UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE

V. BABE TIMIOARA

CURS DE ENDOCRINOLOGIE CLINIC

AURORA MILO

IOANA ZOSIN

MIHAELA VLAD
MELANIA BALA
IOANA GOLU
DANIELA AMZR
IOANA-NATALIA MILO
IULIA-RUXANDRA MILO

2013

Cursul prezint noiuni de Endocrinologie pentru

studeni ai Facultii de Medicin General i medici
rezideni.
Colectivul Clinicii de Endocrinologie Timioara
dorete s aduc o prezentare sintetic, cu aspect didactic,
pentru asimilarea mai rapid a datelor clinice, diagnostice
i terapeutice n endocrinopatii.
Mulumim firmei NOVARTIS i Domnului Dr.
Ctlin Orbulescu pentru ajutorul acordat, prin
sponsorizare, la tiprirea acestui curs!

Conf. dr. Aurora Milo

CUPRINS
Titlul (Autorul)
Sistemul endocringeneraliti (Aurora Milo)
Patologia Hipofizar (Daniela Amzr)
Adenoame hipofizare (Daniela Amzr)
Hiperprolactinemia (Daniela Amzr)
Hipersomatotropismul (Daniela Amzr)
Adenomul corticotrop (secretant de ACTH) (Daniela Amzr)
Adenoame nesecretante (Daniela Amzr)
Sindromul de hipofuncie hipofizar (Daniela Amzr)
Insuficiena hipofizar a copilului (Daniela Amzr)
Diabetul insipid (Daniela Amzr)
Insuficiena hipofizar global a adultului (Daniela Amzr)
Tiroida (Ioana Golu, Aurora Milo, Melania Bala, Ioana Zosin,
Iulia-Ruxandra Milo)
Anatomie, embriologie histologie, fiziologie (Aurora Milo)
Hipertiroidia (Ioana Golu)
Alte forme de hipertiroidie (Ioana Golu)
Tipuri particulare de tirotoxicoz: Tirotoxicoza indus de
amiodaron (Melania Bala)
Hipotiroidismul (Ioana Golu)
Tiroiditele (Ioana Golu)
Disfuncia tiroidian autoimun i sarcina (Ioana Zosin)
Afeciuni produse prin deficit de iod (Ioana Golu)
Guile nodulare (Ioana Golu)
Ecografia tiroidei (Iulia-Ruxandra Milo, Mihaela Vlad)
Cancerul tiroidian (Aurora Milo)
Paratiroidele (Mihaela Vlad)
Insuficiena paratiroidian (hipoparatiroidismul) (Mihaela
Vlad)
Hiperparatiroidismul (Mihaela Vlad)
Carcinomul paratiroidian (Aurora Milo)
Glandele suprarenale (Melania Bala)
Glanda corticosuprarenal (Melania Bala)
Patologia hiperfuncional corticosuprarenal (Melania
Bala)
Sindromul suprarenometabolic (Melania Bala)
Sindromul adreno-genital (Melania Bala)
Hiperaldosteronismul (Melania Bala)
Sindroamele hipofuncionale corticosuprarenale (Melania
Bala)
Corticoterapia (Melania Bala)
Glanda medulosuprarenal (Melania Bala)
Feocromocitomul
Hipertensiunea endocrin (Melania Bala)

Pagina
5
12
12
15
17
24
26
27
29
31
35
39
39
45
50
51
55
61
66
70
74
80
86
99
107
112
120
125
125
135
136
147
155
162
174
179
181
185

Neoplazia Endocrin Multipl (Ioana-Natalia Milo)

Neoplazia Endocrin Multipl tip 1- MEN 1 (Ioana-Natalia
Milo)
Genetica sindromului MEN 1 (Ioana-Natalia Milo)
Particulariti ale celor mai importante tumori MEN1 (IoanaNatalia Milo)
Tumorile neuroendocrine gastroenteropancreatice (IoanaNatalia Milo)
Adenoamele hipofizare (Ioana-Natalia Milo)
Neoplazia Endocrin Multipl tip 2- MEN 2 (Ioana-Natalia
Milo)
Genetica sindromului MEN 2 (Ioana-Natalia Milo)
Particularitile clinice ale tumorilor asociate sindromului
MEN2 (Ioana-Natalia Milo)
Cteva consideraii finale privind testarea genetic n
MEN(Ioana-Natalia Milo)
Poliendocrinopatiile autoimune (Mihaela Vlad)
Poliendocrinopatia autoimun de tip 1 (Mihaela Vlad)
Poliendocrinopatia autoimun de tip 2 (Mihaela Vlad)
Ovarul (Aurora Milo)
Patologia ovarian (Aurora Milo)
Contracepia hormonal (Aurora Milo)
Testiculul (Aurora Milo)
Osteoporoza (Aurora Milo, Mihaela Vlad)
Bibliografie

186
188
190
191
192
193
194
195
195
197
199
200
202
205
212
220
223
228
240

SISTEMUL ENDOCRIN - GENERALITI

Aurora Milo
Funcionalitatea organismului uman este asigurat de un complex de
aparate i organe aflate ntr-o remaniere continu n cursul vieii.
Acest complex este integrat i coordonat de trei sisteme:
1. sistemul nervos,
2. sistemul endocrin,
3. sistemul imun.
Sistemul endocrin este alctuit din glande endocrine, hormoni, canale
de transport hormonal i receptori hormonali (celule receptoare sau
celule int).
Glandele endocrine (endon = nuntru, krino = secreie) sunt
reprezentate de structuri celulare grupate (sau dispersate n alte structuri
ale organismului n cazul sistemului endocrin difuz) specializate i
capabile s sintetizeze, s stocheze i s elibereze (secrete) n snge (sau
n spaiul intercelular n cazul sistemului endocrin difuz) substane
numite hormoni.
Hormonii sunt substane chimice secretate de celulele endocrine, ajung
n snge (sau n spaiul intercelular-n cazul sistemului endocrin difuz )
sunt transportate i au efect la distan pe celule numite receptori
hormonali (Tabel 1).
Celula endocrin productoare de hormon i celula int care deine un
receptor specific ce primete informaia transmis de hormon i rspunde
printr-un anumit efect fiziologic formeaz un sistem informaional i au
la baz acelai determinism genetic.
Glandele endocrine considerate clasice sunt reprezentate de:
Glanda epifiz;
Glanda hipofiz (integrat n sistemul hipotalamo - hipofizar);
Glanda tiroid i glandele paratiroide;
Glandele suprarenale;
Pancreasul (gland mixt endo - exocrin);
Gonadele (ovarul, testiculul).
Sistemul neuroendocrin difuz este reprezentat prin celule derivate din
creasta neural i care migreaz difuz n perioada embrionar precoce n
diferite pri ale organismului: -tractul gastrointestinal, aparatul
respirator, creier, tiroid, pancreas. Aceste celule au drept caracteristici
citochimice i funcionale preluarea de precursori aminici i
decarboxilarea acestora. Din acest motiv se numesc celule APUD (amine
precursor uptake and decarboxylation).

Glandele endocrine au origini embrionare diferite.

Din ectoderm deriv adenohipofiza, pineala, medulosuprarenala.
5

Din mezoderm deriv corticosuprarenala i gonadele.

Din endoderm deriv tiroida i paratiroidele i pancreasul
endocrin.
Tabel 1. Hormonii

Categorii de
hormoni
Hormoni peptidici

Hormoni steroizi

Hormoni
monoaminai

Hormoni
Oxitocina
Vasopresina
CRH sau Corticoliberina
GnRH sau Gonadoliberina
GHRH sau
Somatocrinina (Somatoliberina)
GHIH sau Somastatina
TRH sau Tireoliberina
ACTH sau hormon corticotrop
FSH sau Foliculostimulina
LH sau hormon luteinizant
TSH sau hormon tireotrop
GH sau hormon de cretere
MSH sau hormon melanotrop
Prolactina
Insulina
Glucagon
PTH sau Parathormon
Calcitonina
CCK sau Cholecystokinina
Entegastrona
Secretina
Gastrina
NAF sau factor natriuretic atrial
EPO sau Erytropoetina
Angiotensina (Angiotensinogen)
Factori de cretere
Mineralcorticoizi (aldosteron)
Glucocorticoizi (cortizol)
Androgeni (androstendion)
Progesteron
Estrogeni
Testosteron
T3 sau triiodotironina
T4 sau tiroxina
Dopamina
Adrenalina
Noradrenalina
Melatonina

Glande endocrine
Hipotalamus
"
"
"
"
"
"
Adenohipofiza
"
"
"
"
"
"
Pancreas (Insule
Langerhans)
"
Paratiroide
Tiroida
Duoden
"
"
Stomac
Cord
Ficat i Rinichi
Ficat
Multiple tipuri celulare
Corticosuprarenala
"
"
Ovare
"
Testicul
Tiroida
"
Hipotalamus
Medulosuprarenala
"
Epifiza

Prin diferite moduri de aciune hormonii influeneaz importantele funcii

fiziologice din organism. Principalele influene hormonale sunt
prezentate n tabel 2.
Tabel 2. Influene hormonale
Hormoni
Oxitocina
Vasopresina
CRH
GnRH
GHRH
GHIH
TRH
ACTH
FSH

Receptori
principali
Uter i glande
mamare
Rinichi
Adenohipofiza
"
"
"
"
Corticosuprarenala
Gonade

LH
TSH
GH

"
Tiroida
Os i alte esuturi

MSH
Prolactina
Insulina

Melanocite
Sni
Muchi, ficat,
esut adipos
Numeroase tipuri
celulare
Os, rinichi,
intestin
Os
Aparat digestiv
"
"
"
Rinichi
Mduva osoas
Rinichi,
suprarenale
Multiple tipuri
celulare
Rinichi
Muchi, ficat,
esut adipos etc.
Gonade
Aparat
reproductor
"
"

Glucagon
Parathormonul
Calcitonina
CCK
Entegastrona
Secretina
Gastrina
NAF
EPO
Angiotensina
Factori de
cretere
Mineralcorticoizi
Glucocorticoizi
Androgeni
Progesteron
Estrogeni
Testosteron

Aciuni principale
Contracii uterine i excreia laptelui
Stimuleaz reabsorbia apei
Stimuleaz secreia de ACTH
Stimuleaz secreia de FSH i LH
Stimuleaz secreia de GH
Inhib secreia de GH i TRH
Stimuleaz secreie de TSH i prolactin
Stimuleaz secreia de steroizi
Stimuleaz reproducerea i secreia de
hormoni sexuali
"
Stimuleaz secreia de T3 i T4
Stimuleaz creterea i metabolismul
energetic
Pigmentarea cutanat
Dezvoltarea snilor i sinteza de lapte
Stimuleaz stocarea i utilizarea celular a
glucozei
Stimuleaz eliberarea glucozei
Metabolismul fosfo-calcic
Metabolism fosfo-calcic
Stimuleaz secreia de bil
Inhib secreia de suc pancreatic
Stimuleaz secreia de suc pancreatic
"
Controleaz secreia de Na+
Producerea de globule roii
Controleaz tensiunea arterial
Proliferare i difereniere
Homeostazia Na+, K+ i H+
Influeneaz metabolismul energetic,
glucidic, proteic, mineral
Stimuleaz funcia de reproducere
Maturarea i funcia organelor sexuale,
caracterele sexuale secundare
"
"

T3
T4
Dopamina
Adrenalina
Noradrenalina
Melatonina

Creier, muchi,
ficat, cord etc.

Adenohipofiza
Muchi, ficat,
cord, artere...
"
Creier

Stimuleaz dezvoltarea cerebral i

metabolismul energetic
Controleaz producia de prolactin
Stimuleaz metabolismul energetic i funcia
cardiovascular
"
Ritmuri biologice

Sistemul neuroendocrin
Sistemul limbic i exercit aciunea asupra funciei gonadotrope prin
intermediul hipotalamusului i influeneaz funcia de reproducere
(ovulaia, comportamentul sexual).
Hipocampul are o activitate inhibitorie asupra secreiei hipofizare de
LH, i asupra comportamentului sexual.
Amigdala stimuleaz acest comportament i ovulaia. ntreruperea cilor
limbice suprim temporar ovulaia.
Hipotalamusul
Hipotalamusul este situat ntre chiasma optic, eminena median i
corpii mamilari i formeaz planeul i partea inferioar a peretelui
lateral al ventriculului III.
Este conectat cu cortexul, rinencefalul, mezencefalul, organele senzoriale
i prin substana reticulat cu mduva i sistemul nervos periferic.
Realizeaz astfel o funcie integratoare ntre sistemul nervos central,
sistemul nervos vegetativ i sistemul endocrin.
Aciunea complex a hipotalamusului asupra hipofizei anterioare se
exercit prin reglarea i influenarea hormonilor gonadotropi hipofizari i
prin rolul trofic asupra elementelor celulare ale glandei.
Conexiunea funcional a hipotalamusului cu lobul anterior al hipofizei
se stabilete pe calea sistemului port hipofizar.
Hipofiza este o gland endocrin situat la baza creierului n aua
turceasc a osului sfenoid, napoia i sub chiasma optic. Are dimensiuni
de 10/12/6 mm i o greutate de 0,5-0,8 g. Este legat de hipotalamus prin
tija hipofizar (Fig. 1).
Hipofiza este alctuit din:
adenohipofiz sau hipofiza anterioar - secret FSH, LH, PRL,
TSH, STH(GH), POMC (din care deriv ACTH, - MSH, endorfin).
neurohipofiz sau hipofiza posterioar depoziteaz i secret
OXITOCIN i VASOPRESIN, doi neurohormoni sintetizai n
nucleii supraoptic i paraventricular din hipotalamus.
Secreia de hormoni ai adenohipofizei este stimulat de hormonii
stimulatori i inhibat de hormonii inhibitori din hipotalamus. Aceti
8

hormoni hipotalamici sunt o verig important ntre sistemul nervos i

cel endocrin.

Fig. 1. Sistemul hipotalamo-hipofizar

Cinci tipuri principale de celule adenohipofizare secret 7 hormoni

majori.
Celulele somatotrope produc hormonul de cretere uman denumit
hormon somatotrop (STH sau GH). Acesta stimuleaz creterea
organismului i regleaz unele aspecte de metabolism.
Celulele lactotrope sintetizeaz prolactina (PRL) care
iniializeaz producerea laptelui la nivelul glandei mamare i are
rol trofic n spermatogenez.
Celulele corticotrope produc Proopiomelanocortina (POMC)
(Fig. 2), un polipeptid cu 241 amino-acizi. Aceast molecul
cliveaz i produce apariia mai multor molecule care fac parte
din aa numitul grup opioid-cortin:
ACTH (Adrenocorticotrop-hormon),
-MSH (-melanocitostimulator-hormon),
-MSH (-melanocitostimulator-hormon),
-MSH (- melanocitostimulator-hormon),
-LPH (-lipotropin),
-LPH (-lipotropin),
-Endorfina,
9

 Enkefalina,
CLIP (Corticotropin-like Intermediate Peptid),
NPP (N-terminal Peptid al POMC).
ACTH stimuleaz secreia de hormoni din glanda corticosuprarenal.
MSH stimuleaz melanocitele i induce formarea de pigment melanic la
nivelul tegumentului i mucoaselor.

Fig.2. Principalele molecule clivate din POMC

Celulele tireotrope produc hormonul tireostimulator (TSH) care
controleaz secreia glandei tiroide.
Celulele gonadotrope produc 2 hormoni importani:
hormonul foliculostimulator (FSH) care stimuleaz
maturarea ovarului i secreia de estrogeni de ctre ovar i
spermatogeneza la nivelul testiculelor;
hormonul luteinizant (LH) care induce ovulaia i
secreia de progesteron ovarian i producerea de hormoni
androgeni n testicul.
Secreia hormonilor adenohipofizari este reglat n principal de hormonii
hipotalamici stimulatori i inhibitori i prin mecanismul de feed-back
negativ specific al glandei int.
n prezent sunt cunoscui 4 hormoni hipotalamici stimulatori (Releasing
hormones) i 3 hormoni hipotalamici inhibitori (Inhibitinghormones).
Cel puin 3 hormoni adenohipofizari (STH, PRL i MSH) sunt controlai
de un dublu mecanism, iar hipotalamusul secret hormonii ce controleaz
aceste mecanisme (stimulatori i inhibitori).
Exist hormoni hipotalamici care acioneaz asupra mai multor hormoni
adenohipofizari:
10

CRH (hormon stimulator corticotrop) stimuleaz secreia de

ACTH i MSH;
TRH (hormon stimulator tireotrop) stimuleaz secreia de TSH,
STH i PRL;
Gn-RH (hormon stimulator gonadotrop) stimuleaz eliberarea LH
i FSH.
Prin mecanismul de feed-back negativ se inhib activitatea secretorie a
ACTH, TSH, FSH, LH cnd nivelul glandelor hormonale int ale lor
crete i invers, cnd nivelul hormonal al glandelor periferice scade este
stimulat secreia de tropi hipofizari corespunztori.
De exemplu, nivelul hormonilor tiroidieni T3 i T4 regleaz activitatea
secretorie a TSH din hipofiz i a TRH din hipotalamus. Cnd nivelul
acestora n snge ncepe s scad reacioneaz receptorul celulelor
hipotalamice care secret hormon stimulator tireotrop (TRH) i celulele
tireotrope adenohipofizare care secret hormon stimulator tiroidian
(TSH). Rezultatul este creterea secreiei de TRH i TSH n snge.
Rezult stimularea tiroidei i creterea secreiei de hormoni tiroidieni.
Reglarea secreiei de gonadotropi (FSH, LH) este mai complex la
nivelul gonadostatului feminin. Secreia adenohipofizar de hormoni
gonadotropi este controlat de Gn-RH hipotalamic i depinde de
mecanismele de feedback negativ i pozitiv, declanate de variaiile
concentraiilor plasmatice ale hormonilor ovarieni. Singurul mecanism de
control de tip feedback pozitiv este reprezentat de creterea concentraiei
de estrogeni ovarieni care declaneaz eliberarea de LH i contribuie la
apariia vrfului de LH care induce ovulaia.
Un rol aparte are Prolactina (PRL) care este un hormon polipeptidic
secretat de celulele lactotrope din adenohipofiz. Principalele aciuni
biologice ale PRL constau n: dezvoltarea glandelor mamare n sarcin
(activitate mamotrof), declanarea secreiei lactate postpartum
(activitate lactogenic) i meninerea acestei secreii pe tot parcursul
perioadei de alptare (activitate galactopoetic).
Pe lng activitatea mamotrof-lactogenic, PRL exercit asupra ovarului
un efect de blocare a ovulaiei (explic amenoreea i sterilitatea de
lactaie cu rol n spaierea naterilor) printr-un mecanism complex:
accelerarea ritmului de turnover al dopaminei la nivelul
hipotalamusului, blocnd secreia de Gn-RH i cea de FSH i LH.
inhib secreia i stocarea gonadotropilor (FSH, LH) la nivelul
hipofizei i suprim efectul de feedback pozitiv preovulator al
estrogenilor, anulnd vrful de secreie al LH.
la nivelul ovarelor, scade receptivitatea la gonadotropi,
mpiedicnd maturaia folicular i ovulaia.
11

PATOLOGIA HIPOFIZAR
Daniela Amzr
ADENOAMELE HIPOFIZARE
Fiziopatologie
Adenomul hipofizar este o tumor benign care se dezvolt din celulele
hipofizare.
Se descriu:
adenoame secretante cu expresie clinic diferit, simptomele
exprimnd secreia crescut a hormonului n cauz.
adenoame nesecretante cu expresie clinic determinat de
volumul tumoral.
Clasificarea histologic dup OMS (1980) cuprinde toate tipurile de
tumori hipofizare:
1. Tumori glandulare epiteliale
A. Benigne - adenoame:
Acidofile
Cu celule mucoide (bazofile)
Cromofobe
Oncocitice
Altele
B. Maligne - carcinoame (adenocarcinoame)
Cromofobe
Altele
2. Tumori mezenchimale
3. Tumori diverse - craniofaringioame
4. Tumori secundare
5. Tumori neclasificabile
6. Leziuni tumor - like
Chisturi (glandulare i scuamoase)
esut hipofizar anterior ectopic
Hiperplazii
Clasic, adenoamele hipofizare au fost clasificate, pe baza afinitii lor
tinctoriale, n acidofile (secretante de GH i/sau PRL), bazofile
(secretante de ACTH, TSH) i cromofobe, iar din punct de vedere
funcional, n secretante i nesecretante, fr a se putea face o corelaie
ntre aceast tinctorialitate i o activitate endocrin specific.
Mrimea tumoral este variabil:
microadenoame cnd diametrul este sub 10 mm;
macroadenoame cu diametrul mai mare de 10 mm si cu extensie
variabil a tumorii.
12

Pe baza studiilor radiologice, folosindu-se drept criteriu mrimea i

invazivitatea tumorilor, sunt cinci grade de tumori hipofizare,
adenoamele cu dimensiuni mai mici de 10 mm fiind denumite
microadenoame, iar cele avnd peste 10 mm -macroadenoame, dup cum
urmeaz:
Adenoame hipofizare ncapsulate:
Grad 0 - a turceasc aparent normal;
Grad I - microadenoame (cu dimensiuni < 10 mm diametru) aua turceasc cu modificri minime sau focale;
Grad II - macroadenoame (cu dimensiuni > 10 mm diametru)
- aua turceasc este lrgit global.
Adenoame hipofizare invazive
Grad III - cu infiltrare osoas localizat;
Grad IV - cu infiltrare osoas difuz.
Adenoamele hipofizare de gradul 0 sau microadenoamele, sunt leziuni
intrahipofizare care msoar sub 1 cm diametru. Aceste leziuni pot fi
detectate prin metode sofisticate neuroradiologice, nu deformeaz aua
turceasc i deci nu pot fi determinate prin radiografie selar simpl.
Gradul I este acordat microadenoamelor care prezint modificri
minime sau focale ale eii turceti.
Gradul II este acordat tumorilor ce depesc 1 cm, cu mrirea
global a eii, fr extensie supraselar sau cu extensie supraselar sau
paraselar, dar fr invazia osului. Conturul selar se poate urmri pe toat
lungimea eii turceti, ceea ce permite ncadrarea n stadiul de tumor
neinvaziv (radiologic).
Gradul III este acordat tumorilor cu invazie osoas localizat.
Gradul IV ncadreaz tumorile invazive mari, care distrug
structuri extraselare, cu invazie osoas difuz, a sinusurilor cavernoase
sau a hipotalamusului.
Semiologie:
Sindromul tumoral este determinat de dezvoltarea local, regional i
depinde de mrimea tumoral, producnd:
Scderea acuitii vizuale, putnd ajunge la cecitate;
Modificri la nivelul Fundului de Ochi (FO): -paloare, staz
papilar, atrofie de nerv optic;
Alterarea cmpului vizual prin compresiune pe chiasma optic: hemianopsie bitemporal sau cvadrananopsie;
Compresiunea ventricolului
III produce
hipertensiune
intracranian (hidrocefalie);
Expansiunea lateral spre sinusul cavernos produce paralizie de
nervi cranieni (III, IV, V);
13

Expansiunea spre sinusul sfenoidal produce senzaie de obstrucie

nazal i risc de rinoree de LCR i de meningit;
Semne de insuficien hipofizar parial sau total:
Insuficien de FSH i LH: - hipogonadism (amenoree la
femei, impoten la brbai, infertilitate, nedezvoltare
pubertar la copil),
Insuficien de TSH: - hipotiroidie,
Insuficien de ACTH: - hipocorticism (astenie,
hipotensiune arterial),
Insuficien de STH cu expresie clinic n special la copil:
- nanism.
Simptomele specifice adenoamelor secretante sunt determinate de tipul
de secreie i sunt obiectivate prin dozri hormonale.
Explorri radiologice:
Radiografia de a turceasc (Fig. 1) evideniaz n funcie de
mrimea i tipul tumorii: - cretere de volum, deformarea eii
turceti, imagine de dublu contur al planeului selar.

