Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
INTRODUCERE......................................................................................................................................................4
I. MEDICAMENTELE CA FORME FARMACEUTICE......................................................................................7
CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR...........................................................................................................7
I.1. Criterii de clasificare a formelor farmaceutice..........................................................................................9
I.1.1. Dup modul de formulare...................................................................................................................9
I.1.2. Dup concepia terapeutic...............................................................................................................10
I.1.3.Dup sistemul de dispersie.................................................................................................................11
I.1.4. Dup calea de administrare...............................................................................................................13
I.1.5. Dup locul de aciune i dup modul de eliberare a substanelor active..........................................13
I.1.6. Dup operaiile farmaceutice aplicate la obinerea lor.....................................................................14
I.1.7. Dup repartizarea dozelor de substan activ n forma farmaceutic.............................................14
I.1.8. Clasificare dup aciunea terapeutic................................................................................................15
I.1.9. Clasificarea medicamentelor n funcie de eliberare.........................................................................15
II. ETAPELE REALIZRII UNUI NOU MEDICAMENT..................................................................................16
IMPORTANA FORMULRII............................................................................................................................16
II.1. Cunoaterea principiului activ. Preformularea...........................................................................................16
II.2. Formularea..................................................................................................................................................17
II.2.1. Considerente ce stau la baza formulrii...............................................................................................18
II.2.1.1. Factori legai de proprietile substanei active care....................................................................19
influeneaz formularea..............................................................................................................................19
II.2.1.2. Calea de administrare i forma farmaceutic...............................................................................19
II.2.1.3. Substanele auxiliare.....................................................................................................................21
II.2.1.4. Alegerea materialului de condiionare..........................................................................................21
II.2.1.5. Stabilirea procedeelor de fabricare i de control..........................................................................22
II.2.1.6. Considerente terapeutice n formulare..........................................................................................23
II.2.2. Optimizarea formulrii........................................................................................................................23
II.3. Testarea clinic a noului medicament.........................................................................................................24
II.4. Avizarea......................................................................................................................................................25
II.5. Producia n stai pilot i la scar industrial...........................................................................................26
III. CONDIIONAREA MEDICAMENTELOR.................................................................................................27
III.1. Materiale de condiionare pentru medicamente........................................................................................28
III.1.1. Sticla. Recipiente de sticl.................................................................................................................28
III.1.1.1. Compoziia sticlei........................................................................................................................28
III.1.1.2. Criterii de alegere a tipului de sticl pentru................................................................................29
condiionarea medicamentelor...................................................................................................................29
III.1.2. Materialele plastice............................................................................................................................32
III.1.2.1. Structura materialelor plastice.....................................................................................................33
III.1.2.2. Fabricarea materialelor plastice pentru condiionarea medicamentelor......................................33
III.1.2.3. Principalele mase plastice utilizate pentru..................................................................................34
condiionarea medicamentelor...................................................................................................................34
III.1.3. Elastomerii.........................................................................................................................................38
III.1.4. Metalele..........................................................................................................................................39
III.1.5. Materialele celulozice (hrtia i cartonul)......................................................................................40
III.1.6. Asocieri ale materialelor de condiionare.......................................................................................41
Acoperirea i folosirea de sisteme complexe protectoare..........................................................................41
III.2. Sistemele de nchidere a ambalajelor pentru produsele farmaceutice.......................................................42
III.3. Condiionarea n doze unitare...................................................................................................................43
III. 4. Controlul calitii materialelor de condiionare.......................................................................................44
IV. STABILITATEA MEDICAMENTELOR........................................................................................................46
CONSERVAREA...................................................................................................................................................46
IV.1. Incompatibiliti. Instabiliti....................................................................................................................46
IV.2. Stabilitatea medicamentelor. Perioada de valabilitate...............................................................................48
IV.3. Factorii care influeneaz stabilitatea medicamentelor.............................................................................49
IV.4. Modificrile medicamentelor n timpul conservrii..................................................................................50
IV.4.1. Modificri fizice.................................................................................................................................51
IV. 4.2. Modificri chimice............................................................................................................................51
IV.4.3. Modificrile microbiologice...............................................................................................................55
INTRODUCERE
Tehnica farmaceutic este tiina care se ocup cu studiul noiunilor teoretice i
practice necesare realizrii formelor farmaceutice i cu evaluarea biofarmaceutic a
medicamentelor.
n sens larg, medicament (agent terapeutic) este orice substan sau orice amestec de
substane folosite pentru vindecarea, ameliorarea ori prevenirea bolilor sau pentru
diagnosticarea unor stri patologice.
O substan cu efect terapeutic (substan medicamentoas) devine medicament care
se poate folosi n unul din scopurile amintite mai sus numai dup prelucrarea sa ntr-o form
farmaceutic.
Fiecare form farmaceutic poate fi privit ca un sistem de eliberare, un sistem care
are rolul de a furniza organismului substanele medicamentoase ntr-o form eficient,
reproductibil i acceptabil.
Formele farmaceutice
de substan
trecut i mai ales datorit saltului tehnologic care a permis utilizarea unor maini i utilaje tot
mai performante, a nceput iniial organizarea unor laboratoare n care medicamentul se
prepara n serie mai restrns sau mai larg, pentru ca n timp aceste laboratoare mici s se
transforme n fabricile de medicamente de astzi.
Realizarea medicamentelor este un proces complex, care necesit respectarea unui
numr mare de exigene de ordin tiinific i tehnologic, care s le asigure calitatea.
n crearea unui nou medicament sunt implicai numeroi factori: natura substanei
medicamentoase, calea de administrare, forma farmaceutic n care substana activ urmeaz
a fi prelucrat, substanele auxiliare necesare realizrii acestei forme, viteza de aciune dorit,
modul de condiionare, conservarea medicamentului i stabilirea probelor de control adaptate
fiecrei forme farmaceutice itrebuie s fie ct mai simple, uor de realizat, dar totodat
suficient de specifice i de precise.
Multitudinea i varietatea acestor preocupri necesare realizrii medicamentului au
determinat modificarea definiiei i coninutului disciplinei de Tehnic farmaceutic.
Prezentat iniial ca tiina i arta de a prepara, conserva i prezenta medicamentele,
Tehnica farmaceutic poate fi astzi definit prin enunul obiectivului su major, care este
acela de a gsi pentru fiecare substan activ forma de prezentare (sau prezentarea
medicamentoas) cea mai bine adaptat tratrii unei anumite boli.
La nceput disciplina s-a numit Farmacie galenic, denumire ce provine de la
cuvintele: pharmacon = remediu, leac (n limba greac) i Galenus = numele celebrului
medic i farmacist Claudiu Galenus, creatorul unor lucrri importante privind prepararea
medicamentelor, i care este considerat printele farmaciei.
Ulterior s-a adoptat titulatura de Tehnic farmaceutic - denumire care exprim mai
corect obiectul de studiu al disciplinei, deoarece un numr tot mai mare de medicamente se
obin n prezent pe cae industrial, cu mijloace tehnologice din ce n ce mai perfecionate.
Se mai ntlnesc denumirile sinonime: Tehnologia formelor farmaceutice,
Tehnologie farmaceutic sau Farmacotehnic.
Indiferent de denumire, aceast disciplin este o tiin cu afiniti diverse, cu
predominane att tehnologice ct i biologice (sau de biodisponibilitate).
Pe parcursul desfurrii sale Tehnica farmaceutic abordeaz o serie de preocupri
variate, toate legate de prepararea medicamentelor, i anume:
- studiul realizrii (conceperii i preparrii) de noi medicamente;
- studiul biodisponibilitii medicamentelor;
- studiul operaiilor generale aplicate n domeniul farmaceutic;
corect
medicamentelor
necesit
cunoaterea
evoluiei
substanei
1). produse minerale: naturale, utilizate ca atare i produse elaborate prin reacii
chimice;
2). produse biologice - obinute plecnd de la:
a) produse vegetale care pot fi plante ntregi sau pari de plante, produse de
exudaie ale plantelor, concentrate de principii active obinute prin extracie sau
substane chimice definite izolate din plante;
b) produse animale care pot fi organe, esuturi sau glande, extracte de esuturi,
constitueni activi obinui din microorganisme inferioare (vaccinuri, seruri
terapeutice), produse elaborate de microorganisme (antibiotice, enzime, vitamine);
3). produse de semisintez sau de sintez.
Foarte rar un medicament este constituit numai din substane medicamentoase; n
majoritatea cazurilor la realizarea unei forme farmaceutice se folosesc substane auxiliare
(solveni, vehicule, excipieni, adjuvani), materiale care intr n compoziia medicamentului
n concentraii diferite i care au roluri diverse:
-
alopat
se
bazeaz
pe
cunoaterea
proprietilor
substanelor
- forme farmaceutice cu eliberare ncetinit care la rndul lor pot fi: cu cedare
repetat, cu cedare prelungit, cu cedare controlat (sau programat).
- medicamente cu eliberare la int (sisteme medicamentoase de transport i
cedare la int) - sisteme vectorizate - forme farmaceutice cu un grad de dispersie
foarte avansat, realizate prin asocierea substanei medicamentoase cu substane de
natur variabil, care au o capacitate particular de a transporta n organism principiile
active, spre esuturi sau celule int, modulnd astfel absorbia.
I.1.6. Dup operaiile farmaceutice aplicate la obinerea lor, se pot distinge:
- medicamente obinute prin dizolvare (simpl, prin intermediu, extractiv sau
parial);
- medicamente obinute prin dizolvare simpl sau extractiv urmat de alte operaii.
Exemple: siropuri, poiuni, suspensii, emulsii aerosoli, extracte, ape aromatice;
- medicamente obinute prin dispersare (emulsii, suspensii, aerosoli, unguente,
pulberi);
- medicamente obinute prin dispersare i aglutinare (granulate, granule, pilule);
- medicamente obinute prin dispersare, aglutinare i modelare (supozitoare, pilule);
- medicamente obinute prin dispersare i comprimare (comprimate).
Uneori principiul activ este o substan nou, adic reprezint o inovaie terapeutic.
Aceast inovaie se realizeaz fie prin descoperirea unei noi molecule cu mecanism de
aciune original, fie prin introducerea unei ameliorri importante ntr-o clas de produse deja
cunoscute. Atunci cnd se folosete o nou substan medicamentoas este necesar un studiu
prealabil amnunit pentru cunoaterea principalelor sale caracteristici fizico-chimice, studiu
care se desfoar de obicei, ntr-o anumit ordine i care este cunoscut sub numele de
preformulare.
n cadrul preformulrii sunt studiate proprietile fizice i chimice: spectrul,
solubilitatea, constanta de disociere, coeficientul de partaj, starea cristalin, stabilitatea n
stare solid i n soluie i unele proprieti secundare ale pulberii de substan activ:
mrimea i forma particulelor, capacitatea de curgere, compresibilitatea, compatibilitatea cu
excipieni.
Pentru cunoaterea principiului activ sunt importante i studiile farmacocinetice, care
furnizeaz date privind repartiia, biotransformrile substanei active n organism i
eliminarea sa.
Trebuie de asemenea cunoscut locul i mecanismul de aciune a acestei substane n
organism, diferena dintre doza terapeutica i cea toxic i foarte important pentru formulator,
modul n care ptrunde n organism (biodisponibilitatea).
n mod ideal, naintea oricror studii de formulare ar trebui s se cunoasc profilul
optimal de biodisponibilitate cerut, i care depinde de modul de aciune a substanei active, de
posibilitatea de fixare de ctre esuturi i de pragul de toxicitate.
II.2. Formularea
Formularea unui nou medicament poate fi definit ca arta de selecionare calitativ i
cantitativ a principiilor active i a excipienilor n funcie de forma farmaceutic i de
operaiile farmaceutice pe care le necesit sau ca arta de a seleciona pentru o substan
activ dat, o form farmaceutic n funcie de calea de administrare.
Punctul de plecare n formularea unui nou medicament l constituie principiul activ,
substana dotat cu proprieti terapeutice, dar substana medicamentoas nu este eliberat ca
atare bolnavului; n general pentru fiecare asociere de substane trebuie gsit prezentarea
medicamentoas cea mai bine adaptat unei anumite boli.
Componentele unui medicament sunt: substanele medicamentoase i cele auxiliare
(solveni, vehicule, excipieni, adjuvani, aditivi) la care se adaug materialele de
condiionare.
complet
proprietilor
fizico-chimice,
farmacocinetice,
Dac substana activ exist n mai multe forme cristaline sau ca diferite entiti (sare,
ester, hidrat) alegerea celei mai adecvate forme a sa se va face n funcie de modul de
administrare i de considerentele de stabilitate, solubilitate i biodisponibilitate.
Fiecare tip de form farmaceutic cere un studiu amnunit privind proprietile
substanei active: proprietile organoleptice, mrimea particulelor i suprafaa specific,
solubilitatea, viteza de dizolvare, coeficientul de partaj, constata de disociere, proprietile
cristalelor, starea anhidr sau sub form de hidrai,
proprietile
stabilitatea, higroscopicitatea,
sunt furnizate de studiile de preformulare pentru o substan nou sau de farmacopee, norme
sau fie tehnice, cri de specialitate pentru substanele medicamentoase cunoscute.
sistemic a
substanelor active care se absorb prin mucoasele digestive (3/4 din formele farmaceutice se
administreaz pe cale oral). Este cea mai simpl, mai convenabil i mai puin periculoas
cale de administrare, dar prezint i unele dezavantaje ca: ntrzierea relativ a debutului
aciunii, posibiliti de absorbie neregulat i distrugerea unor substane active de ctre
enzime i secreii ale tractului gastrointestinal.
Pentru administrare oral se folosesc n special: comprimate, capsule i preparate
fluide(soluii, suspensii i mai rar emulsii tip U/A).
Cile parenterale se prefer cnd se urmrete absorbia rapid n cazuri de urgen,
cnd bolnavii sunt incontieni sau incapabili s foloseasc medicaia oral sau cnd substana
activ este inactivat pe cale oral. Cele mai utilizate sunt: calea subcutanat, cea
intramuscular i cea intravenoas.
Preparatele parenterale sunt formulate ca soluii sau suspensii, mai rar emulsii sterile
n ap sau alte vehicule tolerate de organism.
Calea rectal i cea vaginal se folosesc mai ales pentru aciunea local a
substanelor active, dar se poate asigura i absorbia pentru o aciune sistemic. Pentru
administrarea rectal se folosesc n special supozitoare i soluii sub form de clism iar
pentru administrare vaginal ovule i comprimate vaginale. Administrarea pe aceste ci
pentru aciune sistemic prezint avantajul c se ocolete bariera hepatic, n schimb
absorbia este neregulat i adesea greu de prevzut.
Calea topic (pe piele sau mucoase) este folosit pentru aciunea local. Absorbia
medicamentelor prin piele pentru a avea efect sistemic, este slab i neregulat.
Formulrile preparatelor topice - n special unguente, creme i paste, conin substane
active ncorporate ntr-o baz semisolid a crei natur lipo sau hidrofil joac un rol
important n eliberarea substanei active din preparat.
Pentru aplicarea topic se mai folosesc preparate sub form de loiuni, soluii,
suspensii sau emulsii, pudre i aerosoli spray-uri. Ca substane active se ntlnesc n special
antiseptice, antifungice, ageni antiinflamatori, substane emoliente i protective.
Aplicarea topic se mai face pe mucoase (nazal, auricular, ocular) folosind forme
farmaceutice: soluii, suspensii, emulsii i unguente. Preparatele oftalmice, de obicei soluii,
suspensii sau unguente, trebuie s fie sterile, cele nazale sunt soluii, suspensii sau emulsii,
eliberate sub form de picturi sau de aerosoli fini de ctre un pulverizator, iar preparatele
auriculare de asemenea soluii, suspensii sau emulsii, sunt, n general vscoase, pentru a
prelungi timpul de contact cu suprafeele afectate.
Calea respiratorie prezint o suprafa mare pentru absorbie, atunci cnd substana
activ este eliberat sub form de aerosoli. Mrimea particulelor de aerosoli determin
capacitatea de penetrare la anumite nivele ale cilor respiratorii.
eliberarea
medicamentului
form
controlat,
modificarea
de
forme
farmaceutice
stabile,
reproductibile
cu
biodisponibilitate
II.4. Avizarea
Noul medicament este n continuare supus avizrii pentru a se permite fabricarea sa
pe scar industrial i pentru a putea fi nregistrat, n vederea folosirii sale n practica
medical.
Pentru utilizarea n terapeutic
a) vitrifiai: cuar sau cristal de stnc i bor sub form de borax care prin topire trece
n anhidrida boric.
Sunt componentele care prin rcire trec din stare topit n stare sticloas. Anhidrida
boric micoreaz coeficientul de dilatare, mrind rezistena la variaii de temperatur i
scade alcalinitatea.
b) fondani: oxizii de sodiu i de potasiu sau carbonaii alcalini respectivi, sunt
materiale care scad punctul de topire al cuarului;
c) stabilizani: carbonaii alcalino-teroi i ai altor metale polivalente, care trec prin
nclzire n oxizii respectivi; oxidul de calciu scade solubilitatea silicailor alcalini, cel de
magneziu mrete stabilitatea la cldur, oxidul de zinc, mrete coeficientul de dilatare,
oxizii de Ba, Sr, Zn i Pb mresc indicele de refracie. Ca materii prime auxiliare, se folosesc:
afnani (care elimin gazele rezultate din descompunerea termic) opacizani (care dau
sticlei aspect opac sau semitransparent) decolorani (pentru ndeprtarea impuritilor ce dau
sticlei diferite nuane) i pigmeni (pentru colorarea sticlei).
