Sunteți pe pagina 1din 13

2/15/2010

IMUNITATEA. SISTEMUL IMUN.


CELULELE IMUNOCOMPETENTE

TIPURILE DE IMUNITATE
I.

Ereditar (natural, de specie). Poate fi absolut


(lipsa intei) sau relativ.
II.
Dobndit (achizitionata, adaptativa)
1.
Activ
- Natural
(postinfecioas)
- Artificial (n urma
vaccinrii)
2.
Pasiv
- Natural (transplacentar, prin laptele matern)
- Artificial (administrarea Ac / seruri imune sau a
limfocitelor)

II. n funcie de mecanismele reaciilor imune


- Imunitate umoral, exercitat prin intermediul unor
proteine numite anticorpi (Ac, Ig), produse de limfocitele
B. Fiind secretate in sange si lichide biologice
neutralizeaza si elimina microbii extracelulari si toxinele
lor.
- Imunitate celular, eficienta in eliminarea parazitilor
intracelulari sau a celulelor tumorale. Este exercitat prin
intermediul limfocitelor T (citotoxicitate directa, activarea
macrofagelor, celulelor NK, secreia citokinelor)
III. n dependen de persistena mi/o
- Imunitate steril se manifest dup eliminarea agenilor
patogeni din organism (ex.:rujeol)
- Imunitate nesteril nereceptivitatea se pstreaz doar n
perioada aflrii mi/o n organism (tuberculoz, sifilis).

IMUNITATE nereceptivitatea organismului la


orice ageni strini din punct de vedere genetic,
inclusiv la mi/o i toxinele lor.
IMUNITATE capacitatea de aprare specific a
organismului fa de agresori externi (virusuri,
bacterii, fungi, protozoare, toxine) ct i fa de
propriile molecule i unele celule degradate sau
modificate.
Sarcina fundamental a imunitii distincia
dintre moleculele i celulele proprii (self) i cele
strine (non-self)

Imunitatea dobndit se caracterizeaz prin:


1. Dezvoltare lenta si manifestare tardiva (cteva zile,
sptmni dupa contactul cu un antigen)
2. Specificitate fa de antigen (capacitatea de a
recunoaste si raspunde specific la numeroase
substante straine, inclusiv agenti infectiosi)
3. Memorie imunologic (capacitatea de a elabora
raspuns mai rapid, mai intens si eficace la intalniri
repetate cu un antigen)
Imunitatea dobndit poate fi:
I. Imunitate antibacterian, antiviral, antimicotic,
antitoxic, antitumoral, etc.

ANTIGENELE substane strine (non-self) de


natur endo- sau exogen capabile s
declaneze un rspuns imun (umoral, celular,
toleran imunologic, memorie imunologic,
paralizie imunologic).
Proprietile de baz ale Ag:
1. Imunogenitatea capacitatea Ag de a fi
recunoscut ca strin i de a induce rspuns
imun specific
2. Antigenitatea (specificitatea) capacitatea Ag
de a interaciona specific cu Ac sau cu
receptorul pentru Ag complementar al
limfocitelor sensibilizate

2/15/2010

Antigenele care posed ambele caractere sunt Ag


complete.
Cerinele fa de Ag complete:
- S fie substane strine
- S fie formate din gruparea carrier (purttor) i epitopi
(determinante antigenice)
- S aib o greutate molecular de peste 10 kDa
- S aib structur chimic complex (proteine,
polizaharide, LPZ, etc)
- S aib o conformaie spaial stabil
Antigenele incomplete (haptenele) posed antigenitate
dar sunt lipsite de imunogenitate.

Antigenele incomplete (haptenele):


- Au mas molecular mic
- Pot deveni imunogene combinndu-se cu
macromolecule purttoare (proteine sau
polizaharide)
Exemple de haptene: sruri ale metalelor grele (Cr, Ni),
substane de origine vegetal, medicamente,
colorani, oligonucleotide.
Superantigene molecule proteice particulare
(enterotoxinele stafilococice, toxina ocului toxic
stafilococic, toxina exfoliativ a stafilococilor,
nucleocapsida virusului rabic), capabile s stimuleze
un numr mare de limfocite T (10-40%). N 0.01%.
SuperAg provoac reacii imunopatologice.

