Sunteți pe pagina 1din 7

Bazele neurobiologice si psihofarmacologice in depresie

13.06.2003, 14:20
Afisari 7,704
M.D. Gheorghe*
Actualmente, sunt suficient de numeroase argumente, privind implicarea unor circuite neuroanatomice
si a unor sisteme de neurotransmitatori (NT) in neurobiologia depresiei primare sau secundare. Astfel,
sunt 2 circuite neuroanatomice, care sunt acreditate cu responsabilitati in fiziopatologia tulburarilor
afective, si anume:
- circuitul cortico-talamo-limbic, care include amigdala, nucleul mediodorsal talamic si cortexul
prefrontal;
- circuitul cortico-talamo-pallido-striato-limbic, care include in principal striatul si globus pallidus. In
tulburarile afective, este posibila o disfunctie in interconectarea acestor circuite, dar si existenta unor
anomalii structurale cerebrale, care impreuna sa determine un anumit deficit in nivelul de
functionalitate. De asemenea, a mai fost semnalat si un deficit in fluxul sanguin cerebral (FSC) si al
metabolismului glucozei, tocmai la nivelul ariilor cerebrale si circuitelor neuroanatomice implicate in
tulburarile afective. Asemenea disfunctii au fost sesizate la nivelul ganglionilor bazali, lobului
temporal, iar reducerea metabolismului in lobul frontal a fost asociata cu modificarile cognitive. Exista
deja observatii, conform carora scaderea FSC si a metabolismului glucozei se coreleaza adesea cu
severitatea evolutiei clinice atat in depresia unipolara, cat si in cea bipolara. Evaluarile actuale au
stabilit ca anomaliile functionale din structurile frontale, subcorticale si limbice sunt implicate in
etiopatogenia tulburarilor afective (1). Ipoteza neurobiologica a depresiei mai aduce in discutie si
interactiunea celor 3 sisteme monoaminergice (5-HT,NA, DA), avand ca baza activitatea neuronilor 5HT-ergici, care controleaza reactivitatea neuronilor NA-ergici. Neuronii NA-ergici in pozitie de "gobetween", intre neuronii 5-HT-ergici si DA-ergici, controleaza amplitudinea si frecventa activitatii
neuronilor DA-ergici din aria tegmentala ventrala, arie puternic implicata in reglarea timiei. Rezulta ca,
practic, cele 3 sisteme de NT se controleza reciproc, printr-un mecanism de cascada (fig. 1): 5-HT (r.5HT2) *NA (r.*1) *DA (r.D1).
Existenta acestui cuplaj explica de ce o disfunctie in unul sau doua sisteme de NZ determina o reactie a
celui de al treilea. Aceasta ipoteza a heteroreglarii in neurotransmisie permita interpretarea ca, in
depresie, o disfunctie 5-HT-ergica si NA-ergica determina o disfunctie consecutiva Da-ergica.
Conceptul de heteroreglare are, in acest context, concecinte importante in tratamentul farmacologic al
depresiei. Sistemul serotoninergic (5 HT) este cotat ca o componenta majora in dezvoltarea tulburarilor
depresive, ca si in eficacitatea substantelor antidepresive, in timp ce sistemele noradrenergic (NA) si
dopaminergic (DA), desi au un rol mai mic sub raport etiopatogenic, totusi sunt importante in
dezvoltarea efectelor secundare ale antidepresivelor. Doua observatii importante sunt sugestive pentru
implicarea 5-HT si NA in fiziopatologia si tratamentul depresiei. Prima observatie se refera la actiunea
rezerpinei, o substanta antihipertensiva, care scade disponibilitatea atat a NA, cat si a 5-HT la nivelul
SNC, precipitand aparitia depresiei intr-o proportie, totusi, relativ scazuta la subiectii aflati in tratament
cu aceasta substanta pentru hipertensiune arteriala. A doua observatie se refera la faptul ca majoritatea
antidepresivelor, incluzand antidepresivele triciclice (ADT) si IMAO, cresc disponibilitatea sinaptica
pentru NA, DA sau 5-HT (2). Cercetari ulterioare si o serie de observatii au incercat sa stabileasca
relatia dintre acesti NT si actiunea antidepresivelor. Studii extensive au evaluat eliberarea presinaptica a
monoaminelor, degradarea intrasinaptica sau intracelulara a acestora, fenomenul de binding receptoral
si rolul si locul receptorilor in mecanismele de actiune ale substantelor antidepresive. Desi de mai multi
ani ipoteza monoaminergica in depresie a fost anticipata si sustinuta, aceasta teorie continua sa fie

evaluata si in prezent, fiind cotata ca una din principalele ipoteze neurobiologice in aparitia depresiei
(3, 4). Aceasta ipoteza sugereaza ca, in depresie, exista o deficienta centrala de 5-HT, NA si DA (5).
