Sunteți pe pagina 1din 103

AMINOGLICOZIDE

Aminoglicozide

Aminoglicozidele reprezint, dup betalactamine, familia


de antibiotice cu cea mai larg utilizare terapeutic;
constituie o clas aparte de antibiotice cu aciune
important asupra bacteriilor Gram-negative.
Sunt antibiotice cu structur heterozidic constituite dintrun aglicon (genin) de care se leag glicozidic un numr
variabil de oze.
= sunt denumite i aminozide sau aminociclitoli.

Utilizarea lor trebuie fcut cu precauie datorit potenialului


nefrotoxic i ototoxic pe care l posed.
Sunt antibiotice cu aciune de cele mai multe ori bactericid
n concentraii sczute, toate aminoglicozidele pot fi doar
bacteriostatice

Aminoglicozide

Primele aminoglicozide descoperite au fost


molecule naturale, produse de specii de:
Streptomyces (streptomicina, neomicina
kanamicina, tobramicina) sau
Micromonospora (gentamicina, sisomicina).
Pornind de la aminoglicozidele naturale, prin procedee
de semisintez
au fost ulterior concepute molecule:
mai puin sensibile la inactivarea enzimatic indus
de bacteriile rezistente i
cu o toxicitate mai redus
Ex. amikacina, netilmicina etc.

Aminoglicozide

Proprieti generale
Sunt substane hidrosolubile i mai puin liposolubile,
termostabile i active la diferite valori ale pH-ului.
Aminoglicozidele sunt destul de stabile pentru administrare
oral sau parenteral se utilizeaz sarea sulfat.
Aminoglicozidele sunt mai eficiente asupra microorganismelor
care se multiplic rapid, acionnd i n final distrugnd bacteria
prin mai multe mecanisme.
Nu au nevoie dect de un contact scurt cu bacteria pentru a o
distruge.

Aminoglicozide

Mecanism de aciune

Mecanismul principal de aciune este prin interferarea


sintezei proteice bacteriene.
Pentru a ajunge la ribozomi ele trebuie s treac prin
peretele bacterian, iar apoi prin membrana celular.
Datorit polaritaii acestor compui este necesar
implicarea unui mecanism specializat de transport.
n prima faz este important legarea aminoglicozidei de
componentele anionice din membrana celular aceast
faz este dependent de concentraie.

Aminoglicozide

Mecanism de aciune
Urmtorii pai sunt energetico-dependeni i implic
transportul moleculei polare a aminoglicozidului prin
membrana citoplasmatic, urmat de interaciunea cu
ribozomii.

Energia necesar pentru acest transfer este, probabil,


potenialul membranei.
Acest proces este mai eficient cnd energia necesar
este generat prin procese aerobice.
Transportul prin membrana celular este facilitat de un
pH alcalin.

Aminoglicozide

Mecanism de aciune
Locul intracelular de aciune al aminoglicozidelor este
ribozomul, la nivelul subunitilor 30S, dar i 50S (se leag
mai ales la prima).
Dup fixarea ireversibil de ribozomi, aminoglicozidele
perturb iniierea sintezei proteice bacteriene (etapa
elongrii)
inducnd o transcripie
eronat a ARN-ului mesager.

Aminoglicozide

Cunoscnd aceste aspecte ale modului de aciune se pot trage


concluzii importante pentru activitatea clinic:
n primul rnd, se va ine seama de faptul c foarte important
este concentraia extracelular a antibioticului.

eficacitatea acestuia crete dac vrful plasmatic sau


concentraia lui n esuturi este de 4-8 ori mai ridicat dect CMI
(concentraia minim inhibitorie).
datorit necesitii oxigenului n procesul de transport prin
membrana celular, bacteriile anaerobe sunt rezistente, tot aa
cum antibioticul este inactiv n esuturile mai puin oxigenate.

Aminoglicozide

Aciunea lor este bactericid, dei nu este nc pe deplin


elucidat mecanismul prin care se ajunge la distrugerea
bacteriei.
Aciunea aminoglicozidelor este potenat de antibioticele
betalactamice (peniciline, cefalosporine).
modificrile produse de antibioticele betalactamice n
peretele celular permit o ptrundere mai uoar a
aminoglicozidelor n bacterie.

Aminoglicozide

Clasificare
Aminoglicozidele pot fi clasificate din punct de vedere al
structurii chimice, mai exact dup natura agliconului,
n:
Aminoglicozide cu aglicon streptidinic
Aminoglicozide cu aglicon 2-dezoxistreptaminic

Aminoglicozide

Aminoglicozide cu aglicon streptidinic


Streptomicina este un antibiotic natural izolat din culturi
de Streptomyces griseus, n prezent obinndu-se prin
biosintez.
datorit caracterului bazic, streptomicina poate forma
sruri n terapie se utilizeaz sulfatul de streptomicin.
Dihidrostreptomicina este analogul streptomicinei.
iniial s-a crezut c dihidrostreptomicina este mai puin
toxic, ns ulterior s-a constatat c efectul ototoxic se
instaleaz lent, dar ireversibil motiv pentru care, n
prezent, utilizarea sa este recomandat numai pentru
aplicaii locale.

Aminoglicozide

Aminoglicozide cu aglicon 2-dezoxistreptaminic


ntre aminoglicozidele cu aglicon 2-dezoxistreptaminic
apar diferene structurale n ceea ce privete natura
ozelor i poziiile de legare ale acestora de aglicon.
neomicine, paromomicine
kanamicine, gentamicine i analogi

Aminoglicozide

Neomicine, paromomicine

Neomicinele reprezint un ansamblu de aminoglicozide


(neomicinele A, B, C) izolate n 1949 din culturi de Streptomyces
fradiae, de ctre Waksman i Le Chevalier.
toate neomicinele au n structur o component comun
numit neozamin.
Paromomicinele sunt produi de fermentare ai Streptomyces
rimosus, care produce dou paromomicine: I i II.
structura acestora este foarte asemntoare cu cea a
neomicinelor.
spectrul de activitate antibacterian este superior
neomicinei, dar, la fel ca neomicina, nu se administreaz
parenteral.

