UNIVERSITATEA OVIDIUS CONSTANTA

FACULTATEA DE MEDICINA GENERALA

REFERAT

DOCTORAND :
IONESCU ANA MARIA
CONDUCATOR :
PROF. DR. CARCIUMARU N.

2009

MEDICINA BAZATA PE DOVEZI este folosirea raional i judicioas a

celor mai bune dovezi actuale din cercetarea clinica n ingrijirea
fiecarui pacient.
Termenii cheie sunt aici "raional", care nseamn c aceste
cunotine vor fi aplicate acelor pacieni pentru care ele sunt relevante,
i "judicioas", care implic utilizarea priceperii clinice a fiecruia
dintre noi, pricepere care cntrete riscurile i beneficiile fiecrui test
diagnostic
sau
tratament
alternativ,
lund
n
considerare
particularitile pacientului (ali factori de risc i condiii morbide
concomitente, ori pur i simplu preferine). n sfrit, "cele mai bune
dovezi" din cercetarea clinic vrea s spun c, din multitudinea de
studii ale cror rezultate uneori se contrazic, practicianul poate s
aleag, prin evaluarea critic, pe acelea de o calitate metodologic
bun.
Exist o legtur important ntre cercetarea clinic i cea
fundamental; cercetarea de laborator a pus fundamentul
cunotinelor noastre despre patologie i pe ea se bazeaz cele mai
multe proceduri diagnostice i intervenii terapeutice.MBD se
concentreaz asupra studiilor clinice deoarece numai acestea ne pot
spune, n final, dac ipotezele nscute pe baze fizio(pato)logice se
confirm la pacientul n sine, dac interaciunile de la nivel molecular
duc ntr-adevr la prelungirea vieii sau mcar la mbuntirea calitii
acesteia.
Deciziile clinice rezult din intersecia celor trei componente:
priceperea clinic, dovezile tiinifice i preferinele pacientului.
De notat c uneori experiena clinic i preferinele pacientului pot
prevala asupra dovezilor rezultate din cercetarea clinic
Necesitatea MBD vine din contientizarea mai multor elemente:
avem nevoie zilnic de informaie privind diagnosticul, prognosticul,
tratamentul si preventia .
Iat i paii pe care trebuie s-i facem de fiecare dat cnd cutam
rspunsul
la
o
ntrebare
(D.Sackett):
1. convertirea nevoii de informaie n ntrebri (formularea problemei)
2. cutarea, cu maxim eficien a celor mai bune dovezi care s
rspund
ntrebrii,
3.
evaluarea
critic
a
dovezilor,
4.
aplicarea
rezultatelor
n
clinic.
Dac ne cutm informaiile direct n baze de date ce conin articole a

cror validitate a fost deja evaluat (Cochrane Review, Best Evidence

etc.), nu mai este nevoie de evaluarea noastr i srim punctul 3.
MBD a fost teoretizat de un grup de clinicieni care erau i
specialiti in Epidemiologie Clinic (metodologia cercetrii clinice) de la
Universitatea McMaster din Hamilton, Canada .
Dac pentru a face cercetare clinic de calitate trebuie s cunoti
metodologia necesar (cu aceasta se ocup epidemiologia clinic), s-a
nscut ideea c i consumatorii de cercetare medical (adic
practicienii care citesc studiile din revistele medicale) trebuie s
cunoasc aceast metodologie, tocmai pentru a discerne, din noianul
de articole, care sunt cele valide, ale cror rezultate merit a fi luate n
seam (n primul rnd, care sunt articolele care merit citite).

Studiile terapeutice
Tipurile de studii n cercetarea clinic:
studii observaionale:
1) studii descriptive - seria de cazuri i
2) studii analitice - studiile caz-martor i de cohort,
studiile experimentale: studiul clinic randomizat i
studiile secundare, rezultate din combinarea i sinteza mai mulor
studii primare: recenzia sistematic i metaanaliza.
Evaluarea standard asupra "greutii" diferitelor tipuri de studii (atunci
cnd pe baza lor trebuie s lum o decizie de intervenie clinic) le
situeaz pe acestea ntr-o anumit ordine (de la cele mai valide la cele
mai puin valide), ordine exprimat prin calificative care seamn cu

