ANOMALII (ABERATII

CROMOZOMIALE)

Aberaii numerice
Aberaiile numerice pot fi mprite n dou mari categorii i anume:
aneuploidia - datorat pierderii sau dobndirii unuor cromozomi
suplimentari;
poliploidia datorat adiiei unuia sau a dou seturi haploide complete

1. Aneuploidia
Cele mai frecvent ntlnite aneuploidii sunt:

trisomiile datorate apariiei unui cromozom suplimentar;

tetrasomiile datorate existenei n celule a doi cromozomi
suplimentari pentru o anumit pereche de cromozomi omologi;

monosomiile rezultate ca urmare a pierderii unui cromozom.

Originea aneuploidiei
Principalele cauze ale aneuploidiei sunt:
non-disjuncia;
pierderea de cromozomi datorit retardrii anafazice;
endoreduplicarea selectiv;
mitozele multipolare.

Non-disjuncia este procesul prin care cromozomii omologi (sau

cromatidele aceluiai cromozom) nu se separ pentru a se distribui
n mod egal celulelor fiice, ci migreaz mpreun n una din aceste
celule. Acest proces poate avea loc att n timpul gametogenezei
ct i n primele stadii ale clivrii

 Procesul de non-disjuncie poate aprea n meioza I, meioza II sau (mai rar)

n ambele diviziuni meiotice. Vorbim despre non-disjuncie primar cnd
celulele germinale sunt normale i non-disjuncie secundar ce opereaz pe
celule germinale anormale (de ex. 47, xxx).
Consecinele non-disjunciei sunt diferite la barbai i la femei, deosebire
determinat de particularitile gametogenezei la cele dou sexe.
la barbat dintr-un spermatocit primar rezult 4 spermatozoizi funcionali;
la femeie dintr-un ovocit primar rezult un singur ovul funcional, fiecare
diviziune meiotic fiind nsoit de eliminarea unui globul polar.
Din acest motiv la brbai non-disjuncia n decursul meiozei I va determina
apariia unor spermatozoizi disomici i nulisomici n timp ce non-disjuncia
n meioza II va produce i gamei normali alturi de gamei disomici i
nulisomici.
La femeie ns non-disjuncia survenit fie n decursul primei, fie a celei dea doua meioze nu poate produce dect ovule anormale: disomice sau
nulisomice.

 Posibilitatea ca un zigot anormal s fie consecina unei

anomalii survenite n timpul ovogenezei este deci mai
mare dect cea a unei anomalii similare aprute n
decursul spermatogenezei.
Studiile au artat c cea mai mare parte a copiilor cu
trisomii autosomale au motenit cromozomul suplimentar
de la mam

 Cu o frecven redus, non-disjuncia poate s apar i n primele diviziuni

mitotice ale zigotului.
Vor rezulta dou sau mai multe linii celulare diferite, fenomen denumit
mozaicism.

Constituia cromozomial a organismului care rezult depinde de momentul

n care are loc non-disjuncia.
Astfel, dac non-disjuncia are loc n timpul primei diviziuni de clivare a unui zigot
normal, va rezulta un produs de concepie care va prezenta dou linii celulare
anormale, una monosomic i una trisomic pentru cromozomul n cauz
Dac non-disjuncia apare in a doua diviziune a zigotului, va rezulta un blastocit
mixoploid alctuit din trei linii celulare: una normal disomic, una trisomic i
una monosomic.

In cursul vieii indivizilor se poate produce o selecie care va duce la

eliminarea celulelor dezavantajate (n special a celor monosomice). Intruct
aceast selecie opereaz mai eficient n esuturile cu diviziune rapid,
proporia celulelor anormale nu va fi identic n toate esuturile unei anumite
persoane

Cauzele non-disjunciei
Cauzele non-disjunciei nu sunt nc suficient de bine cunoscute.
Non-disjuncia
apare n decursul ambelor diviziuni meiotice ale
spermatogenezei i ovogenezei, dar survine cu o frecven mai mare n
ovogenez. In acest sens pledeaz faptul c vrsta medie a mamelor care
au dat natere unor copii ci trisomii 21, 13 sau 18, este mai ridicat dect a
mamelor care au dat nastere unor copii normali.
Studiile au artat, de asemenea, c absena recombinrii n profaza
meiozei I ar predispune la non-disjuncie.
La femeie recombinarea se produce nainte de natere n timp ce nondisjucia se produce cu 15-50 de ani mai trziu. Aceast observaie
sugereaz faptul c non-disjuncia ar putea fi cauzat de cel puin doi
factori, i anume: absena recombinrii ntre cromozomii omologi n
perioada fetal i apariia, mult mai trziu, unor anomalii n formarea fusului
de diviziune.
O alt explicaie a aocierii ntre vrsta avansat a mamei i riscul naterii
unui copil afectat de o trisomie autosomal, ar consta n aceea c
supravieuirea embrionilor trisomici ar putea fi rezultatul unei diminuri a
rspunsului imun al mamei, odat cu vrsta.
Se apreciaz, de asemenea, c non-disjuncia ar fi favorizat i de
creterea intervalului de timp dintre ovulaie i fertilizare.

