.

Examene radiologice/imagistice
n osteonecroza maxilarelor asociat terapiei cu bifosfonai,

Diagnosticul diferenial
.
Pentru precizarea acestuia este necesar uneori recoltarea unui fragment osos &#
238;n scop biopsic (de obieci diagnosticul se pune prin examinarea unui sechestru
osos delimitat).

Evoluie
Nu sunt disponibile date pe termen lung n ceea ce privete rezultatul tratamentului
osteonecrozei. Majoritatea autorilor recomand temporizarea interveniilor de
reconstrucie n aceast afeciune, valoarea transferului de lambouri liber
vascularizate n tratamentul osteonecrozei nefiind clar stabilit. De asemenea, rolul
procedeelor cu caracter adjuvant indicate n procesele osteomielitice (terapia
hiperbar) nu au fost nc confirmat.
Un studiu recent sugereaz utilizarea dozrii telopeptidei serice C-terminal (CTX),
dup ntreruperea terapiei orale cu bifosfonai pentru a stabili indicaia terapeutic.
Totui, au existat numeroase critici n literatur referitoare la valoarea acestui test,
astfel c nu poate fi considerat un reper cert pentru stabilirea atitudinii terapeutice
n osteonecroza oaselor maxilare asociate terapiei cu bifosfonai.

Principii de tratament
Tratament conservator (medicamentos)
Principalele metode de management nechirurgical al osteonecrozei asociate
tratamentului cronic cu bifosfonai sunt urmtoarele:

Tratamentul chirurgical
.
Figura 2. Fractura de mandibula in os patologic aspect
radiologic preoperator

Figura 3. Fractura de mandibula in os patologic aspect radiologic postoperator: rezectie

segmentara si imobilizare cu placa primara de reconstructie tip Stryker

Figura 4. Rezecia marginal mandibular aspect clinic

postoperator

Figura 5. Rezecia marginal mandibular aspect clinic

postoperator

n Clinica universitar de chirurgie Oro-Maxilo-Facial sau prezentat n cursul ultimelor

12 luni un numr de 184 pacieni ; procedurile terapeutice au fost alese n funcie
de stadializarea clinic, astfel:

Concluzii
Osteonecroza oaselor maxilare asociat tratamentului cronic cu bifosfonai
reprezint o nou entitate n patologia oro-maxilo-facial. Administrarea pe scar
larg a medicaiei inhibitorii a osteoclastelor va determina probabil n urmtoarea
perioad escaladarea numrului de cazuri de osteonecroz a oaselor maxilare.

Abordarea interdisciplinar reprezint un deziderat n vederea prevenirii i tratrii

complicaiilor redutabile ale acestei afeciuni.

Osteonecroza maxilarelor indus de bifosfonai este patologia

reprezentat de ariile necrotice dureroase vizibile n cavitatea
oral, la nivelul maxilarului sau mandibulei, aprute spontan sau
induse chirurgical (de regul, dup extracii dentare), cu o
evoluie de peste 8 sptmni, fr tendin la vindecare,
semnalate la pacienii tratai cu medicamente din grupul
bifosfonailor i care nu au efectuat radioterapie pe segmentele
cap-gt.
n ultimii ani, n Romnia au fost prescrise numeroase
medicamente avnd ca substane active urmtoarele tipuri de
bifosfonai: acidul zoledronic (Zometa), pamidronatul (Aredia),
alendronatul (Fosamax), risedronatul (Actonel) i ibandronatul
(Boniva).
Potena relativ a diferiilor bifosfonai