Aminoglicozide

Kanamicine, gentamicine i analogi


Kanamicinele au fost izolate din culturi de Streptomyces
kanamicetycus, fiind descoperite n Japonia; dintre cele trei
kanamicine (A, B, C), se folosete kanamicina A, sub form de
sulfat din anul 1957, cnd a intrat n terapeutic.
Gentamicinele au fost izolate din culturi de Micromonospora
purpureea, de ctre Weinstein, n 1963.

gentamicina utilizat n terapie reprezint un amestec al


mai multor gentamicine (C1, C2, C1A).

Aminoglicozide

Analogii structurali ai kanamicinei: tobramicina

au fost obinui pentru a mpiedica aciunea unor enzime


inactivatoare, produse de bacterii.
aceasta s-a realizat prin aducerea unor modificri
structurale la nivelul moleculei de kanamicin, rezultnd
analogi mai activi.
Analogii structurali ai gentamicinei: sisomicina,
netilmicina
sunt mai stabili la aciunea dezactivatoare a enzimelor
bacteriene, fiind indicai n infecii cu germeni rezisteni la
gentamicin.

Aminoglicozide

Intereseaz, mai mult, clasificarea din punctul de vedere al


spectrului antibacterian:
Aminoglicozide cu spectru ngust
n aceast grup sunt incluse streptomicina i
dihidrostreptomicina, care sunt active mai ales asupra
bacteriilor gram-negative aerobe.

Aminoglicozidele cu spectru larg


Neomicina, framicetina (neomicina B), paromomicina i
kanamicina, au spectru de activitate mai larg dect
streptomicina, care mai cuprinde, deseori, i numeroase
bacterii gram-pozitive, la fel ca i multe bacterii gramnegative.
Gentamicina, tobramicina, amikacina, sisomicina i
netilmicina sunt aminoglicozidele cu spectrul extins care
include Pseudomonas aeruginosa.

Aminoglicozide

Se mai poate face o clasificare din punct de vedere al


modului de obinere a aminoglicozidelor:
Aminoglicozide din generaia I

Aminoglicozide din generaia II


Aminoglicozide din generaia III

Aminoglicozidele diverse

Aminoglicozide

Aminoglicozide din generaia I

n generaia I intr aminoglicozidele clasice, biosintetice,


naturale: streptomicina, kanamicina, neomicina, spectinomicina.
Dup 1965, utilizarea acestor aminoglicozide devine limitat
sau chiar, n mare parte, sunt abandonate, datorit:
dezvoltrii plurirezistenei bacteriene,
toxicitii i mai ales,
apariiei antibioticelor moderne, printre care i
aminoglicozidele de generaia II i III.

Aminoglicozide

Aminoglicozide din generaia II


n generaia II sunt incluse preparate biosintetice noi:
gentamicina, tobramicina i sisomicina.
Gentamicina i tobramicina s-au impus n terapie, avnd
un spectru antibacterian larg, activitate bactericid
superioar, toxicitate mai uor de controlat.
Sisomicina nu se mai folosete la ora actual,
deoarece, prin acilare s-a obinut netilmicina semisintetic,
net superioar, ncadrat n generaia III

Aminoglicozide

Aminoglicozide din generaia III

Din generaia III fac parte antibiotice obinute prin


semisintez chimic, prin acilarea unor aminoglicozide
biosintetice.
astfel, prin acilarea kanamicinei, au rezultat amikacina,
dibekacina i hebekacina, iar prin acilarea sisomicinei au
rezultat netilmicina, episisomicina i sagamicina.
aceste aminoglicozide au reprezentat un mare progres,
produsele fiind foarte active pe germenii sensibili, mai
puin toxice i greu inactivate de mecanismele bacteriene
de rezisten (n special amikacina).

Aminoglicozide

Aminoglicozidele diverse

Cu o structur chimic oarecum diferit de


aminoglicozidele tipice, apramicina este, ns, destul de
asemntoare pentru a fi inclus n aceast grup.

Structura spectinomicinei este mai puin obinuit (de tip


pirano-ciclohexano-dioxanic), dar ca mecanism de aciune
i spectru antimicrobian este foarte apropiat de
aminoglicozide.

Aminoglicozide

Spectru de aciune

Streptomicina i dihidrostreptomicina au un spectru


relativ restrns, iar rezistena este foarte rspndit pentru
aceste antibiotice.
totui, exist un numr de stafilococi, chiar unii
streptococi i bacili gram-negativi nc sensibili, printre
care tulpini de Actinomyces bovis, Pasteurella spp. E. coli,
Salmonella spp., Campylobacter fetus, Leptospira spp. i
Brucella spp.
Mycobacterium tuberculosis, de asemenea, este nc
sensibil la streptomicin.

Aminoglicozide

Spectru de aciune

Neomicina, framicetina i kanamicina au spectru mai larg


dect streptomicina, iar utilizarea lor clinic este ndreptat
deseori mpotriva speciilor gram-negative ca E. coli,
Salmonella, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Acinetobacter
spp.
n general, noile aminoglicozide, ca gentamicina, tobramicina,
amikacina, sisomicina, netilmicina, isepamicina,
dibekacina, arbekacina au spectru larg comparativ cu
streptomicina i kanamicina, fiind deseori foarte eficiente
mpotriva unei varieti largi de bacterii aerobe;
sunt active i asupra Pseudomonas aeruginosa, n special
tobramicina.

Aminoglicozide

Spectru de aciune

Conform unui studiu recent, isepamicina exercit, in vitro,


o activitate de 2-4 ori mai mare dect amikacina asupra
membrilor familiei Enterobacteriaceae, dar amndou au
activitate similar asupra Pseudomonas aeruginosa.
Arbekacina, un aminoglicozid folosit pe scar larg n
Japonia, a demonstrat a avea cel mai larg spectru
antibacterian.

Aminoglicozide

Spectru de aciune

Bacteriile anaerobe i fungii nu sunt sensibili la aminoglicozide,


iar streptococii sunt doar moderat sensibili, dac nu chiar
rezisteni.
Spectinomicina este activ mpotriva a numeroase tulpini de
streptococi, un numr mare de bacterii gram-negative i
Mycoplasma spp.; cele mai multe Chlamydia spp. sunt
rezistente la acest antibiotic.

Aminoglicozide

Spectru de aciune

Apramicina, aprobat n terapia veterinar din 1980, este


utilizat pentru inerea sub control a infeciilor produse de
germeni gram-negativi, mai ales Esherichia coli i
Salmonella, la viei i purcei.
este activ, de asemenea, mpotriva Proteus, Klebsiella,
Treponema i Mycoplasma spp.

