EXAMENUL NEUROLOGIC IN

DUREREA NEUROPATICA

1. DUREREA NOCICEPTIVA
activarea de catre stimuli nociceptivi a cailor
nervoase ale durerii care NU sunt lezate

2. DUREREA NEUROPATICA
activarea de catre LEZIUNI PROPRII ale cailor
nervoase ale durerii ( periferice si centrale )

Durerea nociceptiva
Durerea nociceptiva este raspunsul fiziologic normal fata de stimuli nociceptivi
Durere
Informatie ascendenta

Modulare descendenta
Corn dorsal

Tract spinotalamic

Ganglionul radacinii dorsale ( DRG )

Trauma

Nerv periferic

Nociceptori periferici

Tortora G, Grabowski SR. Principles of Anatomy and Physiology. 10th ed.2003.

1. RECEPTORII: TERMINATII NERVOASE LIBERE

* STIMULI: mecanici, termici, chimici

2. CAI AFERENTE PERIFERICE ( in structura nn. periferici )

3. GGL. RADACINII DORSALE
4. RADACINA DORSALA NN. SPINALI ( RAD. SENZITIVA NN.CRANIENI )
5. CAILE SENSIBILITATII ALGEZICE ( SPINO-TALAMO-CORTICALE )
6. CAILE DESCENDENTE MODULATOARE ALE DURERII

Tipuri de fibre implicate in durerea neuropatica

Fibre A

Diametru mare, mielinizate, viteza de conducere mare

Mecanoreceptori normal activati de stimuli mecanici (atingere)

non-nociceptivi

Fibre A

Diametru mare, mielinizate, viteza de conducere intermediara

Normal activate de stimuli nociceptivi ( transmit durerea ascutita )

Fibre C

Diametru mic, nemielinizate, viteza de conducere lenta

Normal activate de stimuli nociceptivi (responsabili de durerea secundara,

avand caracter de arsura, de suferinta dureroasa prelungita << ache >> )

Dworkin Clin J Pain. 2002;18:343-349

Raja et al. in Wall PD, Melzack R (Eds). Textbook of pain. 4 th Ed. 1999.;11-57

Durerea neuropatica:
mecanisme
Mecanisme periferice
- Hiperexcitabilitate
membranara
descarcari ectopice
- Sensibilizare periferica

Mecanisme centrale
- Hiperexcitabilitate
membranara
descarcari ectopice
- Wind up
- Sensibilizare centrala
- Hipersensibilitate de
denervare
- Pierderea controlului
inhibitor

Attal N et al. Acta Neurol Scand. 1999;173:12-24. Woolf CJ et al. Lancet. 1999;353:1959-1964.
Roberts et al. In Casey KL (Ed). Pain and central nervous system disease. 1991

DUREREA NEUROPATICA Mecanisme periferice

- impulsuri cu punct de plecare:
* nociceptori sensibilizati
* ectopice ( leziuni pe caile aferente )
leziuni axonale
leziuni demielinizante
leziuni ischemice
fibre regenerate nemielinizate/ putin mielinizate,
* nevrom

SENSIBILIZAREA PERIFERICA A NOCICEPTORILOR

- STIMUL NOCICEPTIV cond. ortodromica

conducere antidromica ( reflex de axon )

eliberare din terminatii periferice:
* mediatori ai inflamatiei INFLAMATIE NEUROGENA

sensibilizeaza nociceptorii vecini

* neuropeptide excitatorii ( subst. P, CGRP )

* NGF chemotropism pt. neurite SINAPTOGENEZA
( fenomen de aparare a neuronilor lezati )

Peripheral Sensitization
Primary afferent nerve fibers

Dorsal horn
neurons

NGF
NGF
NGF

Neuropeptide release

NGF

Innocuous stimulus

Pain sensation
Woolf and Mannion. Lancet 1999;353:1959-1964

Ectopic Discharges
Injured nerve fibers develop increased expression of Na + channels
Primary excitatory afferent nerve fiber
Na+ channel
expression
increased

