Quim. Nova, Vol. 27, No.

4, 631-639, 2004

Leoberto Costa Tavares

Departamento de Tecnologia Bioqumico-Farmacutica, Faculdade de Cincias Farmacuticas, Universidade de So Paulo,
Av. Prof. Lineu Prestes, 580, Bloco 16, Cidade Universitria, 05508-900 So Paulo - SP
Recebido em 16/4/03; aceito em 9/10/03; publicado na web em 27/05/04

Divulgao

QSAR: A ABORDAGEM DE HANSCH

QSAR: THE HANSCHS APPROACH. The Hansch Analysis, also known by QSAR-2D, is an extremely effective tool in the
identification and/or improvement of the pharmacological or toxicological profile of xenobiotics. This article presents the theme
didactically and with enough detail to clarify the conceptual basis of Hansch Analysis. Besides, it shows the application of the
technique in measuring the influence of physicochemical properties on the biological activity of compounds with pharmacological
interest.
Keywords: QSAR-2D; Hansch analysis; structure-activity relationships.

INTRODUO
A ao teraputica de frmacos resulta de interaes destes com
sistemas biolgicos e dependente de fatores relacionados com sua
estrutura qumica e, conseqentemente, de suas propriedades fsicoqumicas. Estes fatores, sejam eles de carter eletrnico, hidrofbico
ou estrico, influenciam a interao do frmaco com a biofase e a
sua distribuio nos compartimentos que compem o sistema biolgico. Assim, dois frmacos estruturalmente semelhantes, diferenciando-se apenas por um tomo ou posio que este ocupa na molcula, podem apresentar diferenas quanto s suas propriedades fsicoqumicas e, conseqentemente, quanto atividade biolgica, tanto
do ponto de vista quantitativo como qualitativo.
As propriedades fsico-qumicas de compostos bioativos, reflexo de sua estrutura qumica, podem ser descritas quantitativamente
se forem expressas por meio de parmetros fsico-qumicos ou descritores estruturais adequados1-4. Assim, com base neste conceito, foi
possvel desenvolver nova rea do conhecimento, que se preocupa
com o estudo das relaes entre a estrutura qumica e a atividade
biolgica1,3-7. Estas relaes so expressas por modelos matemticos, que correlacionam descritores estruturais de sries de compostos anlogos com a atividade biolgica por eles desempenhada1,3,8-11.
Estudos de QSAR, Quantitative Structure-Activity
Relationships, vm sendo, progressivamente, desenvolvidos durante
os ltimos 40 anos. Hoje, so amplamente aplicados para descrever
quantitativamente as relaes entre a estrutura qumica de molculas
e a atividade biolgica por elas desempenhadas, visando a identificao de valores timos para determinadas propriedades fsico-qumicas e, por meio deles, fundamentar o planejamento de novas substncias que possuam perfil teraputico mais adequado s necessidades atuais 2-4,6,10-19.
PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS QUE
CONDICIONAM A AO DE FRMACOS

intensidade para o estabelecimento da resposta biolgica e podem

ser representadas por descritores estruturais, que expressam de forma quali e quantitativa a sua influncia na bioatividade de compostos qumicos1-4,16,20,21.
Descritores estruturais de carter eletrnico
Desde o estabelecimento da Equao de Hansch1-4,12, em 1964,
muitos trabalhos tm reconhecido que os efeitos eletrnicos transmitidos por grupos substituintes, no raro, influenciam a atividade
biolgica de frmacos11,22-29. O entendimento da natureza destes efeitos
bem como o seu dimensionamento so de importncia fundamental
para a compreenso das relaes quantitativas entre a estrutura qumica e a atividade de compostos bioativos e envolve, necessariamente, o conhecimento da Equao de Hammett1,3,4,30.
Equao de Hammett
A tentativa de encontrar um modelo matemtico que correlacionasse a estrutura qumica com a atividade biolgica de frmacos remonta ao incio do sculo passado, mas foi somente a partir dos anos
30, com base em conhecimentos acumulados na rea de fsico-qumica orgnica, que os avanos neste campo passaram a ser realmente significativos6,10,11,15,27,28,30,31-34,.
Marco na histria do QSAR, em seu clssico trabalho Physical
Organic Chemistry: reactions, equilibria and mechamisms33, publicado em 1940, Hammett estudou a ionizao de cidos benzicos
meta ou para-substitudos em gua a 25 oC, demonstrando, pela primeira vez, a ocorrncia de relao linear entre os logaritmos da constante de ionizao do cido benzico substitudo e o logaritmo da
constante de ionizao do cido benzico. A Equao 1 representa
esta relao que passou a ser conhecida como Equao de
Hammett1,3,4,15,26,33:

Entre as propriedades fsico-qumicas mais importantes para o

estabelecimento da atividade biolgica de frmacos citam-se a distribuio eletrnica, a hidrofobicidade e a estereoqumica da molcula. Cada uma destas propriedades contribui com maior ou menor

= Log (Kx / K0)

ou
= LogKx - Log K0
ou ainda
LogKx = + Log K0

e-mail: leoberto@usp.br

em que Kx a constante de ionizao do cido benzico p ou m-

(1)

632

Tavares

substitudo; K0 a constante de ionizao do cido benzico no

substitudo; a constante de grupo e a constante de reao.
Relaes logartmicas entre constantes de equilbrio ou de velocidade de reaes qumicas so essencialmente relaes lineares de
energia livre, uma vez que variaes entre a energia livre padro de
reaes diretamente proporcional energia livre de ativao19,35-37.
A constante sigma, , definida pela Equao de Hammett, passou a ser conhecida como constante de grupo, uma vez que mede a
influncia eletrnica de um dado grupo substituinte, independentemente da reao ou da molcula a que ele est ligado2-4,30,38. Vale
salientar que a constante sofre influncia da posio que o substituinte ocupa na molcula e de carter aditivo1,3-5,15.
O valor absoluto de reflete a grandeza dos efeitos indutivo e de
ressonncia exercidos pelo grupo substituinte no centro de reao
ou na propriedade fsico-qumica medida1-4. Valores positivos so
observados em substituintes que atraem eltrons e valores negativos,
em substituintes que repelem eltrons2,3.
O coeficiente angular da Equao de Hammett corresponde
constante , conhecida como constante de reao. Sua grandeza, em
mdulo, mede a suscetibilidade da reao ou da propriedade medida
ao efeito polar exercido pelo substituinte e depende da natureza da
reao que a definiu, o sistema cido benzico
benzoato. Valores
positivos de so observados em reaes favorecidas por grupos
que atraem eltrons e valores negativos, em reaes favorecidas por
grupos que repelem eltrons1-4,12,30.