Apramicina este toxic la pisici, n schimb la majoritatea


celorlalte specii este considerat sigur (administrarea dozei
oral mrit de 3-6 ori rar produce toxicitate).

Aminoglicozide

Absorbie
Aminoglicozidele se absorb nesemnificativ (<10%) din tractul
gastro-intestinal.
Nu sunt inactivate de ctre coninutul intestinal i se elimin
sub form activ prin fecale.

De altfel, neomicina, apramicina i spectinomicina, datorit


absorbiei intestinale foarte reduse se utilizeaz pentru tratarea
infeciilor locale de la acest nivel, de exemplu determinate de
Escherichia coli sau Salmonella.
Totusi, enteritele sau alte modificri patologice pot crete
absorbia, iar n insuficien renal se pot acumula niveluri
toxice.

Aminoglicozide

Absorbie
Administrate i.m se absorb aproape complet (>90%
disponibilitate), vrful plasmatic fiind atins n aproximativ 3090 minute.
Absorbia dup injectarea s.c. se poate prelungi, astfel
nct concentraia maxim seric se realizeaz ntr-un
interval de 14-120 minute.
Absorbia este foarte rapid atunci cnd se administreaz
n caviti (intraperitoneal)
dup administrarea intraperitoneal, deoarece absorbia
poate fi rapid, substanial poate determina efecte
adverse serioase.

Aminoglicozide

Absorbie

Se pot administra i i.v. - n bolus sau n perfuzii


intermitente sau continue.
perfuzarea continu sau administrarea n bolus prezint
un risc mare de toxicitate
totui, perfuziile intermitente, o dat pe zi, sunt mai sigure
Niveluri serice bactericide ale aminoglicozidelor pot fi
atinse dup infuzii intrauterine repetate, mai ales n
endometrite.

Aminoglicozide

Distribuie

Dup administrarea i.v. distribuia este complet dup o


or.
Datorit polaritii lor, la pH-ul fiziologic, aminoglicozidele
se distribuie n fluidul extracelular
cu minim penetrare n majoritatea esuturilor, cu
excepia rinichilor (unde se acumuleaz n cortexul renal) i
n endolimfa urechii interne.

Aminoglicozide

Distribuie
Compartimentul fluidelor extracelulare reprezint
aproximativ 25 % din greutatea total a organismului.
Volumul acestuia influeneaz mult concentraia
aminoglicozidelor.

La rndul su volumul este dependent de mai muli factori,


ca de exemplu deshidratarea.
Distribuia volumului aminoglicozidelor poate crete la
animalele cu insuficien cardiac i la cele cu ascit; nounscuii au, i ei, un compartiment al fluidelor extracelulare
mai mare raportat la greutatea lor.

Aminoglicozide

Distribuie
Aminoglicozidele nu se leag apreciabil la proteinele
plasmatice (<20%).
Ating concentraii terapeutice n lichidul sinovial, pleural i
chiar peritoneal mai ales dac exist o stare inflamatorie.
Totui, niveluri plasmatice terapeutice nu se ating n LCR,
fluidul ocular, lapte, lichidele intestinale sau n secreia
prostatic.

Concentraiile n esutul fetal i n lichidul amniotic sunt


foarte sczute la majoritatea speciilor.

Aminoglicozide

Metabolism i excreie
Antibioticele aminoglicozide se acumuleaz n esutul
renal pentru o perioad foarte lung de timp,
ceea ce determin restricii n administrarea lor la
speciile ale cror produse i subproduse intr n consumul
uman.
Astfel, gentamicina administrat injectabil, poate fi
decelat timp de 1 an!

Aminoglicozide

Metabolism i excreie

Iniial a fost sugerat o perioad de remanen de 18 luni


dup administrarea gentamicinei la bovine n prezent
gentamicina nu este recomandat la aceast specie.
Purceii pot fi tratati cu gentamicin din a treia zi de via,
dar chiar i n aceast situaie, unele ri au adoptat perioade
de remanen de 40 de zile.

Aminoglicozide

Metabolism i excreie
La toate speciile de animale, antibioticele aminoglicozide
se elimin nemetabolizate pe cale renal sau prin fecale.
Aminoglicozidele se elimina nemodificate n urin, prin
filtrare glomerular.
Ratele de filtrare glomerular difer ntre specii i de multe
ori sunt mai mici la animalele nou-nscute
ceea ce explic sensibilitatea la aminoglicozide a vieilor
nou-nscui i a ceilor.

Aminoglicozide

Indicaii terapeutice
Exist mai multe antibiotice aminoglicozide care au fost
descoperite i utilizate n medicina veterinar.
In prezent sunt utilizate, mai frecvent, n medicina
veterinar: amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina
i streptomicina.
n ciuda nefrotoxicitii crescute, aminoglicozidele sunt
utilizate n controlul infeciilor sistemice i locale datorate
bacteriilor aerobe sensibile (n general gram-negative)
deoarece sunt eficiente terapeutic.

Aminoglicozide

Indicaii terapeutice
Este cazul septicemiilor, traheobronitelor, pneumoniilor,
osteoartritelor, infeciilor tractului gastro-intestinal, urinar, pielii
i rnilor.

Unele sunt folosite local n


infecii ale ochilor sau urechilor.
Perfuzarea intrauterin pentru tratamentul endometritelor
este destul de frecvent sau, ocazional, sunt infuzate n
glanda mamar pentru tratarea mastitelor

Aminoglicozide

Indicaii terapeutice
Dozele trebuie ajustate n funcie de necesitile individuale
ale animalelor.
Indicaiile sunt ca dozele s se reduc n insuficiena renal,
la nou-nscui, la animalele obeze;
Dozele se vor crete la pacienii cu edeme, hidrotorax,
ascit dac funcia renal nu este afectat.
kanamicina - nu se utilizeaz la psrile de la care se obin
ou pentru consum uman,
paromomicina - nu se administreaz la animalele de la care
se obin lapte sau ou
apramicina - nu se folosete la bovinele n lactaie, al cror
lapte este destinat consumului uman.

Aminoglicozide

Gentamicina
Este o combinaie de patru componente produse de ctre
Micromonospora purpure.

