Cursuri IMBTF

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad
Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar

Disciplina: Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice
Curs
Cap. 1. INTRODUCERE
Disciplina Industria medicamentului i biotehnologii farmaceutice are ca scop
prezentarea:
- activitilor specifice domeniului industriei farmaceutice;
- regulilor de Bun Practic de Fabricaie (B.P.F.) sau GMP (Good
Manufacturing Practice) i de Bun Practic de Laborator (B.P.L.) sau GLP
(Good Laboratory Practice);
- modului de preparare a diferitelor forme farmaceutice i clase de
medicamente la nivel industrial, a condiiilor specifice de preparare, utilajele
folosite i parametrii de proces.
Industria medicamentului sau industria farmaceutic este aceea ramur a
industriei care se ocup cu formularea, prepararea i marketingul medicamentelor.
Industria farmaceutic are 2 subramuri principale:
- prepararea de substane sau ingrediente farmaceutice active (IFA) sau API
(active pharmaceutical ingredients);
- prepararea medicamentelor sub diferite forme farmaceutice.
Aceast ramur a industriei este guvernat de o serie de legi i reguli stricte. Regulile
de baz care guverneaz aceast ramur a industriei sunt Regulile de Bun Practic
de Fabricaie (R.B.P.F. sau GMP). Ultima ediie a R.B.P.F. a fost legiferat prin
Hotrrea Consiliului tiinific al Ageniei Naionale a Medicamentului (ANM) Nr. 1 din
27.03.2009 i este constituit din 2 pri + anexe:
- partea I: Cerine de baz pentru medicamente;
- partea a II-a: Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii
prime;
- anexe de la 1 la 20.
Medicamentele preparate la nivel industrial trebuie s fie autorizate pentru punerea
pe pia de ctre ANM pe baza unei documentaii foarte detaliate a asupra calitii,
eficienei i siguranei acestora.
Orice unitate industrial farmaceutic trebuie s aib autorizare de funcionare de la
ANM, respectiv s aib:
- autorizaie de fabricaie pentru fiecare flux tehnologic de producere a
medicamentelor;
- autorizaie de B.P.F. pentru fiecare flux tehnologic de producere a unor
IFA/API sau medicamente.
Medicament este orice substan sau combinaie de substane:
- care au proprieti pentru tratarea sau prevenirea bolilor la om;
- care se poate administra la om pentru restabilirea, corectarea sau modificarea
funciilor fiziologice prin exercitarea unei aciuni farmacologice, imunologice sau
metabolice, fie pentru stabilirea unui diagnostic medical.
Medicamentul de origine vegetal este un medicament care conine ca ingrediente
active material exclusiv vegetal i/sau preparate vegetale.

Curs
Medicamentul radiofarmaceutic este orice medicament care la administrare

conine ncorporat n scopuri medicale unul sau mai muli radionuclizi (izotopi
radioactivi).
Ingredientul farmaceutic activ (IFA) este orice substan sau amestec de
substane care se intenioneaz a fi folosite n fabricaia unui medicament i care,
cnd se folosete la fabricaia unui medicament devine ingredientul su activ.
Trebuie s aib aciune farmacologic sau efect n diagnosticare, vindecare,
ameliorare, tratament sau prevenirea unor boli sau s afecteze structura i
funcionarea organismului.
Cap.1.1. ISTORICUL REGULILOR DE BUN PRACTIC DE

FABRICAIE
Medicamentele sunt acele produse care au ca scop prevenirea, tratarea, vindecarea
sau diagnosticarea unor boli. Din aceast cauz calitatea, eficacitatea i sigurana
acestora este o problem foarte important. n acest domeniu mici deficiene de
calitate pot aduce daune mari n ceea ce privete folosirea lor. Din aceast cauz a
existat o preocupare la nivel mondial de a se crea un set de reguli de baz pentru
industria de medicamente care s fie unanim acceptat i respectat
Prima versiune a unui ghid de B.P.F. apare n 1938 n SUA, emis de FDA (Food and
Drug Administration), n seciunea 501.B a legii privind alimentele, medicamentele i
produsele cosmetice - 21USC351.
Regulile B.P.F. emise de ctre OMS (Organizaia Mondial a Sntii) sunt
acceptate i folosite n mai multe de 100 de ri n ntreaga lume.
La nivelul Uniunii Europene s-a emis aa numitul EU-GMP de ctre EMEA
(European Medicines Agency) i care au fost preluate de ctre Ageniile Naionale de
Medicamente care au emis regulile sau ghiduri de B.P.F. la nivelul fiecrei ri.
n Anglia apare prima dat n legea medicamentului din 1968.
O serie de ri din ntreaga lume au dezvoltat i stabilit asemenea reguli: Canada,
Japonia, Australia, etc.
Din 1999 printr-un act emis de Conferina Internaional de Armonizare (ICH), la care
particip SUA, Uniunea European i Japonia apare un ghid de B.P.F i pentru
substanele sau ingredientele farmaceutice active. Acest ghid a fost preluat de o
serie de alte ri.
Azi aceste reguli sunt similare n toat lumea i cnd se vorbete de reguli GMP toi
folosesc un limbaj i principii asemntoare, am putea spune identice.
Regulile de B.P.F. n Romnia se emit de ctre Agenia Naional a Medicamentului
(ANM).
- 1997 apare prima versiune
- 2001 octombrie se realizeaz o revizuire
o Se introduc noi anexe referitoare la calificare i validare, eliberarea
parametric i se scoate anexa referitoare la produsele homeopatice
o Se modific semnificativ i glosarul

-
Curs
2003 iunie
o Se fac primele revizuiri n acord cu legislaia de la nivel european
o Se introduce anexa cu certificarea de ctre persoana calificat i
eliberarea seriei
o Se introduce anexa referitoare la Regulile de B.P.F. pentru substane
farmaceutice active
2006 septembrie
o Se fac revizuiri n vederea alinierii la legislaia european i noua lege
privind reforma n domeniul sntii
o Se reorganizeaz regulile sub forma unui ghid urmnd modelul ghidului
european
o Se introduce anexa cu probe de referin i contraprobe
2009 martie
o Se actualizeaz o serie de capitole i anexe:
Managementul Calitii
Fabricaia substanelor farmaceutice active
Fabricaia medicamentelor sterile
Fabricaia medicamentelor radiofarmaceutice
Fabricaia medicamentelor de origine vegetal
Managementul riscului cu privire la calitate
Structura ultimului Ghid de B.P.F.:

- Glosar
- Partea I Cerine de baz pentru medicamente
o Cap. 1 Managementul Calitii
o Cap. 2 Personalul
o Cap. 3 Localurile i echipamentele
o Cap. 4 Documentaia
o Cap. 5 Fabricaia
o Cap. 6 Controlul calitii
o Cap. 7 Contractul de fabricaie i control
o Cap. 8 Reclamaiile i retragerea produsului
o Cap. 9 Autoinspecia
- Partea II Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime
o Cap. 1 Introducere
o Cap. 2 Managementul Calitii
o Cap. 3 Personal
o Cap. 4 Cldiri i faciliti
o Cap. 5 Echipamente de proces
o Cap. 6 Documentaie i nregistrri
o Cap. 7 Managementul materialelor
o Cap. 8 Producia i controalele n proces
o Cap. 9 Ambalarea i etichetarea pentru identificarea IFA i a
produselor intermediare
o Cap. 10 Depozitare i distribuie
o Cap. 11 Controale de laborator
3

Curs
Cap. 12 Validarea
Cap. 13 Controlul schimbrii
Cap. 14 Respingerea i refolosirea materialelor
Cap. 15 Reclamaii i retrageri
Cap. 16 Fabricani sub contract
Cap. 17 Ageni, intermediari, comerciani, distribuitori, reambalatori i
reetichetatori
o Cap. 18 Reguli specifice pentru IFA fabricate prin culturi de celule /
fermentaie
o Cap. 19 IFA folosite n studii clinice
o Cap. 20 - Glosar
Anexe
o Anexa 1 Fabricaia medicamentelor sterile
o Anexa 2 Fabricaia medicamentelor biologice de uz uman
o Anexa 3 Fabricaia medicamentelor radiofarmaceutice
o Anexa 4 Fabricaia medicamentelor de uz veterinar, altele dect cele
imunologice
o Anexa 5 Fabricaia medicamentelor imunologice de uz veterinar
o Anexa 6 Fabricaia gazelor medicinale
o Anexa 7 Fabricaia medicamentelor de origine vegetal
o Anexa 8 Prelevarea materiilor prime i a materialelor de ambalare
o Anexa 9 Fabricaia lichidelor, cremelor i unguentelor
o Anexa 10 Fabricaia medicamentelor sub form de aerosoli
presurizai pentru inhalat, cu valv dozatoare
o Anexa 11 Sisteme computerizate
o Anexa 12 Utilizarea radiaiilor ionizante n fabricaia medicamentelor
o Anexa 13 Fabricaia medicamentelor pentru investigaie clinic
o Anexa 14 Fabricaia medicamentelor derivate din snge i plasm
umane
o Anexa 15 Calificarea i validarea
o Anexa 16 Certificarea de ctre o persoan calificat i eliberarea
seriei
o Anexa 17 Eliberarea parametric
o Anexa 19 Probe de referin i contraprobe
o Anexa 20 Managementul riscului n domeniul calitii
o
o
o
o
o
o
Cap.1.2. TERMENI SPECIFICI

Fabricantul este posesorul unei autorizaii de fabricaie conform art.748 din Legea
95/2006 privind reforma n domeniul sntii, titlul XVII Medicamentul.
Orice fabricant trebuie s dispun de un sistem de asigurarea calitii.
Fabricantul sub contract este un fabricant acre execut anumite etape ale
fabricaiei n numele fabricantului original.

Curs
Asigurarea calitii (AC) este un concept larg care cuprinde toate subiectele care,
individual sau colectiv, pot influena calitatea unui produs; reprezint un ansamblu de
msuri care urmresc obinerea de produse a cror calitate s corespund scopului
pentru care au fost concepute.
Din punctul de vedere al IFA, AC este suma acordurilor stabilite n scopul asigurrii
c toate IFA au calitatea cerut de folosirea lor i c toate sistemele de calitate sunt
respectate.
Controlul calitii (CC) este acea parte din B.P.F. care se ocup de prelevarea
probelor, specificaii, testare i procedurile de organizare, documentare i eliberare
care garanteaz c testele necesare i relevante au fost efectuate, c materialele nu
sunt eliberate spre folosire i produsele finite nu sunt eliberate spre vnzare sau
distribuie pn cnd calitatea lor nu a fost declarat ca fiind corespunztoare.
Unitatea de calitate / control este o unitate organizaional independent de
producie care ndeplinete responsabilitile de AC i CC.
Procedurile sunt documente care descriu operaiile care trebuie efectuate,
precauiile care trebuie luate i msurile care trebuie aplicate i care sunt direct sau
indirect legate de fabricaia unui medicament.
Specificaia este un document care descrie n detaliu cerinele pe care trebuie s le
ndeplineasc produsele sau materialele folosite sau obinute n timpul fabricaiei i
servesc ca baz pentru evaluarea calitii.
Standardul de referin primar este o substan pentru care s-a demonstrat c este
un material original de puritate nalt.
Standardul de referin secundar este o substan de calitate i puritate stabilit
prin comparaie cu un standard de referin primar i care se folosete n verificrile
de laborator ca standard.
Criteriul de acceptabilitate este o limit numeric, interval sau orice alte msuri
corespunztoare pentru acceptarea rezultatelor testului.
nregistrarea este un document care furnizeaz istoricul fiecrei serii de produs,
incluznd i distribuia, precum i toate celelalte situaii relevante care influeneaz
calitatea produsului.
Semntura este nregistrarea persoanei care a efectuat o anumit operaie sau
verificare.
Materialul este un termen general pentru materii prime, adjuvani, produse
intermediare, IFA, materiale de ambalare.
Materia prim este orice substan utilizat la fabricaia unui medicament, excluznd
materialele de ambalare.

Curs
Plant medicinal este planta ntreag sau pri ale acesteia care sunt utilizate n
scopuri farmaceutice.
Materia prim pentru IFA este o matrie prim, produs intermediar sau un IFA care
este folosit la fabricarea unui IFA i care este ncorporat ca un fragment structural
semnificativ n structura IFA.
Adjuvanii de proces sunt materiale, excluznd solvenii, folosite ca i adjuvani n
fabricaia unui IFA care nu particip ele nsele ntr-o reacie chimic sau biologic.
Ex. filtru suplimentar, crbune activat, etc.
Solventul este un lichid folosit drept vehicul pentru prepararea soluiilor sau
suspensiilor.
Materialul de ambalare este orice material utilizat la ambalarea unui medicament,
excluznd ambalajul exterior destinat transportului sau expediiei. Ele sunt primare
acele materiale care intr n contact direct cu medicamentul respectiv secundare
acele materiale care nu intr n contact direct cu medicamentul.
Produsul intermediar este un material parial procesat care mai trebuie s treac i
prin alte etape de fabricaie nainte de a deveni produs vrac.
Produsul vrac este orice produs care a trecut prin toate etapele de fabricaie cu
excepia ambalrii finale.
Produsul finit este un medicament care a trecut prin toate etapele de producie
incluznd i ambalarea n recipientul final.
Data de expirare este data inscripionat pe recipientul/eticheta unui produs
indicnd timpul n care produsul rmne n specificaiile stabilite dac este pstrat
n condiii corespunztoare i dup care nu mai trebuie folosit.
Data de retestare este data la care un material trebuie reexaminat pentru a asigura
c este nc adecvat pentru folosire.
Seria sau lotul este o cantitate definit dintr-o materie prim, material de ambalare
sau produs procesat ntr-un singur proces sau serie de procese, astfel nct s poat
fi considerat omogen. Ex. toate unitile unei forme farmaceutice, fabricate din
aceeai cantitate iniial de materie prim i care a suferit aceleai serii de operaii
de fabricaie.
Numrul de lot sau serie este o combinaie caracteristic de cifre i/sau litere care
identific n mod specific o serie.
Infectat nseamn contaminat cu ageni biologici externi, capabil s rspndeasc o
infecie.
Sterilitatea este starea caracterizat prin absena organismelor vii.
6

Curs
Impuritatea este orice component prezent ntr-un produs care nu este entitatea
dorit.
Profilul impuritilor este o descriere a impuritilor identificate i neidentificate
perzente ntr-un produs.
ncrctura microbian este nivelul i tipul de microorganisme care pot fi prezente
n materii prime, produse intermediare i finite i nu reprezint o contaminare, dect
dac depete anumite limite.
Carantina este statutul materiilor prime, materialelor de ambalare, produselor
intermediare, vrac sau finite, separate fizic sau prin alte mijloace eficiente, n
ateptarea unei decizii asupra eliberrii sau respingerii lor.
Fabricaia reprezint toate operaiile privind achiziionarea de materiale i produse,
producie, ambalare, controlul calitii, eliberarea, depozitarea, distribuia
medicamentelor sau IFA, precum i controalele asociate.
Producia reprezint toate operaiile implicate n prepararea unui medicament de la
recepia materialelor trecnd prin procesare i ambalare pn la obinerea produsului
finit.
Ambalarea constituie toate operaiile, incluznd umplerea i etichetarea, pe care le
suport un produs vrac pentru a deveni un produs finit.
Critic este noiunea care descrie o etap din proces, o condiie din proces, o cerin
a unui test sau orice alt parametru sau articol relevant, care trebuie s fie controlate
n cadrul unor criterii predeterminate, pentru a asigura c produsul i ndeplinete
specificaiile.
Controlul n proces reprezint verificrile efectuate n timpul fabricaiei n vederea
monitorizrii i, dac este necesar, a adaptrii procesului , pentru a se asigura c
produsul este conform specificaiilor sale. Ex. controlul mediului ambiental, controlul
echipamentelor poate fi considerat tot un control n proces.
Contaminarea este introducerea nedorit a impuritilor de natur chimic,
microbiologic sau a altor materiale strine ntr-o materie prim, IFA, produs
intermediar sau finit n timpul produciei, prelevrii, ambalrii sau reambalrii,
depozitrii sau transportului.
Contaminarea ncruciat este contaminarea unui material sau produs cu un alt
material sau un alt produs.
Deviaia este abaterea de la o instruciune sau un standard stabilit.

Curs
Recuperarea este introducerea unei serii de produs ntr-o alt serie i la un stadiu
definit al fabricaiei, n totalitate sau n parte, astfel nct la final s se obin un
produs calitativ corespunztor.
Reprocesarea este aciunea de a repeta anumite operaii de producie de la o
anumit etap de producie a unei serii de produs necorespunztor calitativ astfel
nct la final calitatea s poat fi considerat corespunztor.
Reprelucrarea este supunerea unui produs intermediar care nu se conformeaz
specificaiei la una sau mai multe etape de producie pentru a obine un produs
calitativ corespunztor.
Reconcilierea este o comparaie fcut, innd cont de variaiile normale, ntre
cantitatea de produs sau materiale teoretic i cea produs sau utilizat n mod real.
Este un tip de bilan.
Randamentul scontat este cantitatea de material sau procentul din randamentul
teoretic anticipat ntr-o etap de producie pe baza datelor anterioare.
Randamentul teoretic este cantitatea care va fi produs ntr-o etap de producie pe
baza cantitii de material care va fi folosit, n abesna unor pierderi sau erori de
producie.
Validarea este aciunea prin care se dovedete, n concordan cu principiile de
B.P.F., c orice procedur, proces, echipament, material, activitate sau sistem
conduce n mod real la rezultatele ateptate.
Protocolul de validare este un plan scris care precizeaz modul n care va fi
efectuat validarea i definete criteriile de acceptabilitate.
Returnarea este napoierea la productor sau distribuitor a unui medicament care
prezint sau nu o neconformitate de calitate.
Calibrarea este un set de operaii sare stabilete, n condiii specifice, relaia dintre
valorile indicate de ctre un instrument sau sistem de msur sau valorile
reprezentate printr-o msur material i valorile corespunztoare cunoscute ale
unui standard. Demonstrarea c un anumit instrument sau dispozitiv produce
rezultate n limitele specificate, prin comparaie cu cele produse de o referin sau un
standard.
Calificarea este aciunea prin care se demonstreaz c un echipament funcioneaz
corect i conduce n mod real la rezultatele ateptate. Uneori este inclus n conceptul
de validare.
Sistemul computerizat este un sistem care include introducerea de date,
procesarea electronic i furnizarea informaiei destinat a fi utilizat pentru raportare
sau pentru control automat.

Curs
Sasul este un spaiu nchis, cu dou sau mai multe ui, care este interpus ntre dou
sau mai multe camere, cu scopul de a controla fluxul de aer ntre acele camere cnd
trebuie s se intre. Ex. ntre spaii cu clase diferite de curenie, poate fi proiectat
pentru personal sau produse.
Zona controlat este o zon construit i utilizat astfel nct s permit controlul
introducerii unei posibile contaminri i al consecinelor unei eliberri accidentale a
unor organisme vii. O condiie minim este ca n astfel de zone s se menin o
presiune negativ fa de cea a mediului extern i s permit o ndeprtare eficient
a cantitilor mici de contaminani purtai de aerul filtrat de clasa D.
Zona curat este o zon cu control definit al mediului sub aspectul numrului de
particule i al contaminrii microbiene, construit i utilizat astfel nct s reduc
introducerea, generarea i reinerea contaminanilor n interiorul zonei.
Zona curat / izolat este o zon construit i utilizat astfel nct s ndeplineasc
condiiile de zon curat i de zon izolat.
Zona izolat este o zon construit i utilizat astfel nct s previn contaminarea
mediului extern cu ageni biologici din interiorul zonei.
Cap. 1.3. ORGANIZAREA UNEI FABRICI DE MEDICAMENTE

O unitate de industrie farmaceutic este compus din:
- Departament de Aprovizionare
- Depozite de materii prime i ambalaje
o Sas la intrare/ieire
o Zon de recepie
o Zon de carantin
o Zon de depozitare
o Zon de produse respinse
o Zone speciale pentru materii prime cu regim special (ex. toxice,
stupefiante, etc.)
o Zon de expediie
- Zone de producie cu flux separat pentru fiecare form farmaceutic n parte
o Sasuri la intrri i de comunicare ntre zone avnd clase de curenie
diferite
o Fiecare utilaj sau operaie n box separat
o Condiii speciale ambientale n funcie de tipul de medicament
o Fluxul de personal, cel de materiale i cel de produs nu trebuie s se
intersecteze
- Depozit de produse finite Vnzri (cu depozit propriu-zis i birouri)
o Sas la intrare
o Zon de recepie
o Zon de carantin
9

o Zon de depozitare
o Zon de produse respinse
o Zon de expediie
Controlul calitii (laboratoare, camer contraprobe)
Asigurarea calitii (birouri)
Departament de Mentenan sau Asisten Tehnic (ateliere)
Departament de Cercetare-Dezvoltare +/- nregistrri
Departament de Marketing
Zon administrativ + Financiar-contabilitate
10
Curs

Curs
Cap. 2 MATERII PRIME I AMBALAJE PENTRU INDUSTRIA

FARMACEUTIC
Cap. 2.1. MATERIILE PRIME

Materiile prime folosite n industria farmaceutic sunt:
- IFA
o Origine chimic
o Origine animal
o Origine vegetal
o Snge
o Provenit din biosintez
- Solvenii
- Excipienii
Toate materiile prime folosite n industria farmaceutic trebuie s fie de calitate farmaceutic,
s corespund cerinelor din farmacopei sau unor specificaii care s demonstreze
indubitabil c sunt pure sau impuritile existente sunt sub limitele n care ar putea avea
efecte negative asupra organismului.
IFA de origine chimic:
Ex. substanele medicamentoase de sintez paracetamol, aspirin, algocalmin, enalapril,
etc.
n cazul lor este foarte important s se verifice posibilele impuriti provenite din sintez,
produi de degradare, compui nrudii, etc. Nivelul acestora trebuie s se situeze sub o
anumit valoare (s existe n urme).
IFA de origine animal:
Ex. glande, organe, esuturi provenite de la anumite animale.
Recoltarea acestor materii prime trebuie efectuat n condiii speciale, ferit de contaminare,
animalele trebuie s fie sntoase clinic i trebuie pstrate astfel nct s nu se altereze
(ngheare, srare, prelucrare imediat, mai rar uscarea).
IFA de origine vegetal:
Ex. plante sau pri de plante uscate sau proaspete, extracte lichide sau uscate din plante,
etc.
Plantele trebuie uscate la anumite temperaturi astfel nct s se menin compuii activi.
Plantele proaspete trebuie prelucrate imediat sau n maxim 6 ore de la recoltare, altfel intr
n aciune reacii enzimatice de degradare.
Plantele trebuie recoltate dup ce s-a uscat roua, dar nu pe soare torid.
Solvenii i excipienii trebuie s respecte aceeai rigurozitate n ceea ce privete calitatea
ca i IFA. Este important s se verifice posibilele impuriti care pot exista i care trebuie s
fie sub anumite valori.
11

Curs
Caracteristici ale aspectelor B.P.F. la IFA

Tipul de
Aplicarea prezentului ghid la etapele (figurate n gri) folosite n
fabricaie
acest tip de fabricaie
Producerea Izolarea i Procesare
Fabricaia
Producerea
Introducerea
produsului/
chimic
materiei
purificarea a fizic i
materiei prime
produselor
prime pentru
ambalarea
pentru IFA n
intermediar/
IFA
proces
intermediare
IFA provenind
din surse
animale
Colectarea
organelor,
fluidelor sau
esuturilor
Tierea,
amestecarea
i/sau
procesarea
iniial
Introducere Izolarea i Procesare

a materiei
prime
ambalarea
pentru IFA
n proces
IFA extrase din

surse vegetale
Colectarea
plantelor
Tierea i
extracia/extrac
i-ile
iniial/iniiale
Introducere Izolarea i
a materiei
purificarea
prime
pentru IFA
n proces
Extracia
avansat
Extracte vegetale Colectarea

folosite ca IFA
plantelor
IFA reprezentate
de plante
mrunite sau
pulverizate
Biotehnologie:
fermentaie/cultur
de celule
Fermentaia
,,clasic pentru
a produce IFA
Colectarea
plantelor
i/sau
cultivarea i
recoltarea
Stabilirea
bncii de
celule
standard i a
bncii de
celule de
lucru
Stabilirea
bncii de
celule
Tierea i
extracia
iniial
Tierea/
mrunirea
Procesare
a fizic i
ambalarea
Procesare
a fizic i
ambalarea
Procesare
a fizic i
ambalarea
ntreinerea
bncii de celule
de lucru
Cultura de Izolarea i Procesare

celule
i/sau
ambalarea
fermentaia
ntreinerea
bncii de celule
Introducere Izolarea i Procesare

a celulelor purificarea a fizic i
n
ambalarea
fermentaie
Cresc cerinele BPF
IFA de origine chimic se obin prin diferite procese de sintez, folosind diferite tipuri
de reacii i operaii elementare.
12

Curs
Sinteza chimic a unei IFA se poate realiza prin diferite reacii:

a. Reacii de oxidare care se realizeaz sub influena unor oxidani acizi, bazici
sau
neutrii
o Ex. de oxidani: oxigenul molecular O2, ozonul O3, bioxidul de selen
SeO2, acidul azotic HNO3, permanganatul de potasiu KMnO4, etc.
o n multe cazuri se folosesc i catalizatori ex. metale: Ag, Cu, Bi, Ti,
Sn, Sb, Mo, W, V, Fe, Co, Ni, Pt, Pd sau oxizi metalici: V2O5, MoO3,
WO3, etc.
b. Reacii de reducere sau hidrogenrile
o Ex. de ageni de reducere: hidrogenul H2, acidul clorhidric cu fier (HCl
+ Fe), metale: Na, Al, Zn cu ap sau alcooli, etc.
o n multe cazuri se folosesc catalizatori metalici, mai ales Ni Raney, dar
i Pd, Os, etc.
c. Reacii de halogenare
o Ca i ageni de halogenare se folosesc n general halogenii X2,
hidroacizii halogenilor HX, tri- respectiv pentahalogenurile de fosfor,
hipocloriii alcalini, etc.
d. Reacii de nitrare mai ales cu acid azotic sau amestec sulfonitric.
e. Reacii de transpoziie intra sau intermoleculare
o Transpoziia benzilic
o Degradarea Hoffmann al amidelor care se transform n amine
f. Reacii de condensare
o Condensri carbonilice
o Condensri esterice
o Condensri nitrilice
n general sintezele chimice au loc n reactoare de diferite tipuri n funcie de
condiiile de reacie necesare sau alte criterii:
- Reactoare n funcie de reacia realizat
o De oxidare
o De hidrogenare
o De clorurare
o De sulfonare
o De nitrare
- Reactoare n funcie de construcie
o Tip autoclav
o Tip turn
o Tip schimbtor de cldur
o Tip cuptor
- Reactoare n funcie de procesul tehnologic
o Pentru procese n sisteme omogene
o Pentru procese n sisteme eterogene
13

Curs
Ex. un reactor de clorurare
Operaii unitare n obinerea unui IFA sau a unui medicament:

a. Operaii mecanice
Divizarea = mprirea n uniti mai mici
Clasarea i sortarea = eliminarea prilor necorespunztoare
calitativ sau a impuritilor
Sedimentarea = separarea unei faze solide de o faz lichid
Se realizeaz n turnuri de sedimentare
Filtrarea = eliminarea depunerilor sau a particolelor solide dintr-o
soluie care astfel devine limpede
Se realizeaz cu filtre de diferite tipuri
Amestecarea = operaia de omogenizare a 2 componente
Se realizeaz cu omogenizatoare, agitatoare
b. Operaii termice
Comprimare
nclzire-rcire
Se realizeaz de obicei cu un fluid care circul prin
mantaua ntre pereii dublii ai recipientului
Fierbere condensare
Presupune ca lichidul evaporat s se condenseze
Se folosesc condensatoare n echicurent, contracurent,
barometric
Evaporare concentrare
Evaporarea presupune eliminarea unui lichid (solvent)
care este adus la temperatura de fierbere cnd trece din
14

Curs
faza lichid n faza gazoas, iar substana din soluie

devine mai concentrat
Se folosesc evaporatoare cu manta, orizontale, verticale
sau cu pelicul, cu efect simplu sau multiplu
Cristalizare
Precipitarea unei substane dintr-o soluie sau topitur
Se folosesc cristalizoare basculante sau rotative
Uscare
Eliminarea umiditii
Usctoarele pot fi de diferite tipuri: cu doi cilindrii, cu
camer, tip tunel, atomizor
15

Curs
Distilare i rectificare
Este operaie de separare pe baza diferenei de volatilitate
Distilatoare
sublimare
c. Operaii de difuziune
Adsorbie
Absorbie
Extracie
n schemele de flux i instalaii ale sintezelor chimice ale IFA se folosesc o serie de
simboluri pentru conexiuni, operaii i utilaje specifice.
16

17
Curs

Curs
Cteva exemple de sinteze a unor substane medicamentoase:

1. Sinteza fenacetinei
Fenacetina este un derivat de p-aminofenol, cu aciune antipiretic i analgezic i
care se regsete n medicamente ca: FASCONAL, CODAMIN P, ANTINEVRALGIC.
Fenacetina se obine pornind de la fenol prin:

- nitrozare folosind azotit de sodiu n mediu de acid sulfuric;
- oxidare cu acid azotic (obinndu-se nitrofenolul);
- etilare cu clorur de etilen n mediu bazic;
- reducere cu hidrogen pe catalizator de nichel;
- acilare cu anhidrid acetic
18

Curs
Se observ din scheme c fiecare etap de sintez poate fi urmat de o operaie

unitar de filtrare, cristalizare sau distilare care au scopul de a separa intermediarii
sau IFA din amestecul de sintez sau recupereaz anumii reactivi.
Schema de flux a sintezei fenacetinei arat 16 etape fa de cele 5 etape de sintez,
prin acesta dorind s subliniez importana nu numai a reaciilor, dar i ale operaiilor
necesare separrii diferiilor compui pe parcursul etapelor de sintez.
2. Sinteza fenilbutazonei
Fenilbutazona este un derivat de pirazolidindion cu efect antiinflamator fiind
compusul activ din supozitoare i unguente.
Fenilbutazona se obine prin alchilarea esterului malonic urmat de condensare cu

hidrazobenzen, etapele de sintez fiind:
- obinerea agentului de alchilare prin bromurare n mediu acid
- obinerea butoxidului de sodiu prin substituie
- alchilarea butilmalonatului
- condensarea cu hidrazobenzen
19

Se observ schema de instalaii cu reactoare, coloane de distilare, separatoare,

condensatoare i filtre.
20
Curs

Curs
3. Sinteza aspirinei
Aspirina este cel mai cunoscut derivat de acid salicilic cu efect antiinflamator,
antipiretic i analgezic.
Aspirina se sintetizeaz prin acetilarea acidului salicilic, sinteza putnd decurge

discontinuu sau continuu.
Procedeul discontinuu are un singur reactor i mai multe etape de purificare,

cristalizare, filtrare.
n cazul procedeului continuu exist mai multe reactoare n cascad care asigur
randamentul bun al etapei de acetilare, iar cristalizarea are loc continuu pornind de la
un schimbator de cldur. Pentru randament mai bun i pentru cristalizare exist mai
multe recipiente n cascad.
21

Curs
4. Sinteza propranololului
Propranololul este un beta-blocant, derivat de ariloxipropanolamin, recomandat
pentru afeciuni ale sistemului cardio-vascular.
Propranololul se obine prin mai multe reacii de adiie.
Etapele de sintez sunt urmate de operaii unitare de filtrare sau extracie pentru
separarea compuilor de adiie.
22

5. Sinteza acenocumarolului
Acenocumarolul este un anticoagulant din clasa cumarinelor.
23
Curs

Sinteza se realizeaz n 3 etape:
a. Obinerea benzalacetonei (condensare)
b. Nitrarea benzalacetonei
c. Condensarea cu 4-hidroxi-cumarina
Reaciile i operaiile sunt:
24
Curs

25
Curs

Curs
Cap. 2.2. Aspecte particulare ale regulilor de Bun Practic de

Fabricaie pentru IFA
Regulile care guverneaz sinteza de substane medicamentoase active sunt similare
cu regulile de B.P.F. de la medicamente, dintre care cele mai importante sunt:
- s existe un sistem de asigurarea calitii funcional implementat;
- toate materiile prime folosite s fie calitativ corespunztoare monografiilor din
farmacopeele existente n vigoare;
- trebuie luate toate msurile ca riscurile de contaminare s fie reduse la minim;
- toate etapele trebuie corespunztor documentate i verificate;
- trebuie meninut o igien corespunztoare;
- materialele de construcie ale instalaiilor de sintez i ambalajele pentru IFA
trebuie s fie inerte fa de compusul cu care vine n contact.
n cazul IFA trebuie s existe o unitate/uniti de calitate, care este/sunt
independent/independente de producie i care ndeplinete/ndeplinesc att
responsabilitile asigurrii calitii (AC), ct i pe cele ale controlului calitii (CC).
Aceasta poate fi sub forma unor uniti separate de AC i CC sau a unei singure
uniti sau grup, n funcie de mrimea i structura organizaiei.
Responsabilitile unitii/unitilor de calitate:
- trebuie s fie implicat/implicate n toate problemele legate de calitate.
- trebuie s analizeze i s aprobe toate documentele corespunztoare referitoare la
calitate.
- principalele responsabiliti ale unitii/unitilor de calitate independente nu trebuie
s fie delegate. Aceste responsabiliti trebuie s fie scrise i trebuie s includ, dar
nu neaprat s se limiteze la:
1. Eliberarea sau respingerea tuturor IFA. Eliberarea sau respingerea produselor
intermediare pentru folosire n afara controlului unitii de producie;
2. Stabilirea unui sistem de eliberare sau respingere a materiilor prime, produselor
intermediare, materialelor de ambalare i etichetare;
3. Verificarea nregistrrilor complete ale seriei de producie i ale controlului de
laborator al etapelor critice din proces, naintea eliberrii IFA pentru distribuie;
4. Asigurarea c deviaiile critice sunt investigate i rezolvate;
5.
Aprobarea tuturor specificaiilor i a instruciunilor standard de producie;
6.
Aprobarea tuturor procedurilor cu impact asupra calitii produselor
intermediare sau IFA;
7.
Asigurarea c sunt efectuate audituri interne (autoinspecii);
8.
Aprobarea fabricanilor sub contract pentru produsele intermediare i IFA;
9.
Aprobarea schimbrilor care pot avea un impact asupra calitii produsului
intermediar sau IFA;
10.
Verificarea i aprobarea protocoalelor i rapoartelor de validare;
11.Asigurarea c reclamaiile referitoare la calitate sunt investigate i rezolvate;
12.
Asigurarea c se folosesc sisteme eficiente pentru ntreinerea i calibrarea
echipamentelor critice;
26

Curs
13.
Asigurarea c materialele sunt testate corespunztor i c rezultatele sunt
raportate;
14. Asigurarea c exist date de stabilitate care s susin datele de retestare sau de
expirare i condiiile de depozitare pentru IFA i/sau produsele intermediare (cnd
este necesar); i
15. Analiza calitii produsului.
n cazul IFA se pot angaja consultani care ofer consiliere cu privire la fabricaia i
controlul produselor intermediare sau IFA. Ei trebuie s aib suficient calificare,
instruire i experien pentru a oferi sfaturi asupra subiectului pentru care sunt
solicitai.Trebuie pstrate nregistrrile care s conin numele, adresa, calificarea i
tipul de serviciu oferit de aceti consultani.
n cazul fabricaiei unui IFA trebuie definite zone sau alte sisteme de control pentru
urmtoarele activiti:
Recepie, identificare, prelevare i carantina materiilor prime pn la eliberare sau
respingere;
Carantin naintea eliberrii sau respingerii produselor intermediare i a IFA;
Prelevarea de produse intermediare i IFA;
Pstrarea materialelor respinse pn la alt dispoziie (de ex. returnare,
reprocesare sau distrugere);
Depozitarea materialelor eliberate;
Operaii de producie;
Operaii de ambalare i etichetare; i
Operaii de laborator.
Pentru fabricaia IFA, ca i pentru medicamente apa este o facilitate deosebit de
important. Trebuie s se demonstreze c apa folosit n fabricaia IFA este
corespunztoare utilizrii propuse.Dac nu se justific altfel, apa folosit n proces
trebuie s ndeplineasc, cel puin, cerinele de calitate pentru apa potabil
prevzute de Standardul naional.
n cazul n care calitatea IFA impune, se vor stabili pentru apa potabil specificaii de
calitate pentru parametrii fizico/chimici, numrul total de microorganisme,
contaminani i/sau endotoxine.
Cnd apa folosit n proces este tratat de ctre fabricant pentru a atinge o calitate
definit, procesul de tratare trebuie s fie validat i monitorizat cu limite de aciune
corespunztoare.
Cnd fabricantul unui IFA nesteril susine c aceasta este corespunztor pentru a fi
folosit n procesul de fabricaie al unui medicament steril, apa folosit n etapele
finale de izolare i purificare trebuie s fie monitorizat i controlat sub aspectul
numrului total de microorganisme, contaminanilor i prezenei endotoxinelor.
Echipamentul de control, cntrire, msurare, monitorizare i testare, care este critic
pentru asigurarea calitii produsului intermediar sau a IFA trebuie s fie calibrat n
acord cu proceduri scrise i dup un program stabilit.Calibrrile echipamentului
trebuie s fie realizate folosind standarde identificabile conform standardelor
certificate, dac exist.
27

Curs
Trebuie s se pstreze nregistrrile acestor calibrri. Statutul curent al calibrrii

echipamentului critic trebuie s fie cunoscut i verificabil. Instrumentele care nu
ndeplinesc criteriile de calibrare nu trebuie folosite.
Deviaiile instrumentelor critice de la standardele aprobate de calibrare a trebuie s
fie investigate pentru a determina dac acestea ar fi putut avea un impact asupra
calitii produselor intermediare sau a IFA fabricate folosind acest echipament de la
ultima calibrare.
nregistrrile utilizrii, currii, igienizrii i/sau sterilizrii i ntreinerii principalelor
echipamente trebuie s conin data, ora (dac e cazul), denumirea produsului i
numrul fiecrei serii procesate n echipament i persoana care a efectuat curarea
i ntreinerea.
Dac n instruciunea standard de producie unt specificate limite de timp, aceste
limite de timp trebuie s fie respectate pentru a asigura calitatea produselor
intermediare i a IFA. Deviaiile trebuie s fie documentate i evaluate. Limitele de
timp nu sunt necesare cnd se proceseaz pn la o valoare int (ex. ajustarea pHului, hidrogenarea, uscarea conform specificaiei predeterminate), deoarece
realizarea reaciilor sau a etapelor din proces este determinat de prelevarea i
testarea n proces.
n cazul IFA amestecarea este definit ca procesul de combinare a materialelor
conform aceleiai specificaii pentru a produce un produs intermediar sau IFA
omogene.
Amestecarea n timpul procesului a fraciunilor din serii individuale (ex. colectarea
ctorva ncrcturi de centrifug dintr-o singur serie de cristalizare) sau combinarea
fraciunilor din cteva serii pentru o procesare ulterioar, sunt considerate a fi parte a
procesului de producie i nu este considerat amestecare.
Seriile cu rezultate n afara specificaiilor nu trebuie amestecate cu alte serii n scopul
respectrii specificaiilor. Fiecare serie introdus n amestec trebuie s fie fabricat
utiliznd un proces stabilit, trebuie s fie testat individual i s ndeplineasc
specificaiile nainte de amestecare.
Operaiile de amestecare acceptabile includ, dar nu se limiteaz la:
Amestecarea seriilor mici pentru creterea mrimii seriei;
Amestecarea cozilor (cum ar fi cantiti relativ mici dintr-un material izolat) din serii
ale aceluiai produs intermediar sau IFA pentru a forma o singur serie.
Procesele de amestecare trebuie controlate i documentate adecvat, iar seria
amestecat trebuie testat pentru verificarea conformitii cu specificaiile stabilite,
cnd este cazul.
nregistrarea seriei corespunztoare cu procesul de amestecare trebuie s permit
trasabilitatea pn la seriile individuale care formeaz amestecul.
Cnd proprietile fizice ale unei IFA sunt critice (de ex. IFA care se intenioneaz a fi
folosite pentru forme solide orale sau suspensii), operaiile de amestecare trebuie
validate pentru a demonstra omogenitatea seriei combinate. Validarea trebuie s
includ testarea proprietilor critice (ex. distribuia mrimii particulelor, densitatea
nainte i dup tasare), care pot fi afectate de procesul de amestecare.
Dac amestecarea poate influena negativ stabilitatea, trebuie s se efectueze
testarea stabilitii seriilor amestecate final.
28

Curs
Data de expirare sau de retestare a unui IFA trebuie s se bazeze pe evaluarea

datelor derivate din studiile de stabilitate. Practica obinuit este de a se folosi o dat
de retestare, nu o dat de expirare.
Data de expirare sau de retestare a seriei amestecate trebuie s se bazeze pe data
de fabricaie a celei mai vechi cozi sau serii din amestec.
Materialele reziduale pot fi preluate n serii succesive ale aceluiai produs
intermediar sau IFA, dac exist un control adecvat. Exemplele includ reziduul care
ader de peretele micronizatorului, stratul rezidual de cristale umede rmas n
centrifug dup descrcare i descrcarea incomplet de fluide sau cristale din
vasele folosite n proces la transferul materialului n etapa urmtoare de proces.
Aceste reziduuri nu trebuie s conduc la contaminarea cu ageni de degradare sau
microbian, care pot altera n mod negativ profilul stabilit al impuritilor IFA.
Operaiile de producie trebuie efectuate astfel nct s se previn contaminarea
produselor intermediare sau a IFA de ctre alte materiale.
La manipularea IFA dup purificare trebuie s se ia msuri de precauie pentru
evitarea contaminrii.
Trebuie s fie folosite proceduri pentru reconcilierea cantitilor de etichete emise,
folosite i returnate i pentru evaluarea discrepanelor gsite ntre numrul
recipientelor etichetate i numrul etichetelor emise. Asemenea discrepane trebuie
investigate, iar investigaia trebuie aprobat de unitatea/unitile de calitate.
Toate etichetele n plus, avnd incripionate numerele de serie sau alte elemente
specifice seriei, trebuie distruse. Etichetele returnate trebuie s fie pstrate i
depozitate astfel nct s se previn amestecrile i s se permit identificarea
corespunztoare.
IFA i produsele intermediare trebuie eliberate pentru distribuie ctre teri numai
dup ce au fost eliberate de ctre unitatea/unitile de calitate. IFA i produsele
intermediare pot fi transferate n carantin ntr-o alt unitate sub controlul acestei
companii, cnd exist autorizarea unitii/unitiilor de calitate i dac se efectueaz
controale i se ntocmete documentaie adecvat.
IFA i produsele intermediare trebuie transportate astfel nct s nu fie afectat n
sens negativ calitatea acestora.
Pe etichet trebuie menionate condiiile speciale de transport sau de depozitare
pentru un IFA sau un produs intermediar.
Productorul trebuie s se asigure c beneficiarul de contract (contractor) pentru
transportul IFA sau al produselor intermediare cunoate i respect condiiile
corespunztoare de transport i depozitare.
Trebuie stabilit un sistem prin care distribuia fiecrei serii de produs intermediar
i/sau IFA s poat fi uor determinat astfel nct s se permit retragerea ei.
Trebuie elaborat un program documentat de testare continu, pentru a monitoriza
stabilitatea caracteristicilor IFA, iar rezultatele trebuie folosite pentru confirmarea
condiiilor corespunztoare de depozitare i a datelor de retestare sau expirare.
Procedurile de testare folosite n testele de stabilitate trebuie validate i trebuie s
indice stabilitatea. Probele pentru stabilitate trebuie pstrate n recipiente care
29

Curs
simuleaz recipientul comercializat. De exemplu, dac IFA este comercializat n saci

introdui n butoaie, probele de stabilitate pot fi ambalate n saci din acelai material
i n butoaie la scar mai mic dintr-un material cu compoziie similar sau identic
cu cei comercializai.
n mod normal, primele trei serii de fabricaie comerciale trebuie incluse n programul
de monitorizare a stabilitii pentru a confirma data de retestare sau de expirare.
Totui, acolo unde datele din studiile anterioare arat c IFA rmne stabil cel puin
doi ani, pot fi folosite mai puin de trei serii.
n consecin, cel puin o serie pe an din IFA fabricat, (cu excepia cazului cnd nu se
produce nici o serie pe an), trebuie adugat programului de monitorizare a stabilitii
i testat cel puin anual, pentru a confirma stabilitatea.
Pentru IFA cu perioad de valabilitate scurt, testarea trebuie s se efectueze mai
des. De exemplu, pentru IFA biotehnologice/biologice i pentru alte IFA cu
valabilitate de un an sau mai puin, probele de stabilitate trebuie testate lunar n
primele trei luni i la intervale de trei luni dup aceea. Cnd exist date care confirm
c stabilitatea IFA nu este compromis, poate fi luat n considerare eliminarea
intervalelor specifice de testare (de ex. testare la nou luni).
Trebuie s se stabileasc un sistem oficial de control al schimbrii pentru a evalua
toate schimbrile care pot afecta producia i controlul produselor intermediare sau al
IFA.
Trebuie s existe proceduri scrise care s asigure identificarea, documentarea,
analiza corespunztoare i aprobarea schimbrilor pentru materii prime, specificaii,
metode analitice, faciliti, sisteme auxiliare, echipamente (inclusiv hardware-ul
computerului), etape de proces, materiale de etichetare i ambalare i pentru
softwareul computerului.
Orice propunere pentru schimbri relevante n BPF trebuie schiat, verificat i
aprobat de ctre unitatea organizatoric adecvat, i trebuie verificat i aprobat
de ctre unitatea/unitile de calitate.
Trebuie s fie evaluat impactul posibil al schimbrii propuse asupra calitii
produsului intermediar sau a IFA. O procedur de clasificare poate fi util n
determinarea nivelului de testare, validare i documentare necesare pentru a justifica
schimbrile ntr-un proces validat. Schimbrile pot fi clasificate (de ex. ca minore sau
majore) n funcie de natura i mrimea lor, i de efectele pe care aceste schimbri le
pot avea asupra procesului. Printr-un raionament tiinific trebuie s se determine ce
studii de testare i validare suplimentare sunt adecvate pentru a justifica o schimbare
ntr-un proces validat.
La implementarea schimbrilor aprobate trebuie s se ia msuri pentru a se asigura
c toate documentele afectate de schimbri sunt revizuite.
Dup ce schimbarea a fost implementat, trebuie s existe o evaluare a primelor serii
produse sau testate dup schimbare.
Trebuie s fie evaluat posibilitatea ca schimbrile critice s afecteze datele de
retestare sau de expirare stabilite. Dac este necesar, probe din produsul intermediar
sau IFA produse prin procesul modificat pot fi introduse ntr-un program accelerat de
stabilitate i/sau pot fi adugate programului de monitorizare a stabilitii.
Productorii cureni de forme dozate trebuie s fie anunai n legtur cu schimbrile
procedurilor de producie i control stabilite, care pot avea impact asupra calitii IFA.
30

Curs
Trasabilitatea IFA i a produselor intermediare distribuite

Agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii, reambalatorii i reetichetatorii trebuie
s menin trasabilitatea complet a IFA i a produselor intermediare pe care le
distribuie. Documentele care trebuie s fie pstrate i disponibile includ:
Identitatea fabricantului original;
Adresa fabricantului original;
Ordine de achiziie;
Documentaia de transport;
Documente de recepie;
Numele IFA sau a produsului intermediar;
Seria produsului dat de fabricant;
nregistrrile transportului i distribuiei;
Toate certificatele de analiz autentice, inclusiv cele ale productorului original
Data de retestare sau expirare.
Agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii, reambalatorii sau reetichetatorii
trebuie s stabileasc, s documenteze i s implementeze un sistem eficient de
management al calitii, aa cum se specific n Seciunea 2.
Reambalarea, reetichetarea i pstrarea IFA i a produselor intermediare trebuie s
se efectueze sub controale de BPF adecvate, pentru evitarea amestecrilor i a
pierderii identitii sau puritii IFA sau a produsului intermediar.
Reambalarea trebuie s se efectueze n condiii de ambient corespunztoare, pentru
evitarea contaminrii sau a contaminrii ncruciate.
Dac IFA sau produsul intermediar sunt reambalate ntr-un tip de recipient diferit de
cel folosit de fabricantul IFA sau produsului intermediar, trebuie s se efectueze
studii de stabilitate pentru a justifica datele de expirare sau de retestare stabilite.
Agenii, intermediarii, distribuitorii, reambalatorii i reetichetatorii trebuie s transfere
toate informaiile referitoare la calitate sau la reglementri primite de la un fabricant
de IFA sau de produs intermediar clientului i, de la client la fabricantul de IFA sau de
produs intermediar.
Agentul, intermediarul, comerciantul, distribuitorul, reambalatorul sau reetichetatorul
care furnizeaz IFA sau produsul intermediar clientului, trebuie s transmit numele
productorului original al IFA sau al produsului intermediar i numrul/numerele
seriei furnizate.
Agentul trebuie, de asemenea, s furnizeze autoritilor, la cerere, identitatea
productorului original al IFA sau al produsului intermediar. Productorul original
poate s rspund autoritii naionale direct sau prin agenii si autorizai, n funcie
de relaia juridic dintre agenii autorizai i productorul original al IFA sau al
produsului intermediar (n acest context ,,autorizai se refer la autorizai de ctre
fabricant).
trebuie s pstreze nregistrri ale reclamaiilor i retragerilor, aa cum se specific
n Seciunea 15, pentru toate reclamaiile i rechemrile care le sunt supuse ateniei.
Dac situaia justific, agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii, reambalatorii
sau reetichetatorii trebuie s verifice reclamaia mpreun cu fabricantul original al
IFA sau al produsului intermediar, pentru a stabili dac trebuie s se iniieze o
aciune ulterioar, fie cu ali clieni care au primit acest IFA sau produs intermediar,
31

Curs
fie cu autoritatea naional, fie cu ambii. Investigaia cauzei reclamaiei sau retragerii
trebuie s fie condus i documentat de ctre o persoan potrivit.
Cnd o reclamaie se refer la fabricantul original al IFA sau al produsului
intermediar, nregistrarea pstrat de ageni, intermediari, comerciani, distribuitori,
reambalatori sau reetichetatori trebuie s conin orice rspuns primit de la
fabricantul original al IFA sau produsului intermediar (inclusiv date i informaii
furnizate).
trebuie s pstreze documentaia privind IFA i produsele intermediare returnate.
Cap. 2.2. APA PENTRU INDUSTRIA FARMACEUTIC

