LES Nefropatia lupica

Definitie: boala inflamatorie cronica de etiologie necunoscuta determinata de pierderea tolerantei

autoimune si de aparitia de autoanticorpi si de clone limfocitare reactive afectarea diverselor structuri
celulare si subcelulare din diferite tesuturi si organe.
Criterii de diagnostic ale lupusului eritematos sistemic
- eritem facial in fluture
afectare renala
- proteinurie > 0,5 g /zi
- lupus discoid
- cilindrii hematici, granulari, etc
- fotosensibilitate
afectare
- crize epileptice, psihoza
- ulcere orale sau
neurologica
nazofaringiene
modificari
- anemie hemolitica
- artrita
hematologice
- leucopenie (sub 4000 / mm3)
- serozita: pleurita sau
- trombocitopenie (sub 100 000/mm3)
pericardita
modificari
- celule LE prezente
imunologice
- Ac anti-AND nativ, Ac anti-Sm
- RBW fals pozitiv
- anticorpi antinucleari prezenti
Epidemiologie
- incidenta in crestere, prevalenta: 4 250 / 100.000 locuitori
- raport F / M: (8 10 / 1), v: 20 40 ani (0 70 ani)
- agregare familiala: - riscul relativ - DR 2 si DR 3 = 3
- rudele: > LES gemeni univit. > bivetelini
- inegalitate geografica: prevalenta LES > zonele cu expunere solara crescuta
Etiologie necunoscuta, probabil multifactoriala factori implicati:
Infectio Fizici medicamen endocrini: estrogeni ereditari
genetici
si
te
retroviru razel
- hidrazida
- femelele susei de
- agregare familiala LES
- sunt necesare
si
e UV
- hidralazina soarece NZ B/W >
si FAN / cel. LE
min 4 erori
bacterii
- fenitoina
masculii
- grad concordanta LES
genetice pt
- metil
- femeile > barbatii
monozigoti > bizigoti
aparitia bolii
Dopa
-F reproductive > F
- asociere cu:
- s-au ident 6
nereproductive
- HLA DR2 si DR3
locusuri genetice
clorpromazi - s Klinefelter (XXY) risc
(RR =3)
locusul
na
LES
- deficit ereditar C2
PDCD1
si C4
procainamid
a
Rinichi:
- reprezinta cea mai frecventa tinta
- rata de - boala clinic aparenta: 60 80 %
- ESR: 10-20 %
- leziuni bioptice: 100 %
- nefropatia reprezinta prima cauza de deces
- rinichiul este cel mai important factor predictiv pt evolutie, morbiditate si mortalitate
Patogenia nefritei lupice

Nefrita lupica
- terapia imunosupresiva a ameliorat in mod substantial prognosticul nefritei lupice.
- rata supravietuirii la pacientii cu nefrita lupica a crescut de la 60% la 3 ani in 1960 la 80% la 10 ani in
1990.
- arta imunosupresiei in nefrita lupica este de a croi terapia pentru fiecare pacient in parte, punand in
balanta eficienta vs toxicitatea.
- decizia trebuie luata pe baza urmatoarelor date: - histologie
- imunologie
- examen clinic
- comorbiditati
- status fiziologic
- terapie combinata: corticosteroizi + imunosupresive (ciclofosfamida, azatioprina, mycophenolate
mophetyl)
- dozele mici nu modifica prognosticul in timp ce dozele mari amelioreaza semnificativ prognosticul.
- totusi, chiar si dozele inalte nu pot atinge un control adecvat al LES.
- datorita rezultatelor modeste, utilizarea pe termen lung a dozele ridicate de steroizi au fost in prezent
abandonate.
Immunosuppressive treatment algorithm for severe proliferative lupus nephritis
Agent
Dose
Induction
Prednisolone
0.8 mg/kg/day, tapered to 7.5-10 mg/day after 4-6 months
Mycophenolate
1.0-1.5 g b.i.d. for 6 months
mofetil or
Cyclophosphamide
i.v. 0.5 -1g/m2/month for 6 m or 500 mg/ 2 weeks for 6 doses, or
p.o. 2-2.5 mg/kg/day for 4-6 months
Maintenan
Prednisolone
7.5 mg/day gradually reduced to 5 mg/day
ce
Azathioprine or
2-2.5 mg/kg/day gradually to 1 mg/kg/day, optimal duration not
well defined
Mycophenolate
.0 g b.i.d. gradually reduced to 0.5 g b.i.d., optimal duration not
mofetil or
well defined
Cyclophosphamide
i.v. 0.5-1g/m2 every 3 months for up to 2 doses
Probleme toxicitate prea mare ! - insuficienta ovariana 52%
- infectie bacteriana severa 26%
- herpes Zoster 25%
Rezumatul trat nefritei lupice - ciclofosfamida iv si-a dovedit eficacitatea
- metilprednisolonul iv si azatioprina reprezinta probabil o alternativa eficienta mai
putin toxica
Criterii in abordarea tratamentului
A. Imunologice
Nefrita lupica ANCA pozitiva
Nefrita lupica ANCA pozitiva rapid progresiva,
crioglobuline
- biopsie renala: - necroza fibrinoida
- biopsie renala: - necroza fibrinoida
- excrescente celulare si/sau
- excrescente celulare si/sau fibroase
fibroase
- evolutie: severa cu rata mare de ESRD la 5 ani
- evolutie: severa
- tratament:
- tratament:- droguri citotoxice agresive
- droguri citotoxice agresive
- CPH iv puls terapie lunar, 6-12
- plasma exchange sincronizata
cure
- metilprednison iv puls terapie,
cure lunare
- plasma exchange sincronizata
Nefrita lupica cu anticorpi antifosfolipidici
- prezenta de anticorpi AFL a fost
- frecventa: 25 - 45% din pacientii cu LES
asociata cu:
- anticoagulant lupic 34%
- boala glomerulara severa
- anticardiolipina: 44%
- afectarea vaselor mari
- histologie: microtromboze glomerulare
- tulburari de coagulare
- tratament : - anticoagulant: INR > 3, aspirina
(tromboze)
- trombocitopenie