Fig. 1. Radiografie de a turceasc de aspect normal

Tomografie Computerizat (CT)

Rezonan Magnetic Nuclear (RMN) - este precis pentru
microadenoame (inclusiv de 3 mm diametru) i pentru extensia
macroadenoamelor.
Examen oftalmologic: - acuitate vizual, cmp vizual, examenul
fundului de ochi.
Dozri hormonale care precizeaz tipul de adenom i consecinele
acestuia asupra secreiei de tropi hipofizari. Se efectueaz teste dinamice
de stimulare i inhibiie care precizeaz statusul funcional hipofizar.

14

HIPERPROLACTINEMIA
Reglarea secreiei de Prolactin (PRL) este n principal determinat de
un factor inhibitor hipotalamic reprezentat de Dopamin i factori
stimulatori reprezentai de TRH i estrogeni.
Medicamentele care au aciune antagonist dopaminei (n special
neuroleptice) induc creterea secreiei de PRL. Secionarea tijei
hipofizare crete secreia de PRL prin supresia aciunii dopaminei. Acest
sindrom se numete: deconectare sau secionare funcional sau
dezaferentare a tijei hipofizare, situaie n care apare
hiperprolactinemie asociat cu insuficien hipofizar.
Manifestrile clinice ale hiperprolactinemiei:
La femei:
Sindrom amenoree-galactoree (excesul de PRL supreseaz
secreia de gonadotropi - FSH i LH);
Infertilitate.
La brbai:
Expresia clinic este tardiv, fiind determinat n special de
sindromul tumoral hipofizar;
Scderea libidoului, impoten sexual, infertilitate, scderea
volumului testicular.
Explorri:
Dozarea PRL plasmatic bazal: - v.n. = 5-25 ng/ml
O valoare mai mare de 100 ng/ml este patognomonic pentru un adenom
secretant de prolactin.
Adenomul secretant de prolactin (Prolactinom) este considerat cel
mai frecvent adenom, reprezentnd 40% din adenoamele hipofizare.
Exist adenoame mixte care asociaz secreie de PRL i cel mai frecvent,
de STH.
Diagnostic diferenial:
Sarcin: - amenoree i valori ale PRL crescute pe tot parcursul
sarcinii de 200-300ng/ml;
Hipotiroidie periferic: -este necesar dozarea TSH n situaiile
de hiperprolactinemie;
Sindromul de Ovare Polichistice (SOP): apare oligomenoree,
spaniomenoree, amenoree i hiperprolactinemie moderat;
Macroprolactinemie: - n cazul unei forme moleculare
particulare de prolactin (Big Big prolactine);
Hiperprolactinemie iatrogen secundar unor aciuni
medicamentoase:
Neuroleptice,
Antidepresive,
Inhibitori ai recaptrii de serotonin,
15

Estrogeni (anticoncepionale estroprogestative de sintez),

Anti-H2 (Cimetidin),
Opiacee.
Hiperprolactinemie prin dezaferentare sau deconectare, n
leziuni hipotalamice sau ale tijei hipofizare care suprim efectul
dopaminergic.
Hiperprolactinemie funcional sau idiopatic (foarte reactiv
la teste dinamice de stimulare).
Tratament
Microprolactinoame
tratament chirurgical prin abord transsfenoidal.
Medical: cu agoniti dopaminergici sau inhibitori ai secreiei de PRL (au
efect de normalizare a PRL i antitumoral n doze mari).
Bromocriptin (Parlodel),
Cabergolin (Dostinex),
Ali agoniti dopaminergici (pergolidum, lisuridum,
quinagolidum).
Bromocriptina: doze 7,5-40 mg/zi; efectele secundare al acestei terapii
sunt reprezentate de: hipotensiunea arterial (ndeosebi la prima
administrare), grea vrsturi, dureri abdominale, cefalee, senzaia de
nas nfundat, rinoree, exacerbarea unei psihoze preexistente, disfuncie
hepatic, aritmii cardiace.
Cabergolina: doze 1,5-7 mg/sptmn; majoritatea pacienilor rspund
la doze de 1,5-2 mg/sptmn; n cazurile rezistente la dozele uzuale se
recomand creterea progresiv a dozelor, pn la 7 mg/sptmn.
Efectele adverse sunt rare, constnd n grea, hipotensiunea arterial,
depresie sau exacerbarea unei psihoze preexistente, rinoree, disfuncie
hepatic, aritmii cardiace, valvulopatii tricuspidiene.
n cazul pacienilor cu afeciuni psihiatrice sau n hiperprolactinemie
indus de medicamente psihoactive, terapia cu agoniti dopaminergici va
fi instituit doar dup evaluare psihiatric.
Absena modificrii nivelelor de PRL, precum i absena reducerii
volumului tumoral, sugereaz rezistena la tratament. Normalizarea
nivelului de PRL, fr modificarea dimensiunilor tumorale, sau reducerea
nesemnificativ a volumului tumoral poate sugera rezistena parial sau
un alt tip de adenom hipofizar i nu un prolactinom.
Evaluarea eficienei agonitilor dopaminergici: la 3 luni, ulterior la
fiecare 6 luni.
Durata terapiei: ndelungat; pacienii responsivi la agoniti
dopaminergici (normalizarea PRL, scderea volumului tumoral > 50% i
obinerea unui rest tumoral < 1cm) primesc terapie 2 ani cu doza minim
16

eficient; se recomand un trial de oprire a terapiei dup 2 ani pentru

testarea vindecrii.
Tratamentul medicamentos este permanent, corecteaz semnele clinice i
restaureaz fertilitatea.
Macroprolactinoame
n macroprolactinoame chirurgia este tratamentul de prim linie, iar
Bromocriptina se recomand ca tratament preoperator pentru scderea
volumului tumoral i reducerea lui n cadrul unor limite care s permit
extirparea. Bromocriptina se recomand i postoperator pentru
normalizarea nivelelor serice ale prolactinei care rmn crescute dup
operaie.
n cazurile de adenoame agresive sau recidivante se poate recurge la
radioterapie.
HIPERSOMATOTROPISMUL
Reglarea secreiei de GH
GH este secretat cu picuri nocturne corespunznd unor faze de somn i
picuri diurne spontane sau favorizate de alimentaie, stres i efort
muscular.
Concentraia bazal normal este de 0,5-1g/l cu modificri dup ritm
nictemeral, picurile atingnd 10 - 30g/l.
GH acioneaz asupra esuturilor int direct sau prin intermediul IGF-I
(Insuline-like growth factor) numit i somatomedin i care este
asemntor cu insulina.
Secreia de GH este sub dependena a doi neurohormoni hipotalamici:
GH-RH care o stimuleaz i
Somatostatin care o inhib.
ADENOMUL SOMATOTROP (SECRETANT DE GH)
Adenomul Somatotrop produce, n funcie de momentul apariiei,
aspectul clinic de:
Acromegalie la adult;
Gigantism la copil.
ACROMEGALIA const n prezena mai multor sindroame:
Sindromul morfologic:
creterea de volum a extremitilor: -mini, picioare (schimbarea
numrului de pantofi), ngroarea pielii.
fizionomie caracteristic: creterea diametrului antero-posterior al
craniului, proeminena osului frontal, al arcadelor sprncenoase i
zigomatice, proeminena mandibulei (prognatism), hipertrofia
apofizei occipitale, hipertrofia nasului, a buzelor, a limbii
17

(macroglosie). Modificrile mandibulei i macroglosia induc

modificri dentare cu creterea spaiilor interdentare (treme i
diasteme), oblicizarea anterioar a dinilor i parodontopatie.
Modificrile cavitilor bucale i nazale i ale laringelui produc
modificarea vocii, tulburri de respiraie, apnee de somn.
Deformri scheletale: cifoza dorsal, proeminena sternului,
ngroarea oaselor lungi.
Visceromegalie: - cardiomegalie, hepatomegalie, nefromegalie.

GIGANTISMUL se caracterizeaz prin exces statural i modificri ale

extremitilor (de tip acromegalic).
Sindromul funcional: - cefalee, tulburri de cmp vizual,
parestezii ale extremitilor, astenie, sindrom de canal carpian.
Sindromul metabolic: - scderea toleranei la glucoz, diabet
zaharat, hiperfosforemie.
Sindromul endocrin: - hipofuncii ale glandelor endocrine
hipofizo-dependente (hipogonadism, hipotiroidie, hiposuprarenalism)
de diferite intensiti n funcie de mrimea tumorii hipofizare. Se
poate asocia si diabet insipid prin leziunea tijei hipofizare sau a
hipotalamusului. n cazul adenoamelor mixte cu secreie asociat de
prolactin, se instaleaz semnele de hiperprolactinemie, exprimate
clinic la femei prin sindromul amenoree-galactoree.
Complicaii:
Cardiovasculare: - cardiomegalie, hipervolemie plasmatic,
insuficien
cardiac
congestiv,
HTA.
Complicaiile
cardiovasculare greveaz prognosticul.
Reumatologice: - artropatie acromegalic, osteofite, osificarea
inseriilor tendinoase.
Respiratorii: - sindromul de apnee de somn, insuficienta
respiratorie prin deformarea toracelui.
Sindromul tumoral hipofizar poate s induc tulburri de cmp
vizual, pn la cecitate i semne de hipertensiune intracranian
(cefalee intens, vrsturi n jet - neprecedate de grea).
Explorri:
Dozarea IGF1= este cel mai bun test screening;
Dozarea GH
bazal n acromegalie este > 6 ng/mL (normal 1-5
ng/mL);
o singur determinare nu are valoare absolut;
la TTGO rspunsul normal al GH este < 2 ng/mL (sau
1 ng/mL), iar n acromegalie GH dup TTGO la 2 ore
este crescut.
18

Perturbarea bioritmului cu pierderea pulsatilitii i a picurilor

nocturne.
Apare hiperglicemie, intoleran la glucoz, hiperfosforemie,
hipercalciurie.
Dozrile tropilor hipofizari i evaluarea funcional hipofizar
prin teste dinamice: PRL= N/ ali tropi hipofizari = N/ n
insuficiena hipofizar total sau parial).
Investigaii imagistice: CT (Fig. 2, Fig. 3), RMN (Fig. 4),
radiografie de a turc.
Examen oftalmologic: fund de ochi (FO) i cmp vizual (Fig. 2).

Fig. 2. -1: CT hipofizar: tumor hipofizar cu extensie supraselar; -2, 3: Cmp

vizual: Afectarea cmpului temporal i nazal superior bilateral
(Cazuistica Clinicii Endocrinologie Timioara)

Tratament (Fig. 5)
Se urmrete:
excizia tumorii hipofizare,
corectarea excesului de GH,
meninerea normal a funciei adenohipofizare,
prevenirea recurenelor.
Tratamentul chirurgical este de elecie.
19

Calea transsfenoidal (practicat prin fosele nazale, cu abord prin

planeul selar) este de elecie pentru vizualizarea la microscop a
microadenomului, permind rezecii economicoase, cu complicaii
postoperatorii minime i mortalitate neglijabil.
Adenomectomie transsfenoidal prezint:
rezultate bune (60-80%, n funcie de volumul tumorii, extensia
extraselar, experiena centrului de neurochirurgie);
cele mai bune rezultate se obin n cazul tumorilor < 2cm;
rata recidivelor este sczut.

Fig. 3: CT: 1,2 Macroadenom hipofizar cu dezvoltare intra-, infra- i

supraselar. Osteoliza clinoidei anterioare i nglobarea aparent total a carotidei
interne la acest nivel
Fig. 3: CT: 4 Status postmacroadenom hipofizar operat cu recidiv sau rest
tumoral. (Cazuistica Clinicii Endocrinologie Timioara).

Tratament medicamentos:
1. Analogi de somatostatin (Octreotid, Lanreotid)
Terapia cu analogi de somatostatin induce un rspuns clinic i bioclinic
rapid i eficace la majoritatea pacienilor cu acromegalie. Tratamentul cu
analogi de somatostatin se aplic cazurilor cu recidiv tumoral
postchirurgical sau postradioterapie. Acromegalii vrstnici au o
sensibilitate mai crescut la terapia cu analogi de somatostatin, sugernd
la aceast categorie de vrst c terapia cu analogi de somatostatin este
de prim intenie. La pacienii cu nivele crescute de GH, tratamentul
20

chirurgical trebuie luat n considerare, pentru c date din literatur indic

c aceti pacieni sunt mai puin sensibili la tratamentul cu analogi de
somatostatin.
Mecanism de aciune:
Aciunile somatostatinului (SS) sunt mediate de 5 subtipuri de receptori
tisulari: SST1, SST2, SST3, SST4, SST5. Celulele somatotrope (normale
i tumorale) exprim predominant tipurile SST2 i SST5. Activarea lor
de ctre SS sau analogi determin inhibarea secreiei de GH.

Fig. 4: RMN: 1,2,3 Formaiune tumoral solid de 2/2/1,6 cm localizat intrai supraselar, ce nglobeaz tija i o deplaseaz posterior, ascensioneaz i
ndeprteaz arterele cerebrale anterioare i carotidele interne. Fr anomalii ale
poligonului Willis. Macroadenom hipofizar.
Fig. 4: RMN: 4 Status post adenom hipofizar operat, fr imagini de recidiv
local. (Cazuistica Clinicii Endocrinologie Timioara).

Octreotide, Lanreotide inhib selectiv SST2 si SST5 i astfel se inhib

direct secreia de GH.
Indicaii pentru analogii de SS:
recidive postoperatorii,
dup radioterapie pentru accelerarea efectelor terapeutice,
ca prim linie terapeutic la pacienii cu afeciuni severe asociate
(ex. vrstnici), refuzul operaiei, contraindicaii operatorii,
preoperator n anumite situaii (scad volumul tumoral).
21

Supravegherea evoluiei se face prin evaluarea IGF-1, valoarea

plasmatic a GH i testul de inhibiie cu glucoz i RMN.
Eficacitate este foarte bun prin:
normalizarea valorilor GH n 75% din cazuri,
scderea volumului tumoral.
Preparatele noi se administreaz lunar, n injecii i.m.
Adenom hipofizar secretant de GH

Microadenoam

Macroadenom:
Efect de mas,
afectarea vederii,
cefalee

Chirurgie transfenoidal

GH<1
IGF1=N

Monitorizare

Selectarea
pacienilor

Analogi de somatostatin

GH> 1
IGF-1

Analogi de
somatostatin

GH<1
IGF1=N

GH>1
IGF-1

Monitorizare

Antagoniti ai
hormonului de
cretere

GH>1
IGF-1

Antagoniti ai hormonului de cretere

GH>1
IGF-1

Radioterapie

GH>1
IGF-1

Radioterapie

Fig. 5. Tratamentul adenomului somatotrop

2. Antagoniti ai receptorului de GH
Pegvisomantul, antagonist al receptorului GH, obinut prin inginerie
genetic, crete legarea receptorilor GH de situsul 1 i blocheaz legarea
de situsul 2, prevenind astfel dimerizarea receptorilor GH. Iniiaz
aciunea GH-ului i induce sintez i secreie de IGF-1. Acest lucru face
22

posibil antagonizarea efectelor periferice ale nivelelor de GH la nivel

celular, independent de analogii de somatostatin sau agonitii
dopaminergici. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu
Pegvisomant ar putea fi compromis de dezvoltarea unor anticorpi antiGH i anti-Pegvisomant.
Indicaii: pacieni cu rezisten sau intoleran la analogii de SS.
Pegvisomant (administrat injectabil) este molecula modificat de GH
care se leag de receptorul pentru GH, ducnd la mpiedicarea
dimerizrii receptorului i a aciunii GH la nivel celular.
3. Agonitii dopaminergici (Bromocriptina, Cabergolina,
Quinagolida).
Agonitii dopaminergici se leag de receptorii dopaminergici hipofizari
de tip 2 (D2) i suprim secreia de GH la cazurile cu tumori mixte (GH
+ PRL). Mecanismul de aciune este nc neclar. Micorarea volumului
tumoral este demonstrat la un numr mic de pacieni.
Bromocriptina reduce nivelele de GH, dar sunt rar normalizate;
la mai puin de 20% din pacieni se obine nivelul de GH <5 g/l
(<13,6mU/l) i la mai puin de 10% se obine normalizarea IGF-1.
Creterea dozei peste 20 mg/zi nu este considerat un avantaj.
Cabergolina are o capacitate de legare a receptorilor D2
dopaminergici mai specific i un timp de njumtire mai lung dect
Bromocriptina. Acest lucru evit fluctuaiile mari n activitatea
agonitilor dopaminergici, crete eficacitatea clinic i reduce efectele
secundare la pacienii cu hiperprolactinemie asociat. Este necesar o
doz mult mai mare n acromegalie dect n hiperprolactinemie.
Tratament iradiant
Indicaii:
tumori recidivate,
rezisten sau intoleran la tratamentul medicamentos administrat
postoperator.
Tipuri:
Radioterapia convenional (stereotactic) poate diminua nivelul
GH i IGF-1, dar rspunsul maxim se atinge la 10-15 ani de la
efectuarea radioterapiei.
Radioterapia focal n doz unic cu ajutorul Gamma Knife.
n tabelul nr. 1 sunt prezentate aspecte comparative ntre diferitele
posibiliti terapeutice.

