Sunteți pe pagina 1din 19

22.

MEDICAIA IMUNOSUPRESOARE N NEFROLOGIE

ie

I. CORTICOTERAPIA SISTEMIC

log

Glucocorticoizii sunt utilizai ca ageni terapeutici de peste 40 ani, fiind i


astzi piatra de temelie a terapiei imunosupresoare n numeroase boli inflamatorii,

alergice i autoimune, acute i cronice, sistemice sau de organ, precum i n oncologie

fro

i n transplantele de organe.
1. Mecanism de aciune:

La nivel molecular, glucocorticoizii interacioneaz cu receptori specifici


citosolici. Complexele steroid-receptor migreaz ctre nucleu, unde se leag de

ne

secvenele reglatoare ale anumitor gene (glucocorticoid-responsive elements),


modulnd expresia acestora, fie n sens pozitiv, fie n sens negativ. La nivel celular,
glucocorticoizii inhib funciile tuturor celulelor implicate n rspunsul imun i
inflamator:

inhib diferenierea i funciile macrofagelor: expresia MHC de clas II,

producia unor citokine (IL-1, IL-6, TNF), prostaglandine i leucotriene

ua
ld

proinflamatorii;

inhib adeziunea neutrofilelor la endoteliul vascular (mpiedicnd astfel

diapedeza);

inhib acumularea eozinofilelor i a mastocitelor n focarele alergice;

inhib numeroase funcii ale celulelor endoteliale, precum: expresia MHC

de clas II, expresia moleculelor de adeziune (ELAM-1 i ICAM-1), secreia unor

an

factori ai complementului (C3 i factorul B), a IL-1 i a ciclooxigenazei-2;

inhib funciile fibroblastelor: proliferarea, sinteza de colagen, IL-1,

TNF, metaloproteinaze i metabolii ai acidului arahidonic;

blocheaz numeroase procese implicate n activarea limfocitelor T, ca:

fosforilarea tirozinei, calciu-calmodulin kinaza II i transcripia genei IL-2; de

asemenea, deprim sinteza altor citokine secretate de ctre celulele T: IL-3, -4 i 6 i


IFN; ca urmare, glucocorticoizii inhib generarea, proliferarea i funciile
limfocitelor T helper, supresor i citotoxice;

inhib proliferarea limfocitelor B i, mai ales, a produciei de anticorpi, ca

urmare a inhibrii activitii limfocitelor T helper i a citokinelor (IL-1 6 i IFN).

ie

2. Indicaii:

Dermatologie: dermatit de contact alergic, dermatit atopic, eczem,

log

psoriazis, dermatit seboreic, dermatit exfoliativ, lichen cronic, pemfigus,

Oftalmologie: conjunctivit alergic, iridociclit, keratit, nevrit optic,

uveit difuz posterioar, ulcere corneene alergice,

ORL: rinit alergic, rinit vasomotorie non-alergic, polipoz nazal,

Pneumologie: astm bronic, BPOC

Gastro-enterologie: boala Crohn, colit ulceroas, hepatit autoimun,

Nefrologie: glomerulonefrite, nefrite interstiiale alergice, nefropatia

fro

lupic, vasculitele renale,


Hematologie/oncologie:

anemii

hemolitice

ne

autoimune,

purpura

trombocitopenic idiopatic, leucemii, limfoame,

Endocrinologie: boala Basedow, boala Addison,

Neurologie: distrofie muscular, scleroz multipl,

Boli autoimune sistemice: colagenoze, vasculite

Reacii alergice medicamentoase i post-transfuzionale,

Transplante de organe (prevenirea rejetului),

Altele: edem cerebral, meningit, oc septic, traumatisme vertebrale etc.

ua
ld

Loc pt. Tabelul I

3. Posologie

Glucocorticoizii pot fi administrai local (unguente, instilaii oculare, inhalaii

an

nazale sau bronice, supozitoare) sau sistemic (P.O. sau I.V.).


Administrarea oral se face, de preferin, n priz unic cotidian. Adesea,

n practic, dozele mari se administreaz n mai multe prize zilnice, pentru a


minimaliza efectele adverse gastro-intestinale i pentru a reduce variaiile efectului

terapeutic de-a lungul zilei. Pentru a respecta ciclul fiziologic circadian al cortizolului

i a reduce riscul de supresie a glandelor suprarenale, glucocorticoizii trebuie


administrai dimineaa, ntre orele 600 800. Administrarea alternativ (odat la dou
zile) previne riscul supresiei axului hipotalamo-hipofizo-adrenal i al majoritii

celorlalate efecte adverse. Corticoizii cu durat medie de aciune, precum prednisonul,


sunt cei mai potrivii pentru acest mod de administrare.
Pentru prevenirea recidivelor bolilor autoimune, se recomand reducerea

ie

progresiv a dozelor de corticoizi, odat ce a fost obinut remisiunea. Viteza acestei

reduceri (pn la eventuala sistare complet) depinde de severitatea bolii, de doza i

log

durata corticoterapiei de atac i de riscul supresiei axului HHA. n majoritatea

cazurilor, dozele se scad cu 2,5 5 mg prednison pe sptmn. Dac apar semne de


insuficien corticosuprarenal, sindrom de cortico-dependen sau pusee de activitate
a bolii n cursul scderii dozelor, se va reveni la doza precedent, iar procesul de
reducere se va face apoi mai lent. Dozele mari administrate pe o perioad scurt (sub

fro

dou sptmni) pot fi ntrerupte brusc. Dimpotriv, la pacienii care au primit steroizi