Conduction frequency amplified

Na+ = sodium ion. England et al. Neurology 1996;47:272-76. Ochoa et al. Brain. 1980;103:835-853
Taylor. Curr Pain Headache Rep. 2001;5:151-161. Sukhotinsky et al. Eur J Pain. 2004;8(2):135-43

ACTIVITATEA ECTOPICA SIMPTOME

- f-ctie de tipul de fibre nervoase:

* fibrele A PARESTEZII, DISESTEZII

* fibrele A DURERE ( intepaturi )

* fibrele C DURERE ( difuza, arsura )

TRANSMITEREA EFAPTICA
Fibrele nemielinizate sunt separate doar prin cativa m
de axoplasma a cel. Schwann
( d nu permite interactiunea electrica intre 2 fibre alaturate )
Aceasta arhitectura nu se mai mentine cand apar
fibre regenerate !

interactiuni electrice intre 2 fibre cu f-ctii independente

STIMULAREA SIMPATICA
NOCICEPTORII NORMALI NU AU RECEPTORI
-ADRENERGICI
- AFERENTELE NOCICEPTICE PRIMARE LEZATE
- NEVROAMELE
- GGL. RADACINII DORSALE CU TERMINATII DISTALE
LEZATE ( terminatii ale cell. NA din vasele care iriga
ggl. migreaza si inerveaza cell. ganglionare insesi,
dupa leziuni ale nervului incriminat ; cell. ganglionare
exprima receptori -adrenergici )
DEVIN SENSIBILE LA AGONISTI ADRENERGICI !

DURERE MENTINUTA PRIN MECANISM SIMPATIC

MECANISME CENTRALE
ALE DURERII NEUROPATICE

" WIND-UP "

Descarcari repetate de trenuri de stimuli in fibrele de tip C induc descarcari in
neuronii cornului dorsal medular la frecvente progresiv crescute

Stimul

Stimul

Fibre nervoase aferente primare

Neuronii
cornului dorsal
medular

SENSIBILIZAREA CENTRALA STIMUL-DEPENDENTA

Normal: activarea fibrelorA nu determina activarea neuronior mediatori ai
durerii din cornul dorsal
A mecanoreceptor

stimul normal

fara durere

Leziune nervoasa: transmiterea crescuta nociceptiva conduce la sensibilizare

centrala
A mecanoreceptor

stimul normal

Woolf and Mannion. Lancet 1999;353:1959-1964

durere

PIERDEREA CONTROLULUI INHIBITOR IN CORNUL

DORSAL
Cai descendente
Local

spre creier

Normal

Cai descendente
Local

spre
creier

Leziune
Stimul nedureros
sau nociceptiv

Woolf and Mannion. Lancet 1999;353:1959-1964

Descarcari
spontane

Raspuns
exagerat la
durere

COMPLEXUL
MEZENCEFAL (VTA) SISTEM LIMBIC
ROL MAJOR in: modularea perceptiei durerii
realizarea comportamentului la durere
subst.P & opioizi endogeni

activarea neuroni DA-ergici ( VTA )

receptori D2 ( D3 & D2 ) in ncc. accumbens ( SIST. LIMBIC )

( interferente cu mediatia 5-HT si Glu/ NMDA )

" ON- PAIN " / " OFF-PAIN "

* activarea sistemelor analgezice ( fazic, tonic )

( AGONISTI DOPAMINERGICI D2 EFECTE ANALGEZICE ! )

* reactia comportamentala adecvata la durere si alte solicitari

SISTEME DESCENDENTE IN S.N.C. DE MODULARE

( sistem descendent noradrenergic, serotoninergic, opioid )
SISTEM MEZOLIMBIC ( DA ) & STRIATUL VENTRAL ( Nc. acc )

faciliteaza reactia la durere / inhiba perceptia durerii

- CORTEX FRONTAL & HIPOTALAMUS

- SUBST. CENUSIE PERIAPEDUCTALA

- REG. DORSOLATERALA PONTO-BULBARA

&
- REG. VENTRO-MEDIALA BULBARA

( NA )