23

Tabel nr. 1: Comparaii terapeutice

METODA
TERAPEUTIC
Tratament
chirurgical
(adenomectomie)
Radioterapie
convenional
extern

Analogi de
somatostatin (SS)

Antagoniti ai
receptorului GH

COMENTARII

EFICACITATE

-cale transfenoidal

Rezultate mai bune n micro

vs. macroadenoame

-la cei care obin remisiune

terapeutic (50%)
-aceasta se manifest tardiv

-efecte iatrogene frecvente

mai ales la nivelul
parenchimului hipofizar
funcional
-normalizare GH la 50-70%
cazuri
-fr efecte secundare
deosebite
-eficacitatea se coreleaz cu
durata terapiei
-este eficace pe IGF1
-nu influeneaz volumul
tumoral i secreia de GH
-volumul tumoral se
monitorizeaz la 12 luni

-acioneaz la nivel
hipotalamo-hipofizar inhibnd
selectiv receptorii de SS
-se administreaz n recidive
postoperatorii
-se pot prescrie i preoperator
-recomandat la cei fr rspuns
la terapiile prealabile sau cu
intoleran la analogi de
somatostatin

ADENOMUL CORTICOTROP ( SECRETANT DE ACTH) BOALA CUSHING

Din punct de vedere clinic, hipercorticismul indus prin hipersecreie
cronic de ACTH determin:
obezitate de tip cushingoid predominant la nivelul faciesului,
toracelui i abdomenului; membrele superioare i inferioare sunt
lipsite de esut adipos, sunt subiri i cu amiotrofie,
faciesul este rotund, cu aspect de lun plin, rou, vultuos,
vergeturi purpurii la nivelul flancurilor abdominale, fese, coapse,
sni,
echimoze care apar la traumatisme minime,
hipertricoza,
amenoree la femei,
stri depresive sau alte tulburri psihice,
hipertensiune arteriala.
Complicaii:
predispoziie spre infecii,
osteoporoza cu risc de fractura,
decompensri psihice,
hipokaliemie sever,
hipertensiune arterial sau diabet zaharat cu complicaii,
flebite sau embolii pulmonare.
24

Diagnosticul pozitiv de hipercorticism se pune pe:

ACTH si Cortizol bazal ,
pierderea bioritmului nictemeral al ACTH-ului i al Cortizolului,
cortizol liber urinar (in urina de 24 ore) ,
absena frenrii hipercorticismului la testul de frenare cu
Dexamethason.
Diagnosticul etiologic se stabilete pe baza argumentelor clinice,
biologice, radiologice care permit distingerea unui hipercorticism
determinat de un adenom corticotrop (numit Boala Cushing), de cel
determinat de un adenom al corticosuprarenalei sau de o secreie ectopic
de ACTH-like.
La examen RMN se observ adenomul bazofil, care este un
microadenom hipofizar.
Tratament:
1.Tratament chirurgical
n adenoamele ACTH-secretante terapia de prim intenie este
tratamentul chirurgical - rezecia selectiv transsfenoidal. Tumora este
de obicei localizat n lobul anterior, este rezecat selectiv, iar esutul
normal este lsat intact. Dac tumora este prea mic pentru a fi localizat
chirurgical se efectueaz hipofizectomie total, n special la pacienii care
au trecut de vrsta reproducerii.
Hipofizectomia total a fost necesar la 10% dintre pacienii cu boal
Cushing pentru corectarea hipercortizolismului.
n urma tratamentului chirurgical pot aprea: hemoragie, rinoree cu
scurgere de LCR, deficit vizual, infecii i diabet insipid permanent.
Hipopituitarismul apare doar la pacienii care au beneficiat de
hipofizectomie total.
2. Radioterapia
Radioterapia convenional a hipofizei se efectueaz la pacienii care
prezint boal Cushing persistent sau recurent dup microchirurgia
hipofizar. La aceti pacieni rata de remisiune este de 55-70% la 1-3 ani
dup radioterapie.
3. Tratamentul medicamentos
Scopul terapiei medicamentoase este de a inhiba enzimele responsabile
de sinteza cortizolului.
Preparatele utilizate sunt: Metyrapone, aminoglutetimid i Ketoconazol.
Metyraponul i aminoglutetimidul au fost terapia standard. Folosii n
combinaie determin scderea efectelor secundare. Sinteza de steroizi
este inhibat complet i atunci este necesar substituia prin terapie cu
glococorticoizi. Deoarece aminoglutetimida stimuleaz enzimele
hepatice, care degradeaz Dexametazona, se recomand ca terapie de
substituie hidrocortizonul.
25

Ketoconazolul, derivat imidazolic, cu spectru antimicotic larg, inhib

biosinteza steroizilor adrenali prin inhibarea enzimei citocromului P 450.
Doza zilnic recomandat este de 600-1200 mg i este folosit pn la
normalizarea nivelului de cortizol plasmatic.
Efectele secundare ale acestor medicamente sunt de tip gastro-intestinal
ADENOAMELE NESECRETANTE
Adenoamele nesecretante, nonfuncionale sunt denumite i adenoame
cromofobe (Fig. 6), caracterizate prin absena unui sindrom clinic bine
definit i prezint nivele serice hormonale relativ normale.
Din punct de vedere histopatologic, adenoamele nonsecretante se mpart
n: adenoame null cell si adenoame silent.
Majoritatea adenoamelor cromofobe sunt diagnosticate datorit efectului
de mas (cefalee i tulburri vizuale) sau datorit simptomelor
determinate de hipopituitarism (insuficien tiroidian, corticotrop i
mai frecvent hipogonadism). Aceste tumori sunt mai frecvente la brbai
i la femeile n postmenopauz. Creteri uoare ale nivelului seric al
prolactinei (<200 g/l) sunt frecvente i acest lucru reflect compresia
asupra tijei hipofizare. Dei exist creteri uoare ale prolactinei serice,
totui tumorile mari nu sunt prolactinoame.
Examenul RMN cu gadolinium sau CT (Fig. ) evideniaz tumora.
Tratamentul recomandat pentru tumora hipofizar nesecretant este cel
chirurgical, n special prin abord transsfenoidal. Este necesar corectarea
tulburrilor produse prin compromiterea tropilor hipofizari (GH, LH,
FSH, TSH, ACTH), n msura n care aceste tulburri exist.

Fig. 6. Adenom hipofizar cromofob , recidivat postoperator, extins

n sinusul sfenoidal i cavernos.
(Cazuistica Clinicii Endocrinologie Timioara)

26

SINDROMUL DE HIPOFUNCIE HIPOFIZAR

DEFICITUL CORTICOTROP (ACTH)
Clinic:
astenie progresiv n cursul zilei spre sear,
hipotensiune arterial,
paloare,
anorexie,
cderea pilozitii axilo-pubiene.
Spre deosebire de insuficiena corticosuprarenal periferic, nu apare
melanodermie i, datorit pstrrii funciei mineralcorticoide, nici
perturbri ale concentraiilor de Na+, i K+, n afara situaiilor de
decompensare.
Explorrile hormonale prezint:
ACTH ,
cortizolemie ,
cortizol liber urinar .
DEFICITUL GONADOTROP
Clinic:
amenoree la femei,
absena pilozitii sexuale,
tulburri ale funciei sexuale, sterilitate.
Explorrile hormonale prezint:
estradiol la femei, testosteron la brbai,
FSH , LH i absena stimulrii la testul cu LHRH.
2. DEFICITUL TIREOTROP
Tabloul clinic este asemntor cu cel din hipotiroidia periferic:
astenie, bradicardie,
infiltrare tegumentar cu cretere ponderal,
constipaie,
bradipsihie, bradikinezie,
depresie.
Explorrile hormonale prezint:
TSH , FT4 , FT3
3. DEFICITUL SOMATOTROP
Clinic:
astenie fizica si psihica, fatigabilitate,
scderea capacitii de efort,
diminuarea masei musculare i o cretere a adipozitii viscerale.
Explorrile hormonale prezint:
GH,
absena rspunsului GH (<3 ng/ml) la testul de stimulare prin
hipoglicemie postinsulinic.
27

4. PANHIPOPITUITARISMUL
Asocierea deficitelor hormonale realizeaz panhipopituitarismul.
Se combin semnele prezentate la fiecare trop cu o astenie marcat,
paloare, piele uscat, tulburri sexuale.
Diabetul insipid apare prin asocierea leziunii tijei hipofizare.
Tratamentul insuficienei hipofizare
Tratament etiologic este obligatoriu pe cat e posibil.
Tratamentul substitutiv se face cu analogi sintetici ai glandelor
periferice. Ordinea introducerii substituiei este precis.
n primul rnd se face substituia pentru deficitul de cortizol cu
hidrocortizon (Cortef, Hidrocortone), 20-30mg/zi. Doza zilnica se
va repartiza astfel: 2/3 dimineaa (ora 7) i o treime la orele18
(conform ritmului circadian de secreie).
n caz de stres (intervenie chirurgical, boal acut) se va crete
doza de substituie.
Prednisonul i mai ales, prednisolonul i dexametazona sunt mai
puin recomandate n tratamentul de substituie de durat, avnd
numeroase variaii individuale de absorbie digestiv,
metabolizare i interferen cu alte medicamente.
Funcia mineralocorticoid este pstrat.
Tratamentul pentru substituia tiroidian se face cu levo-tiroxin.
Dozele substitutive se cresc treptat ajungnd la aduli la 1,52g/zi i la copii la 2-3g/kg/zi. Pentru vrstnici, cardiopai,
comiiali, perioada de tatonare se prelungete i dozele
substitutive se cresc progresiv.
Deficitul de gonadotropi este tratat difereniat n funcie de sex i
vrsta pacientului.
Bieii prepuberi vor fi sexualizai cu 100mg testosteron/sptmn.
La brbai se recomand testosteron retard 400mg/luna, testosteron
transdermic-plasturi de 2,5-5mg/zi sau gel n aceleai doze zilnice, sub
controlul (clinic si ecografic) periodic al prostatei.
La femei se recomand tratament substitutiv cu estro-progestative
de sintez, producndu-se astfel, cicluri artificiale: 1-2mg 17estradiol/zi sau estrogeni conjugai sau transdermal 0,05-0,1mg/zi
20zile/lun asociat n ultimele 10 zile cu progestativ. Se poate
asocia si DHEA. Pentru realizarea fertilitii, ca i pentru
inducerea
pubertii,
secvena
terapeutic
presupune
administrarea de gonadotrofine prin pompe de injecie pulsatil.
tratamentul de substituie pentru deficitul de GH se face cu GH
sintetic (Omnitrope).
28

INSUFICIENA HIPOFIZAR A COPILULUI

Definiie: insuficient dezvoltare somato-statural aprut in copilrie
din cauza deficitului de hormon somatotrop:
copii au la natere greutate i talie normal,
vrsta taliei < vrsta cronologic,
n timp viteza de cretere scade (1-3cm/an), dup vrsta de 3 ani
deficitul este mai vizibil,
curba individual de cretere deviaz de la medie spre orizontal,
morfograma: proporia segmentar este pstrat=nanism armonic.
Etiopatogenie:
1. Defectul somatotrop congenital: s-au descris anomalii ale genei
GH-RH sau factori cis sau trans responsabili de reglarea genei
GH care nu au fost pui n eviden n deficitul de somatotrop
izolat.
2. In nanismul Laron: exist o alterare a genei codante pentru
receptorul membranar de GH. S-a evideniat nanism genetic cu
surditate, existnd deleie a genei IGF-1.
3. Malformaii, anomalii congenitale de morfogenez.
4. Leziuni dobndite: craniofaringiom, leziuni infiltrative, infecii,
traumatisme cranio-cerebrale, suferin neonatal.
5. Idiopatic.
Tablou clinic (Fig. 7):
facies mic, aspect de ppu,
tegumente faciale uscate, cu riduri fine, fr pilozitate,
mimica atest depresie, inhibiie,
voce infantil,
tegumente subiri, cu desen vascular evident,
extremiti mici fine (acromicrie),
organe genitale hipoplazice, infantilism sexual, apariia tardiv a
caracterelor sexuale secundare,
tulburri de termoreglare, sudoraie minim,
toleran la efort sczut, fac uor hipoglicemii, lipotimii.
Determinri biologice i paraclinice:
Biologic:
hipoglicemie spontan ce duce la creterea frecvenei convulsiilor
i a tulburrilor de comportament,
bilan azotat negativ, cu scderea urinar a creatininei i
hidroxiprolinei,
lipide serice normale sau uor crescute.

29

Fig. 7. Nanism hipofizar; nlime: 131 cm

(Cazuistica Clinicii Endocrinologie Timioara)

Radiologic:
vrsta osoas ntrziat fa de vrsta cronologic, dar egal sau
uor ntrziat fa de vrsta nlimii,
raportul vrsta nlimii/vrsta osoas=0,75,
cartilaje de cretere deschise pn la 20-30 ani,
sudarea cartilajelor de cretere este ntrziat,
esut osos radiotransparent,
a turc mic, pneumatizarea slab a sinusurilor,
calcificri supra/intraselare.
Determinri hormonale:
GH bazal (< 10 mU/ml),
determinarea concentraiei integrate a GH pe 24 ore,
IGF-1 (< 0,5 u/ml),)
TSH (48%), ACTH (47%), FSH,LH (52%),
determinarea proteinei de transport a GH (IGF-BP3),
determinarea Ac-anti GH.
Teste de stimulare:
testul cu insulin: 0,05-0,1 u/kgc iv:
dozarea GH bazal i dup insulin:
GH <10mU/ml = nanism.
glicemia scade cu 30% fa de nivelul iniial.
Pentru confirmarea diagnosticului se fac i alte teste: testul cu
glicin, testul la somn, testul cu L-Dopa, testul la clonidin, testul
la GH-RH, testul la TRH.
Forme clinice:
Nanism cu deficit izolat de GH;
Deficit GH asociat cu alte insuficiente de tropi hipofizari;
30

 Nanism hipofizar cu GH-RIA normal;

Nanism pseudo-hipofizar (Laron);
Deficit reversibil de GH.
Diagnosticul diferenial:
ntrzierea constituional a creterii i dezvoltrii: GH=normal.
Nanism prin privare psihosociala: GH este mic, dar se
normalizeaz dup remedierea noxei psihosociale.
Nanisme endocrine: hipotiroidie, pseudohipoparatiroidism,
tulburri ale metabolismului vitaminei D, sindrom Turner, diabet
zaharat, boala Cushing.
Nanism renal: GH normal, IGF-1 sczut.
Boal celiac n remisiune.
Discondroplazii genetice.
Alte boli: careniale, cardiovasculare, pulmonare, hematologice.
Tratament
Pn n 1986 se utiliza tratament cu somatotrop uman, administrat s.c,
i.m., seara
In prezent, tratamentul se face cu:
GH sintetic/semisintetic obinut prin tehnologie ADN recombinat:
Doza utilizat este de 0,07-0,1 ui/kgc/zi.
Preparate: Norditropin, Genotropin, Nutropin, Omnitrop.
Cale de administrare: sc, im.
IGF-1 (n nanismul Laron) produs prin ADN recombinat.
Tratamentul peste vrsta de 14 ani are rezultate mediocre.

DIABETUL INSIPID (DI)

Daniela Amzr
Definiie: boal caracterizat printr-un sindrom poliuro-polidipsic
hipotonic secundar unui deficit complet/parial de ADH, prin leziune
central hipotalamo-hipofizar sau lipsa de rspuns a rinichiului la ADH.
Clasificare:
1. Diabetul insipid central:
prin leziuni hipotalamice i ale tijei hipofizare care determin
diabet insipid permanent.
prin leziuni sub eminenta mediana care induc diabet insipid
tranzitoriu.
Cauzele diabetului insipid central (deficit de ADH):
Idiopatic familial: autozomal dominant.
Traumatic: chirurgical, accidental.
Tumoral:
31

Tumori
primare:
craniofaringiom,
macroadenom
hipofizar, hamartom, meningiom, gangliocitom.
Tumori secundare: metastaze cu punct de plecare de la
cancer de sn, pulmonar, limfom, carcinom invaziv
nazofaringian.
Infecii: tuberculoz, meningoencefalit, lues.
Boli granulomatoase: sarcoidoz, histiocitoz, granulomatoz
Wegener.
Vasculare: apoplexie hipofizar, anevrism mai ales la nivelul
poligonului
Willis,
hemoragie
intraventricular
i
subarahnoidian.
Alte cauze: malformaii congenitale, encefalopatie hipoxic.
Exist un diabet insipid central familiar cu caracter autozomal cu debut
n copilrie. Cauza este determinat de un proces degenerativ ce
afecteaz neuronii magnocelulari hipotalamici.
2. Diabetul insipid nefrogen: - nivelul de ADH circulant este normal,
iar rspunsul renal la aciunea hormonului este sczut.
Cauzele diabetului insipid nefrogen (rezistena la ADH):
Afeciuni renale cronice interesnd zona medular i tubii
contori: PNC, IRC, rinichi polichistic, amiloidoz, boal
Sjgren.
Tulburri electrolitice: hipercalcemie, deficit cronic de potasiu.
Medicamente: litiu, amfotericina B, colchicina.
Anomalii dietetice: regim hiposodat prelungit, caren n aportul
proteic.
Diabetul insipid congenital (rar): deficit de rspuns la ADH.
Familial (recesiv x-linkat).
Manifestri clinice:
Simptomele apar brusc n diabetul insipid central i treptat se instaleaz
n forma nefrogen ctigat.
Este caracteristic sindromul poliuro-polidipsic.
Poliuria:
este permanent (dar mai frecvent este nocturn),
urina este incolor,
volumul urinar este crescut (DI minor= 4- 5 l, DI mediu= 6-10 l,
DI major>10 l),
poliuria prelungita poate determina hidronefroz bilateral.
Polidipsia: -sunt preferate lichidele reci; cantitatea de lichide ingerate
este egal cu diureza.
Tabloul clinic este completat uneori de simptomele proprii procesului
patologic ce a produs boala: tulburri vizuale, cefalee, anorexie sau
bulimie, amenoree, sterilitate.
32

Determinri biologice si paraclinice:

1. Determinarea nivelului plasmatic al ADH-ului
2. Rspunsul tisular si metabolic al scderii ADH:
densitatea urinar < 1005,
osmolaritatea urinar < 200mOsm/kg H2O,
osmolaritatea plasmatic crescut sau normal,
clearance-ul apei libere pozitiv,
3. Teste dinamice:
Testul restriciei hidrice: dimineaa dup ce pacientul a urinat,
se interzice orice aport hidric. Se determin volumul urinar,
osmolaritatea i densitatea urinar la fiecare or. Daca apar semne
de deshidratare sau pacientul a pierdut 5% din greutatea iniial se
oprete testul.
In diabet insipid urinile rmn diluate, densitatea i osmolaritatea urinar
rmn sczute.
n potomanie volumul urinar, osmolaritatea i densitatea urinar se
normalizeaz.
Testul la ADH: - permite diagnosticul diferenial ntre DI
neurogen i DI nefrogen
Se administreaz un preparat de hormon antidiuretic (adiuretin, minirin).
In DI central diureza se normalizeaz, n DI nefrogen diureza este mare,
densitatea urinar este<1005.
Testul la nicotina: -permite diagnosticul diferenial ntre DI i
potomanie.
Fiziologic nicotina stimuleaz nucleul supraoptic i elibereaz ADH.
Testul la diuretice: hidroclorotiazida se folosete pentru
diagnosticul i tratamentul DI nefrogen.
Prin administrarea diureticului trei zile consecutiv n DI nefrogen fluxul
renal se modific, implicit diureza se reduce.
4. Consult oftalmologic: fund de ochi, cmp vizual
5. CT/RMN, radiografie de a turc
Forme clinice:
DI parial -exist rezerv de ADH;
DI indus (potomania);
DI autontreinut (dup DI tranzitoriu);
DI mascat: caren de cortizol, atingerea centrului setei;
Diagnosticul diferenial:
Tulburri ale ingestiei sau eliminrii de ap:
ingestie excesiv de ap: polidipsie psihogen, boal
hipotalamic, polidipsia indus de medicamente;

33

reabsorbia tubular inadecvat: deficit de ADH (DI central,

inhibiia ADH-ului indus medicamentos), lipsa rspunsului
tubular renal la ADH (DI nefrogen);
Tulburri primare ale absorbiei renale de solvai (diurez
osmotic): diabet zaharat, pielonefrit cronic, administrare de:
manitol, glucoz, NaCl.
Tratament
Cauzal;
Hormonoterapie de substituie:
Tanatul de vasopresina:
sol uleioasa, sc/im, doza=2,5 u/48h;
contraindicat la gravide;
reacii adverse: abcese prin iritaie local, spasme
musculare.
Vasopresina apoasa - sc/im, doza=5-10 u:
efectul antidiuretic dureaz 3-6 h;
indicat la pacieni n stare de incontien.
Desmopresina (1,3-acid mercaptopropionic-desamino-8Darginin-vasopresina-DDAVP):
tratamentul de elecie n DI central;
are efect antidiuretic prelungit 12-24 h;
1tb= 0,1 mg/0,2 mg sau 1f=2ml cu un coninut de 4 g/ml
sau spray (0,1-0,2 ml);
se administreaz n mod obinuit n 3 prize.
Alte medicamente:
Diuretice tiazidice 500-1000 mg/zi (DI nefrogen);
Clorpropamida (Diabinese 250-500mg/zi, risc
hipoglicemic);
Clofibrat (Lipavlon) 3x375 mg/zi;
Carbamazepin (Tegretol) 200-600 mg/zi.

