Sunteți pe pagina 1din 7

Sistemul imun specific (Apirarea specifici,

dobinditl

sau adaptativi)

Cuprinde componente mult mai specializate decAt apdrarea nespecificd si completeazd


protectia exercitatl de aceasta. In termenii evolutiei, apdrarea specificl a apirut relativ tArziu si este
prezentd numai la vertebrate. Desi un individ se naste cu capacitatea de a dezvolta rispuns imun fat[
de un agent strdin, imunitatea specificd este dobinditd dupd contactul cu acel invadator si este
specificl lui. Contactul initial cu un agent non-self (imunizarea) declanseaz[ evenimente care conduc
la activarea unor anumite celule (timfocite) si la sinteza unor molecule, dintre care unele, anticorpii,
interactioneaza specific cu agentul (antigen) declansator. Prin acest proces, individul dobdndeste
capacitatea de a tine piept si de a rezista la atacuri sau expuneri ulterioare la acelasi antigen.
Imunoglobulinele
Una dintre functiile majore ale sistemului imun este productia de proteine solubile, care
circul6 liber si contribuie intr-o manierd specificl la imunitate si protectie fati de strucfurile non-self.
Ele au fost numite anticorpi si fac parte dintr-o clasd de proteine numite globuline, datorit[ structurii
lor globulare. Initial, datorite proprietdtilor lor migratorii in c6mp electric, aceste molecule au fost
numite gamma-globuline, astlzi sunt cunoscute sub numele de imunoglobuline. Imunoglobulinele se
g[sesc sub doud forme, solubild si membranari. Imunoglobulinele solubile, numite si anticorpi, sunt
secretate de plasmocite, celule ce se diferentiazd din limfocitele B activate.
l..lrriar

llisullide

lilnds
j

ut#
"-n-&
I

,re

ffi'*:
",.

i
t"apxtrr
tti*11|ion

l:chtfql,lrtffs
Irc
Herclrprtrtlxnol
Hefc Itrtlxnol
rctin*
*u"'o:",

.\$M.Yu

'tM,1,

@tr
\..:%
vdn&v
ffiffi
ffil

ffi,,..

ffi

"ffin
g I|
m+f lL.hdr
ffi Il
iisffi
,s
I l-su
ffirl
Wsir
ffil- sI'l

ffi ffi'

r{(r,nin
t'l
chain

ffi

Imunoglobulinele membranare se asociazd cu un heterodimer, numit Ig-alpha/Ig'beta,


exprimat in dublu exemplar, pentru a forma receptorii pentru antigen (BCR) ai limfocitelor B,
implicati in recunoasterea specificd a antigenelor. Imunoglobulina este responsabila de recunoasterea
si interactiunea cu antigenul, in timp ce heterodimerii sunt responsabili cu transmiterea intracelulara a
semnalului de activare.
O serie de experimente si de studii enzimatice au condus la identificarea structurii
imunoglobulinelor. Printre acestea se numara digestia moleculei de anticorp cu papainl ce conduce la
scindarea sa in dou6 fragmente identice, monovalente, numite Fab (antigen-binding fragment) si un
fragment Fc (fragment cristalizabil) si digestia cu pepsini ce genereazd un fragment divalent, F(ab)z'
si mai multe peptide rezultate din degradarea fragmentului Fc. Multe alte studii au completat
informatiile privind structura imunoglobulinei, astfel incat a fost propus modelul cunoscut, cel al
moleculei formate din patru lanturi polipeptidice: douf,, identice, cu greutate moleculard mare, numite
lanturi grele (sau H de la heavy) si doui lanturi identice, cu greutate molecularb mai mic6, numite
lanturi usoare (sau L de la light), solidarizate intre ele prin legituri disulfidice inter-lanturi.