Apa are un rol deosebit de important n industria farmaceutic. Apa este folosit pentru:
- Preparare
- Igienizare
- Fluid de rcire sau nclzire.
Apa natural are diferite impuriti fizice, chimice i microbiologice. Apa natural trece printro serie de etape de filtrare i purificare pentru a ajunge ap potabil.
La prepararea IFA i a medicamentelor se folosete ap purificat obinut din ap potabil
prin distilare, deionizare i/sau osmoz invers. Apa purificat astfel va avea un nivel redus
de ioni de Ca, Mg, azotai/azotii respectiv de substane reductoare. Se mbuntete
semnificativ i calitatea microbiologic. Apa purificat trebuie s corespund cerinelor din
Farmacopee. Dintre modalitile de purificare enumerate cea mai eficient este cea prin
osmoz invers care asigur o puritate microbiologic foarte bun.
Sistemele cele mai eficiente la ora actual sunt obligatoriu prevzute cu membrane de
osmoz invers, capabile s rein ionii de Ca, Mg, silicea i chiar unele bacterii. Pentru
obinerea i meninerea calitii microbiologice sistemele au n mod obligatoriu lmpi de UV
bactericide i bacteriostatice.
Apa staionar mai mult de 6 ore va depune film microbian i va creea mediu propice pentru
dezvoltarea bacteriilor. Din aceast cauz n industria farmaceutic sistemele de ap
purificat i cile de distribuie a lor sunt prevzute cu bucl de ntoarcere care asigur prin
intermediul unor pompe recircularea apei din conducte la fiecare maxim 4 ore evitnd astfel
depunerea filmului microbian.
Un sistem eficient de obinere a apei purificate conine urmtoarele sisteme de purificare a
apei:
- prefiltre separarea particolelor n suspensie, reinerea majoritii ionilor care dau
duritatea, rein fierul i ali ioni;
- membrana de osmoz invers reine ionii, siliciul i unele bacterii;
- sistem de deionizare poate fi i electrodeionizare elimin ionii rmai (mai ales de
sodiu);
- lamp UV bactericid.
Tancurile de stocare sunt obligatoriu prevzute cu lamp UV bacteriostatic.
32

11
3
3
Cartu de prefiltrare
33
Curs

Curs
Cartu cu membrana de osmoz invers
Na+
Anode
H+
Cl
Na+
Cl
OH
Cl Na
H
OH
OH
H+
H+
-
OH
OH
OH
Cathode
H+
Waste
Product
A - Anion Membrane
C - Cation Membrane
Sistemul de electrodeionizare
34

Curs
Pentru preparatele parenterale se folosete apa purificat pentru soluii injectabile care pe
lng caracteristicile apei purificate mai trebuie s fie i apirogen (adic lipsit de toxine).
Aceast ap se obine prin purificare microbiologic suplimentar mai ales prin metode
termice i se menine la 800C pentru a rmne apirogen.
Apa folosit la igienizarea utilajelor i a spaiilor este ap potabil. La utilaje ultimele cltiri se
realizeaz obligatoriu cu ap purificat sau dac este necesar cu ap apirogen.
Apele de rcire nclzire trebuie s fie tratate astfel nct s se mpiedice formarea de
depuneri de piatr sau de alt natur n mantalele reactoarelor sau pe conducte.
Cap. 2.3. AMBALAJELE

Materialele de ambalare se clasific n:
- Materiale de ambalare primare = cele care vin n contact direct cu IFA sau
medicamentul;
- Materiale de ambalare secundare = cele care nu vin n contact direct cu IFA sau
medicamentul.
Ambalajul asigur integritatea produsului, l apr de factorii duntori din mediul exterior.
Materialele alese pentru confecionarea ambalajelor trebuie:
- S protejeze preparatul de factorii externi,
- S nu reacioneze cu produsul (inerie),
- S nu i mprumute gust sau miros,
- S fie netoxic,
- S fie din materiale de uz farmaceutic,
- S se preteze la aparatura de preparare a ambalajelor,
- S fie rezistent.
n funcie de modul de administrare n afar de ambalajul primar obinuit la medicamente se
pot ataa diferite dispozitive de administrare / dozare. i aceste dispozitive intr n categoria
ambalajelor primare.
Deoarece materialele de ambalare primare vin n contact direct cu produsul calitatea
acestora i materialul din care sunt construite e foarte important. Materialul ambalajului
primar trebuie s fie compatibil cu produsul pe toat perioada de valabilitate a acestuia, nu
trebuie s cedeze particole sau s adsoarb ceva din produs.
Cele mai folosite materiale pentru ambalaje primare sunt:
- Sticla,
- Metale ca staniul i aluminiul,
- Materiale plastice,
- Elastomeri.
Sticla este un material de ambalare cu multe avantaje din care se confecioneaz flacoane
de diferite capaciti:
- Este inert,
- Este transparent,
- Se spal uor,
- Asigur rigiditate,
- Se pot nchide bine.
Dar este casant, fragil i greu.
35

Curs
Farmacopeea European ed. 6 prevede urmtoarele tipuri de sticl care poate fi folosit n
pentru flacoane farmaceutice:
- Sticla incolor;
- Sticla colorat obinut prin adugarea unor cantiti mici de oxizi metalici;
- Sticla neutr este sticla borosilicat cu coninut mare de oxizi de bor, aluminiu i alte
metale alcaline sau alcalino-pmntoase. Are rezisten hidrolitic mare i rezisten
mare la ocuri termice.
- Sticla sodic care conine oxizi de metali alcalini (Na) i alcalino-pmntoi (Ca), cu
rezisten hidrolitic moderat.
Rezistena hidrolitic se refer la rezistena la eliberarea de substane minerale solubile n
ap i se evalueaz prin titrare.
- Sticla cu clasa hidrolitic I din sticl neutr, cu rezisten hidrolitic mare, folosit
pentru orice tip de medicamente, inclusiv pentru cele de uz parenteral;
- Sticla cu clasa hidrolitic II din sticl sodic, cu rezisten hidrolitic mare datorit
tratrii suprafeei, folosit pentru soluii apoase, acide sau neutre, inclusiv cele de uz
parenteral;
- Sticla cu clasa hidrolitic III din sticl sodic, cu rezisten hidrolitic moderat,
folosit pentru soluii neapoase de uz parenteral, pulberi de uz parenteral i produse
neparenterale.
Pentru uz parenteral de obicei se folosete sticl incolor, dar dac substana
medicamentoas este sensibil la lumin se poate folosi i sticl colorat.
Flacoanele de sticl, mai puin cele cu clasa hidrolitic I, nu se refolosesc.
n cazul flacoanelor de sticl folosite pentru soluii apoase de uz parenteral se determin ca
i impuritate arsenul.
Staniul i aluminiul au fost folosite pentru confecionarea de recipiente rigide, dar i pentru
folii de blisterizare. Avantajul acestor materiale este impermeabilitatea bun la mirosuri,
umiditate, lichide, bacterii precum i faptul c sunt rezistente la temperaturi extreme.
Aluminiul este folosit i pentru confecionarea de tuburi pentru unguente, creme respectiv
pentru flacoane cu aerosoli.
Materiale plastice au o utilizare din ce n ce mai mare n domeniul industriei farmaceutice.
Dezavantajul major a acestor materiale este ineria mai sczut, ei pot extrage, adsorbi
anumite componente din produs respectiv pot ceda compui n soluii. Unele materiale
plastice au permeabilitate relativ mare la gaze.
Farmacopeea European ed. 6 prevede urmtoarele tipuri de materiale plastice care pot fi
folosite pentru ambalaje primare:
- Polietilena cu i fr aditivi;
- Polipropilena;
- Policlorura de vinil;
- Politereftalatul de etilen;
- Poliacetatul de vinil etilen.
n cazul materialelor plastice n funcie de modul de obinere al ambalajului i utilizarea final
a ambalajului se pot aduga diferii aditivi:
- Antioxidani
- Stabilizatori
- Plastifiani
- Lubrifiani
- Colorani
- Modificatori de impact.
Componenii folosii trebuie s fie netoxici.
Din materiale plastice se obin flacoane, dopuri, aplicatoare, pungi, filme, etc.
36

Curs
n recipiente din material plastic se pot ambala (dac sunt compatibile i menin calitatea
produsului) soluii apoase pentru transfuzii, snge i produse din snge, diferite soluii
parenterale i neparenterale, sterile sau nesterile.
Ex.
- Pentru snge i produse din snge se folosete de obicei policlorur de vinil
plasticizat.
- Pentru preparate oftalmice i produse parenterale se folosete polietilen cu sau fr
aditivi respectiv polipropilen.
- Pentru soluii apoase neinjectabile, forme orale solide se poate folosi policlorura de
vinil neplasticizat.
- Pentru produse neparenterale se poate folosi i politereftalatul de etilen.
Farmacopeea European prevede testele de identificare / dozare i limitele de aditivi n cazul
fiecrei tip de material plastic.
Uneori recipientul din material plastic se poate obine imediat nainte de umplerea lui cu
produsul medicamentos.
Elastomerii sunt polimeri cu proprieti elastice de tipul cauciucului natural sau sintetic.
Elastomerii sunt folosii pentru confecionarea de dopuri pentru preparate parenterale sub
form de pulbere.
Farmacopeea European ed. 6 prevede posibilitatea folosiri de polimeri siliconici pentru
dopuri i tuburi.
Ambalarea n blistere a comprimatelor i capsulelor are ca scop mprirea unitilor n
alveole individuale ajutnd astfel administrarea. Blisterizarea const n nchiderea unitilor
ntre 2 filme. Una are o plasticitate mai mare i sub influena cldurii i a unei matrie va
forma alveole n care intr unitile, iar a doua folie acoper prima, nchiznd etan produsul.
Blisterele se confecioneaz din policlorur de vinil folia care formeaz alveolele, iar folia
de nchidere poate fi din aluminiu sau material plastic (ex. poliester).
Ambalajele secundare sunt de obicei de hrtie sau carton, rar din material plastic. Ele
conin o serie de date necesare informrii asupra produsului i conin i un design specific
fiecrui produs.
Azi exist sisteme linii de ambalare cu automatizri multiple astfel nct ambalarea s se
desfoare ct mai repede i n condiii de siguran.
37

Curs
Cap. 3. PERSONALUL
Stabilirea i meninerea unui sistem mulumitor de asigurare a calitii i fabricaia
corect a medicamentelor se bazeaz pe personal. De aceea, trebuie s existe
personal suficient, calificat corespunztor, pentru a ndeplini toate sarcinile care sunt
responsabilitatea fabricantului.
Ierarhia n cadrul unei societi se poate observa din organigram care este un
document obligatoriu de ntocmit. Organigrama unei organizaii este o structur care
se poate reprezenta grafic printr-o schem n nodurile creia sunt posturile, iar liniile
care unesc nodurile sunt relaiile (de ordonare sau subordonare) dintre membri.
Relaiile dintre posturi apar i n fia postului. Dup forma organigramei sunt mai
multe tipuri de organizaii (exemplu: piramidale - cum ar fi cele politice, militare sau
religioase).
Responsabilitile individuale trebuie s fie clar descrise n fia postului i trebuie s
fie nelese i nsuite de fiecare persoan. Fia postului este un document care
descrie:
- cerinele postului,
- inter-relaiile postului pe vertical i orizontal,
- responsabilitile i atribuiile,
- performanele ateptate,
- materialele pe care angajatorul pune la dispoziia angajatului n postul
respectiv,
- aspecte legate de securitatea i sntate n munc i responsabiliti speciale
n caz de situaii de urgen.
Personalul trebuie s fie n numr suficient, cu calificare i experiena practic
necesare. Nu trebuie s existe lipsuri sau suprapuneri nejustificate n
responsabilitile personalului care se ocup cu aplicarea bunei practici de fabricaie.
Personalul cheie include eful produciei, eful controlului calitii i, dac cel puin
una din aceste persoane nu este responsabil cu sarcinile descrise n art. 760 din
Legea 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVII - Medicamentul,
persoana/persoanele calificat/calificate desemnat/desemnate n acest scop.
Posturile cheie trebuie s fie ocupate de personal cu norm ntreag.
efii produciei i controlului calitii trebuie s fie independeni unul fa de
cellalt.
Sarcinile persoanei/persoanelor calificate sunt:
a)
pentru medicamentele fabricate n Romnia sau Comunitatea
European, o persoan calificat trebuie s asigure c fiecare serie a fost fabricat i
testat/verificat n acord cu legislaia naional i autorizaia de punere pe pia;
b)
pentru medicamentele fabricate n afara Romniei sau Comunitii
Europene, o persoan calificat trebuie s asigure c fiecare serie importat a fost
38

Curs
supus, n ara importatoare, testrii specificate n art. 760 alin. (1) lit. b) din Legea
nr. 95/2006;
c) o Persoan Calificat trebuie s certifice ntr-un registru sau document
echivalent, pe msur ce operaiile sunt efectuate i nainte de orice eliberare, c
fiecare serie de produs ndeplinete cerinele prevzute n art. 760 din Legea nr.
95/2006.
Persoanele responsabile cu aceste sarcini trebuie s ndeplineasc cerinele de
calificare prevzute de art. 758 al Legii nr. 95/2006 i trebuie s fie permanent i
continuu la dispoziia deintorului autorizaiei de fabricaie pentru a-i ndeplini
responsabilitile. Responsabilitile sale pot fi delegate, dar numai unei/unor alte
persoane calificate.
eful produciei are, n general, urmtoarele responsabiliti:
s garanteze c produsele sunt fabricate i depozitate n concordan cu
documentaia adecvat, n vederea obinerii calitii cerute;
s aprobe instruciunile cu privire la operaiile de fabricaie i s asigure stricta
lor aplicare;
s se asigure c nregistrrile referitoare la fabricaie sunt verificate i
semnate de o persoan autorizat, nainte ca ele s fie trimise la controlul calitii;
s verifice ntreinerea departamentului su, a localurilor i echipamentelor;
s se asigure c sunt efectuate validrile corespunztoare;
s se asigure c instruirea necesar, iniial i continu a personalului din
departamentul su este efectuat i este adaptat necesitilor.
eful controlului calitii are, n general, urmtoarele responsabiliti:
s aprobe sau s resping, aa cum consider necesar, materiile prime,
materialele de ambalare, produsele intermediare, vrac i finite;
s verifice nregistrrile seriei;
s se asigure c toate testrile necesare au fost efectuate;
s aprobe specificaiile, instruciunile de prelevare a probelor, metodele de
testare i alte proceduri ale controlului calitii;
s aprobe i s verifice orice testare efectuat pe baz de contract;
s verifice ntreinerea departamentului su, a localurilor i a echipamentului;
s se asigure c sunt efectuate validrile corespunztoare;
s se asigure c instruirea necesar, iniial i continu a personalului din
departamentul su este efectuat i este adaptat necesitilor.
efii produciei i controlului calitii au unele responsabiliti comune referitoare la
calitate:
autorizarea procedurilor scrise i altor documente, incluznd modificrile;
monitorizarea i controlul mediului nconjurtor fabricaiei;
igiena locului de fabricaie;
validarea de proces;
instruirea;
aprobarea i monitorizarea furnizorilor de materiale;
aprobarea i monitorizarea fabricanilor care lucreaz sub contract;
stabilirea i verificarea condiiilor de depozitare a materialelor i a produselor;
pstrarea nregistrrilor;
39

Curs
verificarea respectrii cerinelor bunei practici de fabricaie;

inspecia, investigarea i prelevarea probelor n vederea verificrii factorilor
care pot influena calitatea produsului.
Fabricantul trebuie s asigure instruirea ntregului personal care i desfoar
activitatea n zonele de producie sau n laboratoarele de control (incluznd
personalul tehnic, de ntreinere i de curenie) i a oricror alte persoane care, prin
activitatea lor, ar putea influena calitatea produselor.
ntregul personal trebuie s-i nsueasc principiile bunei practici de fabricaie
specifice locului de munc i s beneficieze att de o instruire iniial, ct i de o
instruire continu, care s cuprind i regulile de igien corespunztoare activitii
efectuate.
Instruirea trebuie s fie continu i eficacitatea ei practic trebuie s fie evaluat
periodic. Programele de instruire, aprobate de eful produciei sau de eful
controlului calitii, dup caz, trebuie s fie disponibile. nregistrrile instruirilor trebuie
s fie pstrate.
Personalul care lucreaz n zonele cu risc de contaminare, de exemplu zonele curate
sau zonele unde sunt manipulate materiale puternic active, toxice, cu potenial
infecios sau sensibilizant, trebuie s beneficieze de o instruire specific.
Vizitatorii sau personalul neinstruit nu trebuie s intre n zonele de producie i de
control al calitii; dac acest lucru nu poate fi evitat, acetia trebuie s fie informai,
n prealabil, despre practicile de igien, mbrcmintea de protecie necesar i s fie
ndeaproape supravegheai.
Trebuie s fie stabilite programe detaliate de igien, care s fie adaptate diferitelor
cerine din unitatea de fabricaie. Ele trebuie s includ proceduri referitoare la starea
de sntate, practicile de igien i de mbrcminte a personalului. Aceste proceduri
trebuie s fie nelese i respectate strict de ctre fiecare persoan ale crei ndatoriri
sunt legate de zonele de producie i de control. Programele de igien trebuie s fie
susinute de ctre conducerea unitii de producie i discutate pe larg n timpul
instruirilor.
Sunt interzise: mncatul, butul, mestecatul, fumatul sau depozitarea de alimente,
butur, igri, medicaie personal n zonele de fabricaie sau de depozitare. n
general, trebuie s fie interzis orice practic neigienic n interiorul zonelor de
fabricaie sau n orice alt zon unde produsul poate fi afectat.
Trebuie evitat contactul direct ntre minile operatorilor i produsul expus, ct i cu
orice parte a echipamentului care vine n contact direct cu produsul.
Personalul trebuie instruit s foloseasc instalaiile sanitare pentru splarea minilor.
Este obligatorie examinarea medical a personalului la angajare. Fabricantul are
responsabilitatea de a avea instruciuni clare, care s garanteze c problemele de
sntate care pot afecta calitatea produselor vor fi aduse la cunotin fabricantului.
Dup prima examinare medical trebuie efectuate examinri ulterioare ori de cte ori
este necesar, n vederea protejrii fabricaiei i sntii personalului.
Trebuie luate toate msurile practice posibile care s asigure c n fabricarea
medicamentelor nu este angajat nici o persoan afectat de o boala infecioas sau
avnd leziuni deschise pe suprafaa expus a corpului.
40

Curs
Exist cerine speciale n ceea ce privete personalul care lucreaz n zone de

producie a produselor sterile, medicamente biologice i radiofarmaceutice.
- n zonele curate trebuie s fie prezent numai numrul minim de personal necesar.
Acest aspect este deosebit de important n timpul procesrii aseptice. Inspeciile i
controalele trebuie s se realizeze din afara zonelor curate ori de cte ori este
posibil.
- ntreg personalul (inclusiv cel responsabil de curenie i ntreinere) angajat pentru
aceste zone trebuie s fie instruit regulat n domeniile relevante pentru fabricaia
corect a produselor sterile. Aceast instruire trebuie s includ referiri la igien i la
elementele de baz de microbiologie.
- Cnd personalul din afara unitii de producie, care nu a primit o astfel de instruire
(de exemplu: contractorii de construcii sau ntreinere), trebuie s fie adus n
interiorul zonei curate, este necesar s se ia msuri speciale pentru instruirea i
supravegherea lor.
- Personalul care este angajat pentru procesarea de materiale din esuturi animale
sau de culturi de microorganisme, altele dect cele folosite n mod curent n procesul
de fabricaie, nu trebuie s intre n zonele de fabricaie a produselor sterile, pn
cnd nu au fost urmate proceduri de acces riguroase i clar definite.
- Sunt eseniale standarde nalte de igien personal i curenie.
- Personalul implicat n fabricaia produselor sterile trebuie s fie instruit s raporteze
despre orice situaie care ar putea conduce la cedarea unui numr sau a unor tipuri
anormale de contaminani; este recomandat s se fac verificri periodice ale strii
de sntate pentru asemenea situaii. Aciunile care trebuie ntreprinse n legtur cu
personalul care ar putea s induc o contaminare microbiologic excesiv trebuie s
fie decise de o persoan competent desemnat.
- Ceasurile de mn, fardurile i bijuteriile nu sunt acceptate n zona curat.
- Schimbarea hainelor i splarea trebuie s urmeze proceduri scrise care s reduc
la minim contaminarea echipamentului de protecie pentru zona curat sau
transportul contaminanilor ctre zona curat.
- Activitatea de preparare a remediilor homeopatice trebuie efectuat numai de
personal instruit n acest sens. Personalul nu trebuie s fie fumtor, trebuie s
foloseasc deodorante i cosmetice de igien personal fr ageni de parfumare.
- Personalul implicat n producie, control analitic i eliberarea produselor
radiofarmaceutice trebuie s fie instruit adecvat n aspecte de management al calitii
specifice acestui tip de produse. Persoana calificat trebuie s dein ntreaga
responsabilitate privind eliberarea produselor.
- ntregul personal (inclusiv cel implicat n curenie i ntreinere), angajat n zonele
unde sunt fabricate produse radioactive trebuie s primeasc o instruire
suplimentar, adaptat acestei clase de produse i verificrile medicale trebuie s
aib n vedere riscurile la care personalul este expus n timpul orelor de lucru.
Accesul n zonele de fabricaie trebuie s se fac printr-o zon de echipare iar
accesul trebuie restricionat la personalul autorizat.
Orice persoan care intr n zonele de fabricaie trebuie s poarte mbrcminte de
protecie adecvat operaiilor care se efectueaz.
41

Curs
Echipamentul de protecie i calitatea acestuia trebuie s fie corespunztoare tipului

de proces i gradului de curenie al zonei de lucru. Trebuie s fie folosit de aa
manier nct s protejeze produsul de contaminare.
Echipamentul personalului trebuie s fie ct mai simplu posibil, cu minim de
buzunare unde se poate acumula murdrie, fr manete i cute, fr gulere. De
obicei se utilizeaz salopete sau costume (pantaloni i jachet). Pe jachet se aplic
modelul nasturilor ascuni sau se folosete fermoar. Echipamentul trebuie s fie uor
de mbrcat i dezbrcat.
Personalul implicat direct n producia de medicamente trebuie s poarte
echipamentul exclusiv n interiorul zonei de producie.
Descrierea echipamentului cerut pentru fiecare clas este dat mai jos:
Clas D: Prul i, unde este cazul, barba trebuie s fie acoperite. Trebuie s fie
folosit un costum de protecie general i nclminte corespunztoare. Trebuie
luate msuri corespunztoare pentru a preveni orice contaminare provenit din afara
zonei curate.
Clas C: Prul i, unde este cazul, barba i mustaa trebuie s fie acoperite. Trebuie
s fie folosit un costum cu pantalon dintr-o singur pies sau din dou piese, strns
la ncheieturile minilor i cu guler nalt i nclminte corespunztoare sau
echipament protector pentru nclminte. Ele nu trebuie s cedeze nici o fibr sau
particul material.
Clas A/ B: Prul i, unde este cazul, barba i mustaa, trebuie s fie acoperite
complet cu o bonet; aceasta trebuie s fie introdus n gulerul costumului; trebuie
s se poarte o masc de fa pentru a preveni cderea de picturi de transpiraie.
Trebuie purtate mnui, corespunztor sterilizate, din cauciuc sau din material
plastic, nepudrate i nclminte sterilizat sau dezinfectat. Partea inferioar a
pantalonului trebuie s fie introdus n interiorul nclmintei i mnecile n mnui.
Echipamentul nu trebuie s cedeze nici o fibr sau particul material i trebuie s
rein particulele cedate de corp.
mbrcmintea de exterior nu trebuie s fie adus n vestiarele care conduc n zonele
de clas B i C. Fiecrui operator dintr-o zon de clas A/B, trebuie s i se dea,
pentru fiecare ciclu de activitate, echipament de protecie curat i steril (sterilizat sau
igienizat corespunztor). Mnuile trebuie s fie dezinfectate regulat n timpul
operaiilor. Mtile i mnuile trebuie schimbate cel puin pentru fiecare ciclu de
activitate.
Echipamentul de protecie pentru zona curat trebuie s fie astfel curat i manipulat
nct s nu se ncarce cu contaminani suplimentari care pot fi cedai ulterior. Aceste
operaii trebuie s urmeze proceduri scrise. Este de dorit s existe faciliti separate
de splare pentru astfel de mbrcminte. Un tratament necorespunztor al
echipamentului va deteriora fibrele i poate mri riscul cedrii de particule.
Echipamente de protecie speciale necesare la procesarea diferitelor tipuri de
medicamente:
- Personalul care lucreaz n zone cu eliberarea de praf trebuie s fie echipate
corespunztor pentru a evita inhalarea (mti speciale cu filtre, ochelari).
42

-
Curs
Trebuie avut n vedere protejarea personalului cu echipament special de

protecie (mnui, masc) cnd se lucreaz cu plante toxice, iritante, potenial
alergene.
Personalul implicat n actul preparrii remediilor homeopatice, ct i cel ce
execut operaiile de ambalare trebuie s poarte un echipament de protecie a
muncii compus din: halat alb, bonet, masc i nclminte de interior.
Personalul care este implicat n fabricaia de radiofarmaceutice trebuie s
poarte echipament de protecie special pentru prevenirea iradierilor.
43

Curs
Cap. 4. LOCALURILE DIN INDUSTRIA FARMACEUTIC

Zonele de fabricaie trebuie s fie construite astfel nct s mpiedice acumularea
de murdrie, s fie uor de curat i s fie compatibil cu procesul care se va
desfura n ncperea respectiv. Toate materialele trebuie s nu elibereze particole
i s fie antistatice.
Cteva reguli de baz:
- pereii s fie acoperii cu material plastic sau rin epoxidic;
- s nu existe coluri unde murdria se poate acumula i cura greu
realizarea de scafe la toate colurile;
- podeau s fie acoperit de material plastic sau rin epoxidic antiderapant;
- gurile de canalizare s fie mascate i prevzute cu sisteme antireflux;
- s nu existe conducte i cabluri nemascate unde murdria se poate acumula;
- iluminatoarele s fie etanate;
- n camerele curate uile i ferestrele trebuie s fie speciale, fr asperiti;
- ferestrele s fie fixe (nu se deschid);
- gurile de intrare i evacuare a aerului s fie etanate;
- tot mobilierul trebuie s aib ct mai puine asperiti i s fie pe roi astfel
nct s se poat deplasa uor pentru a realiza igienizarea spaiului.
Iluminatul, temperatura, umiditatea i ventilaia trebuie s fie corespunztoare, astfel
nct s nu aib efecte nedorite, directe sau indirecte, nici n timpul fabricaiei i
depozitrii medicamentelor, nici asupra bunei funcionri a echipamentelor.
Localurile trebuie s fie proiectate i dotate astfel nct s asigure protecie maxim
mpotriva ptrunderii insectelor sau a altor animale.
Trebuie luate msuri pentru a mpiedica intrarea persoanelor neautorizate.
Zona de fabricaie
Pentru a reduce la minim riscul unor accidente medicale grave datorate contaminrii
ncruciate, fabricaia anumitor medicamente
coninnd materiale puternic
sensibilizante (de exemplu penicilinele) sau preparate biologice (de exemplu
44

Curs
medicamentele obinute din microorganisme vii) trebuie s se efectueze n localuri

autonome dedicate.
Fabricarea altor medicamente cum ar fi: anumite antibiotice, anumii hormoni,
anumite citotoxice, anumite medicamente puternic active sau produse
nemedicamentoase nu trebuie s se efectueze n aceleai faciliti.
Fabricarea substanelor chimice periculoase, cum ar fi pesticidele i erbicidele, nu
trebuie s fie permis n localurile unde se fabric medicamente.
Este preferabil ca localurile s fie amplasate astfel nct s permit efectuarea
fabricaiei n ordinea logic a etapelor de fabricaie i a nivelurilor de curenie
impuse.
Spaiile destinate fabricaiei i depozitrii n timpul fabricaiei trebuie s permit
amplasarea n ordine i n mod logic a echipamentelor i a materialelor, astfel nct
s se reduc la minim riscurile de confuzie ntre diferite medicamente sau ntre
constituenii acestora, s se evite contaminarea ncruciat i s se reduc la minim
riscul omiterii sau aplicrii incorecte a unei etape de fabricaie sau de control.
Cnd materiile prime, materialele de ambalare primar, produsele intermediare sau
produsele vrac sunt n contact direct cu mediul nconjurtor, suprafeele interioare
(perei, plafoane i pardoseli) trebuie s fie netede, lipsite de fisuri sau crpturi i nu
trebuie s elibereze particule; ele trebuie s permit o curare uoar i eficient i,
unde este necesar, dezinfecia.
Conductele, instalaiile de iluminat, de ventilaie i alte instalaii trebuie s fie
proiectate i situate astfel nct s se evite formarea de locuri greu accesibile, dificil
de curat. Ele trebuie s permit, pe ct posibil, ntreinerea lor din afara zonei de
fabricaie.
Canalele de evacuare trebuie s fie de mrime adecvat i s fie prevzute cu
sifoane anti-retur. Canalele deschise trebuie s fie evitate, pe ct posibil, dar, dac
este necesar, trebuie s fie puin adnci pentru a permite curarea i dezinfecia.
Zonele de fabricaie trebuie s fie eficient ventilate, cu faciliti de control al aerului
(incluznd: temperatura i, unde este necesar, umiditatea i filtrarea) adecvate att
produselor manipulate, operaiilor efectuate n interior ct i mediului exterior.
Cntrirea materiilor prime trebuie s se efectueze de obicei ntr-o camer de
cntrire separat, destinat acestui scop.
n cazurile cnd se elibereaz praf (de ex. prelevare de probe, cntrire, amestecare
i operaii de prelucrare, ambalare a produselor uscate) trebuie luate msuri speciale
pentru evitarea contaminrii ncruciate i uurarea cureniei.
Localurile pentru ambalarea medicamentelor trebuie s fie special proiectate i
realizate astfel nct s se evite amestecrile i contaminarea ncruciat.
Zonele de fabricaie trebuie s fie bine iluminate, n mod deosebit atunci cnd se
efectueaz controale vizuale pe flux.
Fabricaia medicamentelor se realizeaz n zone numite zone curate sau zone
albe care sunt clasificate n funcie de numrul maxim de particole i
microorganisme admise n aer. Zonele care nu sunt clasificate din acest punct de
vedere se numesc zone gri.
Fabricaia medicamentelor trebuie s se efectueze n zone curate, accesul n aceste
zone realizndu-se prin sas-uri pentru personal i/sau pentru echipamente i
materiale.
Zonele curate trebuie s fie meninute la un standard de curenie corespunztor i
45

Curs
alimentate cu aer care este trecut prin filtre de eficien corespunztoare.
n zonele curate, toate suprafeele expuse trebuie s fie netede, impermeabile i fr

fisuri n vederea reducerii la minim a cedrii sau acumulrii de particule sau
microorganisme i trebuie s permit aplicarea repetat a agenilor de splare i,
dup caz, a dezinfectanilor.
Pentru a reduce acumularea prafului i pentru a uura curenia trebuie s nu existe
coluri greu de curat i s existe ct mai puine margini, rafturi, dulapuri i
echipamente. Uile trebuie s fie astfel proiectate nct s nu prezinte locuri greu de
curat; din acest motiv nu sunt recomandate uile glisante.
Plafoanele false trebuie s fie montate etan pentru a preveni contaminarea din
spaiul de deasupra lor.
Conductele, evile i alte utiliti trebuie s fie astfel instalate nct s nu creeze
coluri, deschideri neetaneizate i suprafee care s fie dificil de curat.
Chiuvetele i canalele de scurgere trebuie s fie interzise n zonele de clas A/B
folosite pentru fabricaia aseptic. n alte zone gurile de aer trebuie s fie montate
ntre echipament sau chiuvet i conductele de scurgere. Canalele de scurgere din
camerele cu clas de curenie sczut trebuie s aib montate trape sau refluxuri
pentru a preveni refularea.
Vestiarele trebuie s fie proiectate ca sas-uri i folosite n vederea separrii fizice a
diferitelor etape ale echiprii i pentru a diminua astfel contaminarea microbian i cu
particule a echipamentelor de protecie. Aceste zone trebuie s fie splate eficient cu
jet de aer filtrat. Ultima parte a vestiarului trebuie s fie, n stare de repaus, de
aceeai clas de curenie ca i zona n care se intr. Este preferabil uneori
folosirea de vestiare distincte pentru intrarea i ieirea din zonele curate. n general,
facilitile pentru splarea minilor trebuie s fie instalate numai n prima parte a
vestiarelor.
46

Curs
Cele dou ui ale sas-ului nu trebuie s fie deschise simultan. Trebuie s existe un
Sistem de blocare alternativ sau un sistem de avertizare vizual i/ sau sonor
pentru a preveni deschiderea a mai mult de o u la un moment dat.
O surs de aer filtrat trebuie s menin o presiune pozitiv pentru toate condiiile de
operare, care s spele n mod eficient zona i un flux de aer de un grad de
curenie inferior pentru zonele nconjurtoare. ntre camerele adiacente cu clase
diferite de curenie trebuie s existe o presiune diferenial de 10-15 pascali (valori
orientative). O atenie deosebit trebuie acordat proteciei zonei cu cel mai mare
risc, care este cea n care un produs i componentele curate care vin n contact cu
produsul sunt expuse. Diversele recomandri privind sursele de aer i presiunile
difereniale pot fi modificate cnd este necesar reinerea unor materiale, de
exemplu: materiale sau produse patogene, de nalt toxicitate, radioactive, virale vii
sau bacteriene. Pentru unele operaii poate fi necesar decontaminarea facilitilor i
tratarea aerului care prsete o zon curat.
Trebuie s se demonstreze c direcia de circulaie a aerului nu prezint un risc de
contaminare, de exemplu, trebuie avut n vedere ca fluxurile de aer s nu determine
transferul particulelor de la o persoan, operaie sau main generatoare de
particule, ctre o zon de risc nalt pentru produs.
Trebuie s existe un sistem de avertizare pentru a indica orice defeciune a sursei de
aer. ntre zonele unde diferenele de presiune sunt importante trebuie montai
indicatori de presiune. Aceste diferene de presiune trebuie s fie nregistrate cu
regularitate sau consemnate ntr-un alt mod.
Zonele curate pentru fabricaia medicamentelor sterile sunt clasificate conform
caracteristicilor cerute mediului. Pentru fiecare operaie de fabricaie este necesar un
anumit nivel de curenie a mediului n stare de operare, n vederea reducerii la
minim a riscurilor de contaminare cu particule sau microbian a produsului sau a
materialelor care sunt manipulate.
n vederea ndeplinirii condiiilor n stare de operare aceste zone trebuie s fie astfel
proiectate nct s ating anumite nivele de curenie a aerului specificate pentru
,,starea de repaus. Prin ,,stare de repaus se nelege situaia n care instalaia este
montat i funcioneaz, echipamentul de producie este complet, dar personalul nu
este prezent. Prin ,,stare de operare se nelege situaia n care instalaia
funcioneaz n modul de operare definit, cu numrul specificat de personal n
activitate.
,,Starea de repaus i ,,starea de operare trebuie definite pentru fiecare ncpere
curat sau grup de ncperi curate.
Pentru fabricaia de medicamente pot fi difereniate patru clase de curenie.
Clasa A: Punct de lucru pentru operaii cu nalt grad de risc, ca de exemplu zona de
umplere, zona de aplicare a dopurilor, fiole i flacoane deschise, realizarea
conexiunilor aseptice. n mod normal, aceste condiii sunt asigurate printr-o box cu
flux de aer laminar.
47

Curs
Sistemele cu flux de aer laminar trebuie s asigure o vitez omogen a aerului de

0,36 0,54 m/s (valoare orientativ) la punctul de lucru, ntr-o camer curat
deschis.
Meninerea laminaritii trebuie demonstrat i validat.
Pot fi folosite un flux de aer unidirecional i viteze mai mici n cazul izolatoarelor
nchise i al izolatoarelor cu mnui.
Clasa B: Pentru prepararea i umplerea aseptic, clasa B reprezint mediul
nconjurtor pentru zona de clas A.
Clasa C/D: Zone curate pentru efectuarea etapelor mai puin critice, n fabricaia
produselor sterile i a restului de medicamente de uz intern sau oral (soluii, capsule,
comprimate, unguente, supozitoare, etc.)
Camerele curate i dispozitivele pentru aer curat trebuie clasificate n acord cu EN
ISO 14644 1. Clasificarea trebuie clar difereniat de monitorizarea mediului n
48

Curs
timpul desfurrii procesului. Numrul maxim permis de particule pentru fiecare

clas este prezentat n tabelul urmtor.
Numr maxim admis de particule/ m3 egal cu sau mai mare
Clasa
A
B
C
D
Stare de repaus
0,5 m
5 m
3 520
20
3 520
29
352 000
2 900
3 520 000
29 000
Stare de operare
0,5 m
5 m
3 520
20
352 000
2 900
3 520 000
29 000
nedefinit
nedefinit
Pentru clasificarea zonelor de clas A, pentru fiecare loc de prelevare trebuie luat o
prob de aer cu un volum de minim 1 m3. Pentru clasa A, clasificarea particulelor
este ISO 4.8 determinat de limita particulelor 5,0 m. Pentru clasa B (n stare de
repaus), clasificarea particulelor este ISO 5 pentru ambele mrimi de particule luate
n considerare. Pentru clasa C (n stare de repaus i de operare), clasificarea
particulelor este ISO 7 i respectiv ISO 8. Pentru clasa D (n stare de repaus),
clasificarea particulelor este ISO 8. n scopul clasificrii, metodologia EN ISO 146441 definete att numrul minim de locuri de prelevare ct i mrimea probei pe baza
limitei clasei pentru cea mai mare dimensiune a particulelor luat n considerare i pe
baza metodei de evaluare a datelor colectate.
Pentru clasificare, trebuie utilizate numrtoare de particule portabile cu un bra scurt
al tubului de prelevare din cauza ratei relativ mari de precipitare a particulelor 5,0
m n sisteme de prelevare cu lungime mare a tubulaturii. Pentru sisteme cu flux de
aer unidirecional, trebuie utilizate capete de prelevare izocinetic.
Clasificarea n stare de operare poate fi demonstrat n timpul operaiilor normale,
operaiilor simulate sau n timpul umplerii cu mediu, deoarece pentru acest lucru este
necesar simularea cazului cel mai ru. EN ISO 14644-2 d informaii cu privire la
testarea necesar pentru demonstrarea continu a conformitii cu clasificarea
stabilit a clasei de curenie.
Camerele curate i dispozitivele pentru aer curat trebuie monitorizate de rutin n
operare iar locurile pentru monitorizare trebuie alese pe baza unui studiu de analiz
de risc i pe baza rezultatelor obinute n timpul clasificrii camerelor i/sau
dispozitivelor de aer curat.
Pentru zonele de clas A, numrtoarea de particule trebuie fcut pe toat durata
procesrii critice, incluznd montarea echipamentului, cu excepia situaiilor justificate
de contaminani n proces care ar putea defecta numrtorul de particule sau n
cazul prezenei de pericole, de ex. organisme vii i pericole radiologice. n aceste
cazuri, monitorizarea trebuie fcut n timpul operaiilor de rutin de montare a
echipamentului, naintea expunerii la risc. De asemenea, trebuie efectuat
monitorizarea i n timpul operaiilor simulate. Zona de clas A trebuie monitorizat
cu o asemenea frecven i pe probe de mrime adecvat astfel nct toate
interveniile, evenimentele tranzitorii i orice deteriorare a sistemului s fie detectate
i s declaneze alarma dac limitele de alert sunt depite. Este acceptabil c nu
49

Curs
este posibil ntotdeauna s se demonstreze un nivel sczut al numrului de particule

5m la punctul de umplere atunci cnd se desfoar umplerea, din cauza
generrii de particule sau picturi de produs.
Se recomand ca s fie folosit un sistem similar i pentru zonele de clas B, dei
frecvena prelevrilor poate fi mai sczut. Importana sistemului de monitorizare a
particulelor trebuie determinat de eficacitatea separrii dintre zonele de clas A i B
adiacente. Zonele de clas B trebuie s fie monitorizate cu o asemenea frecven i
pe probe de mrime adecvat astfel nct schimbrile n nivelul de contaminare i
orice deteriorare a sistemului s fie detectate i s declaneze alarma dac limitele
de alert sunt depite.
Sistemul de monitorizare a particulelor poate fi format din numrtoare de particule
independente; o reea de puncte de prelevare accesate secvenial conectate la un
singur numrtor de particule sau o combinaie a celor dou. Sistemul ales trebuie s
fie adecvat pentru mrimea de particule luat n considerare. Atunci cnd se
utilizeaz sisteme de prelevare la distan, lungimea tubulaturii i raza oricrui cot a
tubului trebuie luate n considerare n contextul pierderii de particule n tubulatur.
Selecia sistemului de monitorizare trebuie s in seama de orice risc pe care l
prezint materialele utilizate n procesul de fabricaie, de exemplu acelea care
implic organisme vii sau radiofarmaceutice.
Mrimea probei luate pentru monitorizare utiliznd sisteme automate va fi n mod
obinuit n relaie cu viteza de prelevare a sistemului utilizat. Nu este necesar ca
volumul probei luate s fie la fel cu cel utilizat pentru clasificarea formal a camerelor
curate i dispozitivelor de aer curat.
n zonele de clasa A i B monitorizarea concentraiei de particule 5m are o
importan deosebit deoarece este un instrument de detectare timpurie a eecurilor.
Indicarea ocazional a numrului de particule 5m poate fi fals din cauza
zgomotului electronic, a luminii parazite, a coincidenelor etc. Totui, numrarea
consecutiv i regulat a unor nivele sczute este un indicator al unei posibile
contaminri i trebuie investigat. Astfel de evenimente pot indica timpuriu un eec al
sistemului IVAC, al echipamentului de umplere sau poate de asemenea s fie un
diagnostic pentru practici necorespunztoare n timpul montrii echipamentului i al
operaiei de rutin.
Condiiile prezentate n tabel privind numrul de particule pentru ,,starea de repaus
trebuie s fie realizate dup o scurt perioad de ,,epurare de 15-20 minute (valoare
orientativ) fr personal, dup terminarea operaiilor.
Monitorizarea zonelor de clas C i D n operare trebuie efectuat n acord cu
principiile managementului riscului calitii. Cerinele i limitele de alert/aciune vor
depinde de natura operaiilor efectuate, dar perioada recomandat pentru epurare
trebuie meninut.
Alte caracteristici, cum ar fi temperatura i umiditatea relativ, depind de produs i de
natura operaiilor efectuate. Aceti parametri nu trebuie s interfere cu standardele
de curenie definite.
Exemple de operaii care trebuie efectuate n diferite clase de curenie
Exemple de operaii pentru produsele sterilizate n recipientul final
Clasa
A
Umplerea produsului, dac exist riscuri neobinuite
C
Prepararea soluiilor, dac exist riscuri neobinuite. Umplerea
50

Clasa
A
C
D
Curs
produselor
Prepararea soluiilor i componentelor pentru umplere ulterioar
Exemple de operaii pentru preparatele aseptice
Prepararea i umplerea aseptic
Prepararea soluiilor care vor fi filtrate
Manipularea componentelor dup splare
Acolo unde sunt efectuate operaii aseptice, monitorizarea trebuie s fie frecvent,
folosind metode cum ar fi metoda plcilor de sedimentare, prelevarea volumetric de
probe de aer i prelevarea de probe de pe suprafee (de exemplu, metoda
tampoanelor i a plcilor de contact). Metodele folosite pentru prelevarea probelor n
timpul operrii nu trebuie s interfere cu protecia zonei. Atunci cnd se revizuiete
documentaia seriei n vederea eliberrii produsului finit, trebuie s se in seama de
rezultatele nregistrate n timpul monitorizrii. Suprafeele i personalul trebuie s fie
monitorizate dup fiecare operaie critic.
Suplimentar, monitorizarea din punct de vedere microbiologic este de asemenea
cerut n afara operaiilor de producie, de exemplu, dup validarea sistemelor,
curare i igienizare.
Limitele recomandate pentru monitorizarea contaminrii microbiene din zonele curate
n timpul operrii sunt:
Limite recomandate pentru contaminare microbian
Clasa Proba de aer Plci de sedimentare
Plci de contact
3
u.f.c./ m
(diametru 55 mm)
(diametru 90 mm)
u.f.c./ 4 ore
u.f.c./ plac
A
B
C
D
<1
10
100
200
<1
5
50
100
<l
5
25
50
Amprenta
mnuii cu 5
degete
u.f.c./ mnu
<1
5
-
Trebuie s fie stabilite limitele de alert i aciune pentru rezultatele monitorizrii

numrului de particule i pentru monitorizarea din punct de vedere microbiologic.
Dac aceste limite sunt depite, se vor aplica msurile corective prevzute n
procedurile standard de operare.
Cerine speciale pentru diferitele tipuri de medicamente:
- Pentru zonele de fabricaie trebuie luate msuri specifice n timpul operaiilor
de prelevare, cntrire, amestecare i procesare a substanelor i preparatelor
de origine vegetal, ori de cte ori se produce praf, pentru a uura curarea i
a evita contaminarea ncruciat, ca de exemplu extracia prafului, localuri
dedicate etc.
51

-
Curs
Medicamentele homeopatice de uz oral sau extern se prepar n zone de

clasa D, iar cele injectabile n clasa B sau A. n laboratoarele de preparare i
ambalare a medicamentelor homeopatice este obligatorie lipsa curenilor de
aer, lipsa oricrui miros i o temperatur constant.
Produsele radioactive trebuie s fie fabricate i controlate n zone controlate
(din punct de vedere al mediului i al radioactivitii). Toate etapele de
fabricaie trebuie s se desfoare n faciliti nchise dedicate pentru
medicamente radiofarmaceutice. Este important ca datele obinute prin
monitorizarea localurilor i proceselor s fie riguros nregistrate i evaluate ca
parte a procesului de eliberare.
Zonele de depozitare
Trebuie s fie de capacitate adecvat pentru a permite pstrarea n ordine a
diferitelor categorii de materiale i produse: materii prime i materiale de ambalare,
produse intermediare, vrac i finite, produse n carantin, eliberate, respinse,
returnate sau retrase.
Trebuie s fie concepute sau adaptate astfel nct s se asigure condiii bune de
pstrare. n mod deosebit, ele trebuie s fie curate i uscate i cu o temperatur
meninut n limite acceptabile. Cnd sunt necesare condiii speciale de pstrare (de
exemplu temperatur, umiditate), acestea trebuie s fie asigurate, controlate i
verificate.
Zonele de recepie i de expediere trebuie s asigure protecia materialelor i a
produselor fa de intemperii. Zonele de recepie trebuie s fie proiectate i dotate
corespunztor pentru a permite, dac este necesar, curirea recipientelor cu
materiale, naintea depozitrii lor.
n situaia n care carantina este asigurat prin depozitare n zone separate, ele
trebuie s fie clar marcate i n aceste zone nu este admis dect personal autorizat.
Oricare alt sistem, care nlocuiete carantina fizic, trebuie s ofere o siguran
echivalent.
Prelevarea probelor de materii prime trebuie s se efectueze ntr-o zon separat.
Dac prelevarea probelor este efectuat n zona de depozitare, aceast operaie
trebuie s se fac astfel nct s se evite contaminarea sau contaminarea
ncruciat.
Trebuie s se asigure zone separate pentru depozitarea produselor sau materialelor
respinse, retrase sau returnate.
Materialele i produsele puternic active trebuie s fie depozitate n zone sigure.
Materialele de ambalare imprimate sunt considerate elemente critice pentru
conformitatea medicamentelor i trebuie s fie depozitate n condiii de maxim
securitate.
n cazul plantelor medicinale i medicamentele pe baza acestor plante sunt anumite
cerine speciale:
- Plantele brute (neprelucrate) trebuie s fie depozitate n zone separate. Zona de
depozitare trebuie s fie dotat astfel nct s ofere protecie mpotriva ptrunderii
insectelor sau a altor animale, n special a roztoarelor.
- Trebuie s fie luate msuri eficiente pentru a preveni rspndirea oricror animale
i microorganisme aduse de plantele brute i pentru a preveni fermentarea sau
creterea mucegaiului i a contaminrii ncruciate.
52

Curs
- Trebuie utilizate zone delimitate pentru carantina substanelor de origine vegetal

care intr i pentru substanele de origine vegetal aprobate.
- Zona de depozitare trebuie s fie bine ventilat iar recipientele trebuie poziionate
astfel nct s permit libera circulaie a aerului.
- O atenie deosebit trebuie s se acorde cureniei i bunei ntreineri a zonelor de
depozitare, n mod special atunci cnd se produce praf.
- Depozitarea substanelor i preparatelor de origine vegetal poate s necesite
condiii speciale de umiditate, temperatur sau de protecie mpotriva luminii; aceste
condiii trebuie s fie asigurate i monitorizate.
Zone de control al calitii
Laboratoarele de control trebuie s fie separate de zonele de fabricaie. Aceasta are
o importan deosebit pentru laboratoarele de control a produselor biologice,
microbiologice i a radioizotopilor, care de asemenea, trebuie s fie separate unele
de altele.
Laboratoarele de control trebuie s fie proiectate corespunztor operaiilor ce se vor
desfura n ele. Ele trebuie s fie suficient de spaioase pentru a se evita
amestecrile i contaminarea ncruciat.
Trebuie s fie prevzute cu un spaiu de depozitare corespunztor pentru probe i
nregistrri.
Pot fi necesare camere separate pentru a proteja aparatele sensibile la vibraii,
interferene electrice, umiditate etc.
Zone anexe
Camerele de odihn trebuie s fie separate de celelalte zone.
Vestiarele i grupurile sanitare trebuie s fie uor accesibile i adecvate numrului de
utilizatori. Grupurile sanitare nu trebuie s comunice direct cu zonele de fabricaie
sau cu zonele de depozitare.
Atelierele de ntreinere trebuie s fie izolate, pe ct posibil, de zonele de fabricaie.
Ori de cte ori sunt pstrate piese i ustensile n zona de fabricaie, acestea trebuie
s fie inute n camere sau dulapuri destinate acestui scop.
Vivariul trebuie s fie bine izolat de celelalte zone, cu intrare separat (accesul
pentru animale) i cu faciliti de tratare a aerului.
Localurile trebuie s fie curate i, unde este cazul, dezinfectate conform unor
proceduri scrise, detaliate.
Igienizarea zonelor curate are o importan deosebit. Acestea trebuie s fie curate
minuios, n concordan cu un program scris i efectuarea trebuie nregistrat. Cnd
sunt folosii dezinfectani, acetia trebuie s fie de mai multe tipuri. Monitorizarea
trebuie s fie efectuat cu regularitate, n vederea detectrii dezvoltrii unor tulpini
rezistente.
Dezinfectanii i detergenii trebuie s fie monitorizai cu regularitate din punct de
vedere al contaminrii microbiene; diluiile lor trebuie s fie pstrate n recipiente
curate n prealabil i trebuie pstrate numai pe perioade limitate, dac nu sunt
sterilizate. Dezinfectanii i detergenii folosii n zonele curate de clas A i B trebuie
s fie sterili nainte de folosire.
Fumigaia zonelor curate poate fi de folos pentru reducerea contaminrii microbiene
n locurile inaccesibile.
53