Equao de Hammett expandida

Taft e Lewis39 foram os primeiros autores a sugerir a possibilidade de se conhecer separadamente as contribuies dos efeitos indutivo
e de ressonncia exercidos pelos substituintes em posio meta ou
para em anis benznicos, e isto foi possvel por meio da aplicao
das Equaes 2 e 3:
p = I + R

(2)

m = I + R

(3)

em que p e m so valores da constante de Hammett para substituintes em posio para ou meta no anel benznico, respectivamente; I e R so contribuies dos efeitos indutivo e de ressonncia,
respectivamente; um fator de correo para o efeito de ressonncia a partir da posio meta.
A grande vantagem do desmembramento do valor original de
em seus componentes indutivo e de ressonncia, representados por
I e R, respectivamente, a possibilidade de emprego da Equao
de Hammett expandida. Desta forma, possvel expressar as contribuies individuais dos efeitos indutivo e de ressonncia para a velocidade ou posio de equilbrio da reao ou para a propriedade
medida1,2,4,5,26,38.
A Equao 4 representa a Equao de Hammett expandida, considerando o desmembramento do efeito polar exercido pelo grupo
substituinte em seus componentes indutivo e de ressonncia, bem
como suas respectivas influncias sobre a velocidade ou a posio
de equilbrio da reao ou propriedade medida.
Log K = II + RR + Log K0

(4)

em que K a constante de equilbrio do composto substitudo; K0 a

constante de equilbrio do composto no substitudo; I o coeficiente angular relativo ao efeito indutivo; I a contribuio do efeito
indutivo; R o coeficiente angular relativo ao efeito de ressonncia e
R a contribuio do efeito de ressonncia.

Quim. Nova

Esta equao tem sido aplicada, com sucesso, a vrios sistemas

em que a Equao de Hammett original no fornece boa correlao4,5,37-39.
Swain e Lupton40, em 1968, revendo o desmembramento da constante de Hammett formulada por Taft e Lewis propuseram uma
nova forma para a decomposio do efeito eletrnico de grupos
substituintes em suas componentes referentes aos efeitos indutivo e
de ressonncia. Estes autores consideraram o efeito indutivo ou de
campo, , de field, combinado linearmente ao efeito de ressonncia, , de resonance, equivalentes ao valor da constante sigma de
Hammett2, 3. A proposio de Swain e Lupton expressa pela Equao 5:
= f + r

(5)

em que a constante de grupo de Hammett; representa os efeitos

indutivo e de campo; o efeito de ressonncia; f e r so coeficientes
empricos e independentes.
O estudo de Swain e Lupton foi feito com base em duas premissas: a primeira considera que o efeito de para-substituintes na
ionizao do cido biciclo-[2,2,2]-octano-1-carboxlico31,40 resulta
inteiramente da ao de efeito indutivo do substituinte, uma vez que
o efeito de ressonncia no se transmite por sistemas saturados; a
segunda premissa considera que o efeito eletrnico transmitido pelo
grupo substituinte trimetilamnio, -N(CH3)3, no envolve efeito de
ressonncia, podendo-se, portanto, considerar este efeito como sendo igual a zero. Desta forma, foi possvel calcular o valor de a
partir da Equao 6:
p = 0,56 +

(6)

em que p a constante sigma de Hammett na posio para; so

os efeitos indutivo e de campo; o efeito de ressonncia e 0,56
o valor de para o sistema de reaes utilizado por Swain e Lupton.
Hansch4,15,38 revendo os valores e a abordagem de Swain e Lupton
considerou que os mesmos no estavam corretamente dimensionados.
Este autor props, ento, a utilizao do fator correspondente ao valor
de para a ionizao de cidos benzicos em etanol/gua 50% v/v a
25 oC, redefinindo, desta forma, a equao que calcula os valores
de e . A proposio de Hansch pode ser resumida nas Equaes
7 e 8:
= 1,396m - 0,373p - 0,009
n = 14 r = 0,992 s = 0,0042
= p - 0,921

(7)
(8)

Os descritores eletrnicos e propostos por Swain e Lupton,

apesar de ainda serem criticados, tm sido empregados com sucesso
em diversos trabalhos, principalmente aqueles envolvidos em estudos de QSAR2-5,15.
Vrios outros descritores estruturais de carter eletrnico podem
ser definidos por meio da observao de variaes em propriedades
fsico-qumicas de compostos qumicos sensveis ao efeito eletrnico de grupos substituintes. Parmetros espectroscpicos como freqncia de absoro na regio do infravermelho, , deslocamentos
qumicos de RMN-1H e RMN-13C, , alm de constantes de ionizao,
K, e variao no momento dipolar, , so alguns dos parmetros que
podem refletir a influncia eletrnica de grupos substituintes sobre
as propriedades de um determinado composto qumico. Parmetros
como freqncia de absoro na regio do infravermelho e deslocamentos qumicos de RMN-1H e RMN-13C tm sido empregados com
sucesso como descritores estruturais de carter eletrnico em estudos de QSAR1,3-5,17,28.

