Cancerul de san

I . Epidemiologie si factori de risc

Cancerul de san reprezinta patologia oncologica ce ocupa locul trei ca
incidenta, dupa cancerul de plamin si gastric, fiind cea mai freceventa localizare
feminina si locul cinci ca si cauza de mortalitate prin cancer, dupa cancerul de
plamin, stomac, colorectal si cancer hepatic. Este o patologie care apare mai
frecvent in tarile industrializate, incidenta cea mai ridicata fiind in America de
Nord - 99.4/100.000 locuitori. Mortalitatea este invers corelata cu incidenta,
raportul intre cele doua fiind de 0.25 in America de Nord si de 0.48 in India si
continentul african.
In Romania
1. factori care cresc riscul de cancer de san
a. virsta : cancerul de reprezinta o patologie in special la femeile in
menopauza, astfel incit riscul dezoltarii creste progresiv cu virsta pacientei
, de la 35 de ani la 60 de ani , constatindu-se o crestere de aproximativ 6
ori. La virsta de 60 de ani 17 femei din 1000 vor dezvolta un cancer de sin
in urmatorii 5 ani
b. factorii hormonali : estrogenii si progesteronul actioneaza si la nivelul
glandei mamare , determinind proliferarea (estrogenii) respective
diferentierea (progesteronul) celulelor acinare.
Menarha precoce si
menopauza tardiva , reprezinta factori de risc importanti. Femeile cu
menopauza indusa sub virsta de 45 de ani au riscul estimat de a dezvolta
un cancer de san redus la jumatate comparative cu femeile cu
menopauza dupa virsta de 55 ani . Nuliparitate creste riscul cu
aproximativ 30% iar femeile cu nasteri peste viorsta de 30 ani au risc de 2
ori mai mare decit femeile cu nasteri sub virsta de 20 de ani. Exista o
crestere tranzitorie a riscului , dupa nastere , in special la pacientele care
au nascut dupa virsta de 35 de ani. Un subiect controversat in dezovltare
cancerului de sin il reprezinta utilizarea contraceptivelor orale. Majoritatea
studiilor prezentate nu incrimineaza relatia acestora cu crestre riscului ,
existind totusi o meta-analiza a 54 de studii epidemiologice care constata
o crestere usoara, dar independenta , a riscului la pacientele care
utilzieaza aceste contraceptive, care scade progresiv astfel incit la 10 ani
de la intrerupere riscul devine ca la pacientele care nu au utilizat. Exista si
o critica a acestei analize si anume- diferente in design-ul studiilor ,
neomogenitatea bratelor de includere si lipsa unei urmariri pe termen lung.
Tratametul de subtitutie hormonala, conform unei metaanalize publicate in
Lancet in 1997 creste riscul la paceintele care utilizeaza peste 5 ani si mai
ales la pacientele peste 60 de ani, de aceea recomandarea utilizarii

c.
d.

e.

f.
g.

acestei substituiti hormonale in menopauza ar trebui bine cuantificat riscbeneficiu in administrarea acestuia.
Prezenta de hiperpaziei atipice creste riscul in special la femeile cu
antecedente heredocolaterale , pina la 8-12 ori neexistind relatii intre
boala fibrochistica fara hiperplazie si cancerul de san
riscul unei personae cu cancer de san in antecedentele personale sa
dezvolte este de 5 ori mai mare comparativ cu femeile fara fara istoric; de
asemenea relatia cu cancer de ovar, colon sau endometru in antecedente
crestere de 2 ori riscul
radiatiile ionizate sunt mai periculoase sub virst de 30 de ani , peste virsta
de 40 ani nun u creste riscul la expunere , astfel incit mamografia
reprezinta o metoda sigura si eficienta de explorare a glandei mamare.
Pentru pacientele cu iradiere pentru un limfom Hodgkin ar fi necesar un
debut al activitatii de screening la 35 de ani sau la 10 ani dupa tratament
in functie de care dintre acestea apare prima.
Istoric familial : La majoritatea pacientelor (85%) nu se observa un istoric
familial in schimb la cele cu istoric present riscul este de 2 ori mai mare la
o ruda de gradl I, de 4-6 ori daca sunt present 2 rude .
Cancerul de sin ereditar : un procent mic (5-10%) pot fi considerate
erediatare ,aceasta fiind cu tranmitere autosomal dominanta , purtatorii de
mutatii avind un risc constant in crestere
a. Cele mai studiate mutatii studiate sunt BRCA1 descoperita in
1994 - si BRCA2 descoperita in 1996. Riscul dezvoltarii unui
cancer de sin este de 50-80% pentru purtatorii de BRCA1 si de 4070% pentru cei cu BRCA2, aceste gene fiind implicate si in
cancerul de ovar ereditar.
b. Alte gene : CHK2 implicate in special in cresterea riscului , de 10
ori , la barbati
c. Sindromul Li-Fraumeni : boala autosomal dominanta cu penetranta
inalta , cu debut al cancerului in pubertate sau chiar in copilarie.
Riscul de dezvoltare este de 100% , memebrii acestor familii avind
o mare incidenta a cancerelor de sin , tesuturi moi, osteosarcoame,
tumori cerebrale, leucemii.
d. Gena retinoblastomului RB1 reprezinta prima gena clonata,
este o genera supresoare tumorala , pierderea aceste gene fiind in
generala acompaniata si de pierderea genei p53.
e. Sindormul Peutz-Jeghers determinate de mutatia unei gene
situate pe cromozomul 19p13, fiind caracterizat prin polipi la nivelul
intestinului subtire , zone pigmentate la nivelul mucoasei bucale,
buzelor, degetelor.
f. Sindromul Cowden : boala rara (mai putin de 200 descrise in
literature) care asociaza hamartoame la nivelul pielii si cavitatii
bucale , tumori tiroidiene , macrocefalie, vitiligo, polipi
gastrointestinali .
g. Sindromul Muir-Torre varianta a cancerului colorectal nonpolipozic care asociaza adenoame sebacee la nivelul fetei si