TIPUL DE BIFOSFONAT

DENUMIRE COMERCIALA

POTENTA
RELATIVA

Acidum Etidronicum

Didronel

Acidum Tiludronicum

Skelid

Acidum Alendronicum

Fosamax

1000

Acidum Risedronicum

Actonel

1000

Acidum Ibandronicum

Boniva

1000

Acidum Pamidronicum

Aredia

1000-5000

Acidum Zoledronicum

Zometa

>10000

Dup Pampu et al, 2010

INDICAII TRATAMENT CU

BIFOSFONAI
Bifosfonaii reprezint un grup de ageni farmacologici care
inhib resorbia osoas, efectele lor principale antiosteolitice i
antiangiogenice antrenndu-le aplicabilitatea clinic n variate
afeciuni.
Actualmente, bifosfonaii cu administrare oral sunt larg utilizai
n tratamentul osteoporozei , iar bifosfonaii cu regim de
administrare intravenoas sunt folosii n tratamentul bolii
metastatice osoase (consecutive tumorilor maligne de sn,
prostat, plmn sau rinichi) sau a patologiei osteolitice osoase
primare (mielom multiplu, boala Paget osoas) ori pentru
ameliorarea efectelor hipercalcemiei din afeciunile maligne
precum i a durerilor asociate din patologia osoas osteolitic.
STRUCTURA I MECANISMUL
DE ACIUNE AL BIFOSFONAILOR
Bifosfonaii, analogi sintetici ai pirofosfatului, conin o structur
fosfatcarbonfosfat (P-C-P) cu dou lanuri laterale R1 i R2 ataate la atomul
de carbon. Lanul R1 (care n mod obinuit este o grupare hidroxil)
i confer acestui compus chimic o afinitate crescut pentru calciu
(att circulant ct i de la suprafaa osoas), fr a avea ns un
efect antiresorbtiv. Aceast afinitate poate fi att de mare nct
administrarea intravenoas a bifosfonailor poate chela calciul
elementar circulant, conducnd la o hipocalcemie semnificativ.
Lanul R2 este cel care asigur potena antiresorbtiv osoas a
bifosfonailor i durata de aciune, determinndu-le eficiena .
Modificrile realizate n alctuirea lanurilor laterale permit multe
variaii structurale, conferind fiecrui tip de bifosfonat
caracteristici chimice, fizicochimice i biologice proprii. Astfel, se
poate concluziona c extrapolarea ctre ceilali bifosfonai a
rezultatelor privind activitatea i efectele unui compus bifosfonat
trebuie fcut cu precauie . Puterea acestor medicamente a
crescut cu fiecare generaie succesiv prin alungirea lanului
lateral R2 (cu o grupare amino), cea de-a treia grupare amino
introdus conferind generaii a treia de bifosfonai o poten de
10000 de ori mai mare fa de prima.

Structura 3D a bifosfonailor permite chelarea ionilor metalici

bivaleni, cum ar fi cel de Ca2+, astfel nct aceti compui vor fi
rapid eliberai din circulaie combinnduse apoi cu hidroxiapatita
din situsurile cu remodelare osoas activ.
Dup structura chimic i mecanismul molecular de aciune,
bifosfonaii se mpart n dou clase: bifosfonaii simpli i
bifosfonaii coninnd azot (gruparea amino) . Bifosfonaii simpli
(Clodronat, Etidronat, Tiludronat) sunt ncorporai n osteoclaste,
unde se condenseaz cu adenozin monofosfatul, metabolitul
rezultat astfel acumulndu-se intracelular. Inhibarea
numeroaselor enzime intracelulare va fi urmat de ntreruperea
funciilor celulare i, n consecin, de apoptoz (pierderea
celulelor). Aadar, bifosfonaii simpli acioneaz ca nite
precursori ai substanelor medicamentoase, care se convertesc n
metabolii activi doar dup absorbia lor de ctre osteoclaste.
Citotoxicitatea cumulativ a bifosfonailor simpli inhib resorbia
osoas prin apoptoza osteoclastelor. Bifosfonaii coninnd azot
(care sunt mai puternici dect cei simpli) -cum ar fi: Pamidronat,
Risedronat, Zoledronat, Alendronat - inhib sinteza sterolilor pe
calea mevalonatului inducnd deci apoptoza osteoclastelor i
resorbia osoas printr-un mecanism diferit de cel folosit de
bifosfonaii simpli.
Activitatea metabolic osoas este afectat de ctre bifosfonai la
nivelurile: tisular, celular, molecular . La nivel tisular, markerii
biochimici au demonstrat o reducere a turnover-ului i resorbiei
osoase. Alterarea formrii osoase este dictat de gradul inhibrii
turnover-ului osos, dat fiind legtura strns dintre cele dou
procese.
La nivel celular, bifosfonaii intereseaz osteoclastele,
mpiedicnd funcionalitatea lor n diferite moduri: inhib
recrutarea osteoclastelor, reduc durata vieii osteoclastelor i
inhib activitatea acestor celule la suprafaa osoas. Astfel,
resorbia osoas este afectat.
n ce privete nivelul molecular, studiile publicate sugereaz c
funcia osteoclastelor este alterat de interaciunea bifosfonailor
fie cu un receptor celular de suprafa, fie cu o enzim
intracelular.