Studiiasuprastructuriiimunoglobulinelorauevidenliatexistentaa5tipurisauizotipuride
ksi )" Izotipul
tipuri sau izotipuri de lanturi usoare' numite
lanturi grele, numit e vr\r6, t, ct si-a d.ou.a
uneimoleculedeimunoglobulinadepindeoetipullantuluigreu.sidetipullantuluiusordincareeste
de tipul de lant
peni.u c6 functille efector are imunogrobulinelor depind numai
alcatuita (ex. p2k2).
acest lant (ex'

imunoglobuline sJ descriu
greu, de obicei izotipurile sau clasele de
-IgP'.lul'a -IgE' lant cx - IgA)'

'u*ui

in functie de

IgM,lantY-IgG,lantS
(sructura cuaternara), cele patru lanturi sunt
In starea nativa a moleoulei de imuno[lobulina
aminoacizi si fiind
oint.J acesrea continand aproximativ 110
organizatern aomenii gt,rrriu.", fiecare.
variabile si
Domeni.e globulaie sunt de doud feluri,
int.u-runiuri.
leg,turiairurnai."
prin
stabilizate

iant

constante.

(cDRs'
si L sunr variabile, contin regiuni hipervariabile
Domeniile N_terminale ale lanturil0r H
antigenului
a
si formeaz, impreunr siiusur de legare
regiuni determinant. ur. .o-plementaritatii)

(paratop)'

capatul amino^
domenii, unul variabil (vL), spre.rulinpatru
Fiecare tanr usor este organlzat ,i,r doua
sau
C-terminal' Fiecare lant greu este organl
capatul
spre
(cL),
constant
unul
si
+
terminal
si trei sau patru' constante (CHl' CH2' CH3
(VH)
variabil
u-nul
domenii,
izotip)
de
cinci (depincle
tgOl exista o regiune balama (hinge region)'
fgC, i+
CH4). Inrre domeniii"'6rfr si CH2 if"
'l
Fab mobilitate fata de
intre iantu"rile grele, care asigura iegiunii
bogata in cisteina si punti disulfidice
regiunii o
ilogu,u"in reziduuri ie prolina, care confera
fragmentul Fc. De asemenea, regiunea ".o
si la
particular sensibila la atacul enzimatic
;od
il
Jf*
aceasta
ca
face
ce
extinsa,
conformatie
rapt a mai
de

$'rfiJ,l,1fl;1i'fi;roburinic.

X::.::jli'T;"lilll

Este subunitatea srructurara

?",l,1,l,Tli?^*l:i"TlT3'(de

multortipurideproteine,care,datoritaorganizatiisubformadomeniilorglobulareaufostgrupateintro-ffi.f"rnilie, numita superfamilia imunoglobulinelor)'


un
imunoglobulinelor cristalizate a aratat ca
studiul p.ln oit u"t ie ct ruze X a" lanturilor
domeniuestealcatuitdinTfoip-pliateantiparalele,dispuseindouastraturi'unulcu3'altulcu4foi'
solidarizateprintr.opuntedisulfidica,jntra-domeniu.roiteB-ptiatesuntreunitelacapeteprinbucle
bogate in giicina (le mareste flexibilitatea)'

;;;;idi""
AcestprototipstructuralestenumitmodelulB.barrel(butoi).Toatedomeniile
cele
diferente intre domeniile variabile si
cu mici
imunoglobulinelor prizinta aceasta structura,
constante.

{lL dl{}nMlrr

Lantul usor organizat in doua domenii,

Vl

si Cg

In cursul formarii moleculei complete, asocierea lanturilor grele si usoare presupune realizarea
unui contact direct intre domeniile celor doua lanturi pereche, domeniile VH cu VL si domeniile CH1
cu CL. Alaturarea domeniilor VH si VL formeaza intre straturile B-ptiate un sant (un buzunar) in care
se pot potrivi molecule de antigen. Acest buzunar, impreuna cu buclele de la capetele regiunii
variabile formeaza situsul de combinare cu antigenul al moleculei de anticorp sau paratopul.
Pe baza diferentelor moleculare de la nivelul fragmentelor Fc ale lanturilor H, care sunt
responsabile de diferitele functii biologice, caracteristice fiecdrei clase, s-au descris 5 clase majore

(izotipuri) de imunoglobuline,IgG,IgM, IgA, IgD. IgE.

