Anemiile

megaloblastice

Definitie

Grup de tulburari ale hematopoiezei caracterizate

de maturatie nucleara deficienta ca urmare a
afectarii sintezei de ADN
Cauza deficit de biocatalizatori :
vit B12 ( Cobalamina)
acid folic
Manifestare megaloblasti in MO, macroovalocite in SP
Afectarea si a altor tesuturi epiteliu digestiv,
respitator, genitourinar

Clasificarea anemiilor
INDICI ERITROCITARI, FSP

VEM = 80-100 fl

VEM < 80 fl

Anemie normocitara

Anemie microcitara

VEM > 100 fl

Anemie macrociatara

Anemii macrocitare

Megaloblastice

Non- megaloblastice
(mai frecvente)

Carentiale

Noncarentiale

Anemii hemolitice

Anemii posthemoragice

vit B12
AF

Deficite ereditare

Insuf hepatica

Tulb. dob. ale CSH

Hipotiroidism

(SMD, ELA)

Alcoolism

Acid folic
Aport zilnic - dieta
Alimente principale
Prelucrare termica
Necesar minim/zi
Rezerve in organism
Absorbtie
Circulatie enteroheaptica
Transport plasmatic
Forma majore fiziol intracel
Forma terapeutica
Nivel seric

600-1000 g
Legume verzi, fructe, ficat , oua

Labil termic
100-200 g
10-12 mg (suficient ~4 luni)
Duoden + jejeun; conversie in FH4

90 g
Legat de albumina
Derivati poliGlu redusi TH4-Glu(n)

Ac folic (pteroilglutamic)
6-20 ng/ml

Figure 34-04
Copyright 2005 Elsevier Inc. (USA) All rights reserved.

Acid folic

Forma activa = acidul tetrahidrofolic TH4

forma redusa a AF
TH4 coenzima in reactii care implica transferul
unor grupari cu un singur atom de carbon (C1):
metil, formil, metilen, metenil, formimino
TH4 coenzima a timidilat sintetazei in reactia
de sinteza a deoxi- timidin monofosfatului
(dTMP) prin metilarea deoxi- uridin
monofodfatului = etapa obligatorie in sinteza
ADN

Vit B12 (Cobalamina)

Aport zilnic din dieta
Alimente
Prelucrare termica
Necesar minim/zi
Rezerve in organism
Absorbtie
Circulatie enterohepatica
Transport plasmatic
Forme fiziol intracel
Forma terapeutica
Nivel seric

7-30 g
Produse animale
Efect mic
1-2 g
2-3 mg (suficient pt 2-4 ani)
Ileon; factor intrinsec
5-10
Transcobalamine (TC I, II, III)

Metil-, deoxiadenosil- Cbl

Hidroxi-Cbl
200-900 pg/ml

-CH = cian Cbl

-OH= hidroxi Cbl
-CH3=metil Cbl

Figure 34-01

Copyright 2005 Elsevier Inc. (USA) All rights reserved.

Vit B12 (Cbl)

4 forme naturale

2 forme vitaminice

2 forme coenzimatice

CN- cobalamina

Ado- cobalamina

OH - cobalamina

Me- cobalamina

dUMP

dTMP

FH4
N5-

CH3.FH4

ADN

Homocisteina

Metiltransferaza
Metil-cobalamina

-CH3
Metionina

Deficit biocatalizatori
dUMP

dTMP

ADN
CAPCANA
METILFOLATILOR

FH4
N5- CH3.FH4

Homocisteina

Metiltransferaza
Metil-cobalamina

Metionina

Deficit B 12 baza tulburarilor neurologice

-oxidarea acizilor grasi
Acetil-CoA

propionat

Metilmalonil CoA
MeMalonil mutaza

Ado-Cbl
Succinil CoA

Ciclul
Krebs

Deficit B 12 baza tulburarilor neurologice

-oxidarea acizilor grasi

propionat
inhiba
mielinizarea

Acetil-CoA

Metilmalonil CoA
MeMalonil mutaza

Ado-Cbl
Succinil CoA

ac metil malonic

urina

Vit B12 2 fm coenzimatice

Metil Cbl + Adenosil Cbl

deficitul de vit. B 12 sinteza de ADN, cu efect asupra

tesuturilor cu turnover accelerat: tes. hematopoietic, epit.
G-I, respirator
Mecanism: capcana folatilor- sintezei de metionina din
homocisteina prin lipsa Metil-Cbl (coenzima Metiltransferazei), duce la acumularea N5metil FH4 (donatorul
grupului metil) sintezei FH4 din N5metil FH4
sintezei dTMP si a sintezei de ADN
deficitul Adenosil-Cbl acumularea de acid propionic,
prin lipsa conversiei sale in succinil CoA, pe calea ac metilmalonic sinteza deficitara de mielina demielinizarea
SNC + cordoane post ale maduvei spinarii