Vol. 27, No. 4

QSAR: a Abordagem de Hansch

Hidrofobicidade e descritores estruturais relacionados

A resposta biolgica produzida por compostos bioativos est
diretamente relacionada com os mecanismos de absoro, distribuio e atividade intrnseca1,3,19,36. Os processos de absoro e distribuio de frmacos so regulados basicamente pela sua hidrofobicidade, uma vez que necessrio que se dissolvam e atravessem as
membranas biolgicas que formam os tecidos e sistemas multicompartimentados dos seres vivos, at que alcancem seus respectivos stios de ao3,11,19,41,42.
Os trabalhos de Overton43 e de Meyer44, juntamente com as inmeras correlaes encontradas entre a atividade biolgica e a
hidrofobicidade de compostos bioativos, demonstraram, claramente, que esta propriedade desempenha papel fundamental na
bioatividade destes compostos, embora seja apenas uma das vrias
propriedades fsico-qumicas que, atuando conjuntamente, determinam a expresso da atividade biolgica destes compostos1,3,4,19,36,42.
importante reconhecer que a hidrofobicidade de um frmaco
determina a extenso e velocidade de sua absoro e distribuio, a
sua capacidade de ligao ao stio receptor, bem como a sua
biotransformao e excreo. O entendimento destas etapas envolve, por um lado, o conhecimento da estrutura, funo e propriedades
das membranas biolgicas e, por outro, o conhecimento da estrutura
e das propriedades fsico-qumicas do frmaco, como tamanho e forma da molcula, seu grau de ionizao e lipossolubilidade relativa
de suas formas neutra e ionizada11,19,23,36,41,42.
Um dos principais modelos de membrana biolgica adotado em
estudos de QSAR aquele conhecido por mosaico fluido45, que representa as membranas biolgicas como uma bicamada contnua de
lipdeos polares com protenas dispersas por toda a sua extenso.
Este modelo representa as membranas biolgicas como estruturas
fluidas, flexveis, permeveis gua e impermeveis a ons e molculas muito polares.
Muitos frmacos so cidos ou bases fracas que, quando em soluo, apresentam equilbrio entre suas formas neutra e ionizada. A
forma neutra geralmente mais lipossolvel e difunde-se atravs
das membranas biolgicas por processo passivo, na dependncia do
gradiente de concentrao do sistema e do coeficiente de partio da
molcula. A forma ionizada absorvida por processo ativo e tem sua
distribuio condicionada ao seu pKa e ao pH do meio1,3,19,36,42.

633

fosfato pH 7,4 considerado o sistema preferencial para a determinao do coeficiente de partio visando sua aplicao em estudo de
QSAR. As principais vantagens do uso do 1-octanol como fase orgnica na determinao do coeficiente de partio so as seguintes1,11,49:
possui ampla capacidade de dissoluo frente a diferentes compostos qumicos; seu grupo hidroxila pode agir como doador ou como
receptor de eltrons na formao de ligaes de hidrognio; embora
imiscvel em gua, o 1-octanol tem capacidade para dissolver at
2,3 M de gua sob condies de equilbrio; as ligaes de hidrognio de molculas solvatadas no necessitam ser quebradas durante
sua transferncia da fase orgnica para a fase aquosa. Deste modo,
os coeficientes de partio determinados em 1-octanol/tampo fosfato
refletem apenas as interaes hidrofbicas; no voltil em temperatura ambiente; adequado para medio direta na regio do UV,
uma vez que sua absoro ocorre em comprimento de onda muito
abaixo da faixa em que absorve a maioria dos frmacos e quimicamente estvel e est disponvel comercialmente.
Entre os diversos mtodos disponveis para a determinao de
coeficientes de partio citam-se o mtodo de shake-flask1,3,11,20
que, em princpio, bastante simples e se fundamenta na dissoluo
de um composto qumico em sistema bifsico formado por um
solvente polar e um solvente apolar. Cromatografia em camada delgada, CCD, e cromatografia lquida de alta eficincia, CLAE, tm
sido bastante utilizadas na determinao dos parmetros Rf e K,
respectivamente. Estas tcnicas tm sido aplicadas, com sucesso, na
obteno de coeficientes de partio de compostos com solubilidade
consideravelmente maior em uma das fases. O valor Rf relaciona-se
com Rm pela Equao 10 e Rm relaciona-se com o coeficiente de
partio por meio da Equao 111,3,11,50:
Rm = Log [1/Rf - 1]

(10)

Log P = aRm + b

(11)

em que Rm a distncia percorrida em relao a um composto padro; Rf a razo entre as distncias percorridas pelo composto e pelo
eluente; Log P o coeficiente de partio do composto analisado; b o
coeficiente linear da equao.
O tempo de reteno em CLAE quantitativamente descrito pelo
fator de capacidade, K, obtido atravs da Equao 12:

Coeficiente de partio

K = (tr t0) / t0

O coeficiente de partio de uma determinada espcie qumica

definido como sendo a razo entre as concentraes que se estabelecem nas condies de equilbrio de uma substncia qumica, quando
dissolvida em sistema constitudo por uma fase orgnica e uma fase
aquosa, e est associado mudana de energia livre provocada pela
substncia sobre o equilbrio termodinmico do sistema3,4,11,20,36,41.
Esta relao pode ser expressa pela Equao 9:

em que K o fator de capacidade; tr o tempo de reteno e t0 o

tempo de eluio do solvente.
Relao entre Log K e LogP 1-octanol/tampo 7,4 possvel ser observada aplicando-se a Equao de Collander46. Contudo, a hidrofobicidade expressa em termos de K de natureza relativa, uma vez que
necessria a utilizao de compostos de referncia11,20,50,51. A determinao do coeficiente de partio utilizando ensaios cromatogrficos, como CCD ou CLAE, permite certo grau de impureza no
soluto, enquanto que o mtodo de shake-flask exige substncias
puras para determinao confivel do respectivo coeficiente de partio3,11,20,50.

P = [orgnica]/[aquosa]

(9)

em que P o coeficiente de partio do composto analisado; [orgnica] a concentrao do composto na fase orgnica nas condies de
equilbrio; [aquosa] a concentrao da substncia na fase aquosa nas
condies de equilbrio.
Considerando que o coeficiente de partio um dos parmetros
fsico-qumicos mais amplamente utilizado em estudos de
QSAR1,11,19,22,23,42 e que sua determinao freqentemente necessria, especialistas optaram por definir um sistema de solventes preferencial para a sua obteno, embora vrios sistemas de solventes
possam ser empregados46-48. Assim, o sistema 1-octanol/tampo

(12)

O parmetro de Hansch
Hansch1,38 definiu, analogamente ao parmetro de Hammett, o
parmetro , representando a contribuio hidrofbica de um determinado substituinte, como sendo a relao logartmica entre o coeficiente de partio de um composto substitudo e o coeficiente de
partio de seu anlogo no substitudo. Esta relao pode ser representada pela Equao 13:

