rar in cc ORL. Secretia crescuta de ADH va duce la retentie de apa care va produce excretie crescuta de Na cu hiponatremie consecutiva. Simptomatologia apare tardiv si se manifesta prin fatigabilitate, cefalee. Toxicitatea cerebrala se manifesta la inceput prin confuzie, delir, pentru ca in faza avansata sa se ajunga la coma, convulsii si deces. Tratament: daca sindromul s-a instalat lent se va corecta deficitul de Na tot lent cu solutii hipertonice saline asociate cu diuretice de ansa si restrictie de apa.

hipercalcemia: apare ca urmare a secretiei de catre tumori de substante

parathormon like care vor stimula osteoliza cu eliberarea unor cantitati crescute de Ca in

sange. Cel mai frecvent apare in mielomul multiplu, sindroame metastatice din tu pulmonare, san, renal. Tratament: (vezi “Urgente in oncologie”)

hipoglicemia: apare prin producere de catre tumori de substante insulin like,

hipermetabolizarea glucozei Tratament: necesita in prima faza perfuzare cu glucoza, apoi reducerea volumului tumoral; daca acest lucru nu este posibil corticosteroizi in doza mare, analogi de somatostatina.

osteomalacia osteogenica:

- presupune absorbtia inadecvata de calciu din intestin datorita nivelului plasmatic scazut al 1,25 dihydroxivitaminei D3

- se manifesta clinic prin dureri osoase, fosfaturie, hipofosfatemie, glicosurie renala, nivel normal de Ca in sange Tratament: indepartarea chirurgicala a tu, daca nu este posibil administrare de vitamina D in cantitate mare.

Sindroame paraneoplazice hematologice:

Eritrocitoza: - apare din cauza hipersecretiei de eritropoetina de catre tumora, mai frecvent in cc renal + hepatic

- tratamentul se adreseaza tu primare sau flebotomie

Granulocitoza: - prin cresterea granulocitelor de tip in sange (>15 x 10 9 L) datorita hiperproductiei de factori de crestere - apare mai frecvent in tu pulmonare, gastrice, pancreatice, cerebrale, melanoame, boli hematologice

Granulocitopenia: - cel mai frecvent indusa de tratamentul chimioterapic sau radioterapic, mai rar produsa de anticorpi antigranulocitari produsi de tumora Tratament: administrare de factori de crestere

Trombocitoza:

- prin productie crescuta de trombopoetina sau interleukina 6

- apare mai frecvent in sindroamele mieloproliferative

- in general nu se indica tratament

Tromboflebita:

- se intalneste datorita starii de hipercoagulabilitate prezenta la pacientii oncologici ca urmare a dezechilibrelor aparute intre coagulare si fibrinoliza

- risc crescut in neoplasmele ovariene, pancreatice, hepatice

- formele simptomatice se trateaza cu heparina cu greutate mica

- formele asimptomatice sunt prezente la 80-90% din pacienti

Sindroame paraneoplazice renale:

Sindromul nefrotic:

- manifestat prin proteinurie, HTA, hematurie microscopica; este declansat de depunerea complexelor imune la nivelul glomerurilor renali care vor activa complementul, ducand la leziuni celulare

- se asociaza frecvent cu fenomene trombotice in special tromboza venei renale

- apare mai frecvent in cc de stomac, pulmonar, colon Tratament: - tratamentul afectiunii renale - diuretice de ansa

Sindroame paraneoplazice cutanate:

a) modificari papuloscuamoase aparute ca urmare a alterarii proceselor de

proliferare epidermala si keratinizare:

- acrokeratoza paraneoplazica - etiologie necunoscuta apare mai ales la barbati sub

forma de hiperkeratoze simetrice acrale

- boala Paget - 3% din cazurile de cc mamar dar poate aparea si in tu uterine, ovariene, prostata, canal anal, sub forma unui placard eritematos, keratotic, la nivelul areolei sau mamelonului, zona urogenitala sau anala

- eritemul gyratum repens - apare sub forma de inele eritematoase concentrice fiind asociat in 80% din cazuri cu malignitate

- dermatita exfoliativa - apare ca un eritem urmat de descuamare caracteristic mai ales limfoamelor cutanate cu celule T si altor limfoame

- ichthyoza dobandita - piele uscata, crapata apare mai ales in limfoame

b) modificari cutanate legate de pigmentatie:

- acantosis nigricans - acompaniaza de obicei tumorile tractului gastrointestinal si se caracterizeaza prin aparitia unor leziuni catifelate, simetrice, colorate gri-

maroniu la nivelul gatului, axilei, zonelor de flexie si regiunii anogenitale

- melanoza - prin depunere in exces de melanina, difuz la nivelul tegumentelor care vor capata o coloratie gri-maronie

c) modificari vasculare - sub forma de ischemie, vasculita sau purpura

Sindroamele paraneoplazice neurologice aparute ca urmare a dezvoltarii anticorpilor impotriva antigenilor neuronali, gliali:

- neuropatia senzoriala - afecteaza sistemul nervos periferic cu pierderea capacitatii senzitive a acestuia pe parcursul a cateva zile maxim a cateva saptamani

- encefalita limbica - se manifesta prin crize de epilepsie focala si simptomatologie psihotica, tulburari de memorie

- neuropatia vegetativa - afecteaza sistemul nervos autonom ducand la tulburari de mictiune, retentie urinara, constipatie, ileus, hipotensiune posturala

- degenerescenta cerebelara progresiva - debuteaza prin tulburari de mers care se accentueaza in decursul catorva saptamani sau luni, diplopie, vertij, dizartrie, pierderea indemanarii

- neuropatia periferica - perceputa cel mai frecvent ca si o slabiciune la nivelul picioarelor cu pierderea progresiva a sensibilitatii

- dermatomiozita

- miastenia gravis - disjunctia neuro-musculara

Alte sindroame:

-

febra paraneoplazica - prin secretie de citokina de tip IL1

-

anorexia si casexia

-

Anorexia reprezinta pierderea dorintei de a manca; apare datorita incapacitatii organismului de a-si regla homeostazia energetica datorita inflamatiei locoregionale. Ca urmare creierul nu mai reactioneaza la semnalele care indica scaderea depozitelor energetice si ramane intr-un status de tip anorexic. Pacientul va pierde in greutate si va aparea casexia caracterizata prin pierderea involuntara a cel putin 5% din greutatea corporala, scaderea fortei musculare, fatigabilitate, anorexie, nivele crescute ale proteinei C reactive, anemie, hipoalbuminemie

Terapia nutritionala: trebuie inceputa in faza de precasexie la pacientii cu risc, intru-cat in faza de casexie acest tip de tratament este ineficient.

