BOLILE CELULEI STEM

Proprietati:

Proliferarea
Diferentierea
Autoreannoirea
Migrarea

CSH PLURIPOTENTA

CFU-L
Protimocit

Pre-B

CFU GEMM
BFU-E
E
CFU-Meg
CFU-GM
CFU-Eo

CFU-

BOLILE CELULEI STEM

Leucemia mieloida cronica
Majoritatea leucemiilor acute
Policitemia vera
MMM
Trombocitoza primara
HPN

Majoritatea limfoamelor
MM
Multe neutropenii cronice
Aplazia eritroida pura
Anemia Fanconi
Anemia aplastica
Neutropenia ciclica
Sindromul Shwachman
-Diamond

LEUCEMII

DEFINITIE

Boli clonale ale celulei stem limfoide(LAL),respectiv

ale celulei stem mieloide sau progenitori(LAM),ce se
caracterizeaza prin acumularea de celule imature(blastice) in MO si teritoriile extramedulare(sange si alte
tesuturi).

CLASIFICARE
Leucemii acute
Leucemii cronice
Leucemii mieloide
Leucemii limfoide

INCIDENTA
3,6/100 000/AN
M>F
Creste cu varsta:1,7<65 ani;16,2>65 ani)
Crestere semnificativa a incidentei

ETIOLOGIE
1)Ereditatea:
incidenta familiala crescuta
incidenta bolii crescuta la gemenii univitelini
incidenta crescuta in aneuploidii
Down,Klinefelter,Patau
imunodeficientele cong.(s. Wiscott-Aldrich)
boli cu fragilitate cromozomiala
Fanconi,Bloom,,ataxia-teleagiectazia
Kostmann

ETIOLOGIE
2)Dobanditi
fizici-radiatiile
Japonia-incidenta maxima la 5-7 ani
radiatiile terapeutice cresc aditional AA
chimici -benzen,fumat
-pesticide,ierbicide,vopsea
-coloranti,petrol,oxid de etilen
medicamente

ETIOLOGIE
Medicamente
Anticanceroasele-cauza principala a LAM
AA-4-6 ani de la tratament
aberatii cromozomiale 5,7
Inhibitori de topoizomeraza II
1-3 ani de la tratament
11q 23
Cloramfenicol,fenilbutazona
Clorochina,methoxipsoralen

ETIOLOGIE
Boli ce preced LA:
SMD
HPN
SMPC

PATOGENIE
Cresterea celulelor normale este controlata de un
grup de gene numite protooncogene:
1.Factori de crestere sau receptori ai factorilor de
crestere(G-CSF,GM-CSF,M-CSF)
2.Proteine implicate in conversia semnalului primit
de receptorii membranari ai FC in reactii
biochimice intracitoplasmatice si intranucleare
care regleaza proliferarea celulara.

CLONA LEUCEMICA
AVANTAJ DE CRESTERE

INSUFICIENTA MEDULARA

PATOGENIE
Defectul genetic suprima capacitatea de
diferentiere cu pastrarea capacitatii de proliferare .
FC(proprii,din micromediu)
FI

clona leucemica
avantaj de crestere
insuficienta medulara

CLASIFICARE
Criterii:
morfologice
citochimice
imunologice
citogenetice
biologie moleculara
clinice

LAL
LAM
BIFENOTIPICA

CLASIFICARE FAB A LAM

M0 = citelogie neindentificabila
M1 = mieloblastica fara diferentiere
M2 = mieloblastica cu diferentiere
M3 = promielocitara
M4 = mielomonoblastica(comp. monocitara > 20%)
M5 = monoblastica (comp. monocitara >80%)
M6 = eritroleucemia acuta (di Gugliemo)
eritroblasti>50%
M7 = megacarioblastica

Corp Auer

LAM-M3

LAM 4

MO asp M6

CLASIFICARE FAB A LAL

Criterii morfologice:
L1-microlimfoblastica(copii)
L2-macrolimfoblastica
L3-celule Burkitt-like

MO in
LAL 1

MO asp L2

MO asp L3

LAL 3-linieT

Bifenotipica

CLASIFICARE IMUNOFENOTIPICA

Are semnificatie diagnostica si prognostica

LAM 0 -CD13,CD43
LAM 7- CD 41/CD 61
Pre-B- CD10,CD19, CD 20
Protimocit-CD2,CD 7,CD38, CD71
Timocit _CD1,CD2,CD 4,CD7, CD8, CD 38