634

x = Log PX - Log PH

Tavares

(13)

em que X o parmetro que reflete a contribuio hidrofbica do

grupo substituinte, X; PX o coeficiente de partio do composto X-substitudo e PH o coeficiente de partio do composto no substitudo.
O parmetro de Hansch tem sido amplamente utilizado em
estudos de QSAR como medida da hidrofobicidade de grupos
substituintes, uma vez que mede a contribuio individual destes
grupos para o coeficiente de partio da molcula como um todo. A
posio do grupo substituinte influi significativamente no valor da
constante de hidrofobicidade , sendo possvel observar diferentes
valores para um mesmo grupo substituinte em funo de sua posio
na molcula1,3-5,19,36,42.
A constante de Rekker
O estudo de QSAR apia-se na validade do conceito de aditividade1,3,4,11,16,26,47, que assume que todas as sub-estruturas de um composto bioativo contribuem, de modo aditivo e sob influncia de sua
vizinhana, para a hidrofobicidade do composto. Assim, Rekker9,51,52
considerando este conceito, observou que a aplicao do parmetro
de Hansch em sistemas contendo cadeias alifticas resulta em falhas
no princpio de aditividade3,11. Por esta razo este autor, revendo a
contribuio de grupos substituintes individuais para a hidrofobicidade
da molcula, definiu o parmetro por meio da Equao 14:
LogP = a

(14)

em que LogP o coeficiente de partio do composto; a contribuio individual de cada sub-estrutura do composto; a a freqncia
com que um dado fragmento ocorre na estrutura analisada.
A diferena fundamental entre os significados de e de que
se refere a contribuies relativas substituio do tomo de hidrognio pelo substituinte X, enquanto que se refere a contribuies absolutas de substituintes e de sub-estruturas para a lipofilicidade
da molcula como um todo. Desta forma, para substituintes em sistemas aromticos os valores de e de so igualmente empregados,
enquanto que para sistemas alifticos apenas o emprego dos valores
de so adequados.
Assumindo-se que o conceito de aditividade pode ser aplicado e
considerando as contribuies individuais de cada grupo substituinte
ou sub-estrutura para o coeficiente de partio da molcula, Log P,
foi possvel o desenvolvimento de mtodos matemticos que calculam o coeficiente de partio, CLogP. Estes mtodos geralmente utilizam a linguagem Smiles4,20 para entrada dos dados estruturais e,
a princpio, apresentaram boa concordncia com valores experimentais mas, atualmente, j se dispe de softwares que fornecem resultados excelentes dispensando, muitas vezes, a necessidade de determinao experimental. Ocorrem discordncias, entretanto, em
compostos que apresentam anis aromticos justapostos ou heterocclicos e em compostos inicos1,3,22,23,41,49,50,53.

Quim. Nova

o molecular, sendo a estereoseletividade um aspecto importante

nesta abordagem1,4,5,19,42.
O estudo de QSAR clssico ou QSAR-2D, apesar de ser
metodologia bastante eficaz na investigao das relaes quantitativas entre a estrutura qumica e a atividade de compostos bioativos,
apresenta limitao especial em relao abordagem do aspecto
tridimensional das relaes frmaco-receptor. Isto ocorre, por um
lado, em funo do prprio modelo matemtico utilizado, a Equao
de Hansch3,4 , que sendo de carter bidimensional no se mostra adequado para a explorao de aspectos estereoqumicos da interao
frmaco-receptor e, por outro, os descritores estruturais relacionados com o aspecto tridimensional no expressam adequadamente
esta propriedade em duas dimenses. Citam-se, a seguir, alguns dos
descritores estruturais propostos para expressar o efeito estrico de
grupos substituintes em estudos de QSAR-2D.
A primeira tentativa para a obteno de um parmetro estrico
que pudesse ser utilizado em estudos de QSAR-2D foi feita por
Taft1,3,4. Este autor considerou a hidrlise cida de acetatos alfa-substitudos como modelo de reao para a definio do parmetro Es.
Este parmetro foi, ento, definido como sendo a relao logartmica
entre as constantes de hidrlise dos correspondentes anlogos substitudo e no substitudo. A utilizao deste parmetro tem sido fortemente criticada, uma vez que outros fatores tambm influenciam
as reaes de hidrlise tomadas como padro1,3-5,16,26,38.
Outro parmetro estrico utilizado o volume de van der Waals,
Vw, que est relacionado com o relevo de uma determinada estrutura ou sub-estrutura molecular. Este parmetro pode ser definido como
sendo o volume impenetrvel por outra molcula, obedecendo a lei
da ao das massas. importante reconhecer que as coordenadas
tridimensionais que definem determinada regio da molcula podem
ser alteradas em funo de seu estado fsico, resultando, portanto,
em restrio no emprego deste parmetro em estudos de QSAR1,3,4.
A massa molecular, MM, embora seja indiretamente relacionada
com o volume da molcula, no expressa convenientemente o seu
perfil tridimensional, sendo, apesar disto, tambm empregada como
parmetro estrico em estudos de QSAR1,3,4.
Verloop e colaboradores54, em 1976, desenvolveram um conjunto de parmetros que se mostram mais adequados na expresso do
aspecto tridimensional de grupos substituintes ou de sub-estruturas.
Estes parmetros, denominados esterimol, foram obtidos pela medida do tamanho do substituinte considerando cinco diferentes direes. Estas distncias foram calculadas no aplicativo Sterimol
Program, que simula o modelo tridimensional de estruturas ou subestruturas moleculares.
Descritores estruturais de carter misto
Vrios outros parmetros estruturais so descritos na literatura2,3.
Entre eles destacam-se a refratividade molar, MR, e a conectividade
molecular, . Estes parmetros at recentemente eram pouco empregados mas, atualmente, so encontrados com certa freqncia em
estudos de QSAR.

Estereoqumica e descritores estruturais relacionados

Refratividade molar
O estudo do aspecto tridimensional de compostos bioativos bem
como de seus receptores no sistema biolgico , muitas vezes, decisivo para a compreenso dos mecanismos envolvidos no estabelecimento da atividade biolgica desempenhada por estes compostos1,4,8,16.
O conceito atual da teoria de ao de frmacos baseia-se no princpio de ajuste entre a estrutura molecular do frmaco e seu receptor
e considera, entre outras propriedades, a flexibilidade presente nas
biomacromolculas envolvidas. Assim, a estereoqumica de compostos bioativos governa os princpios de reconhecimento e discrimina-

A refratividade molar, MR, expressa uma propriedade fsico-qumica de carter constitutivo-aditiva, sendo, portanto, extremamente
dependente da estrutura qumica do composto1-4. Com base nesta
propriedade, os valores de MR relativos a sub-estruturas moleculares
podem ser determinados experimentalmente pelo emprego da relao de Lorentz-Lorenz1,3, descrita na Equao 15:
MR = [(n2-1) / (n2+2)] .(MM / d)

(15)

Vol. 27, No. 4

QSAR: a Abordagem de Hansch

em que n o ndice de refrao do composto a 20 C; d sua densidade a 20 C e MM a massa molecular do composto.

