Metabolismul lipidelor 2

Modelul mozaic fluid a membranelor biologice

Segmente transmembranare multiple -elicale

Canalul de ap n structura subunitii AQP1

Situsul de expresie a unor aquaporine identificate la om

Lipidele membranare
Cantitatea sumar a fosfolipidelor ce conin
inozitol n membranele celulare difer de la 2 la
8%, majoritatea i revine fosfatidilinozitolului.
Ea e situat n membranele interne, pe cnd cele
ce posed cteva grupe de fosfor sunt n
membrana plasmatic; n componena lor intr
acidul stearic i arahidonic (poziia 2).
Apreciind rolul acestui fosfolipid ca mesager
secundar hormonal, vom reda cile principale de
matabolism:

PPi

CMP

ADP

CTP

ATP

PA

CDP-DAG

DAG

C 18:0
C20:4
O
C

OH
6

P
O-

OH

ATP

OH
Pi

PI
Inozitol

IP(4)

ADP

PIP2(4,5)
Pi

Pi

Pi

ATP

PIP(4)

OH HO

ADP

Pi

IP2(1,4)

IP3(1,4,5)

 n celule transformrile IP 3(1,4,5) sunt cauzate de 2

enzime: 5-fosfataza E1 i 3-kinaza E2, ce

catalizeaz fosforilarea ATPd a inozitoltrifosfatului
n poziia 3.
5-fosfataza posed mai multe izoforme att fixate
de membran, ct i solubile n citozol.
3-kinaza este specific pentru IP 3(1,4,5), avnd o
afinitate mare la acest substrat.
Ea se activeaz sub influena Ca 2+ i este modelat
de calmodulin.

 Formarea IP4(1,3,4,5) i a metabolitului IP 3(1,3,4)

se nregistreaz n celule la aciunea hormonilor,

ce mresc concentraia Ca2+ plasmatic.
Pe aceast cale are loc nu numai anihilarea
semnalului hormonal ce mrete coninutul Ca 2+,
dar i formarea compuilor inozitolului care
determin anumite funcii biologice, reglnd
astfel torentul Ca2+ n celul i depozitarea sa.

FOSFOLIPIDELE I GLICOSFINGOLIPDELE N
MEDICINA CLINIC

Metabolismul Surfactantului Pulmonar (SP) i

Sindromul Respirator de Istovire (SRI)
Surfactantul Pulmonar este un complex de lipide
i proteine cu o suprafa unic cu proprieti
active ce este sintetizat exclusiv n celulele
alveolare de tip II.
Compoziia surfactantului este 90% lipide i 510% proteine specifice.

 Componenta lipidic este format din dipalmitoil

fosfatidilcholin (cunoscut i ca lecitin, 7080% ) i fosfatidil-glicerolul (PG, 10%).

Conine cantiti mici de fosfatidilinozitolul (PI),
fosfatidil etanoloamina (PE) i fosfatidilserin
(PS).
Surfactantul imatur conine cantiti mai mari de
PI dect de PG; o proporie joas de PG la PI
indic o imaturitate a plmnilor.
Colesterolul de asemenea este un constituent al
componentului lipidic al surfactantului.

 Dup sinteza n diferite compartimente a RE a

celulelor alveolare de tip II, componentele

surfactantului sunt asamblate n cito zol n
corpusculii lamelari.
n procesul formrii corpusculilor lamelari,
transferul fosfolipidelor ntre membrane este
facilitat de proteine ce transfer fosfolipide,
acestea sunt non-enzimatice i se gsesc la toate
celulele eucariote.

 Acestea sunt:
Proteinele de transfer PG-specific, PG i PI-

specific, a fosfolipidelor i colesterol

nespecific (proteina purttoare de sterol).
Toate aceste trei proteine sunt prezente n
plmni.

 Corpusculii lamelari sunt secretai n lumenul

alveolar unde sunt transformai ntr-o form

extracelular a surfactantului care are o structur
patrulater de zbrele denumit mielin tubular.
Structurele tri-dimensionale ale mielinei
tubulare sunt rspndite ntr-un singur strat la
interfaa dintre aer i lichid.
Aceast rspndire descrete tensiunea suprafeei,
previne colapsul alveolar la sfrtul respiraiei i
confer stabilitate mecanic alveolelor.

 Sistemul surfactant este ntr-o continu stare de

flux i surfactantul este reciclat prin asimilare i

endocitoz n celulele alveolare de tip II.
Astfel, celulele de tip II sunt implicate at t n
sintez, ct i n reciclarea surfactantului.
Majoritatea fosfolipdelor sunt sintetizate
ncepnd cu glicerol-3-fosfat, care este un derivat
al glucozei.
Calea CDP- colinei este utilizat n sinteza
fosfatidil-cholinei sau lecitinei.

 Componena proteic a surfactantului sunt

urmtoarele patru proteine:SP-A, SP-B, SP-C,

SP-D.
Aceste proteine ndeplinesc funcii importante
care duc la reducerea tensiunii suprafeei n
alveole n timpul respiraiei.
Acestea includ:
transformri structurale a corpilor lamelari n
mielin tubular (SP-A i SP-B n prezena Ca 2+).
intensific proprietile de micorare a tensinii
suprafeei i promovarea absorbiei fosfolipidelor
surfactantului la interfaa dintre aer i lichid (SP-B
i SP-C).

 Reasimilarea prin endocitoz a surfactantului de

ctre celulele de tip II, i activarea macrofagelor

alveolare pentru a facilita clearance-ul
surfactantului.
Att SP-A ct i SP-D posed proprieti
antimicrobiene.
SP-A posed proprieti chemotaxice pentru
macrofage i promoveaz fagocitoza microbian.

 Proteina cea mai abundent din surfactant este o

asialoglicoprotin hidrofil, fiind un multimer din

6 structuri helicale triple.
Strucura primar a SP-A este nalt conservat
pentru cteva specii, are dou domenii: captul N
este asemntor colagenului cu repetri de Gly-XY (unde Y este frecvent un reziduu de prolil) i
captul C are proprieti asemeni lecitinei.
SP-B i SP-C sunt proteine nalt hidrofobe. SP-D
este o glicoprotein i are o structur similar cu
SP-A.

 Importana unei proteine a surfactantului este

demonstrat la nou-nscuii care au o deficien a

SP-B motenit.
Infanii cu o deficien a SP-B necesit un suport
ventilator i o oxigenare membranar
extracorporal.
Totui, aproape toi mor n timpul primului an de
viaa, din cauza insuficienei respiratorii
progresive.
Transpalntul de plmni este singura terapie prin
intermediul creia infanii cu deficien de SP-B
pot fi salvai de la moarte.

 Biosinteza surfactantului este reglat prin

cretere.
Capacitatea plmnului fetal de a sintetiza
surfactantul apare relativ trziu n gestaie, dei
tipul II de celule este identificat la 20-22 de
sptmni de gestaie, secreia surfactantului n
lichidul amniotic apare n timpul a 30-35
sptmni de gestaie.
Astfel pentru infant o consecina a prematuritii
este Sindromul Respirator de Istovire (RDS), care
este o cauz primar a morbiditii i mortalitii
neonatale n rile dezvoltate.