34

Insuficiena global hipofizar a adultului

Daniela Amzr
In 1914 Simmonds descrie o stare caectic, nsoit de tulburri trofice
i o involuie a aparatului sexual, n legtur cu o insuficien global a
lobului anterior al hipofizei, instalat dup o natere patologic, cu
hemoragie mare, ce a dus la necroza hipofizei.
Sheehan (1938) arat ca necroza hipofizei nu duce n mod obligatoriu la
caexie, o mare parte din cazuri se manifest sub form atenuat, forma
pe care el a descris-o i care este cunoscut sub denumirea de sindrom
Sheehan.
Sindromul Sheehan
Etiologie: necroza hipofizei apare cel mai frecvent postpartum, la o
natere dificil, cu pierdere mare de snge i colaps vascular.
Simptomatologie
Aceast afeciune se descrie la femeile care au avut nateri dificile, cu
hemoragii i colaps vascular. Primul semn care atrage atenia este lipsa
instalrii secreiei lactate, apoi mai trziu apare al doilea semn,
amenoreea. Ca o consecin a gonadotropilor hipofizari sczui i a
carenei de hormoni sexuali, apar fenomenele de desexualizare; cderea
prului axilar i pubian, involuia tractului genital i tulburri de
dinamic sexual (indiferen sexual i frigiditate).
Dup perioada de debut, urmeaz o perioad intermediar care poate s
dureze mai muli ani n care se constituie fenomenele de desexualizare,
perioad n care mai apar i alte tulburri, uneori greu de interpretat:
anorexia, scderea ponderal, astenia fizic i psihic, modificarea
caracterului. Existena unor tulburri trofice ndreapt atenia ctre o
suferin hipofizar; uoar infiltraie a pielii, depigmentarea
tegumentelor i a areolelor mamare,ca i a altor zone care normal sunt
pigmentate (labiile mari), cianoza extremitilor, cderea prului sexual,
subierea marginii externe a sprncenelor i atrofia snilor.
Tabloul clinic poate mbrca aspecte variate, dup predominana
insuficienei glandelor periferice. Aspect predominant hipotiroidian, cu
tulburri trofice pronunate ale tegumentelor i fanerelor de tip
mixedematos cu funcia tiroidian prbuit, dar cu lipemie i
colesterolemie normale sau sczute. Aspect predominant de insuficien
corticosuprarenal cronic: hipotensiune, astenie, paloare (lips de
ACTH i MSH) i semne de laborator caracteristice.
Mult timp bolnavele sunt etichetate ca mari anemice, dar terapia de
substituie cu fier nu d rezultate.
Evoluie: Dup ani de zile, aproximativ o treime din cazuri, trec la forma
major de caexie hipofizar.
35

Caexia hipofizar- Boala Simmonds

Este faza tardiv i sever a insuficienei anterohipofizare globale. Apare
n aceleai condiii etiologice ca i boala Sheehan, deosebirea const n
gradul i extinderea leziunilor: sindromul Sheehan este cauzat de o
necroz pur hipofizar, n boala Simmonds pe lng necroza hipofizar
apar i leziuni extinse la nivelul hipotalamusul.
Simptomatologie
Debutul este asemntor cu sindromul Sheehan (lipsa instalrii secreiei
lactate, urmat n timp de amenoree i fenomene intense de
desexualizare).
Ca simptome importante i precoce apar: anorexia total cu pierdere
ponderal marcat
(1-5kg/luna). n perioada sa terminal, caectic, slbirea este extrem
(20-30kg),cu aspect scheletic. Pielea este uscat, atrofic, de culoare
ciroas, faa ridat senil, prul cade de pretutindeni, iar cel care rmne
se albete, unghiile se rup i dinii cad. Pulsul este bradicardic,
hipotensiune arterial, permanent senzaie de frig, creia i corespunde o
hipotermie variabil. Tulburrile genitale sunt constante i se instaleaz
rapid: amenoree, atrofie a tractului genital i dispariia apetitului sexual.
Funcia renal poate fi compromis iar din punct de vedere nervos se
constat: astenie fizic i psihic, micrile sunt lente, lenee, adesea
dureroase, apatia, indiferena hipersomnia devin permanente.
Examenele de laborator
Trdeaz o insuficien pluriglandular secundar insuficienei
anterohipofizare i aceste tulburri sunt caracteristice celor dou forme
clinice (b. Sheehan si b. Simmonds).
1. Insuficiena hipofizar
dozarea direct a hormonilor hipofizari PRL, GH, TSH, ACTH, FSH,
LH relev valori sczute, direct proporional cu gradul leziunii.
2. Insuficiena corticosuprarenal:
prbuirea valorilor ACTH,
cortizolemie sczut (dozat dimineaa la ora 7),
valoarea 17CS n urina de 24 ore este mult inferioar
normalului,
proba de stimulare cu ACTH sau produi similari
(Synacthen, Cortrosyn) cu dozarea de 17-CS, 17-OH,
cortizol plasmatic induce dublare/triplare a valorile
bazale. Testul este pozitiv pentru leziune secundar
corticosuprarenal.
Testul cu Metopiron cu dozarea, nainte i dup, a 17-OH
este negativ, evideniind absena rezervelor de ACTH
endogen.
36

3. Insuficiena tiroidian:
dozarea T3, T4, TSH, PBI au valori sczute,
radioiodocaptarea la 2 si 24 ore este sczut.
Testul Querido- de stimulare cu TSH- duce la creterea
valorii bazale a hormonilor tiroidieni circulani fcnd
diagnosticul diferenial ntre leziunea primar i cea
central, n favoarea acesteia.
4. Insuficiena gonadic
dozarea estrogenilor plasmatici (femeie), testosteronului
plasmatic (brbat), 17-CS urinari, au valori sczute.
Dintre tulburrile metabolice nespecifice notam: anemie hipocrom,
hipoglicemie cu toleran crescut la ncrcarea cu glucoz oral,
hipolipemie, hipocolesterolemie, aclorhidrie gastric, iar ionograma
sanguin evideniaz Na sczut i K crescut ca n boala Addison.
Examenul radiologic relev a turc de aspect normal; n caz tumoral este
mrit de volum.
Diagnosticul pozitiv
Naterea patologic, cu hemoragie i colaps vascular, urmat de
neinstalarea lactaiei, amenoree, tulburri trofice tegumentare i ale
anexelor, involuia tractului genital i desexualizare. Este confirmat prin
explorrile de laborator.
Diagnostic diferenial
Caexiile organice- stenoz piloric, sindrom de malabsorbie etc.
n care nu apare fenomenul de desexualizare.
Anorexia mentala, afeciune psihiatric, nu este legat de
incidente puerperale sau de leziuni evidente hipofizare; este mai
frecvent ntre vrstele de 15-25 de ani, eliminrile hormonale
sunt aproape normale, nu apar: epilare axilo-pubian i fenomene
de desexualizare.
Boala Addison (insuficien corticosuprarenal periferic), se
manifest cu cortizol plasmatic sczut i cu rspuns negativ la
stimularea cu ACTH i cu hiperpigmentarea tegumentelor i
mucoaselor.
Mixedemul (insuficien primar a tiroidei), prezint colesterol i
lipide crescute. Funcia tiroidian nu se amelioreaz la stimularea
cu TSH, n schimb TSH-ul plasmatic este foarte crescut i
rspunsul hipofizar la TRH este exagerat.
Evoluia
Evoluia caexiei hipofizare este lent i progresiv, moartea poate
surveni n 5-6 ani printr-o infecie intercurent. Tratamentul hormonal
amelioreaz aceste perspective.
37

Patogenia bolii Sheehan i Simmonds

Necroza hipofizar postpartum condiii patogenice principale:
involuia fiziologic a hipofizei postpartum (hipofiza este
hipertrofiat n perioada de sarcin).
colapsul vascular este produs prin hemoragie genital. Acest
factor reduce debitul circulator hipofizar, precipit involuia
hipofizei i chiar necrozarea sa.
n boala Sheehan se produce o necroz pur a hipofizei anterioare care se
nsoete de insuficien pluriglandular. n boala Simmonds, pe lng
necroza hipofizei anterioare, mai apar i leziuni hipotalamice, de unde
rezult evoluia mai rapid i mai sever.
Tratamentul
Tratamentul profilactic
urmrirea sarcinilor distocice i ndrumarea lor la timp pentru
natere ntr-un serviciu specializat.
intervenia rapid pentru oprirea hemoragiilor i infeciilor
postpartum i corectarea ocului hipovolemic.
Tratamentul patogenic
Este un tratament substitutiv plurihormonal. Se corecteaz n
primul rnd insuficiena corticosuprarenal fiind cea mai
primejdioas, cu 25-40mg hidrocortizon/zi sau 1-3 tablete
prednison a 5 mg/zi. Aceste doze vor fi de 3-8 ori mai mari n caz
de boli intercurente sau suprasolicitare fizic.
ACTH-ul obinuit, dar mai ales cel retard, n administrare a cte 50
UI/zi, 10 zile/lun, previne atrofia corticosuprarenalei i intervine n
corectarea sindromului anemic.
In administrarea substitutiv de cortizonice se ine seam de ritmul
nictemeral, doza cea mai mare se administreaz dimineaa i a doua la
prnz.
Funcia tiroidian este substituit prin administrare de hormoni
tiroidieni.
Insuficiena gonadic se corecteaz cu hormoni sexuali: estrogeni
sintetici (etinilestradiol), pe cale oral n administrare continu, 23 tablete/zi.
Contraceptivele estroprogestative sunt recomandabile. Hormonii sexuali
previn atrofia tractului genital i menin instinctul sexual.
Tratamentul de substituie hormonal trebuie urmat toat viaa
Tratamentul igieno-dietetic
Const n regim bogat caloric, cu coninut mare n glucide, proteine i n
vitamine. Bolnavul trebuie s evite: eforturile fizice, expunerea la frig i
infeciile. In perioadele de decompensare se impun perfuzii cu soluii
gluco-saline i hemisuccinat de hidrocortizon.
38

TIROIDA
Aurora Milo, Ioana Golu, Melania Bala, Ioana Zosin,
Iulia-Ruxandra Milo
ANATOMIE, EMBRIOLOGIE HISTOLOGIE, FIZIOLOGIE
Aurora Milo
Tiroida este situat n regiunea cervical anterioar (Fig.1).

Fig.1: -1:anatomia; -2: histologia tiroidei

Este format din lobi laterali unii printr-o punte numit istm. La o treime
din oameni istmul prezint la partea superioar o prelungire lobul
piramidal ce nu depete n sus cartilajul cricoid.
Lateral lobilor tiroidieni se gsesc muchii sterno-cleidomastoidieni, iar
ntre lobi i trahee se afl nervii recureni. Pe faa posterioar a lobilor
tiroidieni se gsesc cele dou perechi de glande paratiroide care secret
parathormonul.
Lobul tiroidian este format din lobuli, iar acetia la rndul lor conin mai
multe formaiuni numite foliculi.
Foliculul tiroidian unitatea morfofuncional a glandei este delimitat
de o membran bazal pe care se gsete un rnd de celule epiteliale.
Epiteliul folicular, format din tireocite, delimiteaz o cavitate central
plin cu un lichid cu consisten de gel, numit coloid. Polul intern sau
apical al tireocitului este n contact prin intermediul membranei bazale cu
capilarele sanguine.
ntre foliculi se gsesc celule clare numite celule parafoliculare (celule
C). Acestea secret calcitonin.
Fiziologia normal a integrrii nervoase i neuro-glandulare a tiroidei
presupune normofuncia axei hipotalamo-hipofizo-tiroidiene (Fig.2) iar
39

tiroida la rndul ei prin hormonii tiroidieni regleaz metabolismul celular

i al esuturilor periferice.
Celula epitelial reprezint sediul sintezei celei mai importante proteine
iodate: tiroglobulina i a hormonilor tiroidieni.

Fig. 2. Axul hipotalamo-hipofizo-tiroidian

Biosinteza hormonilor tiroidieni parcurge mai multe

etape: (Fig.3).
Iodocaptarea;
Iodoconversia;
Eliberarea hormonilor tiroidieni in circulaie.
I. Iodocaptarea
Iodul este indispensabil sintezei de hormoni tiroidieni i provine din
alimentaie sub form de ioduri. Necesarul zilnic de iod pentru un adult
este de 100-150 g.
Iodul absorbit la nivelul tractului gastrointestinal sub form de iod ionic
(I) este concentrat la nivelul glandei tiroide.
Captarea iodului n tiroid are loc la nivelul polului bazal al celulelor
epiteliale i este un proces activ, energodependent (pompa sau
capcana de iod).

40

Fig. 3. Biosinteza hormonilor tiroidieni

II. Iodoconversia (organificarea): este etapa prin care iodul

anorganic este transformat n iod organic, apoi n iod hormonal. Aceast
etap are mai multe faze:
1) Oxidarea Iodului : sistemul enzimatic peroxidazic transform
iodul ionic (I) n iod molecular (I2).
2) Iodarea Tireoglobulinei : la nivelul polului apical, n
prezena sistemului peroxidazic, are loc iodarea radicalilor tirozil
ai moleculei de tireoglobulin, formndu-se tirozinele. Prin
monoiodare se formeaz mono-iodtirozin (MIT) iar, prin
diiodare, se formeaz diiodtirozin (DIT). Aceti prohormoni
particip mai departe la sinteza hormonilor tiroidieni activi
(tironine) sau sunt dispui ca atare n coloid.
3) Formarea Tironinelor (Fig.4): Hormonii tiroidieni activi
T4 i T3 iau natere prin cuplarea tirozinelor MIT i DIT,
catalizat enzimatic:
MIT + DIT = T3;
DIT + DIT = T4.
Tironinele sintetizate sunt depuse la nivelul coloidului.
41

Fig. 4. Formarea tironinelor (T3, T4)

III. Eliberarea hormonilor tiroidieni

Hormonii tiroidieni sunt eliberai n circulaie printr-un proces de
proteoliz a tiroglobulinei.
Celula epitelial dezvolt la nivelul polului apical microvili, care
nglobeaz picturi de coloid prin pinocitoz. n citoplasm picturile de
coloid fuzioneaz cu lizozomii bogai n enzime proteolitice.
Iodotirozinele eliberate n circulaie odat cu hormonii tiroidieni sufer
procesul de dehalogenare, iodul rezultat fiind reutilizat ulterior.
Toate etapele hormonosintezei sunt stimulate de TSH.
Hormonii tiroidieni circul (Tabel 1) n plasm sub dou forme: fracia
legat de proteine (peste 90%) i fracia liber.
Tabel 1. Molecule iodate circulante
MOLECULE IODATE CIRCULANTE
valori normale (m 2s)

Iod total
Ioduri
L T4 total
L T4 liber
L T3 total
L T3 liber
LrT3 total
Thyroglobuline

280 - 680 nmol / l

14 - 34 nmol / l
60 - 160 nmol / l
10 - 26 pmol / l
1 - 3 nmol / l
3,5 - 9 pmol / l
0,3 - 0,9 nmol / l
< 20 g / l

42

Aciunea hormonilor tiroidieni

Hormonii tiroidieni controleaz:
Metabolismul bazal:
Stimuleaz activarea mitocondrial
Cresc calorigeneza i menin adaptabilitatea la frig.
Metabolismul glucidic:
Cresc absorbia intestinal i consumul periferic de glucoz.
Cresc glicogenoliza hepatic.
Metabolismul proteic :
Cresc sinteza proteic (n cantiti fiziologice, mici).
Cresc degradarea proteinelor (n doze farmacologice mari).
Metabolismul lipidic:
Cresc lipogeneza (n doze mici) i formarea hepatic de
trigliceride din AGL.
Cresc lipoliza n concentraie mare.
Stimuleaz degradarea colesterolului, TG i a fosfolipidelor.
Metabolismul hidro -electrolitic:
Cresc diureza
Cresc eliminarea de Ca+ prin urin i fecale.
Metabolismul iodului:
Este controlat aproape n exclusivitate de tiroid.
Aparatul cardiovascular:
Cresc frecvena cardiac, viteza de circulaie, debitul circulator i
rentoarcerea venoas.
Cresc consumul de Oxigen al miocardului.
Sistemul nervos central:
Efect excitant central.
Menin crescute: atenia, concentrarea, reactivitatea, fixarea
reflexelor condiionate, tonusul afectiv, comportamentul.
Produc maturarea sistemelor nervoase (factori indispensabili) i
maturarea dezvoltrii psihointelectuale.
Sistemul nervos vegetativ:
Poteneaz efectele simpaticului i efectele excitatoare ale
parasimpaticului (diaree, creterea peristaltismului intestinal,
hipersudoraie).
Aparatul digestiv:
Stimuleaz apetitul, troficitatea i capacitatea de absorbie a
mucoaselor.
Sistemul muscular:
Menin eficiena ntre contracie i relaxare.
Cresc catabolismul muscular i creatininemia.
43

Tegumentele:
Menin troficitatea normal a pielii.
Menin un raport adecvat n echilibrul hidric.
Sistemul osos:
Efect sinergic cu STH n faza anabolic (nu acioneaz n absena
STH).
Maturarea cartilajului de cretere;
Aparatul reproductor:
Menine capacitatea funcional.
Imunitatea:
Stimuleaz producia de Ig.

44

HIPERTIROIDIA
Ioana Golu
Generaliti
Definiie: Hipertiroidia este consecina unei hiperfuncii autonome a
ntregului parenchim tiroidian sau numai a unei pri a acestuia (de
exemplu, situaia adenomului toxic).
Clasificare (Tabel 2):
Tabel 2. Clasificarea hipertiroidiilor
Clasificare
1. Hipertiroidia autoimun ( boala Graves-Basedow, gua toxic difuz)
2. Hipertiroidia din autonomia funcional:
autonomia unifocal (adenomul toxic, adenomul Plummer);
autonomia multifocal (gua toxic multinodular)
3.Tiroidita subacut- faza de siderare
4. Hashitoxicoza - faza tranzitorie de hipertiroidie din tiroidita cronic
autoimun Hashimoto
5. Hipertiroidia factiia - prin aport exogen de hormoni tiroidieni
6. Hipertiroidia prin exces de iod
8 Forme rare: struma ovariana, carcinomul tiroidian folicular, mola hidatiform,
tirotoxicoza hamburger, tumori hipofizare secretante de TSH

Incidena/ repartiia pe sexe

Peste 90% din hipertiroidii se datoreaz bolii GravesBasedow i
autonomiei funcionale. Boala Basedow poate apare la orice vrsta, ns
cu inciden maxim ntre 20-40 ani, raportul F/B fiind de 5:1; n
autonomia funcional incidena maxim este mai tardiv, cu una pn la
dou decade, iar raportul F/B atinge 3:1.

1. Boala Graves- Basedow

Definiie: Hiperfuncie tiroidian difuz, de cauz autoimun,
determinat genetic.
Etiologie / Patogenie:
In boala Graves exista o stimulare excesiv a tiroidei,
independent de anterohipofiz, de cauz autoimun:
Argumente:
evidenierea de imunoglobuline tireostimulatoare (TSI=thyroid
stimulating immunoglobulins), anticorpi fa de receptorul de
TSH, care induc o stimulare a funciei tireocitului;
bolnavii prezint un anumit defect al unei populaii de limfocite T
supresoare, care permite supravieuirea limfocitelor T helper
45

tireospecifice, responsabile de expansiunea limfocitelor B, TSI

secretante.
Defectul limfocitelor T supresoare este legat de anumite antigene de
histocompatibilitate (HLA-DR3, HLA-B8), cu transmitere genetic.
Prezena acestor anticorpi este strns corelat cu activitatea bolii i cu
recidiva acesteia.
Consecinele acestei stimulri sunt reprezentate de:
la nivel anatomic: -hiperplazie parenchimatoas cu infiltrat de
celule imunocompetente (limfocitar);
la nivel funcional: -hipertiroidie cu efecte sistemice;
modificri extra-tiroidiene de cauz autoimun: -exoftalmie
infiltrativ, mixedem pretibial.
Inciden:
Sex ratio: 5 femei/1 brbat;
Apare la toate vrstele cu frecven mai mare ntre 20-40 ani;
Se gsesc frecvent, antecedente familiale de tireopatii.
Factori declanatori:
stres psihic (ocuri emoionale),
suprasolicitri fizice i psihice,
pubertate, sarcin, menopauz.
Forme particulare:
Hipertiroidia iod-indus (Iod Basedow);
Hipertiroidia la vrstnici;
Hipertiroidia i sarcina.
Semne clinice majore:
1. Gua (Fig. 5):
difuz, omogen, cuprinde ambii lobi tiroidieni,
hipervascularizaia guii determinnd freamt vascular la palpare
i sufluri sistolo-diastolice la auscultaie.

Fig. 5. Gua difuz, cuprinde ambii lobi tiroidieni (cazuistica Clinicii de

Endocrinologie Timioara)

46

1. tahicardia:
constant - 100-130 bti/min,
eretism cardio-vascular manifestat prin palpitaii, puls amplu,
bine btut, oc en dme sufluri arteriale difuze.
2. exoftalmia uni- sau bilateral (oftalmopatia Graves)
(Fig. 6) nsoit de:
ochi strlucitori,
retracie palpebral superioar,
asinergie oculo-palpebral i oculo-frontal,
clipit rar,
edem palpebral,
defect de convergen ocular,
protruzia globilor oculari care se msoar prin exoftalmometrie,
uneori exoftalmie sever, evolutiv cu lipsa ocluziei palpebrale i
cu apariia complicaiilor corneene (ulcere corneene).

Fig. 6: 1, 2: Exoftalmie bilateral, predominant ochi drept; 3: Exoftalmie

bilateral. (cazuistica Clinicii Endocrinologie Timioara)

Aproximativ 80% din cazurile de oftalmopatie apar in asociere cu

hipertiroidia, dei nu ntotdeauna coincid cu debutul hipertiroidiei. n
relaie cu hipertiroidia, oftalmopatia o poate precede, poate debuta
concomitent cu aceasta sau tardiv, n evoluie.
Semne clinice minore de hipertiroidie:
creterea temperaturii cutanate cu termofobie,
piele fin, cald, catifelat, transpirat,
tremurturi ale extremitilor,
tahikinezie,
tulburri de comportament (tahipsihie): iritabilitate, insomnii,
labilitate psihic, tulburri de concentrare, tahilalie,
astenie fizic (pe fondul atrofiei musculare),
scdere ponderal cu apetit pstrat,
47

tranzit intestinal accelerat (scaune frecvente),

tulburri ale ciclului menstrual la femei (spanio/oligomenoree sau
amenoree),
astenie sexual i impoten la brbai,
osteoporoz.
Diagnostic biologic:
TSH,
FT4, FT3,
Glicemia ,
Lipide , Colesterol ,
Leucopenie moderat,
Fosfataz alcalin ,
Anticorpi Anti-TG i anti-TPO sunt pozitivi,
Anticorpi Anti-receptori TSH (TSI) pozitivi (60-80% din cazuri).
Ecografia tiroidian ofer posibilitatea de a cuantifica volumul guii i
relev o imagine semnificativ, hipoecogen a tiroidei determinat de
modificrile autoimune (infiltrat limfocitar).
Scintigrafia tiroidian (cu I131 sau Tc 99), este mai puin folosit n
prezent, pentru diagnosticul bolii Basedow, deoarece aspectul ecografic
i dozrile hormonale sunt relevante pentru diagnostic. Scintigrafia este
necesar pentru diagnosticul diferenial cu un adenom toxic (clinic: gu nodular i hipertiroidie). n boala Basedow scintigrafia relev o
hipertrofie difuz tiroidian cu hipercaptare difuz a radiotrasorului.
Evoluie i complicaii:
cardiotireoz: fibrilaie atrial, flutter, insuficien cardiac,
oculare: oftalmopatie sever,
osteoporoz, mai sever la femei n menopauz.
Tratament
1. Tratament medicamentos:
Tratamentul cu antitiroidiene de sintez (Tabel 3) este de elecie n
boala Basedow.
Aciune:
blocheaz hormonosinteza tiroidian,
blocheaz transformarea periferic a T4 n T3,
aciune imunosupresiv n doze mari.
Indicaii: tineri, cazuri fr gu sau cu gu mic, gravide, pregtirea
preoperatorie i pre-radioiodterapie, recidive postoperatorii.
Contraindicaii: agranulocitoz, colostaz intra i extra hepatic
Avantaje: efecte prompte, toleran bun, posibilitatea aplicrii sale i n
ambulator, efecte secundare reduse.
Efecte secundare: reacii cutanate alergice (frecvente), leucopenie,
agranulocitoz (foarte rar).
48

Durata tratamentului: 1-2 ani.