Dunn1, em 1977, sugeriu a existncia de uma relao entre o
valor de MR e a conformao tridimensional da estrutura molecular
de frmacos. Assim, a refratividade molar estaria diretamente relacionada ao ajuste da molcula a seu stio receptor.
Por outro lado, o valor de MR de um determinado grupo substituinte tambm pode ser relacionado com a sua lipofilicidade expressa pela constante de Hansch1,3,4. Esta relao resulta em correspondncia altamente significativa de valores, uma vez que ambos dependem, em certa extenso, do volume molar, MM/d, do substituinte.
Assim sendo, os valores de MR tambm podem expressar o carter
lipoflico de grupos substituintes e deles depende diretamente, sendo possvel haver colinearidade ou ortogonalidade entre eles.
Conectividade molecular
A conectividade molecular, , um parmetro que descreve a
estrutura molecular em termos topolgicos e se baseia na relao
entre o grau de ramificao de compostos qumicos e seu coeficiente
de partio1-3,42. O ndice de conectividade molecular determinado
por disseco da estrutura molecular em sub-estruturas, sendo a contribuio de cada uma delas determinada por mtodos matemticos
auxiliados por computador. Este parmetro estrutural artificial e
emprico e apresenta grande probabilidade de estabelecer correlaes com parmetros relacionados com a hidrofobicidade, bem como
com a refratividade molar1,3.
As boas correlaes existentes entre a conectividade molecular,
o coeficiente de partio e a refratividade molar demonstram que
pode representar adequadamente o carter de hidrofobicidade de
grupos substituintes, bem como as interaes polares intramoleculares. A conectividade molecular tem sido utilizada com relativa
freqncia em estudos de QSAR, a despeito de haver controvrsias a
respeito da interpretao das correlaes obtidas com este descritor
estrutural1,3-5,42.
Encontram-se na literatura extensas tabelas que relacionam
descritores estruturais e suas constantes para os grupos substituintes
mais freqentemente encontrados na estrutura qumica de frmacos,
considerando sua posio de substituio em anis benznicos1-3,50.
ENSAIOS BIOLGICOS EM ESTUDOS DE QSAR
A qualidade das relaes lineares de energia livre est diretamente relacionada natureza e preciso dos descritores estruturais
considerados. Em linhas gerais, pode-se dizer que em estudos de
QSAR o significado estatstico das correlaes obtidas ser tanto
maior quanto mais precisas e exatas forem as medidas de atividade
biolgica, uma vez que os descritores estruturais, em geral, podem
ser medidos com alto grau de preciso1,3,5.
Os parmetros biolgicos expressam, geralmente, a atividade de
compostos biologicamente ativos em termos de potncia. Esta, por
sua vez, pode ser definida como sendo o inverso da dose ou concentrao necessria para a obteno de uma determinada resposta biolgica. Desta forma, quanto menor for a dose necessria para a obteno de determinada resposta biolgica, maior ser a potncia do
composto analisado1,3,4,19,36,42.
A estimativa da potncia de compostos bioativos obtida por
meio de ensaios biolgicos, cuja aplicao se estende desde a seleo de novos compostos qumicos de interesse teraputico at a avaliao de sua eficcia, incluindo a anlise de toxicidade. Os ensaios
biolgicos podem ser classificados em ensaios qualitativos, quantais
e quantitativos5,7,36.
Os ensaios qualitativos visam a seleo e identificao de subs-

635

tncias qumicas dotadas de alguma atividade biolgica em misturas

ou em extratos de tecidos vegetais ou animais. A importncia deste
tipo de ensaio est vinculada pesquisa de novos compostos qumicos que possam despertar algum interesse farmacolgico, bem como
identificao de contaminantes bioativos em formulaes farmacuticas.
Os ensaios quantais baseiam-se no aparecimento ou no de uma
determinada resposta em sistemas biolgicos tratados com um composto bioativo, sem, no entanto, quantificar o efeito observado. Por
outro lado, possvel determinar a dose mnima do composto analisado que desencadeia este efeito. Exemplos tpicos da aplicao de
ensaio so as determinaes de dose eficaz 50%, DE50 , dose letal
50%, DL50 , e concentrao inibitria mnima, CIM.
O emprego de ensaios quantitativos visa a medida do efeito ou
resposta desencadeada por um determinado composto bioativo frente a uma dose previamente estabelecida do mesmo, sendo a resposta
biolgica proporcional dose utilizada1,3,5,19,36. Neste tipo de ensaio
observam-se nas curvas dose-resposta que apenas a faixa situada entre
20 e 80% do efeito mximo funo linear do logaritmo da dose,
uma vez que o perfil desta curva apresenta aspecto sigmide. Apesar
desta limitao, curvas dose-resposta so aceitas para finalidades
prticas dentro dos limites desta faixa.
O planejamento de ensaios biolgicos visando a determinao
da potncia de compostos bioativos baseia-se, geralmente, na anlise de curvas que representam determinada resposta padro em funo de diferentes doses do composto1,3,5,36. Ensaios biolgicos fundamentados na observao de determinada resposta biolgica frente
a uma nica dose podem resultar em erros, como por exemplo a
observao de inatividade do composto na dose analisada. Este problema ocorre quando a dose est abaixo do limiar necessrio para o
desencadeamento da resposta biolgica. Assim, infere-se que diferentes compostos podem desencadear a resposta biolgica mxima,
podendo diferir drasticamente em termos de potncia3,5,19,36.
A potncia de compostos bioativos tambm pode ser determinada por meio de curvas tempo-resposta. Esta anlise particularmente adequada para avaliao da atividade de compostos administrados
por via oral, nos quais o tempo necessrio para o desencadeamento
da resposta biolgica varia para cada anlogo a um composto padro, ou ainda para compostos com tempos de durao de ao diferenciados. Neste tipo de ensaio, cada anlogo administrado em
vrias doses e a resposta biolgica observada em diferentes intervalos de tempo. Constri-se, ento, com estes dados e para cada dose
administrada, uma curva da resposta em funo do tempo e calculase a rea sob a curva. A seguir, constri-se um grfico considerando
os valores das reas sob as curvas em funo do logaritmo das respectivas doses. A potncia relativa dos vrios anlogos passa a ser,
portanto, o inverso da dose necessria para produzir uma determinada resposta biolgica3,19,36.
Parmetros biolgicos
A determinao da atividade de compostos bioativos para emprego em estudos de QSAR exige a quantificao da dose ou do
efeito desencadeado pelo composto testado. Com relao dose,
encontram-se na literatura, com freqncia, estudos envolvendo a
potncia de compostos bioativos, expressa por meio do logaritmo do
inverso da concentrao molar, Log 1/C1,3. Entre os parmetros biolgicos mais freqentemente utilizados em estudos de QSAR encontram-se a dose eficaz 50%, DE50, a dose letal 50%, DL50, e a
concentrao inibitria mnima, CIM. Em estudos de QSAR tambm freqente avaliar a potncia de compostos bioativos mediante
ensaios quantitativos, ou seja, por meio da determinao de curvas
dose-resposta ou curvas tempo-resposta. Este procedimento parti-

