Sunteți pe pagina 1din 53

ANEXA 3.1.

Cerere de finanare Proiecte Colaborative de Cercetare


Aplicativ
PN-II-PT-PCCA-2013-4

CERERE DE FINANARE PROIECTE COLABORATIVE DE CERCETARE APLICATIV ............ 1


0. REZUMATUL PROPUNERII DE PROIECT ...................................................... 2
1. DESCRIEREA TEHNIC I TIINIFIC A PROPUNERII DE PROIECT ......................... 3

1.1.
Aria tematic a propunerii de proiect i relevana .................................................. 3
1.2.
Contribuia proiectului raportat la stadiul actual ................................................... 4
1.3.
Obiectivele i rezultatele proiectului .................................................................. 9
1.4.
Originalitatea i contribuia inovativ a proiectului ................................................10
1.5.
Caracterul inter-, multi-, sau trans- disciplinar al proiectului .....................................10
2. IMPACTUL I DISEMINAREA REZULTATELOR PROIECTULUI ............................... 12
2.1.
Diseminarea i exploatarea rezultatelor proiectului ...............................................12
2.2.
Aplicaii posibile cu potenial de pia ...............................................................13
2.3.
Estimarea mbuntirii calitii vieii, raportat la performaa actual a produselor,
tehnologiilor i/sau serviciilor .........................................................................13
2.4.
Integrarea proiectului cu strategia de dezvoltare a ntreprinderilor partenere ................14
2.5.
Proprietate intelectual ................................................................................14
3. DESCRIEREA CONSORIULUI ............................................................... 15
3.1.
Directorul de proiect ....................................................................................15
3.2.
Structura consoriului ..................................................................................16
3.3.
Responsabil partener ..................................................................................19
3.4.
Structura echipei de cercetare a fiecrui partener ................................................20
3.5.
Complementariti i sinergii n cadrul consoriului...............................................28
4. MANAGEMENTUL PROIECTULUI ............................................................ 29
4.1.
Plan de lucru, livrabile i ncrcarea per partener .................................................29
4.2.
Coordonarea i programul de lucru ..................................................................37
4.3.
Infrastructura de cercetare disponibil i dezvoltarea ulterioar ................................38
4.4.
Alocarea resursei umane ..............................................................................39
4.5.
Bugetul proiectului i alocarea pe parteneri ........................................................41
5. REFERINE .................................................................................. 42

1/53

0. REZUMATUL PROPUNERII DE PROIECT


Titlu
Studiul corelaiei mutaiilor genelor senzorului de calciu i receptorului Vitaminei D
cu dezechilibre ale homeostaziei calciului
n contextul cunoaterii actuale exist nc dificulti n diagnosticul etiologic al
tulburrilor homeostaziei calciului i controverse legate de tratamentul hipocalcemiei
persistente. n ultimii ani analiza mutaiilor genice a dus la gsirea unor vinovai n
tulburri ale homeostaziei calciului, respectiv: senzorul de calciu (CaSR) i receptorul
vitaminei D (VDR). n literatura de specialitate sunt menionate studii de corelaie ntre
fenotipurile i genotipurile CaSR i VDR, dar sunt nc necesare studii sistematice. Planul
de cercetare al acestui proiect are originea n problemele ntmpinate n practica medical
cotidian, respectiv dificulti n stabilirea cauzei unor boli i este motivat de noile
descoperiri efectuate n studii de genetic molecular, respectiv corelaii ntre sindroame
clinice i mutaii ale genelor CaSR i VDR. Obiectivele studiului: identificarea
mutaiilor/ polimorfismelor ale CaSR i VDR cunoscute la 200 subieci selectai cu
fenotipuri ce asociaz anomalii ale homeostaziei calciului; descoperirea unor noi locusuri
defecte n gena CaSR sau VDR cauzatoare de tulburri ale homestaziei/metabolismului
calciului i crearea unui kit diagnostic specific; realizarea unui algoritm de diagnostic ce
va include evaluare sistematic clinic, biologic, hormonal i genetic pentru diagnosticul
cazurilor cu anomalii ale homeostaziei calciului. Provocri tiinifice i tehnice:
identificarea de noi mutaii ale genei ce codific CaSR i VDR i adugarea lor n banca de
gene GenBank; identificarea de corelaii noi ntre mutaiile genelor ce codific CaSR i VDR
i semne clinice. Consoriul include 3 parteneri: 2 universiti i o clinic privat de servicii
medicale, care particip cu experiena clinic acumulat, cu acces la cazuistica care ne
intereseaz, include 30 de specialiti i va presupune colaborarea att ntre specialiti
clinice diferite ct i cu experi din UE (Germania, UK) i Israel. Managementul proiectului:
studiul va include loturi de pacieni selectai cu intenia de a descoperi corelaii ntre
sindroamele clinice observate de clinicieni i modificrile biochimice, hormonale, genetice CaSR i VDR n vederea reevalurii lanului etiopatogenetic al anomaliilor homeostaziei
calciului. Cazurile vor fi evaluate i nregistrate de o echip interdisciplinar, respectiv
specialiti din Endocrinologie, Medicin Intern, Neurologie, Stomatologie, Genetic Clinic
i Farmacologie clinic. Cazurile vor fi nregistrate i validate de echipe de cercetare din 4
centre medicale. Vom colecta cazuri care prezint: hiperexcitabilitate neuromuscular,
anumite cazuri de convulsii, lipotimii, afectare osoas (istoric de dureri osoase, fracturi,
osteoporoz/ osteopenie, artroze) sau afectare dentar cronic. Se vor forma loturi n funcie
de asocierea semnelor i simptomelor la acelai pacient sau aceeai familie (arborele
genealogic). Recrutarea activ a subiecilor va presupune semnarea consimmntului de
participare la studiu, completarea fiei de monitorizare clinic (fia va avea corespondent n
baza de date pentru a facilita studiul corelaiilor). Se vor respecta criterii, protocoale,
regulamente stabilite. Rezultatele analizelor de laborator bichimice, imunologice i
hormonale vor oferi date pentru identificarea mecanismelor legate de homeostazia calciului
i identificarea mecanismelor compensatorii la pacienii luai n studiu. Efectuarea testelor
ADN va presupune obinerea produilor de amplificare ADN, a secvenelor nucleotidice ale
genelor, interpretarea datelor de secveniere. n aceast etap specialiti din cele 3 uniti
de cercetare vor lucra mpreun i se vor consulta cu experi externi care au acceptat
colaborarea. Considerm ca derularea proiectului creaz premisele unui Centru de
Investigaii n Metabolismul Calciului ca suport pentru continuarea cercetrilor legate de
identificarea fenotipurilor i genotipurilor corelate cu homeostazia calciului.

2/53

1. DESCRIEREA TEHNIC I TIINIFIC A PROPUNERII DE PROIECT

1.1. ARIA TEMATIC A PROPUNERII DE PROIECT I RELEVANA


Calciul i vitamina D reprezint elemente indispensabile unei bune funcionri a
organismului uman, iar metabolismul acestora este foarte complex fiind influenat de factori
multipli. Vitamina D i calciul au fost mereu n atenia medicilor. Suplimentarea acestor elemente
a adus beneficii, dar a creat i multe ntrebri.
Studiile genetice efectuate n ultimii ani au descoperit proteinele transmembranare cu rol
de receptor al Calciului (CaSR) i vitaminei D (VDR), genele codificatoare i mutaiile acestora cu
efect n homeostazia calciului. De asemenea, se cunosc consecinele deficitului de vitamina D
n homeostazia calciului, dar nc sunt necesare studii pentru a delimita patologia n caz de
defecte ale receptorului vitaminei D.
n ultimii 10 ani au fot efectuate studii populaionale care au corelat insuficiena vitaminei D
nu numai cu rahitismul, dar i cu deficitul imunitar, sindromul metabolic, ovarul polichistic,
diabetul zaharat, scleroza multipl. CaSR, proteina care sesizeaz fluctuaii minore ale calciului
ionizant seric, influeneaz secreia parathormonului meninnd astfel un nivel optim al calciului
seric. Sunt studii care au corelat cazuri de epilepsie, hipo- i hiperparatiroidia idiopatic cu
defecte ale genei CaSR, dar nc sunt necesare studii sistematice pentru a corela defectele
genetice cu modificri fenotipice.
Proiectul i propune urmtoarele:

La cazurile identificate n practica medical curent se selecteaz cazurile au anomalii


ale homestaziei calciului, cazuile fiind supuse ulterior unei analize susinute n vederea
identificrii fenotipurilor i agregrii familiale.

Implementarea diagnosticului de genetic molecular prin identificarea mutaiilor genei


receptorului vitaminei D i a senzorului de calciu i identificarea corelaiei ntre aceste anomalii i
fenotipurile luate n studiu, precum i analiza tipului de transmitere.
n acest context, proiectul propus se adreseaz domeniului sntate (4), tema: Metode
de investigaie bazate pe genetica molecular (4.1.3), respectiv, identificarea defectelor
genelor CaSR i VDR la subieci diagnosticai cu anomalii ale homeostaziei calciului (diagnostic
clinic, biochimic sau hormonal). Rezultatele studiului vor aduce completri la protocoale de
diagnostic, legate de homeostazia calciului, cu impact asupra strii de sntate i creterii
speranei de via (tematica 6.1.2.). Tratamentul precoce sau msuri preventive vor putea fi
prescrise, dac se cunoate contextul etiopatogenetic.
Ca urmare a derulrii proiectului se ateapt s fie evidente ameliorri n asistena
medical prin clarificarea cauzei unor probleme de sntate ct i n mbunirea tehnicii studiilor
de genetic molecular.
Relevana tehnic
Universitile partenere au achiziionat n proiecte anterioare aparatur pentru studii de
genetic molecular. Prin proiect se va facilita utilizarea laboratorului i pregtirea personalului
n vederea analizrii genelor: CaSR i VDR, ambele implicate n homeostazia calciului.
Medicina romneasc va beneficia de investigaii de laborator noi i n acelai timp de baza de
cercetare de vrf. Odat demarat i promovat metoda de diagnostic va veni n sprijinul
cercettorilor, ca baz de studiu i n spijinul medicilor, ca baz de diagnostic.
Relevana tiinific
n Romnia avem colecii de cazuri, care necesit diagnostic genetic. Romnia va
contribui la identificarea unor corelaii noi ntre sindroame clinice (fenotipuri) i genotipuri. Acest
tip de studiu, intit pe cazuistic, ar putea aduce rezultate utilizabile n practica medical mai mult
dect studiile populaionale. Prin descoperirea de noi mutaii ale genelor ce codific CaSR i
VDR se aduc contribuii n cadrul bncii de gene GenBank
Pe plan academic: implicarea studenilor i doctoranzilor n activitile de cercetare
desfaurate n cadrul proiectului, precum i integrarea datelor obinute n urma proiectului n
planurile de nvmnt universitar la nivel de licen i doctorat, aducnd noi elemente n
curricula universitar.
3/53

Relevana n asistena medical i starea de sntate:


Contribuii la elaborarea i validarea unor scheme de diagnostic. Se va realiza un
protocol de diagnostic pentru patologia studiat n corelaie cu protocoalele internaionale.
n practic, sunt situaii de diagnostic eronat, menionate n literatura de specialitate,
confirmate n experiena noastr de medici specialiti (de exemplu cazuri de convulsii pe fond de
alterare a homeostaziei calciului, diagnosticate ca epilepsie, tratate cu medicaie antiepileptic).
Studiul propus va evalua incidena deficitului de vitamina D n populaie, ceea ce va
duce la ameliorarea dietei i suplimentarea aportului de vitamina D i/sau Calciu.
Produsele rezultate din proiect i rolul lor n practica medical i cercetare:
Kit pentru analiza mutailor genelor VDR i CaSR rezultat din studiul cazurilor, respectiv
adugarea unor mutaii specifice pentru populaia Romniei. Testele de laborator se vor oferi
pe piaa medical ca investigaii de laborator noi, va crete adresabilitatea la aceste
investigaii ca urmare a promovrii, respectiv demonstrrii utilitii n diagnostic. Cercettori
din domeniul sntate vor avea acces la aceste investigaii n vederea diagnosticului
etiologic.
Lucrri tiinifice de interes internaional vor fi publicate n reviste ISI cu impact mare, se va
stimula interesul tinerilor cercettori, de a aborda tema homeostaziei calciului.
Personal specializat n genetic molecular, respectiv testarea genei CaSR i VDR.
Algoritm de diagnostic n boli legate de homeostazia calciului, va sprijini profesionitii din
sntate s aib acces la decizii preventive i tratament difereniat. Exist deja medicamente,
care influeneaz senzorul de calciu, dar cazurile trebuie diagnosticate corect.
Se creaz premisele unui Centru de Investigaii n Metabolismul Calciului ca suport pentru
dezvoltarea cercetrilor legate de identificarea fenotipurilor i genotipurilor corelate cu
homeostazia calciului.
1.2. CONTRIBUIA PROIECTULUI RAPORTAT LA STADIUL ACTUAL
n prezent se cunoate structura genei CaSR i VDR i s-au identificat mutaii
patogene cu expresivitate variabil. Se fac uzual studii de genetic molecular n ri ca
Germania, Anglia, studii care aduc contribuii importante n progresul medicinei actuale.
VDR este un receptor intracelular care leag specific vitamina D si intermediaz
efecte biologice variate (Baker et al. 1988). Gena VDR conine 11 exoni, exonii 2 i 3 sunt
implicai n legarea de ADN iar exonii 7, 8, 9 se leag de vitamin D (Hughes et al 1988).
Gena ce codific VDR a fost localizat pe cromozomul 12 (Faraco 1989).
CaSR este membru al familiei C II din superfamilia receptorilor 7 TM, cel mai mare
grup de receptori de suprafa. Gena receptorului este localizat pe cromozomul 13.3q.
Rolul fiziologic a fost descoperit prin tulburrile produse n caz de mutaii care duc la
pierderea funciei sau hiperactivarea receptorului, ducnd chiar i la deces.
Cercetarile tiinifice din ultimii 10-15 ani, demonstreaz c tulburrile
metabolismului/homestaziei calciului pot fi evaluate prin teste de genetic molecular,
respectiv analiza mutaiilor CaSR i VDR.
Punem n discuie probleme la care dorim s rspundem prin documentarea
bibliografic i ulterior prin derularea proiectului.
Receptorul vitaminei D-VDR- este necesar s fie testat la pacieni pentru
diagnostic sau analizat doar n scop de cercetare ?
Senzorul de calciu- CASR- este necesar s fie inclus n algoritmul de diagnostic
al convulsiilor, hipo/hiperparatiroidie idiopatic?
Mai jos sunt prezentate date culese din literatura de specialitate privind efectele mutaiilor
vitaminei D, Ca SR, a deficitului cronic de vitamina D.

4/53

Studii privind patologia asociat cu mutatii ale genei CaSR, VDR i deficit vit D
Patologia CaSR,
Descriere
VDR
Hipoparatiroidia A efectuat un studiu genetic la o familie numeroas de indieni care
idiopatic
aveau diagnostic de epilepsie generalizat idiopatic. A constat mutaii
ale genei CaSR situat pe cromozomul 3 (banda Q12.3-q21). (Kappor
et al, 2008)
Watanabe a raportat o familie japonez cu hipoparatiroidism familial
sever. Cazul de la care a pornit studiul a prezentat convulsii la vrsta de
6 zile. Fratele i mama acestui copil au avut convulsii i manifestri de
tetanie, i nivel sczut de parathormon. (Watanabe,1998)
A identificat 2 familii cu hipoparatiroidie autozomal dominant la care
receptorul genei CaSR avea o mutaie n form heterozigot. (Baron,
1996)
A descoperit o form de hipoparatiroidism autozomal dominant, iar
anomaliile caSR ale genei fiind localizat pe cromozomul 3q13.
(Finegold et al. n 1994)
Hiperparatiroidia Un studiu genetic a 22 cazuri cu hiperparatiroidism primar a
idiopatic
concluzionat c 4 din acestea erau FHH. (Warner, 2004)
O treime din cazurile de hiperparatiroidia idiopatic sunt de fapt cazuri
atozomal dominante; studii arat c indivizi cu anomalii de CaSRheterozigoi i homozigoi au fenotip similar. (Leinhardt, 2000-2001)
Hipocalcemie
A raportat o mutaie nou n gena CaSR la o familie japonez care
Hipercalciurie
avea hipocalcemie autozomal dominant. Studiul a nceput de la un
autozomal
biat de 15 ani care a prezentat convulsii. Ali 5 membrii ai familiei au
dominant
mutaia genei, aparinnd a 3 generaii i erau asimptomatici (doar
bunica a avut istoric de convulsii). (Nagase, 2002)
Un studiu a inclus 3 generaii ale unei familii cu hipocalcemie autozomal
dominant (mutaie n exonul 7). Dei membrii familei aveau
hipocalcemie sever, doar o parte au avut convulsii n copilrie. (Tan,
2003)
Osteoporoz i ntr-un studiu care include 634 femei peste 55 ani, descoper c
fracturi
haplotipul 19 (mutaie a genei receptorului vitaminei D) a fost mai
frecvent la cazuri ce au prezentat fracturi. (Colin-2003)
A studiat receptorul vitaminei D la 937 cazuri, monitorizate timp de 7
ani. S-a constatat c la persoanele ce aveau 2 mutaii ale receptorului
vitaminei D riscul de fractur osoas a crescut la 48%, independent de
vrst, nalime, greutate, densitate oasoas. (Fang-2005)
n determinarea A studiat alelele receptorului vitaminei D la 589 copii de 2 ani. S-a
nlimii
i constatat c fetele homozigote BB sunt mai bine dezvoltate (naltime i
creterii
greutate) dect bieii BB. Se consider c exist corelaii tip gen
ntre sexul copilului i influene ale genotipului BB. (Suarez-1997)
Infecii
respiratorii

Camargo i col. au constatat o relaie invers ntre nivelul vitaminei D n


cordonul ombilical i incidena infeciilor respiratorii la vrsta de 3 luni,
15 luni, 3 i 5 ani. (Camargo C.A., Ingham T., Wickens K. si col., 2010)
Un studiu efectuat n Japonia de Urashima i col. n 2010, a artat c
suplimentarea copiilor colari cu 1.200 UI/zi vitamina D n sezonul rece
a sczut incidena infeciei cu virus gripal A de la 18,6% la 10,8%.
(Urashima M., Segawa T., Okazaki M. i colab., 2009)

5/53

Diabetul Zaharat Studii efectuate de Hipponen i col. n provinciile nordice ale Finlandei
de tip I i II
pe o cohort de 10.366 copii nscui n 1966 au artat c pn n anul
1997, 81 dintre acetia au fost diagnosticai cu DZ1. Suplimentarea cu
vitamina D, 2.000 UI/zi pn la 1 an, a dus la scderea incidenei DZ1
cu 80% comparativ cu grupul netratat/tratat sporadic cu vitamina D n
urmtorii 11 ani. (Hypponen E., Laara E., Reunanen A., i colab.,2001)
Influena unor polimorfisme genetice asupra apariiei DZ1 a fost
sugerat de Ogunkolade i col., care au artat c polimorfismele VDR
influeneaz capacitatea secretorie a pancreasului pentru insulin, i de
Bailey i col., care au evideniat polimorfismul pentru gena CY P27B1
ca surs pentru susceptibilitatea la DZ tip 1. (Bailey R., Cooper J.,
Zeitels L., i colab., 2007; Ogunkolade B.J., Boucher B.J., Prahl J.M., i
colab., 2002)
ntr-un articol publicat n aprilie 2013, Briain O'Hartaigh i col. au
cercetat relaia dintre 25-hydroxivitamina D i statusul glicemic.
Participanii au fost 3316 de pacieni brbai i femei. S-a constatat c
nivelul crescut al 25 (OH)D a fost asociat cu un status glicermic mai bun
i reducerea inflamaie. Suplimentarea cu vitamina D s-a dovedit util n
atenuarea diabetului deja instalat. (Ogunkolade B.J., 2005; Bailey R.,
2007; Hypponen, 2001; Briain O'Hartaigh i colab. 2013).
Obezitatea,
Un studiu asupra 3,577 de adolesceni n USA, ntreprins ntre anii
hiperglicemia,
2001-2004 n cadrul programului National Health and Nutrition
HTA
Examination Survey a pus n eviden c valorile sczute ale 25(OH) D
s-au corelat cu excesul ponderal, obezitatea abdominal, hiperglicemia
i HTA. (Schleithoff A.A., Zitterman A., Tenderich G., i colab., 2006)
ntr-un studiu prospectiv pe 4 ani asupra asistentelor medicale din USA
(Nurses Health Study), s-a artat c riscul de HTA este de 3,18 ori mai
mare la persoanele cu valori ale 25(OH)D sub 15 ng/ml fa de cele cu
valori mai mari de 30 ng/ml. (Shea M.K., Benjamin E.J., Dupuis J., i
colab., 2009).
Riscul
Participanii, un lot de 788 de femei aflate recent la postmenopauz au
cardiovascular fost incluse ntr-un Studiu Danez de Preventie a Osteoporozei, urmrite
timp de 16 ani. Acest studiu a investigat relaia ntre nivelul vitaminei D
la femeile sntoase i consecinele cardiovasculare. S-a observat c
femeile cu nivel sczut de 25 (OH)D (n=788) au avut factori
cardiovasculari mai muli (vrsta, fumatul, presiunea sanguin,
circumferina oldului, educaia i istoria familiei) dect lotul de 1225 de
femei care luau vitamina D. Femeile cu un nivel sczut de 25(OH)D
prezentau un nivel ridicat al BMI, trigliceridelor, nivel sczut HDL i nivel
educativ sczut. Printre cei cu deficit de vitamina D muli au fost
fumatori. La femeile sntoase cu deficit al vitaminei D a crescut riscul
consecinelor reacilor adverse cardiovasculare. (Louise Lind S., 2012)
Sindromul de
Deficitul de vitamina D poate exacerba simptomele Sindromului de ovar
ovar polichistic polichistic, rezistena la insulin, cicluluri menstruale neregulate,
avorturi, hirsutismul, hiperandrogenismul, obezitatea i factorii cu risc
ridicat n bolile cardiovasculare. (Rebecca L. Buckley, 2012)
Livadariu i Auriemma (2011) au descoperit dou mutaii noi ale CASR
care determin inactivarea genei, mutaii ce se exprim fenotopic
printr-un tablou variat.