R
H2N

R1NH CH

NH2

O
O

O
H3CHN

OH
NH2

OH
CH3

OH

Structura chimic a gentamicinei

Aminoglicozide

Gentamicina
Biodisponibilitatea gentamicinei dup inocularea i.m. sau
s.c. este de 68% la pisic, 92% la vac, 87% la cai, 95% la
cine, 21% la curc.
La animalele fr afeciuni gastro-intestinale (mucoasa este
integr), absorbia gentamicinei administrat oral este de
aproape 0%.

Datorit faptului c animalele tinere conin o cantitate mai


mare de lichide extracelulare, distribuia gentamicinei este mult
mai ridicat la acestea comparativ cu animalele adulte.
Eliminarea gentamicinei se face prin urin n proporie de
91-100%.
Gentamicina se elimin i prin lapte, indiferent de calea de
administrare (i.m. sau s.c).

Aminoglicozide

Amikacina
Biodisponibilitatea amikacinei este de 90% dup
administrarea i.m. i de 100% dup injectarea s.c.
Absorbia se realizeaz n 30-60 minute.
Este absorbit de la nivel gastro-intestinal ntr-o
proporie neglijabil.

Administrarea i.v. a amikacinei nu determin eliminarea


acesteia prin materiile fecale.

Aminoglicozide

Kanamicina
Datorit similitudinilor structurale dintre amikacin i
kanamicin, farmacocinetica acestora este asemntoare.
CH 2 R

H2N

NH2

O
OH

O
O

HO

CH2OH

HN
2

OH

OH
R'

OH

Structura chimic a kanamicinei

Aminoglicozide

Tobramicina
Este produs de Streptomyces tenebrarius i este
similar din punct de vedere structural cu kanamicina.
Este rar utilizat n tratamentul cinilor i pisicilor,
deoarece are o eficacitate variabil mpotriva lui
Pseudomonas aeruginosa.
Dup administrarea i.m. sau s.c., biodisponibilitatea
tobramicinei poate fi de peste 100%, datorit
reziduurilor ce se cumuleaz n organism.
Absorbia se realizeaz n decurs de 30-60 minute.

Aminoglicozide

Neomicina
Nu se acumuleaz n esuturile urechii aa cum se
ntmpl cu celelalte antibioticele aminoglicozide.
Este mult mai potent dect celelalte antibiotice din
aceast grup.
Nu se utilizeaz sistemic, fiind folosit n infecii bacteriene
locale.
Datorit faptului c nu se absoarbe din tubul digestiv,
neomicina administrat oral poate fi folosit n infecii gastrointestinale cu bacterii Gram-negative.

Se elimin prin fecale n form activ.

Aminoglicozide

Dihidrostreptomicina

Deoarece dihidrostreptomicina i streptomicina sunt


asemntoare structural, se consider c farmacocinetica
acestora este identic.
Timpul de njumtire este de 2,5-4,5 ore la bovine i
de 1,5-9,5 ore la cabaline.

Este utilizat i n tratamentul bolilor produse de


Leptospira interrogans.

Aminoglicozide

NH
Streptidina
H2N

NH

OH
OH

HN
O

NH

HO

NH C

HO

O
OHC

O O
CH OH
2
NHCH3

L-streptoza
CH3

OH

N-metil-L-glucozamina
OH

Structura chimic a streptomicinei

Aminoglicozide

Propamicina
Este un antibiotic aminoglicozid cu spectru larg de aciune,
produs de ctre Streptomyces rimosus varietatea
paromomycinus, avnd activitate antibacterian att pentru
bacteriile Gram negative ct i Gram pozitive.

Nu se absoarbe din tubul digestiv i de aceea poate fi


utilizat n tratamentul bolilor bacteriene i a celor produse de
protozoarele intestinale.
Propamicina este activ mpotriva urmtoarelor specii
parazitare: Giardia, Leishmania, Entamoeba histolytica i
Balantidium coli.
Este ototoxic, nefrotoxic i poate determina apariia
cataractei.

Aminoglicozide

Toxicitate
Antibioticele aminoglicozide sunt nefrotoxice i ototoxice
deoarece aceste esuturi conin cantiti mari de
fosfolipide pentru care aminoglicozidele au afinitate

ridicat realiznd concentraii mult mai mari dect n


alte esuturi ale organismului.

TETRACICLINE

Tetracicline

Tetraciclinele au fost izolate pentru prima dat la sfritul


anilor 40-50 din diverse specii de Streptomyces.
Tetraciclinele sunt antibiotice cunoscute i sub denumirea
de cicline avnd ca structur general comun = un
sistem tetraciclic numit naftacen, care este parial hidrogenat
i substituit cu diveri radicali
Reprezentaii acestui grup difer structural prin natura
substituenilor R1-R4 influeneaz un parametru
farmacocinetic important = timpul de njumtire plasmatic
R 1 R3

R2 R 4

N (CH 3)2
OH

OH

OH
OH O

CONH 2

Structura general a tetraciclinelor

Tetracicline
Tetraciclinele
fost
izolate
prima
data la sfrsitul
40-50sunt
din
diverse
specii
de
Streptomyces.
Tetraciclinele
au un anilor
pH acid,
higroscopice
iau
se
pot
dizolvapentru
n soluii
apoase.

Proprieti generale

Tetraciclinele sunt stabile n stare de pulberi, ns nu i


n soluie apoas, mai ales la un pH mai ridicat (7-8,5)
tetraciclinele au un pH acid, sunt higroscopice i se pot
dizolva n soluii apoase, unde formeaz sruri, att cu acizi
ct i cu baze

Determin fluorescen caracteristic cnd sunt expuse


la lumin ultraviolet.

Tetracicline
Tetraciclinele
fost
izolate
prima
data la sfrsitul
40-50sunt
din
diverse
specii
de
Streptomyces.
Tetraciclinele
au un anilor
pH acid,
higroscopice
iau
se
pot
dizolvapentru
n soluii
apoase.

Proprieti generale
Tetraciclinele formeaz chelai slab solubili, cu cationi
bivaleni i trivaleni, n special calciu, magneziu, aluminiu i
fier.

Doxiciclina i minociclina prezint cea mai mare


liposolubilitate i o penetrare mai bun a bacteriilor precum
Staphylococcus aureus, dect o face ntregul grup.

