Antibiotice

LA MULTI ANI !

Dr. Carmen Costache

Antibiotice
Planul cursului
Definiie
Antibiotice vs Chimioterapice
Antibiotice vs Antiseptice

Clasificare
Spectru de aciune
Tipuri de efect antibacterian
Combinatii de AB

Farmacocinetica
Familii de antibiotice
Mecanisme de aciune

Rezistena la antibiotice

Antibiotice / chimioterapice

Antibioticele (AB):
substane naturale, cu efect antibacterian,
produse de microorganisme.
Chimioterapicele (CH) :
substane chimice cu efect antibacterian.
Datorit apariiei rezistenei bacteriene:
=> modificarea structurii antibioticelor de baz dintr-o familie,
=> derivaii semisintetici ai antibioticelor.
AB/CH diferite dup
proveniena,
mod de producere,
dar au acelai efect.

Antibiotic
Penicillin
Cephalosporin
Griseofulvin

Organisms
Penicillium
chrysogenum
Cephalosporium
acremonium
Penicillium
griseofulvum

Bacitracin

Bacillus subtilis

Polymyxin B

Bacillus polymyxa

Amphotericin B

Streptomyces nodosus

Erythromycin

Streptomyces erythreus

Neomycin

Streptomyces fradiae

Streptomycin

Streptomyces griseus

Tetracycline

Streptomyces rimosus

Vancomycin

Streptomyces orientalis

Gentamicin
Rifamycin

Micromonospora
purpurea
Streptomyces
mediterranei

Penicillium

Cephalosporium

Streptomyces griseus

Antibioterapia

origini: antibioza i toxicitatea selectiv.

Antibioza Pasteur: cultur cu 2 microorganisme

producerea unei substane de ctre una din ele =>
oprete multiplicarea sau omoar cea de a 2-a
bacterie.

Toxicitatea selectiv:
fixarea selectiv, specific a substanelor de corpul
bacterian.
nu se fixeaz i nu este toxic asupra altei bacterii sau
asupra celulelor umane (eukariote)

Dezinfectante\Antiseptice
substane cu efect antibacterian,
active n concentraii mari
NU respect principiul toxicitii selective.
se utilizeaz doar extern =>
ndeprtarea microorganismelor de pe suprafee

Indicele terapeutic
IT = Doza toxica/doza efectiva.
Cu cat IT mai mare, cu atat AB este mai bun !

Spectrul de aciune al unui antibiotic

totalitatea genurilor i speciilor bacteriene
asupra crora acioneaz antibioticul:

coci Gram pozitivi i negativi,

bacili Gram pozitivi i negativi,
bacterii anaerobe,
spirochete,
Mycobacterii,
bacteri cu patogenitate intracelular:
Richettsia, Chlamydia, Mycoplasma.

Spectrul de aciune al
unui antibiotic

Antibiotic

Spectrum

Penicillin

Gram-positive bacteria

Bacitracin

Spectru ngust => specie bacteriena

ex. antibioticele antistafilococice,
Tuberculostatice
Spectru restrns => numr mic de
grupe, genuri bacteriene:
Ex. Acid nalidixic - activ doar pe bacili Gram

Vancomycin
Polymyxin B
Streptomycin

Gram-positive bacteria
Gram-positive bacteria
Gram-negative bacteria
Gram-negative bacteria

negativi

Specru larg = active asupra majoritii

genurilor, speciilor bacteriene:
Spectru ultralarg: active asupra
bacteriilor din mediul spitalicesc,
multiplu rezistente la antibiotice.