 Sinteza surfactantului este reglat de factori care

includ glucocorticoizi, hormoni tiroidieni,

prolactina, estrogenii, androgenii, catecolaminele
(funcionnd prin intermediul receptorului adrenergic i AMPc), factorii de cretere i
citokinele.
Glucocorticoizii stimuleaz maturizarea
plmnilor astfel terapia cu glucocorticoizi la
femeile cu natere prematur nainte de 34 de
sptmni de gestaie pot micora semnificativ
incidena RDS-ului la nou-nscuii prematuri.

 Hormonii tiroidieni de asemenea accelereaz

maturizarea plmnilor fetali.

Nivelurile hormonilor tiroizi fetali pot fi mrite
prin administrarea antenatal de hormoni ca:
tireotropin (TRH), un tripeptid ce traversez
bariera placentar, care stimuleaz pituitara fetal
pentru producerea hormonului stimulator tirodian
(TSH), care determin creterea producerii
hormonului tiroidian fetal.
Aceast metod este utilizat deoarece hormonii
tiroidieni nu traverseaz uor bariera pl acentar.

 Insulina inhib sinteza surfactantului, astfel

hiperinsulinemia fetal la mamele diabetice poate

crete incidena de RDS chiar i la infanii
nscui la termen.
Androgenul sintetizat n testiculele fetale este
probabil cauza ntrzierii producerii
surfactantului la fetuii masculini.
Ca o msur profilactic sau la debutul RDSului, administrarea intratraheal de surfactani
pulmonari sintetici sau naturali la infanii
mbuntete oxigenarea i duce la descreterea
morbiditii pulmonare.

 La aduli, o form sever de traume a plmnilor

se poate dezvolta n asociaie cu sepsis ul,

pneumonie i leziune la plmni datorat
traumelor sau operaiei.
Aceast dereglare fatal este cunoscut ca
sindromul respirator acut de istovire (ARDS) i
are o rat a mortalitii mai mare de 40%.

 n ARDS, una din problemele majore este un

influx masiv de neutrofile activate care distrug

att endoteliul vascular, ct i epiteliul alveolar i
rezult ntr-o edem pulmonar masiv i
dereglarea funciei surfactantului.
Proteinazele neutrofilelor (de exemplu: elastaza)
distrug proteinele surfactantului. O potenial
strategie terapeutic n ARDS implic
administrarea att a surfactantului, ct i a
antiproteinazelor ( de exemplu : 1-antitripsina
recombinat).

DETERMINANTELE BIOCHIMICE A
MATURITII PLMNILOR FETALI
Necesitile fetale de oxigen sunt realizate de

circulaia matern.
Sistemul pulmonar, inclusiv producerea
surfactantului, este printre ultimele din sistemele
de oragane fetale care ating maturitatea
funcional.

 Deoarece naterea prematur este asociat cu

morbiditate i mortalitate neonatal ncepnd cu

aprovizionarea inadecvat cu oxigen la un sistem
pulmonar imatur, evaluarea antenatal a
maturitii plmnilor fetali e necesar pentru a
dezvolta o strategie terapeutic n monitorizarea
infanilor prematuri.
Determinantele biochimice sunt msurate n
primul rnd n lichidul amniotic obinut prin
amniocintez.

 n graviditate normal plmnul se dezvolt

adecvat pn la sptmna 36 - 37 de gestaie.

Schimbrile biochimice ce au loc n ace ast
perioad pot fi folosite pentru a evalua
maturitatea plmnilor fetali cnd este planificat
o natere mai devreme.
Una dintre aceste este raportul dintre lecitin i
sfingomielin (L/S) n lichidul amniotic.

 n graviditate normal, raportul L/S este mai mic

dect 1 nainte de sptmna 31, crete aproape

de 2 pn la sptmna a 34-a, aproape de 4 la
sptmna a 36-a i aproape de 8 la termen (39 de
sptmni).
Schimbarea se datoreaz unei creteri n sinteza
lecitinei dect n descreterea sintezei de
sfingomelin.
Aceste valori variaz n gestaia normal i n
graviditatea anormal (datorat dereglrilor
materne, fetale sau placentale), raportul poate fi
mrit sau micorat fr nici o legtur cu vrsta
gestaional.

 Raportul mic L/S nu este inevitabil asociat cu

RDS.
n timp ce un raport L/S mai mare este asociat cu
absena RDS, unul mai mic dect 2 nu este
uniform prezictor pentru dezvoltarea RDS.
Surfactantul pulmonar n lichidul amniotic de
asemenea poate fi msurat prin abilitatea de a
genera o spum stabil n prezena etanolulu i.
Testul de stabilitate a spumei (FST) sau testul
Shake, coreleaz cu raportul L/S i cu maturitatea
plmnilor fetali.

 Cteva cazuri au relevat c raportul L/S mai mic

de 2, FST-ul a indicat o maturitate a plmnilor

(fr o ulterioar dereglare respiratorie).
Aceasta discrepan poate fi datorat prezenei
surfactantului diferit dect lecitina care
stabilizeaz alveolele neonatale, i anume,
fosfatidil glicerolul (PG) i fosfatidilinositolul
(PI).
Aceste fosfolipide acide sunt sintetizate n timpul
ultimului trimestru a graviditii normale.

 Pentru determinarea PG se folosete

cromatografia n strat subire sau metode

imunologice.
Msurarea PG are avantajul c valoarea sa nu este
alterat de snge, meconii, secreii vaginale sau
alii contaminatori, n timp ce raportul L/S este
alterat de acetea.
Totui, un dezavantaj a determinrii PG la
evaluarea maturitii plmnilor fetali este apariia
sa trzie (dup 35 de sptmni de gestaie) n
timpul graviditii.

 Alte teste ale lichidului amniotic pentru stabilirea

maturitii plmnilor includ msurarea corpilor

lamelari, prin msurarea absorbiei optice la 650
nm sau numrarea prin procedeie hematologice
standarde.
Densitatea optic de 0,15 sau mai mare i un
numr de corpi lamelari de 30,000-50,000 /L
indic maturitate pulmonar.
O tehnic mai recent folosit n evaluarea
maturitii plmnilor fetali const n legarea
competitiv a unei probe fluorescente la albumin
i surfactant.

 n naterile premature, riscul RDS poate fi

evaluat prin msurri a surfactantului n

aspiraiile gastrice de la nou-nscut deoarece
acesta nghite lichid amniotic n uter.
Un numr de factori (cum ar fi hipoxia i
acidoza) inhib sinteza fosfolipidelor i
administrarea glucorticoizilor la mam
accelereaz rata maturizrii plmnilor fetali.
Plmnii fetali trec printr-o tranziie abrupt de la
o PO2 de aproximativ 20 mm Hg la o PO2 de 100
mm Hg.