> 1 an, reducerea/oprirea tratamentului se va face foarte lent, pe parcursul mai multor
luni.

ne

Hipoalbuminemia crete efectul terapeutic al corticoizilor (deoarece crete


fracia plasmatic liber, nelegat de proteine), ca i hipotiroidia (cnd scade sinteza
de corticosteroid-binding globulin). Dimpotriv, n insuficiena hepatic scade
conversia prednisonului n metabolitul su activ, prednisolonul).
dozei totale cumulate.

Bolusul I.V. are un interes dublu: controlul rapid al inflamaiei i reducerea

ua
ld

Indicaii principale:

Manifestrile extrarenale ale unor maladii sistemice (de ex. n LES cu

trombopenie, afectare neurologic sau pulmonar);

Pusee evolutive de PR;

Vasculite necrozante (PAN, Wegener, Churg-Strauss); n formele severe

se asociaz cu plasmaferez;

Tratamentul de atac al unor sindroame nefrotice primitive sau secundare

an

unor boli sistemice autoimune;

Transplante de organe: reacia de gref contra gazd dup grefa de mduv

osoas sau rejetul acut de gref renal.


Posologie: Metilprednisolon 0,5-1 g/bolus. Se administreaz n perfuzie I.V.

lent, 30 min 3h, n 250-500 ml G 5% sau NaCl 0,9%. Se poate administra: a)


zilnic, 3-5 zile; b) altern (la 2 zile), 6 zile sau c) o dat pe lun. Dup fiecare bolus se
urmresc: FC, TA, t (hemoculturi n caz de febr), starea cerebral, ECG, K,

creatinina. Efectele adverse sunt rare dac se respect regulile de administrare i


contraindicaiile:

complicaii cardiovasculare: HTA tranzitorie, tulburri de ritm cardiac

ie

(favorizate de perfuzia prea rapid, de hipokaliemie, sau de anomalii cardiace


preexistente);

complicaii infecioase: risc mai mare n cazul unor boli predispozante sau

asocierii imunosupresoarelor;

diverse:

osteonecroza

aseptic;

tulburri

log

neuro-psihice

(convulsii,

hemiplegie, stri psihotice acute) rare, imprevizibile, risc crescut n caz de


antecedente psihiatrice; grea, dureri abdominale, stare de ru, flush, artralgii,

fro

surescitare i tulburri de somn.


4. Efecte adverse:

Osteoporoza poate apare la 3-6 luni de tratament. Fiziopatologia este

ne

complex: reducerea absorbiei intestinale de calciu i creterea excreiei sale urinare,


hipogonadismul, dar mai ales creterea sensibilitii la PTH. Metode de prevenire:
meninerea unei activiti fizice cotidiene, alimentaie bogat n calciu, limitarea

fumatului i a alcoolului, folosirea unei doze minime eficace de corticoizi, tratamentul


HTA cu tiazide (rein calciul). Se recomand densitometrie osoas la toate femeile >

ua
ld

50 ani la care se are n vedere un tratament corticoid de > 6 luni. n caz de


osteopenie/osteoporoz, se indic tratament cu vitamina D, calciu i cure secveniale
cu bifosfonai.

Sindromul cushingoid se manifest prin modificri morfologice,

manifestri cutanate, diabet, hipercatabolism protidic, tulburri hidro-electrolitice,


HTA, osteoporoz, tulburri psihice. Prevenire: folosirea unei doze minime eficace de

an

corticoizi.

Hiperglicemia apare n special la obezi sau la pacieni cu antecedente

familiale de intoleran la glucoz. Prevenire: reducerea consumului de glucide cu


absorbie rapid. Se impune supravegherea regulat a glicemiei, uneori adaptarea

tratamentului hipoglicemiant la diabetici. Diabetul cortizonic este de obicei reversibil


dup ntreruperea tratamentului, dar adesea tardiv.

Retenia hidro-salin este datorat efectului mineralocorticoid cel mai

intens pentru hidrocortizon, moderat pentru prednison i prednisolon i absent pentru

metilprednisolon i dexametazon. Se manifest prin cretere n greutate, edeme,


HTA sau decompensarea unei cardiopatii. Prevenire: regim hiposodat

Hipokaliemia se datoreaz tot efectului mineralocorticoid (pierdere

ie

urinar de K). Manifestri clinice: astenie, parestezii, crampe musculare, constipaie.


Prevenire: supravegherea kaliemiei. Nu se indic sistematic un supliment de K, ci

log

doar n unele situaii (tratament cu diuretice, digitalice).

