Sunteți pe pagina 1din 7

18.05.

2009

Boala canceroas

Genetica
cancerului

ereditare;
somatice;
induse de virui.

Evoluia conceptului despre


cancerogenez
pn la 1970 cancerul
era caracterizat:
un ansamblu de boli diferite cu o
evoluie de lung durat.
tumorile benigne se pot transforma
n tumori maligne.
este o boal fatal

Boal genetic a celulelor somatice;


Determinat de modificri specifice ale
materialului genetic (mutaii):

1/5 din populaia globului moare din cauza


CR
Este extrem de heterogen i polimorf

Etapa II 1970-1980:
exist

o singur boal canceroas prin


modificarea aparatului genetic al celulei;
sub aciunea cancerigenilor celulele obin
proprietatea de a se divide nelimitat;
capacitatea de a invada esuturile vecine;

Etapa I

S-a formulat teoria evoluiei clonale a


cancerului de la o singur celul modficat.

Dovezile originii genetice a CR:


factori teratogeni = factori mutageni
Cancer

ereditar (6% - AD)


familial (fr transmitere
mendelian)
descoperirea modificrilor
cromozomiale specifice n unele tipuri
de cancer (ex: cromozomul Ph)
cancer

18.05.2009

Forme ereditare de cancer


Tipul cancerului Gena

Cromozom

Funcia
normale

Retinoblastom

Rb

13q14

Factor de transcripie

Tumora Wilms

WT1

11q13

Factor de transcripie

Cancerul colonic FCC

2p

Corectarea
replicrii

Neurofibromatoz NF1

17q11

Activator al GTP-azei

Cancer de sn

proteinei

erorilor

BRCA1 17q12-21

Etapa III dup 1980:


identificarea genelor care se implic n

provocarea i dezvoltarea unor forme de cancer;

elucidarea mecanismelor de control al ciclului

celular i stopare a evoluiei procesului


cancerigen.

Etapele tranziiei spre celul


tumoral

Factorii reglatori ai ciclului celular

Receptori
de
semnale
Factori
externi

Factorii de
transcripie

Mediatori
intracelulari
ai semnalelor

Genele
cancerigene

Stimulatori Inhibitori
Protooncogene

GST

Imortalizarea procesul de diviziuni celulare continui,


necontrolate. Celulele nu-i schimb fenotipul i
proprietile. Astfel de celule formeaz tumorile
benigne;
Transformarea este procesul de modificare a
celulelor dup diviziune. Celulele devin independente
de factorii de cretere, i schimb forma, devenind
sferice;
Formarea metastazelor celulele devin mobile i
invadeaz alte esuturi cu formarea coloniilor n locuri
noi n organism. Astfel de celule formeaz tumorile
maligne sau cancerul.

18.05.2009

Caracteristica comparativ a celulelor


normale i tumorale
Celula
normal

Celula
tumori
benigne

normal

anormal

anormal

difereniere normal

normal

anormal

apoptoz

normal

normal

anormal

metastazar
absent
e

absent

prezent

proliferare

Genele ce sunt implicate n


transf ormarea canceroas a celulelor:

Genele controlului ciclului celular


protooncogene;
gene supresoare de tumori;
gene ce asigur stabilitatea genomului
genele codificatoare de factori de reparaie;
genele apoptozei;
gene de mediu ce asigur sinteza
enzimelor de detoxifiere a factorilor
cancerigeni i precancerigeni numite gene
modulatoare ale oncogenelor.