Erythromycin

Gram-positive negative
cocci; some Gram
negative bacilli

Neomycin

Broad-spectrum

Tetracycline

Broad-spectrum

Cephalosporin

Broad-spectrum

Gentamicin

Broad-spectrum

Rifamycin

Tuberculosis

Spectrul de aciune al unui antibiotic

Efect antibacterian
Bacteriostatic: opresc multiplicarea
ex. Cicline (ex. Tetracicline), Cloramfenicol

Bactericide: omoar bacteriile, n

concentraii mici;
ex. Aminozide

Bacteristatice n concentraii mici i

bactericide n concentraii mari;
ex lactamine

Bactericide n concentraii mici i

bacteriostatice in concentraii mari
Ex. Quinolone

Combinatii de AB
Sinergism
Antagonism
Indiferenta

Farmacocinetica unui antibiotic

In vitro in vivo

Localizarea infectiei
Capacitatea AB de a ajunge la situsul infectiei
Influentata de cinetica AB = disponbilitatea biologica
Intracelular, puroi, bariera hematoencefalica

Tipul infectiei

Inactivarea AB:
pH,
Tesut necrotic

Rezistenta bacteriei la AB exprimata in vivo (inductie)

Farmacocinetica unui antibiotic

ptrunderea antibioticelor n organism:
calea de administrare: oral
parenteral: intravenoas, intramuscular, subcutanat
Infectii severe, sistemice

Externa: crme, unguente, solutii (picaturi nazale,

oftalmice)

absorbia antibioticelor: rapid, lent

metabolizarea antibioticelor

Farmacocinetica unui antibiotic

distribuia n organism: n esuturi, organe,
penetrarea barierei hematoencefalice, penetrarea
intracelular.
toxicitatea antibioticelor (hepatic, renal,
medular, nervoas, etc)
calea de eliminare a antibioticelor: urinar,
digestiv

Farmacocinetica unui antibiotic

Condiii pentru un AB s fie activ

s ajung la bacterie
s ptrund n bacterie
s fie permeabil pentru antibiotice
s dispun de un transportor pentru antibioticul respectiv

s ating inta de aciune

s realizeze n bacterie o concentraie optim, care s
inactiveze reversibil sau ireversibil inta de aciune.

Tratamentul cu antibiotice

Familii de antibiotice
AB care au
structur chimic,
int de aciune
mecanism de aciune
comune.

Tinta de actiune nivel molecular

Structura/functie inactivata ireversibil/reversibil

de catre AB

inte ale antibioticelor

Perete celular:
Lactamine,
Glicopeptide: Vancomicina, Teicoplanina
Ristocetina

Fosfomicina, Cicloserina, Bacitracina,

Membrana citoplasmatic:
citoplasmatic:
Polipeptide ciclice:
ciclice: ex. Colistin
Gramicidina, Tirociclina, Def
Defensine, L - Antibiotice

inte ale antibioticelor

Acizi nucleici:

Quinolone,
Imidazoli,
Furani,
Rifamicine

Ribozomi: AB care inhib sinteza proteic

30 S: Aminoglicozide,Tetracicline, Spectinomicine
50 S: grupul MLS , Fenicoli
Macrolide, Lincosamide, Sinergistine
Acid fusidic: EF-G

inte ale antibioticelor

Inhib sinteza acidului folic:
folic:
Diaminopirimidine
inhiba folat reductaza: Trimetoprim
Pirimetamina

Sulfonamide
Inhiba folat sintetaza: Sulfametoxazol

Asocierea Trimetoprim + Sulfametoxazol = CoCo-trim

trim--oxazol
(Biseptol)
Sulfone: Dapsone
PAS (acid paraaminosalicilic)

Familii de Antibiotice

Lactamine,

grup Monobactam i gamma () Lactamine

Aminoglicozide
grup MLS:

Macrolide, Lincosamide, Sinergistine

Tetraclicline
Fenicoli
Quinolone
Sulfamide
Polipeptide ciclice, Glicopeptide
Sulfamide
Imidazoli
Furani
Rifamicine
Tuberculostatice
AB nencadrate n familii:

Fosfomicina, Cicloserina, Novobiocina, Acid fusidic,

AB => peretele celular - Lactamine

inhib sinteza peptidoglicanului
n faza de polimerizare.

int de aciune: PBP-uri

inhibat funcia enzimatic : transpeptidarea,
transglicozidarea, carboxipeptidarea

inelul lactam = analog structural al

legturii sterice D Ala - D Ala.

