Cauze endocrine de statur

mic non GH-dependente

Dr. Iuliana Gherlan

Martie 2011

 Hipotiroidismul
Rahitismul

Pseudohipoparatirodismul
Hipercorticismul
Pubertate

precoce

Hipotiroidismul
Rolul hormonilor tiroidieni:

formarea scheletului

stimularea creterii lineare

acumularea i meninerea masei osoase

3 mecanisme posibile de stimulare a creterii oaselor
lungi

1. In vivo stimularea secreiei de GH

2. Creterea produciei de IGF1 la nivel hepatic,
creterea expresiei receptorilor pentru IGF1 la
nivelul cartilajului de cretere
3. Efecte directe asupra cartilajului de cretere

Efectul hormonilor tiroidieni

asupra cartilajului de cretere

Rolul hormonilor tiroidieni

asupra cartilajului de
cretere
Pe culturile celulare
T3 inhib expansiunea
i proliferarea clonal
a condrocitelor,
stimulnd
diferenierea
hipertrofic i
mineralizarea
Coordoneaz
condrogeneza, sinteza
matricei, angiogeneza

Efectul hormonilor tiroidieni

asupra cartilajului de cretere
La nivelul cartilajului de cretere:
- determin diferenierea condrocitelor de
repaus i intrarea n zona proliferativ
- determin diferenierea n condrocite
hipertrofice terminale i secreia de
colagen X
- esenial n invazia vascular a zonei
hipertrofice
- importani n sudarea cartilajului de
cretere (Hh. tiroidieni stimuleaz sutura oaselor
craniului in vivo)

Efectul hormonilor tiroidieni

asupra osului
La nivelul osului:
- acioneaz pe osteoblast i cresc
producia de: osteocalcin,
fosfataz alcalin si IGF-1
- cresc rata remodelrii osoase
prin creterea numrului de
osteoclaste n exces duc la
pierdere de mas osoas

Hipotiroidismul congenital

Inciden 1:2000-1:4000 nou-nscui vii

Primar, secundar, periferic

Hipotiroidismul congenital primar

85% cazuri - Digenezie tiroidian (frecvent
sporadic, familial doar n 2% cazuri) din
care

20-40% - agenezie tiroidian

40%-60% cazuri tiroid ectopic
restul - tiroid hipoplazic /eutopic

15% cazuri Dishormonogenez tiroidian

(AR)

Anomalie
Afectarea
dezvoltrii/
migrrii tiroidei

izolat
sindromic

Gena

Transmitere

TSHR

AR

TTF1

AD

TTF2

AR

PAX8

AD

NIS

AR

TPO

AR

THOX 2(thyroid AR
oxidase2)
Dishormonogenez tiroidian

TG

AR, AD

DEHAL1
(iodotiroinindeiodaza)

AR

PDS
(pendrina)

AR

Hipotiroidismul congenital primar

prin dishormonogenz

Hipotiroidismul congenital primar

prin disgenezie tiroidian

Risc de malformaii cardiace de 4-7

ori mai mare (defecte de sept)
n formele sindromice asociere cu :
Malformaii pulmonare, crebrale
(ataxie) TTF1
Atrezie coane nazale, palatoschizis,
pr epos TTF2
Malformaii renale PAX8

Hipotiroidismul congenital primar

prin mutaii la nivelul geneei TTF2

Hipotiroidism congenital
secundar
Afectare sintez TRH
TSH
TRHR
Izolat
TSHbeta
PIT1
Combinat cu ali PROP1
tropi
LHX3
hipofizari
LHX4
HESX1

AR
AR
AR
AR, AD
AR
AR
AR, AD
AR, AD

Hipotiroidism congenital
periferic
Afectare aciune TR beta
periferic
hormoni
tiroidieni
MCT8

Asociaz deficite
neurologice de la

AD

X-linkat

natere

SECISBP2

AR

Hipotiroidismul congenital
manifestri clinice

Caracteristici clinice
specifice
Facies infitrat,
macroglosie, fontanele
largi, hipotonie, hernie
ombilical, extremiti
reci, icter prelungit,
plns rguit, rar,
somnolen,, gu,
supt rar
Absen epifiz distal
femur la natere

Dozare TSH din clci, hrtie filtru, pictur groas, zilele 2-3
postpartum

TSH < 11 mUi/ml - N

TSH 11 mUi/ml - N
Repet dozarea din
aceeai pictur

TSH < 15 mUi/ml - N

TSH 30 mUi/ml

TSH 15-29 mUi/ml se

msoar i T4 din
aceeai pictur

Se cheam prinii

T4 - N
Repet dozarea n a 2a pictur groas

TSH 15 mUi/ml sau

T4 sczut

Hipotiroidism congenital

Ecografie regiune cervical anterioar

Scintigram cu I123, I131, techneiu
Dozare tireoglobulin etc.