Hipercatabolismul protidic poate duce la amiotrofii i scderea forei

musculare. Pentru prevenire, se recomand o alimentaie bogat n proteine i


activitate fizic regulat. Miopatia cortizonic apare progresiv, este indolor, apare
dup cteva sptmni/luni de tratament i nu depinde de doz.

Hiperlipidemia se datoreaz stimulrii lipolizei. Se manifest prin

fro

hipercolesterolemie i hipertrigliceridemie. Se recomand diet srac n glucide i


grsimi.

Tulburri cutanate. Corticoizii inhib sinteza de colagen de ctre

ne

fibroblaste. Corticoterapia sistemic induce: hirsutism, acnee, cderea prului, atrofie


cutanat, ntrzierea cicatrizrii, eritroz, vergeturi.

Glaucomul este mai frecvent la diabetici, miopi sau pacieni cu

antecedente familiale de glaucom. Se recomand control oftalmologic anual.


Cataracta posterioar subcapsular apare n cazul unor tratamente

ua
ld

prelungite > 2 ani. Este bilateral, ireversibil, favorizat de diabet. Se impune


supraveghere regulat, mai ales la copii i la diabetici.

Tulburrile de somn pot apare din cauza efectului euforizant, excitant al

corticoterapiei. Pentru evitarea acestora, se recomand administrarea n priz unic


matinal, sau cel mai trziu la ora 16.

Tulburri psihice. Tulburrile psihice grave (tendina maniaco-depresiv,

an

agravarea unei psihoze) sunt rare i reversibile. Dac apar, necesit reducerea sau
ntreruperea corticoterapiei, eventual antipsihotice. Preexistena unei stri psihotice
necontrolate terapeutic contraindic corticoterapia.

Efecte adverse cardiace. Retenia hidro-salin poate induce HTA sau

agravarea unei insuficiene cardiace. Prevenirea: regim hiposodat, diuretice.

Tulburri

digestive:

greuri,

vrsturi,

epigastralgii.

Ulcerul

gastric/duodenal nu contraindic corticoterapia, dac se asociaz un tratament


antiulceros, sub supraveghere clinic i eventual fibroscopic.

Inhibarea axului corticotrop determin riscul unei insuficiene cortico-

suprarenale acute dup ntreruperea tratamentului. Acest risc este mai mare n caz de:
doze mari de corticoizi, administrare ndelungat, prize frecvente (se poate reduce

ie

riscul prin administrare n priz unic matinal sau n cur altern), T1/2 plasmatic
prelungit (mai mare pentru dexametazon i betametazon dect pentru prednison,

log

prednisolon i metilprednisolon). Pentru evitarea rebound-ului bolii i a riscului de


insuficien CSR acut, se recomand ca sevrajul unei corticoterapii prelungite s se
fac progresiv, n trepte.

Osteonecroza aseptic afecteaz n special capul femural, poate fi

indolor. Nu exist tratament preventiv. Riscul se coreleaz cu durata tratamentului i

fro

cu doza total administrat.

Diverticulita survine n special la pacienii > 50 ani. Corticoizii

diverticulilor.

ne

favorizeaz staza i penetrarea bacteriilor n tractul digestiv, precum i dezvoltarea

5. Corticoterapia n diferite perioade de via:

Creterea. Corticoterapia poate induce ntrzierea creterii, din cauza

inhibrii axului corticotrop. Pentru prevenire, trebuie administrat doza minim


eficace sau asociat un al doilea medicament imunosupresor care s permit reducerea

ua
ld

dozei. Se va prefera priza unic matinal i administrarea n cur altern. Dup


oprirea corticoterapiei, retardul de cretere este de obicei recuperat ulterior.

Contracepia. Nu exist interaciuni ntre corticoizi i estro-progestative.

Steriletul este de evitat, din cauza favorizrii infeciilor.

Sarcina. Nu au fost demonstrate efecte teratogene la om. Prednisonul trece

foarte puin bariera feto-placentar. n schimb, derivaii fluorai pot trece aceast

an

barier i induce o insuficien CSR neonatal.

Alptarea. La doze < 20 mg PDN, trecerea n laptele matern este

neglijabil. La doze mai mari, alptarea este recomandat la distan de 4 ore de la

priza de corticoid, sau, n cazul unei corticoterapii n doze foarte mari i prelungite,

este chiar contraindicat.

Vrstnicii. La acetia exist un risc mai mare de cataract, osteoporoz i

diverticulit. Se impune supraveghere, doz minim sau asocierea unui alt


imunosupresor.

II. IMUNOSUPRESOARELE CITOSTATICE


Sunt, de regul, indicate n dou situaii:
n cazul unei afectri sistemice grave de la nceput, care amenin

ie

prognosticul vital sau funcia unui organ nobil: creier, pulmon, rinichi (de ex. LES cu

log

afectare SNC sau renal, PAN, vasculitele sistemice asociate cu ANCA);

n cazul unei patologii corticorezistente sau corticodependente, ori cnd

dozele de corticoizi necesare controlului bolii sunt prea mari (citostaticele permind
reducerea dozei de corticoizi).