 Aceast shimbare de la o condiie hipoxic la una

relativ hiperoxic poate duce la o cretere a

producerii metaboliilor O2 potenial citotoxici
cum ar fi: radicalul superoxid (O2- ), peroxidul de
hidrogen (H2O2), radicalul hidroxil (OH- ),
oxigenul singlet (1O2) i radicalul peroxid (ROO-).
Sistemul enzimelor antioxidante const din
superoxid dismutaza, glutation peroxidaza i
catalaza.
n plus la aceste enzime, alii antioxidani sunt
vitamina E, acidul ascorbic, - carotenul i
compuii tiolici (de exemplu: glutationul,
cisteina).

 n particular nou-nscuii imaturi sunt susceptibili

la deficiena surfactantului i a proteciei

antioxidanilor.
Administrarea surfactantului i enzimelor
antioxidante folosind lipozomi are o potenial
aplicare n monitorizarea RDS.
Administrarea de surfactant n plmnii infanilor
prematuri printr-un tub endotraheal a redus
morbiditatea i mortalitatea din cauza RDS-ului.

Metabolismul sfingolipidelor

Sinteza sfingolipidelor
Procesul parcurge cteva etape: condensarea

serinei cu palmitoil-CoA, cu formarea

rezultantelor.
Recent, s-a stabilit c sfingozina liber se
formez din ceramid, ca rezultat al hidrolizei de
ctre ceramidaz, dar nu n consecina oxidrii
sfingoninei de flavoproteid.
Actualmente, schema metabolismului
sfingolipidelorar fi urmtoarea:

Palmitoil-CoA

Serina
Palmitoil transferaza,
localizata pe suprafata citosolica a RE

HSCoA

CO2

3-cetosfinganina

NADPH + H+
Cetosfinganin reductaza

NADP+
Sfinganina

Sfinganina
R-CO-SCoA
N-acil transferaza

HSCoA
Dihidroceramida

FAD
Dihidroceramid DH

FADH2
Ceramida

Ceramid kinaza

Ceramida

Ceramida-1-P
ATP

H2O

ADP

Acid gras
ATP
Sfingozin kinaza

ADP
Sfingozina-1-P

Sfingozina

2S-adenozil metionina
Metiltransferaza

2S-adenozil homocisteina
Dimetilsfingozina

 Sfingofosfatidele (sfingomielinele), dei se gsesc

n toate membranele celulelor eucariote, apar n

cantiti mari n teaca de mielin a axonilor
esutului nervos, n cantiti mai mici n ficat,
muchi, splin etc.
Sfingomielinele se deosebesc ntre ele dup
acidul gras din compoziia lor.
Predominani sunt radicalii acil, ce aparin
acidului palmitic i stearic. Acidul nervonic
(C24:1) i behemic (C22:0) se deceleaz cu o
frecven mai mic n aceti compui.

 Toate etapele de sintez a ceramidei se desfoar

pe suprafaa citozolic a membranelor reticulului

endoplasmatic.
O cale alternativ de sintez a sfingomielinei
cuprinde donarea radicalului de fosfocholin de la
fosfatidilcholin. Reacia dintre ceramid i CDPetanolamin poate s conduc la ceramidfosfoetanolamin.

Ceramida

Fosforilcholina,
CMP-cholina

SM-sintaza

CMP
Sfingomielina
H2O
Sfingomielinaza

Fosforilcholina
Ceramida

 Sfingozina influeneaz activitatea multiplelor

sisteme fermentative n celule.

Un rol deosebit este determinat de capacitatea de
inducie a apoptozei moartea programat a
celulelor.
Acest proces st la baza aprrii organismului de
infeciile virale, imunodeficitului n SIDAinfecii, morii celulelor la radiaie i sub influena
glucocorticoizilor.

 Apoptoza indus prin receptorii FNT (factor

necrotic tumoral) se studiaz intensiv, fiind

determinat de rolul biologic vdit. E stabilit c
componena lipidic a membranei plasmatice n
care sunt situai aceti receptori joac un rol
esenial n transmiterea semnalului apoptozei n
nucleu.
Fosfolipidele sunt sursa mesagerilor secunzi, ce
regleaz activitatea enzimelor apoptozei:
proteinkinazele, fosfatazele i proteazele.

 Interaciunea moleculelor-semnal cu receptorii

induc activitatea enzimelor lipolitice

(fosfolipazele A,C,D i a sfingomielinazei), cu
acumularea ulterioar a compuilor hidrolizei
(a.arahidonic, DAG, ceramidei etc.), care iau
parte la transmiterea semnalului indus de FNT.
Dar numai produsele ciclului sfingomielinei
(ceramida i sfingozina) posed aciune
proapoptotic la contact cu celula.
Acidul arahidonic, acidul fosfatidic, DAG
activeaz enzima sfingomielinaza i n final
induc acumularea produselor toxice ale ciclului
sfingomielinazei.

 Glicosfingolipidele acoper 5-10% din lipidele

membranei plasmatice, n care ndeplinesc roluri

majore.
n procesele de sintez se utilizez formele active
ale glucozei (UDP--D-glucoza) sau galactozei
(UDP--D-galactoza).
Glucozil sau galactozil transferazele respective
au o activitate intens n perioada de mielinizare
a sistemului nervos.

 Sulfatidele (galactocerebrozid-3-sulfatul) se

sintetizeaz, utiliznd PAPS (3' fosfoadenozin

5'fosfosulfat) care nsui este format prin
urmtoarea secven de reacii.
ATP
H2SO4

E1

PPi

Pirofosforilaza

ATP
Adenozin-5-fosfosulfat (APS)

E2

ADP

Fosfokinaza

PAPS

Reacia de sintez a sulfatidelor este catalizat

de galactocerebrozid sulfokinaz.
Sulfatidele alctuiesc 15% din lipidele substanei
albe a creierului.

H
H
3

HO

C8

HO

2
1COO

OH

CH2OH

H
5

HN

H
C

CH3

Acidul N-acetilneuraminic (NANA)

 Cele mai complexe glicosfingolipide sunt

gangliozidele.
Componeni ubicuitari ai membranelor celulare,
ele se gsesc n cantiti variabile i au o
repartiie divers n toate esuturile organismului
uman i animal, cu o concentraie avansat n
esuturile nervoase.
Fiecare tip de celul are un profil al su
gangliozidic, care se modific n timpul
embriogenezei.

 Fiind localizate pe partea extern a membranei

plasmatice, ele sunt ancorate prin intermediul

componenei ceramidice, iar poriunea lor
oligoglucidic este orientat spre mediul
extracelular.
Biosinteza gangliozidelor se realizeaz n
aparatul Golgi prin adiia secvenial a
monoglucidelor activate la lactozilceramid.
Adiia ultimilor, ct i a acizilor sialici (NANA)
este controlat de enzime specifice: galactozil
transferaze, sialil transferaze, Nacetilgalactozaminil-, N-acetilglucozoaminil
transferaze.