CD13

CD43 imunofenotipare

Fluorescenta PML-LAM3

CLASIFICAREA CROMOZOMIALA
Cel mai important element prognostic
1) t(15;17) (q22;q12)-M3
2)inv (16) (p13q22)-M4Eo
t(8;21) (q22;q22)-M2
t(9;11) (p22;q23)-M5
11q23(translocatii)-M5

CLASIFICAREA CROMOZOMIALACARACTERISTICI CLINICE

t(8;21) si t(15;17) cu varsta tanara
del(5q) si del(7q) cu varsta avansata
t(8;21) (q22;q22)-sarcomul mieloid
t(15;17) CID
monosomia 7 -diabet insipid,febra,infectii

CLASIFICAREA CROMOZOMIALA
T(9;22) -cromozom Ph -LAL ale adultului

T(12;21) -25% LAL la copii

7si 14 in LAL de linie T(receptorul )

CLASIFICAREA MOLECULARA
t(15;17) -Pml/Rar(fuziumea Rar cr 17-Pml cr 15)
Rar alfa -codifica receptori nucleari
Pml-Rar alfa-proteina de fuziune care
suprima transcriptia genelor si blocheaza
diferentierea celulelor-ATRA elibereaza blocul
inv(16)M4Eo

subunitati ale fact. de transcriptie

t(8;21)M2

Cbf(core-binding factor)

CLASIFICAREA MOLECULARA
Inv(16)-fuziunea CBFB(Pebp2) de pe q cu MYH 11
de pe bratul scurt
t(8;21)-CBFA(AML1) de pe cr. 21 se alatura cu ETO
pe cr.8 AML/Eto proteina care blocheaza
transcriptia CBFA-CBFB

CLASIFICAREA MOLECULARA
Majoritatea translocatiilor intre 11q23 rearanjeaza
MLL(leucemia de linie mieloida)
Gena are 2 regimuri care incorporeaza Zn fingers
anomalii ale MLL sunt relativ comune la pacienti
care au anomalii citogenetice ale 11q23

TABLOU CLINIC
SINDROM ANEMIC
SINDROM HEMORAGIPAR
SINDROM INFECTIOS
SIMPTOME NESPECIFICE

Sindrom anemic
astenie
paloare
palpitatii
Sindrom hemoragipar
cutanat(petesii ,echimoze)
mucos(epistaxis,gingivoragii)
hemoragii (cerebrale,retiniene)

Retina in LAM

CID

ALTE MANIFESTARI CLINICE

dureri osoase,articulare
semne de leucostaza
adenopatii,hepatosplenomegalie
semne ale infiltratiei leucemice
infiltratie cutanata
hipertrofie gingivala (M4-M5)
sindrom meningeal
paralizii de nervi cranieni
renale
sarcoame granulocitare -T(8,21)

Hipertrofie gingivala in LAM4,LAM 5

Infiltratie cutanata in LAM 5

LAL

TABLOU PARACLINIC
SANGE PERIFERIC
anemie-poate fi severa,normocroma,normocitara
trombocitopenie-100 000(25%<25 000)
NL variabil(40%<5000,20%>100 000)=15 000
L si T cu anomalii morfologice si functionale
hiatusleucemic
prezenta de blasti
celule mature

EVALUARE DIAGNOSTICA

Anamnaza si examen fizic,status de performanta

HLTr si formula leucocitara
Aspirat si biopsie medulara (crioconservare)
Valori biochimie sangvina:electroliti,uree,creatinina
Ca,P,a.uric,TGO,TGP,Bi,LDH,amilaze,lipasa))
Profil de coagulare(TP,,PTT,Fibrinogen,D-dimeri)
Serologie virala(CMV,HSV-1,varicela zoster)
Rdg. Toracica(PA si L)
EKG,FE
Grup sangvin,determinare HLA,crioconservare celul
PL(simptomatici),RMN(dureri,parestezii,slabiciune )
Evaluare stomatologica

Morfologic Citochimic

DIAGNOSTIC PARACLINIC
Limfoblast
Dimens.
Nucleoli
1-2
Citoplasma
redusa
Corpi Auer
absenti
col. Sudan
peroxidaze
esteraze

Mieloblast
2- 5
moderata
+/-(M2,M3 )
+
+
+

Bifenotipica

mieloperoxidaze

Col. PAS in LAL

PAS in LAM 6

Esteraze nespecifice

Coloratie Sudan in LAM

Examen citochimic
mieloperoxidaza plachetara
alfa-naftil-esteraza
PAS-LAL
Imunofenotipare
markeri eritrocitari:glicoforina A,spectrina

markeri trombocitari:GlicoproteinaIb,GPIIbIII
CD61,fvW

DIAGNOSTIC POZITIV

Trei mari sindroame clinice

Prezenta blastilor >/=20% in MO si/sau
sangele periferic

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

Reactia leucemoida
LA aleucemica-SMD
Anemia aplastica
LGC
Mononucleoza infectioasa
Metastazele medulare(rabdomiosarcom,sarcom
Ewing,cancer bropnhopulmonar cu celule mici)