Prescrierea unui tratament citostatic necesit o atent estimare a raportului

fro

beneficiu/risc iatrogen i o supraveghere strict a eficacitii i a eventualelor reacii

A. CICLOFOSFAMIDA
1. Mecanism de aciune:

ne

adverse.

Ciclofosfamida (CYC) este un medicament antineoplazic, mielotoxic i


imunosupresor, larg utilizat n oncologie, hematologie i n bolile autoimune. Este un

ua
ld

agent alkilant, care inhib transcripia i replicarea ADN-ului, ducnd astfel la


moartea celular. CYC este activ n special asupra celulelor aflate n faza de sintez
a ADN.

2. Farmacocinetic:

CYC se absoarbe bine pe cale oral. Se leag puin de proteinele plasmatice.

an

T1/2 este 7 ore. Este metabolizat de ctre ficat. Iperita fosforamidic este principalul
metabolit activ, iar acroleina este metabolitul urotoxic. Trece bariera hemato-

encefalic, precum i pe cea placentar; de asemenea se elimin prin lapte. Excreia

este esenialmente urinar, parial sub form de acrolein.


3. Indicaii certe:

Poliartrita reumatoid formele grave sau cu vasculit reumatoid;

Nefropatia lupic, n special formele proliferative;

Formele grave de PAN idiopatic i MPA;


7

Vasculitele necrozante: boala Wegener diseminat (n special cu afectare

renal sau pulmonar).

ie

4. Indicaii probabile:
Formele neuropsihiatrice grave de lupus;

Trombocitopenia autoimun din lupus, rezistent la tratamentul clasic;

Anumite cazuri de sclerodermie sistemic, n special cu afectare

log

pulmonar;

Alte vasculite mai rare, cu semne de gravitate, ca: boala Behet, arterita

fro

Takayasu, boala Horton.


5. Indicaii posibile:

Forme grave de boal Still a adultului, sarcoidoz, policondrit atrofiant;

Anumite cazuri de sindrom Goodpasture (n asociere cu plasmafereza);

Imunizri anti-factor VIII;

Uveite autoimune.

6. Contraindicaii:

ne

Insuficien medular sever;

Cistit hemoragic preexistent;

Alergie cunoscut la CYC;

Sarcin i alptare.

ua
ld

7. Precauii:

La brbai, nainte de iniierea tratamentului, se propune recoltarea i

an

conservarea lichidului seminal. La femei, recoltarea de oocite este nc experimental.


Administrarea de LH-RH poate preveni sterilitatea.

n perioada fertil, pentru ambele sexe, se recomand contracepie, n

timpul tratamentului cu CYC i nc trei luni dup ncheierea acestuia.

Se recomand pruden i reducerea dozelor n caz de insuficien renal

sau hepatic preexistent.

nainte de nceperea tratamentului trebuie cutate i tratate eventuale

infecii.

8. Mod de administrare:

P.O.: cp 50 mg; doza: 2-3 mg/kg/zi;

I.V. (n perfuzie): fl. 100, 500, 1000 mg; doza: 0,5-1 g/m2, se repet la

ie

intervale de 2-6 sptmni (bolusuri, pulse-therapy). Doza lunar este de 2-4 ori

mai mic dect pentru calea oral, astfel nct toxicitatea este mai redus (cu excepia

log

tulburrilor digestive i a neutropeniei).


9. Efecte adverse frecvente:

Tulburri digestive (n special la administrarea I.V.): greuri, vrsturi.

Se ntlnesc la 30-60% din cazuri la doze < 1 g, i la 60-90% la doze > 1 g. Apar

fro

precoce, sunt adesea uoare i tranzitorii. Tratamentul const n antiemetice


(metoclopramid, ondansetron).

Toxicitatea asupra mucoaselor se manifest n special la doze mari.

ne

Tratament: cltirea gurii cu bicarbonat, soluii antiseptice.

Alopecia survine n 17-50% din cazuri, la doze mari. Este reversibil n

cteva luni dup ntreruperea tratamentului. Ca metod de prevenire, se recomand


purtarea unei cti refrigerate n timpul perfuziei.

Amenoreea survine n 20-66%. Riscul de sterilitate este mai mare la

femeile n vrst de peste 25 ani i la doze cumulate mari (> 10 g) de CYC.


Azoospermia survine n pn la 60% din cazuri dup 6 luni de tratament

ua
ld

(n special la doze > 10 g).

Toxicitatea medular. Mielosupresia survine n 16-66% din cazuri, doz-

dependent.
-

Leucopenia apare la 7-14 zile de la o administrare unic i este reversibil

dup 2-3 sptmni. Nu are tratament specific. Se recomand supraveghere

an

hematologic sptmnal n prima lun de tratament, apoi la 2 sptmni n lunile a


2-a i a 3-a, apoi lunar. n caz de leucopenie (< 4.000/mm3), se reduc dozele sau se
oprete administrarea P.O. i, respectiv, se omite un bolus I.V., iar bolusul urmtor se
reduce cu 25-50% (vezi i Tratamentul vasculitelor associate cu ANCA). Apariia

febrei la un pacient neutropenic impune spitalizare.