 Procesul de retardare anafazic reprezint o alt cauz a pierderii

de cromozomi. In decursul anafazei, unul sau civa cromozomi nu
se deplaseaz spre polii celulei astfel nct dup ce membrana
celular se reface n telofaz ei sunt exclui din nucleu, pierznduse n citoplasm.
Endoreduplicarea selectiv a fost definit ca o replicare dubl a
unei pri din genom (un cromozom ntreg sau o parte de
cromozom).
Mitozele multipolare sunt o cauz a aneuploidiilor n special n
celulele canceroase. Ele sunt consecina formrii unui fus multipolar
datorat unor diviziuni succesive ale centrosomului i duc la
repartizri inegale ale cromozomilor n celulele fiice.
Un procent relativ mic din numrul de aneuploizi ar putea fi atribuit i
altor factori precum:
tulburarilor autoimune parentale (anticorpi antitiroidieni la mam);
aciunea mutagen a iradierilor medicale;
infeciile virale materne.

Poliploidia
Organismele poliploide conin n celule un multiplu al numrului haploid de
cromozomi.
La om, formele triploide conin 69 de cromozomi n celule i au fost
ntlnite n special n cazul analizelor citogenetice a produilor de
concepie avortai.
Zigoii triploizi pot lua natere fie prin fecundarea unui ovul de ctre doi
spermatozoizi (dispermie), fie, prin fuziunea ovulului cu un globul polar
(diginie).

Tetraploizii au la om 92 de cromozomi i apar cu o frecven foarte mic,

tetraploidia fiind cosiderat incompatibil cu viaa. Astfel de constituii
genetice au fost identificate n urma realizrii analizei cromozomiale a unor
produi de concepie avortai spontan.
Se apreciaz c aceste forme apar, cel mai probabil, ca urmare a unei
supresii a primei diviziuni de clivare a unui zigot diploid, dup separarea
cromozomilor dar naite de diviziunea citoplasmei.

 Poliploidizarea poate aprea i n decursul vieii adulte datorit unor

accidente mitotice (endomitoza sau endoreduplicarea).

Celule poliploide au fost evideniate n proporie foarte redus n

mduva osoas i n culturile de limfocite, fiind ns foarte frecvente
n celulele tumorale.
In cazul endomitozei cromozomii se comport normal pn n
profaza trzie cnd membrana nuclear nu se dezintegreaz iar
fusul de diviziune nu se formeaz.
Endoreduplicarea se caracterizeaz prin dou duplicri succesive a
cromozomilor n interfaz astfel c n profaz i metafaz se
observ un numr dublu de cromozomi. Procesul de separare a
cromozomilor se desfoar n mod normal dar el opereaz pe o
garnitur cromozomial dubl i va duce n final la apariia a dou
celule tetraploide.

Aberaii structurale
Aberaiile structurale ale cromozomilor rezult ca urmare a apariiei
unor rupturi urmate fie de pierderea segmentului lipsit de centromer,
fie de realipirea fragmentului rupt ntr-o configuraie diferit.
Aberaiile cromozomiale pot fi balansate sau nebalansate.
In cazul celor balansate complementul cromozomial rmne complet
deoarece nu a avut loc o pierdere sau un ctig de material genetic. Ca
urmare acest tip de aberaii cromozomiale nu are n general urmri mai
puin rarele situaii n care unul din punctele de ruptur este localizat la
nivelul unei gene funcionale importante. Purttorii unor aberaii
cromozomiale balansate prezint un risc de a avea copii cu un
complement cromozomial anormal.
In cazul aberaiilor cromozomiale nebalansate, se produce o
modificare a cantitii de material genetic iar urmrile asupra
organismului sunt cel mai adesea severe.