- mediatorii inflamatiei implicati in casexia tumorala sunt citokinele TNF ±, interleukina 1, interleukina 6 si interferonul ³

- tumorile produc de asemenea doua peptide una cu rol proteolitic in metabolismul proteic ce va avea ca rezultat consumul masei musculare

- cea de-a doua determina consumul masei adipoase si transformarea ei in acizi grasi

Terapia nutritionala:

- cu acizi grasi de tip EPA

- de tip hipercaloric; bogata in proteine

- se va asocia exercitiul fizic care favorizeaza asimilarea aminoacizilor in musculatura si va reduce proteoliza

- tratament medicamentos cu corticosteroizi, progestative, eritropoetina

- arginina are un efect benefic

Cancerul de col uterin

Epidemiologia:

- incidenta in UE – 13,2/100000, rata mortalitatii 5,9/100000 de femei.

- a doua cauza de mortalitate dupa cc. de san

- Romania se afla pe primul loc in Europa ca si rata a mortalitatii

Factori de risc:

- debut precoce, sub 16 ani a activitatii sexuale

- sarcina la varsta tanara

- parteneri multipli

- igiena precara

- infectia virala HPV tip 16, 18

- fumatul

- deficiente imune

Istoria naturala:

- debut in zona de jonctiune scuamo-cilindrica sub forma de displazie care evolueaza in cc. in situ apoi cc. invaziv

- extensia directa: la vagin, parametre, corp uterin, vezica urinara, rect

- extensia limfatica: ggl. obtruatori ggl. iliaci ggl. lomboaortici ggl. supraclaviculari

- metastazare: mai frecvent pulmonare + ganglionare, mai rar os si ficat

Simptomatologie:

- hemoragii vaginale post contact sexual, intermenstruale sau dupa instalarea menopauzei

- leucoree

- in functie de extensie – simptome urinare, rectale, dureri pelvine, lombare sau hipogastrice

Diagnostic:

- in stadii precoce boala este asimptomatica

- se efectueaza examen citologic Papanicolau + colposcopie

- diagnosticul de malignitate se va pune prin biopsie din exocol +

endocol + ex. histopatologic, care se va efectua din zonele suspecte evidentiate colposcopic sau tumora daca este un stadiu mai avansat.

Factori de prognostic:

- volumul tumoral cu rol determinant in supravietuire si diseminarea ganglionara

-

stadiul

-

invazia ganglionara

-

 

invazia spatiului limfovascular –

tipul

histologic

mai

-

supravietuire

adenocarcinoamele redusa comparativ

cu

de

carcinoamele scuamoase

(20%)

au

o

rata

(80%).

 

Stadializare:

- cea mai utilizata este stadializarea FIGO bazata pe examinarea clinica

a pacientei care va stabili in functie de dimensiunea tumorii, extensia acesteia la vagin, vezica, rect, parametre, stadiul bolii

- sunt necesare desigur examene complementare imagistice

- MRI (rezonanta magnetica) este superioara examenului CT in stabilirea extensiei tumorale, si egala cu examenul CT in stabilirea diseminarilor ganglionare

- PET Scan – este superioara CT cu o senzitivitate de 100% si specificitate de 99%.

Tratament:

Stadiul FIGO IA1:

- tratament standard – conizatia cu margini de rezectie libere de tumora sau histerectomie simpla

- la pacientele cu doi factori de risc histopatologici prezenti se indica radioterapie adjuvanta ± chimioterapie

- la pacientele cu margini de rezectie pozitive, invazie parametriala, ganglioni pelvini pozitivi se indica radiochimioterapie concomitenta

Stadiul FIGO IA2:

- tratament standard la pacientele tinere conizatie, la celelalte histerectomie simpla sau radicala + limfadenectomie

- in caz de margini pozitive, ganglioni pozitivi, invazie parametriala este necesara radiochimioterapie adjuvanta

Stadiul FIGO IB1:

- nu exista tratament standard

Optiuni: chirurgia ’ histerectomie radicala + anexectomie bilaterala + limfadenectomie pelvina sau radioterapie externa 50 Gy + brahiterapie sau brahiterapie urmata la interval de 6-8 saptamani de tratament chirurgical. La pacientele la care s-a efectuat chirurgie in prim timp si prezinta factori de risc, tratamentul standard este reprezentat de radiochimioterapie concomitenta adjuvanta.

Stadiul FIGO IB2 – IV A:

Tratamentul standard:

- radiocimioterapie concomitenta

- se vor administra 60 Gy/ 30 fr/ pelvis + brahiterapie 14 Gy (durata totala a tratamentului nu va depasi 55 zile)

- concomitent saptamanal se va administra Cisplatin 40mg/mp, care aduce un avantaj de supravietuire de 6 %. Complicatii posterapeutice:

- postchirurgicale: fistule, limfedem membre inferioare

- postradioterapie: colita radica manifestata prin diaree, dureri abdominale, deshidratare, cistita radica, disurie, polachiurie

- tardiv – fibroze locale. Complicatii legate de evolutia locala a bolii:

- fistula recto-vaginala sau vezico-vaginala

- ureterohidronefroza uni sau bilaterala insuficienta renala nefrostoma cand cantitatea de urina scade la 500 ml/zi sau creste alarmant creatinina

Urmarire:

- examen ginecologic + Papanicolau la 3 luni in primii 2 ani, apoi la 6 luni in urmatorii 3 ani

- marker tumoral SCC

- examen CT - RMN

Cancerul de colon

Epidemiologie:

- este pe locul III ca si incidenta care este mai ridicata in partea de vest si nord a Europei

- in Romania incidenta acestui tip de cancer este in crestere

- este mai frecventa la barbati, in crestere la grupa de varsta 45-50 de ani

Etiologie:

- predispozitie familiala – sunt bine cunoscute sindroamele Gardner, Turcot, Peutz Jeghers, polipoza adenomatoasa familiala, sindromul polipozei juvenile

- dieta hipercalorica, bogata in carne rosie, grasimi suprasaturate, obezitatea, sedentarismul, fumatul, alcoolismul

Factori

protectivi:

alimentatia

bogata

in

antiinflamatoarele nesteroidiene

fibre,

antioxidanti,

Factori personali: polipi adenomatosi, colita ulcerativa, boala Crohn, colita radica, ureterosigmoidostomia

Istorie naturala:

- extensia locala cu invazie in profunzime a peretelui intestinal pe care il poate perfora dand sindroame peritoneale. Prin crestere in interiorul lumenului poate duce la obstructia acestuia si ocluzie.

- diseminare limfatica ’ ggl epicolici ’ ggl paracolici ’ ggl intermediari ’ ggl principali ’ ggl retroperitoneali

- drenajul venos ’ vena mezentelica superioara + inferioara ’ vena cava, motiv pentru care locul de predilectie al metastazelor este ficatul.