Etiopatogenie deficit B12

(absorbtie )

1. Deficit de aport

Vegetarieni

2. Lipsa factor intrinsec

a) Anemie pernicioasa (cong, dob)

b) Gastrectomie
c) Ingestie materiale caustice

3. FI anormal functional
4. Competitie biologica

a) Prolif. bacteriana(diverticuli, fistule,

anastomoze, aclorhidrie)
b) Parazitoze (botriocefaloza)

5. Malabsorbtie selectiva B12

Sdr Imerslund

6. Malabsorbtie medicam.
7. B. cronica de pancreas
8. Sdr Zollinger-Ellison

9. Hemodializa
10. B care afecteaza ileonul

a) Rezectii ileale/ by-pass

b) Infiltrare inflamatorie/tumorala

Etiopatogenie deficit AF

(consum)

1. Deficit de aport
2. Cereri crescute

a) Alcoolism + ciroza
b) Sarcina
c) Copilarie
d) Boli asoc. cu prolif. celulara rapida

3. Malabsorbtie congenitala de foltai

4. Deficit de folati indus medicamentos (methotrexate)
5. Rezectie intestinala extensiva, rezectie de jejun

Etiopatogenie deficit vit B12 + AF

1. sprue tropical
2. enteropatie glutemica

Etiopatogenie anemii megaloblastice

noncarentiale

Tulburari mostenite in sinteza ADN

acidurie orotica
s Lesch Nyhan
anemia megaloblastica care raspunde la tiamina
deficitul enzimelor necesare metabolismului AF
deficit/defect TC II
homocistinuria si aciduria metilmalonica

Tulburari induse de medicamente/toxine

antagonisti ai AF (MTX)
analogi purinici (6MP), pirimidinici (Ara-C)
agenti alkilanti
antivirale (zidovudin)
trimetroprim
contraceptive orale
anticonvulsivante
NO
arsenic

Anemia megaloblastica
Etiologii multiple

Mecanism biochimic unic ( incetinirea sintezei ADN)

Aspect morfologic comun (gigantism celular)
Diagnostic in 2 etape:

Diagnostic anemie
megaloblastica

Diagnostic
etiopatogenic

Terapie specifica

Tablou clinic
Debut insidios semne de anemie lent progresiva
Sdr. anemic

Astenie,
Paloare
Subicter
Sufluri cardiace, s cardio-vasc
splenomegalie

Sdr. digestiv

Inapetenta
Limba depapilata, lucioasa (glosita Hunter)
Greata, varsaturi
Diaree, scadere ponderala

Sdr. neurologic
(doar in deficitul de
vit. B12)
NB: partial ireversibil

Inconstant, asociat/nu cu anemia

Parestezii siemtrice la mb inf
Pierderea sensibilitatii profunde
Ataxie
Alterarea ROT
Psihoza

Tablou sangvin
Eritrocite

Anemie ( Nr, Hb, Ht) hiporegenerativa = Ret

Macroovalocite macrocitoza precede anemia
* VEM ~gravitatea anemiei (< 110 fl A. usoare/medii; > 110-130
A. severe)
* In A.M. + deficit de Fe, Talasemii,ACS VEM mascat
* HEM (33-38 pg) continut Hb ~ marimea celulei/CHEM=N
Anizocitoza RDW
Poikilocitoza fragmente de Er, picaturi
Incluzii (A. severe): corpi Jolly, inele Cabot, punctatii bazofile
Descarcarea de precursori (megaloblasti ) in SP

Leucocite

Leucopenie cu neutropenie ~ gravitatea anemiei

Hipersegmentare (>5% Gr cu > 5 lobi)
* semn precoce si fidel de hematopoieza megaloblastica
Formula leucocitara deviere la stanga

Trombocite

Tromboctopenie ( adesea < 100.000/mm3)

Gigante cu granulomer sarac

VEM crescut examinare obligatorie a FSP si MO

Megaloblastoza
Efectul incetinirii sintezei ADN
in unitatea de timp
Cresterea continutului de ADN
prin arest in faza S

Sinteza normala de ARN

Maturatie normala a citoplasmei
(incarcare cu Hb)

Marirea nucleului

Retardarea maturatiei nucleare

Asincronism de maturatie nucleo-citoplasmatic

Aspectul MO
Hipecelularitate prin hiperplazie eritroblastica ; raport G/E = 1( N= 2/1 4/1)
Aspect de hematopoieza megaloblastica

Eritropoieza

Granulocitopoieza
Trombocitopoieza

Megaloblasti mai mari decat Ebl

- cresterea ariei nucleare si a citoplasmei
- retea cromatiniana fina (aspect perlat)
- asincronism N-C (evid pt Meglbl oxifil)
- distrusi in MO = eritropoieza ineficienta
Gigantocite : Mt mai mari decat cele normale
- nc mare in potcoava sau panglica
- apar inaintea Mglbl
Nr Mgk normal/ scazut (in anemiile severe)
- nuclei cu lobi numerosi, distincti sau
izolati(celule in explozie)
- cromatina fina, perlata

eritropoieza ineficienta + hemoliza periferica anemie

Explorari paraclinice
Pt toate cazurile : LDH si Blr. ind.