IgG este clasa majord de imunoglobuline, reprezentand aproximativ 75% din totalul anticorpilor din
ser, cu o concentratie de circa 1200 m/dl (variaza intre 800 si 1600 mg/dl 8-16 mg/ml). Este un
anticorp de mare afinitate (afinitatea reprezintd forta de legare a anticorpului cu antigenul), este
capabil sd activeze complementul. sa neutralizeze toxine bacteriene si este singura clas6 capabill sd
traverseze placenta, conferind imunitate lltului. Cuprinde patru subclase, IgGl-IgG4 si predomind in

rlspunsul imun secundar. Functioneaza ca opsonina, fagocitele si celulele NK exprimand pe


membrane receptori pentru fragmentul Fc al IgG, receptori numiti FcyRI (CD64), FcyRII (CD32) si
FcyRIII (CD16).

L chErn

2l4amino6cids
H chBrn

446 emino 6crds

YY
+:/i..

IgM reprezinta 8-L07o din totalul anticorpilor din ser, cu o concentratie normala de 1,20 mgldl (1,2-1,5
mg/ml). IgM este exprimatd, sub forma monomericd, ca receptor pentru antigen, pe membrana

pentamer)'
sub forma de polimer (cel mai frecvent
limfocitului B. Forma circulanta se prezinta
ajut111'-lLY,Y:l
cu
i;M i" molecula de pentamer realizandu-s.e
solidarizarea monomerilor identici de
compensata lnsa
uu afinitate relaiiv scazuta penru antigen'
polipeptidic, numit lant J. AnticorPii rfirur

pentamerii pentru antigenele multivalente'


de aviditatea respectabila Pe care o au

\-/

'+.- tl

#"f;t"
,fl

\,b ---i:-'
,47' \\
*
.uff..,
\'.
''..41\g
#-/

&'{I
"k

Esteclasaceamaieficientiinactivareasistemuluicomplementsisesintetizeazdinrispunsulimun
diferentiat din limfocitul B
ae imunogloburin. f. .ur. pr"1:":-Lplasmocit
primar (este prima
"
ca receptor pentru
"tasa
ant[en). Este. de asemenea primi clasa exprimata
naiv activat specific O"
"urr"
B'
antigen in curiul ontogeniei limfocitelor
secretorle'
IgA"este prezentdsub doua forme: serica si

aproximativ

serici' cu o concentratie normala de


IgA serica reprezinta L5-207o din totalul aniicorpiior
prezinta ca
serita erista in form6 monomerica' restul se
200 mg/dl (2 mg/ml). Peste 80% din IgA
cu ajutorul
IgA
a doua molecule identice de
polimeri, in special dime.i, formati prin solidartzarea
transpiratie'
ce predomina in secrerii (saliva, lacrimi, colostru,
este un
secretorie
IgA
t u=iguri protectia mucoaselor'
secretii bronsice, intestinale, genitourinar.i
proteja
a
de
rol
cu
secretorie,
,uirit
dimer, la care ," u*"uru'ui utt polipeptid.

lffffif,,!f,t'"lti";r"ogrobulina

"o-ponenta

imunoglobulinadeactiuneaproteazelor.dinsecretii.IgAsecretorieprotejeaza.mucoasele,impiedicand
pe membrane
Functioneaza ca opsonine' neutrofilele avand
aderarea patogenilorla celuiele epiteliaie.
receptori pentru fragmentul Fco (FcaR)'
Structure of Secretoru
- atrn

lgG

Corbohgdrates

d*.,

f J chorn l5 kD
SecretroU chain
I ;o xo & con not

bind

ir*o*ot"*"nt
Secretorg Protein epithetiE'l cells

IgDreprezintamaiputindel,Todintotalulanticorpilor,concentratiasericafiindde3.5mg/dl(30-50
(limfocite
igivf, pt membrana limfocitelor B naive
pg/ml). Este exprim atd, camonomer, i-pr"rra ""
ca
.rp.1rn6 receptor specific), unde functioneaza
B mature care nu au intalnit antigenul pentru .ur.
acestei clase de imunoglobuline'
pentru antigen. Nu se cunosc in totalitate functiile
receptor

