Sunteți pe pagina 1din 50

SEMNALIZARE

CELULAR

Celula surs
Eliberarea moleculei semnal
Celula int
Legarea moleculei semnal
Activarea receptorului
Transmiterea i amplificarea semnalului
(transducie)
Activarea efectorului
Diminuarea semnalului

Molecula semnal se leag de


receptor (membranar)
Activarea intracelular a unei ci
de semnalizare o serie de
proteine de semnalizare
Una sau mai multe proteine de
semnalizare interacioneaz cu
proteina int modificarea
proteinei int rspuns celular

In the membrane

Tipuri de comunicare
Autocrin celula elaboreaz un mesaj
autoadresat
Juxtacrin 2 celule n contact direct
Paracrin comunicare local
Endocrin molecula semnal snge
celula int
Sinaptic
Joncional

Semnalizare autocrin

Celula surs i celula int sunt de acelai tip


ntlnit n dezvoltarea embrionar, unde un grup de celule pot
rspunde unui semnal ce induce difereniere, dar o celul izolat nu
Grupuri de celule canceroase folosesc frecvent semnalizarea
autocrin pentru a depi mecanismele normale de control al
proliferrii i supravieuirii

Tipuri de comunicare

Comunicarea prin jonciuni gap

Ca++ i c-AMP trec prin jonciunea gap; macromolecule ca proteine


i acizi nucleici nu trec
n perioada de dezvoltare embrionar se asambleaz i
dezasambleaz frecvent jonciuni gap
Sunt foarte importante n contracia unitar a muchiului cardiac;
animalele cu defecte la nivelul jonciunilor gap prezint defecte ale
dezvoltrii cordului

Molecule semnal (ex)

Hormoni steroizi: glucocorticoizi, estrogen


Gaze: NO, CO
Molecule mici, hidrofile ex. neurotransmitori:
(adrenalin, noradrenalin, serotonin, histamin,
glutamat, GABA)
Peptide
Hormoni:

insulin, glucagon, GH, FSH, prolactin


Factori de cretere: NGF, EGF, PDGF, citokine

Eicosanoide: prostaglandine, tromboxani,


leucotriene

Receptori (1)
Receptori intracelulari :

Receptori pentru hormonii tiroidieni

Superfamilia receptorilor pentru molecule semnal


liposolubile
-hormoni steroizi
-vitamine liposolubile: vit. A, D

Proteine intracelulare ce leag molecule mici, nepolare:


NO, CO

Receptori (2)

Receptori membranari
Superfamilia receptorilor pentru molecule
hidrosolubile (proteine integrale ligand specifice)
Familii - receptori canale ionice
- receptori cuplai cu proteine G
- receptori cu activitate enzimatic intrinsec:
- receptori tirozin-kinazici
- receptori cu activitate enzimatic asociat
- receptori asociai cu serin-treonin kinaze
- receptori asociai cu guanilat ciclaza
- receptori asociai cu tirozin fosfataze

Majoritatea moleculelor semnal


sunt hidrosolubile (hidrofile)
Moleculele semnal hidrosolubile nu
pot traversa membrana celular;
necesit receptor membranar
Unele molecule semnal sunt
liposolubile (hidrofobe); circul legate
de proteine transportoare (carrier)
Moleculele semnal acioneaz
adesea la concentraii foarte mici!

Receptori membranari

Transducia semnalului i sisteme


efectoare
Adenilat ciclazaAMPc
Guanilat ciclazaGMPc
Fosfolipaza Cdiacilglicerol
IP3Ca++
MAP kinaze
JAK- STAT

Timpul de comunicare intercelular (1)

Semnalizare via receptori = canale ionice


mecanism: hiperpolarizare sau
depolarizare
timp: milisecunde
Semnalizare via receptori cuplai cu proteine G
mecanisme: -modificarea excitabilitii unor
componente membranare (ex. canale ionice)
-producie de mesageri secunzi
timp: secunde

Timpul de comunicare intercelular (2)

Semnalizare via receptori cu activitate enzimatic


mecanism: fosforilarea unor proteine i
modificarea transcripiei
timp: minute
Semnalizare via receptori intracelulari (nucleari)
mecanism: modificarea transcripiei ADN
timp: ore

Semnalizarea efecte la nivel celular

Fiecare celul este programat s rspund la anumite combinaii de semnale


Multiple semnale ajung la celule, putnd determina un rspuns; rspunsul depinde de
prezena receptorului specific i de tipul lui, precum i de semnalele procesate anterior
Deprivarea de semnale poate determina moarte celular

Acetilcolina

Acelai ligand poate avea receptori diferii n diferite celule; chiar i


acelai receptor poate produce rspunsuri diferite, n funcie de calea
intracelular pe care o activeaz receptorul respectiv.