-

Limfopenia se ntlnete aproape constant, dup cteva sptmni de

tratament. Durata este variabil, dar poate persista pe toata durata tratamentului.
Numrul limfocitelor trebuie supravegheat cel puin o data pe lun. Dac scade <
500/mm3, este necesar profilaxia pneumocistozei (cu trimetoprim/sulfametoxazol).
9

Trombocitopenia i anemia sunt mai rare.

Toxicitatea vezical. Survine n 2-50% din cazuri, din cauza toxicitii

acroleinei asupra mucoasei uroteliale. Este mai frecvent la pacienii care fac

ie

tratament oral zilnic. Hematuria este manifestarea cea mai frecvent, uneori poate fi

masiv i cu risc vital. Se poate asocia cu tulburri micionale. Simptomele apar, de

log

obicei, dup 5-20 zile de la debutul tratamentului i pot persista 10-12 zile. Cistita se
poate croniciza (25%), poate induce fibroz vezical sau degenerare malign (3-5%).

Hematuria trebuie cutat sistematic cu ajutorul bandeletei urinare. n caz de


hematurie masiv, se oprete CYC i se efectueaz cistoscopie. Prevenirea cistitei
hemoragice implic urmtoarele msuri:

CYC P.O. trebuie administrat n priz unic matinal, cu o cantitate mare

fro

de lichide, la distan de micul dejun. n restul zilei se vor consuma lichide din
abunden (cel puin 2 litri, de preferin ap mineral alcalin). Se va goli vezica
-

ne

seara la culcare.

CYC I.V. se administreaz dimineaa devreme, mpreun cu o hidratare

I.V. abundent (2-3 l/8 h). Unii recomand lavaj vezical printr-o sond cu triplu
lumen. Pacientul este sftuit s consume cantiti mari de lichide i s urineze odat
-

nainte de culcare i odat n cursul nopii.

MESNA (mercaptoetansulfatul de sodiu) blocheaz producia de acrolein

ua
ld

i formeaz complexe stabile cu metaboliii. Se administreaz 300 mg I.V. lent, la


debutul perfuziei cu CYC, apoi n timpul acesteia, la 4 ore i la 8 ore. Se poate
administra i pe cale oral.

Carcinomul vezical tranziional poate apare la 16% dintre pacieni, chiar

dup 15 ani de la prima expunere la CYC. Aceasta justific o supraveghere


prelungit, prin bandeleta urinar, i cistoscopie n caz de hematurie. Dac dozele au

an

fost importante, unii autori propun cistoscopie anual.

Infeciile pot surveni oricnd n cursul tratamentului:

Infecii n contextul neutropeniei: n acest caz este vorba despre un sepsis

grav, cu risc vital. n caz de neutropenie < 1.000/mmc, pacientul trebuie spitalizat i

tratat cu antibiotice cu spectru larg.


-

Infecii comunitare banale (pneumonii, sinuzite, infecii cutanate), ce pot

avea o evoluie grav, deoarece survin la un pacient imunodeprimat, att din cauza
bolii, ct i a tratamentului cu CYC. Tratamentul trebuie instituit rapid cu

10

antibioterapie empiric adaptat germenilor cel mai frecvent implicai n aceste


infecii.
-

Infecii oportuniste ( = infecii cu microorganisme nepatogene la individul

ie

imunocompetent, dar care pot deveni patogene la imunodeprimat). Cel mai frecvent

se ntlnesc infecii cu Pneumocystis carinii, Nocardia, Candida, Aspergillus,

log

Criptococcus, Mycobacterii tipice i atipice. Aceste infecii pot mbrca forme fruste:
absena febrei, doar alterarea strii generale, tuse cronic etc.
10. Efecte adverse rare (< 10%):

Efecte parasimpaticomimetice: congestie nazal, miopie acut;

Sindrom de secreie inadecvat de ADH (SIADH);

Cardiotoxicitate: la doze foarte mari: cardiomiopatie, tulburri de ritm,

fro

insuficien cardiac. Tratament: simptomatic, reducerea dozelor, sau chiar

ne

ntreruperea tratamentului. ECG nainte de fiecare cur.

Mielodisplazie (2% din cazuri);

Cancere secundare: ci urinare, sarcoame, limfom.

11. Efecte adverse excepionale (< 1%):

Teratogenicitate: anomalii digitale, n cazul administrrii n primul

ua
ld

trimestru de sarcin.

Hepatotoxicitate: citoliz, colestaz, chiar hepatit fulminant.

Anafilaxie: febr, reacii cutanate, bronhospasm, oc anafilactic.

an

B. AZATIOPRINA

1. Mecanism de aciune:
Azatioprina (AZA) este o thiopurin, analog de hipoxantin, ce acioneaz ca

un antimetabolit, inhibnd sinteza de ADN, ARN i proteine. Este imunosupresoare

prin aciunea sa preferenial asupra LT (n special asupra LT CD8). Influeneaz mai


puin, i numai la doze mai mari de 5-6 mg/kg/zi, producia de anticorpi.
2. Farmacocinetic:

11

Absorbia digestiv a AZA este rapid i complet. T 1/2 = 24 ore. Traverseaz


bariera placentar. Este transformat n 6-mercaptopurin (metabolitul activ), sub
aciunea

hipoxantin-guanin-fosforibosil-transferazei

(HGPRT).

