Metabolismul lipidelor 1

Buna funcionare a organismului necesit

obligatoriu vitamine liposolubile (A,D, E, K) i

unii acizi grai nesaturai nesintetizai de celule.
Digestia proces complex ce necesit pe lng
degradarea hidrolitic a componentelor lipidice
din raie (trigliceride, fosfolipide, glicolipide,
colesterol) i solubilizarea meninerea n mediul
apos a unor substane hidrofobe.

 n cavitatea bucal, lipidele, n procesul

masticaiei, formeaz picturi de grsime

emulsionate.
Lipaza lingual (LL) hidrolizeaz trigliceridele cu
lan mediu i le transform n digliceride i acizi
grai, LL acioneaz i n mediu acid.
Are valoarea funcional minim la adult, ns
deosebit de important la nou-nscut (glanda
pancreatic n primul an de via nu este nc
dezvoltat).
LL realizeaz hidroliza a 40 50% din grsimile
ngerate.

 n stomac, datorit contraciei antrului se

formeaz picturi de grasime mai mici de 0,5

microni.
Lipaza gastric are proprieti identice cu LL,
acionnd asupra trigliceridelor pe care le
hidrolizeaz la digliceride i acizi grai.
Aceiai valoare funcional nesemnificativ la
adult, dar important la nou-nscut.

 Viteza catalizei nu este influenat sub stanial de

gradul nesaturrii acizilor grai i lungimea

catenei.
Mrete viteza Ca2+, formnd cu acizii grai
eliberai spunuri insolubile, fapt ce prentmpin
efectul lor inhibitor i deplasnd reacia spre
hidroliz.
Fosfolipidele sunt scindate de fosfolipazele
pancreatice de o specificitate carboxiesterazic,
cu formarea lizofosfatidelor, ultimele contribuind
la solubilizarea lipidelor n intestin.

 Componentele lipidice din secreia biliar sunt

sub form de vezicule, micele simple sau micele

compuse.
n canalul comun, componentele lipidice ale bilei
(sruri biliare, lecitina, colesterol) se amestec cu
sucul pancreatic care conine enzime lipolitice i
carbonat acid de sodiu.
Enzimele lipolitice (lipaza pancreatic, colipaza
pancreatic, fosfolipaza A2 i carboxil esteraza)
se fixeaz prin absorbie pe micele.

 Aceste complexe formate interacioneaz cu

picturile de grsime emulsionate din chimusul

gastric ajuns n duoden i hidrolizeaz trigliceridele,
digliceridele, esterii colesterolului.
Digestia intraluminal a lipidelor duce la formarea
de acizi grai cu lan lung (peste 12 atomi de
carbon), acizi grai cu lan mediu, 2 monogliceride
care rezult din digestia incomplet a trigliceridelor,
lizolecitina, provenit din digestia lecitinei i
colesterol provenit din hidroliza colesterolului
esterificat.

 Lipaza pancreatic hidrolizeaz triacilglicerolii n

poziiile 1,3 cu formarea 2-monogliceridelor

asupra crora va aciona lipaza intestinal.
Acidul fosforic se absoarbe ca sare de Na + sau K+,
bazele azotate sub formele sale active.
Glicerolul solubil, de rnd cu acizii grai cu caten
mic, prsete intestinul prin intermediul
circulaiei portale.
Acizii grai cu caten mare i monogliceridele
formeaz cu srurile acizilor biliari o soluie
micelar nucleu hidrofob membran hidrofil
compus din acizi biliari i fosfolipide.

 Micelele sunt de 100 ori mai mici dect cele mai

mici bule de grsime emulgat.

Graie difuziei micelare i pinocitozei, micelele
ptrund n spaiile intervilozitare de la nivelul
jejunului proximal i se absorb.
Srurile biliare rmn n lumen, participnd la
solubilizarea i transportul altor molecule
lipidice. Abia n poriunea distal a ileonului
srurile sunt absorbite printr-un mecanism activ.
Prin sistemul portal ajung n ficat i, dup unele
remanieri, revin din nou n bil i intestin.

Circulaia enterohepatic a acizilor biliari

 Alt factor n procesul absorbiei lipidelor

constituie activitatea metabolic a enterocitelor.

Ele reprezint sisteme enzimatice de sintez
specific a lipidelor pentru specia dat, care
difer radical de lipidele alimentare.
Procesul este asigurat i de prezena acizilor grai
endogeni.
Lipidele strine, ca excepie, pot fi depozitate n
esutul adipos.

 Dup traversarea membranei apicale de ctre

acizii grai, colesterol, lizolecitin, ncepe faza

enterocitar care se desfoar n trei etape:
transportul intracitoplasmatic al produselor de
lipoliz, resinteza trigliceridelor, lecitinei,
esterificarea colesterolului, cuplarea cu
lipoproteinele i eliberarea lor n circulaia
limfatic.

 Sinteza trigliceridelor este diferit n timpul

absorbiei i n perioadele interdigestive.

n perioadele digestive, resinteza digliceridelor i
apoi a trigliceridelor se face din acizii grai i 2
monogliceridele absorbite sub influena
enzimelor acil coenzima A monoglicerid i
diglicerid transferazele.
n perioadele interdigestive, dup ce digestia
luminal i absorbia s-au terminat, sinteza
trigliceridelor se face pe calea glicerofosfatului
care provine din metabolismul glucozei i
fructozei, iar acizii grai provin din plasm.

 Resinteza fosfolipidelor decurge, cu formarea

acidului fosfatidic: din glicerol-3-fosfat, apoi

acilarea lui.
Moleculele lipidice reconstitui te (TAG, FL),
mpreun cu colesterolul i cantitile mici de
protein, formeaz particule relativ stabile, numite
chilomicroni
Chilomicronii secretai, deplasndu-se prin vasele
chilifiere i sistemul limfatic, ajung n circulaia
sanguin.

 Dup o or-dou se observ hiperlipidemia

alimentar, cu un apex la 4-6 ore; peste 12 ore

chilomicronii dispar din circulaia sanguin.
Care este soarta lor ?
Chilomicronii exceleaz liber din snge n spaiul
intercelular al ficatului, unde sunt supui
hidrolizei att n interiorul, ct i pe suprafaa
hepatocitelor.
Chilomicronii nu ptrund n esutul adipos i n
celule.