Tetracicline

Proprieti generale
sunt n general bacteriostatice, esenial ntr-o ntrebuinare
de succes fiind un sistem receptiv de aprare al gazdei.
n concentraii ridicate, aa cum sunt obinute n urin,
devin bactericide, din cauz c organismele par a-i pierde
integritatea funcional a membranei citoplasmatice.

sunt mai eficiente mpotriva microorganismelor n faza de


multiplicare, fiind mai active la un pH de 6-6,5

Tetracicline

Mecanism de aciune
Locul exact implicat n activitatea antibacterian a tetraciclinelor
nc nu a fost clarificat
ns aceste antibiotice se leag reversibil la ribozomi de tip
30S ai bacteriilor (subunitatea 30S ribozomal) mpiedicnd,
prin mai multe mecanisme, sinteza proteic - interfereaz cu
sinteza proteinelor bacteriene la nivelul ARN-ului.
Tetraciclinele ptrund n microorganisme:

parial prin difuziune


parial printr-un sistem dependent de energie i de
transport, care este responsabil pentru nivelurile ridicate
atinse n bacteriile susceptibile

Tetracicline

Clasificare

Tetraciclinele pot fi clasificate dup modul de obinere, n


felul urmtor:
Tetracicline de biosintez: clortetraciclina (Streptomyces
aureofaciens, 1948), oxitetraciclina (Streptomyces rimosus,
1950), tetraciclina (Streptomyces viridifaciens, 1953),
dimetilclortetraciclina (Streptomyces aureofaciens, 1957)
Tetracicline de semisintez: doxiciclina (1958), metaciclina
(1960), minociclina (1964)

Tetracicline

Clasificare
Timpii de eliminare permit o alt clasificare:
Tetracicline cu aciune scurt: tetraciclina, oxitetraciclina,
clortetraciclina

Tetracicline cu aciune intermediar: dimetilclortetraciclina,


metaciclina
Tetracicline cu aciune de durat: doxiciclina i minociclina

Tetracicline

Spectru de aciune
Toate tetraciclinele au aproape acelai spectru
antibacterian larg, care cuprinde ambele tipuri, aerobe i
anaerobe, de bacterii gram-pozitive i gram-negative,
micoplasme, rickettsii, chlamidii i chiar i unele protozoare.
Tulpini de Pseudomonas aeruginosa, Proteus, Serratia,
Klebsiella i Corynebacterium spp sunt frecvent rezistente, la
fel cum sunt i multe tulpini de Escherichia coli.
n ciuda faptului c exist, n general, o rezisten
ncruciat printre tetracicline, doxiciclina i minociclina sunt
de obicei mai eficiente mpotriva stafilococilor.

Tetracicline

Absorbie
Tetraciclinele pot fi administrate i.v. sau i.m., dar n general,
este preferat calea oral, evitndu-se astfel reaciile adverse
pe care le pot induce.
In general, TC sunt uor absorbite de la nivel gastrointestinal,
dar aceast absorbie variaz n funcie de specie i de forma de
prezentare.
Administrate pe cale oral, tetraciclinele sunt absorbite mai
ales n intestinul subire, astfel nct niveluri eficiente n snge
sunt obinute n 2-4 ore.

Absorbia poate fi diminuat de bicarbonatul de sodiu,


hidroxidul de aluminiu, hidroxidul de magneziu, fier, sruri de
calciu, lapte i produse lactate.
T1/2 variaz ntre 7-19 ore.

Tetracicline

Absorbie
Administrarea oral a tetraciclinelor nu este indicat la cai i
rumegtoare, datorit tulburrilor gastrointestinale pe care le
produc prin distrugerea microflorei intestinale.

Tetraciclinele pot fi administrate i n hrana animalelor


pentru prevenia diferitelor boli.
In prezent este interzis administratea n hran a TC n
concentraii subterapeutice, ca promotor de cretere.

Tetracicline

Absorbie
Tetraciclinele se pot absorbi i de la nivelul uterului sau
ugerului.
Soluii speciale de tetraciclin tampon se pot administra
intramuscular i intravenos
la locul injectrii pot produce necroz a esutului, n
care reziduurile posibil s rmn timp de cteva sptmni

Tetracicline

Distribuie
Dup absorbie, tetraciclinele se leag de proteinele
plasmatice, ntr-o msur ce variaz n funcie de specie, dar
si de tipul de tetraciclin (30% oxitetraciclin, 90% doxiciclin)
Tetraciclinele se distribuie rapid n corp, mai ales n urma
administrrii parenterale.
Ptrund n aproape toate esuturile i lichidele din corp.
Concentraii mari se gsesc n rinichi, ficat, bil, pulmoni,
splin i oase.
Niveluri mai sczute sunt detectate n fluidele seroase,
sinovia, LCR, lichidele ascitic i prostatic, dar i n umoarea
vitroas.

Tetracicline

Distribuie
In funcie de liposolubilitate, unele tetracicline pot penetra
unele esuturi cum ar fi:
creier
LCR
prostat
Doxiciclina i minociclina, care sunt mai solubile n lipide,
dect alte tetracicline

ptrund rapid prin bariera hemato-encefalic, astfel nct


se ating niveluri de aproximativ 30% din concentraiile
plasmatice
sunt, de asemenea, prezente n saliva i lacrimi.

Tetracicline

Distribuie

deoarece tetraciclinele tind s chelateze ionii de calciu (mai


puin doxiciclina), ele se depun ireversibil:
la nivelul oaselor n cretere,
n dentina i smalul dentar al dinilor care nc nu au
erupt la animalele tinere.
antibioticele legate n acest fel sunt farmacologic inactive,
dar pot servi ca markeri, n oasele n dezvoltare sau n esutul
osos proliferativ.

Tetracicline

Metabolism i excreie
Cu excepia minociclinei i doxiciclinei, tetraciclinele nu
sufer o metabolizare major n organism.
In general 60% din tetracicline sunt eliminate prin filtrare
glomerular n urin, iar restul de 40% prin fecale.
Eliminarea biliar este totdeauna semnificativ (de obicei
10-20%, chiar n cazul administrrii parenteral); dealtfel,
pentru doxiciclin aceasta este principala cale de excreie.
Tetraciclinele se elimin, de asemenea, prin lapte, unde
sunt atinse niveluri de pn la 50-60% din cele plasmatice
sau chiar mai mari n cazul laptelui mastitic

Tetracicline

Indicaii terapeutice
Tetraciclinele sunt ntrebuinate att la tratarea infeciilor
sistemice, ct i a celor locale.
Indicaiile sunt:
bronhopneumonia
enterita bacterian
infecii ale tractului urinar
colangit
metrit
mastit
prostatit
piodermatit

Tetracicline

Indicaii terapeutice
De asemenea, se folosesc n:
cherato-conjunctivita infecioas a bovinelor
chlamidioz
anaplasmoz
actinomicoz
actinobaciloz
nocardioz (mai ales minociclina)
erlichioz (mai ales doxiciclina)
eperitrozoonoz
hemobartoneloz
Minociclina i doxiciclina sunt mai puin eficiente mpotriva
tulpinilor rezistente de Staphylococcus aureus.