Doza de atac este de 10-40 mg tiamazol/zi. Dup aproximativ 3
sptmni dozele se scad treptat pn la cele de ntreinere.
Diverse preparate de antitiroidiene de sinteza sunt prezentate in tabelul
de mai jos.
Tabel 3. Antitiroidiene de sintez
PREPARAT

Tiamazol (5mg, 10 mg,

20mg)
Carbimazol (5mg, 10 mg,
20mg)
Propiltiouracil (50mg)
Perclorat

DOZA DE
ATAC
(mg/zi)
10-40

DOZA DE NTREINERE
(mg/zi)

15-60

5-15

150-300
1200-2000

50-200
100-400

2.5-10

2. Tratament simptomatic:
evitarea eforturilor fizice i psihice,
sedative,
beta-blocante (amelioreaz palpitaiile, tremurturile i semnele
neuro-vegetative).
3. Tratament chirurgical se indic n situaia unor gui voluminoase i
nodulare (cu sau fr fenomene compresive), suspiciune de malignitate,
evoluie nefavorabil sub tratamentul antitiroidian.
Pregtire preoperatorie cu ATS pn la obinerea eutiroidiei, iar cu 10-14
zile preoperator se administreaz soluie lugol. Intervenia const n
tiroidectomie subtotal bilateral, cu meninerea unui bont tiroidian.
Postoperator se instituie tratament doar dac nu s-a obinut eutiroidia.
4. Tratament cu Iod radioactiv (I131)
Indicaii: gui recidivate postoperator, absena rspunsului la ATS,
efecte secundare severe ale ATS, contraindicaiile curei chirurgicale.
Contraindicaii; oftalmopatie activ sever, sarcin, alptare, gui
voluminoase, asocierea de noduli suspeci de malignitate.
Efectele terapeutice se instaleaz relativ tardiv ( 6-12 luni), motiv pentru
care n acest interval se recomand administrarea de ATS.
Complicaii: hipotiroidia

49

ALTE FORME DE HIPERTIROIDIE

Ioana Golu
Adenomul autonom (adenomul toxic Plummer)
Definiie: nodul solitar hipersecretant de T3 i T4, obiectivat palpatoriu,
ecografic i scintigrafic.
Incidena/repartiia pe sexe
9,2% din totalul hipertiroidiilor;
5-20% dintre guile nodulare se manifest ca adenoame
autonome;
incidena maxim intereseaz vrsta medie de 50 ani;
raportul F/B este medie de 4:1.
Etiologie/ patogenie
Adenoamele toxice au la baz mutaii la nivelul receptorului de TSH
(20-70% cazuri).
Clinic:
semne pregnante sau discrete de hipertiroidie, n funcie de gradul
autonomiei,
oftalmopatia infiltrativ nu este prezent niciodat.
Diagnostic:
Anamnez, semne clinice;
Ecografie tiroidian: nodul solitar, de aspect complex;
Scintigrafia cu Tc99: nodul hiperfixator nodul cald/fierbinte,
captarea fiind inhibat n esutul perinodular (Fig. 7);
Laborator: valorile TSH-ului, FT4, FT3 sunt grevate de stadiul
autonomiei, iniial constatndu-se hipertiroidie subclinic.
Tratament:
administrarea de ATS pn la obinerea eutiroidiei, urmat de cura
chirurgical (lobectomia) sau radioiodoterapia.

Gua toxic multinodular

Constituie una dintre cele mai frecvente forme de hipertiroidie. Gua
comport att zone autonomizate hiperfuncionale (Fig. 8), ct i zone
nefuncionale. Este frecvent n zonele endemice, cu gui vechi
multinodulare.
Patogenia autonomizrii nu este pe deplin lmurit. Hipertiroidismul
poate fi precipitat prin administrarea de iod (KI, medicamente coninnd
iod: Cordarone, substan de contrast).
Clinic, este vorba de o hipertiroidie pur ca i n cazul adenomului toxic,
dar gua este multinodular, de obicei cu noduli mari, cu fenomene de
compresiune i calcificri.

50

Fig.7 (a) Scintigrafie cu TC99: NodulfierbinteLTD

(b) Scintigrafie cu I131: Nodul fierbinteLTD

Fig.8 Scintigrafie cu TC99:

Gu toxic multinodular

(cazuistica Clinicii Endocrinologie Timioara)

TIPURI PARTICULARE DE TIROTOXICOZ

Tirotoxicoza indus de amiodaron
Melania Bala
Amiodarona (AMD) este eficient n aritmiile supraventriculare, dar i n
cele ventriculare simptomatice.
AMD conine doi atomi de iod per molecul, corespunznd la 75 mg iod/
tablet. Doza de ntreinere de 200-400 mg/zi genereaz 6-12 mg iod
liber/zi, ceea ce depete cu mult aportul de iod recomandat de OMS
(0,15-0,25 mg/zi). Afectarea tiroidei de ctre AMD se produce prin
intermediul iodului prezent n structura moleculei, sau prin efectul direct
toxic asupra celulelor tiroidiene
Modificrile parametrilor funcionalitii tiroidiene n cursul
tratamentului cu AMD (Tabel 4)
AMD modific concentraiile serice de TSH i hormoni tiroidieni, n
funcie de durata i doza administrat.
n administrarea acut, primul parametru care se modific este TSH-ul,
care crete tranzitoriu n primele 3 luni de tratament. Ulterior, la cteva
sptmni de la nceperea tratamentului, TSH-ul seric se normalizeaz.
n administrarea acut de AMD, datorit excesului de iod, are loc
scderea sintezei de tiroxin de la nivelul tiroidei, prin inhibarea
organificrii iodului. Dup aproximativ dou sptmni de tratament,
tiroida "scap" de aceast inhibiie i se va restabili secreia normal de
tiroxin.
AMD determin creterea concentraiei plasmatice a tiroxinei prin
inhibarea tipului I a 5 deiodazei (cu scderea conversiei periferice a T4
n T3) i scderea clearance-ului metabolic al tiroxinei.
51

Efectele AMD asupra funciei tiroidiene la subiecii eutiroidieni, sunt

redate n tabelul 1.
Tabelul 4. Efectele AMD asupra parametrilor funcionalitii tiroidiene
Durata tratamentului
Parametru
Subacut (< 3 luni)
Cronic (> 3 luni)
Crete moderat
Rmne la limita superioar a
T4
normalului sau uor peste (cu pn la
40% fa de bazal)
Sczut,de obicei la
Rmne la limita inferioar a
T3
limita inferioar a
normalului, sau uor sczut (cu 20normalului
30%) fa de bazal
Crete tranzitoriu
Normal,
TSH
perioade tranzitorii de cretere sau
scdere

Disfuncii tiroidiene induse de AMD

Dei majoritatea pacienilor rmn eutiroidieni n cursul tratamentului cu
AMD, un procent de 2-24% dezvolt disfuncii tiroidiene.
Hipotiroidia indus de AMD (HIA) se poate produce att la pacieni cu
tiroid aparent normal, ct i la pacieni cu anomalii tiroidiene
prealabile, prin mecanisme multiple.
Principalul factor de risc l constituie prezena tiroiditei cronice
autoimune, 40% din bolnavi prezentnd anticorpi antitiroidieni pozitivi.
Diagnosticul pozitiv de laborator al HIA clinice, include: valori crescute
ale TSH-ului i valori sczute ale tiroxinei serice.
Dezvoltarea hipotiroidiei pe parcursul tratamentului cu AMD nu impune
ntreruperea terapiei, aceasta poate continua n paralel cu terapia de
substituie cu tiroxin, n doze crescute treptat pn la normalizarea TSHului.
Tirotoxicoza indus de AMD (TIA) a fost clasificat arbitrar n doua
forme majore, pe lng acestea existnd numeroase forme mixte.
Poate apare oricnd n cursul tratamentului i chiar la luni de zile de la
ntreruperea terapiei cu AMD, datorit timpului lung de njumtire al
antiaritmicului.
n apariia tirotoxicozei sunt implicate trei mecanisme posibile:
hipertiroidia indus de excesul de iod, mecanismul inflamator-destructiv
i mecanismul imunologic.
Examenul de laborator confirm diagnosticul, respectiv: TSH-ul seric
este supresat, asociat cu valori crescute ale T3 total i liber.
Diferenierea celor dou tipuri majore de tirotoxicoz se face pe baza mai
multor parametrii clinici i paraclinici, sumarizai n tabelul 5.
52

Tipul 1 de TIA, apare la bolnavii cu afeciuni tiroidiene preexistente

(gu difuz sau nodular, boal Graves-Basedow latent). La aceti
pacieni glanda tiroid nu se adapteaz adecvat excesului de iod. Aportul
mare de iod declaneaz sinteza de hormoni tiroidieni i eliberarea lor n
circulaie.
Tipul 2 de TIA apare la bolnavi cu tiroid aparent indemn, tirotoxicoza
rezultnd din distrugerea esutului glandular cu eliberare de hormoni
tiroidieni preformai i declanarea procesului inflamator, prin
mecanisme puin elucidate.
Tabel 5. Parametrii morfofuncionalitii tiroidiene ale tirotoxicozei induse de
amiodaron, n funcie de tipul patogenic
Tip 1
Parametru
Tip 2
Gu nodular
Boal GravesBasedow
gu nodular
boal Gravestiroid normal
Tiroida naintea
Basedow latent
trat. cu amiodaron
unul sau mai
volum normal
aspect
Ecografie
muli noduli
sau gu difuz
heterogen
tiroidian
vascularizaie
vascularizaie
vascularizaie
Ecografie
normal sau
normal sau
sczut/
tiroidian Doppler
crescut
crescut
absent
color
abseni
prezeni
abseni
Anticorpi
antitiroidieni
sczut, normal sczut, normal
foarte sczut
Radioiodocaptare
sau crescut
sau crescut

TIA apare brusc i se manifest prin: semne cardiace (agravarea aritmiei,

cu tahicardie sinusal, fibrilaie atrial, tahicardie ventricular, angin
pectoral, agravarea insuficienei cardiace), scdere ponderal, tremor al
extremitilor, astenie marcat muscular, inapeten, termofobie,
subfebriliti, accelerarea tranzitului intestinal, apariia guii.
Tratamentul tirotoxicozei induse de amiodaron presupune un
tratament complex. Se recomand ntreruperea terapiei cu AMD, dar
aceasta este de multe ori dificil, n special n cazul aritmiilor
ventriculare rezistente la alte terapii antiaritmice.
Msurile terapeutice includ: antitiroidienele de sintez, percloratul de
potasiu, corticoterapia, tratamentul cu iod radioactiv, tiroidectomia.
n tipul 1 de TIA se indic terapie cu antitiroidiene de sintez cu/fr
perclorat de potasiu.
Dozele utilizate de tionamide (metimazol, propiltiouracil) sunt mai mari
dect cele utilizate n mod obinuit. ntruct majoritatea pacienilor cu
53

acest tip de tirotoxicoz prezint patologie tiroidian preexistent (boal

Graves-Basedow, gu nodular), tirotoxicoza va recidiva i se impune
un tratament definitiv.
Asocierea percloratului de potasiu poate avea efect benefic n blocarea
captrii tiroidiene a iodului. Percloratul blocheaz competitiv intrarea
iodului n tiroid, prin efect asupra simporterului Na+/I+, prevenind astfel
sinteza de hormoni tiroidieni.
Din cauza captrii n general sczute, pacienii cu TIA de tip 1 nu
rspund la radioiodterapie, n momentul diagnosticului. La pacienii cu
aritmii severe, refractare, care necesit continuarea terapiei cu AMD,
radioiodterapia reprezint o opiune terapeutic de tratament definitiv al
tirotoxicozei.
Tiroidectomia (total sau subtotal) reprezint o opiune terapeutic
pentru pacienii cu tirotoxicoz sever rezistent la tratamentul
medicamentos combinat (tionamide + perclorat + corticoterapie),
pacienii cu aritmii severe, ventriculare, neresponsive la alt antiaritmic.
Conduita terapeutic n tipul 2 de TIA const n ntreruperea AMD i
instituirea corticoterapiei, datorit efectelor antiinflamatorii, de
stabilizare a membranelor celulare i de inhibare a activitii 5
deiodazei, cu scderea producerii tisulare a T3.
naintea instituirii tratamentului cu AMD este necesar screening-ul
funciei tiroidiene, care trebuie s cuprind: determinarea seric a TSH
(eventual i a FT3, FT4) i a anticorpilor antitiroidieni, precum i
efectuarea ecografiei tiroidiene.
Prima evaluare a funcionalitii tiroidiene este necesar la 3 luni de la
iniierea terapiei, apoi se recomand monitorizare regulat la intervale de
6 luni, sau n cazul unei suspiciuni clinice de disfuncie tiroidian.

54

HIPOTIROIDISMUL
Ioana Golu
Definiie: Hipotiroidismul este un sindrom clinic, rezultat al deficitului de
hormoni tiroidieni, care duce la o ncetinire generalizat a proceselor
metabolice.

Hipotiroidismul poate fi:

Primar sau periferic (FT4, TSH), ca urmare a distrugerii
glandei tiroide, prin procese precum distrucie autoimun sau
leziuni de iradiere.
Hipotiroidismul central sau secundar, (TSH, FT4), datorat
stimulrii insuficiente a unei glande tiroide normale, ca urmare a
unei afeciuni hipotalamice sau pituitare sau al unui defect n
molecula hormonului stimulant tiroidian (TSH).
Hipotiroidismul pasager sau temporar poate fi observat ca o
faza a tiroiditei subacute.
Cea mai frecvent situaie ntlnit n clinic este hipotiroidia periferic
determinat de afectarea glandei tiroide de diferite cauze:
Boala autoimun:-Tiroidita cronic autoimun (tiroidita
Hashimoto).
Dup tratamentul unei hipertiroidii cu Iod radioactiv, chirurgical
sau prin supradozaj cu antitiroidiene de sintez.
Medicamentos: Litiu, Amiodaron (Cordarone).
Sex ratio: Hipotiroidismul afecteaz 2 % din femeile adulte si 0.1-0.2
% din brbaii aduli.
Tabloul clinic:

Anamneza: carena de iod, antecedentele heredocolaterale, intervenii

chirurgicale pe tiroid, tratament cu iod radioactiv, uzul unor
medicamente.
Simptome: frilozitate, astenie, tulburri de memorie i concentrare,
ctig ponderal, constipaie, tegumente reci i uscate, voce ngroat.
Semnele clinice sunt de intensitate variabil, individualizat, n funcie
de severitatea deficitului de hormoni tiroidieni.
Tegumente i fanere:
Facies infiltrat edematos, inexpresiv, fante palpebrale diminuate
datorit edemului palpebral (Fig. 9).
Tegumente reci, uscate, hiperkeratozice cu aspect palid ceros
(prin exces de betacaroten rezultat din afectarea conversiunii
hepatice a carotenului in vitamina A). Mixedem (edem dur fr
godeum) (Fig. 10).
Pilozitatea cefalic: tendin la alopecie i depilarea treimii
externe a sprncenelor.
55

Aparat cardio-vascular:
Bradicardie;
Hipertensiune (cauzat de creterea rezistenei vasculare
sistemice);
Pericardit (transsudat pericardic);
Ateroscleroz, cardiopatie ischemic, cardiomiopatie;
EKG: bradicardie, hipovoltaj, T aplatizat sau negativ, alungirea
intervalului PQ si QRS.
Sistem respirator:
Respiraii rare, superficiale,
Alterarea funciei ventilatorii n hipercapnie sau hipoxie.
Insuficiena respiratorie este o problem sever la bolnavii cu
com mixedematoas.
Tract gastrointestinal:
Macroglosie, disfagie;
Constipaie;
Aclorhidie histaminorezistent;
Atonie intestinal cu meteorism, dureri abdominale, ileus.
Sistem nervos/psihic
Astenie, depresie, indispoziie;
Bradipsihie (tulburri de memorie i concentrare);
56

 Hiporeflexie;
Hipoacuzie;
Afectarea mirosului si gustului.
Sistem hematopoetic:
Anemii (feripriva-15%, pernicioasa-8%); prezenta anticorpilor
fata de celulele parietale si intrinsec);
Anomalii ale coagulogramei.
Sistem endocrin:
Hiperprolactinemie (2/3 dintre femei);
Tulburri de ciclu menstrual: amenoree sau spaniomenoree sau
menoragii cu deficit luteal, sterilitate.
Metabolismul hormonilor suprarenalieni se modific; se
realizeaz o insuficien CSR funcionala i reversibil.
DIAGNOSTIC (Fig. 11)
Anamneza
Semne clinice

TSH

FT4, FT3

Hipotiroidie primara

TSH N /

FT4, FT3

Hipotiroidie secundara

Test cu TRH
Investigatii pentru
stabilirea etiologiei
Ecografie, AcTPO

Pozitiv

Afectare
hipotalamica

Negativ

Afectare
hipofizara

Fig. 11. Algoritm de diagnostic n hipotiroidie

Clinic: simptomatologie, semne clinice.

Investigaii metabolice:
hemoleucograma- diverse anemii,
glicemie,
colesterol, trigliceride,
CPK, LDH,
57

Dozri hormonale:
TSH,
FT4L, FT3,
Ac anti TPO (antimicrozomiali) i Ac ani Tg (antitiroglobulin)
pentru evidenierea etiologiei autoimune,
alte dozri hormonale ( n poliendocrinopatia autoimun),
Investigarea celorlali tropi hipofizari - hipotiroidia secundar.
Diagnostic diferenial:
Afeciuni psihiatrice (demen, depresie);
Insuficienta cardiaca;
Anemie pernicioasa;
Insuficienta renala cronica;
Sindrom nefrotic;
Hiperlipoproteinemii;
Afeciuni netiroidiene severe (sindroame low T3/ T4).
Complicaii:
cardiace: (vezi i tabloul clinic),
eutiroidizarea rapid prin terapie substitutiv poate precipita
manifestrile coronariene, tulburrile de ritm,
neuropsihice: stri depresive, stri confuzionale,
hematologice: anemii,
coma mixedematoas.
Tratament
Se efectueaz substituie permanent cu preparate de hormoni tiroidieni.
Preparate:
Euthyrox (Merk): Tb. 2550100125150-200 g T4
(Levothyroxin-Na).

Novothyral (Merk): Tb. 100g Levothyroxin-Na (T4) + 20g

Liothyronin-Na (T3).

L-Thyroxin (Berlin Chemie): Tb. 2550100125150-200 g T4

(Levothyroxin-Na).

Dozele terapeutice: 2 g/kg/corp/zi, individualizat.

Iniial se administreaz doze mici care se cresc progresiv, pn la
atingerea dozei terapeutice optime. LT4 reprezint tratamentul de ales.
Conduita terapeutica depinde de:
vrst,
durata afeciunii,
severitate,
boli asociate.
La pacienii vrstnici i la coronarieni creterea dozelor se face mult mai
lent, i se administreaz concomitent beta blocante. La unii bolnavi cu
58

boal arterial coronarian, cunoscut sau suspectat este necesar

revascularizaia coronarian naintea substituiei hormonale tiroidiene.
Eficacitatea terapiei se apreciaz dup starea clinic, (puls, scdere
ponderal, etc.) si normalizarea statusului hormonal.
Contraindicaii: infarctul miocardic acut.
Hipotiroidia secundar: prima substituie intereseaz insuficiena CSR,
dup care se administreaz levotiroxin n doze mai sczute.
Hipotiroidia subclinic: reprezint un diagnostic obinuit de laborator,
definit de un nivel crescut al TSH-ului ( valori de referin 0.454.5mU/l), asociat cu valori n limite normale ale hormonilor tiroidieni
periferici.
n hipotiroidia subclinic tratamentul este indicat doar n anumite situaii:
valori ale TSH-ului peste 10 mU/l,
femei care doresc o sarcin, infertilitate/anovulaie, gravide,
nou nscui, pubertate.