Pro-onc

GST

Pro-onc

GST

unei
Celula malign

Repararea
ADN

Progresia
n ciclul
celular

p53

C-myc

Semnal
mitogen

Bcl-2

Apoptoza

ex: detoxificarea benzpirenei unul din


componenii fumului de igar:

Pro-onc

18.05.2009

Caracteristica genelor tumorale


Au fost descrise 291 gene ale cancerului - 1% din genomul
uman
70% - mutaii somatice, 20% - mutaii germinale, 10% - ambele
tipuri
Cea mai frecvent mutaie n cancer este translocaia crs care
produce gene-himere
Majoritatea genelor tumorale au fost descrise pentru leucemii,
limfoame i sarcoame, dei ele reprezint doar 10% din
cancere.
Cele mai frecvent afectate domenii n gen:
Protein-kinazic
Interaciune cu ADN
Controlul transcripiei

Protooncogene

Gene supresoare de tumori

Proteine citoplasmatice
APC (cancer de colon i stomac)
DPC4 cile de inhibiie a proliferrii celulare (cancer de
pancreas)

NF-1 inhib proteinele stimulatoare a proliferrii (Ras)


(leucemii, tumori cerebrale), NF-2 (tumori cerebrale)
Proteine nucleare

MTS1 codific pentru p16 ce stopeaz ciclul celular (diverse


cancere)

RB codific pRB, stopeaz ciclul celular (retinoblastomul,


cancer de sn, plmn, vezic urinar)

p53 codific p53, stopeaz ciclul celular n G1 i indice


apoptoza (diverse cancere)

WT1 (tumora Wilms)

BRCA1, BRCA2 repararea ADN (cancer de sn, ovarian)


Localizare necunoscut

VHL (cancer de rinichi)

Factori de cretere i receptori pentru factori de cretere


PDGF - factor de cretere (tumori cerebrale, cancer de sn)
erb-B, erb-B2, RET- receptori pentru factorul de cretere
epidermal (tumori cerebrale, cancer de sn)
Proteine implicate n cile de semnalizare
Ki-ras activat de receptorii factorilor de cretere (cancer de
plmn, colon, pancreas, ovarian), N-ras (leucemii)
Factori de transcripie ce activeaz genele de proliferare
c-myc activeaz genele de stimulare a creterii (leucemii,
cancer de sn, stomac, plmn)
N-myc (tumori cerebrale)
L-myc (cancer de plmn)
Alte tipuri de molecule
Bcl-2 proteina normal blocheaz apoptoza (limfoame)
Bcl-1 codific pentru ciclina D1, (cancer de sn, gt, cap)
MDM2 codific pentru un antagonist al p53 (sarcoame)

Oncogene

Propooncogenele activate patologic


c-onc:
mutaii dominante;
amplificare genic;
duplicaie genic;
activarea promotorului (prin ins viral, mutaii
punctiforme)

GST inactivate efect cancerigen


mutaii recesive
deleie genic;
mutaie amorf.

18.05.2009

Tipuri de mutaii n cancerele


umane

Tipul mutaiilor n cancerele


umane
Somatice

Germinale

Dominante
Recesive

Somatice

Generative

Mixte

Asocierea mutaiilor cu tipul


de tumoare

Genetica cancerului colo-rectal


Familial

Sporadic
Penetran joas

Penetran nalt
Familial

Somatice

Germinale

Multiple
Leucemii
Epiteliale
Mesenchimale
Altele

Dominante
APC
MMR
POLD
LKB1

Recesive
MYH

APC
TGF
BLM

Neidentificate

Factori de mediu

Factori genetici

Gene implicate n dezvoltarea cancerului de colon

Distribuia mutaiilor rezultate din


reparaia mismatch n sindromul
Lynch
100%
80%
60%
40%
20%
0%
MSH2
Nonsens
ins/del

MLH1
Frame-shift
Altele

MSH6
Missens

18.05.2009

Translocaia t(9;22)(q34;q11)
Cromozomul Philadelphia

Transformarea viral
ADN viral conine gene capabile s inhibe
GST
Retrovirusurile conin oncogene

Dup infecie celulele permisive sunt lizate


Dup infecie celulele non-permisive integreaz
virusul n genomul propriu
Doar o parte dintre celulele transformate devin
tumorale
Majoritatea celulelor infestate cu retrovirusuri
devin tumorale

Dup integrare virusul poate inhiba o GST prin:


Inactivarea promotorului
Inactivarea polipeptidului

Promotorii virali pot activa gene tacite


Dup integrare poate rezulta un polipeptid
cancerigen hibrid

18.05.2009

Animatie