Rupturile
Constau n ntreruperi ale continuittii cromatidelor sau cromozomilor nsoite de o
deplasare lateral a fragmentelor distale. Ele pot avea trei consecine:
reunirea fragmentelor cu refacerea structurii iniiale a cromozomilor (restituie);
reunirea cu modificare rezultnd diferite tipuri de aberaii cromozomiale;
lipsa reunirii cu pierderea fragmentului rupt.
Agenii care provoac rupturi cromozomiale (ageni clastogeni) sunt destul de
variai. Ei pot fii clasificai n factori externi (radiaii, substane chimice, virusuri) i
interni (afeciuni ereditare, mbtrnirea). Expunerile la doze mari de radiaii pot fi
accidentale sau datorate iradierilor profesionale sau medicale. In grupa agenilor
chimici intr substane extrem de numeroase utilizate pe scar larg
(chimioterapicele antitumorale, unele antibiotice, pesticide, detergeni i aditivi din
industria cosmetic sau alimentar). Consecinele aciunii virusurilor infecioase
(virusurile hepatitei A i B, rubeolei) sau oncogene (polyoma, SV-40) sunt extrem de
grave iar tabloul modificrilor cromozomiale este complex.

In unele afeciuni ereditare precum Sindromul Bloom sau anemia Fanconi exist n
mod spontan un nivel crescut de rupturi cromozomiale. Persoanele care sufer de
aceste boli prezint o inciden crescut a anumitor tipuri de cancer.

Deleiile
Deleiile (lipsurile) constau n piederea unui fragment de cromatid sau de
cromozom.
Ele pot fi terminale sau interstiiale i sunt cauzate de rupturi care apar la
nivelul cromozomului.
Dac ruptura a avut loc nainte de faza S a ciclului celular va genera o
deleie cromozomial, iar dup aceast faz o deleie cromatidic. n
urma unor deleii izocromatidice suprafeele de ruptur de la capetele
cromatidelor pot fuziona, iar n faza urmtoare a diviziunii, cnd cei doi
centromeri rezultai prin clivare migreaz spre cei doi poli ai fusului de
diviziune, cromatidele ramn unite prin zona de fuzionare realiznd o punte
anafazic.
In anafaz, fragmentele telomerice acentrice nu se pot deplasa spre unul
dintre polii celulei datorit faptului c sunt lipsite de centromer. Din aceast
cauz se pierd i rezult o lips terminal simpl.

Dac se produc rupturi simultane la ambele capete ale unui cromozom,

zonele acentrice se pierd, iar fragmentul cu centromeri formeaz un
cromozom circular (inelar) prin unirea capetelor lipsite de telomere care
devin instabile i au tendina de a se uni.

 Deleiile sunt datorate, cel mai frecvent, formrii unei bucle de nclecare, la
nivelul creia se produce o ruptur dubl rezultnd patru capete. Va rezulta
un fragment acentric (care la nivelul metafazei formeaz micronucleii) i un
cromozom cu deleie.
Contrar ateptrilor deleiile intercalare sunt mai frecvente dect cele
terminale, deoarece nu implic formarea de noi telomere pentru stabilizarea
deleiilor.
Deleia const n pierderea un fragment de cromozom i prin urmare va
duce la apariia unei monosomii pentru fragmentul pierdut. In general o
deleie mare (mai mare de 2% dintr-un set haploid de cromozomi) este
considerat incompatibil cu supravieuirea.
Unele deleii, precum cele care duc la apariia sindroamelor WolfHirschhorn sau cri-du chat pot fi observate la microscop n preparate
obinute din plci metafazice. In cazul n care deleia implic un fragment de
dimensiuni foarte mici identificarea se poate face numai prin realizarea unei
analize citogenetice n prometafaz i studiilor de hibridizare in situ. Aa
este cazul sindroamelor Angelman i Prader-Wili.

Duplicaiil
Duplicaia const n dublarea unui fragment cromozomial sau cromatidic
Apariia unei duplicaii este consecina unei rupturi urmate de anexarea
segmentului rezultat la cromozomul sau cromatida omoloag. Fragmentul
anexat poate avea o orientare identic cu cea a cromozomului normal,
rezultnd o duplicaie n tandem. Uneori nainte de anexare segmentul se
rotete cu 180o rezultnd o duplicaie invers sau palindrom.
Duplicaiile pot rezulta i prin crossing-over inegal ntre cromatidele unui
bivalent.

Inversia
Inversia const n ruperea unui fragment cromozomial urmat de sudarea acestuia n
punctele de ruptur, dup ce a suferit o rotaie de 180.

In funcie de poziia segmentului inversat, inversiile pot fi terminale sau intercalare.