Enzimele date posed o specificitate relativ fa de

substraturi.
Ceramida este sursa de sintez a cerebrozidelor,
sulfatidelor i a gangliozidelor, conform schemei de mai
jos.
Ceramida
Glu

UDP-Glu
UDP-glucoza: ceramid
glucozil transferaza

UDP

Sulfat
PAPS

Cerebrozid

CMP-NANA
GM3 sintaza (sialil transferaza)

Cerebrozid
sulfokinaza

UDP-Gal-Glu

PAP

Cerebrozid: UDP-Gal -Glu

glucozil transferaza

Sulfatid

UDP

CMP

Gangliozid GM4

 n condiii normale, exist un echilibru dinamic

ntre procesele de sintez i scindare a lipidelor

membranare, gangliozidelor.
Scindarea e specific i are loc n lizozomi.

CATABOLISMUL I DEREGLRILE
DEPOZITRII SFINGOLIPIDELOR
Sunt patru grupe de glicosfingolipide :

cerebrozide , sulfatide, globozide i gangliozide.

Cerebrozidele conin un singur rest de zahar legat
la ceramid care este un N-acilsfingozin.
Sulfatidele conin o grupare sulfat ataat la restul
de zahar.
Globozidele conin dou sau mai multe rmie
i o grupare N acetilgalactozamin legat la
ceramid.

 Gangliozidele (G) conin lanuri de oligozaharide

care conin reziduri de acid sialic.

Ele sunt clasificate n baza numrului de reziduri
de acid sialic (acid N-acetilneuraminic, NANA)
pe care l conin i secvenele de reziduri de
zaharuri.
GM,GD,GT, i GQ conin gangliozide cu 1,2,3 i
respectiv 4 reziduri de acid sialic.
Numrul asociat la M,D,T i Q semnific
secvena de reziduuri de zahr.

 Sfingolipidele sunt ntr-o continu stare de

transformare.
Ele sunt catabolizate de enzimele lizozomale prin
ndeprtri treptate a rezidurilor ncepnd cu
captul nereductor al moleculei.
Fiece reziduu de zahr ndeprtat implic o
exoglicozidaz specific.
Sulfatazele sunt necesare pentru ndeprtarea
grupelor sulfat de la sulfolipide.

 La degradarea sfingolipidelor, pe lng

necesitatea acestora n hidrolaze specifice,

procesul este dependent de glicoproteine
neenzimatice numite proteide activatoare de
sfingolipide (SAPs).
Degradarea sfingolipidelor stimulate de SAP se
crede c implic legarea proteinei activatoare cu
sfingolipidele astfel nct hidrola zele solubile n
ap pot accesa situsurile specifice ale hidrolizei.
Genele pentru SAPs sunt localizate n
cromozomul 5 i 10.

 Genele SAP care sunt localizate n cr omozomul

5 codific activatorul hexozaminidazei A, care

hidrolizeaz GM2.
Gena de pe cromozomul 10 codific un precursor
care, dup sinteza n RE, este exportat la
suprafaa celulei, urmat de importul acesteia n
compartimentul lizozomal.
n lizozom proteina precursoare este prelucrat
pentru producerea a patru proteine activatoare
mature sap-A , sap-B, sap-C, sap-D.

 Funcia activatoare a acestor proteine este

urmtoarea:
sap-A stimuleaz glucozil ceramidaza i galactozil
ceramidaza n prezena detergenilor;
sap-B este un activator nespecific care stimuleaz
hidroliza a o serie de glicolipide, de asemenea i
hidroliza sulfatidelor de ctre arilsulfat aza A;
sap-C este esenial pentru aciunea gluco zil
ceramidazelor
funcia sap-D este necunoscut.

 Importana SAPs este exemplificat n

dereglrile unde aceste proteine activatoare nu

sunt prezente ca rezultat al unor mutaii.
Defectele n sinteza enzimei sau proteinei sale
activatoare pot fi prezente n acela fenotip.
Ca exemple pot servi: deficiena de
hexozaminidasa A sau a proteinei sale activatoare
(activator Gangliosid GM2) rezult n boala TaySachs.

 Deficiena de arilsulfataza A sau de proteina sa

activatoare sap-B rezult n leukodistrofie

juvenil metacromatic i deficiena de glucosil
ceramidaz sau de proteinele lor activatoare sapC care rezult n boala lui Gaucher.
Toate aceste dereglri sunt acompaniate de
acumulri pronunate a respectivelor precursori
lipidici n sistemul reticuloendotelial.
Sfingomielina este hidrolizat la ceramid i
fosforilcolin de ctre sfingomielinaz:
Sfingomielina + H2O Fosforilcolina + Ceramida

 Deficiena de sfingomielinaz duce la boala

NiemannPick A i B, n care sfingomielina se

acumuleaz n celulele reticuloendoteliale,
esuturile periferice i sistemul nervos central
afectectnd toate aceste esuturi i organe.
Boala Niemann-Pick C (i D) au niveluri tisulare
normale de sfingomielinaz, dar expune defecte
n traficul intracelular a colesterolului exogen,
ducnd la acumulri lizozomale de colesterol
neesterificat.

 Varianta C este caracterizat de traume h epatice i

boli neurologice.
Fiecare din aceste dereglri este motenit
autosomal recesiv.
Ceramiada este hidrolizat la sfingozin i acid
gras de ctre ceramidaz:
Ceramida + H2O Sfingozina + Acid gras

 O ceramidaz nelizozomal n unele esuturi

funcioneaz optim la un pH neutru sau alcalin i

particip n sinteza i distrugerea ceramidelor.
Deficiena ceramidazei lizozomale (acide) n
boala lui Fabry (lipogranulomatoza) cauzeaz
acumulri de ceramide.
Boala este motenit autosomal recesiv i este
caracterizat de leziuni granulomatoase n piele,
articulaii i laringe, disfuncii moderate a
sistemului nervos; de asemenea poate implica
inima, plmnii, i nodulii limfatici.
De obicei fatal n timpul primilor c iva ani de
via.

 Sfingozina este catabolizat la trans-2-

hexadecanal i fosfoetanolamina prin calea

fosfatsfingozinei i clivajul acestei de ctre o
liaz.
Catabolismul sfingolipidelor implic ndeprtarea
rezidurilor succesive de glicozil de la captul
nereductor pn cnd ceramida este eliberat.
Anormalitile de obicei implic exoglico zidaze
specifice i proteinele lor activatoare (discutate
anterior) dect hidroliza legturilor glicozidice,
cu excepia leucodistrofiei metacromatice, n care
este o deficien a sulfatidazelor.

Unele concluzii:

Acumulare lipidelor specifice n aceste

derglri sunt frecvent acompaniat de
depozitarea unuia sau a mai multor
polizaharide structurale ce au legtur cu
lipidele.

Tratamentul este n general paliativ sau nu

exist. Terapia de nlocuire a enzimelor s-a
dovedit a fi folositoare n unele din aceste
dereglri. Din cauza c enzimele exogene nu
pot s traverseze bariera hemato-encefalic ,
eficacitatea lor n glicosfingolipidozele ce au
o implicare neurologic este pus la ndoial.
ncercrile n modificarea enzimelor pen tru a
trece de aceast dificultate, ofer o speran.

 Un progres considerabil a fost realizat n

identificarea transportatorilor i n diagnosticul

prenatal al homozigoilor. Astfel, determinrile de
laborator a activitii enzimelor n leucocite sau
n cultura de celule sau cultur de celule ale
pielii utilizndu-se substrate sintetice cromogene
sau fluorogene, au redus substanial incidena
bolii Tay-Sachs.