Analiza cu raze X a permis s se demonstreze c sticla are o structur semiorganizat,
fiind format din tetraedri de SiO4 unii ntre ei prin atomi de oxigen pui n comun, ceea ce
pare a semna cu o reea cristalin.
Dar n timp ce ntr-un produs cristalizat distanele i unghiurile de legtur sunt
constante, n sticl distanele dintre Si i O nu sunt peste tot identice, la fel unghiurile dintre
legturi. Sticla poate fi considerat ca o soluie solid subrcit, format din substane care
dup ce s-au omogenizat n stare fluid se pstreaz n aceast stare omogen i dup
solidificare.
n sticl, exist pe de o parte o reea format de atomi de Si i O (atomii de Si putnd
fi parial nlocuii de B sau P) i pe de alt parte ionii de Na, K, sau Ca, provenii din fondani
i stabilizani care se aeaz n spaiile libere, cu apariia de legturi ionice mai slabe dect
legturile homeopolare dintre Si i O, din reea.
Este singurul material de ambalare folosit pentru toate formele farmaceutice divizate
sau nedivizate, de la pulberile n vrac pn la soluiile pentru uz parenteral.
Alegerea unui anumit tip de sticl pentru fabricarea recipientelor destinate condiionrii
medicamentelor se face mai ales n funcie de stabilitatea chimic (sau de rezisten la
hidroliz), la suprafaa sticlei putndu-se produce o serie de reacii.
Sticla nu este atacat de produi organici (cum se ntmpl cu materialele plastice), ea
n schimb este atacat de reactivi minerali ca apa, acizii i bazele.
Mobilitatea cationilor de Na+, K+ i Ca2+ n reeaua silicic explic posibilitatea
trecerii lor n soluiile apoase care vin n contact cu sticla. Din sticla silicocalcosodic vor
trece n ap cantiti mici de baze NaOH i Ca(OH)2 - cu formarea unui film de dioxid de
siliciu hidratat (acid silicic) insolubil, care va cptui suprafaa. Alcalinitatea produs n
soluia apoas va fi slab, dar totui poate favoriza unele reacii chimice producnd:
precipitarea bazelor slabe din srurile lor (sulfat de stricnin), izomerizare n compui
racemici mai puin activi, hidroliza esterilor (atropin, cocain) oxidarea substanelor fenolice
cu formarea de compui inactivi (morfina, adrenalina). Atacul asupra sticlei va fi cu att mai
profund i reaciile chimice cu att mai pronunate cu ct flacoanele cu soluiile respective
vor fi supuse la temperaturi mai mari (ex. n timpul sterilizrii soluiilor injectabile).
Unele soluii saline atac sticla mai pronunat ca apa; citratul trisodic este deosebit de
agresiv - de aceea a fost propus pentru cercetarea calitii sticlei. De asemenea, soluia de
fosfai atac sticla.
Acizii atac sticla hidroliznd legturile oxigen-metal, dar atacul nu este profund,
deoarece i n acest caz se formeaz o pelicul de dioxid de siliciu hidratat, insolubil.
Bazele tari au o activitate mai energic, ele dizolvnd dioxidul de siliciu; alcalii
distrug legturile homeopalare Si-O care formeaz reeaua mai mult sau mai puin organizat
a sticlei.
Odat cu dizolvarea unora din elementele sticlei se produce cteodat la suprafaa
acesteia o pelicul foarte fragil care se detaeaz i se rupe n paiete foarte fine, insolubile,
cu grosimea de aproximativ 20 m. Acestea se formeaz n special prin sterilizarea soluiilor
injectabile la autoclav.
Pentru recipientele obinuite (borcane i flacoane) se folosete n mod curent sticla
silico-calco-sodic (sticla ordinar) la care se adaug un mic procent de oxid de aluminiu
pentru creterea rezistentei chimice i fizice.
Pentru flacoanele i fiolele n care se condiioneaz preparatele injectabile se va folosi
sticla cu o rezisten hidrolitic nalt, care nu cedeaz nici elemente solubile, nici din cele
insolubile.
Materiile prime care intr n compoziia principalelor sorturi de sticl folosit pentru
confecionarea recipientelor farmaceutice sunt prezentate n urmtorul tabel.
(Tabel nr. 1)
Componente
Dioxid de siliciu (cuar)
Var (calcar)
Sod
Al2O3
B2O3
Sticl silico-calco-sodic
66-75%
6-12%
6-12%
1-7%
-
Sticl de borosilicat
66-74%
1-5%
7-10%
4-10%
9-11%
Una din cele mai importante proprieti fizice ale sticlei este transparena sa optic.
Aceasta permite aprecierea calitii (claritii) soluiilor i a oricrei modificri survenite n
produsele condiionate n recipientele de sticl, iar pentru acest motiv se folosete cel mai
mult sticla incolor.
Pentru medicamentele fotosensibile se recomand sticla colorat - respectiv sticla
brun - care absoarbe radiaiile duntoare, realiznd fotoprotecia. Rezistena la radiaii este
asigurat att de coloraia ct i de grosimea mai mare a peretelui recipientelor.
Urmeaz apoi modelarea n forme care se face diferit, dup comportarea polimerilor
la nclzire. Din acest punct de vedere, polimerii nali se mpart n:
- materiale termoplastice i
- materiale termorezistente.
Polimerii nali termoplastici se nmoaie la cald i pot fi prelucrai n diferite forme
dup amestecarea cu diveri adjuvani. Sunt de obicei produi de polimerizare cu
macromolecule lineare care dincolo de o anumit limit se nmoaie i prin rcire se ntresc
din nou. Pot fi nmuiai i remodelai la infinit, fr a se produce modificarea proprietilor
lor.
Polimerii nali termorezisteni nu se nmoaie prin nclzire. Odat formai, este
dificil sau chiar imposibil de deformat. n cazul acestor polimeri, policondensarea trebuie s
se fac n matri, sub aciunea combinat simultan a cldurii i presiunii (deci direct n
tipar).
recipiente rigide, tuburi pentru comprimate i pulberi, tuburi pentru unguente, tipare/forme
pentru turnat i condiionat supozitoare, seringi i fiole autoinjectabile, pungi, pliculee, saci.
n asociere cu aluminiu, hrtie i alte materiale plastice, polietilena intr n compoziia
multor materiale complexe termosudabile (folii sau laminate). Este de semnalat faptul c
polietilena nu necesit plastifiant. Singurele substane strine ce pot exista n compoziia sa
sunt urmele de catalizatori (Cr sau Ti) i cantiti reduse de stabilizani.
Obiectele din polietilen se distrug greu, nefiind biodegradabile. Ard cu dificultate,
deoarece se topesc formnd o mas dens.
Polipropilena se folosete pe scar mai redus. Are proprieti asemntoare
polietilenei. Este permeabil la vapori de ap i la gaze i mai rezistent la cldur, putnd fi
folosit pentru confecionarea articolelor care se sterilizeaz la fierbere. Este cel mai folosit
material pentru seringi. Din ea se pot face filme i ambalaje rigide.
Policlorura de vinil (PVC) obinut prin polimerizarea controlat a clorurii de vinil
(CH2=CHCl), la cald, n prezena peroxizilor, pentru a se obine polimer cu greutate
molecular convenabil, este o rezin sub form de pulbere alb, inodor i insipid, o
materie rigid care lucreaz ca un metal uor.
PVC rezist la acizi concentrai, baze, alcooli, grsimi, uleiuri i numeroi solveni
organici dar se umfl n contact cu hidrocarburile aromatice i este dizolvat de esteri i
cetone. Este puin permeabil pentru gaze i esene i pentru vapori de ap.
Datorit rigiditii este folosit limitat ca material de condiionare. n schimb, prin
adaus de plastifiani se obine un material mai suplu, folosit pentru obinerea de tuburi,
pliculee, cutii, coane, fiole mari sau saci pentru soluii perfuzabile. Obiectele respective sunt
de fapt constituite din amestecuri complexe cu o proporie variabil de adjuvani (pn la
50%): plastifiani, stabilizani, lubrefiani. n funcie de proporiile adjuvanilor variaz
proprietile fizice i mecanice ale materialelor.
Din punct de vedere toxicologic, clorura de vinil (monomerul) este cancerigen, dar
polimerul nsui nu prezint nici un pericol. n schimb, plastifianii i lubrifianii adugai pot
avea efect toxic de aceea se impune alegerea lor cu grij i efectuarea de teste de inocuitate
nainte folosire. Acesta este cel mai mare neajuns al PVC.
PVC se poate prezenta n diferite tente, translucide sau opace. Poate fi tras n fire i
se pot obine esturi rezistente la produse chimice.
Prin incinerarea obiectelor din PVC rezult cantiti mari de acid clorhidric poluant.
Se mai pot folosi i alte rezine vinilice, ca policlorura de viniliden, (obinut din
polimerizarea dicloretilenei: CH2= CC12), sub form de filme puin permeabile pentru gaze i
vapori de ap, i sub form de complexe.
individuale din carton sau pentru a uni mai multe asemenea ambalaje, avnd rol protector i
estetic.
- Nitroceluloza - se folosete pentru lcuirea hrtiei i cartonului iar prin adiie de
camfor d celuloidul.
- Acetatul de celuloz, alt derivat de celuloz, se utilizeaz sub form de filme
transparente cu grosime de 2/100 mm. Pelicula de acetat de celuloz se obine prin procesul
filmrii, dup dizolvarea rezinei i plastifianilor de obicei n aceton i turnarea soluiei
obinute pe o band metalic fr sfrit. Dup evaporarea solventului filmul este detaat i
uscat. Peliculele de acetat de celuloz se lipsesc uor fiind solubile n solveni ca acetona.
Sunt permeabile ca i celofanul pentru vaporii de ap. Rezist la nclzire pn la 175, apoi
se carbonizeaz. Se umfl n prezena apei.
Polimerul nu este toxic, dar poate conine adjuvani toxici. Filmele permeabile la
umiditate i oxigen sunt foarte utilizate n alimentaie i n farmacie. Foile pot fi
termoformate.
Pe lng acetatul de celuloz, se mai pot folosi acetobutiratul de celuloz i
propionatul de celuloz.
Siliconele - se folosesc n condiionare pentru nchiderea recipientelor i ca nveliuri
de suprafa pentru tratarea hrtiei i mai ales pentru hidrofobizarea sticlei. Siliconarea
recipientelor de sticl este frecvent folosit pentru a se uura prelevarea fr pierderi a
coninutului.
B. Din grupa materialelor plastice termorigide, (produi a cror macromolecul n
faz final este trimidensional i care odat formai nu se mai pot nmuia la cald, materialul
carbonizndu-se nainte de a-i pierde forma), se folosesc n special:
Fenoplastele - obinute prin policondensarea fenolilor i aldehidelor. Bachelita este
policondensat de formol i de fenol.
Aminoplastele - obinute prin policondensarea aldehidelor i aminelor. Cele mai
importante sunt rezinele uree-formol i rezinele melamin-formal. Aceste rezine servesc n
special ca accesorii de ambalare pentru nchiderea flacoanelor sau ca nveliuri i intr n
compoziia unor produse adezive. Sunt lipsite de toxicitate.
Poliesterii - rezult din aciunea diacizilor asupra polialcoolilor i sunt n general
copolimerizai cu un monomer care este cel mai adesea stirenul, n prezen de catalizator
peroxid de benzoil. Se folosesc n special ca nveliuri protectoare, datorit rezistenei
chimice i mecanice crescute.
Poliuretanii - rezultai din aciunea diizocianailor asupra polialcoolilor, se folosesc
pentru lcuire, nveliri i lipire.
III.1.3. Elastomerii
n aceast categorie de materiale pentru condiionare intr cauciucurile naturale,
cauciucurile sintetice i cauciucurile de silicon.
Toate aceste materiale sunt supuse, n procesul de fabricaie, vulcanizrii care are ca
scop diminuarea plasticitii i creterea elasticitii. n cazul cauciucurilor naturale i
sintetice ca agent de vulcanizare se folosete sulful care creeaz puni ntre lanurile de
macromolecule i mpiedicnd astfel alunecarea unora deasupra altora i reducnd astfel
plasticitatea.
Cauciucurile naturale se extrag din latexul unor specii vegetale (Hvas, Ficus,
Euphorbes). Nu exist un cauciuc natural pur, format numai din polimerul nalt al izoprenului
forma cis). n compoziia lui intr apa, acizi grai, proteine care sunt greu de eliminat fr
ndeprtarea antioxidanilor naturali.
La cauciucul natural se adaug ca adjuvani; plastifiani (acizi grai i mercaptan)
pentru a uura amestecarea gumelor naturale, ageni de umplutur (Crbune, Kaolin, MgCO 3,
BaSO4, cret, talc), acceleratori minerali (litarg), acceleratori organici (amine, tiazoli, sruri
de tioacizi) antioxidanti (fenoli, amine).
Cauciucurile sintetice sunt mai rezistente la mbtrnire i la solveni, mai
impermeabile la gaze i vapori de ap i au o compoziie mai constant.
Pentru confecionarea dopurilor cel mai folosit este cauciucul butil - un polimer de
izobutilen compus fr duble legturi - ceea ce explic rezistena la mbtrnire. n practic se
produc copolimeri de izobutilen cu o proporie, mic (2%) de izopren - dublele legturi ale
acestuia facilitnd vulcanizarea.
Sunt necesari acceleratori i activatori de vulcanizare care pot fi surse de impuriti
cedate de dop n preparatul farmaceutic.
Cauciucul clorbutil - copolimer de izobutilen i de cloroizopren n mici proporii, este
mai stabil ca cel butil i mai rezistent la solvent.
Cauciucul nitril - este un copolimer de butadien i de nitrili acrilici cu o rezisten
deosebit la uleiuri i esene.
Se pot obine diverse sorturi de cauciucuri sintetice prin asocieri variate de monomeri
i de adjuvani.
O problem deosebit o reprezint controlul acestor materiale datorit numeroilor i
variailor constitueni.
n plus, n timpul vulcanizrii se produc reacii foarte complexe i cea mai mare parte
a componentelor originale nu se mai gsesc ca atare n elastomeri.
Cauciucurile de silicone sunt polimeri de dimetilsiloxan - care sunt stabili la cldura
i la frig, rezisteni la ozon i sunt materiale puternic hidrofobe. Ca dezavantaje se poate cita
permeabilitatea la gaze i vapori de ap i rezistena limitat la solveni precum i preul de
cost ridicat.
Elastomerii se folosesc mai ales ca accesorii pentru condiionare i pentru fabricarea
de obiecte diverse: dopuri pentru flacoane, legturi pentru nchidere, tetine i capete pentru
biberoane, (fabricaie reglementata) tuburi i racorduri ale dispozitivelor pentru transfuzii de
snge, sonde, prezervative.
III.1.4. Metalele
Numrul
metalelor
folosite
pentru
confecionarea
ambalajelor
produselor
farmaceutice este limitat, dei acest tip de condiionare ofer protecie produsului coninut, n
special prin rigiditatea materialului.
Aluminiul este cel mai folosit metal, aceasta datorit proprietilor sale: mas
specific mic, maleabilitate i relativ rezisten chimic. Aceasta se datoreaz formrii la
suprafaa metalului a unui strat protector de oxid de aluminiu (aluminiul utilizat este un aliaj
cu 99,5% aluminiu).
Ambalajele din aluminiu nu sunt supuse fenomenelor electrochimice ca cele din fier
alb. Aluminiul d sruri incolore i inofensive i nu modific gustul produselor. Totui stratul
superficial de alumin (Al2O3) are un caracter amfoter i poate fi dizolvat de acizi i de alcali.
Rezistena chimic a aluminiului poate fi mrit prin tratamente de suprafa: ntrirea
stratului de oxid de aluminiu, prin tratament electrolitic, (folosind procedeul oxidrii anodice)
sau scufundarea aluminiului n soluii saline care formeaz un strat protectiv de sruri
complexe de aluminiu (cromai, fosfai sau fluoruri).
Deoarece prin aceste tratamente suprafaa care se obine nu este totdeauna suficient de
rezistent fa de produii agresivi (n special cei ce conin acizi organici) ea poate fi n
continuare vopsit sau lcuit folosind de exemplu poliepoxizi.
Pentru acoperire sunt recomandate n special dou rini polimerice: polietilena i
rilsanul, proiectate sub form de pulberi la cald pe suprafaa aluminiului (nu se pot folosi ca
lacuri nefiind solubile n solveni organici).
Aluminiu poate fi tras n folii care sunt uoare, relativ rezistente la oxidare, etane la
mirosuri i gaze (dei pot avea unele microorificii) opace la lumina vizibil i la razele U.V.,
cu putere de reflexie fa de razele calorice (deci bune izolatoare de cldur).
Din aluminiu se confecioneaz tuburi, cutii perforate pentru pudre, recipiente pentru
aerosoli, capace pentru flacoane tip penicilin, folii termosudate. Att foliile ct i flacoanele
pot fi inscripionate direct pe metal.