Curs
Igienizarea localurilor de preparare a remediilor homeopatice se va face cu un

dezinfectant fr agent de parfumare avizat de Ministerul Sntii. Mobilierul trebuie
s fie uor de ntreinut prin dezinfectare zilnic.
54

Curs
Cap. 5. ECHIPAMENTELE / UTILAJELE DE LUCRU

Utilajele i echipamentele folosite n industria farmaceutic trebuie s fie construite
din materiale inerte/compatibile fa de produsele cu care vin n contact.
Ele nu trebuie:
- s elibereze particule n produsul medicamentos,
- s absoarb sau adsoarb din produsul medicamentos,
- s se corodeze sub influena solvenilor, adjuvanilor sau a altor materiale auxiliare
folosite pe parcursul procesului tehnologic.
Utilajele trebuie:
- s se constituie din suprafee netede,
- suprafee fr asperiti pentru a elimina orice surs unde s-ar putea acumula
murdrie, produs anterior, etc. ,
- s aib ct mai puine zone critice unde curarea s se efectueze cu
dificultate;
- s fie uor de curat i dezinfectat.
Cel mai mult folosit material pentru utilaje este oelul inoxidabil. n industria
farmaceutic se folosete oelul AISI 316 L care este foarte rezistent la coroziune,
nemagnetic, iar compoziia este: max. 0.03 % C, max. 2 % Mn, max. 1 % Si, max.
0,045 % P, max. 0,03 % S, 10-14 % Ni, 16-18 %Cr i 2-3 % Mo. Oelul inoxidabil
este una dintre cele mai inerte materiale rezistnd la condiii extreme de temperatur,
pH, corozivitate, etc. Este folosit la construirea de reactoare, vase de depozitare,
utilaje de amestecare, mrunire, uscare, comprimare, divizare, etc. Dezinfectarea
acestor utilaje se poate realiza att chimic ct i termic.
Se mai poate folosi i sticla neutr sau cu spurafaa tratat pentru intertizare. Este
tot un material inert, dar marele dezavantaj este casabilitatea lui. Sticla este folosit
mai ales la subansamble sau ca i componente la utilaje pentru mrimi de serii mici.
Dezinfectarea se poate realiza chimic sau termic.
Se mai folosesc i materiale plastice de diferite feluri: polietilene, polipropilene i
mai puin cauciucuri. Aceste materiale plastice trebuie s aib calitatea pentru
industria farmaceutic care presupune folosirea n anumite limite a unor aditivi
respectiv faptul c s-au realizat studii de compatibilitate cu diferite substane i
productorul echipamentelor din materiale plastice poate da indicaii dac materialul
plastic n cauz poate fi folosit sau nu la o anumit aplicaie.
Materialele plastice se pot folosi doar n anumite condiii de temperatur, presiune i
pH pentru a nu adsoarbe din produs sau a nu ceda particole n produs, respectiv
pentru a nu se degrada.
Anumite materiale plastice se pot steriliza prin autoclavare, dar n multe cazuri
echipamentele din materiale plastice sunt de unic folosin.
Pentru garnituri se folosesc azi din ce n ce mai mult materiale plastice teflonate care
au rezisten superioar i inerie mai bun.
55

Curs
Ca i filtre se pot folosi:

- membrane din material plastic autoclavabile sau de unic folosin;
- hrtie presat inclus sau nu n carcase;
- material textil.
Echipamentul de fabricaie trebuie s fie proiectat, instalat i ntreinut astfel nct s
corespund scopului propus.
Operaiile de reparaie i de ntreinere nu trebuie s prezinte niciun risc pentru
calitatea produselor.
Echipamentul trebuie astfel instalat nct s se evite orice risc de eroare sau
contaminare.
Echipamentul de fabricaie nu trebuie s prezinte nici un risc pentru produse. Prile
echipamentului de fabricaie care vin n contact cu produsul nu trebuie s
reacioneze cu acesta, s cedeze sau s absoarb impuriti astfel nct s afecteze
calitatea produsului i, astfel, s prezinte vreun risc.
Din punct de vedere al echipamentelor de fabricaie trebuie folosite pe ct posibil
sisteme nchise de fabricaie i transfer, n vederea protejrii produsului mpotriva
contaminrii.
Zonele de fabricaie n care produsele sau recipientele curate, neacoperite, sunt
expuse trebuie, n mod normal, s fie ventilate eficient cu aer filtrat.
Zonele n care se poate produce praf trebuie foarte bine ventilate sau echipamentele
trebuie s aib sisteme de deprfuire.
Rezervoarele, recipientele trebuie s fie proiectate i instalate astfel nct s poat fi
uor curate i, dac este necesar, igienizate. n particular, proiectul echipamentului
trebuie s includ un minim de spaii moarte sau locuri unde s-ar putea acumula
reziduuri care s contribuie la proliferarea microbian.
Utilizarea aparaturii din sticl trebuie s fie evitat oriunde este posibil. Oelul
inoxidabil de calitate superioar este adesea materialul de elecie pentru prile care
vin n contact cu produsele.
Pentru operaiile de fabricaie i de control trebuie s fie disponibile balane i
echipament de msurare, n domeniul i de precizia adecvat.
Echipamentul de msurare, de cntrire, de nregistrare i de control trebuie s fie
calibrat i verificat la intervale definite prin metode corespunztoare. nregistrrile
corespunztoare acestor teste trebuie s fie pstrate.
Conductele fixe trebuie s fie clar etichetate, indicndu-se vehiculul i, unde este
cazul, sensul de curgere.
Conductele de ap distilat i deionizat i, unde este necesar, alte conducte de ap
trebuie s fie dezinfectate conform unor proceduri scrise care s detalieze limitele de
aciune pentru contaminarea microbiologic i msurile care trebuie luate.
Echipamentul defect trebuie s fie ndeprtat din zonele de fabricaie i de control,
dac este posibil, sau cel puin s fie clar etichetat ca defect.
Trebuie s existe dovezi disponibile pentru a susine i verifica parametrii de
funcionare i limitele parametrilor critici ai echipamentului. Acestea se realizeaz
prin calificare.
56

Curs
n plus, trebuie s existe proceduri referitoare la calibrare, curare, ntreinere

preventiv, operare i de instruire a operatorilor, iar nregistrrile trebuie s fie
documentate.
Calificarea presupune cteva etape:
A. Calificarea proiectului este primul element n validarea noilor faciliti, sisteme sau
echipamente, poate fi calificarea proiectului (CPr). Trebuie demonstrat i
documentat, conformitatea proiectului cu BPF.
B.Calificarea instalrii (CI) trebuie efectuat att pentru facilitile, sistemele sau
echipamentele
noi ct i pentru cele modificate. Trebuie s includ, dar s nu se limiteze la,
urmtoarele:
a) instalarea echipamentului, a tubulaturii, a utilitilor i instrumentelor prevzute n
proiectele i specificaiile curente;
b) colectarea i verificarea instruciunilor de operare i utilizare de la furnizor i a
cerinelor privind ntreinerea;
c) cerinele privind calibrarea;
d) verificarea materialelor de construcie.
C. Calificarea operaional (CO) trebuie s urmeze dup calificarea la instalare.
Trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele:
a) teste care au rezultat din cunoaterea proceselor, sistemelor i a echipamentelor;
b)
teste care s includ o condiie sau un set de condiii care s cuprind limitele
de operate inferioare i superioare, denumite uneori condiiile ,,celui mai ru caz.
Cazul cel mai ru este o condiie, sau un set de condiii care include limitele
superioare i inferioare i circumstanele procesrii, prevzute n procedurile
standard de operare, care asigur cea mai mare ans de eec a procesului sau a
produsului, n comparaie cu condiiile ideale. Astfel de condiii nu induc neaprat un
eec de proces sau produs.
Efectuarea cu succes a calificrii operaionale trebuie s permit finalizarea
procedurilor de calibrare, de operare i curare, a instruirii operatorilor i a cerinelor
de ntreinere preventiv. Aceasta trebuie s permit o aprobare oficial a
facilitilor, sistemelor i a echipamentelor.
D. Calificarea performanei (CP) trebuie s urmeze dup finalizarea reuit a CI i
CO.
Trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele:
a) teste, folosind materiale din fabricaie, substitueni calificai sau produse simulate,
care au rezultat din cunoaterea procesului i a facilitilor, sistemelor sau
echipamentelor;
b) teste care s includ o condiie, sau un set de condiii, care s cuprind limitele de
operare superioare i inferioare.
Dei CP este descris ca operaie separat, aceasta, n unele cazuri, se poate
desfura mpreun cu CO.
Echipamentul de fabricaie trebuie s fie proiectat astfel nct s permit o curare
uoar i complet. Acesta trebuie s fie curat conform unor proceduri detaliate i
scrise i trebuie pstrat numai curat i uscat.
Echipamentul de splat i de curat trebuie s fie ales i folosit astfel nct s nu
constituie o surs de contaminare.
57

Curs
Igienizarea spaiilor i a echipamentelor de proces presupune curarea i dezinfecia

acestora i se poate realiza:
- manual;
- automatizat.
Dac n trecut s-a folosit mult igienizarea manual, azi exist numeroase
echipamente speciale de igienizare, iar anumite echipamente de proces sunt
echipate cu dispozitive de igienizare proprii, aa-numitele dispozitive clean-in place.
Indiferent de modul de realizare a igienizrilor eficiena acestora trebuie demonstrat
prin validare. Aceast eficien depinde foarte mult de:
- detergentul-dezinfectantul folosit,
- eficiena instrumentelor de igienizare,
- apa folosit la splare respectiv cltire.
Acestea nu trebuie s reprezinte surse de contaminare.
Operaiile de igienizare trebuie executate cu frecvena i n conformitate cu metodele
descrise n documentul specific pentru fiecare echipament tehnologic, cuprinznd
instruciunile care trebuie expuse ntr-un loc vizibil sau n orice caz la ndemna
personalului n sarcina cruia revin aceste operaii.
n mod special, nainte de nceperea operaiilor, trebuie verificat starea de curenie
a echipamentelor i zonelor respectiv nregistrrile legate de igienizare unde se
menioneaz care este ultimul produs prelucrat, pentru a aplica n consecin
procedeul specific prescris de metoda de igienizare. Fiecare igienizare trebuie
nregistrat i verificat de o a doua persoan.
Toate uneltele, materialele i produsele utilizate trebuie reaezate dup curare la
locul lor.
Procedurile operaionale de igienizare trebuie ntocmite pentru toate echipamentele
tehnologice considerate critice. Ele vor conine urmtoarele capitole:
- Descrierea succint a echipamentului, cu trimitere la instruciunile de lucru;
- Frecvena igienizrii;
- Descrierea modului de igienizare, care va cuprinde:
o Descrierea materialelor de igienizare, modul de folosire i planul
de prelevare din apele de splare pentru determinarea urmelor
de detergent-dezinfectant i produs prelucrat;
o Descrierea metodei de lucru:
Instruciuni pentru eliberarea zonei de seria de produs
fabricat anterior;
Instruciuni pentru dezasamblarea echipamentului;
Igienizarea propriu-zis;
Instruciuni pentru asamblarea echipamentului;
Verificarea strii de curenie nainte i dup asamblarea
echipamentului;
- Instruciuni pentru protecia echipamentului curat, nainte de utilizare i verificarea
strii de curenie nainte de utilizare;
58

-
Curs
Stabilirea timpului maxim care se poate scurge ntre ncheierea procesrii i

igienizarea echipamentului i n care echipamentul poate fi considerat curat;
nregistrarea efecturii operaiilor de igienizare;
Precauii speciale conform legislaiei de securitate i sntate n munc.
Detergenii dezinfectanii folosii n industria farmaceutic trebuie s fie avizate n

acest sens. Alegerea unui detergent-dezinfectant corespunztor va duce la o
igienizare eficient a utilajelor.
Detergenii i dezinfectanii trebuie s corespund urmtoarelor cerine:
s fie avizai pentru industra farmaceutic;
s satisfac cerinele specifice ale domeniului de activitate al firmei (ex. n
domeniul homeopatiei s nu aib ageni de parfumare);
s nu prezinte aciune coroziv asupra materialelor supuse igienizrii;
absen sau nivel minim de reziduuri solide (care trebuie s fie n orice caz
uor de ndeprtat prin operaiile normale de limpezire);
stabilitate fizico-chimic;
nivel sczut de toxicitate pentru om;
timp de aciune ct mai scurt.
n ceea ce privete dezinfectanii, n mod special, se are n vedere:
viteza de aciune;
activitatea germicid ridicat (chiar i n prezena substanelor organice sau
detergenilor);
spectru antimicrobian larg.
Aceste cerine calitative, pe ct posibil cuantificate, trebuie cuprinse n respectivele
condiii de cerine ctre un furnizor sau productor de astfel de produse. Faptul c
anumii furnizori pot oferi garanii specifice privind aceste aspecte, poate constitui titlu
preferenial de alegere a furnizorului.
Alegerea fiecrui produs trebuie n mod obligatoriu precedat de analize de
conformitate, documentate n mod adecvat. n cazul operaiilor de igienizare supuse
validrii, validarea constituie n mod automat aprobare pentru materialele utilizate.
Dezinfectanii trebuie folosii pe baza unui program (aprobat de CC) care prevede
utilizarea prin rotaie a dou sau mai multe tipuri diferite.
Toate soluiile de detergeni i dezinfectani trebuie s conin pe etichet cel puin
urmtoarele informaii:
datele de identificare (denumire, productor);
compoziia (cel puin calitativ);
metode i condiii de utilizare;
eventualele incompatibiliti;
data de expirare (eventual);
indicaii de periculozitate.
59

Curs
Instrumentele de igienizare pentru igienizare manual sau automat sunt de

asemenea importante pentru o igienizare eficient. n cazul igienizrilor manuale se
folosesc:
- Mturi din material plastic care nu cedeaz particole sau scame
- Glei din material plastic de culori diferite pentru soluia de detergent (ex. albastru)
i apa de limpezire (ex. rou);
- Mop adsorbant, care nu cedeaz particole i scame;
- Material textil - lavete, care nu cedeaz particole i scame (pentru mobilier);
- Perii din material plastic de duritate medie, care nu cedeaz particole.
Ex. - pentru echipamente i recipiente din inox i aluminiu perii de duritate
medie;
- pentru echipamente din alte metale perii de duritate nalt;
- pentru echipamente din material plastic perii de duritate joas.
Se pot folosi pentru igienizare i anumite aparate mai mult sau mai pui automatizate:
- Aspiratoare, mai ales cu filtrare n ap pentru a reduce emisiile de praf;
- Maini de igienizat spaiile;
- Dispozitive clean-in place (CIP) pentru echipamentele de process.
Continua expansiune a capacitilor de producie i de cerine a necesarului de
calitate, cer o extindere n automatizarea produciei farmaceutice. Aceasta nseamn
reducerea influenei umane n operarea i controlul procesului care duc la inducerea
erorilor n manipulare.
n actuala situaie de criz este imperios necesar introducerea sistemelor
automatizate n procesul de igienizare care pot lucra cu diferite substane,
temperaturi i presiuni. Calitatea produsului depinde de echipamentul de igienizare
din timpul procesului. Igienizarea este primul i ultimul pas n producie.
CIP nseamn curirea sistemului fr a trebui dezmembrat i fr a face schimbri
semnificative n modul de folosire a sistemului.
Sunt patru factori eseniali de influen care trebuiesc luai n considerare ntr-un
proces de igienizare a echipamentului:
Temperaturile soluiilor de curenie
Efectul mecanic al soluiilor de curenie n urma pomprii
Efectul clinic al solutiilor de curenie
Timpul total de aciune al solutiilor de curenie.
Apa folosit la igienizarea utilajelor trebuie s fie ap potabil. Acesta se folosete
pentru diluarea detergenilor, dar i pentru splarea grosier a reziduurilor precum i
la primele cltiri. n mod obligatoriu ultimele cltiri se efectueaz cu ap purificat.
Fiecare echipament are anumite puncte care sunt mai greu de atins sau piese care
sunt principalele pri care vin n contact direct cu produsul prelucrat. Aceste puncte
sau piese se numesc puncte sau piese critice. Igienizarea acestor pri sau piese
sunt eseniale fiindc reprezint poteniale surse de contaminare.
Un alt punct critic al igienizrii este alegerea detergentului care s satisfac toate
cerinele legate de igienizarea unui spaiu sau echipament de proces. Aici e vorba nu
60

Curs
numai de eficiena curirii reziduurilor, dar i de ndeprtarea uoar a urmelor de

detergent.
Alegerea dezinfectanilor trebuie s fie un alt punct critic. Dezinfectanii trebuie s
aib un spectru larg bactericid i un timp de meninere a dezinfectrii ct mai lungi,
iar timpul de aciune ct mai scurt.
Folosirea de ap de splare respectiv de cltire adecvat aplicaiei pe care n are
echipamentul de lucru n cauz este un alt punct critic al igienizrii.
Efectuarea corect a operaiilor de igienizare conform procedurii stabilite i validate
va duce la succesul igienizrii. Acesta trebuie nregistrat i verificat continuu.
Cunoaterea produsului anterior folosit, a timpului de igienizare respectiv a datei
igienizrii poate s ne furnizeze informaii referitoare la riscurile de contaminare
respectiv la posibilele cauze ale eecului de prelucrare a unui produs.
Validarea currii trebuie fcut pentru a confirma eficacitatea procedurii de
curare.
Argumentaia n alegerea limitelor urmelor de produs, de ageni de curare i de
contaminare microbian trebuie s se bazeze n mod logic pe materialele folosite.
Limitele trebuie s poat fi realizabile i verificabile.
Trebuie s se foloseasc metode analitice validate a cror sensibilitate s permit
detectarea reziduurilor sau contaminanilor. Limita de detecie pentru fiecare metod
analitic trebuie s fie suficient de sensibil pentru a detecta nivelul stabilit de
reziduu sau de contaminant acceptat.
Prelevarea trebuie s includ dup caz, tamponarea , cltirea sau metode alternative
(de ex. Extracia direct), pentru a detecta att reziduurile insolubile ct i pe cele
solubile. Metodele de prelevare folosite trebuie s fie capabile sa msoare cantitativ
nivelurile de reziduuri rmase pe suprafaa echipamentului dup curare. Prelevarea
prin tamponare poate fi nepractic cnd suprafeele care intr n contact cu produsul
nu sunt uor accesibile din cauza proiectrii echipamentului i/sau a limitrilor
procesului (de ex. Suprafaa interioar a tuburilor , evile de transfer, tancurile
reactoarelor cu orificii mici sau care manipuleaz material toxice, i echipamente mici
complicate, precum micronizatoarele i microfluidizatoarele).
Trebuie validate numai procedurile de curare pentru suprafeele echipamentelor
care vin n contact cu produsul. Trebuie luate n considerare i prile
echipamentului, care nu vin n contact cu produsul. Trebuie validate att intervalele
ntre utilizare i curare, ct i cele dintre curare i reutilizare. Trebuie determinate
intervalele i metodele de curare.
n cazul produselor i proceselor similare pentru procedurile de curare se accept
selectarea unei game de produse si procese similare. Se va face un singur studiu de
validare folosind situaia celui mai ru caz, care s in cont de punctele critice.
n mod normal trebuie efectuate i dovedite a fi reuite trei aplicri consecutive ale
procedurii de curare pentru a dovedi ca metoda este validat. Testarea pn este
curat nu se consider o alternativ corespunztoare pentru validarea igienizrii.
Se pot utiliza n mod excepional produse care simuleaz proprietile fizico-chimice
ale substanelor care trebuie ndeprtate, n locul substanelor respective, dac
acestea sunt toxice sau periculoase.
61

Curs
Procedurile de curare trebuie sa fie monitorizate la intervale corespunztoare dup

validare, pentru a conferi sigurana c aceste proceduri sunt eficiente cnd sunt
folosite n producia de rutina. Curarea echipamentului poate fi monitorizat prin
testare analitic i examinare vizual, cnd este posibil. Inspecia vizual poate sa
permit detectarea contaminrii grosiere concentrat n spatii mici, care altfel ar
putea sa nu fie detectat prin prelevare i/sau analiza.
Validarea procesului de igienizare trebuie efectuat n mod obligatoriu n urmtoarele
situaii:
- concomitent cu validarea unui utilaj nou sau validarea procesului de fabricaie al
unui produs nou;
- cu ocazia oricrei modificri semnificative a unui utilaj sau proces de fabricaie;
- cu ocazia oricrei modificri semnificative a procedurilor de igienizare.
Validarea operaiilor de igienizare se bazeaz n principal pe verificarea c, dup
efectuarea igienizrii respective, pe prile interesate ale aparaturii nu rmn resturi
de produs sau de detergeni (utilizai pentru igienizare) n cantitate mai mare dect o
limit prestabilit.
Trebuie elaborate toate instruciunile operative necesare pentru executarea corect a
probelor de validare. Acesta se refer n mod special la descrierea operaiilor:
- prin trimitere la procedura de igienizare care constituie obiectul validrii, trebuie
definite i descrise:
fiecare faz corespunztor creia trebuie efectuate probele;
toate operaiile de executat n cursul fiecreia dintre probe: n mod
excepional n cadrul probelor de validare pot fi adoptate modificri ale
procedurii de igienizare examinate, de natur s creeze situaii
nefavorabile fa de condiiile operative standard, ca de exemplu un ciclu
de splare redus (este logic s se presupun c dac se obin rezultate
pozitive n condiii nefavorabile, cu att mai mult ele vor fi obinute n
condiii de funcionare normal);
numrul de repetri de efectuat (de regul trei);
responsabilitatea pentru executarea diferitelor operaii.
Criteriul alegerii poziiilor celor mai nefavorabile:
Pe parcursul probelor de validare trebuie identificate prile cel mai dificil de curat,
fie datorit conformaiei, fie poziiei: pe acestea trebuie efectuate probele destinate
s verifice eficacitatea curirii; este logic s se presupun c dac operaiile de
curire i igienizare se dovedesc eficiente fa de aceste pri sau poziii (locuri)
nefavorabile, cu att mai mult vor avea eficiena fa de restul aparaturii.
Dac prile alese n acest mod sunt demontabile i se pot cura separat de corpul
utilajului, i de aa natur nct s fie uor de mnuit n laborator, probele se vor
efectua direct pe acestea (piese mobile, detaabile).
Dac ns sunt fixe (de exemplu n cazul unei pri a suprafeei interne alese datorit
poziiei mai greu accesibile (mai nefavorabile) sau prea voluminoase, se pot adopta
dou soluii alternative:
62

Curs
Utilizarea unor piese martor, din material identic cu piesa examinat, de

preferin cu suprafaa plan i prevzute cu accesorii adecvate pentru a fi
fixate ct mai aproape posibil de partea examinat i care s poat fi deci
scoase pentru tratamentele urmtoare;
Dac partea (locul) aleas pentru examinare este accesibil cu mna, se
recomand folosirea unor tampoane din hrtie de filtru pentru
ndeprtarea reziduurilor de pe partea examinat a utilajului; n general se
efectueaz pe suprafee cu o dimensiune de 5 X 5 cm care se terg cu un
anumit numr de tampoane de circa 2 X 2 cm, n prealabil muiate n soluia
prescris (de obicei ap purificat).
Criteriul alegerii produsului cel mai nefavorabil

n cazul aparaturii utilizate pentru mai multe produse diferite, trebuie s se identifice
acela care conine principiul activ cel mai greu de ndeprtat prin operaia de curare
prevzut: n acest scop se alege acela mai puin solubil n ap (pe baza probelor
experimentale directe sau a datelor cuprinse n farmacopee sau publicaii similare).
Toate probele descrise n continuare trebuie efectuate utiliznd eantioane din acest
produs, care va fi numit n continuare produsul mn (unde mn = mai nefavorabil),
coninnd principiul activ cel mai puin solubil, care va fi numit n continuare
principiul activ mn (dac operaiile de igienizare se dovedesc eficiente fa de
acesta, este logic s se presupun c sunt cu att mai eficiente fa de ali
ingredieni).
Controale i condiii de acceptare
Trebuie stabilite i cuprinse urmtoarele indicaii:
o Analizele de laborator de efectuat: n general se determin resturile din
principiul activ mn i, atunci cnd se utilizeaz, resturile de detergeni;
o Instruciunile detaliate pentru executarea acestora (metoda de analiz),
cuprinznd urmtoarele indicaii:
aparatura i reactivii care se folosesc;
mostra produsului mn de folosit i eventuala lui pretratare;
acesta trebuie s fie n stare lichid, n soluie sau suspensie
pregtit ntr-un anumit mod, sau n forma sa obinuit de
fabricaie;
tratamentul preliminar care trebuie aplicat prilor aparaturii,
pieselor martor sau tampoanelor de examinat;
procedeul de determinare a reziduurilor din principiul activ mn;
procedeul de determinare a reziduurilor de detergent (n general
prin analiza conductometric a apelor de splare);
numrul de repetri de efectuat (de regul trei);
metodele de calcul ale rezultatelor.
Toate metodele de analiz adoptate trebuie n prealabil validate
i trebuie s aib o sensibilitate compatibil cu criteriile de
acceptare.
o Criteriile de acceptare pentru fiecare analiz:
Pentru principiul activ mn se stabilete n general ca limit
sensibilitatea metodei de analiz utilizat, care trebuie s fie de
63


Curs
mrimea dozei maxime ineficace (creia nu-i corespunde nici o

reacie farmacologic sau de 1/1000 din doza farmacologic
(doza minim creia i corespunde un efect terapeutic), funcie
de care dintre cele dou este mai sczut.
Referirea la doza maxim ineficace este n mod special
important n cazul produselor toxice.
pentru detergeni, dac se utilizeaz metode conductometrice,
limita este n mod normal de ordinul a civa S.
este de asemenea prevzut o examinare vizual a prilor
i/sau a pieselor martor la care trebuie s se constate absena
oricrei urme vizibile de impuriti.
Criteriul de acceptare a validrii: n general validarea se aprob numai dac toate

testele efectuate, n toate repetrile prevzute, au dat rezultate conforme criteriilor de
acceptare prevzute la punctul precedent.
Probe experimentale
Pe parcursul elaborrii regulamentului de validare trebuie identificate eventualele
operaii care trebuie supuse unor experimentri preliminare, cu scopul de a
standardiza modalitile de efectuare a probelor de validare.
De exemplu, aceste probe preliminare pot fi necesare pentru punerea la punct a
operaiilor descrise n paragrafele care urmeaz i, n acest caz, trebuie efectuate
(cel puin de dou ori) pe baz de instruciuni scrise.
Tratamentul preliminar al prilor aparaturii sau a pieselor martor
Proba de validare se bazeaz n mod esenial pe determinarea reziduurilor din
principiul activ mn i a eventualului detergent pe prile (mobile i/sau fixe) aparaturii
prestabilite sau pe piesele martor, supuse splrii dup ce n prealabil au fost
murdrite cu cantiti suficiente din substanele a cror determinare trebuie fcut.
i aceast operaie trebuie efectuat astfel nct s se creeze o situaie
nefavorabil fa de condiiile normale de lucru: n acest scop, utiliznd metodele
cele mai convenabile pentru fiecare caz n parte, se depune pe prile respective sau
pe piesele martor examinate, o cantitate determinat din produsul mn i din
eventualul detergent (aceast cantitate trebuie s fie suficient i superioar celei
prevzute a exista n condiii normale de lucru); se las s se usuce cel puin 48 ore,
reproducnd astfel condiiile similare sau mai proaste dect cele ale unui utilaj oprit
pentru o perioad egal (de exemplu un weekend) nainte de a fi curit.
Verificarea posibilitilor de recuperare
Acest test are scopul de a verifica acurateea probelor n ceea ce privete principiul
activ mn (se aplic la detergeni numai n cazul n care este prevzut determinarea
printr-o alt metod dect analiza conductometric a apelor de splare).
n acest scop, prile mobile sau piesele martor murdrite conform celor descrise
mai sus, se trateaz cu soluia prevzut de regulament (n mod normal ap
purificat), iar n lichidul de splare se determin cantitatea din principiul activ mn;
aceast cantitate nu trebuie s rezulte inferioar unui procent prestabilit din cea
coninut de mostra depus pe prile sau piesele martor examinate: de regul se
64

Curs
consider acceptabil o recuperare de minimum 75 % obinut la toate repetrile

efectuate.
n toate cazurile cnd este prevzut utilizarea tampoanelor experimentarea are
scopul de a determina cte tampoane sunt necesare pentru ndeprtarea de pe
prile fixe murdrite a unui procent determinat din principiul activ mn (care i n
acest caz nu poate fi mai mic de 75 %).
Verificarea eficienei ciclului de splare
Proba de validare comport aplicarea unui ciclu de splare redus fa de cel prevzut
de procedeul standard (de exemplu cu o cantitate mai mic de ap i/sau o durat
inferioar).
Experimentarea are drept scop de a pune la punct un ciclu de splare redus, de aa
natur nct dup aplicarea acestuia pe prile i/sau piesele martor murdrite
conform celor descrise mai sus, cantitile rmase din principiul activ mn i din
detergentul utilizat s se ncadreze n criteriile de acceptare prevzute.
Toate rezultatele (chiar i cele neconforme) obinute n probele descrise mai sus
trebuie nregistrate corect i transmise spre evaluare pe baza criteriilor de acceptare
prestabilite i va ine cont de acestea n faza de finalizare a regulamentului de
validare. n cazul rezultatelor neconforme, trebuie aprobate modificrile
regulamentului de validare, care vor trebui supuse unei ulterioare verificri
experimentale.
n cazul CIP exist anumite cerine speciale la validarea igienizrilor:
- Ciclul de splare este n general compus din mai multe faze (presplare, splare,
limpezire), pentru fiecare dintre acestea trebuind s se standardizeze parametrii
operativi optimi (durata, debitul apei de splare, temperatura, cantitatea de
detergent, etc.).
- Trebuie s se verifice i s se rezolve urmtoarele aspecte critice:
- Debitul apei de splare i de limpezire: pompele utilajului trebuie s asigure
constant debitul stabilit, n interiorul tubulaturii supuse splrii, n aa fel nct
acestea s fie complet pline pe parcursul tratamentului; n acest scop are o
importan deosebit verificarea metrologic i etalonarea manometrelor i
debitmetrelor cu care trebuie dotat utilajul.
- Dispozitivele de stropire trebuie dimensionate i amplasate astfel nct s
garanteze c apa de splare ajunge pe toate prile interesate ale utilajului.
- n interiorul utilajului supus splrii nu trebuie s existe puncte de stagnare a
apei.
- Pe parcursul fazelor de splare n care este prevzut utilizarea
detergenilor, trebuie s se asigure o concentraie constant a acestora.
- Temperatura apei pe parcursul diferitelor faze de splare trebuie s se
menin ntre valorile prestabilite (n general ntre 60o 80o C). n acest scop o
atenie special trebuie acordat sistemului de reglare a temperaturii, precum i
instrumentelor de msur i control aferente.
- n cazul n care funcionarea instalaiei de splare este asigurat de un sistem
computerizat, acesta la rndul su trebuie validat.
65

Curs
Un protocol de validare a igienizrii trebuie s conin:

Abrevieri i definiii
Descrierea aparaturii care constituie obiectul operaiei de curire, completat
dac este necesar de diagrame, scheme etc.;
Dac utilajul este dotat cu dispozitiv clean-in-place, trimitere la calificarea
acestuia
Descrierea procedurii de curare (sau trimitere la aceasta, dac este deja
codificat) care constituie obiectul validrii.
Descrierea detaliat a regulamentului de validare; n special trebuie clar
specificate urmtoarele informaii:
- descrierea ciclului de splare redus care trebuie aplicat;
- prile i/sau poziiile cele mai nefavorabile asupra crora trebuie
efectuate probele de validare, cu descrierea criteriilor adoptate pentru
alegerea acestora;
- descrierea eventualelor piese martor i/sau tampoane de utilizat;
- produsul mn i principiul activ mn de utilizat, cu documentarea criteriului
adoptat (experimental sau bibliografic) pentru alegerea acestora;
- metodele de depunere a eantioanelor din produsul mn (i unde este
cazul, de detergent) pe prile sau/i pe piesele martor examinate;
- metode de analiz care trebuie folosite pentru determinarea principiului
activ mn i a detergentului cu indicarea sensibilitii metodei i indicarea
validrii acestora;
- numrul de repetri de efectuat (de regul cel puin trei).
Probe experimentale
Condiii de acceptare
Competene i responsabiliti
Revalidare
Documente anexate
Un raport de validare a igienizrii conine cel puin urmatoarele informaii:

Descrierea schematic a probelor efectuate i rezultatele obinute;
Descrierea detaliat i justificarea eventualelor abateri/deviaii
Concluzii
Periodic, facilitile, sistemele, echipamentele i procesele, inclusiv curarea, trebuie
evaluate pentru a se confirma c acestea rmn validate. Acolo unde nu s-au fcut
modificri semnificative fa de statutul validat, este suficient pentru revalidare o
verificare a evidenelor, pentru a se stabili dac facilitile, sistemele, echipamentele
i procesele ndeplinesc cerinele pentru a fi revalidate.
Repetarea procesului de validare asigur c schimbrile n proces/echipament,
introduse n acord cu procedurile de control al schimbrilor, nu afecteaz negativ
caracteristicile procesului i calitatea produsului.
66

Curs
Cerine speciale pentru echipamentele folosite la fabricaia produselor sterile

O band transportoare nu trebuie s treac printr-o poriune dintre o zon de clas A
sau B i o zon de procesare cu clas inferioar de curenie a aerului, dect dac
banda transportoare nsi nu este continuu sterilizat (de exemplu: ntr-un tunel
sterilizant).
n msura n care este posibil, echipamentele, accesoriile i punctele de intervenie
pentru ntreinere trebuie s fie astfel proiectate i instalate nct operaiile,
ntreinerea i reparaiile s poat fi efectuate n afara zonei curate. Dac este
necesar sterilizarea, aceasta trebuie s se efectueze ori de cte ori este posibil,
dup reasamblarea complet.
Cnd ntreinerea echipamentului s-a efectuat n interiorul zonei curate, zona trebuie
s fie curat, dezinfectat i/ sau sterilizat cnd este cazul, naintea relurii
etapelor de procesare, dac nu au fost meninute n timpul lucrului standardele de
curenie i/ sau asepsie cerute.
Instalaiile de tratare a apei i sistemele de distribuie trebuie s fie astfel proiectate,
construite i ntreinute nct s asigure o surs de ncredere care s furnizeze ap
de o calitate corespunztoare. Acestea nu trebuie s fie folosite peste capacitatea lor
proiectat. Apa pentru preparatele injectabile trebuie s fie produs, pstrat i
distribuit ntr-o manier care s previn creterea microbian, de exemplu printr-o
circulaie constant la o temperatur mai mare de 70o C.
Toate echipamentele cum ar fi sterilizatoarele, sistemele de tratare i filtrare a
aerului, ventilele de aer i filtrele de gaz, sistemele de tratare, generare, pstrare i
distribuie a apei trebuie s fie subiect de validare i ntreinere planificat; refolosirea
lor trebuie s fie aprobat.
Tehnologia izolatorului
Folosirea tehnologiei izolatorului n vederea reducerii la minim a interveniilor umane
n zonele de procesare poate conduce la o scdere semnificativ a riscului de
contaminare microbian din mediul nconjurtor a medicamentelor fabricate pe cale
aseptic. Exist multe proiecte posibile de izolatoare i dispozitive de transfer.
Izolatorul i mediul nconjurtor adiacent trebuie astfel proiectate nct s se
ndeplineasc cerina referitoare la calitatea aerului din zonele respective.
Izolatoarele sunt construite din materiale diferite, mai mult sau mai puin predispuse
la perforare i pierderi prin scurgere. Dispozitivele de transfer pot s varieze de la
dispozitive cu ua simpl sau dubl, pn la sisteme etane, ce ncorporeaz
mecanisme de sterilizare.
67

Curs
Transferul de materiale n i din izolator este una dintre cele mai mari surse de
contaminare posibile. n general, aria din interiorul izolatorului este zona pentru
manipulrile cu cel mai mare risc, dei este recunoscut faptul c fluxul de aer laminar
poate s nu existe n zona de lucru a tuturor dispozitivelor de acest fel.
68

Curs
Clasa de curenie a aerului necesar pentru mediul nconjurtor al izolatorului

depinde de proiectarea izolatorului i de folosirea lui. Clasa de curenie trebuie s
fie controlat i, pentru prelucrri aseptice, s fie de cel puin clas D.
Izolatoarele trebuie s fie instalate numai dup o validare corespunztoare.
Validarea trebuie s ia n considerare toi factorii critici pentru tehnologia izolatorului,
de exemplu calitatea aerului din interiorul i exteriorul izolatorului (mediul
nconjurtor), igienizarea izolatorului, procesul de transfer i integritatea izolatorului.
Monitorizarea trebuie s se efectueze n mod regulat i s includ frecvent testarea
pierderii prin scurgere i testarea sistemului mnuilor/mnecilor de manipulare.
Tehnologia suflrii / umplerii / nchiderii etane
Unitile de suflare/umplere/nchidere etan sunt maini concepute special pentru
formarea de recipiente dintr-un granulat termoplastic, umplerea i nchiderea etan
a acestora, toate operaiile efectundu-se ntr-un proces continuu i ntr-o singur
main automat. Echipamentul de suflare/umplere/nchidere etan folosit pentru
fabricaia pe cale aseptic, care este dotat cu un du de aer de clas A, eficient,
poate fi instalat ntr-un mediu de cel puin clas C, cu condiia ca echipamentul de
protecie folosit s fie de cel puin clas A/B. Condiiile de mediu trebuie s se
ncadreze n limitele de particule viabile i ne-viabile n starea de repaus i numai n
limita
de
particule
viabile
n
timpul
operrii.
Echipamentul
de
suflare/umplere/nchidere etan pentru fabricaia de medicamente destinate s fie
sterilizate n recipientul final, trebuie s fie instalat ntr-un mediu nconjurtor de cel
puin clas D.
Datorit acestei tehnologii speciale, o atenie deosebit trebuie s se acorde cel
puin urmtoarelor aspecte:
proiectarea i calificarea echipamentului
validarea i reproductibilitatea operaiilor de curare i de sterilizare la locul de
amplasare
mediul nconjurtor n care este amplasat echipamentul
instruirea i echiparea operatorului
interveniile n zona critic a echipamentului, incluznd orice asamblare aseptic
dinaintea nceperii umplerii.
Cerine speciale pentru remedii homeopatice

Echipamentele care intr n contact cu medicamentele homeopatice trebuie s fie din
sticl neutr sau inox alimentar i s foloseasc exclusiv la prepararea i/sau
ambalarea remediilor homeopatice.
Urmele de produs anterior trebuie distrus prin nclzire la 180 grade C timp de 30
minute. Astfel eventualele urme sunt distruse. Pentru dezinfectare se poate folosi i
autoclavul, sterilizarea cu aer umed, la 121 grade C timp de minim 20 minute.
69

Curs
Cap. 6. ACHIZIIONAREA PRODUSELOR I DEPOZITAREA

Achiziionarea materiilor prime i a altor materiale trebuie realizat numai de la
furnizori autorizai, dac se poate direct de la fabricant. Eliminarea intermediarilor
este favorabil nu numai financiar, dar i pentru a obine produse calitativ
corespunztoare respectiv pentru rezolvarea mai uoar a problemelor sau a
eventualelor reclamaii.
Achiziiile trebuie s se fac pe baza unor specificaii care prevd caracteristicile de
calitate ale produselor n cauz. Clientul din industria farmaceutic trebuie s aib la
dispoziie o serie de informaii referitoare la condiiile de obinere a fiecrei materii
prime i modul de realizare a verificrilor calitii acestora. Ca urmare este foarte
important o relaie i direct cu fabricantul care poate furniza aceste informaii.
Trebuie s existe o procedur de autorizare i confirmare a furnizorilor care s
descrie toate etapele necesare pentru acceptarea unui furnizor, periodicitatea i
modul de evaluare a furnizorilor i responsabilitile diferitelor departamente ale unei
fabrici de medicamente n acest proces. n industria farmaceutic este foarte
important verificarea prin inspecie sau audit al furnizorului.
n general furnizorii pot fi:
- furnizori unici (se evit aceast situaie fiindc paote duce la o poziie de
monopol al furnizorului);
- furnizori de ncredere;
- furnizori cu antecedente de reclamaii.
n cazul furnizorilor de ncredere se pot efectua verificri pe probe compuse,
prelevate din fiecare recipient i amestecate. n industria farmaceutic nici chiar n
cazul unui furnizor de ncredere nu se admite lipsa analizelor de controlul calitii la
fiecare serie livrat.
n cazul furnizorilor cu antecedente de reclamaii se efectueaz analize pe fiecare
recipient.
Etapele autorizrii/confirmrii unui furnizor sunt:
- Faza de evaluare preliminar const n culegerea de informaii generale
despre furnizori (structur, situaia economic, principalele produse furnizate,
principalii clieni, etc.) direct de la firmele respective sau indirect.
- Faza de evaluare, verificarea mostrelor, eventual inspectarea firmei.
- Faza de autorizare sau confirmare care presupune pornirea unei relaii de
colaborare.
n faza de evaluare preliminar trebuie stabilit rspunsul la urmtoarele cerine:
A. furnizorul este i productor al materialelor solicitate; n cazul unui revnztor
acesta trebuie s aib, la rndul su, o confirmare (documentaie) a subfurnizorilor si.
70

Curs
B. furnizorul trebuie s funcioneze pe baza unui sistem de calitate certificat de o

unitate competent i/sau atestat de un manual al calitii redactat pe baza
normativelor de calitate naionale i/sau internaionale (n special trebuie aplicat
gestiunea pe serii).
C. furnizorul este dispus s accepte vizite de inspecie.
D. furnizorul garanteaz conformitatea materialelor furnizate.
E. furnizorul trebuie s asigure punctualitatea livrrilor (cronologic i cantitativ).
F. furnizorul este de acord ca seriile de marf s fie nsoite de certificatul de analiz
(condiie obligatorie pentru materii prime).
G. Furnizorul trebuie s fie de acord cu obligaia de a nu modifica procesul de
producie fr preaviz.
Documentul de confirmare trebuie s conin urmtoarele indicaii:
- date de identificare i adresa furnizorului;
- lista de produse obiect al confirmrii;
- atestarea conformitii furnizorului;
- referire la rezultatele analizelor sau inspeciei;
- condiii pentru rennoirea confirmrii;
- condiii de suspendare i revocare.
La fiecare livrare, recipientele trebuie verificate din punct de vedere al integritii
ambalajului i sigiliului i al corespondenei ntre factura de livrare i eticheta
furnizorului. Aceasta este prima etap al recepiei.
Recepia este ansamblul de operaii efectuate cu toate produsele primite, verificate
i intrate n gestiunea firmei.
nainte de descrcarea mrfii trebuie s se verifice urmtoarele:
- Conformitatea documentelor nsoitoare
- ntreaga documentaie tehnic ( certificat sau buletin de analiz, certificat de
calitate, declaraie de conformitate, etc.) i administrativ ( factur, aviz de nsoire,
declaraie de transport, etc.) care nsoete produsul trebuie preluat i pstrat n
vederea predrii ulterioare;
- n ceea ce privete documentaia tehnic (specificaii analitice, certificate de
analiz, certificate de conformitate, etc.) trebuie verificat existena documentelor
nscrise n fia furnizorului;
La descrcarea mrfii trebuie s se verifice urmtoarele:
- Existena eventualelor mostre solicitate;
- Confruntarea identitii i cantitii produselor prin compararea datelor din
documentele nsoitoare cu cele nscrise pe ambalaje.
Orice anomalie ntlnit n cursul acestor verificri va trebuie semnalat serviciilor
aprovizionare i controlul calitii, care vor proceda conform competenelor
respective.
Verificrile efectuate pe parcursul recepiei sunt:
- verificarea identitii;
- verificare cantitii prin numrare i/sau cntrire;
- controlul vizual al aspectului i gradului de curenie a ambalajelor
exterioare;
- verificarea integritii;
- verificarea condiiilor de depozitare.
71

Curs
Recepia trebuie nregistrat pe documente specifice, fiecare produs intrat trebuie s

aib un cod unic de identificare sau serie intern.
Dac o livrare de materie prim este constituit din serii diferite, fiecare serie trebuie
s fie tratat separat n ceea ce privete prelevarea, testarea i eliberarea.
Etichetele materiilor prime depozitate trebuie s conin cel puin urmtoarele
informaii:
- numele desemnat al produsului i codul intern de referin, dac este cazul;
- numrul de serie atribuit la primire;
- unde este cazul, statutul coninutului recipientului (de exemplu: n carantin,
n curs de testare, eliberat, respins);
- unde este cazul, data de expirare sau o dat dup care se impune
retestarea.
Trebuie s existe proceduri sau msuri corespunztoare care s asigure identitatea
coninutului fiecrui recipient de materie prim. Recipientele cu produs vrac din care
au fost prelevate probe trebuie s fie identificate.
Numai materiile prime care au fost eliberate de departamentul controlul calitii i
care sunt n perioada de valabilitate pot fi folosite n fabricaie.
Trebuie s se acorde aceeai atenie ca i n cazul materiilor prime, achiziionrii,
manipulrii i controlului materialelor de ambalare primar i materialelor
imprimate. O atenie deosebit trebuie s se acorde materialelor imprimate. Acestea
trebuie s fie depozitate n condiii de securitate corespunztoare, pentru a se
mpiedica orice acces neautorizat. Etichetele tiate i celelalte materiale imprimate
rmase trebuie s fie depozitate i transportate n cutii individuale nchise pentru a se
evita orice amestecare.
Materialele de ambalare trebuie eliberate pentru folosire numai de ctre persoane
autorizate, n conformitate cu o procedur documentat i aprobat.
Fiecare livrare sau fiecare serie de materiale de ambalare primar sau de materiale
imprimate trebuie s primeasc un numr de referin specific sau s fie identificate
printr-o alt modalitate. Materialele de ambalare primar sau materialele imprimate
perimate sau ieite din uz, trebuie s fie distruse i aceast operaie trebuie s fie
nregistrat.
Produsele finite trebuie pstrate n carantin, n condiiile stabilite de fabricant, pn
la eliberarea definitiv a seriei. Dup eliberare, produsele finite constituind stocul
curent trebuie s fie pstrate n condiiile stabilite de fabricant.
Produsele i materialele respinse trebuie s fie clar marcate ca atare i depozitate
separat, n zone special destinate. Ele trebuie s fie returnate furnizorilor sau, unde
este cazul, reprocesate sau distruse. Indiferent de msurile care se vor lua, acestea
trebuie aprobate i nregistrate de o persoan autorizat.
Materialele expirate trebuie depozitate n zona produselor respinse care urmeaz a
fi distruse, casate. La fel ca produsele respinse trebuie s fie marcate cu eticheta de
statut roie.
Produsele returnate se pastreaz tot n zona produselor respinse.
72

Curs
Stupefiantele i toxicele trebuie depozitate n zone speciale, securizate, cu accesul

permis doar persoanelor autorizate n acest sens.
Materialele recepionate i produsele finite trebuie s fie puse n carantin, fizic sau
administrativ, imediat dup recepie sau procesare, pn n momentul n care sunt
eliberate pentru a fi folosite sau distribuite.
Produsele intermediare i vrac, achiziionate ca atare, trebuie tratate la recepie ca i
cum ar fi materii prime.
Toate materialele i produsele trebuie depozitate n condiii corespunztoare, stabilite
de fabricant, ntr-un stil ordonat care s permit separarea seriilor i rotaia stocurilor.
73

Curs
Cap. 7. PRODUCIA
Fabricaia trebuie efectuat i supravegheat de ctre persoane competente.
Orice manipulare a materialelor i produselor, cum ar fi recepia i carantina,
prelevarea probelor, depozitarea, etichetarea, divizarea, procesarea, ambalarea i
distribuia, trebuie efectuat n conformitate cu proceduri sau instruciuni scrise i,
unde este necesar, nregistrat.
Recipientele care intr n depozite sau seciile de producie trebuie s fie curate,
dac este necesar i etichetate cu datele stabilite dinainte. Deteriorarea recipientelor,
precum i orice alte probleme care pot afecta calitatea unui material trebuie
investigate, nregistrate i raportate departamentului de control al calitii.
Trebuie s se verifice, cnd este cazul, randamentele i reconcilierea cantitilor,
pentru a asigura c nu sunt abateri fa de limitele acceptate.
Nu trebuie s se desfoare operaii de fabricaie pentru produse diferite, simultan
sau consecutiv, n aceeai ncpere, dect dac nu exist nici un risc de
amestecare sau contaminare ncruciat.
n fiecare etap a procesrii, produsele i materialele trebuie s fie protejate
mpotriva contaminrii microbiene sau de alt natur.
Cnd se lucreaz cu materiale i produse uscate trebuie luate msuri speciale de
protecie pentru a preveni generarea i rspndirea prafului. Aceast prevedere se
aplic n mod deosebit la manipularea materialelor puternic active sau sensibilizante.
n orice etap de procesare, toate materialele, recipientele cu produse vrac, prile
cele mai importante ale echipamentului i, unde este cazul, ncperile folosite,
trebuie s fie etichetate sau identificate prin alt mijloc, n aa fel nct s fie indicat
numele produsului sau al materialului care se proceseaz, concentraia acestuia
(unde este cazul), i numrul seriei. De asemenea, unde este cazul, se va indica i
etapa de fabricaie.
Fabricarea altor produse dect medicamentele n zonele i cu echipamentul destinat
fabricaiei de medicamente trebuie s fie evitat.
Contaminarea unei materii prime sau a unui produs cu un alt material sau produs
trebuie s fie evitat. Riscul contaminrii ncruciate survenite accidental are la
origine eliberarea necontrolat a prafului, gazelor, vaporilor, aerosolilor sau
organismelor din materialele i produsele n curs de fabricaie, din reziduurile
provenite de la echipamente i din mbrcmintea operatorilor.
Printre contaminanii cei mai periculoi se afl materialele puternic sensibilizante,
preparatele biologice coninnd organisme vii, anumii hormoni, citotoxice i alte
materiale puternic active.
Produsele pentru care evitarea contaminrii este deosebit de important sunt cele
injectabile i cele administrate n doze mari i/ sau timp ndelungat.
74