Diagnostic: constipatie sau constipatie alternand cu diaree, melena, anemie secundara, adinamie, scadere ponderala, mase tumorale palpabile in abdomen. Poate debuta uneori prin ocluzie, peritonita, sau daca boala este metastatica cu simtomatologie hepatica sau pulmonara.

Examenul de laborator: poate arata anemie, deficit de fier, tulburari electrolitice, valori crescute ale CEA si CA 19-9.

Colonoscopia: este cea mai importanta pentru ca permite vizualizarea tumorii, biopsia si examenul histopatologic.

Examenul CT: pulmonar + abdomen + pelvis pentru stabilirea extensiei locale si la distanta si stadializarea.

Stadializarea:

Factori de prognostic:

- gradul histologic, numarul de ganglioni excizati (minim 12-15 de excizat) supravietuirea scade pe masura ce numarul ganglionilor invadati tumoral creste

- invazia limfatica si vasculara – factor de prognostic negativ

- tipul histologic: cu celule in inel cu pecete, cu celule mici sunt de prognostic nefavorabil

- localizarea tu pe colonul ascendent - prognostic mai prost decat pe colonul descendent

- obstructia si perforatia sunt factori de prognostic importanti pentru supravietuire cu semnificatie negativa

- margini de rezectie pozitive postchirurgie

- CEA si stadiul boli sunt factori predictivi pentru supravietuire

Tratament:

- polipii gasiti cu ocazia colonoscopiilor vor fi polipectomizati

- tratamentul chirurgical presupune rezectia segmentului de colon afectat + limfadenectomie. Rezectia tu se va face la distanta de minim 5 cm de tu

- pentru stadiile II-III-IV tratamentul chirurgical va fi urmat de chimioterapie adjuvanta, care aduce un avantaj in supravietuire si scade recurentele

- pentru stadiile IV cu metastaze hepatice, daca acestea sunt operabile se va practica rezectia metastazelor odata cu tratamentul chirurgical al tumorii primare

- daca se doreste un downstaging al acestor leziuni, se poate debuta tratamentul cu chimioterapie neoadjuvanta urmata de tratament chirurgical

Urmarire:

- CEA la 3-6 luni in primi 3 ani, apoi la 6-12 luni in urmatorii 2 ani

- CT pulmonar (plamanul este pe primul loc ca si recidiva)

- cc de colon + CT abdominal - o data la 6-12 luni in primii 3 ani colonoscopie odata pe an

Cancerul de endometru

Epidemiologie:

- este cea mai frecventa neoplazie a sferei genitale la femeile din Europa si America de Nord si reprezinta a 7-a cauza de deces prin cancer la femeile din Europa de Vest

- aceste tumori apar in majoritatea cazurilor in postmenopauza dar in 25% se intalnesc la femeile aflate in premenopauza

Etiologie:

- factorul hormonal are o importanta deosebita fiind reprezentat de excesul de estrogen pentru adenocarcinoamele de tip I cu grad de malignitate redus, care au un prognostic favorabil

- tipul II de cancere endometriale sunt hormonoindependente (carcinomul endometroid grad III, adenocarcinomul seros, papilar, cu celule clare si carcinosarcoamele) metastazeaza rapid si au un prognostic nefavorabil

Factori de risc:

- obezitatea, nuliparitatea, menopauza tardiva, diabetul melitus, expunerea prelungita la estrogeni fara asociere de progestative, Tamoxifenul si alte contraceptive orale

- este caracteristica asocierea: obezitate, HTA, diabet

Tipuri histologice:

- adenocarcinom endometroid 75 % din cazuri

- adenocarcinom cu diferentiere scuamoasa

- adenoacantom

- adenoscuamos

- adenocarcinom papilar seros (5-10%)

- adenocarcinom cu celule clare (1-5%)

- tumori mulleriene mixte sau carcinosarcoame (1-2%)

- sarcoame uterine (3%)

- adenocarcinomul mucinos

- adenocarcinomul nediferentiat

Istorie naturala:

- extinderea locala este cea mai importanta, diseminarile hematogene fiind apanajul stadiilor avansate ale tumorilor nediferentiate

- invazia miometrului - profunzimea de invazie reprezinta un factor de prognostic important care se regaseste si in stadializare

- extensia la istm si colul uterin

- extinderea la vagin este rara, sub 5%

- extindere limfatica: ggl iliaci ggl hipogastrici ggl lomboaortici, este corelata cu stadiul bolii, gradul de diferentiere si invazia miometriala

- diseminare metastatica: ovar, cavitate peritoneala, plaman

Diagnostic:

- 80-90% metroragie in postmenopauza, leucoree, dureri pelvine sau regiunea lombara

- triada clasica: HTA, diabet, obezitate

- se va efectua examen ginecologic care evidentiaza de obicei un col

normal, leucoree, metroragie, extensie vaginala daca exista, corp uterin

marit in volum

Examinari complementare:

- chiuretaj bioptic fractionat (cu prelevare de tesut endocervical si endouterin)

- examen histopatologic

- examen de bilant (functie hepatica, functie renala)

- radiografie pulmonara

- daca se suspicioneaza invazia canalului cervical este necesar MRI

Factori de prognostic:

- profunzimea de invazie miometriala

- invazia cervicala

- volumul tumoral si localizarea tumorii (fund uterin, segment uterin inferior sau cervix)

- extensia ovariana

- gradul de diferentiere si subtipul histologic

- invazia spatiului limfovascular

- invazia ganglionara (st. IA – 5%, IB – 10%, IC – 15%, II – 20%, III –

55%)

Stadializare:

Tratament:

Stadiul I:

- standard: histerectomie totala extrafasciala ± limfadenectomie iliaca externa + anexectomie bilaterala

- adjuvant: brahiterapie (tumori GIII fara alti factori de risc prezenti) sau RTE externa (GIII + ggl neexcizati sau pozitivi, invazie in spatiul limfovascular)

Stadiul II:

- st IIA ( pacientele cu extensie cervicala fara alti factori de risc) se trateaza la fel ca si cele din st I

- st IIB (tumori cu risc inalt) tratament chirurgical + RTE externa + brahiterapie + chimioterapie adjuvanta care reduce rata recurentelor la aceste paciente

Stadiul III:

- radioterapie externa + brahiterapie + chimioterapie asociata pentru tumori GIII + ganglioni pozitivi in special

Stadiul IV:

- radioterapie paleativa + tratament hormonal cu medroxyprogesteron

200mg/zi

- raspuns mai bun vor avea pacientele cu tumori bine diferentiate si receptori progesteronici pozitivi

- asocierea Tamoxifen 40 mg + medroxyprogesteron 200 mg poate avea o rata de raspuns mai buna

Urmarire:

- la 3 luni (anamneza + examen ginecologic, examen de bilant, examen CT sau MRI in caz de suspiciune de recidiva, in primii 3 ani)