Staniul este de asemenea un metal cu proprieti superioare: rezisten la aer,
maleabilitate i inocuitate (cu condiia s se foloseasc un aliaj cu 97% staniu fin).
Este ns un metal costisitor de aceea folosirea lui iniial pentru confecionarea
foliilor a fost diminuat, fiind nlocuit cu aluminiu.
Ca i n cazul aluminiului se poate mri rezistena chimic prin acoperirea suprafeei
interioare a recipientului.
Plumbul este n prezent din ce n ce mai rar folosit pentru confecionarea tuburilor
pentru unguente, datorit toxicitii sale. Siliconarea nu reprezint siguran privind
protejarea coninutului mai ales la locul de nfiletare a dopurilor.
Oteul inoxidabil (aliaj de Fe i C pn la 1,7% + Cr, Ni n diferite proporii), de
diverse caliti, este utilizat pentru confecionarea de containere, cuve de stocare a
medicamentelor, ustensile, diverse piese ale aparatelor care vin n contact cu medicamentul.
Cartoanele sunt folosite pentru a asigura protecie fizic n special pentru articole ca
tuburile pliabile de metal i pentru confecionarea de cutii n care sunt ambalate produse
farmaceutice pentru expediere n vrac. Cartoanele de asemenea se pot lcui pentru a crete
rezistena la umiditate.
complexului. Ansamblul este mult mai etan dect fiecare film separat, (aluminiul putnd
prezenta microorificii).
n compleci hrtia este folosit ca suport care poate fi uor imprimat. Foliile de
aluminiu ofer cea mai bun protecie la solicitri mecanice. Materialele plastice pot fi
folosite pentru decorare, pentru flexibilitatea lor, pentru a da proprieti de barier, pentru
transparen i pentru favorizarea termosudrii.
Din compleci (filme i folii laminate) se obin pungi, capsule de acoperire, folii i
benzi sudate.
n mare, nchiderea ambalajului se realizeaz fie prin compresie fizic fie prin sudare
la cald. nchiderea recipientelor se face de obicei cu capace sau dispozitive din metal sau
material plastic, care se nurubeaz sau se aplic deasupra deschiderii, prevzute cu rondele
confecionate din alte materiale plastice, sub form de laminate. Rondela separa nchiderea
sau capacul de produs, de aceea compoziia ei trebuie stabilit cu atenie. Se utilizeaz pulpa
de hrtie asociat cu vinilin sau cu polietilen; aceste rondele asigur i o etaneizare
suplimentar.
nchiderea se mai poate face cu dopuri care se introduc n deschiderea recipientului,
sau cu dispozitive care se preseaz deasupra i se fixeaz, datorit unei proeminene inelare,
pe gtul recipientului.
Pentru diferite forme farmaceutice se utilizeaz sisteme de nchidere speciale: cu
pictor pentru colire, erine, picturi auriculare, cu bil pentru linimente i preparate
antisudorifice, capac cu ventil (cu dozaj sau fr dozaj) sau cu duze metalice pentru aerosoli
sub presiune, sau dopuri de siguran care mpiedic scoaterea uoar a medicamentului
din recipient, destinate n special pentru a reduce incidena otrvirii accidentale a copiilor.
Asemenea sisteme de condiionare nu sunt complet inaccesibile copiilor, de aceea rmne
totdeauna valabil recomandarea ca medicamentele s nu fie lsate la ndemna celor mici.
Se folosesc recipiente din sticl sau din material plastic cu nchideri speciale numite ClicLoc sau Snap-Safe , care cer o for deosebit i o anumit manevrare a sistemului de
nchidere pentru a fi desfcute.
instabiliti apar mai ales n preparatul finit n timp, de cele mai multe ori sub influena
factorilor de mediu. Asigurarea stabilitii preparatelor farmaceutice finite n timpul pstrrii,
respectiv conservarea lor, este o problem complex.
Stabilitatea medicamentelor este limitat deoarece ele nu reprezint sisteme stabile
termodinamic. Formele farmaceutic sunt sisteme metastabile care prin modificri chimice sau
fizice, cu sau fr participarea factorilor mediului nconjurtor, tind spre starea mai stabil.
Durata de via a unui medicament este limitat de schimbrile de natur fizic,
chimic i biologic. n general, modificrile formei farmaceutice care duc la formarea unui
sistem stabil prin cedarea energiei libere, nu pot fi evitate, ci numai diminuate printr-o
pstrare corespunztoare.
unui
medicament
nseamn
pstrarea
calitii
specificate
pentru produsele ce conin componente a cror stabilitate este limitat. Dac nu se prevede
data de expirare, perioada de valabilitate a unui produs realizat n industrie este de 5 ani.
Pentru preparatele oficinale cu stabilitate sczut F.R. X menioneaz la conservare, n
cadrul monografiilor respective: se prepar la nevoie sau se prepar n cantiti mici; la
unele preparate specific chiar durata de pstrare (ex. soluia de radioiodur de sodiu).
n cazul preparatelor magistrale, farmacopeea prevede numai nscrierea datei de
preparare pe eticheta recipientului. Durata de valabilitate pentru medicamentele realizate n
farmacie variaz de la cteva zile pentru unele soluii, n special cele extractive ca macerate,
infuzii, decocturi, la cteva sptmni sau chiar luni pentru preparatele semisolide sau solide.
n general trebuie combtut practica de a folosi resturi de medicamente; farmacistul
are rolul de a educa bolnavul n sensul pstrrii corespunztoare i evitrii folosirii
medicamentelor cu termen de valabilitate depit.
i pe de alt parte evitarea unor modificri ale preparatului ca: evaporarea solventului,
pierderea apei de cristalizare, sau a unor componente volatile, absorbia de ap, fixarea de
oxigen sau de dioxid de carbon - n condiii corespunztoare, de conservare, manipulare i
transport).
Pentru produse care au tendina de a fixa umiditatea, se indic pstrarea ferit de
umiditate - respectiv n recipiente bine nchise i n prezena unei substane deshidratante,
avnd grij c aceasta s nu vin n contact direct cu produsul respectiv.
Temperatura este un factor extern energetic care influeneaz mult stabilitatea
chimic i fizic a medicamentelor.
Temperaturile ridicate mresc viteza reaciilor chimice de descompunere i pot
produce modificri de natur fizic sau chimic.
F.R. X specific pentru substanele i preparatele farmaceutice influenate de cldur,
condiiile de pstrare n funcie de sensibilitatea lor la temperaturi ridicate. De obicei se
indic temperatura sau intervalele de temperatur de conservare sau se folosesc expresiile:
conservare la rece sau la loc rcoros.
Lumina este de asemenea un factor extern energetic, activnd unele reacii de
descompunere. Pentru a se evita aciunea luminii, F.R. X prevede expresia ferit de lumin
ceea ce nseamn c se vor folosi recipiente din sticl de culoare brun-nchis sau din alte
materiale care nu permit trecerea luminii. Dac se folosesc recipiente dintr-un material
permeabil la lumin, acestea trebuie izolate cu un material adecvat, de culoare nchis (hrtie
neagr) sau trebuie pstrate n dulapuri nchise (la ntuneric).
Materialele de condiionare primar, considerate componente ale medicamentului,
influena lor intrnd n categoria interaciunilor, care ns se manifest n timp, pot cauza
astfel modificri n preparatul farmaceutic. De aceea F.R. X menioneaz c recipientele i
dopurile nu trebuie s interacioneze fizic sau chimic cu produsele coninute.
continuare, ducnd la compui formai din reacii secundare. n timpul hidrolizei pot avea loc
i modificri sterice ca racemizarea sau epimerizarea.
Reacia de hidroliz este n general o reacie de ordinul pseudounu i se produce prin
atac nucleofil al moleculelor de ap asupra legturilor labile: lactam, ester, amid, imid,
combinaii halogenate.
Exemple de substane de interes farmaceutic care se descompun prin hidroliz:
Tabel nr. 2
Gruparea labil
Lactam
Ester
Substan medicamentoas
Derivai barbiturici, benzodiazepin, cicloserin, cefalosporine, peniciline
Acid acetilsalicilic, atropin, acetat de hidrocortizon, procain, rezerpin,
Lacton
Acetal
Fenileter
Tiazol
cloramfenicol, nicotinamid
Pilocarpin, cumarin
Eritromicin, neomicin, glicozide cardiotonice
Codeina, propranolol
Tiamin
Gruparea labil
Olefine
Substana
Carotenoide, acizi grai nesaturai, gliceride i ali esteri
Aldehide
Eter
Endiol
Ceton
Fenol
Amin
Principalii factori care influeneaz oxidarea sunt oxigenul, lumina, cldura, urmele
de ioni metalici i agenii oxidani.
Deoarece oxidarea este deseori legat de un proces de transfer de protoni, reducerea
valorii pH-ului acioneaz ca stabilizant.
Urmele de ioni de metale grele, catalizatori ai reaciilor de oxidare (Cu2+, Fe2+,
Fe3+,Mn2+) pot fi blocai prin legare de formatori de compleci ca EDTA disodic, acid citric,
fosfai.
Oxigenul molecular poate fi ndeprtat din solvent prin fierbere sau deplasare cu gaze
inerte (N2) iar prelucrarea ulterioar, inclusiv umplerea recipientelor trebuie s se efectueze
sub gaz inert. Se va alege un recipient de condiionare primar cu permeabilitate mai mic
pentru oxigen i pentru lumin, care acioneaz frecvent ca iniiator de reacie.
O posibilitate de reducere a reaciilor de descompunere oxidativ o reprezint
folosirea de stabilizani chimici. Acetia se mpart n trei categorii:
- substane uor oxidabile, substane cu un potenial redox relativ sczut, care se vor
oxida mai uor dect substana medicamentoas, consumnd astfel oxigenul ptruns n
preparat; simultan, agentul antioxidant acioneaz ca donor de protoni. Din aceast categorie
fac parte: acidul ascorbic i esterii si cu acizi grai, sulfiii, bisulfiii, tioureea, cisteina,
metionina, rongalita, i alii.
- substane cu aciune sinergic, substane auxiliare care pateneaz aciunea
antioxidanilor prin regenerarea moleculelor de agent deja oxidate, fie prin complexarea
urmelor de metale grele, descompunerea peroxizilor ca trepte intermediare ale oxidrii sau
prin instalarea unei valori de pH care frneaz oxidarea. Se folosesc: acid citric, tartric,
maleic, adipic, EDTA disodic, fosfai s.a.
- captatorii de radicali - ageni antioxidani, care au n molecula lor grupuri fenolice
mpiedicate steric i care transport uor radicalii de hidrogen la produsele intermediare
rezultate din oxidarea compuilor organici, formnd ei nii radicali mai stabili. Astfel se
ntrerupe reacia oxidativ n lan.
Din aceast grup fac parte compui naturali ca tocoferoli, acidul nordihidroguajaretic
i benzoatul de coniferil i unii compui sintetici butilhidroxianisol, butilhidroxitoluen i
esteri ai acidului galic. Se utilizeaz pentru stabilizarea sistemelor lipofile (uleiuri, grsimi
animale).
Decarboxilarea
Apare deseori la grupele carboxil ale compuilor aromatici (de ex. la acidul paminocarboxilic) sau la molecule n care exist n vecintate grupe atrgtoare de electroni.
Decarboxilrile sunt frecvent reacii secundare ale hidrolizelor (de ex. la acizii
barbiturici).
Racemizarea sau izomerizarea
Este o modificare ntlnit n cazul substanelor optic active i ea duce de obicei la
scderea activitii, deoarece n general formele levo ale substanelor optic active sunt mai
eficace dect cele dextro sau cele racemice.
Fotoliza
Este o reacie de oxidare catalizat de lumin. Lumina poate cataliza i unele reacii
de hidroliz. Cele mai active radiaii luminoase sunt cele din domeniul UV.
Compuii care au duble legturi conjugate au tendina de a absorbi radiaii i de a separa
electroni: n felul acesta se formeaz radicali stabilizai prin mezomerie care apoi se
descompun pe cale fotolitic (ex. menadiona, fenotiazinele, pirazolonele).
Aldehidele (ex. formaldehida) i antibioticele peptidice au predispoziie spre
polimerizri. Pentru majoritatea reaciilor de descompunere pH-ul ridicat este un factor
accelerator; acesta poate fi creat i prin cedarea ionilor de sodiu n mediu apos, atunci cnd se
folosete ca material pentru condiionare primar o sticl cu rezisten hidrolitic sczut.
condiii accentuate de stres folosind fie temperaturi ridicate, fie expunere la lumin, la
atmosfer cu umiditate crescut, la variaii de pH, la aciunea agenilor oxidani sau la
centrifugare. Aceste condiii grbesc schimbrile ce se pot produce n timpul stocrii n
condiii normale.
n cazul studiilor de mbtrnire accelerat trebuie s existe siguran c la
extrapolarea datelor la condiii normale nu d erori. De aceea se recomand s se fac n
paralel studii asupra unor probe pstrate n condiii normale, studii care s valideze rezultatele
obinute prin testele accelerate.
Cele mai multe teste de mbtrnire accelerat folosesc ca agent de stres temperatura
ridicat. De obicei creterea temperaturii produce mrirea vitezei de reacie, de aceea
preparatul studiat este pstrat la temperaturi mai mari dect cea normal. La anumite intervale
de timp se iau probe din produsul respectiv i se determin gradul de descompunere prin
dozarea coninutului n substana activ nemodificat, utiliznd metode analitice sensibile.
Se folosesc temperaturi ridicate de peste 50C, de obicei cel puin 3 valori diferind
ntre ele cu 10C (ex. 50C, 60C i 70C sau 60, 70 i 80C). Limita superioar aleas
depinde de proprietile fizice ale materialului de cercetat i de sensibilitatea substanei active
la modificrile induse de cldur.
Cu ct temperatura este mai ridicat, cu att durata studiului este mai mic (cteva ore
sau zile pentru temperatur de peste 50C i de ordinul lunilor pentru temperaturi de 2550C.
Prevederea duratei de valabilitate a unui medicament se bazeaz pe aplicarea ecuaiei
lui Arrhenius, ecuaie care indic efectul temperaturii asupra constantei de vitez K a unei
reacii chimice:
log K log A
Ea
2.303 R T
1
) pe baza rezultatelor obinute n testele accelerate
T
la temperaturi nalte, se poate afla prin extrapolare valoarea constantei de viteza la alte
temperaturi, cum ar fi i temperatura normal.
Substituirea acestei valori a lui K n ecuaia vitezei de reacie al crui ordin trebuie
cunoscut n prealabil, se poate calcula cantitatea de substan activ descompus dup un
anumit timp i se poate aprecia termenul de valabilitate (sau durata de conservare), adic
perioada de timp n care concentraia de substan activ din preparatul farmaceutic scade la
90% din valoarea declarat.
garanie cel puin echivalent cu cel prevzut de ghid. Acest ghid urmeaz, a fi revizuit
periodic pentru a fi totdeauna adus la zi.
Recomandrile de bun practic de fabricaie descriu diferitele obiective care trebuie
ndeplinite n materie de personal, de documentaie, de spaii de lucru i de materiale, de
organizare a produciei, de condiionare i cele privind modalitile de control (a materiilor
prime, produselor intermediare n cursul fabricaiei i al produsului finit). Ele indic
mijloacele ce trebuie folosite pentru a garanta calitatea produselor farmaceutice.
Controlul calitii este partea din Buna practic de fabricaie care se refer la
operaiile de verificare a nivelului calitii: acceptarea sau refuzul materiei prime, a
produselor intermediare i finite i estimarea stabilitii produsului, iar cuvntul control se
definete prin: verificarea conformitii cu caracteristicile (proprietile, nsuirile)
prestabilite, urmat de o apreciere sa sau o judecat.
Legat de asigurarea calitii apare un termen nou i anume validarea, acea operaie
destinat a demonstra c tot procesul ct i toate procedurile utilizate pentru fabricarea,
condiionarea controlul unui produs duc efectiv la rezultatele ateptate.
Validarea este deci un element al sistemului de asigurare a calitii care permite
garantarea pentru medicament a fiabilitii i reproductibilitii principalelor procedee
prevzute n dosar i obinerea calitii prevzute.
sanguin. O consecin important a acestui echilibru dinamic este aceea c se poate realiza o
concentraie terapeutic eficient la locul de aciune prin ajustarea concentraiei
medicamentului respectiv n plasm. Se consider deci c efectul clinic al unui medicament
este direct proporional cu concentraia sa n plasm. Concentraia unui medicament n snge
depinde de mai muli factori i anume:
- cantitatea relativ dintr-o doz de medicament ce intr n circulaia sistemic;
- viteza cu care se produce trecerea medicamentului n snge;
- viteza i gradul de distribuie al medicamentului ntre circulaia sistemic i alte
esuturi;
- viteza de eliminare a medicamentului din organism.
parametru
biofarmaceutic
foarte
important
al
unui
medicament
este
biodisponibilitatea sa. Cu excepia administrrii pe cale i.v. cnd medicamentul este introdus
direct n circulaia sanguin, n cazul tuturor celorlalte ci de administrare sistemic, pentru a
se asigura aciunea terapeutic trebuie s se produc mai nti absorbia n snge a substanei
active de la locul de administrare.