 Boala Gaucher este cea mai comun dereglare

lizozomal de stocare i este cea mai des ntlnit

boal motenit printre evreii Ashkenazi, cu o
frecven aproape 1 la 14.
Patru mutaii n gena care codific
-glucoronidaza explica cel puin 90% din
simptomatica pacienilor.
Boala Gaucher are 3 forme n care efectele
genetice apar datorit erorilor n aceiai loci sau
n loci apropiai.

 Tipul I - nonneuropatie cronic (ntlnit la

aduli), este varietatea cea mai comun.

Cuprinde un grup eterogen de pacieni
caracterizai prin prezena unor anormaliti
hematologice (anemie, trombocitopenie) i
erozia cortexului oaselor lungi.
Tipul II - neuropatie acut, de obicei apare
nainte de 6 luni i este fatal pn la 2 ani.
Leziunile mintale sunt o caracteristic primar i
boala progresez rapid.

 Tipul III - neuronopatie subacut (juvenil),

cuprinde un grup eterogen n care moartea apare

ntre vrsta copilriei i 30 de ani.
Anormalitile cerebrale apar la vrsta de 2 ani.

 Toate 3 tipuri au n comun anumite caracteristici ,

i anume: hepatosplenomegalie, celule Gaucher

n mduva osoas (acumulri de
glucocerebrozide n celulele reticuloendoteliale
n ficat, splin i mduv osoas) i motenire
autosomal recesiv.
Unele studii arat o corelaie ntre activitatea glucocerebrozidazei reziduale i severitatea
clinic, ns substratul molecular a
heterogenitii genetice este neclar.

 Celulele Gaucher obinute din mduva osoas

manifest o apariie caracteristic n citoplazm a

corpilor incluzionali striai n form de bastonae
ce conin n principal glucocerebrozide.
Pacienii cu boala lui Gaucher au niveluri mrite
a activitii fosfatazei acide n ser i splin, sunt
crescute depozitrile de fier, activitatea
convertazei angiotensinei i o deficien relativ
a factorului de coagulare IX.

 Terapia enzimatic cu - glucocerebrozidaza

uman i macrofage int purificate n tipul I a

bolii Gaucher cauzeaz distrugerea depozitelor de
glucocerebrozide.
Aceasta duce la reducerea n dimensiuni a
ficatului i splinei, la mbuntirea
anormalitilor hematologice (anemia i
trombocitopenia), o mineralizare crescut a
oaselor i descreterea durerilor n oase.

 Dou surse de -glucocerebro zidaze umane sunt

disponibile: una este derivat din placenta uman

(agluceraza) i alta este obinut din DNA
recombinat (imigluceraza).
Ambele enzime sunt modificate n catenele
laterale ale oligozaharidelor pentru a le expune
resturilor terminale de manoz.
Macrofagele, prin intermediul receptorilor de
manoz internalizeaz enzimele modificate.

 Studiile cazurilor de GM1-gangliozidoze au au

evideniat 2 tipuri distincte.

n gangliozidoza generalizat, GM1 i desialo
GM1 gangliozide acumulate n creier i organe.
Activitile celor 3-galacto zidaze izolate din
ficatul uman normal sunt absente.
Boala ncepe la sau aproape de natere ,
progreseaz rapid i are sfrit fatal pn la 2 ani.
n gangliozidoza GM1 - juvenil, anormalitile
psihomotorii ncep la 1 an i moartea urmeaz n
urmtorii 3-10 ani.

 Dou -galactozidaze cu activitate n ficat sunt

absente, posibil justificndu-se lipsa de

acumulrii lipidelor n acest organ.
Aceste constatri enzimatice susin separarea
genetic a lor n dou forme.

 Gangliozidozele GM2 sunt de dou tipuri:

boala Tay-Sachs, caracterizat prin deficiena

hexozaminidazei A (Hex-A).
boala Sandhoff, caracterizat prin deficiena
-hexozaminidasei A i B (Hex A i Hex B).

 Relaia dintre aceste boli este bazat pe

compoziia subunitilor acestor enzime afectate.

Hex-A, un heteropolimer, care const din 2
catene (codificate de cromozomul 15), o caten
(codificat de cromozomul 5) i o protein
activatoare.

 Hex-B este un tetramer de -catene.

Mutaiile la locusul d natere bolii Tay-Sachs.
O variant poate aprea din mutaia locusului

proteine activatoare; totui demonstreaz o

activitate normal a Hex-A in vitro cu substrate
cromogene.
Mutaiile la locusul produc boala lui Sandhoff
i afecteaz Hex-A i Hex-B, ambele din ele
coninnd subunitatea .

 Tratamentul sfingolipidozelor este simptomatic i

de susinere.
De exemplu, la pacienii cu anemie datorat bolii
lui Gaucher, trombocitopenia asociat cu
hipersplenism este uurat cu splenectomie.
Infuzia cu enzime potrivite din esut placentar
purificat la pacienii cu boala lui Gaucher i boala
lui Fabry redus acumulrile de glicolipide n
circulaie i n ficat.
Avansrile recente n clonare i amplificarea
segmentelor DNA uman n plasmide bacteriene i
izolarea ulterioar a produselor gen etice a dus la
obinerea enzimelor necesare pentru tratament.

 Utilizarea eritrocitelor ca recipiente

de enzime
sunt cercetate pentru a minimaliza complicaiile
imunologice.
Expunerea eritrocitelor la condiii hipotonice n
prezena enzimelor cauzeaz formarea porilor n
membran, care permite schimbul rapid a enzimei
cu coninutul celular.
Restabilirea izotonicitii elibereaz membrana i
sunt prinse cteva enzime.
Alte enzime transportatoare sunt lipo zomii.

 Tratamentul ideal pentru aceste dereglri va fi

adiia sau nlocuirea materialului genetic ce

codific produsele genice deficitare.
Terapia de nlocuire cu o form polietilenic
glicol-modificat a enzimelor absente, care au un
timp de njumtire extins i o imunogenicitate
redus pot furniza un acces promitor spre
tratament.

Patologia lipidelor
E concludent o maladie rar, afeciunea
Tangier,cauzat de insuficiena sau lipsa total de
-LP (HDL) n snge i acumularea n esuturi a
esterilor colesterolului.
Sunt descrise peste 30 de cazuri, n care
predomin absorbia intensiv a chilomicronilor
saturai de esterii colesterolului, de macrofagele
reticulului endotelial.
Afeciunea este incurabil.

 Deficitul de sintez sau anomaliile apo A1

cauzeaz reducerea captrii colesterolului i

deficitul esterificrii lui sub aciunea LCAT.
n afeciunile respective se observ un risc
crescut pentru ateroscleroza coronarian.
Mai frecvent se ntlnete hipo- sau
-lipoproteinemia, adic nu are loc sinteza LDL
i a chilomicronilor de la natere, n consecin
nu se absorb lipidele i vitaminele
corespunztoare.