Tetracicline

Indicaii terapeutice
Tetraciclinele s-au folosit ca aditivi furajeri, servind ca
promotori de cretere.
Datorit afinitii tetraciclinelor pentru oase, dini i esuturi
necrotice, se pot folosi pentru delimitarea tumorilor prin
fluorescen.
Diferenele ntre diferitele tetracicline referitoare la spectru
de aciune sunt legate de liposolubilitatea lor care
influeneaz absorbia, distribuia, metabolismul, excretia i
concentraia lor la nivel celular.
Doxicilina nu se utilizeaz la vacile n lactaie, de la care se
obine lapte destinat consumului uman, de asemenea, la
psrile care produc ou pentru consum uman.

Tetracicline

Clortetraciclina
A fost prima tetraciclin descoperit, intrnd n uzul uman n
anul 1948.
Clortetraciclina nu mai este folosit n prezent pentru tratarea
animalelor de companie, ea fiind utilizat n trecut n hrana i
apa animalelor de ferm, ca aditiv furajer (promotor de
cretere).
a fost utilizat sub aceast form n hrana
porcilor, vieilor, vacilor, psrilor, inclusiv a
curcanilor.

Tetracicline

Tetraciclina

A fost introdus n anul 1952, fiind folosit i astzi n


tratamentul animalelor de companie, a celor exotice, precum
i a animalelor de ferm cu scop preventiv.
Tetracilina se acumuleaz n cantiti mari n esuturi i
organe, cu excepia LCR i a depozitelor adipoase.
Este utilizat n tratamentul bolilor produse de Rickettsia
rickettsii, Mycoplasma spp., Leptospira spp. i Listeria spp.

Tetracicline

Tetraciclina
Asocierea dintre tetracilin i metoxyfluran (narcotic)
determin nefrotoxicitate, care duce la insuficien renal i
moarte la carnivore (i om).
Tetracilina poate determina oc anafilactic la cini dup
administrarea i.v.

Tetracicline

Oxitetraciclina (OTC)
este cea mai utilizat TC n medicina
veterinar.
Poate fi folosit n afeciuni respiratorii bacteriene la diferite
specii de animale.
Dup administrarea de OTC concentraia seric este foatre
mare putnd penetra esutul pulmonar i renal, ajungnd i
n lichidul bronhial, sinovial, peritoneal i urin.
Au fost semnalate fenomene de intoleran la cini i viei,
manifestate prin reacie de hipersensibilitate n urma
administrrii i.m.

Tetracicline

Oxitetraciclina (OTC)
OTC este indicat n bolile produse de: Corynebacterium
equi, Streptococcus zooepidemicus i Actinobacillus spp.
are o eficacitate redus n tratamentul bolilor produse de
Staphylococcus aureus, E. coli i Salmonella spp.

nu are nici o eficacitate n tratarea bolilor produse de


Pseudomonas aeruginosa.
Utilizarea de OTC sub forma de preparate retard
determin meninerea unor nivele serice ridicate pe un
timp mai ndelungat (3-5 zile), ceea ce constituie un avantaj
n tratamentul bolilor bacteriene la speciile de ferm.

Tetracicline

Doxiciclina
Este un derivat sintetic al OTC:
avnd o mai bun capacitate de penetrare a esuturilor,
o distribuie mai larg n organism i
cu proprieti antimicrobiene mult mai superioare OTC.
posed proprietatea de a se elimina prin fecale sub form
inactiv, ceea ce are ca rezultat un impact minor asupra florei
bacteriene intestinale.

se leag mult mai bine de proteinele serice de la cine i


pisic (91-98%) comparativ cu alte specii.
n urma administrrii doxiciclinei nu au fost identificai
metabolii.

Tetracicline

Doxiciclina
este mai puin iritativ dect alte tetracicline la nivel
gastro-intestinal
la cabaline exist posibilitatea administrrii pe cale i.v.

totui, doxiciclina are un efect puternic negativ la nivel


cardio-vascular la cabaline, fiind recomandat evitarea
administrrii.
la cini i pisici poate determina vom.

Tetracicline

Doxiciclina
Doxicilina este indicat n tratamentul bolilor respiratorii i
digestive produse de: Erlichia canis, Haemobartonella spp.,
Mycoplasma spp., Rickettssia spp., Campylobacter spp. i
Leptospira spp.
Datorit faptului c doxiciclina se elimin prin fecale

ea poate fi utilizat n cazurile n care animalul prezint


afeciuni renale (insuficien renal).

Tetracicline

Minociclina
Este un derivat sintetic al tetraciclinei:
are o mai bun absorbie gastro-intestinal
timp de njumtire mai lung
o mai bun penetrare a esuturilor
Datorit bunei penetrri a minociclinei n celulele bacteriene
aceasta are o aciune puternic asupra bacteriilor
penicinilazo-rezistente (Staphylococcus aureus) i asupra
unui numr important de bacterii Gram-pozitive i Gramnegative.

Tetracicline

Minociclina

datorit absorbiei gastro-intestinale ridicate,


biodisponibilitatea minociclinei este ridicat, n acelai timp
avnd i o influen minor asupra microflorei intestinale.
ajunge n concentraii ridicate n bil, creier, LCR,
secreii ale aparatului respirator, pulmon, piele, gonade,
tiroid, lapte, prostat.
este parial degradat prin metabolizare rezultnd
metabolii inactivi.
calea cea mai important de eliminare a minocilinei este
prin fecale.

Tetracicline

Toxicitate i reacii adverse


Animalele cu insuficien renal nu pot elimina tetraciclinele
i din aceast cauz ele se pot acumula n organism
determinnd intoxicaii
Reacia advers cel mai des semnalat, dup administrarea
oral de tetracicline

= tulburri la nivel gastrointestinal:


datorit iritrii stomacului i intestinului subire
distrugerii micro-florei bacteriene de asociaie

Tetracicline

Toxicitate i reacii adverse


Tetraciclinele administrate rapid i.v. pot determina colaps
cardio-respirator.
Doxiciclina este foarte toxic dac se administreaz la
cabaline

putnd determina n majoritatea cazurilor moartea


acestora.