Deficit B12

Deficit AF

1. Dozare serica B12 (N=200-900pg/ml)

< 150 pg/ml carenta
< 100 pg/ml manif neuro
2. Dozare transportori plamatici
3. Dozare acid metilmalonic (ser, urina)
in urina < 9 mg/24 ore
4. Homocisteina totala plasmatica
5. Test Schilling (B12 marcata cu 57Co sau
58Co) N>10%
6. Explorare tub digestiv
- endoscopie gastrica + biopsie
mucoasa (! gastrita atrofica)
- studiul secretiei Ga
- !!! adenocarcinom
7. Det anticorpi anti FI si anti celula
parietala gastrica
8. Test terapeutic

1. Dozare serica AF (N=5-20ng/ml)

< 3 ng/ml carenta AF
2. Dozare folati eritrocitari
- N = 160-640 ng/ml
< 100 ng/ml carenta
3. Clearence AF
4. Excretia AF
5. Dozarea FIGLU
6. Test terapeutic

1. IDENTIFICAREA MEGALOBLASTOZEI SP + MO
2. CERCETAREA BAZEI ETIOPATOGENICE
CARENTA BIOCATALIZATORI
95% din A. megaloblastice
Cbl-mia (200-900pg/ml)
3. ELUCIDAREA
BAZEI
FIZIOPATOLOGICE
Explorare tub dig
Test Schilling

B12 > AF

Cauze rare
SMD
Medicamente
Aciduria orotica
Sdr. Lesh-Nyhan

Folatemia 6-20ng/ml

ABSORBTIE

CONSUM

Cauze gastrice
- a. pernicioasa
- rezectii
- neo gastric
Cauze intestinale
- ileite, rezectii,
- malabsorbtie

Sarcina
Hemoliza cronica
Neoplasme
Hemodializa
Medicamente (MTX)

4. PROBLEME SPECIALE * Bolnav pretratat

* Asocierea cu carenta de Fe

Tratamentul anemiei megaloblastice

Deficit B12

Deficit AF

Compus
Calea

Hidroxicobalamina
Injectii i.m/p.o.*

Acid folic
p.o.

Doza

1000 g

5 mg

Initial

1000 g 7 zile
2 /sapt Hb=N

Zilnic 3-4 luni

Intretinere

100 g/luna sau

1000 / 3 luni

Profilaxie

Gastrectomie totala
Rezectie ileala

~ afectiune toata viata (10

zile/luna) in
- AH cronice
- SMD, MMM
- Dializa
Sarcina
AH cronice (cong, dob)
SMD
Dializa
Nutritie parenterala

Dinamica raspunsului terapeutic

(atesta diagnosticul corect)

Ameliorare clinica rapida

Disparitia megaloblastozei medulare in 48 ore
In sange
Ret: incepe dupa 2-4 zile; max dupa 5-12 zile
(criza reticulocitara)
Leu & Tr: dupa 7-12 zile
brusca a Fe seric dupa 2-3 zile

(carenta pre-existenta de Fe Nu se produce criza reticulocitara)

Anemie megaloblastica + carenta de Fe

Frecventa in :

- sarcina
- alcoolism
- malabsorbtie
- 1/3 anemii pernicioase
Efectele suprapuse a celor 2 carente
Catalizatori

Megaloblasti
Macrocite normocrome

Sumarea
efectelor

Fe

Ebl feriprivi
Microcite hipocrome

Megaloblasti intermediari +
Dismorfism eritrocitar

Anemia pernicioasa/Biermer

Cea mai frecventa a. megaloblastica de la noi

Deficit de absorbtie a vit B12 in absenta factorului intinsec determinata
de gastrita atrofica

A. Biermer: boala autoimuna idiopatica primara specifica de organ

-90% cazuri Ac. Anti-celula parietala gastrica prezenti in ser (impotriva
autoantigene = subunitatile si ale pompei de protoni H+/K+ ATP-aza)
tulburari imune de tip celular infiltratie limfoplasmociatara atrofie gastrica
-60% Ac. Anti-FI in ser si 76% in sucul gastric
- asocierea cu alte boli autoimune
- raspuns la CS
- asocieri patologice : vitiligo
afectari tirodiene (mixedem, tiroidita Hashimoto)
hipoparatiroidism
hipogammaglobulinemie
adenocarcinom gastric