PROLIFERRILE MALIGNE ALE CELULELOR LIMFOIDE

Celulele implicate n rspunsul imun pot suferi procese de malignizare. Imunoproliferrile

reprezint un grup heterogen de boli maligne care se ncadreaz n categoria mai larg a
hemopatiilor maligne. Proliferarea necontrolat a clonelor de celule canceroase este nsoit de
tulburri ale diferenierii i de alterarea variabil a rspunsului imun.
Multe din aspectele de difereniere celular din mduva hematogen, care intereseaz att
precursorii normali ct i celulele malignizate, au putut fi clarificate numai prin tehnici
imunologice.
Hemopatiile maligne cuprind trei grupe mari de boli prezentate n tabelul 1.
Proliferrile celulelor stem
leucemiile acute : mieloide i limfoide
leucemiile cronice : granulocitar i limfatic
sindroamele mielodisplazice
Limfoamele maligne
boala Hodgkin
limfoamele non-hodgkiniene
Gamapatiile monoclonale
gamapatiile monoclonale eseniale i secundare
mielomul multiplu sau plasmocitomul malign
macroglobulinemia Waldenstrom
boala lanurilor grele
Nu se cunoate exact mecanismul de producere al hemopatiilor maligne. Sunt incriminate
n principal: iradierea, unele substane chimice din mediu (benzen, pesticide, colorani),
medicamentele citotoxice (clorambucil, endoxan, ciclofosfamid, melphalan), virusurile (HTLV-1),
proto-oncogenele activate prin mutaii sau prin integrarea ADN viral n genomul gazdei.
Proliferrile celulelor stem - leucemiile
Proliferrile maligne ale celulelor stem se caracterizeaz prin apariia unor progenitori
patologici cu o mare capacitate de nmulire, dar cu alterarea diferenierii i maturrii. Din punct de
vedere al maturrii sunt mai multe variante :
Maturarea poate s rmn n prima faz, de celul blastic nedifereniat.
Maturarea minim duce la apariia unor celule intermediare din linia respectiv.
Maturarea poate s parcurg cteva etape, genernd celule intermediare cu un grad de
difereniere.
Maturarea se produce complet, pn la stadiul de celul adult.
Leucemiile acute se caracterizeaz prin lipsa de maturare sau maturarea minim a unei
clone care prolifereaz anormal. Ele apar n special la copii.
Leucemiile cronice se caracterizeaz prin maturarea aproape complet a celulelor din clona
neoplazic. Ele apar n special la vrstnici.
Termenii de leucemie acut i cronic se refer la evoluia natural a bolii. Pacienii cu
leucemii acute evolueaz spre exitus ntr-un interval de sptmni luni, pe cnd cei cu forme
cronice au o durat de supravieuire mai lung, de civa ani.

Sindroamele mielodisplazice se caracterizeaz prin proliferarea necontrolat nsoit de