- la 6 luni in urmatorii 2 ani aceste paciente prezinta risc crescut pentru un al doilea cancer de san, ovar, colon si trebuie urmarite in acest sens

CANCERUL DE PROSTATA

- 42% din cazuri prezinta risc genetic (cei cu rude de gradul I risc de pana la 11 ori mai mare)

- grupa de varsta cel mai frecvent afectata 45-60 de ani

- reprezinta a doua cauza de deces la barbati

Factori de risc:

- antecedente familiale de cc de prostata sau san

- tratament cu androgeni

- varsta

- etnia – mai crescut la afroamericani

Diagnostic:

- determinarea nivelului PSA (> 4 mg/ml) si free PSA (scadere cu 25% sau mai mult confirma un cc in 90% din cazuri); uneori pot aparea rezultate false in urma unui tuseu rectal, sau ejaculare recenta sau sondaj vezical sau hipertrofie benigna de prostata

- tuseu rectal (25-50% din barbatii cu anomalitati la tuseu vor fi depistati cu cc de prostata)

- timpul de dedublare

- biopsia cu examen histopatologic (dg de certitudine) trebuie sa fie ecoghidata, transrectala cate 5 din fiecare lob prostatic. Biopsia normala nu exclude diagnosticul de cancer

- nicturie, disurie, scaderea presiunii jetului, golire incompleta, hematurie

- anatomopatologic

95% sunt adenocarcinoame

gradul de diferentiere celulara Gleason - 2,3,4 - bine diferentiat

- 5,6,7 - mediu diferentiat

- 8,9,10 - nediferentiat

examenul histopatologic trebuie sa precizeze daca extinderea

este dincolo de

capsula prostatica

- ecografia transrectala

Tumorile de prostata localizate sunt grupate in cele cu:

- risc scazut: T1-2a, Gleason <7 , PSA <10, pentru care investigatiile imagistice nu sunt recomandate de rutina

- risc intermediar: PSA intre 11 si 20 ng/ml, Gleason 7, st T2b - se indica scintigrafie osoasa (CT, MRI - nu este standardizat)

- risc inalt: T3 - T4 Gleason >7, PSA >20 ’ scintigrafie osoasa + MRI + CT necesare

Stadializare:

Tratament:

- pacientii cu risc scazut:

- supraveghere activa sau

- prostatectomie radicala sau

- radioterapie 65 Gy sau

- brahiterapie

- pacientii cu risc intermediar:

- prostatectomie sau

- radioterapie sau

- brahiterapie supraveghere activa

- tratament

- pacienti cu risc inalt:

la

cei

care

refuza

celelalte

modalitati

de

- blocada androgenica totala 3-6 luni cu un agonist LHRH + Casodex

urmat de RTE 70 Gy + tratament hormonal concomitent si adjuvant 3 ani sau prostatectomie totala

Ca si efecte secundare ale prostatectomiei ’ tulburari de ejaculare, disfunctie erectila, tulburari urinare tranzitorii, iar pentru radioterapie: cistita radica si proctita radica

St IV - T4M1

- tratament hormonal: agonist LHRH + antiandrogen Casodex sau orhiectomie bilaterala

- in linia a II-a se pot folosi estrogeni sau Ketoconazol care nu este agreat datorita efectelor secundare

In cazul aparitiei hormonorezistentei se continua cu chimioterapie cu Taxotere (docetaxel) 4 pana la 10 cicluri In caz de reluare de evolutie abiraterone. Metastazele osoase se trateaza cu sedinte de RTE unice de 8 Gy + bifosfonati (acid zolendronic) + antiinflamatoare + antialgice

Urmarire:

- determinare PSA + testosteron

- tuseu rectal

- scintigrafie osoasa, CT, MRI atunci cand este cazul

CANCERUL DE SAN

Cancerul

de san

ramane in

mortalitatea la femei.

Factori de risc:

continuare

pe primul

loc

in

ceea ce

priveste

1.

factori familiali:

-

5-10% din femeile diagnosticate au predispozitie ereditara

-

riscul creste de 1,5 ori daca femeia are rude de gr I cu cc mamar

-

mutatia genelor BRCA1 si BRCA2 care se mosteneste autosomal dominant si ca urmare riscul de a face cc mamar la cele pozitive variaza intre 26-85%

-

prezenta leziunilor benigne la nivelul sanului

2.

factori hormonali:

-

risc crescut la expunerea la nivel mare sau prelungit de hormoni estrogeni:

nuliparitatea, menarha precoce, menopauza tardiva, prima sarcina tardiva

-

la femeile in postmenopauza: obezitatea + terapia hormonala de substitutie

-

absenta alaptarii

-

antecedente de radioterapie toracica sub 30 de ani

-

nivel socio-economic favorabil

Tipuri histopatologice:

1. adenocarcinom

2. carcinomul in situ (situat deasupra membranei bazale) ca urmare nu este metastazat nici in sistemul limfatic nici in cel vascular; poate fi in situ lobular care nu este tumora maligna, dar este un factor de risc pentru malignitate, sau in situ canalicular

3. carcinomul infiltrativ sau invaziv cu caracter metastazant de tip canalicular + lobular

Diagnostic:

1. pentru tumorile subclinice: screening populational ’ mamografie la 2 ani dupa 50 de ani

- la cazurile familiale cu risc crescut ’ determinare BRCA1 + BRCA2 si examinari clinice periodice

-

2. cancerul mamar palpabil:

- nodul la autopalpare

- examen mamografic + ecografic – imagine stelata cu caracter infiltrativ

- biopsie + examen histopatologic care va cuprinde: tipul histopatologic, gradul de malignitate, invazie tu vasculara + limfatica, precizarea marginilor de rezectie si a

distantei tumorii fata de marginea de rezectie, dimensiunea tumorii, numarul ganglionilor evidati, numarul ganglionilor invadati cu sau fara ruptura capsulei

- examen imunohistochimic: determinarea receptorilor hormonali pentru estrogeni + progesteroni + HER

- bilant de extensie: - rtg sau CT pulmonar

- ecografie sau CT abdominal

- examen de bilant

- marker CA 15-3 (cu scop de monitorizare)

Tratamentul chirurgical:

- conservator: sector + evidare axilara pentru tu < 3 cm

- radical: mastectomie radicala + evidare axilara pentru tu > 3 cm

- centrele cu posibilitati vor determina ggl santinela, se va practica evidare axilara ggl numai daca ggl santinela este pozitiv

Tratamentul adjuvant: in functie de factorii de risc prognostici legati de: numarul ggl invadati, marimea tu, gradul de malignitate, expresia receptorilor pentru estrogeni si progesteron, amplificarea HER 2, varsta, invazia spatiului limfovascular cuprinde:

- chimioterapia

- radioterapia (obligatorie la cazurile operate conservator)