Exist de asemenea dovezi c bifosfonaii ar aciona i ntr-un

mod indirect
asupra osteoclastelor, prin efectul lor asupra osteoblastelor .
Reinholz a studiat activitatea bifosfonailor n ce privete
proliferarea celular i formarea osoas pe culturi de osteoblati
embrionari, observnd c Pamidronatul reduce proliferarea
osteoblatilor n timp ce secreia colagenului de tip I i activitatea
fosfatazei alcaline cresc odat cu mrirea dozei medicamentului.
Acelai cercettor a comparat un alt bifosfonat mai puternic
(Zoledronat) cu unul simplu (Etidronat), folosind parametrii de
studiu menionai mai sus, concluzionnd c n privina inhibrii
proliferrii celulare Zoledronatul are poten echivalent cu
concentraiile mai mari de Etidronat.
Diferena a fost explicat prin reducerea concentraiei ionului
bivalent liber de ctre Etidronat, aciunile bifosfonailor mai
puternici (Pamidronat, Zoledronat) fiind realizate printr-o aciune
mai direct asupra
osteoblatilor. Aceti analogi mai puternici cresc i rata formrii
osoase a osteoblatilor fetali umani, n timp ce Etidronatul nu are
niciun efect n acest proces. Rezultatele relatate mai sus pot
explica diferenele in vivo dintre puterea noii generaii de
bifosfonai i respectiv Etidronat.
Odat cu integrarea bifosfonailor n oase, acetia nu pot fi
eliberai dect prin
distrucia osului n timpul turnover-ului osos fiziologic.
Timpul lor de njumtire la nivelul oaselor pe modelele
experimentale de tip
oareci i obolani variaz ntre 3 i 12 luni, comparativ cu specia
uman unde poate depi i 10 ani . n plus, stabilitatea in vivo
a legturii P-C-P fa de cldur, efectul agenilor chimici i
hidroliza enzimatic reprezint o dovad a nonmetabolizrii
bifosfonailor.
Odat administrai, bifosfonaii par s se acumuleze la
nivelul maxilarului i mandibulei, datorit fiziologiei asciate
acestor pri ale scheletului grad nalt de vascularizare i de
remodelare zilnic la nivelul ligamentelor periodontale ale dinilor.
Semnele subiective sunt urmtoarele:

durerea ;

tumefactia ;

halena ;

limitarea deschiderii gurii.

Semnele obiective frecvent observate sunt:

- la nivelul maxilarului/mandibulei arii osoase denudate,
necrotice expuse n cavitatea oral, fr tendin la vindecare de
cca 8-12 sptmni;
-fracturile n os patologic ;
-fistule orale sau oro-cutanate ;
-infecii nespecifice ale spaiilor fasciale primare sau secundare;
La inceput semnele sunt discrete, ca mai apoi sa devina severe,
prin delimitarea unor sechestre osoase mari, supuraii
adiacente,fistule cutanate sau mucoase, dureri continui i intense.

Stadializarea propusa de American Association of Oral and

Maxillofacial Surgeons (AAOMS) :
Pacienti cu risc:- fara leziuni osoase aparente, la pacienti
tratati cu bifosfonati intravenos sau oral;
Stadiul 0: pacienti fara semne clinice,dar care prezinta simptome
nespecifice clinice si radiografice: -fara expunere osoasa.
-dureri dentare fara o cauza dentara
evidenta;
-durere surda a mandibulei care poate
iradia in articulatia temporomandibulara,
- durere sinusala,ce poate fi asociata cu
inflamatia si subtierea peretelui sinusal;
-functie neurosenzoriala alterata;
-pierderea dintilor neexplicata de o boala
parodontala;
-pierderi osoase alveolare sau resorbtie
nelegate de o boala parodontala;

-fistula periapicala neatribuita unei

necroze pulpare data de o carie complicata;
-canal alveolar inferior ingustat
Stadiul I :

os necrotic, expus n cavitatea bucal,

lipsa simptomatologiei subiective,

lipsa semnelor de infecie nespecifica ;

Stadiul II :
o

os necrotic, expus n cavitatea bucala,

dureri,

semne de infecie nespecific ;

Stadiul III :
o

os necrotic, expus n cavitatea bucala,

dureri,

infecie nespecific periosoas sau a spaiilor fasciale

primare/secundare,

alte semne:

fracturi n os patologic,

fistule orale sau oro-cutanate,

osteoliza extinsa
mandibulei.

spre

marginea

bazilara

Diagnostic diferential:
Se realizeaz cu o serie de afeciuni cu aspect clinic sau
radiologic/imagistic
asemntor
osteonecrozei
maxilarelor
asociate terapiei cu bifosfonai:
-tumori osoase maligne primare,