6/53

Studii privind funciile vitaminei D in esuturi i organe


Organ
sistem
Jejunul
ileonul

sau Efectul unui nivel suficient de vitamina D

Efectul unui nivel insuficient de


vitamina D
i Sporete absorbia de calciu i magneziu la Absorbia de calciu i
30% (Krejs Gj., 1983)
magneziu redus la 10%

Oase

Menine homeostazia calciului i fosfatului i Rahitism


sau
osteomalacie;
este necesar pentru o bun mineralizare (Dusso AS., 2005); boal cu faz
(Lips P., 2006)
scurt de laten

Glandele
paratiroide

Regleaz nivelul de calciu i fosfat,


controleaz
transformarea
25hidroxivitaminei D n
1,25-dihidroxivitamina D (Lips P., 2006)

Piele

Producia de calcitrol care regleaz funcia


celular la keratocite (Lehmann B, 2004)

Celule insulare

Creterea sensibilitii la insulin (Chiu KC,


Chu A, Go VL, Saad MF, 2004)

Sistemul
cardiovascular

Inhibarea dezvoltrii muchiului neted


vascular; reducerea calcificrii vasculare;
reglarea n scdere a citokinelor proinflamatorii; reglarea n cretere a citokinelor
anti-inflamatorii. Vitamina D acioneaz ca un
reglator endocrin negativ al sistemului reninangiotensin (Zittermann A, Schleithoff SS,
Koerfer 2005)

Sistemul
muscular

Moduleaz transportul calciului, sinteza


proteinelor i cinetica contraciei musculare
(Pedrosa MA, Castro ML, 2005)

Anumite tipuri Suprim creterea i poteneaz apoptoza


de
celule (Elias J, Marian B, Edling Lachmann B, 2003;
canceroase
Sergeev IN., 2005) ; stabillizeaz structura
cromozomial i previne descompunerea
ADN-ului (Chatterjee M.,2001)
Modulatorul
sistemului
imunitar

Stimularea
expresiei
unor
peptide
antimicrobiene
puternice,
sporirea
potenialului de explozie oxidativ a
macrofagelor (Cannell JJ, Vieth R, i colab.,
2006)

7/53

Producia de hormon paratiroidian


crete, pe msur ce scade
nivelul de vitamina D, ceea ce
duce
la
hiperparatiroidism
secundar care la rndul su poate
duce la o resorbie a calciului n
oase
i
la
exacerbarea
osteoporozei
Efecte
antiproliferative,
imunosupresoare
i
favorizeaza diferenierea
Efect negativ asupra funciei
celulelor beta cu secreie redus
de insulin; pierderea efectului
imunomodulator
Poate
contribui
la
apariia
insuficienei cardiace congestive;
(deficitul de vitamina D duce la
pierderea efectului calciotropic n
boala cu faz scurt de laten
(Zittermann A, Schleithoff SS,
Tenderich G, Berthold HK, Korfer
R, Stehle P., 2003; Vieth R,
Kimball S., 2006)
Senzaie
de
slbiciune
muscular, dureri ale membrelor,
funcie fizic ngreunat (BischoffFerrari HA, Orav EJ, Dawson
Hughes B, 2006 ); Pierderea
efectului calciotropic
Pierderea
efectului
antiproliferativ

Creterea
susceptibilitii
de
apariie a gripei
(Cannell JJ,
Vieth R, Umhau JC, Holick MF,
2006) i tuberculozei (Liu PT.,
i colab., 2006)

Funcia imun Creterea produciei de catelicidine eficiente


nnscut
mpotriva Escherichia coli, a Staphylococcus
aureus rezistent la meticilin, Pseudomonas
aeruginosa i Candida

Scderea funciei de barier


pentru rni
(Schauber J., i colab. 2007;
Komatsuzawa H, i colab. 2006;
Gombart AF., i colab., 2005;
Lopez-Garcia B, 2005)

Concluzii i reflexii asupra bibliografiei


Deficitul de vitamian D i defecte ale genelor CaSR i VDR produc alterarea
homeostaziei calciului cu consecine clinice i modificri ale lanului reglator al
calcemiei.
Boli idiopatice (cauz necunoscut) pn acum devin explicate prin cunoaterea
rolului receptorilor CaSR i VDR.
Cunoatem c un anumit genotip poate avea exprimare fenotipic variabil, i este
util s identificm sindroame corelate cu CaSR i VDR i n final s putem elabora
algoritmi de diagnostic i recomandri terapeutice.
Clinicieni din spitalele universitare au colecii de cazuri care ar putea fi incluse n
studiu aducnd plus valoare tiinific i n practica medical prin:
Identificarea corelrii ntre sindroame clinice suspecte i defecte ale genei senzorului
de calciu, avnd ca efect realizarea unui algoritm de diagnostic, incluznd i alte
manifestri, n afara celor descrise n literatura de specialitate de pn acum.
Facilitarea accesului la testarea genei senzorului de calciu n laboratoare de genetic
molecular din Romania cu utilizarea unor repere specifice populaiei noastre.
Probleme/perspective identificate n practic corelabile cu datele bibliografice:
S-au nregistrat erori de diagnostic la cazuri, la care tulburri ale homeostaziei
calciului, manifestate prin convulsii tonico-clonice, au fost tratate ca epilesie
(Kapoot et al, 2008, relev prezena defectelor senzorului de calciu cu manisfestri
variabile la o familie din India, experiena proprie 4 cazuri).
Cazuri de osteoporoz sau osteopenie, fracturi n premenopauz necesit evaluare
inclusiv genetic.
Datorit mecanismelor de compensare a hipocalcemiei, tulburarea homestaziei
calciului se manifest tardiv i poate avea manifestri clinice variate i frecvent
nediagnosticate corect. Aa zisa spasmofilie tetanie (diagnostic controversat !),
foarte probabil cauzat de defecte CaSR, ajunge frecvent n serviciile de urgen
(pn la 5-10% din consultaiile n servicii de urgena). Pentru c nu exist o
ncadrare etiopatogenetic, nu se face tratament sistematic.
Cazuri diagnosticate ca hipoparatiroidia i hiperparatiroidia idiopatic, s-a dovedit c
pot fi cauzate de mutaii ale CaSR. Sunt necesare studii. Diagnosticul genetic
precoce ar facilita monitorizarea, tratarea corect i sfatul genetic.
Am motive s aduc o ipotez asupra etiologiei ADHD (sindromului de deficit de
atenie) care include aprox 5% din populaie. Cred c studii sistematice asupra
corelaiei ntre aspecte clinice (ADHD) i defecte ale senzorului de calciu ar putea
descoperi relaii de cauzalitate.
Observaii asupra problemelor legate de studii de genetic molecular
n Romnia, dei n ultimii ani s-a achiziionat aparatur specific laboratoarelor de
genetic molecular, exist dificulti n a demara efectuarea de teste de genetic molecular n
scop diagnostic sau cercetare. Acest proiect vine s demonstreze c boli la care nu s-a cunoscut
cauza pna acum pot fi ncadrate etiologic pe baza testelor genetice.

8/53

1.3. OBIECTIVELE I REZULTATELE PROIECTULUI


Planul de cercetare al acestui proiect are originea n probleme ntmpinate n
practica medical cotidian, corelate cu noile descoperiri efectuate n studii de genetic
molecular, respectiv nevoia de a corela sindroame clinice/boli cu modificri genetice ale
CaSR i VDR. Considerm c:
Trebuie cunoscut incidena deficitului de vitamina D i corelaia cu patologia;
Este necesar reevaluarea lanului etiopatogenetic al anomaliilor homeostaziei calciului
incluznd defectele genetice ale casr i VDR;
Diagnosticul clinic i de laborator al homeostaziei i metabolismul calciului necesit nc
fundamentare prin studii sistematice;
Sunt necesare tratamente curative i/sau preventive raportate la etiologia tulburrilor n
homeostazia sau metabolismul calciului.
Obiective:
Identificarea mutaiiilor/polimorfismelor ale CaSR i VDR la 200 subieci selectai cu
fenotipuri ce asociaz anomalii a homeostaziei/metabolismului calciului.
Studii de caz cu descoperirea unor noi locusuri defecte n gena CaSR sau VDR
cauzatoare de tulburri ale homestaziei/metabolismului calciului.
Realizarea unui algoritm de diagnostic ce va include evaluare sistematic clinic,
biologic, hormonal i genetic
pentru diagnosticul cazurilor cu anomalii ale
homeostaziei calciului.
Realizarea de lucrri tiinifice: 4 cotate ISI, 10 prezentate, 1 carte de specialitate.
Provocri tiinifice i tehnice care vor aprea n proiect:
Identificarea de noi mutaii ale genei ce codific CaSR i VDR i adugarea lor n banca
de gene GenBank;
Identificarea corelaiei ntre mutaiile genelor ce codific CaSR i VDR i diferite semne
clinice;
Perfecionarea specialitilor n domenii de vrf ale tehnicilor de genetic molecular prin
colaborare cu specialiti din Uniunea European, participarea specialitilor romni la
crearea de primeri pentru testarea mutaiilor CaSR i VDR specifice populaiei Romniei.
Descrierea rezultatelor proiectului i contribuia acestora n raport cu realizrile
anterioare/preliminare.
Tipuri de defecte genetice ale genei senzorului de calciu i receptorului vitaminei D la
subiecii inclui n studiu, evaluarea statistic a asocierii de simptome i semne, a
modificrilor biochimice i hormonale asociate. Studiul nostru va aduce o colecie de
cazuri selectate pe baza unor criterii clinice care s faciliteze descoperirea caracterului
familial al tulburrilor.
Algoritmi de diagnostic n boli i sindroame legate de metabolismul calciului. Se va face
o sintez a datelor din literatur i a celor rezultate din proiect care ne vor permite s
formulm un algoritm de diagnostic care s includ ct mai multe variante fenotipice ale
defectelor genetice analizate.
Personal specializat n genetic molecular, respectiv testarea genei CaSR i VDR.
Pregtirea specialitilor n genetica molecular a fost general pn n prezent, dar n
acest proiect dorim s formm intit specialiti pentru studiul genelor de interes n
homeostazia calciului cu sprijinul experilor UE din acest domeniu.
Testele de genetic molecular dezvoltate vor fi promovate n parteneriat cu laboratorul
privat. Informarea efectuat, respectiv demonstrarea utilitii pentru diagostic, vor da
anse de utilizare n vederea diagnosticului etiologic al anomaliilor homeostaziei
calciului.
Grupul de cercettori implicai vor pune bazele unui Centru de Investigaii n
Metabolismul Calciului i Magneziului ca suport pentru dezvoltarea cercetrilor ulterioare.

9/53

1.4. ORIGINALITATEA I CONTRIBUIA INOVATIVA A PROIECTULUI


Echipa de laborator a proiectului va fi implicat n punerea la punct a testelor de
genetic molecular, respectiv gena senzorului de Ca i a receptorului vitaminei D.
Caracterul inovativ va consta n deschiderea drumului ctre determinri de genetic
molecular n metabolismul calciului i includerea lor n algoritmul de diagnostic al anumitor
boli. Se va lucra n colaborare cu experi ai UE (Germania, UK) care vor transfera rezultate
ale experienei lor ctre specialiti din Romnia, cu implementarea criteriilor de calitate
specifice. Se dorete identificarea de mutaii genice noi i corelarea cu fenotipul specific.
Echipa de clinicieni va identifica cazuri cu sindroame clinice suspecte c ar avea
determinare genetic.
Originalitatea va consta n descoperirea cauzalitii unor entiti clinice suspectate a
avea legtur cu defecte genetice ale receptorului de calciu i vitaminei D. Se vor face
corelaii cu nivelul vitaminei D n ser i ali factori ce au legtur cu metabolismul osos:
FGF23, Osteocalcina, Croslaps, se vor iidentifica relaii de cauzalitate sau mecanisme de
compensare (ex. prin Parathormon). De asemenea, studiile de caz vor aduce contribuii la
conturarea relaiei cauz-efect, respectiv defect genetic-modificri hormonale i biochimice
care ulterior se reflect n fenotip. De exemplu, defecte ale senzorului de Ca modificri
secundare ale secreiei parathormonului modificri la nivelul structurii osoase.
1.5. CARACTERUL INTER-, MULTI-, SAU TRANS- DISCIPLINAR AL PROIECTULUI
Consoriul include 3 parteneri, 2 universiti i o clinic privat de servicii medicale,
care particip cu personal cu experien clinic cu acces la cazuistica care ne intereseazrespectiv fenotipuri ce includ anomalii n homeostazia calciului. Partenerii au baza material
necesar desfurrii n bune condiii a proiectului: cabinete medicale, secii de spital,
laborator pentru teste biochimice, imunologice, hormonale. De asemena, ambele universiti
au baza material pentru a desfura studii de genetic molecular iar n echipa de lucru
sunt inclui specialiti n domeniul prelucrrii probelor biologice, analizrii mutaiilor genice.
Se vor achiziiona kituri pentru testele biochimice, hormonale si genetice planificate.
Partenerii sunt interesai n dezvoltarea laboratoarelor de genetic molecular i schimburi
de bune practici pentru a demara diagnostic de genetic molecular. Clinica privat este
interesat s ofere servicii de genetic molecular pe piaa de servicii medicale.
Echipa de cercettori este multidisciplinar, include 30 de specialiti i va presupune
colaborarea att ntre specialiti clinice diferite ct i cu specialitii din laboratoare.
Personalul include: personal cercetare clinic- discipline medicale, respectiv,
endocrinologie, neurologie, boli interne, pediatrie, farmacologie (8); personal cercetare
clinic medicina dentar (4); personal de cercetare n genetica clinic (3); personal de
cercetare n genetica molecular (3); doctoranzi i postdoctoranzi (9); Biologi/Laborani (3).
Echipa proiectului va fi sprijinit de experi cu valoare internaional n domeniul
geneticii moleculare aducnd contribuii de tip know-how din instituiile n care lucreaz:
Universitatea de Medicin SouthHampton, Departament de Genetic, UK, Hamburg,
Germania i de asemenea particip alturi de noi un specialist cu bogat experien n
studiul metabolismului calciului, membru al Universitii Rappaport, Facultatea de Medicin,
Department Endocrinologie, Haifa, Israel.
Proiectul este structurat n 8 pachete de lucru care includ activiti legate de:
pregtirea cercetrii, investigaii clinice, investigaii de laborator, prelucrarea datelor obinute
i diseminare.
n pachetul de servicii 1, sunt incluse activitile de management ca: stabilirea
calendarului, managementul comunicrii ntre membrii parteneriatului, managementul
activitii de cercetare, asigurarea cadrului legislativ i ncadrarea n bugetul programat.
Pregatirea cercetrii (pachet nr 2) include vizite de lucru i schimburi de bune practici n
genetica molecular i se va efectua prin stagii de pregtire n ar i strintate.
n pachetul de servicii nr. 2, Echipa de laborator va fi perfecionat prin vizite de
lucru n laboratoare de profil i se vor lua decizii privind metoda de lucru conform ultimelor

10/53

date disponibile. In aceast etap se vor comanda i contracta kiturile necesare


laboratoarelor.
n paralel se va desfura Pachetul de servicii nr. 3 n care se vor pregti
instrumentele de lucru necesare clinicienilor cercettori (medicina intern, endocrinologie,
neurologie, stomatologie, genetic clinic, farmacologie clinic) ca: fia de monitorizare
clinic, criteriile de includere i excludere, aspectele etice. Se vor elabora protocoale care
vor prevedea confidenialitatea datelor culese de la subieci. Se va interconecta modul de
lucru ntre echipa de clinicieni i statisticieni n aa fel nct datele rezultate s fie uor de
interpretat i prelucrabile statistic. Tot n acest pachet se vor pregti i modele de fie de
laborator de biochimie i genetic molecular, se va asigura printarea lor, realizarea
dosarelor de lucru i distribuirea lor la echipele partenerilor.
n pachetul 4 sunt incluse activiti pentru formarea loturilor de studiu. Este
pachetul care are importan mare pentru succesul proiectului. Cazurile vor fi evaluate i
nregistrate de o echip interdisciplinar, respectiv specialiti din Endocrinologie, Medicin
Intern, Neurologie, Stomatologie, Genetic Clinic, Farmacologie Clinic. Vom colecta
cazuri care au elemente de agregare familial n caz de: hiperexcitabilitate neuromuscular,
anumite cazuri de convulsii, lipotimii, afectare osoas (istoric de dureri osoase, fracturi,
osteoporoza/osteopenie, artroze) sau afectare dentar cronic, asociate sau nu cu sindrom
metabolic, ovar polichistic, astm bronic. Vor fi necesare consulturi interclinice cu scopul
includerii subiecilor i se va ine seama de datele decrise n literatura de specialitate privind
posibile asocieri fenotipice. Se vor forma loturi n funcie de asocierea semnelor/simptomelor.
Acest pachet include activiti ca: recrutarea activ a subiecilor, completarea fiei de
consimmnt, fiei de monitorizare clinic (fia va avea corespondent n baza de date
pentru a facilita studiul corelaiilor); recoltarea i trimiterea probelor de laborator;
Workshopuri pentru discutarea cazurilor. Se vor respecta criterii, protocoale, regulamente
stabilite.
n pachetul de servicii 5 se vor efectua probele de laborator bichimice,
imunologice i hormonale care vor evidenia homeostazia calciului i vor surprinde
mecanisme compensatorii, i metabolice. Vor include identificarea Ca, P, Mg seric i urinar,
FGF23, 25 OH vitamina D, Parathormonul, Osteocalcina.. Studiul va include loturi de
pacieni selectai n pachetul 4 cu intenia de a descoperi corelaii ntre sindroamele clinice
observate de clinicieni i modificrile biochimice, hormonale, genetice (CaSR i VDR).
n pachetul de servicii 6- Efectuarea testelor ADN cuprinde activitile: extracia i
purificarea ADN-ului; obinerea produilor de amplificare ADN; obinerea secvenelor
nucleotidice ale genelor; interpretarea datelor de secveniere. n aceast etap specialiti din
cele 3 uniti de cercetare vor lucra mpreun i se vor consulta cu experi externi care au
acceptat colaborarea: Bioglobe, Hamburg, Germania i Universitatea SouthHampton, UK.
Prelucrarea statistic a datelor rezultate din proiect va necesita cooperarea ntre
cercettorii din clinic, laborator i statisticieni n vederea stabilirii coordonatelor necesare
interpretrii studiului, a semnificaiei parametrilor studiai i a corelaiilor. Este organizat n
Pachetul de servicii nr.7 i include activitile: actualizare baze de date; Workshop pentru
stabilirea indicatorilor de corelat; prelucrarea statistic cu ajutorul programelor de
biostatistic.
n pahetul de servicii nr. 8 sunt incluse activiti pentru promovarea rezultatelor
proiectului: crearea unui site- tip platform propriu al proiectului; Promovare n mediul
tiinific/ comunitatea academic: prin 10 lucrri tiinifice prezentate la conferine
internaionale i naionale, 4 lucrri ISI publicate, 1 carte publicat; Workshop-uri cu
studeni i medici rezideni pentru propunerea de teme de licen i doctorat legate de studiul
patologiei asociate CaSR i VDR.
De asemenea vom fi susinui de colaboratori- beneficiari, firme cu capital privat i
asociaii profesionale care s-au artat interesate de rezultatele obinute prin implementarea
acestui proiect: Centru de consiliere i investigaii genetice cu sediul n Cluj-Napoca;
Societatea Romn de Psihoneuroendocrinologie cu sediul n Bucuresti; Societatea Romn
de Genetic Medical.

11/53

Produsele rezultate din proiect i rolul lor n practica medical i cercetare:


1. Kit pentru analiza mutaiilor genelor VDR i CaSR rezultat din studiul cazurilor,
respectiv adugarea unor mutaii specifice pentru populaia Romniei;
2. Analiza genelor CaSR i VDR vor fi preluate pe piaa medical ca investigaii de
laborator noi n oferta de servicii; astfel va crete adresabilitatea la aceste investigaii ca
urmare a promovrii, respectiv demonstrrii utilitii n diagnostic;
3. Cercettori i practicienii din domeniul sntate vor avea acces la aceste investigaii
n vederea diagnosticului etiologic;
4. Lucrri tiinifice de interes internaional vor fi publicate n reviste ISI cu impact mare,
10 prezentri la conferine naionale va stimula interesul tinerilor cercettori, de a
aborda tema homeostaziei calciului;
5. Personal perfecionat (10) n genetic molecular, respectiv testarea genei CaSR i
VDR;
6. Algoritm de diagnostic n boli legate de homeostazia calciului, va sprijini profesionitii
din sntate s aib acces la decizii preventive i tratament difereniat. Medicamente care
influeneaz senzorul de calciu vor putea fi folosite dup cunoaterea mai detaliat a
mecanismelor etiopatogenetice;
7. Se creaz premisele unui Centru de Investigaii n Metabolismul Calciului ca suport
pentru dezvoltarea cercetrilor legate de identificarea fenotipurilor i genotipurilor corelate
cu homeostazia calciului.

2.