- imunoterapia (Herceptin la cazurile HER 2 +)

- terapia hormonala la cazurile cu receptori hormonali pozitivi (Tamoxifen in premenopauza si inhibitori de aromataza in postmenopauza)

- suprimarea functiei ovariene cu GnRH in premenopauza

Tratamentul tumorilor mamare subclinice:

- biopsie trucut sub ghidaj ecografic

- daca ex histopatologic confirma un carcinom intraductal se va efectua excizia tumorii (tumorectomie)

- tratamentul adjuvant: numai radioterapie fara chimioterapie sau hormonoterapie

Urmarire:

- la femeile premenopausale: mamografie anual

- la femeile postmenopauzate: mamografie la 1-2 ani

- ex biochimice, hemoleucograma, rtg pulmonara, scintigrafie osoasa, ecografie hepatica, examen CT, marker tu CEA sau CA 15-3 mai ales la pacientele simptomatice

- se vor sfatui pacientele sa-si controleze greutatea si sa faca miscare

CANCERUL DE VEZICA

Etiologie: trei categorii de factori de risc

1. genetici 2. chimici: nitriti, nitrati, amine aromatice, aniline, fumatul, ciclofosfamida administrata prelungit 3. iritatii cronice: catetere urinare, infectii cu schistosoma haematobium si RTE pelvina

Consumul de apa in cantitate mare + vitaminele ar ajuta in preventie.

Diagnostic:

Simptomatologie:

hematurie

totala

sau

terminala,

permanenta

sau

intermitenta, polachiurie, disurie, cistite abacteriene repetate

Ex. de bilant:

- ex. fizic, analize (uree, creatinina)

- de prima intentie: - cistoscopie urinara - urocultura

- ex. CT abdomen + pelvis

- cistoscopia + TUR cu examinare bimanuala sub anestezie

- trebuie precizate: numarul tu, marimea, daca exista extensie extravezicala

- biopsiile trebuiesc luate din zonele suspecte daca exista sau din mai multe puncte chiar daca uroteliul pare sanatos, pentru a preciza prezenta CIS acesta fiind un factor de prognostic negativ (risc de recidiva si progresie major)

- pentru ca anatomopatologul sa poata efectua o stadializare corecta trebuie trimise baza si marginile de rezectie ale tumorii pentru a ne asigura de prezenta laminei propria si muscularei in specimen

- atunci cand citologia este pozitiva dar cistoscopia este negativa trebuie investigate caile urinare superioare

Stadializare:

- pentru tumorile fara invazie in musculara, clasificarea in grupe de risc se face in functie de: numarul tumorilor, grad de malignitate, marime, antecedente tumorale: TUNIM < pT2 si prezenta CIS

- pentru tumori cu invazie in musculara stadializarea se face conform sistemului TNM (TVIM > pT2)

Stadializare (ghiduri pag. 135)

Tratament:

tu fara invazie in musculatura TUR urmat de:

a) la grupele cu risc scazut – urmarire, sau o singura instilatie cu mitomicina sau doxorubicina sau gemtamicina

b) risc intermediar: instilatii saptamanale de mitomicina timp de 8 saptamani. In caz de esec reluare cu BCG

c) risc crescut: instilatii cu BCG 4-6 saptamani uneori cu continuare sub forma de tratament de intretinere in caz de toleranta buna. Recidiva va fi tratata cu cistectomie totala

tu cu invazie in musculatura:

- cistectomie totala cu limfadenectomie extensiva, urmata de reconstructie

- radioterapia intra in discutie cand nu se practica interventie chirurgicala (concomitent cu Cisplatin)

- pentru T2-T3 utilizarea chimioterapiei neoadjuvante pe baza de platina inaintea RTE sau interventiei chirurgicale aduce avantaj in supravietuire

Tu metastazate:

- chimioterapie paleativa - prelungeste supravietuirea

- RTE paleativa

Urmarire:

- tratament conservator: cistoscopie + citologie urinara la 3 luni in primul an, la 6 luni in al 2-lea an apoi o data pe an

- in caz de tratament radical: uree, creatinina + ex CT pentru depistarea metastazelor

Cancerul gastric

- este pe locul 5 ca si incidenta si locul 4 ca si cauza de deces

- de 2 ori mai frecvent la barbati decat la femei

- regiunile geografice cu incidenta crescuta sunt Asia de Est, America de Sud, Europa de Est

Factori de risc:

- sexul masculin

- factori nutritionali – regim bogat in sare, consum crescut de nitrati, alimente afumate + sarate

- obezitatea (pentru tu cardiei)

- fumatul

- infectia cu helicobacter pylori

- gastrita atrofica

- gastrectomi partiale pentru ulcer gastric

Factori genetici: polipoza adenomatoasa familiala, cancerul gastric familial, grupa sanguina tip A

Etiologie:

- cancerul de corp gastric este asociat cu aciditate scazuta + infectie helicobacter pylori

- pentru esofagul terminal + cardie, factorii incriminati sunt: consumul de aspirina si AINS, fumatul, alcoolul, refluxul, obezitatea si dieta hipercalorica si hiperglicemica

Istorie naturala:

- extensie locala cu invazie in esofag, splina, duoden, diafragm, colon transvers, lobul stang hepatic

- hematologica – prin sistemul port in ficat care este cel mai frecvent situs pentru metastaze la distanta

- diseminare peritoneala

- limfatica – de-a lungul celor 6 grupuri ganglionare perigastrice

Tipuri histopatologice:

- 95% sunt adenocarcinoame

- alte tipuri mai rare: carcinomul scuamos, carcinoidele, carcinomul mucinos, carcinomul sarcomatoid, limfoepitelial like, leiomiosarcomul

- adenocarcinomul are 2 subtipuri: tipul intestinal si tipul difuz cu extensie submucoasa si metastazare rapida, ca urmare cu prognostic prost

- tipul intestinal pare sa fie initiat de infectia cu helicobacter pylori, in timp ce cel difuz este cauzat de pierderea expresiei E-Cadherinei (origine genetica)

Simptomatologie:

- dureri epigastrice, greturi, varsaturi, scadere ponderala, inapetenta, fatigabilitate, balonari, indigestie

- in faze avansate poate aparea hematemeza, anemie secundara, ascita, masa tu epigastrica palpabila

- a nu se uita tu Krukenberg cu dubla localizare a tumorii in stomac + ovar

Diagnostic:

- cea mai eficienta metoda: gastroscopia care permite evidentierea tumorii si biopsia pentru examenul histopatologic

- ex CT pulmonar + abdomen + pelvis pentru stabilirea extensiei bolii

- markeri tumorali: CA 19-9, CEA, CA 72-4, CA 50, ßHCG (nivel peste 4UI/L), CA 125 e 350 U/n (ultimele doua cu semnificatie prognostica)

Stadializare:

Tratament: chirurgia, singura modalitate potential curativa pentru stadiile initiale:

a) tumorile d 2 cm, cu histologie bine diferentiata si care nu sunt ulcerate, pot fi rezecate endoscopic b) – pentru stadiile IB - III se recomanda gastrectomia totala − daca se pot obtine margini macroscopice indemne de 5 cm se poate efectua gastrectomie subtotala

− este necesara evidarea a minimum 15 ggl limfatici, rezectia D1-D2

fiind superioara D1

splenectomia se indica pentru tu curburii mari si fundus pentru a se

indeparta ggl hilari splenici

− chimioterapia tip ECF (epirubicina + cisplatin + 5 fluorouracil) trei cicluri preoperator + trei cicluri postoperator, imbunatateste supravietuirea - standard in Europa − radiochimioterapia cancomitenta postoperatorie – standard in America

Pentru cazurile inoperabile: - tratamentul este radiochimioterapia paleativa

- in cazul in care dupa acest tratament s-a obtinut un raspuns favorabil se va practica interventie chirurgicala

Tratamentul cazurilor metastatice: chimioterapie EOX – cea mai buna combinatie, cu toxicitatea cea mai scazuta

Factori de prognostic: varsta, sexul, localizarea primara a tumorii, numarul de ggl pozitivi si negativi excizati, profunzimea de invazie, tipul de rezectie (R 0 , R 1 , R 2 ).

Cancerul ovarian

Este pe locul 9 ca si incidenta la femei si pe locul 5 ca si cauza de mortalitate.

Factori de risc:

- obezitatea

- utilizarea pulberilor de talc in regiunea genitala

- nulipalitatea/infertilitatea si utilizarea de medicatie profertilizanta

- menarha precoce, menopauza tardiva

- predispozitia genetica, mutatiile BRCA1 – risc de 26-54%, BRCA2 – 10-23%

Factori protectori: utilizarea contraceptivelor orale, alaptatul, histerectomia si anexectomia profilactica

Histologie:

- tumorile ovariene pot fi epiteliale, stromale, germinale

- tumorile epiteliale sunt cele mai frecvente (90%); WHO (The World Health Organization) le clasifica in 6 histotipuri: seros, mucinos, endometroid, celule clare, tranzitional, scuamos

- fiecare tip histologic poate prezenta trei categorii prognostice sau grade de diferentiere: benigne, maligne si intermediare sau borderline.

Evolutia naturala :

1. prin contiguitate: la corpul uterin, trompe

2. intraperitoneala: dupa depasirea capsulei ovariene celule tumorale vor fi insamantate de lichidul peritoneal la nivelul organelor pelvine, epiplon, fata abdominala a diafragmului, ceea ce va duce la aparitia ascitei

3. extensia limfatica: ggl iliaci apoi lomboaortici

4. transdiafragmatic: ggl mediastinali apoi supraclaviculari

5. diseminarea hematogena este tardiva cel mai frecvent in plaman

Diagnostic:

Simptomatologie:

- in stadiile incipiente pot aparea tulburari menstruale, dureri hipogastrice, balonare

- in stadii avansate se intalnesc simptome legate de compresiunea data de volumul tumoral: tulburari urinare prin compresia vezicii sau ureterului, constipatie, datorata compresiunii pe rect sau simptome legate de aparitia ascitei: distensie abdominala, greata, satietate precoce, dispnee, anorexie, scadere ponderala

Diagnostic:

- marker tu CA 125

- ecografie transvaginala

- consult ginecologic

- MRI mai bine decat CT in stadiile incipiente

- stabilirea diagnosticului de malignitate se face chirurgical (se vor exciza toate leziunile macroscopice si se vor efectua biopsii multiple din zonele suspecte pentru a se realiza stadializarea bolii)

Stadializare:

Factori de prognostic: pentru stadiile incipiente, varsta, stadiul, gradul de diferentiere, ruperea capsulei ovariene, tipul histologic, volumul ascitei

Tratament:

Stadiile incipiente (I – IIA): supravietuire 71-90%

- tratament standard: histerectomie totala + anexectomie bilaterala + omentectomie + evaluarea intregii cavitati abdominale si a regiunii retroperitoneale (spalatura + biopsii peritoneale multiple)

- la pacientele tinere care doresc sa mai procreeze se poate efectua in functie de caz salpingo-ooforectomie unilaterala

- chimioterapie adjuvanta: 6 cicluri Carboplatin pentru pacientele cu risc intermediar + inalt

Stadiile avansate (IIB – IIIC): supravietuire 65% (IIB)

Tratament standard:

- chirurgie citoreductiva urmata de chimioterapie: Taxol + Platina

- daca nu se efectueaza in prim timp chirurgie, se vor administra 3 cicluri de chimioterapie, urmata de IDS (interval debulking surgery) apoi inca 3 cicluri din aceeasi chimioterapie

Urmarire:

- ex. ginecologic: la 3 luni + CA 125 in primii 2 ani, la 4 luni in cel de-al 3-lea an si 6 luni in al 4-5-lea an

- ex. CT daca creste CA 125

Cancerul rectal

Rectul se imparte in: rectul inferior de la 3 la 6 cm de orificiul anal, rectul mijlociu de la 6 la 10 cm si rectul superior de la 10 la 15 cm.

Istorie naturala:

- extensie locala in grasimea perirectala, sacru, anterior in vezica

- extensie limfatica

- tu situate sub linia pectinea dreneaza in ggl inghinali

ggl iliaci

ggl obturatori

Diagnostic:

- ex. clinic: tenesme, rectoragii, diaree + constipatie

- tuseu rectal

- colonoscopie + biopsie + ex. histopatologic

- ex. CT sau MRI pulmonar + abdomen + pelvis pentru stadializare

- ex. de bilant (functie renala + hepatica + CEA)

Factori de prognostic: stadiul bolii, numarul de ggl excizati (ideal 12-14), margini de rezectie negative, nivelul preoperator crescut al CEA este asociat cu supravietuire scurta, gradul de diferentiere, invazia vasculara sau limfatica.