scalpului , carcinoame bazocelulare, tumori gastrointestinale si

cancer de san.
h. Ataxie-atelengiectazie are o transmitere autosomal recesiva , gena
implicata fiind situata la nivelul cromozomului 11q22-23 a carei
mutatie determina incapacitate de reparare a AND . Sindromul este
reprezentat de ataxie cerebeloasa , teleangiectazii oculocutanate,
degenerare neurological progresiva , hipersensibilitate la radiatii ,
imunodeficiente si cresteri ale incidentelor in special limfoame nonHodgkin si cancer de san.
i. Cancerul gastric ereditar difuz ( gena CDH-1) : entitate cu
transmitere autosomal dominanta cu penetranta inalta (60-80%) ;
creste riscul de cancer de san in special tipul lobular .
2. factori de risc potentiali
a. dieta in grasimi animale creste riscul
b. obezitate : factor de risc la femeile in postmenopauza , factor de
protectie pentru cele in premenopauza
c. avorturile in antecedente : date insuficiente pentru a stabili o
corelatie
3. factori care scad riscul (factori de protectie)
a. prima sarcina la virste sub 18 ani
b. menopauza indusa sub virsta de 35 de ani
c. lactatia : durata peste 6 luni a alaptarii se considera a fi un factor
de protectie, in premenopauza .
d. activitate fizica
e. administrarea de vitamina A scade riscul
f. dieta mediteraneeana bogata in legume , fructe , ulei de masline
are un effect protectiv

Istorie naturala si anatomie patologica

A.

Anatomie patologica

Tipurile histopatologice se impart in functie de nivelul de invazie raportat la

membrana bazala epiteliala in :
- non-invazie
- microinvazive
- invazive
In cadrul tumorilor non-invazive fac parte :
- carcinom lobular in situ (DLIS) reprezentat de o proliferare maligna
localizata la nivelul lobulilor mamarari si care respecta membrana bazala.
O caracteristica importanta este posibilitatea existentei acestei tumori la
nivelul ambilor sani, de aceeasi se impune o examinare atenta a sinului
contralateral, precum si de lipsa de la examenul clinic si mamografic.

Majoritatea acestori tumori apar in premenopauza. , adesea fiind

multicentrica
carcinomul ductal in situ (DCIS) este de asemenea o proliferare maligna
care respecta membrana bazala , dezvoltindu-se de la nivelul epiteliului
ductal.
Boala Paget este un carcinom intraepidermic (in situ) din punct de
vedere clinic prezentindu-se ca o eczema localizata la nivelul areolei
mamare. Frecvent este asociata cu DCIS si HER2neu pozitiv.

In categoria cancerelor microinvazive sunt incluse tumorile care depasesc

membrana bazala , dar dimensiunile tumorale sunt mai mici de 0.1 cm. In cadrul
clasificarii TNM , aceste tipuri de tumori apartin categoriei T1 mic. Reprezinta
primul stadiu in cadru dezvoltarii invaziei.
Carcinoamele invazive :
- carcinomul ductal invaziv reprezinta 70-80% din totalitatea tumorilor
maligne de la nivelul sinului. La examenului clinic aceste tumori apar ca
tumori dure, adesea numite schir mamar , sunt in general unilaterale
si din punct de vedere microscopic exista tendinta de formare de tubuli ,
scleroza centrala, necroza, adesea acompaniata de DCIS
- carcinonul tubular (5%) : reprezinta o varianta a carcinomului ductal, la
examenul microscopic observindu-se celule bine diferentiate, asezate pe
un singur strat celular, cu formare de tubuli. Este un carcinom cu un
prognostic mai bun, avind si receptori hormonali de estrogeni si
progesteron pozitivi
- Carcinomul medular (5%) : tinde sa apara mai frecvent la persoanele
tinere (< 50 ani) , se asociaza cu receptori hormonali negativi , de
asemenea cu HER2 neu negativ. Prognosticul este mai bun comparativ
cu carcinomul ductal. Apare mai frecvent la pacientele purtatoare de
BRCA1.
- Carcinomul mucinos sau coloid (3%) de asemenea cu un prognostic
mai bun , care se caracterizeaza prin acumularea de material mucinos
extracelular. Are un ritm de crestere scazut, poate ajunge la tumori gigante
. Una din complicatiile neobisnuite este accidentul vascular cerebral prin
emboli cu mucina.
- Carcinomul papilar (1-2%) apare mai frecvent la pacientele in virsta ,
adesea cu receptori estrogenici pozitivi, prognostic favorabil.
- Carcinomul lobular invaziv (5-10%) cu subtipurile alveolar, solid ,
pleomorf , este compus din punct de vedere microscopic din celule
asezate in sir indian cu tendinta de crestere in jurul lobulilor si ductelor
. Este insotit adesea ( >90%) de componeneta non-invaziva (LCIS),
exprima receptori hormonali pe suprafata. O caracteristica a istoriei
natorale a acestui tip histopatologic este crestere riscului de bilateralizare
si de un pattern de metastazare diferit : la nivelul meningelui (determinind
carcinomatoza meningeala) , pe suprafata seroaselor, ovar si
retroperitoneu.

Carcinom inflamator al sinului (mastita carcinomatoase) este un tip

histopatologic cu agresivitate crescuta, cu aparitie brusca. Clinic se
prezinta ca un eritem difuz la nivelul sinului , cu tegument de aspect
cartonat, cu edem al pielii aspectul de coaja de portocala determinat
de prezenta embolilor tumorali la nivelul limfaticelor pielii. Apare mai
frecvent in nordul Africii unde se asociaza cu sarcina si lactatia.
Diagnosticul pozitiv se face biopsia de piele (de numlte ori neexistind
tumora palpabila) , se asociaza cu HER2neu pozitiv si receptori hormonali
negativi. Prognosticul este rezervat
Limfomul sanului < 1% din tumorile maligne ale sinului, fiind un limfom
non-Hodgkin cu celule B.

B. Evolutia naturala este heterogena, cancerul de sin fiind potential curabil

pentru stadiile I si II, , si incurabil pentru stadiile metastatice. Majoritatea
tumorilor sunt localizate in cadranele supero-extern, diseminarea
realizindu-se prin sistemul limfatic , in special prin ganglionii axilari.
Ganglionii mamari interni sunt invadati in 25% din cazurile in care tumora
este situate in cadranul supero-intern si 15% in tumori supero-externe dar
rar in absenta invadarii ganglionare axilare premiza pentru care nu se
realizeaza abordul chirurgal al acestora. Diseminarea pe cale sanguina
determina metastaze la distanta cele mai frecvente organe afectate fiiind :
sistemul nervos central, ficat, plamin, piele , ganglioni limfatici la distanta,
patternul de metastazare fiind in corelatie cu elemente anatomopatologice
: prezenta de receptori hormonali, HER2neu.