IMPACTUL I DISEMINAREA REZULTATELOR PROIECTULUI


2.1. DISEMINAREA I EXPLOATAREA REZULTATELOR PROIECTULUI

Pe parcursul implementrii acestui proiect se vor acumula cunotine valoroase i


experien, ce nu trebuie pierdute odat cu finalizarea proiectului, ci acestea trebuie
diseminate spre o audien ct mai numeroas.
Diseminarea rezultatelor obinute n cadrul proiectului se va realiza astfel:
n mediu mass-media:
Pliante ce vor conine informaii de interes general privind CaSR i VDR,
posibilele manifestri fenotipice ale mutaiilor acestuia, analizele care trebuie
efectuate pentru o diagnosticare corect;
Realizarea unui site propriu al proiectului (tip platform) pe care vor fi postate
periodic informaii generale privind CaSR i VDR, posibilele manifestri fenotipice
ale mutaiilor acestuia, analizele care trebuie efectuate pentru o diagnosticare
corect, dar i rezultatele activitiilor, stadiul de implementare al proiectului;
Apariia pe site-ul CO a unui articol cu rolul de a oferii utilizatorilor acestuia
informaii privind derularea acestui proiect, precum i cu rolul de a contientiza
opinia public la implicaiile clinice ale anomaliilor homeostaziei calciului;
Articole tip interviu n presa local care vor avea scopul de a sensibiliza opinia
public cu privire la corecta diagnosticare a tulburrilor homeostaziei Ca i
diversitatea fenotipurilor posibile
n mediul tiinific
Pliante ce vor conine informaii de interes general privind CaSR i VDR i
structura lor genetic, precum i posibilele manifestri fenotipice ale mutaiilor
acestora, analizele care trebuie efectuate pentru o diagnosticare corect;
Prezentri ale rezultatelor obinute n cadrul conferinelor naionale i
internaionale de specialitate att sub form de lucrri tiinifice ce conin analiz
statistic ct i sub form de prezentri de caz;
Publicare de lucrri tiinifice n reviste naionale (10) i internaionale (ISI) de
specialitate (4) n reviste precum: Clinical Endocrinology, Acta Endocrinologica,
Revista Romn de Medicin de Laborator etc i n reviste naionale cu rol de
promovare a testelor genetice utilizate n proiect;

12/53

Elaborarea i publicarea unei cri privind Ca, CaSR, vitamina D3, VDR, precum
i mutaiile genetice ale acestora, corelaiile cu ali parametri biologici i
exprimarea fenotipic;
Workshop-uri:
Workshop-uri cu studeni, medici rezideni i doctoranzi care vor avea ca
i scop recomandarea unor teme de licen i de doctorat;
Workshop-uri n care vor fi antrenate persoane n vederea deprinderii
tehnicii de extracie a ADN-ului i analiz a genelor.
La activitatea de diseminare vor participa Instituia Coordonatoare, precum i toi
partenerii inclui n acest proiect, respectiv: Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu
Haieganu Cluj-Napoca i Clinica Paltinul din Sibiu.
De asemenea vom fi susinui de colaboratori- beneficiari, firme cu capital privat care sau artat interesate de rezultatele obinute prin implementarea acestui proiect:
S.C. Genetic Center S.R.L., centru de consiliere i investigaii genetice cu
sediul In Cluj-Napoca;
Societatea Romana de Psihoneuroendocrinologie cu sediul n Bucureti;
Bioglobe GmBh din Hamburg Germania.
Implicarea centrelor enumerate mai sus va aduce beneficii i experien n genetica
molecular de pe piaa serviciilor medicale.
2.2. APLICAII POSIBILE CU POTENIAL DE PIA
Prin implementarea acestui proiect se urmrete obinerea unor rezultate tiinifice i
tehnologice de vrf ce au ca i scop creterea vizibilitii internaionale a cercetrii romneti
privind mutaiile genelor ce codific CaSR, respectiv VDR i nu n ultimul rnd transferarea
rezultatelor n laboratoare private, asigurnd astfel sustenabilitatea proiectului dup
finalizarea sa.
Prin intermediul proiectului GenCaD se urmrete elaborarea unui primer special
conceput pentru populaia din Romnia care va fi preluat de laboratoarele de genetic
molecular. Astfel, Clinica Paltinul i Laboratorul Genetic Center, care s-au artat interesate
de acest produs, vor include n oferta lor de servicii testarea genei CaSR i VDR.
Datorit includerii stagiilor de pregtire n genetica molecular se urmrete
perfecionarea personalului n tehnici de extragere a ADN ului i analiz a genelor i astfel
se dorete dezvoltarea serviciilor din acest domeniu pe piaa local a serviciilor medicale.
Un alt element cu impact destinat publicului din mediul tiinific, dar i din mediul massmedia este reprezentat de cartea care va fi elaborat i publicat i care va conine
informaii generale privind Ca, CaSR, vitamina D3, VDR, precum i mutaiile genetice ale
acestora, corelaiile cu ali parametri biologici i exprimarea fenotipic.
2.3. ESTIMAREA MBUNTIRII CALITII VIEII, RAPORTAT LA PERFORMANA ACTUAL
A PRODUSELOR, TEHNOLOGIILOR I/SAU SERVICIILOR
Creterea calitii vieii este un deziderat tangibil la pacienii din Romnia care doresc
s dispun de examinri medicale moderne n msur s le ofere un diagnostic exact. La
ora actual, n domeniul geneticii moleculare, tehologia a avansat foarte mult permind
studierea ADN ului i identificarea mutaiilor genetice.
Calitatea vieii pacienilor care sufer de anomalii ale homeostaziei Ca este alterat
datorit modificrilor care pot aprea. Mutaiile genelor CaSR, respectiv VDR genereaz
fenotipuri de o mare diversitate, de multe ori determinnd asocierea mai multor boli la acelai
pacient.
Studiile realizate prin intermediul proiectului GenCaD vor identifica cauza genetic a
unor sindroame clinice, vor demonstra agregarea familial a mutaiilor i astfel etiologia i
diagnosticul se vor putea stabili cu exactitate, naintea apariiei semnelor clinice, iar
tratamentul va putea fi individualizat fiecrui pacient n parte.
13/53

Astfel se va ncerca elucidarea etiopatogeniei diverselor afeciuni precum epilepsia


idiopatic, hipoparatiroidia i hiperparatiroidia idiopatic, hipercalcemia
hipocalciuria
familial. De asemenea, se vor stabili corelaii ale defectelor CaSR i VDR i cu alte boli:
astmul bronic, unele afeciuni dermatologice, osteoporoza, diabetul zaharat tip II, afeciuni
care determin scderea autonomiei i independenei pacienilor.
Implementarea diagnosticului genetic ntr-un laborator din Sibiu va aduce beneficii
populaiei locale, care va avea la dispoziie o nou metod de diagnostic.
O profilaxie corect realizat va determina implicit scderea patologiei datorat
anomaliilor homeostaziei Ca, la persoanele vrstnice, rezultnd astfel creterea calitii vieii,
scderea mortalitii i morbiditii i creterea speranei de via a populaiei.
2.4. INTEGRAREA PROIECTULUI CU STRATEGIA DE DEZVOLTARE A NTREPRINDERILOR
PARTENERE

Universitatea Lucian Blaga din Sibiu (CO) dispune de aparatur performant de


prelucrare a ADN-ului i dorete s i perfecioneze personalul n tehnici genetice astfel
nct, n viitor, s obin acreditarea laboratorului de genetic molecular, cu scopul de a
oferi la nivel local teste de extragere a ADN-ului i analiza mutaiilor genelor CaSR i VDR.
Universitatea de Medicin i Farmacie Cluj (P1) dorete extinderea cercetrilor n
domeniul geneticii moleculare; att CO ct i P1 prin acest proiect vor diagnostica etiologic
cazuri din secia de endocrinlogie i stomatologie, iar specialitii lor n genetic molecular
vor participa la vizite de lucru i schimb de bune practici.
Clinica Paltinul, clinica privat de servicii medicale (P2) este interesat s ofere noi
teste populaiei n pachetul su de servici medicale; prin intermediul acestui proiect dorete
s i pregteasc personal n tehnica extragerii ADN-ului i analizarea mutaiilor genelor
CaSR i VDR. Astfel personalul clinicii va beneficia de pregtire practic n genetica
molecular, asigurat de specialiti n domeniu, din centrele universitare partenere i de
experi din UE. n cadrul proiectului se va ncheia un contract de comodat ntre ULBS (CO) i
P2 pentru utilizarea aparaturii din laboratorul de genetic molecular al Universitii Lucian
Blaga din Sibiu, contract ce va continua i dup ncheierea proiectului.
2.5. PROPRIETATE INTELECTUAL
Titlurile de proprietate care se doresc a fi dobndite n cadrul acestui proiect includ:
drepturi de autor pe lucrrile tiinifice publicate n reviste de specialitate oferite tuturor
partenerilor conform listei de pacieni inclui n studiu;
drepturi de autor pe cartea publicat, o monografie despre genetica i epigenetica
tulburrilor homeostaziei calciului, va fi proprietatea coordonatorului de proiect i va
include coautori n funcie de contribuia la coninutul acesteia;
drepturi de autor pe protocolul de diagnostic care va fi proprietatea coordonatorului de
proiect;
drepturi de autor pentru primer ce va fi utilizat n diagnosticul mutaiilor genelor VDR i
CaSR.

14/53

3. DESCRIEREA CONSORIULUI
3.1. DIRECTORUL DE PROIECT
Acronimul proiectului: GenCaD
Funcia n cadrul Proiectului: Director Proiect i Cercettor
Nume, Prenume: Beldean Luminia
Data naterii: 15.06.1963
Profesie:
medic primar n specialitatea Endocrinologie
medic primar n specialitatea Pediatrie
psiholog
Poziia actual deinut: Confereniar universitar
Experiena profesional n domeniul proiectului:
2000- 2004: ef de lucrri n cadrul Universitii Lucian Blaga din Sibiu,
Facultatea de Medicin Victor Papilian
2004- n prezent: Confereniar universitar n cadrul Universitii Lucian Blaga
din Sibiu, Facultatea de Medicin Victor Papilian
1993- 2003: Medic primar pediatru n cadrul Spitalului de Pediatrie Sibiu
2003- n prezent: Medic primar endocrinolog i pediatru n cadrul SC Beldean
Med SRL
2011- 2013: Coordonator din partea Universitii Lucian Blaga din Sibiu a programului
Family Health in European Comunities organizat de West Scotland University
din Marea Britanie, CE -518233-LLP-1
Cele mai importante realizri n domeniul proiectului:
1. Lucrri tiinifice i postere prezentate:
Vitamin D receptor gene a necessity for diagnostic in calcium and
bone metabolism disorders?, Conferina ESPE, Leipzig, Germania, 2012
Idiopathic hypoparathyroidism an iceberg of Ca sensing receptor
gene defects, Conferina ESPE, Leipzig, Germania, 2012
Implicaii clinice ale geneticii moleculare, Al IX-lea Congres Naional de
Pediatrie, Iai, 2009 i Congresul Naional de Genetic medical, Sibiu, 2009
2. Premiu ctigat: Convulsii de cauz endocrin la copil: hipoparatiroidia
idipatic, Conferina Naional de Pediatrie din Bucureti, 2012
3. Screening-ul defectelor structurale congenitale la copii n Judeul Sibiu, Teza
de doctorat, Universitatea de Medicin i Farmacie Cluj- Napoca, 2000
4. Lucrri de licen ndrumate cu teme privind homeostazia calciului:
Aspecte clinice n defecte genetice ale receptorului vitaminei D i
senzorului de calciu, 2012
Afeciuni osoase cronice: rahitismul i osteoporoza, 2012
Aspecte etiopatogenetice i clinice n hipocalcemie la copil, 2012
5. Cri publicate:
Actualiti privind homeostazia calcemiei. Aspecte clinice n defecte
genetice ale receptorului vitaminei D i senzorului calciului, Editura
Universitii Lucian Blaga din Sibiu, 2013
Ghid minimal de boli endocrine, Editura Medical Amaltea, Bucureti, 2012
Premii, distincii, apartenen la asociaii profesionale de prestigiu internaionale:
1. 2013: Corespondent invitat la "Forumul Short Stature", rubrica Diary, Londra, Marea
Britanie
2. 2012: Referent tiinific al conferinei Internaionale ESPE, Leipzig, Germania
3. 2010- n prezent: Coordonator n Program support pentru dezvoltarea studiilor
de genetic molecular n Romnia (Parteneriat ntre Bioglobe-Hamburg din
Germania i SC Beldean Med SRL din Romnia)

15/53

4. 2009 - n prezent: membru al Societii Europene de Endocrinologie Pediatric


5. 2001: Fellowship oferit de European Society for Paediatric Endocrinology, n cadrul
spitalului Royal Hospital for Sick Children, Edinburgh, Marea Britanie
3.2. STRUCTURA CONSORIULUI
Consoriul include 3 parteneri din care 2 universiti care particip cu personal cu
experien clinic i acces la cazuistica care ne intereseaz: respectiv fenotipuri ce includ
anomalii n metabolismul i homeostazia calciului. Partenenerii particip cu echipe de
cercettori din specialiti medicale, medicin dentar i genetic clinic avnd baza
material necesar desfurrii n bune condiii a proiectului.
De asemena, ambele universiti au baza material pentru a desfura studii de
genetic molecular i n echipa de lucru sunt inclui specialiti n domeniul prelucrrii
probelor biologice, analizarea mutaiilor genice. Partenerii sunt interesai n dezvoltarea
laboratoarelor de genetic molecular i schimburi de bune practici.
Coordonatorul va fi implicat direct n realizarea testelor genetice prin baza material
i personal. n laboratorul de genetic molecular vor lucra specialiti din structura de
personal a tuturor partenerilor.
Instituia Coordonator de Proiect
Universitatea Lucian Blaga din Sibiu, Instituie Coordonator de Proiect, are o bogat
experien n proiecte cu finanare nerambursabil i este o universitate cu tradiie care
cuprinde n alctuirea sa o Facultate de Medicin General i Medicin Dentar.
Prin implementarea acestui proiect se urmrete:
Obinerea unor rezultate tiinifice i tehnologice de vrf, competitive pe plan
global, n scopul creterii vizibilitii internaionale a cercetrii romneti privind
mutaiile CaSR i VDR.
Dezvoltarea serviciilor de medicin de laborator prin mbuntirea metodelor de
identificare a mutaiilor CaSR i VDR i ntocmire a protocolului de diagnostic.
Creterea competivitii n domeniul cercetrii-dezvoltrii prin studierea mutaiilor
genelor CaSR i VDR cu ajutorul patenerilor.
Creterea calitii vieii persoanelor ce prezint tulburri ale homeostaziei
calciului prin tratament adecvat etiologiei.
Responsabilitile pe care i le asum Instituia Coordonator de Proiect sunt:
Activiti de depistare a cazurilor noi cu anomalii ale homeostaziei Ca;
Elaborarea protocolului de diagnostic pentru afeciunile determinate de mutaiile
CaSR i VDR;
Prelucrarea ADN-ului: extracie i purificare, analiza genelor i interpretarea
datelor n colaborare cu partenerul privat;
Oferirea spaiului necesar desfurrii activitii echipei de management;
Printarea materialelor promoionale.
Partenerul Nr.1
Partenerul Nr.1, Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu ClujNapoca, este o instituie de invmnt superior ce activeaz n domeniul medical uman i
farmaceutic. Aceast organizaie a implementat un numr de peste 20 de proiecte cu
finanare nerambursabil oferit de Unitatea Executiv pentru Finanarea nvmntului
Superior, a Cercetrii Dezvoltrii i Inovrii.
Aceast instituie a fost aleas s participe la acest proiect deoarece deine o
cazuistic numeroas n ceea ce privete patologia homeostaziei calciului. Participnd n
cadrul acestui proiect Partenerul Nr. 1 i dorete:
Identificarea
mutaiilor
CaSR
i
VDR
posibil
responsabile
de
hipo/hiperparatiroidie idiopatic i osteoporoz precoce idiopatic.

16/53

Identificarea mutaiilor CaSR i VDR, sau deficitului de vitamina D ca posibil


factor etiopatogenetic al patologiei dentare i osoase ntlnite n centrul de
Medicin dentar.
Creterea calitii vieii la pacienii cu tulburri ale metabolismului calciului
mbuntind diagnosticul i tratamentul acestora.
Responsabilitile pe care le va deine Partenerul Nr.1 n derularea acestui proiect
includ urmtoarele:
Selectarea subiecilor conform criteriilor de includere prin ambulatoriul de
specialitate Endocrinologie i Medicin dentar.
Recoltarea probelor biologice.

Partener Nr.2
Partener Nr.2 (P2) este reprezentat de S.C.SAM-servicii avansate medicale-SRL,
societate comercial cu rspundere limitat ce este prezent pe piaa serviciilor medicale
private din anul 1994 oferind i servicii de medicin de laborator.
Aceast organizaie a mai dezvoltat parteneriate public-privat i a fost aleas s
participe la acest proiect deoarece dispune de un laborator performant care cuprinde dotarea
tehnologic necesar pentru prelucrarea probelor biologice i are acreditare RENAR SR EN
ISO 15189/2007, nr. 199-L/2005, personal bine pregtit.
Responsabilitatea Partenerului Nr.2 va fi:
Depistarea cazurilor noi cu anomalii ale homeostaziei calciului n ambulatoriul
de specialitate endocrinologie, stomatologie;
Recoltarea probelor biologice;
Prelucrarea probelor de laborator i efectuarea testelor biochimice i
imunologice;
Activiti de extragere i purificarea ADN-ului, participare la analiza mutaiilor
genice.
S.C.SAM-servicii avansate medicale-SRL este interesat s si dezvolte serviciile de
laborator oferind i teste de genetic molecular, respectiv identificarea mutaiilor CaSR i
VDR.
Proiecte aflate n derulare care au legtur cu proiectul actual:
Partener

Persoane implicate

CO

Beldean Luminia
n grup lucru WG1

CO

Beldean Luminia
Grup de lucru WG1

CO

Pacanu Ionela,
UMF Tg Mure
n grup de lucru WG1

P1

GEORGESCU CARMEN

P1

SANDULESCU ROBERT

Nume proiect, instituie


finanatoare, program finanare
Developmental origins of chronic
Lung Diseases
BMBS COST action BM1201
European network for the study of
dystonia syndromes
BMBS COST action BM 1101
GnRH deficiency: Elucidation of
the neuroendocrine control of
human reproduction.
BMBS COST action BM-1105
Rolul i reglarea endocrin a
hormonului osteocalcina n adipocite
i relevana statusului osteocalcinei
n insulinorezistenta / UEFISCDI / PN
II IDEI
Imunosenzor amperometric pentru
biomarkerii cancerului ovarian i
uterin / UEFISCDI / PN II IDEI

17/53

Dat nceput,
dat finalizare
2012-2016

2011-2015

2012-2016

2011-2014

2011-2014

P1

POP TUDOR LUCIAN

Sistem pentru gestiunea i analiza


inteligenta a datelor medicale n
vederea mbuntirii strategiilor de
raspuns n cazul unor afeciuni acute
i cronice / UEFISCDI / PN II
PARTENERIATE

2012-2015

Experi Alturi de echipa de cercetare vor participa 3 experi europeni care vor veni cu
know-how din instituiile n care lucreaz:
Prof. Genetic molecular Wolfgang Hoeppner, Bioglobe, Hamburg, Germania
Prof. Genetic Molecular John Holloway, Universitatea de Medicin SouthHampton, UK
Prof. Ze,ev Hochberg- Rappaport Faculty of Medicine, Dep. Endocrinologie,Haifa, Israel
Wolfgang Peter Harald Hoppner, data naterii: 07.05.1952 n Hamburg, Germania. Din
februarie 2001 Fondatorul i Directorul General al BIOGLOBE GmbHAugust; n 1999:
Numire ca Profesor pentru Biochimie i Biologie Molecular, Facultatea Medical,
Universitatea din Hamburg. Aug. 1993-Sept.2001: eful Departamentului de Biologie
Molecular a EP Hamburg i eful Laboratorului de Diagnostic Molecular de la Institutul
pentru Cercetare in Fertilitate i Hormoni de la Universitatea din Hamburg.
n anul 1991: Facultatea Medical a Universitii din Hamburg premiu Venia legendi
pentru Biochimie i Biologie Molecular. n 1989, Premiu de Cercetare:, Societatea German
de Endocrine; 1985-1991 Profesor Asistent la Institutul de Chimie Fiziologic, Spital
Universitar Eppendorf, Universitatea din Hamburg, Implementarea unui Grup de Cercetare
pentru Endocrinologie Molecular; Proiecte pentru investigatii legate de metabolismul
glucozei cu metode de biologie molecular, Pregtire n metode moderne de biologie
molecular, reglarea genetica a hormonilor tiroidieni.
Holloway John William, data naterii: 15.05.1971
1997-2001 Cercetare Postdoctoral la Centrul de Cercetare a Geneticii Umane,
Departament Sistem Respirator i Biologie Moleculare, Universitatea din Southampton.
2002-2004, Membru in grup de Cercetare n Genetica Uman legata de Infecie, Inflamaie
i Regenerare, Universitatea din Southampton.
2008-2011 Cadru didactic pe tema Genetic Uman in Infecie, Inflamaie i Imunitate,
Facultatea de Medicin, Universitatea din Southampton;
2011- prezent Profesor de Genetic Uman i Genomic Medical, la Facultatea de
Medicin, Universitatea din Southampton.
Zeev Hochberg este Director la Spitalul Meyer Childrens la Centrul Medical Rambam din
Haifa; Profesor de Pediatrie i Endocrinologie la Institutul de Tehnologie din Israel
Technion. Cercetarea lui se concentreaz asupra principiilor de baz ale
dezvoltrii
copilului, perspective evolutive i mecanisme. n anii 1980 el a descris ntr-o serie de articole
mecanismul de rahitism ereditar rezistent la vitamina D respectiv, defecte de receptor al
vitaminii D .
El a fcut descoperiri importante n legtur cu mecanisme de actiune ale hormonului de
cretere (GH) si hormonilor tiroidieni asupra creterii oaselor. El este Redactorul ef al
Yearbook n Endocrinologie Pediatric, editor a 8 cri, autorul a peste 300 de articole
tiinifice i a trei monografii, Preedinte al Societii Europene de Endocrinologie Pediatric
(ESPE) timp de 4 ani
In prezent este Preedintele colii de vara ESPE, Secretarul General al Societatii de
Endocrinologie Pediatric Global sprijinind endocrinologia pediatric n rile n curs de
dezvoltare.