 Plasma conine puin colesterol, TAG, ceea ce

provoac dereglri n sistemul nervos, aparatul

vizual.
Insuficiena enzimei LCAT cauzez creterea
nivelului de colesterol, ateroscleroza infantil.
Deficitul ereditar determin n consecin,
imposibilitatea esterificrii colesterolului.

 Lipoproteinele au o structur modificat i

transportul colesterolului prin intermediul HPL

este diminuat.
Afeciunile se manifest prin opacieri corneene i
dezvoltarea precoce a aterosclerozei coronariene,
iar insuficiena hidrolazei acide a esterilor
colesterolului (maladia Wolman) duce la o
afeciune grav, cu dereglri frecvente ale
glandelor suprarenale, provocnd exitus.

 Hipercolesterinemia familial tip IIa e cauzat

de insuficiena sau lipsa receptorilor activi la

-LP.
Mutaiile au loc la nivelul genei pentru
receptorul LDL.
Homozigoii nu le posed absolut i copiii mor
de afeciuni ale vaselor coronariene n primul an
de via.
La heterozigoi sunt de 2 ori mai puini dect
normal, ceea ce se soldeaz cu diferite forme de
dereglri ale transferului -LP n celule.

 Tratamentul const n reducerea colesterolului

seric, prin administrarea de inhibitori ai HMGCoA reductazei, diminuarea aportului alimentar

de colesterol i eliminarea altor factori de risc.
Hipercolesterolemia familial tip IIb e
caracterizat prin majorarea colesterolului seric
(peste 6,3 mmol/L) i cu creterea coninutului
TAG i VLDL.
Deficitul genetic nu e definit.
Tratamentul este acelai ca i la tipul IIa.

 Studiile ntreprinse n ultimii ani au stabilit

modificri ale concentraiei lipidelor totale

plasmatice sau unele fraciuni, dezechilibrarea
raportului dintre diversele componente lipidice.
Hiperlipidemiile primare sunt de natur genetic,
iar cele secundare sunt determinate de diferite
afeciuni renale, diabet, hipotireoz, intoxicaii de
alcool.
Hiperlipidemia alcoolic: se observ o lipidemie
alimentar o dat cu consumul de alcool; e
nsoit i de o secreie intens a pre--LP, de o
hiperchilomicronemie i de un clirens lent al
ambelor particule.

 Alcoolul amplific sinteza i secreia pre--

lipoproteinelor determinate de valorile majorate

ale NADH.
Se formez la metabolizarea alcoolului sub
aciunea alcool dehidrogenazei.
NADH inhib oxidarea acizilor grai i amplific
sinteza TAG i a pre--lipoproteinelor (VLDL).
Alcoolul favorizez inducia enzimelor
microzomale n ficat.

 Diabetul zaharat se manifest prin diminuarea

lipoproteinlipazei celulare, iar nivelul mare de

acizi grai amplific producerea de pre--LP.
Raia tipic care provoac coninutul excesiv de
grsimi, colesterol i cantiti mici de glucide
provoac apariia hiperlipidemiei.

Reglarea metabolismului lipidic

Stresul emoional negativ, inaniia, hipotermia,

efortul muscular cauzeaz pierderea din greutate

a organismului.
Catecolaminele stimuleaz lipoliza prin
mesagerul secund, activeaz lipaza hormonodependent.
Glucagonul are aciune asemntoare.

Reglarea
sintezei i degradrii
TAG n esutul adipos

 La fel i hormonul de cretere, dar cu o faz mai

tardiv (stimuleaz sinteza adenilat ciclazei de

novo).
Insulina posed efect contrar, activeaz
fosfodiesteraza.
Steroizii, tiroxina au efecte benefice
insuficiena lor favorizeaz depozitarea de
grsime.

 O serie de substane, medicamente poart

denumirea de substane lipotrofe.

Ficatul este un organ specific de sintez a
fosfolipidelor plasmei.
n lipsa cholinei sau a grupelor CH 3, necesare
pentru sinteza lor, diminueaz viteza de sintez a
fosfolipidelor i, respectiv, viteza cu care acizii
grai sun eliminai din ficat.

 n consecin, are loc depozitarea lipidelor n

ficat.
Orice substan donatoare de CH3 pentru sinteza
cholinei este denumit lipotrop.
Substanele ce achiziionez grupele CH 3 din
sinteza cholinei sunt capabile n anumite condiii
s provoace distrofia gras a ficatului.

 Actualmente una din problemele cardinale ale

medicinii este cea a obezitii.

n sens biochimic este vorba de majorarea
cantitii lipidelor neutre n organism.
Cantitatea optim este determinat de mai muli
factori de la cei genetici, pn la cei estetici.
Surplusul de grsimi este caracteristic n special
sexului frumos.

Metabolismul colesterolului
Colesterolul este nu doar un component
primordial al membranelor celulare i al
lipoproteinelor plasmei sngelui, dar i un
precursor al multiplelor steroizi biologici
acizilor biliari, al diferitor hormoni steroizi.
Colesterolul se conine numai n alimente de
origine animal.
Esterii lui sunt hidrolizai de colesterol esteraza
pancreatic, apoi e absorbit n faza micelar,
capacitatea de absorbie a colesterolului fiind
limitat (300 mg).

 Aportul normal (800 mg sinteza endogen)

compenseaz pierderea inevitabil prin

eliminarea intestinal a acizilor biliari.
Se sintetizeaz colesterolul din acetil-CoA care
spre deosebire de sinteza AG, se unesc n
molecul n alt mod.

Reglarea biosintezei colesterolului

Reacia limit a biosintezei e formarea acidului
mevalonic, catalizat de o enzim compus
reglatoare hidroximetil-glutaril-CoA reductaza.
Enzima este inhibat de mevalonat i de
colesterol, se localizeaz n reticulul
endoplasmatic i n form activ are stare
nefosforilat n stare fosforilat a inactiv.
Reglarea e dependent i de concentraia
proteinei specifice ce transport colesterolul.

Reglarea biosintezei colesterolului este echilibrat de aportul alimentar

 Sunt caracterizate 8 tipuri de apoproteine, care

solubilizeaz intens lipidele hidrofobe, posed

semnale care regleaz transferul lipidelor n
esuturile specifice int i ieirea lor din ele.
La fixarea lipoproteinelor plasmei, ce conin
colesterol cu receptori corespunztori pe suprafaa
celulelor, biosinteza colesterolului este inhibat.
Viteza de sintez e dependent i de coninutul
altor steroizi n esuturi.

 Hormonii de tipul insulinei i hormonii tiroidieni

activez enzima HMG-CoA reductaza, iar

glucagonul la animale are efect antagonist.
Unele statine: simvastatina, lovastatina i
mevastatina au o structur asemntoare cu
HMG-CoA i sunt inhibitori reversibili ai HMGCoA reductazei.
Aceti compui micoreaz nivelul plasmatic al
colesterolului.