 Ca atare, TAG se hidrolizeaz pe suprafaa

endoteliului capilarelor esutului adipos sub

aciunea lipoproteinlipazei (LPL), cu formarea
acizilor grai i a glicerolului.
O parte din acizii grai ptrunde n interiorul
adipocitelor, alta se fixeaz de albumina sngelui
i se transport prin snge, glicerolul la fel
prsete esutul adipos.
Colesterolul, fosfolipidele, apolipoproteinele sunt
transferate pe HDL (lipoproteine cu o densitate
mare).

 LPL este activat de apolipoproteina C II

primit n prealabil de la HDL, veritabile

rezervoare de apo C.
Acizii grai eliberai sub aciunea LPL pot fi
catabolizai pe calea -oxidrii, cu generarea de
energie, sau pot fi depozitai sub form de TAG
n esutul adipos.
Alternativ, acizii grai pot fi legai de albumina
seric i transportai spre alte esuturi.

 LPL este sintetizat de celulele endoteliale

capilare i fixat pe suprafaa lumenal a acestora

prin intermediul heparan sulfatului.
Sngele nu conine cantiti mari de LPL. ns
prin administrarea de heparin, se observ
desprinderea LPL de pe suprafaa endoteliului i
clarifierea serului lactescent.
Cantiti mari de LPL se evideniaz n esutul
adipos, inim, glanda mamar n lactaie,
plmni, splin, rinichi, cu excepia ficatului i a
creierului.
Afinitatea LPL pentru TAG chilomicronilor
difer de la esut la esut.

 Astfel, LPL din inim are constanta Michaelis

KM de 10 ori mai mic dect enzima din esutul

adipos.
Aceast diferen explic de ce n condiii de
inaniie, cnd are loc diminuarea concentraiei
TAG, enzima miocardic rmne saturat vizavi
de substratul su, iar activitatea enzimei din
adipocite scade, ceea ce va determina
redistribuia TAG din esutul adipos spre inim,
unde vor fi hidrolizai de LPL.
Acizii grai rezultai vor fi utilizai n celulele
miocardice ca material energetic.

 S-a observat c LPL este produs i de

macrofagele din intima arterelor. Datele

experimentale obinute de unii autori
demonstreaz c LPL din macrofage poate juca
un rol important n procesul aterosclerozei.
Cantitatea de LPL sintetizat de macrofage este
influenat de stresul oxidativ.
Cercetrile au artat c mutaiile la nivelul genei
ce codific LPL pot afecta activitatea enzimei,
determinnd o dezvoltare mai rapid a leziunilor
aterosclerotice.

 Dup aciunea LPL asupra chilomicronilor, ei

sunt transformai n particule reziduale chilomicroni remaneni - avnd n compoziia lor

apolipoproteinele B-48 i E.
La nivelul ficatului, chilomicronii remaneni sunt
captai prin intermediul unor receptori
hepatocelulari specifici i componentele lor
lipidice sunt catabolizate sub influena enzimelor
lizozomale.

Lipidele organismului uman

esutul adipos reprezint sediul stocrii

trigliceridelor i eliberrii acizilor grai i a

glicerolului ca rspuns la solicitrile energetice
versatile.
De asemenea, esutul adipos particip la reglarea
homeostaziei energetice n calitate de organ
endocrin ce secret un ir de adipokine biologic
active, cum ar fi leptina, adipsina, rezistina, PAI-1
(plasminogen activator inhibitor 1), TNF
(tumour necrosis factor ), acizii grai liberi etc.

 Adipocitele pot utiliza doar glicerolul endogen

rezultat din catabolismul glucozei.

Glucoza ptrunde n adipocite prin intermediul
transportatorului su GluT 4 i este oxidat prin
reaciile glicolizei, formnd DHOAP.
Forma activ a glicerolului rezult din reducerea
DHOAP la glicerol-3-fosfat, cauzat de
dihidroxiacetonfosfat dehidrogenaza, n prezena
coenzimei NADH + H+.
Glicerol-3-fosfat + NAD+

Dihidroxiacetonfosfat + NADH + H+

 Leptina este o protein reglatoare sintetizat la

nivelul esutului adipos, e compus din 167

resturi de aminocizi.
Unul din efectele sale metabolice este suprimarea
aportului alimentar, prin interaciunea cu
receptorul su hipotalamic specific, stimulnd
sinteza neuropeptidelor (POMC, CRH, CART
apetit supresoare).

 La interaciunea leptinei cu eliberarea

neuropeptidei Y se stabilete un rspuns contrar:

cu activarea sistemului parasimpatic, micorarea
temperaturii i a fertilitii.
Leptina altereaz transmisia sinaptic n neuronii
nucleului arcuat, stimulnd hiperpolarizarea
neuronilor simpatici hipotalamici, cu eliberarea
norepinefrinei n sinapsele adipocitelor.
Prin intermediul 3-adrenoreceptorilor i
eliberarea AMPc are loc activarea proteinkinazei
A, care faciliteaz transcrierea genei UCP.

 Proteina decuplant mitocondrial (UCP-1)

sintetizat determin efectul termogen drept

consecin a modificrilor funciei complexului
ATP-sintazic.
Recent acest ir de substane active a fost
completat de adiponectin, care pare s aib
roluri eseniale n medierea efectelor insulinei
(sensibilizarea organismului fa de insulin) i
n instalarea insulinorezistenei.

Structura adiponectinei
Adiponectina este o glicoprotein ce posed
analogie structural cu colagenul, TNF,
complementul, fiind cunoscut, de asemenea ca
Acrp30 (adipose complement-related protein of
30 kDa), AdipoQ sau GBP-28 (gelatin binding
protein).
Aceast molecul este codificat de gena ApM1
(Adipose most abundant gene transcript 1) de pe
cromozomul 3q27. Se pare c pe acelai
cromozom exist un locus responsabil de
susceptibilitatea la instalarea diabetului zaharat
tip 2 i a sindromului metabolic.

 n confirmarea acestei ipoteze vin rezultatele unor

studii genetice. Astfel polimorfizmul unui singur

nucleotid (SNP single nucleotide
polymorphism), i anume SNP 276 n intronul 2
al genei adiponectinei este asociat cu
hipoadiponectinemie, insulinorezisten i
susceptibilitate la diabetul zaharat tip 2.
Subiecii cu fenotipul G/G au un coninut al
adiponectinei cu mult mai redus comparativ cu cei
cu fenotipul T/T.
Un alt studiu a relatat c SNP 11377 i SNP 11391
n regiunea promotor a genei adiponectinei sunt
nsoite de diminuarea adiponectinei plasmatice i
diabet zaharat tip 2.