Hipotiroidism congenital
Vrst

Doz (mcg/Kgc/zi)

iniiere

10-15 (12-17)

0-6 luni

10-15

7 l-11 l

6-8

1-5 ani

5-6

6-10 ani

4-5

11-20 ani

1-3

Monitorizare TSH, freeT4

Hipotiroidismul dobndit

Tiroidita cronic autoimun

Istoric familial pozitiv 40% cazuri

Pacienii cu DZ tip I asociaz n 20% din cazuri TAI
Sindroamele poliglandulare autoimune
Sindroamele Down, Turner, Klinefelter, Noonan

Anomaliile congenitale (disgenez, dishormonegenz)

Deficitul de iod (gua endemic)
Medicaia (ATS, antiepilepticele, aminoglutetimid,
litiu, thionamida)
Guogene (varz, broccoli soia etc)
Iatrogenia (iradierea, chirurgia)
Bolile infiltrative

Hipotiroidismul dobndit
Manifestri clinice insidioase
ncetinirea vitezei de cretere (afectarea
creterii lineare, cu supraponderalitate relativ);
- hipostatur dizarmonic
- facies imatur, cu hipoplazia bazei nasului
- apariia guii
- ntrzierea erupiei dentare
- scderea randamentului colar

Hipotiroidismul dobndit

Hipotiroidismul dobndit
Maturizare osoas mult ncetinit
(VO<VT i VO< VC cu peste 3 ani)
Dezorganizarea cartilajului de
cretere - apariia mai multor
centre mici de osificare la nivelul
unei singure epifize, care vor
crete i se vor uni ntr-un singur
centru de osificare cu densitate
inegal i margini neregulate
digenezia epifizar
Creterea incidenei alunecrii
epifizei capului femural (displazia
spondilo-epifizar)

Terapia substitutiv
catch-up growth

Rahitism
Definiie. Afeciune a cartilajului de
cretere caracterizat prin
scdererea osificrii encondrale la
nivelul cartilajului de cretere, avnd
drept consecine:
deformarea cartilajelor de cretere
scderea vitezei de cretere
deformri scheletale.

Rahitism
Forma activ a vitaminei D (1,25 (OH)2
vitamina D) este important pentru
maturarea condrocitelor de la nivelul
cartilajului de cretere
s-au descoperit receptori pentru vitamina D
la nivelul cartilajului de cretere
studiile biocelulare au demonstrat c
determin att proliferarea, ct i
maturarea condrocitelor
la oameni rahitismul se caracterizeaz
prin acumularea de cartilaj de cretere slab
mineralizat

Rahitism manifestri clinice

Manifestri clinice:
sugar: apnee, tetanie, crize convulsive;
copil mic
retard de cretere,
achiziii motorii ntrziate,
hipotonie, miopatie
modificri scheletale specifice (bose
frontale, craniotabes, nchiderea
tardiv a fontanelelor, craniosinostoz,
erupie dentar ntrziat, hipoplazie
smal dentar, mtnii costale, an
Harrison, deformarea diafizelor oaselor
lungi, deformarea n cup a metafizei
radiusului)
predispoziia spre infecii, mai ales
respiratorii
copii mai mari: fracturi n lemn verde

Rahitism

Rahitism expresie radiologic

A. Rahitism calciopenic
Fiziopatologie
osteopenie
hipocalcemie (iritabilitate, tetanie,
convulsii)
hiperparatiroidism secundar, creterea
resorbiei osoase, scderea masei
osoase.