Principiul activ trebuie absorbit ntr-o cantitate suficienta pentru a se ajunge la o
concentraie sanguin care s produc o concentraie corespunztoare la locul de aciune i
implicit efectul terapeutic dorit.
n practica medical sunt dou aspecte importante ale absorbiei substanei
medicamentoase i anume:
1. viteza cu care i,
2. gradul (sau mrimea), respectiv proporia n care doza administrat este
absorbit.
n afara medicamentelor administrate i.v, nu exist nici o garanie c toat doza va
ajunge n circulaia sistemic. Fraciunea din doza administrat dintr-o substan
medicamentoas care ajunge n circulaia sistemic este cunoscut sub numele de doza
biodisponibil.
Biodisponibilitatea este diferit prin: cantitatea n care i viteza cu care forma intact,
terapeutic activ a unei substane medicamentoase apare n circulaia sistemic sau la locul de
S1
S2
echivalena
clinic
sau
terapeutic.
Medicamentele
echivalente
Colectarea probelor de urin este mai simpl dect prelevarea probelor de snge. n
plus concentraia substanei active intacte i/sau a metaboliilor si n urin este adesea mai
mare dect cea a substanei active n snge i astfel se poate doza mai uor (mai ales c sunt
prezente cantiti mai mici de proteine i alte materiale endogene ce pot interfera).
Determinarea biodisponibilitii prin determinarea excreiei urinare se bazeaz pe
presupunerea c apariia substanei active i/sau a metaboliilor si este o funcie a vitezei i a
intensitii absorbiei substanei active.
Proporionalitatea ntre viteza de excreie i concentraia substanei active n snge nu
se respect n unele cazuri cum ar fi:
1. excreia substanei active i/sau a metaboliilor si prin transport activ n tubul renal
distal;
2. caracterul slab acid sau slab bazic al substanei active i/sau al metaboliilor si n
urin (cnd viteza de excreie depinde de pH-ul urinei), sau
3. dependena vitezei de excreie de debitul urinar.
Parametrii importani n studiul excreiei urinare sunt: cantitile cumulative de
substan activ i/sau de metabolii excretate i viteza la care excreia are loc.
Pentru a determina biodisponibilitatea absolut a unei substane active dintr-o form
farmaceutic se poate face raportul dintre aria de sub curba obinut prin urmrirea variaiei
concentraiei sanguine a substanei active - n funcie de timp pentru forma farmaceutic
respectiv i aria de sub curba obinut dup administrarea dozei echivalente de substan
activ i absorbia ei pe cale i.v. la acelai subiect.
Aspectul curbelor i aria de sub curb pentru o doz dintr-o substan activ (1)
administrat per oral i aceeai doz dintr-o soluie administrat i.v.(2), sunt prezentate n
figura urmtoare:
VI.5. Factorii care influeneaz biodisponibilitatea substanei active din formele farmaceutice
Se disting trei categorii mari de factori care influeneaz biodisponibilitatea substanei
active:
1. factori dependeni de organism (factori fiziologici);
n care:
D
hV
unde:
difuziune;
C = concentraia substanei active n tot volumul de suc gastric sau duodenal la un
moment dat.
Conform acestei ecuaii, o cretere a suprafeei efective a particulelor solide, realizat
prin micorarea dimensiunilor acestora, va mri viteza de absorbie.
De aici importana pe care o are mrimea particulelor n biodisponibilitate. Au fost
puse n eviden o serie de cazuri n care gradul de diviziune al unei substane ncorporat
ntr-o form farmaceutic joac un rol primordial n activitatea terapeutic a medicamentului.
Dintre substanele a cror biodisponibilitate crete prin micorarea dimensiunilor particulelor
se pot cita: griseofulvina, sulfadiazina, fenotiazina, tolbutamida, spironolactona, aspirina,
digoxina, indometacinul. S-a demonstrat c griseofulvina i dubleaz absorbia, respectiv
biodisponibilitatea prin reducerea dimensiunii particulelor de la 10 m la 2,7 m - fiind
necesare doze de 0,25 n loc de 0,50 g pentru a se obine aceleai nivele sanguine dup
administrare oral. Pulberile cu particule de dimensiuni mici i de ordinul micronilor, se
numesc pulberi micronizate, iar particulele respective se numesc microparticule.
De obicei prin micorarea dimensiunilor particulelor se mrete i tolerana substanei
active de ex. aspirina care sub form de particule foarte fine d mai rar hemoragii gastrice.
Sunt ns i cazuri cnd particulele mici dau efecte secundare toxice datorit absorbiei
crescute i deci depirii pragului terapeutic maxim. Este situaia nitrofurantoinei, care
administrat sub form de microparticule n comprimate per orale d greuri, vrsturi, n
schimb particule mai mari (n jur de 150 m) reduc tulburrile gastro-intestinale, absorbinduse totui n cantiti suficiente pentru a-i exercita activitatea antibacterian.
Medicamentele care trebuie s acioneze local ca antiseptice intestinale sau
antihelmintice i care nu trebuie s se absoarb, se recomand s se administreze sub form
de particule mai mari (n jur de 100 m).
Formele stabile ale unui polimorf se noteaz cu prima cifr roman iar polimorfii
metastabili n funcie de ordinea obinerii lor se noteaz cu cifrele romane II, III, IV, sau
polimorful stabil primete litera a i cei metastabili literele urmtoare n ordine alfabetic. n
cazul palmitatului de cloramfenicol exist la temperatur i presiune normal 3 polimorfi:
forma A - polimorf stabil;
forma B - polimorf metastabil;
forma C - polimorf instabil.
n cazul administrrii perorale a suspensiei de palmitat de cloramfenicol s-a observat
c prin administrarea unui amestec de polimorfi A i B s-a mrit absorbia antibioticului n
snge. Creterea concentraiei plasmatice a cloramfenicolului s-a atribuit unei absorbii mai
rapide a formei polimorfe metastabile de palmitat de cloramfenicol. n urma dizolvrii,
palmitatul este hidrolizat pentru a da cloramfenicol liber care apoi este absorbit. Se pare c
viteza de dizolvare a polimorfului A (stabil) nu este suficient de mare pentru a permite
hidroliza i absorbia cloramfenicolului ntr-o concentraie care s asigure nivelul terapeutic.
n amestecurile de polimorfi A i B de palmitat de cloramfenicol se limiteaz proporia de
form A (de obicei pn la 10%) pentru a se asigura o biodisponibilitate optim preparatului
farmaceutic.
Unele substane se pot gsi att n stare cristalin ct i n stare amorf. Deoarece
forma amorf este de obicei mai solubil, ea se absoarbe cu o vitez mai mare. Este cazul
novobiocinei care n stare amorf dup administrarea per oral a unei suspensii apoase este
absorbit mai rapid dect sub forma cristalin.
n timp ntr-o suspensie apoas forma amorf mai solubil dar mai instabil are
tendina de a trece n novobiocina cristalizat, cu eficacitate mai mic, datorit vitezei mici de
dizolvare i de absorbie.
Starea hidratat. Unele substane se pot prezenta fie sub form de solvai (sau hidrai
cnd solventul este apa) fie n stare anhidr. n general prin formare de hidrai i prin
creterea hidratrii (respectiv a numrului de molecule de apa cu care substana se asociaz n
cristal) se micoreaz solubilitatea i viteza de dizolvare n ap. n cazul unor substane greu
solubile la care viteza de dizolvare limiteaz biodisponibilitatea, aceste diferene duc la
rspunsuri terapeutice diferite. S-a demonstrat c forma anhidr a ampicilinei, mai solubil n
ap, este absorbit din capsule operculate i din suspensii per orale ntr-un grad mai mare
dect forma trihidrat care are o vitez de dizolvare mai lent. La aceste diferene n
biodisponibilitate pot contribui pe lng starea de solvatare a ampicilinei variaiile de
formulare din preparatele testate.
Ali factori fizico-chimici care pot influena absorbia din tractul gastrointestinal.
calea absorbiei sunt mai multe i deci probabilitatea de micorare a biodisponibilitii este
mai mare.
sau aglutinani n tablete sau capsule pot micora biodisponibilitatea substanei active fie prin
complexare fie prin adsorbie.
Se semnaleaz astfel reducerea biodiponibilitii tetraciclinei prin formare de
compleci greu solubili cu fosfat de calciu utilizat ca diluant.
S-a mai observat reducerea biodisponibilitii amfetaminei prin complexare cu CMCNa sau a fenobarbitalului prin complexare cu PEG 4000. Uneori nlocuirea unui diluant cu
altul fr a se ine seama de posibilele influene asupra substanei active poate duce la
fenomenul invers, respectiv la supradozare cu efecte nedorite. Astfel au fost citate cazuri de
intoxicaii prin folosirea de capsule operculate cu fenitoin - substan antiepileptic - n
acelai dozaj - dar n care diluantul folosit anterior cu rezultate bune (CaSO 4 dihidratat) s-a
nlocuit cu lactoza. Explicaia este c ntre o parte din fenitoin i CaSO 4 se formeaz un
complex greu solubil ceea ce duce la micorarea fraciunii de substan activ disponibil
biologic, cantitate care ns d efectul terapeutic dorit. n prezena lactozei, fraciunea
biodisponibil a fenitoinei a fost mai mare depindu-se concentraia maxim admis n
substana activ i aprnd astfel supradozare i efecte toxice.
Diluanii pot micora biodisponibilitatea substanei active prin adsorbie. Dac
adsorbia este reversibil se reduce numai viteza de adsorbie a substanei active, dar dac
fenomenul este ireversibil sau dac substana adsorbit este cedat cu o vitez mic se poate
reduce i proporia de substan activ care ajunge n snge.
Ex. atapulgitta (silicat din grupa montmorilnitelor) adsoarbe reversibil promazina
micornd doar viteza de absorbie a substanei active n snge, n schimb crbunele prin
adsorbie ireversibil reduce att viteza ct i gradul de absorbie al acestei substane.
Talcul utilizat ca agent de curgere n prepararea comprimatelor poate micora prin
adsorbie biodisponibilitatea vitaminei B12.
Substanele tensioactive (STA) utilizate ca ageni de emulsie, solubilizani,
stabilizani pentru suspensii sau ageni de umectare nu pot fi considerate drept excipieni
ineri deoarece pot produce fie o cretere fie o descretere a absorbiei substanelor active
prin membranele biologice. n plus ele pot produce modificri semnificative n activitatea
biologic a substanelor medicamentoase influennd enzimele metabolice ale acestora,
acionnd asupra legrii substanelor active de proteinele receptoare. Dup studii pe animale,
care nu se tie ct pot fi extinse la om, s-au artat unele posibiliti prin care STA pot
influenta absorbia substanelor active din tubul digestiv.
Surfactanii (monomeri) cu greutate molecular mic pot distruge integritatea i
funcia unei membrane. Ca urmare se poate mri penetrarea substanei i deci absorbia prin
bariera gastrointestinal.
tehnologic
poate
de asemenea
influena
eficacitatea
preparatelor
farmaceutice. De multe ori s-a constatat c produse din surse diferite au caracteristici
deosebite. Astfel de comportri inconstante se datoreaz unor modificri nesemnificative ale
condiiilor de lucru, care duc la modificarea unor proprieti ale substanei active, greu de
descoperit. S-a observat ca unele operaii ca granularea sau comprimarea pot duce la
modificri n structura cristalin a substanei active.
Pentru a evita modificrile nedorite este necesar un studiu amnunit al tuturor fazelor
de lucru urmrindu-se modul n care se transform materiile prime n medicamente.
VII.1. Reeta
Reeta (ordonana sau prescripia medical) este o dispoziie scris care precizeaz
medicaia i reprezint mijlocul de legtur cel mai important ntre medicul care a consultat
bolnavul, a stabilit diagnosticul i tratamentul i farmacistul care urmeaz s prepare
medicamentul prescris, dac este o formul magistral, i s-1 elibereze bolnavului.
Reeta este o blanchet de hrtie, un formular tip de anumite dimensiuni, prevzut cu
un antet tiprit n care trebuie completat numele instituiei sanitare n care s-a efectuat
consultul medical i datele referitoare la bolnav.
Aceast parte a reetei se numete Superscriptio.
Formularea corect de ctre medic a unui medicament magistral, care urmeaz dup
completarea antetului, are urmtoarele pri componente:
1. Invocatio: Rp. (recipe = ia, primete, s se ia)
2. Praescriptio: formula medicamentului respectiv, cu componentele scrise una sub
alta, n limba romn sau latin, n ordine crescnd a cantitilor care sunt precizate n
dreptul fiecrui component. Este necesar ca substanele s se scrie sub denumirea oficializat
de farmacopee, fie numai n limba latin, fie numai n limba romn, i fr prescurtri care
ar putea crea confuzii.
VIL2. Doze. Verificarea dozelor pentru substanele foarte active, substanele toxice i
stupefiante
Farmacistul are un rol important n verificarea dozelor substanelor active prescrise n
forme farmaceutice, verificare necesar pentru a se evita riscul supradozrii.
Posologia unui medicament depinde att de aciunea substanei medicamentoase ct i
de factorii fiziologici, legai de bolnav i de maladia de tratat.
Orice substan activ, pentru a avea efectul terapeutic dorit trebuie s se afle n
organism ntr-o anumit concentraie, i pentru aceasta se administreaz ntr-a anumit doz,
prelucrat ntr-o form farmaceutic.
Sunt medicamente care se administreaz deodat (in dosis plena) - este cazul
purgativelor. n alte cazuri medicaia este prevzut pentru mai multe zile, de aceea preparatul
farmaceutic conine mai multe doze. Cantitatea total de preparat prescris depinde de
numrul total de doze, respectiv de numrul de zile pentru care a fost prescris, de numrul de
doze pentru o zi i de mrimea fiecrei doze.
Pentru fiecare substan medicamentoas exist o anumit cantitate minim care
produce apariia unui efect terapeutic. Aceast cantitate se numete doza minim util sau
doza liminar (DE25 sau doza care produce efect terapeutic la 25% din subiecii tratai).
Crescnd cantitatea de medicament administrat i absorbit, efectul terapeutic crete i
devine optim cnd se administreaz o doz util medie sau terapeutic (DES 50 sau doza
care produce efect terapeutic la 50% din pacieni).
Exist ns o cantitate maxim care dac este depit poate s produc efecte
secundare nedorite.
Aceast limit superioar a cantitii de substan activ care poate fi administrat
pentru a se evita efectele secundare se poate referi la o singur doz - denumit doz
terapeutic maxim pentru o dat sau la doza terapeutic maxim pentru 24 de ore (doza
maxima pro die).
Pentru fiecare substan activ, valorile cuprinse ntre doza minim util i doza
terapeutic maxim reprezint domeniul (zona) terapeutic() sau maniabil().
Dependent de doza util, respectiv de cantitatea de substan activ la care apare
efectul terapeutic dorit, substanele medicamentoase se mpart n:
- substane toxice - cu doze terapeutice foarte mici (de ordinul miligramelor sau
zecimilor de miligram) i cu o zon maniabil foarte ngust, de unde pericolul apariiei
efectelor toxice. Substanele toxice se pstreaz la Venena - dulap nchis cu cheie i
recipientele respective sunt prevzute cu etichete cu inscripie alb pe fond negru i cu
meniunea atenie otrav.
- Stupefiantele reprezint o categorie aparte de substane active sau de produse
farmaceutice care produc obinuin prin inhibarea centrilor nervoi. Dei au doze utile mai
mari dect substanele toxice, stupefiantele se pstreaz n dulapul Venena fiind etichetate
la fel (inscripie alb pe fond negru).
- substane foarte active - cu doze utile de ordinul centigramelor - se pstreaz n
dulapul Separanda i se eticheteaz cu inscripie roie pe fond alb.
d D
A
A 12
nu mai figureaz n FR X.
Nici raportarea dozei pe Kg/mas a adultului la masa corporal a copilului nu este
satisfctoare, ducnd n general la subdozaj pentru sugar i copilul mic i la supradozaj
pentru noul nscut.
Pentru calcularea unor doze terapeutice ct mai adecvate s-au propus formule n care
sunt inclui mai muli factori: vrst, suprafa, mas corporal. Conform F.R. X aceste
formule au caracter orientativ i nu pot fi aplicate la nou nscut sau la sugar, fiind utile n
general dup vrsta de 1 an.
Pentru copii de peste 2 ani se poate folosi formula lui Clark care ine seama de masa
corporal a copilului i anume:
d
G
D F , n care:
70
S 70
, n care:
1,73 m
d = doza copil,
D = doza adult.
S corporala.a.copilului
S corporala .a.adultului
, n care:
Calcularea dozelor dup suprafaa corporal poate fi folosit toata viaa - deoarece
multe din procesele fiziologice sunt n relaie strns cu suprafaa corporal. Aplicarea acestei
teorii la sugar nu poate fi generalizat pentru orice medicament.
O atenie deosebit se acord calculrii dozelor pentru nou nscui, care sunt mult mai
supui riscurilor depirii de doze.
Posologia pentru noii nscui la termen (0-1 lun) i mai ales pentru prematuri este
foarte mult individualizat i de aceea dozele uzuale pentru noii nscui n vrst de pn la o
lun sunt de obicei nscrise n tabele.
Medicamentele curent folosite la noii nscui sunt limitate ca numr, datorit
sensibilitii sugarilor n primele luni la multe substane medicamentoase precum i lipsei
informaiilor privind eficacitatea i posologia n cazul unora dintre acestea.