18/53

3.3. RESPONSABIL PARTENER

Partener 1 , UMF Iuliu Haeganu Cluj


Acronimul proiectului : GenCaD
Funcia n cadrul Proiectului: Responsabil de Proiect din partea Partenerului UMF Cluj
1. Nume: Bciu
2. Prenume: Grigore
3. Data naterii: 08.04.1954
4. Profesie: Profesor Universitar, Medic Primar Chirurgie Oral i Maxilofacial, Doctor n
tiine Medicale
5. Poziia actual deinut: Prorector pentru Rezideniat i Cursuri Postuniversitare al
UMF Iuliu Hatieganu Cluj-Napoca, ef al Disciplinei de Chirurgie Oral i MaxiloFacial
6. Lista celor mai importante realizri n domeniul proiectului:
- Gr. Bciu, Ondine Lucaciu, Olga Soriu, Mihaela Felicia Bciu, R. S. Cmpian, B.
Crian, S. Bran, D. Gheban, Ghid de inginerie tisular osoas, Editura Medical Universitar
Iuliu Haieganu Cluj-Napoca, pg., 2008, ISBN 978-973-693-288-5
- Kim AS, Chae CH, Kim J, Choi JY, Kim SG, Bciut G. Silver nanoparticles induce apoptosis
through the toll-like receptor 2 pathway. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012
Jun;113(6):789-98.
- Cosgarea R, Dannewitz B, Sculean A, Bran S, Rotaru H, Baciut G, Eick S. Bacterial and
inflammatory behavior of implants in the early healing phase of chronic periodontitis.
Quintessence Int. 2012 Jun;43(6):491-501.
- Alman HA, Bciu M, Rotaru H, Bran S, Alman OC, Bciu G. Osteonecrosis of the
jaws associated with the use of bisphosphonates. Discussion over 52 cases. Rom J Morphol
Embryol. 2011;52(4):1233-41.
7.Premii, distincii, apartenen la asociaii profesionale de prestigiu internaionale:
1. Membru n Comitetul de Organizare al International Congress on Distraction
Osteogenesis, Klinik fr Mund-Kiefer, Plastische und Wiederherstellende Chirurgie,
Marienhospital, Stuttgart, R. F. Germania, 26 - 28. 08. 1997
2. Distincie: Prof. R. Fries Past President al Asociatiei Internaionale a Chirurgilor
Oro-maxilofaciali
3. Distincie: Prof. J. Lowry Secretarul General al Asociaiei Europene de Chirurgie
Cranio-Maxilofacial
Partner 2, SC SAM- servicii avansate medicale- SRL, are ca responsabil de proeict pe Dr.
Rotaru Ioan Petru, care este si administrator ale acestei societati:
Acronimul proiectului: GenCaD
Funcia n cadrul Proiectului: responsabil partener
Nume, Prenume: Rotaru, Ioan Petru
Data naterii: 15.06.1956
Profesie: Medic primar Anestezie Terapie Intensiva
Poziia actual deinut: administrator S.C.SAM-servicii avansate-SRL
Experiena profesional n domeniul proiectului:
1994- n prezent: administrator
Cele mai importante realizri n domeniul proiectului:
2003-2004: Competence of Health Services Management . Postgraduate
Lucrri tiinifice:
- Colecia Zilele Rainer: Antropologie i Interdisciplinaritate: ed.Niculescu 2013 Starea
forei de munc n determinarea calitii pieei i a mediului de munc
ISI Web of Knowledge indexed papers:

19/53

5th International Conference on Manufacturing Science and Education MSE 2011Creative Thinking in Engineering and Academic Education, Certificate of Participation;
publication: ,,Study model between prevailing diseases and professional causative
factors
Development model of a wider plan to increase labour productivity in the conditions of
Romania, Proceedings of the 5th International Conference on Manufacturing Science
and Educations, vol. II, pag. 379 - 382, Sibiu, Romania, 02-05.06.2011 (D.M. Due, P.D.
Brndau , L.D. Beju (eds.), Editura Universitii Lucian Blaga din Sibiu, ISSN 18432522)
3.4. STRUCTURA ECHIPEI DE CERCETARE A FIECRUI PARTENER

n parteneriat sunt incluse 3 instituii: 2 universiti i o clinic privat care particip cu


specialiti totaliznd 30 de persoane. Echipa de cercettori este multidisciplinar i va
presupune colaborarea ntre specialiti clinice i cu personal de cercetare din laborator.
Categorii de personal:
Personal cercetare clinic- discipline medicale 8
Personal cercetare clinic medicin dentar- 4
Personal de cercetare n genetic clinic-3
Personal de cercetare n genetic molecular-4
Doctoranzi i postdoctoranzi-8
Personal laborator/asisteni- 3
Din partea Instituiei coordonatoare de proiect: particip 15 persoane, specialiti n
discipline clinice i preclinice, doctoranzi, P1 particip cu 9 persoane iar P2 cu 5 persoane.
Specialitii care constituie echipa de cercettori n clinic formeaz 3 grupuri de lucru
(endocrine-interne, stomatologie, genetic) i vor avea rolul de a seleciona subiecii de
studiu i completa fia de monitorizare clinic.
Specialitii de la discipline preclinice i doctoranzii se vor canaliza spre studiul n
laboratorul de biochimie-imunologie i n laboratorul de genetic molecular.

Project Coordinator
Institution:

Personal de cercetare clinic discipline medicale


Beldean Luminia
Porr Paul Jorgen
Badiu Corin Virgil
Selecteaz pacieni i completeaz
Pacanu Ionela
fie de monitorizare
Filip Corina
Murean Iris
Cioca Gabriela
Personal de cercetare clinic- medicin dentar
Selecteaz pacieni i completeaz
Fril Anca
fie de monitorizare
Boitor Cornel
Personal de cercetare genetic i de laborator
Consult genetic i teste de genetic
Atasie Diter
molecular
Pacanu Ionela
Gheoca Voichita
Doctoranzi/postdoctoranzi
Beldean Adrian Ciprian
Sprijin procesul de monitorizare a
Vacant
pacienilor i de efectuare a probelor
Vacant
de laborator
Vacant

20/53

Partner 1:

Partner 2

Personal de cercetare clinic discipline medicale


Selecteaz pacieni i completeaz
Georgescu Carmen
fie de monitorizare
Valea Ana
Personal de cercetare clinic medicin dentar
Selecteaz pacieni i completeaz
Bciu Grigore
Rotar Alexandru Horaiu fie de monitorizare
Personal de cercetare genetic i de laborator
Consult genetic i teste de genetic
Ctan Andreea
molecular
Petrior Maria Felicia
Doctoranzi/postdoctoranzi
Sprijin procesul de monitorizare a
Crian Bogdan
pacienilor i de efectuare a probelor
Vacant
de laborator
Vacant
Responsabil de program Dr. Rotaru Petru
Personalul de laborator
Rdoaie Daciana
Recolteaz probe laborator.
Dr.Camelia Popa
Teste biochimice i hormonale.
Ilie Luca
Teste de genetic molecular.
Vacant: doctorand

Mai jos sunt prezentate 4 CV- uri ale cercettorilor din grupul disciplinelor medicale,
specialitile: endocrine, genetic clinic, interne, neurologie din cadrul CO- ULBS.
Acronimul proiectului : GenCaD
Funcia n cadrul Proiectului: cercettor
Nume, Prenume: Porr Paul Jorgen
Data naterii: 02.02.1951
Profesie:
medic primar n specialitatea Medicin Intern
medic primar n specialitatea Gastroenterologie
Poziia actual deinut: Confereniar universitar
Experiena profesional n domeniul proiectului:
Cele mai importante realizri n domeniul proiectului:
1. Lucrri tiinifice publicate:
Digestive manifestations in magnesium deficiency, publicat n revista:
Magnesium Research, volum 16, Nr. 141-57, 2003
Advances in Magnesium Research. New Data, publicat n Libbey Eurotext,
Montrouge, 125-128, 2006:
Premii, distincii, apartenen la asociaii profesionale de prestigiu internaionale:

Membru n comitetul de redacie (boardul tiinific) al revistei Journal of


Gastrointestinal and Liver Diseases

Membru n Federaia European de Medicin Intern EFIM, Uniunea Medical


Balcanic, n Comitetul tiinific al Revistei Magnesium Research

Membru n boardul Societii Internaionale de Dezvoltare a Cercetrii Magneziului


(Paris)

11 cri publicate n strintate (Germania, Frana, Anglia, Olanda, Spania,


Ungaria)
Burs de cercetare DAAD la Erlangen (Germania)
nfiinarea n 1999 a Societii Romne de Cercetare a Magneziului (SRCM),
preedinte-fondator
21/53

Organizarea celui de-al 8-lea Congres European de Magneziu n 2004 la Cluj-Napoca


(preedinte) i al celui de-al 11-lea Congres Internaional de Magneziu n 2007 la Iai
(copreedinte)
Membru n Societatea Mondial de Dezvoltarea Cercetrii Magneziului (SDRM)

Acronimul proiectului : GenCaD


Funcia n cadrul Proiectului: cercettor
1. Nume: Badiu
2. Prenume: Corin Virgil
3. Data naterii: 06.03.2013
4. Profesie: medic primar endocrinolog, diabet, boli de nutriie
5. Poziia actual deinut: confereniar universitar
6. Experiena profesional n domeniul proiectului
1991 - 1993 medic specialist endocrinolog
1993 - 1998 medic primar endocrinolog
1994 - 2001 Doctor n tiine medicale
1998 - n prezent Profesor asociat Universitatea Francois Rabelais, Tours-Frana
2004 - n prezent confereniar universitar
2007 - n prezent medic primar diabet, boli de nutriie, boli de metabolism
2011 - n prezent Profesor asociat Universitatea Friedrich Alexander, ErlangerGermania
2011 Atestat de expert n Managementul poiectelor cu fonduri europene, proiect
POSDRU
7. Lista celor mai importante trei realizri n domeniul proiectului:
1. Lucrri tiinifice publicate:
Molecular diagnosis of multiple endocrine neoplasia (MEN) type 2: implementation of
mutation detection in ret oncogene and challenges in the managemnet of affected
individuals, Acta Endocrinologica,indexata ISI, Bucuresti, 2007;
2 cri publicate: Terapia genic a cancerului de sn n Tratamentul conservator al
cancerului mamar incipient,2003; Molecular Pathology of pituitary adenomas, 2011;
2. Preedinte al Societii Romne de Psihoneuroendocrinologie; Vicepreedinte, Societatea
Romn de Tiroidologie; Membru n comitetul directoral Societii Romn de
Endocrinologie
3. Director de proiect: PN-II-PT-PCCA-2011-3: Markeri moleculari ca predictori ai evoluiei
postterapeutice i prognosticului n managementul carcinomului tiroidian difereniat;
Contribuii privind detectarea precoce a feocromocitomului la adult, cu evidenierea
potenialului malign utiliznd marker biomoleculari neiinvazivi; Grant CNCSIS tip A 864/2006
Factori de transcripie ontogenetici hipofizri implicai n oncogeneza adenoamelor
hipofizare plurihormonale
8. Premii, distincii, apartenen la asociaii profesionale de prestigiu la nivel
internaional:
1.Membership-uri: Endocrine Society SUA; British Society for Endocrinology; European
Society for Endocrinology; European Neuroendocrine Association; European
Neuroendocrine tumor Society; European Pineal Society; European Tthyroid Association
2. Burse de cercetare:
1) Departamentul de Anatomie , Universitatea Oxford, UK;
2) Departamentul de Anatomie Panum Institute, Copenhaga, Danemarca
3. Comitete Editoriale:
1) Membru Evaluator n: Journal of cell biology and genetics
2) Membrul n Boardul Comitetul tiinific: Journal of Cellular and Molecular Medicine

22/53

Acronimul proiectului : GenCaD


Funcia n cadrul Proiectului: cercettor
Nume, Prenume: Roman Filip Corina
Data naterii: 10.11.1966
Profesie: Medic primar neurolog
Poziia actual deinut: ef de lucrri
Experiena profesional n domeniul proiectului:
1999- n prezent: cadru didactic n Unversitatea Lucian Blaga din Sibiu (Asistent universitar
1999- 2004, ef lucrri 2004- in prezent)
Cele mai importante realizri n domeniul proiectului:
Epileptic seizures as a primary cause for admission to neurology intensive care
unit(ICU),13th Congress of the European Federation of Neurological Societies
Neurology, The Official Journal of European Federation of Neurological Societies,
Perturbrile funciei endocrine-reproductive la femeile epileptice Congresul Naional
al Societii de Neurologie din Romnia cu participare Internaional 10-13
Noiembrie,2004, Revista Romna de Neurologie
Noi strategii terapeutice n epilepsie,Corina Roman-Filip,VictorRoman, 2000,
Editura Universitii Lucian Blaga Sibiu,ISBN 973-651-081-6
Premii, distincii, apartenen la asociaii profesionale de prestigiu internaionale
The impact of sleep disturbances at quality of life to patients with Parkinsons
disease,2012 MOVEMENT DISORDERS Vol.27

The rate of conversion to dementia in mild cognitive impairement ( MCI)


patients,2012 EUROPEAN JOURNAL OF NEUROLOGY Vol.19
Status epilepticus induced by hyponatremia as an adverse event to
oxcarbazepine- a case report,2012 EUROPEAN JOURNAL OF NEUROLOGY
Vol.19
Acronimul proiectului : GenCaD
Funcia n cadrul Proiectului: cercettor
Nume, prenume: Pacanu Maria Ionela
Data naterii: 28.09.1969
Profesie: Medic specialist n endocrinologie i n genetica medical
Poziia actual deinut: Confereniar universitar, Medic primar
Experiena profesional n domeniul proiectului:
2005 2009: ef de lucrri, ef de disciplin, Universitatea de Medicin i Farmacie
Tg. Mure, Disciplina Biologie Genetic.
2009 n prezent: confereniar universitar, Universitatea de Medicin i Farmacie
Tg.Mure, Disciplina Endocrinologie
Lista celor mai importante trei realizri n domeniul proiectului:
1. 2007-2010: cercettor tiinific III n cadrul proiectului Translarea cercetarilor genomice
referitoare la etiologia malformaiilor cardiace congenitale n metode inovative de screening,
prevenie prenatal, diagnostic genetic i imagistic tridimensional MAMI
2. Lucrri tiinifice:
Hiperparatiroidismul primar normocalcemic: fenotip subclinic? Al XIX lea
Simpozion RPNES 2013, Sibiu
Joint effect of the FABP2 A54T and PPARG2 P12A polymorhisms on the
development of the metabolic syndrome. (Poster) A IV-a Conferin a Societii
Romne de Genetic Medical, Craiova, 18-20 septembrie 2008
3. Cri publicate
Compendiu de Endocrinologie. Ed. University Press, Tg Mure, 2009
Elemente de Genetic Medical. Ed. University Press, Tg Mure, 2007
Premii, distincii, apartenen la asociaii profesionale de prestigiu la nivel
internaional:

23/53

1. Premiu obinut n cadrul PN-II-RU-PRECISI-2009-3, tip: ARTICOL ptr publicaia: Thyroid


Dysfunction In Children With Downs Syndrome. Acta Endocrinologica Bucharest, 2009, I
(5): 85-92, ISSN 1841-0987, cod CNCSIS 676 A
2. Membru al asociaiilor profesionale: European Society of Human Genetics, European
Society of Paediatrics Endocrinology, European Society of Endocrinology.
P1 (Universitatea de Medicin i Farmacie Cluj), particip cu:
Personal cercetare clinica-discipline medicale
Confereniar universitar - Dr. Georgescu Carmen
ef lucrri Dr. Valea Ana
Personal cercetare clinic- medicin dentara
Profesor universitar Dr. Baciu Grigore
Confereniar Dr. Rotar Alexandru Horatiu
Personal cercetare genetica clinic i laborator
Asistent universitar Dr.Ctan Andreea
Doctorand Biolog Petrior Maria Felicia
Doctorand/ Postdoc
Doctorand Dr. Crisan Bogdan
Doctorand vacant
Posdoctorand vacant
Mai jos sunt prezentate cte un CV din fiecare categorie de personal prezentat n list.
Acronimul proiectului : GenCaD
Funcia n cadrul Proiectului: cercettor
lNume: ROTAR
Prenume: ALEXANDRU-HORAIU
Vrsta: 38 ani
Profesie: Medic, Doctor n medicin, Domeniul Medicin Dentar
Locul de munc actual i funcia: Confereniar, Catedra de Chirurgie Oral i MaxiloFacial, UMF Iuliu Haieganu Cluj-Napoca, norm Secia Clinic de Chirurgie Oral i
Maxilo-Facial, Spitalul Clinic Judeean de Urgen Cluj-Napoca
Experiena profesional n domeniul proiectului, legat de activitatea partenerului:
- Universitat Basel, Kantonspital Basel, Klinik fur Wiederherstellende Chirurgie,
Abteilung Mund-Kiefer-Gesichtshirurgie, Basel, Switzerland, 21.11.2002-17.12.2002;
- Hallym University, Anyang-city, Korea, 28.05.2009-05.05.2009;
Cele mai importante 3 realizri n domeniul proiectului (publicaii n jurnale tiinifice,
patente naionale/internaionale, prototipuri, demonstratoare, tehnologii i servicii
inovative):
Lucrri tiinifice publicate:
1. Kim M.H.; Nahm D.S.; Rotaru H.; Hurubeanu L.; Choi J.Y.; Chae C.H.; Kim S.G.: The
ethnic difference of the prevalence of SfaN polymorphism in the nonsyndromic cleft
palate. Korean Journal of Orthodontics, 34, 3, 261-266, 2004
2. Rotaru H, Choi JY, Hong SP, Lee YC, Yun KI, Kim SG.: Transforming growth factoralpha and oral fibroma: Immunohistochemical and in situ hybridization study. J Oral
Maxillofac Surg. 2003 Dec;61(12):1449-54
3. Kim M.H.; Nahm D.S.; Choi J.Y.; Kim S.G.; Choi C.H.; Kim J.C.; Rotaru H.;
Hurubeanu L.: The difference in the prevalence of the IVS5-A/G of the Transforming
Growth Factor Beta3 gene between koreans and romanians. Journal of the Korean
Academy of Maxillofacial and Plastic and Reconstructive Surgery. 26, 2, 162-166,
2004
Membru al asociaiilor profesionale:
Asian Association of Oral and Maxillofacial Surgeons, 2000;
International Association of Oral and Maxillofacial Surgery, 2000;
European Association for Cranio-Maxillofacial Surgery 2004.