Xantinoxidaza

ie

transform AZA n acid thiopurinic, metabolitul inactiv. Eliminarea este

esenialmente urinar, sub form de acid thiouric, inactiv, dar cu toxicitate

log

hematologic.
3. Indicaii:

AZA se utilizeaz n asociere cu sau n continuarea corticoterapiei, n caz de

fro

corticorezisten sau corticodependen. Indicaiile sale cele mai frecvente sunt:

Hepatite autoimune, n asociere cu corticoterapia;

Poliartrit reumatoid sever (se obin ameliorri n 20-30%, permind

reducerea corticoterapiei);

LES n formele severe; permite sistarea CYC i reducerea

ne

corticoterapiei;

Unele dermatomiozite i polimiozite: formele corticorezistente pot

beneficia de un tratament cu AZA, dar eficacitatea sa pare inferioar metotrexatului;

n schimb este o bun soluie dac se urmrete reducerea dozelor de corticoizi;


Sindromul Goodpasture: n asociere cu corticoterapia;

Trombocitopenii i anemii hemolitice autoimune;

Forme severe de policondrit atrofiant, mai ales cu afectare renal;

Sindromul Churg-Strauss, cnd corticoterapia este insuficient, sau n

ua
ld

formele corticorezistente;

Boala Behet, mai ales n formele oculare;

Uveite autoimune;

Boala Crohn, pentru prevenirea recderilor;

an

Crioglobulinemii simptomatice, indiferent de etiologie.

4. Contraindicaii:

Sarcina (contraindicaie relativ, nu au fost demonstrate efecte teratogene)

i alptarea;

Alergia la AZA.

5. Precauii:
12

Evitarea expunerii la soare;

Diminuarea posologiei n caz de insuficien hepatic sau renal;

Diminuarea posologiei n cazul asocierii cu allopurinol;

Supraveghere hematologic i hepatic.

ie

log

6. Mod de administrare:

AZA se administreaz aproape exclusiv pe cale oral (cp. de 25 i 50 mg).


Doza uzual: 1-2,5 mg/kg/zi, n 1-3 prize.
7. Efecte adverse:

fro

In general, AZA este bine tolerat la doze < 2,5 mg/kg/zi.

Toxicitatea digestiv. Greurile i vrsturile sunt cele mai frecvente. Mai

rar, pot apare: ulceraii bucale, dureri abdominale, diaree. Tratament: simptomatic,

ne

igien bucal, administrarea AZA n timpul meselor.

Toxicitatea hematologic (neutropenie) este reversibil dup reducerea

posologiei. Au mai fost descrise trombocitopenii i anemii. Toxicitatea hematologic


survine n 50% din cazuri i este singurul efect advers ce limiteaz doza. Tratament:

supraveghere hematologic lunar, reducerea dozei dac GA < 2.500/mmc, sau


trombocitopenie <130.000/mmc.

Alergia la AZA este un efect advers rar, dar grav, posibil letal. Se

ua
ld

manifest prin febr, hipotensiune i oligurie. Tratament: oprirea administrrii, msuri


simptomatice.

Hepatita i pancreatita sunt excepionale. Tratament: supravegherea

transaminazelor lunar. Citoliza regreseaz dup diminuarea dozelor.

Oncogeneza. La pacienii cu transplante de organe, dar nu i la cei cu boli

an

autoimune, tratai cu AZA, s-a observat o inciden crescut a bolilor


limfoproliferative i a cancerelor cutanate. La ambele categorii de pacieni a fost
descris o frecven mai mare a cancerului de col uterin i a leucemiei acute

mieloblastice.

C. MICOFENOLATUL DE MOFETIL

1. Mecanism de aciune:
13

Micofenolatul de mofetil (MMF) este un ester al acidului micofenolic, care


este i metabolitul su activ. Acidul micofenolic inhib inozin-monofosfatdehidrogenaza (IMPD), o enzim implicat n sinteza bazelor purinice. Rezult

ie

blocarea sintezei de ADN i ARN, mai ales la nivelul limfocitelor T i B (acestea

fiind strict dependente de calea IMPD, n vreme ce alte celule dispun de ci

log

alternative). Astfel, MMF inhib selectiv proliferarea limfocitelor T i B i producia


de anticorpi. n plus, inhib sinteza unor citokine i molecule de adeziune.
2. Indicaii certe:

Transplantul renal, cardiac i hepatic pentru prevenirea rejetului,

mpreun cu corticoizi i ciclosporin.


3. Indicaii probabile:

fro

Transplant de pancreas;

Nefrologie: glomerulonefrite primitive: leziuni minime, GSFS, nefropatia

membranoas, nefropatia cu IgA;

ne

Dermatologie: psoriazis sever, dermatit atopic, lichen plan, pemfigus,

pyoderma gangrenosum, eritem multiform recurent, urticarie refractar;


Boli autoimune sistemice: LES, sclerodermie, vasculite asociate cu

ua
ld

ANCA, boala Behet, arterita Takayasu, dermatomiozit, polimiozit, sarcoidoz;

Gastro-enterologie: boala Crohn;

Neurologie: miastenia gravis, scleroz multipl.