FIGURE

5; Structure of

lgD

,H

Less thEn 1 B of sBrum Protei


Serve at a Ag recepetor

160- 184k0

CL
-YL

r-H.

r5
"H

0'05 mg/dl

serici, avand o concentfatie de aproximativ


IgE reprezin ta 0,0047odin totalul anticorpilor
de
fotlnu de monomer si este asociata cu reactiile
(0,3-0,5 pg/ml). S" p"'iniu numai tob
pentru
IgE este homocitotropica, adica are afinitate
hipersensibilitate imediai, i"i"pi" si anafilaxia).

celulele speciei gazdei in care a fost produsa. Fragmentul Fca interactioneazd crt receptori specifici de
mare afinitate exprimati pe mastocite si bazofile (FceRI), activAnd aceste celule si declansAnd
degranularea lor si eliberarea de substante biologic active ce mediazd reactiile de hipersensibilitate de
tip I (alergii). lgE este, de asemenea, implicatd in imunitatea anti-parazitarS. Opsonizeaza parazitii,
facilitand uciderea acestora de catre celulele efector ce exprima receptori Fce (de exemplu, eozinofile).
Fjgure

4: Structure of

Allergic Feaction

lgE

PErEsitic diseoses

Carbohudrste

-tl

_YL

'

cL

Adhere to mEst End


bEsophjl cells
Does not cross the placentB

160-200kD

I B'
t1

Site for ttachment to mass cellt

aA

Genetica imunoglobulinelor si generarea diversitatii anticorpilor.Virtual, sistemul imun trebuie sa


fie capabil sa recunoasca orice patogen existent sau care ar putea apare la un moment dat. Acest aspect
implica generarea de milioane de anticolpi cu specificitati diferite (repertoriul imunologic a fost
stabilit la aproximativ 1015-101';. Daca fiecare anticorp ar fi codat de o gena (conform dogmei
genetice, o gena=o proteina), atunci numai genele necesare anticorpilor ar depasi numarul total de
gene din genom.
Descoperirea regiunilor variabile si constante ale imunglobulinelor a condus la ipoteza mai
multe gene=un lant polipeptidic. Genele din linia germinala se organizeaza, in celulele somatice,
printr-un proces numit recombinare somatica. pentru a forma un exon final, care contine informatia
genetica necesara sintezei unui lant a1 imunoglobulinei. Un lant greu este codat de asocierea a 4 gene
diferite, numite generic V-D-J-C (geneie \r. D si J codeaza domeniul variabil, iar gena C codeaza
domeniile constante). Un lant usor este codat de un exon format din genele V-J-C.

Receptorul pentru antigen al limfocitului T (TCR)


Descoperirea faptului ca foarte putine limI'ocite T pot reactiona cu un anumit antigen a condus,
|a sfarsitul anilor '70. la concluzia ca limfocitele T. ca si limfocitele B, exprima receptori unici si
specifici pentru un anumit antigen. Aceste structuri au fost numite TCR (T-cell receptor).
TCR este un heterodimer, compus din doua lanturi glicoproteice. Exista doua tipuri de TCR,
fiecare asociat cu linii celulare T distincte:
TCR-I, heterodimer y5, este primul care apare in ontogenie si este exprimat pe membrana unui numar
limitat de limfocite T (<57o din totalul limfocitelor T);
TCR-2, heterodimer ctp, este exprimat de majoritatea limfocitelor (957o) in viata adulta.
Ca si receptorul pentru antigen al limfocitelor B (BCR), TCR este distribuit clonal, adica fiecare
clona de limfocite exprima un receptor unic si specific, diferit de al altor clone.
p

chain

TcR

Structura TCR crB. Ca si limfocitele B, limfocitele T recunosc antigenul intr-o maniera


specifica. Spre deosebire, insa, de limfocitele B care, prin imunoglobulinele membranare, recunosc si

interactioneaza cu antigenul liber, limfocitele T recunosc antigenul pe suprafete celulare, ca peptide


scurte si numai asociate cu moleculele MHC self, fenomen numit restrictie MHC.

