Dr.

Ana Segarceanu

Tuesday, October 01, 2013

Dr. Ana Segarceanu

Tuesday, October 01, 2013

Dr. Ana Segarceanu

Tuesday, October 01, 2013

Dr. Ana Segarceanu

Tuesday, October 01, 2013

Macromolecula proteica ce interactioneaza cu diferiti liganzi

(endogeni=neurotransmitatori/hormoni sau
exogeni=medicamente/ alte substante)

la nivelul membranei sau intracelulari

reprezinta locul de actiune al liganzilor fiziologici (de
exemplu receptorul beta adrenergic este activat de catre
adrenalina ligand endogen)

prezinta un situs de legare -> ligandul este caracterizat de
anumite proprietati: marime, forma, stereospecificitate

Dr. Ana Segarceanu

Tuesday, October 01, 2013

 Frecventa cardiaca este controlata de 2 sisteme:

SNV parasimpatic prin receptorii muscarinici M2 localizati la nivelul
cordului si care raspund la acetilcolina
SNV simpatic prin receptorii beta-1 adrenergici care raspund la
adrenalina.
 Stimularea simpatica determina cresterea frecventei in timp ce stimularea
parasimpatica induce scaderea frecventei cardiace. In conditii fiziologice
valoarea frecventei cardiace este rezultatul unui echilibru al functionarii celor 2
sisteme.
 Daca administram un agonist (de ex. adrenalina) acesta va determina initierea
transducerii unui semnal in celulele miocardice rezultatul fiind cresterea
frecventei cardiace.
 Daca administram un antagonist (de ex. un beta-blocant), acesta va ocupa
receptorii beta-1 dar fara initierea transducerii unui semnal la nivel celular
practic blocheaza actiunea acestor receptori dar receptorii muscarinici M2 ce
apartin sistemului parasimpatic functioneaza in continuare. Astfel va creste
predominanta parasimpatica, efectul obtinut fiind de reducere a frecventei
cardiace.

Dr. Ana Segarceanu

Tuesday, October 01, 2013

Agonistul prezinta intotdeauna afinitate + activitate intrinseca.

Antagonistul prezinta doar afinitate FARA a prezenta si activitate intrinseca.

Dr. Ana Segarceanu

Tuesday, October 01, 2013

Kd redus => afinitate crescuta si invers

Dr. Ana Segarceanu

Tuesday, October 01, 2013

E reprezint efectul
C reprezint concentraia sau doza substanei
Emax reprezint efectul maxim care se poate obine n sistemul
respectiv
DE50 reprezint doza care produce jumtate (50%) din efectul maxim
ce se poate obine n acel sistem.

Dr. Ana Segarceanu

Tuesday, October 01, 2013

n mod obinuit, se prefer ndreptarea acestei curbei doz-efect prin logaritmare,

adic se reprezint efectul procentual n funcie de logaritmul dozei utilizate.
Aceasta modific forma curbei care dobndete astfel aspectul unei curbe sigmoide
avnd o poriune mijlocie (ntre 20% i 80% din efectul maximal) dreapt
(rectilinie).
n asemenea condiii se poate aprecia c cele dou medicamente care realizeaz
curbe doz-efect cu acelai minim, acelai maxim i aceeai pant acioneaz pe
aceeai populaie de receptori farmacologici, bineneles numai dac este vorba i de
acelai efect.
Dei acioneaz pe aceeai populaie de receptori, se poate constata c pentru a
obine o aceeai intensitate a efectului, de fiecare dat este nevoie de doze mai mici
din substana a dect din substana b. Curba doz-efect a substanei a este situat la
stnga curbei doz-efect a substanei b. n legtur cu acest aspect, se descrie un
parametru care poart numele de poten. Potena unui medicament este cu att mai
mare cu ct, pentru a obine un anume efect, sunt necesare doze mai mici.
Potena depinde n primul rnd de afinitatea receptorilor farmacologici pentru
medicamentul respectiv.

Dr. Ana Segarceanu

Tuesday, October 01, 2013

Analgezice de tip opioid : hidromorfona, morfina, codeina

Analgezic de tip AINS (antiinflamator nesteroidian)
Se observa ca in cazul celor 3 opioizi intensitatea efectului analgezic este
aceeasi, diferenta dintre cele 3 substante constand in potenta care este
determinata de afinitate. Hidromorfona are afinitate foarte mare pentru receptorii
opioizi, in timp ce afinitatea codeinei este mai scazuta.
Aspirina are alt mecanism de actiune (inhiba ciclooxigenaza) si din acest motiv
curba doza-efect nu este paralela cu cea a opioizilor neavand aceeasi intensitate
maxima de actiune.
Efectul analgezic al opioizilor este mai intens decat cel al aspirinei. Oricat de
mare ar fi doza de aspirina administrata intensitatea maxima a efectului analgezic
determinat nu va ajunge la valoare celui indus de opioizi.