 Coninutul colesterolului depinde de regimul

alimentar. Acest colesterol alimentar frneaz

sinteza reductazei n ficat i inactiveaz
moleculele de enzim din esut.
Celulele extrahepatice i ale intestinului
recepioneaz colesterolul din serul sanguin.
Sursa principal sunt lipoproteinele de densitate
mic celulele nu-l sintetizeaz de novo.
nglobarea colesterolului n celulele din
lipoproteinele de densitate mic (LPDM-LDL)
include urmtoarele etape.

 n condiii fiziologice, mari cantiti de esteri ai

colesterolului se acumuleaz n unele glande

endocrine, unde servesc ca precursori ai
hormonilor steroizi.
Colesterolul liber se acumuleaz i n calculii
biliari cota lui e de pn la 60-80% din ntreaga
mas.
Procesul depinde de starea bilei i de procesele
inflamatorii din vezica biliar, ce duc la
micorarea solubilitii lui.

 Solubilitatea colesterolului n bila care conine

micele e dependent de srurile acizilor biliari i

ai fosfolipidelor.
Deficitul ereditar al colesterol-7 -hidroxilazei
mpiedic sinteza acizilor biliari i determin
creterea concentraiei de colesterol liber n
componena bilei, ce va avea n consecin
apariia precoce a litiazei biliare.

Eicosanoizii Prostaglandinele (PG)

Toate deriv din acidul prostanoic i sunt AG

nesaturai cu 20 atomi de carbon, dispui ntr-un

inel ciclopentanic cu dou lanuri laterale: unul
carboxilic i cellalt alchilic.
Diversele molecule de PG se deosebesc ntre ele
prin numrul i tipul funciilor oxigen i prin
numrul de duble legturi att n lanurile laterale,
ct i n inelul ciclopentanoic i n izomeria /.

 Toate PG sunt hidroxilate n poziia C 15 i conin

o dubl legtur trans la C13 C14.

De la acizii grai C20 deriv i alte lipide active
ca: endoperoxizii prostaglandinici, prostaciclina,
tromboxanii (TX), leucotrienele (LT) toate
denumite eicosanoizi, de la C20H42 eicosan.

 Ciclooxigenaza este o hemoprotein, cu o

activitate dubl, dioxigenazic (ncorporeaz O 2 n

substrat) i peroxidazic (descompune peroxidul).
Secvena de aminoacizi omoloag cu COX1 (care
se afl n rinichi, mucoasa gastric, endoteliul
vascular) i COX2 (care apare ca rspuns la
inflamaie) este aproape de 60%.
Totui, n regiunea situsului activ omologia de
aminoacizi este de aproape 90% i ambele
izoforme conin un canal hidrofobic cu o ngustare
lung.

 O diferen unic a unui singur aminoacid n

peretele canalului hidrofob (poziia 523) a COX1 i

COX2 a fost utilizat pentru a obine inhibitori
COX2 specifici.
La poziia 523, COX1 are o izoleucin n timp ce
COX2 are o valin care este mai mic printr-o
singur grupare CH2.
n COX1 voluminoasa izoleucin previne intrarea
inhibitorilor selectivi a COX2.
n tratamentul i monitorizarea durerii i
inflamaiei produse de metaboliii acidului
arahidonic, inhibitorii COX2 sunt pe larg utilizai.

 Aceti ageni sunt cunoscui ca droguri non-

steroidice anti-inflamatoare (NSAID).

Acetilsalicilatul (aspirina) este clasicul
medicament anti-inflamator i analgezic.
Aspirina este un inhibitor ireversibil a ambelor
COX1 i COX2 prin acetilarea grupelor hidroxil
a resturilor de serin localizate le situsul activ al
enzimelor.
Sunt NSAIDs nonaspirinice, majoritatea crora
sun acizi organici (de ex. indometacina,
ibuprofen) care sunt inhibitori a ambelor COX1
i COX2.

Acidul arahidonic i unii derivai ai eicosanoizilor

 Aceti inhibitori formeaz o legtur H 2 cu un

rest de arginin la poziia 120 a ambelor COX1 i

COX2 n canal i blocheaz intrarea acidului
arahidonic.
Din cauza neselectivitii acestora, aspirina i
NSAID non aspirinice cauzeaz efecte adverse
datorate inhibiiei enzimelor COX1.
Efecte adverse includ dereglri gastro-intestinale,
disfuncii renale i tendine de sngerri.

 Astfel inhibitorul selectiv sau preferenial a

COX2 care reduce activitatea COX1 este valoros

n tratamentul durerii i inflamaiei.
Datorit diferenelor biochimice dintre COX1 i
COX2, au fost obinute medicamente cu
activitate inhibitorie a COX2, astfel ele fiind
asociate cu o inciden joas a leziunilor gastrointestinale.
Aceste medicamente deseori posed gruptri
funcionale: sulfonil, sulfone sau sulfonamide.

 Exemple de COX2 inhibitori sunt: celecoxib

(derivat al sulfonamidei) i rofecoxib (derivat al

metilsulfonilfenil).
Deoarece oxidul nitric (NO) protejeaz mucoasa
gastric, un NO legat la NSAID pot neutraliza
efectele toxice gastrice datorate deficienei de
prostaglandine.
Astfel NO-NSAID sunt testate.
Alte utilizri poteniale ale inhibitorilor COX (n
particular inhibitorii COX2) pot include
tratamentul bolii Alzheimer i cancerul de colon.

 n boala Alzheimer se crede c componenta

inflamatore poate duce la depunerea proteinei amyloid n plcile neuritice, n hipocamp i

cortex.
ntrebuinarea potenial a inhibitorilor COX2 n
cancerul de colon apare din studiile cu animale
experimentale n care activitatea COX2 este
legat cu naintarea i supravieuirea adenomelor
intestinale i tumorilor de colon.
Reacia ciclooxigenazic este de asemenea
inhibat de analogii acidului arahidonic cum ar fi
acidul eicosatetranoic.

 PGH2 este convertit la prostaciclinele PGD2,

PGE2 I PGF2 i tromboxanii A2 (TXA2) de

ctre enzime specifice.
PGA2 este obinut din PGE2 prin dehidratare.
NAD(P)+ inhib conversia PGE2 n PGF2, n
timp ce agenii reductori favorizeaz formarea sa.
Totui formarea PGE2 este favorizat de glutation.

 Raportul NAD(P) redus la cel oxidat poate

controla interconversia PGE2 i PGF2 i de

asemenea primul pas n catabolismul acestora.
Aceast constatare este important deoarece n
multe esuturi PGE i PGF au efecte opuse.
Biosinteza PG poate fi reglat de asemenea prin
activarea formelor latente ale ciclooxigenazelor,
promovate de catecolamine i serotonin.

 PG sintetizate difer de la esut la esut: n cadrul

aceluiai esut diferite celule pot ceda produse cu

aciuni antagoniste.
De exemplu celulele parenchimale ale plmnilor
pot produce TXA2, n timp ce celulele endoteliale
vasculare ale plmnilor pot produce PGI2.
Catabolismul prostanoidelor are loc n ntregul
organism, dar plmnii pot ndeprta majoritatea
PG din plasm n timpul unui singur ciclu
circulator. n ciuda acestei rapide ndeprtri, PG
au acces adecvat la organele int.