FENICOLI

Fenicoli

Proprieti generale
Fenicolii sunt antibiotice cu spectru larg de activitate.
Reprezentanii acestei grupe de medicamente sunt:
cloramfenicolul,
tiamfenicolul i
fluorfenicolul.
Cloramfenicolul a fost izolat pentru prima dat, n anul 1947,
din Streptomyces venezuelae.
n prezent, cloramfenicolul este sintetizat chimic.
este puin solubil n ap, fiind foarte solubil n polietilenglicol
i solveni organici.

Fenicoli

Proprieti generale

Cloramfenicolul are o structur relativ simpl, fiind un


derivat neutru de nitrobenzen, cu gust amar.
este foarte liposolubil i se utilizeaz:
fie ca baz liber
fie sub form de ester - palmitat, succinat
este un produs relativ stabil chiar i la temperaturi
ridicate, cu condiia s nu se depeasc pH-ul de 9

Fenicoli

Proprieti generale
Gruparea nitrofenol a cloramfenicolului este nlocuit cu
gruparea metilsulfonil n fluorfenicol i tiamfenicol.
NHCOCHCl2
R

CH

CH

CH2OH

OH
R= NO2 : Cloramfenicol
R = SO2 CH : Tiamfenicol
3
Strucura chimic a cloramfenicolului i tiamfenicolului

Fenicoli

Fluorfenicolul este un derivat de tiamfenicol care conine


i un atom de fluor, n locul gruprii hidroxil.
spre deosebire de cloramfenicol, molecula de
fluorfenicol nu conine gruparea nitro, responsabil de
producerea anemiei de tip aplastic.
modificrile structurale cresc eficacitatea i reduc
toxicitatea
O

H3C SO2

NH C

CHCl2

CH2 F

OH H

Structura chimic a fluorfenicolului

Fenicoli

Mecanism de aciune
Cloramfenicolul i derivaii si inhib sinteza proteinelor
bacteriene interfernd cu peptidiltransferaza la nivelul
subunitii 50S ribozomale.

Fenicoli

pentru multe antibiotice, distincia dintre aciunea


bactericid i cea bacteriostatic - nu este foarte exact i
poate depinde de:
concentraia a antibiotic atins n esuturile int,
dar i de agentul patogen implicat.

de exemplu, cloramfenicolul este bacteriostatic


dar la concentraii mai ridicate poate deveni bactericid
pentru anumite specii.
n schimb, fluorfenicolul este considerat:
bactericid pentru patogenii foarte susceptibili ai tractului
respirator al bovinelor,
dar bacteriostatic pentru patogenii enterici

Fenicoli

Spectru de aciune
Cloramfenicolul este activ mpotriva multor genuri ale
bacteriilor gram-pozitive, gram-negative: Staphylococcus spp.,
Brucella spp., Corynebacterium pyogenes, Erysipelothrix
rhusiopathie, Klebsiella pneumoniae, S. aureus, streptococi,
Pasteurella multocida, P. haemolytica, Haemophilus somnus, E.
coli, Proteus vulgaris, Mycoplasma spp.

se remarc eficacitatea fenicolilor mpotriva multor Salmonella


spp., n timp ce majoritatea tulpinilor de Pseudomonas
aeruginosa sunt rezistente.
anaerobii ca Bacteroides fragilis, dar i Rickettsia, Chlamidia
spp sunt sensibile la fenicoli.
totui, fenomenele de rezistent la cloramfenicol sunt din ce
n ce mai frecvent semnalate.

Fenicoli

Spectru de aciune
Cloramfenicolul este un agent antibacterian foarte bun, ns
din cauza reaciilor adverse s-au dezvoltat celelalte dou
produse nrudite.
Tiamfenicolul este mai puin eficient, dar mai sigur dect
cloramfenicolul, n schimb fluorfenicolul, un derivat de
tiamfenicol, este semnificativ mai activ in vitro dect
cloramfenicolul mpotriva multor tulpini patogene
tiamfenicolul este mai hidrosolubil i mai puin liposolubil,
difuznd mai greu prin membranele lipidice.

Fenicoli

Spectru de aciune
Molecula fluorfenicolului conine un atom de fluor n locul
gruprii hidroxil, fiind astfel activ fa de bacteriile care produc
acetil-transferaze i fa de bacteriile cloramfenicol-rezistente
totui, poate s apar rezisten i n cazul acestui fenicol,
aa cum s-a constatat n cazul unor tulpini de Listeria
monocytogenes izolate din ferme de vaci de lapte.
Fluorfenicolul are un spectru larg antibacterian, n care sunt
incluse bacterii gram-pozitive i bacterii gram-negative, cum
sunt: streptococii, stafilococii, enterobacteriaceele, Pasteurella
spp, Haemophilus spp, Moraxella bovis, Vibrio spp, Aeromonas
spp, Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella,
Fusobacterium necrophorum, Bacteroides melaninogenicus, dar
i Mycoplasma hyopneumoniae, Mycoplasma hyorhinis

Fenicoli

Absorbie i distribuie
Cloramfenicolul se absoarbe foarte bine att pe cale oral,
ct i parenteral.
La animalele nerumegtoare absorbia este prompt din
tractul gastrointestinal superior atunci cnd cloramfenicolul
este administrat oral.

Microflora rumegtoarelor reduce rapid gruparea nitro a


cloramfenicolului, astfel nct acesta este inactivat deja n
reticulo-rumen, nemaifiind disponibil pentru absorbie.
Hrana i protectoarele intestinale nu influeneaz absorbia
cloramfenicolului, spre deosebire de medicamentele care scad
motilitatea gastrointestinal.

Fenicoli

Absorbie i distribuie
Fluorfenicolul este rapid absorbit dup administrarea per os,
doar laptele interfereaz cu absorbia.

administrat n lapte, potena fluorfenicolului este mult


diminuat.
FLF poate fi administrat oral sau parenteral
administrat i.m. - absorbia FLF este aproape total, dar mai
lent (18 ore), biodisponibilitatea fiind de 78%.
Succinatul de sodiu al cloramfenicolului se poate administra
att i.v. ct i i.m., dar devine activ numai dup hidroliz.
cinetica reaciei de hidroliz poate fi nceat i incomplet
n funcie de specie i individ.
absorbia cloramfenicolului baz, la injectare i.m., este
ncetinit.