Curs
Contaminarea ncruciat trebuie s fie evitat prin msuri tehnice sau organizatorice
adecvate, cum sunt:
a) fabricarea n zone separate (cerut pentru produse ca: peniciline, vaccinuri vii,
preparate bacteriene vii i alte produse biologice) sau n campanie (separare n
timp), urmat de o curare corespunztoare;
b) existena unor sas-uri i sisteme de extracie a aerului, corespunztoare;
c) reducerea la minim a riscului de contaminare provocat de recircularea sau
reintrarea aerului netratat sau insuficient tratat;
d) purtarea echipamentului de protecie n zonele n care sunt fabricate produsele cu
risc major de contaminare ncruciat;
e) folosirea unor proceduri de curare i de decontaminare cu eficien cunoscut,
o curare insuficient a echipamentului fiind o surs obinuit de contaminare
ncruciat;
f) folosirea de ,,sisteme nchise de fabricaie;
g) verificarea absenei reziduurilor i folosirea de etichete privind starea de curenie
a echipamentelor.
Etichetele aplicate pe recipiente, echipamente sau localuri trebuie s fie clare, fr
ambiguiti i n forma agreat de unitatea de fabricaie. n afara informaiilor de pe
etichete, este adesea util s se foloseasc culori pentru a se indica statutul (de
exemplu: n carantin, eliberat, respins, curat etc.).
Trebuie s se verifice dac toate conductele i alte echipamente folosite pentru
transportul produselor dintr-o zon n alta sunt corect conectate.
Accesul n zonele de fabricaie trebuie s fie permis numai persoanelor autorizate.
Materiile prime pot fi cntrite numai de persoane desemnate n acest scop i numai
pe baza unei proceduri scrise, pentru a asigura c materialele corecte sunt cntrite
sau msurate cu exactitate, n recipiente curate i corect etichetate.
Fiecare material cntrit, greutatea sau volumul su, trebuie s fie independent
verificate i aceast verificare nregistrat.
Materialele cntrite pentru fiecare serie trebuie s fie pstrate mpreun i
etichetate ca atare, n mod vizibil.
naintea nceperii oricrei operaii de procesare trebuie luate msuri care s asigure
c zona de fabricaie i echipamentele sunt curate; orice materie prim, produs,
reziduu sau document care nu este necesar trebuie s fie ndeprtate.
Orice control n proces necesar i controlul mediului nconjurtor trebuie efectuate i
nregistrate.
Orice deviaie de la instruciuni sau proceduri trebuie evitat, pe ct posibil. n
cazul unei deviaii, aceasta trebuie aprobat n scris de o persoan competent, cu
implicarea departamentului de control al calitii, dac este cazul.
Orice deviaie semnificativ de la randamentul scontat trebuie nregistrat i
investigat.
Reprocesarea produselor respinse se face numai n cazuri excepionale. Aceasta va
fi permis numai n situaia n care calitatea produsului finit nu este afectat, dac
75

Curs
specificaiile sunt respectate ntocmai, iar operaia este efectuat n conformitate cu o

procedur definit i autorizat, dup evaluarea riscurilor posibile. nregistrarea
reprocesrii trebuie s fie pstrat.
Recuperarea total sau parial a seriilor anterioare care corespund calitii cerute,
prin ncorporarea ntr-o serie a aceluiai produs ntr-o anumit etap de fabricaie,
trebuie autorizat n prealabil. Recuperarea trebuie fcut n acord cu o procedur
definit, dup evaluarea riscurilor eventuale, incluznd orice posibil efect asupra
termenului de valabilitate. nregistrarea recuperrii trebuie s fie pstrat.
Departamentul de controlul calitii trebuie s aib n vedere necesitatea efecturii
unor testri suplimentare pentru toate produsele finite care au fost reprocesate sau n
care a fost ncorporat un produs recuperat.
Produsele returnate de pe pia, care au ieit de sub controlul fabricantului, trebuie
distruse dac nu dovedesc calitatea satisfctoare, dincolo de orice ndoial;
acestea pot fi luate n considerare pentru revnzare, reetichetare sau recuperare ntro serie ulterioar numai dup ce au fost evaluate critic de ctre departamentul de
controlul calitii, conform unei proceduri scrise. n aceast evaluare trebuie s se
in cont de natura produsului, condiiile speciale de depozitare, starea produsului,
istoricul i timpul scurs de cnd a prsit unitatea de fabricaie. Cnd apare cea mai
mic ndoial n privina calitii produsului, acesta nu poate fi luat n considerare
drept corespunztor pentru reeliberare sau refolosire, chiar dac poate fi posibil o
reprocesare chimic pentru recuperarea substanelor active. Orice aciune efectuat
trebuie corect nregistrat.
Procesele critice trebuie s fie validate.
Studiile de validare trebuie s consolideze buna practic de fabricaie i trebuie s fie
conduse n conformitate cu proceduri definite. Rezultatele i concluziile trebuie s fie
nregistrate.
n cazul adoptrii unei noi formule de fabricaie sau a unei noi metode de preparare,
trebuie s se ia msuri pentru a demonstra reproductibilitatea procesului de fabricaie
pentru procesarea de rutin. Procesul definit, care folosete materialele i
echipamentele specificate trebuie s demonstreze obinerea sistematic a unui
produs de calitatea cerut.
Orice modificare important a procesului de fabricaie, inclusiv modificarea unor
echipamente sau materiale, care poate afecta calitatea produsului i/ sau
reproductibilitatea procesului, trebuie validat.
Periodic, procesele i procedurile trebuie supuse unei revalidri critice n vederea
confirmrii c acestea rmn capabile s conduc la rezultatele scontate.
Toate activitile de validare trebuie planificate. Elementele cheie ale programului de
validare trebuie clar definite i documentate ntr-un plan standard de validare (PSV)
sau n documente echivalente.
PSV trebuie s fie un document rezumat scurt, concis i clar i s conin date
despre cel puin urmtoarele:
a) politica de validare;
b) structura organizatoric a activitilor de validare;
c) o prezentare concis a facilitilor, sistemelor, echipamentelor i proceselor care
vor fi validate;
d) tipizate pentru documente: tipizatul folosit pentru protocoale i rapoarte;
e) planificri i programe;
76

Curs
f) controlul schimbrilor;
g) referiri la documentele existente.
Trebuie s existe un protocol scris prin care s se specifice cum vor fi conduse
calificarea i validarea. Protocolul trebuie s fie verificat i aprobat. Protocolul trebuie
s menioneze etapele critice i criteriile de acceptabilitate.
Trebuie pregtit un raport care face referire la protocolul de calificare i/sau validare,
care s prezinte pe scurt rezultatele obinute, comentarii asupra deviaiilor observate,
concluziile rezultate, incluznd recomandrile pentru schimbrile care se impun
pentru a corecta deficienele. Orice schimbare fa de planul definit n protocol
trebuie documentat i justificat corespunztor.
n mod normal, validarea procesului trebuie s fie terminat naintea distribuiei i
vnzrii medicamentului (validare prospectiv). n cazuri excepionale, cnd acest
lucru nu este posibil, poate fi necesar s se valideze procesele n timpul fabricaiei de
rutin (validare concurent). Procesele folosite de un anume timp trebuie de
asemenea validate (validare retrospectiv).
Facilitile, sistemele i echipamentele care vor fi folosite trebuie s fie calificate, iar
metodele de testare analitic trebuie s fie validate. Personalul care ia parte la
activitatea de validare trebuie s fie instruit corespunztor.
Validarea prospectiv trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele:
a) descrierea pe scurt a procesului;
b) rezumatul etapelor critice de procesare care trebuie s fie
investigate;
c) lista echipamentelor/facilitilor care trebuie s fie utilizate (incluznd
echipamentul de msurare/monitorizare/nregistrare), mpreun cu statutul lor
referitor la calibrare;
d) specificaiile produsului finit, pentru eliberare;
e) lista metodelor analitice, dup caz;
f) controalele n proces propuse, cu criteriile lor de acceptabilitate;
g) testri suplimentare care trebuie s fie realizate, cu criterii de acceptabilitate i
validarea analitic, dup cum este cazul;
h) planul de prelevare;
i) metode pentru nregistrarea i evaluarea rezultatelor;
j) funcii i responsabiliti;
k) calendarul propus.
Decizia privind efectuarea unei validri concurente trebuie justificat, documentat i
aprobat de personal autorizat. Documentaia necesar pentru validarea concurent
este aceeai cu cea specificat pentru validarea prospectiv.
Validarea retrospectiv trebuie s se bazeze pe date istorice. Paii urmai necesit
pregtirea unui protocol specific i raportarea rezultatelor verificrii datelor, care
trebuie s conduc la o concluzie i o recomandare.
Sursa datelor necesare pentru aceast validare trebuie s includ, dar s nu se
limiteze la, nregistrrile de fabricaie i de ambalare ale seriei, graficele de control
ale procesului, registrele de ntreinere a echipamentelor, nregistrrile schimbrilor
de personal, studii privind eficiena procesului, datele referitoare la produsul finit,
incluznd evidenele tendinelor i rezultatele stabilitii n timpul depozitrii.
Seriile selectate pentru validarea retrospectiv trebuie s fie reprezentative pentru
toate seriile de produse fabricate n perioada aleas pentru verificare, incluznd
oricare din seriile care nu au fost conforme cu specificaiile i trebuie s fie suficiente
ca numr pentru a demonstra consecvena procesului. Pot fi necesare teste
77

Curs
suplimentare pe contraprobe, pentru a obine cantitatea necesar sau categoria de

informaii necesare pentru a valida retrospectiv procesul. n general, pentru validarea
retrospectiv, trebuie s fie examinate datele a 10 pn la 30 de serii consecutive,
pentru a evalua consecvena procesului, dar, dac se justific, se pot examina i mai
puine serii.
Etapele validrii propriu-zise a unui proces sunt urmtoarele:
- Elaborarea i aprobarea Protocolului de Validare;
- Efectuarea procesului de validare (validarea propriu-zis):prelevarea probelor
conform protocolului de validare; Analizarea probelor prelevate; Evaluarea
rezultatelor;
- Elaborarea Raportului de Validare;
Toate etapele validrii sunt coordonate de ctre echipa de validare.
Principalele capitole din Protocolul de validare sunt:
- n cte etape se desfoar validarea;
- Obiectivul validrii:
- descrierea motivului efecturii validrii;
- descrierea detaliat a etapelor critice ale procesului de fabricaie i a
succesiunii lor /componentele instalaiei (anexe i schie explicative dac
este cazul),
- nr.de serii sau perioada mprit n etape pe care se efectuaz validarea
pentru procesele care cer o urmrire pe o perioad mai lung de timp, etc;
- Planul de prelevare a probelor i determinrile care se efectueaz
- pentru fiecare etap de fabricaie se stabilete metoda de prelevare a
probelor i punctele de prelevare, modul de realizare a analizei i criteriile
de acceptare cu trimitere la documentaia respectiv (standarde, proceduri,
schie, anexe),
- descrierea competenelor i responsabilitilor pentru fiecare dintre
activitile legate de probele de validare;
- Criteriile de acceptabilitate
Raportul de Validare care va conine date referitoare la :
- n cte etape s-a desfurat validarea/ perioada de validare, data nceperii i
terminrii validrii;
- Date referitoare la procesul supus validrii:
- nr. de serii,
- mrimea seriilor,
- randamente pe faze de lucru,
- toate nregistrrile efectuate pe parcursul validrii precum i rezultatele
analizelor pentru probele efectuate (la Raportul de validare se anexeaz
certificate de calitate de la Controlul n proces i Controlul Calitii precum i
alte teste i nregistrri rezultate pe parcursul procesului de validare).
- Echipa de validare examineaz toate rezultatele i ncadrarea acestora n
limitele pre-determinate i ntocmete;
- Concluziile referitoare la procesul de validare incluznd i recomandrile care
se impun pentru corectarea deficienelor.
78

Curs
Cnd se stabilete un program pentru operaiile de ambalare trebuie s se acorde o

atenie deosebit reducerii la minim a riscurilor de contaminare ncruciat,
amestecare sau substituire. Nu trebuie s fie ambalate produse diferite n locuri
apropiate unele de altele, n afar de cazurile n care exist o separare fizic ntre
ele.
naintea nceperii oricrei operaii de ambalare, trebuie s se verifice dac zona de
lucru, liniile de ambalare, mainile de imprimat i orice alt echipament sunt curate i
lipsite de orice produse, materiale sau documente folosite anterior, care nu mai sunt
necesare pentru operaiunea curent. Eliberarea liniei de ambalare se va face
conform unei liste de verificri corespunztoare.
Numele i numrul seriei fiecrui produs manipulat trebuie indicate pe fiecare linie
sau post de ambalare.
Toate produsele i materialele de ambalare care vor fi folosite trebuie s fie
controlate la livrarea n secia de ambalare, n ceea ce privete cantitatea, identitatea
i conformitatea cu instruciunile de ambalare.
Recipientele pentru umplere trebuie s fie curate nainte de umplere; trebuie
verificat absena oricrui contaminant, ca de exemplu fragmente de sticl sau
particule metalice.
Etichetarea trebuie efectuat ct de repede posibil dup umplere i nchidere. n caz
contrar, trebuie aplicate proceduri corespunztoare pentru a se evita amestecrile i
erorile de etichetare.
Realizarea corect a oricrei operaii de imprimare (ca de exemplu: numere de cod,
date de expirare) care se efectueaz separat sau n cursul ambalrii trebuie verificat
i nregistrat. Trebuie acordat o atenie deosebit imprimrii manuale care trebuie
reverificat la intervale regulate.
Trebuie efectuate verificri, astfel nct s asigure c fiecare cititor electronic de
coduri, numrtor de etichete sau dispozitiv similar opereaz corect.
Informaiile imprimate sau marcate pe materialele de ambalare trebuie s fie distincte
i rezistente la tergere sau decolorare.
Controalele produselor pe linia de ambalare trebuie s includ cel puin urmtoarele
verificri:
a) aspectul general al ambalajelor;
b) dac ambalajul este complet;
c) dac se folosesc produse i materiale de ambalare corecte;
d) dac orice supraimprimare este corect;
e) funcionarea corect a dispozitivelor de control de pe linie.
Probele prelevate de pe linia de ambalare nu se mai returneaz seriei.
Produsele care au constituit obiectul unor situaii neobinuite vor fi reintroduse n
procesul de ambalare numai dup o verificare special, investigare i aprobare de
ctre persoane autorizate. Trebuie s se pstreze nregistrrile detaliate ale acestei
operaii.
Orice diferen semnificativ sau neobinuit observat n timpul reconcilierii ntre
cantitatea de produs vrac, numrul de materiale de ambalare imprimate i numrul
de uniti produse trebuie s fie investigat i justificat satisfctor nainte de
eliberarea seriei.
Dup finalizarea unei operaii de ambalare, orice material de ambalare nefolosit i
care poart numr de serie trebuie distrus i operaia de distrugere nregistrat. Dac
79

Curs
materiale imprimate fr numrul seriei se returneaz n stoc, trebuie s fie urmat o

procedur documentat.
Aspecte de fabricaie specifice diferitelor forme farmaceutice
A. Preparate nesterile
n ceea ce privete fabricaia calitatea chimic i microbiologic a apei folosite
trebuie s fie specificat i controlat. Trebuie avut n vedere ntreinerea cu grij a
sistemelor de ap, pentru a evita orice risc de proliferare microbian. Dup orice
igienizare chimic a sistemelor de ap trebuie urmat o procedur de splare
validat care s garanteze c agentul de igienizare a fost ndeprtat eficient.
Calitatea materialelor primite n rezervoare vrac trebuie s fie controlat naintea ca
acestea s fie transferate n rezervoarele de stocare a produselor vrac.
Trebuie avut grij ca atunci cnd transferul materialelor se face prin conducte, s se
asigure c acestea sunt transportate la destinaia lor corect.
Materialele susceptibile de a ceda fibre sau ali contaminani (de exemplu: cartonul
sau paleii din lemn) nu trebuie s ptrund n zonele unde produsele sau
recipientele curate sunt expuse.
Trebuie s se menin omogenitatea amestecurilor n timpul umplerii. Procesele de
amestecare i umplere trebuie s fie validate. Trebuie avut o grij deosebit la
nceputul unui proces de umplere, dup ntreruperi i la sfritul procesului, pentru a
asigura meninerea omogenitii.
Cnd produsul finit nu este ambalat imediat, perioada maxim de depozitare i
condiiile de depozitare trebuie s fie specificate i respectate.
B. Preparate parenterale
Trebuie luate precauii n timpul tuturor etapelor de procesare, inclusiv n etapele
care preced sterilizarea, n vederea reducerii la minim a contaminrii.
Preparatele de origine microbian nu trebuie s fie realizate sau umplute n zonele
folosite pentru procesarea altor medicamente; totui, vaccinurile din organisme
inactivate sau din extracte bacteriene pot fi umplute, dup inactivare, n aceleai
localuri cu alte medicamente sterile.
Pentru orice mrime a seriei de testat, incidente intermitente de contaminare
microbian pot fi un indiciu al unui nivel sczut de contaminare care trebuie s fie
investigat. Investigaia eecurilor mari trebuie s includ impactul potenial asupra
asigurrii sterilitii seriilor fabricate de la ultimul test de simulare efectuat cu succes.
Orice validare trebuie s fie fcut cu atenie, ca s nu compromit procesul de
fabricaie.
Sursele de ap, echipamentele de tratare a apei i apa tratat trebuie s fie
monitorizate n mod regulat sub aspectul contaminrii chimice i biologice i, dac
este necesar, sub aspectul prezenei endotoxinelor. nregistrrile rezultatelor
monitorizrii i ale oricrei msuri luate trebuie s fie pstrate.
Activitile trebuie s fie reduse la minim n zonele curate i n special cnd operaiile
aseptice sunt n desfurare, iar deplasarea personalului trebuie s fie controlat i
ordonat, pentru a evita cedarea excesiv de particule i microorganisme datorate
unei activiti intense. Din cauza tipului de echipament de protecie, temperatura i
umiditatea mediului ambiant nu trebuie s fie excesiv de ridicate.
80

Curs
Contaminarea microbian a materiilor prime trebuie s fie minim. Specificaiile

trebuie s includ prevederi privind calitatea microbiologic, cnd aceast cerin a
fost indicat n urma monitorizrii.
Recipientele i materialele susceptibile de a genera fibre trebuie reduse la minim n
zonele curate.
Cnd este oportun, trebuie luate msuri de a reduce la minim contaminarea cu
particule a produsului finit.
Dup procesul de curare final, componentele, recipientele i echipamentele
trebuie s fie manipulate astfel nct s nu se recontamineze.
Intervalul dintre splarea, uscarea i sterilizarea componentelor, recipientelor i
echipamentelor, ca i cel dintre sterilizarea i folosirea lor, trebuie s fie redus la
minim i s fie limitat ca timp, conform cu condiiile de depozitare.
Intervalul de timp dintre nceperea preparrii unei soluii i sterilizarea sa sau filtrarea
printr-un filtru care reine microorganismele trebuie s fie redus la minim. Trebuie s
fie stabilit un timp maxim admis pentru fiecare produs, care s in cont de
compoziia sa i de metoda de pstrare indicat.
ncrctura microbian trebuie s fie monitorizat naintea sterilizrii. Trebuie s
existe limite de lucru privind contaminarea imediat nainte de sterilizare, limite care
sunt corelate cu eficacitatea metodei care urmeaz a fi folosit. Testarea ncrcturii
microbiene trebuie efectuat pentru fiecare serie, att pentru produsele umplute
aseptic ct i pentru cele sterilizate final. Atunci cnd parametrii de sterilizare pentru
distrugere excesiv sunt stabilii pentru produsele sterilizate final, ncrctura
microbian poate fi monitorizat numai la intervale de timp programate adecvat.
Pentru sistemele de eliberare parametric, testarea ncrcturii microbiene trebuie
efectuat pentru fiecare serie i considerat ca un test in proces. Cnd este
necesar, trebuie s fie controlat absena pirogenelor. Toate soluiile, i n special
lichidele perfuzabile n volume mari, trebuie s fie trecute printr-un filtru care reine
microorganismele, situat, dac este posibil, imediat naintea umplerii.
Componentele, recipientele, echipamentele i orice alt articol necesar ntr-o zon
curat unde are loc activitate n condiii aseptice, trebuie s fie sterilizate i
transferate n zon prin sterilizatoare cu sistem de deschidere la ambele capete
montat etan n perete, sau printr-un procedeu care s ating acelai obiectiv de
neinducere a contaminrii. Gazele necombustibile trebuie s fie trecute prin filtre care
rein microorganisme.
Eficacitatea oricrei noi proceduri trebuie s fie validat i validarea verificat la
intervale regulate, pe baza istoricului performanei sau cnd se efectueaz o
schimbare semnificativ n proces sau echipament.
Sterilizarea
Toate procesele de sterilizare trebuie s fie validate. O atenie deosebit trebuie s
se acorde metodelor de sterilizare adoptate care nu sunt descrise n ediia n vigoare
a Farmacopeii Europene sau atunci cnd metoda este folosit
pentru un produs
care nu este o soluie simpl apoas sau uleioas. Cnd este posibil, se alege
metoda sterilizrii prin cldur. n toate cazurile, procedeul de
sterilizare trebuie
s fie n concordan cu autorizaiile de fabricaie i de punere pe pia.
nainte de adoptarea unui proces de sterilizare, trebuie s se demonstreze prin
msurtori fizice i prin indicatori biologici dac este cazul, c procesul este
corespunztor pentru produs i este eficace n atingerea condiiilor de sterilizare
81

Curs
dorite n toate punctele fiecrui tip de ncrctur care se va procesa. Validitatea

procesului trebuie s fie verificat la intervale regulate, cel puin o dat pe an i ori de
cte ori sunt efectuate modificri semnificative ale echipamentului. nregistrrile
rezultatelor trebuie pstrate.
Pentru o sterilizare eficient, ntreg materialul trebuie s fie supus tratamentului cerut
i procesul trebuie s fie astfel conceput nct s asigure atingerea acestui scop.
Pentru toate procesele de sterilizare trebuie s fie stabilite modele de ncrcare
validate.
Indicatorii biologici trebuie s fie considerai o metod suplimentar pentru
monitorizarea sterilizrii. Ei trebuie s fie pstrai i folosii n concordan cu
instruciunile fabricanilor i calitatea lor trebuie verificat prin martori pozitivi.
Dac sunt folosii indicatori biologici, trebuie luate precauii stricte pentru a evita
transferul contaminrii microbiene de la acetia.
Trebuie s existe mijloace clare de difereniere a produselor care nu au fost
sterilizate, fa de cele care au fost. Fiecare co, tav sau alt mijloc de transport al
produselor sau componentelor trebuie s fie clar etichetat cu numele materialului,
numrul de serie i o indicaie dac a fost sau nu sterilizat. Cnd este cazul,
indicatori, cum ar fi banda pentru autoclav, pot fi folosii pentru a indica dac o serie
(sau subserie) a trecut sau nu printr-un proces de sterilizare, dar ei nu dau o indicaie
sigur c acea serie este, de fapt, steril.
Pentru fiecare ciclu de sterilizare trebuie s fie disponibile nregistrrile sterilizrii. Ele
trebuie s fie aprobate ca parte a procedurii de eliberare a seriei.
Sterilizarea prin cldur
Fiecare ciclu de sterilizare prin cldur trebuie s fie nregistrat pe o diagram timp/
temperatur cu o scal suficient de larg sau printr-un alt echipament corespunztor,
cu acuratee i precizie adecvate. Poziia sondelor folosite pentru controlul i/ sau
nregistrarea temperaturii trebuie s fie determinat n timpul validrii i, unde este
posibil, trebuie verificat fa de o a doua sond de temperatur independent
plasat n aceeai poziie.
Pot fi folosii, de asemenea, indicatori chimici sau biologici, dar acetia nu trebuie s
nlocuiasc msurtorile fizice.
nainte de nceperea msurrii timpului necesar sterilizrii trebuie s se aloce timp
suficient, pentru ca ntreaga ncrctur s ating temperatura cerut. Acest timp
trebuie s fie determinat pentru fiecare tip de ncrctur care trebuie s fie
procesat.
Dup faza de temperatur maxim a unui ciclu de sterilizare prin cldur, trebuie
luate precauii mpotriva contaminrii ncrcturii sterilizate, n timpul rcirii. Orice
lichid sau gaz de rcire care vine n contact cu produsul trebuie s fie sterilizat, dac
nu se poate demonstra c nici un recipient fisurat nu va fi acceptat pentru folosire.
Cldur umed
Pentru monitorizarea procesului trebuie s se foloseasc att temperatura, ct i
presiunea. Instrumentele de control trebuie s fie, n mod normal, independente de
instrumentele de monitorizare i de diagramele de nregistrare. Cnd pentru aceste
aplicaii se folosesc sisteme automate de control i monitorizare, ele trebuie s fie
validate pentru a asigura c sunt ndeplinite cerinele critice ale procesului.
Defeciunile sistemului i ale ciclului trebuie s fie nregistrate de sistem i observate
82

Curs
de operator. Citirea indicatorului de temperatur independent trebuie s fie verificat

cu regularitate comparativ cu diagrama nregistrat n timpul perioadei de sterilizare.
Pentru sterilizatoarele prevzute cu o conduct de evacuare la baza camerei, poate
fi, de asemenea, necesar nregistrarea temperaturii n aceast poziie, de-a lungul
perioadei de sterilizare. Trebuie s fie efectuate frecvent teste de etaneitate a
camerei atunci cnd o faz de vid este parte a ciclului.
Articolele care trebuie sterilizate, altele dect produsele n recipiente etane, trebuie
s fie nfurate ntr-un material care permite ieirea aerului i penetrarea vaporilor,
dar care previne recontaminarea dup sterilizare. Toate prile ncrcturii trebuie s
fie n contact cu agentul de sterilizare la temperatura prevzut, pe perioada de timp
necesar.
Trebuie luate msuri pentru a se asigura c vaporii folosii pentru sterilizare sunt de
calitate corespunztoare i nu conin adjuvani la un nivel care ar putea cauza
contaminarea produsului sau a echipamentului.
Cldura uscat
Procesul folosit trebuie s includ circulaia aerului n interiorul camerei i meninerea
unei presiuni pozitive pentru a preveni intrarea aerului nesteril. Aerul admis trebuie s
fie trecut printr-un filtru HEPA. Atunci cnd se intenioneaz ca procesul s
ndeprteze i pirogenele, testele de provocare folosind endotoxine trebuie s fie
folosite ca parte a validrii.
Sterilizarea prin iradiere
Sterilizarea prin iradiere este folosit n principal pentru sterilizarea materialelor i
produselor sensibile la cldur. Multe medicamente i anumite articole de ambalare
sunt sensibile la radiaii, astfel nct aceast metod este permis numai cnd
absena efectelor distructive asupra produsului a fost confirmat experimental.
Iradierea cu ultraviolete nu este acceptat n mod normal ca metod de sterilizare.
n timpul procedurii de sterilizare trebuie msurat doza de iradiere. n acest scop
trebuie s se foloseasc indicatori dozimetrici care sunt independeni de doz,
oferind o msurare cantitativ a dozei primite de ctre produsul nsui. Dozimetrele
trebuie s fie introduse n ncrctur n numr suficient i destul de aproape unul de
cellalt pentru a asigura c exist ntotdeauna un dozimetru n dispozitiv de iradiere.
Cnd se folosesc dozimetre din plastic, acestea trebuie s fie folosite n intervalul de
timp limit al calibrrii lor. Absorbanele dozimetrelor trebuie s fie citite ntr-un
interval scurt de timp dup expunerea la iradiere.
Pot fi folosii indicatori biologici ca un control suplimentar.
Procedurile de validare trebuie s asigure c efectele variaiilor n densitate ale
ambalajelor au fost luate n considerare.
Procedurile de manipulare a materialelor trebuie s previn amestecarea
materialelor iradiate cu cele neiradiate. De asemenea, trebuie s se foloseasc
discuri colorate radiosensibile pe fiecare ambalaj, n vederea diferenierii ambalajelor
care au fost de cele care nu au fost supuse iradierii.
Doza total de iradiere trebuie s fie administrat pe parcursul unui interval de timp
predeterminat.
83

Curs
Sterilizarea cu oxid de etilen

Aceast metod trebuie s fie folosit numai cnd nici o alt metod nu poate fi
aplicat. n cursul procesului de validare trebuie s se demonstreze c nu exist
efecte negative asupra produsului i c, att condiiile, ct i timpul prevzute pentru
degazare permit scderea coninutului de gaz rezidual i de produi de reacie, pn
la limitele acceptabile, definite pentru tipul de produs sau material.
Contactul direct ntre gaz i celulele microbiene este esenial; trebuie luate precauii
pentru a se evita prezena organismelor susceptibile s fie incluse n material, cum
ar fi cristale sau proteine deshidratate. Natura i cantitatea materialelor de ambalare
pot s influeneze procesul n mod semnificativ.
naintea expunerii la gaz, materialele trebuie s fie aduse la umiditatea i
temperatura cerute de proces. Timpul cerut pentru aceasta trebuie s fie echilibrat cu
nevoia de a micora timpul de dinaintea sterilizrii.
Fiecare ciclu de sterilizare trebuie s fie monitorizat cu indicatori biologici
corespunztori, folosind un numr adecvat de piese test distribuite n ntreaga
ncrctur. Informaiile astfel obinute trebuie s fac parte din nregistrrile seriei.
Pentru fiecare ciclu de sterilizare trebuie s se nregistreze timpul destinat efecturii
unui ciclu complet, presiunea, temperatura i umiditatea din camer n timpul
procesului, concentraia gazului i cantitatea total de gaz folosit. Presiunea i
temperatura trebuie s fie nregistrate pe o diagram, pe ntreaga durat a ciclului.
nregistrarea/ nregistrrile trebuie s fac parte din nregistrrile seriei.
Dup sterilizare, ncrctura trebuie s fie pstrat ntr-un mod controlat n condiii de
ventilaie, pentru a permite gazului rezidual i produilor de reacie s scad pn la
nivelul definit. Acest proces trebuie s fie validat.
Operaiile finale de fabricaie a produselor sterile
Flacoanele de liofilizat parial nchise trebuie meninute n condiii de clas A tot
timpul pn cnd dopul este complet nchis.
Recipientele trebuie s fie nchise prin metode corespunztoare, validate.
Recipientele nchise prin fuziune, de exemplu fiolele din sticl sau plastic, trebuie s
fie supuse n proporie de 100% testului de integritate. Probe din alte recipiente
trebuie s fie verificate din punct de vedere al integritii conform unor proceduri
corespunztoare.
Sistemul de nchidere a recipientelor pentru flacoane umplute aseptic nu este
complet pn cnd capacul din aluminiu nu a fost nchis pe flaconul cu dop.
nchiderea capacului din aluminiu trebuie s fie efectuat ct de repede posibil dup
inserarea dopului.
Deoarece echipamentul utilizat pentru nchiderea capacului din aluminiu poate
genera cantiti mari de particule non-viabile, acesta trebuie poziionat ntr-un loc
separat dotat cu un sistem de extragere a aerului adecvat.
Punerea capacului din aluminiu poate fi efectuat ca un proces aseptic cnd se
utilizeaz capace sterilizate sau ca un proces curat n afara prii centrale aseptice.
Atunci cnd se adopt aceast a 2-a variant, flacoanele trebuie protejate de condiii
de clas A pn la momentul n care prsesc zona de procesare aseptic iar apoi
flacoanele nchise trebuie protejate de un flux de aer de clas A pn cnd capacul
din aluminiu este nchis.
Flacoanele cu dopuri lips sau puse greit trebuie respinse nainte de punerea
capacului din aluminiu. Atunci cnd la locul de punere a capacului este necesar
84

Curs
intervenia uman, trebuie utilizat o tehnologie adecvat pentru a preveni contactul

direct cu flacoanele i pentru a micora contaminarea microbian.
Barierele pentru restricionarea accesului i izolatoarele pot fi benefice pentru a
asigura condiiile necesare i pentru a micora interveniile umane directe n timpul
operaiei de punere a capacului.
Recipientele nchise etan sub vid trebuie s fie testate pentru a demonstra
pstrarea vidului dup o perioad corespunztoare, predeterminat.
Recipientele umplute cu produse parenterale trebuie s fie verificate individual n
ceea ce privete contaminarea exterioar sau alte defecte. Cnd verificarea se
efectueaz vizual, aceasta trebuie s se fac n condiii corespunztoare, controlate,
de iluminare i fond. Operatorii care efectueaz verificarea trebuie s fac examene
oftalmologice regulate, s foloseasc ochelarii (dac poart) i s fac pauze
frecvente n timpul verificrii. Cnd sunt folosite alte metode de verificare, procesul
trebuie s fie validat i performana echipamentului s fie verificat la intervale
determinate. Rezultatele trebuie s fie nregistrate.
85

Curs
Cap. 8. CONTROLUL CALITII

Controlul calitii nu se limiteaz la activitile de laborator, ci trebuie s participe la
toate deciziile care pot interesa calitatea produselor. Independena controlului calitii
n raport cu producia este un element fundamental pentru buna sa funcionare.
Acest departament trebuie s fie condus de o persoan cu calificare i experien
corespunztoare, care are la dispoziia sa unul sau mai mult laboratoare de control.
Departamentul de controlul calitii trebuie s dispun de resurse suficiente pentru a
asigura c cerinele sunt realizate efectiv i corect.
Evaluarea produselor finite trebuie s ia n considerare toi factorii relevani,
incluznd condiiile de fabricaie, rezultatele controalelor n proces, verificarea
documentelor de fabricaie (inclusiv de ambalare), conformitatea cu specificaia
produsului finit i examinarea ambalajului final.
Documentaia laboratorului:
- specificaii;
- proceduri de prelevare a probelor;
- proceduri de testare i nregistrri (incluznd documente de lucru folosite n timpul
testrilor i/sau caiete de laborator);
- rapoarte analitice i/ sau certificate;
- date cu privire la monitorizarea mediului, atunci cnd aceasta e necesar;
- nregistrrile validrilor metodelor de testare, dac este cazul;
- proceduri i nregistrri cu privire la calibrarea instrumentelor i ntreinerea
echipamentelor.
Orice documentaie a controlului calitii cu privire la o serie trebuie s fie pstrat un
an dup data de expirare a seriei i cel puin 5 ani dup certificarea la care se face
referire n art. 760 alin. (3) din Legea 95/2006 privind reforma n domeniul sntii,
Titlul XVII - Medicamentul. Se recomand pstrarea anumitor date (ca rezultatele
testelor analitice, randamente, datele de monitorizare a mediului etc.) n aa fel nct
s fie posibil studiul evoluiei lor n timp. n plus fa de informaia care face parte din
nregistrrile seriei, trebuie s fie pstrate i alte date originale, cum sunt caietele
i/sau nregistrrile de laborator, care s fie uor disponibile.
Ca i n cazul fabricaiei n cazul unui laborator independent sau chiar i n cazul
laboratoarelor de fabric trebuie s existe un sistem de asigurarea calitii bine pus
la punct care s asigure verificarea tuturor detaliilor legate de analize, veridicitatea
rezultatelor, folosirea unor metode de analize validate i a unor aparate calibrate i
existena unei documentaii bine ntocmite.
RBP pentru laborator (RBPL) = GLP (Good Laboratory Practice) se refer la diferite
activiti:
RBPL pentru laborator analitic
RBPL pentru studii clinice
86

Curs
RBPL are capitole similare cu RBPF referindu-se n principal la:

- personal
- sistemul de asigurarea calitii
- localuri i echipamente (aparatur)
- documentaie
- reclamaii
Personalul care deservete laboratoarele analitice trebuie s aib instruire specific
n domeniul analizelor pe care laboratorul respectiv le efectueaz.
Pentru fiecare aparat analitic trebuie s existe un local separat astfel nct s se
poat realiza condiiile de mediu specifice. Diferitele localuri din cadrul laboratoarelor
analitice trebuie dispuse astfel nct probele de analizat s poat parcurge un flux
normal.
n ceea ce privete localurile trebuie avut n vedere:
balanele trebuie plasate pe mese speciale, monobloc care
contracareaz trepidaiile, n zone lipsite de cureni de aer
aparatele analitice trebuie plasate n zone n care se poate menine
temperatura normal i umiditatea s nu fie excesiv
aparatele care se nclzesc trebuie plasate pe suprafee izolante
toate operaiile care degaj pulberi, vapori trebuie efectuate sub ni de
exhaustare (protejnd astfel personalul de iritaii, intoxicaii)
laboratoarele de microbiologie trebuie s fie plasate n zone curate,
clasele A D
Aparatura analitic folosit trebuie s fie calificat, programul de software ale acestor
aparate trebuie s conin protocoale de siguran pentru a nu se putea modifica
rezultatele obinute i trebuie s fie la rndul su calificat. Periodic anual sau la 2
ani se realizeaz i recalificarea aparatelor analitice.
nainte de folosire aparatele trebuie calibrate sau verificate astfel nct rezultatele
obinute s aib sigurana veridicitii.
Toate calibrrile i verificrile trebuie s fie nregistrate. ntreinerea obligatorie i n
caz de defeciune trebuie realizat de firme de service sau personal special instruit.
Verificrile de ntreinere obligatorie se practic de obicei la 6 luni.
Vesela i instrumentele, dispozitivele de laborator, dac este cazul trebuie s aib
buletin de calibrare. Mai ales sticlria volumetric (pipete, baloane cotate, etc.).
Toate metodele analitice folosite trebuie s fie validate pentru a se asigura
exactitatea i repetabilitatea rezultatelor.
Reactivii i materialele consumabile folosite trebuie s aib calitatea cerut de
metod. Folosirea sau prepararea, determinarea concentraiei lor trebuie detaliat
nregistrat. Trebuie avut n vedere folosirea doar a reactivilor care sunt n termen de
valabilitate. n cazul soluiilor preparate n laborator trebuie determinat stabilitatea i
termenul de valabilitate n care poate fi folosit. Cnd este necesar, trebuie s se
indice pe flacon data primirii oricrei substane folosite pentru operaiile de testare
(de exemplu, n cazul reactivilor i substanelor de referin). Trebuie s fie
respectate instruciunile de utilizare i depozitare. n anumite cazuri, poate fi
necesar efectuarea unei identificri i/sau a altor testri, la primirea reactivilor sau
nainte de utilizarea lor.
87

Curs
Animalele folosite pentru testarea componentelor, materialelor sau produselor trebuie

s fie, dac este cazul, inute n carantin nainte de folosire. Ele trebuie s fie inute
i supravegheate astfel nct s corespund utilizrii prevzute. Animalele de
laborator trebuie s fie identificate i s fac obiectul unor nregistrri adecvate, care
s indice istoricul folosirii lor.
nregistrrile - protocoalele de control (descrierea detaliat a analizelor), rapoartele
de analiz i buletinele / certificatele de analiz trebuie pstrate minim 5 ani.
Buletinele /certificatele de analiz se emit n duplicat, un exemplar rmnnd pentru
arhivare la laborator.
Fiecare operaie efectuat de o persoan trebuie verificat de o a doua persoan
pentru evitarea i eliminarea posibilelor erori. Toate documentele trebuie semnate
att de persoana care a efectuat analiza ct i de cea care a efectuat verificarea.
Prelevarea probelor trebuie s se efectueze n conformitate cu proceduri scrise i
aprobate care s descrie:
- metoda de prelevare;
- echipamentul utilizat;
- cantitatea de prob prelevat;
- instruciuni cu privire la subdivizarea probelor, dac este necesar;
- tipul i statutul recipientului de prelevare utilizat;
- identificarea recipientelor din care s-au prelevat probe;
- oricare precauii speciale care trebuie respectate, mai ales cele cu privire la
prelevarea materialelor sterile sau periculoase;
- condiiile de depozitare;
- instruciuni pentru curarea i depozitarea echipamentului pentru prelevare.
Personalul departamentului de control al calitii trebuie s aib acces n zonele de
producie pentru prelevarea probelor i efectuarea investigaiilor necesare.
Prob de referin: o prob dintr-o serie de materie prim, material de ambalare sau
produs finit, care este pstrat cu scopul de a fi analizat n cazul n care aceast
necesitate apare n timpul perioadei de valabilitate a seriei respective. n cazul n
care stabilitatea permite, trebuie pstrate probe de referin din etapele intermediare
critice (de ex. cele care necesit testare analitic i eliberare) sau din produsul
intermediar care este transportat n exterior, ieind de sub controlul fabricantului.
Contraprob: o prob constnd ntr-o unitate complet ambalat dintr-o serie de
produs finit. Este pstrat n scopuri de identificare. De exemplu, modul de
prezentare, ambalare, etichetare, prospectul cu informaii pentru pacient, numrul
seriei, data de expirare dac aceast necesitate apare n perioada de valabilitate a
seriei respective. Pot exista circumstane excepionale, cnd aceast cerin poate fi
ndeplinit fr pstrarea de probe duble, de exemplu atunci cnd cantiti mici dintro serie sunt ambalate pentru piee diferite sau cnd se fabric medicamente foarte
scumpe.
Probele de referin trebuie s fie reprezentative pentru seria materialelor sau
produselor din care au fost luate. Alte probe pot fi de asemenea prelevate pentru a
supraveghea cele mai sensibile etape ale unui proces (de exemplu nceputul sau
sfritul procesului de fabricaie).
88

Curs
Recipientele coninnd probele prelevate trebuie s fie etichetate menionndu-se

coninutul, numrul seriei, data prelevrii i recipientele din care au fost prelevate
acestea.
Probele de referin din fiecare serie a produselor finite trebuie s fie pstrate un an
dup data de expirare. Produsele finite trebuie s fie pstrate de obicei n ambalajul
lor final i n condiiile recomandate. Probele de materii prime (cu excepia solvenilor,
gazelor i apei) trebuie s fie pstrate cel puin doi ani dup eliberarea produsului,
dac stabilitatea lor o permite. Aceast perioad poate fi scurtat dac din
specificaia produsului respectiv rezult c acestea sunt mai puin stabile. Probele de
referin trebuie s fie pstrate n cantitate suficient, pentru a permite cel puin o retestare complet.
Personalul care preleveaz probe trebuie s fie instruit iniial i periodic de
continuitate n disciplinele relevante pentru prelevarea corect. Aceast instruire
trebuie s includ:
planuri de prelevare;
proceduri scrise de prelevare;
tehnicile i echipamentele de prelevare;
riscurile contaminrii ncruciate;
precauiile care trebuie luate n legtur cu substanele instabile i/ sau
sterile;
importana lurii n considerare a aspectului materialelor, recipientelor i
etichetelor;
importana nregistrrii oricror evenimente neprevzute sau neobinuite.
Identitatea unei serii complete de materii prime poate fi garantat n mod normal
numai dac se preleveaz probe individuale din toate recipientele care conin
aceeai serie i se efectueaz un test de identificare pe fiecare prob. Este permis
s se preleveze numai dintr-o parte din recipiente, atunci cnd a fost stabilit o
procedur validat pentru a garanta c nici un recipient cu materii prime nu a fost
etichetat incorect. Aceast validare trebuie s in seama cel puin de urmtoarele
aspecte:
tipul, statutul fabricantului i al furnizorului i nelegerea cerinelor BPF
pentru industria farmaceutic, de ctre acetia;
sistemul de asigurare a calitii al fabricantului de materii prime;
condiiile de fabricaie i de control ale materiilor prime;
natura materiilor prime i a medicamentelor pentru care acestea vor fi
folosite.
n aceste condiii, este posibil ca o procedur validat care scutete de la testarea
identitii fiecrui recipient cu materie prim s poat fi acceptat, pentru:
materii prime care provin de la un fabricant, care realizeaz un singur
produs;
materii prime care provin direct de la un fabricant sau ntr-un recipient sigilat
de fabricant, cnd exist un istoric referitor la ncrederea n fabricant i audituri
regulate privind sistemul de asigurare a calitii al fabricantului, conduse de ctre
achizitor (fabricantul medicamentului) sau de ctre un organism oficial acreditat.
Este improbabil ca o astfel de procedur s poat fi validat satisfctor pentru:
materii prime furnizate prin intermediari cum sunt brokerii, unde sursa de
fabricaie este necunoscut sau nu este auditat;
materii prime folosite pentru medicamentele parenterale.
89

Curs
Calitatea unei serii de materii prime poate fi evaluat prin prelevarea i testarea unei
probe reprezentative. Probele luate pentru testarea identitii pot s fie folosite n
acest scop. Numrul probelor prelevate pentru obinerea unei probe reprezentative
trebuie determinat statistic i specificat ntr-un plan de prelevare. Numrul probelor
individuale care pot fi amestecate pentru a forma o prob medie trebuie s fie definit
de asemenea, innd seama de natura materialului, de cunoaterea furnizorului i de
omogenitatea probei medii.
Planul de prelevare a materialelor de ambalare trebuie s in seama cel puin de
urmtoarele elemente:
- cantitatea primit,
- calitatea necesar,
- tipul materialului (de exemplu: materiale de ambalare primar i/sau materiale
de ambalare imprimate),
- metodele de fabricaie i ceea ce se cunoate despre sistemul de asigurarea
calitii al fabricantului materialelor de ambalare, pe baza auditurilor.
Numrul de probe prelevate trebuie s fie determinat statistic i specificat ntr-un plan
de prelevare. n funcie de tipul de produs i tipul de analize de efectuat se pot aplica
diferite metode de prelevare:
- Prelevarea N se poate aplica tuturor produselor care provin de la furnizori de
ncredere, avnd calificativul bun sau foarte bun. n acest caz de prelevare se
efectueaz analizele pe o prob compus, obinut prin amestecarea probelor
pariale, prelevate din zone sau recipiente diferite. Numrul de probe
prelevate n cazul acestei metode este N1/2+1, unde N este numrul de uniti.
Dac rezultatul este un numr fracionar se rotunjete valoarea n sus la un
numr ntreg.
- Prelevarea V se aplic produselor provenite de la furnizori nc netestai
suficient. De exemplu se poate aplica primelor 5 serii provenite de la un
furnizor nou. n acest caz identificrile se efectueaz pe fiecare prob parial,
iar pe proba compus se obin restul rezultatelor analitice. Numrul de probe
de prelevat n cazul acestei metode este 2xN1/2, unde N este numrul de
uniti. Dac rezultatul este un numr fracionar se rotunjete valoarea n sus
la un numr ntreg.
- Prelevarea R se aplic produselor preovenite de la mono-productori, de
total ncredere. n acest caz toate analizele sunt efectuate separat pe fiecare
prob. Este metoda aplicat determinrii greutilor pe recipient. Numrul de
probe de prelevat n cazul acestei metode este 0,4xN1/2, unde N este numrul
de uniti. Dac rezultatul este un numr fracionar se rotunjete valoarea n
sus la un numr ntreg.
Testele efectuate trebuie s fie nregistrate i nregistrrile trebuie s includ cel
puin urmtoarele date:
a) numele materialului sau produsului i, unde este cazul, forma farmaceutic;
b) numrul seriei i, unde este cazul, numele fabricantului i/sau al furnizorului;
c) referiri la specificaiile i la procedurile de testare relevante;
d) rezultatele testelor, incluznd observaiile i calculele, precum i referiri la
certificatele de analiz;
e) datele de efectuare a testrii;
90

Curs
f) identitatea persoanelor care au efectuat testarea/testrile;

g) identitatea persoanelor care au verificat testrile i calculele, dac este cazul;
h) o decizie clar a acceptrii sau respingerii (sau orice alt decizie privind statutul
produsului), semntura persoanei responsabile desemnate i data.
Pe baza analizelor efectuate controlul calitii stabilete statutul calitativ al seriilor
de produse.
Funcie de posibilitatea utilizrii lui, starea unei serii este definit de trei nivele
diferite, marcate de culori convenionale specifice:
(1) Carantina (sau n curs de analiz) - GALBEN;
(2) Admis - VERDE;
(3) Respins - ROU;
Sunt n carantin toate seriile pentru care controlul calitii nu a emis nc buletinul
de analiz, deci:
- toate produsele aprovizionate (materii prime, materiale de ambalare sau auxiliare)
sunt supuse carantinei din momentul prelurii lor;
- toate produsele intermediare pentru care este prevzut controlul calitii nainte de
trecerea la faza urmtoare de prelucrare sau rezultate din faze de lucru n timpul
crora s-au petrecut evenimente neobinuite;
- produse vrac i intermediare stocate n depozite;
- materii prime depozitate care nu au fost reverificate pn la termenul stabilit;
- toate produsele finite;
- toate seriile (chiar i cele anterior admise sau respinse) pentru care se impun
controale ulterioare.
Seriile n carantin nu se pot utiliza pn la admiterea lor de ctre CC.
Toate materiile prime, ambalajele, produsele intermediare, vrac i finite care n urma
analizelor i verificrilor nu sunt corespunztoare trec de la statutul de carantin la
respins. Produsele returnate i rechemate au statutul de respins pn se decide
reverificarea lor.
Toate materiile prime, ambalajele, produsele intermediare, vrac i finite care n urma
analizelor i verificrilor sunt corespunztoare trec de la statutul de carantin la
admis.
Cu statutul admis se vor gsi:
- materiile prime i ambalajele depozitate sau pe fluxul de producie;
- produsele intermediare nainte de intrare pe etapa urmtoare;
- produsele vrac nainte de ambalare;
- produsele finite depozitate.
Este recunoscut faptul c un set cuprinztor de teste i controale n proces poate
furniza o siguran mai mare c produsul finit ndeplinete specificaia, dect testarea
produsului finit. Eliberarea parametric poate fi autorizat pentru anumii parametri
specifici ca o metod alternativ la testarea de rutin a produselor finite. Autorizarea
pentru eliberarea parametric trebuie acordat, refuzat sau retras n comun de
ctre cei responsabili cu evaluarea produselor i inspectorii BPF. Se folosete n
cazul produselor sterile.
91