diferenierea anormal, care genereaz celule cu caractere noi, aberante.
Leucemia acut limfoblastic
Leucemia acut limfoblastic sau limfocitar (LAL) este o hemopatie malign care apare n
special sub vrsta de 10 ani, prin proliferarea i acumularea unor celule limfoide aflate n primele
stadii de difereniere. Proliferarea debuteaz la nivelul mduvei hematogene, iar clona leucemic
prezint markeri de LB sau de LT. n momentul diagnosticului blatii leucemici au invadat total
mduva, nlocuind liniile celulare normale i au diseminat extramedular, fiind prezeni n sngele
periferic. Din cauza maturaiei slabe blatii leucemici sunt nefuncionali.
Simptomatologia LAL este dominat de efectele pancitopeniei :
Anemia produce fatigabilitate, paloare, dispnee cu polipnee.
Neutropenia crete riscul de infecii, mai ales pulmonare, cutanate (cu stafilococ auriu) i
sistemice (cu germeni gram negativi provenii din flora intestinal).
Trombocitopenia produce un sindrom hemoragipar manifestat prin peteii, sindrom purpuric i
sngerri mucoase : epistaxis, gingivoragii.
Pacienii pot s prezinte mrirea moderat de volum a ficatului, splinei i ganglionilor
limfatici. Se asociaz simptome datorate infiltraiei meningelor : cefalee, grea, vrsturi, tulburri
de vedere. Turn-overul crescut al masei de celule leucemice induce creterea metabolismului bazal,
cu scdere n greutate i transpiraii profuze.
Examenul hematologic al mduvei arat hipercelularitate i infiltrare masiv cu limfoblati
i limfocite. n snge se observ pancitopenie cu anemie normocrom normocitar. n majoritatea
cazurilor se observ pe frotiu celule nucleate atipice, care sunt limfoblati.
Tratamentul LAL urmrete rezolvarea episodului acut i inducia unei remisiuni durabile.
Se asociaz glucocorticoizi, citostatice, uneori transplant medular autolog sau heterolog.
Leucemia limfocitar cronic
Leucemia limfocitar cronic (LLC) este cea mai frecvent form de leucemie. LLC apare
cel mai frecvent dup 50 de ani, iar incidena ei crete cu vrsta. n peste 95% din cazuri clona
malign provine dintr-un LB.
Se consider c LLC este caracterizat prin acumularea progresiv de limfocite mature, cu
durat lung de via, dar incompetente imunologic.
Simptomatologia se datoreaz infiltrrii mduvei osoase cu celule maligne i alterrii
imunitii cu mediaie umoral i celular. La debut simptomele sunt nespecifice : astenie fizic i
psihic, dispnee, palpitaii. n timp se asociaz poliadenopatie, hepato-splenomegalie.
Neutropenia sever i deficitul RIU care apar n fazele tardive favorizeaz pneumonia
pneumococic, meningita bacterian i alte infecii bacteriene severe.
Deficitul RIC crete riscul de infecii cu bacterii cu dezvoltare intracelular (BK), cu fungi
(candida, criptococcus) i cu virusuri (herpes simplex, varicelo-zosterian). Decesul se datoreaz cel
mai frecvent complicaiilor infecioase.
Examenul sngelui periferic arat n principal creterea important a numrului de
limfocite, de la 15 000/mmc pn la 300 000/mmc. Celulele maligne au aspect de limfocite mici,
mature. Fenomenele autoimune se pot manifesta prin anemie hemolitic autoimun sau prin
purpur trombocitopenic autoimun. Splenomegalia poate fi nsoit de fenomene de
hipersplenism. Anemia i trombocitopenia caracterizeaz fazele avansate ale bolii.
Puncia medular evideniaz hipercelularitate i infiltrarea mduvei cu limfocite mici.
Zonele de esut hematopoietic normal sunt reduse.
Acidul uric este crescut datorit turn-overului crescut al masei de celule tumorale.
Tratamentul iniial este simptomatic. Se recurge la citostatice cnd adenopatiile sunt
importante i produc compresiuni, splenomegalia se nsoete de hipersplenism sau cnd apare
2

anemia hemolitic autoimun. Masele tumorale mari, inclusiv splenomegalia gigant, pot fi reduse
prin iradiere local. Uneori se indic splenectomia. Se acord o atenie special prevenirii
hiperuricemiei (cu allopurinol) i tratamentului infeciilor (antibiotice, antivirale).
Leucemia cu celule proase
Leucemia cu celule proase sau Hairy Cell Leukemia este o form de leucemie cronic
ce apare dup 40 de ani, predominent la brbai. Clona provine dintr-un LB.
Celulele leucemice din snge i din mduv sunt de mari dimensiuni, mai mari dect n
cazul LLC (diametrul de 15-20 microni, VEM = 400 microni 3), cu citoplasm abundent i cu
prelungiri filamentoase care le dau numele de celule proase. Ele se vizualizeaz pe frotiu, cel
mai bine la microscopul cu contrast de faz.
Leucemia cu celule proase se caracterizeaz prin pancitopenie, splenomegalie, rare
adenopatii, mduv hematogen srac. Pancitopenia se datoreaz att invaziei medulare ct i
hipersplenismului.
Limfoamele maligne
Limfoamele maligne sunt tumori solide ale celulelor sistemului imun. Celulele limfoide
sunt prezente ubicuitar n organism, frecvent n asociere cu elemente ale sistemului monocitmacrofag i cu elementele hematopoietice, de aceea limfoamele pot s apar practic n orice
teritoriu. Cel mai frecvent interesate sunt organele care conin esut limfoid ganglionii limfatici,
amigdalele, splina i mduva hematogen. Unele limfoame i menin structura solid, pe cnd
altele i disperseaz celulele n mduv i n snge, ca o leucemie. De aceea este uneori dificil s
se diferenieze limfoamele i leucemiile limfocitare. Limfoamele se definesc prin absena tabloului
hematologic leucemic la debutul bolii.
Clasificarea limfoamelor este complex i se modific pe msura achiziionrii datelor. O
clasificare simplist mparte limfoamele n dou forme majore boala Hodgkin i limfoamele
nehodgkiniene. Prezentm comparativ cele dou forme n tabelul 2.
Caracterele bolii