B. Histologice - Clasificarea lupusului de catre Societatea Internationala de Nefrologie /

Societatea de Patologie Renal (ISN / RPS)
Clasa I
Lupus minimal mezangial
Clasa II Lupus minimal mezangial proliferativ
Clasa
Lupus eritematos focal
III
Clasa
Lupus difuz segmental (IV-S) sau global
IV
(IV-G)
Clasa V Lupus eritematos membranos
Clasa
Lupus eritematos sclerotic avansat
VI
Definitii
- difuz: o leziune ce implica adesea 50% din glomeruli
- focal: leziune ce implica < 50% din glomeruli
- segmental: o leziune ce implica mai putin de jumatate din tuft glomerulului
- hipercelularitate mezangiala: cel putin 3 celulele mezangiale per regiune mezangiala intr-o sectiune
densa de 3 microni
- proliferare endocapilara: hipercelularitate endocapilara datorata numarului crescut de celule
mezangiale, celule endoteliale, monocite infiltrante si cauza ingustatii laminei capilare glomerulare
- proliferare extracapilara sau semilune celulare: proliferare celulara extracapilara in mai mult de 2
invelisuri celulare ce ocupa 4 sau mai mult din circumferenta capsulara a glomerulului
- kariorexis: prezenta nucleilor fragmentati, apoptotici si piknotici
- nexcroza: leziune caracterizata prin nucleii fragmentati sau rupti de membrana bazala, adesea
asociata cu prezenta materialului bogat in fibrina
- trombi hialini: material intracapilar eozinofilic al unei consistente omogene care prin
imunofluorescenta a fost aratat ca fiind consistent in depozite imune
- proportia de glomerului implicati: indica procentajul total de glomeruli afectati de LES, incluzand
glomerulii care sunt sclerozati datorita lupusului, dar excluzand glomerulii ischemici cu perfuzie
inadecvata datorata patologiei vasculare separata de lupus
WHO class I - Glomerulopatie mezangiala minimala
- fara tratament
- monitorizare: la fiecare 4 luni: urina; la fiecare 6 luni: urina, biologie, imunologie
WHO class II - Glomerulopatie proliferativ
mezangiala
- fara tratament vs corticosteroizi nu exista trialuri
controlate
- sustinatorii tratamentului corticosteroid
- rata inalta de transformare spontana: 35-42%
- corticosteroizii previn progresia spre o boala mai
severa

Factori de risc ai progresiei nefritei

lupice
- 50 pac cu nefrita lupica clasa OMS III - IV
tratati cu ciclofosfamida i.v
- 43 F / 7 M, 40 caucazieni / 10 noncaucazieni
- varsta medie: 31 ani
- perioada de urmarire: 4 ani
- rata de progresie: 32%
- factori predictivi ai progresiei: creatininemie
> 1,1 mg %, proteinurie > 3 g / zi
- tratament: corticosteroizi oral, 1 mg / Kg

WHO class III - Glomerulonefrita focal segmentara

- histologie - proliferare endocapilara focala /
segmentara
- reducerea sau ocluzia lumenului capilar
- depozite subendoteliale wire loop
- clinic: - HTA: 75%
- hematurie: 50%
- sindrom nefrotic: 10-15%
- evolutie: exista un potential ridicat de evolutie catre o clasa mai severa IV or VI
WHO class IV - Membranoproliferativa difuza
- histologie: - proliferare endocapilara difuza
- leziuni difuze (>50% din glomeruli) si leziuni globale (>50% din glomeruli)
- diferentele dintre clasele III si IV sunt
cantitative
- frecventa: - 25 35% cea mai frecventa si
severa forma de nefrita lupica
- evolutie clinica si morfologica foarte
variabile