Curs
Toate controalele n proces, inclusiv cele realizate n zona de fabricaie de ctre

personalul din fabricaie trebuie realizate conform metodelor aprobate de controlul
calitii i rezultatele trebuie s fie nregistrate.
Toate aceste controale au n principal scopul de a verifica corecta executare a
operaiilor de producie i ambalare i n mod normal sunt de competena att a
personalului din producie ct mai ales personalului de la controlul n proces, care
poate aparine controlului calitii sau poate fi un departament independent.
Principalele atribuii ale controlului n proces sunt :
- trebuie s fie n permanen prezeni la locul unde se desfoar fabricaia,
acordndu-i acesteia toat atenia necesar pentru verificarea executrii ei
corecte ;
- n cazul constatrii unor anomalii, trebuie s fie n msur s evalueze
posibilitile de intervenie imediat i fie s acioneze n consecin, fie s anune
imediat eful direct (toate situaiile anormale precum i aciunile ntreprinse
trebuie nregistrate n dosarul de fabricaie) ;
- rspund de corecta gestionare a nregsitrrilor de fabricaie pe toat perioada
procesului de fabricaie (sau ciclului de producie de care rspund).
Principalele controale n proces sunt:
A.
nainte de nceperea prelucrrii, trebuie verificat conformitatea tuturor
instrumentelor care urmeaz a fi folosite, prin consultarea etichetelor de statut, iar,
unde este cazul, prin verificare metrologic i etalonare.
B.
La trecerea prelucrrii de la o serie la alta se verific starea de curenie a
zonelor i a echipamentelor tehnologice. Se verific i eliberarea zonei de materiale
i documente care nu aparin seriei prelucrate.
C.
Controlul asupra microclimatului ambiental se refer la nregistrri sau
monitorizri de temperatur, umiditate i presiune din zonele de fabricaie.
Rezultatele acestor controale (manuale sau automate) trebuie nregistrate.
D.
Controale asupra produselor, indiferent de competena cui sunt, trebuie
efectuate pe baza unor condiii de admisibilitate i metode de analiz stabilite n
specificaie, care trebuie s fie la dispoziia personalului executant.
La constatarea oricrui rezultat neconform trebuie imediat informat eful
direct, care va lua msurile necesare.
Toate rezultatele acestor controale trebuie nregistrate n dosarul de fabricaie
sau pe anexele acesteia; de asemenea n cazul instrumentelor automate, se vor
anexa la fia de fabricaie nregistrrile efectuate de instrumentele respective.
Sistemele de control automat trebuie dotate cu dispozitive (alarm, blocare,
expulzare, oprirea mainii, etc.) care s permit punerea n eviden imediat a
eventualelor rezultate neconforme.
Controale pe flux:
- Verificarea datelor de identificare a produselor prelucrate.
- Verificarea existenei talonului verde cu statutul admis pe materiile prime,
ambalajele folosite respectiv produse intermediare.
- Verificarea rezultatelor datelor analitice pentru a lua hotrri n ceea ce privete
evoluia ulterioar a procesului de producie pentru un anumit produs.
- Verificarea aspectului produselor.
92

Curs
- n cazul controalelor n serie asupra produselor n uniti distincte (umplere

flacoane, ambalare, etc.) este indicat adoptarea unui sistem care s permit, cu
aproximaia minim posibil, identificarea diferitelor fraciuni de serie de produse
ntre un control (sau grup de controale) i urmtorul, n aa fel nct s se poat
stabili legtura dintre fiecare fraciune de serie i secvena controalelor.
Controale realizate n laborator:
n afar de cele descrise, pot exista analize care din motive metodologice sau de
importan (criticitate), se efectueaz n laboratoare (de exemplu controalele
barier) i intr deci n directa competen a CC.
Pentru controale manuale, limitele de acceptare trebuie clar menionate pe
documentele respective de nregistrare (dosar de fabricaie, etc.).n cazul introducerii
directe a datelor n calculator, programele respective trebuie s permit evidenierea
clar i imediat a eventualelor rezultate neconforme.
Toate mostrele sau probele prelevate n cursul acestor controale nu pot fi reintroduse
pe linie (flux) i trebuie ndeprtate.
Toate rezultatele acestor controale trebuie nregistrate.
93

Curs
Cap. 9. ASIGURAREA CALITII

Fiecare unitate de producie din industria medicamentului trebuie s dispun de un
sistem de management al calitii care s asigure ca produsele s nu prezinte nici un
risc pentru pacieni datorate siguranei, calitii sau eficacitii necorespunztoare.
Acest sistem trebuie s porneasc de la managementul de vrf al unei societi,
necesit participarea i implicarea conducerii tuturor departamentelor, de la toate
nivelele.
Sistemul de asigurarea calitii trebuie s fie:
- corect conceput i pus n practic,
- bazat pe conceptele regulilor de B.P.F, Controlul Calitii, managementul
riscului n domeniul calitii,
- bine documentat,
- eficient monitorizat.
Trebuie s aib:
- resurse adecvate,
- personal competent,
- localuri, echipamente i faciliti corespunztoare i suficiente.
Sistemul de Asigurarea Calitii (AC) trebuie s asigure:
- conceperea i producerea medicamentelor n conformitate cu cerinele Bunei
practici de fabricaie i ale Bunei practici de laborator;
- descrierea clar a operaiilor de producie i control i respectarea Bunei
practici de fabricaie;
- definirea clar a responsabilitilor manageriale;
- existena unor prevederi privind fabricarea, aprovizionarea i folosirea
materiilor prime i materialelor de ambalare corecte;
- efectuarea tuturor controalelor necesare pentru produse intermediare,
efectuarea controalelor n proces i a tuturor validrilor;
- fabricarea i controlul produselor finite n conformitate cu procedurile stabilite;
- interdicia vnzrii sau distribuirii medicamentelor nainte ca persoana
calificat s certifice c fiecare serie de producie a fost fabricat i controlat
conform cerinelor din autorizaia de punere pe pia i conform oricror alte
reglementri referitoare la producia, controlul i eliberarea medicamentelor;
- luarea msurilor corespunztoare astfel nct depozitarea, expedierea i
manipularea ulterioar a medicamentelor s se realizeze n condiii care s
asigure pe ct posibil meninerea calitii acestora pe perioada de valabilitate;
- existena unei proceduri de autoinspecie i/sau audit de calitate care
evalueaz n mod regulat aplicarea i eficacitatea sistemului de asigurare a
calitii.
Asigurarea calitii se ocup n principal cu:
- conceperea i ntocmirea documentelor de baz care asigur buna
desfurare a proceselor de fabricaie conform unor standarde i norme bine
stabilite (Ghidul de BPF, autorizaiile de punere pe pia, etc.), documente
care stau la baza restului documentaiilor;
94

-
Curs
coordonarea i aprobarea ntocmirii documentaiilor specifice fiecrui

departament;
coordonarea proceselor de calificare i validare;
coordonarea tuturor investigaiilor legate de calitatea produselor, inclusiv a
reclamaiilor;
implementarea prin instruire i evaluarea implementrii sistemului de
asigurarea calitii prin inspecii la furnizori i interne;
coordonarea evalurilor legate de analiza periodic a calitii produselor;
evaluarea riscurilor legate de calitatea produselor i propunerea de msuri
corective i preventive pentru scderea riscurilor.
Analiza calitii produselor trebuie s se efectueze, periodic, n scopul verificrii

consistenei procesului existent, corectitudinii specificaiilor curente, att pentru
materiile prime ct i pentru produsul finit, pentru a sesiza orice tendin i pentru a
identifica modalitile de mbuntire a produsului i procesului.
Astfel de analize se efectueaz de obicei anual, innd cont de evalurile anterioare
i trebuie s includ cel puin:
- o evaluare a materiilor prime i materialelor de ambalare folosite n fabricaia
produsului, n special n cazul celor care provin din surse noi;
- o evaluare a rezultatelor controalelor critice, n proces i ale produsului finit;
- o evaluare a tuturor seriilor care nu s-au ncadrat n limitele specificaiei i a
investigrii lor;
- o evaluare a tuturor deviaiilor sau neconformitilor semnificative, a
investigrii lor i a eficacitii rezultatelor aciunilor corective i preventive
ntreprinse;
- o evaluare a tuturor schimbrilor survenite n procese sau n metodele
analitice;
- o evaluare a variaiilor la autorizaia de punere pe pia
propuse/aprobate/refuzate, inclusiv a celor din dosarele pentru ri tere
(numai pentru export);
- o evaluare a rezultatelor programului de monitorizare a stabilitii i a oricror
tendine negative;
- o evaluare a tuturor produselor returnate, retrase i a reclamaiilor datorate
neconformitilor de calitate, precum i a investigaiilor efectuate la momentul
respectiv;
- o evaluare a justeii oricrei aciuni corective ntreprinse privind procesul sau
echipamentele folosite pentru produsul anterior;
- o evaluare a angajamentelor post-autorizare, n cazul noilor autorizaii de
punere pe pia i variaii;
- statutul calificrilor echipamentelor i utilitilor relevante, de ex. nclzire,
ventilaie, aer condiionat (IVAC), ap, gaze comprimate, etc.
- o evaluare a contractelor/acordurilor tehnice, pentru a garanta c acestea sunt
actualizate.
n urma acestor analize se pot trage o serie de concluzii, se pot decide efectuarea
unor aciuni corective, preventive sau de revalidare. Modul de implementare,
urmrire i verificare trebui s fie procedurat (documentat). De obicei, n cadrul
autoinspeciilor se pot verifica implementarea unor astfel de msuri.
95

Curs
n cazul n care deintorul autorizaiei de punere pe pia (APP) nu este i

fabricantul aceste analize trebuie efectuate mpreun i stabilite clar responsabilitile
fiecruia, respectiv termenele de implementare a deciziilor luate n urma acestor
analize.
Persoana calificat i deintorul APP trebuie s asigure analiza calitii produselor i
implementarea corect a deciziilor luate n urma acestor analize.
Managementul riscului n domeniul calitii este un proces sistematic pentru
evaluare, control, comunicare i trecere n revist a riscurilor asupra calitii
medicamentului. Se poate aplica att prospectiv ct i retrospectiv.
Principiile de management al riscului sunt folosite eficient n multe domenii de afaceri
i de stat, incluznd domeniul financiar, cel de asigurri, securitatea muncii, sntate
public, farmacovigilen precum i de ctre autoritile de reglementare n aceste
domenii economice.
n ceea ce privete medicamentele, n ciuda diversitii prilor interesate, de la
pacieni i medici pn la stat i industrie, protecia pacientului prin managementul
riscului n domeniul calitii trebuie considerat ca fiind de cea mai mare importan.
Fabricarea i utilizarea unui medicament, inclusiv a componentelor acestuia, implic
n mod inevitabil un anumit grad de risc. Riscul cu care se confrunt calitatea
acestuia este doar una dintre componentele riscului global. Este important de neles
c, n cazul medicamentului, calitatea acestuia trebuie meninut pe toat durata sa
de via, astfel nct caracteristicile importante pentru calitatea acestuia s nu difere
de cele utilizate n studiile clinice. O abordare eficient de management al riscului n
domeniul calitii poate asigura ulterior calitatea superioar a medicamentului pentru
pacient, prin asigurarea de mijloace proactive de identificare i control al problemelor
de calitate care pot aprea n timpul dezvoltrii i fabricaiei. n plus, utilizarea
managementului riscului n domeniul calitii poate mbunti procesul de luare a
deciziilor n cazul apariiei problemelor de calitate. Un management eficient al riscului
n domeniul calitii poate facilita luarea de decizii precum i mbunti calitatea
acestora, poate spori ncrederea autoritilor de reglementare n capacitatea
companiei de soluionare a riscurilor poteniale i poate influena pozitiv amploarea i
nivelul de supraveghere din partea autoritii de reglementare.
Utilizarea unui proces formalizat de management al riscului (care s foloseasc
instrumente recunoscute i/sau proceduri interne, ca de ex. proceduri standard de
operare) nu este ntotdeauna adecvat i nici necesar, fiind acceptabil i punerea
n practic a unor procese informale de management al riscului (care s foloseasc
instrumente empirice i/sau proceduri interne). Utilizarea adecvat a
managementului riscului n domeniul calitii poate uura ndeplinirea obligaiilor
industriei de a se conforma cerinelor de reglementare, dar nu clarific i nu se
substituie unei comunicri adecvate ntre industrie i autoritile de reglementare.
96

Curs
Dou dintre principiile fundamentale ale managementului riscului n domeniul calitii:

- Evaluarea riscului n domeniul calitii trebuie s se bazeze pe cunoatere
tiinific i s se raporteze n final la protecia pacientului;
- Nivelul de efort, formalizare i documentare a procesului de management al
riscului n domeniul calitii trebuie s fie proporional cu nivelul de risc.
Prezentarea general a unui proces tipic de management al riscului n domeniul
calitii. Diagrama nu nfieaz i nodurile de decizie deoarece acestea se pot lua
n orice punct al procesului. Exemple de astfel de decizii pot fi revenirea la pasul
anterior i strngerea de informaii suplimentare pentru ajustarea modelelor de risc
sau chiar stoparea procesului de management al riscului pe baza informaiilor care
susin o astfel de decizie.
97

Curs
Activitile de management al riscului n domeniul calitii se desfoar n cadrul

unor echipe multidisciplinare. Atunci cnd se formeaz echipele, acestea trebuie s
includ experi din domeniile corespunztoare (de ex. din departamentul pentru
calitate, cel de dezvoltare, mecanic, de reglementare, operaii de producie, vnzri
i marketing, juridic, statistic i clinic) n afar de persoanele care cunosc procesul de
management al riscului n domeniul calitii.
Decidenii trebuie:
- s i asume responsabilitatea pentru coordonarea managementului riscului n
domeniul calitii transversal prin diferite funciuni i departamente ale
organizaiei;
- s se asigure de definirea, implementarea i evaluarea procesului de
management al riscului n domeniul calitii precum i de disponibilitatea
resurselor adecvate.
Printre etapele posibile ale demersului de iniiere i proiectare a unui proces de
management al riscului n domeniul calitii sunt urmtoarele:
- definirea problemei i/sau a riscului, precum i formularea de ipoteze
pertinente pentru identificarea potenialului de risc
- strngerea de informaii de baz i/sau de date cu privire la potenialul
pericol, risc sau impact asupra sntii publice relevante pentru estimarea
riscului;
- identificarea unui lider i a resurselor necesare;
- specificarea unor termene, a tipului de rezultate ateptate i a nivelului
adecvat de luare a deciziilor pentru procesul de management al riscului.
Estimarea riscului n domeniul calitii debuteaz cu descrierea unei probleme bine
definite sau a unui aspect de risc. Dac riscul este bine definit, este mai uor de
identificat un instrument adecvat de management al riscului i tipurile de informaii
necesare pentru abordarea problemei de risc. Urmtoarele trei ntrebri
fundamentale sunt adesea utile pentru definirea clar a riscului/riscurilor) n scopul
estimrii riscului:
1. Ce ar putea s nu se desfoare cum trebuie?
2. Ce probabilitate exist ca lucrurile s nu se desfoare cum trebuie?
3. Care sunt consecinele (gravitatea)?
Identificarea riscului const din utilizarea sistematic a informaiilor pentru
identificarea pericolelor care se pot atribui problemei de risc sau caracterizarea
problemei. Informaiile pot include date istorice, analize teoretice, opinii informate i
temeri ale prilor interesate. Identificarea riscului se refer la ntrebarea Ce ar putea
s nu se desfoare cum trebuie?, i include identificarea posibilelor consecine.
Aceasta constituie baza pentru urmtoarele etape ale procesului de management al
riscului n domeniul calitii.
98

Curs
Analiza riscului nseamn aprecierea riscului asociat cu pericolele identificate,

procesul calitativ sau cantitativ de stabilire a legturii dintre probabilitatea apariiei
aspectului nociv i gravitatea acestuia. n cadrul anumitor instrumente de
management al riscului, capacitatea de depistare a aspectelor nocive reprezint i un
factor de apreciere a riscului.
Evaluarea riscului realizeaz o comparaie ntre riscul identificat i analizat i unele
criterii de risc date. Evaluarea riscului ia n considerare ponderea rspunsurilor la
toate cele trei ntrebri fundamentale.
Pentru o estimare eficient a riscului, precizia setului de date este important
deoarece determin calitatea rezultatului. Formularea ipotezelor i precizarea unor
surse logice de incertitudine sporesc ncrederea n rezultat i/sau ajut la
identificarea limitrilor acestuia. Incertitudinea este rezultatul combinaiei dintre
cunoaterea incomplet a unui proces i variabilitatea prevzut sau neprevzut a
acestuia. Printre sursele tipice de incertitudine sunt lacunele cunoaterii tiinifice, ale
tiinei farmaceutice i de nelegere a procesului, sursele generatoare de
inconveniente (de ex. modurile n care poate eua un proces, sursele de variabilitate
) i probabilitatea depistrii problemelor.
Rezultatul estimrii riscului este fie o apreciere cantitativ, fie o descriere calitativ a
unui domeniu de risc. Atunci cnd riscul este exprimat cantitativ, se utilizeaz o
probabilitate numeric. n mod alternativ, riscul poate fi exprimat folosind descriptori
calitativi, precum superior, mediu sau inferior, care trebuie definii ct se poate
de detaliat. Cteodat se utilizeaz o scar de risc pentru a defini n continuare
descriptori de ierarhizare a riscului. n estimarea cantitativ a riscului, o estimare a
riscului dezvluie probabilitatea unei consecine specifice, pornind de la un set de
condiii generatoare de risc. n mod alternativ, unele instrumente de management al
riscului utilizeaz o msur de risc relativ pentru combinarea mai multor nivele de
gravitate i probabilitate i obinerea unei estimri generale a riscului relativ. Etapele
intermediare din cadrul unui proces de ierarhizare pot uneori folosi estimarea
cantitativ a riscului.
Controlul riscului const n luarea deciziilor n vederea reducerii i/sau acceptrii
riscurilor. Scopul controlului riscului este de a reduce riscul la un nivel acceptabil.
Pentru a nelege nivelul optim de control al riscului, decidenii pot utiliza procese
diferite, printre care i analiza beneficiu-cost.
Controlul riscului s-ar putea concentra pe urmtoarele ntrebri:
- Riscul se situeaz deasupra unui nivel acceptabil?
- Ce se poate face pentru reducerea sau eliminarea riscurilor?
- Care este echilibrul corespunztor ntre beneficii, riscuri i resurse?
- Controlul riscurilor identificate genereaz noi riscuri?
99

Curs
Reducerea riscului se concentreaz pe procesele de micorare sau evitare a riscului

n domeniul calitii atunci cnd acesta depete un nivel specificat (acceptabil).
Reducerea riscului poate consta din aciuni de reducere i probabilitii de apariie a
aspectului nociv. Procesele care mbuntesc posibilitatea de depistare a pericolelor
i riscurilor n domeniul calitii pot fi utilizate i n cadrul strategiei de control al
riscului. Punerea n practic a msurilor de reducere a riscului poate genera noi
riscuri n sistem sau accentua importana altor riscuri deja existente. De aici rezult
c, dup punerea n practic a unui proces de reducere a riscului, poate fi indicat s
se reia estimarea riscului pentru a se putea identifica i evalua posibilele modificri
ale riscului.
Acceptarea riscului reprezint o decizie de a accepta riscul. Acceptarea riscului poate
fi o decizie oficial de a accepta riscurile reziduale sau o decizie pasiv, n care
riscurile reziduale nu sunt specificate. n cazul anumitor tipuri de aspecte nocive, este
posibil ca i cele mai bune practici de management al riscului n domeniul calitii s
nu elimine n totalitate riscul. n astfel de condiii, se poate conveni c s-a aplicat o
strategie adecvat de management al riscului n domeniul calitii i c riscul n
domeniul calitii este redus la un nivel specificat (acceptabil). Acest nivel acceptabil
(specificat) depinde de muli parametri i trebuie decis de la caz la caz.
Comunicarea riscului reprezint schimbul de informaii cu privire la risc i gestionarea
acestuia ntre decideni i alii. Prile pot comunica n orice etap a procesului de
management al riscului. Rezultatul procesului de management al riscului n domeniul
calitii trebuie comunicat i documentat adecvat Informaiile incluse pot avea
legtur cu existena, natura, forma, probabilitatea, gravitatea, acceptabilitatea,
controlul, tratarea, caracterul depistabil sau alte aspecte ale riscului n domeniul
calitii. Acceptarea riscului nu necesit ntotdeauna realizarea unei comunicri. ntre
industrie i autoritile de reglementare, comunicarea care implic decizii referitoare
la managementul riscului n domeniul calitii se poate realiza prin canalele existente
conform specificrilor din reglementri i ghiduri.
Managementul riscului trebuie s fie un demers permanent al procesului de
management al calitii. Trebuie implementat un mecanism care s re-examineze
sau s monitorizeze evenimentele. Rezultatele procesului de management al riscului
trebuie re-examinate pentru a introduce n ecuaie noile cunotine i experiene.
Dup declanarea procesului de management al riscului, acesta trebuie s fie aplicat
n continuare asupra unor evenimente cu posibil impact asupra deciziei iniiale de
management al riscului, indiferent dac aceste evenimente sunt planificate (de ex.
rezultate ale evalurii produsului, ale inspeciilor, auditurilor i controlului
schimbrilor) sau neplanificate (de ex. cauza primar descoperit n urmare a
investigrii eecurilor, retrageri). Frecvena oricrei re-examinri trebuie s se
100

Curs
bazeze pe nivelul de risc. Re-examinarea riscului poate presupune reconsiderarea

deciziilor de acceptare a riscului.
n mod tradiional, riscurile din domeniul calitii au fost evaluate i gestionate ntr-o
gam divers de modaliti neoficiale (proceduri empirice i/sau interne) bazate de
exemplu pe compilaia de observaii, tendine i alte informaii. Astfel de abordri
continu s furnizeze informaii utile care ar putea fi de folos n rezolvarea de
reclamaii, neconformiti de calitate, deviaii i alocarea resurselor.
n plus, industria farmaceutic i autoritile de reglementare pot evalua i gestiona
riscul folosind instrumente recunoscute de management al riscului i/sau proceduri
interne (de ex. proceduri standard de operare).
- metode de facilitare a managementului riscului de baz (diagrame de
flux, foi de verificare etc.);
- analiza efectelor modalitilor de eec (FMEA);
- analiza efectelor i caracterului critic al modalitilor de eec (FMECA);
- analiza arborelui eecului (FTA);
- analiza pericolelor i punctele critice de control (HACCP);
- analiza operabilitii eecului (HAZOP)
- analiza pericolelor preliminare (PHA);
- ierarhizarea i filtrarea riscurilor;
- instrumente statistice de sprijin.
Metodele de management al riscului n domeniul calitii i instrumentele statistice
ajuttoare pot fi utilizate n combinaie (de ex. Evaluarea Probabilistic a Riscului).
Gradul de rigurozitate i formalizare ale managementului riscului n domeniul calitii
trebuie s reflecte cunotinele disponibile i trebuie s fie proporionale cu
complexitatea i/sau nivelul critic al problemei crora li se adreseaz.
Instruirea personalului angajat att n industrie ct i n cadrul autoritilor de
reglementare cu privire la procesele de management al riscului n domeniul calitii
asigur o mai bun nelegere a proceselor decizionale i d ncredere n rezultatele
managementului riscului n domeniul calitii.
Managementul riscului n domeniul calitii trebuie integrat n operaiile existente i
trebuie documentat adecvat.
Reclamaii i retragerea produselor
Trebuie desemnat o persoan responsabil pentru examinarea reclamaiilor i care
s decid msurile ce se impun, mpreun cu personal suficient care s-o ajute. Dac
aceast persoan nu este persoana calificat, aceasta din urm trebuie s fie inut
la curent cu orice reclamaie, investigaie sau retragere.
Trebuie s se stabileasc proceduri scrise, care s descrie msurile ce trebuie luate,
inclusiv nevoia de a lua n considerare o retragere n cazul unei reclamaii privind un
produs cu posibile neconformiti.
Orice reclamaie referitoare la un produs necorespunztor trebuie s fie nregistrat
cu toate detaliile originale i investigat cu atenie deosebit. Persoana responsabil
cu controlul calitii trebuie s fie implicat n mod normal n studiul unor astfel de
probleme.
101

Curs
Dac este descoperit sau exist suspiciunea unei neconformiti de calitate la o

serie de produs, trebuie luat n considerare necesitatea verificrii i altor serii din
acel produs, pentru a stabili dac i acestea sunt afectate. n particular, trebuie s fie
investigate alte serii care pot conine reprelucrri ale seriei cu deficiene de calitate.
Toate deciziile i msurile adoptate ca rezultat al unei reclamaii trebuie nregistrate
i trebuie menionate n nregistrrile seriei respective.
nregistrrile reclamaiilor trebuie s fie reexaminate periodic pentru a observa orice
indicaie cu privire la probleme specifice sau repetate care necesit atenie i care ar
putea determina o retragere a produselor de pe pia.
Fabricantul trebuie s informeze Agenia Naional a Medicamentului atunci cnd
trece la aciune ca urmare a unei eventuale greeli n fabricaie, a degradrii unui
produs sau a oricrei alte probleme serioase de calitate.
Trebuie desemnat o persoan responsabil cu executarea i coordonarea
retragerilor i aceasta trebuie s fie sprijinit de personal suficient pentru
soluionarea tuturor aspectelor legate de retrageri ntr-o perioad adecvat nivelului
de urgen. n mod normal, aceast persoan responsabil trebuie s fie
independent de serviciile comercial i marketing. Dac aceast persoan nu este
persoana calificat, aceasta din urm trebuie anunat cu privire la orice operaie de
retragere.
Pentru organizarea activitilor de retragere trebuie s fie stabilite proceduri scrise
care trebuie s fie periodic verificate i actualizate, cnd este cazul.
Operaiile de retragere trebuie s poat fi efectuate rapid i n orice moment.
Dac se intenioneaz o retragere a produselor din cauza unei neconformiti
dovedite sau suspectate, trebuie s fie informate rapid toate autoritile competente
din toate rile n care produsele ar fi putut fi distribuite.
nregistrrile distribuiei trebuie puse rapid la dispoziia persoanei responsabile cu
retragerile i trebuie s conin informaii suficiente privind distribuitorii i
consumatorii aprovizionai direct (adres, nr. de telefon, n timpul sau n afara orelor
de serviciu, seriile i cantitatea vndut), incluznd pe acelea pentru export i
mostrele medicale.
Produsele retrase trebuie identificate i depozitate separat ntr-o zon sigur, n
ateptarea deciziei privind soarta lor.
Derularea procesului de retragere trebuie nregistrat i trebuie emis un raport final
care s includ reconcilierea dintre cantitile de produse distribuite i cele
recuperate.
Eficiena msurilor luate pentru efectuarea retragerilor trebuie evaluat periodic.
Autoinspecia
Autoinspeciile trebuie s fie efectuate astfel nct s verifice implementarea i
concordana cu principiile BPF i s propun msuri corective necesare.
Autoinspeciile trebuie s fie efectuate n mod independent i riguros de ctre
persoanele competente desemnate de unitatea de fabricaie. Se pot dovedi utile
auditurile independente efectuate de ctre experi externi.
Toate autoinspeciile trebuie s fie nregistrate. Rapoartele trebuie s conin toate
observaiile fcute n timpul inspeciilor i, atunci cnd este cazul, propuneri privind
msurile corective. De asemenea, trebuie nregistrate i toate aciunile efectuate
ulterior.
102

Curs
Problemele privind personalul, localurile, echipamentul, documentaia, producia,

controlul calitii, distribuia medicamentelor, msurile privind soluionarea
reclamaiilor, retragerile i autoinspeciile trebuie s fie examinate periodic pe baza
unui program prestabilit, astfel nct s poat fi verificat conformitatea lor cu
principiile de asigurarea calitii.
Ghidul de B.P.F. face referire i la sistemele computerizate. Introducerea sistemelor
computerizate n sistemele de fabricaie, incluznd depozitarea, distribuirea i
controlul calitii, nu presupune omiterea aplicrii prevederilor relevante din ghidul
BPF. Cnd un sistem computerizat nlocuiete o operaie manual nu trebuie s
rezulte o scdere a calitii produsului sau a asigurrii calitii. Trebuie luat n
considerare riscul pierderii anumitor aspecte ale sistemului anterior prin reducerea
implicrii operatorilor.
103

Curs
Cap. 10. DOCUMENTAIA

O bun documentaie constituie o parte esenial a sistemului de asigurare a calitii.
O documentaie scris clar previne erorile unei comunicri verbale i permite
refacerea istoricului unei serii de fabricaie. Specificaiile, formula de fabricaie i
instruciunile, procedurile i nregistrrile trebuie s nu conin erori i s fie
disponibile n scris.
Lizibilitatea documentelor este de maxim importan.
Documentele trebuie s fie concepute, pregtite, revizuite i distribuite cu grij;
trebuie s corespund cu prile relevante ale dosarelor de autorizare de fabricaie i
de punere pe pia. Documentele trebuie s fie aprobate, semnate i datate de
persoane competente i autorizate.
Coninutul documentelor nu trebuie s fie ambiguu; titlul, tipul i scopul documentelor
trebuie s fie clar exprimate, prezentate ntr-un mod ordonat i trebuie s fie uor de
verificat. Documentele reproduse trebuie s fie clare i uor de citit. Reproducerea
documentelor de lucru din documentele standard nu trebuie s permit nicio eroare.
Documentele trebuie s fie revizuite cu regularitate i actualizate. Atunci cnd un
document este revizuit, trebuie s existe un sistem care s previn folosirea
versiunilor anterioare ale acestuia.
Documentele nu trebuie s fie scrise de mn; totui, cnd documentele necesit
introduceri de date, acestea pot fi scrise de mn, dar clar, cite i de neters. Spaiul
rezervat acestor date trebuie s fie suficient.
Orice corectur adus unui document trebuie s fie semnat i datat; corectura
trebuie s permit citirea informaiei originale. Dac este cazul, trebuie s fie
nregistrat motivul corecturii.
Principalele documente sunt:
- nregistrrile
- specificaiile
- procedurile
- instruciunile de procesare i ambalare
- formulele de fabricaie
nregistrrile trebuie s fie efectuate sau completate n momentul n care fiecare
aciune a fost realizat i n aa fel nct toate operaiile semnificative privind
fabricaia medicamentelor s poat fi reconstituite. Ele trebuie s fie pstrate cel
puin un an dup data de expirare a produsului finit.
Datele pot fi nregistrate cu ajutorul sistemelor electronice de prelucrare a datelor,
prin fotografiere sau prin alte mijloace de ncredere; n aceste cazuri, procedurile
detaliate privind funcionarea sistemului folosit trebuie s fie disponibile i exactitatea
nregistrrilor trebuie s fie verificat. Dac documentele sunt prelucrate prin sisteme
electronice de procesare a datelor, numai persoanele autorizate pot introduce sau
modifica datele n computer i trebuie s existe nregistrri ale modificrilor i
anulrilor fcute; accesul trebuie s fie protejat prin parole sau alte mijloace i
rezultatul introducerii datelor critice trebuie s fie verificat independent.
104

Curs
Dosarele seriei stocate electronic trebuie s fie protejate prin transfer pe suport
magnetic, microfilm, hrtie sau oricare alt mijloc. n special, este important ca datele
s fie uor disponibile pe toat perioada pstrrii lor.
Trebuie s existe specificaii aprobate i datate corespunztor pentru materii prime,
materiale de ambalare i produse finite; dac este cazul, ele trebuie s fie de
asemenea disponibile pentru produse intermediare i produse vrac.
Specificaiile pentru materii prime i materiale de ambalare primar sau imprimate
trebuie s conin, dac este cazul:
a)
descrierea materialelor, inclusiv:
- numele folosit n unitatea de fabricaie i numrul de cod intern de referin;
- referina, dac este cazul, la o monografie din Farmacopee;
- numele furnizorului aprobat i, dac este posibil, al fabricantului original al
produselor;
- o mostr din materialele de ambalare imprimate;
b)
instruciuni de prelevare i testare sau referire la procedurile corespondente;
c)
caracteristici calitative i cantitative, cu limite de admisibilitate;
d)
condiii de depozitare i precauii;
e)
perioada maxim de depozitare naintea reexaminrii.
Specificaiile pentru produsele intermediare i pentru produsele vrac trebuie s fie
disponibile atunci cnd acestea sunt cumprate sau livrate sau cnd datele obinute
pentru aceste produse sunt folosite la evaluarea produsului finit. Aceste specificaii
trebuie s fie similare cu cele ale materiilor prime sau ale produselor finite, dup caz.
Specificaiile pentru produsele finite trebuie s conin:
a)
numele folosit n unitatea de fabricaie i, dac este cazul, numrul de
referin (codul);
b)
formula sau referire la aceasta;
c)
descrierea formei farmaceutice i a detaliilor privind ambalarea;
d)
instruciuni de prelevare i testare sau referire la procedurile corespondente;
e)
caracteristici calitative i cantitative, cu limite de admisibilitate;
f) condiii de depozitare i precauii speciale de manipulare, dac este cazul;
g)
perioada de valabilitate.
Pentru fiecare produs i pentru fiecare mrime de serie de fabricaie trebuie s existe
formula i instruciunile de procesare autorizate. Aceste dou documente sunt
adesea reunite ntr-unul singur.
Formula de fabricaie trebuie s conin:
a) numele produsului cu codul de referin din specificaia sa;
b) o descriere a formei farmaceutice, concentraia produsului i mrimea seriei;
c) o list a tuturor materiilor prime care intr n fabricaie, cu cantitatea fiecreia, cu
numele desemnat i codul de referin care este unic acelui material; se menioneaz
orice substan care poate s dispar n cursul fabricaiei;
d) o declaraie a randamentului final estimat, cu limitele admise i a randamentelor
intermediare relevante, dac este cazul.
105

Curs
Instruciunile de procesare trebuie s conin:

a) declararea locului de procesare i principalele echipamente care se vor folosi;
b) metodele sau referirea la metodele care urmeaz s fie folosite pentru pregtirea
echipamentului critic (de exemplu curare, asamblare, calibrare, sterilizare);
c) instruciuni detaliate pentru fiecare etap de procesare (de exemplu verificarea
materialelor, pre-tratamente, secvena de adugare a materialelor, timpi de
amestecare, temperaturi);
d) instruciuni pentru oricare controale n proces, cu limitele lor;
e) unde este cazul, cerinele referitoare la depozitarea produselor vrac cuprinznd
informaii asupra recipientului, etichetrii i condiiilor speciale de depozitare dac
este necesar;
f) orice precauie special care trebuie respectat.
Instruciunile de ambalare trebuie s fie redactate i aprobate oficial pentru fiecare
produs, pentru fiecare tip i mrime de ambalaj. n mod normal acestea trebuie s
conin sau s fac referire la urmtoarele:
a)
numele produsului;
b)
descrierea formei farmaceutice i, dac este cazul, concentraia;
c)
mrimea ambalajului exprimat n numr de uniti, greutate sau volum de
produs n recipientul final;
d)
o list complet a tuturor materialelor de ambalare cerute pentru mrimea
standard a seriei de fabricaie cuprinznd cantiti, mrimi i tipuri, cu codul sau
numrul de referin din specificaia fiecrui material de ambalare;
e)
dac este cazul, un model sau o copie a materialelor de ambalare imprimate
relevante i specimenele indicnd locul unde se aplic numrul de serie i perioada
de valabilitate a produsului;
f) precauii speciale care trebuie avute n vedere, incluznd examinarea atent a
zonei i a echipamentului, cu scopul de a confirma eliberarea liniei de ambalare
nainte de nceperea operaiilor;
g)
o descriere a operaiei de ambalare, cuprinznd oricare operaii semnificative
secundare i echipamentul care va fi folosit;
h)
detalii ale controalelor n proces, cu instruciuni de prelevare i limite de
admisibilitate.
naintea nceperii oricrei procesri, trebuie s existe verificri nregistrate din care
s rezulte c echipamentele i zonele de lucru sunt lipsite de orice produs folosit
anterior, de documente sau materiale care nu sunt necesare pentru procesul
programat i c echipamentele sunt curate i corespunztoare pentru folosire.
n timpul procesrii, urmtoarele informaii trebuie s fie nregistrate n timpul fiecrei
msuri luate i, dup completare, nregistrrile trebuie s fie datate i semnate de
ctre persoana responsabil pentru operaiile de procesare:
a)
numele produsului;
b)
datele i orele de ncepere a procesrii, a etapelor intermediare importante i
cele de ncheiere a fabricaiei;
c)
numele persoanei responsabile pentru fiecare etap de fabricaie;
d)
iniialele operatorilor pentru fiecare etap important a fabricaiei i, dac este
cazul, ale persoanei care a verificat fiecare din aceste operaii (de exemplu
cntrirea);
106

Curs
e)
numrul seriei, i/sau numrul buletinului de analiz i cantitile din fiecare
materie prim cntrit n mod efectiv (incluznd numrul de serie i cantitatea
oricrui material recuperat sau reprocesat care a fost adugat);
f) orice operaie de procesare sau eveniment important i principalele echipamente
folosite;
g)
o nregistrare a controalelor n proces i iniialele persoanelor care le-au
efectuat, precum i rezultatele obinute;
h)
randamentul produsului obinut n diferitele etape relevante ale fabricaiei;
i) note detaliate privind orice problem special, cu aprobare semnat pentru orice
deviaie de la formula de fabricaie i instruciunile de procesare.
naintea nceperii oricrei operaii de ambalare, trebuie s existe verificri nregistrate
din care s rezulte c echipamentele i zona de lucru sunt lipsite de orice produs
ambalat anterior, de documente sau materiale care nu sunt necesare pentru
operaiile de ambalare programate i c echipamentele sunt curate i
corespunztoare pentru folosire.
Urmtoarele informaii trebuie s fie notate n timpul efecturii fiecrei msuri luate i,
dup completare, nregistrrile trebuie s fie datate i semnate de ctre
persoana/persoanele responsabil/responsabile cu operaiile de ambalare:
a)
numele produsului;
b)
data/datele i orele operaiilor de ambalare;
c)
numele persoanei responsabile cu operaiile de ambalare;
d)
iniialele operatorilor diferitelor etape importante;
e)
nregistrri ale verificrilor identitii i conformitii cu instruciunile de
ambalare, cuprinznd rezultatele controalelor n proces;
f) detaliile operaiilor de ambalare efectuate, care s cuprind referiri la echipamentul
i liniile de ambalare folosite;
g)
oricnd este posibil, mostre de materiale de ambalare imprimate folosite, cu
modele de coduri de serie, date de valabilitate i orice alt inscripionare;
h)
note privind orice problem special sau evenimente neobinuite, incluznd
detalii, cu aprobare semnat pentru orice deviaie fa de formula de fabricaie i
instruciunile de procesare;
i) cantitile i numrul de referin sau identificarea tuturor materialelor de ambalare
imprimate, ct i a produselor vrac eliberate, folosite, distruse sau returnate n stoc i
cantitile de produs obinut, astfel nct s se realizeze o reconciliere adecvat.
Trebuie s existe proceduri scrise i nregistrri privind recepia fiecrei livrri de
materie prim sau material de ambalare primar sau imprimat.
nregistrrile de recepie trebuie s conin:
a)
numele materialului nscris pe nota de livrare i pe recipiente;
b)
numele dat materialului n unitatea de fabricaie (dac este diferit de cel
prevzut la punctul a) i/sau codul su;
c)
data recepiei;
d)
numele furnizorului i dac este posibil, numele fabricantului;
e)
numrul seriei de fabricaie sau numrul de referin;
f) cantitatea total i numrul de recipiente primite;
g)
numrul de serie atribuit produsului dup recepia sa;
h)
orice comentariu relevant (de exemplu starea recipientelor).
107

Curs
Etichetarea intern, carantina, depozitarea materiilor prime, materialelor de ambalare

i altor materiale, dup caz, trebuie s fac obiectul procedurilor scrise.
Trebuie s existe proceduri scrise pentru prelevare, care s includ
persoana/persoanele autorizat/autorizate s preleveze probe, metodele i
echipamentul care se vor folosi, cantitile de prelevat i orice precauie care trebuie
luat n vederea evitrii contaminrii materialului sau a oricrei deteriorri a calitii
acestuia.
Trebuie s existe proceduri scrise pentru testarea materialelor i produselor n
diferite etape de fabricaie, detaliindu-se metodele i echipamentul folosit. Testele
efectuate trebuie s fie nregistrate.
Trebuie s existe proceduri scrise pentru acceptarea i respingerea materialelor i
produselor i, n special, pentru eliberarea produsului finit spre vnzare de ctre
persoana/persoanele calificat/calificate.
Trebuie pstrate nregistrri privind distribuia fiecrei serii de produs finit, pentru a
uura retragerea seriei n caz de necesitate.
Trebuie s existe proceduri scrise i nregistrri privind msurile luate i rezultatele
obinute, dac este cazul, pentru:
validare;
instalarea echipamentelor i calibrarea lor;
ntreinere, curare i dezinfecie;
problemele personalului, incluznd instruirea, echiparea i igiena;
monitorizarea mediului nconjurtor;
controlul duntorilor;
reclamaii;
retrageri;
returnri.
Trebuie s existe proceduri de folosire clare pentru cele mai importante
echipamente de fabricaie i testare.
Trebuie s fie pstrate caiete de eviden pentru fiecare echipament important
sau critic, nregistrndu-se, dup caz, orice validare, calibrare, operaie de
ntreinere, de curare sau de reparaie, incluznd data i identitatea persoanelor
care au realizat aceste operaii, precum i nregistrarea n ordine cronologic a
folosiri echipamentelor importante sau critice i zonele n care produsele au fost
procesate.
108

Curs
Cap. 11. FABRICAIA EXTRACTELOR VEGETALE

Conform Ph. Eur. extractele sunt preparate avnd consisten lichid (extractele
lichide, uleiurile volatile, apele aromatice i tincturile), semisolid (extractele moi i
oleorezinele) sau solide (extracte uscate) obinute din materii prime vegetale sau
material animal, de obicei n stare uscat.
Clasificarea extractelor vegetale:
- dup metoda de obinere i natura solventului
o prin dizolvare extractiv folosind ca solvent:
apa: macerate, infuzii, decocturi
alcoolul: tincturi
ulei de floarea soarelui: digestii
o prin dizolvare extractiv i evaporare/concentrare
extracte fluide
extracte moi
extracte uscate
- dup consisten
o forme lichide: soluiile extractive apoase, alcoolaturi, tincturi i extracte
fluide
o forme semisolide: extracte moi
o forme solide: extracte uscate
- dup forma farmaceutic:
o soluii extractive apoase: macerate, infuzii, decocturi
o soluii extractive uleioase: digestii
o soluii extractive alcoolice: tincturi, alcoolaturi
o soluii extractive concentrate: extracte fluide
o reziduuri ale soluiilor extractive: extracte moi i uscate
n monografia de extracte din Ph.Eur. exist o serie de prevederi generale. n
aceeai monografie sunt incluse i extractele obinute din materii prime de origine
animal care trebuie s satisfac i cerinele monografiei referitoare la sigurana
viral.
Exist diferite tipuri de extracte:
- extracte standardizate la care compuii activi sunt adui n anumii parametrii
cu ajutorul unui material inert sau amestecul diferitelor serii;
- extracte cuantificate la care compuii sunt ajustai prin amestecul diferitelor
serii;
- extracte definite prin procesul de producie i specificaia lor: starea
materialului vegetal sau animal, solventul, condiiile de extracie.
Obinerea extractelor se realizeaz prin diferite metode adecvate, folosind alcool
etilic sau alt solvent.
Materialul vegetal sau animal poate suferi un proces de pretratare, ex:
- inactivarea enzimatic,
- mrunire,
- degresare,
109

-
Curs
eliminarea componentelor nedorite.
Materialele vegetale , animale, solvenii folosii trebuie s corespund monografiilor

din Ph. Eur. Solvenii recuperai la procesul de obinere al extractelor moi sau uscate
se pot refolosi numai dup o verificare atent i numai dac corespund standardelor
menionate. De obicei se folosete ap purificat conform monografiei de Ap
purificat n vrac din Ph. Eur.
Obinerea consistenei dorite se realizeaz de obicei prin aplicarea de presiuni i
temperaturi joase care vor pstra nealterate compuii activi sau degradrile sunt
reduse la minim.
Se pot aduga:
- diferii solveni pentru mbuntirea procesului tehnologic
- stabilizatori
- conservani antimicrobieni
Teste obligatorii:
- calitatea microbiologic (unde este necesar)
- metale grele
- aflatoxine
- reziduu de pesticide
- identificarea
- dozarea (unde este necesar)
Etichetarea:
- numele materialului vegetal sau animal folosit
- tipul de extract (consisten)
- concentraia n cazul extractelor standardizate i cuantificate
- raportul materie prim extract obinut
- solventul de extracie
- dac s-a folosit materie prim proaspt
- alte substane adugate
- procentul de reziduu la evaporare, unde se aplic.
Exist mai multe monografii n Ph.Eur. care se refer la extracte din plante:
- Extracte lichide
- Tincturi
- Extracte moi
- Oleorezine
- Extracte uscate
- Uleiuri grase vegetale
- Uleiuri volatile
Extracte lichide
Se obin n raport de 1 parte extract la 1 parte materie prim.
Se obin prin extracie din materiale vegetale sau animale sau dizolvarea extractelor
moi sau uscate.
Pot prezenta slabe depuneri care nu afecteaz calitatea lor.
Teste obligatorii:
- densitatea relativ
- coninutul de etanol
110

Curs
- coninutul de metanol i izopropanol

- reziduu la evaporare
Se pstreaz ferit de lumin.
Pe etichet se marcheaz concentraia alcoolic.
Tincturi
Se obin prin extracie n raport materie prim solvent 1 la 10 sau 1 la 5.
Se pot obine prin:
- macerare
- percolare
- dizolvarea de extracte moi sau uscate
Solventul de extracie sau dizolvare este alcool etilic de o anumit concentraie
stabilit.
Macerarea se realizeaz prin amestecarea plantei cu solventul un timp definit.
Extractul se separ prin decantare sau presare.
Percolarea const n introducerea unui amestec de materie prim i solvent n
percolator n care se realizeaz extracia cu un debit de extract i ntr-un timp bine
definit.
Teste obligatorii:
- coninutul de etanol
- coninutul de metanol i izopropanol
Pe etichet se marcheaz concentraia alcoolic i raportul materie prim extract
final.
Extracte moi (spissum)
Se obin prin evaporarea parial a solventului de extracie.
Teste obligatorii:
- solvenii reziduali
Oleorezine
Sunt extracte semisolide formate din rin n amestec cu ulei volatil sau ulei gras i
se obin prin evaporarea solventului folosit la extracia lor.
Teste obligatorii:
- umiditatea
Se pstreaz ferit de lumin, bine nchise.
Extracte uscate (siccum)
Se obin prin evaporarea solventului de extracie. Pierderea la evaporare maxim
poate fi de 5 %.
Teste obligatorii:
- umiditatea
111

Curs
- pierdere la evaporare
Se pstreaz ferit de lumin, bine nchise.
Uleiuri grase vegetale
Sunt n general trigliceride sau acizi grai solide sau lichide coninnd i mici cantiti
de ceruri, acizi grai liberi, gliceride pariale i materiale nesaponificabile.
Se obin din semine, fructe sau pericarpul diferitelor plante prin presare sau extracie
cu solveni. Ele ulterior se pot rafina sau hidrogena.
Se poate aduga un antioxidant.
Uleiul virgin: se obine din materie prim de o anumit calitate prin presare la rece
sau centrifugare.
Uleiul rafinat: se obine prin presare sau extracie cu solvent i apoi este supus
rafinrii alcaline sau rafinrii fizice.
Ulei hidrogenat: uleiul obinut prin diferite proceduri se supune rafinrii i apoi
hidrogenrii.
La preparatele parenterale uleioase se pot folosi doar uleiuri supuse rafinrii alcaline.
Uleiuri volatile
Sunt produse cu miros persistent, avnd compoziie complex, obinute din plante
prin distilare cu vapori, distilare uscat sau proces mecanic fr nclzire.
Exist:
- ulei volatil deterpenizat: s-au separat parial sau complet hidrocarburile
monoterpenice
- ulei volatil deterpenizat i desescviterpenizat: s-au separat parial sau complet
hidrocarburile monoterpenice i sescviterpenice
- ulei volatil rectificat: uleiul volatil s-a supus distilrii fracionate pentru
eliminarea anumitor componente
- ulei volatil liber de x: s-au separat parial sau complet anumite componente
Uleiurile volatile se obin:
- din material vegetal uscat sau proaspt, ntreg sau fragmentat
- prin distilare cu vapori folosind un generator extern de vapori de ap sau
materialul vegetal se imerseaz n ap, din vaporii condensai se separ prin
decantare apa de uleiul volatil
- prin distilare uscat se nclzete materialul vegetal fr adaos de vapori de
ap
- prin proces mecanic presare la rece (ex. Citrice)
Teste obligatorii:
- caracteristicile organoleptice
- identitatea cromatografie pe strat subire i de gaze
- indice de refracie
- rotaia optic
- uleiuri grase i uleiuri volatile rezinificate
- punctul de ngheare
- indicele de aciditate
- indicele de peroxid
- esteri strini
112

Curs
- apa
- solubilitatea n alcool
- eventuale falsificri (gaz-cromatografic)
Pstrare:
- bine umplute i nchise, protejat de lumin
Etichetare:
- denumirea tiinific a plantei, inclusiv tipul sau chemotipul dac se poate
- metoda de obinere
- antioxidani adugai (dac este cazul)
Plantele prezint 3 monografii generale n Ph.Eur.:
- preparate din plante medicinale
- plante medicinale
- ceaiuri din plante
Preparatele din plante medicinale se obin din plante supuse extraciei, distilrii,
presrii, fracionrii, purificrii, concentrrii sau fermentrii. Includ plantele
medicinale, tincturile, extractele, uleiurile volatile, sucurile i exudatele.
Plantele medicinale sunt formate din pri de plante, alge, ciuperci sau licheni ntregi,
fragmentate sau mcinate , ntr-o form neprocesat, n stare proaspt sau uscat.
Ele se definesc prin numele tiinific n sistem binomial gen, specie, varietate i
autor.
Ele se obin prin cultivare sau recoltare din flora spontan. Trebuie s fie pe ct
posibil lipsite de impuriti, sol, praf, contaminani fungici, insecte, etc.
Decontaminarea lor nu trebuie s afecteze calitatea plantei i nici s nu rmn
reziduuri. Nu se poate folosi la decontaminarea plantelor oxidul de etilen.
Identificarea lor se realizeaz macro- i microscopic, uneori i cromatografic prin
cromatografie pe strat subire.
Teste obligatorii:
- materiale strine
- pierdere la uscare
- ap
- pesticide
- contaminare microbian
- cenua
- cenua insolubil n acid clorhidric
- materiale extractibile
- indice de mbibare
- indice de amreal
- metale grele
- aflatoxine
- contaminare radioactiv
- dozare (unde este cazul)
113