( nc.magnus raphe, 5-HT )

- FASCICULELE DORSOLATERALE SPINALE

lame I, II, V (corn posterior )

* endorfine receptori enkefalinici, receptori A1
* substanta P
* NA, receptori -adrenergici
* 5-HT

LEZIUNI SNC SUPRASPINALE

- LEZIUNI BULBARE SI PONTINE LATERALE
* posibil intreruperea cailor de control descendent

- LEZIUNI MEZENCEFALICE
* substanta cenusie periapeductala ( ex. migrena )
* aria tegmentala ventrala
( B.Parkinson ?, durere cronica - fibromialgia ? )

- LEZIUNI TALAMICE
* posibil intreruperea cailor de control descendent
* sensibilitate alterata a neuronilor talamici
* hiperactivitate a neuronilor talamici

- LEZIUNI CORTICALE

IRMf si PET:
DEZAFERENTAREA SENZITIVA

REORGANIZAREA PATTERN DE ACTIVITATE

IN TALAMUS & CORTEXUL SOMATO-SENZITIV

Durerea neuropatica

Durerea cu
Durerea nociceptiva
componenta
Durere determinata de o leziune
Durerea determinta de o leziune
mixta
neuropatica
si
sau disfunctie la nivelul
a anumitor regiuni a corpului
nociceptiva
sistemului nervos
tesutul muscular, scheletic,
viscere.

Exemple

Exemple

Exemple

Durerea radiculara
Durerea din cancer
Sindromul de tunel

Durerea din inflamatie

Fracturi
Osteoartrita
Durerea viscerala

Periferic

Nevralgia postherpetica
Nevralgia de trigemen
Neuropatia diabetica
Durerea tabetica
Neuropatia posttraumatica
Central

Durerea post AVC

Migrena ?
Cluster headache ?
Periferic & central
Sd. dureros regional complex
( CRPS I & II )

carpian
B. Parkinson ?
Scleroza multipla ?
Fibromialgia ?

postchirurgicala

DIAGNOSTICUL DURERII NEUROPATICE

EVALUARE CORECTA:
1. ANAMNEZA: " Limbajul durerii - parestezii,
disestezii, hiperalgezie etc
2. EXAMENUL CLINIC GENERAL / NEUROLOGIC
3. EXPLORARI SUPLIMENTARE

ISTORICUL DURERII
IDENTIFICAREA IN ANAMNEZA:1
EXPLORAREA SUPLIMENTARA:
TIPUL, DISTRIBUTIA SI
LOCALIZAREA DURERII
CARACTERUL ACUZELOR
e.g. arsura, lovitura, intepaturi
Topografia durerii
Iradiere in alte teritorii
DURATA ACUZELOR
INTENSITATEA MEDIE A DURERII
In ultimele zile/sapt. (0-10)
GRADUL DE AFECTARE A
ACTIVITATII ZILNICE (0-10)

Expunerea la toxice sau alte terapii

medicale, radiatii
Antecedentele medicale
Utilizarea medicatiei contra durerii
Asocierea tulburarilor afective si
psihologice

1. Jensen and Baron. Pain. 2003;102:1-8

ELEMENTELE ESENTIALE IN ISTORIC

modul de apariie al durerii
( relaia cu o afeciune preexistent sau cu un factor declanator )

descrierea / caracterizarea durerii

localizarea durerii si iradierea / extinderea sa
evoluia durerii n timp
starea generala a pacientului
terapiile anterioare

Scale de evaluare a durerii

CHESTIONARUL DE DIAGNOSTIC DN4

DUREREA NEUROPATICA IN 4 INTREBARI
Completat de medic in cabinet
Se raspunde prin DA ( 1 punct ) sau NU ( 0 puncte)
2 intrebari despre durere ( max. 7 puncte )
2 testari ale sensibilitatii ( max. 3 puncte )
Scorul pacientului: 0 / 10