cele date de organizaii precum Standard & Poors sau Moody's pentru
ri sau firme.
Ierarhizare clasic, efectuat de Centrul de Medicin Bazat pe Dovezi
din Oxford care este cea mai folosit.
Nivelul dovezii
Nivelul 1.
1.a. recenzie sistematic a unor studii clinice randomizate (RCT);
1.b. studiu clinic randomizat (RCT);
1.c. studiu tip "toi sau niciunul" (serie de cazuri: naintea existenei
acestui tratament mureau toi pacienii, acum mai scap unii, sau
naintea existenei acestui tratament unii pacieni mureau, acum scap
toi).
Nivelul 2.
2.a. recenzie sistematic a unor studii de cohort;
2.b. studii de cohort individuale (sau RCT de calitate slab, de
exemplu cu urmrire < 80%);
2.c. studii ecologice.
Nivelul 3.
3.a. recenzie sistematic a unor studii caz-martor;
3.b. studiu caz-martor individual.
Nivelul 4: serii de cazuri (sau studii de cohort ori caz-martor de
calitate slab).
Nivelul 5: opinia expertului, sau bazat pe cercetarea preclinic.
Gradele de recomandare
Gradul A (echivalent cu "Acesta-i tratamentul!"): studii de nivelul 1.
Gradul B (echivalent cu "Poi aplica acest tratament"): studii de
nivelul 2 sau 3 sau extrapolri de la nivelul 1.
Gradul C (echivalent cu "Ar fi mai bine sa nu..."): studii de nivelul 4
sau extrapolri de la nivelul 2 sau 3.
Gradul D (echivalent cu "Nu trata", sau, dup mine, mai corect: "nu
exist nici o dovad c tratamentul e bun de ceva"): dovezi de nivelul
5 sau studii neconcludente de orice nivel.
Numeroase recomandri sunt de gradul D, adic bazate numai pe
prerea experilor
Dup cum se vede, RCT este etalonul dovezii (fie singur, fie mai multe
din care s-a fcut o sintez), i nici o dilem terapeutic nu i va avea
rezolvarea pn la efectuarea unui RCT. n privina nivelului 1c, un
exemplu este meningita herpetic, n care naintea apariiei
aciclovirului mureau toi pacienii, iar un studiu pe 10 pacien i, din
care au scpat 7 a fost suficient pentru a-i demonstara eficacitatea!
Studiul caz-martor este singurul care poate fi efectuat atunci cnd sunt
bnuite efecte adverse rare; cnd efectele adverse sunt mai frecvente

(frecvena apropiat de cea a efectului benefic studiat, pentru a crui

evideniere a fost calculat mrimea eantionului), i un RCT poate
avea puterea statistic de a le evidenia; un caz relativ recent este cel
al rofecoxibului, care s-a vzut c produce mai multe infarcte
miocardice dect naproxenul nc din cursul studiului VIGOR, RCT
publicat n 2000).
Dovezile din cercetarea preclinic (fiziologie, fiziopatologie, biochimie
etc.) sunt abia la ultimul nivel. Este adevrat c de aici se pornete
ntotdeauna cnd se sintetizeaz un nou medicament - trebuie s tii
ce receptor sau ce mediator trebuie s blochezi sau s activezi, i care
este structura sa chimic, dar de aici i pn la efectul clinic este un
drum foarte lung, pe care numai un mic procentaj dintre medicamente
reuesc s-l parcurg. Toate mecanismele moleculare pe care le invoc
firmele farmaceutice la prezentarea unui produs sunt interesante, dar
pe ultimul loc n ierarhia dovezii! Seriile de cazuri sunt toate studiile tip
"nainte (de tratament) - dup (tratament)", care nu au grup martor i
prin urmare nu pot beneficia nici de randomizare. Ca i n studiile
etiologice, pn la consacrarea unui medicament prin unul sau mai
multe RCT, se ncepe cu studii de nivel sczut (ipoteza fiziopatologic serie de cazuri, apoi eventual studiu observaional tip cazmartor dac
medicamentul este deja folosit), ajungndu-se la RCT-uri mai ieftine,
cu efecte surogat, i n sfrit la studiile de calitate superioar care le
consacreaz sau elimin.
Foarte multe dintre medicamentele intens utilizate nu au nici un fel de
dovezi.
Studiile terapeutice sau studiile fara grup martor sunt
serii de cazuri n care se compar starea pacientului dup
tratament cu starea pacientului nainte de tratament, trgnduse concluzia c eventuala mbuntire sau nrutire a
acesteia se datoreaz tratamentului (comparaie
nainte/dup).
Multe dintre terapiile populare dezavuate astzi se bizuiau pe serii de
cazuri, iar studiile clinice randomizate efectuate ulterior au infirmat
efectele tratamentelor respective; astzi seriile de cazuri se folosesc n
faza a II-a a studiului medicamentelor, naintea introducerii pe pia;
faza I: testarea iniial pe civa oameni, de obicei voluntari sntoi,
pentru evaluarea aciunii, metabolismului, efectelor secundare i
pentru designul unui studiu de faza a II-a valid;
faza II: experimente controlate pe cteva sute de pacieni, pentru