Acest din urm tip presupune producerea a dou rupturi.

In funcie de poziia rupturilor inversiile intercalare pot fi: pericentrice, dac punctele
de ruptur sunt situate pe brae cromozomiale diferite, de o parte i de alta a
cetromerului, i intercalare sau paracentrice, cnd cele dou puncte de ruptur sunt
pe acelai bra.
In meioz inversiile se pot detecta deoarece n timpul sinapselor dintre cromozomii
omologi segmentul inversat va forma o bucl cu segmentul omolog normal datorit
inversrii succesiunii genelor.
Inversiile sunt restructurri cromozomiale balansate dar duc la schimbarea
succesiunii genelor pe cromozom fapt ce poate genera un efect de poziie. Cnd unul
din punctele de ruptur este localizat la nivelul unei gene funcionale importante
efectele pot fi grave.

Un individ care prezint o inversie pericentric poate produce gamei neechilibrai

genetic dac crossing-overul are loc pe poriunea segmentului inversat. Ca urmare
vor rezulta doi cromozomi omologi

Izocromozomi
Izocromozomii sunt cromozomi metacentrici cu bratele identice
structural i funcional, rezultai n urma unor clivri transversale a
centromerului. Cel mai frecvent ntlnit izocromozom este cel alctuit
din dou brae lungi ale cromomosomului X. El este rspunztor de cca.
20% din cazurile de sindrom Turner.

Fragmente acentrice
Fragmentele acentrice rezult n urma unor deleii intercalare sau
terminale i sunt detectabile n metafaz. Apartenena acestora se
poate stabili prin aplicarea tehnicilor de bandare. La sfritul mitozei
fragmentele acentrice formeaz unul sau mai muli micronuclei.

Cromozomii inelari
Un cromozom inelar rezult ca urmare a fuziuonrii suprafeelor de
ruptur ale cromatidelor unui cromozom n urma unor deleii terminale.
Ei sunt nsoii cel mai adesea de unul sau mai multe fragmente
acentrice.
Cromozomii inelari sunt cel mai adesea incapabili de a trece printr-o
diviziune mitotic, astfel nct ei pot fi ntlnii numai la o parte din
celule. Celelalte celule ale individului sunt monosomice datorit
absenei cromozomului inelar.

Cromozomi minusculi dubli (dms)

Aceti cromozomi au aspectul unor sfere mici de cromatin

apropiate ntre ele i au fost observai prima dat n celule provenite
din tumori umane.
Faptul c dms se gsesc numai n tumori, se pot ntreine i chiar
nmuli, a condus la afirmaia c ele au rol n evoluia tulpinilor
maligne pentru a provoca prbuirea mijloacelor de aprare ale
gazdei.
Prin tehnicile de bandare s-a constatat c dms nu prezint
centromeri, fapt care face greu de explicat modul n care acetia pot
rmne timp ndelungat n populaiile celulare maligne tiut fiind
faptul c formaiunile acentrice nu se include n nucleu la sfritul
mitozei.

Translocaiile
Translocaiile constau n transferul
unui segment dintr-un cromozom la
un alt cromozom neromolog. Atunci
cnd are loc un schimb reciproc de
segmente
cromozomiale
se
realizeaz o translocaie reciproc
Schimbul dintre doi cromozomi
neomologi poate fi egal sau inegal, iar
detectarea segmentelor implicate se
face prin tehnici de bandare.
De cele mai multe ori, complementul
cromozomial al individului ce conine
o
translocaie
este
echilibrat,
schimbndu-se numai localizarea
genelor pe cromozom.
Cnd un cromozom pierde prin deleie
un fragment ce se va ataa la un alt
cromozom neomolog fr ca la
cromozomul deletat s se transfere n
schimb un alt fragment se produce o
translocaie nereciproc

Translocaie robertsonian (fuziune centric)

Translocaia robertsonian rezult ca urmare a clivrii a doi cromozomi
acrocentrici (13, 14, 15, 21 sau 22) la nivelul centromerului sau n
apropierea sa, urmat de fuziunea braelor lungi.
Urmarea unei translocaii robertsoniene este reducerea numrului de
cromozomi la 45.
Deoarece nu se pierde i nici nu se ctig material genetic de importan
major, translocaia robertsonian este considerat o restructurare
balansat. Incidena translocaiilor robertsoniene n populaie este estimat
la 1/1000, cea mai frecvent fuziune centric fiind cea ntre braele lungi ale
cromozomilor 13 i 14.