TCR uB este alcatuit din doua lanturi glicoproteice, o si B, fiecare dintre ele ancorat in
membrana limfocitului. Regiunea extracelulara a ambelor lanturi este organizata in cate doua domenii
globulare, asemanatoare domeniilor imunoglobulinelor (TCR este membru al superfamiliei
imunoglobulinelor). Fiecare domeniu este alcatuit din aproximativ 110 aminoacizi si prezinta o punte
disulfidica ce inchide o bucla de aproximativ 65 de aminoacizi.
Lantul cr este organizat in doua domenii, cr1 si cr2. Domeniul o1, dinspre capatul N-terminal
este variabil, iar domeniul cr2 este constant. Lantul B este organizat si el in doua domenii: B1, variabil
si B2, constant. Impreuna, cele doua domenii variabile formeaza situsul de legare a antigenului sau
paratopul. Spre deosebire de molecula de imunoglobulina, care este divalenta, TCR este monovalent.
p
Juxtamembranar, adica in apropierea membranei limfocitului T in care sunt ancorate, lanturile cr si
sunt unite printr-o legatura disulfidica.
Portiunile transmembranare ale celor doua lanturi contin reziduuri bazice (arginina, lizina),
incarcate pozitiv, necesare interactiunii cu moleculele CD3. Cozile intracitoplasmatice ale celor doua
lanturi sunt scurte, ceea ce impiedica transmiterea in interiorul celulei a semnalelor ce iau nastere in
urma interactiunii TCR cu complexul AgMHC. In consecinta, pe suprafata limfocitelor T, moleculele
TCR sunt asociate stabil cu un complex de molecule invariabile, numit CD3. Acesta este alcatuit din 6
sau (r1) (lanturile 7 si 6 din alcatuirea complexului CD3 nu sunt aceleasi
(sau
lanturi y,6, e2,

nn,
\2,
cu cele din care este alcatuit TCRyS). Lanturile 7. 6 si e din complexul CD3 prezinta fiecare in
regiunea extracelulara cate un domeniu globular asemanator imunoglobulinelor (sunt membri ai
superfamiliei imunoglobulinelor), cu o legatura disulfidica intradomeniu.

si q nu sunt organizate in domenii, prezinta o portiune extracelulara foarte scurta


(9 aa), sunt solidarizate juxtamembranar de o punte disulfidica si pot forma homodimeri (r1r1 sau (O,
sau heterodimeri ((1). Cele doua lanturi prezinta, in schimb, cozi intracitoplasmatice foarte lungi (113
aa pentru lantul ( si 155 aa pentru lantul q), avand rol in transmiterea semnalului de activare in
interiorul celulei. Lanturile e si ( au o importanld particulara in transmiterea intracelulara a semnalului
de activare, cozile lor intracitoplasmatice prezentand secvente de aminoacizi ce formeaza motive de
activare ce conlin tirozina (ITAM - immunoreceptor tyrosine-based activation moti| la nivelul carora
actioneaza tirozin-kinaze.
Asocierea complexului CD3 cu TCR se realizeaza datorita faptului ca in regiunile
transmembranare, lanturile CD3 contin aminoacizi cu sarcini negative (reziduuri de acid aspartic), care
interactioneazacI cei cu sarcini pozitive de la nivelul lanturilor TCR. Complexul CD3 este exprimat
de timpuriu, in ontogenie, de catre timocite si proteinele componente par sa fie esentiale pentru
expresia pe membrana a TCR. Indivizii deficienti in anumite lanturi ale CD3 (in special y si e) prezinta
nivele scazute de expresie a TCR.
Genele si generarea diversitatii TCR. TCR este o molecula responsabila de recunoasterea specifica a
complexului peptid antigenicffHC (complex Ag/MHC). Diversitatea imensa, necesara pentru
Lanturile

recunoasterea antisenelor de catre limfocitele T, este asigurata de aceleasi mecanisme ce functioneaza


si in cazul imunoslobulinelor (cu cateva exceptii). Exonii ce codeaza lanturile TCR sunt formati prin
recombinari somarice aleatorii a mai multor gene. Lanturile B si 6 sunt codate de asocierea a 4 gene