Curs
Ceaiurile din plante medicinale sunt formate din una sau mai multe plante i care se
administreaz oral dup prepararea unui decoct, infuzie sau macerat. Acestea sunt
ambalate vrac sau la plic.
Plantele folosite trebuie s satisfac cerinele monografiei de plante medicinale din
Ph. Eur.
La testele obligatorii se determin i uniformitatea masei.
Materia prim principal la obinerea extractelor vegetale este planta. Ca
urmare calitatea extractelor va fi determinat n mod esenial de acestea.
Planta va fi cea n funcie de care se va alege solventul de extracie i modul de
obinere al extractelor.
Pentru asigurarea unei caliti consistente a substanei vegetale pot fi cerute mai
multe informaii detaliate referitoare la producia sa agricol. Selecia seminelor,
condiiile de cultivare i recoltare reprezint aspecte importante ale calitii substanei
de origine vegetal i pot influena consistena produsului finit. Regulile necesare
cultivrii sau colectrii plantelor din flora spontan sunt reunite n ghidul B.P.A.C.
Ghidul de bun practic agricol i de colectare pentru materii prime de origine
vegetal
Clasificarea BPF a materialului de origine vegetal este dependent de utilizarea
care i este dat de ctre deintorul autorizaiei de fabricaie. Materialul poate fi
clasificat ca substan activ, produs intermediar sau produs finit. Este
responsabilitatea fabricantului medicamentului s se asigure c se aplic clasificarea
BPF adecvat.
Activitate
Bune practici
agricole i de
colectare
(BPAC)
Cultivarea, colectarea i
recoltarea de plante, alge,
fungi i licheni i colectarea
de exudate
Tierea i uscarea plantelor,
algelor, fungilor, lichenilor i
exudatelor
Presarea plantelor i
distilarea
Pulverizarea, procesarea
exudatelor, extracia din
plante, fracionarea,
purificarea, concentrarea sau
fermentarea substanelor de
origine vegetal
Procesarea ulterioar ntr-o
form dozat inclusiv
ambalarea ca medicament
114
Partea II a
ghidului BPF
Partea I a
ghidului BPF

Curs
Fabricanii trebuie s se asigure c etapele de tiere i uscare sunt efectuate n

acord cu autorizaia de punere pe pia. Pentru acele etape iniiale care au loc pe
cmp, aa cum se justific n autorizaia de punere pe pia, sunt aplicabile
standardele de Bun practic agricol i de colectare (BPAC). BPF este aplicabil
etapelor ulterioare de tiere i uscare.
Referitor la presarea plantelor i distilare, dac este necesar ca aceste activiti s fie
o parte integral a recoltrii pentru a menine calitatea produsului conform
specificaiilor aprobate, este acceptabil ca acestea s se realizeze pe cmp, cu
condiia ca aceast cultivare s se desfoare n acord cu BPAC. Aceste
circumstane trebuie considerate excepionale i trebuie justificate n documentaia
relevant pentru autorizarea de punere pe pia. Pentru activitile desfurate pe
cmp, trebuie asigurate o documentare corespunztoare, control i validare n acord
cu principiile BPF. Autoritile de reglementare pot efectua inspecii BPF pentru a
evalua conformitatea acestor activiti.
Ghidul B.P.A.C. prevede o serie de reguli:
Pentru plante cultivate
- selectarea materialului sditor care trebuie s provin de la un furnizor autorizat
care poate certifica identitatea botanic a acestuia i calitatea de dezvoltare a
plantelor din acestea;
- materialele sditoare trebuie s fie nsoite de documentaii care s susin
calitatea acestora
- selectarea solului potrivit pentru cultivare;
- zona de cultivare trebuie s fie la minim 1 km de zone intens circulate i s
nu aib n mprejurime poteniale surse de poluare
- se pot aplica doar anumite tipuri de ngrminte pentru industria farmaceutic se
prefer ngrmintele naturale, provenite de la ferme Bio (pe ct posibil), altfel va
trebui determinate eventualele reziduuri de ngrminte sintetice care se vor regsi
n plante;
- nu se admite pesticidarea dect cu pesticide naturale exist plante cu proprieti
antibiotice ex. tutun, crizanteme, etc. care pot ine la deprtare anumii duntori;
- trebuie avut grij ca utilajele mecanice folosite la diferite activiti agricole s nu
aib scurgeri de ulei sau material combustibil care ar putea impurifica plantele;
- irigarea trebuie realizat cu ap potabil;
- recoltarea trebuie realizat n perioada optim de dezvoltare a plantei, cnd
principiile active sunt la maxim de concentraie;
- recoltarea se realizeaz pe timp frumos, dup ce roua s-a uscat de pe plante
i nainte ca soarele s fie dogoritor;
- nu se realizeaz recoltare pe timp ploios;
- toate activitile legate de cultivare trebuie documentate ntr-un document de tipul
dosarului de serie.
Pentru plante colectate din flora spontan:
- selectarea zonei de recoltare presupune anumite verificri
- zona la minim 1 km deprtare de zone intens circulate;
- se verific lipsa potenialelor surse de poluare din zon;
- se verific periodic nivelul de reziduu de pesticide, metale grele,
contaminarea radioactiv a solului, astfel nct s se evite colectarea de
plante dac a intervenit poluare;
115

Curs
- se inventariaz toate speciile existente n zon, inclusiv se apreciaz cantitativ;

- recoltarea va trebui efectuat astfel ca ecosistemul s nu fie afectat i nici
specia respectiv s nu ajung sa dispar;
- se respect regulile de recoltare de la plantele cultivate.
Plantele proaspete au fost folosite n general n homeopatie i pentru obinerea unor
uleiuri volatile. Azi s-a recunoscut faptul c prin uscare plantele pot pierde anumii
compui i s-a nceput folosirea pe scar mai larg a plantelor proaspete.
Marea majoritate a extractelor de diferite tipuri se obin din plante uscate. Plantele
proaspete prezint o serie de enzime care pot duce n prima faz a uscrii la
fermentaie i alterarea compoziiei chimice, de aceea plantele nainte de uscare se
stabilizeaz. Stabilizarea se realizeaz:
- cu vapori de alcool sau aceton prin autoclavare la 100-105 grade C timp de
1-5-10 minute urmat apoi de uscare rapid la 40-45 grade ;
tratamentul succesiv a plantei cu vapori de ap i alcool, la autoclav, urmat de

uscare;
- folosirea de substane chimice care inhib aciunea enzimelor;
- inactivarea enzimelor prin nclzire rapid la temperatura de inactivare.
Uscarea are loc de obicei la temperatura camerei sau la maxim 40 grade C, astfel se
elimin riscul de pierdere sau degradare a unor principii active. Uscarea poate avea
loc:
- natural
- la soare
- usctoare cu aer cald
116

Curs
Umiditatea plantei va influena calitatea lui i procesul de extracie. Se admite o

umiditate de 3 15 %. n cazul unor umiditi mai mari contaminarea fungic i
microbian poate fi semnificativ.
Gradul de mrunire a plantei va influena procesul de extracie. Plantele trebuie
suficient de fin mrunite ca suprafaa de contact plant solvent s fie mare, dar nu
att de fin ca la final s nu poat fi uor filtrat extractul.
Conform FR X gradul de mrunire a plantelor trebuie s fie astfel:
- flori, frunze, ierburi, rdcina de Althaea: sita I
- rdcini, rizomi, scoare: sita II
- fructe, semine: sita III
- produse cu alcaloizi i glicozide: sita V
Umectarea produsului vegetal mrunit poate avea un rol esenial deoarece va
favoriza difuzia i solubilizarea compuilor care se extrag.
Extracte obinute la nivel industrial:
- tincturile,
- digestiile,
- extractele fluide, moi i uscate,
- extractele selective,
- uleiurile volatile.
Procesul de obinere a acestor extracte sunt supuse prevederilor speciale din anexa
7 a Ghidului de B.P.F. cu Fabricaia medicamentelor de origine vegetal.
Instruciunile de procesare trebuie s descrie diferitele operaii la care sunt supuse
substanele de origine vegetal, cum sunt uscarea, mrunirea i cernerea i s
includ timpul i temperaturile de uscare i metodele folosite pentru controlul mrimii
fragmentelor sau particulelor.
Trebuie s existe mai ales instruciuni i nregistrri scrise, care s asigure c fiecare
recipient de substane de origine vegetal este examinat cu atenie pentru a detecta
orice modificare/substituie sau prezena de materii strine, cum ar fi metale sau
buci din sticl, pri de animale sau excremente, pietre, nisip etc. sau mucegai i
semne de putrezire.
Instruciunile de procesare trebuie de asemenea, s descrie cernerea de siguran
sau alte metode folosite pentru eliminarea materiilor strine i procedurile
corespunztoare pentru curarea/selectarea plantelor nainte de depozitarea
substanelor de origine vegetal aprobate sau nainte de nceperea fabricaiei.
Pentru producia de preparate de origine vegetal, instruciunile trebuie s includ
detalii cu privire la materialul vegetal sau solventul, timpul i temperaturile de
extracie, detalii despre fazele de concentrare i metodele folosite.
Echipamentul, materialele de filtrare etc. utilizate n procesul de fabricaie trebuie s
fie compatibile cu solventul utilizat la extracie, pentru a preveni orice eliberare sau
absorbie nedorit a unei substane care poate afecta produsul.
Parametrii de proces critici:
- raportul de produs vegetal solvent extracia este un proces care tinde spre
echilibru, are loc pn cnd concentraia compuilor din soluie este mai mic
dect n produsul vegetal, adic n celule. Solventul trebuie s fie n cantitate
suficient astfel nct s se realizeze o extracie ct mai complet a
117

Curs
compuilor, materialul vegetal s fie ct mai bine epuizat i astfel randamentul

este suficient de mare.
timpul de extracie/agitare difuzia compuilor din plant n solvent se
realizeaz foarte lent dac nu exist agitare i acesta datorit saturrii cu
compui de extracie a stratului de lichid din vecintatea particulei de plant.
Agitarea va aduce n contact cu planta poriuni de solvent nou care nu e
saturat cu compui de extracie i poate extrage o cantitate nou de compui.
temperatura de extracie: temperatura crescut accelereaz procesul de
difuziune, dar temperaturile prea mari pot duce i la degradarea unor compui
activi. De obicei se urmrete folosirea unei temperaturi ct mai sczute,
apropiat de normal pentru a scade riscul de degradri. Se poate folosi
temperatura n cazul extraciei unor compui termostabili sau cnd pereii
celulari sunt greu de impregnat cu solvent.
La soluiile extractive apoase s-au stabilit urmtoarele perioade i temperaturi de

extracie:
o macerate: 30 minute, agitare de 5-6 ori, temperatura camerei
o infuzii: 30 minute + 5 minute de umectare, la temperatura apei fierbini
o decoct: 30 minute + 5 minute de umectare, la 100 grade C
Tincturile obinute prin macerare se agit repetat timp de minim 10 zile, la
temperatura camerei.
Tincturile obinute prin percolare nu se agit. Timpul de obinere este n funcie de
cantitatea de plant i raportul de extracie. Debitul de obinere a extractului trebuie
s fie de 1,5 ori cantitatea de plant pe zi. Temperatura de obinere este temperatura
normal.
Digestiile
Digestia este o operaie de dizolvare extractiv prin care materialul vegetal mrunit
este meninut n contact cu lichidul extractiv la o temperatur sub cea de fierbere
pentru un timp prelungit de la cteva ore la cteva zile.
Solveni: apa, alcoolul, ulei de floarea soarelui (umectare cu alcool).
Temperatura de extracie: 40 90 grade C.
Tincturile
Sunt extracte hidroalcoolice, cu concentraie mare de principii active, dozabile, cu
stabilitate mare de la 1-2 la 5 ani.
Raportul material vegetal solvent: 1:10 sau 1:5 (n cazul plantelor cu principii
puternic active).
Solveni: alcool etilic 96 % vol., alcool etilic 70 % vol., alcool acidulat, alte concentraii
de etanol.
Metode de preparare:
- macerare
- macerarea repetat
- percolarea
- percolarea repetat sau cu alte modificri
- extracia n contracurent
- extracia n curent continuu
118

Curs
Mrunirea produsului vegetal se realizeaz de obicei n mori coloidale sau alte tipuri
de mori prevzute cu site adecvate pentru obinerea fragmentrii corespunztoare.
Umectarea poate fi realizat n prealabil, de obicei cu alcool etilic de diferite
concentraii. Este o etap obligatorie la percolare, extracia n contracurent i n
curent continuu.
Dizolvarea extractiv
Solventul acioneaz prin 2 mecanisme principale: dizolvarea i extracia.
Dizolvarea se realizeaz prin contactul direct al solventului cu compuii eliberai din
celulele sfrmate.
Extracia propriu-zis este un proces mai complex, solventul acionnd asupra
celulelor integre. Solventul mbib i permeabilizeaz peretele celular n scopul
extragerii compuilor din interior. Solventul ptrunde n celule, dizolv compuii i
apoi difuzeaz prin peretele celular n afara celulei. Extracia este favorizat de
agitaie care va ajuta meninerea la nivelul peretelui celular a diferenei de
concentraie de compui n sensul difuziei n afara celulei.
Macerarea
- macerarea simpl
- macerarea repetat
- macerarea cu agitaie turbo- i vibroextracia
119

Curs
Macerarea simpl se aplic la tincturi i extracte i are loc la temperatura camerei.

Planta mrunit se ine n contact cu alcool de anumit concentraie un timp variabil,
ntr-un container nchis.
- De obicei timpul de macerare este ntre 4 i 10 zile, amestecul agitndu-se
zilnic.
- Dup acest timp lichidul se decanteaz, planta se preseaz pentru finalizarea
extraciei, lichidul obinut adugndu-se la lichidul decantat.
- Tinctura obinut se pstreaz n repaus cteva zile (2-5 zile).
- Ultima etap este filtrarea.
- Dac este necesar tinctura se mai poate dilua pentru a fi adus n parametrii
prevzui de concentraie a principiilor active.
Randamentul nu este foarte bun.
Macerarea repetat se poate realiza ca macerare dubl sau macerare multipl.
Practic planta mrunit este tratat cu cantiti succesive de solvent. Dup fiecare
etap de macerare are loc separarea lichidului i presarea plantei, urmat de
adugarea peste plant a unei noi cantiti de solvent.
Macerarea cu agitare
Agitarea din timpul macerrii va ajuta extracia mai rapid i cu randament mai bun.
Macerarea cu agitare se realizeaz n extractoare cu agitatoare:
- extractor cu agitator mecanic
120

Curs
extractor centrifugal
turboextractor extractor cu turaie mare 10.000 12.000 turaii/minut a unor

cuite fixate pe axul agitatorului
vibroextractor agitarea se realizeaz prin vibraii electromagnetice de
frecven mare i amplitudine mic
extracia n Ultra-turax are loc aspiraia amestecului ntr-o camer de

turbulen care produce vibraii, deci agitare
extracia cu ultrasunete agitarea este realizat de ultrasunete
Percolarea
Se urmrete epuizarea progresiv a plantei prin scurgere repetat, lent i regulat
a solventului prin materialul vegetal.
Are randament mai bun ca macerarea i epuizeaz mai bine planta.
Percolatoarele industriale pot fi cilindrice sau cilindro-conice.
121

122
Curs

Curs
Materialul vegetal mrunit trebuie umectat cu o cantitate mic de solvent astfel nct
s rmn pulverulent i se las n repaus timp de 2-4 ore. Raportul optim de
umectare este de 1:1 sau 1:2.
Materialul umectat este introdus pe placa perforat a percolatorului peste un material
filtrant. Materialul vegetal este presat uor pentru a forma un strat uniform prin care
solventul va putea curge uniform. Apoi se acoper cu un filtru, cu o alt plac
perforat peste care se depune un strat de nisip sau granule de sticl.
Se ncepe adugarea de solvent cu robinetul de scurgere a percolatului / extractului
deschis. Dup ce se observ c ncepe s se scurg extract se nchide robinetul i
se mai adaug solvent astfel nct s acopere stratul de plant cu 2-3 cm. Se nchide
percolatorul i se las la macerat totul pentru 24-48 ore.
Percolarea propriu-zis ncepe cu deschiderea robinetului i reglarea debitului.
Debitul de adugare de solvent respectiv de colectare de extract trebuie astfel reglat
nct s se colecteze zilnic o cantitate de extract egal cu 1,5 ori cantitatea de
material vegetal.
Durata extraciei prin percolare este de de cca 6 zile, urmat de un repaus de 2-6 zile
apoi extractul se filtreaz.
Pentru randamente mai bune se poate folosi percolarea fracionat sau repercolarea.
Repercolarea se folosete la obinerea extractelor fluide din plante cu ulei volatil.
Practic se mparte cantitatea de plant n mai multe fraciuni i se introduce n 3
percolatoare separate, iar extractul de la percolatorul precedent este folosit ca i
solvent pentru percolatorul urmtor.
n industrie acest principiu se folosete la percolatoarele n curent continuu i contact
multiplu.
123

Curs
Repercolarea se poate realiza i cu solvent nclzit.
Diacolarea
Este extracia sub aciunea presiunii. Este o variant de percolare la care solventul
trece prin materialul vegetal sub presiune.
Evacolarea este extracia sub influena vidului. Materialul vegetal i solventul se

introduce ntr-o parte a unui tub, iar pe cellalt este aspirat extractul cu ajutorul
vidului.
Mucolarea este evacolarea repetat.
124

Curs
Extracia n contracurent
Este o metod cu randament mare. Materialul vegetal i solventul de extracie se
deplaseaz n sens contrar realiznd un contact multiplu. Extracia n contracurent se
poate realiza n:
- sistem baterie ca i repercolarea
- sistem spiral materialul vegetal este transportat de un sistem n spiral
Extracia n curent continuu

Se folosete mai ales cnd principiile active sunt termolabile. Funcioneaz pe
principiul aparatului Soxhlet. Practic se realizeaz o distilare continu a solventului
care intr ntr-un circuit. Randamentul este mare i se folosesc cantiti mici de
solvent (recirculrii). Practic solventul se recircul de 10-15 ori pentru epuizarea
produsului vegetal, care anterior se umecteaz i se macereaz 24 ore.
Tincturile se ambaleaz n sticle brune de capacitate mic. Se divizeaz pe linii

asemntoare cu soluiile.
125

Curs
Uleiurile volatile
Se obin de obicei din frunze i flori, pri de plant avnd concentraii semnificative
de ulei volatil. Ele au compoziie complex format din compui ai clasei terpenelor.
Obinerea clasic se realizeaz prin antrenare cu vapori de ap sau hidrodistilare, dar
uleiul volatil astfel obinut are caracteristicile aromatice modificate fa de cea din
planta proaspt datorit degradrilor care au loc n perioada de uscare a plantei
respectiv sub efectul termic al distilrii.
Metodele industriale de antrenare cu vapori de ap sunt:
- distilarea cu ap
- distilarea cu vapori de ap
- distilarea cu vapori de ap din generator de aburi
Antrenarea cu vapori de ap are loc la temperaturi de sub 100 grade C i se obin
amestecuri binare din 2 lichide nemiscibile care distil la temperaturi sub temperatura
lor de fierbere. Parial uleiul volatil se va dizolva n ap formnd ap aromatic, dar
mare parte se va separa datorit nemiscibilitii i va putea fi colectat separat ca i
ulei volatil.
Consumul de vapori de ap este influenat de compoziia restului de compui din
plant. Pentru a scade acest consum care necesit i energie planta se umecteaz
(macereaz) anterior prelucrrii cu amestec alcool ap pentru 12 ore ajutnd astfel
difuzia uleiului volatil din plant.
Macerarea poate avea loc direct n vasul de distilare, de obicei cu 1 parte alcool sau
2 pri de amestec alcool ap, iar n funcie de plant poate dura de la 6 la 24 ore.
126

Curs
Aparatele de antrenare cu vapori de ap sunt construite din oel inoxidabil, dar mai
exist i instalaii vechi din cositor sau fier galvanizat. Componentele:
- distilatorul forma i dimensiunile sunt n funcie de planta folosit
- condensatorul eav n spiral din aluminiu mbrcat n oel inoxidabil,
funcioneaz pe principiul schimbtorilor de cldur
- vasul colector funcioneaz pe principiul vasului florentin
127

Curs
Distilarea cu ap sau metoda rural

Planta se introduce direct n blazul de distilare, n ap, iar blazul se nclzete direct.
Dezavantaje:
- planta poate adera de pereii vasului i datorit nclzirii se carbonizeaz
- dizolvarea unor compui n ap duce la formarea de amestecuri azeotrope
- temperatura ridicat poate duce la hidroliza unor compui care vor altera
mirosul i vor modifica compoziia uleiului volatil obinut
- este un proces discontinuu cu consum energetic mare
Pentru a reduce degradrile datorate supranclzirii plantei acesta se poate aeza pe
o plac perforat situat deasupra pereilor i astfel nu vine n contact direct cu
suprafeele nclzite.
Distilarea cu vapori de ap
Materialul vegetal se introduce ntr-un co sau sac care este introdus n n blaz,
deasupra apei care prin nclzire va genera aburi. Doar vaporii de ap vor intra direct
n contact cu planta, nu i apa, iar planta nu va veni n contact cu suprafee nclzite.
Dezavantaje:
- condensarea vaporilor de ap pe plant poate duce la extracia unor compui
nedorii
- proces discontinuu
128

Distilarea cu vapori de ap provenii de la un generator

Avantaje:
- un generator de aburi poate alimenta o baterie de distilatoare
- se nltur pericolul supranclzirii plantei
- proces continuu
129
Curs

Curs
Separarea uleiului volatil de ap se poate realiza n mai multe feluri:

- dac uleiul formeaz picturi sau emulsie serie de colectoare sau
separatoare speciale multisecionali
- uleiul este parial dizolvat n apa
o cohobaia distilare repetat
o extracia cu solvent nevolatil i distilarea cu vapori de ap
o adsorbia pe crbune activ urmat de desorbia prin distilare cu vapori de
ap sau extracia cu solveni volatili
Ambalarea uleiurilor volatile se realizeaz n flacoane de sticl, la fel ca i soluiile.
De obicei se folosesc flacoane de capacitate mic pn la 1000 ml.
Extractele
Extractele moi i uscate nu sunt folosite ca atare ci transformate ntr-o form
farmaceutic soluii, comprimate, capsule, forme pentru administrare parenteral
sau de uz extern.
Extractele moi conin maxim 20 % material volatil, iar cele uscate maxim 5 %.
Etapa de concentrare este cea care se regsete doar la obinerea extractelor moi i
uscate. De obicei concentrarea are loc prin evaporarea solventului i eventual
uscarea reziduului.
130

Curs
Extractele fluide se obin prin percolare, cnd se pot obine la concentraia dorit
direct.
Extractele moi i uscate dup obinerea soluiei extractive prin macerare sau
percolare sunt supuse unei distilri pe presiune i temperatur redus (sub 50 grade
C).
Concentrarea extractelor fluide se realizeaz n evaporatoare rotative.
131

Curs
Extractele moi i uscate se pot obine ntr-o baterie de percolatoare, n contracurent.
Se pot folosi pentru extracie i sisteme Soxhlet, iar concentrarea s se realizeze prin
congelare treptat, separarea i evaporarea gheii formate.
132

Curs
Pentru uscare se pot folosi i usctoare cu valuri care au suprafaa nclzit:
Sisteme mai moderne de uscare sunt:

- liofilizatoarele folosesc principiul criodesicrii
- nebulizatoarele pulverizarea se realizeaz sub presiune sau centrifugare
n cazul extractelor moi i uscate trebuie avut n vedere riscul mare de contaminare
microbian. Ele se mucegiesc foarte uor, deci trebuie preparate i pstrate astfel
nct acest risc s fie redus la minim.
133

Curs
Extracte selective
Azi se urmrete s se obin pentru diferitele aplicaii extracte selective, care s
concentreze doar anumite principii active din plante. Aceste extracii se realizeaz
prin metode speciale i echipament special, complex.
Se poate realiza o extracie selectiv prin presare sau extracie cu solveni, dar
solvenii folosii ar putea s fie destul de toxici. De aceea s-au dezvoltat chiar i la
nivel industrial diferite metode noi de extracie care s nu foloseasc solveni toxici.
Extracia i fracionarea cu dioxid de carbon n stare supercritic
Starea supercritic este cea de-a patra stare de agregare cunoscut azi. Este o stare
caracterizat att prin fluiditatea unui lichid ct i prin permeabilitatea unui gaz.
Dioxidul de carbon la o temperatur de peste 32 grade C i presiune de peste 73 bari
se gsete n stare supercritic.
Avantajele dioxidului de carbon:

- nu este toxic
- se poate uor elimina din extract prin scderea presiunii, fr a lsa urme n
reziduul rmas
Metoda s-a aplicat pentru decofeinizarea cafelei, denicotinizarea igrilor, obinerea
de oleorezine sau alte uleiuri vegetale speciale.
Avantajele metodei:
- solventul folosit este relativ ieftin i lipsit de impuriti periculoase
- temperatura folosit este sczut
- extractul obinut nu are reziduu de solvent
- proprietile principiilor active separate sunt meninute, nu sunt deteriorate
- este posibil extracia selectiv i fracionarea extractului primar
- solventul se poate recircula parial
Dezavantajul este costul mare al instalaiei.
134

Curs
Extracia cu solveni asistat de microunde

Apa coninut de plante absoarbe radiaia de microunde i l transform n energie
termic. Emisia de energie termic difuzeaz prin masa de produs vegetal realiznd
un gradient din mijloc spre exterior, adic n sens invers fa de conducia termic.
nclzirea mijlocului particulelor de plant explic difuzia rapid a componenilor din
interior spre exterior. Acesta este contrar extraciei clasice solid-lichid i astfel
gradientul dinspre plant n solvent nu mai constituie un factor limitativ.
n acest caz cantitatea de solvent care trebuie folosit este mic.
Se poate aplica pentru obinerea de compui pentru cosmetice, parfumuri, aditivi
alimentari i compui bioactivi pentru suplimente alimentare sau industria
farmaceutic.
135

Curs
Hidrodistilarea cu vid asistat de microunde

Aceast extracie se bazeaz tot pe absorbia radiaiei de microunde de ctre apa
din plante. nclzirea asistat de microunde combinat cu aplicarea vidului duce la
evaporarea apei la temperaturi joase. Odat cu evaporarea apei compuii volatili din
plant sunt antrenai formnd un amestec azeotrop.
Avantajele metodei:
- folosete planta proaspt, ngheat
- profilul aromatic a uleiului volatil separat este cvasi identic cu cel din planta
proaspt, alterrile datorat temperaturii fiind minime
- solventul folosit este chiar apa de constituie a plantei
Metoda se aplic mai ales aromelor din industria alimentar i uleiurilor volatile
pentru industria cosmetic.
Practic se obine n prima faz o ap aromatic foarte concentrat.
Cerine legate de personal
Sunt cerinele generale. Trebuie avut n vedere protejarea personalului cu
echipament special de protecie (mnui, masc) cnd se lucreaz cu plante toxice,
iritante, potenial alergene.
Cerine legate de zone
Anumite operaii legate de extractele vegetale pot s intre sub incidena prii de ghid
B.P.F. referitor la IFA. n acest caz nc nu se cer zone de fabricaie clasificate, dar n
momentul n care se ajunge ca un extract sau preparat vegetal s fie folosit pentru
obinerea de medicamente se respect zona de clasa cerut de forma farmaceutic.
Plantele brute (neprelucrate) trebuie s fie depozitate n zone separate. Zona de
depozitare trebuie s fie dotat astfel nct s ofere protecie mpotriva ptrunderii
insectelor sau a altor animale, n special a roztoarelor.
Trebuie s fie luate msuri eficiente pentru a preveni rspndirea oricror animale i
microorganisme aduse de plantele brute i pentru a preveni fermentarea sau
creterea mucegaiului i a contaminrii ncruciate.
Trebuie utilizate zone delimitate pentru carantina substanelor de origine vegetal
care intr i pentru substanele de origine vegetal aprobate.
Zona de depozitare trebuie s fie bine ventilat iar recipientele trebuie poziionate
astfel nct s permit libera circulaie a aerului.
O atenie deosebit trebuie s se acorde cureniei i bunei ntreineri a zonelor de
depozitare, n mod special atunci cnd se produce praf.
Depozitarea substanelor i preparatelor de origine vegetal poate s necesite
condiii speciale de umiditate, temperatur sau de protecie mpotriva luminii; aceste
condiii trebuie s fie asigurate i monitorizate.
Pentru zonele de fabricaie trebuie luate msuri specifice n timpul operaiilor de
prelevare, cntrire, amestecare i procesare a substanelor i preparatelor de
origine vegetal, ori de cte ori se produce praf, pentru a uura curarea i a evita
contaminarea ncruciat, ca de exemplu extracia prafului, localuri dedicate etc.
136

Curs
Cerine legate de documentaie

Fabricanii de medicamente de origine vegetal trebuie s se asigure c utilizeaz
numai materii prime de origine vegetal fabricate n acord cu BPF i dosarul de
Autorizare de punere pe pia.
Trebuie s fie disponibil o documentaie cuprinztoare cu privire la auditurile
efectuate la furnizorii de materii prime de origine vegetal efectuate de ctre, sau n
numele fabricantului medicamentului de origine vegetal. Trasabilitatea substanei
active este fundamental pentru calitatea materiei prime. Fabricantul trebuie s se
asigure c furnizorii de substane/preparate de origine vegetal sunt n conformitate
cu BPAC.
n afara datelor generale specificaiile pentru plantele medicinale brute trebuie s
includ, pe ct posibil:
- numele tiinific binar al plantei (gen, specie, subspecie/varietate cu numele
autorului clasificrii de exemplu Linnaeus); alte informaii relevante cum ar fi numele
cultivatorului i chemotipul trebuie de asemenea furnizate dac este cazul
- detalii asupra provenienei plantei (ara sau regiunea de origine i, unde este cazul,
cultivarea, timpul de recoltare, procedurile de colectare, posibile pesticide folosite
etc.);
- dac se folosete planta ntreag sau numai o parte;
- cnd se cumpr o plant uscat, trebuie specificat sistemul de uscare;
- descrierea plantei i examinarea sa macro- i microscopic;
- teste de identificare adecvate, incluznd, unde este cazul, teste de identificare
pentru substanele active cunoscute sau pentru markeri; sunt necesare teste
specifice distinctive atunci cnd o substan de origine vegetal este posibil s fie
modificat/substituit. Trebuie s fie disponibil o prob de referin autentic n
scopul identificrii;
- coninutul de ap pentru substanele de origine vegetal, determinat n acord cu
Farmacopeea European;
- dozarea, unde este cazul, a constituenilor cu activitate terapeutic cunoscut;
- metodele adecvate pentru a determina o eventual contaminare cu pesticide n
acord cu metodele din Farmacopeea European sau, n absena acestora, cu o
metod adecvat validat, dac nu se justific altfel;
- testele de determinare a contaminrii fungice i/ sau microbiene, incluznd
aflatoxinele i infestrile cu duntori, i limitele admise;
- testele pentru metale toxice i pentru eventualii contaminani i falsificani;
- testele pentru materiale strine;
- orice alt test adiional n acord cu monografia general pentru substane de origine
vegetal din Farmacopeea European sau cu monografia specific pentru substana
de origine vegetal, dup caz
Orice tratament folosit pentru reducerea contaminrii fungice/ microbiene sau a altei
infestri trebuie s fie documentat. Specificaiile pentru astfel de procedee trebuie s
fie disponibile i trebuie s includ detalii despre proces, teste i limite pentru
reziduuri.
137

Curs
Cerine legate de Controlul Calitii

Datorit faptului c plantele medicinale/substanele de origine vegetal sunt un
complex de plante individuale i conin un element de heterogenitate, prelevarea lor
trebuie s se realizeze cu grij deosebit de ctre personal cu experiena necesar.
Fiecare serie trebuie s fie identificat prin documentaia sa proprie.
Este necesar s se pstreze o prob de referin a plantelor, n special n acele
cazuri n care substana de origine vegetal nu este descris n Farmacopeea
European sau ntr-o alt Farmacopee a unui Stat Membru. Dac se utilizeaz
pulberi, sunt necesare probe de plante nemcinate.
Personalul implicat n controlul calitii trebuie s aib experien specific n
domeniul substanelor de origine vegetal, preparatelor de origine vegetal i/sau
medicamentelor de origine vegetal, pentru a putea efectua testele de identificare i
a recunoate falsificarea, prezena proliferrii fungilor, infestrile, neuniformitatea la
o livrare de plante brute etc.
Identitatea i calitatea substanelor de origine vegetal, preparatelor de origine
vegetal trebuie determinat cu privire la calitatea i specificaiile medicamentului de
origine vegetal i, unde este relevant, cu monografiile specifice din Farmacopeea
European.
138

Curs
Cap. 12 FABRICAIA REMEDIILOR HOMEOPATICE

Remediile homeopatice sunt medicamente care conin cantiti foarte mici de
principii active (cantiti infinitezimale) obinute prin diluri succesive i potenare.
Datorit cantitilor mici de compus activ practic n medicament rmne doar
amprenta energetic a acestuia, preluat de ctre solvent, i din aceast cauz
produsele finite nu pot fi analizate prin metode analitice.
Remediile homeopatice se clasific:
- forme farmaceutice clasice pentru remedii homeopatice
o soluii
o granule
o comprimate (obinute prin impregnare)
o trituraii
- forme farmaceutice noi
o practic exist medicamente homeopatice n orice form farmaceutic
soluii injectabile
comprimate obinute prin metode clasice de comprimare
unguente
supozitoare
picturi pentru ochi
picturi pentru nas, etc.
- dup numrul de sue din compoziie
o remedii homeopatice unitare
o remedii homeopatice complexe
- dup scala de potenare
o remedii decimale D, DH sau X
o remedii centezimale C, CH (hahnemannian) sau CK (korsakowian), M
(mile)
o remedii cincizecimilezimale - LM
n Europa exist 3 farmacopei cu foarte multe monografii de sue homeopate:
- Farmacopeea Homeopat German peste 600 monografii, peste 50 de
metode generale
- Farmacopeea Francez peste 150 monografii
- Farmacopeea Herbal a Marii Britanii
La introducerea capitolului de Preparate homeopatice n Ph. Eur. s-au preluat cele
mai importante metode i forme farmaceutice din Farmacopeea Homeopat
German.
Exist 4 monografii generale i mai multe monografii individuale reunite n capitolul
Preparate homeopatice din Ph. Eur. Monografiile generale se refer la:
- plante pentru remedii homeopatice
- tincturi mam homeopatice
- preparate homeopatice
- metode de preparare a suelor i diluiilor homeopatice
139

Curs
Suele sunt extractele primare care constituie materii prime pentru obinerea diluiilor
homeopatice.
Plantele folosite pentru remedii homeopatice pot fi plante ntregi, fragmentate sau
mrunite, pri de plante, alge, fungi, licheni, n general sub form proaspt, dar
unele i sub form uscat.
Partea de plant i starea ei sunt definite n monografiile individuale. Ph.Eur. are n
jur de 20 de monografii individuale de remedii homeopatice din care doar cca 10 sunt
pentru sue din plante, restul fiind sue de origine animal sau chimic.
Plantele pentru remedii homeopatice pot proveni din culturi sau mai ales din flora
spontan. Trebuie, pe ct posibil, s fie libere de orice impuritate: sol, praf,
contaminani fungici, provenite de la insecte sau animale i nu trebuie s fie ofilite
sau degradate.
Dac trebuie utilizat o decontaminare acesta nu trebuie s afecteze planta sau s
lase reziduu. Oxidul de etilen nu poate fi folosit ca decontaminant.
Modul de pstrare a plantelor pn la prelucrare va influena n mod direct calitatea
suelor.
Plantele proaspete trebuie prelucrate ct mai repede posibil pentru a nu se ofili. Se
recomand conservarea lor n alcool etilic 96 % vol. pn se termin verificrile i
produsul poate intra la prelucrare.
Trebuie luate msuri pentru a proteja calitatea microbiologic a preparatelor
homeopatice obinute din plante.
Teste obligatorii:
- identitatea botanic (macro- i microscopie, analize CSS)
- material strin
- cenua (plante uscate)
- indice de amreal
- pierdere la uscare
- metale grele
- aflatoxine
- contaminare radioactiv
- dozare principii active
Plantele uscate se pstreaz ferit de lumin.
Tincturile mam homeopatice sunt extracte lichide obinute de obicei din plante
proaspete cu un solvent adecvat.
Prepararea se poate realiza prin macerare, digestie, infuzie, decocie sau fermentaie
folosind un alcool de concentraie determinat.
De obicei se folosete un raport plant solvent influenat de umiditatea plantei.
Tincturile mam pot prezenta depuneri care se accept, dac compoziia extractului
nu este modificat.
Cea mai utilizat metod de obinere a tincturilor mam este macerarea care se
realizeaz prin amestecarea plantei cu solventul, meninerea acestora n contact un
timp definit sub agitare periodic, urmat de presare i filtrare.
Dac este necesar se poate aduga solvent sau alt tinctur mam din aceeai
plant pentru a aduce extractul la concentraia necesar (= reglaj).
Teste obligatorii:
140

Curs
- identitatea CSS
- coninut de etanol
- coninut de metanol i izopropanol
- reziduu la uscare
- dozarea principiilor active
Pe etichet se marcheaz faptul c extractul este tinctur mam prin TM sau .
Preparatele homeopatice sunt produse obinute din sue printr-o metod de
obinere homeopatic. Etapele de obinere a unui medicament homeopatic respect
etapele formei farmaceutice respective. Etapele specifice preparrii homeopate sunt:
- prepararea suei
- prepararea diluiei homeopatice sau a seriei de diluii din su i solvent
- potenarea, 100 x succusare
- impregnarea (dac este vorba de granule sau comprimate)
Materiile prime pot fi de origine:
- chimic
- animal
o ageni infecioi
o organe i lichide din organism
o esuturi
o exudate i organe afectate patologic
- vegetal
Solventul poate fi:
- ap purificat
- alcool etilic de diferite concentraii
- glicerin
- lactoz
Suele pot fi:
- tincturi mam
- macerate glicerinice
- materii prime de origine animal
- materii prime de origine chimic
Potenarea este procesul de diluare sau triturare succesiv i succusare prin care
din sue se obin diluiile sau trituraiile.
Exist urmtoarele scale de potenare:
- decimal = 1 parte su + 9 pri solvent, se noteaz cu D, X sau DH
- centezimal = 1 parte su + 99 pri solvent, se noteaz cu C sau CH
- cincizecimilezimale, notate LM
141

Curs
Forme dozate de remedii homeopatice:

- soluii
- granule granulele pot fi obinute din zahr, lactoz sau amestecul lor i devin
granule homeopatice prin impregnare cu diluie homeopatic, se administraz
oral sau sublingual
- tablete pot fi obinute prin comprimare sau impregnare, iar tabletele inerte
pot fi obinute din zaharoz, lactoz sau alt excipieni, se administreaz oral
sau sublingual.
n Farmacopeea Homeopat German exist i alte forme farmaceutice de remedii
homeopatice.
Materiile prime pentru remedii homeopatice sunt suele care pot avea diferite
origini.
a). Origine vegetal (marea majoritate): plante ntregi sau pri de plant (rdcin,
herba, frunze, flori, fructe, semine). Din acestea se pot obine tincturi mam sau
trituraii.
ex.: Valeriana officinalis (rdcin),Calendula officinalis, Arnica montana (herba
nflorit), Betula alba (frunze), Rosa canina (flori), Crataegus oxyacantha (fructe),
Foeniculum (semine), etc.
Exist aproximativ 1500 sue de origine vegetal, folosite pn n prezent, cu o
patogenezie mai mult sau mai puin studiat.
Principalele materii prime sunt tincturile mam obinute din plante. Se pot folosi
plante proaspete sau uscate, ntregi sau pri de plante. Acestea trebuie s conin
ct mai puini contaminani: murdrie, sol, praf, etc. Plantele trebuie s fie sntoase,
fr insecte, fungi, etc. Dac este necesar plantele se spal cu o cantitate minim de
ap. Plantele proaspete pot fi conservate n etanol pn la prelucrare, dar aceast
cantitate va trebui sczut din cantitatea necesar prelucrrii.
Perioada de recoltare a diferitelor pri de plante:
- plante ntregi sau herba la nflorire;
- frunze i tulpin dup dezvoltarea plantei;
- flori imediat dup deschidere;
- scoare tot anul;
- rdcinile, rizomii plantelor anuale la maturarea seminelor;
- rdcinile, rizomii plantelor perene primvara;
- fructe i semine la maturare (coacere);
- ciuperci dup dezvoltarea complet a corpului ciupercii.
Plantele proaspete se pot conserva fr mrunire sau dup o mrunire parial sau
o mrunire corespunztoare prelucrrii. Dac din plante trebuie obinut suc atunci
acestea trebuie prelucrate imediat.
Conservarea plantelor n alcool se realizeaz cu etanol 90 % vol., la 1 parte plant
0,5 pri de alcool etilic 90 % vol. Aceast conservare se poate realiza maxim 180
zile, n containere bine nchise i la temperatura camerei.
Plantele uscate trebuie, n general, s corespund unei monografii.
Tincturile mam din plante proaspete i uscate se obin, n general, prin macerare, cu
agitri periodice, timp de 10 30 zile, urmat de decantare i presare, stabilizare
(repaus) i filtrare.
142

Curs
Din aceast clas fac parte i maceratele glicerinice obinute din esuturi tinere de
plante (muguri, mldie, etc.) i care se extrag n raport 1 parte plant uscat la 20
pri amestec glicerin etanol. Aceste pri de plante se prelucreaz proaspete.
b). Origine animal:

- animale ntregi: Apis (albin), Tarentula (pianjen), Formica rufa (furnica roie);
- pri de animal: Lapis cancri (ochi de crab);
- excreii: Mephitis putorius (excreia dihorului);
- secreii: Sepia (cerneala de sepie). Bufo rana (serozitatea galben din pustulele de
pe broasca rioas cnd animalul este supus la ocuri electrice);
- veninuri de erpi: Naja, Lachesis, Vipera;
- Ambra grisea: produs morbid al caalotului (probabil un calcul biliar).
Exist i materii prime de origine animal din care se obin tincturi mam. Aceste
materii prime trebuie s fie atent verificate pentru a nu fi contaminate cu ageni
patogeni. Lipsa acestora trebuie documentat. Dac este necesar folosirea de
143

Curs
insecte sau animale vii acestea se trateaz nainte cu dioxid de carbon. Se evit
folosirea de eter etilic sau cloroform.
c). Substane chimice: organice, anorganice:
- Arsenicum album (anhidrida arsenioas);
- Mercurius vivus (mercur);
- metale: Ferrum metallicum, Cuprum metallicum, Aurum metallicum, Zincum
metallicum;
- sruri ale metalelor: Cuprum arsenicosum, Zincum valerianicum, Aurum
muriaticum.
Acestea trebuie s corespund unor monografii.
d). Substane nedefinite chimic:
- Calcarea carbonica (ostrearum) sau Calcium carbonicum Hahnemannii triturat din
cochilie de stridie;
- Causticum hahnemanni se obine din hidroxid de calciu (ap de var preparat
extempore) i bisulfit de potasiu prin distilare;
- Hepar sulfuris calcinarea n pri egale de floare de sulf i cochilie de stridie.
e). Substane farmaceutice: patologii declanate de medicament sau cu un tablou
asemntor: Diazepam, Haloperidol, Fenilbutazon, etc.
f). Minerale (homeopatie de orientare antropozofic): Apatit, Argentit, Quarz, Pyrit,
Fluorit, etc.
g). Bioterapice produse nedefinite chimic (secreii, excreii patologice sau nu,
produse de origine microbian. Se mpart n trei categorii:
- bioterapice clasice obinute din seruri, vaccinuri, toxine, anatoxine
ex. Vaccinotoxinum vaccin antivariolic, Staphylotoxinum anatoxin stafilococic,
Diphterotoxinum toxin difteric, Influenzinum vaccin antigripal
- bioterapice simple obinute din culturi microbiene pure
ex. Enterococcinum lizat de culturi de Streptococcus fecalis, Streptococcinum
lizat de culturi de Streptococcus pyogenes, Staphylococcinum lizat de culturi de
Staphylococcus aureus, Colibacillinum - lizat de culturi de Escherichia coli
- bioterapice complexe (Nosode) - obinute plecnd de la secreii sau excreii
patologice. Dintre acestea eseniale sunt cele patru nosode care definesc miasmele
sau diatezele homeopatice:
- Luesinum lizat de seroziti de Treponema pallida
- Medorrhinum lizat de secreii uretrale blenoragice
- Psorinum - lizat de seroziti din leziuni de rie
- Tuberculinum K tuberculin brut (culturi de Mycobacterium tub.
de origine bovin sau uman)
Un alt nosod foarte studiat din punct de vedere homeopatic: Carcinozinum esut
canceros mamar
Alte ex.:
- Pertussinum lizat de expectorat de tuse convulsiv
- Morbillinum lizat de exudat buco-faringian de la om bolnav de
rujeol
- Anthracinum lizat de ficat de iepure crbunos
144

Curs
Tuberculinum Aviare tuberculin brut de origine aviare

Tuberculinum R (residum) soluie glicerinic cu care se extrag
principiile insolubile n ap ale bacilului Koch
- Pyrogenium autolizat brut de carne de vac, porc sau placent
uman dup un proces de descompunere.
Tot n grupa bioterapicelor intr produsele patologice sau nepatologice (snge, urin)
recoltate de la bolnav pentru a i se administra lui nsusi. Aceste preparate se numesc
isoterapice. Prepararea isoterapicelor presupune conditii deosebite de asepsie si o
filtrare aseptic a dilutiei homeopatice la un anumit grad de deconcentrare pentru ca
remediul ce se obtine s nu fie toxic.
Nosodele sunt obinute din secreii patologice sau organe patologice de la om sau
animale. Prelucrarea acestora trebuie realizat n condiii de igien corespunztoare,
astfel nct s nu se produc infectare. Culturile de microorganisme care se
prelucreaz trebuie s fie inactivate nainte. De obicei solventul folosit la aceste
produse este glicerina 85 %, iar tincturile mam se sterilizeaz la autoclav timp de 20
minute la 133 grade C.
-
h). Organoterapice: organe, tesuturi, glande (realizeaz n homeopatie o terapie de

substitutie).
Solvenii i substanele auxiliare principale folosite sunt:
- alcool etilic de diferite concentraii,
- glicerina,
- celuloza microcristalin
- drojdie
- lactoza
- clorura de sodiu
- parafina lichid
- uleiuri
- zaharoza
- dioxid de siliciu
- amidon
- ap purificat
- ap purificat pentru produse injectabile
- lanolina sau alcooli de ln
Activitatea de preparare a remediilor homeopatice trebuie efectuat numai de personal
instruit n acest sens.
Personalul implicat n actul preparrii remediilor homeopatice, ct i cel ce execut
operaiile de ambalare trebuie s poarte un echipament de protecie a muncii compus
din: halat alb, bonet, masc i nclminte de interior.
Personalul nu trebuie s fie fumtor, trebuie s foloseasc deodorante i cosmetice
de igien personal fr ageni de parfumare.
Cerine legate de zone i echipamente
Medicamentele homeopatice de uz oral sau extern se prepar n zone de clasa D, iar
cele injectabile n clasa B sau A.
145

Curs
n laboratoarele de preparare i ambalare a medicamentelor homeopatice este

obligatorie lipsa curenilor de aer, lipsa oricrui miros i o temperatur constant.
Igienizarea localului se va face cu un dezinfectant fr agent de parfumare avizat de
Ministerul Sntii.
Mobilierul trebuie s fie uor de ntreinut prin dezinfectare zilnic.
Echipamentele care intr n contact cu medicamentele homeopatice trebuie s fie din
sticl neutr sau inox alimentar i s foloseasc exclusiv la prepararea i/sau
ambalarea remediilor homeopatice.
Urmele de produs anterior trebuie distrus prin nclzire la 180 grade C timp de 30
minute. Astfel eventualele urme sunt distruse. Pentru dezinfectare se poate folosi i
autoclavul, sterilizarea cu aer umed, la 121 grade C timp de minim 20 minute.
Cerine legate de fabricaie
Prepararea seriilor de diluii homeopatice care vor forma diluiteca trebuie s fie
considerat ca fiind etapa cea mai important n actul preparrii remediilor
homeopatice.
Flacoanele din dilutec trebuie s fie etichetate att pe corpul flaconului, ct i pe
capac. Pe capac se va nota diluia pentru a nu exista riscul inversiunii dopurilor la
preparare. Primele diluii trebuie s aibe specificate i datele referitoare la tinctura
mam (seria i data expirrii).
Valabilitatea tincturii mam influeneaz diluiile mici, unde exist nc molecule de
substan activ. Aceste diluii trebuie s respecte termenul de valabilitate al tincturii
mam.
Se folosesc numai materii prime de nalt puritate, eventualele impuriti putnd fi
aduse n mediul de preparare (soluie sau trituraie), modificnd aciunea terapeutic.
Se evit orice impurificare sau contaminare de natur chimic sau de alt natur,
date fiind dozele infinitezimale de principiu activ. Pentru acesta se lucreaz ntr-o
box steril sau zon curat.
Toate materiile prime i solvenii trebuie s fie de calitate farmaceutic.
Impregnarea granulelor inerte se face n aa fel nct s se asigure o acoperire
corespunztoare a suportului inert cu soluia de remediu homeopatic. Impregnarea
trebuie s fie nu numai de suprafa ci i de profunzime.
Uscarea granulelor impregnate se face la o temperatur sub 400C.
Ambalarea remediilor homeopatice se face n ambalaje de calitate farmaceutic.
Prepararea remediilor homeopatice dup Farmacopeea Homeopat German
Cerine generale de preparare
La obinerea tincturilor mam macerarea dureaz minim 10 zile i maxim 30 zile, dar
poate fi prelungit de conservare la 60 respectiv 180 zile.
Tincturile mam din plante proaspete se obin n general prin metodele 1, 2 i 3, iar
cele din plante uscate prin metoda 4a. Metoda 4b este metoda de obinere a
tincturilor din animale.
Pentru o extracie bun plantele uscate trebuie mrunite astfel:
- frunzele, florile, herba mai grosier, la granualie de sub 4000 microni;
- lemnul, scoarele i rdcinile mai grosier, la granulaie de sub 2800 microni;
- fructele i seminele mai fin, la granulaie de sub 2000 microni;
- plantele care conin alcaloizi foarte fin, pulbere, la granulaie de sub 710 microni.
146