-tumori osoase benigne,

-leziuni metastatice,
-osteomielita
-ulceraia cu sechestrare spontan de la nivelul feei linguale a
mandibulei(proces
patologic autolimitat i mai puin agresiv,care se poate dezvolta
n absena unui factor declanator evident i se caracterizeaz
prin os necrotic expus la nivelul feei linguale a mandibulei, n
dreptul crestei milohioidiene, se remite spontan n
aproximativ 3 zile 12 sptmni)
-boala parodontal,
-afeciuni maligne locale,
-osteonecroza maxilarelor secundar radioterapiei
-traumatismele -pot determina apariia ariilor osoase expuse
Examene complementare
Pe lng elementele clinice, susinerea diagnosticului
de osteonecroz a
maxilarelor necesit i un studiu radiological oaselor implicate. n
stadiile precoce un exist modificri radiografice semnificative. n
stadiile 2 i 3, radiografiile relev imagini de osteoliz care se
extind dincolo de ariile aparent afectate, acestea fiind vizibile
doar atunci cnd o mare parte din osul mineralizat
s-a pierdut.
-Ortopantomograma : osteoliza, scleroza osoas, apariia
sechestrelor, fracturile n os patologic. De asemenea, frecvent
se poate identifica o alvelol postextracional veche, care nu
prezinta semne de vindecare osoas.
-Examinarea CT relev urmtoarele caracteristici: accentuarea
densitii medularei osoase, reacia periostal, prezena
fenomenelor
de
sechestrare
osoas.
--Investigarea RMN indic un semnal sczut pe imaginile T1 i T2,
cu expunerea substratului osos. Acest lucru este posibil datorit
scderii coninutului lichidian. La nivelul osului neexpus, RMN
arat hipointensitate pe imaginile T1 i hiperintensitate pe cele
T2.

-Biopsia intraoral se poate efectua atunci cnd este suspectat o

leziune cu caractere maligne. Aspectul histologic este dominat de
lipsa osteoblastelor i a osteoclastelor la nivelul ariilor de os
necrotic. Contaminarea fungic a osului expus a fost observat n
unele cazuri (colonizare cu specii de Actynomices). La nivelul
zonelor aflate la distan de zonele osoase neexpuse se identific
infiltrate celulare inflamatorii, esut fibros, i o combinaie de os
imatur i de esut osos lamelar. Uneori se pot observa i osteocite
viabile.
-testul CTx :abreviere de la telopeptidul C-terminal,un peptid
seric, ce se dozeaza pt a estima riscul de osteonecroza ,ce creste
in timpul tratamentului cu bifosfonati.Peptidul e un produs normal
ce rezulta in urma metabolismului osos.Daca valoarea e scazuta,
semnificatia e ca rata metabolismului e scazuta,iar sansa de
refacere dupa o interventie chirurgicala sau traumatism e
scazuta.
-Indice CTx <100 picograme/ml-pacient cu risc inalt
-CTx-100-150 picograme/ml-risc moderat
-CTx> 150 pg/ml-risc scazut
Tratament
Tratament conservator(medicamentos):
irigaii cu soluii antiseptice ;
antibioterapie sistemic ;

tratament antifungic local/sistemic ;

ntreruperea terapiei cu bifosfonai, cu acordul medicului

specialist care a prescris medicaia ;

temporizarea interveniilor stomatologice ; n caz de urgen

se prefer metodele cu grad mai redus de invazivitate (de
exemplu tratamentul endodontic este de prim alegere,
evitndu-se extracia dentar).

Tratament chirurgical:
Indicaia de chirurgicalizare n osteonecroza oaselor maxilare
asociat tratamentului cu bifosfonai este limitat, innd cont de
capacitatea redus de vindecare a substratului osos afectat.

Nu exist o parere unanima asupra modalitilor de abordare

terapeutic a pacienilor cu osteonecroz a maxilarelor asociat
tratamentului cu inhibitori de osteoclaste. Majoritatea autorilor
consider recomandrile formulate de AAOMS cele mai potrivite
pentru managementul acestei patologii:
Stadiul I : irigaii cu soluii antiseptice: Clorhexidina 0,12%,
de 2 ori zilnic, timp de 2 luni (nu se indic un tratament
chirurgical specific);
Stadiul II :

irigaii cu soluii antiseptice: Clorhexidina 0,12%, de 2

ori zilnic, timp de 2 luni,

antibioterapie sistemica +/- antimicotice,

analgetice ;

Stadiul III :
o

irigaii cu soluii antiseptice: Clorhexidina 0,12%, de 2

ori zilnic, timp de 2 luni,

antibioterapie sistemica +/- antimicotice,

analgetice,

debridare,
sechestrectomie,
(marginal/segmentar):

rezecie

osoas

rezecia osoas segmentar la nivelul mandibulei

este indicat n urmtoarele situaii:

proces osteonecrotic extins,

interesarea bazilarei mandibulare,

prezena fistulelor oro-cutanate

rezecia marginal mandibular este indicat n

cazul limitrii procesului osteonecrotic la nivelul
procesului alveolar

Scheme de tratament utilizate:

Pacienti nealergici la Penicilina

zile)

Amoxicilina 500mg/8h (14

asociata cu
Metronidazol

250mg/8h(14 zile)
Pacienti alergici la Peniciline
zile)

Clindamycin 300mg/8h(14zile)
sau
Azitromycin 250 mg/zi (10