Se disting arbitrar:
- Ag solubile: proteine plasmatice, toxine,
enzime, hormoni, etc
- Ag figurate (celulare, corpusculare): celule,
bacterii, parazii, etc.
n funcie de provenien se deosebesc:
- Ag heterofile Ag comune mai multor specii
animale. Ex.: Ag polizaharidice Forssman,
prezente n hematiile de cal, cine, oaie, cobai;
sistemul Rh al eritrocitelor se ntlnete la om i
maimuele Macaccus rhesus, etc

- Ag heterologe (xeno-Ag, hetero-Ag) Ag provenite din


organismul altei specii
- Izo-Ag (alo-Ag) Ag de grup n cadrul unei specii
(sistemul ABO i Rh, clasele de Ig)
- Idioantigene antigenele specifice unui individ.
Corespund moleculelor CMH
- Autoantigene Ag proprii unui organism, devenite
imunogene n anumite condiii (spermatozoizii,
tiroglobulina, insulina, cristalinul, esutul nervos, etc)
- Exoantigene (provenite din compartimentul extracelular bacterii, fungi, protozoare fagocitate)
- Endoantigene (provenite din citoplasma celulelor,
reprezint proteine proprii modificate sau proteine virale
sintetizate de celulele macroorganismului)

I.

Structura antigenic a celulei bacteriene


Ag structurale (Ag O/R somatice, LPZ,
termostabile; Ag H flagelar, proteic,
termolabil; Ag K capsular, termovariabil; Ag
F fimbrial)

II. Ag solubile (enzime de


patogenitate, exotoxine)

Antigene virale: proteine/GP de invelis,


nucleoproteine, enzime

2/15/2010

Determinantele antigenice (epitopii)


Imunogenitatea este o caracteristic a ntregii
macromolecule Ag.
Antigenitatea (specificitatea) este determinat
de anumite secvene ale Ag.
Suprafee limitate din macromolecula Ag apte
s se combine cu Ac specifici sau cu receptorii
de pe limfocitele sensibilizate se numesc
determinante antigenice sau epitopi.

La glucide epitopul este format din 4-6


monozaharide. Polizaharidele sunt formate dintr-un
epitop repetat sau dintr-un numr redus de epitopi
diferii.
Polizaharidele sunt Ag T-independente, pot induce
sinteza Ac fr intervenia TL.

Epitopul proteic este constituit din civa


aminoacizi (AA).
- Epitopii liniari (secveniali) sunt determinai
de structura primar a AA
(8-30 AA)
- Epitopii conformaionali sunt determinai de
structura secundar sau teriar a moleculei
proteice (juxtapoziia n spaiu a AA situai la
distan). Se modific la denaturarea
proteinei.

Fiecare molecul proteic reprezint un


mozaic de epitopi, fie diferii, fie identici.
Proteinele sunt Ag T-dependente, deoarece ele
induc sinteza Ac doar prin cooperarea dintre T
i B limfocite.
Numrul de epitopi de pe o molecul
imunogen reprezint valena Ag.

2/15/2010

Sistemul Imun reprezinta un ansamblu de celule,


molecule i tesuturi (organe) distribuite n tot
organismul, care participa la instaurarea
imunitatii.
Functiile Sistemului Imun:
1. Aparare contra infectiilor
2. Recunoasterea tesuturilor si proteinelor
straine si raspunsul la ele
3. Protectie contra tumorilor

n mduva osoas se afl celulele-stem, precursori ai T i


B-limfocitelor. Pre-T limfocitele migreaz ulterior n
timus, unde va avea loc instruirea i maturizarea lor,
devenind celule imunocompetente, capabile s
recunoasc specific un singur Ag (prin achiziionarea
unor receptori specifici).
Instruirea si maturizarea B-limfocitelor are loc n mduva
osoas.
Aceste procese sunt independente de orice stimulare
antigenic a organismului.
Dup prsirea organelor centrale limfocitele nu mai
revin aici, ele se stabilesc n organele limfoide secundare,
recirculnd prin snge, limf.

TESUTURILE SISTEMULUI IMUN


Organele centrale (primare) ale SI mduva
osoas i timusul la vertebrate (ficatul n
perioada embrionar), bursa Fabricius la
psri. Apar primele n timpul vieii
embrionare.
Rolul sursa celulelor-stem, instruirea,
maturizarea i selectia celulelor
imunocompetente (limfocitele T i B).