Evaluare unei tumori mamare / secretie mamara

Majoritatea tumorile mamare (80%) clinic manifeste sunt benigne, fara sa exista
o relatie intre cresterea riscului de cancer mamar si prezenta leziunii.
Examenul clinic este primul gest diagnostic in fata unei leziuni mamare.
Elementele care orieteaza spre maligitate sunt :

leziuni dura, nedureroasa (tumorile maligne sunt dureroase

in mai putin de 10% din cazuri) , margini neregulate
fixare de elementele anatomice supra / subiacente (perete
toracic piele)
retractii tegumentare
ulceratii la nivel tegumentului glandei mamare asociata
unei tumori
retractie mamelonara
secretie hematica mamelonara

aspectul de coaja de portocala ce corespunde carcimului

inflamator al sanului sau mastita carcinomatoasa
tumora palpabila la o pacienta tratata anterior pentru
cancer de sin prin interventii chirurgicala conservatoare

Caractere de benignitate:
margini regulate
prezenta durerii (asociere cancer durere este de 10%)
mobila
elastica
Diagnosticul diferential intre o tumora solida si cea chistica este uneori dificil prin
examen clinic, ecografia mamara fiind cea care orienteaza diagnosticul.
Punctia aspirativa cu ac fin
Este o metoda simpla , sigura si ieftina pentru diagnosticul si tratamentul unei
leziuni chistice. Chistul mamar reprezinta o patologie frecventa mamara, a carei
incidenta este crescuta la femeile din premenopauza si menopauza. Analiza
citologica a lichidului evacuat este necesara doar in situatia in care este
hemoragia, ridicind suspiciunea unui carcinom intrachistic.
Daca masa tumorala se dovedeste a fi solida, indicatia de punctia aspirativa cu
ac fin are indicatie scazuta indicatia de electie fiind punctia biopsie cu ac gros
(core biopsy) :
punctia nu determina gradul de invazie tumoral
prin biopsie se recolteaza un tesut tumoral sufficient pentru
analize
imunohistochimie
(determinare
receptori
hormonali , HER2neu)
Mamografia : detaliata la Diagnostic
Ecografia mamara: este o explorare imagistica ieftina, usor de efectuat, care
poate fi repetata la intervale scurte. Este necesara pentru :
diagnosticul diferential intre o tumora solida si una
lichidiana (chist mamar). Chitul mamar simplu apare
ecografic continut lichidian, hipoecogen, margini bine
delimitate, vizibile atit anterior cit si in posterior , fara ecouri
intrachistice
paciente tinere
glanda mamara cu densitate crescuta
pentru ghidarea punctiei aspirative sau a punctiei biopsie
Ecografia mamara poate contribui la aprecierea invaziei superficiale (tegument )
sau profunde (perete toracic fascie, muschi)

Utilitatea tumografiei computerizate in aprecierea unei leziuni mamare are

valoare scazuta.
Rezonanta magnetica nucleara are o sensbilitate crescuta pentru tumorile
invazive insa o specificitate scazuta. Alte inconveniente ale utilizarii acesteia sunt
:scumpa, disponobilitatea aparatelor, lipsa unor protocoale unanim acceptate,
imposibilitatea efectuarii unei biopsii ghidate prin MRI. RMN , insa , conform
studiilor in curs se pare ca va intra in programul e screening mamar pentru
pacientele cu risc crescut.

Diagnosticul
Diagnosticul cancerului de san este sugerat de examenul clinic , sustinut de
examinarile paraclinice si confrimat de examenul histopatologic. O data
diagnosticat, este obligatorie stadializarea acestuia , utilizind clasificarea TNM.
Acesta stadializare este impusa datorita informatiilor pe care ofera referitor la
exinderea locoregionala si la distanta a tumorii si de alegerea strategiei
terapeutice de urmat.
Examinare clinica :
nodulul mamar este prezent in majoritate pacientelor cu cancer de san,
fiind principala cauza a prezentarii la medic. Se prezinnta sub forma unui
nodul sau a unei mase tumorale in general solitara, unilaterala ,
nedureroasa, dura la palpare, neregulata, mobila sau fixata de structurile
adiacente. Algoritmul diagnostic in fata unei tumori mamare include pe linga
examinarea clinica si examinari paraclinice necesare diangosticului :
mamografie, ecografia mamara, examinare anatomopatologica
modificari ale culorii tegumentului mamar semnele celsiene sunt prezente
in mastita carcinomatoasa sau carcinomul inflamator al sinului , important
fiind si diagnsoticul diferential cu mastitele simple infectioase. Prezenta
acestor semne , reflecta o invazie tumorala a limfatcelor superficiale ale
tegumentului mamar si caracterizeaza tumora avansata locoregional. Apare
asa numitul aspect de coaja de portocala
Retractia tegumentara poate fi intilnita in tumorile care invadeaza
tegumentului in aceasta situatie fiind importanta aprecierea categoriei de T :
exemplu : o tumora de 2.5 cm cu retractie tegumentara apartine categoriei
de T2 , in schimb o tumora de 2.5 cm cu retractie si cu invazie tegumentara
apartine categoriei T4b, aceasta difentiere determinind o abordare
terapeutica diferita. Experienta oncologului este deosebita in aceste situatii
pentru alegerea seceventei teraputice optime. In cazul invaziei tegumentare
tumora este aderenta la piele , poate prezenta ulceratie, edem local .
secretiie mamelonare pot fi un alt semn care ridica suspiciunea unei tumori
maligne mamare. Secretiile sanguinolente, brune, apar in acest caz. In
majoritate cazurilor insa (90%) acest denota o tumora benigna

Ulceratiile tegumentului mamar apar in cadrul evolutiei naturale al cancerului

mamar precum si in tumorile cu o fractie de crestere crescut
eczema la nivelul complexului areolo-mamelonar , cu prurit ,descuamari ,
cruste , este caracteristica bolii Paget.
Retactii ale complexului areolo-mamelonar
Prezentare la consultatie poate fi si consecutiva cresterii in dimensiuni a
ganglionilor axilari sau a manifestarilor determinate de evolutie la distanta a
bolii : hepatica, pulmonara, cererbrala , osoasa.