4. Posologie:

Prezentare: cps 250 mg, cp 500 mg, sol. buvabil 200 mg/ml, fiole 500 mg.

an

Dozele: n transplantul renal, 1 g 2/zi; n transplantul cardiac, 1,5 g 2/zi; n

transplantul hepatic, 1-1,5 g 2/zi; doze variabile n alte situaii (de obicei, 1-3 g/zi).

5. Efecte adverse:

Tulburri digestive (36%): diaree, constipaie, dureri epigastrice, vrsturi;

Tulburri urinare (40%): miciuni imperioase, polakiurie, disurie,

hematurie;

Insomnie, cefalee;

14

Dureri dorsale, toracice, musculare, articulare;

Infecii (oportuniste, CMV);

Tulburri metabolice: hipercolesterolemie, hiperglicemie;

Toxicitate hematologic (anemie, neutropenie, trombocitopenie) mult

ie

mai rar dect n cazul AZA.


renal i are un risc carcinogen mult mai mic.
6. Contraindicaii:

log

Spre deosebire de metotrexat, AZA i CsA, este lipsit de toxicitate hepatic i

Alergie la MMF/acid micofenolic;

Sarcin (efecte teratogene demonstrate la animale de experien).

1. Mecanism de aciune:

ne

D. CICLOSPORINA

fro

Ciclosporina A (CsA) inhib calcineurina, o enzim ce activeaz NFAT

(nuclear factor of activated T cells), care la rndul su activeaz transcripia genelor a

ua
ld

numeroase citokine, n special IL-2. Ca urmare, CsA inhib proliferarea LT helper.


2. Indicaii:

Grefe de organe i esuturi prevenirea i tratamentul rejetului;

Grefa de mduv osoas prevenirea rejetului; prevenirea i tratamentul

reaciei de gref contra gazd;

Sindroame nefrotice corticodependente i corticorezistente GLM i

an

GSFS primitive pentru inducia i meninerea remisiunii sau pentru meninerea unei

remisiuni induse de corticoizi (permite reducerea sau chiar oprirea corticoterapiei);

Psoriazis forme extinse, severe;

Poliartrita reumatoid forme active, severe;

Dermatita atopic forme severe la adult.

3. Contraindicaii:

Alergie la ciclosporin;

15

n nefropatiile glomerulare: infecii necontrolate, tumori maligne evolutive

sau n antecedente;
De evitat n sarcin (efect asupra ftului nu este cunoscut).

ie

4. Posologie:

log

Prezentare: soluie buvabil fl. 50 ml, 100 mg/ml; cps. (microemulsie) 10, 25,
50, 100 mg; ampule injectabile.

n transplantul renal: Doza iniial = 6-15 mg/kg/zi. Doza de ntreinere =

2-6 mg/kg/zi. Posologia se adapteaz n funcie de ciclosporinemie (T 0 ) i de raportul

fro

eficacitate/toleran

n glomerulonefrite: Doza iniial = 3-5 mg/kg/zi. Doza se ajusteaz

individual, n funcie de eficacitate (proteinurie) i de funcia renal (creatininemie),

ne

urmrind doza minim eficace. Se ntrerupe n caz de ineficacitate dup 3 luni.


5. Efecte adverse:

Insuficien renal acut reversibil, doz-dependent (poate simula o

criz de rejet la pacientul cu transplant renal) sau cronic (fibroz interstiial);


Hipertensiune arterial;

Sindrom de colestaz tranzitoriu;

Creterea uricemiei (eventual criz de gut);

Dislipidemie;

Tremurturi ale extremitilor;

Hipertricoz;

Hipertrofie gingival (favorizat de o igien bucal deficitar i de

ua
ld

asocierea cu dihidropiridine);

Tulburri digestive (anorexie, grea, vrsturi, diaree).

an

III. ANTICORPII MONOCLONALI

RITUXIMAB

1. Mecanism de aciune:

16

Rituximab este un Ac monoclonal himeric anti-CD20, un Ag de suprafa al


limfocitelor B, exprimat numai pe celulele pre-B i B mature. Antigenul CD20
regleaz o etap precoce n procesul de iniiere a ciclului celular i a diferenierii

ie

celulare. Rituximab induce o depleie selectiv tranzitorie a subpopulaiei B CD20+,


prin trei mecanisme ipotetice: citotoxicitatea dependent de complement (CDC),

log

citotoxicitatea celular Ac-dependent (ADCC) i stimularea apoptozei. Depleia


celulelor B poate fi o terapie imunosupresoare eficient, att prin reducerea sau
abolirea produciei de anticorpi, ct i prin anularea rolului celulei B ca celul

2. Indicaii certe:

fro

prezentatoare de (auto)-Ag.

limfoame cu celule B (non-Hodgkin),

poliartrita reumatoid

ne

3. Indicaii posibile (experimentale):

boli autoimune: purpura trombocitopenic trombotic, anemii hemolitice

membranoas primitiv,

autoimune, miastenia gravis, LES, vasculitele asociate cu ANCA, nefropatia


transplantul renal: protocoale de desensibilizare, prevenirea i tratamentul

ua
ld

rejetului acut, tratamentul bolilor limfoproliferative post-transplant.