Fenicoli

Absorbie i distribuie
Cloramfenicolul se leag de proteinele serice n proporie de
30-46%, restul rmnnd sub form liber i activ.
ajunge la nivele ridicate n majoritatea esuturilor i lichidelor
intercelulare (inclusiv SNC).
cele mai ridicate concentraii se gsesc n rinichi, ficat i bil.
niveluri substaniale, aproximativ 50% din valorile
plasmatice, ajung de asemenea n multe din fluidele corpului,
cum ar fi LCR i umoarea apoas.

Fenicoli

Absorbie i distribuie
concentraiile din lapte sunt aproximativ 50% din cele din
plasm i pot fi mai ridicate n mastite.
difuziunea transplacentar este observat la toate speciile,
cu niveluri de aproximativ 75% la fetus, comparativ cu mama.
Cloramfenicolul nu atinge concentraii active n lichidul
sinovial sntos, dar n artrita septic concentraia activ
poate fi atins.
15-20% din concentraiile serice maxime de cloramfenicol
sunt remarcate n abcese

Fenicoli

Absorbie i distribuie
Fluorfenicolul este cuplat ntr-un procent redus de proteinele
plasmatice pn la 18,6%.
Fluorfenicolul, de asemenea, ptrunde n majoritatea
esuturilor corporale (se constat concentraii ridicate n rinichi,
pulmon, vezica urinar, esut muscular i cardiac, intestin,
secreii bronhiale, bil, urin), dei, n lichidul cefalo-rahidian
(LCR) i umoarea apoas, mai puin dect cloramfenicolul.
Penetreaz n toate esuturile, dar nu are aceleai caliti ca
i cloramfenicolul de a ajunge n SNC i alte lichide
intercelulare.
Fluorfenicolul se regsete n laptele vacilor n lactaie.

Fenicoli

Metabolizare i excreie
Dup absorbia n circulaia sistemic cloramfenicolul este
metabolizat n ficat

timpul de njumtire variaz n funcie de specie ntre 1-5


ore.
principala cale de eliminare este cea renal se elimin
prin urin n proporie de 6-25% n form activ, restul fiind
excretat sub form de metabolii inactivi.
calea biliar joac, de asemenea, un rol n excreie
deseori ciclul enterohepatic este pronunat i n fecale se
regsesc doar cantiti mici de antibiotic
ciclurile enterohepatice prelungesc, ntr-o oarecare
msur, nivelurile sanguine la ierbivore.

Fenicoli

Metabolizare i excreie
n organism, fluorfenicolul este parial biotransformat; peste
din doza administrat este eliminat sub form nemodificat,
n special prin urin i parial prin fecale.
T1/2 este de 2-4 ore la vaci i sub 2 ore la cai pentru FLF

FLF se elimin n proporie de 64% prin


urin nemetabolizat, restul fiind sub form de
metabolii.

Fenicoli

Indicaii terapeutice
Cloramfenicolul se folosete n tratamentul infeciilor
locale i sistemice:
infeciile respiratorii cronice
meningoencefalita bacterian
abcesele de la nivelul SNC
oftalmitele i
infeciile intraoculare
pododermatitele
dermatitele
otita extern
sunt infecii bacteriene care de cele mai multe ori
rspund favorabil la cloramfenicol.

Fenicoli

Indicaii terapeutice

infeciile cu Salmonella i Bacteriodes sunt, de


asemenea tratate cu succes cu cloramfenicol
la fel ca i infeciile urinare - cu toate c n urin sunt
prezente concentraii sczute de cloramfenicol activ
Cloramfenicolul poate fi
administrat la speciile de
reptile i amfibieni.

Fenicoli

Indicaii terapeutice

Fluorfenicolul este singurul compus al grupei sale care e


folosit exclusiv la animalele de consum.
FLF este aprobat pentru tratarea bolilor respiratorii la
bovine;
de asemenea se utilizeaz n necrobaciloza interdigital
produs de Fusobacterium necrophorum i Bacteriodes
melaninogenicus,
dar i n keratoconjunctivita infecioas produs de
Moraxella bovis.
la porcine, FLF d rezultate favorabile n pleuropneumonie,
rinita atrofic, boala Glasser i alte boli cauzate de
microorganisme susceptibile la fluorfenicol.

Fenicoli

Indicaii terapeutice
F LF se folosete i la psri, n colibaciloz, pasteureloz,
coriz, infecii stafilococice, infecii produse de Ornitobacterium
rhinotracheale i altele
iar la peti, n vibrioz, pasteureloz, infecii cu Aeromonas
i ali germeni sensibili la acest antibiotic.
n schimb, fluorfenicolul nu se utilizeaz la animalele n
lactaie, de la care se obine lapte destinat consumului uman
att fluorfenicolul ct i tiamfenicolul nu se administreaz
la psrile care produc ou pentru consumul uman.

Fenicoli

Indicaii terapeutice

Fluorfenicolul nu ar trebui folosit la vacile de lapte care


au vrsta de pn la 20 luni, viei de carne, viei mai mici de
1 lun sau viei care doar laptele ca hran.
Cloramfenicolul, dealtfel, a fost interzis n unele ri
Tiamfenicolul nu este aprobat n S.U.A., dar folosirea lui
este permis n Europa

Fenicoli

Reacii adverse i precauii

Cel mai important fenomen indus de cloramfenicolul


este supresia mduvei osoase i consecutiv poate induce
anemie.
datorit faptului c se elimin i prin lapte, o parte din
cloramfenicolul administrat animalelor poate ajunge n
consumul uman, determinnd aceleai reacii adverse.
din acest motiv, n prezent cloramfenicolul este interzis a
fi administrat la animalele ale cror produse i subproduse
intr n consumul uman.

Fenicoli

Reacii adverse i precauii


Cloramfenicolul interacioneaz cu fenobarbitalul,
determinnd prelungirea efectului anesteziei.
Cloramfenicolul are un efect antagonist cu eritromicina.
Datorit interzicerii cloramfenicolul la animalele de rent
au fost sintetizate noi substane similare ca structur cu
acesta, care au aproximativ acelai spectru de aciune, dar nu
determin aceleai reacii adverse.
astfel au fost sintetizate tiamfenicolul i fluorfenicolul.