Structura primar a adiponectinei este

reprezentat de 248 secvene aminoacidice dispuse
n patru regiuni distincte:
domeniul globular (C terminal) similar cu

structura proteinei 1q a sistemului complementului

i a factorului de necroz tumoral (TNF).
domeniul colagenic (collagen-like).

domeniul cu structur variabil, mai puin

cunoscut, care nu prezint omologie structural
cu alte proteine.
domeniul N terminal (secvena semnal) care
este responsabil de transmiterea semnalelor ce
determin efectele biologice ale adiponectinei;

 Sunt cunoscute 8 izoforme ale adiponectinei,

obinute prin glicozilare i hidroxilare

posttranslaional.
Glicozilarea se produce la nivelul resturilor de
lizin din poziiile 68, 71, 80 i 104, iar
hidroxilarea la prolina din poziia 94 .
Toi aceti aminoacizi sunt localizai la nivelul
regiunii de tip colagen din structura
adiponectinei.

 Analiza funcional a adiponectinei a evideniat

c molecula glicozilat sintetizat in vivo este un

agent de sensibilizare la aciunea insulinei mult
mai influent comparativ cu produsul neglicoz ilat,
obinut prin recombinare genetic.
Ca urmare modificrile posttranslaionale ale
adiponictinei sunt obligatorii pentru o activitate
biologic optim.

 Structural adiponectina posed analogie cu

proteina 1q a sistemului complementului ce

posed capacitatea de a forma homomultimeri.
Prin asamblarea a trei monomeri la nivelul
regiunii globulare carboxi-terminale se formeaz
un trimer sau adiponectina cu mas molecular
joas (LMW, low molecular weight).
Combinarea a doi trimeri prin puni disulfidice
aparinnd domeniilor similare colagenului
genereaz hexamerii sau adiponectina cu mas
molecular mijlocie (MMW, medium molecular
weight).

 Multimerizarea ulterioar duce la formarea

dodecamerilor i 18-merilor sau a adiponectinei

cu mas molecular nalt (HMW, high
molecular weight).
Mutaiile genetice care duc la alterarea
multimerizrii adiponectinei i diminuarea
nivelului HMW a adiponectinei sunt asociate cu
diabetul zaharat tip 2 i insulinorezisten,
sugerndu-se c determinarea ei poate fi un
indice mai relevant pentru diagnosticarea acestor
stri patologice.

 De menionat, c adiponectina circul n dou

forme moleculare distincte.

Forma predominant este cea cu structur
complet, iar cea de a doua globular n
condiii obinuite este prezent n cantiti
minore.
Form globular se obine prin clivarea
proteolitic a adiponectinei sub aciunea
elastazei leucocitare secretat de monocitele
activate i/sau de neutrofile.
Rolul formei globulare a adiponectinei rmne
s fie elucidat.

 Studii recente au demonstrat c forma globular

obinut prin clivarea proteolitic a trimerului

adiponectinei mutante (substituia restului de
cistein din poziia 39 prin serin) incapabil s se
multimerizeze are o capacitate mai nalt de a
activa gluconeogeneza comparativ cu fracia
HMW.

 Au fost identificai doi receptori exprimai

ubicuitar prin intermediul crora adiponectina i

exercit efectele.
Receptorul AdipoR1 este predominant exprimat
n muchi i celulele endoteliale.
Receptorul AdipoR2 se gsete predominant
hepatic.
Ambii receptori pot interaciona att cu forma
globular, ct i cu forma molecular complet a
adiponectinei.

 Prin intermediul acestor receptori adiponectina

mediaz activarea protein kinazei AMP

dependente (AMPK), PPAR (peroxisome
proliferator activated receptor ), transportul
glucozei i oxidarea AG.
Obezitatea micoreaz nivelul de expresie a
acestor receptori, posibil prin intermediul TNF,
n aa mod diminund sensibilitatea la
adiponectin, ce duce la instalarea
insulinorezistenei.

Modularea sintezei de adiponectin

Nivelul circulant al adiponectinei este influenat
de o serie de factori hormonali, nutriionali, de
sex i de vrst.
Studii recente au evideniat faptul c tratarea
culturilor de adipocite cu insulin determin
supresia expresiei genei adiponectinei i reduce
cantitatea de ARNm corespunztor acesteia.

 Cercetrile au relatat c agonitii -adrenergici,

activatorii adenilatciclazei, glucocorticoizii

inhib expresia genei adiponectinei, ceea ce
sugereaz ideea c micorarea concentraiei
adiponectinei este implicat n rezistena la
insulin indus de glucocorticoizi sau de
catecolamine.
Tratarea culturilor de adipocite cu testosteron a
determinat reducerea sintezei de adiponectin,
sugernd c hipoadiponectinemia determinat de
hormonii androgeni este responsabil, cel puin
parial, de riscul aterogen nalt la brbai.

 De asemenea, prolactina, hormonii estrogeni

reduc sinteza de adiponectin (n cursul sarcinii i

lactaiei valorile adiponectinei sunt sczute).
Adiponectina crete n faza iniial a pubertii,
scade spre sfritul acestei perioade, secundar
scderii sensibilitii la insulin i creterii
concentraiei hormonilor sexuali.

 Studii clinice au evideniat c nivelul

adiponectinei serice crete semnificativ (de 4 ori)

postprandial la subiecii obezi, n timp ce la
normoponderali nu se modific.
Creterea concentraiei plasmatice a adiponectinei
la pacienii obezi are efecte benefice, intervenind
n modularea nivelului glicemiei i lipidemiei.
Acesta este un mecanism compensatoriu de
micorare a glicemiei la pacienii obezi, care
prezint insulinorezisten i care necesit astfel o
intervenie suplimentar a adiponectinei pentru
reglarea echilibrului sangvin al glucidelor.