24/53

Arbeitsgruppe fr Osteosynthesefragen AO (Association for Study of Internal


Fixation) 2008;
European Association of Osseointegration 2011;
International Team for Implantology 2011.
Premii acordate drept recunoatere a rezultatelor activitii profesionale/tiinifice:
Bernd Spiessl Award Best Oral Presentation, 4th Bernd Spiessl Syposium
for Innovative and Visionary Technologies Face and Identity, 3D Planning and Navigation,
Basel, Elveia, 5-7.06.2008 pentru lucrarea Cranioplasty From Ancient Animal Skulls To
Modern 3D Custom-Made Implants.
Premiul Ioan Baciu pentru cea mai reprezentativ tez de doctorat susinut n
anul universitar 2007-2008 pentru teza de doctorat cu titlul: Valoarea reconstruciilor i
modelelor tridimensionale medicale n chirurgia cranio-maxilo-facial;
Hellen Matras Award din partea European Association for Cranio-Maxillofacial
Surgery, Mai 2011;
Premiul "Ghorghe Bilacu" pentru ntreaga activitate tiinific din partea UMF
"Iuliu Haieganu" Cluj-Napoca, Noiembrie 2011.
Acronimul proiectului : GenCaD
Funcia n cadrul Proiectului: cercettor
Nume, Prenume: Georgescu Carmen Emanuela
Data naterii: 04.06.1968
Profesie: Medic primar n specializarea Endocrinologie
Poziia actual deinut: Confereniar universitar
Experiena profesional n domeniul proiectului:
1995- 2013: cadru didactic n cadtrul Facultii de Medicin i Farmacie Iuliu
Haieganu (1995-1998: preparator, 1998-2003: asistent universitar, 2003-2006: ef
de lucrri, 2006-2013: confereniar universitar, 2013-n prezent: profesor universitar)
1994- n prezent : Medic endocrinolog n cadrul Spitalului Clinic Judeean de Urgen
Cluj-Napoca
Cele mai importante realizri n domeniul proiectului:
1. GRANT-uri ctigate
Rolul i reglarea endocrin a hormonului osteocalcin n adipocite i relevana
statusului osteocalcinei n insulinorezisten (Director de proiect Georgescu CE)
Sistemul osteoprotegerin/ligandul receptorului activator al NF-kappa B n
determinismul densitii osoase i compoziiei corporale, i relaia cu hormoni
sistemici, adipocitokine i markeri endoteliali. (Director de proiect Georgescu CE)
2. Pepene (Georgescu) CE - Circulating osteoprotegerin and soluble receptor
activator of NFKB ligand in polycystic ovary syndrome: relationships to insulin
resistance and
endothelial
dysfunction.
EUROPEAN
JOURNAL
OF
ENDOCRINOLOGY, 2011
3. Pepene (Georgescu) CE - Effects of triiodothyronine on the insulin-like growth
factor system in primary human osteoblastic cells in vitro. BONE, 2001
Premii, distincii, apartenen la asociaii profesionale de prestigiu internaionale:
Membru al Societii Germane de Endocrinologie (DGE)
Membru al Societii Internaionale de Densitometrie Clinic (ISCD)
Acronimul proiectului : GenCaD
Funcia n cadrul Proiectului: cercettor
Nume, Prenume: Ctan Andreea
Data naterii: 16.11.1980
Profesie: Medic specialist Genetic medical
Poziia actual deinut: Asistent universitar, medic specialist, doctor in medicin
Experiena profesional n domeniul proiectului:
2009 2013: Asistent universitar n cadrul UMF Iuliu Haieganu Cluj
Cele mai importante realizri n domeniul proiectului:
25/53

Genetic Polymorphism of DNA repair gene ERCC2/XPD (Arg 156 Arg)


(A22541C) and Lung Cancer Risk in Northern Romania, Revista Romn de
Medicin de Laborator Vol. 20, Nr. 2/4, Iunie 2012, ISI, Factor de impact 0,113
Analiza comparativ a polimorfismelor GSTM1/GSTT1 i Ile105Val GSTP1 la
pacienii cu polipoz nazal i hiposmie ntr-un grup populaional din Romnia,
, Revista Romn de Medicin de Laborator Vol. 21, Nr. 2/4, Iunie 2013, ISI,
Alpha 1 Antitrypsin Deficiency and Lung Cancer Risk, Clujul Medical 2011 Vol.
84 - Supliment nr. 1 CNCSIS B+
Premii, distincii, apartenen la asociaii profesionale de prestigiu internaionale
Premiul II, seciunea poster, Congresul Internaional pentru Tineri Medici, Istambul
Turcia, 2004
Premiul I, autor sesiunea poster Genetic Molecular, Al 3 lea Congres Naional de
Genetic Medical cu participare internaional, Timioara, septembrie 2010
Premiul I, Conferina Naional pentru doctoranzi, Cluj Napoca 2011, autor,
comunicare poster
Pemiul II, Conferina Internaional de Pneumologie ERS, Amsterdam, Olanda, 2011
Membru comitete tiinifice:
Membru Societatea European de Genetic Medical (ESHG)
Acronimul proiectului : GenCaD
Funcia n cadrul Proiectului: cercettor
1. Nume: Petrior
2. Prenume: Maria- Felicia
3. Data naterii: 27.05.1985
4. Profesie: Biolog
5. Poziia actual deinut: Biolog,Cadru Didactic asociat, doctorand
6. Experiena profesional n domeniul proiectului:
Instituia
UBB Cluj-Napoca

Perioada
2004 2008

Funcia
Biolog

UMF Iuliu Haieganu Cluj

2010-n prezent Cadru


asociat
2011-n prezent Doctorand

Descriere
Cercetare i diagnostic
n
domeniul
geneticii
moleculare
didactic Cadru predare

Cercetare
n
domeniul
geneticii moleculare
7. Lista celor mai importante trei realizri n domeniul proiectului:
I.Publicaii n extenso ISI (coautor)
1. Andreea Ctan, Radu A. Popp, Monica Pop, Mihai D. Porojan, Felicia M. Petrisor,
Ioan V. Pop, Genetic Polymorphism of DNA repair gene ERCC2/XPD (Arg 156 Arg)
(A22541C) and Lung Cancer Risk in Northern Romania, Revista Romn de
Medicin de Laborator Vol. 20, Nr. 2/4, Iunie 2012, ISI, Factor de impact 0,113
II. Publicaii n extenso CNCSIS B+
1. Ctan Andreea, Popp Radu, Pop Monica, Porojan Mihai, Petrisor Felicia, Pop Ioan
Victor, Alpha 1 Antitrypsin Deficiency and Lung Cancer Risk, Clujul Medical 2011 Vol.
84 - Supliment nr. 1 CNCSIS B+
2. Andreea Ctan, Radu Anghel Popp, Monica Pop, Adrian Pavel Trifa, Mihai Porojan,
Felicia Petrisor, Marius Farcas, Pop Ioan Victor, Genetic Polymorphism of Glutathione
STransferase and LungCancer Risk in Northern Romania, Clujul Medical; Nr. 4, Vol.
84, 2011 CNCSIS B+
3. Ctan Andreea1, Popp RA1, Pop Monica2, Porojan MD3, Petrior Felicia1, Frca
M1, Pop IV1Genetic Polymorphism of GSTP1 Gene and Lung Cancer Risk in
Northern Romania, Acta Marisiensis, vol58, 2012, 165-167

26/53

4. Popp RA, Trifa AP, Militaru M, Crisan TO, Petrisor F, Farcas MF, Csernik FA, Pop IV.
Methionine synthase reductase (MTRR) gene 66G>A polymorphism as a possible risk
factor for recurrent spontaneous abortion. Annals of RSCB. 2009;XIV(1):28-33 indexat BDI.
Premii, distincii, apartenen la asociaii profesionale de prestigiu la nivel internaional:
Membru n comitete tiinifice:
Membru Societatea European de Genetic Medical (ESHG)
Din partea P2: Particip personal de laborator format din medic laborator, biolog,
asistent. Mai jos este lista nominal i CV-ul persoanei cheie din laborator..
Responsabil program Dr. Rotaru Ioan Petru Petru
Personal pentru laborator:
Biolog - cercettor Rdoaie Daciana Maria
Medic laborator Dr.Camelia Popa
Asistent medical Ilie Luca
Doctorand vacant
Acronimul proiectului: GenCaD
Funcia n cadrul Proiectului: biolog specialist
Nume, Prenume: Rdoaie Daciana Maria
Profesie: Biolog
Poziia actual deinut: Biolog S.C.SAM-servicii avansate medicale-SRL punct lucru
Clinica Paltinul
Experiena profesional n domeniul proiectului:
1997- n prezent: biolog Clinica Paltinul Sibiu
Cele mai importante realizri n domeniul proiectului:
Graduation Certificate training course "Project Manager", series F, no. 0014871/2009
2010
Graduation Certificate course Manager al Sistemelor de Management de Mediu
Lucrri tiinifice:
- Colecia Zilele Rainer: Antropologie si Interdisciplinaritate: ed.Niculescu 2013 Starea
fortei de munca in determinarea calitatii pietei si a mediului de munca
ISI Web of Knowledge indexed papers:
- 5th International Conference on Manufacturing Science and Education MSE 2011Creative Thinking in Engineering and Academic Education, Certificate of Participation;
publication: ,,Study model between prevailing diseases and professional causative
factors
- Development model of a wider plan to increase labour productivity in the conditions of
Romania, Proceedings of the 5th International Conference on Manufacturing Science
and Educations, vol. II, pag. 379 - 382, Sibiu, Romania, 02-05.06.2011 (D.M. Due, P.D.
Brndau , L.D. Beju (eds.), Editura Universitii Lucian Blaga din Sibiu, ISSN 18432522)

27/53

3.5. COMPLEMENTARITI I SINERGII N CADRUL CONSORIULUI


Formarea loturilor i prelucrarea datelor clinice va fi realizat prin participarea echipelor
multidisciplinare: instituia coordonatoare de proiect i cei 2 parteneri vor identifica cazuri
clinice din specialitile neurologie, pediatrie, medicin intern, stomatologie i vor colabora
cu genetica clinic. Selectarea cazurilor se va face prin evaluare pluridisciplinar, avnd ca
scop identificarea cazurilor mai probabil cu determinare genetic.
Relaiile de sinergie n cadrul echipei de proiect se vor exprima n urmatoarele
activiti:
realizarea instrumentelor de lucru
formarea loturilor i prelucrarea datelor
realizarea cercetrilor in laboratorul de Genetic Molecular
diseminarea rezultatelor obinute n proiect
Partenerii au baza material necesar desfurrii n bune condiii a proiectului:
cabinete medicale, secii de spital, laborator pentru teste biochimice, imunologice,
hormonale. De asemena, ambele universiti au baza material pentru a desfura studii de
genetic molecular iar n echipa de lucru sunt inclui specialiti n domeniul prelucrrii
probelor biologice, analizrii mutaiilor genice. Se vor achiziiona kituri pentru testele
biochimice, hormonale si genetice planificate. Partenerii sunt interesai n dezvoltarea
laboratoarelor de genetic molecular i schimburi de bune practici pentru a demara
diagnostic de genetic molecular. Clinica privat este interesat s ofere servicii de
genetic molecular pe piaa de servicii medicale.
Echipa de cercettori este multidisciplinar, i va presupune colaborarea att ntre
specialiti clinice diferite ct i cu specialitii din laboratoare.
Personalul
include:
personal cercetare clinic- discipline medicale, respectiv, endocrinologie, neurologie, boli
interne, pediatrie, farmacologie (8); personal cercetare clinic medicina dentar (4);
personal de cercetare n genetica clinic (3); personal de cercetare n genetica molecular
(3); doctoranzi i postdoctoranzi (9); Biologi/Laborani (3).
Echipa proiectului va fi sprijinit de experi cu valoare internaional n domeniul
geneticii moleculare aducnd contribuii de tip know-how din instituiile n care lucreaz:
Universitatea de Medicin SouthHampton, Departament de Genetic, UK, Hamburg,
Germania i de asemenea particip alturi de noi un specialist cu bogat experien n
studiul metabolismului calciului, membru al Universitii Rappaport, Facultatea de Medicin,
Department Endocrinologie, Haifa, Israel.
In etapa de Pregatirea cercetrii (pachet nr 2) include vizite de lucru i schimburi de bune
practici n genetica molecular i se va efectua prin stagii de pregtire n ar i strintate.
Echipa de laborator va fi perfecionat prin vizite de lucru n laboratoare de profil i se vor
lua decizii privind metoda de lucru conform ultimelor date disponibile.
Prelucrarea ADN-ului se va face la Universitatea Lucian Blaga din Sibiu, laboratorul
de Genetic Molecular, n colaborare cu UMF Cluj i practicieni ai Clinicii Paltinul.
Specialitii vor colabora pentru realizarea standardelor de lucru i vor avea responsabilitatea
de a extrage i purifica ADN-ul, de a obine produii de amplificare PCR i de a participa la
interpretarea datelor legate de mutaiile genelor CaSR i VDR. Toi specialitii parteneri sunt
interesai s-i perfecioneze abilitile de a lucra n tehnici PCR i secveniere.
Clinicienii, membri ai echipei de cercetare, considera ca un algoritm de diagnostic in
anomalii ale homeostaziei calciului va sprijini profesionitii din sntate s aib acces la
decizii preventive i tratament difereniat. Medicamente care influeneaz senzorul de calciu
vor putea fi folosite dup cunoaterea mai detaliat a mecanismelor etiopatogenetice.
Membrii proiectului doresc crearea unui Centru de Investigaii n Metabolismul
Calciului ca suport pentru dezvoltarea cercetrilor legate de identificarea fenotipurilor i
genotipurilor corelate cu homeostazia calciului. Acest proiect este o ansa de a fundamenta
principiile de lucru ale echipei interdisciplinare necesar unui asemenea centru.

28/53

4. MANAGEMENTUL PROIECTULUI

4.1. PLAN DE LUCRU, LIVRABILE I NCRCAREA PER PARTENER


n parteneriat sunt incluse 3 instituii: 2 universiti i o clinic privat. Echipa de
cercettori este multidisciplinar i va presupune colaborarea ntre specialiti clinice i cu
personal de cercetare din laborator.
Categorii de personal:
Personal cercetare clinic
Personal de cercetare n genetic clinic
Personal de cercetare n genetic molecular
Specialitii de la discipline preclinice i doctoranzii se vor canaliza spre studiul n
laboratorul de biochimie-imunologie i n laboratorul de genetic molecular.
Activitati principale de cercetare in cadrul proiectului
Personal de cercetare clinic discipline medicale
Selecteaz pacieni i completeaz
fie de monitorizare

7 cecetatori

Project Coordinator
Institution:

Personal de cercetare clinic- medicin dentar


2 cercetatori
Selecteaz pacieni i completeaz
fie de monitorizare
Personal de cercetare genetic i de laborator
Consult genetic i teste de genetic
3 cercetatori
molecular
Doctoranzi/postdoctoranzi
4 studenti
Sprijin procesul de monitorizare a
pacienilor i de efectuare a probelor
de laborator

Partner 1:

Personal de cercetare clinic discipline medicale


Selecteaz pacieni i completeaz
2 cercetatori
fie de monitorizare
Personal de cercetare clinic medicin dentar
Selecteaz pacieni i completeaz
2 cercetatori
fie de monitorizare
Personal de cercetare genetic i de laborator
Consult genetic i teste de genetic
2 cercetatori
molecular
Doctoranzi/postdoctoranzi
Sprijin procesul de monitorizare a
3 studenti
pacienilor i de efectuare a probelor
de laborator
Personalul de laborator

29/53

4 specialisti

Recolteaz probe laborator.


Teste biochimice i hormonale.
Teste de genetic moleculara

Partner 2

Activitattile proeictului au fost organizate in 8 pacheye de lucru tanand cont atat de


cronologia activitatilor cat si de specificul activitatilor (pregatire, clinic, laborator).
LISTA PACHETELOR DE LUCRU
Pachet
de
lucru
Nr
1.
2
3
4
5

6.

7.
8.

Titlu pachet de lucru

Coordonator
pachet de
lucru

Person/
month

Lun
ncepere

Lun
finalizare

Managementul proiectului

CO

13

24

Pregtirea cercetrii de
laborator
Crearea instrumentelor de
lucru
Formarea loturilor de studiu
i prelucrarea datelor clinice
Efectuarea probelor i fielor
de laborator (biochimie i
extracie de ADN)
Efectuarea probelor i fielor
de laborator- Genetic
molecular
Interpretarea rezultatelor
obinute
Diseminarea rezultatelor
obinute
TOTAL

CO

CO

3,5

CO

27

12

P2

16

16

P2

10,5

16
9

CO

17

18

CO

19

24

85

DESCRIEREA PACHETELOR DE LUCRU


Nr. WP
1
Titlu WP
MANAGEMENTUL PROIECTULUI
Coordonator WP
CO
Parteneri implicai
CO, P1, P2
Person-months
7,2,4
13
Lun ncepere
Luna 1
Lun finalizare
Luna 24
Obiective:
Asigurarea unui management eficient pentru atingerea obiectivelor propuse
Asigurarea elaborrii i respectrii calendarului proiectului
Asigurarea managementului activitii de cercetare
Asigurarea unei bune gestionri a fondurilor alocate i a resurselor umane
Asigurarea elaborrii rapoartelor tiinifice i a documentaiei financiare
Asigurarea unui bun management al comunicrii
Descrierea activitilor i rolul participanilor

30/53

Total

T 1.1. Elaborarea calendarului proiectului (CO,P1, P2)


T 1.1.1. Stabilirea agendei de lucru
T 1.1.2. Stabilirea datelor ntlnirilor trimestriale (L6,9,12,15,18)
T1.2. Managementul activitii de cercetare (CO,P1, P2)
T 1.2.1. Managementul echipelor de cercetare
T 1.2.2. Managementul resurselor materiale necesare realizrii cercetrii
T 1.3. Elaborarea rapoartelor interne de activitate (CO)
T 1.3.1. Rapoarte trimestriale interne pentru activitatea clinic (L6, 9, 12, 15, 18)
T 1.3.2. Rapoarte trimestriale interne pentru activitatea de laborator (L9, 12,15, 18)
T 1.4. Elaborarea documentaiei financiare (CO)
T 1.5. Managementul comunicrii att ntre membrii proiectului, ct i cu UEFISCDI (CO)
Livrabile (scurt descriere si luna livrrii)
L 1.1: 1 calendar al ntlnirilor trimestriale (L2)
L 1.2: Rapoarte trimestriale interne realizate (L12, 15)
pentru activitatea clinic
pentru activitatea de laborator
L 1.3. Rapoarte financiare (L12,24)
Nr. WP
2
Titlu WP
PREGTIREA CERCETARII DE LABORATOR
Coordonator WP
CO
Parteneri implicai
CO
P1
P2
Total
Persoan-luni
2
1
1
4
Lun ncepere
Luna 1
Lun finalizare
Luna 6
Obiective
Achiziionarea bazei materiale pentru derularea cercetrii
10 persoane perfecionate n tehnici de extracie a ADN-ului i analiz a genelor
Descrierea activitilor i rolul participanilor
T2.1 Pregtirea bazei materiale (CO, P2)
T 2.1. Achiziionarea kiturile pentru teste biochimice, hormonale
T 2.2.Achiziionarea materialelor pentru extracia ADN din probele biologice
T 2.3.Achiziionarea primerilor (Kiturilor) i programelor de interpretare a datelor rezultate
T 2.2. Vizite de lucru/schimburi de bune practici: (CO, P1, P2)
T 2.1.1. Selectarea persoanelor din cadrul proiectului care vor fi trimise n schimb de
experien. Criteriile de selecie vor avea n vedere pregtirea n domeniul geneticii moleculare
i perspectiva de a lucra ntr-un laborator sau interesul pentru cercetare.
T 2.1.2. Schimb de experien oferit n UE i laboratoare din Romania
n instituii private i universitare se vor desfura vizite de studiu, cu deprinderea abilitilor de
lucru ntr-un laborator de genetic molecular.
Livrabile (scurt descriere i luna livrrii)
L 2.1. kituri comandate, contracte furnizare
(L6)
L 2.2: 10 persoane perfecionate n tehnici de extragere a ADN-ului i analiza genelor
CaSR, VDR (L5) cu abiliti de lucru ntr-un laborator de genetic molecular
Nr. WP
Titlu WP
Coordonator WP
Parteneri implicai
Persoan-lun

3
CREAREA INSTRUMENTELOR DE LUCRU
CO
CO
P1
P2
2
1
0,5

31/53

Total
3,5

Lun ncepere
Luna 1
Lun finalizare
Luna 3
Obiective
Elaborarea Fielor de monitorizare a subiecilor i Protocoalelor de lucru
Pregtirea a 200 dosare i distribuirea lor la echipele de cercettori clinici/laborator
Descrierea activitilor i rolul participanilor
T 3.1. Workshop pentru elaborarea
instrumentelor de lucru: respectiv formular
consimmnt informat, fie de observaie clinic, fie de laborator pentru testele biologice, fie
de laborator pentru testele de genetic molecular, chestionar privind alimentaia subiecilor
(CO, P1, P2)
T 3.2. Workshop pentru elaborarea protocoalelor: protocol cu criteriile de
includere/excludere a subiecilor n studiu, protocol de prelucarare a probelor biologice
(CO, P1, P2)
T 3.2. Pregatirea dosarului (fielor) de lucru: respectiv printarea/ndosarierea i trimiterea lor
la echipele de lucru n clinici i laboratoare. (CO)
Livrabile (scurt descriere i luna livrrii)
L 3.1: Modele fise (L3)
1 model de formular consimmnt informat
1 model de fi de observaie cu informaii anamnestice i evaluare clinic a subiecilor
1 model de fi de laborator pentru testele biologice pe care va fi nscris nivelul
urmtorilor parametrii: Ca total seric, Ca ionic, Mg seric, P seric, Ca urinar, Mg urinar,
Parathormon, 25-hidroxivitamina D, FGF23, Osteocalcina.
1 model de fi de laborator pentru testele de genetic molecular
1 model de chestionar privind alimentaia subiecilor
L 3.2: Protocoale (L3)
1 protocol cu criteriile de includere/excludere a subiecilor n studiu
1 protocol de recoltare i prelucrare a probelor biologice
L 3.3 200 Dosare pentru monitorizarea subiecilor(L3)
Nr. WP
Titlu WP

4
FORMAREA LOTURILOR DE STUDIU I PRELUCRAREA
DATELOR CLINICE
CO
CO
P1
P2
Total
20
6
1
27
Luna 4
Luna 12

Coordonator WP
Parteneri implicai
Person-months
Lun ncepere
Lun finalizare
Obiective
200 subieci selectai cu ndeplinirea criteriilor de includere n studiu
200 flacoane codificate cu probe biologice recoltate de la subiecii inclui n studiu

Descrierea activitilor i rolul participanilor


T 4.1. Recrutarea activa a subiecilor (CO, P1, P2)
T 4.1.1. Identificarea subiecilor care ndeplinesc criteriile de includere n studiu
T 4.1.2. Semnarea consimmntului informat de ctre subiecii care vor participa n acest
studiu
T 4.1.3. Examinarea complet a persoanelor incluse n studiu i completarea fielor
T 4.1.4. Planificarea persoanelor la urmtoarele examinri conform protocolului
T 4.2. Recoltarea, codificarea i pstrarea probelor biologice la laborator (P2)
Livrabile (scurt descriere i luna livrrii)
L 4.1.: 200 fie de monitorizare la Subiecii recrutai i validai (L14)
200 de fie cu consimtmntul informat semnate
32/53

200 de fie de observaie completate i validate


200 de chestionare completate privind alimentaia
L 4.2.: 200 probe biologice recoltate i codificate corespunztor (L14)
Nr. WP
Titlu WP