Deficitul 5-HT-ergic se asociaza cu simptome importante din spectrul depresiv, cum ar fi dispozitia si
ideatia depresiva, anxietatea, impulsivitatea, panica si fobia, iar strategiile de tratament farmacologic au
rolul de a normaliza nivelul 5-HT accesibil la nivelul sinapsei 5-HT-ergice (5). Sindromul deficitului
NA-ergic determina inhibitie psihomotorie si disfunctii cognitive, iar strategiile de tratament isi propun
sa creasca accesibilitatea NA pe receptorii specifici (6). In ceea ce priveste implicarea deficitului DAergic in etiopatogenia depresiei, acesta este mai putin definit, desi perturbarea acestui NT a fost
implicata la subgrupul de pacienti cu depresie bipolara sau/si tulburari psihotice (7).
1.1 Sistemul serotoninergic
Caile serotoninergice au proiectii la nivelul nucleilor rapheului median, cortexului cerebral,
ganglionilor bazali, cortexului limbic/hipocampic si hipotalamusului. Sistemul 5-HT-ergic are
responsabilitati importante privind somnul, apetitul, perceptia dureroasa, reglarea termica, functia
sexuala si cognitiva. Studiile prin neuroimagistica functionala au evidentiat 14 subtipuri de receptori ai
5-HT, distribuiti atat central cat si periferic (8). Pentru tratamentul depresiei, un rol deosebit il au
receptorii 5-HT 1A, distribuiti la nivelul cortexului cerebral, sistemului limbic si hipocampului,
receptori care sunt responsabili de instalarea efectului antidepresiv al substantelor antidepresive.
Ipoteza serotoninergica in depresie are la baza observatii ca scaderea nivelului triptofanului, care
determina aparitia simptomelor depresive si un inalt binding al receptorilor 5-HT 2A si 5-HT 2C post
mortem si un scazut binding al receptorilor 5-HT 1A in creierul pacientilor depresivi (9). De asemenea,
exista posibilitatea unei evaluari a functionalitatii sistemului 5-HT-ergic central, prin determinarea
raspunsului prolactinei (PRL) la fenfluramina. Este cunoscut ca fenfluramina activeaza neurotransmisia
5-HT si stimuleaza eliberarea de 5-HT la nivel cerebral. Unele studii farmacologice au concluzionat ca
raspunsul PRL la fenfluramina poate fi un indicator al unei disfunctii a sistemului 5-HT-ergic
hipotalamo-hipofizar, disfunctie care in plan clinic se coreleaza cu comportamentul suicidar. Uneori,
disfunctia 5-HT-ergica se coreleaza cu numarul tentativelor de suicid, ceea ce sugereaza ca aceasta
disfunctie este un indicator al susceptibilitatii pentru comportamentul suicidar. Studii recente (10) au
remarcat ca la grupul de pacienti cu disfunctie 5-HT-ergica confirmata prin testul la fenfluramina,
aceasta se coreleaza cu comportamentul suicidar; din aceasta cauza, aceasta disfunctie este apreciata ca
un marker al acestui comportament (11).