evaluarea eficacitii medicamentului i determinarea efectelor

secundare frecvente;
faza III: studii mai mari implicnd sute sau mii de pacieni pentru a
afla mai mult despre eficacitatea i sigurana medicamentului i pentru
a-l compara cu alte medicamente (care este un studiu clinic
randomizat, RCT); i
faza IV: studii care monitorizeaz n continuare eficacitatea i
sigurana unui medicament care a fost nregistrat pentru uzul general;
pot fi elaborate de asemenea pentru evaluarea unor noi utilizri ale
medicamentului, sau n scop de marketing.
De ce avem nevoie de un grup martor? Pentru c, atunci cand nu-l
avem, nu putem s ne dm seama dac ameliorarea observat se
datoreaz ntr-adevr tratamentului, sau uneia dintre situaiile de mai
jos:
Ameliorare previzibil, care are loc n cazul bolilor care oricum se
vindec (cel mai la ndemn exemplu este rceala). n brourile pe
care le nmnau pn de curnd reprezentanii firmei ce produce
Bioparox se arat foarte frumos, n cifre i grafic, cum dispare
odinofagia sub tratament n medie n 7 zile; cum nu avem grup
martor, ne punem legitima ntrebarea n ct timp ar disprea
odinofagia din faringite dac nu am trata-o deloc - bnuim c n cam
tot attea zile.

Severitatea ondulatorie a bolii.

Unele boli au o evoluie ondulatorie, cu pusee de activitate i perioade
de remisiune spontan; n afara acestor boli, practic n oricare
afeciune exist perioade mai bune i perioade mai proaste, chiar i
pacientul canceros are i zile mai bune, n care ncepe s spere, alturi
de familie, c poate nu are cancer, sau c se va vindeca. n acest din
urm caz, evoluiile ondulatorii sunt de multe ori subiective, aadar
studiile care msoar efecte subiective (gen calitatea vieii, scale
analogice pentru durere, dispnee, astenie etc.) sunt mai des afectate
de aceste "cicliciti". Putem da i aici un exemplu, este vorba despre
o "brour" mai mare i mai groas dect cea dinainte, reflectnd
rezultatele unui studiu multicentric efectuat pe mii de pacieni cu
insuficien venoas profund tratai cu detralex, crora li s-au
msurat efecte subiective (senzaia de greutate la nivelul gambei,
durerea etc.). Ditamai studiul multicentric, pe mii de pacieni, dar fr
grup martor! i atunci te ntrebi: chiar att de ignorani s fie cei de la
departamentul de cercetare al firmei, s nu tie c un studiu terapeutic