Rezistena la -Lactamine
1. Modificarea permeabilitii
bacteriene
2. Modificarea intei (PBP)
3. Inactivarea prin -lactamaze
4. Pompe de eflux

Familia -Lactaminelor
Grup I: Derivai ai acidului 6-aminopenicilanic
Grup II:Cefalosporine = derivati de acid 7
aminocefalosporanic
Grup I: Derivai ai acidului 6-aminopenicilanic
1. Penami (peniciline)
2. Carbapenemi
3. Oxapenami (Clavani)

Familia -Lactaminelor
Peniciline (Penami)
a) Spectru ngust
Penicilin G i Penicilin V
- coci Gram + i -, bacili
Gram + i spirochete
- G - administrare
parenterala
- V - administrare p.o.
- Reactii alergice !

b) Rezistente la penicilinaze Peniciline M

Meticilin
Oxacilin
Pentru tratamentul infeciilor
cu stafilococi.
MRSA = methicillin resistant
Staphylococcus aureus

Familia -Lactaminelor
Peniciline (Penami)
c) Spectru larg :

Amino peniciline
Ampicilin i bacili Gram negativi (NU Pseudomonas)
Amoxicilin i unii bacili Gram negativi (NU
Pseudomonas)

Carboxy peniciline - i bacili Gram negativi, inclusiv

Pseudomonas
Carbenicilin,
Ticarcilin

Ureidopeniciline
Piperacilin

Familia -LactaminelorPeniciline (Penami)

d) Inhibitori de -lactamaze Sulbactam, Tazobactam
In combinaie cu Peniciline cu spectru larg
Ampicilin + Sulbactam = Sultacillin (Unasyn)

Familia -Lactamine

2. Carbapenemi
Imipenem,
Meropenem

Spectru larg de
aciune
Bactericid, bacterii
Gram + i , anaerobi.

3. Oxapenemi sau Clavami

acid clavulanic = inhibitor de lactamaze
+ peniciline cu spectru larg
(Amoxicilin, Ticarcilin)
ex. Amoxicilin + acid clavulanic =
Augmentin

Familia -Lactamine - Grup II

Grup II - Cefalosporine derivati de acid 7 aminocefalosporanic

Primele izolate din tulpini de Cephalosporium (fung
filamentos)
Aceei aciune ca i Penicilinele
Diferite generatii

Familia -Lactamine Cefalosporine

Generaia I
Cefalexin,
Cefalotin,
Cefazolin
Spectru ngust - E.coli,
Klebsiella, Proteus i
Gram + coci sensibili la
Oxacilin.

Generaia a II-a
Cefuroxim, Cefoxitin
- Spectru extins bacterii
Gram , unii anaerobi

Familia -Lactamine Cefalosporine

Generaia a III-a
Cefotaxim, Ceftazidim
spectru larg,
Enterobacteriaceae
i
Pseudomonas
aeruginosa

Generaia a IV-a
Cefepime, Cefpirom
- Spectru extins :
Pseudomonas, ali bacili
Gram negativi, coci Gram
pozitivi
- Traverseaz bariera
hemato-encefalic

Familia -Lactamine - GRUP III

Grup III Monobactami

- Aztreonam
- Spectru ngust
- Pseudomonas aeruginosa.

Rezistena la -Lactamine
1. Modificarea permeabilitii
bacteriene
2. Modificarea intei (PBP)
3. Inactivarea prin -lactamaze
4. Pompe de eflux

AB care acioneaz la nivelul peretelui celular bacterian

Fosfomicina, Cicloserina, Bacitracin,
Glicopeptide: Vancomicin (activa pe MRSA), Teicoplanin

Polimixine

AB izolate din Bacillus polymyxa

Polimixin B
distrug membrana citoplasmatic efect bactericid
spectru ngust

Doar bacterii Gram , mai ales Pseudomonas aeruginosa

AB care acioneaz la nivelul acizilor nucleici bacterieni

Quinolone
Imidazoli
Furani
Rifamicine

Quinolone
inhib sinteza ADN
bacterian
bactericid
Bacterii Gram + i
Gram
Acid nalidixic,
Ciprofloxacin,
Norfloxacin,
Ofloxacin