10 / 10

Diferentiaza durerea neuropatica de cea nociceptiva

SCOR 4 / 10 : DURERE NEUROPATICA
( sensibilitate 62,9% si specificitate 89,9% )
DN4: Douleur Neuropathique en 4 questions, Bouhassira et al. 2004

DISCUTIE CU PACIENTUL
1). Durerea are una sau mai multe din urmatoarele caracteristici?
- arsura
- senzatie dureroasa de frig
- descarcari electrice
2). Durerea este asociata in aceeasi zona cu unul sau mai multe dintre
urmatoarele simptome
- furnicaturi
- intepaturi
- amorteli
- mancarimi

EXAMENUL CLINIC
3). Durerea este localizata intr-o zona in care examenul clinic releva unul sau
mai multe dintre urmatoarele semne
- hipoestezie la atingere
- hipoestezie la intepatura
4). In zona dureroasa, durerea poate fi provocata sau sporita de:
- atingere

PENTRU EVALUAREA EFICACITII

TRATAMENTULUI
PAIN RELIEF SCALE
GLOBAL IMPRESSION OF CHANGE
TESTE DE MASURARE A CALITATII VIETII
( scala de 11 puncte, scale specifice: SF-36, NHP sau
QoL Index )
In studii clinice: NNT- numrul de pacieni tratai pentru a obtine la un
pacient o ameliorare a durerii de cel puin 50%

DISTRIBUTIA NERVILOR PERIFERICI

Haymaker W et al. Peripheral Nerve Injuries. 1953:40-43.

Tipuri de neuropatie

EXAMENUL CLINIC NEUROLOGIC

EVALUAREA GLOBALA A INTEGRITATII SN
CENTRAL SI PERIFERIC
EVALUAREA SISTEMULUI MOTOR
EVALUAREA SENSIBILITATII
EXAMINAREA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV

De ce examenul motilitatii in explorarea durerii neuropatice ?

* diagnostic etiologic: afectiune neurologica cu manifestari multiple
* uneori tulburarile motorii ( dificultati motorii, inabilitate, miscari
involuntare ) in absenta leziunii cailor motorii pot fi expresia
unor tlburari de sensibilitate:
- reactie comportamentala de aparare
- tulburari de sensibilitate proprioceptiva
- tulburari ale somatognoziei

EXAMENUL MOTILITATII
- Forta musculara
- Tonus
- Troficitate: atrofie,
hipertrofie
- Miscari involuntare :
fasciculatii, ticuri, miscari
coreice, atetozice, distonie,
spasme, tremor
- Reflexe

EXAMENUL SENSIBILITATII

- Durere/ sensibilitate dureroasa

- Atingere/ sensibilitate tactila
- Presiune/ sensibilitate barestezica
- Sensibilitate proprioceptiva
- Sensiblitatea vibratorie

HIPERALGEZIA: examen la patul

bolnavului
TIPUL DE
HIPERALGEZIE

TEST

RASPUNS
ASTEPTAT

MECANICA
INTEPARE

Intepare manuala cu un
ac neascutit

Durere ascutita,
superficiala

TERMICA-CALD

Atingerea pielii cu un
obiect la ~45-50C

Senzatie dureroasa,
arsura

TERMICA-RECE

Atingerea pielii cu agenti

frigorifici (acetona)

Senzatie dureroasa,
arsura

Baron R. Clin J Pain. 2000;16:S12-S20. Jensen and Baron. Pain. 2003;102:1-8

ALODINIA
TIPUL DE
ALODINIE

TEST

RASPUNSUL
ASTEPTAT

Mecanica statica

Presiune manuala
usoara asupra
tegumentelor

Mecanica
punctata

Intepare usoara manuala Durere ascutita ,

cu un obiect ascutit
superficiala

Mecanica
dinamica

Durere ascutita,
Lovirea pielii cu o perie,
arzatoare,
vata sau material textil
superficiala