trebuie s aib i un grup martor i arunc o grmad de bani pe un

studiu invalid? Greu de crezut, mai degrab ignorani suntem noi, c
nghiim toate astea!
Regresia ctre medie este un fenomen universal n biologie, care
arat c la fiecare individ constantele sunt setate la un anumit nivel,
mediu, de la care se pot abate din cnd n cnd, dar tind de fiecare
dat s revin ctre medie. Acesta este i motivul pentru care, de
exemplu, diagnosticul de hipertensiune se pune dup mai multe
msurtori ale tensiunii arteriale (dac gsim o TA de 150/90 mmHg,
exist trei posibiliti: aceasta este TA a pacientului; l-am prins la o
valoare maxim, i va reveni la media lui, care este de 130/80, de
exemplu; sau dimpotriv, l-am prins, din ntmplare la o valoare
minim, i va reveni la media lui care poate fi 170/100, de exemplu).
La fel se ntmpl cu toate constantele noastre, fie c este vorba
despre frecvena cardiac, sau glicemie ori transaminaze etc. Dac am
nceput tratamentul imediat dup ce am descoperit TA=150/90, peste
dou zile o vom gsi 130/80 i vom trage concluzia c tratamentul
merge, sau tot 150/90 i vom trage eronat concluzia c nu este
eficient, dei acesta a oprit TA s revin la media de 170/100.
Efectul de voluntariat (Hawthorne). Pacienilor care au acceptat s
participe la studiu le merge mai bine numai pentru c au acceptat s
participe (sunt anxioi, contient sau nu, s mulumeasc
investigatorii). Numele vine de la Uzinele Hawthorne din Chicago, unde
s-a ncercat s se vad dac iluminatul influeneaz productivitatea.
Astfel, ntr-o secie s-a sczut gradul de iluminare, n alta s-a crescut,
iar ntr-o a treia a fost lsat la fel. Rezultatul a fost c n toate cele trei
secii a crescut productivitatea, la fel de mult.
Efectul placebo, care este un rspuns la tratament independent de
efectul eventual al substanei active, rspuns ce poate fi atribuit
ateptrii uni efect, de exemplu puterea sugestiei. De exemplu, n
studiul unui supresor al apetitului, investigatorii au administrat unor
pacieni obezi n perioade succesive de cte dou sptmni
medicamentul nou, un placebo i nici un tratament. Att medicamentul
ct i placebo au sczut aportul caloric zilnic, aadar s-a concluzionat
c eficacitatea noului supresor al apetitului poate fi atribuit efectului
placebo.

Raportrile de serii de cazuri reprezint nc o parte important a

literaturii medicale (dei n revistele de clas nu le mai prea gsim).
Tipic, o serie se acumuleaz n timp i const n toi pacienii care au
ndeplinit anumite criterii ntr-un interval de timp. Ele sunt o relatare a
experienei proprii i au o valoare orientativ, putnd furniza informa

ii folositoare despre cum s aplicm o nou tehnic i despre

dificultile de care ne putem lovi aplicnd-o.
Un exemplu de serie de cazuri care a schimbat practica medical este
cea din 1847 a lui John Snow, care a descris 75 de operaii la care a
folosit un echipament pentru anestezia cu eter (aparatul reuise s
emit vapori de eter pentru inhalaia pacienilor, anestezia fusese
indus la toi pacienii, toi pacien ii i reveniser din anestezie i
interven ia chirurgical fusese efectuat cu mai mare uurin dect
fr aceast anestezie); rezultatele au ajutat la risipirea nencrederii
care fusese sdit de aplicrile necorespunztoare ale tehnicii pn
atunci n Anglia. Dup cum se vede, este un tip de studiu "toi sau
niciunul", cotat cu not maxim - nivelul 1c, grad de recomandare A n ierarhia dovezii (singurul tip de studiu terapeutic astfel cotat care nu
este studiu clinic randomizat = RCT) (vezi nr. 33-34 al revistei). Acest
tip de studii, n care efectul este att de spectaculos nct este evident
dup o serie de cazuri (cum au fost efectele penicilinei n sifilis,
sulfamidelor n pneumonia pneumococic i, mai recent, exemplul pe
care l-am mai dat cu aciclovirul n encefalopatia herpetic, dup cum
se vede de cele mai multe ori ageni antiinfecioi n boli n care nc
nu exist remediu) sunt extrem de rare n medicina vremurilor
noastre, n care noile tratamente scad mortalitatea cu doar cteva
procente. O alt serie de cazuri celebr a fost cea a lui Pierre Louis, din
1836, o serie de pneumonii necomplicate i fr alt boal cronic, pe
care le-a clasificat n funcie de efect (dac au supravieuit sau nu), i
de tratament (dac s-a aplicat sngerarea precoce sau mai trziu n
cursul bolii); faptul c pacienii la care sngerarea s-a efectuat precoce
au murit n proporie mai mare dect ceilali a constituit o parte
important a argumentaiei lui mpotriva sngerrii ca tratament n
pneumonii.
Exemplele contrare, n care seriile de cazuri au dus la practici medicale
ncetenite pentru perioade lungi de timp, pn au fost "demontate"
de studii clinice randomizate sunt ns mult mai numeroase
(radioterapia pentru tratamentul acneei sau al spondilitei ankilozante,
lobotomia prefrontal pentru schizofrenie, untul portocav pentru
varicele esofagiene, nghearea gastric pentru ulcer, anticoagularea
cu INR>3 n sindromul antifosfolipidic i multe, multe altele, plus cele
care vor urma). De cte ori seriile de cazuri se refer la o intervenie
(sunt, aadar, studii terapeutice), descrierea lor conine o compara ie
(fie explicit - ntre subgrupurile unei serii, fie implicit - ntre seria
respectiv de cazuri care a fost supus interven iei noi, i ateptrile
sau experien a obinute de pn atunci). Studiile se numesc fr
martori interni (pentru c martorii nu se afl sub supravegherea
noastr, n interiorul studiului), compara ia efectundu-se cu martori
externi, cum ar fi cei istorici (de cte ori ncercm un tratament nou pe