 La subiecii normoponderali, meninerea

glicemiei i lipidemiei n parametrii fiziologici

este obinut prin intervenia unor concentraii
semnificativ mai mici de insulin i adiponectin.
Nivelul adiponectinei evolueaz n funcie de
consumul de alcool, grsimi i dulciuri.
Alcoolul n caniti moderate ridic nivelul
acestui hormon, n timp ce excesul su l scade.
Consumul de grsimi este nsoit de o cretere a
cantitii de adiponectin.
Alimentele din categoria rafinate scad nivelul
adiponectinei.

1.
2.
3.

Reglarea lipogenezei adipocitare are loc sub

controlul factorilor endocrini, dintre care cel
mai important este insulina.
Creterea secreiei de insulin n perioadele
post-prandiale activeaz lipogeneza la nivelul
esutului adipos prin urmtoarele mecanisme:
inducerea transcrierii genei pentru LPL;
activarea transportatorilor GluT 4 la nivelul
adipocitelor;
amplificarea glicolizei prin activarea
fosfofructokinzei I (prin creterea concentraiei
de fructozo-2,6-difosfat).

 n perioadele interalimentare aceste efecte sunt

suspendate prin scderea secreiei de insulin.

Acest fapt duce la activarea procesului invers,
lipoliza. Lipoliza const n degradarea
trigliceridelor de depozit, la nivelul adipocitelor.
Drept surs de energie pot servi numai acizii grai
liberi, neesterificai. TAG sunt scindate de
enzimele tisulare specifice lipaze pn la
glicerol i acizi grai.

 Ultimii se fixeaz de albumine n plasm, apoi

sunt transportai la destinaie i utilizai dup

scindarea legturii cu proteinele.
Celulele glicodependente (n principal,
eritrocitele) i creierul nu pot utiliza acizii grai ca
surs de energie.

 Glicerolul rezultat nu poate fi reutilizat n

eritrocite, deoarece acestea nu dispun de glicerol

kinaz.
Ca urmare, glicerolul este eliberat n circulaie i
captat de ficat, care-l utilizeaz pentru sinteza de
glucoz, prin gluconeogenez.
n lipoliz, o nsemntate cardinal o are
trigliceridlipaza enzim hormonodependent;
activitatea di- i mono- gliceridlipazelor este de
10 100 ori mai intens dect a TG-lipazei.

Glucagon

Adrenalina

ACTH , TSH

Noradrenalina

Adenilatciclaza
inactiva

Adenilatciclaza
activa
Insulina
H2O

FDE
ATP

AMPc

ATP

AMP

ADP

Proteinkinaza
inactiva

Proteinkinaza
activa

ADP

ATP

Lipaza activa

Lipaza inactiva

Pi
H2O

Proteinfosfataza

RCOOH

H2O

TAG

DAG
H2O

Digliceridlipaza
RCOOH

MAG

Activarea triglicerid
lipazei hormonale

H2O
Monogliceridlipaza
RCOOH

Glicerol

 Aceasta din urm e activat de adrenalin,

noradrenalin, glucagon, reprezentnd o enzim

reglatoare.
Hormonul primar interacioneaz cu receptorii
celulari, modificnd structura lor, ca rezultat e
activat adenilatciclaza ce favorizez sinteza de
AMPc din ATP.
AMPc activeaz o proteinkinaz care, fosforilnd
TG-lipaza, o activeaz.
Produsele, glicerolul i acizii grai sunt scindai sau
utilizai la sintez.
Acizii grai pot fi obinui i din fosfolipidele
membranare ca rezultat al renoirii lor metabolice
permanente, cu formarea acizilor grai liberi.

Activarea acizilor grai

Acizii grai conlucreaz la toate procesele

metabolice numai n stare activ.
P. Berg a demonstrat c procesul include 2
etape:
1. Formarea aciladenilatului, grupa carboxilic a
acizilor grai fiind ataat de fosfatul AMP, cu
eliminarea pirofosfatului:

O
O-

ATP

O
O

PPi

AMP

2.

HS

Grupa SH a CoA atac aciladenilatul fixat de

enzim, finaliznd cu formarea acilCoA i
AMP.
CoA + E

C ~ SCoA + E + AMP
O

Ambele reacii sunt uor reversibile.

Pirofosfatul se hidrolizeaz rapid sub aciunea
pirofosfatazei.
Reacia final devine ireversibil sunt
utilizate dou legturi macroergice, dar se
formeaz una singur.

Transportul acizilor grai n mitocondrii.

Carnitina (Vitamina Bt)
Acil-CoA e o molecul cu caten lung i astfel
nu poate penetra membrana intern mitocondrial.
De aceea e necesar un mecanism-navet, cu
participarea carnitinei (-hidroxi--trimetilaminobutirat) format n organismul omului i al
mamiferelor (ficat, rinichi ) din lizin i metionina
activ, cu participarea vitaminei C, B6, NAD+.

 Carnitina este un compus azotat neproteic,

provenit i din alimentaie.

CH3
CH3

CH3

CH2

CH
OH

CH2

COOH

 Enzimele (carnitin acetil-transferaze ) sunt

localizate pe ambele pri ale membranei

mitocondriale, cuplate cu o protein
transportatoare (translocaza), care deplaseaz
acilcarnitina n matrice i carnitina n sens opus.
Mecanismul transpotrului acizilor grai const n
urmtoarele:

Schema transferului acizilor grai

Sinteza carnitinei
Sinteza carnitinei are loc n felul urmtor.
Sunt implicai n acest proces cofactori respectivi
i are loc n anumite compartimente celulare:
CH3
TML

CH3

O
TMABA

(CH2)4 CH C

CH3

CH3
CH3

CH3
BB

CH3

N (CH2)3 C

CH3

NH3 OH

N (CH2)3

CH3

COOH

2-cetoglutarat + O2

Proteoliza

TML

Succinat + CO2

TMLD

Fe2+
Ascorbat

Mitocondria

HTML

HTML
PLP

Not:
TML = N6 trimetillizina;
PLP = piridoxalfosfat;
TMLD i BBD = dioxigenaze;
TMABADH = dehidrogenaza;
HTMLA = aldolaza specific;
TMABA = 4 N trimetilaminobutirilaldehid;
BB = Butirilbetaina (4 N trimetilaminobutirat);
HTML = 3 hidroxi N6 trimetillizina;

Glicina
TMABA

NAD+

TMABA
DH
Fe2+
Ascorbat
L-Carnitina

Succinat + CO2

BBD

Butirilbetaina
2-cetoglutarat + O2

NADH+H +

 HSCoA esterii acizilor grai transferai n

mitocondrii sunt gata pentru oxidare.