10

Dr. Ana Segarceanu

Tuesday, October 01, 2013

Substanta b antagonist competitiv este caracterizat doar de afinitate

Substanta c agonist partial activitatea intrinseca mai mica decat cea maxima
(caracteristica agonistilor deplini)
Substanta d agonist deplin activitate intrinseca maxima
Substanta e antagonist necompetitiv actioneaza pe alta populatie de receptori
farmacologici comparativ cu substanta a

11

Dr. Ana Segarceanu

Tuesday, October 01, 2013

In acest context termenul eficacitate / activitate intrinseca se refera la capacitatea

agonistului de a activa receptorul cu aparitia unui efect biologic.
!!! A nu se confunda eficacitatea cu eficienta. Este eficace sa omori un motan cu
tunul dar nu este eficient. Eficienta este un termen economic !!!

12

Dr. Ana Segarceanu

Tuesday, October 01, 2013

13

Dr. Ana Segarceanu

Tuesday, October 01, 2013

14

Dr. Ana Segarceanu

Tuesday, October 01, 2013

Antagonistul competitiv:
Intra in competitie cu agonistii pentru situsul receptor
Efectul sau poate fi anulat prin cresterea dozei de agonist
Deplaseaza curba doza-raspuns la dreapta (dextral shift)
Reduce afinitatea aparenta a agonistului
Antagonistul necompetitiv
mai multe posibilitati de actiune:
Poate actiona pe alta populatie de receptori
Se pot lega ireversibil de situsul receptor -> scade numarul de receptori
disponibil iar administrarea de agonist nu va reusi sa determine efectul
maxim
Actioneaza pe acelasi receptor dar pe un alt situs de legare decat cel al
agonistului; se mai numesc modulatori alosterici: legarea de situsul
secundar determina modificari conformationale ce se transmit situsului de
legare al agonistului influentand functionalitatea receptorului. Ex:
receptorul GABA (canal ionic de clor) si benzodiazepinele (BZD); BZD
se leaga de un alt situs decat GABA determinand modificari
conformationale ale situsului GABA astfel incat favorizeaza actiunea
GABA.

15

Dr. Ana Segarceanu

Tuesday, October 01, 2013

16

Dr. Ana Segarceanu

Tuesday, October 01, 2013

Medicamentul A cresterea treptata a dozelor determina cresterea intensitatii

efectului.
Stabileste legatura intre doza si intensitatea efectului.
Se utilizeaza pentru aprecierea a 2 parametri:
Potenta doza necesara pentru obtinerea unui efect de o anumita intensitate
(determinata de afinitate)
Intensitatea maxima de actiunea (eficacitatea maxima) teoretic, este atinsa
atunci cand toti receptorii au fost ocupati de agonist si este influentata de
activitatea intrinseca (capacitatea de a activa sistemul de transducere a
semnalului).

17

Dr. Ana Segarceanu

Tuesday, October 01, 2013

Se stabileste prin studii populationale.

Efectul / raspunsul analizat este de obicei de tip da/nu (yes/no).
Stabileste legatura intre doza si frecventa raspunsului (definit inainte de
realizarea studiului).
Exemplu: raspunsul studiat disparitia cefaleei la administrarea de
paracetamol
5% raspund la doze de 400 mg
20% - doza 400-600 mg
40% - 600 800 mg
25% - 800-1000 mg
10% - > 1000 mg
(datele sunt orientative si utilizate doar pentru ilustrarea relatiei dozaraspuns de tip quantal)

18

Dr. Ana Segarceanu

Tuesday, October 01, 2013

19

Dr. Ana Segarceanu

Tuesday, October 01, 2013

20

Dr. Ana Segarceanu

Tuesday, October 01, 2013

21

Dr. Ana Segarceanu

Tuesday, October 01, 2013

Pori cu structura proteica situati la nivelul membranei celulare

medicamentele care acioneaz prin intermediul canalelor ionice au o laten de
aciune foarte scurt, de ordinul milisecundelor, cel mult 1 secund.
de obicei, pe captul extracelular al canalului, pe subunitile formatoare ale
porului sau pe subunitile reglatoare exist situsuri de legare stereospecific a
anumitor substane chimice

22

Dr. Ana Segarceanu

Tuesday, October 01, 2013

Receptorul in serpentina
Gs, Gi, Go (Gq)
Modul de funcionare al proteinei G realizeaz o adevrat amplificare a
efectului generat de stimularea receptorului dar explic de asemenea o anume
autolimitare a efectului farmacologic.
Se apreciaz c medicamentul rmne legat de situsul receptor pentru perioade
de timp de ordinul milisecundelor, pe cnd proteina G rmne activ perioade de
timp de ordinul a cca. 10 secunde