Diminuarea semnalului (1)


Concentraia moleculei semnal se poate modifica rapid doar dac
timpul de njumtire al acesteia este scurt
Efectul moleculei semnal este n mod tipic tranzitor, ntruct
concentraia ligndului descrete rapid, dup o cretere brusc
Concentraia moleculei semnal n spaiul extracelular scade prin
distrugere enzimatic, recaptare, difuzie
Proteinele intracelulare ce particip la cascada de semnalizare sunt
activate, apoi inactivate rapid
Noi proteine vor fi produse pentru a prelungi semnalizarea, dar au
durat scurt de via
Cea mai comun modificare a proteinelor intracelulare implicate n
semnalizare este fosforilarea / defosforilarea

Diminuarea semnalului (2)

Molecule semnal hidrosolubile vs.


liposolubile
Liganzii hidrosolubili sunt inactivai sau ndeprtai rapid,
determinnd rspunsuri rapide, de scurt durat.
Liganzii liposolubili persist n circulaie ore sau zile i
mediaz efecte de lung durat.
Receptorii pentru cortizol sunt n citosol; dup cuplarea cu
ligandul, complexul hormon-receptor intr n nucleu i se
leag de ADN, determinnd rspunsul.
Receptorii pentru hormonii tiroidieni i receptorii pentru
retinoizi sunt n nucleu, legai de ADN, ntr-o form inactiv;
se activeaz prin cuplarea ligandului.

Semnalizare prin molecule


liposolubile
Receptorul este n general
cuplat cu o protein inhibitorie,
care l menine inactiv
Ligandul se cupleaz cu
receptorul, determinnd
detaarea proteinei inhibitorii
Complexul ligand-receptor se
leag de o regiune specific de
ADN, reglnd transcripia
anumitor gene

Semnalizare prin molecule mici, nepolare


CO este de
asemenea
molecul semnal

Oxidul nitric este folosit de o


mare varietate de celule
Timp de njumtire de 10-15 s

Rolul oxidului nitric n relaxarea muchiului neted vascular

Receptori cuplai cu proteine G heterotrimerice

Cea mai mare familie de receptori


membranari (peste 2000)
G leag GTP/GDP
Majoritatea medicamentelor
acioneaz asupra receptorilor
cuplai cu proteine G
7 domenii transmembranare

Proteine G heterotrimerice
cu subuniti alpha, beta i
gamma

Desfacerea proteinei G activate n dou


componente de semnalizare
n urma disocierii, att subunitatea
alpha, ct i complexul
beta/gamma pot activa diferite proteine
membranare
Receptorul rmne activat ct timp este
cuplat ligandul, astfel nct receptorul
poate activa multe proteine G

Activarea proteinei int de ctre


subunitatea alpha activat; subunitatea
alpha a proteinei G se inactiveaz, prin
hidrolizarea GTP

Reasamblarea proteinei G n
complexul heterotrimeric inactiv

Calea adenilat ciclazei


Unele proteine G heterotrimerice - reglarea produciei de
AMP ciclic
Exist

numeroase tipuri de proteine G, unele cu efect


stimulator (Gs), altele cu efect inhibitor (Gi)
Adenilat ciclaza este o enzim membranar activat de
proteinele G heterotrimerice; determin creterea c-AMP
c-AMP fosfodiesteraza oprete semnalizarea, prin
descompunerea c-AMP

c-AMP activeaz protein kinaza A, care fosforileaz alte


proteine, reglnd activitatea acestora
Hormoni ce utilizeaz c-AMP: TSH, ACTH, LH, adrenalin,
parathormon, glucagon, vasopressin

c-AMP poate
modifica activitatea
unor gene

Calea fosfolipazei C

Efectele DAG
Diacilglicerolul poate fi clivat, cu eliberarea acidului
arahidonic, care poate fi convertit la prostaglandine,
leucotriene, tromboxani cu importante efecte biologice
PG particip n durere i rspunsul inflamator
Medicamente precum aspirina, ibuprofenul i cortizonul
acioneaz prin inhibarea sintezei de PG
Cel mai important efect al DAG este activarea PKC