Btrnii au de asemenea doze terapeutice mai mici dect adulii. Aceasta se datorete
n special variaiilor volumelor de lichide la subiecii vrstnici. Datorit diminurii progresive
a eficacitii funciei renale, eliminarea unui medicament va fi cu att mai ncetinit, cu ct
excreia renal reprezint un procent mai important al eliminrii totale a medicamentului.
Pentru medicamentele eliminate prin filtrare glomerular, doza de ntreinere scade
progresiv de la 30 la 90 de ani.
Posologia unui medicament trebuie de asemenea adaptat unor anumite stri
anormale: la pacieni renali, la cei hepatici sau la persoane obeze.
Uneori medicul poate prescrie i doze mai mari dect dozele maxime indicate de F.R.
X dar n acest caz va meniona pe reet, n dreptul substanei i cantitii respective sic
volo!. n cazul depirii dozelor maxime fr aceast meniune, farmacistul este obligat s
reduc doza la cea maxim din farmacopee, fcnd modificarea pe prescripie i semnnd.
Substanele i produsele stupefiante au un regim foarte strict privind eliberarea. Ele se
dau numai pe reete prescrise pe formulare speciale, numerotate i prevzute cu timbru sec
completate corect, cu cerneal sau pix, fr tersturi.
Reeta cu timbru sec este o reet cu tampil n relief, cu o eviden strict.
Datorit pericolului toxicomaniei, cantitatea totala de produs sau substan stupefiant
prescris pe o reet nu trebuie s depeasc doxa maxim de F.R.X calculat pentru 3 zile.
Valabilitatea prescripiilor cu stupefiante este de maximum 7 zile de la data emiterii.
Preparatele magistrale neridicate n termen de 5 zile nu se mai elibereaz i se propun a fi
distruse. n cazuri excepionale se pot prescrie cantiti mai mari de stupefiante (pentru 10-15
zile) pe reete eliberate pe baza unui certificat i a autorizaiei date de foruri sanitare
superioare.
O soluie poate fi definit ca un amestec omogen intim, de dou, sau mai multe
componente, care formeaz o singur faz. Componenta care determin faza soluiei (starea
sa de agregare) se numete solvent i de obicei se afl n proporia cea mai mare n sistem
(dei sunt i excepii, cnd solventul se afl n proporie mai mic, cum este cazul siropurilor,
soluii apoase concentrate de zahr). Cealalt component (pot fi mai multe) se numete
solvat sau solut i se afl dispersat ca molecule sau ioni printre moleculele solventului,
este deci dizolvat n solvent. Contrar sistemelor disperse eterogene, soluiile se
caracterizeaz prin aceea c multe din proprietile fizice ale substanei ce urmeaz a fi
dizolvat se pierd odat cu procesul de dizolvare. Spre deosebire de alte amestecuri, soluiile
se caracterizeaz n primul rnd printr-o ntreptrundere reciproc a componentelor n urma
creia nu exist suprafee de separaie, astfel c n soluie lipsesc fenomenele de interfa.
Noiunea de soluie nu se utilizeaz de obicei n cazul sistemelor gazoase, deoarece
gazele sunt n general indiferente unul fa de altul i ca atare sunt miscibile ntre ele n orice
proporie, iar multe din proprietile fizice ale amestecului global se pot deduce din cele ale
componentelor, lundu-se n consideraie proporia lor n amestec.
Soluiile pot fi deci sisteme lichide moi sau solide, solventul fiind componenta care
imprim sistemului starea de agregare. n mod obinuit ns termenul de soluie este rezervat
pentru sistemele omogene lichide n care solventul este un lichid, solutul putnd fi gaz, lichid
sau solid. Aceste sisteme sunt cel mai des ntlnite i prezint importan din punct de vedere
farmaceutic. De aceea F.R. X (ca de altfel toate farmacopeile) prezint soluiile
medicamentoase drept preparate farmaceutice lichide care conin una sau mai multe
substane active dizolvate ntr-un solvent sau ntr-un amestec de solveni; sunt destinate
administrrii interne sau externe.
- soluii macromoleculare.
Soluiile medicamentoase prezint o serie de avantaje comparativ cu alte forme
farmaceutice i anume:
- distribuia uniform a substanei medicamentoase n toat masa preparatului;
- posibilitatea de modificare a dozajului prin diluare;
- nlturarea aciunii iritante a unor substane medicamentoase asupra mucoasei
gastrice n cazul administrrii lor sub form de comprimate sau capsule;
- aciunea prompt prin rezorbia rapid a principiului activ, respectiv o
biodisponibilitate superioar celorlalte forme farmaceutice administrate pe cale oral;
- posibilitatea de aromatizare i ndulcire ceea ce le face recomandabile n special
pentru copii i persoane care nu pot nghii uor preparate farmaceutice solide.
Dezavantajele principale ale soluiilor sunt:
- volumul mare de preparat i fluiditatea lor, care le fac greu de manipulat i
transportat;
- stabilitatea redus, datorit solventului, n majoritatea cazurilor apa, care favorizeaz
degradrile sub influena factorilor externi (hidrolize, oxidri, fotolize, contaminri
microbiologice). O serie de reacii ntre componente pot avea loc cu uurin n mediu apos,
n soluiile compuse survenind o serie de incompatibiliti.
Uor solubil
1 10 ml
Solubil
10 30 ml
Puin solubil
30 100 ml
100 500 ml
Greu solubil
500 1.000 ml
1000 10.000 ml
Practic insolubil
VIII.2.2. Solvenii
Solventul reprezint de asemenea o component important a unei soluii. Alegerea
solventului se face n principal dup nrudirea chimic cu substana de dizolvat, sau
dependent de constanta dielectric. Regula nrudirii chimice ia n considerare faptul c
substanele se dizolv n solveni cu structur chimic asemntoare.
Substanele cu reea ionic se dizolv preponderent n solveni cu constant dielectric
ridicat (avnd loc dizolvarea prin ionizare sau disociere n ioni), pe cnd substanele cu reea
molecular avnd molecule polare se dizolv n solveni cu constant dielectric medie, iar
cele cu reea molecular avnd molecule nepolare se dizolv n solveni cu constant
dielectric mic (n ambele cazuri are loc dizolvare prin polaritate sau prin afinitate ntre
grupele funcionale ale solventului i ale corpului de dizolvat).
Solvenii utilizai la obinerea soluiilor medicamentoase trebuie s ndeplineasc
anumite condiii: s prezinte inerie fiziologic i chimic, s aib putere mare de dizolvare,
s fie puri, incolori, stabili, neinflamabili i economici.
Apa
Este solventul cel mai frecvent utilizat la prepararea soluiilor medicamentoase.
Apa este constituentul major al organismului, procesele vitale avnd loc n mod
normal n mediu apos. n consecin, acest solvent este foarte bine tolerat de esuturi i uor
asimilat, fiind lipsit de toxicitate. Apa dizolv un numr mare de substane active i prin
comportarea sa la nclzire permite aplicarea unor tehnici speciale la prepararea
medicamentelor (cum ar fi sterilizarea).
Principalul dezavantaj l reprezint accelerarea unor procese de descompunere a
medicamentelor n mediu apos, deci diminuarea stabilitii substanelor labile din soluie.
Datorit structurii i configuraiei moleculelor sale, apa are o mare putere de dizolvare.
Apa are nsuirea de a forma legturi de hidrogen prin cei doi atomi de hidrogen i
electronii neparticipani ai atomului de oxigen. Posibilitatea formrii legturilor de hidrogen
explic att puterea de dizolvare ct i existena atraciei ntre moleculele de ap i formarea
unei reele tridimensionale prin puni de hidrogen cu urmtoarea configuraie:
alcalinitate, amoniu, metale grele, reziduu prin evaporare, controlul prezenei calciului i
magneziului, clorurilor, dioxidului de carbon, sulfailor, nitriilor, nitrailor, substanelor
reductoare).
Calitatea apei distilate depinde de mai muli factori i anume:
- calitatea apei potabile din care se obine;
- modul de preparare (tipul de distilator i felul n care este condus distilarea);
- modul de colectare;
- condiiile de pstrare.
Apa distilat are un timp de conservare limitat, putndu-se uor contamina cu
microorganisme. Pstrarea se face n recipiente de sticl neutr, bine nchise (F.R. recomand
conservarea apei distilate n recipiente adecvate).
n scopuri farmaceutice, n afara apei distilate se mai poate folosi apa purificat prin
demineralizare, apa demineralizat, obinut fie prin electroosmoz (osmoz invers), fie
cu schimbtori de ioni. n ambele cazuri se colecteaz fraciunea care are rezistena specific
de cel puin un milion de ohmi.
Apa demineralizata, n special cea obinut cu schimbtori de ioni, este mai
economic, iar puritatea chimic este comparabil cu cea a apei distilate (uneori este
superioar). Se utilizeaz n special n industrie, unde consumul de ap este foarte ridicat. Nu
se va folosi ns niciodat la prepararea soluiilor injectabile sau oftalmice, care trebuie sa fie
sterile, deoarece apa demineralizat nu este lipsit de microoorganisme.
Apa potabil, care conine impuriti solubile (sruri anorganice sau organice), gaze,
impuriti insolubile i microorganisme, nu se folosete la prepararea medicamentelor,
utilizarea fiind limitat la splarea preliminar, att n industrie ct i n farmacie.
Alcoolul etilic
Cel mai folosit solvent din grupa alcoolilor monohidrici este alcoolul etilic (etanolul),
produsul de distilare a lichidelor zaharate fermentate, un solvent puternic polar care se
amestec n orice proporie cu ap, glicerin, eter, cloroform.
Concentraia alcoolic, respectiv proporia de alcool i ap din amestec exprimat de
obicei prin grade alcoolice (numr de volume de alcool aflate n 100 volume de amestec
alcool:ap), joac un mare rol n capacitatea sa de dizolvare. n F.R. sunt prevzute dou
monografii de alcool:
1) Alcoholum (alcool, alcool etilic, etanol); alcool concentrat, alcool de 96 (care
conine 96% V/V respectiv 92,5%o m/m alcool, n amestec cu apa,
2) Alcoholunn dilutum (alcool diluat, alcool de 70, 70% V/V i 63% m/m alcool n
amestec cu ap la 20C).
Vinul
Este un solvent cu proprieti de dizolvare asemntoare cu ale apei, iar alcoolul (n
concentraie de 9-16%) i acidul tartric din compoziia sa i mrete capacitatea solubilizant.
Se utilizeaz n farmacie, n special pentru prepararea vinurilor tonice. Un vin cu un coninut
n alcool sub 9% se altereaz uor prin fermentare acetic.
Oetul
Are caractere asemntoare vinului, cu deosebirea c puterea sa solubilizant se
datoreaz acidului acetic rezultat din oxidarea alcoolului. Concentraia n acid acetic trebuie
s fie de 6-9%. Oetul se folosete pentru obinerea oetului aromatic.
Glicerolul
Este un alcool polihidric cu trei grupri OH n molecula (1, 2, 3 propantriol), obinut
prin saponificarea grsimilor, solvent polar i hidrofil, miscibil n orice proporie cu apa i
alcoolul. Dizolv polioli, zaharuri, multe sruri minerale i organice. Puterea solubilizant a
glicerolului. lichid dens, siropos, crete prin nclzire, cnd vscozitatea scade. Nu trebuie
depit temperatura de 130C cnd se descompune formnd acroleina.
Pentru soluii de uz intern glicerolul se folosete n asociere cu apa, sirop, soluie de
sorbitol, avnd rol de cosolvent sau de cosolubilizant.
Mai frecvent i n concentraii mai mari (uneori ca unic solvent) se folosete n
preparate de uz extern: picturi auriculare (glicerina fenicat), soluii pentru badijonri sau
tamponri (glicerin boraxat, glieerin boricat). n aplicaii topice, glicerolul exercita i un
rol protector asupra tegumentelor, meninnd datorit higroscopicitii, starea de umectare a
pielii.
El nu poate fi considerat un vehicul inert, administrarea repetat pe cale oral putnd
provoca gastrit i avnd efect laxativ iar extern determinnd iritarea esuturilor sau
mucoaselor, prin deshidratare. Pentru a se evita acest ultim neajuns, produs de glicerolul
anhidru, unele farmacopei prevd o monografie de glicerol diluat cu ap, un amestec cu 87%
(v/v) glicerol, produs cu aciune emolient i umectant.
Glicerolul se conserv n vase bine nchise (n aer umed absoarbe pn la 25% ap).
Propilenglicolul
Este cel mai utilizat solvent din grupa glicolilor (alcooli dihidrici cu gruprile OH
ataate la diferii atomi de carbon dintr-un lan hidrocarbonat). Din punct de vedere chimic
este 2, 3 propandiol i se prezint ca un lichid limpede incolor, vscos, higroscopic, fr
miros, cu gust caracteristic, oarecum asemntor glicerinei.
Este miscibil cu apa, acetona, alcoolul, glicerina, cloroformul, nemiscibil cu uleiurile.
Este un solvent anhidru cu capacitate de dizolvare superioar comparativ cu glicerina, pentru
unele substane ca: esene, alcaloizi baz, cloramfenicol, anestezin, sulfamide, barbiturice,
mentol, timol, vitamine din grupul B, steroizi, colorani, substane anorganice ca iod, iodur
de potasiu, fosfai, clorur, hidrogencarbonat de sodiu.
Se recomand pentru dizolvarea unor substane puin solubile n ap sau pentru
evitarea descompunerii hidrolitice a unor substane medicamentoase ca fenobarbital sau
acetilcolin. Administrat sistemic, propilenglicolul prezint avantajul c se transform prin
metabolizare n acid piruvic i acid lactic, produi netoxici, spre deosebire de omologul sau
inferior, etilenglicolul, care se metabolizeaz n acid oxalic produs toxic, motiv pentru care
etilenglicolul se folosete numai extern.
Propilenglicolul se poate utiliza i in preparate de uz extern, pentru aplicaii pe piele,
avnd capacitate de aderare, datorit vscozitii sale crescute. Fiind bine tolerat de mucoasa
ocular, se recomand ca dizolvant pentru picturi oftalmice. Este incompatibil cu substane
oxidante. Se pstreaz n flacoane bine nchise.
Polietilenglicolii fluizi
Oficializai de F.R. sub denumirea de Macrogola (macrogoli, sin. carbowaxuri),
polietilenglicolii sunt polimeri de condensare ai oxidului de etilen cu apa, cu formula
general: HO-CH2(CH2-O-CH2)n-CH2OH.
Ca solveni se utilizeaz macrogolii la care n (gradul de polimerizare) este mic, iar
masa molecular nu depete 600, acetia fiind fluizi la temperatura normal.
Cel mai folosit solvent este polietilenglicolul 400, lichid limpede, incolor, vscos, cu
miros caracteristic.
Polietilenglicolii sunt uor higroscopici, se amestec cu apa, alcoolul, cloroformul,
acetona, glicerina i sunt practic nemiscibili cu eterul, uleiurile grase i uleiul de parafin.
Au o densitate mai mare ca a apei (l,l 1 - 1.13).
Polietilenglicolul 400 dizolv mai bine dect apa unele substane ca: neomicina,
tetraciclina, cloramfenicol, sulfamide, anestezina, camfor, acid salicilic, hidrocortizon,
nitrofuran.
Datorit posibilitilor multiple de a forma puni de hidrogen, polietilenglicolii fluizi
pot constitui n amestec cu apa n diferite proporii vehicule bune pentru unele soluii cu
derivai barbiturici sau cu etinilsuccinat de eritromicin.
Se recomand n special pentru preparate de uz extern, datorit vscozitii ridicate.
Polietilenglicolii prezint dezavantajul c pot duce la inactivarea unor antibiotice ca
bacitracina, penicilina, ampicilina.
Sunt incompatibili cu fenoli, ioduri, sruri de argint, tioderivai, tanin, timol, terpin
hidrat.
format din gliceride ale acizilor grai, nesaturai i saturai, predominnd cele ale acizilor
oleic i linolic, alturi de D.stigmasterol, acizi grai liberi, fosfatide, vitamine, .a.
Pentru uleiul de floarea soarelui oficinal, coninutul n acid oleic liber nu trebuie s
depeasc o anumit limit, exprimat prin indice de aciditate (se admite un indice de
aciditate de maximum 2, corespunztor la 1% acid oleic liber).
Uleiul de floarea soarelui se folosete ca solvent pentru soluii de uz extern sau intern;
pentru soluiile oftalmice i pentru cele injectabile se folosete ulei de floarea soarelui
neutralizat prevzut ca monografie separat n F.R. (Helianthi Oleum neutralisatum) i care
are un indice de aciditate de maximum 0,2.
n afara uleiului de floarea soarelui se mai pot folosi:
Uleiul de germeni de porumb, obinut prin presare (n cursul preparrii amidonului de
porumb) din embrionii de porumb, cu proprietile asemntoare uleiului de floarea soarelui
i cu aceleai posibiliti de utilizare.
Uleiul de soia, obinut prin presarea boabelor de soia (Soja hispida) sau prin extracie
cu solveni, este un amestec de trigliceride cu un coninut mare de lecitin, steroli, vitamine i
fermeni.
