Sunteți pe pagina 1din 48

GENETICA UMAN

I
IMPORTANA EI
N
MEDICINA
MODERN

A. CONINUTUL GENETICII UMANE

1. GENETICA TIINA EREDITII


I VARIABILITII
2. GENETICA UMAN - DISCIPLIN
FUNDAMENTAL, CLINIC I
MEDICO-SOCIAL.

A.CONINUTUL GENETICII UMANE


GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITII

EREDITATEA
proprietatea unui individ de a transmite la
urmai caracterele personale precum i cele
ale speciei sale.
Se transmit informaiile pentru realizarea
caracterelor.
Ereditatea = proces informaional care
presupune stocarea, expresia i transmiterea
informaiei necesare pentru realizarea
caracterelor unui individ.
Ereditatea este o FUNCIE.

A.CONINUTUL GENETICII UMANE


GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITII

Substratul molecular al ereditii:

acidul deoxi-ribonucleic (ADN)


3 funcii majore.

deine informaia ereditar .


exprim informaia ereditar .
transmite informaia ereditar .

A.CONINUTUL GENETICII UMANE


GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITII

ADN deine informaia ereditar

macropolimer de nucleotide
codificat - unitate de cod:
CODON (3 nucleotide nvecinate) AMINOACID
GENOM = totalitatea informaiei din ADN.
GENA = unitatea de informaie ereditar

"o gen un caracter "


MUTAIE (modificare a structurii genice)
variant genic normal sau anormal.
Mutaiile = cauze majore de boal sau
predispoziie la boal

A.CONINUTUL GENETICII UMANE


GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITII

ADN deine informaia ereditar

ADN + proteine cromosomi (= fibre


cromatin)
cromosomi substratul morfologic
ereditii;

de
al

n celulele somatice 46 de cromosomi


(2n= numr diploid);
n celulele sexuale 23 de cromosomi (n=
numr haploid).

cromosom = succesiune caracteristic de


gene

A.CONINUTUL GENETICII UMANE


GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITII

ADN exprim informaia ereditar

Transcripie + Translaie
Transcripie
- copierea informaiei
genetice corespunztoare unei gene
molecul de ARNm (mesager):
Translaie decodificarea informaiei
genetice dintr-o molecul de ARNm
secven peptidic

A.CONINUTUL GENETICII UMANE


GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITII

VARIABILITATEA

fenomenele care produc diferenele


genetice dintre indivizii unei populaii,
precum i ntre populaii diferite .
3 surse de variabilitate:
Recombinrile genetice fenomene normale n
meioz i fecundare.
Mutaiile genetice fenomene anormale n cursul
diviziunilor celulare;
Migraiile populaionale

A.CONINUTUL GENETICII UMANE


GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITII

VARIABILITATEA

fiecare individ are o


structur genetic unic i
specific.

B. CONINUTUL GENETICII UMANE


GENETICA UMAN DISCIPLIN FUNDAMENTAL,
CLINIC I MEDICO-SOCIAL

DISCIPLIN FUNDAMENTAL

Genetica uman disciplin


fundamental studiul structurilor,
mecanismele i legile de baz ale
ereditii.
Ereditatea controleaz toate
procesele vieii genetica uman
baza medicinii moderne.

B. CONINUTUL GENETICII UMANE


GENETICA UMAN DISCIPLIN FUNDAMENTAL,
CLINIC I MEDICO-SOCIAL

DISCIPLIN CLINIC
Genetica uman genetica medical
relaia ereditate boal - importana mutaiilor
n producerea bolilor sau predispoziiei la boli.
Genetica medical - specialitate distinct:
diagnosticul i ngrijirea pacienilor cu boli genetice;
ngrijirea familiilor bolnavilor prin:

sfat genetic,
diagnostic prenatal,
screening neonatal
diagnostic presimptomatic.

Importan n asistena medical a populaiei


pstrarea strii de sntate a generaiilor
viitoare.