636

Tavares

cularmente freqente quando se deseja obter informaes a respeito

do perfil farmacodinmico dos compostos pesquisados1,3,5,19,36,42.
ANLISE DE HANSCH
A interao de um frmaco com seu receptor pode, em princpio, ser descrita em termos de energias envolvidas nesta interao. A
atividade biolgica est, assim, associada s mudanas de energia
livre que ocorrem nos processos de absoro, distribuio e
biotransformao ou prpria interao frmaco-receptor. A resposta
biolgica pode ser expressa, portanto, atravs de uma funo complexa envolvendo as caractersticas estruturais de um determinado
frmaco e de sua concentrao no stio receptor1,3,19,36,42.
O estabelecimento de relaes quantitativas estruturaatividade,
QSAR, assume que a atividade biolgica est relacionada variao
de energia livre, G, envolvida na interao frmaco-receptor1,3,5,19,35,36,42.
Essa variao pode ser decomposta em termos independentes e aditivos
relacionados s propriedades fsico-qumicas de determinado composto
biologicamente ativo. Em uma srie de compostos anlogos interagindo
com o sistema biolgico, as variaes de energia livre envolvidas podem ser expressas pela Equao 16 36:
G = a(GE) + b(GH) + c(GS) + R

Quim. Nova

Log 1/C = a (LogP)2 + b Log P + + c

(19)

Kubinyi21, em 1977, desenvolveu o modelo bilinear, Equao

20, que, em alguns casos, tem mostrado melhor ajuste aos dados
experimentais na expresso de relaes quantitativas entre a estrutura qumica e a atividade biolgica, quando comparado ao modelo
parablico. Isto se deve ao termo bilinear, , que assume carter
probabilstico e descreve o movimento do composto em sistemas
multicompartimentados, como o sistema biolgico, no qual a potncia do composto analisado fortemente dependente de seu coeficiente de partio, P. Considerando o perfil do modelo bilinear observa-se que nos segmentos ascendente e descendente este modelo assume caractersticas do modelo linear, enquanto que em seu mximo
o perfil da curva se aproxima ao modelo parablico. Apresentam-se
na Figura 1 os perfis dos modelos linear, parablico e bilinear.
Log 1/C = a Log P b Log ( P + 1) + c

(20)

(16)

em que G a variao de energia livre; a, b, c correspondem

contribuio de cada termo e GE, GH e GS so variaes de
energia livre associadas s propriedades fsico-qumicas que influenciam a atividade biolgica.
Segundo o modelo proposto por Hansch e Fujita12, em 1964, os
termos da Equao 16 podem ser expressos por parmetros que medem a influncia de cada uma das propriedades fsico-qumicas envolvidas na determinao da atividade biolgica, como demonstrado na Equao 17:
AB = a + b + cEs + d

(17)

em que AB a atividade biolgica; , e Es so constantes de

substituintes referentes aos efeitos eletrnico, hidrofbico e estrico,
respectivamente; a, b, c expressam a contribuio de cada propriedade para a atividade biolgica; d uma constante.
Estes autores combinaram diferentes descritores estruturais em
uma equao linear, Equao 18, conhecida por Equao de Hansch,
em que C a concentrao molar que produz determinado efeito
biolgico, Log 1/C a potncia biolgica e a, e b so coeficientes
determinados pela anlise de regresso para o conjunto de dados. O
estabelecimento desta equao considerado como ponto de partida
para o estudo atualmente reconhecido como Anlise de Hansch:
Log 1/C = a Log P + + b

(18)

O prprio Hansch, revendo seus estudos8,12,15, props a extenso

do modelo linear, Equao 18, para o modelo parablico, Equao
19, pela introduo de termo quadrtico relacionado hidrofobicidade. A idia envolvida na concepo deste modelo que a atividade biolgica depende linearmente das propriedades fsico-qumicas somente dentro de certos limites e, por outro lado, molculas
muito hidroflicas no so capazes de atravessar barreiras muito
hidrofbicas ou vice-versa. Assim, considerando a farmacocintica,
este modelo estaria mais prximo do que ocorre na biofase, expressando mais adequadamente o crescimento da atividade biolgica com
a hidrofobicidade at um mximo, a partir do qual, com o aumento
desta propriedade, a atividade biolgica tende a decrescer, descrevendo o perfil parablico da curva.

Figura 1. Perfil dos modelos linear (a), parablico (b) e bilinear (c)

Com a introduo de modelos multiparamtricos tornou-se possvel descrever dependncias complexas da atividade biolgica em relao s propriedades fsico-qumicas de compostos bioativos. Estes
modelos descrevem matematicamente, por meio de regresso linear,
no-linear ou linear mltipla3,4, as relaes entre a estrutura e a
bioatividade de compostos qumicos e, como neste estudo os descritores
estruturais utilizados, em sua maioria, so relacionados s variaes
lineares de energia livre, isto , derivam de constantes de equilbrio ou
de velocidade, surgiram sinnimos para a Anlise de Hansch como
Mtodo de Energia Livre Linear, Mtodo Extratermodinmico e, mais
recentemente, QSAR-2D, j que o estudo considera apenas duas dimenses, ou seja, atividade biolgica em funo de propriedades fsico-qumicas.
Delineamento de sries para o estudo de QSAR por Anlise de
Hansch
A metodologia mais adequada para a escolha de grupos
substituintes visando o delineamento de srie de compostos anlogos para o estudo de QSAR por Anlise de Hansch o Diagrama de
Craig55. Este mtodo est fundamentado na anlise de intercorrelao
de parmetros fsico-qumicos e baseia-se na construo de diagramas que relacionam os descritores estruturais analisados em uma
distribuio cartesiana.