1.2 Sistemul noradrenergic
Caile NA-ergice realizeaza proiectii de la nivelul lui locus coeruleus pana la nivelul cortexului
prefrontal, talamusului, hipotalamusului si sitemului limbic. Aceste cai sunt notate ca fiind foarte
importante pentru conexiunile pe care le realizeaza la nivelul ariilor prefrontale si frontale, aspect care
se regaseste si in simptomatologia clinica (disfunctie cognitiva). Au fost identificati 5 subtipuri de
receptori ai NA, si anume: a 1, a 2, b 1, b 2, b 3; receptorii b 1 si b 2 de la nivelul cortexului frontal au
rolul cel mai important in depresie (12). La nivelul sistemului limbic, activitatea NA se reflecta asupra
reglarii nivelului energetic, emotional si motivational. Din punct de vedere fiziologic, NA are
responsabilitati in mentinerea si reglarea dispozitiei, faciliteaza performantele cognitive, regleaza starea
de somn-veghe si atenueaza agresivitatea comportamentala. n concluzie, sindromul deficitului NAergic se caracterizeaza prin depresie inhibata, disfunctie cognitiva, apatie, fatigabilitate,
hiperemotivitate, tulburari de integrare sociala.
Teoria depletiei de catecolamine in depresie a fost reformulata in ipoteza disfunctiei noradrenergice, cel
mai fidel argument in favoarea acestei teorii fiind adus de raspunsul hormonului de crestere (GH) la
administrarea acuta de clonidina. De asemenea, sunt studii care au sugerat ca, atunci cand este o
disfunctie a sistemului NA-ergic, pacientii depresivi asociaza si o anxietate severa (13). Studii recente
(10) la pacientii cu disfunctie NA-ergica, confirmata prin testul la clonidina, au evidentiat absenta unui

istoric al tentativelor de suicid si existenta unei anxietati severe; la grupul de pacienti cu disfunctie
mixta 5-HT/NA s-a remarcat un istoric pozitiv al tentativelor de suicid, o durata a tulburarilor de peste
10 ani si mai mult de 3 admisii in spital.
Exista posibilitatea ca anomaliile NA si 5-HT sa persiste la pacientii depresivi si in perioada de remisie,
ceea ce sugereaza ca ele pot fi considerate ca veritabili markeri ai depresiei, context in care disfunctia
5-HT-ergica poate fi considerata ca un marker al comportamentului suicidar, iar disfunctia NA-ergica
ca un marker al episoadelor recurente din evolutia tulburarilor afective. Raspunsul PRL la fenfluramina
si al GH la clonidina, adeseori se coreleaza pozitiv cu numarul episoadelor depresive si orienteaza
asupra nivelului de vulnerabilitate fata de depresie.
1.3 Sistemul dopaminergic
Neuronii DA-ergici sunt regrupati in mai multe cai, acestea avand responsabilitati diferite si anume:
calea nigrostriatala, implicata in controlul motilitatii; calea mezolimbica, si mezocorticala cu rol
important in aparitia tulburarilor psihotice si a efectelor terapeutice determinate de substantelor
antipsihotice; calea tuberoinfundibulara cu rol in reglarea secretiei hormonilor hipofizari si mai ales a
prolactinei (12). Receptorii DA-ergici sunt de tip 1 (D1, D5) si de tip 2 (D2, D3, D4). Ipoteza DAergica in depresie a fost sugerata indirect prin observarea efectelor antidepresive modeste induse de Ldopa, iar ulterior de studiile care au evaluat eficacitatea agonistilor receptorilor DA-ergici (7).
1.4 Rolul axei hipotalamo-hipofizo-adrenergice
O alta dimensiune a vulnerabilitatii biologice in depresie este cea corelata cu raspunsul neuroendocrin.