B. CONINUTUL GENETICII UMANE


GENETICA UMAN DISCIPLIN FUNDAMENTAL,
CLINIC I MEDICO-SOCIAL

DISCIPLIN MEDICO-SOCIAL
bolile genetice = problem major de
sntate public:
afecteaz peste 5% din nou-nscui,
intereseaz orice ORGAN si orice VRSTA
boli cronice i invalidante,
cheltuieli importante de asisten medical i
social
pot fi prevenite genetica comunitar.

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL

1. INDIVIDUALITATEA GENETIC I
BIOLOGIC.
2. DETERMINISMUL CARACTERELOR
FENOTIPICE .

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL


INDIVIDUALITATEA GENETIC I BIOLOGIC

INDIVIDUALITATEA GENETIC
totalitatea informaiei genetice a unui individ =
GENOTIP = 2n cromosomi.
genotipul se formeaz n timpul fecundrii:
n crs (ovul) + n crs (spermatozoid) = 2n crs
(zigot) COMBINAIE GENETIC NOU,
UNIC, CONSTANT I IREPETABIL
genotipul programul ontogenetic:
succesiune de etape de dezvoltare prestabilite exact,
diferite calitativ i precis delimitate temporal

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL


INDIVIDUALITATEA GENETIC I BIOLOGIC

INDIVIDUALITATEA BIOLOGIC
FENOTIP
ansamblul unic de caractere specifice,
produse prin interaciunea permanent i n
proporii diferite dintre genotip i mediu

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL


DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

Caractere fenotipice:
ereditare (factori genetici);
multifactoriale (factori genetici + de mediu);
ecologice (factori de mediu).

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL


DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

CARACTERE EREDITARE
Determinate 100% de genotip;
Pot fi:
de specie numai ereditare:
ex. numr specific de cromosomi barier
reproductiv;

ereditare normale;
ereditare anormale.

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL


DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE
CARACTERE EREDITARE NORMALE

determinate monogenic,
transmise mendelian;
>30 sisteme grupale:

grupe sanguine (ABO, Rh, MN, etc.),


grupe serice (haptoglobine, transferine, .a.),
grupe enzimtice (fosfataz acid, etc.),
grupe tisulare (antigenele HLA);

majoritatea polimorfe > variante n populaie:


pentru sistemul de grup sanguin ABO grupe A, B, AB i O;

fiecare individ posed


numai o anumit variant dintr-un sistem;
o combinaie specific de variante unicat biologic

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL


DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE
CARACTERE EREDITARE ANORMALE

determinate de mutaii,
prezente la unii indivizi BOLI GENETICE:

boli cromosomice (sindrom Down = trisomia 21 etc.),


boli monogenice (hemofilia .a.),
boli mitocondriale (atrofia optic Leber),

NB nu toate bolile genetice sunt ereditare

unele boli genetice pot fi influenate de mediu


posibiliti de profilaxie i terapie
ex. fenilcetonuria (deficit de fenilalanil-hidroxilaz) retard
mental sever;
eliminarea din alimentaie a fenilalaninei dezvoltare
intelectual normal

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL


DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

CARACTERE MULTIFACTORIALE

determinate de interaciunea ereditate


mediu
pot fi:
normale;
anormale.

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL


DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

CARACTERE MULTIFACTORIALE NORMALE

numeroase caractere normale:

talia;
greutatea;
inteligena;
tensiunea arterial;

contribuia ereditar este poligenic;


genotipul determin:

un procent din caracter = HERITABILITATE;


limita maxim de dezvoltare a caracterului;
norme de reacii la factorii de mediu.