5
EFECTUAREA PROBELOR I FIELOR DE LABORATOR
(BIOCHIMIE I EXTRACIE ADN)
P2
P2 , CO, P1
Total
16 , 3 , 1
20
Luna
9
Luna
14

Coordonator WP
Parteneri implicai
Person-months
Lun ncepere
Lun finalizare
Obiective
Teste de laborator efectuate la 200 subieci inclui n studiu, conform protocolului de lucru
200 fie ce includ rezultatele de laborator a subiecilor inclui n studiu
200 de flacoane cu ADN extras i purificat din probele subiecilor inclui n studiu
Descrierea activitilor i rolul participanilor
T 5.1. Efectuarea probelor de laborator- biochimice i hormonale (P2)
T 5.1.1. Primirea probelor de ctre laborator i prelucrarea lor
T 5.1.2. Completarea fielor de laborator
T 5.1.3. Trimiterea rezultatelor spre CO si P1
T 5.2. Efectuarea probelor ADN- extracia i purificarea ADN (CO, P1, P2)
T 5.2.1.Primirea probelor i codificare lor
T 5.2.2. Extragerea i purificarea ADN-ului
T 5.2.3. Pstrarea produilor ADN pentru etapa urmtoare
Livrabile (scurt descriere i luna livrrii)
L 5.1. 200 fie de laborator completate i validate (L17) ce vor cuprinde parametrii serici
(Ca, Mg, P, Parathormon, 25 hidroxi-vitamina D3) i urinari (Ca, Mg, P), FGF23, Osteocalcina)
L 5.2. Flacoane cu ADN purificat pentru 200 subieci inclui n studiu (L14)
Nr. WP
Titlu WP

6
EFECTUAREA PROBELOR I FIELOR DE LABORATOR
GENETIC MOLECULAR
CO
CO P2 P1
Total
4 ; 8,5
12,5
Luna 9
Luna 16

Coordonator WP
Parteneri implicai
Person-months
Lun ncepere
Lun finalizare
Obiective
Testarea genetic a subiecilor pentru identificarea mutaiilor genelor CaSR i VDR
Elaborarea fielor de laborator a subiecilor
Descrierea activitilor i rolul participanilor
T 6.1. Obinerea produilor de amplificare din regiunea codificatoare a genei CaSR i
VDR (CO, P2)
T 6.1.1. Identificarea secvenelor nucleotidice ale genei CaSR i VDR existente n banca
de gene GenBank i stabilirea secvenelor de referin
T 6.1.2. Designul perechilor de primeri necesari amplificrii regiunilor codificatoare
din gena CaSR folosind ca matri secvenele de referin identificate
T 6.1.3. Extracia i purificarea ADN-ului folosind kituri specifice i determinare cantitii i
puritii lui, cu ajutorul spectrofotometrului
T 6.1.4. Amplificarea prin PCR a regiunilor codificatoare din genele CaSR i VDR
33/53

folosind kituri specifice


T 6.1.5. Analiza produilor de amplificare obinui prin migrare n electroforeza n gel de
agaroz pentru verificarea specificitii amplificrii
T 6.2. Obinerea secvenelor nucleotidice din regiunea codificatoare a genelor CaSR i
VDR (CO, P2)
T 6.2.1. Purificarea produilor de amplificare din probele amplificate folosind kituri specifice
T 6.2.2. Realizarea amplificrii PCR de secveniere i purificarea produilor fluoresceni
obinui, folosind kituri specifice
T 6.2.3. Analiza produilor de secveniere n secveniator i obinerea cromatogramelor
T 6.3. Interpretarea datelor de secveniere obinute din gena CaSR i VDR, i
centralizarea mutaiilor identificate n fie de laborator (CO, P2)
T 6.3.1. Analiza comparativ a secvenelor nucleotidice obinute de la cele 2 loturi n vederea
identificrii posibilelor mutaii ce ar putea explica fenotipurile diferite
T 6.3.2. Compararea prin analiza BLAST a secvenelor exonice cu secvenele de
referin disponibile n banca de gene GenBank pentru validarea lor i depistarea
eventualelor mutaii noi
T 6.3.3. Traducerea cu ajutorul programelor de bioinformatic a secvenelor nucleotidice
Obinute din exoni n secvene de aminoacizi n vederea stabilirii posibilelor substituii
de aminoacizi cu implicaii asupra funcionalitii CaSR i VDR
T 6.3.4. Dezvoltarea pe baza mutaiilor identificate n genele CaSR i VDR a unui test
genetic bazat pe analiza PCR pentru diagnosticarea rapid a acestora la viitorii
pacieni
Livrabile (scurt descriere i luna livrrii)
L 6.1. Fie de laborator completate coninnd mutaii n genele CaSR i VDR
Fiele vor meniona mutaia/iile identificate la fiecare subiect

(L17)

L 6.2. Test genetic de screening a mutaiilor identificate n genele CaSR i VDR (Kit
diagnostic) (L23)

7
Nr. WP
Titlu WP
INTERPRETAREA REZULTATELOR OBINUTE
Coordonator WP
CO
Parteneri implicai
CO
P1
P2
Total
Person-months
3
1
0
4
Lun ncepere
Luna 17
Lun finalizare
Luna 18
Obiective
Lista de corelaii ntre date clinice i date de laborator formulat, baz pentru studiu statistic
Prelucrare statistic efectuat prin programe de biostatistic
Descrierea activitilor i rolul participanilor
T 7.1. Workshop pentru stabilirea corelaiilor care se doresc a fi urmrite (CO, P1)
T 7.2. Prelucrarea statistic a datelor obinute: (CO)
T 7.3.1. Prelucrarea bazei de date prin programe de biostatistic
T 7.3.2. Elaborarea raportului statistic final
T 7.3. Elaborarea protocolului de diagnostic (algoritm) (CO, P1)
Livrabile (scurt descriere i luna livrrii)
L 7.1.: List cu indici de corelaie pentru studiu statistic (L14)
Corelaii ntre genotipuri, date biologice de laborator i fenotipuri descoperite ce se doresc a fi
prelucrate

34/53

L 7.2.: 1 Raport statistic final (L19)


L 7.3.: 1 Algoritm de diagnostic elaborat (L23)
8
Nr. WP
Titlu WP
DISEMINAREA REZULTATELOR OBINUTE
Coordonator WP
CO
Parteneri implicai
CO
P1
P2
Total
Person-months
4
1
1
6
Lun ncepere
Luna 1
Lun finalizare
Luna 24
Obiective
Promovarea proiectului n mass-media i mediul tiinific
Descrierea activitilor i rolul participanilor
T 8.1 Creare unui site- tip platform proprie a proiectului (CO)
T 8.2. Promovare n mediul tiinific/ comunitate academica: (CO, P1)
T 8.2.1. Elaborarea, printarea modelului de pliant i distribuirea lui
T 8.2.2. 10 lucrri tiinifice prezentate la conferine internaionale i naionale
T 8.2.3. 4 lucrri ISI publicate
T 8.2.4. 1 carte publicat
T 8.3. Workshop pentru propunerea de noi teme de licen i doctorat (CO, P1)
Livrabile (scurt descriere i luna livrrii)
L 8.1. Site-ul actualizat (L6, L12, L18, L24)
L 8.2. 10 lucrri tiinifice prezentate, 4 lucrri ISI publicate, 1 carte publicat (L24)
L 8.3. 2 workshop-uri pentru propunerea de teme de licen i doctorat (40 de studeni i
medici) (L 24)

Nr.
livra
bil
1.
2
3

5
6
7
8
9
10

LISTA LIVRABILELOR
1.
Natur
Nr.
Coord.
a
WP
WP
livrabilului

Denumire livrabil
Calendar al ntalnirilor
trimestriale
Rapoarte semestriale,
financiare
Kituri comandate,
contracte furnizare
10 persoane
perfecionate n tehnici
extragere ADN i
analiza genelor CaSR,
VDR
Modele fie
Protocoale
200 dosare
monitorizare pacieni
200 fie monitorizare
subieci recrutai
200 Probe biologice
recoltate i codificate
corespunztor
200 Fie de laborator
completate i validate

1
1
2

CO
CO
CO

2.

FM

Nivelul de
diseminare

Data
livrrii

PU

L3

FM

PU

IT

PU

L6,12,18,2
4
L6

TI

PU

L5

EM
FM
EM

PU
PU
CO

L3
L3
L3

EM

CO

L12

CO

CO

3
3
3
4

CO
CO
CO
CO

4
P2
5

P2

35/53

L12
D

CO

L15

11

12

13
14
15
16
17

18

19

(biochimie si hormonal)
200 flacoane cu ADN
ale subiecilor studiu
200 Fie de laborator
cu rezultat de genetic
molecular: CaSR/
VDR
1Kit de diagnostic
CaSR, VDR
Workshop indici
corelaie
Raport statistic final

P2

CO

L15

CO

L17

IT

PU

L18

EM

PU

L17

PU

L18

PU

L18

FM

PU

PU

L6,12,18,2
2
L24

PU

L24

CO
6
7
7

Protocol de diagnostic
elaborat
Site actualizat

10 lucrri tiinifice
prezentate,
2 lucrri ISI,
1 carte-monografie
2 Workshop-uri
licen, doctorate

CO
CO
CO
CO
CO

CO
8

CO

36/53

4.2. COORDONAREA I PROGRAMUL DE LUCRU


Nr
Responsab
Cr
Activitate
L1 L2 L3 L4 L5 L6 L7 L8 L9 L10 L11 L12 L13 L14 L15 L16 L17 L18 L19 L20 L21 L22 L23 L24
il
t
1 Managementul
CO
proiectului
2 Pregtirea cercetrii
CO
de laborator
3

Crearea
instrumentelor de
lucru
4. Formarea loturilor de
studiu i prelucrarea
datelor clinice
5. Efectuarea probelor
i a fielor de
laborator (biochimie
i extracie ADN)
6 Efectuarea probelor
i a fielor de
laborator (genetic)
7 Interpretarea
rezultatelor obinute
8. Diseminarea
rezultatelor obinute

CO

CO

P2

P2

CO
CO

37/53

4.3. INFRASTRUCTURA DE CERCETARE DISPONIBIL I DEZVOLTAREA ULTERIOAR


Instiutia Coordonator de Proiect ofer urmtoarele faciliti:
Pentru activitatea de depistare a subiecilor ce ndeplinesc criteriile de includere n
studiu:
1 cabinet ambulator de Endocrinologie i Pediatrie
1 secie de Pediatrie cu o capacitate de 50 de paturi cu spitalizare continu
1 sectie de Medicin Intern ce dispune de 50 de paturi cu spitalizare continu
i n cadrul creia se desfoar n mod constant activiti de cercetare
medical privind homeostazia magneziului
1 secie de Neurologie ce are o capacitate de 75 de paturi cu spitalizare
continu, secie pe care se deruleaza periodic activiti de cercetare privind
epilepsia
1 Centru stomatologic care include 3 cabinete
Pentru prelucrarea probelor ADN ofer un laborator de genetic molecular dotat cu
urmtoarele aparate:
1 Sistem de filtrare a apei Watek IWA 5
1 Sistem de distilare a apei Nuve NS 103
1 centrifug cu rcire Centrifuge Nuve NF800R
1 Baie de ap cu termostatare - Nuve BM 402
1 Robot de izolare i purificare a acizilor nucleici - Magna Pure LC 2.0
1 Disruptor automat de esuturi = Magna Lyser
1 Real Time PCR- Light Cycler 480 II
1 secventiator ADN- va fi achizitionat printr-un proiect ULBS, in 2014.
Pentru organizarea workshopuri-lor: 1 sal de curs
Partenerul Nr.1 (P1), care are rolul de a depista subieci ce ntrunesc criteriile de
includere, pune la dispoziie n vederea asigurrii bunei desfurri a activitilor de
cercetare urmtoarele:
1 secie de Endocrinologie care dispune de un ambulatoriu integrat i care are o
capacitate de 45 de paturi cu spitalizare continu
1 centru stomatologic cu 3 cabinete
Partener Nr.2 (P2) pune la dispoziie
Pentru activitatea de prelucrare paraclinic a probelor biologice, n vederea asigurrii
bunei desfurri a activitilor de cercetare, un laborator de prelucrare biochimic a
probelor biologice recoltate care deine urmtoarea aparatur: Ionometru (K, Na, Ca,
Cl, pH), Analizor automat imunologie (chemiluminescenta), Analizor automat
biochimie Hitachi 917(Roche), Analizor automat imunodiagnostic Biomerieux
MiniVidas, Analizor automat Biochimie urina Arkay Aution Max AX 4280
Pentru activitatea de recrutare a subiecilor ce ndeplinesc criteriile de includere: 1
cabinet medical de endocrinologie i unul de stomatologie.

38/53

4.4. ALOCAREA RESURSEI UMANE

LISTA MEMBRILOR ECHIPEI DE CERCETARE


Nume i prenume*
Luminia Beldean

Porr Paul

Director proiect
Confereniar universitarcercettor endocrinologie
i pediatrie
Confereniar universitar
cercettor boli interne
Confereniar universitar
cercettor endocrinologie
Confereniar universitar
cercettor endocrinologie
i genetic clinic
Confereniar universitar
cercettor neurologie
ef de lucrri
cercettor genetic
ef lucrriCercettor
ef de lucrri
cercettor studii clinice
Sef lucrari-cercetator
genetica
ef de lucrri
cercettor stomatologie
ef de lucrri
cercettor stomatologie
Doctorand

9 luni

Cheltuieli de
personal (Lei)
134.000

20.000

2 luni

20.000

2 luni

20.000

2 luni

15.000

2 luni

15.000

2 luni

15.000

2 luni

15.000

2 luni

15.000

2 luni

15.000

2 luni

15.000

4 luni

20.000

4 luni

20.000

Vacant

Doctorand
/Postdoctorand
Doctorand

4 luni

20.000

Vacant

Doctorand/Student

2 luni

10.000

Baciu Grigore

Responsabil proiect
Profesor universitarcercettor stomatologie
Confereniar universitarcercettor stomatologie
Confereniar universitar
cercettor endocrinologie
ef lucrri- cercettor
endocrinologie
Asistent universitar
cercettor genetic
clinic i laborator
Doctorand- biologie
cercetare genetic

2 luni

30.000

2 luni

20.000

2 luni

20..000

1 lun

10.000

1 lun

10.000

1 lun

10.000

Pacanu Ionela
Corina Roman Filip
Atasie Diter
Murean Iris
Cioca Gabriela
Gheoca Voichita
Fril Anca
Boitor Cornel
Beldean Adrian
Ciprian
Vacant

Rotar Alexandru
Horaiu
Georgescu Carmen
Partener 1

Om-lun**

2 luni

Badiu Corin

Coordonator
(CO)

Poziie n proiect

Valea Ana
Ctan Andreea
Petrior Maria
Felicia

39/53

Partener 2

Crian Bogdan
vacant
vacant
Rotaru Petru
Rdoaie Daciana
Popa Camelia
Luca Ilie
Vacant
Total

molecular
Doctorand-stomatologie
Postdoctorat
Doctorand
Responsabil proiect
Biolog - loborator
Medic laborator
Asistent medical
Doctorand

40/53

1 luna
1 lun
1 lun
6 luni
8 luni
5 luni
5 luni
4 luni
85

10.000
10.000
10.000
85.000
55.000
35.000
20.000
20.000
714.000

4.5. BUGETUL PROIECTULUI I ALOCAREA PE PARTENERI


Prezentai bugetul total al proiectului, n concordan cu structura cheltuielilor eligibile, precum i alocarea bugetului pe categorii de cheltuieli.
Specificai alocarea bugetului pe parteneri, din ambele surse de finanare (buget public i contribuie proprie).
Alocarea bugetului / categorie de cheltuieli (Lei)

Coordonator
(CO)
Partener 1

Partener 2

Cheltuieli de
personal

Logistic*

Deplasri

Cheltuieli
indirecte

Total

400.000

230.000

131.000

100.000

861.000

100.000

15.000

20.000

135.000

Buget public

172.000

30.000

202.000

Contribuie proprie

42.000

90.000

48.000

180.000

714.000

350.000

194.000

120.000

1.378.000

Buget public
Contribuie proprie
Buget public
Contribuie proprie

Total

* Costurile de subcontractare nu vor depi 15% din bugetul public alocat proiectului.
Menionai/detaliai costurile de subcontractare.

41/53

5. REFERINE

Receptorul vitaminei D
1. Ban, Y; Taniyama, M; : Vitamin D receptor gene polymorphism is associated with
Gravesdisease in the japanese population. J. Clin. Endocr.Metab. 85:46394643,2000.
2. Louise Lind Schierbeck, Lars Rejnmark , Charlotte Landbo Tofteng, Lis Stilgren, Pia
Eiken, Leif Mosekilde , Lars Kber and Jens-Erik Beck Jensen,Clinical
Endocrinology, 2012
3. Rebecca L. Thomson, Simon Spedding,
Jonathan D. Buckley, Clinical
Endocrinology, 2012
4. Brain O'Hartaigh, G. Neil Thomas, Gnther Silbernagel, Jos A. Bosch, Stefan Pilz,
Adrian Loerbroks, Marcus E. Kleber, Tanja B. Grammer, Bernhard O. Bhm,
Winfried Mrz, Clinical Endocrinology, 2013
5. Sheena Kayaniyil, Stewart B. Harris,Ravi Retnakaran, Reinhold Vieth, Julia A.
Knight, Hertzel C. Gerstein, Bruce A. Perkins, Bernard Zinman, Anthony J. Hanley ,
Clinical Endocrinology, 2013
6. Krejs GJ, Nicar MJ, Zerwekh JE, Norman DA, Kane MG, Pak CY. Effect of 1,25dihydroxyvitamin D3 on calcium and magnesium absorption in the healthy human
jejunum and ileum. Am J Med 1983;75(6):973-6.
7. Elias J, Marian B, Edling C, Lachmann B, Noe CR, Rolf SH. Induction of apoptosis by
vitamin D metabolites and analogs in a glioma cell line. Recent Results Cancer Res
2003;164:319-32
8. Chatterjee M. Vitamin D and genomic stability. Mutat Res 2001;475(1-2):69-87.
9. Cannell JJ, Vieth R, Umhau JC, Holick MF, Grant WB, Madronich S, et al. Epidemic
influenza and vitamin D. Epidemiol Infect 2006;134(6):1129-40.
10. Liu PT, Stenger S, Li H, Wenzel L, Tan BH, Krutzik SR, et al. Toll-like receptor
triggering of a vitamin Dmediated human antimicrobial response. Science
2006;311(5768):1770-3.
11. Lehmann B, Querings K, Reichrath J. Vitamin D and skin: new aspects for
dermatology. Exp Dermatol 2004;13(Suppl 4):11-5.
12. Gombart AF, Borregaard N, Koeffler HP. Human cathelicidin antimicrobial peptide
(CAMP) gene is a direct target of the vitamin D receptor and is strongly up-regulated
in myeloid cells by 1,25-dihydroxyvitamin D3. FASEB J 2005;19(9):1067-77.
13. Schauber J, Dorschner RA, Coda AB, Buchau AS, Liu PT, Kiken D, et al. Injury
enhances TLR2 function and antimicrobial peptide expression through a vitamin Ddependent mechanism. J Clin Invest 2007;117(3):803-11. DOI: 10.1172/ JCI30142.
14. Komatsuzawa H, Ouhara K, Yamada S, Fujiwara T, Sayama K, Hashimoto K, et al.
Innate defences against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
infection. J Pathol 2006;208(2):249-60.
15. Lopez-Garcia B, Lee PH, Yamasaki K, Gallo RL. Anti-fungal activity of cathelicidins
and their potential role in Candida albicans skin infection. J Invest Dermatol
2005;125(1):108-15.
16. Bailey R., Cooper J., Zeitels L., et al. Association of the vitamin D metabolism gene
CYP27B1 with type 1 diabetes. Diabetes, 2007, 56(10):2616-2621
17. Ogunkolade B.J., Boucher B.J., Prahl J.M., et al. Vitamin D receptor (VDR)mRNA
and VDR Protein Levels in relation to Vitamin D Status, Insulin Secretory Capacity,
and VDR Genotype in Bangladeshi Asians Diabetes, 2002, 51:2294-2312

42/53

18. Schleithoff A.A., Zitterman A., Tenderich G., et al. Vitamin D supplementation
improves cytokine profi les in patients with congestive heart failure: a cohort dubleblind, randomized, placebo-controlled trial Am J Clin Nutr, 2006, 83:754-759
19. Camargo C.A., Ingham T., Wickens K., et al Cord-Blood 25-Hydroxivitamin D
Levels and Risk of Respiratory infection, Wheezing, and Asthma Pediatrics,
2010,127(1):e180-e187
20. Hypponen E., Laara E., Reunanen A., et al. Intake of vitamin D and risk of type 1
diabetes: a birth-cohort study. Lancet 2001, 3:358; 9292:1500-1503
21. Colin, EM; Uitterlinden, AG; Meurs, JBJ; Bergink, AP; van de Klift, M;Fang, Y;
Hofman, A; van Leeuwen, JPT; Pols, HAP.: Interaction between vitamin d receptor
genotype and estrogen receptor alpha genotype influences vertebral fracture risk. J.
Clin. Endocr.Metab.88:3777-3784, 2003.
22. Fang,Y; van Meurs, JB; d,Alesio,A; Jhamai, M; zhao, H; Rivandeneira, F; Hofman, A;
van Leeuwen, JP; Jehan, F; pols,HAP; Uitterlinden, AG: Promotor and 3-primeuntranslated region haplotypes in the vitamin D receptor gene predispose to
osteoporotic fracture: the Rotterdam Study. Am.J. Humand Gentic,77:807-823,2005
23. Krejs GJ, Nicar MJ, Zerwekh JE, Norman DA, Kane MG, Pak CY. Effect of 1,25
dihydroxy vitamin D3 on calcium and magnesium absorption in the healthy human
jejunum and ileum. Am J Med 1983;75(6):973-6.
24. Lips P. Vitamin D physiology. Prog Biophys Mol Biol 2006;92(1):4-8.Dusso AS. Brown
AJ, Slatopolsky E. Vitamin D. Am J Physiol Renal Physiol 2005;289(1):F8-28.
25. Zittermann A, Schleithoff SS, Tenderich G, Berthold HK, Korfer R, Stehle P. Low
vitamin D status: a contributing factor in the pathogenesis of congestive heart failure?
J Am Coll Cardiol 2003;41(1):105-12.
26. Zittermann A, Schleithoff SS, Koerfer R. Putting cardiovascular disease and vitamin D
insufficiency into perspective. Br J Nutr 2005;94(4):483-92.
27. Vieth R, Kimball S. Vitamin D in congestive heart failure. Am J Clin Nutr
2006;83(4):731-Chiu KC, Chu A, Go VL, Saad MF. Hypovitaminosis D is associated
with insulin resistance and beta cell dysfunction. Am J Clin Nutr 2004;79(5):820-5.
28. Lehmann B, Querings K, Reichrath J. Vitamin D and skin: new aspects for
dermatology.Exp Dermatol 2004;13(Suppl 4):11-5
29. Pedrosa MA, Castro ML. Role of vitamin D in the neuro-muscular function. Arq Bras
Endocrinol Metabol 2005;49(4):495-502
30. Bailey R., Cooper J., Zeitels L., et al. Association of the vitamin D metabolism gene
CYP27B1 with type 1 diabetes. Diabetes, 2007, 56(10):2616-262
31. Baker, AR; McDonnell, DP; Hughes, M; Crisp, TM; Mangelsdorf, DJ; Haussler, MR;
Pike, JW, Shine, J; OMalley, BW: Cloning and end expression of full=length c DNA
encoding human vitamin D receptor. Proc. Nat. Acad. Sci. 85:3294-3298,1988.
32. Colin, EM; Uitterlinden, AG; Meurs, JBJ; Bergink, AP; van de Klift, M;Fang, Y;
Hofman, A; van Leeuwen, JPT; Pols, HAP.: Interaction between vitamin d receptor
genotype and estrogen receptor alpha genotype influences vertebral fracture risk. J.
Clin. Endocr.Metab.88:3777-3784, 2003.
33. Faraco, JH; Morrison, NA; Baker,A: Shine, J; Frossard, PM: Apal dimophism at the
human vitamin D receptor gene locus. Nucleic acids Res. 17:2150.1989.
34. Fang,Y; van Meurs, JB; d,Alesio,A; Jhamai, M; zhao, H; Rivandeneira, F; Hofman, A;
van Leeuwen, JP; Jehan, F; pols,HAP; Uitterlinden, AG: Promotor and 3-primeuntranslated region haplotypes in the vitamin D receptor gene predispose to
osteoporotic fracture: the Rotterdam Study. Am.J. Humand Gentic,77:807-823,2005
35. Froicu,M; Zhu,Y; Cantorna, MT: Vitamin D receptor is required to control
gastrointestinal immunity in IL-10 knockout mice. Immunology 117:310-318,2006.
36. Garnero, P; Munoz, F; Borel, O; Sornay-Rendu, E; Delmas, PD: Vitamin D receptor
gene polymorphisms are associated with the risk of fractures in postmenopausal
women, independently of bone mineral density.J. Clin. Endocr.Metab. 90: 48234835,2005.