Organele periferice (secundare) ale SI


n ele se realizeaz contactul dintre antigen, celulele
prezentatoare de antigen ( CPA) i celulele imunocompetente, cu inducerea unui raspuns imun.
- Ganglionii limfatici (raspuns imun contra Ag
transportate cu limfa)
- Splina (raspuns imun contra Ag transportate cu sangele)
- Formaiunile limfoide ale mucoaselor digestive i
respiratorii (amigdale, plci Peyer, apendice), esutul
limfoid asociat tegumentului (raspuns imun contra Ag
ce penetreaza prin epitelii)

2/15/2010

Ariile timo-independente (populate de limfocite


B) ale organelor limfoide secundare sunt: foliculii
cortexului extern din ganglionii limfatici, foliculii
din plcile Peyer i foliculii zonei periferice din
pulpa alb a splinei.
Ariile timo-dependente (populate de limfocite T)
sunt: zona paracorticala a ganglionilor limfatici
(paracortex), manonul limfoid periarteriolar al
pulpei albe a splinei i zonele interfoliculare ale
plcilor Peyer.

Maturizarea limfocitelor B are loc n mduva osoas prin


intermediul interaciunii directe cu celulele stromei, iar
n stadiile tardive sub aciunea citokinelor secretate de
celulele stromale (n special IL-7). LB sunt supuse unei
selectii pozitive in favoarea expresiei de receptori intacti
si unei selectii negative contra recunoasterii puternice a
antigenelor proprii.
In organelor limfoide secundare limfocitele B se
localizeaza in foliculii cortexului extern din ganglionii
limfatici, foliculii din plcile Peyer i foliculii zonei
periferice din pulpa alb a splinei (arii timoindependente).

- Receptorul pentru fragmentul Fc al IgG


- Receptor pentru fraciunea C3b a
complementului
- Receptori pentru interleukine (IL)
- Proteine ale Complexului Major de
Histocompatibilitate - CMH
- Alte proteine specifice CD79, CD19
asociate BCR

CELULELE SISTEMULUI IMUN


1. Limfocitele (celule imunocompetente, recunoasterea
Ag)
2. Celulele efectoare (eliminarea microbilor)
3. Celulele prezentatoare de Ag (CPA) (captarea si
prezentarea Ag microbiene )
LIMFOCITELE
Toate limfocitele provin din celule-stem ale maduvei
osoase, cu o etapa ulterioara de maturizare si selectie.
Limfocitele T si B sunt unicele celule ce poarta receptori
specifici de Ag (celule imuno-competente), fiind
mediatorii principali ai imunitatii adaptative

LB mature se caracterizeaz prin prezena urmtorilor


receptori de suprafa:
- Receptorul pentru Ag (BCR). Este reprezentat de molecule de
imunoglobuline monomeri de Ig M i Ig D. Interacioneaz
cu molecule
antigenice din soluii sau
fixate pe membrane celulare
(macromolecule native proteine,
glucide, acizi nucleici, etc)

Organismul contine 107-109 clone diferite de BL,


fiecare cu BCR unic. BCR recunoate antigenele
dup configuraia lor. BL stimulate de Ag se
multiplic i se difereniaz n celule efectoare plasmocite secretoare de Ig (Ac) i n celule Bmemorie.

2/15/2010

Precursorii limfocitelor T migreaz n timus, unde sub


influena celulelor stromale i a corpusculilor Hassal se
difereniaz n limfocite T mature. Migraia TL din
cortex spre medulara timic este nsoit de achiziia
unor proteine de suprafa specifice (receptori: TCR,
CD3, CD4, CD8, etc).
La o etapa precoce de selectie doar limfocitele cu TCR
functional vor supravietui.
Dezvoltarea ulterioara a TL este caracterizat printr-o
selecie pozitiv (supravieuiesc TL care recunosc
moleculele Complexului Major de Histocompatibilitate
(CMH) propriu). Aceste molecule sunt prezente pe
suprafata celulelor dendritice si a macrofagelor din
timus.

Limfocitele T care au trecut selecia pozitiv, dar care sunt


capabile s recunoasc cu afinitate inalta peptide proprii
asociate cu CMH suport o selecie negativ (moarte
programat prin apoptoz). Selecia const n eliminarea
clonelor de limfocite potenial autoreactive (potenial
reactive fa de moleculele proprii).
Timusul selecioneaz utilul, ignor inutilul i distruge
nocivul. ( Von Boehmer ).
La etapa finala limfocitele T care sunt capabile sa
recunoasca peptide in asociatie cu moleculele CMH I
pierd receptorul CD4 (devenind celule TCD8), iar cele ce
recunosc complexe peptid-CMH II pierd receptorul CD8
(devenind celule TCD4)

Receptorii TL:
- TCR, receptorul pentru Ag - format din 2 catene
polipeptidice i (90%) sau i . TCR poate
recunoate doar peptide antigenice asociate cu molecule
ale CMH, localizate pe suprafaa unei Celule
Prezentatoare de Antigen - CPA. Nu interacioneaz cu
Ag solubile.
- CD3 (Cluster Differentiation 3) asociat TCR, ajut la
transmiterea n celul a semnalului de recunoatere a Ag
si de activare a limfocitului
- CD2 prezent la toate TL, fixeaz hematii, poate fi
depistat prin testul de formare a rozetelor.