Vol. 27, No. 4

QSAR: a Abordagem de Hansch

637

Craig55, em 1971, estudando as relaes entre descritores estruturais demonstrou que a constante de hidrofobicidade estatisticamente independente das constantes e , e . Com base nestes
estudos e na necessidade de selecionar grupos de substituintes apropriados para estudos de QSAR, props um diagrama, em duas dimenses, cujas coordenadas so descritores estruturais independentes. O Diagrama de Craig freqentemente utilizado e fundamenta
muitas das mais avanadas tcnicas de planejamento de sries para o
estudo de QSAR4,5,8,56. A Figura 2 mostra o Diagrama de Craig para
os descritores estruturais e .

Figura 3. Espao tridimensional formado por coordenadas que representam

a hidrofobicidade, distribuio eletrnica e volume de grupos substituintes.
Adaptado da Ref. 19

a identificao de um composto que possua apenas algumas das propriedades biolgicas esperadas para um melhor desempenho biolgico. A otimizao das propriedades biolgicas deste composto, composto lder ou padro, alcanada a partir de estudos sistemticos.
Considerando a abordagem de Hansch, o estudo de QSAR em uma
srie de compostos anlogos envolve a estratgia representada na
Figura 4.
Figura 2. Diagrama de intercorrelao versus em para-substituio
aromtica. Reproduzido da Ref. 55, com permisso da American Chemical
Society

A escolha adequada de grupos substituintes na definio de sries

para o estudo da atividade biolgica em funo de dois descritores
estruturais1,3 deve ser feita buscando a maior disperso possvel no
diagrama, isto , deve-se selecionar substituintes em quadrantes diferentes incluindo os grupos -CH3, -NO2, -Cl ou -Br, -H, -NH2 ou
-N(CH3)2. Se, contudo, o objetivo analisar a influncia de uma nica
propriedade fsico-qumica sobre o efeito biolgico analisado, devese escolher substituintes situados nas proximidades de uma linha imaginria paralela ao eixo da propriedade a ser analisada. Na escolha dos
substituintes pelo Diagrama de Craig, deve-se evitar a colinearidade
entre parmetros evitando, assim, a obteno de correlaes no significativas. Por outro lado, a definio planejada de um conjunto de grupos substituintes minimiza o nmero de compostos a serem sintetizados e/ou avaliados quanto atividade biolgica e, principalmente, permite uma interpretao vlida da tendncia de correlao.
Assim sendo, considera-se que o sucesso de um estudo de QSAR
por Anlise de Hansch medido tanto pela validade estatstica da
correlao, como pela escolha adequada dos grupos substituintes
envolvidos na sua construo, o que, em conjunto, determina a capacidade preditiva do estudo.
O delineamento racional de um conjunto de grupos substituintes,
no entanto, alm de suas caractersticas de hidrofobicidade e de distribuio eletrnica deve considerar o efeito estrico inerente a cada
grupo. Assim, Craig e Austel19, revendo esta questo, propuseram a
extenso do diagrama original para uma representao tridimensional
considerando o efeito estrico. A Figura 3 representa a distribuio
espacial de grupos substituintes considerando suas caractersticas de
hidrofobicidade, distribuio eletrnica e volume.
Desenvolvimento do estudo
A definio de uma srie adequada ao estudo de QSAR envolve

Figura 4. Estratgia para o estudo de QSAR por aplicao de Anlise de

Hansch

O planejamento adequado de variaes na estrutura de um composto bioativo pode resultar em derivados com maior interesse
teraputico, seja por apresentar maior atividade, menor toxicidade
ou, ainda, por adquirir caractersticas farmacotecnicamente mais
adequadas8,55. Assim, a anlise das correlaes entre descritores estruturais e a atividade biolgica desempenhada em uma srie de compostos anlogos permite, dentro de certos limites1,3,5, a previso da
atividade biolgica de anlogos ainda no disponveis por meio da
interpolao ou extrapolao de valores na correlao obtida. Por
outro lado, dentro dos limites estatsticos de confiana da correlao, previses interpolativas so freqentemente utilizadas na avaliao da eficincia do modelo proposto.
A Anlise de Hansch em sries adequadamente planejadas e com
valor preditivo confivel3-5 permite a previso quantitativa da atividade biolgica de anlogos a um composto lder ou padro e, conse-

638

Tavares

qentemente, o planejamento de novos anlogos com grande economia de tempo e investimento.