43/53

37. Giguere, Y; Rousseau, F.: the genetics of osteoporosis: complexities and difficulties.
Clin. Genet. 57: 161-169, 2000.
38. Hiderazu Arai; K-I Miyamoto; Y. Taketani; H. Yamamoto; Y. iemori; K. Morita; T.
Tonai; T. Nishisho; S. Mori; E. Takeda,: A vitamin D receptor polymorphism in the
translation initiation codon: effect on protein activity and relation to bone mineral
density in japanese women, JJournal of Bone and Mineral Research, vol 12, nr 6,
1997
39. Hughes MR, Malloy, PJ; Kieback, DG, KKesterson, RA; Pike, JW; Felman, D; Point
mutations in human vitamin D receptor gene associated with hypocalcemic rickets.
Science 242:1702-1705,1998.
40. Kelly,PJ; Hopper, JL; Macaskill, GT;Pocock, NA; Sambrook,PN; Eisman,JA; Genetic
Factors in boneturnover.J.Clin.Endocr.Metab. 72: 808-813,1991.
41. Lorentzon, M; Lorentzon, N; Nordstrom, P: Vitamin D gene polymorphism is
associated with birth height, growth to adolescence, and adult stature in healthy
Caucasian man: a cross-sectional and longitudinal study. J. Clin. Endocr.Metab.
85:1666-1671,2000.
42. Liu,UT; Stenger, S; Li, H; Tan, BH; Krutzik, SR; Ochoa, MT, Wagner, M; Toll like
receptor triggering of a vitamin D mediated human antimicrobial response. Science
311:1770-1773, 2006.
43. Makishima, M; Lu, TT; Xie,W; Whitfield, GK; Domoto, H; Evans,RM; Haussler,M;
Mangelsdorf,DJ; Vitamin D receptor as an interstinal bile acid sensor. Science
296:1313-1316, 2002
44. Masuyama, R; Stockmans, I; Torrekens, S; Van Looveren, R; Maes, C; Carmeliet,P;
Bouillon, R; Vitamin D receptor in chondrocytes osteoclastogenesis and regulates
FGF23 production in osteoblasts, J.Clin. Invest,116:3150-3159,2006.
45. Morison NA; Qi, JC; Tokita, A; Kelly, PJ; Crofts, L; Nguyen, TV; Sambrook, PN;
Elsman, JA: Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles, Nature
367:284-287,1994.
46. Park,B; Park, J; Lee, DY; Youn, JI; Kim, IG: Vitamin D receptor polymorphism is
associated with psoriasis. J. Invest. Derm. 112: 113-116,1999.
47. Quigley, DA; To, MD; Perez-Losada, J; Pelerosso, FG; Mao, J; Nagase, H; Ginzinger,
DG; Balmain, A.: Genetic architecture of mouse skin inflammation and tumor
susceptibility. Nature 458: 505-508, 2009.
48. Ogunkolade B.J., Boucher B.J., Prahl J.M., et al. Vitamin D receptor (VDR)mRNA
and VDR Protein Levels in relation to Vitamin D Status, Insulin Secretory Capacity,
and VDR Genotype in Bangladeshi Asians Diabetes, 2002, 51:2294-2312
49. Raby, A; Lazarus R; Silverman, E; Lake, S; Lange, C; Weiss S; association of
receptor gene polymorphisms with childhood and adult asthma. American Journal of
Respiratory and Critical care medicine Vol 170, pp1057-1065, 2004
50. Ralstone, SH.: Genetic contrl of susceptibility to osteoporosis, J. Clin. Endocr. Metab.
87: 2460-2466, 2002.
51. Rosen, JF; Fleishman, AR; Finberg, L; Hamstra, A, DeLuca, HF: Rickets with
alopecia: an inborn error of vitamin D metabolism. J. Pediat.94: 729-735,1979
52. Seeman,E; Hopper,JL; Bach,LA, Cooper, ME; Parkinson,E; McKey, J; Jerums, G;:
Reduced bone mass daugheters of women with osteporosis. New Eng. J. Med.
320:554-558,1989.
53. Tao, C; Yu, T; Garnett, S; bridy, J; knight, J; Woodhead, H, Cowell, CT.: Vitamin D
receptor alleles predict growth and bone density in girls. Arch.Dis.Child.79:488494,1998.
54. Uittelinden, AG; Burger, H; Huang, Q; Odding, E; van Duijn, CM;Hofman, et all,
Vitamin D receptor genotype is associated with radiographic ostearthritis at the lknee.
J. Clin. Invest. 100: 259-263, 1997.

44/53

Receptorul senzorului de calciu


1. Livadaru E., Auriemma R., et all, Mutation of calcium sensing receptor gene: two
novel mutation and overview of impact on calcium homeostasis, European Journal of
Endocrinology, 2011, 165, 353-358.
2. Bischoff-Ferrari HA, Orav EJ, Dawson-Hughes B. Effect of cholecalciferol plus
calcium on falling in ambulatory older men and women: a 3-year randomized
controlled trial. Arch Intern Med 2006;166(4):424-30.
3. Brown EM; Familial hypocalciuric hypercalcemia and other disorders with resistance
to extracellular calcium. Endocrinol. Metab. Clin North Am 2000;29:503-522
4. Brown EM; Familial hypocalciuric hypercalcemia and other disorders with resistance
to extracellular calcium. Endocrinol. Metab. Clin North Am 2000;29:503-522.
5. Cavanaugh A, Huang Y, Breitwieser GE, Behind curtain: Cellular mechanism for
allosteric modulation of calcium sensing receptor, Br J.Pharmacol. 2011, Apr
6. Cavanaugh A, McKenna J, Breitwieser GE, , Calcium-sensing receptor biosynthesis
includes a cotranslational conformational checkpoint and endoplasmic reticulum
retention, J Biol Chem. 2010 Jun 25;285(26):19854-64. Epub 2010
7. Cole DE, Peltekova VD, Rubin LA, A986S polymorphism of the calcium-sensing
receptor andcirculating calcium concentrations. Lancet 1999; 353:112-115.
8. Finegold DN, Armitage MM, Galiani M, Matise TC, Pandian MR, Perry YM, Deka R,
Ferrell RE, Preliminary localization of a gene for autosomal dominant
hypoparathyroidism to chromosome 3q13. Pediatr. 1994, 36: 414-417.
9. Finegold DN, Armitage MM, Galiani M, Matise TC, Pandian MR, Perry YM, Deka R,
Ferrell RE, Preliminary localization of a gene for autosomal dominant
hypoparathyroidism to chromosome 3q13. Pediatr. 1994, 36: 414-417.
10. Kappor A, Satishchandra P, Ratnapriya R, Reddy R, Kadandale J, Shankar SR,
Anand A. An idiopathic epilepsy syndrom linked to 3q13.3-q21 and missense
mutations in the extracellular celcium sensing receptor gene. Ann. Neurology. 2008;
64:158-167.
11. Lienhardt A, Bai M, Lagarde JP, Activating mutation of the calcium-sesing receptor:
management of hypocalcemia. J Clin Endocrinol Matab 2001;86:5313-5323.
12. Lienhardt A, Bai M, Lagarde JP, Activating mutation of the calcium-sesing receptor:
management of hypocalcemia. J Clin Endocrinol Matab 2001;86:5313-5323.
13. Lienhardt A, Garabedian M, Bai M, A large homozigous or heterozygous in-frame
deletion within the calcium sensing receptor,s carboxiterminal cytoplasmatic tail that
cuases autosomal dominant hypocalcaemia. J Clin. Endocrinol. Matab.
2000;85:1695-1702.
14. Lienhardt A, Garabedian M, Bai M, A large homozigous or heterozygous in-frame
deletion within the calcium sensing receptor,s carboxiterminal cytoplasmatic tail that
cuases autosomal dominant hypocalcaemia. J Clin. Endocrinol. Matab.
2000;85:1695-1702.
15. Nagase T, Murakami T, Tsukada T, Kitamura R, Chikatsu N, Takeo H, Takata N,
Yasuda H, Fukumoto S, Tanaka Y, Nagata N, Yamaguchi K, Akatsu T, Yamamoto M.
A family of autosomal dominat hypocalcemia with a positive corelation between
serum calcium and magnesium: identification of a novel gain mutation 9SER820PHE)
in the calcium sensing receptor. J. Clin. Endocrin. Metab. 2002, 87: 2681-2687.
16. Nagase T, Murakami T, Tsukada T, Kitamura R, Chikatsu N, Takeo H, Takata N,
Yasuda H, Fukumoto S, Tanaka Y, Nagata N, Yamaguchi K, Akatsu T, Yamamoto M.
A family of autosomal dominat hypocalcemia with a positive corelation between
serum calcium and magnesium: identification of a novel gain mutation 9SER820PHE)
in the calcium sensing receptor. J. Clin. Endocrin. Metab. 2002, 87: 2681-2687.
17. Ogo I., Egbuna MD; Hypercalcaemic and hypocalcaemic conditions duet o calciumsensing receptor mutations, Best Pract Res Clin Rheumatolol. 2008 March; 22: 129148

45/53

18. Pollak MR, Brown EM, Estep HL, Autosomal dominant hypocalcemia caused by a Ca
(2+)sensing receptor gene mutation. Natural Genetics. 1994;8:303-307.
19. Sato K, Hasegawa Y, nakae J, Nanao K, Takahashi I, tajima T, Shinohara N, Fujieda
K, Hydrochlorothiazide effectively reduce urinary calcium excretion in two Japanese
patients with gain-of-funtion mutations of the calcium-sensing receptor gene. J. Clin.
Endocrin. Metab. 2002, 11: 3068-3073.
20. Scilitani A, Guarnieri V, D Geronimo S, Blood ionised calcium is associated with
clustered polymorphisms in the carboxyl-terminal tail of the calcium sezing receptor.
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2004; 89:5634-5638.
21. Sergeev IN. Calcium signaling in cancer and vitamin D. J Steroid Biochem Mol Biol
2005;97(1-2):145-51.
22. Simonds WF, James Newton L, Agarwal SK, Familial isoleted hyperparathyroidism:
clinical and genetic characteristics of 36 kindreds, Medicine (Baltimore)2002; 81;1-26.
23. Tan YM, Cardinal J, Franks A.H, Mun H, Lewis N, Harris LB, Prins JB, Conigrave AD,
Autosomal dominant hypocalcemia: a novel activating mutation in the cysteine-rich
domain of teh calcium-sensing receptor. Journal of Clin. Endocrinology and
Metabolism, 2003, 88: 605-610
24. Tan YM, Cardinal J, Franks A.H, Mun H, Lewis N, Harris LB, Prins JB, Conigrave AD,
Autosomal dominant hypocalcemia: a novel activating mutation in the cysteine-rich
domain of teh calcium-sensing receptor. Journal of Clin. Endocrinology and
Metabolism, 2003, 88: 605-610
25. Warner J, Epstein M, Sweet A, Genetic testing in familial isoleted
hyperparathyroidism: unexpected results and their implication. Journal of Medical
Genetics; 2004; 41:155-160
26. Warner J, Epstein M, Sweet A, Genetic testing in familial isoleted
hyperparathyroidism: unexpected results and their implication. Journal of Medical
Genetics; 2004; 41:155-160
27. Watanabe S, Fukumoto S, Chang H, Association between activating mutations of
calcium-sensing receptor and Bartter,s syndrom. Lancet 2002;360:692-694.
28. Watanabe T, Bai M, Lane CR, Matsumoto S, Minamitani K, Minagawa M, Niimi H,
Brown EM, Yasuda T, Familial hypoparathyroidism: identification of a novel gain
gunction mutation in transmembrane domain 5 of the calcium-sensing receptor.
Journal of Clin. Endocrinology and Metabolism.83, 1998: 2497-2502.
29. Watanabe T, Bai M, Lane CR, Matsumoto S, Minamitani K, Minagawa M, Niimi H,
Brown EM, Yasuda T, Familial hypoparathyroidism: identification of a novel gain
gunction mutation in transmembrane domain 5 of the calcium-sensing receptor.
Journal of Clin. Endocrinology and Metabolism.83, 1998: 2497-2502.
30. Winer KK, Yanovski JA, sarani B, Cutler GB, A randomized, cross-over trial of oncedaily versus twice-daily parathyroid hormone 1-34 in treatment of
hypoparathyroidism, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1998;83:34803486.
Vitamina D i sindromul metabolic
1. La-or Chailurkit, Wichai Aekplakorn, et al,, The association between vitamin D status
and type 2 diabetes in a Thai population, a cross-sectional study, Clinical
Endocrinology, 2012
2. Brain O'Hartaigh, G. Neil Thomas, Gnther Silbernagel, Jos A. Bosch, Stefan Pilz,
Adrian Loerbroks, Marcus E. Kleber, Tanja B. Grammer, Bernhard O. Bhm,
Winfried Mrz, Association of 25-hydroxyvitamin D with type 2 diabetes among
patients undergoing coronary angiography: cross-sectional findings from the
Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC) Study, Clinical Endocrinology,
2013

46/53

3. Sheena Kayaniyil, Stewart B. Harris,Ravi Retnakaran, Reinhold Vieth, Julia A.


Knight, Hertzel C. Gerstein, Bruce A. Perkins, Bernard Zinman, Anthony J. Hanley ,
Prospective association of 25(OH)D with metabolic syndrome, Clinical Endocrinology,
2013
4. Elisabeth
Lerchbaum and Barbara
Obermayer-Pietsch,
MECHANISMS
IN
ENDOCRINOLOGY Vitamin D and fertility: a systematic review, Clinical
Endocrinology, 2012
5. Mara del Carmen Navarro, Pedro Saavedra, Esteban Jdar, M Jess Gmez de
Tejada, Ana Mirallave5,Manuel Sosa , Osteoporosis and metabolic syndrome
according to socio-economic status, contribution of PTH, vitamin D and body weight:
The Canarian Osteoporosis Poverty Study (COPS), Clinical Endocrinology, 2013
6. L Pacifico, C Anania1, J F Osborn, F Ferraro, E Bonci, E Olivero and C. Chiesa,
Low 25(OH)D3 levels are associated with total adiposity, metabolic syndrome, and
hypertension in Caucasian children and adolescents, Clinical Endocrinology, 2012
7. Stefan Pilz, Andreas Tomaschitz, Winfried Mrz, Christiane Drechsler, Eberhard
Ritz, Armin Zittermann , Etienne Cavalier, Thomas R. Pieber, Joan M. Lappe,
William B. Grant,
Michael F. Holick, Jacqueline M. Dekker, Vitamin D,
cardiovascular disease and mortality, Clinical Endocrinology, 2011
8. J Saltevo, Leo Niskanen , Hannu Kautiainen , Jorma Teittinen , Heikki Oksa, Eeva
Korpi-Hyvlti, Jouko Sundvall, Satu Mnnist,
Markku Peltonen, Pekka
Mntyselk , Mauno Vanhala, Serum calcium level is associated with metabolic
syndrome in the general population: FIN-D2D study, Clinical Endocrinology, 2012
9. Louise Lind Schierbeck, Lars Rejnmark , Charlotte Landbo Tofteng, Lis Stilgren, Pia
Eiken, Leif Mosekilde , Lars Kber and Jens-Erik Beck Jensen,
Vitamin D
deficiency in postmenopausal, healthy women predicts increased cardiovascular
events: a 16-year follow-up study , Clinical Endocrinology, 2012
10. S Rebecca L. Thomson, Simon Spedding, Jonathan D. Buckley, Vitamin D in the
aetiology and management of polycystic ovary syndrome, Clinical Endocrinology,
2012
11. Anand Vaidya, Bei Sun, John P. Forman, Paul N. Hopkins, Nancy J. Brown,
Nikheel S. Kolatkar, Gordon H. Williams, Jonathan S. Williams, The Fok1 vitamin D
receptor gene polymorphism is associated with plasma renin activity in Caucasians,
Clinical Endocrinology, 2011
Publicaiile partenerilor
Holloway JW expert n Genetic Molecular- Selecii de publicaii recente :
1. Barton SJ, Koppelman GH, Vonk JM, Browning CA, Nolte IM, Stewart CE, Bainbridge
S, Mutch S, Rose-Zerilli MJ, Postma DS, Maniatis N, Henry AP, Hall IP, Holgate ST,
Tighe P, Holloway JW, Sayers I. PLAUR polymorphisms are associated with
asthma, PLAUR levels, and lung function decline. J Allergy Clin Immunol
2009;123:1391-400.e17.
2. Koppelman GH, Meyers DA, Howard TD, Zheng SL, Hawkins GA, Ampleford EJ, Xu
J, Koning H, Bruinenberg M, Nolte IM, van Diemen CC, Boezen HM, Timens W,
Whittaker PA, Stine OC, Barton SJ, Holloway JW, Holgate ST, Graves PE, Martinez
FD, van Oosterhout A, Bleecker ER, Postma DS. Identification of PCDH1 as a novel
susceptibility gene for bronchial hyperresponsiveness. Am J Resp Crit Care Med
2009;180(10):929-35
3. Repapi E, Halloway JW et al. Genome-wide association study identifies five new loci
associated with lung function. Nature Genetics 2010;42(1):36-44
4. Minelli C, Granell R, Newson R, Rose-Zerilli MJ, Torrent M, Ring SM, Holloway JW,
Shaheen SO, Henderson AJ. Glutathione-S-transferase genes and asthma

47/53

5.

6.

7.
8.