Curs
Potenarea se realizeaz prin agitare puternic de minim 10 ori. Potenarea se repet

la fiecare etap de diluare. Metoda de diluare este cea a flacoanelor multiple sau
metoda hahnemannian.
Metodele de preparare
Metoda 1a.
Tincturi mam din sucuri de plante
Metoda 1b.
Tincturi mam din latex
Metodele 2 3
Tincturi mam din plante proaspete
Metoda 4a.
Tincturi mam din plante uscate
Metoda 4b.
Tincturi mam din materiale de origine animal
Metoda 5
Soluii
Metodele 6 7
Trituraii
Metoda 8
Soluii din trituraii
Metoda 9
Comprimate
Metoda 10
Granule
Metoda 11
Produse parenterale, soluii injectabile
Metoda 12
Soluii de uz extern
Metoda 13
Unguente
Metoda 14
Supozitoare
Metoda 15
Picturi de ochi
Metoda 16
Amestecuri
Metoda 17
Diluiile LM
Metodele 18 20 Tincturi mam obinute prin procedee la cald
Metodele 21 22 Tincturi mam Rh
se obin din suc de plante supuse unui tratament ritmic de cald
rece
Metodele 23 24 Tincturi mam apoase obinute prin procedee la cald
Metodele 25 26 Tincturi mam Spagyrische dup Zimpel
metod care presupune folosirea de drojdie
Metodele 27 30 Tincturi mam Spagyrische dup Krauss
metod care presupune folosirea de drojdie
Metoda 32
Tincturi mam apoase tamponat
Metodele 33 37 Tincturi mam apoase obinute prin nclzire i fermentare
Metoda 38
Tincturi mam apoase obinute prin procedee la rece
Metoda 39
Globule acoperite
Metoda 40
Amestecuri potenate mpreun
Metodele 41 42 Organoterapice
Metodele 43 44 Nosodele
Metoda 45
Picturi de nas
Metoda 46
Diluii cu vin
Metoda 47
Tincturi mam Spagyrische dup Pekana
Metoda 48
Unguente cu pulberi metalice
Metoda 49
Tincturi mam apoase
Metoda 50
Tincturi mam, unguente dup Strathmeyer
Metoda 51
Tincturi mam apoase obinute prin nclzire i fermentare
Metoda 52
Tincturi mam distilate
Metoda 53
Tincturi mam fermentate
Metoda 54
Tincturi mam dup Gluckselig
147

Metoda 56
Metoda 57
Metoda 58
Curs
Tincturi mam, distilate i amestecuri dup Bernus

Remedii n parafin lichid
Tincturi mam dup Spengler antigene / antitoxine
Metoda 1:
Sua:
1a. Se folosete n cazul plantelor care conin cel puin 70 % suc extractibil i nu
conin ulei volatil, mucilagii sau rini.
Metoda const n presarea plantei proaspete i amestecarea sucului obinut cu
alcool etilic 90 % vol. n raport 1 parte suc la 1 parte solvent. Amestecarea trebuie
realizat imediat dup presarea plantei pentru a se mpiedica fermentarea sucului.
Amestecul obinut se pstreaz n containere nchise, la maxim 200C, minim 5 zile
apoi se filtreaz.
Dac este cazul concentraia de principii active sau reziduul la evaporare se poate
aduce n parametrii prin diluarea (=reglaj). Acest reglaj se realizeaz dup
determinarea dozajului sau a reziduului la evaporare folosind urmtoarea formul:
Cantitatea de alcool 50 % vol. = masa de tinctur mam filtrat x (Nr N0)/N0
unde Nr este valoarea dozajului sau a reziduului la evaporare a tincturii mam
filtrate;
N0 este valoarea dozajului sau a reziduului la evaporare la care trebuie s se
ajung.
Dup reglaj tinctura mam diluat se las n repaus timp de minim 5 zile la maxim
200C apoi, dac este necesar, se mai filtreaz.
1b. Dac planta conine latex, atunci se procedeaz la fel ca n cazul metodei 1a, dar
la 1 parte latex proaspt se adaug 2 pri de alcool etilic 36 % vol. Reglajul se
efectueaz la fel, dar folosind alcool etilic 36 % vol.
Diluiile homeopatice:
D1: 2 pri TM + 8 pri alcool etilic 50 % vol.
D2: 1 parte D1 + 9 pri alcool etilic 50 % vol.
D3: 1 parte D2 + 9 pri alcool etilic 50 % vol., i se procedeaz la fel n cazul
diluiilor urmtoare.
CH1: 2 pri TM + 98 pri alcool etilic 50 % vol.
CH2: 1 parte CH1 + 99 pri alcool etilic 50 % vol.
CH3: 1 parte CH2 + 99 pri alcool etilic 50 % vol., i se procedeaz la fel n cazul
diluiilor urmtoare.
n cazul diluiilor obinute pornind de la TM conform metodei 1b se folosete alcool
etilic 36 % vol.
Fiecare etap de diluare este urmat de o etap de potenare.
Metoda 2:
Sua:
2a. Se folosete pentru plante care conin maxim 70 % suc extractibil i minim 60 %
umiditate, dar nu conin ulei volatil sau rini.
TM se prepar prin macerare care poate dura minim 10 zile pn la maxim 30 zile.
Macerarea poate fi prelungit la 60 respectiv 180 zile, dac se demonstreaz c
proprietile TM nu se vor modifica. Macerarea se desfoar la maxim 250C.
Macerarea se desfoar sub agitare periodic.
148

Curs
Planta mrunit, la care s-a determinat umiditatea la etuv 2-5 g la 100-1050C

timp de 2 ore, se amestec cu alcool etilic 90 % vol. Cantitatea de alcool folosit e n
funcie de umiditate i se determin cu relaia:
Cantitatea de solvent = masa plantei x Umiditatea [%]/ 100
Dup perioada de macerare se preseaz planta, iar dup minim 5 zile de repaus TM
obinut se filtreaz. Eventualul reglaj se poate realiza n mod identic cum s-a descris
la metoda 1a, solventul folosit fiind alcool etilic 50 % vol.
2b. Se folosete pentru plante care conin maxim 70 % suc extractibil i minim 60 %
umiditate, dar nu conin ulei volatil sau rini.
TM se obine tot prin macerare, dar solventul folosit este alcool etilic 70 % vol. La
eventualul reglaj se folosete alcool etilic 36 % vol.
Diluiile homeopatice:
diluiilor urmtoare.
diluiilor urmtoare.
n cazul diluiilor obinute pornind de la TM conform metodei 2b se folosete alcool
etilic 36 % vol.
Metoda 3:
Sua:
3a. Se folosete pentru plante care conin maxim 60 % umiditate i pot conine ulei
volatil sau rini.
TM se prepar prin macerare la fel ca la metoda 2.
Planta mrunit, la care s-a determinat umiditatea la etuv 2-5 g la 100-1050C
timp de 2 ore, se amestec cu alcool etilic 90 % vol. Cantitatea de alcool folosit e n
funcie de umiditate i se determin cu relaia:
Cantitatea de solvent = 2 x masa plantei x Umiditatea [%]/ 100
Dup perioada de macerare se preseaz planta, iar dup minim 5 zile de repaus TM
obinut se filtreaz. Eventualul reglaj se poate realiza n mod identic cum s-a descris
la metoda 1a, solventul folosit fiind alcool etilic 70 % vol.
3b. Se folosete pentru plante care conin maxim 60 % umiditate i pot conine ulei
volatil sau rini.
3c. Se folosete pentru plante care conin maxim 60 % umiditate.
Diluiile homeopatice 3a:
149

Curs

diluiilor urmtoare.
diluiilor urmtoare.
Diluiile homeopatice 3b:
diluiilor urmtoare.
Diluiile homeopatice 3c:
diluiilor urmtoare.
Metoda 4:
Sua:
4a. Se folosete pentru plante uscate. TM se poate obine prin macerare sau
percolare folosind 1 parte plant cu 10 pri solvent care poate fi: alcool etilic 96 %
vol., 90 % vol., 80 % vol., 70 % vol., 50 % vol., 36 % vol. sau 18 % vol.
La TM preparat prin macerare se procedeaz la fel ca la metoda 2 sau 3.
n cazul percolrii se respect etapele de proces: umectare, macerare, percolare
propriu-zis.
Eventualul reglaj se poate realiza n mod identic cum s-a descris la metoda 1a,
solventul folosit fiind alcool etilic de concentraia prevzut la metoda de preparare.
4b. Se folosete pentru materii prime de origine animal. TM se poate obine prin
macerare sau percolare folosind 1 parte plant cu 10 pri solvent care poate fi:
alcool etilic 96 % vol., 90 % vol., 80 % vol., 70 % vol., 50 % vol., 36 % vol. sau 18 %
vol.
La TM preparat prin macerare se procedeaz la fel ca la metoda 2 sau 3.
n cazul percolrii se respect etapele de proces: umectare, macerare, percolare
propriu-zis.
Eventualul reglaj se poate realiza n mod identic cum s-a descris la metoda 1a,
solventul folosit fiind alcool etilic de concentraia prevzut la metoda de preparare.
4c. Se folosete pentru plante, n stare uscat sau proaspt. TM se obine prin
macerare. Alcoolul etilic poate fi de diferite concentraii i trebuie astfel calculat nct
s se obin un raport planta TM de 1 la 10. Filtrarea se realizeaz dup un repaus
de 48 ore.
4d. Se folosete n general la materii prime de origine animal. TM se obine prin
macerare i solventul trebuie astfel calculat nct s se obin din 1 parte materie
prim 20 pri TM. Filtrarea se realizeaz dup un repaus de 48 ore.
Diluiile homeopatice 4a, 4b:
D1: este chiar TM=D1
D2: 1 parte D1 + 9 pri alcool etilic de concentraia prevzut la preparare
D3: 1 parte D2 + 9 pri alcool etilic de concentraia prevzut la preparare
150

Curs

diluiilor urmtoare.
CH1: 10 pri TM + 90 pri alcool etilic de concentraia prevzut la preparare
diluiilor urmtoare.
Diluiile homeopatice 4c, 4d:
D1: 1 parte TM + 9 pri alcool etilic de concentraia prevzut la preparare
D2: 1 parte D1 + 9 pri alcool etilic de concentraia prevzut la preparare, i se
procedeaz la fel n cazul diluiilor urmtoare.
CH1: 1 parte TM + 99 pri alcool etilic de concentraia prevzut la preparare
CH2: 1 parte CH1 + 99 pri alcool etilic de concentraia prevzut la preparare, i
se procedeaz la fel n cazul diluiilor urmtoare.
Metoda 5. Soluii
Se refer la soluii obinute prin dizolvarea unor substane chimice solubile. Ca i
solvent se poate folosi alcool etilic, ap purificat sau glicerin. Dac este necesar se
poate aduce soluia la un pH care s i confere stabilitate.
n general dac e nevoie de alcool etilic 18 % vol. acesta se prepar ex tempore.
Soluiile apoase nu se pot conserva, trebuie trecute imediat n diluii alcoolice.
Diluiile se obin astfel:
Diluiile lichide se pot obine prin 2 metode:
- metoda hahnemannian metoda prin cntrire sau metoda flacoanelor
multiple
o este cea mai mult folosit metod
o este o metod precis deoarece se realizeaz prin cntrire
o se folosete pentru scala D i C
o practic se cntrete solventul, apoi diluia anterioar celei pe care se
dorete s se prepare. Se adaug diluia anterioar peste solvent i nu
invers. Dup adugare urmeaz etapa de succusare (potenare) care
const n agitri repetate, de 100 ori, n ritmul natural al inimii. Agitarea
se realizeaz prin bti pe o suprafa tare, dar i puin elastic.
o Etapa de cntrire, adugare diluie anterioar peste solvent i
succusare se repet pentru fiecare diluie n parte. Fiecare diluie se
prepar n flacon separat.
151

Curs
metoda korsakowian metoda flaconului unic

o metod mai simpl, care nu necesit cntrire
o este mai puin precis
o se aplic doar la scala C, diluiile fiind notate cu CK
o practic se arunc soluia din flaconul n care exist diluia anterioar i
acesta se reumple cu solvent. Etapa de reumplere se continu cu o
etap de succusare, n mod identic ca la metoda hahnemannian.
o Pentru fiecare diluie se repet aruncarea soluiei anterioare,
reumplerea cu solvent i succusarea. Diluiile repetate se obin n
aceeai flacon. Operaia se poate efectua manual sau automatizat.
152

Curs
Potenarea se poate realiza manual sau automatizat, existnd aparate de dinamizare

(sin. Potenare). La potenarea manual succusarea se realizeaz de 100 ori. Pentru
o potenare corect flacoanele trebuie s fie umplute 2/3.
153

Curs
Metoda 6. Trituraii
Prepararea de trituraii se aplic n general substanelor insolubile n ap i etanol.
Triturarea se poate realiza manual sau la main, dar principiul este acelai.
Solventul de triturare este lactoza. Raportul materie prim solvent va fi dictat de
scala de diluie: 1 + 9 pentru decimale sau 1 + 99 pentru centezimale.
Metoda:
Lactoza cntrit este mprit n 3 pri egale.
Prima cantitate de lactoz se tritureaz n mojar (dac se poate de agat) astfel nct
s umple porii mojarului.
Se adaug apoi materia prim mrunit i se tritureaz totul 6 minute, apoi se rade
amestecul de pe pistil cca 4 minute. Se repet triturarea de 6 minute urmat de rzuire
4 minute.
Se adaug a doua cantitate de lactoz i repet trituraiile ca la etapa anterioar.
Se adaug i a treia cantitate de lactoz i se repet trituraiile.
Timpul total de triturare pentru o diluie este de minim 1 or. Triturarea repetat fiind
considerat potenarea diluiilor.
Se repet diluarea / triturarea cu lactoz n raport 1 la 9 sau 1 la 99 pn la obinerea
diluiei dorite.
Substanele insolubile trebuie trecute n trituraie pn la diluiile D4 sau CH4.
Metoda 7. Trituraii obinute din tincturi mam

Trituraiile pot fi folosite pentru a umple capsule sau a obine comprimate i uneori
este necesar s se treac tincturi n form de trituraie.
Metoda se realizeaz ca la metoda 6, dar dup adugarea i triturarea tincturii mame
cu prima cantitate de lactoz acesta trebuie lsat s se usuce.
Metoda 8. Soluii din trituraii
Substanele insolubile pot fi trecute n soluie trecnd prin trituraii. Astfel se pot
obine diluii stabile D6 pornind de la trituraii D4.
D6: 1 parte D4 trituraie + 9 pri ap purificat + potenare = D5
1 parte D5 + 9 pri alcool etilic 36 % vol. + potenare = D6
La fel se poate trece de la trituraie D6 la soluie D8 sau n scar centezimal de la
CH4 la CH6 respectiv CH6 la CH8.
Diluiile n soluie D9 i CH9 se prepar cu alcool etilic 50 % vol.
154

Curs
Metoda 9. Comprimate
Comprimatele homeopatice se pot obine prin impregnare cu diluii preparate cu
alcool etilic 70 % vol. sau prin comprimare. Impregnarea se realizeaz pe
comprimate inerte de lactoz.
Comprimatele pot conine:
- amidon max. 10 %
- behenat de calciu sau stearat de magneziu max. 2 %
- celuloz microcristalin max. 7,5 %
- dioxid de siliciu max. 3 %
Dac comprimarea trebuie realizat prin granulare atunci se folosete lactoz, amidon
i alcool etilic.
Comprimatele uzuale sunt de 100 mg sau 250 mg.
Diluiile din comprimate se obin prin triturare, iar gradul de diluie trebuie s
corespund scalei decimale sau centezimale.
Metoda 10. Granule
Granulele homeopatice se obin prin impregnarea cu diluia homeopatic.
Granulele sunt de obicei din zaharoz (Farmacopeea Homeopat German) sau
amestec de zaharoz lactoz (Farmacopeea Francez) obinute prin granulare
umed, n mai multe straturi.
Conform Farmacopeei Homeopate Germane se folosesc granule de zahr avnd
mrimea ntre 1 i 10, cel mai adesea cele nr. 3 (cca 100-110 buc./g) sau nr. 6 (cca
22 26 buc. /g). Impregnarea se realizeaz cu diluia corespunztoare preparat cu
alcool etilic 70 % vol. n raport de minim 1 % fa de cantitatea de granule.
Granulele se ususc astfel c alcoolul etilic din diluie este eliminat n procesul de
impregnare.
Impregnarea se realizeaz prin pulverizarea repetat a diluiei peste granulele care
se nvrt ntr-un vas de sticl, vas care este nclzit slab cu ajutorul unei suflante de
aer cald (max. 35-400C). Cantitatea final de soluie care se pulverizeaz n 3 etape
trebuie s reprezinte min. 1 % din greutatea granulelor.
Impregnarea se poate face manual folosind cristalizoare sau cutii Petrii i pipete.
Practic granulele se pun n vas i peste ele se picur din pipet diluia. Vasul cu
granule se agit permanent cu mna. Metoda nu va da o impregnare uniform.
Impregnarea se poate realiza automat cu aparate de impregnat care prezint un soft
care n funcie de greutatea granulelor i cantitatea de diluie pulverizat un timp
determinat va regla automat pulverizarea diluiei peste granule. Pulverizarea se
realizeaz cu capete de pulverizare care vor forma picturi foarte fine. Vasul de sticl
n form de lalea n care se pun granulele n aparat se nvrte cu vitez determinat
tot timpul. Sub vasele lalea se gsesc gurile suflantelor de aer cald.
155

Curs
Metoda 11. Produse parenterale, soluii injectabile

Aceste produse se obin n ser fiziologic, la pH de stabilitate.
Practic diluiile alcoolice se poteneaz i se amestec cu ap pentru preparare
injectabile. Se adaug apoi clorur de sodiu pentru a se izotoniza soluia.
Se pot prepara diluii decimale sau centezimale.
Pentru substane insolubile se poate aduga glicerin 85 % pn la o concentraie
de 30 %.
Soluiile injectabile se ambaleaz n fiole de sticl.
156

Curs
Metoda 13. Unguente

Baza de unguente poate conine antioxidani i stabilizatori. Hidrogelurile i cremele
hidrofile nu pot conine conservani.
Practic se ncorporeaz n baza de unguent tinctura mam sau diluia 1 parte la 10
pri pentru scala decimal i 1 parte la 100 pri pentru scala centezimal.
Metoda 14. Supozitoare
Se pot folosi ca i substane auxiliare: celuloz, dioxid de siliciu, miere. Nu se pot
folosi conservani sau colorani.
Practic se ncorporeaz n baza de supozitoare tinctura mam sau diluia 1 parte la
10 pri pentru scala decimal i 1 parte la 100 pri pentru scala centezimal.
Metoda 15. Picturi de ochi
Picturile de ochi sunt diluii apoase cu un rest de etanol de maxim 1 %.
Pot conine conservani, izotonizani (clorur de sodiu), stabilizatori de pH.
Se folosete ap pentru preparate injectabile.
Se poate aduga glicerin 85 % pn la o concentraie de 30 %.
Metoda 16. Amestecuri
Se pot amesteca diluii preparate sau diluii, substane auxiliare i solveni. Diluarea
lor se face de obicei cu vin.
Pentru amestecare de obicei se folosesc diluiile anterioare diluiei pe care vrem s-l
regsim n amestecul final.
Amestecul se poteneaz la final, toate diluiile mpreun.
Metoda 17. Diluiile LM
Diluiile LM se obin pornind de la trituraii CH3 i au raportul de diluarea 1 la 50.000.
LM1:
60 mg trituraie CH3 se dizolv n 20 ml etanol 18 % vol. (cca 500 picturi)
1 pictur de soluie (cca. 0,04 ml) se amestec cu 2,5 ml alcool etilic 90 % vol. (cca
100 picturi) i se poteneaz energic de 100 ori
Se impregneaz cu aceast soluie 100 g de granule nr.1 (cca 50.000 buc.) =
granule LM1
1 granul LM1 se dizolv n 10 ml alcool etilic 18 % vol. i se poteneaz de min. 10
ori= soluie LM1
LM2:
1 granul LM1 se dizolv n 1 pictur ap purificat (cca 0,04 ml), se adaug 2,5 ml
alcool etilic 90 % vol. (cca 100 picturi) i se poteneaz energic de 100 ori
Se impregneaz cu aceast soluie 100 g de granule nr.1 (cca 50.000 buc.) =
granule LM2
1 granul LM2 se dizolv n 10 ml alcool etilic 18 % vol. i se poteneaz de min. 10
ori= soluie LM2
Se procedeaz identic pentru potenele urmtoare.
157

158
Curs

Curs
Metodele 41, 42. Organoterapice

Organele animale trebuie recoltate i prelucrate n condiii sterile, iar animalele
trebuie s fie perfect sntoase, pe ct posibil provenite de la o ferm Bio.
Macerarea organelor se poate realiza cu glicerin sau glicerin care conine clorur
de sodiu.
Met. 41:
1 parte organe mrunite + 5 pri soluie de clorur de sodiu 15 sau 40 sau 80 g/kg
n ap + 95 pri glicerin + macerare 7 21 zile, ferit de lumin + centrifugare i
decantare
Acest tip de prelucrare se folosete apoi la prepararea soluiilor injectabile.
Met. 42:
1 parte organe mrunite + 9 (=D1) sau 99 (=CH1) pri glicerin 85 % +
macerare/agitare + filtrare
D2: 1 parte TM=D1 + 9 pri glicerin 85 % sau etanol 18 % vol.
D3: 1 parte D2 + 9 pri etanol 18 % vol.
CH2: 1 parte TM=CH1 + 99 pri etanol 18 % vol.
Metodele 43, 44. Nosodele
Met. 43 folosete organe sau pri de organe afectate patologic de la om sau
animale
1 parte materie prim mrunit + 10 pri glicerin 85 % + macerare min. 5 zile +
filtrare
D2: 1 parte TM=D1 + 9 pri alcool etilic 36 % vol.
CH1: 10 pri TM=D1 + 90 pri alcool etilic 36 % vol.
Met. 44 folosete microorganisme, virui, secreii patologice de la animale sau om
Microorganismele trebuie s fie inactivate prin sterilizare la 133 grade C, iar
concentraia admis la microorganisme este de 107 CFU/g.
1 parte materie prim + 9 pri glicerin 85 % - amestecare i agitare + min.5 zile
macerare + filtrare
D2: 1 parte TM=D1 + 9 pri alcool etilic 36 % vol.
CH1: 10 pri TM=D1 + 90 pri alcool etilic 36 % vol.
Metoda 45. Picturi de nas
Picturile de nas sunt diluii apoase cu un rest de etanol de maxim 1 %.
Pot conine conservani, izotonizani (clorur de sodiu), stabilizatori de pH, ageni de
cretere a vscozitii.
Se folosete ap purificat.
159

Curs
Parametrii critici de proces

- folosirea de sue calitativ bune acesta i solventul vor conferi calitatea
remediilor homeopatice finale
o numai solvenii i suele se pot verifica analitic, produsul finit coninnd
cantiti foarte foarte mici de compus nu mai poate fi identificat analitic
- pstrarea corespunztoare a seriilor de diluii astfel nct s fie uor
identificabile (dilutec)
- verificarea atent a fiecrei etape de preparare i ambalare pentru a se
asigura calitatea corespunztoare a medicamentului finit
o la preparare se va verifica prin metoda triplei verificri identitatea suei
care se folosete (etichet corp flacon, etichet dop, poziie din
dilutec)
o etichetarea tuturor flacoanelor pentru identificare fr ambiguiti
- igienizarea vaselor
o vasele de preparare trebuie corect igienizate, toate urmele de produs
anterior sau detergent trebuie complet ndeprtate pentru a nu
impurifica diluiile n cantiti infinitezimale
o distrugerea amprentelor produsului anterior se realizeaz prin etuvare
la 1800C timp de 30 minute
o seriile de diluii se prepar n flacoane complet noi, sterilizate
o ambalarea produselor se realizeaz n flacoane noi, sterilizate
Ambalarea
Remediile homeopatice n form de soluie se ambaleaz n flacoane de sticl brune,
de calitate farmaceutic, clasa hidrolitic III. Toate componentele aparatelor de
divizare care vin n contact direct cu produsul homeopat trebuie s poat fi sterilizate
corespunztor.
Remediile homeopatice sub form de granule sunt ambalate n flacoane / tuburi de
plastic sau flacoane de sticl cu sistem de dozare a granulelor astfel nct pacientul
s nu le ating. Divizarea n flacoane se poate realiza manual, la volum, pe plci de
divizare n care se introduc tuburile. Plcile de divizare sunt asemntoare
gelulierelor. Divizarea se poate realiza i automat cu aparate de divizat granule la
gramaj sau la numr. Toate componentele aparatelor sau dispozitivelor de divizare
care vin n contact direct cu produsul homeopat trebuie s poat fi sterilizate
corespunztor.
160

Curs
Cap. 13. ETAPELE DEZVOLTRII UNUI MEDICAMENT NOU I

AUTORIZAREA DE PUNERE PE PIA A MEDICAMENTELOR
Medicamentul parcurge un drum lung de la concepere pn ajunge s fie administrat
pacienilor. Costurile legate de cercetarea i dezvoltarea unui medicament nou
presupune resurse financiare imense i un timp foarte lung, 10-12 ani de cercetare n
laboratoare i dezvoltarea industrial.
Etapele conceperii i produciei industriale a unui medicament sunt:
- cercetarea i dezvoltarea
- realizare n faz pilot
- producia industrial
Descoperirea, evaluarea i dezvoltarea unei noi molecule presupune o platform
tehnic complex. Pn ce o molecul ajunge s fie medicament sunt testate sute
de compui izomeri, nrudii, derivai de la o anumit entitate chimic.
Azi exist i posibilitatea de modelare a unor compui cu potenial efect terapeutic
folosind soft-uri de simulare.
Dezvoltarea unui medicament nou are dou etape:
- dezvoltarea preclinic
- dezvoltarea clinic
Dezvoltarea preclinic presupune:
- analiza substanei pentru o caracterizare fizico-chimic complet, evaluarea
posibilelor impuriti, produi de degradare, etc.
- determinarea biodisponibilitii substanei i a formei farmaceutice
- calcule de cost
- producia la nivel micro
- evaluarea d.p.d.v. legislativ a viitorului medicament
- evaluri de marketing
- evaluarea eficacitii
- evaluarea stabilitii caracteristicilor analitice i cinetice
- evaluri toxicologice
Preformularea este o etap esenial n dezvoltarea unui medicament nou. n
aceast etap se definitiveaz, pe baza proprietilor fizico-chimice, forma i
compoziia medicamentului final.
Formularea i optimizarea presupune alegerea compoziiei, formei farmaceutice i a
cii de administrare respectiv optimizarea modului de formulare astfel nct s
corespund cerinelor prevzute de standarde, dar i a celor ale pacientului sau
medicului. n urma acestei etape se contureaz tehnologia de producere a
medicamentului.
Dezvoltarea preclinic este reunit ca i documentaie n modulele 3 i 4 ale dosarului
de autorizare.
Dup ce s-a stabilit prin studiile din cadrul dezvoltrii preclinice nivelul de siguran i
eficacitate se poate trece la studii clinice:
- faza I: studii de farmacocinetic pe voluntari sntoi
161

Curs
faza II: studii pe voluntari bolnavi i pentru a demonstra eficacitatea

posologiei propuse
- faza III: studii de eficacitate i acceptare la un numr mare de bolnavi
(evaluarea efectelor secundare)
- faza IV: studii comparative pe numr mare de bolnavi
Rezultatele acestor studii vor intra n modulul 5 al documentaiei de autorizare.
Dezvoltarea unor medicamente noi pe baz de plante urmeaz aceeai etape. n
acest caz studiile preliminare urmresc separarea i identificarea diferitelor
componente din diferitele pri de plant, obinerea diferitelor tipuri de extracte i
verificarea aciunii lor terapeutice. Azi se ncearc evidenierea compusului sau
compuilor responsabili de efectul terapeutic i eventual sinteza lor. Totui s-a
observat c substanele sintetizate, dei au structur chimic identic, ar putea avea
efect terapeutic diferit, mai ales ca intensitate. n acest domeniu exist nc multe
pete albe care urmeaz s fie studiate, majoritatea plantelor ateptnd nc s li se
deslueasc efectele terapeutice i compusul sau compuii responsabili de acestea
precum i mecanismul de aciune.
Autorizarea de punere pe pia a medicamentelor este eliberat de Agenia
Naional a Medicamentului pe baza unei documentaii detaliate. Documentaia
const din 5 module:
- modulul 1 conine
o parte administrativ,
o rezumatul caracteristicilor produsului
o machete de etichete, cutii ambalaje secundare
o prospectul i studiul de lizibilitate a prospectului
o partea de impact asupra mediului
o partea de farmacovigilen
- modulul 2 conine raportul experilor la partea chimico-farmaceutic, preclinic
i clinic
- modulul 3 reprezint partea de documentaie chimico-farmaceutic i biologic
conine
o date referitoare la materii prime (compoziie, mod de obinere,
specificaii, buletine de analiz)
o date referitoare la ambalajele primare
o date referitoare la produsul finit (compoziie, procesul de obinere,
specificaie, buletine de analiz, excipieni i studii de stabilitate)
o la metodele de analiz i procesele de obinere se ataeaz i detalii
referitoare la validare
- modulul 4 se refer la studiile farmacotoxicologice i farmacologice conine
o studii de toxicitatea acut i cronic, toxicitate asupra aparatului genital,
mutagenitate, carcinogenitate, etc.
o studiile farmacologice se refer la studii farmacocinetice biodisponibilitate i farmacodinamice
- modulul 5 se refer la studiile clinice
o aceste studii trebuie aprobate ca i protocoale mai nti i vizate de
comisia de etic
162

Curs
n cazul medicamentelor generice trebuie efectuate i studii de bioechivalen fa de

produsul princeps, adic trebuie demonstrat dac au eficiena i sigurana
asemntoare cu a primului produs care a coninut molecula de medicament sau
formula respectiv.
n cazul medicamentelor pe baz de plante autorizarea se poate realiza prin
metod simplificat dac planta are o aplicaie tradiional. n acest caz studiile
farmacotoxicologice, farmacologice i clinice se pot baza exclusiv pe date de
literatur.
n cazul medicamentelor homeopatice care nu au indicaii exist la fel o metod de
autorizare simplificat, unde modulul 4 este nlocuit de date din literatur, iar modulul
5 nu mai trebuie ntocmit, dac se demonstreaz caracterul homeopat al suelor.
Azi exist o serie de ghiduri la nivel de EMEA care ajut productorii s ntocmeasc
documentaiile de autorizare. Medicamentele care au fost autorizate i n alte ri ale
UE se autorizeaz prin metoda recunoaterii mutuale ntre statele membre.
Unele medicamente se pot depune n aceeai timp n mai multe ri prin procedura
centralizat.
Medicamentele homeopate nu se autorizeaz prin procedurile de recunoatere
mutual sau centralizat.
163

Curs
Cap. 14. INFORMAII PENTRU PACIENI I PROFESIONITI DIN

DOMENIUL SNTII
Principalele informaii referitoare la un medicament sunt furnizate de ctre etichet i
mai ales prospect. Ca urmare modul de redactare a acestora este foarte important.
Azi exist o cerin uniformizat la nivel EU n ceea ce privete modul de ntocmire a
prospectelor i etichetelor pentru medicamente. Prospecte nu mai sunt simple liste
de informaii ci se ncearc s se adreseze ntr-un mod mai direct pacienilor.
Modul de structurare unitar a etichetelor sau cutiilor respectiv a propectelor este dat
n Hotrrea Consiliului tiinific al ANM nr. 2 din 2006.
Etichetele sau cutia medicamentelor au o suprafa mai mic, limitat. Informaiile
obligatorii pe care trebuie s le conin sunt:
- denumirea comercial a medicamentului cu forma farmaceutic, concentraia
i substana(ele) activ(e);
- substana sau substanele active
- excipienii
- forma farmaceutic i concentraia
- modul i calea sau cile de administrare
o aici se poate face referire la prospect
- atenionri speciale
- data expirrii
- condiiile speciale de pstrare
- precauii privind distrugerea sau eliminarea medicamentului
- numele i adresa deintorului de APP
- numrul APP
- seria
- clasificarea privind modul de eliberare
- instruciuni de utilizare
- informaii n Braille
Pe un blister sau folie trebuie s fie incluse n mod obligatoriu:
- denumirea produsului
- data expirrii
- numele deintorului de APP
- seria
- instruciuni de folosire
Pe ambalajele primare mici trebuie incluse:
- denumirea produsului
- modul i calea sau cile de administrare
- data expirrii
- seria
- coninutul pe mas, volum sau unitate de doz
164

Curs
Prospectul, avnd o suprafa practic nelimitat, poate conine mai multe informaii,
n form mai detaliat, este structurat pe o parte general, coninut, 6 capitole i
informaii referitoare la APP.
Structura unui prospect este:
- informaii generale referitoare la importana prospectului, pot avea 2 formate
Citii cu atenie i n ntregime acest prospect nainte de a ncepe <s luai> <s
utilizai> acest medicament.
Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii.
Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v <medicului dumneavoastr>
<sau> <farmacistului>.
<Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai
altor persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai simptome cu ale
dumneavoastr.>
Dac vreuna dintre reaciile adverse devine grav sau dac observai orice
reacie advers nemenionat n acest prospect, v rugm s-i spunei
<medicului dumneavoastr ><sau> <farmacistului>.>
Citii cu atenie i n ntregime acest prospect, deoarece el conine informaii
importante pentru dumneavoastr.
Acest medicament este disponibil fr prescripie medical. Cu toate acestea, este
necesar s <luai> <utilizai> X cu atenie, pentru a obine cele mai bune rezultate.
Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii.
ntrebai farmacistul dac avei nevoie de mai multe informaii sau sfaturi.
Trebuie s v adresai medicului dac simptomele dumneavoastr se
nrutesc sau nu se mbuntesc <dup {numrul de}zile.>
Dac vreuna dintre reaciile adverse devine grav sau dac observai orice
reacie advers nemenionat n acest prospect, v rugm s-i spunei
<medicului dumneavoastr> <sau> <farmacistului>.>
- coninutul
n acest prospect gsii:
1. Ce este X i pentru ce se utilizeaz
2. nainte s <luai> <utilizai> X
3. Cum s <luai> <utilizai> X
4. Reacii adverse posibile
5. Cum se pstreaz X
-
capitolul 1 se refer la indicaii i tipul de medicament

capitolul 2 se refer la atenionri speciale legate de
o posibilele alergii, sensibiliti
o dac i cum se poate administra cu diferite medicamente sau alimente
o cum se poate administra n sarcin i alptare
o dac se poate conduce autivehicole i manipula utilaje dup
administrarea medicamentului n cauz
o componente cu potenial sensibilizant
165

Curs
Nu <luai> <utilizai> X
<dac suntei alergic (hipersensibil) la {substana(ele) activ(e)} sau la oricare
dintre celelalte componente ale X.>
<dac .>
Avei grij deosebit cnd utilizai X
<dac dumneavoastr>
<cnd>
<naintea tratamentului cu X, >
<Folosirea> <Utilizarea> altor medicamente
<V rugm s spunei <medicului dumneavoastr> <sau> <farmacistului> dac luai
sau ai luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fr
prescripie medical.>
<Folosirea> <Utilizarea> X cu alimente i buturi
Sarcina i alptarea
<Adresai-v <medicului dumneavoastr> <sau> <farmacistului> pentru recomandri
nainte de a lua orice medicament.>
Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor
<Nu conducei vehicule <deoarece>.>
<Nu folosii utilaje.>
Informaii importante privind unele componente ale X
-
capitolul 3 se refer la modul de administrare, supradozri, cum trebuie

acionat n diferite cazuri
<Luai> <utilizai> <ntotdeauna X exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr.
Trebuie s discutai cu <medicul dumneavoastr> <sau> <cu farmacistul> dac nu
suntei sigur.> <Doza uzual este de >
Dac <luai> <utilizai> mai mult dect trebuie din X
Dac uitai s <luai> <utilizai> X
<Nu luai o doz dubl pentru a compensa <doza> <comprimatul> <>
uitat(uitat).>
Dac ncetai s <luai> <utilizai> X
<Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest produs, adresai-v
<medicului dumneavoastr> <sau> <farmacistului>.>
- capitolul 4 se refer la posibilele reacii adverse
Ca toate medicamentele, X poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la
toate persoanele.
Dac vreuna dintre reaciile adverse devine grav sau dac observai orice reacie
advers nemenionat n acest prospect, v rugm s spunei <medicului
dumneavoastr> <sau> <farmacistului>.
- capitolul 5 se refer la modul de pstrare
A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor.
Nu utilizai X dup data de expirare nscris pe <etichet> <cutie> <flacon> <>
<dup {abreviere folosit pentru exprimarea datei de expirare}.> <Data de expirare
se refer la ultima zi a lunii respective.>
<Nu utilizai X dac observai {descrierea semnelor vizibile de deteriorare}.>
166

Curs
<Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor

menajere. ntrebai farmacistul cum s eliminai medicamentele care nu v mai sunt
necesare. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului.>
-
capitolul 6 se refer la informaii speciale n ceea ce privete compoziia,

aspectul i modul de prezentare
Ce conine X
Substana(ele) activ(e) este(sunt)
Cellalt(celelalte) component(e) este(sunt)
Cum arat X i coninutul ambalajului
- ultima parte se refer la informaii asupra APP
Deintorul autorizaiei de punere pe pia i productorul(ii)
{Nume i adres}
<{telefon}>
<{fax}>
<{e-mail}>
Acest prospect a fost aprobat n {LL/AAAA}.
La avizarea medicamentelor trebuie depuse la documentaie machete ale
ambalajelor secundare structurate n modul prezentat mai sus.
Azi se pune o mare importan asupra accesului la informaie indiferent de condiiile
omului. Astfel din 2008 la orice medicament nou avizat i din 2013 la toate
medicamentele de pe pia exist obligativitatea de a fi inscripionate i n limbaj
Braille pentru persoanele nevztoare sua cu deficien de vedere.
Braille este un sistem internaional de scriere i citire pentru nevztori i persoane
cu deficien de vedere. Este un aranjament de puncte care alctuiesc literele
alfabetului, numerele i semnele de punctuaie.
Obligativitatea incripionrii Braille a fost introdus prin Hotrrea Consiliului tiinific
nr. 12 din 2007.
Pentru inscrpionarea Braille se recomand folosirea caracterelor Marburg Medium.
Elemente obligatorii s fie inscripionate Braille:
- denumirea medicamentului cu concentraia sau doza
- se mai pot inscripiona:
o forma farmaceutic
o clasa de vrst
o data expirrii
n cazul medicamentelor din plant este suficient denumirea s fie inscrpionat
Braille.
Limbajul Braille nu este o limba special, ci formeaz literele i cuvintele n fiecare
limb. Ca urmare dac ambalajul este multilingv trebuie s fie inscrpionat Braille n
fiecare limb.
Sunt scutite de obligativitatea inscripionrii Braille mostrele i medicamentele care
se pot administra numai de ctre profesioniti.
Firmele pot pune la dispoziia pacienilor, la cerere, i prospectele n limbaj Braille,
dar nu sunt obligai s pun n fiecare produs. Prospectul poate fi n form imprimat
sau pe suport audio.
167

Curs
Prin Hotrrea Consiliului tiinific nr. 8 din 2009 s-a aprobat un ghid referitor la
lizibilitatea, claritatea i uurina n utilizare a informaiilor referitoare la medicamente.
Acest ghid d cteva linii directoare referitoare la modul de redactare a prospectelor
i etichetelor, norme de care trebuie inut cont.
n cazul prospectelor este foarte important redactarea clar care s permit
nelegerea de ctre orice persoan avnd orice tip de pregtire. Pentru acesta se
sugereaz folosirea a unor propoziii scurte, clare, concise n locul unora lungi.
Uneori este util chiar folosirea unor pictograme sua simboluri sugestive.
Pentru a putea fi uor citibil trebuie s se foloseasc caractere simple, nestilizate, la
care s se poat realiza distincia dintre i, l i 1. Caraterele trebuie s fie suficient de
mari. Se recomand folosirea caracterelor TNR minim 9 cu 3 mm distan minim
ntre rnduri.
TNR i l 1
Pentru a putea mai uor citi textul i de a gsi mai uor anumite informaii nu trebuie
folosite caractere cursive sau sublinieri, dar se pot folosi caractere aldine. Scrierea
cursiv se poate folosi exclusiv la texte n limba latin. Se pot folosi majuscule pentru
informaii speciale, fr a face exagerri. Se pot folosi i diferite mrimi de caractere
mai ales pentru titluri caractere mai mari.
Textul trebuie organizat n coloane, n format tip vedere, cu delimitri suficient de
mari ntre textele scrise n limbi diferite. Titlurile trebuie s fie la fel aliniate. De obicei
nu trebuie folosit alinierea pe ambele margini.
Imprimarea se poate face ntr-o culaore sau mai multe culor, dar trebuie s existe un
contrast mare ntre fond i scriere. De obicei fondul este deschis i scrierea nchis.
Hrtia folosit nu trebuie s fie transparent, s nu reflecte lumina, dar s fie suficient
de subire astfel ca la ndoire s nu se distrug informaie imprimat.
n ceea ce privete limbajul acesta trebuie s fie de dialog. Nu se recomand
folosirea de abrevieri i acronime. Reaciile adverse se neleg cel mai bine dac se
prezint n ordine scderii frecvenei. La orice aciune propus trebuie dat i
motivarea.
n cazul etichetelor se recomand caractere de minim 7 cu spaii ntre rnduri de
minim 3 mm. Denumirea, concentraia i calea de administrare se recomand s
ntre ntr-un singur cmp vizual. La toate concentraiile acesta trebuie exprimat
identic, pe ct posibil fr numere fracionate.
Pentru a se asigura buna nelegere a informaiilor din prospecte trebuie efectuate
consultri ale grupurilor int n ceea ce privete lizibilitatea i inteligibilitatea acestor
informaii. La autorizarea unui medicament trebuie depuse rapoartele acestor
consultri.
Prin Hotrrile Consiliului tiinific al ANM nr. 21 i 22 din 2008 s-au aprobat ghidurile
privind consultrile cu grupurile int. Aceste ghiduri dau liniile directoare a modului
de realizare a acestor consultri care se mai numesc i studii de lizibilitate. Studiul de
lizibilitate se efectueaz pe minim 10 persoane cu studii medii i prin teste gril se
evalueaz modul de nelegere a textului prospectului. Numai dac minim 80-90 %
din persoane au neles prospectul acesta poate fi depus pentru autorizare. Dac
168

Curs
procentul este mai sczut se propun modificri ale textului i apoi se reiau testele pe
textul modificat.
Consultrile pot avea forma unor testri ale opiniei prin care se evalueaz msura n
care un grup de subieci sunt capabili s neleag un specimen dintr-un prospect.
Consultrile se pot realiza n mai multe limbi, dar se poate realiza i numai n limba
englez i s se traduc foarte exact i concis, pe un limbaj corespunztor textul
englez.
Raportul de prezentare a rezultatelor trebuie s conin:
- descrierea medicamentului
- detalii referitoare la consultare sau testare
o metoda
o explicarea modului de alegere a subiecilor
o limba
- chestionarele
- prospectele original i revizuit
- rezultatele i comentariile
o rspunsurile
o problemele identificate
o rectificrile propuse
- concluzii
n cazul prospectelor suficient de asemntoare ca i form de prezentare i coninut
se poate aplica rezultatul unor teste anterioare. n acest caz prospectul care a fost
testat se numete prospect mam, iar cel la care se extinde testarea de la
prospectulmam se numete prospect fiic. n acest caz raportul trebuie s
conin i rezultatele de la testarea prospectului mam.
169

Curs
Cap. 15. MEDICAMENTE PENTRU INVESTIGAIE CLINIC

Medicamentele pentru investigaie clinic trebuie s fie fabricate conform principiilor
i liniilor directoare detaliate de BPF pentru medicamente i trebuie luate n
considerare alte linii directoare publicate de Comisia European. Procedurile trebuie
s fie flexibile, pentru a face schimbri pe msur ce cunotinele despre proces
avanseaz, corespunztor etapei de dezvoltare a medicamentului.
n studiile clinice poate exista un risc suplimentar pentru subiecii participani,
comparativ cu pacienii tratai cu medicamente autorizate de punere pe pia.
Aplicarea BPF n fabricaia medicamentelor pentru investigaie clinic urmrete s
se asigure c subiecii studiului nu sunt expui riscului i c rezultatele studiilor
clinice nu sunt afectate de sigurana, calitatea sau eficacitatea necorespunztoare
provenite din fabricaia nesatisfctoare. n egal msur, urmrete s se asigure
c exist consecven ntre seriile aceluiai medicament pentru investigaie clinic
folosit n acelai studiu clinic sau n studii diferite i c schimbrile din timpul
dezvoltrii unui medicament pentru investigaie clinic sunt documentate i justificate
corespunztor.
Fabricaia medicamentelor pentru investigaie clinic implic o complexitate sporit n
comparaie cu medicamentele autorizate de punere pe pia, prin lipsa de rutin,
varietatea proiectelor de studii clinice, a machetelor de ambalaje ulterioare, adesea
necesitatea de randomizare i codificare prin procedeul orb i riscul crescut de
contaminare ncruciat a medicamentului i de amestecare. Mai mult, cunotinele
privind activitatea i toxicitatea medicamentului pot fi incomplete, poate exista o lips
a validrii ntregului proces sau pot fi folosite medicamente autorizate de punere pe
pia care au fost reambalate sau modificate ntr-un anumit fel.
Complexitatea crescut n operaiile de fabricaie necesit un sistem al calitii foarte
eficient.
Codul de randomizare este o list prin care este identificat tratamentul distribuit
fiecrui subiect prin procesul de randomizare.
Investigatorul este un medic sau o persoan care exercit o profesiune agreat n
Romnia n vederea desfurrii studiilor clinice, pe baza cunotinelor tiinifice i a
experienei n domeniul ngrijirii pacienilor pe care le necesit aceasta; investigatorul
este responsabil de desfurarea studiului clinic ntr-un loc de studiu, iar dac studiul
este realizat de o echip, investigatorul este conductorul echipei i poate fi numit
investigator principal
Medicamentul pentru investigaie clinic este o form farmaceutic a unei
substane active sau placebo care se testeaz sau se utilizeaz ca referin ntr-un
studiu clinic, inclusiv medicamentele avnd deja autorizaie de punere pe pia, dar
care sunt utilizate pentru o indicaie neautorizat, sau n vederea obinerii de
informaii mai ample asupra formei autorizate.
170

Curs
,,Procedeul orb este procedeul prin care una sau mai multe pri implicate n
studiul clinic nu este informat/nu sunt informate despre repartizarea tratamentului.
Procedeul ,,simplu-orb const n general n neinformarea subiecilor studiului, iar
procedeul ,,dublu-orb n neinformarea subiecilor, investigatorilor, monitorilor i, n
unele cazuri, a analitilor de date, despre medicamentul care se administreaz. n
legtur cu un medicament pentru investigaie clinic, prin procedeu orb se nelege
ascunderea deliberat a identitii medicamentului, n conformitate cu instruciunile
sponsorului. Prin decodificare se nelege dezvluirea identitii medicamentelor
codificate.
Medicamentul de referin este un medicament folosit ntr-o investigaie clinic, ca
medicament comparator sau deja autorizat de punere pe pia (de ex. martor activ)
sau placebo, folosit ca referin ntr-un studiu clinic.
Randomizarea este procesul de repartizare a subiecilor studiului n grupurile pentru
tratament sau pentru control, prin folosirea unui element de hazard, care s reduc
posibilitatea de influenare a rezultatelor studiilor prin eroare sistematic.
Studiul clinic este orice investigaie efectuat asupra subiecilor umani, pentru a
descoperi sau a confirma efectele clinice, farmacologice i/ sau alte efecte
farmacodinamice ale unui sau mai multor medicamente pentru investigaie clinic i/
sau pentru a identifica orice reacie advers la unul sau mai multe medicamente
pentru investigaie clinic, i/sau pentru a studia absorbia, distribuia, metabolismul
i eliminarea unuia sau mai multor medicamente pentru investigaie clinic, cu scopul
evalurii siguranei i/ sau eficacitii lor.
Tot personalul implicat n activiti cu medicamente pentru investigaie clinic
trebuie s fie instruit corespunztor cu privire la cerinele specifice pentru aceste
tipuri de medicamente.
Persoana calificat trebuie s se asigure, n special, c exist sisteme care
ndeplinesc cerinele prezentei anexe i, de aceea, trebuie s aib cunotine vaste
despre dezvoltarea farmaceutic i procesele studiilor clinice.
Toxicitatea, activitatea i potenialul sensibilizant pot s nu fie deplin nelese n cazul
medicamentelor pentru investigaie clinic i acest fapt ntrete nevoia de a reduce
la minim toate riscurile de contaminare ncruciat. Proiectarea echipamentelor i
localurilor, metodele de verificare/testare i limitele de acceptabilitate care se vor
folosi dup curare trebuie s reflecte natura acestor riscuri. Cnd este cazul,
trebuie s se ia n considerare activitatea n campanie. Trebuie s se in seama de
solubilitatea medicamentului, n luarea deciziilor privind alegerea solventului de
curare.
Specificaiile (pentru materii prime, materiale de ambalare primar, produse
intermediare, vrac i finite), formulele de fabricaie i instruciunile de procesare i
ambalare trebuie s fie ct se poate de cuprinztoare, date fiind cunotinele
actuale. Aceste documente trebuie s fie reevaluate periodic n timpul dezvoltrii i
actualizate, dac este necesar. Fiecare nou versiune trebuie s in cont de ultimele
date, de tehnologia actual folosit, de cerinele reglementrilor i de cele prevzute
n Farmacopee i trebuie s permit trasabilitatea la documentul anterior. Orice
schimbri trebuie efectuate n conformitate cu o procedur scris, care trebuie s se
in cont de orice implicaii asupra calitii medicamentului, de exemplu asupra
171