Acesta este mediat prin axa hipotalamo-hipofizo-adrenergica (HHA). Evenimentele biologice, care au
loc de-a lungul acestei axe, se desfasoara in cascada si ele implica participarea 5-HT si NA, care
actioneaza la nivel hipotalamic asupra nucleilor paraventriculari (PV), cu eliberarea in sistemul
porthipofizar a corticotropin-releasing hormone (CRH) (14), care actioneaza asupra receptorilor CRH
din adenohipofiza. Raspunsul acesteia consta in eliberarea de ACTH care stimuleaza eliberarea
glucocorticoizilor (GC) la nivelul cortexului adrenergic. Sinergic, vasopresina, care este cosecretorie de
CRH, stimuleaza si ea in situatie de stress receptorii CRH adenohipofizari. Aceasta are drept consecinta
o eliberare crescuta de ACTH, vasopresina devenind in felul acesta un mesager secund al eliberarii
finale de GC. Corelarea anomaliilor axei HHA cu depresia este cunoscuta de mai mult timp si au fost
numeroase raportari ale unui nivel crescut de cortizol in aceasta tulburare. Doua ipoteze sunt in prezent
studiate cu privire la hiperactivitatea HHA in depresie si anume:
- un nivel central crescut de CRH prin hiperactivitatea HHA (15);
- modificari prin feedback negativ ale CRH hipofizar si ale receptorilor GC centrali (16).
Pornind de la aceste ipoteze, s-a estimat ca stabilizarea axei HHA trebuie privita ca o potentiala metoda
de tratament in depresie (14), ceea ce presupune descoperirea de noi potentiale situsuri pe care sa
actioneze noile substante antidepresive, cum ar fi antagonistii de GC, inhibitorii sintezei de cortizol,
antagonistii de CRH sau vasopresina. Pe aceasta linie, cele mai importante progrese s-au realizat in
studiul GC si al receptorilor acestora. Astfel, la nivel cerebral, s-au identificat 2 tipuri de receptori:
- receptorii mineralcorticoizi (MR) sau tip I, care sunt localizati in hipocamp si sunt responsabili de
controlul bazal al axei HHA;
- receptorii glucocorticoizi (GR) sau tip II, situati in adenohipofiza,care controleaza mecanismele de
feedback pe axa HHA.
Este de retinut localizarea si implicarea functionala a acestor receptori atat in ceea ce priveste
reactivitatea axei HHA, cat si in domeniul terapeutic al neuroprotectiei. Cercetarile neuroendocrine din
ultimii ani au evidentiat ca disfunctia axei HHA are un rol important in debutul depresiei. Tulburarea
functionalitatii receptorilor corticosteroizi, ca si hiperactivitatea neuropeptidelor hipotalamice, cum ar
fi CRH si vasopresina, sunt considerate ca factori importanti pentru evolutia si persistenta simptomelor
depresive. Din aceasta cauza, o atentie speciala este acordata noilor substante antidepresive, care

influenteaza activitatea intregului sistem HHA. Acest fapt este argumentat de existenta unor observatii
privind normalizarea activitatii axei HHA dupa administrarea de antidepresive. De asemenea, exista
observatia (17) ca la pacientii care raspund clinic la antidepresive, dar care au o crestere substantiala a
cortizolemiei la testul combinat dexametazona/CRH, exista un risc crescut la recadere in urmatoarele 6
luni.
1.5 Rolul axei hipotalamo-hipofizo-tiroidiene
Coexistenta depresiei cu hipotiroidismul este cunoscuta de mai mult timp si este stiut ca multi pacienti
prezinta manifestari clinice, care sugereaza aceasta asociere (stari disforice, apatie, fatigabilitate,
tulburari de atentie si memorie (18). De altfel, Jackson (1998) a descris frecvente anomalii functionale
ale axei tiroidiene, cu toate ca nivelul circulant al hormonilor tiroidieni era normal. Din aceasta cauza,
in depresie, se recomanda ca functia tiroidiana sa fie mereu evaluata. Atunci cand pacientii cu depresie
au o functie tiroidiana normala si exista rezistenta la tratamentul cu antidepresive, trebuie sa se asocieze
si administrarea de hormoni tiroidieni, situatie in care cca 25% din cazuri beneficiaza pozitiv de aceasta
asociere. Normalizarea functiei tiroidiene dupa utilizarea antidepresivelor poate fi determinata de
conversia tiroxinei (T4) in triiodothironina (T3) la nivel cerebral (19), ceea ce are efecte directe asupra
TRH din neuronii hipotalamici (18).