Mixedemul congenital
Prevalena hipotiroidiei congenitale se situeaz ntre 1:3000-1: 4000 nonnscui;
Cauze:
tulburri de morfogenez (agenezie, ectopie),
tulburri de hormonogenez, reprezentate de diverse deficite
enzimatice nnscute ale sintezei hormonilor tiroidieni,
deficit sever de iod (vezi IDD),
insensibilitate la TSH= mutaii n domeniul extracelular al
receptorului de TSH,
hipotiroidia central, asociaz deficitul altor tropi i se datoreaz
unor malformaii cerebrale sau traumatisme craniocerebrale la
natere,
hipotiroidii tranzitorii: administrarea de ATS pe parcursul
sarcinii,
anticorpi blocani antireceptor de TSH materni transferai ftului.
Tabloul clinic:
La majoritatea cazurilor diagnosticul este tardiv ( dup 6-12 luni, poate
chiar n al 2-lea an de via).
La natere tabloul clinic poate fi variat, mergnd de la un aspect
caracteristic de mixedem pn la o aparent normalitate.
Nou nscutul hipotiroidian prezint :
post-maturat ( vrsta gestaional peste 42 sptmni),
supraponderal ( peste 4000g),
tegumente reci, uscate, palide,
facies tipic (brahicefalie, macroglosie, nas trilobat),
59

 fontanele largi, care rmn mult timp deschise,

icter prelungit,
dificulti de alptare.
Ulterior apar constipaie, tegumente infiltrate, voce ngroat.
Pe msur ce nainteaz n vrst, apar noi i noi semne ca urmare a
ntrzierii n dezvoltarea psihomotorie: nu ine capul la 3 luni, nu st n
ezut la 6 luni, nu rostete primele cuvinte i nu face primii pai la
vrstele normale.
La ncheierea perioadei infantile sunt manifeste anomalii de dezvoltare
ca:
ntrziere sever de cretere, cu habitus caracteristic (nanism
dizarmonic: cap mare, extremiti scurte, siluet grosier),
pubertate ntrziat,
deficiene intelectuale de diverse grade - de la aspect de cretinism
mixedematos n formele severe ale bolii pn la diverse grade de
reducere a IQ, n formele medii sau fruste.
Diagnostic clinic
Examinarea local:
absena tiroidei prin agenezie, ectopie, distrucie;
gu, de obicei difuz, adesea avnd un caracter familial (n caz
de caren iodat).
Investigaii paraclinice:
Se aplic programul de screening ntre ziua 3-5 de via. Acesta
presupune determinarea de TSH i FT4 din sngele recoltat din talon.
In caz de test pozitiv, se impune o rapid explorare clinic i paraclinic.
Tratament
n hipotiroidia neonatal, tratamentul substitutiv trebuie sa fie prompt i
n doz corespunztoare. Se ncepe cu 10-15 g/zi de LT4 n primele 6
luni, urmnd ca apoi dozele s fie ajustate la 4-6 sptmni, respectiv la
2-3 luni (Tabel 6).
Tabel 6. Dozele se ajusteaz individual n funcie de vrst.
Vrsta
Doza/kg corp/zi
1 luna
10-15
1-6 luni
8-10
6-12 luni
6
1-6 ani
4-6
6-12
4
> 12 ani
2-3

Prognostic: bun n situaiile diagnosticului precoce i a terapiei corect

aplicate. ntrzierea iniierii terapiei duce la afectri ireversibile.
60

TIROIDITELE
Ioana Golu
Termenul de tiroidite ncadreaz afeciuni tiroidiene foarte heterogene
care au ca substrat procese inflamatorii, autoimune sau fibrozante.
Cuprind forme acute, subacute si cronice.
n practic, pe primul plan se situeaz tiroiditele cronice autoimune
(TCA) i n al doilea rnd, tiroidita subacut De Quervain.
Clasificarea tiroiditelor:
1. Tiroidite acute microbiene
supurate
nesupurate
2. Tiroidita subacut DeQuervain
3. Tiroidite cronice
nespecifice:
autoimune (limfocitar cronic)
lemnoas (Riedel)
specifice:
TBC
lues

1.Tiroidita acut microbian

Reprezint inflamaia acut a parenchimului tiroidian, cu manifestri
locale marcate, avnd n special etiologie bacterian (stafilococ,
pneumococ), focarul infecios putnd fi n vecintatea glandei tiroide sau
la distan.
Este o afeciune rar. Reprezint mai puin de 0.5% din patologia
tiroidian.
Tabloul clinic
Evideniaz o tiroid mrit, cu caracter fluctuent localizat, uneori cu
roea tegumentar, dureri locale spontane i la palpare. Bolnavul
prezint febr, disfagie, dispnee, disfonie, tuse.
Date paraclinice
Ecografia tiroidian:- zon hipoecogen, uneori areale
transonice.
Tabloul hematologic: leucocitoz cu polinucleoz neutrofil,
VSH crescut.
Tabloul hormonal nu prezint modificri.
Puncia cu ac subire, permite afirmarea naturii infecioase i
izolarea germenelui n vederea antibiogramei.
61

Tratament
Antibioterapie;
Drenaj chirurgical n caz de supuraie.

2. Tiroidita subacut (De Quervain)

Reprezint o inflamaie tiroidian cu caracter subacut i tranzitoriu,
probabil de etiologie viral.
Sinonime: tiroidita granulomatoas, tiroidita cu celule gigante.
Este o afeciune relativ frecvent, predominant la femei n decadele IIIVI. Debuteaz mai frecvent vara. n majoritatea cazurilor se descriu
infecii de ci aeriene superioare n antecedentele recente.
Virusurile mai frecvent implicate sunt: virusul urlian, Coxsackie,
enterovirusuri, adenovirusuri.
Tabloul clinic: manifestrile locale intense asociaz i manifestri
generale:
gu dur, dureroas spontan i la palpare. Durerea este
exacerbat de micrile gtului, deglutiie i iradiaz la nivelul
mandibulei i occipital. Caracteristic: caracterul saltant, migrator
de la un lob la altul.
febra, astenie, semne minore de tirotoxicoz
Fazele tiroiditei
1. faza de siderare funcional (3-4 sptmni):
leziunile inflamatorii foliculare determin deversarea
coloidului n spaiile interstiiale, iar hormonii tiroidieni
stocai ajung n circulaie (tireotoxicoz pasager);
T3,T4=,
TSH=,
Ecografic: aspect ptat al tiroidei, cu zone hipo- alternnd
cu zone izoecogene;
Scintigrama= tiroid necaptant, scintigram alb (prin
distrugerea parenchimului care e nefuncional i prin TSH
supresat).
2. Faza de recuperare (3-4 sptmni)
FT3,FT4 scad treptat, fiind preluai de esuturi, dar tiroida
nc nu secret hormoni. Pe msur ce hormonii tiroidieni
scad, TSH-ul crete i se restaureaz eutiroidia.
Parenchimul tiroidian se va reface att morfologic ct i
funcional.
Majoritatea cazurilor se vindec n 2-4 luni, complet
(restitutio ad integrum, cu eutiroidie) sau cu sechele
(noduli reziduali) sau hipotiroidie (rar).
62

Examene de laborator
sindrom inflamator: VSH= , fibrinogen=, hiper 2 si
globulinemie,
stadiul de tireotoxicoz: T3, T4=, TSH=,
faza de recuperare: TSH, FT4, FT3=N (aprox. o lun),
apoi poate urma o faz de hipotiroidie tranzitorie de 2-3
luni, n final se reinstaleaz eutiroidia.
Tratament
Tratamentul este necesar pentru a ameliora simptomatologia pacientului
i a evita o evoluie nefavorabil, ntruct tiroidita n sine se poate
vindeca spontan n cteva sptmni-luni.
forme uoare: antiinflamatoare nesteroidiene: diclofenac,
ketoprofen, aspirin (2 g/zi), indometacin (3 x 25 mg/zi).
forme medii i severe: corticoterapie: Prednison 30 mg/zi, timp de
15 zile, apoi se scade treptat cu 1 tb/spt, n funcie de evoluia
clinic, valorile sindromului inflamator. Dac se suspend brusc
terapia, apare recidiva bolii i este necesar reluarea terapiei n
doze de atac.
Ameliorarea tabloului clinic este rapid, dup 1-2 zile dispare durerea
localizat. Durata tratamentului trebuie sa fie cam de 4-6 sptmni
pentru prevenirea recidivelor.
n faza de recuperare, cnd TSH ncepe s creasc, se pot asocia hormoni
tiroidieni (50-75g/zi), timp de 4 sptmni.

3. Tiroidite cronice autoimune

Tiroidita autoimun limfocitar cronic
Predomin la aduli, raportul femei/brbai fiind de 9/1.
Forme:
Forma cu gu=tiroidita cronic Hashimoto;
Forma atrofic;
Tiroidita silenioas;
Tiroidita postpartum.
Tiroidita cronica autoimun se poate asocia cu alte afeciuni autoimune:
endocrinopatii autoimune: diabet zaharat tip 1, insuficien
CSR, ovarit autoimun, insuficien hipofizar autoimun;
vitiligo, anemie Biermer, lupus, poliartrit reumatoid,
polimiozit, miastenia gravis, glomerulopatii, sindrom
Sjogren.
Anatomopatologie
Se remarc infiltrat limfoplasmocitar intratiroidian, cu fibroz, distrucia
celulelor epiteliale foliculare, foliculi limfoizi. Celulele foliculare sunt
mrite n volum i conin citoplasm bazofil (celule Hrthle).
63

Etiopatogenie
Tiroidita cronic este o afeciune autoimun, n care, limfocitele T, ca
rspuns la antigenele intratiroidiene, determin sintez de autoanticorpi
de ctre limfocitele B.
Exist o predispoziie genetic, la care pot contribui factorii de mediu.
Afectarea esutului tiroidian implic mecanisme umorale i celulare.
n tiroidita cronic Hashimoto, anticorpii majori implicai sunt: anticorpii
anti peroxidazici (anti TPO) i anticorpii antitiroglobulin.
Tiroida este infiltrat masiv cu limfocite, ceea ce va determina n timp,
alterarea arhitecturii normale foliculare, cu afectarea secreiei de hormoni
tiroidieni.
Scderea secreiei de T4 si T3 de la nivel tiroidian va determina, prin
feed-back negativ, creterea TSH. Iniial, TSH-ul crescut poate menine
secreia de hormoni tiroidieni, cu apariia guii ca i consecin. n timp
ns, secreia de T3,T4 scade i se instaleaz hipotiroidismul (TSH
crescut, hormoni tiroidieni serici sczui).
Tablou clinic
n tiroidita Hashimoto gua este difuz, de volum mediu, consisten
dur, uneori nodular. Majoritatea cazurilor prezint eutiroidie (80%),
hipotiroidie (15%) sau tireotoxicoz (5%)= hashitoxicoza.
Hashitoxicoza reprezint un episod de tireotoxicoz tranzitorie pe fond
de tiroidit cronic, cu distrugerea reversibil a foliculilor i deversare
de hormoni tiroidieni n circulaie.
Examen de laborator
Prezenta anticorpilor antitiroidieni (TPO si Tg) confirm
diagnosticul. Uneori se remarc anticorpi antireceptor TSH de tip
inhibitor.
In forma cu:
eutiroidie: TSH, FT4 sunt normale,
hipotiroidie TSH=,
hashitoxicoz: TSH=, FT4, FT3= tranzitor.
Ecografic: parenchimul este hipoecogen marcat
Tratament
Formele asimptomatice cu eutiroidie (TSH normal, anticorpi
antitiroidieni serici prezeni), nu se trateaz, doar se monitorizeaz anual
funcia tiroidian. Excepie fac pacientele la care se pune problema unei
sarcini imediate sau n cazul gravidelor, situaii n care se administreaz
tratament cu levo-thyroxin.
n formele cu hipotiroidie i n cele cu eutiroidie cu gu, se
administreaz hormoni tiroidieni (levo thyroxin: Euthyrox), care
determin:
64

scderea TSH-ului i astfel scderea volumului guii (TSH-ul

reprezint factorul major de stimulare al creterii volumului
tiroidian),
corectarea hipotiroidiei,
corticoterapia (Prednison) este ineficient n procesul autoimun.
Tratamentul chirurgical (rareori necesar) se aplica doar:
guilor foarte voluminoase care induc fenomene compresive,
guilor nodulare aprute pe fond de tiroidit cronic, suspecte de
a fi maligne.

Tiroidita fibroas Riedel

Este foarte rar.
Se caracterizeaz printr-o fibroz extins a tiroidei, cu gu foarte dur,
care evolueaz cu eutiroidie sau hipotiroidie. Se poate asocia cu fibroz
retroperitoneal sau mediastinal, sau boala Takayashu. Tratamentul este
exclusiv chirurgical.

65

DISFUNCIA TIROIDIAN AUTOIMUN I SARCINA

Ioana Zosin
O funcie tiroidian matern indemn este indispensabil att dezvoltrii
fetale adecvate, ct i unei bune evoluii a sarcinii.
Sarcina induce modificri fiziologice complexe i reversibile att la
nivelul tiroidei materne, ct i n economia hormonilor tiroidieni (HT). n
sarcin, testele funcionale tiroidiene (TFT) trebuie interpretate prin
prisma acestor modificri.
Att deficitul, ct i excesul HT materni impieteaz evoluia sarcinii i
dezvoltarea ftului.
Incidena important a disfunciilor tiroidiene autoimune i consecinele
acestora pentru mam i ft impun efectuarea unui screening al funciei
tiroidiene materne la debutul sarcinii.
Morfo-fiziologia tiroidei materne
Pe parcursul sarcinii fiziologice au loc modificri complexe, care
intereseaz: metabolismul iodului, morfologia, fiziologia i
autoimunitatea tiroidian.
Metabolismul iodului n sarcin
Dac aportul de iod recomandat naintea sarcinii este de 150 g/ zi, pe
parcursul gestaiei i a lactaiei acesta va crete la 250 g/zi.
n sarcin se creeaz o caren de iod, secundar creterii sintezei HT
materni, a clearance-ului renal sporit al iodului i a pasajului
transplacentar de iod.
Carena iodat sever poate conduce la creterea n volum a tiroidei
materne i fetale.
Dac n zonele cu aport tiroidian adecvat tiroida matern crete n volum
cu aproximativ 10-15 %, n zonele de caren iodat creterea este de 2040 %.
Funcionalitatea tiroidei materne
Sub aspect funcional, cele mai importante modificri constatate n
sarcin sunt reprezentate de: creterea nivelurilor plasmatice de
gonadotrofin corionic (hCG), scderea concentraiilor TSH-ului,
sporirea valorilor plasmatice ale thyroxin-binding globulinei (TBG) i
aspecte complexe viznd concentraiile HT.
Creterea hCG debuteaz la scurt timp dup concepie. hCG deine
aciune agonist TSH-ului (tireotrop), datorit analogiei structurale
dintre cei doi hormoni.
Scderea tranzitorie a TSH-ului are loc ntre sptmnile 8-14 de sarcin.
Dac 10 % dintre gravide prezint valori subnormale ale TSH-ului, la >
10 % acestea pot fi supresate.
66

Rezultatul interaciunii dintre receptorii TSH i hCG este reprezentat de

creterea produciei de HT. n anumite condiii, valorile important
crescute ale hCG pot conduce la hipertiroidie gestaional (cu caracter
tranzitoriu).
Pe parcursul gestaiei, pe msur ce valorile hCG scad, concentraiile
TSH-ului cresc, valorile medii n cel de al doilea i al treilea trimestru
fiind mai mari dect cele din primul.
Valorile serice ale TBG sporesc cu pn la 100 %, secundar
hiperestrogeniei, care cresc sinteza hepatic i prelungesc perioada de
njumtire a acestei proteine. Creterea TBG conduce la sporirea
fraciilor hormonale legate (TT4, TT3). Pe parcursul primului trimestru
de sarcin TT4 crete de aproximativ 1,5 ori fa de valorile din
presarcin.
Concentraiile FT4 i FT3 sporesc de asemenea, meninndu-se iniial la
limita superioar a spectrului normal.
Sistemul imunitar in sarcina
Pentru o bun evoluie a sarcinii, sistemul imunitar matern trebuie s
tolereze ftul. Pe parcursul sarcinii, sistemul imunitar matern sufer o
serie de transformri, indispensabile meninerii i dezvoltrii produsului
de concepie.
Perioada sarcinii este caracterizat prin instalarea unei stri de toleran
imun, parial responsabil de ameliorarea disfunciilor autoimune
tiroidiene preexistente sau a altor imunopatii. Dac estrogenii cresc
reactivitatea sistemului imunitar, progesteronul o scade.
Dup natere, reactivitatea imun se restabilete i bolile autoimune
tiroidiene sau sistemice i recapt particularitile pregestaionale.
Funcionalitatea tiroidei fetale
n primele trei luni de sarcin, tiroida fetal nu este funcional, ftul
depinznd de secreia matern de HT.
Tiroida fetal ncepe s concentreze iodul i s sintetizeze cantiti
suficiente de HT la sfritul primului trimestru de sarcin (sptmnile
10-12).
Controlul prin TSH se realizeaz din sptmna 20.
Interpretarea testelor funcionale tiroidiene n sarcin
Interpretarea testelor funcionale tiroidiene (TFT) n sarcin impune
cunoaterea i consultarea valorilor de referin, stabilite pentru gravide
sntoase n numeroase ri.
Valorile parametrilor funcionali tiroidieni n sarcin ( mai ales TSH i
fracia legat a HT) sunt diferite n sarcin fa de cele pregestaionale,
secundar modificrilor funcionale de la nivelul tiroidei materne i a celor
din economia HT.
67

n condiia inaccesibilitii intervalelor gestaionale de referin pentru

TSH, se recomand consultarea urmtoarelor intervale de referin:
pentru primul trimestru: 0,1-2,5 mIU/L;
pentru al doilea trimestru: 0,2-3,0 mIU/L;
pentru al treilea trimestru: 0,3-3,0 mIU/L.
Dup cum se constat, valorile TSH-ului gestaional sunt mai sczute vs.
cele postgestaional.
n aprecierea fraciilor hormonale legate sau libere se va ine cont de
creterea TBG i afinitatea acesteia pentru HT.
Aprecierea fraciilor hormonale libere se poate obine prin msurarea
concentraiilor hormonale totale (TT4, TT3), care vor fi corectate n
funcie de TBG (T4/TBG, T3/TBG).
Diagnosticul unei disfuncii tiroidiene n cursul sarcinii se bazeaz pe
TFT specifice gestaiei.
Disfuncia autoimun tiroidian n sarcin
Sub aspect epidemiologic, tireopatiile autoimune sunt endocrinopatii
relativ frecvent ntlnite n sarcin (Tabel 7).
Tabel 7. Prevalena disfunciei tiroidiene (predominant autoimune) din timpul
sarcinii
DISFUNCTIE TIROIDIANA AUTOIMUNA
PREVALENTA
EUTIROIDIE CU ACAT
5-15 %
HIPOTIROIDIE CLINICA
0,3-0,5 %
HIPOTIROIDIE SUBCLINICA
2-3 %
HIPERTIROIDIE CLINICA
0,1-0,4 %
HIPERTIROIDIE SUBCLINICA
0,3-0,6 %
DISFUNCTIE TIROIDIANA POSTPARTALA
5-9 %

Marea majoritate a disfunciilor tiroidiene, indiferent de funcionalitate

dein patogenie autoimun. Dac tirotoxicoza este dominat de boala
Graves Basedow (95 % cazuri), cea mai frecvent cauz a hipotiroidiei
este reprezentat de tiroidita cronic autoimun.
Hipotiroidia i sarcina
Hipotiroidia din sarcin se poate prezenta ca form clinic (HC) sau
subclinic (HSC).
Pentru atestarea unei hipotiroidii este necesar dozarea TSH i a FT4, cu
interpretarea valorilor n funcie de intervalele de referin gestaionale.
Att HC, ct i HSC se asociaz cu un risc sporit de complicaii severe,
att materne, ct i fetale. Dac la ft se constat impietarea grav a
dezvoltrii neurocognitive, mama prezint un risc crescut de complicaii
obstetricale (Tabel 8).
68

Tabel 8. Reacii adverse materne i fetale n hipotiroidii

REACII
ADVERSE
MATERNE

REACII ADVERSE FETALE

COMENTARII

-avort habitual
-natere
prematur
-preeclampsie
-HTA
gestaional
-abruptio
placentar
-anemii
-hemoragii
postpartale

-ntrzierea dezvoltrii
intelectuale (IQ mediu cu 7
puncte mai sczut dect IQ
copiilor cu mame indemne
tiroidian sau tratate cu tiroxin
-ntrzierea indicelui de
dezvoltare la 1 i 2 ani
-greutate mic la natere
-insuficien respiratorie
neonatal
-deces fetal

-reaciile adverse se
asociaz cu prezena att a
HC, ct i a HSC
-riscurile scad n condiiile
instituirii ct mai precoce a
tratamentului substitutiv cu
tiroxin

Hipertiroidia si sarcina
Hipertiroidia poate fi diagnosticat iniial n sarcin sau reprezint un
episod recurent la o gravid cu antecedente de acest tip.
Dup boala Graves Basedow, care este cea mai frecvent cauz a
hipertiroidiei, urmeaz sindromul hipertiroidiei gestaionale (1-3 %
sarcini). Acesta deine caracter tranzitoriu, este limitat la prima jumtate
a sarcinii fiind caracterizat de HT crescui i TSH supresat, n absena
markerilor serici ai autoimunitii tiroidiene (Tabel 9).
Tabel 9. Reacii adverse materne i fetale n hipertiroidii
REACII ADVERSE
MATERNE

REACII ADVERSE
FETALE

-preeclampsie
-insuficiena cardiac
congestiv
-criza tirotoxic
-natere prematur
-avort spontan
-abruptio placentar
-greutate mic la
natere

-ritm sczut al creterii

i dezvoltrii fetale
-disfuncie tiroidian
neonatal

COMENTARII

-riscul se asociaz cu
disfunciile manifeste
-riscul scade la controlul
adecvat al tirotoxicozei

Screening-ul tiroidian in cursul sarcinii

Screening-ul funciei tiroidiene la debutul sarcinii poate fi universal sau
intit (Tabel 10).
Screening-ul intit se adreseaz gravidelor cu: simptome i semne
clinice sugestive pentru o afeciune tiroidian, AHC sau personale de
69

disfuncie tiroidian, gu, ACAT prezeni n ser, DZ tip 1, diverse

imunopatii, iradieri prealabile n zona capului i gtului, etc.
Screening-ul universal sau de rutin al funciei tiroidiene n sarcin
vizeaz toate gravidele.
Parametri recomandai pentru screening-ul tiroidian n sarcin sunt
reprezentai de: TSH, FT4 i anticorpii antiperoxidazici (AC anti TPO).
Tabel 10. Parametri recomandai n screening-ul funcional tiroidian din sarcin
TSH
FT4
AC anti TPO
-util mai ales pentru
-detecteaz valori ale FT4 >P10 -dein valoare
diagnosticul
-valorile sczute ale FT4
predictiv pentru
hipotiroidiei
precoce (12 sptmni de
avorturile spontane
-se coreleaz invers
gestaie) se coreleaz cu o
i DTPP
cu valorile hCG n
dezvoltare intelectual
-nu detecteaz
primul trimestru de
deficitar a nou-nscutului
disfunciile
sarcin
tiroidiene
-aprox. 20 % gravide
au TSH sczut

Se apreciaz c perioada optim de screening se situeaz ntre

sptmnile 12-20 de sarcin.