Curs
stabilitii i bioechivalenei.
Motivele schimbrilor trebuie nregistrate, iar
consecinele schimbrii asupra calitii medicamentului i asupra studiilor clinice n
derulare trebuie s fie investigate i documentate.
Medicamentele pentru investigaie clinic sunt n mod obinuit ambalate ntr-un
mod individual pentru fiecare subiect inclus n studiul clinic. Numrul de uniti care
urmeaz a fi ambalate trebuie specificat nainte de nceperea operaiilor de
ambalare, incluznd unitile necesare pentru efectuarea controlului calitii i orice
contraprobe care vor fi pstrate. Trebuie s se fac un numr suficient de
reconcilieri, pentru a se asigura c n fiecare etap de procesare s-a obinut
cantitatea corect din fiecare produs cerut.
nregistrrile seriei trebuie pstrate suficient de detaliate pentru ca secvena de
operaii s fie determinat cu exactitate. Aceste nregistrri trebuie s conin orice
observaii relevante care justific procedurile folosite i orice schimbri fcute, trebuie
s creasc gradul de cunoatere a medicamentului i s dezvolte operaiile de
fabricaie.
n timpul dezvoltrii, trebuie identificai parametrii critici i controalele n proces
trebuie folosite n primul rnd pentru a controla procesul. Parametrii provizorii de
fabricaie i controalele n proces pot fi dedui din experiena anterioar, inclusiv cea
ctigat din activitatea de dezvoltare incipient. Se cere o atenie deosebit din
partea personalului cheie pentru a formula instruciunile necesare i a le adapta
permanent la experiena ctigat n fabricaie. Parametrii identificai i controlai
trebuie s fie justificabili pe baza cunotinelor disponibile la momentul respectiv.
n cazul medicamentelor pentru investigaie clinic, procesele de fabricaie pot s nu
fie validate cu acelai grad de extindere necesar pentru fabricaia de rutin, dar este
necesar s fie validate localurile i echipamentele. Pentru medicamentele sterile,
validarea proceselor de sterilizare trebuie s fie la acelai standard ca i pentru
medicamentele autorizate de punere pe pia. n mod asemntor, cnd se cere,
inactivarea/ ndeprtarea viruilor i a altor impuriti de origine biologic trebuie s
fie demonstrat urmnd principiile i tehnicile tiinifice definite n ghidurile disponibile
n acest domeniu, pentru a asigura sigurana produselor obinute prin biotehnologie.
Ambalarea i etichetarea medicamentelor pentru investigaie clinic este probabil
mai complex i mai expus la erori (care sunt, de asemenea, greu de detectat)
dect pentru medicamentele autorizate de punere pe pia, n special cnd sunt
folosite medicamente codificate cu aspect similar. Precauiile mpotriva etichetrii
greite, precum reconcilierea etichetelor, eliberarea liniei, controlul n proces efectuat
de ctre personal instruit corespunztor trebuie s fie, prin urmare, intensificate.
Urmtoarele informaii trebuie s fie incluse pe etichete, cu excepia cazului cnd
absena lor este justificat, de ex. prin folosirea sistemului electronic centralizat de
randomizare:
a)
numele, adresa i numrul de telefon al sponsorului, organizaiei de
cercetare prin contract sau al investigatorului (persoana principal de
contact pentru informaii privind medicamentul, studiul clinic i
decodificarea de urgen);
172

Curs
b) forma farmaceutic dozat, calea de administrare, cantitatea de uniti

dozate i, n cazul studiului deschis, numele/identitatea medicamentului i
concentraia/activitatea;
c) seria i/ sau codul numeric pentru a identifica coninutul i operaia de
ambalare;
d) un cod de referin al studiului, care s permit identificarea studiului,
locului, investigatorului i sponsorului, dac nu este furnizat n alt parte;
e) numrul de identificare al subiectului studiului/numrul tratamentului i,
unde este relevant, numrul vizitei;
f) numele investigatorului [dac nu a fost inclus la a) sau d)];
g) instruciuni de folosire (se poate face referire la un prospect sau la alt
document explicativ destinat subiectului studiului sau persoanei care
administreaz medicamentul);
h) ,,numai pentru folosire n studiu clinic sau o formulare similar;
i) condiiile de depozitare;
j) perioada de folosire (data limit de folosire, data de expirare sau data de
re-testare, dup caz) n format lun/an i ntr-un mod care evit orice
ambiguitate;
k) ,,a nu se lsa la ndemna copiilor, cu excepia situaiei cnd
medicamentul este destinat a se folosi n studii n care nu este luat acas
de ctre subieci.
Cnd medicamentul va fi furnizat subiectului studiului sau persoanei care
administreaz medicaia, cu un ambalaj primar i cu ambalajul secundar care se
intenioneaz a se pstra mpreun, iar ambalajul exterior are detaliile enumerate
mai sus , urmtoarele informaii trebuie s fie incluse pe eticheta ambalajului primar
(sau pe orice dispozitiv dozator sigilat care conine ambalajul primar):
a) numele sponsorului, al organizaiei de cercetare prin contract sau al
investigatorului;
b) forma farmaceutic dozat, calea de administrare (poate lipsi pentru
formele dozate solide orale), cantitatea de uniti dozate i, n cazul
studiului
deschis,
numele/identitatea
medicamentului
i
c) seria i/sau codul numeric pentru a identifica coninutul i operaia de
ambalare;
d) un cod de referin al studiului care s permit identificarea studiului,
unde este relevant, numrul vizitei.
Cnd ambalajul primar este sub form de blister sau de uniti mici, cum sunt fiolele,
pe care nu pot fi afiate detaliile cerute, ambalajul secundar trebuie s aib o
etichet cu acele detalii. Totui, ambalajul primar trebuie s conin urmtoarele:
a) numele sponsorului, al organizaiei de cercetare prin contract sau al
investigatorului;
b) calea de administrare (poate lipsi n cazul formelor dozate solide orale) i,
n cazul studiului deschis, numele/identitatea medicamentului i
c) seria i/ sau codul numeric pentru a identifica coninutul i operaia de
ambalare;
173

Curs
d) un cod de referin al studiului, care s permit identificarea studiului,

unde este relevant, numrul vizitei.
Deoarece procesele pot s nu fie standardizate sau n ntregime validate, testarea
capt mai mare importan pentru a asigura c fiecare serie i respect
specificaia.
Controlul calitii trebuie s se efectueze n acord cu specificaiile medicamentului i
cu informaiile notificate. Trebuie s se efectueze i s se nregistreze verificarea
eficacitii codificrii.
Trebuie pstrate pe perioadele specificate n legislaia n vigoare probe din fiecare
serie de medicament pentru investigaie clinic, inclusiv din medicamentul codificat.
Trebuie s se ia n considerare pstrarea probelor din fiecare ciclu de
ambalare/perioad de studiu pn cnd raportul clinic a fost elaborat, pentru a
permite confirmarea identitii medicamentului n eventualitatea rezultatelor
inconsecvente ale studiului i ca parte a unei investigaii a acestora.
Evaluarea fiecrei serii pentru certificare nainte de eliberare poate include, dup caz:
- nregistrri ale seriei, inclusiv rapoarte de control, rapoarte de teste n proces
i rapoarte de eliberare care demonstreaz conformitatea cu specificaiile
medicamentului, comanda, protocolul i codul de randomizare. Aceste nregistrri
trebuie s includ toate deviaiile sau schimbrile planificate i orice verificri i teste
suplimentare ulterioare, trebuie s fie completate i aprobate de personalul autorizat
pentru aceasta, conform sistemului calitii;
- condiiile de fabricaie;
- starea validrii facilitilor, proceselor i metodelor;
- examinarea ambalajelor finite;
- cnd este cazul, rezultatele oricror analize sau teste efectuate dup import;
- rapoartele de stabilitate;
- proveniena i verificarea condiiilor de depozitare i transport;
- rapoartele de audit privind sistemul calitii fabricantului;
- documentele care certific faptul c fabricantul este autorizat de autoritile
competente din ara de export s fabrice medicamente pentru investigaie
clinic sau medicamente de referin, pentru export;
- cnd este relevant, cerinele de reglementare pentru autorizarea de punere
pe pia, standardele BPF aplicabile i orice verificare oficial a respectrii
BPF;
- toi ceilali factori de care persoana calificat are cunotin c sunt relevani
pentru calitatea seriei.
Relevana elementelor de mai sus este influenat de ara de origine a
medicamentului, de fabricant i de statutul pe pia al medicamentului (cu sau fr o
autorizaie de punere pe pia, n UE sau ntr-o ar ter) i de etapa sa de
dezvoltare.
Atunci cnd, n acord cu reglementrile naionale, ambalarea sau etichetarea sunt
efectuate la locul de investigaie clinic de ctre sau sub supravegherea unui
farmacist pentru studii clinice sau a altui profesionist n domeniul sntii, dup cum
permit acele reglementri, nu e necesar ca persoana calificat s certifice activitatea
174

Curs
n cauz. Totui, sponsorul este responsabil s asigure c activitatea este

documentat i efectuat corespunztor, n conformitate cu principiile BPF i trebuie
s obin avizul persoanei calificate n aceast privin.
Sponsorul este responsabil de distrugerea medicamentelor pentru investigaie clinic
nefolosite i/sau returnate. Prin urmare, medicamentele pentru investigaie clinic nu
trebuie distruse fr aprobarea scris prealabil a sponsorului.
Cantitile de medicament pentru investigaie clinic furnizate, folosite i recuperate
trebuie s fie nregistrate, reconciliate i verificate de ctre sponsor sau n numele
su, pentru fiecare loc al studiului i pentru fiecare perioad de studiu. Distrugerea
medicamentelor pentru investigaie clinic nefolosite trebuie s se realizeze pentru
un loc al studiului dat sau pentru o perioad de studiu dat, numai dup ce orice
neconcordane au fost investigate i explicate mulumitor, iar reconcilierea a fost
acceptat. nregistrarea operaiilor de distrugere trebuie efectuat astfel nct toate
operaiile s poat fi dovedite. nregistrrile trebuie pstrate de sponsor.
Cnd are loc distrugerea medicamentelor pentru investigaie clinic, trebuie s fie
predat/predat sponsorului un certificat datat sau o chitan de distrugere. Aceste
documente trebuie s identifice clar seriile i/ sau numrul pacienilor implicai i
cantitile exacte distruse sau s permit trasabilitatea seriilor i pacienilor implicai
i a cantitilor exacte distruse.
Reguli de Bun practic pentru efectuarea studiilor clinice
Regulile de bun practic n studiul clinic - "Good Clinical Practice (GCP)" reprezinta
standardele etice, tiinifice i de calitate pentru proiectarea, conducerea,
nregistrarea i raportarea studiilor n care sunt implicai subieci umani pentru a
asigura :
Protecia drepturilor, sigurana i bun-starea subiecilor n studiu
Obinerea de date credibile n studiile clinice
mbuntirea calitii globale a cercetrii clinice
Acceptarea mutual a datelor
Principii de baz :
- studiile clinice trebuie s fie conduse n conformitate cu principiile etice care i
au originea in "Declaraia pentru drepturile omului" de la Helsinki
- studiul trebuie iniiat i continuat numai dac beneficiul anticipat justific riscul
- drepturile, sigurana i confortul subiecilor trebuie sa prevaleze fa de
interesele tiinifice i ale societii
- informaiile non-clinice i clinice disponibile constituie suportul studiului clinic
propus
- studiul clinic trebuie sa fie corect din punct de vedere tiinific i s fie descris
ntr-un protocol clar i detaliat
- studiul clinic trebuie condus in conformitate cu protocolul care a fost aprobat/ a
obinut o opinie favorabil de la Comisia naional de etic
- supravegherea medical i deciziile medicale luate n numele subiecilor
trebuie s fie ntotdeauna n responsabilitatea unui medic calificat
- fiecare persoan implicat n desfurarea unui studiu clinic trebuie s fie
calificat prin studii, instruire i experien
- consimmntul exprimat n cunotin de cauz trebuie s fie obinut n mod
liber de la fiecare subiect nainte de participarea acestuia la studiul clinic
175

-
Curs
toate informaiile privind studiul clinic trebuie nregistrate, manevrate i

pstrate n aa fel nct s se asigure exactitatea raportrii, interpretrii i
verificrii lor
- trebuie protejat confidenialitatea nregistrrilor care pot identifica subiecii,
respectnd reglementrile legale n vigoare referitoare la confidenialitate i
pstrarea secretului
- medicamentele pentru investigaie clinic trebuie fabricate, manevrate i
pstrate conform regulilor de bun practic de fabricaie; ele trebuie s fie
folosite numai n conformitate cu protocolul aprobat
- trebuie folosite sisteme de lucru cu proceduri care s asigure calitatea fiecrui
aspect al studiului clinic
GCP sunt aprobate n Romania prin ordinele MSP nr 903, respectiv 904/ 2006, care
reprezint transpunerea n legislaia romneasc a directivelor EU corespunztoare :
DIRECTIVA 2005/28/CE i DIRECTIVA 2001/20/CE.
176

Cap. 16. BIOTEHNOLOGII

BIOLOGICE
FARMACEUTICE
Curs
PRODUSE
Biotehnologia farmaceutic este tiina care studiaz metodologia fabricrii

produselor industriale n care intervin microorganisme, celule, enzime purificate. n
urma acestor procese se obin produse biologice, bioterapice, biotehnologice sau
biopreparate.
Biotehnologia a luat avnt n a doua parte a secolului XX cnd s-a demonstrat c
peste 10.000 de afeciuni sunt determinate genetic (arterioscleroza, hipertensiunea
arterial, diabetul, etc.) i pentru care terapia genic este rspunsul cel mai simplu.
Ageni biologici sunt microorganismele, inclusiv cele obinute prin inginerie
genetic, culturi de celule i endoparazii, patogene sau nepatogene.
Sistemul de banc de celule este un sistem prin care loturi succesive dintr-un
produs sunt fabricate prin cultivare n celule derivate din aceeai banc de celule
mam. Pentru obinerea unei bnci de celule de lucru se folosete un numr de
flacoane cu celule din banca de celule mam. Sistemul de banc de celule este
validat pentru un nivel de trecere sau ca numr de dublri de populaie superior celui
obinut n timpul produciei curente.
Banca de celule mam este o cultur de celule, complet caracterizat, divizat n
flacoane n cursul unei singure operaii, procesate mpreun astfel nct s se
asigure omogenitatea i pstrate n condiii care s garanteze stabilitatea (sub 700C).
Banca de celule de lucru este o cultur de celule obinut din banca de celule
mam i destinat pregtirii produciei de culturi de celule (sub -700C).
Biogeneratorul este un sistem nchis, cum ar fi un fermentator, n care se introduc
germenii biologici mpreun cu alte materiale pentru a permite multiplicarea sau
producerea de alte substane, prin reacie cu alte materiale. Acestea prezint de
obicei sisteme de reglare, control, conectare, adugare i ndeprtare de materiale.
Cultur de celule rezult din creterea in vitro a celulelor izolate din organisme
pluricelulare.
Izolarea este aciunea de izolare a unui agent biologic sau a unei entiti ntr-un
spaiu definit. Izolarea primar reprezint un sistem de izolare care previne trecerea
unui agent biologic n mediul imediat nvecinat lucrului. Izolarea secundar este un
sistem de izolare care previne trecerea unui agent biologic n mediul extern sau n
alte zone de lucru.
Sistemul de lot de smn este sistem prin care serii succesive dintr-un produs
deriv din aceeai lot de smn mam, aflat la un anumit nivel de pasaj. Pentru
177

Curs
obinerea unui lot de smn de lucru se prepar lotul de smn mam.

Produsul finit provine din lotul de smn de lucru care nu a trecut printr-un numr
de pasaje mai mare din lotul de smn mam dect vaccinul care n studiile
clinice s-a dovedit a fi satisfctor din punct de vedere al eficacitii i siguranei.
Lotul de smn mam este o cultur de microorganisme distribuit dintr-un
singur vrac n recipiente, n cadrul unei singure operaiuni, astfel nct s se asigure
uniformitatea, stabilitate i s se previn contaminarea.
Lotul de smn de lucru este o cultur de microorganisme obinut din lotul de
smn mam destinat utilizrii n producie. Acestea sunt divizate n recipiente i
pstrate ca i loturile de smn mam.
Organism exotic este un agent biologic generator al unei boli inexistente ntr-o ar
sau zon geografic sau al unei boli pentru care s-au iniiat msuri prifilactice sau un
program de eradicare n aceea ar sau zon geografic.
Istoric
nc din antichitate se cunotea procesul biologic al fermentaiei obinerea vinului i
a berii.
Evoluia biotehnologiei a avut 3 etape:
- biotehnologii de generaia I tehnici convenionale, extracte din plante i
organe animale, fermentaia
- biotehnologii de generaia II bazate pe metabolismul nemodificat al unor
microorganisme vii cu obinerea antibioticelor
- biotehnologii de generaia III bazate pe inginerie genetic
n cadrul ultimei clase de biotehnologii primele produse apar n secolul XX i sunt
proteinele. De la nceputul anilor 1970 ncepe dezvoltarea principalelor tehnici, cea a
ADN-ului recombinat i a anticorpilor monoclonali (proteine produse de celulele
corpilor plasmatici limfocitele B).
Primul produs biologic disponibil a fost insulina uman recombinat, n 1982.
Azi mare parte din produsele obinute prin biotehnologie folosesc tehnica ADN-ului
recombinat.
178

Curs
Produse de fermentaie
Ph.Eur. are o monografie special pentru aceste produse.
Produsele de fermentaie sunt substane farmaceutice active sau inactive produse
prin fermentaie controlat ca i produse genetice indirecte. Ele sunt metabolii
primari sau secundari ale unor microorganisme de tip bacterii, drojdii, fungi sau
microalge, care nu au fost modificate genetic.
Astfel se pot sintetiza vitamine, aminoacizi, antibiotice, alcaloizi sau polizaharide.
Procesul de fermentaie este urmat, n general, de etape de extracie, concentrare,
purificare i izolare.
Procesul de obinere trebuie validat.
Trebuie s existe un istoric al microorganismelor folosite n producie i acestea
trebuie s fie complet caracterizate prin teste macro- i microscopice, biochimice i
de genetic molecular.
Banca de celule mam trebuie s fie verificat sub aspectul viabilitii i posibilitii de
a iniia un proces corespunztor. Din acesta se obine banca de celule de lucru.
Fermentaia poate fi , dac este necesar, o perioad pentru creterea culturilor.
Acesta se poate realiza i n fermentator.
Materiile prime, toate deviaiile i modificrile, toate etapele de proces trebuie eficient
controlate. Dac este cazul se impune revalidarea procesului.
La finalul fermentrii microorganismele trebuie inactivate. Trebuie demonstrat c se
reduce la minim reziduul de microorganism, mediu de cultur, substrat i precursori
precum i reziduul de compui secundari de sintez.
Procesul de fermentaie are 3 etape:
- treapta de prelucrare fizic A
- treapta de prelucrare biochimic B (se desfoar n zone curate, aer steril)
- treapta de prelucrare fizic C
Treapta de prelucrare fizic A este etapa prefermentativ i include:
- pregtirea mediilor de cultur i sterilizarea lor
- sterilizarea aerului tehnologic i a aparaturii
- dozarea mediilor de cultur
Treapta de prelucrare biochimic B este etapa fermentativ n care are loc sinteza
biochimic prin fermentaie aerob sau anaerob. Este etapa critic a procesului.
Treapta de prelucrare fizic C este etapa postfermentativ i include:
- separarea sau izolarea produselor de biosintez
- purificarea
- ambalarea
179

Curs
Tulpinile de microorganisme folosite n procesele de biosintez sunt supuse unui

proces de selecie pentru a se obine aa numitele sue active. Selecia se face, de
obicei, sub influena factorilor mutageni i selecia celor mai viguroi mutani. Prin
aceast metod s-a realizat creterea randamentului de obinere a produselor de
biosintez. Tratamentele mutagene se fac cu:
- ageni fizici: raze UV, raze X, raze ionizante
- ageni chimici: ageni alchilani ex. metil-etil sulfonat
Microorganismele care se pot folosi sunt de tip procariot sau eucariot, pot fi: fungi,
bacterii i actinomicete sau chiar virui
Bacteriile se folosesc pentru obinerea de vitamine, antibiotice, hormoni, steroizi,
aminoacizi, proteine, enzime.
Ex. Bacteriile Pseudomonas, Micrococcus, Micobacterium, Nocardia steroizi prin
oxidare microbian
Bacteria Bacillus antibiotice polipeptidice i enzime
Bacteria Streptomyces antibiotice aminoglicozidice, macrolide, tetracicline,
vitamian B12
Bacteria Propionibacterium vitamina B12, acid propionic
Bacteriile Lactobacillus, Streptococcus acid lactic
Bacteriile Arthrobacter, Corynebacterium aminoacizi
180

Curs
Bacteria Acetobacter vitamina C

Fungii sunt folosii pentru obinerea de vitamine, enzime, proteine, eminoacizi, acizi
organici i antibiotice de tipul peniciline, cefalosporine, griseofulvin. Cei mai folosii
sunt: Penicillinum, Aspergillus, Candida, Cephalosporinum, Rhizopus.
Actinomicetele sunt microorganisme asemntoare bacteriilor, dar i fungilor. Au cea
mai larg utilizare n biotehnologie, mai ales pentru antibiotice. Cele mai folosite sunt:
Mycobacterium, Actinomyces, Streptomyces, Micromonospora, Nocardia. Se obin
antibiotice aminogligozidice, macrolide, tetracicline, rifamicine, cloramfenicol,
lincomicina, novobiocina, antifungice polienice, etc.
Mediile de cultur trebuie preparate, sterilizate i dozate. Microorganismele active
trebuie cultivate pe un mediu nutritiv steril. Mediile de cultur sunt soluii apoase cu
substane nutritive i precursorii necesari biosintezei.
Mediile de cultur pot fi: sintetice, semisintetice sau naturale (organice), avnd n
compoziie C, N, P, sruri minerale i oligoelemente.
Cel mai mult se folosesc mediile semisintetice pe baz de extract de prumb cu adaos
de carbohidrai i sruri minerale.
Mediile de cultur se pregtesc n bioreactoare prevzute cu agitatoare, cu sisteme
de nclzire i rcire prin transfer de cldur.
Sterilizarea se realizeaz cu aer cald la 140-200 grade C, cu vapori sub presiune la
120 140 grade C sau nclzire repetat la 70 100 grade C.
Procedeele de fermentaie se clasific:
- dup modul de realizare a culturilor microbiene
o culturi de suprafa microorganismele se cultiv la suprafaa unui
mediu solid, semisolid sau lichid; productivitatea este mic i costurile
mari
o culturi n profunzime cultivarea se realizeaz n fermentatoare de
capacitate mare, mediul fiind aerat i agitat continuu; randamentul este
mare
- dup necesarul de oxigen
o sisteme aerobe
o sisteme anaerobe
- dup modul de funcionare a instalaiei
o discontinue microorganismele parcurg n bioreactor toate etapele de
dezvoltare dup care procesul se reia de la capt; consum mare de
utiliti, sterilizare dup fiecare ciclu
o continue folosete bioreactoare de capacitate redus, transferul de
cldur e mai eficient, productivitate mare, randament de sintez mare
Fermentaia n profunzime, continu i aerob se realizeaz n 3 etape:
- fermentaia n fermentatorul inoculator aclimatizarea microorganismelor la
condiiile de dezvoltare
- fermentaia n fermentatorul intermediar creterea exponenial a
microorganismelor
- fermentaia n fermentatorul de regim maturizarea microorganismelor i
elaborarea metabolitului de interes
181

Curs
Creterea microorganismelor are loc n 7 etape:

- faza staionar de aclimatizare, de acumulare de metabolii eseniali n
celul, dureaz cteva ore
- faza de cretere accelerat dureaz cca 2 ore
- faza de cretere exponenial dublarea brusc a numrului la intervale
regulate, dureaz cca 2-3 ore
- faza de retardare scade viteza de cretere, se epuizeaz substanele
nutritive, se acumuleaz catabolii, ncepe faza de biosintez
- faza staionar celulele sunt mature, rmn constante, dureaz de la cteva
ore la cteva zile
- faza morii accelerate scade numrul de microogranisme
- faza morii logaritmice scdere progresiv
Factorii care influeneaz viteza proceselor fermentative:

- precursorii dirijeaz sinteza ctre un anumit metabolit
- oxigenul mai ales n cazul proceselor aerobe
- agitarea favorizeaz meninerea concentraiei egale n toat masa de lichid,
asigur dispersarea i dizolvarea oxigenului, mpiedic creterea vscozitii,
uniformizeaz temperatura
- concentraia substartului influeneaz viteza de cretere a masei celulare
sau de elaborare a produsului de interes
- temperatura mai ales reaciile enzimatice sunt sensibil dependente de
temperatur
- pH-ul anumite enzime au activitate maxim la anumite valori de pH
Separarea i purificarea produselor de biosintez
Produsele de biosintez se pot acumula:
- extracelular, n faza lichid a mediului
o extracia lichid-lichid avem solvent fa de care produsul de biosintez
are afinitate mare
o adsobia pe schimbtori de ioni
- intracelular, n biomas
o separarea prin centrifugare, filtrare i uscare a biomasei
o distrugerea membranei celulare
procedee mecanice mcinare n mori coloidale
procedee fizice ngheare lent, oc osmotic sau vibraii
ultrasonice
procedee chimice detergeni, solveni
procedee enzimatice digestie enzimatic
182

Curs
o extracia cu solveni a produsului de biosintez

Biosinteza penicilinelor
Microorganisme folosite: Penicillinum i Aspergillus.
Structura penicilinelor este format din: acid 6-amino penicilanic i un rest acil.
Etape de sintez pt. penicilina G:
- sinteza cisteinei i valinei din care se va forma sistemul biciclic tiazolidin betalactamic
o se pornete sinteza de la glucoz
- sinteza sistemului biciclic tiazolidin beta-lactamic
183

184
Curs

Curs
Etapele de obinere:
- pregtirea tulpinilor de microorganisme Penicillinum chrysogenum
- pregtirea i sterilizarea mediului de cultur
o mediul conine: glucoz, lactoz, extract de porumb, ulei de floarea
soarelui, carbonat de calciu, microelemente, acid fenilacetic
o prepararea are loc la 50-70 grade C n 0,5-1 or
o sterilizarea se realizeaz la 124 126 grade C n 10-12 minute, dup
care mediul se rcete la 27 grade C
- fermentaia biochimic
o cretere rapid 30 ore
o producia de penicilin G 130 200 ore
o oprirea sintezei
- filtrarea soluiei native
o pentru a reduce inactivarea produsului mediul se rcete i se menine
la 5-10 grade C
- separarea i purificarea
o separare
extracie acid cu acetat de butil, pH de 2-2,5 realizat cu acid
mineral, n extractoare centrifugale rezult 20.000 25.000
UI/ml
extracia bazic cu acetat de butil, pH de 7-7,2 realizat cu fosfat
acid de sodiu i carbonat de sodiu rezult 40.000 45.000
UI/ml
extracie acid cu acetat de butil, la pH de 2-2,5 realizat cu acid
sulfuric 5 % - rezult 80.000 90.000 UI/ml
o filtrare prin crbune activ i deshidratare
o cristalizare cu acetat de sodiu sau potasiu
o uscare la 50-60 grade C, sub vid uor, 4-5 ore
Biosinteza compuilor steroidici
Biosinteza compuilor steroidici este legat de biosinteza colesterolului.
185

Curs
Cele mai importante etape de sintez pentru obinerea steroizilor sunt:

- introducerea legturii duble la C1 C2 se realizeaz prin dehidrogenare sub
influena Arthrobacter simplex sau Bacillus sphaericus (ex. prednison,
prednisolon)
- hidroxilarea din poziia C11 sub influena Eucaryotes monocellulares sau
Rhizopus arrhizus
- ruperarea catenei laterale sub influena Corynebacterii sau Pseudomonas
Materiile prime folosite pot fi:
- de origine animal: colesterol, acid desoxicolic
- de origine vegetal: ulei de soia bogat n stigmasterol i sitosterol, diosgenina
de la rdcina de Barbasco
186

Curs
Biosinteza vitaminei B2 (riboflavin)

Pentru biosintez se pot folosi ciuperci, drojdii sau Clostridium i Lactobacillus, dar
cel mai mult este folosit Eremothecium ashbyi i Ashbya gossypi.
Ca i precursor se folosete xantina.
Etapele obinerii:
- pregtirea mediilor de cultur la 140 grade C, n 3 minute
- procesul de fermentaie
o faza 1 20-25 ore cretere accentuat a microorganismelor
o faza 2 20-25 ore ncepe sinteza de vitamina B2
o faza 3 100 ore sinteza masiv de vitamina B2
o faza 4 acumularea de produs de biosintez nceteaz,
microorganismele intr n etapele de distrugere
- separare vitaminei B2
o reducere chimic la dihidroriboflavin i reoxidare
o reducere i reoxidare biologic
o extracie cu solveni orgaici
o separare pe schimbtori de ioni
187

Curs
Biotehnologii de generaia III bazate pe inginerie genetic

Aceste tehnologii se dezvolt la sfritul sec. XX cnd se recunoate c peste
10.000 de afeciuni sunt determinate genetic i c o posibilitate de terapie ar fi
terapia genetic.
Tehnici:
- tehnologia ADN-ului recombinat
- anticorpii monoclonali (Mabs = monoclonal antibodies)
- reacii de polimerizare n lan (PCR = polymerase chain reaction)
- chimia de combinaie
- screeningul de nalt precizie
- tehnica transgenic
- cristalografia cu raze X
- terapia celular
- terapia genic
Produsele biologice obinute prin aceste tehnici sunt:
- produse anticoagulante
- nucleotide antisens
- factori de coagulare
- factori de stimulare a coloniilor
- eritropoetine
- inhibitori ai fuziunii celulare
- factori de cretere
- hormonul de cretere uman
- interferoni
- interleukine
- anticorpi monoclonali
- activatori ai plasminogenului tisular
- inhibitori ai tirozin-kinazei
- vaccinuri, etc.
Aceste produse se pot administra de obicei pe cale parenteral sunt produse
sterile, dar i prin ci neinvazive:
- oral
- la nivelul mucoaselor bucale, rectal, vaginal, ocular, nazal, pulmonar
- transdermic
Datorit masei moleculare mari i a stabilitii reduse la formulare sunt probleme
deosebite de rezolvat. De aceea majoritatea acestor produse sunt injectabile, terile,
izoosmotice, apirogene i lipsite de particule, stabile fizico-chimic i microbiologic.
Subtanele active ale acestor produse sunt, n majoritatea cazurilor, proteinele.
Proteinele sunt polimeri de condensare ai aminoacizilor, formnd legturi peptidice.
Au o structur clasificat pe 4 nivele:
- structur primar succesiunea de aminoacizi
- structura secundar relaiile sterice (structura de alfa i beta-helix)
- structura teriar - arhitectura tridimensional a lanurilor polipeptidice
- structura cuaternar proteine cu mai multe lanuri polipeptidice se
organizeaz ntre ele din punct de vedere structural
188

Desfacerea structurii proteice se numete denaturare i se poate realiza prin:

- destabilizare covalent
o hidroliz
o oxidare
o racemizare
- destabilizare necovalent
o agregare
o precipitare
o absorbie pe suprafee
Proteinele trebuie stabilizate:
- n soluie
o polisorbat 80 mpiedic agregarea,
o ciclodextrinele mpiedic precipitarea
- n faz solid
o liofilizare (criodesicare)
o uscare prin pulverizare (proteine termosensibile)
189
Curs

Curs
Tehnologia ADN-ului recombinat

Are 5 etape:
- identificarea proteinei izolarea i determinarea structurii primare, secundare
i teriare
- izolarea genei responsabile de sinteza proteinei n organism
o determinarea genei care recunoate secvena de aminoacizi
o stabilirea celulei umane care produce proteina cu izolarea ARN
mesager
o determinarea genei din ADN-ul uman
replicarea ADN-ului helicaza care duce la despiralarea ADNului
transcrierea pe ARN mesager ARN polimerazei care
acioneaz la locul specific de sintez, la promotorul numit
operon
translaia sinteza proteinei pornind de la ARN mesager, riboz,
aminoacizi, aminoacil ARNtransfer sintetaz
clonarea i expresia genei

o clonarea implic separarea genei specifice sau a unui segment de ADN
i ataarea de o molecul vector urmat de replicarea acestui ADN
modificat de milioane de ori
o clonarea are loc n organisme gazd care poate fi E. coli sau drojdiile
care produc apoi cantiti mari de ARN mesager i proteina de interes
o clonarea se realizeaz n 5 etape:
clivarea ADN-ul vector, bacterian sau plasmida trebuie tiat de
ctre enzimele de restricie, tierea trebuie realizat la o secven
specific care s se potriveasc cu captul genei umane
legarea genei umane sub influena ADN-ligazei i obinerea
ADN-ului recombinat
selecionarea moleculei de ADN recombinat care este capabil
de autoreplicare
inserarea ADN-ului recombinat n celula gazd unde acesta va
avea posibilitatea de replicare
190

identificarea i selectarea celulelor gazd care conin ADN

recombinat
191
Curs

producerea la scar mare a proteinei

o inocularea folosirea celuleor copii, banca de celule specializate
o fermentarea faza de multiplicare
o purificarea
centrifugare
extracie
separare cromatografic
o formularea alegerea substanelor auxiliare
asigurarea calitii proteinei realizate
192
Curs

Curs
Producia de anticorpi monoclonali

MAbs sunt complexe proteice cu structur uniform, format din lanuri uoare i
grele. Sunt proteine de specificitate nalt pe care celulele umane le produc mpotriva
unor antigene sau materiale strine.
MAbs sunt obinui la oareci prin procese biotehnologice. Sinteza lor pornete de la
celule de mielom care fuzioneaz cu o celul plasmatic de la oarece. Astfel se
obin celulel hibride care vor putea produce anticorpi specifici antigenelor umane
specifice tumorii. Utilizarea lor ca atare este limitat datorit posibilitii de a induce
sinteza unor proteine cu aciune antigenic. Ca urmare aceti anticorpi sunt
modificai la nivel de laborator formndu-se molecule himerice.
Tehnologii genetice
- molecule antisens molecule ARN complementare unor segmente de ARN
mesager aberant sau care au suferit o mutaie, acestea prin legare de
ARNmesager defect va mpiedica manifestarea bolii
- terapia genic gena este agent terapeutic, poate avea rol de:
o reactivare a unei gene inactivate,
o nlocuirea unei gene inactive
o anularea expresiei unei gene care cauzeaz o boal
o adugarea unei gene
o activarea de gene protectoare
Pentru aceste tipuri de terapii este nevoie de cantiti mari de material genetic care
se poate obine prin:
- reacie de polimerizare n lan
o presupune denaturarea termic a ADN-ului i replicarea selectiv a
segmentului de ADN
- screening de nalt performan
- chimia combinatorie
o folosirea bazelor azotate, purinice ca i elemente constructive de baz
o folosirea celor 20 de aminoacizi eseniali
o folosirea celor 4 tipuri de acizi nucleici
Exemple de produse biologice obinute prin aceste tipuri de biotehnologii:
- hormoni: insulina uman, hormonul de cretere (somatotropina), hormonul
foliculostimulator se folosete tehnologia ADN-ului recombinat, E. coli ca i
gazd
- interferoni tehnologia ADN-ului recombinat folosind ca i gazd E. coli,
drojdii sau viermi de mtase
- factori de cretere i interleukine ADN recombinat
- enzime i factori de coagulare a sngelui ADN recombinat
- vaccinurile
193

Curs
Ghidul de B.P.F. are o anex special care se refer la produse biologice.

Tot personalul (incluznd pe cel destinat pentru curenie, ntreinere sau Control al
calitii) folosit n zonele n care se fabric produse biologice trebuie s primeasc
suplimentar o instruire specific produselor fabricate i activitii lor. Personalul
trebuie s fie informat i instruit n domeniul igienei i microbiologiei.
Persoanele responsabile cu producia i Controlul calitii trebuie s aib o pregtire
adecvat n discipline stiinifice relevante, cum ar fi bacteriologie, biologie, chimie,
medicin, farmacie, farmacologie, virologie, imunologie i medicin veterinar,
completate cu suficient experien practic, care s le permit s-i exercite funcia
de conducere a activitii respective.
Pentru sigurana produsului, trebuie s fie luat n considerare statusul imunologic al
personalului. Tot personalul angajat n producie, ntreinere, testare i ngrijirea
animalelor (i inspectorii) trebuie s fie vaccinai dac este necesar, cu vaccinuri
specifice corespunztoare i starea sntii lor trebuie s fie controlat periodic.
Separat de problema expunerii personalului la ageni infecioi, toxine puternice sau
alergene, este necesar evitarea riscului contaminrii lotului de producie cu ageni
infecioi. Vizitatorii trebuie s fie n general exclui din zonele de producie.
Orice schimbare n statusul imunologic al personalului, care poate afecta negativ
calitatea produsului exclude activitatea acestuia n zona de producie. Producerea
vaccinului BCG i a produselor tuberculinice trebuie s fie restricionat la personalul
specializat, care este monitorizat atent prin controale periodice ale statusului
imunologic sau prin control radiologic pulmonar.
n cursul unei zile de lucru, personalul nu trebuie s circule din zonele n care este
posibil expunerea la microorganisme vii sau animale, n zone unde sunt manipulate
alte produse sau diferite alte microorganisme. Dac o astfel de circulaie este
inevitabil, se vor lua msuri de decontaminare clar definite, incluznd schimbarea
mbrcmintei i nclmintei i, unde este necesar, splarea sub du a personalului
implicat n astfel de procese de producie.
Cerine legate de localuri i echipamente
Gradul de control al mediului nconjurtor din punct de vedere al contaminrii cu
particule i al contaminrii microbiene a spaiilor de producie va fi adaptat produsului
i etapelor de producie, avnd n vedere nivelul de contaminare al materiilor prime i
riscul pentru produsul finit.
Riscul contaminrii ncruciate ntre produse biologice, n special pe parcursul
etapelor procesului de fabricaie, n care se folosesc organisme vii, poate necesita
precauii suplimentare privind localurile i echipamentele, cum ar fi utilizarea
facilitilor i echipamentelor dedicate, producerea n campanie i folosirea
sistemelor nchise. Natura produsului ca i echipamentele folosite vor determina
nivelul de segregaie necesar pentru a evita contaminarea ncruciat.
n principiu, trebuie s fie folosite localuri dedicate pentru producerea vaccinului BCG
i pentru manipularea organismelor vii folosite n fabricaia produselor tuberculinice.
Trebuie s fie folosite localuri dedicate pentru manipularea lui Bacillus anthracis, a lui
Clostridium botulinum i a lui Clostridium tetani pn cnd procesul de inactivare
este terminat.
194

Curs
Producia n campanie poate fi acceptat pentru alte organisme cu form sporulat

cu condiia utilizrii facilitilor dedicate acestui grup de produse i procesarea ntr-un
timp dat, numai a unui singur tip de produs.
Producia simultan, n aceeai zon, folosind sistemele nchise ale
biofermentatoarelor poate fi acceptat pentru produse de tipul anticorpilor
monoclonali i a produselor preparate prin tehnici ADN .
Etapele procesului dup recoltare pot fi efectuate simultan n aceeai zon de
producie, respectnd precauiile adecvate pentru prevenirea contaminrii
ncruciate. Pentru vaccinurile omorte i toxoizi, o astfel de procesare paralel va fi
efectuat numai dup inactivarea culturii sau dup detoxificare.
Zonele cu presiune pozitiv vor fi folosite pentru prepararea produselor sterile, dar
presiunea negativ n zone specifice n faza expunerii germenilor patogeni este
admis pentru evitarea rspndirii lor.
Acolo unde sunt folosite zonele sau cabinetele de siguran cu presiune negativ
pentru procesarea aseptic a germenilor patogeni, acestea trebuie s fie nconjurate
de o zon steril cu presiune pozitiv.
Unitile de filtrare a aerului trebuie s fie dedicate zonei de procesare respective i
nu trebuie s se produc recircularea aerului din zonele n care se manipuleaz
organisme patogene vii.
Localizarea i proiectarea zonelor de producie i al echipamentelor trebuie s
permit curenia eficient i decontaminarea (ex. prin fumigaie). Procedurile de
curenie i decontaminare vor fi validate.
Echipamentele folosite pe durata manevrrii microorganismelor vii trebuie s fie
proiectate pentru meninerea culturilor n stare pur i necontaminate prin surse
externe pe timpul procesrii.
Sistemele de conducte, valvele i filtrele de ventilaie trebuie s fie proiectate
corespunztor pentru uurarea currii i sterilizrii. Trebuie s fie ncurajat
folosirea sistemelor de curare ,,clean in place i sterilizare ,,sterilise in place.
Valvele recipientelor de fermentaie trebuie s fie sterilizabile complet cu vapori de
ap. Filtrele de ventilaie trebuie s fie hidrofobe i validate pentru durata de
funcionare programat.
Spaiul de izolare primar va fi proiectat i testat pentru a demonstra lipsa riscului de
neetaneitate.
Efluenii care pot conine microorganisme patogene trebuie s fie decontaminai
eficient.
Datorit variabilitii produselor sau proceselor biologice, unii aditivi sau ingrediente
trebuie s fie msurate sau cntrite n cursul procesului de producie (de ex. soluiile
tampon). n aceste cazuri, cantiti mici din aceste substane pot fi depozitate n zona
de producie.
Animalele sunt folosite pentru fabricaia unui numr de produse biologice, de ex.
vaccin polio (maimue), seruri antivenin de arpe (cai i capre), vaccin rabic (iepuri,
oareci i hamsteri) i gonadotrofina seric (cai). n plus, animalele pot fi, de
asemenea, folosite n Controlul calitii multor seruri i vaccinuri, de exemplu vaccin
pertussis (oareci), pirogenitate (iepuri), vaccin BCG (cobai).
Condiiile generale pentru spaiile de cazare, ngrijire i carantin sunt prezentate n
reglementrile naionale n vigoare. Spaiile de cazare a animalelor folosite n
producia i controlul produselor biologice trebuie s fie separate de zonele de
producie i control. Starea de sntate a animalelor de la care provin unele materii
195

Curs
prime i a acelora care se folosesc pentru Controlul calitii i teste de siguran va fi

monitorizat i nregistrat. Personalul folosit n astfel de zone trebuie dotat cu
mbrcminte special i trebuie s existe spaii pentru schimbarea acesteia. Acolo
unde se folosesc maimue pentru producia sau Controlul calitii produselor
biologice, se recomand respectarea normelor din Cerinele OMS pentru produse
biologice.
Cerine legate de documentaie
Specificaiile pentru materiile prime biologice pot necesita documentaie suplimentar
asupra sursei, originii, metodelor de fabricaie i controalelor efectuate, n special a
controalelor microbiologice.
Se cer n mod obinuit specificaii pentru produsele biologice intermediare i vrac.
Cerine legate de producie
Sursa, originea i calitatea materiilor prime trebuie s fie clar definite. Atunci cnd
testele necesare iau mult timp, poate fi permis utilizarea materiilor prime nainte ca
rezultatele testelor s fie disponibile. n asemenea cazuri, eliberarea produsului finit
este condiionat de rezultatele satisfctoare ale acestor teste.
Atunci cnd este cerut sterilizarea materiilor prime, aceasta va fi efectuat, ori de
cte ori este posibil, prin cldur. Cnd este necesar, alte metode corespunztoare
pot fi, de asemenea, folosite pentru inactivarea materialelor biologice (ex. iradierea).
n scopul prevenirii producerii de modificri nedorite ale proprietilor, care pot
aprea prin subcultivri repetate sau generaii multiple, producia produselor
biologice obinute prin cultura microbian sau pe culturi de celule provenite din
embrioni sau animale, se va baza pe un sistem de loturi de smn mam sau de
lucru i/ sau bnci de celule.
Numrul de treceri ntre lotul de smn sau banca de celule i produsul finit va fi n
concordan cu cel consemnat n dosarul pentru autorizarea de punere pe pia.
Extinderea la scar industrial a procesului nu trebuie s schimbe aceast relaie
fundamental.
Loturile de smn i bncile de celule vor fi caracterizate adecvat i testate pentru
contaminani. Compatibilitatea lor pentru folosire trebuie s fie demonstrat ulterior
prin meninerea caracteristicilor i calitii seriilor succesive de produs. Loturile de
smn i bncile de celule vor fi stabilite, depozitate i folosite astfel nct s se
reduc la minimum riscul de contaminare ori alterare.
Stabilirea lotului de smn i al bncii de celule va fi efectuat ntr-un mediu
controlat adecvat pentru a proteja lotul de smn i banca de celule i, dac este
cazul, personalul care manipuleaz acestea. n timpul stabilirii lotului de smn i a
bncii de celule nici un alt material viu sau infecios (de ex. virusuri, linii celulare sau
tulpini de celule) nu trebuie s fie manevrat simultan n aceeai zon ori de ctre
aceleai persoane.
Se va pstra evidena stabilitii i remprosptrii loturilor de smn i a bncilor
de celule i va fi nscris n documente. Containerele de pstrare vor fi ermetic
nchise, clar etichetate i inute la o temperatur corespunztoare. Va fi inut cu
meticulozitate un inventar. Temperatura de pstrare va fi nregistrat continuu pentru
congelatoare i monitorizat corespunztor pentru azot lichid. Orice abatere de la
limitele stabilite i orice aciune corectiv ntreprins trebuie s fie nregistrat.
196

Curs
Numai personalul autorizat trebuie s fie admis s manipuleze materialul i aceast

manipulare trebuie fcut sub supravegherea unei persoane responsabile. Accesul la
materialul pstrat trebuie s fie controlat. Diferitele loturi de smn sau bnci de
celule vor fi pstrate astfel nct s se evite confuzia sau contaminarea ncruciat.
Este recomandat s se porioneze loturile de smn i bncile de celule i prile
s se pstreze n diferite locuri, pentru a reduce la minimum riscul de a pierde totul.
Toate containerele cu loturi de smn mam sau de lucru sau cu bnci de
celule vor fi tratate identic pe durata pstrrii. Odat mutate din locul de pstrare,
containerele nu vor mai fi returnate la stoc.
Proprietile de cretere a mediilor de cultur trebuie s fie demonstrate.
Adugarea materialelor sau a culturilor n fermentatoare i alte recipiente i
prelevarea probelor trebuie s fie efectuate n condiii controlate atent pentru
asigurarea meninerii absenei contaminrii. Trebuie acordat atenie asigurrii c
recipientele sunt corect conectate atunci cnd are loc adaugrea sau recoltarea de
probe.
Centrifugarea i amestecarea produselor poate genera formarea de aerosoli i este
necesar controlarea unor astfel de activiti, pentru a preveni transferul de
microorganisme vii.
Dac este posibil, mediile de cultur vor fi sterilizate ,,in situ. Acolo unde este
posibil, vor fi folosite filtre de sterilizare ,,n linie pentru adugarea de rutin n
fermentatoare a gazelor, mediilor de cultur, acizilor sau bazelor, agenilor
antispumani, etc.
Se va acorda atenie validrii oricrei ndeprtri de virus sau a oricrei inactivrii
necesare efectuate.
n cazurile n care este efectuat n timpul fabricaiei o inactivare viral ori o aciune
de ndeprtare, vor fi luate msuri de evitare a riscului recontaminrii produselor
tratate de ctre produsele netratate.
Pentru cromatografie se folosete o mare varietate de echipamente i, n general,
acestea trebuie s fie destinate purificrii unui singur produs i s fie sterilizate sau
igienizate ntre serii. Folosirea aceluiai echipament n diferite etape ale procesului,
nu este recomandat.
Criteriile de acceptare, durata de funcionare, metoda de sterilizare ori igienizare a
coloanelor trebuie s fie bine precizate.
Cerine legate de Controlul calitii
Controalele interfazice au o importan special n asigurarea consistenei calitii
produselor biologice. Acele controale care sunt cruciale pentru calitate (de ex.
ndeprtarea virusurilor), dar care nu pot fi efectuate pe produsul finit, trebuie s fie
efectuate ntr-o faz corespunztoare a produciei.
Poate fi necesar s se pstreze probe ale produilor intermediari n cantiti
suficiente i n condiii corespunztoare, pentru a permite repetarea ori confirmarea
unui control al seriei.
Este necesar monitorizarea continu a anumitor procese de producie (de ex.
fermentaia). Astfel de date vor forma o parte a nregistrrilor seriei.
Atunci cnd se folosesc culturi continue, trebuie s se acorde atenie special
cerinelor Controlului calitii ridicate de acest tip de metod de producie.
197

Cursuri IMBTF

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Cursuri IMBTF

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad

Facultatea de Medicin, Farmacie i Medicin Dentar

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad

Medicamentul radiofarmaceutic este orice medicament care la administrare

Cap.1.1. ISTORICUL REGULILOR DE BUN PRACTIC DE

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad

Structura ultimului Ghid de B.P.F.:

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad

Cap.1.2. TERMENI SPECIFICI

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad

Cap. 1.3. ORGANIZAREA UNEI FABRICI DE MEDICAMENTE

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad

Cap. 2 MATERII PRIME I AMBALAJE PENTRU INDUSTRIA

Cap. 2.1. MATERIILE PRIME

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad

Caracteristici ale aspectelor B.P.F. la IFA

Introducere Izolarea i Procesare

IFA extrase din

Extracte vegetale Colectarea

Cultura de Izolarea i Procesare

Introducere Izolarea i Procesare

Cresc cerinele BPF

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad

Sinteza chimic a unei IFA se poate realiza prin diferite reacii:

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad

Ex. un reactor de clorurare

Operaii unitare n obinerea unui IFA sau a unui medicament:

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad

faza lichid n faza gazoas, iar substana din soluie

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad

Cteva exemple de sinteze a unor substane medicamentoase:

Fenacetina se obine pornind de la fenol prin:

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad

Se observ din scheme c fiecare etap de sintez poate fi urmat de o operaie

Fenilbutazona se obine prin alchilarea esterului malonic urmat de condensare cu

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad

Se observ schema de instalaii cu reactoare, coloane de distilare, separatoare,

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad

Aspirina se sintetizeaz prin acetilarea acidului salicilic, sinteza putnd decurge

Procedeul discontinuu are un singur reactor i mai multe etape de purificare,

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad

Propranololul se obine prin mai multe reacii de adiie.

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad

Cap. 2.2. Aspecte particulare ale regulilor de Bun Practic de

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad

Trebuie s se pstreze nregistrrile acestor calibrri. Statutul curent al calibrrii

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad

Data de expirare sau de retestare a unui IFA trebuie s se bazeze pe evaluarea

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad

simuleaz recipientul comercializat. De exemplu, dac IFA este comercializat n saci

Universitatea de Vest Vasile Goldi Arad

Trasabilitatea IFA i a produselor intermediare distribuite