EVOLUTIE,PROGNOSTIC,COMPLICATII
Boli incurabile

curabile

Cele mai bune rezultate la copil(LAL)

Rezultate bune si la adult dupa transplant

FACTORI DE PROGNOSTIC
Cel mai important remisiunea completa!!!!
Gena 1-rezistenta multipla la tratament
Varstnici-pompa de eflux mdr1
t(8;21),inversiunea 16,t(15;17)-prognostic bun
5q-;7q-;12p -prognostic f. prost
inv(3)-rar RC

FACTORI DE PROGNOSTIC

Varsta ,statusul de performanta

Anomalii citogenetice

Citopenia sau afectiunile hematologice preexistente

citopenia>1 L
L,mieloblasti numerosi
LA dupa tratament citostatic si/sau iradiere

TRATAMENT

Obiective-obtinerea RC
Mijloace-complex
Polichimioterapie
Iradierea
Transplantul de M.O.
Tratament adjuvant
(antibiotic,substitutiv,simptomatic)

TRATAMENT ADJUVANT
Hemoragiile severe-MT(20 000/mmc)
CID -doze mici de heparina:50 u/kg la 6 h
-MT,plasma,crioprecipitat(T>50 000;F>100mg)

-profilactic H la pacientii cu CID fara sangerare

Febra si granulocitopenie
Insuficienta renala,hipervascozitate
ME pentru Hb>80g/L(filtrat,iradiat,neg CMV)

TRATAMENT ANTIBIOTIC
Imipenem
Piperacilin-aminoglicozid
Cefalosporine gen. III ceftazidim,cefapim
Combinatii dublu lactam
piperacilina-ceftazidim
Aztreonam-AG/chinolona
Vancomicina (neutropenie si febra>3Z)
Amfotericina din ziua 7 daca persista febra

TRATAMENT ADJUVANT
Factori de crestere
Nu cresc rata RC
supravietuirea
Recomandati la:
varstnici
scheme agresive
infectii necontrolate

Cateter multilumen AD prin tunel cutanat

TRATAMENT-POLICHIMIOTERAPIE
Prednison
Vincristina-microtubulii fusului mitotic
L-asparaginaza- asparagina celulara scazuta
Metotrexat-inhiba dihidrofolat reductaza
Daunorubicina-intercalare baze azotate
Citozin-arabinozid-analog pirimidinic
Tioguanina-analog purinic
Mercaptopurina-analog purinic

CRITERII DE REMISIUNE COMPLETA

Sange periferic normal(N>1500;T>100.000)
Absenta altor determinari
<5% blasti in maduva,celularitate>20%,C.Auer 12

citoreductie

10 celule tumorale
tumorale
(b.manifesta clinic)

6
<10 cel.
(boala reziduala)

BOALA MINIMA REZIDUALA

RT-PCR-anomalii moleculare

FISH-aberatii citogenetice

FISH

TRATAMENTUL LAL

I INDUCEREA REMISIUNII
adult daunorubicina
L asparaginaza
vincristin
prednison
II PROFILAXIA RECADERII SNC
metotrexat intratecal
radioterapie craniana

TRATAMENTUL LAL

III.MENTINEREA REMISIUNII
6 mercaptopurina
metotrexat
IV.CONSOLIDARE
vincristin
prednison
metotrexat
ciclofosfamida

TRATAMENTUL LAL

Rata remisiunii:85% copii,50% adulti

Durata remisiunii 10-12 L
Transplantul de MO:
a doua remisiune la copil
prima remisiune la adult

TRATAMENTUL LAM
I INDUCEREA REMISIUNII
Citozin-arabinozid pev continua 100-200mg/mp/ zi
7 zile
Antraciclina
Daunorubicina 45mg-60/mp /zi, zilele 1,2,3.
Idarubicina 12-13mg/mp pe zi,zilele 1,2,3
+/-Etopozide(imbunatateste durata RC)

TRATAMENT LAM

Remisiunea completa se obtine de obicei in 4S la 75%

O treime necesita doua cicluri de tratament:C5-A2
Administrarea de G-CSF uman recombinat dupa 12h
Allotransplant daca nu se obtine remisiunea