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL


DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE
CARACTERE MULTIFACTORIALE ANORMALE

boli multifactoriale (B)


tipuri:

anomaliile congenitale izolate anencefalia, DSV;


bolile comune ale adultului HTA, DZ;
boli prin mutaii somatice cancere, boli autoimune;

contribuia ereditar este poligenic au caracter


familial, fr transmitere mendelian;
genotipul PREDISPOZIIE LA BOAL (PG);
B = PG + M msuri de profilaxie:
identificare persoanelor cu predispoziie genetic;
evitarea factorilor nocivi de mediu

B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL


DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE
CARACTERE ECOLOGICE-fact de mediu
ageni fizici, chimici sau biologici agresiuni boli aparent
negenetice.
efectele agresiunilor exogene influenate de GENOTIP
mod specific de rspuns la agresiuni ECOGENETICA
studiaz variaiile individuale determinate genetic la aciunea factorilor
externi;
alergenii, alcoolul, fumatul, infeciile efecte diferite la persoane diferite

manifestarea i gravitatea mbolnvirilor FARMACOGENETICA


studiaz diferenele genetice individuale n rspunsul organismelor la
aciunea medicamentelor;
medicamente oxidante la persoane cu deficiena n G6PD glucozo6fosfat
dehidrogenaza(asimptomatice) anemie hemolitic

factorii de mediu Fenocopii:


manifestri de boal similare cu boli genetice
importante n sfat genetic riscuri de recuren diferite (ex., microcefalia).

U.M.F IAI

DOGMA FUNDAMENTAL A GENETICII


GENOTIP

FENOTIP
MEDIU

ADN
transmitere
ereditar

PROTEIN

ARNm
transcripie

translaie

ADN
Descifrarea structurii ADN
= singura cale pentru nelegerea naturii i funciei GENEI:
stocarea, expresia i transmiterea informaiei genetice

U.M.F IAI

A). STRUCTURA
ADN
n anul 1953, J.D. WATSON
i F. CRICK au propus un
model al structurii ADN:
alctuit din dou catene
polinucleotidice (A, G, T,C),
legate complementar prin
bazele azotate: A-T; G-C,
nfurate ntr-o elice dubl,
rsucit spre dreapta.
-A-T-C-G-C-G-A-T-T-A-C-G-A-T-T-A-G-C-G-C-T-A-A-T-G-C-T-A-

U.M.F IAI

STRUCTURA ADN
n anul 1962, James
Watson i Francis Crick
au primit premiul Nobel
Modelul structurii ADN
universal valabil n lumea
vie.
ADN devine nu numai
esena geneticii ci i un
veritabil simbol
al vieii *
i al medicinii moleculare*

U.M.F IAI

1.

STRUCTURA PRIMAR I
SECUNDAR A ADN

1.1. STRUCTURA PRIMAR

ADN este un macro-polimer


de dezoxiribonucleotide;

[P 5dR1 - N]n
Grup fosfat
Baz azotat:

(ac.ortofosforic)

Pentoz
D-2-dezoxiriboza

Pur A, G
Pir T, C

U.M.F IAI

1.1. Structura primar a ADN

Polimerizarea nucleotidelor: legturi


covalente (puternice) 3- 5 fosfodiester*

Se formeaz o caten (lan):


- continu,
- linear (neramificat!)
o parte "constant" (ax) fosfoglucidic i
o parte variabil bazele
azotate *,
polaritate 5 3

Aceast caten = structura PRIMAR a


ADN - ce deine informaia ereditar
codificat

U.M.F IAI

1.1. Structura primar a ADN

Informaia genetic codificat = secvena (ordinea)


nucleotidelor determin ordinea aminoacizilor n proteine.
5'- ATGCCTAGATCA - 3'
aa1- aa2-aa3- aa4

alfabet nucleic = patru "litere": A, T, G, C


"cuvinte" de trei litere = triplet sau codon aminoacid

ATG Met
asamblate ntr-o "fraz" = o gen = unitatea de informaie
genetic; secvena nucleotide secvena AA n protein.
ATG TGT AAA CCA
Met cis lys pro

U.M.F IAI

1.1. Structura primar a ADN

Informaia NU poate fi citit corect


dect ntr-un singur sens:
ROMA

Sensul de "citire" al informaiei genetice este determinat


de polaritatea 5' 3' a catenei de ADN
5'- ATGCCTAGATCA - 3'
aa1- aa2 -aa3-aa4

U.M.F IAI

1.1. Structura primar a ADN

Informaia genetic

Mutaia genei substituia unui nucleotid


modificarea unui codon * nlocuirea unui
aminoacid modificarea structurii i funciei
proteinei sintetizate.
ATG TGT AAA CCA
Met cis lys pro