Stadializare:

Tratament:

- risk – adepted treatment

- pentru tumorile foarte incipiente – excizie endoscopica transanala, urmata daca este cazul de brahiterapie

- pentru tumorile mai avansate dar operabile: radioterapie preoperatorie 25 Gy/5 fr urmata la interval de pana la 10 zile de interventia chirurgicala

- radioterapia preoperatorie este mai putin toxica si mai eficienta decat cea postoperatorie

- pentru tumorile inoperabile in prim timp se prefera radiochimioterapia concomitenta 46-50 Gy + CT Fu-Fol (care amelioreaza controlul

local), urmata in cazul in care am obtinut downstaging de interventie chirurgicala, daca nu se va continua tratamentul chimioterapic

- radiochimioterapia postoperatorie se foloseste numai la pacientii cu risc inalt de recidiva care nu au efectuat RTE preoperatorie: margini de rezectie pozitive, perforatia tu, ganglioni pozitivi, T 3 sau T 4

- urmarirea la fel ca la colon

CANCERUL RENAL

- au fost identificate 5 subtipuri de cc renal cu caracter familial:

1. Von - Hippel - Lindau - boala cu transmitere autosomal dominanta caracterizata prin: cc renal cu celule clare, hemangioame ale retinei, hemangioblastom SNC, tu ale glandei suprarenale si pancreas. La 25-45% din pacientii cu VHL se depisteaza cc renale bilaterale multifocale

2. cc renal papilar ereditar tip I - boala transmisa autosomal dominant - determina cc renal bilateral multifocal

- celelalte 4 subtipuri sunt rare - sindromul Bixt Hogg Dube (histologie:

cc cromofob), sindromul leiomiomatozei ereditare (histologie: cc papilar - tip 2), sindromul succinat dehidrogenazei (histologie: cc cu celule clare + cromofobe), sindromul complexului sclerozei tuberoase (histologie: angiomiolipom + celule clare + cromofobe)

- reprezinta 2-3% din malignitati la adult

- a 7-a cauza de deces la barbati, a 9-a la femei

- apare in general in decada a 6-a si a 7-a de viata

Tipuri histologice:

- cc cu celule clare 75%

- papilar tip I-II 15%

- cromofob 5%

- oncocytom 5%

Etiologie: fumatul, obezitatea, abuzul de analgetice cu continut de fenacetina, expunere prelungita la solventi, boala chistica.

Diagnostic:

- simptomatologie: hematuria, durerea sau in faze avansate formatiune tu palpabila in regiunea flancului

- de obicei este diagnosticata incidental la control ecografic sau CT sau in faze avansate 30% fiind metastatice

- locul de electie al metastazelor: plaman 75%, tesuturi moi 36%, os

- multi pacienti dezvolta sindroame paraneoplazice: anemia hipocroma, pirexia, policitemia, HTA (hipersecretie de renina), hipercalcemia

- ex ecografic, CT, MRI (cu atentie la capsula, invazia organelor invecinate, prezenta unui tromb in vena renala sau cava inferioara, adenopatii lomboaortice + rinichiul contralateral)

Factori de prognostic pentru supravietuire scurta (MSKCC):

- indice de performanta Karnofsky sub 70

- LDH ‘

- Hgb “

- Ca seric corectat ‘

- durata de la dg la debutul terapiei < 1 an

Stadializare:

Tratament:

Boala localizata - nefrectomie partiala sau totala Boala metastatica - nefrectomie citoreductiva + excizia metastazelor unde este posibil Terapia sistemica - sunt aprobate 8 medicamente in cc renal avansat:

interleuchina 2, interferon • , sorafenib, sunitinib, temsirolimus, bevacizumab, everolimus, pazapanib.

Carcinoamele bronhopulmonare

Cancerul bronhopulmonar reprezinta principala cauza de deces prin cancer in lume, ramane prima cauza de deces la barbati.

Etiologie:

a) fumatul: - principalul factor etiologic in 85% din cazuri - depinde de varsta de debut a fumatului, nr de tigari sau pachete de tigari

pe zi; perioada (durata in ani)

b) radiatiile: - in special Radonul

c) substante chimice: beriliu, nichel, crom, arsen

d) factori genetici: ex. sistemul enzimatic al hidrolazelor hepatice care participa la metabolizarea carcinogenilor activi

Istorie naturala:

- prin contiguitate la organele mediastinale, pleura, perete toracic

- limfatica: la ggl hilari

- hematogena : vor da metastaze la distanta

- endobronsica vor rezulta metastaze pulmonare.

ggl mediastinali

ggl supraclaviculari

Clasificare:

1)

CBP non small cell carcinomul epidermoid, adenocarcinomul, cancerul nediferentiat cu celule mari

2)

CBP small cell sau cu celule mici

Simptomatologie:

- apare de obicei tarziu, fiind apanajul tumorilor in stadii avansate: tuse, dispnee, hemoptizie

- simptome legate de extensia in torace cu fenomene compresive: disfagie, disfonie, sindrom Claude-Bernard-Horner, sindrom Pancoast-Tobias, SCVCS, colectie pleurala

- simptome date de metastazele la distanta: sindrom HIC, convulsii in cazul metastazelor cerebrale, dureri osoase, fracturi in cazul metastazelor osoase, greturi, icter, dureri in hipocondrul drept in cazul metastazelor hepatice.

- tumorile bronhopulmonare pot fi insotite de numeroase sindroame paraneoplazice sistemice, endocrine, neurologice, coagulare, cutanate, hematologice.

Diagnostic

- istoric de mare fumator, simptomatologie prezenta, examen clinic general

- Rtg toracica

- bronhoscopie cu biopsie, brosaj, aspiratie, citologie, sputa

- in cazul tumorilor inaparente in functie de prezentare, biopsie din adenopatie, toracotomie, mediastinoscopie, biopsia metastazelor

- examen CT

- examen bilant + markeri tumorali: Cyfra 21-1 (epidermoid), ACE (adenocarcinom), NSE (small cell), LDH (volum tumoral)

- PET scan – pentru evaluarea statusului nodal in mediastin

Stadializare:

Factori

ponderala

de

prognostic:

stadiul

bolii,

Tratament CBP - NON SMALL:

Stadiile incipiente I-II:

Standard:

indicele

de

performanta

si

scaderea

- lobectomia + limfadenectomia

- pneumectomia este rar indicata in aceste stadii

- la pacientii la care din cauza comorbiditatilor nu se poate efectua interventie chirurgicala, sau daca refuza, se indica radioterapie

- chirurgia va fi urmata de 4 cicluri CT adjuvanta cu un dublet de platina la pacientii cu stadiul II-IIIA, care va aduce un beneficiu de supravietuire la 5 ani de 5%.