o serie de pacieni, avem n minte evoluia pacien ilor cu boala

respectiv din popula- ia general, sau evoluia pacienilor cu boala
respectiv pn acum, cnd am introdus acest tratament, i
comparm de fapt evoluia pacienilor sub noul tratament, cu ceea ce
tim despre evoluia pacienilor care nu au beneficiat de el).
Interpretarea seriilor de cazuri depinde de claritatea cu care autorul
furnizeaz o serie de detalii absolut necesare: defini iile folosite,
criteriile de includere i excludere i numrul total de pacieni din care
au fost selectai cei care au format seria, cum a fost pus diagnosticul,
cum a fost msurat efectul - adic toate acele detalii care sunt
necesare i la studiile de calitate superioar. n plus, trebuie cunoscute
i valorile celorlalte variabile care pot constitui factori de risc pentru
efectul studiat - vrsta, sexul, stadiul bolii etc. Pentru evaluarea
validitii seriilor de cazuri se cere rspunsul la urmtoarele ntrebri:
A fost tratamentul administrat cu scopul explicit de a influena
efectul descris (vindecarea, supravieuirea sau incidena
complicaiilor)?
Reiese clar c intenia autorilor de a analiza i raporta descoperirile
lor a precedat generarea datelor (nceperea studiului)?
Au artat autorii c aveau un raionament plauzibil pentru
interpretarea datelor nc dinainte de analiza lor?
Ar fi fost rezultatele interesante (publicabile) dac ar fi fost diferite?
Dac ar fi fost rezultatele negative, ar fi avut anse s fie raportate?
Prezint autorii argumente rezonabile pentru generalizarea
rezultatelor?
Dup cum se vede, sunt ntrebrile care se pun n cazul fiecrui studiu,
chiar i la cele mai valide cum ar fi RCT, ele trebuind s scoat n
eviden faptul c ipotezele i modalitile de analiz a datelor au fost
stabilite conform unui protocol, naintea nceperii studiului, i nu a
posteriori unor descoperiri ntmpl toare. Fiecare ntrebare este
conceput pentru a vedea dac interpret rile standard ale intervalelor
de ncredere i valorilor P sunt mai mult sau mai puin justificate. Un
numr mai mare de rspunsuri pozitive va susine deduc iile
statistice. Chiar dac toate rspunsurile la aceste ntrebri ar fi "DA",
datele trebuie privite cu scepticism

STUDIILE TERAPEUTICE (IV)

Studiile clinice randomizate

Atunci cnd citim un studiu despe terapie ne intereseaz dou lucruri:

dac studiul a fost corect efectuat din punct de vedere metodologic
(validitatea) i care au fost rezultatele. Dac studiul nu a fost valid,
rezultatele nu mai au mare importan, pentru c nu avem nici un