Termica- cald

Atingerea pielii cu un
obiect incalzit la ~ 40C

Termica-rece

Atingerea pielii cu un
obiect cu T de ~ 20 C

Durere surda

Senzatie
dureroasa, arsura
Senzatie
dureroasa, arsura

Baron R. Clin J Pain. 2000;16:S12-S20. Jensen and Baron. Pain. 2003;102:1-8

" Elemente - cheie " in examenul sensibilitatii:

* suprafata " anormala " apare mai mare cand examinarea se
face din afara spre interior:
- pasul I: testarea se face dinspre interior spre exterior,
pentru a delimita zona de deficit senzitiv
- pasul II: testarea din afara spre interior, pentru a
delimita zona de fenomene senzitive pozitive
( hiperalgezie, allodinie ), pentru a minimiza
durata stimularii dureroase
* tipul de tulburare de sensibilitate si marginile zonei anormale
sunt reproductibile pentru durerea neuropatica, la examinari
repetate

EXAMENUL FUNCTIILOR VEGETATIVE

Termoreglare (asimetrie de temperatura)
Reglare vasomotorie (modificari de culoare)
Sudoratie (modificari ale transpiratiei)
Reactii pilomotorii
Modificari trofice (par, unghii, tegumente)
Alte modificari (ex: hipotensiunea posturala,edeme)
Bruehl, 1999; DeGowin, 1981.

EXAMINARI SPECIFICE DE DIAGNOSTIC:

EXAMINARI MOTORII
Masurarea vitezei de conducere nervoasa ( VCM ) si a
amplitudinii potentialului motor testeaza fibrele motorii groase,
mielinizate

Electromiografia (EMG) detecteaza si caracterizeaza afectiunile

unitatii motorii indiferent daca acestea se datoresc lezarii SN sau
musculaturii

Stimularea magnetica transcraniana (TCS) detecteaza

transmiterea impulsului motor in SNC si identifica eventualele intarzieri
sau blocuri de conducere

Harrisons Principles of Internal Medicine, 15th ed, 2002; Olney, 1998.

EXAMINARI SPECIFICE DE DIAGNOSTIC

EXAMINARI SENZITIVE
- Teste de conducere nervoasa senzitiva (VCS)

VCS masoara viteza de conducere nervoasa si

amplitudinea posibila de actiune a fibrelor groase
mielinizate senzitive.

- Testarea senzorial cantitativ

sensory testing-QST)

(Quantitative

- Microneurografia (MCN)

MCN determina prezenta impulsurilor ectopice venite de

la o singura fibra senzitiva.
Dotson, 1997; Harrisons Principles of Internal Medicine, 14th ed, 1998; Olney, 1998.

EXAMINARI SPECIFICE DE DIAGNOSTIC

EXAMINARI ALE FUNCTIILOR VEGETATIVE
Variabilitatea frecventei cardiace

Testarea cantitativa a reflexului

sudomotor (QSART - Quantitative
sudomotor axon reflex test )
Masuratori ale fluxului sanguin:
laser Doppler

Cline, 1989; Olney, 1998; Dotson, 1997; Low, 1992, 1993.

EXAMINARI SPECIFICE DE DIAGNOSTIC

EXAMINARI ALE FUNCTIILOR VEGETATIVE

Temperatura tegumentelor:
termografia

Photo courtesy of Baron

EXAMINARI SPECIFICE DE DIAGNOSTIC:

ALTE TESTE
" Skin-punch biopsy "
biopsia unor zone mici tegumentare
Examinarea fibrelor nervoase
periferice mai mici, mielinizate
sau nemielinizate cu coloratii
speciale

Reducerea densitatii in
neuropatie cu edem al fibrelor
nervoase
Densitate normala

EXAMINARI SPECIFICE DE DIAGNOSTIC

ALTE TESTE
Imagistica prin CT, MRI, IRMf;
Investigarea prin tehnici
imagistice a cauzelor posibile,
centrale sau periferice, ce au
declansat neuropatia.