AFECIUNI PRODUSE PRIN DEFICIT DE IOD (IDD)

Ioana Golu
Afeciunile (Tabel 11) produse prin deficit iodat (IDD= iodine deficiency
disorders), includ totalitatea efectelor carenei iodate asupra proceselor
de cretere i difereniere la populaia expus, ce pot fi prevenite
asigurnd acesteia un aport normal de iod.
Definiia guii = hipertrofia glandei tiroide, indiferent de etiologie i
caractere locale.
Carena iodat constituie cea mai frecvent cauz a guilor cu eutiroidie.
Aportul iodat normal se situeaz intre 150-300 g/zi. n anumite condiii
fiziologice considerate perioade critice (vrsta 0-3 ani important pentru
neurogenez, pubertate, sarcin, lactaie), necesarul de iod al
organismului crete.
Aportul alimentar real din Romnia variaz ntre 60-130 g/zi.
Gua endemic exist n diferite forme n zonele cu deficit geoclimatic
de Iod . Repartiia pe sexe F/B pentru guile cu eutiroidie este de
aproximativ 5:1.
Carena iodat (aport iodat sub 50g/zi) constituie cea mai frecvent
cauz a guilor cu eutiroidie. Cnd aportul scade sub 25g/zi,
70

hipotiroidismul congenital (HC) este frecvent. n condiiile unui deficit

iodat sever (aport <20g/zi) apare cretinismul endemic.
Gu este endemic cnd peste 5% dintre elevii de 6-12 ani dintr-o
comunitate au volum tiroidian mrit clinic i ultrasonografic.
Studiul populaional din anul 2001 din Romnia arat c prevalena guii
la elevii de 6-16 ani se situa ntre 6,4-31,8%.
Patogenie:
Gua endemic este o afeciune adaptativ fa de deficitul de iod.
Studiile efectuate au evideniat prezena intratiroidian a unui complex
de factori locali implicai n procesul de cretere:
IGF1 (insulin-like growth factor)= factor stimulator al creterii;
EGF (epidermal growth factor)= factor stimulator al creterii;
TGF ( transforming growth factor)= factor inhibitor al creterii.
Concentraia intratiroidian a iodului greveaz activitatea acestor factori.
n condiiile unei concentraii adecvate de iod, TGF este activ i
supreseaz factorii stimulatori. Odat cu scderea concentraiei de iod
intratiroidian, factorii stimulatori devin activi, factorul TGF-ul este
inhibat i glanda tiroid dobndete o receptivitate sporit fa de TSH.
n consecin, la nivelul glandei tiroide se iniiaz att modificri
hiperplazice (induse de factorii locali de cretere), ct i hipertrofice
(TSH-dependente).
Tabel 11. Afeciuni produse prin deficit iodat (IDD)
Ft

Nou-nscut

Copil i adolescent

Adult

Avort spontan
Ft mort in utero
Malformaii congenitale
Mortalitate perinatal crescut
Cretinism endemic
Retard psihomotor
Gu
Hipotiroidism neonatal
Retard mental endemic
Creterea sensibilitii tiroidei la radiaii nucleare
Gu
Hipotiroidism subclinic
Deficit mental
ntrzierea creterii
Creterea susceptibilitii tiroidei la radiaii nucleare
Gua endemic i complicaiile ei
Hipotiroidism
Deficit mental
Hipertiroidism spontan la vrstnic
Hipertiroidism iod-indus
Creterea susceptibilitii tiroidei la radiaii nucleare

71

Diagnostic:
Anamneza indic proveniena dintr-o zon cu caren iodat, prezena
antecedentelor heredocolaterale de gu, utilizarea substanelor
guogene, multiparitatea.
Date clinice:
disfagie,
disconfort n regiunea cervical anterioar,
disfonie intermitent,
dispnee inspiratorie sau la modificri ale poziiei capului,
prezena guii,
sindrom Claude Bernard Horner n cazul guilor voluminoase,
circulaie colateral venoas toracic sau/i cervical.
O gu se apreciaz prin:
mrime (Tabel 12);
circumferina gtului;
aspect (difuz, nodular);
caractere: consisten, localizare (cervical, intratoracic);
mobilitate la deglutiie;
complicaii locale.
Tabel 12. ncadrarea guilor n funcie de mrime, OMS/UNICEF/ICCIDD
Gradul
Descriere palpatorie
guii
Gradul 0 Gu nepalpabil i invizibil
Gradul 1 Gu palpabil, dar invizibil cnd gtul se afl n poziie normal
(tiroida nu este vizibil mrit). Noduli tiroidieni ntr-o tiroid de
dimensiuni normale.
Gradul 2 Gu vizibil la deglutiie (cu gtul n poziie normal) i palpabil.

Date paraclinice:
Ecografia tiroidian- apreciaz volumul tiroidian (VT). Drept repere se
folosesc volumele corespunztoare vrstei i sexului din zonele cu aport
normal iodat (aprox. 150g/zi).
Limite superioare: VT = 16 ml femei;
VT = 25 ml brbai.
Indicatori biochimici:
Iodul urinar: valoarea median normal pentru colari i aduli
este de aprox. 10g/dl;
TSH seric;
Tireoglobulina (Tg) seric: valorile considerate patologice sunt
peste 10ng/ml pentru aduli i 25 ng/ml pentru nou nscui.

72

Tratament
1. Tratamentul profilactic
Const n corectarea deficitului de iod prin suplimentarea iodat (cu sare
iodat si/sau tablete iodate).
n anul 2002 a intrat n vigoare n Romnia legislaia privind iodarea
universal a srii destinate consumului uman cu 348,5mg KI/Kg sare
(40-50mg KIO3/Kg sare), aplicat cu caracter obligator n industria
alimentar la iodarea pinii din anul 2004. n zonele endemice este
necesar i suplimentarea prin administrarea de tablete iodate la gravide
i n perioada de lactaie.
Indicaii: n regiunile cu caren marcat de iod la copii, adolesceni (n
special la pubertate), gravide, mame care alpteaz.
Doze: la copiii pn la 10 ani: 100 g iod/zi, copii peste 10 ani i aduli:
150-200 g iod/zi (sau 1,5 mg iod/sptmn), gravide i lehuze: 250
g/zi.
Profilaxia recidivei postoperatorii: 100-200 g iod/zi (bont tiroidian
restant de volum adecvat, n absena tireopatiilor autoimune); dup
radioiodoterapie: iod 100-200 g/zi la pacienii eutiroidieni fr boal
tiroidian autoimun.
2. Tratamentul curativ .
Alternative:
1. terapie medicamentoas (hormoni tiroidieni, iod sau
combinaii),
2. tratament chirurgical,
3. radioiodoterapie.
1. Terapia medicamentoas:
Levotiroxina inhib eliberarea de TSH.
Iodul restabilete concentraia intratiroidian de iod,
modificnd activitatea factorilor locali de cretere. Se
administreaz sub form de tablete iodate de 100 g sau sub
form de capsule de ulei iodat (per os) coninnd 200 mg iod (
in CE).
Terapie combinat (iod+levotiroxin): levotiroxina
corecteaz hipertrofia, iar iodul corecteaz hiperplazia glandei
tiroide.
2. Tratament chirurgical:
Indicaii: gui voluminoase (difuze, nodulare), gui care induc
manifestri compresive, gui suspecte de malignitate, n cazul lipsei de
rspuns la tratamentul medicamentos, gui retrosternale voluminoase.
Postoperator: profilaxia recidivei cu tiroxin sau iod.
3. Radioiodterapia constituie indicaia de elecie; rezultate bune privind
corecia autonomiei funcionale tiroidiene i a volumului guii.
73

GUILE NODULARE
Ioana Golu
Un nodul tiroidian este definit ca o leziune discret n interiorul
parenchimului tiroidian i se datoreaz unei creteri focale, anormale a
celulelor tiroidiene.
Incidena nodulilor tiroidieni este grevat de metodele diagnostice
aplicate (examen clinic, ecografie cu nalt rezoluie).
Clinic afeciunea este prezent la 4-7% dintre aduli, ns ecografia cu
nalt rezoluie, sistematic efectuat, relev o inciden mult superioar,
variind de la 17-67% n populaia dat (chiar dac palpatoriu glanda
tiroid este normal).
Pe plan naional incidena bolii nodulare tiroidiene este semnificativ,
fiind estimat la aproximativ 20% din totalul tireopatiilor. Nu se constat
diferene semnificative ntre zonele carenate moderat n iod i cele cu
aport iodat adecvat.
Prevalena cancerului tiroidian n nodulii tiroidieni este apreciata la 46%
Nodulii tiroidieni sunt de 5-10 ori mai frecveni la femei, n timp ce
incidena carcinomului tiroidian este aproape egal la cele dou sexe. De
aceea, un nodul la un brbat este mai probabil s aib ca substrat un
carcinom.
Diagnosticul pozitiv al nodulilor tiroidieni
Dac diagnosticul funcional nu ridic probleme deosebite, acestea apar
cnd se ncearc identificarea substratului afeciunii.
Anamneza i examenul clinic (Tabel 13).
Factorii de risc pentru malignitate sunt: anamneza scurt, creterea
accelerat a formaiunii, rezistena la terapie sau recidiv cu tendin la
cretere, lipsa durerii, anamnez familial pozitiv.
Nodulii tiroidieni solitari, nedureroi, cu tendin la cretere continu,
aprui mai ales la brbai reprezint indicii pozitive pentru un carcinom.
La examenul clinic pot fi evideniate semne sugestive de malignitate
precum: consistena ferma a nodulului, margini neregulate, fixarea de
esuturile subiacente sau supraiacente, paralizia corzilor vocale,
adenopatie laterocervical suspect.
Numeroase studii au artat c mrimea nodulului nu este predictiv
pentru malignitate i c incidena cancerului tiroidian printre pacienii cu
noduli nepalpabili este similar cu cea a pacienilor la care nodulul se
palpeaz. Totui dat fiind prognosticul excelent al microcarcinomului
tiroidian (tumor <1cm), cei mai muli autori recomand sa fie investigai
doar nodulii cu diametrul >1 cm i aceia care au clinic i ecografic
semne de suspiciune.
74

Tabel 13. Aspectele clinice i ecografice sugestive de malignitate n nodulii

tiroidieni
Aspecte clinice
Aspecte ecografice
Antecedente
Suspiciune nalt
Vasta <20 ani sau >60 ani
Leziune hipoecogen
Sex masculin
Margini neregulate
Istoric de iradiere a gtului n copilrie sau
Prezena microcalcificrilor
adolescen
Absena haloului
Cretere rapid
Vascularizaie intern sau
Modificri recente de vorbire, respiraie sau
central
deglutiie
Istoric familial de cancer tiroidian sau MEN2
Examenul clinic
Suspiciune sczut
Nodul de consistena ferm i suprafa
Leziune chistic
neregulat
Leziune hiperecogen
Fixarea de esuturile subiacente sau
omogen
supraiacente
Paralizia corzilor vocale
Adenopatie laterocervical suspect

Investigaii funcionale tiroidiene:

-TSH. Dozarea TSH-ului seric, combinat eventual cu determinarea FT3
i FT4 poate fi folosit ca prim test de screening. TSH nedozabil, chiar
asociat cu nivel seric normal al hormonilor tiroidieni sugereaz un posibil
adenom toxic sau o gu nodular cu zone de autonomie funcional i
necesit scintigrafie. Pacienii cu cancer tiroidian rareori prezint nivel
seric anormal al TSH-ului.
-Tireoglobulina seric (marker al carcinoamelor epiteliale difereniate) determinarea acesteia nu s-a dovedit a fi util n stabilirea naturii
nodulilor tiroidieni. Dup extirparea total a tiroidei nivelul
tireoglobulinei umane se afl sub nivelul determinabil, iar creterea lui
reflect o recidiv sau metastazare.
Ecografia tiroidian
Ecografia este o tehnic non invaziv, care a devenit parte integrant in
evaluarea nodulilor.
Ecografia detecteaz de 5 ori mai muli noduli dect palparea, astfel c
dup introducerea tehnicii incidena nodulilor tiroidieni a crescut foarte
mult, variind ntre 17-67% la o populaie dat. n consecin, a aprut
termenul de "incidentalom".
Nodulii tiroidieni pot fi sub aspect ecografic: solizi, chistici sau micti.
Ecografia poate exclude malignitatea numai n cazul chistelor tiroidiene
(chist pur).
75

Anumite caractere sonografice ale nodulilor tiroidieni ar putea deine o

valoare predictiv n detectarea nodulilor maligni. Printre aceste
caracteristici se numr hipoecogenitatea, marginile festonate din jurul
nodului, prezena microcalcificrilor, vascularizaia i aspectul
limfonodulilor din vecintate. Prezena, la ecografie a unor calcificri
fine n interiorul glandei tiroide sugereaz prezena corpilor psammoma
n interiorul unui carcinom papilar, iar prezena unei calcificri mai dense
poate semnifica un carcinom medular.
Alte trsturi precum mrimea nodulului sau numrul nodulilor i
prezena componentei chistice par s nu fie de folos n detectarea
malignitii.
Scintigrafia tiroidian
Scintigrafiile tiroidiene au fost folosite n urm cu decenii pentru
msurarea volumului tiroidian. Tehnica fiind destul de imprecis n
msurarea nodulilor nu a mai fost recomandat n acest sens, dup
introducerea metodelor moderne imagistice.
Prin evidenierea captrii de techneiu sau iod radioactiv metoda permite
evaluarea funciei leziunilor tiroidiene i alturi de determinrile de
laborator reprezint baza pentru interpretarea statusului funcional al
nodulilor tiroidieni. Nodulii maligni apar ca noduli cu fixare redus, dar
la fel apar i alte structuri care nu conin parenchim tiroidian funcional
ca de exemplu chistele sau modificrile degenerative cu hemoragii. n
plus, este o procedur adecvat pentru identificarea esutului tiroidian
ectopic i ndeosebi a metastazelor tiroidiene cu esut bine difereniat.
Nodulii cu o captare nalt la scintigrafie aproape niciodat nu dein
malignitatea, dei excepii au fost raportate.
Puncia aspirativ cu ac fin (Fig. 12).
Examinarea citologic prin puncie aspirativ cu ac fin (FNA) este
considerat cea mai fiabil metod de diagnostic preoperator a unei
leziuni tiroidiene.
Rezultatele depind att de obinerea unui material citologic adecvat, ct i
de experiena examinatorului.
Pentru obinerea unui specimen adecvat cei mai muli autori recomand
ntre 3-6 aspirri per nodul. Puncia este de obicei nedureroas i nu
necesit anestezie. Pentru fiecare caz n parte pot fi puncionate mai
multe arii tiroidiene.
Tehnica propriu-zis presupune aezarea pacientului n decubit dorsal, cu
gtul n extensie forat. Pielea se dezinfecteaz cu soluie antiseptic, iar
pacientul va fi instruit s nu vorbeasc i s nu nghit n timpul
manevrelor.
Dup dezinfecia pielii se introduce acul n centrul leziunii; se retrage
rapid de 2-3 ori pistonul n sering, producnd vidul necesar aspiraiei; se
76

aplic picturile de aspirat la marginea lamei i se ntind printr-o singur

micare cu ajutorul altei lame sau lamele.
Se aplic trei metode clasice de coloraie pentru frotiuri tiroidiene:
May Grnwald-Giemsa (metoda uzual);
Hematoxilin-Eosin;
Papanicolaou.

Fig. 12. Gu lobar stng. Puncie tiroidian cu ac fin

(cazuistica Clinicii Endocrinologie Timioara)

Se examineaz la microscop. Citologic se descriu urmtoarele tipuri de

frotiuri:
1. benign (70%);
2. neconcludent (indeterminat) sau suspect (10-15%);
3. malign (5-10%);
4. nondiagnostic (10-15%).
Computer tomografia (CT)
Utilizarea CT n evaluarea BNT este limitat, deoarece masele tiroidiene,
benigne sau maligne pot fi hipodense, hiperdense sau isodense,
comparativ cu esutul tiroidian adiacent.
Avantajul CT l constituie abilitatea sa n diagnosticul i aprecierea
extensiei guilor substernale, mult mai precis dect oricare alt metod.
CT este mai puin sensibil dect ultrasonografia n detecia metastazelor
limfonodulare. La pacienii cu cancer tiroidian CT este folosit n special
n detectarea metastazelor din mediastin i plmn.
77

Rezonana magnetic ( RMN)

RMN-ul nu poate distinge ntre nodulii benigni i cei maligni i nu poate
aprecia statusul funcional. RMN este comparabil ca i acuratee cu CT.
RMN este util de asemenea n aprecierea metastazelor osoase, care nu
sunt bine vizualizate prin scintigrafia osoas. In ceea ce privete
evidenierea metastazelor pulmonare, RMN este mai puin folosit dect
CT.
Pacient cu nodul/noduli tiroidieni

Anamneza
Examinare clinica a tiroidei si a regiunii cervicale anterioare

Ultrasonografie
tiroidiana
(Nodul solid/ mixt)

1cm
Fara suspiciune

FT3, FT4, TSH

Ac anti Tg, Ac anti TPO
Calcitonina

>1cm sau 1cm

cu suspiciune

TSH normal

TSH scazut sau

gusa multinodulara
scintigrafie tiroidiana
Nodul rece

FNAB

Urmarire

Frotiu benign

Frotiu malign, suspicios

sau leziune foliculara

Chirurgie

Fig. 13. Algoritm de diagnostic i tratament al nodulilor tiroidieni

(dup Pacini F, Schlumberger M, Dralle H and al.
Eur. J. Endocrinol. 2006 Jun; 154 (6): 787-803).

Tratamentul nodulilor tiroidieni (Fig. 13).

Supravegherea i tratamentul nodulilor tiroidieni depinde de anumite aspecte:

Nodulii cu diametrul <1cm, fr suspiciune clinic i ecografic

se urmresc (ultrasonografic la 6-12 luni);
Nodulii cu diametrul >1cm sunt supui examenului citologic:
nodulii cu citologie malign, suspect sau de tip neoplazie
folicular se opereaz;
nodulii cu citologie benign se observa n evoluie (clinic,
ecografic i FNA).
78

Nodulilor mici i celor cu citologie benign li se poate aplica un

tratament medicamentos cu scop supresiv; se administreaz hormoni
tiroidieni (L-T4), urmrindu-se ca TSH-ul seric s fie la limita inferioar
a valorilor de referin.
Terapia combinat (L-T4+ Iodide ) deine rezultate superioare.
Eficacitatea tratamentului se apreciaz ecografic, (dup 6 luni de
tratament volumul nodular trebuie s scad cu 30%). Nodulii care
cresc sub tratament se rezec.