Durerea mamara (mastodinia) este necaracteristica in cancer aparitia ei fiind

legata de o alta patologie sau in cazul in care este diagnosticata neoplazia ,
datorita evolutiei locoregionale prin invazia unor structuri invecinate sau la
distanta.
Examinari paraclinice
In fata unei tumori de san , atitudine diagnostica difera in functie de virsta
pacientei.
Astfel sub virsta de 30 de ani se prefera ecografia in prim timp. Daca masa
tumorala este solida si ridica suspiciuni , se impune efectuarea unei mamografii.
In situatia unei tumori chistice simple nu este necesara nici o interventie ci doar
urmarire prin ecografie. In situatia unui chist complex (care prezinta capsula)
este necesara aspiratia chistului , cu examinare citologica . Daca continutul
chistului nu este sero-hemoragic, se recomanda urmarirea pacientei conform
programului de screening.
Peste virsta de 30 de ani se utilizeaza mamanografia, cu asocierea ecografiei
mamare in situatia in care mamagrafia este neconcludenta. Daca la examenul
mamografic se observa leziuni suspecte este necesara recoltare de material
pentru analiza anatomopatologica.
Mamografia pune in evidenta peste 85% din tumorile maligne. Este utilizata in
diagnostic , in programele de screening, in urmarirea pacientelor cu cancer de
sin in antecedente.
Se efectueaza la bilateral, in doua incidente -cranio-caudala si medio-laterala
cu unele particularitati la persoane cu sini voluminosi. Din punct de vederea al
dozei de radiatie administrata nu exista o asociere intre mamografie si cresterea
incidentei cancerului de san.
Asociatia Americana de Radiologie BI-RADS a propus o standardizare a
modificarilor observate la mamografie :
Categorie
0

Aspect
Insuficient pentru
evaluare

Negativ

Recomandari
Ncecesare imagini
suplimentare sau/si
mamografii efectuate
anterior
Screening de rutina

2
3

Benign
Probabil benign

Suspect
scazuta
intermediar
crescut
Inalt sugestiv pentru
malignitate
Malignitate dovedita prin
biopsie

4A
4B
4C
5
6

Screening de rutina
Scaderea intervalului de
efectuare a mamografiei
Necesara biopsia

Atitudine terapeutica
Atitudine terapeutica

La examenul mamografic , modificarile care sugereaza malignitatea sunt :

- opacitate spiculata , neomogena
- microcalcificari multiple cu diametru < 0.5 mm
- opacitate cu margini neregulate
- modificari artitecturale
- modificari ale densitarii comparatic cu mamografiile anterioare
- densitate focala asimetrica
- ingrosari ale tegumentului
- retractie mamelonara
Aspectul clasic , sine qua non a tumorilor maligne mamare este o opacitate
neregulata cu margini spiculiforme, spiculii reprezentind reactii fibroase a
leziunilor maligne.
Mamografia poate sa determine si imagini fals negative, se aceea mamografia
nu poate exclude un cancer de san. Orice leziuni palpabila in lipsa unei expresii
mamografice trebuie biopsiata in vederea stabilirii naturii ei. Cauzele pentru
rezultatele fals negative sunt : masa tumorala intr-un san dens, screenig-ul prin
mamografie nu include tot sanul , carcinomul lobular are o expresie mamografica
modesta, experienta radiologului , absenta unor mamografii anterioare pentru
comparatie .
Mamografia digitala prezinta unele avantaje comparativ cu mamografia clasica
in ceea ce priveste contrastul imaginilor obtinute, a dozei de radiatiei utilizata
(mai redusa) ceea ce imbunatateste sensibilitatea si specificitatea mamografiei.
Initial , a fost utilizata pentru localizarea tumorilor clinic nepalpabile si biopsia lor
stereotactica. Un alt avantaj il constituie posibilitatea de marire a zonelor
suspecte, de a utiliza calculatorul in interpretarea imaginilor (computer aid
detection), de a consulta sau interpreta in alta locatia a imaginilor obtinute
(teleradiologie).
Ecografia mamara :
Nu este o examinare paraclinica aprobata pentru screening , dar are o
sensibilitate crescuta la femeile cu sani densi la examenul mamografic, pentru
aprecierea caracterului chistic / solid ale leziunilor mamare, reprezentind cea mai
buna metoda de ghidare pentru biopsie sau aspiratie. Ecografia Doppler mai

poate fi necesara in evaluarea vascularizatiei tumorale si a ganglionilor axilari.

Modificarile suspecte pentru malignitate la examenul ecografic sunt :
- masa solida cu ecogenitate heterogena
- atenuare posterioara care apare in 60% din malignitati
- axul mare perpendicular pe tegument
- ecogenitate anterioara carcterizind reactia desmoplazica determinata de
invazie
Rezonanta magnetica nucleara (RMN)
Reprezinta o tehnica imagistica care are o sensibilitate crescuta pentru tumorile
mamare , in schimb o specificate mai modesta. Poate detecta atit tumorile
invasive cit si cele non-invazive , insa limitarea majora a acestei metode este
determinata de necesitatea unei rezolutii inalte si un contrast mare la imaginilor ,
care pot supraevalua volumul tumoral datorita inerentei heterogenitati a
cancerului de san .Sunt in curs numeroase trialuri clinice in Statele Unite,
Canada si Europa care studiaza posibilitatea utilizarii acestei tehnici in cadrul
screening-ului pentru cancerul de san.
Scintimamografia (sestamibi scan)
Tehnica ce utilizeaza Th99, cu o specificitate de 89% si o sensibilitate de 85% .
Utilitatea acesteia este pentru ;
leziunile > 1 cm, palpabile sau prezente pe mamografie
leziuni la limita benign-malign
leziuni prezente pe mamografie dupa radioterapie la nivelul sanului
evaluarea leziunilor aparute la pacientele cu implanturile mamare
aprecierea raspunsului dupa chimioterapia adjuvanta
Nu se utilizeaza in cazului leziunilor inalt suspecte de malignitate, leziuni mai
mici de 1 cm, microcalcificari fara masa tumorala palpabila
Scintigrafia osoasa
Este obligatorie pentru stadiu III de boala , unde incidenta metastazelor osoase
este intre 20-25%, dar nu este considerata un test de rutina pentru stadiu I si II
unde incidenta metastazelor osoase este < 5%.