Procesul descris permite diferenierea a dou
cantiti de CoA cea citozolic i cea
mitocondrial, ce ndeplinesc funcii diferite,
examinate anterior (vezi studiul mitocondriilor
oxidarea piruvatului, acizilor grai,
aminoacizilor).
CoA citozolic participnd la procesele
biosintetice.

 Clinic, a fost stabilit c dereglrile transferrii

metabolitului dintr-un compartiment n altul

poate cauza maladii la unii gemeni, care din
fraged copilrie sufer de convulsii dureroase
n muchii sheletali.
Cercetrile efectuate au confirmat c lor le
lipsete carnitina transportatorul acizilor grai
cu caten lung. Cantiti majore de carnitin n
condiii fiziologice se gsesc n inim i muchi
scheletali.

Oxidarea acizilor grai n mitocondrii

a)Acil-CoA saturai n mitocondrii sunt supui
procesului de dehidrogenare fermentativ la atomii
i de C (poziia 2 i 3) i, n rezultat, se
formeaz legturi duble.
H
FAD
FADH2
Rn

CH2

CH2

CH2

C ~ SCoA
O

E1

Rn

CH2

C
H

C ~ SCoA
O

trans-2-enoil-CoA

Produsul reciei catalizate de acil-CoA-dehidrogenaz

(E1) e trans-2-enoil-CoA. Grupa prostetic a E1 e FAD.
FADH2 a enzimei i va transmite perechea de e- unui
transportator specific, unui flavoproteid care, la rndul su,
o va transmite ubichinonei din compusul integral al
lanului respirator mitocondrial, formnd dou molecule
ATP prin fosforilarea la dou molecule ADP.

b)La aceast etap a ciclului de -oxidare a

acizilor grai are loc hidratarea legturii duble .

H
Rn

CH2

C
H

H2O
C ~ SCoA
O

trans-2-enoil-CoA

OH H
E2

Rn

enoil-CoA hidrataz

CH2

C ~ SCoA

L--hidroxiacil-CoA

c)La etapa a treia L-3-hidroxiacil-CoA se

dehidrogeneaz fermentativ cu formarea 3cetoacil-CoA. Reacia e catalizat de L-3hidroxiacil-CoA DH cu acceptorul su specific de

electroni NAD+.Echivalenii redui sunt
transmii n lanul respirator, cu formarea
respectiv a 3 molecule de ATP.
OH H
Rn

CH2

C ~ SCoA

L-3-hidroxiacil-CoA

NAD+

E3

Rn

CH2

CH2

NADH+H+

L-3-hidroxiacil-CoA DH

C ~ SCoA
O

3-cetoacil-CoA

d)

Ultima reacie de oxidare din acest ciclu e catalizat de

acil-CoA acetil transferaz (tiolaz).
O

Rn

CH2

CH2

C ~ SCoA
O

3-cetoacil-CoA

E4
HSCoA

Rn-2

CH2

C ~ SCoA + CH3

C ~ SCoA

 Reacionnd cu HS-CoA liber, substratul se

scindez, formnd un fragment de 2 atomi de C

(acetil CoA) i ester al acidului gras cu 2 atomi
de C mai puin.
O reacie de tioliz, scindare favorizat de
interaciunea cu grupa tiolic din CoA.
Acil-CoA scurtat e supus oxidrii continue n
acelai ciclu, cu formarea n final a unui nou
acetil-CoA, reducnd lanul cu 2 atomi de C.

Stoichimetria unui ciclu de -oxidare

Cn

acil~CoA + FAD + H2O + NAD+ + HSCoA

Cn-2 acil~ CoA + NADH + FADH2 + H+ + Acetil ~ CoA

Stoichiometria oxidrii C16~CoA

a ) Palmitoil ~ CoA + 7CoA + 7O2 + 35Pi + 35 ADP

8acetil ~ CoA + 35ATP + 42H2O

C16 ~ CoA + 7FAD + 7H2O + 7NAD+ + 7CoA

8CH3

C~ SCoA + 7FADH2 + 7NADH + 7H+

O

Oxidarea

acidului palmitic, C16 ~ SCoA

(palmitoilul-CoA), necesit 7 cicluri. n ultimul
ciclu, C4-oxoacil-CoA, prin tioliz, formeaz 2
molecule de acetil-CoA.

Acetil-CoA,

format la oxidarea acizilor grai, nu

se deosebete cu nimic de acetil-CoA care se
formez din piruvat. Grupa acetilic se oxidez n
final pn la CO2 i H2O, prin ciclul Krebs.
b) 8acetil~CoA + 16O2 + 96Pi + 96ADP
8HSCoA + 96ATP + 16CO2 + 104H2O

Numrul de molecule ATP eliberate n final la

oxidarea palmitoil-CoA este: 14 din 7FADH2;
21 din 7NADH; 8 x 12 = 96 din 8 molecule de
acetil-CoA, i n total: 96 + 21 + 14 = 131.

 Aadar, beneficiul net n ATP este de 129

molecule la oxidarea acidului palmitic. Suma

reaciilor a i b este, respectiv:
c) Palmitoil ~ CoA + 23O2 + 131Pi + 131ADP
8HSCoA + 131ATP + 16CO2 + 146H2O

Arderea acidului palmitic ofer un efect

energetic major egalat cu:
CH3(CH2)14COOH + 23O2 16CO2 + 146H2O
G = -2340 kcal

 Coeficientul respirator pentru palmitat este de:

CR = 16 mol.CO2 / 23 mol.O2 = 0,7

Comparativ cu arderea glucozei:
CR = 6 mol. CO2 / 6 mol. O2 = 1,0
Randamentul de conservare a energiei libere n
ATP este aproximativ egal cu 40%.