Boala Hodgkin

Celula de origine
necunoscut
Tabloul clinic
forma strict localizat (ganglionar sau frecvent
extra-ganglionar)
rar
forma extraganglionar
frecvent
forma mediastinal
rar
forma abdominal
rar
afectarea mduvei hematogene
Modul de invazie ganglionar
prin contiguitate, pe
cale limfatic
Anomalii cromozomiale
neconcludente
Procent de vindecare
75%

Limfoamele
nehodgkiniene
LB sau LT
rar
frecvent
rar
frecvent
frecvent
la distan, pe cale
hematogen
frecvente
25%

Boala Hodgkin
Boala Hodgkin este o proliferare neoplazic a celulelor din sistemul imun, definit prin
prezena celulei Reed-Sternberg. Spre deosebire de limfoamele nehodgkiniene, boala Hodgkin
afecteaz bolnavii mai tineri. Exist dou vrfuri de inciden a bolii, ntre 15-22 de ani i ntre 4050 de ani.

Boala debuteaz localizat, prin afectarea ganglionilor limfatici superficiali, mediastinali sau
abdominali sau printr-o afectare extraganglionar : ficat, splin, mduv hematogen. Ganglionii
superficiali sunt grupai, duri la palpare, nedureroi, de dimensiuni medii-mari, deformnd adesea
regiunea. Ulterior sunt afectate noi organe, n principal pe cale limfatic.
Semnele generale sunt : febra ondulant Pel-Ebstein, nalt (peste 380 C), cu durata de
cteva sptmni, alternnd cu perioade de afebrilitate, pierdere ponderal, transpiraii profuze n
special nocturne.
Diagnosticul se pune prin analiza biopsiilor din ganglionii limfatici interesai sau din alte
esuturi afectate, prin recunoaterea celuleor Reed-Sternberg, patognomonice pentru aceas boal.
Celulele Reed-Sternberg au dimensiune mare (diametrul de 15-25 microni), un nucleu bi- sau
trilobat, cu nucleoli foarte vizibili, supranumii de aceea ochi de bufni. Originea lor este
neclar posibil monocite.
Per ansamblu, prognosticul bolii Hodgkin este mai bun dect cel al limfoamelor
nehodgkiniene. n multe cazuri se obine vindecarea. Msurile terapeutice sunt : iradierea cu
megavoltaje pe cmpuri largi, polichimioterapia sau asocierea chimioterapiei cu iradierea.
Limfoamele nehodgkiniene
Limfoamele nehodgkiniene sunt de trei ori mai frecvente dect boala Hodgkin. Pentru
majoritatea limfoamelor nehodgkiniene nu s-a identificat o cauz specific, dar cteva tipuri s-au
asociat cu etiologia viral. Exemplul cel mai cunoscut este asocierea limfomului Burkitt din rile
africane cu infecia cu virus Epstein-Barr. Alte condiii care cresc riscul pentru apariia
limfoamelor sunt : imunodeficienele congenitale sau dobndite (de exemplu SIDA sau tratamentul
imunosupresor posttransplant), bolile autoimune.
Clinic boala poate s debuteze la nivel ganglionar sau extraganglionar. Ganglionii interesai
pot fi unici sau multipli, situai supra sau subdiafragmatic. Adenopatia este dur, de obicei
ganglionii au peste 1 cm n diametru i sunt nedureroi. Debutul extraganglionar poate s se
produc practic la orice nivel : n tractul digestiv (n special n stomac), ficat, splin, rinichi, os,
sau la nivel pulmonar, cerebral, gonadal. Semnele generale sunt: astenie, pierdere ponderal, stare
subfebril, anemie moderat. n limfoamele nehodgkiniene boala se extinde predominent pe cale
hematogen, n timp ce n boala Hodgkin calea de extensie este limfatic.
Tratamentul limfoamelor nehodgkiniene se face prin radioterapie i prin chimioterapie.
Gamapatiile monoclonale
Gamapatiile monoclonale se caracterizeaz prin prezena n plasm a unei imunoglobuline
sau n urin a unui lan uor de imunoglobulin a cror structur sugereaz c sunt produse de o
singur clon de plasmocite. Argumentele pentru originea monoclonal sunt :
Migrarea electroforetic omogen
Un singur tip de lan L
Gamapatiile monoclonale pot fi benigne sau maligne (mielomul multiplu,
macroglobulinemia Waldenstrom, boala lanurilor grele). Un caz particular l reprezint
amiloidoza, sindrom cu patogenie incomplet cunoscut.
Mielomul multiplu
Mielomul multiplu sau plasmocitomul malign reprezint proliferarea necontrolat a unei
clone de plasmocite. Celulele neoplazice sintetizeaz mari cantiti de imunoglobuline
monoclonale cu structur anormal, numite paraproteine, cel mai frecvent de tip IgG, mai rar de tip
IgA, IgD, IgE, sau numai lanuri uoare de tip k sau