argument pentru a putea susine c ele sunt reale, iar dac rezultatele
nu sunt bune (noul tratament nu mbuntete prognosticul), atunci
nu ne mai intereseaz validitatea studiului. In cazul n care studiul nu
a fost impecabil metodologic, dac tratamentul nou pare promitor
nseamn c merit investit ntr-un studiu superior, pentru a vedea n
ce msur tratamentul are ntr-adevr valoare; iar dac studiul este
negativ, trebuie vzut dac el a fost proiectat astfel nct s aib
puterea statistic de a evidenia o eventual diferen ntre
tratamentul nou i cel martor, i nu cumva ne confruntm cu o eroare
de tip beta (studiul nu reuete s evidenieze o diferen ntre
tratamente, cnd de fapt ea exist). Ca la orice alt tip de studiu,
pentru a putea susine veridicitatea rezultatelor trebuie s ne asigurm
c nu au intervenit erorile sistematice (bias) sau ntmplarea, care
altereaz aceste rezultate. De erorile sistematice ne pzete o
metodologie corect, iar rolul ntmplrii este estimat de ctre
statistic.
n privina evitrii erorilor sistematice, exist un gold standard
metodologic, iar acesta este studiul clinic randomizat (RCT). Aceste
condiii trebuie respectate atunci cnd cercetm eficacitatea unui nou
tratament (epidemiologie clinic) i, logic, de respectarea acestor
condiii depinde nota pe care o dm unui studiu terapeutic (medicina
bazat pe dovezi). Eroarea sistematic (bias) este o deviere
sistematic a rezultatelor sau deduciilor. n studiile terapeutice,
erorile sistematice pot lua natere din diferene sistematice ntre
grupurile care sunt comparate n ceea ce privete: selecia
participanilor (selection bias, eroare sistematic de selecie), ngrijirea
acordat sau expunerea la ali factori nafara interveniei de interes
(performance bias, eroare sistematic de execuie), retrageri sau
excluderi de participan i inclui n studiu (attrition bias, eroare
sistematic de uzur) sau modul de evaluare a efectelor (detection
bias, eroare sistematic de detecie) (C.Bicu: Dicionar de
epidemiologie clinic i medicin bazat pe dovezi, Editura Medical
2002).
Sunt rezultatele studiului valide?
Criterii primordiale:
- A fost alocarea pacienilor pentru tratament aleatorie?
- A fost urmrirea complet?
- Au fost pacienii analizai n grupul n care au fost alocai
("intention-to-treatanalysis")?

Criterii secundare:
- Au fost pacienii, clinicienii i personalul implicat n studiu
"orbi"?
- Au fost grupurile similare la nceputul tratamentului?
- Cu excepia interveniei experimentale, au fost grupurile
tratate egal?
Sunt rezultatele studiului importante?
- Ct de mare a fost efectul tratamentului (risc relativ,
reducerea riscului relativ, reducerea riscului absolut, numr de
pacieni necesar a fi tratat)?
- Ct de precis a fost estimarea efectului tratamentului
(intervale de ncredere)?
M vor ajuta rezultatele n ngrijirea pacienilor mei?
- Pot fi aplicate rezultatele n ngrijirea pacientului meu?
- Au fost luate n consideraie toate rezultatele clinice
importante?
- Merit efectele tratamentului potenialele efecte negative i
costurile?

Alocarea aleatorie (ntmpltoare, randomizat) reprezint elementul

care deosebete studiile experimentale, cum sunt RCT, de cele
observaionale (studii caz-martor i de cohort) i care face diferena,
din punct de vedere al validitii.
Randomizarea este, practic, singura metod pentru eliminarea erorilor
sistematice de selecie.
Atunci cnd comparm dou tratamente, trebuie ca grupurile alocate
celor dou tratamente s fie identice, cu exceptia tratamentelor.
Aadar, distribu ia celorlali factori de risc sau de protecie trebuie s
fie egal ntre cele dou grupuri trapeutice pentru a putea trage
concluzia c diferena provine numai din medicaia administrat. Este
adevrat c avem mijloace matematice pentru a analiza cele dou
grupuri ca i cum acestea ar fi egale, cu excepia tratamentului-de
exemplu analiza startificat (care ns nu este posibil atunci cnd
avem mai muli factori de risc, cum se ntmpl de obicei) sau analiza
multivariabil, care ia n consideraie simultan aportul fiecrui factor de
risc (inclusiv al medica iei de studiat); Faptul c randomizarea este o
necesitate i adaug validitate studiului a fost demonstrat de fapte