TERAPIA POSTREMISIUNE

TRANSPLANT MEDULAR
Allotransplant(singenic)
Autotransplant
Grefa cu celule stem periferice
TMO
CHI
R1 30-60%
20-70%
LAL
R2 30-60%
10%
R1 40-60%
LAM
R2 30%

10-50%
10%

CELULE STEM

TRATAMENTUL LAM3
ATRA 45mg/mp/zi po + CT(7si3)
10% Sdr. de acid retinoic
10%cei cu CT mor cu DIC

Mentinere RC :ATRA /CT

Arsenic trioxid -formele refractare la ATRA

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA

Def.-boala clonala caracterizata prin
proliferarea de limfocite cu aspect morfologic
adult cu evolutie relativ lunga.

Epidemiologie
-cea mai frecventa forma de leucemie(30%)
-incidenta 30/100 000
-M:F=2:1,varsta>60 ani

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA

75% de linie B`
Trisomia 12 factor de prognostic negativ
T(14;15)(q32;q13)
ETIOPATOGENIE-necunoscuta

Tablou clinic
Debut:descoperire intamplatoare
oboseala,astenie,fatigabilitate
infectii frecvente
adenopatie
hepatomegalie,splenomegalie
HAI,PTI
aplazie pe seria rosie

Tablou clinic
Examen obiectiv:
adenopatie
hepatomegalie,splenomegalie
manifestari hemoragipare cutaneo-muc
paloare
infiltrarea tegumentelor,ggl. salivare
infiltrarea tubului digestiv

EVALUAREA PACIENTULUI CU LLC

HLG cu formula leucocitara

Biochimie-afectare organica
Electroforeza
BMO
Ecografie,CT pentru adenopatii,H,S

Diagnostic paraclinic
Sange periferic :limfocitoza(umbre Gumprecht)
anemie
trombocitopenie
Punctie sternala:infiltrarea cu acelasi tip de celule
confirma diagnosticul la Ly 4000
Biopsia ganglionara
Anomalii cromozomiale:Trisomia 12,cromozom 13
Investigatii imunologice:
hipogamaglobulinemie,marker CD5
tulburari ale imunitatii celulare(Ts/Th)

CLASIFICAREA RAI
O.Risc scazut

Limfocitoza
Infiltrat medular
I.Risc intermediar Limfocitoza+
adenomegalie
II.Risc intermediar Limfocitoza+
splenomegalie+/hepatomegalie
III.Risc inalt
Limfocitoza+
anemie
IV.Risc inalt
Limfocitoza+
trombocitopenie

>10ani
7 ani
7 ani

1,5 ani
1,5 ani

BINET (5 arii limfatice:cervicali,axilari,

inghinali,F,S)

A. Fara anemie,trombocitopenie

>10

Mai putin de trei arii ganglionare

B. Fara anemie,trombocitopenie
Mai mult de trei arii ganglionare

C. Hb</=10g/dl si/sau
Tr <100 000/mmc

Citogenetic

Complicatii,prognostic
Linie B:
AHAI
TI
hipogamaglobulinemie
sindromul Richter
infectiile sunt principala cauza de mortalitate,morbiditate
sangararile secundare trombocitopeniei
Prognostic :
IPI pentru limfomul non-Hodgkin
secventa imunoglobulinelor si CD38 (prognostic mai bun)
infiltrat medular difuz
limfocitoza peste 100 000

Sindrom Richter

TRATAMENT
Stadiile I si II:
organomegalii
AHAI
hiperslenism

Stadiile III si IV (indicatii absolute de

tratament)
Momochimioterapia:
clorambucil p.o
fludarabina i.v.
asocieri
rituximab,alemtuzimab

RADIOTERAPIA adenopatii compresive

organomegalii inmportante
IMUNOGLOBULINELE IV
o data pe luna de obicei in std.avansatt
SPLENECTOM :AHAI,TI refractare
TRATAMENT ADJUVANT
hidratare,allopurinol
tratamentul infectiilor,anabolizante
TRANSPLANTUL DE MO allogenic la tineri

LEUCEMIA CU CELULE PAROASE

Barbati>40 ani
Pancitopenie
Splenomegalie importanta
Fibroza medulara
Manifestari de vasculita
Prezenta celulelor cu aspect parostipic
10-15 microni,citoplasma albastru-gri
Prelungiri,nucleu excentric,cromatina laxa
Fosfataza acida rezistenta la tartrat
Markeri de limfocit B

TRATAMENT
INTERFERON ALFA
PENTOSTATIN
CLADRIBINE-RC cu supravietuire
indelungata