Stadii avansate IIIA – IIIB:

- st. IIIA (T3N1-N2) este extrem de heterogen, motiv pentru care a fost clasificat in 6 subseturi

- la cazurile considerate operabile este recomandata chimioterapie neoadjuvanta cu dublete de platina

- la pacientii inoperabili dar cu indice de performanta bun si factori de prognostic favorabil se recomanda radiochimioterapie secventiala: 4 cicluri de CT cu dublet de platina + RTE 60 Gy adjuvant, tratament care va ameliora supravietuirea prin reducerea micrometastazelor

- actualmente se recomanda ca si standard radiochimioterapia concomitenta

CBP non-small metastatic:

- decizia de tratament se va lua in functie de histologie, varsta, indice de performanta, comorbiditati si performanta pacientului

- la cei cu indice de performanta bun chimioterapia cu saruri de platina prelungeste supravietuirea, imbunatateste calitatea vietii si amelioreaza simptomatologia

- pentru pacientii cu IP prost se va alege Best Suportive Care (tratament paleativ)

CBP nediferentiate, cu celule mici:

- sunt cele mai agresive, cu o capacitate de metastazare rapida

- reprezinta 20-25% din toate formele de CBP, foarte sensibile la tratamentul chimio si radioterapic, insa rezistenta la tratament se dezvolta rapid

Stadializare:

Boala limitata: extensie tumorala limitata la un singur hemitorace + ggl regionali

pleurezie

(ggl

ipsilaterala

hilari

ipsilaterali

+

contralaterali,

mediastinali

+

supraclaviculari;

Boala extinsa: extensia tumorala dincolo de limitele stadiului limitat

Facori de prognostic: stadiul, statusul de performanta, valoarea LDH

Tratament:

Boala limitata:

- radiochimioterapie concomitenta - 4 cicluri CT EP (etoposide + cisplatin)

- radioterapia va fi debutata < 30 zile de la initierea chimioterapiei

- chirurgia este recomandata in stadii incipiente (T1-2 N0), urmata de CT + RTE profilactica de craniu

Boala extinsa: 4-6 cicluri CT tip EP + RTE

- la pacientii cu recidiva care au un indice de performanta bun, au raspuns bine la prima linie de CT cu toleranta buna, interval liber acceptabil se poate relua tratament chimioterapic de linia a II-a CAV sau Topotecan oral

- pacientii la care s-a obtinut raspuns la prima linie de tratament, indiferent de stadiu, vor beneficia de RTE craniana profilactica 30 Gy/10 fr, care reduce cu 73% riscul metastazelor cerebrale si prelungeste supravietuirea

CARCINOMUL TESTICULAR

-

Tumora rara

mortalitate redusa

cu incidente

in crestere, afecteaza barbatul tanar (20 -35 ani

in special),

Factori de risc :

- Criptorhidia

- Sindromul Kleiefelter (atrofie enunucoid)

testiculara + ginecomastie + absenta spermatogenezei, status

Diagnostic :

- Simptome ce sugereaza o epididimita sau orhita

Examen local:

epididimo-testicular (semn chevassu)

masa dura la palpare , hipoecogena

ecografic, consemnarea santului

- Este necesara examinarea testiculului contralateral

- Markeri tu : £ fetoproteina , ² HCb , LDH, folositi in diagnostic si monitorizarea tratamentului

- Se recolteaza inainte de operatie si se repeta la minim 7 zile dupa interventie ( pentru determinarea timpului de injumatatire )

- CT abdomen ( pentru ggl retroperitoneali ) + pelvis+ toracic ( frecventa indicata a meta pulmonare )

- MRI cerebral in cazuri avansate sau simptomatice , scintigrafie osoasa

- Daca se ridica probleme de fertilitate : determinarea testosteronului LH, FSH , spermograma, spermobanking , inainte de operatie si chimioterapie .

Tratament :

- Orhiectomie pe cale inghinala , cu examen histopatologic

Anatomie patologica :

- A) 90% sunt tu germinale din care 40% seminoame 60% tu non seminomatoase (coriocarcinom , carcinoma embrionar, teratom, tu de sac vitelin)

- B) tu non germinale

Stadializare :

Tratament tu seminomatoase:

- St. I – orhiectomie pe cale inghinala +urmarire sau 1 ciclu Carboplatin sau RTE adjuvanta 20 GY pe ggl lomboaortici +iliaci homolaterali

- St II A – RTE 30 GY pe aceleasi zone sau CT BEP X3 cicluri sunt echivalente

- St II B – RTE 60 GY pe aceleasi bloc sau CT BEP X3 sau 4 cicluri

- N3M1 – CT tip BEP X4 ± excizia maselor reziduale

Tu non seminomatoase :

- St I - risc scazut + crescut , urmarire sau 2 cicluri BEP

- St II A , II B ( markeri + ) BEP X3 .In caz de raspuns complet urmarire , in caz de tu reziduala , excizie + urmarire

- STD II B ( marker - )

St III A

,

ISTORIE NATURALA

Cancerul este o boala cu incidenta in crestere, genetica care apare ca urmare a alterarilor genomului celulelor somatice. Originea cancerului este monoclonala (provine dintr-o celula care se transforma). Pe parcursul evolutiei tumorii, aceasta datorita instabilitatii genetice, va deveni policlonala. Genele implicate in cancerogeneza sunt grupate in oncogene si antioncogene sau gene supresoare. Prima mutatie a oncogenelor afecteaza deobicei o singura alela, acestea devenind heterozigote (poate fi somatica si atunci da nastere cancerelor sporadice) sau germinala ducind la cancer ereditar.

- Transformarea maligna necesita alterarea a doua alele – afectarea celei de a doua alela este somatica, duce la pierderea heterozigozitati.

- Analiza mutationala a relevant ca:

genomul neoplazic prezinta 30 – 100 de alterari somatice per tumora (mutatii punctiforme, deletii, insertii, amplificari).

fiecare tumora prezinta heterogenitate crescuta sugerind multiple tipuri mutationale care nu pot fi detectate la o analiza histolopatologica simpla.

tipul de mutatie difera de la o tumora la alta.

unele mutatii intilnite in tumori sunt neutre, nu au nici un rol in cresterea

tumorala.

mutatia genelor are un caracter specific tesutului in care apare (sin, plamin,

colon)

in plus genomul tumoral este asociat cu sexul si statusul hormonal (HER-2).

pina la revolutia genomica clasificarea tumorilor s-a facut pe 2 criterii:

localizare + histologie. Astazi informatiile legate de genomul tumoral vor fi utilizate pentru a putea defini tratamente personalizate.

MELANOMUL MALIGN

-

Rezulta din transformarea maligna a melanocitelor

-

Prezinta o prima faza de crestere radiala ( leziune papulara asimptomatica ) urmata de o crestere verticala de tip nodular

EPIDEMIOLOGIE :

-

Are

o incidenta in crestere mai frecvent la populatia alba

-

Zonele cele mai frecvent afectate la barbati sunt regiunea capului , gatului si a spatelui iar la femei extremitatile inferioare in special sub genunchi

-

Factorul etiologic: radiatiile UVB ( 320- 400 mm) predispozitia familiala, mutatiile (oncogena KIT si CDK N2A)

DIAGNOSTIC :

-

Regula ABCD – asimetie, margini neregulate , modificari de culoare , diametru peste 6

mm

( nu este obligatoriu)

-

Dermatoscopice

-

Biopsia excizionala cu margine de siguranta de 1-2 mm + intregul derm in profunzime

FACTORI DEPROGNOSTIC :

-

Varsta , invazia angiolimfatica indicele