1.6 Rolul citokinelor
n mod traditional, depresia este asociata cu o crestere a susceptibilitatii la infectii si neoplazie. In acest
sens, sunt date clinice si experimentale, care au sugerat ca exista o activare imunitara si, in special, o
hipersecretie de citokine (de ex., interleukina-6, interleukina-1, a-interferonul) atat in debutul, cat si in
perioada de evolutie a depresiei (20, 21). Acest fenomen se coreleaza si cu existenta unei hiperactivitati
a axei HHA, observatie care a determinat formularea urmatoarelor ipoteze:
- hipersecretia de citokine este un mecanism prin care stressul induce depresia (22, 23);
- citokinele activeaza astrocitele si celulele microgliale, care la randul lor produc citokine prin
mecanism feedback;
- citokinele stimuleaza axa HHA, cresc nivelul CRH si perturba functionalitatea receptorilor GC;
- NA, 5-HT si DA sunt puternic influentate de citokine via prostaglandine;
- citokinele perturba metabolismul monoaminelor in arii cerebrale de maxima importanta pentru
depresie si cognitie (hipocampul si hipotalamusul);
- citokinele induc un sindrom de tipul "comportament maladiv", caracterizat prin simptome (anhedonie,
fatigabilitate, tulburari de atentie, inapetenta, tulburari hipnice, izolare sociala), care se suprapun celor
din depresie (24).
1.7 Implicarea hipocampului
Majoritatea cercetarilor au evidentiat o vulnerabilitate speciala a neuronilor hipocampici din aria CA3,
determinata de cresterea nivelului GC. Exista deja observatii, care au evidentiat faptul ca, sub actiunea
unui stress cronic si a unei hipercortizolemii persistente, se produce o scadere de volum a
hipocampului, fenomen evidentiat prin studii de neuroimagistica si in depresie (25,26). Raspunsul
neuronilor hipocampici la actiunea stressului cronic a sugerat ideea ca aceasta structura anatomica, sub
actiunea stressului, GC, aminoacizilor excitatori si al receptorilor NMDA, suporta un "fenomen de
reorganizare si remodelare". Atrofia ariei CA3 din hipocamp indusa de stress este interpretata ca un
raspuns adaptativ la actiunea cronica a stressului in sine si a GC in fapt, proces care poate fi prevenit
prin facilitarea recaptarii 5-HT si care are drept consecinta realizarea neuroprotectiei (de ex., prin
administrare de tianeptina).
2. Dimensiunea psihofarmacologica actuala a depresiei
Tratamentul farmacologic al depresiei a cunoscut, poate, cea mai spectaculoasa evolutie, si, din aceasta

cauza, studiul antidepresivelor reprezinta in prezent un domeniu prioritar al psihofarmacologiei.


Descoperirea antidepresivelor triciclice (ADT) a facilitat posibilitatea abordarii farmacologice a
depresiei, in functie de intensitatea si particularitatile clinice ale acesteia. Aceste substante, apreciate
initial ca o solutie terapeutica, au permis, cu timpul, constatarea unor evolutii clinice diferentiate,
ajungandu-se la nominalizarea unor forme de depresie, ca fiind cu evolutie cronica sau cu rezistenta
farmacologica. De asemenea, administrarea acestor substante a sugerat implicarea unor
neurotransmitatori si a unor mecanisme de neuroreglare in etiopatogenia depresiei. Dar, experienta
clinica ulterioara a evidentiat, pe langa efectele clinice pozitive, si aparitia unor efecte secundare,
uneori, severe. Din aceasta cauza, progresiv atentia a fost orientata asupra depistarii unor noi substante
caracterizate prin efecte antidepresive crescute, viteza mai mare de instalare a acestor efecte si
siguranta maxima in administrare. Totusi, ADT s-au dovedit a fi superioare placebo in tratamentul
depresiei, iar in prezent exista o experienta suficient de larga in utilizarea lor, nu numai in spectrul
depresiv, dar si in alte conditii psihiatrice sau nonpsihiatrice. Mai mult, aceste substante sunt de
referinta in realizarea unor studii comparative cu noile clase de antidepresive. Din cauza insatisfactiilor
terapeutice si mai ales a efectele secundare ale ADT, au aparut antidepresivele cvadriciclice, iar ulterior
inhibitorii specifici ai recaptarii serotoninei (ISRS), antagonistii specifici de serotonina si noradrenalina
(NaSSA) si inhibitorii specifici ai recaptarii de noradrenalina (IRNS). Aparitia ISRS a fost un progres
in psihofarmacologie, aceste substante, prin efectele clinice, siguranta, tolerabilitate, complianta
terapeutica si raport cost/eficienta superioare ADT, s-au impus relativ rapid ca medicatie de linie intai
in tratamentul depresiei. Totusi ISRS, prin mecanismul specific de actiune, nu se bucura de reputatia
unor substante cu o ridicata specificitate si selectivitate, ceea ce explica de ce, uneori, viteza de
instalare a efectului antidepresiv este similara ADT si de ce ele determina aparitia unor efecte
secundare (de ex., tulburari digestive, disfunctie sexuala, crestere in greutate), care scad complianta
terapeutica. Prin ISRS, s-a dezvoltat in psihofarmacologie conceptul de "doza flexibila", concept
corelabil cu tipul de tulburare, careia ii este adresata substanta respectiva (vezi paraxetina-Seroxat).