A. Rahitism calciopenic
Etiologie
deficitul de calciu/vitamina D

deficitul de 1,25 (OH)2 vitamina D

osteodistrofia renal

Deficitul de 25(OH) vitamina D 1 hidroxilaza

Creterea metabolizrii/eliminrii vitaminei

D (terapia anticonvulsivant/sdr. nefrotic)
rezistena la 1,25 (OH)2 vitamina D

A. Rahitism calciopenic
A.I.Deficitul nutriional

Feii prematuri deficit calciu, fosfor

Deficitul de vitamin D la mam rahitism
congenital
Vrsta cea mai expus: 3-18 luni
alptarea (laptele de mam conine doar 20-60
UI vitamina D/litru)
Pielea nchis la culoare, poluarea, gradul de
nsorire, cremele de protecie solar
Formulele de lapte: 400UI/litru lapte (200 UI/zi)
n lunile de var copiii cu pielea nchis la
culoare necesit 30 minute de expunere la
soare/sptmn (doar n scutec), fr creme de
protecie solar sau 2 ore/sptmn mbrcai,
dar fr plrie.

A. Rahitism calciopenic
A.I.Deficitul nutriional

Profilaxie minim 200 UI (400-800 UI/zi)

zilnic din primele zile de via pn la vrsta de 2
ani;
pn la 6-7 ani n perioada rece a anului
Tratament:
Vitamina D 5000-15000 UI/zi 4-8 sptmni, urmat
de tratament n doze profilactice (400-800 UI/zi)

calciu sub form de carbonat de calciu (40%):

20-65 mg/kg/zi PO n 2-3 prize

A. Rahitism calciopenic
A.II. Deficitul de 25(OH) vitamina D 1 hidroxilaza
Rahitism vitamino D-dependent tip I
mutaie inactivatoare gen 1 alfa-hidroxilaza;
transmitere autozomal recesiv;
localizare 12q13.3
simptome i semne de rahitism sever n primii 2 ani
de via
hipocalcemie, hipofosfatemie, hiperPTH, fosfataz
alcalin crescut
valori normale ale 25 OH vitaminei D cu valori
sczute ale 1,25 (OH)2 vitamina D
tratament: calcitriol 0,25-2 mcg/zi, doze
farmacologice de vitamina D (5000-10 000 UI/zi)
substituie (la nevoie) de calciu
monitorizare calcemie (valori low-normal),
calciurie, PTH (valori high-normal)

A. Rahitism calciopenic
A.III. Rahitismul vitamino-D independent
defectul de receptor pentru vitamina D
Anomalia receptorului pentru calcitriol
(VDR)
Debut precoce alopecie, uneori deces
perinatal.
Mai multe tipuri de mutaii, cu expresie
clinic variabil
Hipocalcemie sever, normofosfatemie,
valori mari ale 1,25 (OH)2 vitaminei D,
valori normale ale 25 OH vitaminei D

A. Rahitism calciopenic
A.III. Rahitismul vitamino-D independent
defectul de receptor pentru vitamina D

Tratament cu calcitriol n doze mari

Tratament cu doze mari de calciu parenteral (4001400 mg/m2 suprafa corporal), urmat de
tratament cu calciu per os, dar exist risc de
aritmii i de nefrolitiaz.
Rspuns mai bun la tratament:
pacienii cu mutaii n regiunea de legare a
ligandului (LBD) par s rspund mai bine la terapia
cu vitamina D dect cei cu mutaii n regiunea de
legare a ADN (DBD)
Pacienii fr alopecie

B. Rahitism hipofosfatemic
Etiologie
Cauze nutriionale (aport, malabsorbie)
Pierderi renale
Cauze genetice
Biologic
- hipofosfatemie fr osteopenie, fr HPTH secundar
Clinic
Paucisimptomatic (dureri osoase)
Manifestri scheletale ca n cel calciopenic, dar fr
Miopatie proximal
Afectarea craniului
Tetanie

B. Rahitism hipofosfatemic
cauze genetice
Rahitismul hipofosfatemic X-linkat
- mutaie gen PHEX (gen care codific proteinaza
ce degradeaz i inactiveaz FGF23)
- manifestri clinice asemntoare celor din
rahitismul nutriional, dar care persist pn n
copilrie
- Abcese dentare frecvente (dentina nemineralizat,
care permite expansiunea camerei pulpare)
- Statur mic, deformri ale membrelor inferioare
- Probleme articulare (scderea mobilitii,
degenerarea cartilajului, pseudofracturi)