Boala devine simptomatic i este diagnosticat mai ales la pacienii ntre 50 i 60 de ani,
predominent la brbai. Se presupune c ntre debutul real i apariia simptomelor trec n medie 1015 ani.
Proliferarea clonei plasmocitare debuteaz n mduva hematogen, sub forma unor noduli
de esut tumoral sau ca o infiltraie interstiial difuz. Plasmocitele disloc esutul hematopoietic
normal i induc anemie, leucopenie i trombocitopenie.
Aprarea imun a organismului este sczut datorit limfopeniei, care intereseaz mai ales
LTH. Scderea numrului de LTH induce scderea sintezelor de imunoglobuline normale.
Plasmocitele maligne secret n exces factorul de activare a osteoclastelor. Osteoclastele
activate i insulele de celule maligne produc :
Leziuni de osteoliz de mici dimensiuni, bine delimitate
Osteoporoz generalizat
Hipercalcemie prin mobilizarea calciului osos
Principalele modificri sanguine sunt :
Paraproteinele de tip IgG i IgA formeaz polimeri care cresc vscozitatea sngelui.
Anemia normocrom normocitar se datoreaz iniial invaziei medulare, dar este ulterior
agravat de hemoragii, insuficiena renal, radio i chimioterapie.
VSH este mult crescut, peste 100 mm/h.
Fosfataza alcalin este crescut datorit lizei osoase.
Electroforeza proteinelor serice evideniaz imunoglobulinele monoclonale care migreaz
ntr-o band groas, de obicei n zona a electroforezei. Imunoelectroforeza confirm aspectul de
vrf monoclonal, de concentraie excesiv a unei clase de imunoglobuline.
Dac clona de plasmocite maligne produce numai lanuri uoare, acestea nu se regsesc n
ser, ci n urina din 24 h.
Principalele manifestri ale mielomului multiplu sunt :
Durerea osoas, n special la nivelul coloanei lombare
Fracturile patologice de vertebre i coaste, tasrile vertebrale
Leziunile neurologice determinate de fracturile vertebrale, de amiloidoz i de infiltrarea
nervilor cu plasmocite
Insuficiena renal cronic, determinat de: amiloidoza renal, obstrucia tubilor prin depunere
de cilindri proteici, depozitarea paraproteinelor n glomeruli
Hipercalcemia care induce : anorexie, vrsturi, tulburri de contien pn la com, tulburri
cardiace de ritm
Astenia fizic i paloarea secundare anemiei
Sindromul hemoragipar produs mai ales prin trombocitopenie
Susceptibilitatea la infecii, datorat scderii RIU i neutropeniei
Sindromul de hipervscozitate sanguin, care induce tulburri neurologice (cefalee, ameeli,
somnolen, convulsii) , scderea cmpului vizual, sindrom hemoragipar, hipervolemie i
insuficien cardiac congestiv
Macroglobulinemia Waldenstrom
Macroglobulinemia Waldenstrom este o proliferare malign a unei clone de LB ntlnit
mai ales la brbaii ntre 60-70 ani. Limfocitele maligne sunt mici, cu aspect plasmocitoid i
infiltreaz mduva hematogen, splina, ficatul, GALT i BALT. Ele produc IgM n cantitate mare,
de obicei peste 3 g/dl.
Manifestrile clinice sunt :
Fatigabilitate, astenie, scdere ponderal, paloare
Hepatosplenomegalie, poliadenopatie
5

Sindrom hemoragipar : epistaxis, sngerri digestive, purpur

Cefalee, nistagmus, vertij, AVC ischemice din cauza hipervscozitii sanguine