Uleiul de arahide, este un ulei n compoziia cruia predomin gliceride ale acizilor
arahidic, behenic i linocoric, motiv pentru care se conserv destul de bine i rezist la
temperaturi mai nalte putnd fi folosit i pentru soluii injectabile uleioase.
Uleiul de sesam, ulei gras constituit n cea mai mare parte din gliceride ale acizilor
oleic i linoleic, este un lichid galben deschis, cu miros slab i gust dulceag plcut.
Uleiul de msline obinut din pericarpul fructelor de mslin (Olea europea), lichid
galben verzui, prezint tendin accentuat la rncezire datorit cantitii mari de gliceride ale
acidului oleic. Aceasta l face iritant la aplicare pe tegumente.
Uleiul de msline brut se folosete pentru prepararea unor forme farmaceutice de uz
extern (linimente, emplastre, spunuri, unguente). Ca solvent pentru soluii injectabile se
folosete un ulei de msline rafinat i dezodorat.
Uleiul de migdale, obinut din smburii de migdale dulci, cu un coninut mare de
gliceride ale acidului oleic i cu o proporie mai mic de gliceride ale acizilor linolic,
palmitic, miristic, cu un indice de aciditate mic i cu punct de solidificare foarte sczut se
folosete n special pentru preparate de uz topic (lapte demachiant sau creme).
Uleiul de in este un ulei obinut prin presarea seminelor de in i conine o proporie
mare de gliceride ale acizilor oleic i linoleic. Lichid galben-brun, cu miros caracteristic i cu
proprieti sicative (la aer formeaz pelicul care se ntrete n timp), n farmacie se
avea n compoziia lor clorura de sodiu pentru a aduce soluiile respective la o presiune
osmotic egal cu a serului sanguin.
Agenii de mrire a vscozitii se folosesc n unele soluii aplicate pe mucoasa
nazal pentru prelungirea timpului de contact cu epiteliul ciliat.
Se utilizeaz macromolecule: carbopoli, alcool polivinilic, derivai de celuloz - n
soluii diluate, cu vscozitate sczut, pentru a nu stnjeni micarea cililor.
Stabilizanii chimici - sunt inclui n soluii cu substane uor oxidabile. Ca agent
antioxidant pentru soluiile de uz intern se poate folosi acidul ascorbic care este netoxic i are
un gust plcut. Se mai recomand metabisulfitul de sodiu i ali ageni reductori sau unii
ageni de complexare, iar n soluiile uleioase, antioxidani liposolubili (tocoferoli, nipagalai,
.a).
Conservanii - sunt necesari pentru combaterea creterii microorganismelor n soluii
apoase n timpul pstrrii. n soluiile de uz intern se folosesc n special nipaesterii - (dar pot
fi adsorbii de substanele tensioactive), cloroformul, acidul benzoic sau benzoatul de sodiu.
n soluiile de uz extern se utilizeaz clorocrezol, clorbutanol, sau borat de fenilmercur.
n absena unei reacii chimice ntre solvat i solvent, (care ar face ca cel mai lent
proces s fie desprinderea moleculelor de solut din cristal), cel mai ncet stadiu este cel al
difuzrii moleculelor dizolvate, prin stratul limit (reprezentat de soluia saturat format n
jurul particulelor de substan solid), n toat masa de solvent.
n aceste condiii, viteza de dizolvare poate fi descris cantitativ de ecuaia lui Noyes
i Whitney:
dc
kS (C S Ct )
dt
n care:
dc
viteza de dizolvare,
dt
D
, n care:
hV
Observaii
Cu ct particulele sunt mai mici cu att S
solidului
nedizolvat)
Dispersabilitatea pulberii
Temperatura
Natura mediului de dizolvare
Cs (solubilitea
Structura molecular a
substanelor
solutului
Starea fizic a substanei
solide n
mediul de
solide.
Prezena altor compui
dizolvare)
Volumul mediului de
dizolvare (V)
C
(concentraia
solutului la
timpul t)
mediul de dizolvare.
Grosimea
k (constanta
vitezei
de dizolvare.)
Coeficientul de difuziune (D)
Difuziunea moleculelor de solut desprinse de la suprafaa solidului poate avea loc fie
prin convecie liber; fie prin convecie forat. Prin convecie liber se produce deplasarea
unei particule de substan ntr-un lichid de la o poziie la alta datorit diferenei de densitate.
Practic acest fenomen este destul de limitat, deoarece el exist numai dac particulele
sunt foarte mici i se gsesc libere (izolate) n solvent. De cele mai multe ori se ntlnete
difuziunea prin convecie forata, care se realizeaz n general prin agitare. n acest caz
deplasarea unui element de materie n masa fluidului are loc sub aciunea altor fore dect
cele care cauzeaz convecia liber. Cnd lichidul este n repaus sau chiar n micare
moderat, se formeaz o zon de fluid, imobilizat la suprafaa cristalului, un film denumit
strat limit, care frneaz difuziunea. Viteza de trecere a corpului solid n faza lichid depinde
de natura regimului difuzional i de fenomenele de la nivelul interfeelor solid/lichid. Rolul
agitrii mecanice este acela de a favoriza deplasarea moleculei de solut din stratul limit spre
masa de solvent.
n solveni cu vscozitate mare, viteza de difuziune a moleculelor dizolvate de la
suprafaa activ n toat masa de solvent este redus. n aceste cazuri micornd vscozitatea
(prin nclzirea solvenilor ca glicerin, propilenglicol, ulei) se mrete viteza de dizolvare a
multor substane active.
3. Ridicarea temperaturii, care acioneaz prin mrirea concentraiei la saturaie
(Cs), n cazul substanelor care au o cldur de dizolvare pozitiv.
Pentru majoritatea substanelor de interes farmaceutic dizolvarea este un proces
endotermic i deci nclzirea mrete viteza de dizolvare. Cldura crete energia cinetic a
moleculelor de solvent i de solvat i n plus scade vscozitatea solventului i accelereaz
procesele de difuziune.
Fac excepie gazele a cror solubilitate scade cu creterea temperaturii i unele
substane solide cu cldura de dizolvare negativ (hidroxidul, citratul, glicerofosfatul de
calciu, metilceluloza). Exista i substane a cror solubilitate este foarte puin influenat de
temperatur (clorura de sodiu). Cldura este utilizat pentru accelerarea procesului de
dizolvare n cazul substanelor termostabile.
Prezena altor substane poate mri sau micora viteza de dizolvare n special prin
modificarea solubilitii solutului. n general unele din aceste substane, i anume cele care
mresc viteza de dizolvare prin creterea coeficientului de solubilitate al substanei de
dizolvat, se folosesc mai mult pentru obinerea de soluii cu substane greu solubile i mai
puin pentru accelerarea procesului de dizolvare.
Este totui interesant de tiut cum influeneaz diferitele substane adugate n soluie,
procesul de dizolvare.
alcalilor (exemple: aspirina, sulfamide acide, acizi barbiturici). Dac ns pH-ul soluiei
electrolitului slab se micoreaz, atunci proporia de molecule nedisociate n soluie crete i
se produce precipitarea, deoarece solubilitatea speciilor nedisociate este mai mic dect a
formei ionizate (exemplu: precipitarea luminalului din soluia de luminal sodic la pH sub
8,3).
Invers, o serie de compui organici cu un atom de azot bazic n molecul (alcaloizi,
unele antihistaminice sau anestezice locale), electrolii slabi greu solubili n ap, se dizolv n
soluii de acizi cnd se formeaz sruri solubile. La ridicarea pH-ului prin adaus de alcali,
precipit baza liber nedisociat.
Solubilitatea n ap
1:1000 1:5000
1:1700
1:300
1:50000
1:770
Sarea
Na+
Ca2+
Ca2+
ClCl-
Solubilitatea n ap
1:1,5
1:120
1:4
1:40
1:1
Sub denumirea de compleci se neleg compuii care iau natere prin legturi de tipul
punilor de hidrogen sau a forelor dipol-dipol i prin reacii de schimb ntre diferite substane
medicamentoase, ori intre substanele medicamentoase i cele auxiliare.
Formarea complexului este deseori legat de modificarea unor proprieti importante
ale substanei active ca: stabilitate, rezorbie, compatibilitate, de aceea n fiecare caz este
necesar o testare prealabil atent.
Un exemplu de mrire a solubilitii unor substane organice prin formare de
compleci este asocierea cofeinei cu anestezina, a teofilinei cu salicilat de sodiu sau a
cofeinei cu benzoat de sodiu.
Prin asociere cu substane auxiliare macromoleculare: derivai de celuloz,
polivinilpirolidona, polietilenglicol, .a. se produce de asemenea creterea vitezei de
dizolvare a unor substane greu solubile datorit unor reacii de schimb.
n ultima vreme se folosesc cu succes ciclodextrinele care dau compleci de
incluziune cu multe substane active greu solubile.
Ciclodextrinele sunt oligozaharide ciclice, constituite din 6, 7 respectiv 8 uniti de
glucoz legate sub forma unui cilindru gol avnd ca urmare a acestui fapt diferite mrimi ale
inelelor i prezentnd solubiliti diferite, fiind caracterizate drept , i - ciclodextrine. n
spaiul inelar gol al acestor legturi, cu un volum limitat (diametrul exterior al unui cilindru
de ciclodextrin avnd valori de 1,4 - 1,7 nm) se pot include numai medicamente cu o
structur corespunztoare i cu o mrime molecular limitat, compatibil cu spaiul
respectiv.
Prin complexarea cu ciclodextrine s-a obinut o cretere semnificativ a solubilitii
unor medicamente ca: glicozide cardiotonice, benzodiazepine, prostaglandine, vitamine
liposolubile. Prin includere se poate mri i stabilitatea substanei active sensibil la oxidare,
hidroliz, fotoliz. Prin formare de compleci de incluziune uleiurile eterice trec n stare
solid i astfel se pot prelucra comprimate, capsule, suspensii. Sunt ns i situaii cnd
complecii cu ciclodextrinele au solubilitate mai mic dect substanele active respective.
Prin formare de complex se realizeaz i solubilizarea unor compui anorganici: a
iodului cu ajutorul iodurii de potasiu cu care formeaz complexul iod-iodurat, sau cu ajutorul
polivilpirolidonei n sol. 10-15%, sau a iodurii mercurice cu ajutorul iodurii de potasiu cu
care formeaz complex K2[HgI4].
Figura 3.
Micelele se formeaz spontan iar sistemele micelare sunt stabile din punct de vedere
termodinamic.
Fenomenul de solubilizare a substanelor relativ insolubile ncepe la concentraia
micelar critic, prin orientarea lor unitara n micele i n funcie de structura chimic se
localizeaz la suprafa (cele hidrofile), n interior (cele lipofile) sau n stratul palisadic al
micelelor (substanele, amfifile).
Figura 4
uleiuri volatile sau cu substane componente ale acestora (ca mentol, camfor, terpinhidrat).
Prin intermediul solubilizrii se obin ape aromatice (soluii apoase de uleiuri volatile) mult
mai concentrate.
Prezena tensioactivelor din grupa polisorbailor favorizeaz extracia uleiurilor
eterice i a altor principii active din produse vegetale.
Polisorbaii se folosesc i pentru solubilizarea altor substane medicamentoase ca:
teofilin, benzocain, derivai barbiturici, acid salicilic.
Pentru realizarea unor soluii apoase concentrate de antiseptice: clorcrezol, crezol,
clorxilenol, timol, hexaclorofen se folosesc tensioactivi anionici din grupa spunurilor: laurat,
ricinoleat, oleat de potasiu .a.
Concentraiile de substane tensioactive necesare solubilizrii variaz ntre 0,2 i 10%.
n timp, din soluiile obinute prin solubilizare micelar pot precipita substanele
solubilizate datorita suprasaturrii micelelor. Excesul de tensioactiv poate influena negativ
stabilitatea substanelor solubilizate sensibile la oxidare sau a altor substane aflate n soluie
micelar. Mai muli autori au constatat o cretere a vitezei de oxidare a acizilor linolici i a
acidului ascorbic n soluii cu tenside (unele tenside ca polisorbaii sunt ele nsele
autooxidabile). n schimb, substanele ncorporate n micele au o vitez de hidroliz mult mai
mic (de ex. benzocaina, homatropina, salicilatul de fenil, acetilcolina, aspirina). Aciunea de
protecie este proporional cu concentraia substanei tensioactive. n general nu se pot face
afirmaii precise, dac sau cum este influenat stabilitatea unei substane medicamentoase de
prezena tensioactivelor. Se presupune c tipul de includere al substanei n micel are o
influen esenial asupra stabilitii.
La folosirea substanelor tensioactive pentru solubilizare trebuie s se in seama de
faptul c acestea nu sunt complet inerte din punct de vedere fiziologic, putnd prezenta efecte
toxice acute sau cronice.
La administrarea orala, tensidele imprim preparatului un gust neplcut, ceea ce
limiteaz folosirea lor i necesit corectori de gust.
n cazul folosirii n soluii injectabile i perfuzabile sunt necesare teste farmacologice
i clinice pentru a evidenia lipsa, n special, a aciunii hemolitice.
La unele substane solubilizate (anestezice, antibiotice), se observ o diminuare a
aciunii terapeutice. Tensioactivii neionici pot forma cu substane active ce conin azot
compleci greu solubili i sruri cu efect terapeutic limitat.
Soluiile micelare pot fi invadate de microorganisme i necesit conservani, dar unii
dintre acetia pot fi inactivai de ctre agenii tensioactivi.
Figura 5.
Se mai pot folosi agitatoare cu ultrasunete, capabile s realizeze o agitare intens n
toat masa solvent.
Tipul, forma i dimensiunile agitatorului se aleg n funcie de:
- cantitatea de amestec ce trebuie agitat (cantitatea de solvent i cantitatea de corp de
dizolvat );
- gradul de mrunire al corpului solid care se dizolv;
- vscozitatea amestecului;
- diferena de densitate dintre componente.
n cazul dizolvrii pulberilor foarte uoare trebuie ca agitarea s formeze un ciclon
care s atrag n lichid particulele de la suprafa. Trebuie ns evitat includerea de aer n
masa soluiei. Cea mai mare parte a agitatoarelor sunt astfel concepute nct s creeze o
turbulen ct mai mare, pentru ca toate particulele substanei de dizolvat s rmn n
suspensie n interiorul lichidului pn la dizolvarea complet. Este important orientarea axei
agitatorului i poziia sa n vasul n care se face dizolvarea. Cu ajutorul unor deflectoare fixe
se poate evita rotirea ntregii mase de lichid odat cu agitatorul.
Pentru accelerarea dizolvrii se folosete uneori cldura. n farmacie, nclzirea
vaselor n care se prepar soluia se face fie direct la flacra, pe o sita de asbest, fie pe baie de
ap (dup sensibilitatea substanelor din soluie la temperatur).
n industrie se folosesc vase mari, de obicei cazane cu manta, nclzite cu vapori de
ap sub presiune (pn la 10 atm i cu o temperatur pn la 180C). Vaporii pot circula ntre
manta i pereii recipientului sau prin serpentine, evi metalice introduse n interiorul
cazanului.
n vasele n care se face dizolvarea la cald se pot introduce i agitatoare grbindu-se
astfel dizolvarea.
Pentru substanele volatile care se dizolv la cald se utilizeaz recipiente cu manta
prevzute cu refrigerent descendent.
Sunt i substane care prezint o cldur de dizolvare negativ; pentru dizolvarea
acestor substane sunt uneori necesare instalaii frigorifice.
Unele substane uor oxidabile se dizolv n absena aerului; amestecarea
componentelor este realizat prin barbotare de gaz inert (azot, dioxid de carbon) sub presiune
suficient pentru a nvinge presiunea hidrostatic a stratului de lichid.
Amestecarea lichidelor cu densiti diferite se efectueaz adugndu-se lichidele cu
densitate mai mare peste cele cu densitate mai mic.
n cazul substanelor greu solubile, dizolvarea se face n prezena mediatorilor de
dizolvare. Substanele solubile prezente n concentraii mici (n special colorani) sunt adesea
dizolvate separat ntr-o cantitate mic de solvent i apoi aduse n restul soluiei.
Substanele volatile se aduc la sfrit (i dup rcire dac restul componentelor s-au
dizolvat la cald), pentru a se reduce pierderile prin evaporare.
Dup dizolvarea tuturor substanelor se completeaz la masa prescris cu solvent.
1). cernere - fenomen mecanic prin care filtrul reine particule cu dimensiuni mai mari
dect porii reelei filtrante i
2). adsorbie - fenomen fizic care const n reinerea unor particule mai mici dect
diametrul porilor; aceasta se poate produce prin fore electrostatice n cazul particulelor
ionizate. Fenomenele care intervin n filtrare sunt variate i complexe, de aceea n fiecare caz,
trebuie controlat eficacitatea procedeului aplicat (filtrarea este corespunztoare dac sunt
reinute toate particulele n suspensie, dar substanele solubile trec cantitativ n soluia filtrat,
deci nu sunt adsorbite pe suprafaa filtrant).
O instalaie de filtrare este definita prin porozitatea filtrului i prin debitul asigurat n
condiii determinate.