(adic exist dovezi!): tratamente considerate eficiente pe baza unor

studii terapeutice nerandomizate s-au dovedit fr nici o valoare atunci
cnd a fost efectuat un studiu randomizat. Aadar, atunci cnd cutm
dovezi pentru vreun tratament, trebuie s cutm n primul rnd
studiile n care, n abstract, exist cuvntul "randomizat"; doar dac
nu exist, ne uitm pe cele la care alocarea pacienilor nu a fost
ntmpltoare, avnd n minte faptul c studiile nerandomizate au o
probabilitate mai mare de a fi fals pozitive (adic de a aprea un efect
benefic al tratamentului, care de fapt nu exist); dac ns un studiu
nerandomizat a ajuns la concluzia c tratamentul experimental nu este
folositor sau este dimpotriv nociv, de obicei putem accepta aceast
concluzie fr prea mult team de a grei, pentru c, dup cum am
mai spus, rezultatele fals pozitive ale studiilor nerandomizate sunt
mult mai frecvente dect cele fals negative (deoarece pe de o parte
tratamentul experimental se aplic de regul pacienilor cu prognostic
mai bun, iar pe de alt parte pacienii care i iau tratamentul cu
contiinciozitate au un prognostic mai bun, chiar dac acesta nu are
nici un efect sau este un placebo - cu alte cuvinte, pacienii mai
sntoi i iau mai contiincios tratamentul). De asemenea, dac
efectul tratamentului ntr-un studiu nerandomizat este foarte
important (risc relativ = RR mai mic de 0,33), putem considera c la
efectuarea unui studiu randomizat ar mai rmne ceva din acest efect
i probabilitatea ca un studiu s fie fals pozitiv este mai mic.
Studiile clinice randomizate sunt un tip special de studii de cohort (n
care alocarea factorului de risc/protec ie este efectuat randomizat de
investigator). Atunci cnd urmrim efecte serioase, i nu de tip
surogat timpul necesar apariiei acestor efecte este de obicei lung (ani)
i de aceea problema cea mai dificil este urmrirea pacienilor, riscul
de pierdere a lor fiind foarte mare. n timpul RCT-urilor au loc dou
feluri de pierderi: pierderi definitive, cnd pacienii dispar de tot i nu
mai avem de unde s-i lum, aadar nu mai tim dac au suferit sau
nu efectul (endpoint) urmrit, i pacienii pe care i pierdem numai din
studiu - la un moment dat nu mai vor, sau nu mai pot participa la
studiu, aadar nceteaz tratamentul cu medicaia de studiat sau
placebo, dar la sfritul studiului i putem cuta, pentru a vedea dac
au suferit sau nu efectul urmrit. Pe acetia din urm i putem lua n
calcul la analiza final, chiar dac au ieit la un moment dat din studiu
(analiza n intenia de tratament = intention to treat analysis), pe cnd
pacien ii pierdui de tot din vedere nu pot fi luai n calcul, deoarece
nu tim dac au suferit sau nu efectul de urmrit.

Ca s putem trage o concluzie cu privire la eficiena unui tratament,

trebuie ca cele dou grupuri (tratament i martor) s fie identice n
toate privinele, cu excepia tratamentului de studiat. Ne asigurm c
cele dou grupuri sunt identice la nceputul studiului prin alocarea
ntmpltoare (randomizare). Trebuie s meninem aceast egalitate
ntre grupuri i mai departe, pn la terminarea studiului, iar una
dintre metode este "obirea".
n primul rnd trebuie ca pacienii s fie "orbi", adic s nu tie dac
sunt tratai cu medicamentul de studiat sau fac parte dintre martori.
Indivizii care tiu c iau un tratament despre care cred c este eficient
evolueaz mai bine, chiar dac medicamentul respectiv nu are nici o
aciune biologic - efectul placebo. Poate c acest efect nu are mare
importan atunci cnd endpoint-urile de studiat sunt obiective (de
exemplu valoarea transaminazelor sau a colesterolului), dei unele
dintre ele sigur pot fi influen ate de psihicul pacientului (TA,
mortalitatea i morbiditatea cardiovascular etc.); cu certitudine c
depind mult de starea de spirit a pacientului evalurile privind calitatea
vieii, durerea, dispneea i multe, multe altele.
Studiile n care numai pacienii au fost "orbi" se numesc simplu orb. n
studiile dublu orb nici medicii (investigatorii) nu tiu din care grup face
parte pacientul. Acest lucru este esenial, pentru ca toi pacienii s fie
tratai la fel (cu excepia tratamentului de studiat), indiferent de
grupul din care fac parte. Cum de cele mai multe ori, cei care hotrsc
dac efectul de studiat a aprut sunt tot investigatorii, iat un nou
motiv de "orbire" - nu trebuie s tie cei crui grup aparine pacientul,
pentru a nu fi influenai, cei care fac examenul clinic sau citesc
rezultatele investiga iilor paraclinice, cei care administreaz testele de
calitatea vieii sau scale pentru durere i, n sfit, cei care hotrsc
dac pacientul are angor instabil sau nu, dac are infarct sau nu, dac
a murit de inim sau nu etc. Motivul este foarte simplu - fie c fac un
examen clinic, fie c interpreteaz examene radiologice, ECG-uri sau
ecocardiografii, medicii gsesc cea ce vor s gseasc. Doi specialiti
competeni (au fost fcute studii chiar cu experi) ajung la aceea i
concluzie cu puin mai des dect ne-am atepta ca rezultat al ntmpl
rii, ba mai mult, nici mcar acelai specialist nu este foarte des de
acord cu el nsui atunci cnd interpreteaz acelai rezultat al unui test
diagnostic la interval de cteva luni. Nivelul de acord ntre doi
observatori (din care se scade acordul intervenit din ntmplare) este
coeficientul de concordan k, care are valoarea 1 atunci cnd acordul
este deplin; s-a artat c n msurarea presiunii venoase jugulare, n
clasificarea retinopatiei diabetice la fundul de ochi ori la interpretare
mamografiilor, k variaz ntre 0,42 i 0,67.