Inhibarea sintezei ADN bacterian

Nitrofurani

Metronidazol

Spectru larg
Bacteriostatic/bactericida
~ doz
Nitrofurantoin, Furazolidon

bactericid
bacterii anaerobe
Bacteroides fragilis
Clostridium
Protozoare:
Trichomonas vaginalis
amebiaza,
giardiaza

AB care inhib sinteza proteic bacterian

Ribozomi: sediul sintezei proteice
30 S
50 S
Aminoglicozide,
Tetracicline,
Acid fusidic

grupul MLS
Fenicoli

Aminoglicozide

bactericide
spectru larg: bacili Gram negativi
inhibirea sintezei proteice: subunitatea ribozomal 30 S
Streptomicin, Kanamicin, Gentamicin, Amikacin

Tetracicline

spectru larg,
bacteriostatic
inhibirea sintezei proteice: subunitatea ribozomal 30 S
coci Gram + i , bacili Gram +
Chlamydia, Mycoplasma i Rickettsia

Tetraciclin, Doxiciclin, Minociclin

Cloramfenicol

spectru larg
inhibirea sintezei proteice: subunitatea ribozomal 50 S
De elecie pentru febra tifoid (bacteriostatic pentru
Salmonella)
Bactericid: Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae
i Haemophilus influenzae
Efecte adverse numeroase

Macrolide

inhibirea sintezei proteice:

subunitatea ribozomal 50 S
Spectru larg
coci Gram (+) i (), bacili Gram (+)
Mycoplasma, Legionella,
Chlamydia, Campylobacter ,
Helicobacter
pacieni alergici la Penicilin
Eritromicin, Azitromicin,
Claritromicin

Lincosamine

Acioneaz pe
subunitatea ribozomal
50 S
Clindamicin,
Lincomicin
bacterii Gram + i Gram
anaerobe:
(Clostridium perfringens,
Bacteroides fragilis)

Oxazolidine

Linezolid
Spectru ngust
DOAR bacterii G +,
VRE, MRSA

Subunitatea ribozomal 50 S

Antibiotice antituberculoase

Rifampicin
Izoniazid
Pirazinamid
Etambutol
Streptomicin

AB care inhib sinteza acidului folic

Sulfamide, Trimetoprim

Rezistena bacteriilor la antibiotice

Definiie
Bacterii rezistente = bacteriile care supravieuiesc
la concentraii mari de antibiotic, mult mai mari
dect cele din organismul uman.

Natural
Dobndit

Rezistena bacteriilor la antibiotice

Natural - caracter de
specie
1. Absena intei de
aciune
Ex. Mycoplasma
rezistent la -lactamine
NU are perete celular.

2. Impermeabilitatea
bacteriei pentru
antibiotic
Ex. Mycobacterium

Dobndit: cnd o tulpin

bacterian anterior sensibil
la un anumit antibiotic
devine rezistent
Caracter de tulpin
Ex. Staphylococcus aureus
anterior sensibil la Penicilin,
n prezent 90% dintre tulpinile de
Sa = tulpini rezistente la Penicilin

Rezistena bacteriilor la antibiotice

Mecanisme genetice
Rezistena apare indiferent de antibiotic
rolul antibioticelor : selecie a tulpinilor rezistente.
mecanisme cromozomiale
Mutaii
=> mutante rezistente => clon mutant

TIPURI DE MUTANTE
Mutante de rezisten la antibiotice

Rezistena bacteriilor la antibiotice

Mecanisme genetice
mecanisme extra-cromozomiale
Achiziia de material genetic extracromozomial
Ex. plasmide R

Rezistena bacteriilor la antibiotice

Mecanisme
modificarea permeabilitii bacteriene
modificarea transportului antibioticului in
bacterie
modificarea intei
Enzime de inactivare a antibioticului
Activarea pompelor de eflux
Combinaii ale acestor mecanisme.