Factori de prognostic
Factori de prognostic primar : din carte pg. 137-138
1 .statusul ganglionilor axilari
2. dimensiunilor tumorale
3. receptorii hormonali

4. grading-ul tumoral
Alti factori de prognostic :
1. statusul receptorilor HER2neu : receptorul apartine familiei receptorilor
factorilor de crestere tirozin-kinazici, cu rol in transductia semnalului care
controleaza cresterea celulara si diferentiere. Este prezent la aproximativ
20-30% din tumorile maligne ale sinului, supraexprimarea acestuia
reprezentind cu marker de agresivitate si prognostic rezervat. Se asociaza
cu tumorile nediferentiate, cu receptori hormonali negativi si invazie
ganglionara axilara frecventa, cu o rezisntenta la tratamentul citostatici si
hormonal.
2. receptorii factorului de crestere epidermal : receptorii EGF sunt rar
amplificati sau supraexprimati in cancerel de sin dar prezenta EGFR
(HER-1) si a HER2neu se asociaza cu un prognostic rezervat
3. procentul de celule aflate in faza S a ciclului celular indica procentul de
celule aflate in proliferare. O fractie S crescuta , denota o activitate
celulara intensa si se asociaza cu o supravietuire si un interval liber de
boala redus, independent de alti factori, cu un grad histopatologic redus,
aneuploidie si lipsa receptorilor pentru estrogeni. Este un factor predictiv
pentru evolutia locoregionala si la distanta.
4. ploidia ADN : tumorile diploide a un prognostic mai bun.
5. p53 : este o gena supresoare tumorala implicata in reglarea ciclul celuar
blocheaza celula in G1. Mutatiile acestei gene se regasesc in numeroase
tumori maligne , fiind un factor predictiv independent care scade intervalul
liber de boala si supravietuirea globala.
6. angiogeneza este un pas important in cresterea tumorala. O celula
endoteliala poate aduce aport nutritiv pentru 50 de celule tumorale. O data
cu cresterea tumorala, creste necesarul de oxigen, astfel incit este
necesar un aport sanguin suplimentar . Inductia angiogenezei este
mediata de o serie factori eliberati de la nivelul celulelor tumorale in
conditii de hipoxie. Exista o asociere intre densitatea vaselor sanguine si
supravietuirea generala.
7. catepsina D este un factor de invazie, o enzima proteolitica lizozomala,
cu rol in catabolismul proteic si remodelarea tisulara. Unele studii au
demonstrat o asociere intre nivelele crescute de captepsina D si
prognostic rezervat
8. sistemul activator al plasminogen prin urokinaza uPA/PAI-1 : reprezinta o
serin proteaza cu rol important in invazie si metastazare. Legarea de
receptor converteste plasminogenul in plasmina si mediaza degradarea
matricii extracelulare in timpul invaziee tumorale.Exista studii care
coreleaza prezenta nivelelor mari ale uPA si PAI-1 cu supravietuirii mai
mica atit la pacientele cu ganglioni invadati cit si cu ganglioni liberi de
metastaze.
9. alti markeri de invazie si metastazare : nm23, caderina E, catenine,
inhibitori tisulari ai metaloproteazelor, osteopontina, receptorul de
laminina, instabilitatea satelitilor.

10. ciclina E : ciclinele reprezinta molecule reglatoare asociate kinazelor, care

controleaza progresia in ciclul celular. In celulele normale ciclina E
moduleaza tranzitia din faza G1 in faza S a ciclului celular, nivelele
crescute ale acesteia accelerind aceasta tranzitie.
11. profilul genetic :
i. microarray : au fost puse in evidenta 5 subtipuri distincte de
cacent de sin : HER2neu , luminal A si luminal B (doua tipuri
de receptori estrogenici) , bazal-like ce includ mutatiie
BRCA1 si normal. . Subtipul luminal A prezinta un prognostic
mai bun , bazal-like nu exprima receptori de estrogeni si
progesteron, nu exprima HER2neu (deci nu sunt candidate
pentru tratament hormonal sau cu trastuzumab) , dar
exprima EGFR deci candidate pentru tratamentul cu
inhibitori ai EGFR
ii. Amsterdam 70 GEP (gene expresion profile) : sunt selectate
un numar de 70 de gene implicate in reglarea ciclului
celular, invazie, metastazare si angiogeneza. Profil genetic
studiat s-a dovedit a fi factor predictiv mai puternic la femeile
tinere cu cancer de sin decit sistemul standard bazat pe
criterii clinice sau anatomopatologice. Astfel in studiul
efectuat supravietuirea globala este de 54% vs 94.5% ,
pentru tumorile cu prognostic rezervat ( poor-prognostic
signature ) comparativ cu cele cu prognostic bun ( goodprognostic signature ) .
iii. scor de recurenta oncotip DX : expresia a 21 de gene,
corelate cu predispozitia la recurenta .In studiile efectuate
scorul recurentei a fost superior ca si prognostic fata de
factorii deja consacrati (virsta, marime, grad de diferentiere,
HER2neu, statusul receptorilor hormonali) .
Este posibil ca in viitorul apropiat , determinarea profilul genetic, sa fie
parte importanta a decizie terapeutice adjuvante in cancerul de san, in timp de
factorii clasici utilizati momentan sa-si piarda progresiv utilitatea.
12. micrometastazele medulare : evidentiate cu ajutorul unor anticorpi
monoclonali reprezinta un factor independent , evidentiat in citeva studii
13. celulele tumorale circulante : metoda studiata in cancerul de sin
metastatic, prin determinarea celulelor tumorae inainte de initierea
traamentului, s-a dovedit predictive pentru supravieuirea globala si
supravietuirea fara progresia bolii.
14. invazia limfatica peritumorala : factor independent la pacientele fara
invazie axilara
15. p27 : gene care regleaza progresia din G1 in faza S
16. obezitate : riscul de recurenta la persoanele obeze este crescut cu 33%.