2/15/2010

-Unii markeri (receptori) de suprafa definesc 2 varieti


principale de LT: limfocitele T CD4+ i TCD8+
- CD4 exprimat pe 60% din TL. Recunosc antigenele
peptidice legate cu moleculele CMH clasa II (exprimate
pe celulele dendritice, macrofage i LB).
Limfocitele TCD4 (T4) au funcia de coordonator central al
rspunsului imun i la activare se difereniaz n
subpopulaia de Thelper (Th). Th acioneaz prin
producerea citokinelor. n funcie de profilul de citokine
elaborate se disting 2 grupe de Th: Th1 i Th2.

Diferenierea n Th1 este favorizat de


IL-12
produs de macrofage.
Citokinele secretate de Th1 (IL-2, TNF i IFN-)
stimuleaz rspunsul imun celular i
hipersensibilitatea tardiv (activarea
macrofagelor pentru distrugerea mi/o
intracelulare, proliferarea i diferenierea
limfocitelor T citotoxice (Tc), activeaz procesul
inflamator). De asemenea stimuleaz producerea
Ac opsonizani -Ig G.

Th2 recunosc Ag prezentate n special de Blimfocite. Stimuleaz imunitatea contra


helminilor.
Secret IL-4, IL-5, IL-10 i IL-13.
IL-4 stimuleaz producerea Ac Ig E, iar IL-5
activeaz eozinofilele.
Exist o competiie ntre cele dou tipuri de Th:
IFN- inhib diferenierea i proliferarea Th2,
iar IL-4, IL-10 i IL-13 inhib activitatea Th1.

2/15/2010

- CD8 exprimat pe 40% LT. Recunosc antigenele


peptidice asociate cu moleculele CMH de clasa I
(exprimate pe toate celulele nucleate). Pot
produce citokine, dar n special manifest
activitate citotoxica.
La activare se difereniaz n limfocite T citotoxice
(Tc) i T- supresoare (Ts).
Tc distrug celulele infectate cu virus, cu bacterii
intracelulare sau celulele canceroase, intervin n
respingerea grefelor.
Ts suprim rspunsul imun fiind responsabile de
tolerana imunologic.
T-memorie asigur memoria imunologic

Limfocitele B i T naive sunt celulele care inca nu sau ntlnit cu un Ag. Dup interaciunea cu Ag
urmeaza activarea lor, proliferarea i
diferenierea n celule efectoare (LB n
plasmocite, LT n Th, Tc), care vor elimina
microbii sau neutraliza toxinele lor prin diferite
mecanisme
LB reprezint 10-15% din populaia limfocitar, cu o
durat de via scurt, de 3-5 zile, iar LT
constituie 70% cu o durat de via lung (luni,
ani).
Raportul limfocitelor CD4/CD8 este de 1,5

Alte celule limfocitare (nule, neimunocompetente) 15%


- Celule NK, capabile s distrug spontan celule
canceroase i celule infectate cu virus
- Celule K, posed pe membrana lor receptori
pentru fragmentul Fc al Ig. Distrug celuleleint acoperite cu Ac (Ig) fenomen de
citotoxicitate Ac -dependent.

2/15/2010

CELULELE PREZENTATOARE DE ANTIGEN (CPA)


BL recunosc direct prin intermediul BCR epitopi antigenici
conformaionali solubili sau fixai pe membrane celulare.
TL pot recunoate numai epitopi proteici liniari asociai cu molecule
ale CMH expui pe suprafaa unor celule specializate CPA
(restricie CMH).