(VDJC) iar lanturile

o si y sunt codate

de asocierea a 3 gene (VJC). La acest mecanism

de

recombinare intamplatoare a mai multor gene se mai adauga si altele, la fel de importante, care cresc si
mai mult diversitatea acestor receptori 1101s-t018;.
Indivizii speciei umane prezinta apoximativ 5Vo limfocite T ce exprima TCRyE si acestea sunt

si predomina in cateva tesuturi din organism, cum sunt pielea, epiteliul intestinal si cel
pulmonar. etc. Receptorul prezinta o variabilitate mult mai redusa decat cea a TCRoB si cele mai
multe limfocite T pozitive pentru acest tip de receptor nu exprima co-receptorii CD4 si CDS, ceea ce a
dus la speculatii privind faptul ca aceste limfocite nu sunt MHC-restrictate si ca au capacitatea de a
recunoaste Ag direct, neprocesat si neprezentat in asociere cu proteinele MHC.
Moleculele co-receptor CD4 si CD8. Limfocitele T se impart in doua clase majore, in functie de
expresia a doua molecule membranare, numite CD4, respectiv CDS, care vor determina clasa de
canronare

molecule MHC cu care limfocitul va interactiona.


Limfocitele T CD4+ recunosc si reactioneaza cu complexe formate din peptidul antigenic si
molecule MHC clasa II (complex Ag/MHC II). Cele mai multe limfocite T CD4+, MHC ll-restrictate,
sunt limfocite T helper, producatoare de citokine si reprezinta 50-60% din totalul limfocitelor T.
Limfocitele T CD8+ recunosc si interactioneaza cu peptide antigenice asociate numai

moleculelor MHC clasa I (complexe A/MHC I). Cele mai multe limfocite
restrictate, sunt limfocite T citotoxice (CTL - cytotoxic T lymphocyte).

CD8+, MHC I-

Molecula CD4 este o glicoproteina de 55 kDa exprimata ca monomer. Este membra a


superfamiliei imunoglobulinelor. orsanizandu-si regiunea extracelulara in 4 domenii globulare. Coada
intracitoplasmatica este lunga si contine 3 reziduuri de serina, ce pot fi fosforilate. Molecula CD8 este
o glicoproteina care se exprima pe membrana celulara ca un dimer alcatuit din doua lanturi fie diferite
(heterodimer o.B), fie identice (homodimer oo), solidarizate printr-o legatura disulfidica si avand
greutati moleculare de 30. respectiv, 38 kDa. Fiecare lant prezinta cate un domeniu globular
extracelular (sunt membri ai superfamiliei imunoglobulinelor), o regiune transmembranara si o coada
intracitoplasmatica cu reziduuri de aminoacizi ce pot fi fosforilate.
Moleculele CD4 si CD8 prezinta niste caracteristici si abilitati importante care au facut ca ele
sa fie considerate co-receptori. Pe de o parte, intervin in interactiunea dintre TCR si complexele
Ag/MHC, in sensul ca domeniile 1or extracelulare se leaga de domeniile constante ale moleculelor
MHC. Molecula CD4 se leaga de domeniul B2 al MHC II, in timp ce molecula CD8 interactioneaza cu
domeniul o3 al MHC I. Pe de alta parte, cele doua glicoproteine intervin atat in cresterea fortei de
interactiune dintre limfocitele T si APC-uri sau LyTlcelule tinta, cat si in transmiterea semnalului de
activare, aceasta functie fiind mediata de regiunile lor citoplasmatice, ce se asociaza cu kinaze din
familia src.
O caracteristica unica a moleculei CD4 este cea de interactiune cu HIV (virusul
imunodeficientei umane dobandite), fenomen ce mediaza parazitarea de cdtre virus a limfocitelor T
helper.