Aparitia substantelor antidepresive moderne cu mecanism de actiune dual (NaSSA) a fost impusa - pe
de o parte - de necesitatea instalarii rapide a efectului antidepresiv, iar - pe de alta parte - pentru
realizarea unei mai bune sigurante si tolerante in administrare (vezi mirtazapina-Remeron).
Aceasta specificitate si ultraselectivitate de actiune se reflecta intr-un profil de toleranta bun, debut si
eficacitate de actiune superioare, administrare facila si un nivel optim de complianta. De asemenea, in
contrast cu ISRS sau ISRN, mirtazapina (Remeron) nu determina efecte stimulatorii ale NA si 5-HT la
nivelul hormonilor hipofizari insa o inhibitie acuta a secretiei de cortizol a fost evidentiata la o doza
unica de 15 mg la subiectii sanatosi. Aceasta inhibitie acuta a secretiei de cortizol prin mirtazapina se
pare ca este o consecinta a antagonismului receptorilor 5-HT2. Acest antidepresiv, blocand receptorii a2, creste eliberarea de NA si faciliteaza neurotransmisia 5-HT-ergica in special la nivel hipocampic
(27). O serie de studii farmacoclinice comparative, ca de ex., mirtazapina (Remeron) vs amitriptilina,
mirtazapina vs clomipramina, au evidentiat o eficacitate clinica similara, dar cu avantaj net la nivelul
efectelor secundare si compliantei terapeutice pentru mirtazapina. Superioritatea mirtazapinei rezulta si
din alte studii comparative, cum ar fi mirtazapina vs. fluoxetina sau mirtazapina vs paroxetina, in
sensul reducerii nivelului anxietatii, insomniei si a agitatiei depresive inca dupa prima saptamana de
tratament cu antidepresivul dual, pentru ca eficacitatea lor sa devina egala in tratamentul pe termen
mediu. Mecanismul psihofarmacologic de actiune al mirtazapinei va determina, probabil, in timp si
extensia recomandarilor lui terapeutice. De asemenea, ramane de evaluat locul antidepresivelor duale in
tratamentul depresiei rezistente.
Concluzie
Cunoasterea depresiei, atat in ceea ce priveste bazele ei neurobiologice, cat si al profilului terapeutic a
realizat progrese remarcabile. Sunt suficiente argumente in favoarea implicarii unor structuri si circuite
anatomofunctionale, al monoaminelor, citokinelor si axei HHA. n acest context, aceasta tulburare

trebuie analizata integrativ, multidimensional, iar interventiile farmacologice trebuie sa realizeze


abiectivele unei "terapii etiopatogenice".
BIBLIOGRAFIE:
1. Soares JC, Mann JJ - The Functional Neuroanatomy of Mood Disorders. J Psychiat Res, 1997, 3
1:393-432.
2. Coppen A - The biochemistry of affective disorders. 1967 Brit J Psychiat, 113:1237-1264.
3. Delgano PL si colab. - Serotonin and the neurobiology of depression: effects of tryptophan depletion
in drug free depressed patients, Arch Gen Psychiat, 1994, 51:865-74
4. Berman RM si colab. - Transient depressive relapse induced by catecholamine depletion : potential
phenotypic vulnerability marker? Arch Gen Psychiat, 1999, 56:395-403.