B. Rahitism hipofosfatemic
cauze genetice
Rahitismul hipofosfatemic X-linkat
-

Hipofosfatemie, normocalcemie
Fosfataz alcalin uor crescut
Valori normale/uor crescute ale PTH
Valori normale ale 25 OH vitaminei D
Valori normale/uor sczute ale 1,25 (OH)2 vit. D
(diferit de hipofosfatemia din afeciunile tubulare
renale)

B. Rahitism hipofosfatemic
cauze genetice
Rahitismul hipofosfatemic autozomal dominant
- Manifestri clinice asemntoare celui Xlinkat, dar cu penetran variabil
- Mutaie gen FGF23, care scade
recunoaterea FGF23 de ctre enzima
proteolitic ce i asigur degradarea

B. Rahitism hipofosfatemic
cauze genetice
Rahitismul hipofosfatemic autozomal
recesiv
-

Asemntor celorlate frome genetice de rahitism

hipofosfatemic
Mutaii ale genei DMP1 protein secretat de
osteocit, care inhib activitatea FGF23

B. Rahitism hipofosfatemic
cauze genetice
Rahitismul hipofosfatemic familial cu
hipercalciurie
- Mutaie inactivatoare a genei SLC34A3, care
codific cotransportorul renal sodiu/fosfat;
- Dup vrsta de 6-10 luni (crete fiziologic RFG)
- Asemntor cu rahitismul x-linkat
- Hipofosfatemie (2,5-3,5 mg/dl) cu hipercalciurie
- Nefrolitiaz
- Valori crescute de 1,25 (OH)2 vit. D

B. Rahitism hipofosfatemic alte cauze

Osteomalacia indus de tumori
- Secreie ectopic FGF23 din tumori mezenchimale
Sindromul Fanconi
Pierderi renale de ioni (calciu, fosfor, potasiu,
bicarbonat), glucozurie, aminoacidurie
osteomalacierahitism prin hipofosfatemie, afectarea
metbolismului vitaminei D (scade producia de 1,25
(OH)2 vitamina D)

B. Rahitism hipofosfatemic
Tratament:
Fosfat p.os. 1-3 g fosfor/zi n 5 doze
(timp de njumtire redus)
Calcitriol (0.5-1.5 mcg/d) previne
creterea parathormonului indus de aportul
de fosfor
Eficiena creterea linear adecvat
Monitorizare: raport calciu/creatinin n
urin la 3-6 luni

Pseudohipoparatiroidismul (PHP)
Grup de boli caracterizat prin:
- hipocalcemie;
- hiperfosfatemie;
- hiperparatiroidism cu rezisten la aciunea
parathormonului.
F.Albright (1942) a observat asocierea de
hipocalcemie cu hiperfosfatemie dar i cu o
serie de modificri scheletale osteodistrofia ereditar Albright .

Pseudohipoparatiroidismulosteodistrofia ereditar
Albright

Statur mic
Obezitate
Facies rotund
Scurtare metacarp,
metatars (brahidactilie),
ndeosebi degete 4-5
Asociere cu calcificri
intracerebrale/subcutana
te
Pot asocia: afectarea
olfaciei, surditate
neurosenzorial, retard
mental

Pseudohipoparatiroidismul Ia
-

Mutaie inactivatoare a subunitii Gs a

proteinei G (majoritatea exon7, fr
corelaie genotip-fenotip)
Hipocalcemie, hiperfosfatemie, valori
crescute ale PTH
Lipsa excreiei urinare de AMPc sau a
fosfaturiei la injectarea de PTH
Asocieri:
-

Rezisten la
Rezisten la
Rezisten la
Se pstreaz

TSH hipotiroidism
gonadotropi hipogonadism
glucagon
sensibilitatea la insulin i ACTH

Pseudohipoparatiroidismul Ia
Variant mutaie codon 366
subunitatea Gs este inactiv la 37o C
(rezisten la PTH) i activ la 34o C
(activare receptor LH celule Leydig)
Asociaz rezisten la PTH cu
pseudopubertate precoce sex masculin

Pseudopseudohipoparatiroidismul
(PPHP)