Stadializare cancerului de san

Categoria de T tumora primara

Tx - nu s-au indeplinit toate conditiile pentru a putea defini categoria de T
T0 tumora nepalpabila
Tis carcinoma in situ
Tis (DCIS) carcinom ductal in situ
Tis (LCIS) carcinom lobular in situ
Tis (Paget) boala Paget a mamelonului fara tumora
T1 - tumora 2 cm
T1 mic microinvasiv 0.1 cm
T1a - tumora intre 0.1-0.5 cm
T1b tumora intre 0.5-1 cm
T1c tumora intre 1-2 cm
T2 tumora intre 2-5 cm
T3 tumora >5 cm
T4 tumora de orice dimensiune cu invazia la peretele thoracic sau piele
T4a invazia peretelui thoracic , fara muschiul pectoral
T4b edem (incluzins coaja de portocala) , ulceratia pielii sinului sau
noduli sateliti la acelasi sin
T4c categoriile T4a si T4b
T4d carcinomul inflamator
Categoria de N (clinic) - ganglionii locoregionali
Nx nu s-au indeplinit conditiile necesare pentru definirea categoriei de N
N0- fara metastaze in ganglionii locoregionali la examenul clinic
N1- metastaze in ganglionari axilari ipsilaterali, mobili
N2 metastaze in ganglionii axilari, fixate, imobili SAU metastaze in ganglionii
mamari interni fara invazie in ganglionii axilari
N2a metastaze in ganglionii axilari fixate intre ei sau de alte structuri
adiacente
N2b metastaze clinic aparente , DOAR in ganglionii mamari interni
N3 metastaze in ganglionii infraclaviculari cu sau fara interesare axilara
ipsilaterala SAU metastaze cin ganglionii mamari interni si ganglioni axilari SAU
metastaze in ganglionii supraclaviculari cu sau fara interesarea ganglionilor
mamari interni
N3a metastaze in ganglionii limfatici infraclaviculari ipsilaterali
N3b metastaze in ganglionii mamari interni ipsilaterali si in ganglionii
axilari
N3c metastaze in ganglionii supraclaviculari ipsilaterali
Categori de pN (patologic) ganglionii locoregionali
pNx - nu s-au indeplinit conditiile necesare pentru definirea categoriei de N

pN0 fara metastaze histologic in ganglionii locoregionali

pN0 (-) fara metastaze histologice in ganglionii locoregionali , negative la
inumohistochimie
pN0 (+) fara metastaze histologice in ganglionii locoregionali , positive la
imunohistochimie , dar cluster-e < 0.2 mm
pN0 (mol -) - fara metastaze histologice in ganglionii locoregionali, negative
la RT-PCR
pN0 (mol +) - fara metastaze histologice in ganglionii locoregionali, pozitiv la
RT-PCR
pN1 metastaze in 1-3 ganglioni axilari si in ganglioni mamari interni cu boala
microscopica detectata prin nodulul sentinela DAR clinic inaparent
pN1 mi micrometastaze 0.2 2 mm
pN1a - metastaze in 1-3 ganglioni axilari
pN1b - metastaze in ganglioni mamari interni cu boala microscopica
detectata prin nodulul sentinela DAR clinic inaparent
pN1c pN1a + pN1b
pN2 metastaze in 4-9 ganglioni axilari sau ganglioni mamari interni clinic
invadati in absenta invaziei axilare
pN2a - metastaze in 4-9 ganglioni axilari (cel putin un deposit tumoral > 2
mm)
pN2b metastaze in ganglionii mamari interni, clinic invadati, in absenta
invaziei axilare
pN3 metastaze in peste 10 ganglioni axilari SAU mamari interni clinic aparent
cu ganglioni axilari invadati, SAU peste 3 ganglioni axilari cu clinic negative dar
microscopic metastaze in ganglionii mamari interni la biopsia ganglionului
sentinela SAU metastaze in ganglionii infraclaviculari SAU metastaze in
ganglionii supraclaviculari
pN3a - metastaze in peste 10 ganglioni axilari SAU in ganglionii
infraclaviculari
pN3b - mamari interni clinic aparent cu ganglioni axilari invadati, SAU peste 3
ganglioni axilari cu clinic negative dar microscopic metastaze in ganglionii
mamari interni biopsia ganglionului sentinela
pN3c - metastaze in ganglionii supraclaviculari
Categoria de M metastaze
Mx nu s-au indeplinit conditiile necesare pentru definirea categoriei de M
M0 fara metastaze la distanta
M1 metastaze la distanta
STADIALIZARE CLINICA
Stadiu O Tis N0 M0
Stadiu I T1 N0 M0
Stadiu IIA T0 N1 M0
T1 N1 M0
T2 N0 M0

Stadiu IIB T2 N1 M0
T3 N0 M0
Stadiu IIIA - T0 N2 M0
T1 N2 M0
T2 N2 M0
T3 N1 M0
T3 N2 M0
Stadiu IIIB - T4 N0 M0
T4 N1 M0
T4 N2 M0
Stadiu IIIV orice T N3 M0
Stadiu IV orice T , orice N, M1

Tratamentul cancerului de san

Tratamentului cancerului de san este complex, deciziile terapeutice fiind luate in
cadru unei comisii oncologice din care trebuie sa faca parte un chirurg,
radioterapeutc, chimioterapeut , imagistician si anatomopatolog. Decizia
terapeutica este legata de o serie de elemente din care cel mai important este
reprezenta de stadiu clinic de evolutie a bolii. In functie acesta se considera se
considera 3 mari categorii terapeutice : incipient / localizat (early breast cancer) ,
cancerul de san avansat locoregional si cancerul de san metastatic. Secventa
terapeutica difera in cele 3 situatii . Daca stadiu incipiente sunt considerate
curabile (sadiu I si II) , stadiile avansate locoregional (unele stadii II si stadii III)
sunt greu curabile , stadiu IV de boala este considerat incurabil.
Alti factori de care se tine cont in alegerea secventei terapeutice sunt
reprezentati de virsta pacientei , bolile asociate, optiuni ale pacientelor in
alegerea unui tratament mai mutilant sau conservator.
Modalitatile de tratament in cancerul de san sunt : chirurgia , chimioterapia,
radioterapie , hormonoterapia , terapia genica.

Chimioterapia
Utilizarea in oncologie a tratamentului citostatic necesita nelegerea
mecanismelor legate de biologia tumoral, farmacologia agentului neoplazic
utilizat , cunoasterea cineticii celuare precum si a mecanismelor de instalare a
rezistentei.
Cresterea eficacitatii terapeutice de asemenea a fost determinata si de
descoperirea unor noi agenti neoplazici, de optimizare a schemelor terapeutice si
asocierii medicamentelor , utilizarea chimioterapiei adjuvante sau neoajuvante,
chirurgiei respectiv radioterapiei.