A deciso de continuar ou interromper o programa de sntese em
um estudo de QSAR pode ser auxiliada pela anlise da equao obtida a partir de dados parciais. Assim, a introduo de novos anlogos na srie pode ser interrompida quando, por exemplo, o composto de maior atividade j se encontra includo entre os anlogos testados.
O valor preditivo das correlaes obtidas em estudos de QSAR
somente vlido para compostos com estrutura anloga aos componentes da srie analisada e dentro da faixa de valores dos descritores
estruturais utilizados na definio da correlao. Segundo Martin5, a
srie ideal de anlogos a um composto padro no , necessariamente, aquela constituda pelo menor nmero de compostos, mas aquela
que possa assegurar que o composto mais ativo da srie esteja includo ou seja sugerido pela anlise. Por outro lado, o no estabelecimento de uma relao de energia livre com os dados obtidos sugere
que a srie no foi bem delineada ou que outros parmetros devem
ser considerados na correlao.
O estudo das relaes entre a estrutura qumica e a atividade
biolgica de frmacos tem contribudo significativamente com a gerao de novos conhecimentos acerca da contribuio quali e quantitativa de propriedades fsico-qumicas que influenciam a ao de
frmacos. Por outro lado, tambm tem contribudo de forma importante com a otimizao do desempenho de frmacos j existentes,
conhecimentos estes que esto sendo cada vez mais utilizados ou
absorvidos pela indstria farmacutica. Ressalta-se que a perspectiva do estudo e desenvolvimento na rea de QSAR bastante ampla,
especialmente na rea de planejamento de novos frmacos, em que
h, ainda, muito a ser explorado.
Aplicao de softwares em Anlise de Hansch
O estabelecimento de relaes quantitativas entre a estrutura
qumica e a atividade de compostos bioativos por Anlise de Hansch
envolve a definio de equaes matemticas simples ou multiparamtricas, envolvendo correlaes entre atividade biolgica e descritores estruturais com base nos modelos linear, parablico e bilinear.
A definio destas equaes, a partir do conjunto de dados experimentais normalmente obtida com auxlio de computador. As equaes lineares ou parablicas podem ser obtidas com a aplicao da
maioria das planilhas de clculo disponveis no mercado; no entanto, a obteno de equaes bilineares s pode ser feita com a utilizao de softwares mais sofisticados ou desenvolvidos para esta finalidade.
Aps a formulao do modelo bilinear, Kubinyi observou grande dificuldade entre os pesquisadores para a obteno de correlaes
com base neste modelo. Visando solucionar o problema, este autor,
em 1994, desenvolveu um software a que chamou de Billin
Program, especialmente adaptado para o estudo de QSAR por Anlise de Hansch, facilitando grandemente a obteno de correlaes
envolvendo os modelos linear, parablico e bilinear permitindo, inclusive, a obteno e visualizao amigvel dos parmetros estatsticos, depreendidos da correlao, considerados importantes para a
avaliao da adequao do modelo aos dados experimentais. Considerando o grande nmero de correlaes que devem ser investigadas
em uma Anlise de Hansch, o Billin Program permite tambm a
comparao sistemtica entre correlaes obtidas considerando os
diferentes modelos matemticos, resultando em racionalizao na
pesquisa da melhor correlao, com grande economia de tempo. Este
aplicativo foi atualizado em 1998 e disponibilizado pelo autor para
uso irrestrito pela comunidade cientfica, juntamente com seu tutorial
e alguns exemplos de aplicao.

Quim. Nova

Desenvolvimento de estudos de QSAR e gerao de compostos

lderes
O desenvolvimento adequado de um estudo de QSAR por Anlise de Hansch ou QSAR-2D vai alm da sntese e determinao da
atividade biolgica de uma srie de compostos anlogos. O planejamento de sries adequadas para o estudo de QSAR-2D envolve o
conhecimento profundo das possibilidades e limitaes dos possveis modelos a serem aplicados, bem como a escolha planejada do
grupo de compostos a ser estudado, envolvendo a escolha criteriosa
dos grupos substituintes e definio do local onde estes sero inseridos na molcula, de forma a obter a maior variao possvel em termos de propriedades fsico-qumicas. Por outro lado, a escolha adequada dos descritores estruturais depende fundamentalmente do objetivo do estudo devendo-se evitar, em estudos que envolvam equaes multiparamtricas, a colinearidade entre parmetros que sero
utilizados em conjunto. Com relao atividade biolgica recomenda-se que, para testes in vivo, em termos de log 1/C, a variao entre
os compostos de maior e menor atividade seja de pelo menos uma
unidade logartmica3,4,48.
A qualidade e/ou capacidade preditiva da correlao obtida no
desenvolvimento do estudo de QSAR verificada atravs da anlise
de um conjunto de parmetros que expressam a validade estatstica
da regresso, como o nmero de compostos, n, o coeficiente de correlao, r, e o coeficiente de significncia de Fischer, F. Parmetros
estatsticos associados a procedimentos de validao cruzada como
o q2 e o sPRESS tambm so freqentemente utilizados3. Vrios outros
parmetros estatsticos podem ser utilizados, mas, em geral, a regresso aceita quando atende aos seguintes critrios: coeficiente de
correlao, r, 0,90 para ensaios in vitro e 0,80 para ensaios in vivo;
o desvio padro, s, da correlao no deve ser maior do que o desvio
padro dos dados biolgicos, no devendo ser superior a 0,3 para
testes in vivo. Para testes in vitro este critrio mais rigoroso; para
cada propriedade fsico-qumica explorada precisa-se de, no mnimo, cinco compostos e a variao de cada termo da equao no
dever ser maior que o valor absoluto do prprio coeficiente25,29,57.
Sabe-se que o estudo de QSAR-2D voltado principalmente
para a maximizao da atividade biolgica de compostos lderes, no
entanto no se deve desconsiderar a possibilidade de identificao
de anlogos que, em funo de suas propriedades fsico-qumicas e/
ou biolgicas, possam vir a ser considerados lderes em uma nova
abordagem. certo, no entanto, que o QSAR-2D muitas vezes subsidia estudos de QSAR-3D e de Modelagem Molecular que, em conjunto ou isoladamente, objetivam, principalmente, a identificao de
compostos lderes1,3,19,42,58,59.
QSAR E DESCOBERTA DE NOVOS FRMACOS
A descoberta de um frmaco com estrutura completamente nova
demanda de 10 a 15 anos de esforo de equipes multidisciplinares,
envolvendo investimentos em torno de 500 milhes de dlares, segundo informao divulgada no XVII International Symposium on
Medicianal Chemistry Barcelona, em 200248,58. Em contrapartida,
a utilizao de ferramentas como CADD, Computer Aided Drug
Design1,3,4,6,7,10,13,18,19,42,59, considerada atualmente como uma das mais
importantes contribuies na rea da Qumica Medicinal, com insero nas reas de biologia molecular, biofsica, farmacologia, entre
outras, pode otimizar o desempenho de frmacos j conhecidos
pela aplicao de diferentes tcnicas desenvolvidas para essa finalidade1,3-5,19,36,42,48,59. Neste sentido e apesar da grande dificuldade de identificao e introduo de um frmaco novo no mercado, os mtodos
atuais de busca de novos frmacos contam com forte contribuio
dos estudos de QSAR que visam a identificao de compostos lde-

Vol. 27, No. 4

QSAR: a Abordagem de Hansch

res e do embasamento fsico-qumico para o planejamento de anlogos mais especficos, com maior atividade intrnseca ou com melhor perfil farmacolgico, aumentando, desta forma, as chances de
sucesso de insero de novos frmacos no arsenal teraputico.
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