Exprimarea triplu orb se refer la faptul c i cei care au analizat

statistic datele au fost supui orbirii;

Msura efectului tratamentului este dat de trei parametri, reducerea

riscului relativ (RRR), reducerea riscului absolut (RRA) i numrul
necesar a fi tratat (number needed to treat = NNT). n orice RCT avem
cel puin dou grupuri - cel experimental cruia i se aplic tratamentul
i cel martor, cruia i se administreaz placebo. Frecvena cu care
apare efectul studiat n grupul martor = riscul bazal = Rbz, iar
frecvena cu care apare efectul n grupul experimental = riscul la
grupul experimental = Rexp.
Riscul relativ (RR) ne arat de cte ori este riscul experimental mai
mare dect cel bazal; cnd RR>1, tratamentul crete riscul (este un
factor de risc), cnd RR<1 tratamentul respectiv este un factor de
protecie i, n sfrit, cnd RR=1 tratamentul nu are nici un efect.
RRR ne arat n ce proporie a fost redus riscul bazal de ctre
tratament i se calculeaz conform formulei RRR = 100(RbzRexp)/Rexp (100 din fa pentru a fi exprimat n procente). e NNT este
reciproca RRA: NNT = 1/RRA, atunci cnd RRA este dat sub form de
proporie, sau NNT = 100/RRA atunci cnd RRA este dat sub form
de procent. Reducerile absolute i reducerile relative ale riscului: care
este diferena? Diferenele relative ne intereseaz mai ales cnd vrem
s studiem procesele etiologice - cu ct RRR este mai mare, cu att
tratamentul este un factor de protecie (sau uneori de risc) mai
important n ceea ce privete efectul respectiv. Atunci cnd ne
intereseaz latura de sntate public a problemei - cte viei, ce
cantitate de medicamente sau tehnologie, ct cost - este mai potrivit
s dm mai mult importan diferenelor absolute. Acestea ne dau o
indicaie mai bun asupra eficacit ii tratamentului.
Dup cum la un test diagnostic sensibilitatea i specificitatea sunt
caracteristici intrinseci ale testului care rmn constante ori de cte ori
utilizm testul, dar probabilitatea post test, parametrul cel mai
important, variaz n funcie de probabilitatea pretest = prevalena
bolii, aa i RRR este o msur a efectului unui tratament care rmne
constant acelui tratament, indiferent cui l aplicm, n timp ce RRA i
NNT depind de riscul bazal: cu ct riscul bazal este mai mare, cu att
RRA este mai mare i NNT mai mic.

BIBLIOGRAFIE:
1. Cristian Baicus Medicina bazata pe dovezi. Cum intelegem studiile.Ed. Medicala,
2007.
2. Bicu Cristian: Statistica descriptiv a variabilelor calitative.
3. Bunescu D, Isar C, Marginean M,: Ghiduri de practic pentru medicii de familie Centrul Naional de Studii pentru Medicina Familiei.
4. Sackett D.:Evidence-based Medicine - What it is and what it isn't, 1994.
5. Bicu, C.: Dictionar de epidemiologie clinica si medicina bazata pe dovezi. Ed.
Medicala, 2002.
6. Oxman AD, Sackett DL, Guiatt GH,.: Users' guides to the medical literature. I. How
to get started. The Evidence-Based Medicine Working Group, JAMA, 1993.
7. Levine M, Walter S, Lee H, Haines T, Holbrook A, Moyer V.: Users' guides to the
medical literature IV. How to use an article about harm. Evidence-Based Medicine
Working Group, JAMA, 1993.