Astazi putem afirma ca exist o serie de boli neoplazice curative prin

chimioterapie, in aceasta cetegorie fiind incluse leucemia acut, sarcomul Ewing,
rabdomiosarcomul, retinoblastomul (la copii), coriocarcinomul (femei), limfomul
Hodgkin i unele tipuri din limfomul non-Hodgkin, carcinomul testicular. In ciuda
acestor progrese , n unele localizari (colon, plamin, san, prostata), chimioterapia
doar completeaza schema terapeutica, descoperirea agentului citostastic curativ
fiind nca o provocare .
O caracteristica fundamentala a unei boli maligne o reprezinta
heterogenitatea . Desi la originea bolii oncologice se afla o celula sau un grup de
celule modificate genetic , relativ omogene, procesul de proliferare determina
dezvoltarea unei heterogeniti extensive n cadrul fenotipului malign. Consecina
acestei heterogeniti o constituie un rspuns variabil (heterogen) la un agent
chimioterapic. O alt caracteristic este reprezentata de diferentiere. Direcia i
modul de difereniere este de asemenea extrem de heterogen n cadrul
populaiei celulare maligne, ca i consecin la aceasta fiind influenare agenilor
antineoplazici (aciunea unui agent neoplazic pe o celul difereniat nu include
reproducerea la nivelul ntregi populaii celulare). inind cont de aceste
caracteristici este necesar utilizarea n combinaie a agenilor antineoplazici
pentru a avea un rspuns terapeutic optim.
Administrarea chiumioterapiei determin creteri ale intervalului liber de
boal i a supravietuirii globale , conform trialurilor clinice efectuate. n general
raspunsul obiectiv la chimioterapie este asociat cu o mbuntire a supravieuirii.
n prezent sunt n derulare numeroase trialuri clinice care ncearc s gseasc
protocolul optim de chimioterapie (asocieri de citostatice, mod de administrare,
doze, ritm) pentru o anumit grup de prognostic. Prin grupa de prognostic se
ntelege o corelare, ntre factori legai de boal (tip histopatologic, extensie, grad
de difereniere, receptori, supraexpresii genice, etc) i factori legai de gazd
(boli asociate, vrsta, antecedente, etc), necesar anticiprii evoluiei bolii.
Agenii antineoplazici cu activitate crescut n cancerul de sn sunt
prezentai n tabelele urmtoare.
Clas de medicament
Ageni alchilani

Agent

Ciclofosfamida
Melfalan
Thiotepa
Antracicline
Doxorubicina
Epirubicina
Antimetabolii
Metotrexat
5-fluorouracil
capecitabina
Analog ai antraciclinelor Mitoxantrona
(antracenedione)
Analogi nucleozidici
Gemcitabina

Rata de raspuns
monoterapie
36%
25%
25%
43%
38%
26%
28%
25%
27%
37%

in

Compui de platin

Cisplatin
Carboplatin
Paclitaxel
Docetaxel
Vinblastina
Vinorelbina
Mitomicina C

Taxani
Alcaloizi de vinca
Ali ageni

45%
35%
25%
48%
21%
41%
22%

Tabel x. Ageni antineoplazici i rata lor de rspuns n monoterapie

In cadrul managementului terapeutic al cancerului de sn sunt utilizate
att scheme de monoterapie , ct i scheme de polichimioterapie , innd cont
de o serie de factori de prognostic i tratamente anterioare. Schemele
terapeutice cele mai utilizate n tratamentul cancerului de sn sunt prezentate n
tabelul urmtor.
Medicament

Doz/cale
administrare

CMF
CMF clasic
Ciclofosfamida
Metotrexat
5-fluorouracil

CMF intravenos
Ciclofosfamida
Metotrexat
5-fluorouracil
Protocoale
antracicline
AC
Doxorubicina
Ciclofosfamida
FAC
5-fluorouracil
Doxorubicina
Ciclofosfamida
CAF
Ciclofosfamida
Doxorubicina
5-fluorouracil

100 mg/m2 p.o.

40 mg/m2 i.v.
600 mg/m2 i.v.

600 mg/m2 i.v.

40 mg/m2 i.v.
600 mg/m2 i.v.

de

Ziua 1-14, repetare la 28

zile
Ziua 1, 8 repetare la 28
zile
Ziua 1,8, repetare la 28
zile
Repetare la 21 zile

cu
60 mg/m2 i.v.
600 mg /m2 i.v.
500 mg/m2 i.v.
50 mg/m2 i.v.
500 mg/m2 i.v.
100 mg/m2 p.o.
30 mg/m2 i.v.
500 mg/m2 i.v.

Repetare la 21 zile

Repetare la 21 zile
Ziua 1-14 , repetare la 28
zile
Ziua 1, 8 , repetare la 28
zile
Ziua 1,8, repetare la 28

zile
FEC
5-fluorouracil
Epirubicin
Ciclofosfamida
Ageni antimicrotubuli
Paclitaxel
Docetaxel

Vinorelbina

500 mg/m2 i.v.

50,75 sau 100 mg/m2 i.v.
500 mg/m2
175 mg/m2 i.v.
80 mg/m2 i.v.
60-100 mg/m2 i.v.
30-40 mg/m2 i.v.

25-30 mg/m2

Repetare la 21 zile
Repetare la 21 zile
Repetare sptminal
Repetare la 3 sptmni
Timp de 6 sptmni, 2
sptamni pauz , apoi
administrare
3
sptmni,
cu
1
sptmna pauz
Sptmnal

Tabel . x .Protocoale terapeutice utilizate n tratamentul cancerului de sn

Dup scopul i modul administrrii , chimioterapia se imparte in :

1. chimioterapie adjuvanta
2. chimioterapie neoajuvanta
3. chimioterapie paleativa
1. Chimioterapia adjuvanta
Chimioterapia adjuvant se definete ca administrarea de ageni citotoxici
dup intervenia chirurgical cu scopul de a distruge sau a inhiba
micrometastazele oculte.
In alegerea protocolului terapeutic utilizat se iau n considerare factorii de
prognostic legai de tumora i de gazd. Dintre acetia cei mai importani sunt :
statusul ganglionilor axilari, dimensiunea tumorii peste 2 cm, statusul receptorilor
hormonali , vrsta pacientei, gradingul histopatologic. Dintre factorii de
prognostic care sunt n cercetare i se ncearc prin diferite trialuri clinice sa se
cuantifice rolul lor n prognosticul cancerului de sn, amintim : prezena
HER2/neu, statusul p53 , parametrii cantitativi ai angiogenezei.
Istoric al chimioterapiei adjuvante :
1960-1970 utilizarea chimioterapiei adjuvante la pacientele cu ganglioni axilari
invadai
1980 trialuri clinice cu antracicline in tratament adjuvant ; trialuri clinice la
pacienii fr ganglioni axilari invadai ; chimio-hormonoterapie
1990 doze mari de chimioterapie ; trialuri clinice cu taxani