23

Dr. Ana Segarceanu

Tuesday, October 01, 2013

24

Dr. Ana Segarceanu

Tuesday, October 01, 2013

25

Dr. Ana Segarceanu

Tuesday, October 01, 2013

sunt constituii dintr-o poriune transmembranar, de regul de mici dimensiuni,

care unete o poriune extracelular i o poriune intracelular, relativ
voluminoase.
Situsul receptor este situat pe poriunea extracelular, iar poriunea intracelular
are proprieti enzimatice.
Fixarea agonistului de poriunea extracelular produce astfel de modificri
sterice nct sunt activate proprietile enzimatice ale captului intracelular. Spre
exemplu o tirozinkinaz.
Receptorii pentru insulina, EGF (epidermal growth factor), PDGF (plateletderived growth factor), ANP (atrial natriuretic peptide), TGF-beta (transforming
growth factor).

26

Dr. Ana Segarceanu

Tuesday, October 01, 2013

structuri intracelulare formate din 2 subuniti: o subunitate efectoare i o

subunitate reglatoare cu rol inhibitor.
Ct timp cele 2 subuniti sunt cuplate receptorul este inactiv. Pe subunitatea
efectoare exist un situs receptor pentru medicamente. Fixarea agonistului de
situsul receptor permite desprinderea subunitii efectoare de subunitatea
reglatoare.
Complexul medicament-subunitate efectoare a receptorului ptrunde n nucleu i
modific procesele de sintez a unor proteine cu rol enzimatic.
sub influena acestui complex crete sinteza de ARN mesager, care prin
intermediul ribozomilor crete sinteza anumitor proteine.
Exist ns i situaii cnd se produce o scdere a sintezei de enzime ca urmare a
inhibrii formrii de ARN messager.
Modificarea cantitii i funcionalitii acestor enzime este responsabil de
efectul farmacologic.
Hormonii steroidieni

27

Dr. Ana Segarceanu

Tuesday, October 01, 2013

In cazul up-reglarii, utilizarea prelungita a unui antagonist determina cresterea numarului de

receptori la nivel celular sau a sensibilitatii acestora (prin blocarea down-reglarii exercitata
fiziologic de agonist).
EXEMPLU:
ntreruperea brusc a tratamentului cu blocante poate agrava starea bolnavilor
anginoi, cu creterea frecvenei i a intensitii crizelor anginoase. Mecanismul apariiei
acestui fenomen nu este pe deplin elucidat: este posibil s apar o cretere a sensibilitii
cordului la aciunea catecolaminelor.
In cazul down-reglarii, stimularea prelungita a receptorilor determina initial fenomene de
desensibilizare (de ex. fosforilare a ansei 3 intracelulare a receptorului, ceea ce mpiedic
cuplarea acestuia cu proteina G specific) si ulterior reducerea numarului de receptori (prin
procese de internalizare a receptorilor cu scaderea expunerii la agonist).
EXEMPLU: fenomenul de supradoza la opioizi
Administrarea cronica de opioizi determina aparitia fenomenului de desensibilizare (prin
inducerea unei disfunctii in interactiunea structurala dintre receptorul (miu) si proteinele G
(mecanismul secundar de semnalizare)) ceea ce face necesara cresterea dozelor pentru
obtinerea aceluiasi efect. Intreruperea brusca a administrarii de opioizi pentru cateva zile
permite disparitia fenomenului de desensibilizarea cu reluarea functiei normale a
receptorilor opioizi. Administrarea de opioid in doza mare (utilizata inainte de oprirea
administrarii) determina aparitia unor efecte mult accentuate si reactii adverse.

28

Dr. Ana Segarceanu

Tuesday, October 01, 2013

29

Dr. Ana Segarceanu

Tuesday, October 01, 2013

Un medicament potent nu inseamna un medicament cu un efect puternic ci un

medicament pentru care sunt suficiente doze mici pentru a obtine efectul dorit.
Eficacitatea = capacitatea de a produce un efect; farmacologic,
eficacitatea=raspunsul maxim posibil la administrarea unui medicament;
echivalenta cu intensitatea maxima de actiune atinsa cand toti receptorii
farmacologici au fost ocupati de catre medicamentul respectiv; Emax.

Eficacitatea clinica reprezinta masura in care o boala evolueaza favorabil sub

efectul unui medicament. Se verifica eficacitatea clinica doar pentru acele indicatii
pentru care exista argumente ca ar putea exista un beneficiu terapeutic care sa
depaseasca riscurile previzibile.

30