-oxidarea acizilor grai nesaturai

Decurge normal pn n vecintatea legturii
duble originale, avnd configuraia cis.
Legtura dubl ntre C3 i C4 mpiedic formarea
legturii similare ntre C2 i C3.
H
H3C

(CH2)5

CH2

cis - 3 enoil - CoA

C ~SCoA

Izomeraza

O
H

H3C

(CH2 )5

CH2

trans - 2 enoil - CoA

C
H

C ~SCoA
O

 Sub aciunea izomerazei, legtura dubl trece n

trans-2-legtur dubl.
Reaciile ulterioare se aseamn cu cele ale
oxidrii acizilor grai saturai.
Pentru oxidarea acizilor grai polienici e
necesar i o alt enzim rezultat din hidratarea
legturii duble D-izomer-3-hidroxiacil-CoA,
care nu poate fi substrat al enzimei de tipul LDH.
Enzim epimeraza modific configuraia
grupei OH la C3.

H3C

(CH2)4

CH2

H
CH2

D 3 hidroxi cis - 5 enoil CoA

CH2

OH

C ~ SCoA
O

Epimeraza

H3C

(CH2)4

CH2

OH
CH2

L 3 hidroxi cis - 5 enoil CoA

C
H

CH2

C ~ SCoA
O

Oxidarea acizilor grai cu numr impar de atomi C

n celul se conin n cantiti mici.
Se oxidez n acelai mod, ns la ultima etap de

scindare se formez o molecul de propionil-CoA

i doar a molecul de acetil-CoA.
Propionatul n surplus de ATP se carboxileaz, cu
formarea D-izomerului metilmalonil-CoA.
Reacia este catalizat de propionil-CoAcarboxilaza, enzim ce conine vitamina H
(biotin dependent).

CO2
H3C

C ~ SCoA

CH2

COOE

H3C

HOH
ATP

CH

AMP+2Pi

C ~ SCoA
O

D-metilmalonil-CoA

Graie

unei racemaze E1, D-izomerul este

modificat n L, ultimul servind drept substrat pentru
o mutaz E2, ce l transform n succinil-CoA.
COOHC
O

CH3

C ~ SCoA

COO-

COOE1

H3C
O

CH

CH2

E2

CH2

C ~ SCoA

C ~ SCoA

 Reaciile descrise au modificatori intramoleculari

grupa C=O, ce migrez de la C2 la C3,

substituind atomul de H.
Izomerizarea neordinar e catalizat de
metilmalonil mutaz enzim ce conine drept
cofactor un compus al vitaminei B12.
Metilmalonil-CoA servete drept produs
intermediar i la procesul oxidrii unor
aminoacizi: metionin, valin, izoleucin.
La om s-au nregistrat un ir de tulburri ale
metabolismului acestui produs, manifestat nc n
fraged copilrie.

 Diminuarea sau lipsa complet a enzimei date este

un defect genetic, adic netransformarea n

succinil-CoA.
n snge i urin apare acidul metilmalonic, care
micornd pH sngelui, provoac acidemie
metilmalonic.
Situaia poate fi ameliorat dac copiilor li se
administreaz cantiti mari de vitamina B 12, la o
diminuare a vitezei acestei reacii.
Dac defectul genetic afecteaz molecula proteic
a mutazei, vitamina B12 nu e n stare s redreseze
situaia i maladia devine incurabil.

- i -oxidarea
Exist ci alternative de oxidare a acizilor grai,

i anume: - i -oxidarea.
Numai o mic parte din acizii grai pot fi oxidai
prin astfel de mecanisme.
-oxidarea predomin n esutul nervos i
necesit NAD+, vit.C, ATP, O2, Fe2+.
Prin acest proces se formeaz hidroxiacizii grai
superiori, proprii lipidelor SNC.

 Este o cale particular de degradare a acizilor

grai, fr semnificaie cantitativ.

Au loc concomitent dou procese:
eliminarea carboxilului sub form de CO 2;
oxidarea C la aldehid;
Procesul de -oxidare are loc n prezena enzimei

acid gras peroxidaz (AGP), care necesit

prezena apei oxigenate.

Alcool
R

CH2

CH2

OH

NADH + H+
2H2O2
R

CH2

CH2

Acid gras

2H2O

NAD+
R

COOH

CHO Aldehid

CH2

AGP

NAD+
CO2
NADH + H+
R

CH2

COOH

Acid gras cu un carbon mai puin

 n concluzie, cteva precizri legate de procesul -

oxidare:
nu intervine coenzima A i nu se formeaz ATP;
H2O2 rezult prin autooxidarea flavinenzimelor;
aldehida poate fi redus la alcool sau oxidat la
acidul corespunztor, care reia irul de reacii;
reaciile nu duc la degradarea total a acizilor
grai, deoarece enzima este activ numai la acizii
grai C13-C18.
-oxidarea acizilor grai a fost evideniat n creier.

 -oxidarea catalizat de monooxigenaze

hepatice, ce are loc n microzom, necesit O 2,

NADPH, cit.P-450.
n final, acidul gras este degradat prin -oxidare.

Oxidarea acizilor grai (C20 C26) n peroxizomi

Aceast oxidarea conduce la acetil-CoA, dar nu

este asociat cu sinteza de ATP.

Acetil-CoA difuzeaz din peroxizomi n
mitocondrii, unde este oxidat la CO2 i H2O, cu
sinteza cuplat de ATP sau este convertit n corpi
cetonici.

O2
R

(CH2) n

C ~ SCoA

H2O2
E

(CH2)

CH

CH

C ~ SCoA
O

-oxidarea peroxizomal difer de cea

mitocondrial prin reacia de oxidare a acil-CoA

la enoil-CoA i este catalizat de o oxidaz:

Catalaza

n continuare scindez H2O2:

2H2O2 2H2O + O2

Fie c H2O2 servete ca oxidant n reaciile

catalizate de peroxidaze:
RH2 + 2H2O2 RO2 + 2H2O

 Amploarea -oxidrii n peroxizomi variaz n

dependen de factorii nutriionali, hormonali,

medicamentoi.
Numrul peroxizomilor i coninutul lor crete la
diabet, inaniie, la administrarea unor
medicamente (aspirin, ageni hipolipemiani), la
indigestia n urma reaciilor cu exces de lipide, la
ingerarea acizilor grai superiori.
Absena peroxizomilor cauzeaz sindromul
Zellweger manifestat prin creterea marcat a
acizilor grai cu caten foarte lung (C 24 C26) i
deces n primele luni de via.