Manifestri clinice de osteodistrofie

ereditar Allbright
Fr manifestri biochimice
Acelai defect genetic mutaie
inactivatoare a subunitii Gs a proteinei
G, dar alela mutant provine de la tat
Alela matern se exprim la nivelul TCP
(unde se reabsoarbe majoritatea calciului)
La nivelul ansei ascendente Henle si a TCD
expresia ambelor alele
Mutaia provenit de la mam PHP tip IA
Mutaie provenit de la tat PPHP

Pseudohipoparatiroidismul Ib

Lipsesc manifestrile clinice de

osteodistrofie hereditar Albright
Hipocalcemie, hiperfosfatemie, valori
crescute ale PTH
Uneori afectare osoas indus de
hiperparatiroidism
(pseudohipohiperparatiroidism); fosfataz
alcalin crescut
Fr mutaii la nivelul genei GNAS
Mutaii de vecintate, posibil la nivelul unor
promoteri ai GNAS
Imprintingul alelei paterne

Alte forme de PHP

PHP Ic - Caracteristici clinice si biochimice

similare PHP Ia, dar nu s-a evideniat
defectul genetic (posibil mai jos pe calea
sistemului adenilat-ciclazei)
PHP II similar cu PHP Ib, dar injectarea
de PTH nu determin efect fosfaturic, dar
crete eliminarea renal de AMPc (defectul
genic este situat distal de calea adenilat ciclazei)

Tratamentul PHP

Alfa calcidol 1-3 mcg/zi

1,25 (OH)2 vit. D 0,5-2 mcg/zi
Levotiroxin (PHP Ia, Ic)
Terapie steroid (PHP Ia, Ic)
rhGH dac se evideniaz defectul
de recepie al GHRH

Hipercorticismul

ACTH-dependent

Boala Cushing
ACTH ectopic
CRH ectopic
Iatrogenic (tratament cu ACTH 1-24

ACTH independent

Adenomul/carcinomul suprarenal
Hiperplazia adrenal primar pigmentat i sindromul
Carney
Sindromul McCune Albright
Expresia aberant de receptori (GIP, ILbeta)
Iatrogen

Hipercorticismul
Mecanisme directe i indirecte
Direct:
La nivelul cartilajului de cretere
- Inhib proliferarea condrocitelor din zona
proliferativ
- Induc apoptoza condrocitelor din zona hipertrofic
La nivelul osului:
suprim diferenierea osteoblastelor
cresc apoptoza osteoblastelor i osteocitelor
secundar, scad osteoclastogeneza

Hipercorticismul
Indirect
- scad expresia receptorilor pentru GH,
- afecteaz proteinele de legare a GH i IGF
- scad expresia i aciunea IGF1 la nivelul
cartilajului de cretere
Vrsta osoas ntrziat rezerv de cretere
conservat (condrocitele i pstreaz capacitatea
proliferativ), cu excepia cazurilor severe care se
asociaz cu osteoporoz

Hipercorticismul
Se estimeaz c cca 10% din copii urmeaz terapie
cu glucocorticoizi n perioade de cretere
Toate reaciile adverse sistemice, ncetinireastoparea creterii
Dexametazona > prednisolon
Hidrocortizon n doze substitutive n insuficiena
suprarenal
Corticoizi inhalatori

Efectul de ncetinire a creterii ameliorat de

terapia n zile alternative

Pubertatea precoce
Estrogenii, prin receptorii alfa:
la nivelul cartilajului de cretere
fuziune epifizar
avanseaz senescena cartilajului de cretere cu
epuizarea precoce a zonei proliferative
asigur salt de cretere pubertar la biei i fete
mare parte din aciunea de stimulare a creterii e
mediat de stimularea sistemic a axului GH-IGF-1
la nivelul osului
stimuleaz proliferarea osteoblastelor i producerea de
colagen I
inhib apoptoza osteoblastului i osteocitului
cresc apoptoza osteoclastului
inhib osteoclastogeneza
cresc producia de osteoprotegerin

Pubertatea precoce

Efectul bifazic al estrogenilor pe cartilajul

de cretere
Accelerarea vitezei de cretere cu
nchiderea prematur a cartilajelor de
cretere i statur final mic
Cel mai rezervat prognostic de cretere
pseudopubertatea precoce din hiperplaziile
adrenale congenitale tratat cu doze
supresive de steroizi