Rezistena bacteriilor la antibiotice

Rezistena bacteriilor la antibiotice

Antibiotic

Discovered

Introduced

Resistance

into Clinical

Identified

Use
Penicillin

1940

1943

1940

Streptomycin

1944

1947

1947

Tetracycline

1948

1952

1956

Erythromycin

1952

1955

1956

Vancomycin

1956

1972

1987

Gentamycin

1963

1967

1970

Testarea sensibilitii bacteriilor la antibiotice

Antibiograma

Determinarea sensibilitatii/rezistentei
bacteriilor la antibiotice

Efect bacteriostatic
Efect bactericid

Testarea sensibilitii bacteriilor la antibiotice

Antibiograma

!!! Orice infectie bacteriana va fi tratata

numai dupa identificarea bacteriei si
efectuarea antibiogramei
Metode:
Metoda dilutiilor
Metoda difuzimetrica
E-test

Antibiograma
Metoda dilutiilor
Medii de cultura lichide
Dilutii de antibiotic intr-un
mediu de cultura favorabil
dezvoltarii bacteriilor
Cantitati egale din cultura
bacteriana testata
Incubare
Metoda de referin
Avantaj major: determinarea
valorii concentraie minime
inhibitorii (CMI)

Antibiograma - Metoda diluiilor

Citire si interpretare
Mediu de cultura
clar, limpede
tulbure
Se stabileste CMI
(concentraia minim
inhibitorie)
CMI valoare diferit
pentru fiecare bacterie i
antibiotic

Antibiograma
Metoda dilutiilor
!!!!! Reducerea timpului de citire al rezultatelor:
Indicator de pH (virarea culorii mediului apare
mai rapid decat tulburarea lui)

Antibiograma
Metoda difuzimetric
Medii de cultura solide - Mueller
Hinton
AB depuse pe placa nsmnat
cu tulpina bacterian difuzeaz
n mediu
Se msoar DIAMETRUL ZONEI
DE INHIBIIE (mm)
Rezultatul se compar cu tabele
standard

Testarea sensibilitii la antibiotice

Antibiograma prin metoda difuzimetric

Tehnica de lucru

Dup identificarea i izolarea tulpinii

bacteriene
Se nsmneaz cultura bacterian
(se prepar n prealabil o suspensie
bacterian=> trebuie sa aiba o
anumita densitate)
Se nsmneaz n pnz
Pe suprafata placii se depun AB
(rondele/ microcomprimate)
Termostat (24-48h)
Interpretare

Antibiograma prin metoda difuzimetric

Interpretarea rezultatelor

Cu o rigla se masoara
diametrul zonei de inhibitie a
dezvoltarii bacteriene
(exprimat in mm)
Se compara cu datele din
tabelele standard
Rezultatele se exprima:
Sensibil (S)
Intermediar sensibil
(IS)
Rezistent (R)

Antibiograma
E-testul
Combina avantajele cele doua
metode
Medii de cultura solide
Benzi impregnate cu AB n
concentraii descresctoare
!!! Citire: locul n care zona de
inhibitie intersecteaz banda =
CMI

 Medii cu sange- pt.

streptococi
Lowenstein-Jensenpt. bacilul TBC
Pt anaerobi

!!Se pot studia

efectele asocierilor de
antibiotice

REZISTENA CLINIC = MULTIFACTORIAL

PACIENT
-STATUS IMUNITAR
-SITUSUL INFECTIEI
-DISPOZITIVE MEDICALE
-CONTROL INEFICIENT

MICROORGANISM
-REZISTENTA MICROBIOLOGICA
-PRODUCEREA DE BIOFILM
-DENSITATEA INOCULULUI

ESEC TERAPEUTIC

ANTIBIOTIC/CHIMIOTERAPIC
- ACTIUNE
- POSOLOGIE
- FARMACOCINETICA
- INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE

Rezistena bacteriilor la antibiotice