 La blocarea -oxidrii sau a deficitului de

carnitin cota acestor ci este major n urin se

depistez derivai ai -hidroxilailor i ai acizilor
dicarboxilici, precum i esteri ai glicerolului i
carnitinei cu radicalii acil.
Deficitul acil CoA dehidrogenazelor (afeciuni cu
transmitere autosomal recesiv) se manifest
dup vrsta de 1 an, o dat cu apariia unor
perioade mai ndelungate ntre mese 12 ore, cu
com, hipoglicemie sever. n absena
diagnosticului i a tratamentului corect
imposibilitatea producerii de energie conduce la
deces.

 Anomaliile enzimelor de transport sau oxidarea

acizilor grai, ct i deficitul riboflavinei se

evideniaz n special n organele cu necesiti
metabolice majore (miocardul, muchiul
scheletic).
Steatoza hepatic se asociaz cu insuficiene
pluriorganice i neuropatii severe.
n plasm se evideniaz prezena unei
hipoglicemii, absena corpilor cetonici i
acumularea acidului lactic acidoza lactic.

Cetoza
Mrirea concentraiei de corpi cetonici e denumit
cetonemie, iar apariia lor n urin cetonurie.
Situaia metabolic asociat cu mirosul acetonei la
respiraie este considerat drept cetoz.
La inaniie, dereglri gastrointestinale la copii sau
gravide, ori la glucozurie renal sau la modificri
ale dietei de la obinuit la cea srac n glucide i
bogat n lipide, - n toate aceste situaii se
observ amplificarea metabolismului lipidic i
diminuarea celui glucidic (incluznd i diabetul
zahazat n care nu are loc utilizarea glucozei), cu
apariia cetozei.

 E inhibat resinteza acizilor grai, cu reducerea

capacitii esuturilor extrahepatici de a utiliza

acetoacetatul, cauzat de amplificarea sintezei lui.
n cetoacidoza diabetic cantitatea corpilor
cetonici depete 20 mmol/L, valorile normale
fiind de 3-5 mmol/L.
Consecinele cetozei sunt determinate de
caracterul eliminrii hidroxibutiratului i
acetoacetatului din organism.

 Fiind anioni la excreie, se pierd i cationii

primordial Na+. Va rezulta cetoacidoza.

Concomitent cu srurile acestor acizi i glucoza
la diabetul zaharat, se elimin prin urin i
cantiti mari de ap, provocnd dehidratarea
organismului.
n deficiena -oxidrii acizilor grai, att
cetogeneza este diminuat, ct i activitatea (sau
exprimarea) HMC CoA sintetazei.
n ambele situaii prelungirea perioadelor
interalimentare poate avea consecine metabolice
severe, ce se manifest prin tulburri neurologice.

Generarea corpilor cetonici

Utilizarea -Hidroxibutiratului

Etapele sintezei acizilor grai

 Un moment decisiv n sinteza acizilor grai e

formarea malonil-CoA.
A fost demonstrat perfect c pentru sintez e
nevoie de bicarbonat.
Sinteza necesit carboxilarea acetil-CoA n
malonil, reacie catalizat de acetil-CoAcarboxilaz, posednd drept coenzim biotina.

Grupa carboxilic a biotinei se fixeaz covalent de

aminogrupa lizinei n carboxilaz.

Procesul de carboxilare are loc n anumite etape.

E-biotina + HCO3- + ATP E-biotina-CO2 + ADP + Pi

La aceast etap se formeaz carboxibiotina

care transfer n etapa urmtoare CO 2 la acetilCoA.

E-biotina-CO2 + CH3

C ~ SCoA

O
E-biotina + -OOC

CH2

C ~ SCoA
O

 S-a stabilit c produsele intermediare ale sintezei

AG sunt fixate de proteina transportatoare de acil

prin captul HS al acidului fosfopantoteinic.
Acest component, la scindarea AG, se include n
structura CoA, iar la sintez e legat cu serina n
ACP.

CS

ER

AT

MT
ACP

AT

TE

HD

CR

Acetil-CoA-ACP transacetilaza (EC 2.3.1.38)

MT MalonilCoAACP transferaza (EC 2.3.1.39)

CS CetoacilACP sintaza (EC 2.3.1.41)
CR -Cetoacil-ACP reductaza (EC 1.1.1.100)
HD -Hidroxiacil-ACP dehidrataza (EC 4.2.1.61)
ER Enoil-ACP reductaza (EC 1.3.1.10)
TE Palmitoil tioesteraza (EC 3.1.2.14)