Ca++ ca mesager secund


3 tipuri de canale de Ca++ funcioneaz n semnalizare n
diferite celule:

Canale de Ca++ operate de voltaj - se deschid ca rspuns la


depolarizarea membranei
Canale de Ca++ operate de IP3 - se gsesc n membrana RE i
determin creterea brusc a concentraiei de Ca++ n citosol
Receptori rianodinici - n RS din muchi; reacioneaz la
schimbri ale potenialului de membran, determinnd creterea
Ca++ citosolic contracie muscular
Receptori rianodinici se gsesc i n RE de la nivelul celulelor
nemusculare, avnd rol n semnalizarea Ca++

Pentru inactivarea semnalizrii prin Ca+


+, trebuie sczut concentraia Ca++ n
citosol
Ca este transportat n afara celulei,
cuplat de molecule ce leag Ca n citosol
sau pompat n RE sau mitocondrii

Receptori membranari cu activitate


enzimatic intrinsec
Exemple de 7
subfamilii de receptori
Funciile unor domenii
extracelulare nu sunt
cunoscute

Funcii ale receptorilor tirozin kinazici


Epidermal Growth Factor

proliferare celular

Insulin

introducerea glucozei n celul;


sintez proteic

Insulin-like Growth Factor 1 & 2

cretere i supravieuire celular

Nerve Growth Factor

supravieuire i cretere neuronal

Platelet-derived Growth Factor

supravieuire, cretere i
proliferare a diferitor celule
proliferare i difereniere a
monocitelor/macrofagelor

Macrophage colony stimulating factor


Fibroblast Growth Factors

proliferare a diferitor celule

Vascular Endothelial Growth Factor

stimuleaz angiogeneza

Proteine G mici / monomerice


Proteine G mici (ex. Ras) transducia
semnalului de la receptorii membranari RTK
Proteinele Ras funcioneaz mpreun cu alte
tirozin kinaze n reglarea proliferrii i
diferenierii celulare
Ras descoperit iniial ntr-o form mutant,
hiperactiv, ce promova transformarea
canceroas celular
Ras acioneaz ca un comutator ntre 2
conformaii, activ (cu GTP) i inactiv (cu GDP)
Trecerea ntre starea activ i inactiv este
reglat de 2 clase de proteine de semnalizare;
inactivarea se face prin hidrolizarea GTP
n majoritatea celulelor, proteinele G mici sunt
n general meninute inactive

Activarea proteinelor G mici de ctre RTK activat

Dimerizarea RTK, cu autofosforilarea domeniului citosolic


La endodomeniul fosforilat se leag proteine adaptor, care cupleaz
proteine ce stimuleaz activarea proteinelor G monomerice
proteinele G monomerice activate conduc la activarea mai multor ci de
semnalizare intracelular, inclusiv calea MAP-kinazelor
Proteinele G se inactiveaz, prin hidrolizarea GTP

Calea MAP-kinazelor
activate de proteine G mici (ex. Ras)

Calea de semnalizare Jak-STAT (1)


Ex. de molecul semnal:
-interferon
Interferoni - citokine
secretate de alte celule
(leucocite) ca rspuns la
infecii virale
Interferonii se leag la
receptorii celulelor vecine
neinfectate i induc sinteza
unor proteine care cresc
rezistena la virusuri
Hormoni ce folosesc aceast
cale: GH, prolactin

Calea de semnalizare Jak-STAT (2)

Concluzii
Comunicarea permite integrarea funcional
Moleculele de comunicare pot fi secretate
sau exprimate pe suprafa
n patologie comunicarea este alterat
Unele molecule acioneaz la suprafa,
altele au receptori intracelulari

Concluzii (2)
Transferul de informaie se realizeaz pe ci
prestabilite
Cile se pot intersecta (noduri de comunicare)
Farmacologia semnific manipularea cilor de
semnalizare
Literatura legat de comunicarea celular ampl, n mare masur gratuit