1990-prezent asocierea chimioterapiei adjuvante cu terapie genice (anticorpi

monoclonali)
Dintre citostaticele active in cancerul de sn se apreciaz c
antraciclinele reprezint un gold standard n cadrul tratamentul citostatic att
adjuvant ct i neoadjuvant i paleativ. Introducerea in tratament a
medicamentelor de ultima generatie taxanii - paclitaxel, docetaxel, a analogilor
nucleozidici gemcitabina, sau a analogilor fluoropirimidinici orali capecitabina
in monoterapie sau n asociere cu alte citostatice, a fcut s se mbunteasc
rata de rspuns. Cauntificarea ratei de rspuns n cadrul tratamentului adjuvant
se pune n eviden prin creterea supravieuirii globale, a scderii ratei de
recidive locale i la distan. Desigur trebuie luat n considerare i aprecierea
calitii vieii pacientului , care reprezint un criteriu foarte important n alegerea
protocolului terapeutic.
Polichimioterapia cu doi sau mai muli ageni citostatici este superioar
monoterapiei. Dintre acestea protocoalele care conin antracicline (doxorubicin
sau epirubicin) au artat un avantaj semnificativ statistic comparativ cu
protocoalele fr antracicline. Numrul de cicluri de chimioterapie adjuvant este
de 4-8 cicluri (n funcie de protocol i mod de administrare exemplu
administrarea secvential). Mai mult de 8 cicluri de chimioterapie adjuvant nu
aduce nici un beneficiu terapeutic, dar crete toxicitatea tratamentului. Dintre
protocoale utilizate ca tratament adjuvant amintim : AC, EC, FAC, FEC, AT , AC
urmat de T (administrare secvenial) .
In cadru tratamentului adjuvant chimioterapia poate fi asociat i cu alte
metode terapeutice : hormonoterapie i terapie genic. Sunt n derulare
numeroase trialuri clinice de faza III care urmresc stabilirea unui protocol optim,
adaptat factorilor de prognostic.
2. Chimioterapia neoadjuvanta
Tratamentul neoadjuvant const n efectuarea unei proceduri terapeutice,
nainte de tratamentul cu intenie curativ. Dac ntr-o afeciune, tratamentul cu
intenie curativ este considerat chirurgia, orice alt tratamentul efectuat naintea
acestuia primete termenul de neoadjuvant.
Chimioterapia neoajuvant sau chimioterapia de inducie (termen utilizat
la inceput) a aprut n anii 60-70 . Avantaje i dezavantajele chimioterapie
neoadjuvante sunt prezentate n tabelul urmtor.

AVANTAJE

DEZAVANTAJE

terapia sistemic precoce

inhib
creterea
exploziv
postchirurgie
CT ntr-o
tumor
bine
vascularizat
aprecierea raspunsului in vivo
downstaging (tumor, ganglioni)
posibilitatea unei terapii mai
puin radicale
posibilitatea
chirurgiei
conservatoare
model biologic bun pentru efectul
chimioterapiei la nivelul tumorii

amnarea
tratamentului
la
tumorile non-responsive
inducerea rezistenei
disponibil doar stadializarea
clinic (imprecis)
pot crete complicaiile RTE i
chirurgiei

Tabel.x Avantajele si dezavantajele chimioterapiei neoajuvante.

Avantajele majore clinice ale chimioterapiei neoajuvante sunt reprezentate
de :
monitorizarea rspunsului prin msuratori directe
posibilitatea efecturii unei intervenii chirurgicale conservatoare la
nivelul snului
Rata de rspuns global la chimioterapia neoajuvant este de aproximativ
70% (incluznd rspunsul parial i complet). Strategia terapeutic ulterioar
depinde rspunsul la tratamentul neoadjuvant (att la nivelul tumorii ct i a
ganglionilor) , apreciindu-se c exist posibilitatea de intervenie chirurgical
conservatoare n peste 30% din cazuri.
In cadru chimioterapiei neoadjuvante , masuratorile clinice nu sunt de
preferat (acurate scazuta, sunt subiective). Pentru creterea calitii aprecierii
rspunsului, examenului clinic se asociaz examene imagistice (ecografie,
radiografie, mamografie, etc.). Avantajele constau n rezultate mai aproape de
rezultatele oferite de evaluarea histopatologic i previne supraestimarea
rspunsului. Aprecierea rspunsului complet , necesit experien din partea
examinatorului, o analiz atent a datelor imagistice, care s nu mai pun in
evidenta prezena tumorii (tumorilor) , a ganglionilor. Concordana rspunsului
complet imagistic i clinic cu examenul histopatologic este prezent n 2/3 din
cazuri.
3. Chimioterapia paleativa

Scopul chimioterapiei paleative n cancerul de sn este de a controla

simptomele bolii i a maximiza calitatea vieii pacientului, spernd ntr-o
mbuntire a supravieuirii. Calitatea vieii pacientului oncologic este unul dintre
criteriile in alegerea chimiterapiei paleative.
Tratamentul chimitoerapie in cancerul de sn metastatic trebuie s in
cont de o serie de factori. Unul dintre acetia o constituie chemonaivitatea
pacientelor. Apariia recurenei locale sau la distan, la scurt timp dup
administrarea chimiterapiei cu scop adjuvant, constituie o dovad a rezistenei
celulelor tumorale la protocolul ales. La cei chemonaivi , prima linia de tratament
este reprezentat de CMF, protocoale care utilizeaz antracicline (n absena
unei patologii cardiace semnificative asociate), sau taxanii n monoterapie
(paclitaxel, docetaxel). La cei chemorezisteni sau cu evoluie la prima linia de
chimioterapie se consider tratamentul cu : vinorelbina, capecitabina,
doxorubicin lipozomal. Prezent supraexprimrii c-erb2 , asociaz tratametul
chimioterapic cu anticorpi monoclonali - trastuzumab. Dintre agenii
antineoplazici utilizati n combinaie, se prefer taxanii, aciunea toxic a
antraciclinelor fiind potentat de anticorpul monoclonal (45).