4. Posologie:

Rituximab este condiionat n flacoane de 100 mg sau 500 mg. n poliartrita

reumatoid (i n alte boli autoimune), doza uzual este 1 g I.V., care se repet dup

an

dou sptmni. Preul de cost este ridicat (aproape 3.000 $ pentru 500 mg).
5. Efecte adverse:
Febra se ntlnete cel mai frecvent (43%), urmat de hipotensiune (10%) i

bronhospasm (8%). Alte efecte adverse posibile sunt: frisoane, cefalee, grea,

vrsturi, rinit. Acestea survin, de regul, n timpul perfuziei I.V. i se remit dup
oprirea sau ncetinirea ritmului acesteia. Efecte adverse mai rare, dar severe, pot fi:
neutropenie, trombocitopenie, aritmii cardiace, angor, infarct miocardic, sindrom de
detres respiratorie acut, oc cardiogen.

17

Ac anti-TNF, infliximab (un Ac monoclonal anti-TNF) i etanercept (o protein de fuziune


recombinant anti-receptor pentru TNF) sunt indicai actualmente n: poliartrita reumatoid, bolile
inflamatorii cronice intestinale, boala Behet, boala Still i vasculitele cu ANCA. Au mai fost testate n

ie

unele studii mici, cu rezultate promitoare, n nefropatia membranoas primitiv. Dintre efectele

adverse cele mai frecvente fac parte infeciile (tuberculoza) i inducia unor manifestri autoimune
(lupus medicamentos).

log

Eculizumab este un Ac monoclonal ce se leag de factorul C5 al complementului, blocnd


astfel progresia cascadei complementului la acest nivel. Este aprobat n SUA pentru nefropatia

membranoas idiopatic, cu statutul de medicament orfan (medicament a crui cercetare este

fro

ncurajat de guvern, fiind prea scump i neprofitabil pentru companiile farmaceutice).

Bibliografie:

Boletis JN. New trends in the treatment of glomerular diseases. 7th BANTAO Congress,

Adrenal Cortical Steroids. In Drug Facts and Comparisons. 5th ed. St. Louis, Facts and

Comparisons, Inc.:122-128, 1997

Calmus Y et al. La ciclosporine et ses indications: de la thorie la pratique. Novartis

Pharma S.A., 1999

Chrousos GP. Mechanisms of action, pp 1198-1200. In: Boumpas DT, moderator.

ne

2005

Glucocorticoid therapy for immune mediated diseases: basic and clinical correlates. Ann Intern Med

ua
ld

1993; 119:1198-1208.

Hachulla E. Corticothrapie par voie gnrale, pp.209-222. En E. Hachulla et P-Y.

Hatron. Dtecter les maladies systmiques auto-immunes. Masson, Paris, 2000

Helfer EL, Rose LI. Corticosteroids and adrenal suppression: characterizing and avoiding

the problem. Drugs 1989;38(5):838-845

Javaid B, Quigg RJ. Treatment of glomerulonephritis: will we ever have options other

than steroids and cytotoxics? Kidney Int 2005; 67(5):1692-703

McEvoy GK, Litvak K, Welsh OH et al, eds. American Hospital Formulary Service Drug

an

Information, Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists 1997; 2344-2353

Nesbitt LT. Minimizing complications from systemic glucocorticoid use. Dermatol Clin

1995;13(4):925-938

Pescovitz MD. Rituximab, an anti-CD20 monoclonal antibody: history and mechanism of

action. Am J Transplant 2006; 6:859-866

Queyrel V. Cyclophosphamide, pp. 231-240 et Azathioprine, pp. 251-255. En E.

Hachulla et P-Y. Hatron. Dtecter les maladies systmiques auto-immunes. Masson, Paris, 2000

Venetz JP, Barbey F, Halabi G. Place du mycophnolate moftil dans le traitement des

glomrulopathies.

Rev

Med

Suisse

2003;

574

18

Tabel 1. Clasificarea agenilor glucocorticoizi


Poten relativ
Agent

echivalent
(mg)

Anti-

Efect

inflamatorie mineralocorticoid

Cortizon

25

++

Hidrocortizon

20

++

Prednison

Prednisolon

Triamcinolon

Metilprednisolon

Dexametazona

0,75

Betametazona

0,6

90

8-12

60

12-36

200

12-36

300

12-36

180

12-36

++

200

36-54

++

300

36-54

an

ua
ld

8-12

ne

Cu durat lung de aciune

(h)

30

fro

Cu durat medie de aciune

(min)

log

Cu durat scurt de aciune

Plasmatic Biologic

ie

Doza

T1/2

19

S-ar putea să vă placă și