Leziune talamica

CORTICAL AREAS INVOLVED IN PAIN PERCEPTION AND

MODULATION of BEHAVIOUR TO PAIN
( expression of opioid receptors )

Surface projections of the 11Cdiprenorphine binding potential

data of the control mean and the
patient viewing the left (Lt.) medial,
left lateral, right (Rt.) lateral and
right medial surfaces. A marked
asymmetry is seen between the left
and right lateral surfaces in the
patient with less binding on the right
cortical surface. An apparent
bilateral reduction in binding is
identifiable on the medial surfaces

Simptome asociate cu durerea neuropatica

Meyer-Rosberg et al. Eur J Pain. 2001;5:379-389

EVALUAREA PSIHOLOGICA
Factori ce sugereaza necesitate unei evaluari
psihologice mai atente:
- prezenta tulburarilor afective sau anxioase
- evidentierea abuzului unei substante
- prezenta unei psihoze
- evidentierea unei tulburari cognitive
- prezenta ideilor suicidare
- urmarirea unor beneficii secundare bolii
- probleme ca ostilitate, furie sau tulburari de personalitate
- esecuri terapeutice multiple sau prelungite
- aprecierea oportunitatii unor terapii agresive invazive

NOCICEPTIVE PAIN TREATMENT

WHO scale VAS SCORE: 7- 10
3 Severe
VAS SCORE: 4- 6

VAS SCORE: 1-3

2 Moderate

Morphine
Hydromorphone

1 Mild
Aspirin
Paracetamol
NSAIDS
Adjuvant

Codeine

Methadone

Dihydrocodeine

Fentanyl

Oxicodone

Oxicodon

Tramadol

Adjuvant

Adjuvant

Pharmacologic agents used for the

treatment of neuropathic pain
Antidepressive

Amitriptiline, bupropion, clomipramine, desipramine,

imipramine, nortriptyline, etc

Anticonvulsi
vants

Carbamazepine, clonazepam, gabapentin,

pregabalin, lamotrigine, phenitoin, etc.

Opioids

Fentanyl, morphine, oxicodone, tramadol, etc

NSAIDS

Ibuprofen, sulindac, etc

Other drugs

Clonidine, lidocaine, mexiletine, etc

Topic agents

Local anaesthetics, capsaicin

Pregabalin modulates neurons in

hyperexcitability state

OTHER DRUGS IN NEUROPATHIC PAIN

ANTIARYTHMICS - MEXILETINE
Without significant improvement in 4 trials

CAPSAICINE ( TOPIC )
Dyscrepancy of results, does not seem to be advantageous in
neuropathic pain

NMDA ANTAGONISTS
MEMANTINE not-convincing efficacy
DEXTROMETORPHAN pain improvement in 2 small trials

LEVODOPA- efficacy- 1 RCT class II

NSAIDS limited or absent efficacy

FINAL RECOMMENDATIONS
Drugs with EBM efficacy ( level A ): TCAs, duloxetine, venlafaxine,
gabapentin, pregabalin, opioids, tramadol
TCAs seem to have the best NNT but the trials are not systematic
FIRST LINE: TCAs / gabapentin/ pregabalin
SECOND LINE: duloxetine, venlafaxine preffered in patients with
cardiovascular risk
LINE 2/3- opioids and lamotrigine ( level B )
NON-CERTAIN / ABSENCE of EFFICACY:
* capsaicine, mexiletine, OXC, SSRI, topiramate ( level A )
* memantine, minaserin, clonidine topic ( level B )
LIMITED EFFICACY: CBZ ( important adverse reactions ! )
LIMITED DATA: dextrometorphan, levodopa