- clinic: - proteinurie: 100%

- sindrom nefrotic: 25 30%
- edeme: 35%
- HTA: 75-80%
- prognostic: slab dar mai bun in ultimii ani
- supravietuire la 3 ani: 80 - 85%
- supravietuire la 5 ani: 75 - 82%
- supravietuire la 10 ani: 50 72%
Nefrita clasa IV OMS
- tratament - toate cazurile trebuie tratate monoterapie
vs terapie combinata in discutii
- adaugarea imunosupresoarelor la corticoterapie:
- risc de deces, risc infectiilor : nesemnificative
- reducerea riscului de ESRF cu 40%
- cresterea riscului de amenoree: de 7 ori
- diferente dintre CF and AZA: putine date
- unele cazuri trebuie tratate agresiv nefrita lupica cu: Ac
AFL, crioglobuline, Ac ANCA, rapid progresiva
- inducerea terapiei: remisiune pe termen scurt cu un
medicament citotoxic agresiv drog de electie:
ciclofosfamida
- mentinerea tratamentului: remisiune pe termen lung cu un medicament citotoxic drog de electie:
mycophenolate mophetil
WHO class V - Nefropatia membranoasa
- frecventa: 12 - 26%
- neomogen in ce priveste histologia, evolutia, raspunsul
terapeutic
- rata supravietuirii la 10 ani: V a si V b: 40-90%, V c si V
d: 48-81%
- tratament - V a si V b: - corticosteroizi: prima intentie
- azatioprina sau MMF: crutare a
steroizilor
- V c as class III (focal proliferativa)
- V d as class IV (membranoproliferativa)
WHO class VI - Scleroza generalizata
Fara tratament imunosupresor !

LES tratament
- terapia imunosupresiva a imbunatatit substantial
prognosticul nefropatiei lupice
- rata supravietuirii bolnavilor cu nefropatie lupica a
crescut de la 60% la 3 ani la 80% la 10 ani

Reactii adverse la tratamentul imunosupresiv in

nefropatia lupica
Metilprednisolon
Ciclofosfamida
Amenoree
10
52%
%
Displazie
0% 11%
cervicala
AVN
22
11%
%
Herpes zoster
4% 15%
Acutizarea renala Factor de prognostic negativ in
Infectii
7% 26%
supravietuirea renala pe termen lung in nefropatia
Deces
0
7%
lupica
- 70 pacienti cu nefropatie lupica urmariti 5 -30 ani (in
medie 127 luni)
- supravietuire la 10 ani 100%, la 20 ani - 86 %
- supravietuire rinichi la 10 ani 85%, la 20 ani 72%
Prognostic negativ - sex masculin
- HT < 36%
- acutizare renala (RRx7)
- pac cu risc inalt pt prognostic neg: acutizare renala +
rapida a creatinemiei (RRx27)
Reproductibilitatea indicilor de activare si
cronicitate in efropatia lupica
- biopsiile renale la 84 pacienti cu nefropatie lupica evaluate
de 4 anatomo-patologi
- media indicelui de activare (IA): 9,64 12,89
- media indicelui de cronicitate (IC): 2,84 4,61
- corelatii intre diversi anatomo-patologi: 0,44 0,63 pentru IA, 0,60 0,76 pentru IC
Tratamentul nefropatiei lupice
Clasa I si II OMS: tratament al manifestarilor extrarenale
Clasa III OMS: tratament agresiv in caz de proliferare extensiva, necroza, depozite subendoteliale
multiple
Clasa IV OMS: tratament agresiv cu steroizi si imunosupresive
Clasa V OMS: tratament agresiv numai pentru pacientii cu risc crescut al progresiunii bolii
Agenti terapeutici utilizati in trat agresiv al
nefropatiei lupice
- metilprednison doze mari (>1mg/Kg) po
- metilprednisolone puls terapie i.v
- ciclofosfamida pulse terapie i.v
- ciclofosfamida pulse terapie i.v +
metilprednison p.o
- azatioprina
- leukeran
- metotrexat p.o
- ciclosporina 3-5 mg/Kg p.o

Noi agenti terapeutici utilizati in

nefropatia lupica
- Gamaglobulina
- Micofenolat mofetil
- Bindarit
- Anticorpi monoclonali
- antireceptor IL2 (Zenapax)
- anti CD5
- anti CD40
- LPJ 394

Leziuni glomerulare active si cronice

Leziuni active
- celularitate endocapilara cu/fara infiltratie leukocitara si cu

Leziuni cronice
- scleroza glomerulara

a lumenului
- kariorexis
- necroza fibrinoida
- ruptura membranei bazale
- semilune celulare sau fibrocelulare
- depozite subendoteliale identificabile prin microscopie
(wireloops)
- agregate imune intraluminale (trombi hialini)

- adeziuni fibroase
- semilune fibroase