CPA profesioniste includ celulele dendritice foliculare i


tisulare, monocitele / macrofagele i limfocitele B
Funciile CPA
1. Captarea, fragmentarea (processing-ul) Ag proteice,
selectia i expunerea pe suprafaa sa a peptidelor
antigenice (epitopi liniari) asociate cu moleculele CMH.
2. Transportarea acestor complexe spre tesutul limfoid
periferic, unde complexul CMH-peptid va fi prezentat LT
naiv cu TCR specific, declanand activarea lui.
CPA care exprima peptide asociate cu CMH I vor interactiona
cu limfocite TCD8, iar CPA care exprima peptide in
asocoatie cu CMH II cu TCD4
3. Producerea semnalelor secundare de activare a LT (secreia
unor citokine)

COMPLEXUL MAJOR DE HISTOCOMPATIBILITATE

Moleculele CMH reprezint un ansamblu unic


de glicoproteine exprimate pe suprafaa
celulelor organismului, care sunt veritabili
markeri / antigene de identitate ai fiecrui
individ.
Rolul moleculelor CMH:
- Particip la prezentarea antigenelor peptidice
limfocitelor T
- Responsabilitate n respingerea grefelor

2/15/2010

CMH este transmis genetic. Genele CMH sunt


situate pe cromozomul 6 la om, locus numit HLA
(Human Leukocyte Antigen).
Moleculele CMH sunt formate din 2 catene
polipeptidice, constituite din domenii
extracelulare, un fragment transmembranar i o
regiune intracitoplasmatic. Structura
tridimensional a moleculei duce la formarea
unei caviti, la fundul creia se afl receptorii
care vor interaciona cu peptide antigenice
proprii sau strine. Ali receptori ai CMH
interacioneaz cu moleculele CD4 sau CD8 de
pe TL.

Se disting molecule (antigene) CMH de clasa I i


de clasa II.
Moleculele CMH de clasa I sunt exprimate pe
toate celulele nucleate ale organismului. CMH I
recunoaste si interacioneaz cu receptorul CD8
de pe T-limfocite.
CMH I particip la prezentarea peptidelor
antigenice scurte (9 AA) obinute n cursul
degradrii in citoplasma (de ctre proteasome) a
antigenelor endogene (molecule proprii sau
proteine virale sintetizate de celula
prezentatoare).

- Complexul peptid/CMH I de pe suprafaa


Celulelor Prezentatoare de Antigen - CPA
(macrofage, celule dendritice) poate fi
recunoscut de complexul TCR/CD8
complementar de pe limfocite T CD8 naive
(rezult activarea limfocitelor, diferenierea
lor n limfocite Tc - iniierea rspunsului imun
celular)

10

2/15/2010

- Complexul peptid /CMH I de pe suprafaa


celulelor infectate sau a celulelor tumorale
poate fi recunoscut de complexul TCR/CD8
complementar de pe limfocitele efectoare Tc
(rezult distrugerea celulelor ce conin
antigenul endogen)

- Moleculele CMH de clasa II sunt exprimate pe celulele


specializate n prezentarea Ag limfocitelor CD4: limfocite
B, celule dendritice, monocite, macrofage. Ele pot
prezenta peptide din 12-30 AA derivate din degradarea n
fagolizosome a Ag exogene (bacterii, protozoare, fungi,
virioni liberi). Complexul peptid/CMH II de pe celulele
prezentatoare de Ag interacioneaz cu complexul
TCR/CD4 de pe limfocitele CD4 naive sau efectoare (Th1,
Th2).
Astfel moleculele CMH II sunt implicate n ambele tipuri de
imunitate: umoral i celular.

11

2/15/2010

Prezentarea Ag limfocitelor T. Ag este prezentat


receptorului TCR sub form de peptide asociate
moleculelor CMH de clasa I sau II de pe CPA.
Limfocitele T CD8 recunosc n special Ag endogene,
provenite din proteine citoplasmatice (molecule proprii
modificate sau proteine virale) degradate de ctre
proteasome. Aceste peptide din 9 AA sunt prezentate
n asociaie cu moleculele CMH de clasa I de pe
macrofage, celule dendritice, dar i de pe suprafaa
tuturor celulelor nucleate ale organismului.

Limfocitele T CD4 recunosc Ag exogene (provenite


din bacterii, protozoare, virusuri libere). Prezentarea
este asigurat de ctre celule dendritice tisulare,
celule Langerhans din epiderm, limfocite B,
monocite/macrofage (celule fagocitare).
Dup captarea Ag i fragmentarea lor (n
fagolizosome) peptidele antigenice selectate (15-30
AA) sunt ataate de moleculele CMH II i expuse pe
suprafaa CPA pentru a fi prezentate limfocitelor
TCD4 naive, urmnd activarea i diferenierea lor n
celule efectori Th1 sau Th2

12

2/15/2010

Prezentarea Ag limfocitelor B poate fi


realizata prin intermediul celulelor dendritice
foliculare din splin i ganglioni limfatici.
Aceste celule nefagocitare fixeaz prin
intermediul receptorilor membranari Ag
polizaharidice sau proteice prezentndu-le
ulterior limfocitelor B.

13