Porozitatea filtrelor este determinat de diametrul mediu al porilor. Debitul filtrrii
poate fi stabilit teoretic prin formula lui Poisseuille:
V N
dP r 4
8 L
n care:
V = debitul n ml/minut,
N = numrul de canale proporional la suprafaa filtrant,
dP = diferena de presiune ntre cele dou pri ale filtrului,
r = raza medie a canalelor,
= vscozitatea lichidului,
L = rezistena filtrului exprimat prin lungimea canalelor capilare (grosimea
filtrului).
Debitul de filtrare crete cu diametrul i cu numrul porilor (respectiv cu suprafaa
filtrului), i cu diferena de presiune ntre cele dou fee ale filtrului i scade cu creterea
grosimii filtrului i cu mrirea vscozitii lichidului.
Debitul filtrrii scade de asemenea pe msur ce se produce colmatarea prin
depunerea particulelor insolubile n porii filtrului. Debitul intervine n calitatea filtrrii n
special n cazul reinerii prin adsorbie.
Filtrele pot fi rigide, suple sau pulverulente. Materialele care servesc la confecionarea
filtrelor pot fi clasificate n urmtoarele categorii:
1. fibre de celuloz: fibre de bumbac, esturi de bumbac, plci, discuri i hrtii
filtrante.
2. materiale adsorbante aglomerate care nlocuiesc asbestul, - silicat de magneziu, material natural fibros, folosit mai nainte n asociere cu fibre de celuloz pentru filtrare i
dovedit ulterior cu efect cancerigen.
Figura 6
Pentru filtrarea unor cantiti mari de lichide, n industrie se folosesc filtre pres,
constituite prin juxtapunerea de platouri i de rame alternate. Platourile sunt pline i suprafaa
lor, adesea acoperita cu striaiuni, servete drept suport pentru filtrare. Ramele las spaii
libere n aa fel nct ntr-un filtru pres se succed astfel: un platou, un filtru, un spaiu gol, un
filtru, un platou, .a.m.d.
Figura 7
Lichidul de filtrat ajunge n interiorul unei rame, traverseaz filtrul i se scurge dup
filtrare de-a lungul striaiunilor platoului. Canalizrile (formate prin suprapunerea orificiilor
ce se gsesc n partea periferic a platourilor i ramelor) permit sosirea lichidului de filtrat
sub presiune n spaiul gol al ramelor, apoi scurgerea lichidului filtrat.
Filtrarea mai poate fi grbit prin centrifugare, n storctoare ai cror perei exteriori
sunt formai din materiale filtrante.
3. Filtrarea la presiune redus (filtrarea prin aspirare sau la vid) se poate aplica pe
scar mic folosind plnii de porelan cu fund plat poros pe care se aeaz materialul filtrant
(plnii Buchner) sau creuzete filtrante constituite dintr-o plac de sticl fritat inserat ntr-o
plnie de sticl (filtre Schotts).
Ambele dispozitive de filtrare sunt montate de fiole de Kitasato branate la o surs de
vid (tromp de ap sau pomp de vid).
Pentru filtrarea amestecurilor ce conin o mare cantitate de solid, n industrie se
folosesc nuce filtrante (asemntoare cu plnia Bchner), dispozitive confecionate din oel
inoxidabil, gresie sau cupru cositorit - formate din dou compartimente desprite printr-un
strat perforat, peste care se aplic un material filtrant (bumbac, iut, pnz de in, ln sau
plci filtrante din material fibros sau ceramic).
Recipientul de dedesubt este prevzut cu un tub lateral prin care se realizeaz vidul i
se aspir lichidul.
Figura 10.
Filtrarea industrial la vid poate folosi i filtre Seitz, filtre cu membran sau bujii
filtrante. Aceste filtre se pot utiliza i la filtrarea sub presiune.
Filtrarea sub presiune redus are un randament mai mic, deoarece diferena de
presiune rezultat nu depete o atmosfer; n schimb filtrarea la suprapresiune asigur un
debit de filtrare mult mai mare, prin crearea unei presiuni de cteva atmosfere pe suprafaa
filtrului.
Figura 11
Soluiile administrate sub form de picturi se condiioneaz n recipiente de sticl de
capacitate mai mic (maximum 50 ml), cu fund rotund, hexagonal sau plat, nchise cu dop
pictor, sau n recipiente din material plastic, cu pereii supli, cu racord pictor.
Figura 12.
n industrie condiionarea soluiilor este automatizat. Metodele mecanizate de
umplere a recipientelor cu soluii medicamentoase variaz foarte mult. Metoda gravimetric
de umplere este o metod limitat la lichidele vscoase i nu se preteaz la automatizare.
Liniile automatizate folosesc mai mult metoda volumetric (cu piston) i metoda de umplere
la nivel constant (pe principiul sifonului).
nchiderea recipientelor se face de obicei tot automat. Aplicarea manual a
dispozitivelor de nchidere diminueaz randamentul condiionrii i necesit dotarea
operatorului cu manui pentru a se evita contaminarea microbian a soluiilor.
administrarea
biodisponibilitatea.
substanelor
liposolubile
sau
uneori
pentru
favoriza
concentrate de zahr, glucoz, sorbitol sau manitol (care sunt n special ageni de mrire a
densitii preparatelor i ndulcitori).
Se pot ntlni i soluii alcoolice (cu alcool de diferite concentraii), soluii
hidroglicerinate, soluii n vehicol compus (ap:alcool; glicerol; ap; alcool; propilenglicol) i
mai rar soluii uleioase. Dozele acestor soluii se msoar n picturi i se administreaz
numai dup o prealabil diluare (cu ap, ceai ori lapte) sau amestecare (cu un aliment, de
obicei zahr).
Dintre soluiile medicamentoase de uz intern ntlnite sub anumite denumiri
convenionale, cele mai importante sunt: limonadele, poiunile (mixturile), elixirele,
picturile buvabile, soluiile buvabile condiionate n fiole.
Limonadele sunt soluii apoase de acizi minerali sau organici ori de sruri ndulcite
i aromatizate i care se administreaz ca laxative, antivomitive sau ca buturi rcoritoare (n
stri febrile). n F.R. X figureaz dou soluii din aceast categorie: Soluia efervescenta
(Limonada gazoas sau Poiunea Rivire) i Soluia de citrat de magneziu (Limonada Rog).
Limonadele pot fi negazoase sau gazoase. Cele gazoase au n componenta lor dioxid
de carbon, fie rezultat n urma reaciei chimice dintre componente n timpul pstrrii
preparatului, fie introdus n soluie sub presiune.
Fiind medii prielnice dezvoltrii microorganismelor, limonadele au o conservare
limitat, de aceea se prepar la nevoie.
Denumirea de Poiuni este dat preparatelor farmaceutice apoase ndulcite, care
conin una sau mai multe substane medicamentoase i care se administreaz intern cu lingura
sau linguria. Sunt forme farmaceutice magistrale, cu o durat de pstrare limitat (cteva
zile). Denumirea vine de la cuvantul Potio = butura i desemneaz cu precdere
preparatele magistrale lichide care pot avea ca vehicul apa, ape aromatice sau soluii
extractive apoase, alturi de un edulcorant (sirop sau un ndulcitor sintetic pentru diabetici) i
uneori de aromatizani.
n rile anglosaxone se folosete denumirea de mixtur care ns are o semnificaie
mai larg, incluznd pe lng soluii i suspensii apoase magistrale care se administreaz cu
lingura sau linguria.
Deasemenea se mai ntlnesc aa numitele draughts (doze, nghiituri), mixturi care
se elibereaz n cantiti de aproximativ 25-50 ml, i care reprezint una sau cel mult dou
doze (dei adesea pentru copii sunt necesare doze mai mici).
Elixirele sunt soluii hidroalcoolice ndulcite i aromatizate care pot avea una sau
mai multe substane active. Concentraia n alcool a elixirului variaz ntre 10-35%; de obicei
este suficient o concentraie alcoolic de 20 pentru solubilizarea substanelor active. n
vehicul pot intra alturi de alcool, sirop simplu, soluie de sorbitol, soluie de glucoz,
glicerin .a. Se poate aduga i polisorbat 80 pentru solubilizarea aromelor sau a unor
substane active.
Concentraia n zahar a elixirelor ce conin sirop este de minimum 20%. Se cunosc
elixire cu fenobarbital, amobarbital, fenobarbital i bromuri, cu terpin hidrat, cu vitamine B
complex i fier .a. n practica medical englez elixirele se confund adesea cu mixturile
dei elixirele se refer strict la soluiile care conin o substan puternic activ sau o substan
care provoac greaa. Administrarea se face cu linguria sau n picturi.
Picturile buvabile sunt soluii de un intern administrate n picturi avnd de obicei ca
solvent alcool de diferite concentraii, un vehicul compus sau un ulei vegetal, i care se obin
prin dizolvare sau prin amestecarea de tincturi sau de extracte fluide (soluii obinute prin
extracie).
Soluiile buvabile n fiole preparate introduse recent n terapeutic, sunt doze unitare
de medicamente lichide, condiionate n fiole (recipiente de sticl sau din material plastic,
nchise ermetic prin sudare) i destinate administrrii interne. n general sub aceast form se
condiioneaz soluii cu stabilitate limitat (vitamine, produse opoterapice).
Sunt preparate realizate n industrie i conin stabilizani chimici i conservani i dac
este necesar sunt nfiolate sub gaz inert i sterilitate. n compoziia soluiei intr corectori de
gust i de miros.
n general soluia din fiol de dilueaz nainte de ntrebuinare.
Fiolele n care se condiioneaz soluiile buvabile sunt de obicei prevzute cu capilare
la ambele capete iar umplerea se face sub vid (umplere colectiv).
Acest mod de condiionare asigur stabilitatea preparatului farmaceutic dar este
costisitor i poate produce rniri la desfacerea flaconului de sticl; exist de asemenea riscul
impurificrii coninutului cu fragmente de sticl care nu se observ cu ochiul liber. Pentru
evitarea acestui neajuns unii productori au introdus fiole autocasabile cu o poriune care
cedeaz uor la tiere, fr a produce cioburi.
VIII.6.1.2. Siropuri
n majoritatea cazurilor siropurile medicamentoase sunt soluii apoase (soluii
adevrate. moleculare). Apar ns nscrise n farmacopei ca monografii distincte sub
denumirea de Sirupi' (siropuri), din cauza unor proprieti specifice: gust dulce pronunat i
densitate, respectiv vscozitate mare, datorate coninutului crescut de zahr.
- gustul dulce, aromat, culoare atractiv i mirosul plcut, caliti care determin o
preferin pentru aceast form farmaceutic n special din partea copiilor;
- posibilitatea asocierii de diferite substane active;
- conservarea asigurat de concentraia mare de zahr;
- valoarea nutritiv imprimat de coninutul mare n zahr;
- o biodisponibilitate superioar comparativ cu preparatele farmaceutice solide
(avantaj comun tuturor soluiilor).
Dezavantajele siropurilor sunt cele ale soluiilor medicamentoase n general
(stabilitatea redus a substanei n soluie, volumul i masa mare care produc greuti n
transport i depozitare). n plus, n siropuri se pot produce mai frecvent alterri datorit
microorganismelor care gsesc un mediu prielnic dezvoltrii mai ales n preparatele cu pH
acid i cu un coninut mic de zahr, uor fermentescibile.
- filtrarea.
Uneori, dup dizolvarea zaharului mai poate interveni faza de clarificare sau
decolorare, necesar cnd rezult o soluie tulbure sau prea colorat.
1. Dizolvarea zahrului n vehicul, (apa distilat pentru siropul simplu sau diferite
soluii extractive sau ape aromatice n cazul unor siropuri medicamentoase) se poate face la
rece sau la cald, dependent de termolabilitatea componentelor.
Dizolvarea la rece se aplic n cazurile cnd vehiculul conine principii termolabile
(ap de flori de portocal, soluie extractiv din rdcin de alteea .a.) Metoda prezint
avantajul c se evit alterarea substanelor active, precum i hidroliza i caramelizarea
zaharozei dar este o metod care dureaz mai mult, operaiunea de filtrare a siropului decurge
de asemenea cu vitez mic i exist posibilitatea contaminrii cu microorganisme i
fermentare a siropurilor provocat de eventualele enzime existente n unele vehicule (soluii
extractive din plante). Siropurile obinute nu sunt ntotdeauna limpezi (claritatea depinde de
sortul de zahr sau de vehiculul utilizat).
Prepararea la rece se poate face prin metoda per descensum, prin percolare, sau prin
simpla dizolvare prin agitare (pentru cantiti mici de sirop).
Dizolvarea zahrului la cald este metoda cea mai folosit. Ea este avantajoas
deoarece operaiile de dizolvare i filtrare decurg rapid, iar posibilitatea de contaminare cu
microorganisme i fermentare a siropului sunt mai reduse, deoarece prin nclzire, la fierbere
are loc i o sterilizare a siropului. n plus se obin preparate clare, limpezi, prin coagularea
substanelor albuminoide eventual prezente n zahr sau n soluii extractive, sucuri, etc.
Ca dezavantaje ale preparrii prin dizolvare la cald se semnaleaz: hidroliza,
invertirea sau chiar caramelizarea zaharozei cu consecine nedorite ca: apariia de cristale de
zaharuri reductoare mai greu solubile sau fermentarea siropului.
n farmacie, pentru dizolvarea zahrului la cald, se folosesc vase din oel inoxidabil,
pahare de sticl sau patentule de capacitate potrivit, n care se aduc zaharul i solventul, iar
nclzirea se poate face pe baie de ap sau pe foc direct, la flacr moderat. nainte de
nclzire se recomand umectarea total a zahrului, iar pe tot parcursul operaiei de dizolvare
este necesar agitarea amestecului.
n industrie se folosesc recipiente din oel inoxidabil, prevzute cu sistem de nclzire
(vapori de apa sau electric) i agitator.
Temperatura se regleaz n jur de 60-100C n funcie de termostabilitatea
substanelor ce urmeaz a fi dizolvate n continuare.
Dup dizolvarea zaharului urmeaz aducerea siropului la concentraia sau densitatea
necesar.
n care:
E = cantitatea de ap necesar n grame,
S = masa siropului,
D = nr. de grade Be peste 35.
Zaharimetrele sunt areometre speciale cu scar gradata astfel nct se poate citi direct
concentraia de zahar. Zaharimetrul trebuie s pluteasc tot timpul fierberii n sirop, iar
fierberea se oprete la momentul oportun.
c) aducerea la masa final prin cntrire. Este metoda cea mai utilizat, n special n
farmacie. Este necesar tararea vasului n care se prepar siropul i cntrirea acestuia
imediat dup preparare (fierbinte), completnd dac este nevoie la masa total cu ap
fierbinte. Dac siropul este mai diluat (cntrete mai mult), se continu nclzirea pn la
eliminarea excesului de ap.
3. Clarificarea i/sau decolorarea siropului nu este obligatorie. Operaia se impune
cnd prin dizolvarea zaharului rezult un sirop cu aspect opalescent, cu particule solide n
suspensie sau cu o culoare ce depete limitele admise de F.R.
Clarificarea i decolorarea se realizeaz prin metode fizice, i mai rar prin metode
chimice sau biochimice.
care le conin. Conform F.R. X, siropurile sunt lichide limpezi sau slab
opalescente,
cu
Apele aromatice se folosesc mai rar ca atare, ele intr de obicei n formularea unor
preparate magistrale. La ora actual apele aromatice se utilizeaz aproape exclusiv pentru
aromatizarea medicamentelor, dar prin componentele lor pot avea i aciune terapeutic
proprie.
Apele aromatice pot fi incluse i n preparate de uz extern n special n ape de gur
sau n soluii i creme pentru ngrijirea tenului.
Cele mai folosite sunt: apa de ment, de melis, de scorioar, de coriandru, de
foenicul, de tei, de roze, de levnic.
Pentru prepararea prin dizolvarea de uleiuri volatile F.R. IX recomand triturarea a 1 g
ulei volatil cu 10 g talc i cu 1000 g soluie conservant nclzit la 35-40C (cnd
solubilitatea uleiului volatil crete fr a exista pericolul volatilizrii), adugat treptat.
Amestecul se agit puternic 3 minute, apoi din 5 n 5 minute timp de o or, dup care se las
n repaus 24 ore n vas nchis, la ntuneric, apoi se filtreaz pn se obine o soluie limpede
sau cel mult opalescent i dac este nevoie se completeaz prin acelai filtru cu ap la
volumul prescris.
Alte procedee, cum ar fi diluarea cu ap a unei soluii alcoolice de ulei volatil sau
folosirea de substane tensioactive pentru obinerea unei soluii mai concentrate care apoi se
dilueaz, sunt interzise de F.R. IX. Fiecare dintre aceste metode prezint i unele avantaje
(preparare mai rapid, posibilitatea realizrii unor soluii mai concentrate n ulei volatil) dar i
dezavantaje (n special modificarea caracteristicilor organoleptice), care au dus la interzicerea
lor.
Soluiile obinute sunt soluii saturate n ulei volatil, dei au o concentraie de
aproximativ 0,30 g.
Uleiurile volatile au o compoziie variabil. Componentele solubile n ap sunt de
obicei terpene, alcooli aromatici, aldehide, cetone, fenoli, acizi volatili, esteri. Din 1 g ulei
volatil utilizat la prepararea a 1000 ml ap aromatic trece n soluie apoas numai o cantitate
de 0,3-0,4 g (n funcie de natura uleiului volatil), restul format din componente insolubile
(hidrocarburi terpenice) este reinut prin adsorbie pe talc i pe materialul filtrant.