 Catabolismul ncepe cu oxidarea grupei alilice

OH la C15 i reducerii legturii duble la 15.

PGDH este localizat n citoplasm (plmni),
necesit NAD i este specific pentru gruparea
alcool a C15 (S).
Aceste reacii sunt urmate de -oxidare,
-oxidare a catenelor laterale de alchil i
eliminarea produselor.

 Tromboxanii (TX) au fost pentru prima dat

izolai din corpul uman i trombocitele cabaline

(plachete).
TXA2 este sintetizat de PGH2 de ctre sintaza
tromboxanic microzomal.
Sintaza tromboxanic este inhibat de derivaii
imidazolului.

 TXA2 are o perioad de injumtire foarte scurt

(t - 30 secunde la 37 C i pH 7,5) i sufer o

hidroliz rapid, nonenzimatic la inactivul
TXB2.
Prostaciclina (PGI2) este un metabolit activ i
instabil (t - 3 minute la 37 C i pH 7,5),
format din PGH2 de ctre sintaza prostaciclinic
i este convertit printr-o hidroliz nonenzimatic
la forma inactiv.

Proprietile biologice ale prostanoidelor

O serie de efecte ale prostanoidelor sunt mediate

prin intermedizul adenilat-ciclazelor sau prin

mobilizarea Ca2+ intracelular.
PG crete AMPc n adenohipofiz, corpus
luteum, osul fetal, plachetele pulmonare i
tiroid, ns descrete n esutul adipos.
Tromboxanii blocheaz producerea de AMPc de
ctre PG i mobilizeaz Ca2+ intracelular.

 Doze joase de PGE1 la oameni tind s stimuleze

lipoliza prin intermediul stimulrii eliberrii de

catecolamine.
PGE stimuleaz activitatea osteoclastelor cu
mobilizarea de Ca2+ din os, un efect independent
de acela al hormonilor paratiroidieni.
Problemele n descrierea aciunilor primare a PG
apar din frecventele efecte opuse i din
dificultatea de a distinge aciunile fiziologice i
farmacologice ale acestora.

 n general PGE2 i PGF2 au efecte opuse asupra

tonusului muchilor netezi, eliberarea

mediatorilor cu hipersensibilitatze imediat i
nivelurile nucleotidelor ciclice.
Schimbrile n raportul [NAD]/[NADH] poate fi
un factor crucial n controlul unui rspuns
fiziologic dat.
Proporiile relative ale TX i leukotrienilor, ca
opuse la PGI, de asemenea apar s exercite o
influen important n rspunsul fiziologic.

 La majoritatea speciilor de animale PGI2, PGEs

i PGAs sunt vasodilatatoare, n timp ce TXA2

este vasoconstrictor.
PGF2 i 15metilPGF2 sunt folosite pentru
inducerea avorturilor din trimestrul mijlociu
deoarece ei stimuleaz muscultura uterin.
Cteva PG impiedic producerea HCl gastric,
care are potenial terapeutic n tratamentul
ulceraiilor gastrice i pot explica efectul aspirinei
de a mri secreia HCl prin inhibiia sintezei de
PG.

 Actualmente un interes major reprezint efectul

prostanoidelor asupra plachetelor.

TXA2 sintetizat n plachete induce agregarea
plachetelor, n timp ce PGI2 generat n peretele
vaselor inhib agregarea plachetelor.
Efectul net este efectul antiplachetar care poate fi
benefic la pacienii cu complicaii trombotice (de
ex. infarctul miocardic).

 Incidena joas a trombozei coronariene la

eschimoii din Groenlanda a cror diet este

complet derivat din surse marine, bogate n acizi
grai -3 este atribuit efectelor antiplachetare.
Aceast diet este de asemenea asociat cu
niveluri joase ale colesterolului din ser i
triacilglicerolului dect n dietele tipice din vest.

Leukotrienele
Leukotrienele (LT) sunt mai des ntlnite n

leucocite, celulele mastoidiene, plachete i

esuturile vasculare a plmnilor i inimii.
Sunt formate mai ales din acid arahidonic, dar pot
fi derivate din acizii eicosatrienoic i
eicosapentanoic.
Numele de leukotriene deriv de la
descoperirea lor n leucocite i de la structura de
trien conjugat pe care o conin.

 LT se produc n calea 5-lipooxigenazic.

Sinteza lor ncepe cu acidul arahidonic obinut

din clivajul membranelor fosfolipidelor datorit

aciunii fosfolipazei A2.
Acidul arahidonic este convertit ntr-o secven
catalitic de ctre complexul 5-lipooxigenazic i
proteina sa activatoare n acidul 5hidroperoxieicosatetraenoic (5-HPETE) i apoi n
leukotriena A4 (acidul 5,6-oxido-7,9-trans-11,14cis-eicosatetraenoic).

 Leukotriena A4 (LTA4) este transformat de

ctre hidroliza LTA4 n acidul 5,12-dihidroxieicosatetranoic (leukotriena B4, LTB4) sau

ntr-un derivat al glutationului de ctre
leukotriena C4 sintaza (de asemenea cunoscut i
ca glutation S-transferaza.
Leucotrienele cisteinil LTC4, LTD4 i LTE4 sunt
mediatori puternici ai inflamaiei i cauzeaz
permeabilitate microvascular, chemotaxis (n
particular eozinofilele), hipersecreia de mucus i
stimularea neuronal.

 Rolul potenial al LTC4 n calitate de

neuromesager sau modulator a fost folosit la un

copil cu deficien de LTC4sintaz.
Caracteristicile clinice includ hipotonie
muscular, retard psihomotor, microcefalie i
sfrit letal.
n esutul pulmonar celulele mastoidiene,
eozinofilele i macrofagele alveolare posed
activiti enzimatice de a sintetiza leukotrienele
cisteinil i a cauza, n plus la aciunile biologice
menionate mai sus, constricia i proliferarea
muchilor netezi bronhiali.

 Astfel leukotrienele cisteinil sunt mediatori

importani a reaciilor inflamatoare mediate

imunologic a anafilaxiei i sunt constituienii
substanelor originale numite substane ncet
reacionante a anafilaxiei (SRS-A).
Ele sunt de cteva ori mai puternice dect
histamina n constricia cilor respiratorii i
susine formarea edemului tisular.
Efectul proinflamator al LTE4 este mai mic dect
acel al LTC4 i LTD4; este excretat n urin i
este utilizat ca marker a producerii
leukotrienelor.

 Agenii antileukotrienici, care pot fi utilizai n

tratamentul alergiei i astmei indus prin exerciiu

i a rinitei alergice, inhib 5-lipooxigenaza sau
legarea proteinei activatoare cu 5-lipooxigenaza
sau antagonitii receptorilor leukotrienici la
celula int (de exemplu celulele epiteliale ale
cilor respiratorii).

 Medicamentele tradiionale utilizate pentru

tratamentul astmei includ: inhalarea

corticosteroizilor, 2-agoniti i teofilinele.
Antagonitii receptorilor leukotrienelor sunt
activi oral i sunt o nou clas de ageni
terapeutici antiastmatici (zafirlukast i
montelukast).