O
CH3

SCoA

HS

HS

H - ACP

Acetil - CoA

ACP

AT

1
H - SCoA

CH3

Acetil - ACP

HS

AT

AT Acetil-CoA-ACP transacetilaza

ACP

O
CH3

Acetil - ACP

HS

CS
ACP

O
CH3

HS

Acetil - CS

CS
ACP

CS CetoacilACP sintaza

CO2-

CH2

HS

H - ACP

SCoA

Malonil - CoA

ACP
MT

CO2-

CH2

H - SCoA

2
S

Malonil - ACP

ACP
MT MalonilCoAACP transferaza

CO2-

CH2

O
CH3

Acetil - CS

O
C

ACP

CS

CH3

Malonil - ACP

CO2

O
CH2

HS

S Acetoacetil - ACP

CS
ACP

CS CetoacilACP sintaza

O
CH3

O
CH2

Acetoacetil - ACP
NADPH

HS

CS

CR
4

ACP
OH
CH3

NADP

O
CH2

D--Hidroxibutiril ACP

HS

ACP

CR -Cetoacil-ACP reductaza

CR

OH
CH3

C
H

O D--Hidroxibutiril ACP
CH2

HD

5
H 2O

HS

CS

ACP
CH3

,-trans-Butenoil ACP

HS

ACP
HD
HD -Hidroxiacil-ACP dehidrataza

H
CH3

HS

O ,-trans-Butenoil ACP
C

NADPH

ER 6
NADP

CS

ACP
CH3

CH2

Butiril ACP

O
CH2

HS

ACP
ER
ER Enoil-ACP reductaza

7. Palmitoil tioesteraza

6. Enoil-ACP reductaza

5. -Hidroxiacil-ACP dehidrataza

4. -Cetoacil-ACP reductaza

3. -Cetoacil-ACP sintaza

2. Malonil-CoA-ACP transferaza
1. Acetil-CoA-ACP transacetilaza

Succesiunea reaciilor care

constau din patru etape
mrete lanul acil gras cu
doi atomi de carbon

Procesul complet de sintez a palmitatului

Biosinteza acizilor grai cu catena mai lung i a

celor nesaturai
La eucariote acizii grai cu catena mai lung se

obin prin elongarea acidului palmitic sau a altor

acizi exogeni.
Au loc, graie sistemelor enzimatice fixate de
membranele reticulului endoplasmatic, sisteme
microzomale care ataeaz la acidul preexistent
unitii C2, furnizate de malonil-CoA i ataate la
captul carboxilic al acizilor saturai i nesaturai.

 Sistemele microzomale catalizeaz i formarea

legturii duble n compuii CoA a acizilor grai

cu caten lung.
Capacitatea de a sintetiza acizi grai nesaturai e
limitat.
Pot fi sintetizai acizii grai monoetilenici.
Introducerea unei legturi duble are loc graie
unei monooxigenaze, care coopteaz gruparea
OH, urmat de dehidratare.

C18-CoA + O2 + 2H+

2cit. b5
(Fe2+)

cit. b5 reductaza
(FAD)

2NADPH + 2H+

Acilgras
CoA desaturaza

C18:1(- 9cis) + 2H2O

2cit. b5
(Fe3+)

cit. b5 reductaza
(FADH2)

2NADP+

 Acest sistem favorabil combinrii reaciilor de

elongare i desaturaie confer introducerea

legturii duble ntre cea precedent i gruparea
COO-.
Mamiferele nu posed sisteme enzimatice, ce ar
cataliza formarea legturii duble dincolo de C 9.
De aceea nu pot fi sintetizai acizii linoleic (18:2
cis-9,12) i linolenic (18:3 cis-9,12,15).

 Ei sunt acizi grai indispensabili la sinteza

fosfolipidelor, esterilor colesterolului,

prostaglandinelor.
Pot fi obinui numai pe cale exogen, deoarece
reprezint AG nutritivi eseniali.
Un aport exagerat alimentar care depete
necesitile energetice ale organismului
stimuleaz excesiv biosinteza acizilor grai.

 Excesul de glucide, alcool, proteine conduce la

steatoza hepatic (degenerescena gras a

ficatului), obezitate, hipertrigliceridemia familial
endogen (IV).
Deficitul ereditar al acetil CoA carboxilazei, ct
i al biotinei deregleaz biosinteza ascizilor grai,
viznd un tablou clinic sever.

Fosfolipidele
Structura celor mai comune dou glicerofosfolipide

Compoziia lipidic a membranelor celulare izolate din ficatul de obolan

Sarcina predominant a glicerofosfolipidelor i sfingomielinei

Cardiolipina (fosfatidildiglicerolul)

Structura galactocerebrozidei care conine acidul gras C24

Structura unei sulfatide

Structura unor
glucide membranare

Colesterolul

Reacia catalizat de lecitin-colesterol acil transferaza (LCAT)

Sinteza esterilor colesterolului

Metabolismul inozitol trifosfailor

Fosfatidilinozitolul n reglarea celular

Mobilizarea Ca2+ din reticulul endoplasmic i activarea protein kinazei C de

receptorii care stimuleaz fosfolipaza C mediatorul hidrolizei fosfolipidelor
ce conin inozitol

Rolul fosfatidilinozitol-3-kinazei i protein kinazei B asupra reglrii

cascadelor semnalelor intracelulare de ctre 3,4,5 fosfatidilinozitol trifosfat

HO

CH2

CH2

Cholina

N(CH3)3
ATP

Cholin kinaza
OO

ADP

CH2

CTP: Fosforilcholina citidil transferaza

N
O

N(CH3)3
Fosforilcholina
CTP

O-

NH2

CH2

PPi

O
O

CH2

OHO

P
O-

CH2 CH2 N(CH3)3

CDP - cholina

DAG

OH

CDP-cholin: DAG fosfocholin transferaza

CMP
Fosfatidilcholina

Sinteza fosfatidilcholinei

Sinteza fosfatidilcholinei de novo

CH2
HC

CO

CH2

CO

R1

CTP

R2
O-

NH2

PPi

CH2

HC
Fosfatidat:
CTP-citidil
transferaza

OFosfatidatul

CH2

CO

R1

CH

CO

R2
OOP O P O

OOCDP - diacilglicerol

O
CH2

OH

OH

CH2

NH3

Serina
Fosfatidilserin sintaza
CH2
HC
CH2

O
O
O

CO

R1

CMP

CO

R2
OP O CH2

CH

O-

NH3

COO-

CO2

Fosfatidilserina
Fosfatidilserin
decarboxilaza (B6)

CH2
HC

3 S-adenozil metionina
Transmetilaza
3 S-adenozil homocisteina
P

CH2

CH2

N(CH3)3

Fosfatidilcholina

CH2

O
O
O

CO

R1

CO

R2
OP O CH2

OFosfatidiletanolamina

O
CH2

CH

CH2

Acidul fosfatidic

R1

R2
OP O
O-

H2O

Fosfataza
Pi

TAG

Acil transferaza

HSCoA
Sinteza TAG

Acil-CoA

CH2
R2

C
O

O
O

R1

CH
CH2OH

DAG

Sinteza cardiolipinei i fosfatidilinozitolului la eucariote

Specificitatea fosfolipazelor

Depozitarea TAG la o diet bogat

n lipide i alta n hidrai de carbon