9.

phenotypes: a Human Genome Epidemiology (HuGE) systematic review and metaanalysis including unpublished data. Int J Epidemiology 2010;39(2):539-62
Henderson AJ, Newson RB, Rose-Zerilli M, Ring SM, Holloway JW, Shaheen SO.
Maternal Nrf2 and gluthathione-S-transferase polymorphisms do not modify
associations of prenatal tobacco smoke exposure with asthma and lung function in
school-aged children. Thorax 2010;65(10):897-902
Shaheen SO, Newson RB, Ring SM, Rose-Zerilli MJ, Holloway JW, Henderson AJ.
Prenatal and infant acetaminophen exposure, antioxidant gene polymorphisms and
childhood asthma. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2010;126:1141-1148.
Repapi E, Halloway JW et al. Genome-wide association study identifies five new loci
associated with lung function. Nature Genetics 2010;42(1):36-44.
Christodoulou K, Wiskin AE, Gibson J, Tapper W, Willis C, Afzal NA, Upstill-Goddard
R, Holloway JW, Simpson MA, Beattie RM, Collins A, Ennis S. Next generation
exome sequencing of paediatric inflammatory bowel disease patients identifies rare
and novel variants in candidate genes. Gut. 2012; Apr 28. [Epub ahead of print]
Soto-Ramrez N, Arshad SH, Holloway JW, Zhang H, Schauberger E, Ewart S, Patil
V, Karmaus W. The interaction of genetic variants and DNA methylation of the
interleukin-4 receptor gene increase the risk of asthma at age 18 years. Clinical
Epigenetics. 2013;5(1):

Porr P.J. membru in proiect- Studii privind Rolul Mg/Ca in organism (selectate din 50
publicatii)
1. P. J. Porr. Importana magneziului n patologia uman. Risoprint, Cluj-Napoca, 2012
(46 pag.).
2. P. J. Porr, M. Nechifor, J. Durlach ( eds). Advances in Magnesium Research. New
Data. J. Libbey Eurotext, Montrouge, 2006 (269 pag.).
3. M. Nechifor, P. J. Porr (eds). Magnesium: Involvements in biology and
pharmacotherapy. Casa Crii de tiin, Cluj-Napoca, 2003 (304 pag.).
4. P. J. Porr. The role of magnesium and zinc in functional disorders. In: D. L.
Dumitracu (ed). Current topics in neurogastroenterology. Ed. Med. Univ. Iuliu
Haieganu, Cluj-Napoca, 2007: 173-179 (7 pag.).
5. P. J. Porr. Digestive manifestations in magnesium deficiency. In: P. J. Porr, M.
Nechifor, J. Durlach (eds) Advances in Magnesium Research. New Data. J. Libbey
Eurotext, Montrouge, 2006: 125-128 (4 pag.).
6. G. Uza, M. Vlad, P. J. Porr, A. inca, D. Uza. Serum magnesium concentration in
patients with essential arterial hypertension associated with hypophosphatemia. In:
J. F. Escanero, J. O. Alda, M. Guerra, J. Durlach (eds). Advances in Magnesium
Research: Physiology, Pathology and Pharmacology. Prensas Universitarias ,
Zaragoza, 2003: 171-176 (6 pag.)
7. P. J. Porr. Diagnosis and treatment of magnesium deficit in adults. In: M. Nechifor, P.
J. Porr (eds) Magnesium: Involvements in biology and pharmacotherapy. Casa Crii
de tiin, Cluj-Napoca, 2003: 139-153 (15 pag.).
8. P. J. Porr, C. Mrginean. Digestive manifestations of magnesium deficit. In: M.
Nechifor, P. J. Porr (eds) Magnesium: Involvements in biology and pharmacotherapy.
Casa Crii de tiin, Cluj-Napoca, 2003: 160-165 (6 pag.).
9. P. J. Porr. Psychosomatic pathology in dyselectrolytic disorders. In: D. L. Dumitracu
(ed) Psychosomatic medicine. Recent progress & current trends. Ed. Med. Univ. Iuliu
Haieganu, Cluj-Napoca, 2003: 101-108 (8 pag.).
10. M. Vlad, G. Uza, P. J. Porr, A. inca, C. Mamut, D. Uza. The Ca/Mg, Ca+/Mg, Ca/Pi,
Ca+/Pi and Mg/Pi ratios in patients with essential arterial hypertension associated
with hypomagnesemia. In: Y. Rayssiguier, A. Mazur, J. Durlach (eds). Advances in
Magnesium Research. Nutrition & Health. J. Libbey & Co. Ltd, Eastleigh, 2001: 347352 (6 pag.).

48/53

Wolfgang Hoepner, Germania, EXPERT in proiect pentru studii Genetic Molecular

1. Arlt DH, Baur B, Wagner B, Hppner W. - A novel type of mutation in the cysteine
rich domain of the RET receptor causes ligand independent activation, Oncogene.
2000 Jul 13;19(30):3445-8.
2. Bartsch DK, Hasse C, Schug C, Barth P, Rothmund M, Hppner W. - A RET double
mutation in the germline of a kindred with FMTC, Exp Clin Endocrinol Diabetes.
2000;108(2):128-32.
3. Blaker M, de Weerth A, Tometten M, Schulz M, Hppner W, Arlt D, Hoang-Vu C,
Dralle H, Terpe H, Jonas L, von Schrenck T. - Expression of the cholecystokinin 2receptor in normal human thyroid gland and medullary thyroid carcinoma, Eur J
Endocrinol. 2002 Jan;146(1):89-96.
4. Conway GS, Conway E, Walker C, Hoppner W, Gromoll J, Simoni M. - Mutation
screening and isoform prevalence of the follicle stimulating hormone receptor gene in
women with premature ovarian failure, resistant ovary syndrome and polycystic ovary
syndrome, Clin Endocrinol (Oxf). 1999 Jul;51(1):97-9.
5. Frank-Raue K, Buhr H, Dralle H, Klar E, Senninger N, Weber T, Rondot S, Hppner
W - Long-term outcome in 46 gene carriers of hereditary medullary thyroid carcinoma
after prophylactic thyroidectomy: impact of individual RET genotype, Raue F. Eur J
Endocrinol. 2006 Aug;155(2):229-36.
6. Frank-Raue K, Heimbach C, Rondot S, Usadel KH, Meng W, Varma C, FuchsHammoser R, Hppner W, Schulze E - Hereditary medullary thyroid carcinoma-genotype-phenotype characterization, Raue F. Dtsch Med Wochenschr. 2003 Sep
26;128(39):1998-2002. German.
7. Frank-Raue K, Lorenz A, Haag C, Hppner W, Boll HU, Knorr D, Hentze S, Raue F Severe form of thyroid hormone resistance in a patient with homozygous/hemizygous
mutation of T3 receptor gene, Eur J Endocrinol. 2004 Jun;150(6):819-23.
8. Frank-Raue K, Rondot S, Hoeppner W, Goretzki P, Raue F, Meng W. J Clin
Endocrinol Metab. 2005 Jul;90(7):4063-7 - Coincidence of multiple endocrine
neoplasia types 1 and 2: mutations in the RET protooncogene and MEN1 tumor
suppressor gene in a family presenting with recurrent primary hyperparathyroidism,
Erratum in: J Clin Endocrinol Metab. 2005 Oct;90(10):5575.
9. Gromoll J, Brcker M, Derwahl M, Hppner W. - Detection of mutations in
glycoprotein hormone receptors, Methods. 2000 May;21(1):83-97.
10. Hennige AM, Lammers R, Hppner W, Arlt D, Strack V, Teichmann R, Machicao F,
Ullrich A, Hring HU, Kellerer M. Endocrinology. 2001 Oct;142(10):4441-7.
11. Hering A, Guratowska M, Bucsky P, Claussen U, Decker J, Ernst G, Hoeppner W,
Michel S, Neumann H, Parlowsky T, Loncarevic I - Characteristic genomic
imbalances in pediatric pheochromocytoma, Genes Chromosomes Cancer. 2006
Jun;45(6):602-7.
12. Hppner W. - Clinical impact of molecular diagnostics in endocrinology.
Polymorphisms, mutations and DNA technologies, Horm Res. 2002;58 Suppl 3:7-15.
Review.
13. Lamszus K, Lachenmayer L, Heinemann U, Kluwe L, Finckh U, Hppner W, Stavrou
D, Fillbrandt R, Westphal M - Molecular genetic alterations on chromosomes 11 and
22 in ependymomas, Int J Cancer. 2001 Mar 15;91(6):803-8.
14. Machens A, Gimm O, Hinze R, Hppner W, Boehm BO, Dralle H. - Genotypephenotype correlations in hereditary medullary thyroid carcinoma: oncological
features and biochemical properties, J Clin Endocrinol Metab. 2001 Mar;86(3):11049.
15. Schaaf L, Pickel J, Zinner K, Hering U, Hfler M, Goretzki PE, Spelsberg F, Raue F,
von zur Mhlen A, Gerl H, Hensen J, Bartsch DK, Rothmund M, Schneyer U, Dralle
H, Engelbach M, Karges W, Stalla GK, Hppner W - Developing effective screening
strategies in multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1) on the basis of clinical and

49/53

sequencing data of German patients with MEN 1, Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007
Sep;115(8):509-17.
16. Schilling T, Brck J, Sinn HP, Clemens A, Otto HF, Hppner W, Herfarth C, Ziegler
R, Schwab M, Raue F. - Prognostic value of codon 918 (ATG-->ACG) RET protooncogene mutations in sporadic medullary thyroid carcinoma, Int J Cancer. 2001 Jan
20;95(1):62-6.
17. Siggelkow H, Melzer A, Nolte W, Karsten K, Hoppner W, Hufner M. - Presentation of
a kindred with familial medullary thyroid carcinoma and Cys611Phe mutation of the
RET proto-oncogene demonstrating low grade malignancy, Eur J Endocrinol. 2001
May;144(5):467-73.
18. Tadi A, Baskaya O, Victor A, Lieb K, Hppner W, Dahmen N. - Association analysis
of SCN9A gene variants with borderline personality disorder, J Psychiatr Res. 2008
Dec;43(2):155-63.
19. Tadi A, Victor A, Bakaya O, von Cube R, Hoch J, Kouti I, Anicker NJ, Hppner W,
Lieb K, Dahmen N. - Interaction between gene variants of the serotonin transporter
promoter region (5-HTTLPR) and catechol O-methyltransferase (COMT) in borderline
personality disorder, Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008 Aug 28.
Baciu Grigore, membru echipa cercetare P1
1. Alman H, Bciu G, Bciu M, Alman O, Bran S, Oana LSerum changes induced
by intramedullar experimental administration of bisphosphonates. Rom J Morphol
Embryol. 2011;52(1 Suppl):435-42.
2. Alman HA, Bciu M, Rotaru H, Bran S, Alman OC, Bciu G. Osteonecrosis of
the jaws associated with the use of bisphosphonates. Discussion over 52 cases. Rom
J Morphol Embryol. 2011;52(4):1233-41.
3. Alman OC, Bciu M, Alman HA, Bran S, Lascu L, Iancu M, Bciu G. Skeletal
pattern in subjects with temporomandibular joint disorders. Arch Med Sci. 2013 Feb
21;9(1):118-26. doi: 10.5114/aoms.2013.33072. Epub 2013 Feb 18
4. Claudia Corega, M. Corega, Mihaela Felicia Bciu, L. Vaida, K. Wangerin, S. Bran,
Gr. Bciu, Bimaxillary distraction osteogenesis an effective approach for the
transverse jaw discrepancies in adults, Chirurgia (2010), nr. 4, iulie-august, 105: 571
575, 2010
5. Cosgarea R, Dannewitz B, Sculean A, Bran S, Rotaru H, Baciut G, Eick S. Bacterial
and inflammatory behavior of implants in the early healing phase of chronic
periodontitis. Quintessence Int. 2012 Jun;43(6):491-501.
6. Crisan B, Soritau O, Baciut M, Campian R, Crisan L, Baciut G. Influence of three
laser wavelengths on human fibroblasts cell culture. Lasers Med Sci. 2013
Feb;28(2):457-63. doi: 10.1007/s10103-012-1084-5. Epub 2012 Mar 25.
7. Dinu C, Kretschmer W, Bciu M, Rotaru H, Bolboac SD, Gheban D, Muste A, Ctoi
C, Petean C, Bciu G. - The effect of distraction rate on bone histological and
histomorphometrical properties in an ovine mandible model. Rom J Morphol Embryol.
2011;52(3):819-25.
8. H. Alman, Gr. Bciu, Mihaela Felicia Bciu, S. Bran, O.C. Tacu, Bone
regeneration a problem that remains a time challenge, Rev Med Chir Soc Med Nat
Iasi. 2008 Apr-Jun;113(2), nr, 1, supl. 1:189-193, 2008
9. Ondine Lucaciu, Mihaela Felicia Bciu, Gr. Bciu, R.S. Cmpian, Olga Soriu, S.
Bran, B. Crian, Liana Crian, Tissue engineered bone versus alloplastic commercial
biomaterials in craniofacial reconstruction., Rom J Morphol Embryol. 2010;51(1):12936.PMID:
10. Pauwels R, Beinsberger J, Stamatakis H, Tsiklakis K, Walker A, Bosmans H,
Bogaerts R, Kim AS, Chae CH, Kim J, Choi JY, Kim SG, Bciut G. Silver
nanoparticles induce apoptosis through the toll-like receptor 2 pathway. Oral Surg
Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012 Jun;113(6):789-98.

50/53

11. S. Bran, Gr. Bciu, Al. Rotaru, Mihaela Felicia Bciu, H. Rotaru, M. Tomescu, A.
Timen, C. Stoian, Experimental and clinical researches on the native betatricalcium
phosphate 50% and hydroxyapatite 50% bone regeneration, Rev Med Chir Soc Med
Nat Iasi. 2008 Apr-Jun;113(2) nr, 1, supl. 1:200-204, 2008
12. Scrobot I, Mocan T, Ctoi C, Bolf P, Murean A, Bciu G. Histopathological
aspects and local implications of oxidative stress in patients with oral lichen planus.
Rom J Morphol Embryol. 2011;52(4):1305-9.

Roman-Filip Corina, membru echipa cercetare CO


1. A.Draghici,Corina Roman-Filip,C.Rociu,Disfunctii cognitive in scleroza multiplaActa
Medica TransilvanicaAn XII,2007,Vol.II,Nr.3,pag 60-62,ISSN-1453-1968. CNCSIS
,cod 68,indexata BDI
2. Corina Roman- Filip, Aurelian Ungureanu, Dan Filip, Radu Eugen, Mihaela Stanciu
A case of sporadic Creutzfeldt- Jacob disease and discussion on diagnostic
biomarkers , Vol. 21/2013 , Revista Romana de Medicina de Laborator, revista
indexata ISI Web of Science cu factor de impact 0,091,
3. Corina Roman -Filip,AdinaRoceanu,V.Horhoianu,O.Bajenaru,Disfunctii endocrine reproductive la o pacienta epileptica tratata cu lamotrigina Revista Romana de
Neurologie, Vol.V,nr3/2006,pag 150-151,ISSN 1583-4603, ,indexata in bazele de
date internationale Proquest,Scirius,WAME,OmniMedical Search,CNCSIS
B+,indexata BDI www.medica.ro/reviste_med/download/neurologie
4. Corina Roman-Filip,C. Rociu,L.Beldean,Cerebral venous sinus thrombosis in a
patient withpolycystic ovary syndrome ,Acta Endocrinologica (Buc),Vol.VI,No.1,2010
,pg:123-126 The International Journal of the Romanian Society o
Endocrinology,Romanian Academy, ISSN 1841-0987(print),ISSN 1843066X(online),Revista cotata ISI,CNCSIS A, Factor de Impact 0,183 http://www.actaendo.ro/actamedica/abstract.php?doi=2010.123
5. Corina Roman-Filip,C.Rociu,A.Ungureanu ,Amyotrofic lateral sclerosis with
frontotemporal dementia2010,Roumanian Journal of Neurology, vol IX,No
3,2010,pag 141-144, ISSN1843-8148 , CNCSIS B+,cod 768, indexata in bazele de
date internationale EMBASE,EBSCO, Scirius,get CITED,WAME,Indexata BDI
http://www.medica.ro/reviste_med/download/neurologie/2010.3/Neuro_Nr3_2010_Art-6.pdf
6. Corina Roman-Filip,C.Rociu,Actualitati in tratamentul statusului epileptic refractar,
Acta Medica Transilvanica An XIII,2007,Vol II,Nr.4,ISSN-1453-1968, indexata BDI
7. Corina Roman-Filip,Durerea neuropatica strategii terapeutice actuale Acta Medica
Transilvanica An XIII,2008,Vol II,Nr.2,pag.107-109,ISSN-1453-1968, ,cod 68,indexata
BDI
8. Corina Roman-Filip,Felicia Gligor,A Ungureanu,L Prodan,Intravenous valproic acid
in status epilepticus and seizures clustersFarmacia 2013,acceptata pentru
publicare,adeverinta Nr.17/27.02.2013,Revista ISI Thomson,Factor de impact 0,669
9. I.T.Gheorghe.A.Ungureanu,A.Catana,C.Rociu,C.Roman-Filip,Subacute
demielinating polyneuropathy first manifestation in a case of splenic lymphoma
2011,Roumanian Journal of Neurology, vol X,No 2,2011,pag 104-107, ISSN18438148 , CNCSIS B+,cod 768, indexata in bazele de date internationale
EMBASE,EBSCO,Scirius,get CITED,WAME, Indexata BDI
http://neurologie.medica.ro/reviste_med/download/neurologie/2011.2/Neuro_Nr2_2011_Art-9.pdf

51/53

Pacanu Ionela,membru echipa de cercetare CO


1. Adela Nechifor-Boila, Myriam Decaussin-Petrucci, Sophie Gazzo, Ionela Pacanu,
Angela Borda - Detection of BRAF V600E mutation in thyroid fine-needle aspiration
specimens by High Resolution Melting (HRM) analysis. Rom J Morphol Embryol
2012, 53(2):263267.
2. Benedek T, Bucur O, Pacanu I, Benedek I. Analysis of Coronary Plaque
Morphology by 64-Multislice Computed Tomography Coronary Angiography and
Calcium Scoring in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Acta Endo (Buc) 2011
7(1): 59-68 ISSN 1841-0987, cod CNCSIS 676 A, revist cotat ISI, indexata ISI
Master Journal list Thomson Scientific.
3. Claudia Bnescu, Ionela Pacanu, Katalin Csep, Istvan Benedek, Erzsebet
Benedek, Carmen Duicu. Cytogenetic analysis in acute myeloid leukemia in Tg.
Mures, Revista Romna de Medicina de Laborator, 2008, 4 (13): 21-29, ISSN 18416624, cod CNCSIS 739 A, revist cotat ISI, indexat Thomson Reuters
4. Claudia Banescu, Istvan Benedek, Erzsebet Benedek, Ionela Pacanu, Katalin
Csep, Carmen Duicu, Smaranda Demian. Application of Cytogenetics for Chronic
Myeloid Leukemia in Tirgu Mures. Revista Romna de Medicin de Laborator, 2009,
1 (14): 31-9, ISSN 1841-6624, cod CNCSIS 739 A, revist cotat ISI, indexat
Thomson Reuters.
5. Claudia Bnescu, Rodica Tognel, Ionela Pacanu, Carmen Duicu. Cytogenetic
analysis in congenital heart disease in Tg. Mures, Revista de Medicina si Farmacie
Trgu Mure, 2008, 545 (5): 54-60, ISSN 1221-2229, cod CNCSIS 103 C.
6. Claudia Bnescu, Rodica Tognel, Ionela Pacanu, Carmen Duicu. Genetics and
Congenital Heart Disease, Revista de Medicina si Farmacie Trgu Mure, 2008, 545
(5):5-15, ISSN 1221-2229, cod CNCSIS 103 C
7. Florina Gliga, Ionela Pacanu, Adina Stoian, Theodor Nicola, Claudia Bnescu.
Insulin resistance associated with polycystic ovary syndrome is Pro12Ala
polymorphism of the PPAR- gene involved? Revista Romn de Medicin de
Laborator. 2012, vol 20, 4(4): 345-352, ISSN 1841-6624, cod CNCSIS 739 A, revist
cotat ISI, indexat Thomson Reuters.
8. Ionela Pacanu, Ana Maria Butila Todoran, K. Csep, Claudia Banescu, Rodica
Toganel. A case of 49,XXXXY syndrome in endocrine practice. Acta EndocrinologicaBucharest, 2008, IV (4): 455-464, ISSN 1841-0987, cod CNCSIS 676 A, revist
cotat ISI, indexata ISI Master Journal list Thomson Scientific.
9. Ionela Pacanu, Angela Borda, Claudia Bnescu. Thyroid nodule with Hashimoto
thyroiditis in childhood a challenging experience. Romanian Journal of Morphology
and Embryology, 2008, 49 (4):541545, ISSN 1220-0522, cod CNCSIS 772 A, revist
cotat ISI, indexat PubMed, Medline, Embase, Scopus, SJR, Thomson Reuters,
National Library of Medicine, National University Research Council.
10. Ionela Pacanu, Rodica Tognel, Claudia Bnescu, Carmen Duicu. Genetic variants
in the methylentetrahydrofolate reductase gene and the risk for congenital heart
defects. Revista de Medicina si Farmacie Trgu Mure, 2008, 545 (5): 34-39, ISSN
1221-2229, cod CNCSIS 103 C.
11. Pacanu I, Banescu C, Benedek T, Duicu C, Csep K, Dema A. Thyroid Dysfunction
In Children With Downs Syndrome. Acta Endocrinologica Bucharest, 2009, V (1):
85-92, ISSN 1841-0987, cod CNCSIS 676 A, revist cotat ISI, indexata ISI Master
Journal list Thomson Scientific.
12. Pacanu I, Ruff R, Banescu C, Skryptnyk C. Prader-Willi syndrome with associated
triple X mosaicism. Acta Endocrinologica (Buc) 2010, 6 (4): 521-532, ISSN 18410987, cod CNCSIS 676 A, revist cotat ISI, indexata ISI Master Journal list
Thomson Scientific.

52/53

Badiu Corin Virgil, membru in echipa CO

1. Moller M, Phansuwan-Pujito P, Morgan KC, Badiu C. - Localization and diurnal


expression of mRNA encoding the beta1-adrenoceptor in the rat pineal gland: an in situ
hybridization study. Cell Tissue Res 1997;288(2):279-284.
2. Nat R, Voiculescu B, Stanciu c, Vidulescu C, Cergan R, Badiu C et al. - Apoptosis in
human embryo development: Cerebellum. Journal of Cellular and Molecular Medicine
2001; 5(2): 179-187
3. Radian S, Badiu C, Capatana C, Coculescu M, Grigorescu F. - Molecular diagnosis
of multiple endocrne neoplasia (MEN) type 2a: implementation of mutation detection
in ret oncogene and challenges the management of affected individuals. Acta
Endocrinologica (Buc) 2007; 3(1): 13-22.

53/53