ATG AGT AAA CCA


Met ser lys pro

U.M.F IAI

1.2. STRUCTURA SECUNDAR a ADN

dou catene
polinucleotidice,

legate ntre ele prin


bazele azotate,
n mod complementar :
b. purin. b. pirimid.
A T i G C *
cele dou catene sunt
strict codeterminate.
De exemplu:
5'-ACGTCAG-3
3'-TGCAGTC-5 *

U.M.F IAI

1.2. Structura secundar a ADN

Legea
complementaritii
bazelor explic
mecanismele prin care se
realizeaz funciile
genetice ale ADN:

transcripia,
replicarea,
repararea leziunilor,
recombinarea

Pentru aceste funcii catenele


se pot desface parial
matrie pt sinteza unor noi
molecule complementare
(ARNm sau ADN).

U.M.F IAI

1.2. Structura secundar a ADN

catenele ADN sunt


antiparalele ()
catenele ADN se
nfoar plectonemic
dubl spiral elicoidal
coaxial - dextrogir.
Structura ADN este
perfect regulat ! ( 2 nm;
pas=3,4nm)
Dou anuri laterale: mic
(histone) i mare ( proteine
reglatoare)
n condiii fiziologice molecula ADN are o mare
stabilitate metabolic.

U.M.F IAI

1.3. Denaturarea i hibridizarea ADN

n condiii experimentale
(tratare termic sau chimic)
ruperea (desfacerea)
legturilor de hidrogen =
denaturare monocatene *.
monocatenele de ADN rcite
lent se pot reasocia pe baza
complementaritii =
renaturare sau hibridizare.
rcire brusc monocatene
separate

U.M.F IAI

DENATURAREA I HIBRIDIZAREA ADN


Monocatenele ADN separate se pot
uni, pe baz de complementaritate,
cu alte monocatene de ADN sau
ARN formnd hibrizi moleculari;
HM folosii n diagnostic i
tratament:

hibridizare ntre o monocaten de ADN

nativ i o "sond de ADN (secven


de ADN obinut artificial) ce corespunde
unei gene, marcat fluorescent:
- hibridizarea sondei prezena
semnalului prezena genei;
- absena semnal = deleia genei

U.M.F IAI

B. STRUCTURA GENOMULUI
UMAN

Genomul uman (GU) =


coninutul ADN celular

sau

ansamblul integrat al celor 25 de molecule diferite de ADN (24 n


nucleu: 22 autosomi+X+Y i 1 n mitocondrii), = 3,2 miliarde de pb

GU = un genom nuclear (complex, 99,5% ADN) + un


genom mitocondrial (simplu i mic, 0,5%).

U.M.F IAI

1. PROIECTUL GENOM UMAN


(1990 2005)

Obiectivele majore ale PGU:


descifrarea secvenei nucleotidice i structurii GU
(harta genetic a omului),
identificarea genelor umane (cartea vieii).

U.M.F IAI
U.M.F IAI
U.M.F IAI

PROIECTUL GENOM UMAN


(1900 2005)

februarie 2001:
schia iniial a GU,
octombrie 2004:
versiunea finisat,
de nalt precizie, a
secvenei nucleotidice
aproape complete a GU
(2,85 miliarde de pb sau ~
99% din eucromatin).
GENOMICA STRUCTURAL

U.M.F IAI

GENOMIC STRUCTURAL
( patru comentarii majore)

1. Numrul genelor umane


este surprinztor de mic
(~25.000).