Prin distilare cu vapori de ap se prepar Apa de tei. Antrenarea cu vapori de ap
(hidrodistilarea) este un procedeu folosit i pentru izolarea uleiurilor volatile din produsele
vegetale bogate n aceste principii active.
Aparatele pentru antrenare cu vapori de ap au diferite construcii. n principiu sunt
formate dintr-un distilator, un condensator i un vas de culegere. Rezultate bune se obin prin
producerea separat a vaporilor de ap ntr-un generator, din care trec n distilator peste
produsul vegetal n prealabil macerat (cu amestec de apa i alcool).
Deoarece prin dizolvare gustul neplcut al unei substane active se accentueaz, apare
imperios necesar mascarea acestuia, respectiv folosirea de corectori de gust i de miros n
formularea soluiilor de uz intern.
mbuntirea calitilor organoleptice ale soluiilor favorizeaz n ultim instan
biodisponibilitatea acestor preparate farmaceutice, deoarece ingerarea unui medicament
neplcut la gust este de obicei urmat de inapeten, ameeli, vomismente sau alte reflexe i
de crearea unei senzaii de repulsie a pacientului fa de medicament, repulsie care odat
instalat este greu de nvins. Copiii, crora le sunt destinate multe din soluiile de uz intern,
au simul gustului mai dezvoltat dect adulii, avnd un numr mai mare de papile gustative.
Gustul unei forme farmaceutice ar putea fi definit ca fiind acel complex de senzaii
care se manifest nainte, n cursul i dup ingerarea medicamentului i acest complex de
senzaii poate fi difereniat n trei fenomene principale:
- senzaia gustativ propriu-zis,
- senzaia olfactiv i
- impresia senzorial termic i tactil.
Cele patru gusturi primare: dulce, amar, srat i acru, apar ca rezultat att al aciunii
fizico-chimice (datorit structurii chimice a substanei respective) ct i al aciunii fiziologice
- papilele gustative fiind specializate n funciile lor, formeaz pe limb suprafee specifice
pentru un singur tip de gust (cele ce percep senzaia de dulce i srat se gsesc n special pe
vrful limbii, cele pentru acru se afl pe prile laterale, iar cele pentru amar sunt localizate la
baza limbii). Senzaia de gust este ns perceput la nivelul creierului (la care ajung i sunt
prelucrate aceste senzaii), ca o senzaie compus.
Senzaia gustativ este mrit cnd saliva este fluid i se diminueaz n stri febrile,
cnd saliva este mai vscoas. Limba acoperita i uscciunea gurii modific sau distrug
senzaia gustativ. De asemenea se remarc senzaii gustative anormale n timpul sarcinii.
Senzaiile gustative se percep diferit n timpul zilei (dup mese gustul salin este mai puin
pronunat).
Senzaiile olfactive se datoreaz epiteliului specializat din mucoasa cavitii nazale.
Pentru perceperea unui miros, este necesar ca el s fie aspirat.
Impresiile senzoriale (termice sau tactile) pot surveni n afara senzaiei gustative
propriu zise, pentru a stabili c o substan are un gust proaspt, arztor, picant, astringent sau
caustic.
Pentru mascarea gustului
Cei mai folosii edulcorani naturali sunt: zahrul sub form de sirop, soluia de
sorbitol 70%, soluia de glucoz, de fructoz, de manitol sau de xilitol, glicerolul, mierea,
sucurile de fructe. Dintre edulcoranii de sintez (artificiali) se utilizeaz un numr restrns i
anume: sarea de sodiu sau de calciu a zaharinei, sarea de sodiu a acidului ciclamic i
aspartamul (compus al acidului aspartic i al L-fenil-alaninei, ntlnit mai ales n produse
alimentare).
Edulcoranii artificiali au o putere mult mai mare de ndulcire deci se folosesc n
cantiti mici i sunt lipsii de coninut caloric deci pot fi administrai diabeticilor.
Asocierea de zaharin sodica i ciclamat de sodiu n proporie de 1:10 are un efect
edulcorant sporit fa de fiecare n parte i n plus se elimin parial gustul neplcut, amrui i
metalic-astringent al zaharinei.
Aromatizanii sunt substane auxiliare care alturi de edulcorani joac un rol
important n mascarea gustului i mirosului neplcut al medicamentelor.
Aromatizanii naturali provenii din regnul vegetal pot fi sucuri de fructe, uleiuri
volatile, ape aromatice, substane aromate din produse vegetale, extracte fluide, moi sau
uscate, tincturi, sucuri liofilizate.
Aromatizanii artificiali sunt substane pure obinute prin sintez, cu o stabilitate
chimic crescut, i care caut s imite aromele naturale. Se folosesc n cantiti mici, deci
sunt economici. n domeniul farmaceutic se utilizeaz un numr mic de aromatizani
artificiali, sub form de soluii alcoolice sau apoase, sau ca pulberi.
Exemple de aromatizani artificiali: etil-vanilina, etil-naftolul, p-metilbenzaldehida.
Corectarea gustului este bazat n principal pe aromatizare combinat cu ndulcire i uneori
cu colorare, innd seama de faptul c acceptarea sau neacceptarea unui produs poate fi
influenat de aspectul sau (coloraie, miros, form).
Gusturile mai atenuate se bucur mai mult de preferinele pacienilor, pe cnd cele
mai intense plac unui numr mai restrns de persoane. Deci corectarea trebuie s duc la un
gust final plcut, nu prea intens, excepie fcnd cazurile cnd trebuie s se acopere un gust
prea persistent.
Mascarea gustului neplcut al unui medicament nu se realizeaz cel mai bine prin
acoperirea (copleirea) gustului propriu al substanelor farmaceutice cu o cantitate mare de
substane aromatizante i edulcorante. n schimb o mare importan o are alegerea unei arome
care fiind n armonie cu gustul natural al preparatului farmaceutic, poate masca parial sau
total gustul neplcut al acestuia.
Astfel, gustul srat se corecteaz cel mai bine cu arome de caise, cacao, piersici,
vanilie, licviriie; cel amar este mascat de arom de anason, ment, ciocolat, cafea, ciree
amare, licviriie, vanilie; pentru gustul acru se recomand arome de fructe citrice, licviriie,
zmeur; gustul dulce se asociaz cel mai bine cu esena de vanilie, sau cu aroma de mcee.
n afara celor patru gusturi primare se mai poate ntlni gustul uleios care este dificil
de mascat. Se recomand asocieri de esene de portocale, lmie, ment, bergamot pentru
aromatizarea uleiului de ricin sau uleiului de pete.
Se prefer emulsionarea uleiurilor (inclusiv a uleiului de parafin care este insipid i
totui greu de nghiit ca atare) i aromatizarea emulsiilor ndulcite cu vanilin sau ulei de
ment.
Gustul metalic se poate masca cu sirop de ment sau cu glutamat de sodiu. Pentru
srurile de fier se prefer ca vehicule lichide care conin o proporie mic de alcool, cum ar fi
vinurile fr taninuri sau elixirele aromatizate.
Conform F.R. X solvenii cei mai folosii sunt: apa, glicerolul, alcoolul diluat,
propilenglicolul, uleiurile vegetale. Nu se admite folosirea uleiului de parafin.
Soluiile apoase ca atare au avantajul c pot fi pulverizate, dar pentru aplicarea sub
form de picturi se recomand adugarea de ageni de ngroare ca metilceluloza pentru
creterea vscozitii i de umectani pentru a uura contactul cu mucoasa auricular.
Glicerina i propilenglicolul au o capacitate de dizolvare mai mare a unor substane
folosite n afeciunile auriculare i prin higroscopicitatea lor favorizeaz exudaiile.
Uleiurile pot asigura o eliminare progresiv a principiilor active.
Instilaiile se introduc nclzite la temperatura corpului pentru a se evita iritarea
labirintului vestibular, care ar produce o senzaie de vertij. n timpul aplicrii, bolnavul st
culcat, iar cel ce administreaz instilaiile se afl napoia pacientului, ridicnd i trgnd
napoi pavilionul urechii pentru a facilita penetrarea preparatului n conduct.
Preparatele se mai pot administra prin intermediul unui tampon de vat sau mici mee
de tifon mbibate cu soluie.
Pentru nmuierea cerumenului se recomand amestec de ap, alcool i polietilenglicoli
fluizi, soluii hidroglicerinate sau soluii apoase hipertonice care au i efect dezinfectant.
Soluiile destinate dizolvrii cerumenului i curirii conductului auditiv naintea
interveniilor chirurgicale n urechea medie, mai pot conine solveni ca glicerin i
propilenglicol sau substane tensioactive ca polisorbai.
Pentru bi auriculare se pot folosi soluii apoase i mai rar soluii uleioase (cum ar fi
uleiul de suntoare) care prezint dezavantajul c nu au efect osmotic.
Bile auriculare se aplic prin umplerea conductului auditiv cu lichid medicamentos,
lsarea n repaus 5-10 minute i evacuarea lui prin nclinarea capului. Operaia se execut n
aceleai condiii ca pentru administrarea picturilor auriculare i se poate repeta de mai multe
ori. Dup fiecare aplicare se recomand efectuarea unui masaj uor extern pentru a favoriza
ptrunderea medicamentului n toate diverticulele cavitaii timpanului.
Preparatele destinate a fi folosite ntr-o ureche lezat, cu timpanul perforat, sau
naintea unei intervenii chirurgicale, sunt numai soluii apoase izotonice i sterile, fr
conservani.
Picturile pentru ureche i bile auriculare administrate n urechea nelezat pot s
conin substane auxiliare, ageni antimicrobieni potrivii.
pH-ul picturilor pentru ureche trebuie s fie cuprins ntre 5 i 7,5 (un pH mai alcalin
favorizeaz propagarea infeciilor).
Picturile pentru ureche sunt condiionate n flacoane bine nchise, cu dop pictor din
sticl sau din material plastic suplu, cu o capacitate de 10-30 ml.
Evitarea contaminrii microbiene ntre dou utilizri se realizeaz mai eficient prin
condiionarea n flacoane presurizate, cu valv dozatoare i cu deschidere adaptat
administrrii sub form de aerosoli.
Figura 13.
senzoriale tactile, alturi de celule mucoase care secret mucin, i un corion de natur
conjunctiv; care conine vase sanguine, nervi i glande.
Epiteliul ciliat reprezint 70-80% din suprafaa mucoasei foselor nazale; cilii vibratili
cu o lungime de 6-7 m i un diametru de 0,2 m, se afla ntr-o micare ondulatorie.
Micrile ciliare se efectueaz ntr-un film de mucus, ansamblu de cili i mucus formnd un
strat rulant care se deplaseaz cu o vitez de civa mm pe or, mucusul renoindu-se la
fiecare una-dou ore i asigurnd evacuarea particulelor strine. n acest fel sunt ndeprtate
numeroase antigene.
Micrile cililor din fosele nazale i din faringe se produc n direcia
anteroposterioar, astfel c toate particulele strine sunt eliminate spre esofag. Epiteliul ciliar
lipsete la nivelul sinusurilor. Micrile ciliare pot fi condiionate de diferii factori ca:
temperatur, starea higrometric a aerului, presiunea atmosferic, echilibrul ionic, valoarea
pH-ului, stri inflamatorii, prezena unor substane alergene .a.
Numeroase iritaii locale tulbur micrile ciliare (de ex. fumatul). Unele afeciuni
virale, ca gripa, duc la alterarea sistemului ciliar care constituie prima linie de aprare a cilor
respiratorii superioare i ca urmare cresc riscurile de suprainfecii i de apariie de reacii
alergice.
Mucusul (care este format din 1-2% mucin, 2,5-3% sruri i ap pn la 100% i
care este secretat n cantitate de pn la 1000 ml n 24 de ore), trebuie sa aib o vscozitate
optim pentru ca micrile ciliare sa aib loc, de unde i importana umectrii
corespunztoare a cilor respiratorii superioare.
Mucusul are n mod normal un pH slab alcalin (7-8); valoarea acestuia variaz cu
vrsta, starea fiziologic a pacientului, mediul extern, .a. Ziua, la aer, secreiile nazale au un
pH mai alcalin, iar noaptea, dup odihna i la cald, pH-ul devine mai acid.
n caz de rinite acute sau alergice i sinuzite, pH-ul tinde spre alcalinitate. Iritaiile
nervoase duc de asemenea la creterea pH-ului, n schimb inflamaiile acute produc scderea
pH-ului.
La formularea medicamentelor nazale se urmrete meninerea unui pH care s
asigure micrile ciliare; domeniul de pH convenabil pentru soluiile nazale este cuprins ntre
6,5 i 7,6 iar conform F.R. X ntre 6 i 7,5.
Dup unii autori, pentru a nu se opri micrile ciliare, pH-ul picturilor pentru nas
trebuie sa fie ntre 6,4 i 9.
De obicei se realizeaz un compromis ntre compatibilitatea fiziologic i asigurarea
stabilitii substanelor active din soluiile endonazale. Capacitatea de tamponare a secreiilor
nazale este mic, de aceea efectul unui pH nefavorabil se menine cteva ore, ceea ce duce la
lezarea mucoasei (prin comparaie, soluiile oftalmice sunt tamponate instantaneu).
La formularea picturilor pentru nas trebuie de asemenea respectat osmolaritatea
mucusului. n general apa produce o paralizie temporar a cililor, dup un contact ndelungat.
De aceea F.R. X recomand ca vehicul pentru picturile nazale soluii apoase izotonice sau
ulei de floarea soarelui neutralizat. Este interzis folosirea uleiului de parafin. Tot
farmacopeea prevede c se pot folosi ca substane auxiliare solubilizani, ageni pentru
creterea vscozitii sau corectarea pH-ului, conservani antimicrobieni potrivii.
Ca soluii izotonice se utilizeaz n special soluia de clorur de sodiu 9 sau cea de
glucoz 50.
Agenii de mrire a vscozitii sunt: metilceluloza. carboximetilceluloza sodic,
alcool polivinilic, polivinilpironidona, hidroxipropilceluloza, carbopolii, n concentraii nu
prea mari pentru ca soluiile coloidale respective s nu stnjeneasc micarea cilic. Adausul
de macromolecule n soluii apoase mrete timpul de contact al medicamentului cu mucoasa,
ntrziind trecerea soluiei n faringe.
Uleiurile vegetale mresc de asemenea timpul de contact cu mucoasa nazal dar nu
sunt miscibile cu mucusul i formeaz o ptur staionar care poate perturba fiziologia
nazal. De aceea utilizarea lor este n prezent n scdere.
Uleiurile vegetale sunt recomandate pentru dizolvarea uleiurilor eseniale, a
substanelor volatile liposolubile ca mentol, camfor, a efedrinei baz .a.
Folosirea abuziv a substanelor vasoconstrictoare n picturile nazale este
periculoas. La nceputul tratamentului, mai ales prin asociere cu alte principii active
vasconstrictoarele sunt utile prin aciunea de linitire pe care o produc, dar dup aplicri
repetate pot duce la rinite medicamentoase. Mucoasa devine uscat i chiar aspr, cilii dispar,
glandele mucoase se atrofiaz i vasoconstricia este urmat de o vasodilataie secundar
permanent.
Picturile nazale sub forma de suspensii sau emulsii se folosesc pentru administrarea
unor substane insolubile. Se aleg ageni de suspensie i emulgatori compatibili cu mucoasele
(derivai de celuloz, polisorbai, lecitine).
Picturile pentru nas se condiioneaz n flacoane bine nchise, prevzute cu sisteme
de picurare, de capacitate pn la 30 ml.
Soluiile pentru splaturi nazale sunt soluii izotonice, cu pH 7-8, utilizate pentru
curire sau ca antiseptice.
Unguentele nazale - se utilizeaz pentru nmuierea i meninerea umiditii foselor
nazale n cazul anumitor rinite care produc uscarea mucoasei sau n scop medicamentos. Ele
antibiotice, anestezice locale, antimicotice (ex. albastru de metil, clorur de zinc, iod,
rezorcin, mentol, nistatin, metronidazol, anestezin, cocain .a.).
Administrarea colutoriilor se face la intervale scurte pentru a se menine o
concentraie ct mai mare a medicamentului la locul de aplicare.
Soluiile stomatologice conin anestezice locale, analgezice i dezinfectante pentru
prevenirea cariilor, dizolvate n ap, alcool, glicerin, propilenglicol sau amestecuri ale
acestora. Se pot utiliza ca badijonri n regiunea gingivodentar (ex. soluia de clorur de
zinc) sau prin mbibarea unor tampoane de vat care apoi se introduc n alveola dentar.
Unele din aceste preparate sunt amestecuri eutectice lichide ca atare (ex. soluia
Bonain, amestec de cocain, mentol i fenol) sau n asociere cu alcool (ex. soluie Clumski,
eutectic din camfor i fenol cu 10% alcool.
Pentru curarea dinilor cu ajutorul periei de dini se pot utiliza dentrificele
terapeutice, preparate care conin uree, fosfat amoniacal bibazic, clorofil cupric, fosfai
organici, EDTA, ageni antimicrobieni, fluoruri .a. Ele sunt destinate tratamentului
paradontopatiilor, reducerii incidenei cariilor, modificrii suprafeei dintelui sau mbibrii
enzimatice.