5. Stahl SM - The selective serotonin reuptake inhibitors. In: Stahl SM, Psychopharmacology of
Antidepressants. Martin Dunitz, London, 1997, 39-60.
6. Anand A - Norepinephrine dysfunction in depression. J Clin Psychiat, 2000, 61 (Suppl 10) :16-24.
7. Jimerson DC - Role of dopamine mechanism in the affective disorders. In: Psychopharmacology,
The third generation of progress. Raven Press, New York, 1987, p. 505-511.
8. Racagni G si colab. - Physiology to functionality: the brain and neurotransmitter activity. Int Clin
Psychopharmacol, 1999, 14 (Suppl. 1):S3-7.
9. Maes M si colab. - The serotonin hypothesis of major depression. In: Bloom FF, Kupfer DJ,
Psychopharmacology. The Fourth Generation of Progress New York, NY; Raven Press, 1995, 933-944.
10. Duval F si colab. - Psychiatric research and treatment. Serotoninergic and noradrenergic function in
depression: clinical correlates. Dialogues in Clinical neuroscience, 2000, 2 :299.
11. Malone KM si colab. - Prolactin response to fenfluramine and suicide lethality in major depression.
Am J Psychiat, 1996, 168:324-329.
12. Leonard BE - Neuropharmacology of antidepressants that modifz central noradrenergic and
serotonergic function: a short review. Hum Psychopharmacol Clin Exp, 1999, 14 :75-81.
13. Valdivieso S, Duval F si colab. - Growth hormone response to clonidine and the cortisol response to
dexamethasone in depressive patients. Psychiat Res, 1996, 60:23-32.
14. Dinan TG - Novel approaches to the treatment of depression by modulating the hypothalamicpituitary-adrenal axis. Hum Psychopharmacol Clin Exp, 2001, 16:89-93.
15. Nemeroff CB - The corticotropin-releasing factor (CRF) hypothesis of depression: new findings
and new directions. Mol Psychiat, 1996, 1:336-342.
16. Young EA si colab. - Loss of glucocorticoid fast feedback in depression. Arch Gen Psychiat, 1991,
48:693-699.
17. Zobel AW si colab. - Prediction of medium-term outcome by cortisol response to the combined
dexamethasone-CRH test in patients with remitted depression, Amer J Psychiat, 1999, 156:949-951.
18. Jackson IM - The thyroid axis and depression. Thyroid, 1998, 8:951-956.
19. Campos-Barros A si colab. - The influence of desipramine on thyroid hormone metabolism in rat
brain. J Pharmacol Exp Ther, 1994, 268:1143-1152.
20. Song C - The interaction between cytokines and neurotransmitters in depression and stress: possible
mechanism of antidepressant treatments. Hum Psychopharmacol Clin Exp, 2000, 15 :199-211.
21. Maes M - The immunoregulatory effects of antidepressants. Hum Psychopharmacol Clin Exp,
2001, 16:95-103.
22. Connor TJ, Leonard BE - Depression, stress and immunological activation: the role of cytokines in
depressive disorders. Life Sci, 1998, 62:583-606.
23. Miller AH - The role of the immune system in depression. WPA Bulletin on Depression, 2000,
4;20:3-6.
24. Dantzer R si colab. - Cytokines and sickness behavior. Ann Aca Sci, 1998, 840:586-590.
25. Bremner JD si colab. - Hippocampal volume reduction in major depression. Am J Psychiat, 2000,

157:115-118.
26. Sapolsky RM - Glucocorticoids and hippocampal atrophy in neuropsychiatric disorders. Arch Gen
Psychiat, 2000, 57:925-935.
27. Haddjeri N si colab. - Effects of long term treatment with the alpha2-adrenoreceptor antagonist
mirtazapine on 5-HT neurotransmission. Naunyn Schmied Arch Pharmacol, 1997, 3 55:20-29.

S-ar putea să vă placă și