Reprezint mai puin


de ... 5 % din GU

Genele sunt distribuite


inegal ntre i n
interiorul cromozomilor

Cine face diferena dintre


OM i alte specii * ?
Poziia genelor n genom
Structura mai complex
(modular) a genelor i
proteinelor.
Modul n care lucreaz
genele (mai intens, mai
complex);

U.M.F IAI

GENOMIC STRUCTURAL

2. Genomul a dou
persoane nenrudite,
din populaii diferite,
are n comun 99,9%
din secvenele nucleotidice din ADN.

Se spulber definitiv
ideea raselor umane

Ce deosebete atunci un
om de altul, fcndu-ne pe
fiecare dintre noi UNIC?
diferena de 0,1% (3 mil
pb) = POLIMORFISM
INDIVIDUAL

U.M.F IAI

POLIMORFISMUL INDIVIDUAL al ADN


O,1 % din genom = 3 milioane pb.

Aceast mic parte din genom este alctuit din


diferite secvene polimorfice de ADN:
CNP: copy number repeats = secvene mari de ADN
MINISATELIII HIPERVARIABILI: secvene foarte scurte (14-65 pb),
SNPs ( single nucleotid polymorphism) 1 pb la fiecare 1000 pb
(n total 1,4 miliarde)

Numrul, secvena i poziia acestor markeri


polimorfici sunt caracteristice fiecrui individ

U.M.F IAI

POLIMORFISMUL INDIVIDUAL al ADN


O,1 % din genom = 3 milioane pb.
IMPORTAN:

Markerii genetici individuali determin


(dar nc nu tim cum):
rspunsul la agresiuni (boal), predispoziia /
vulnerabilitatea la boal;
efectele medicamentelor (farmacogenomica)
coordonarea fizic, abilitile, memoria,
creativitatea

U.M.F IAI

GENOMIC STRUCTURAL (1900-2005)

3. Descifrarea secvenei
GU i identificarea
genelor nu explic:

cum este structurat i


funcioneaz o fiin
uman;
rolul genelor n
starea de sntate i
boal.

Ce se va ntmpla n
epoca postgenomic
(2006?) ?
se va stabili funcia
precis a fiecrei gene
(adnotare funcional)
Se vor descifra relaiile
funcionale dintre gene:

la nivelul trasnscripiei
(transcriptom)
la nivelul proteinelor
(proteom)

GENOMIC FUNCIONAL

U.M.F IAI

4. Care vor fi consecinele descifrrii


GU
asupra medicinii clinice ?
MEDICINA GENOMIC

...publicarea schiei GU va schimba cu siguran practica


medical n urmtoarele decenii;
medicina genomic va transforma profund medicina clinic

(Getting Ready for Gene-based Medecine


H. Varmus, N.Engl.J.Med, 2002)

U.M.F IAI

Medicina genomic (molecular)


O nou TAXONOMIE (clasificare a bolilor)
pe subtipuri genotipice

Elucidarea
mecanismelor
moleculare ale
bolilor

DIAGNOSTIC MOLECULAR
(presimptomatic; predispoziie genetic)
NOI INTE I METODE TERAPEUTICE
TERAPIE INDIVIDUALIZAT
(farmacogenomic)

PREDICIE I PROFILAXIE PERSONALIZAT


(riscul individual)

U.M.F IAI

PRECIZRI:

1. Transformrile poteniale ale practicii clinice se vor


face TREPTAT, vor fi lente dar profunde.
2. Vom traversa o perioad de TRANZIIE ce implic
dou categorii de aciuni:
a)

mbuntirea trainingului medical s fim pregtii


s nelegem i aplicm medicina genomic.
... n stadiul actual avem nevoie de cunotine, vocabular i,
mai ales, de un concept larg despre rolul genomicii pentru a
evita RISCUL DE A NU NELEGE MEDICINA VIITOARE
(Dumont-Driscoll - 2002)

U.M.F IAI

PRECIZRI:
b)

Schimbarea treptat a gndirii clinice i ngrijirii


medicale
(3 concepte fundamentale):

n medicina clasic pe primul plan este BOALA,


n medicina genomic important este BOLNAVUL
(medicina personalizat)
Se va trece de la diagnostic i tratament la
predicie i profilaxie personalizat
bazate pe susceptibilitile genetice individuale;
...pstrarea sntii va deveni mai important dect
tratarea bolii.
MEDICINA SECOLULUI XXI VA FI:

PERSONALIZAT, PREDICTIV, PREVENTIV