79

ECOGRAFIA TIROIDEI
Ruxandra-Iulia Milo, Mihaela Vlad
Metoda imagistic de elecie n investigarea glandei tiroide este
sonografia, fapt datorat localizrii superficiale a glandei tiroide i n
acelai timp a dezvoltrii n ultimii ani al sondelor ecografice lineare de
nalt frecven de pn la 18 MHz, care permit o rezoluie la nivelul
esuturilor superficiale mult superioar celorlalte metode imagistice, cum
ar fi computer tomografia sau rezonana magnetic nuclear.
Avantajele adiionale ale sonografiei n raport cu celelalte mijloace
imagistice includ de asemenea posibilitatea evalurii vascularizrii
glandei utiliznd modul Doppler, a evalurii funcionale n timpul unor
manevre ca de exemplu aprecierea mobilitii glandei n timpul
deglutiiei, precum i a efecturii de manevre intervenionale, ca de
exemplu puncia biopsie sau drenajul sub ghidaj ecografic.
Aspectul ecografic normal al tiroidei:
Tiroida este situat anterior de trahee aproximativ la nivelul vertebrei
cervicale C6. Este format din doi lobi laterali unii printr-un istm
median, ceea ce i confer forma literei H sau U. Fiecare lob tiroidian are
un pol superior i unul inferior. Istmul se poate prelungi cranial cu un rest
al ductului tireoglos embrionar numit lobul piramidal.
Pe seciunea ecografic transversal (Fig. 1) poriunea cervical a
esofagului este situat dorso-medial de lobul tiroidian stng. Lateral de
fiecare lob tiroidian sunt situate vasele mari ale gtului, respectiv vena
jugular intern i artera carotid comun, alturi de care se situeaz
nervul vag. Ventral de glanda tiroid se gsete musculatura gtului,
reprezentat de fiecare parte anterior de muchiul platisma, muchii
sternohioidian i sternotiroidian, anterolateral de muchiul
sternocleidomastoidian i dorsal i prevertebral de muchiul lung al
gtului.
Examinarea ecografic a glandei tiroide se efectueaz n seciune
transversal i longitudinal cu pacientul n decubit dorsal cu o uoar
hiperextensie a gtului.
Pentru obinerea unei imagini de calitate cu o buna rezoluie sunt
necesare sonde lineare de nalt frecven (7-18 MHz) i posibilitatea
efecturii de imagini panoramice (Fig. 2) pentru acoperirea i
documentarea unei regiuni anatomice ntinse.
Ecografic, glanda tiroid normal prezint un contur net i o structur
fin omogen ecogen, asemntoare glandelor salivare care sunt utilizate
ca referin. Musculatura gtului este hipoecogen n comparaie cu
glanda tiroid. Vascularizarea tiroidei se estimeaz cu ajutorul modului
Doppler color, iar Duplexsonografia permite evaluarea cantitativ a
80

vitezei sistolice maxime n arterele tiroidiene superioare i inferioare

(valoarea normal fiind de 20-40 cm/s).

Fig. 1. Reprezentarea schematic a glandei tiroide i a structurilor

nvecinate n seciune transversal.

Fig. 2. Imagine panoramic ecografic a tiroidei normale i a

structurilor de vecintate.

Volumul tiroidei se poate calcula sonografic adunnd volumul fiecrui

lob tiroidian n parte (calculat dup formula V= lungime x lime x
grosime/2, Fig. 3) i cel al istmului (n cazul in care acesta este
hipertrofiat, cu diametrul antero-posterior peste 5 mm).
81

Valorile normale ale volumului tiroidian n cazul unui aport iodat normal
variaz cu vrsta de la sub 2 ml la nou nscut pn la 18 ml la femei i 25
ml la brbai.
Lobii tiroidieni pot fi in mod normal asimetrici si pot varia in volum. Un
lob al crui volum este mai mic de 3 ml corespunde unei hipoplazii, n
timp ce lipsa total a unui lob nseamn o agenezie. Uneori scderea
volumului tiroidian se datoreaz unui proces patologic dobndit, caz n
care se vorbete de o hipotrofie sau atrofie.

Fig. 3. Evaluarea volumului unui lob tiroidian prin msurarea

diametrelor lobului n cele 3 axe. (cazuistica Clinicii Endocrinologie Timioara)

La anumii subieci se poate gsi un esut tiroidian ectopic, datorat

defectelor, respectiv excesului de migrare din perioada embriologic.
Acest esut se poate situa de la baza limbii pn la nivelul mediastinului,
ceea ce face necesar evaluarea ecografic sistematic a ntregii regiuni
anterioare a gtului pentru depistarea posibilitii existenei acestui esut
tiroidian ectopic, aspect esenial n special n cazul cancerului tiroidian.
Aspectul ecografic al principalelor afeciuni tiroidiene:
Gua sau struma se definete ca o mrire de volum a glandei tiroide.
Poate fi difuz, endemic, situaie n care ecografic se detecteaz o
tiroid cu contur net i mrit (volumul glandular fiind la brbai peste 25
ml, la femei peste 18 ml), cu structur omogen i ecogen, cu
ecogenitatea superioar musculaturii nconjurtoare.
Gua nodular (struma nodosa), (Fig. 4) prezint adiional modificri
degenerative nodulare, incluznd hiperplazia nodular, noduli regresivi
ce conin poriuni de degenerescen chistic, de hemoragie, fibroz,
septe i calcificri. Ecografic, poriunile chistice apar ca zone anecogene
(negre), zonele de hemoragie conin un material hiperecogen i coagulat,
respectiv septri. Fibroza produce septe hiperecogene, n timp ce
calcificrile produc o zon intens hiperecogen cu un con de umbr situat
dorsal, datorat reflectrii puternice a undelor ultrasonore. Detectarea
sonografic a unui nodul tiroidian ridic ntotdeauna ntrebarea cauzei
82

lui: este vorba de un nodul benign sau unul malign? Sonografia singur
nu poate rspunde cu certitudine acestei ntrebri i nu poate stabili un
diagnostic histologic, doar n cazul n care detecteaz prezena unor
semne certe de malignitate, cum ar fi infiltrarea tumoral a esuturilor de
vecintate sau prezena nodulilor locoregionali patologici. Exist ns,
anumite criterii ecografice care pledeaz pentru caracterul benign sau
malign al unui nodul tiroidian.

Fig. 4. Gu nodular. Lob tiroidian stng in seciune transversal transformat nodular

n totalitate. Se observ prezena a 2 noduli ce conin poriuni de degenerescen chistic
(vrful de sgeat). (cazuistica Clinicii Endocrinologie Timioara)

Criteriile sonografice ale nodului benign (Fig. 5):

Noduli multipli de form oval;
Noduli hiper-/isoecogeni;
Noduli pur chistici anecogeni;
Noduli cu structur omogen;
Contur hipo- sau anecogen complet (halo);
Vascularizare periferic nconjurtoare complet (n modul
Doppler color (Fig. 6);
Contururi nete; Nodul compresibil; Calcificri voluminoase;
Absena unui con de umbr dorsal;
Absena limfadenopatiei locoregionale.
Criteriile sonografice ale nodulului malign (Fig. 8):
Nodul solitar, cu marginile neregulate, festonate;
Nodul hipoecogen (n comparaie cu musculatura nconjurtoare),
inomogen;
Vascularizare periferic nconjurtoare incomplet sau absent;
Nodul incompresibil;
Microcalcificri (tipice pentru cancerul papilar);
Con de umbr dorsal;
Adenopatie regional suspect;
Infiltrarea vaselor sangvine de vecintate, tromb tumoral;
83

Fig. 5. Nodul tiroidian cu aspect benign, uor hiperecogen, cu margini regulate, relativ omogen i
cu vascularizare periferic complet. Datorit dimensiunii peste 1 cm n diametru i acest nodul
necesit control periodic. (cazuistica Clinicii Endocrinologie Timioara)

Fig. 6. Nodul LTD cu vascularizaie intens perinodular la ecografie Doppler

(seciune longitudinal (1) i transversal (2); Nodul LTD ecografie n seciune
longitudinal (3) i transversal (4) (cazuistica Clinicii Endocrinologie Timioara)

Fig. 7. Boal Graves-Basedow hipervascularizaie tiroidian

n examinarea eco Doppler (cazuistica Clinicii Endocrinologie Timioara)

84

n cazul terapiei conservatoare nodulii trebuiesc controlai periodic

referitor la tendina de cretere i aspectul sonomorfologic.
Un nodul cu diametrul de peste 1 cm necesit dozarea valorii TSH-ului i
n funcie de aceasta se stabilete conduita, respectiv necesitatea
efecturii unei scintigrafii, puncii biopsii, operaii sau a controlului
periodic.
Boala Graves-Basedow se caracterizeaz ecografic (Fig. 7) n peste 90%
din cazuri printr-o mrire de volum a glandei tiroide cu structur
hipoecogen omogen sau inomogen, indolent la palpare. n 10 % din
cazuri parenchimul glandular apare hiperecogen i inomogen n
comparaie cu musculatura nconjurtoare. Patognomonic este, n modul
Doppler, prezena unei hipervascularizri difuze i omogene a ntregului
parenchim glandular, aa numitul infern vascular, cu viteza maximal
sistolic n arterele tiroidiene mult crescut cu valori de peste 1 m/s.

Fig. 8. Nodul tiroidian de aspect malign, hipoecogen,

cu structur inomogen i margini neregulate i
prezena unei microcalcificri (vrful de sgeat). (cazuistica
Clinicii Endocrinologie Timioara)

n tiroidita cronic autoimun glanda tiroid apare de regul mic,

indolent, iar n stadiile iniiale poate fi normal sau chiar moderat mrit
de volum (strumit), cu o structur intens hipoecogen (asemntoare
musculaturii de vecintate de care este greu de separat), inomogen i cu
septe ecogene. Uneori, poate prezenta un aspect multi-micronodular sau
cu pseudonoduli. Vascularizarea este frecvent ridicat, mai ales n
stadiile iniiale, i este preponderent la nivelul septelor.

85

CANCERUL TIROIDIAN
Aurora Milo
Cancerul tiroidian constituie circa 1% din totalul neoplaziilor umane.
ntre cancerele endocrine ocup de departe primul loc (aprox. 90% din
cazuri).
Etiopatogenia cancerului tiroidian
Etiopatogenia
cancerului
tiroidian
reproduce
mecanismele
carginogenezei comune tuturor cancerelor, cu particularitile specifice
acestui organ. Astfel, pentru iniierea procesului este nevoie de un factor
declanator (initiating factor) care produce o mutaie permanent la
nivelul ADN-ului.
Dei iradierea este factorul etiologic demonstrat att experimental ct i
prin date epidemiologice, totui n determinismul acestui cancer au fost
incriminai i ali factori:
distrofia endemic tireopat: argumentul potrivit cruia
deficitul de iod ar juca un rol n determinismul cancerului
tiroidian a fost observaia c stimularea prelungit, cronic cu
TSH, consecutiv deficitului, poate produce tumori tiroidiene i
favorizeaz creterea tumoral.
radiaia ionizant: singurul factor unanim recunoscut n
etiologia cancerului tiroidian.
TSH-ul: posed caracterul de agent provocator care acioneaz
asupra celulei transformate de ctre agentul iniiator. n general,
carcinoamele tiroidiene difereniate au dezvoltarea stimulat de
TSH.
factori de mediu
factorul genetic: dovedit n special n carcinomul medular
factorul imunologic: este cunoscut faptul c bolile tiroidiene cu
determinism autoimun prezint un risc crescut de dezvoltare a
cancerului tiroidian.
Clasificarea histopatologic (Comitee of the International Union
Against Cancer)
1. Tumori epiteliale maligne
Adenocarcinom folicular
Adenocarcinom papilar
Variant: Tumora Lindsay i forma folicular a
carcinomului papilar
1.3 Carcinoame cu celule Hrthle
1.4 Carcinoame nedifereniate
cu celule mici
cu celule mari
86

 cu celule fusiforme
1.5 Carcinoame cu celule epiteliale plate
1.6 Carcinoame cu celule C (carcinom medular)
2. Tumori maligne neepiteliale
Fibrosarcom
Alte tumori
3. Alte tumori maligne
Sarcom
Limfom malign
Hemangioepiteliom malign
Teratom malign
4. Tumori secundare
5. Tumori neclasificabile
6. Transformri tumorale
Carcinomul tiroidian papilar (CTP)
Considerat cea mai puin agresiv tumor tiroidian, cancerul tiroidian
papilar reprezint ntre 60-70% dintre cancerele glandei la aduli, cu o
frecven maxim ntre 30-50 de ani i aproape totalitatea acestor tumori
la copii.
Se dezvolt din celulele tiroidiene epiteliale. Aceast leziune are o
cretere lent, este de obicei nencapsulat i poate disemina prin capsula
tiroidian spre structurile vecine din zona gtului, n special n ganglionii
limfatici regionali, unde poate rmne asimptomatic mai muli ani.
Arhitectura histologic este dominat de papile formate dintr-o reea de
esut conjunctiv i de capilare susinnd cordoanele celulelor epiteliale cu
citoplasm clar sau oxifil (celulele Hrthle).Elementele foliculare sunt
de obicei prezente att la nivelul leziunilor primare ct i al metastazelor.
Structura tumorii seamn foarte mult cu a tiroidei normale. Sunt
prezente ns anomalii nucleare . Un aspect caracteristic l constituie
stroma fibro-vascular cu depozite calcare psammoma bodies.
Cancerele sunt adesea multicentrice (n pn la 80% din cazuri) i
bilaterale.
Prognosticul este n funcie de dimensiunea leziunii de origine, tumorile
sub 2cm avnd un prognostic foarte bun. Extinderea la ganglionii
limfatici se poate asocia cu un risc crescut de recurene, dar aparent nu se
coreleaz cu creterea mortalitii. Accelerarea evoluiei bolii se poate
produce oricnd.
Carcinomul tiroidian folicular (CTF)
Al doilea ca frecven (15-20% din cazuri) cancerul tiroidian folicular
apare de asemenea mai frecvent la sexul feminin (raport F/B=2-3/1)
intereseaz cu precdere decadele 5-6 fiind rar menionat la copii; tumora
este semnalat mai frecvent n zonele de gu endemic.
87

Histologic se aseamn cu epiteliul tiroidian normal, este ncapsulat i

difer de adenomul folicular benign doar prin prezena invaziei capsulare
i/sau vasculare. Aceste tumori pot fi clasificate ca minim, moderat sau
nalt invazive, iar prognosticul variaz n consecin. Carcinomul
folicular disemineaz hematogen devreme, iar pacientul se poate
prezenta cu o metastaz la distan, de obicei n plmni, oase sau
sistemul nervos central. Leziunile osoase sunt osteolitice. La fel ca i
pentru carcinomul papilar, leziunile primare mari se asociaz cu un
prognostic mai prost, dar i leziunile mici pot metastaza n mai multe
zone.
Prezint o supravieuire la 5 ani de 30% dar scade la 10% la 10 ani.
Carcinomul nedifereniat
Apare de obicei n decadele 6-7 de via i reprezint aproximativ 10%
din tumorile maligne ale tiroidei. Macroscopic, tumorile nu prezint
capsul i sunt de regul extinse la esuturile din jur. n momentul
diagnosticului ele depesc, n general, 5-6 cm diametru. Histologic
tumora este nedifereniat, fiind compus n principal din celule
fusiforme i gigante, are o cretere rapid i o malignitate crescut. n
ciuda efecturii unei intervenii chirurgicale radicale, prognosticul este
prost, cu o supravieuire mai degrab de luni dect de ani, fiind ns mai
bun la pacienii tineri la care afeciunea a fost decelat timpuriu.
Leziunea este rapid fatal din cauza invaziei locale extinse, care este
refractar la iradierea extern i la tratamentul cu iod radioactiv
(deoarece tumora nu concentreaz iodul).
Carcinomul medular tiroidian (CMT) este un neoplasm al celulelor C
(celule parafoliculare) tiroidiene, secretante de calcitonina.
Ca origine, celulele C, aparin sistemului endocrin difuz sau APUD
(Amine Precursor Uptake and Decarboxylation) cu origine n creasta
neural. Apartenena celulelor parafoliculare la sistemul APUD explic
posibilitatea asocierii CMT cu alte tumori cu celule APUD sau de origine
neuroectodermal, cu constituirea sindroamelor de neoplazie endocrin
multipl sau a unor sindroame neuroectodermale.
Carcinomul medular tiroidian este o form particular de cancer tiroidian
din punct de vedere al originii, aspectului anatomo-patologic,
manifestrii clinice i tratamentului. Reprezint 5-10% din totalul
tumorilor tiroidiene, apare obinuit dup vrsta de 50 de ani i este mai
frecvent la femei, avnd o incidenta de 1-4.9% la 100.000 de locuitori. n
aproximativ 80 % din cazuri apare sub forma sporadic, iar restul sub
forma familial n asociere cu sindroamele de neoplazie endocrin
multipl i/sau neuroectodermale, transmiterea anomaliei fiind dominant
autozomal. Cazurile familiale sunt prezente la vrste mai tinere, sunt
adesea bilaterale, cu supravieuiri mai lungi i prognostic mai bun i sunt
88

precedate de o perioad de hiperplazie a celulelor C, n care tiroidectomia

este urmat de vindecare.
Sunt 3 forme familiare:
1) Carcinom medular familial fr asocierea altor afeciuni
endocrine (FMTC);
2) Carcinom medular n cadrul MEN 2A, unde se asociaz cu
feocromocitom i hiperparatiroidism;
3) Carcinom medular n cadrul MEN 2B, unde se asociaz cu
feocromocitom, ganglioneuromatoz gastrointestinal, habitus
marfanoid. MEN 2B reprezint cea mai distinct i agresiv
variant clinic a MEN2.
CMT domin cursul boli pacienilor cu MEN2, avnd o penetran
nalt 90% dintre ei prezentnd evidene ale acestui tip de cancer
tiroidian (fie un nodul tiroidian palpabil, fie niveluri anormale de
calcitonin sanguin). La purttorii aduli ai defectului genetic, CMT
apare in 90% din cazuri, feocromocitomul n 50%, iar tumorile
paratiroidiene n 20 - 30% din cazuri.
Tumorile metastazeaz la nivelul ganglionilor latero-cervicali i
mediastinali superiori, iar ulterior n plmni, ficat, suprarenale, os. n
cazuri avansate pot invada traheea i esofagul.
Microscopic, tumorile apar sub forma unor cordoane de celule separate
prin arii de colagen i amiloid. Prezena amiloidului este caracteristic.
Tumori de origine limfoid limfoamele tiroidiene sunt reprezentate
de: -localizarea primar a bolii Hodgkin, formele primitive nonHodgkiniene de tip histiocitar i limfoamele de tip Burkitt cu metastaze
n tubul digestiv.
Diagnosticul clinic al cancerului tiroidian
n general , manifestrile clinice apar n stadii avansate ale afeciunii.
Clinic, suspiciunea de malignizare se ridic n faa unui nodul aprut la
vrste foarte tinere sau foarte naintate, n special la persoane de sex
masculin, care a crescut rapid n dimensiuni i care prezint semne de
invazie local (paralizie unilateral de corzi vocale, etc.). La examenul
local, nodulul suspect de malignizare este dur la palpare i, de multe ori,
fixat la planurile superficiale i profunde.
Ulterior se constat apariia unei adenopatii loco-regionale i a
fenomenelor de compresiune pe structurile nvecinate (dispnee, disfagie,
disfonie, turgescen jugular, sindrom Bernard Horner).
Antecedentele personale ale bolnavului pot evidenia n unele cazuri
factori care favorizeaz apariia acestei patologii:
existena guii,
radiaiile ionizante,
deficitul de iod din zonele endemice,
89

 iradierea prin terapie cu I131 a formelor de tireotoxicoz.

Cancerul tiroidian evolueaz de obicei cu normotiroidie sau eventual
hipotiroidie si foarte rar (2%) cu hipertiroidie.
Durerea are importan n evaluarea clinic a unui nodul tiroidian. Cu
excepia cancerului medular care poate da uneori un grad mai redus de
durere i mpstare difuz n gland, neoplasmele tiroidiene sunt n
general indolore.
n evoluie, cancerul tiroidian determin compresiunea organelor din jur,
ducnd la apariie unor simptome sugestive:
voce bitonal, rguit (disfonie) indic invazia nervului recurent;
dispneea apare ca o consecin a invaziei traheii, deviaiei i
compresiunii ei;
disfagie - manifestare tardiv, indic infiltrarea neoplazic a
esofagului.
Semnele de suspiciune ale unei degenerescene maligne tiroidiene sunt:
creterea n volum n interval de timp scurt,
induraia i imobilizarea unei gui preexistente,
hemoragia ntr-un nodul preexistent,
esut tiroidian ectopic,
gua dup radioterapie n regiunea cervical.
Examen obiectiv local (Fig. 1)
Se apreciaz dimensiunile, consistena, localizarea nodulului, aderena la
planurile superficiale n poziie static i la deglutiie, prezena
adenopatiei.
Cancerul tiroidian se prezint de cele mai multe ori ca o formaiune
tiroidian neregulat i dur, mobil att la deglutiie ct i la palpare. Pe
msura invaziei capsulei i structurilor peritiroidiene de ctre procesul
neoplazic, formaiunea i pierde mobilitatea, structurile moi supraiacente
devin parial fixate, pentru ca ntr-o faz avansat neoplasmul s
nglobeze n blocul tumoral organele cervicale: traheea, esofagul, nervul
recurent. Mai rar este invadat pachetul vasculo-nervos al gtului: nerv
vag, simpatic cervical, artere carotide, vene jugulare.

Fig. 1. Carcinom tiroidian. Clinic: gu polinodular, dur cu fenomene

compresive laringo-tracheale. (cazuistica Clinicii Endocrinologie Timioara)

90

Explorri:
Pentru diagnosticul preoperator al cancerului tiroidian exist doar
explorri orientative. Diagnosticul de certitudine este stabilit numai prin
examen histopatologic postoperator.
Investigaiile necesare stabilirii diagnosticului cancerului tiroidian:
teste pentru stabilirea funcionalitii glandei: FT3, FT4, TSH,
anticorpii antitiroidieni pentru diagnostic diferenial cu tireopatii
autoimune,
radioiodocaptarea i scintigrafia tiroidian,
ecografia, CT, RMN,
dozarea tireoglobulinei i a calcitoninei serice,
puncia tiroidian cu ac subire,
radiografia cervical anterioar (pentru compresiunea pe trahee),
bariu pasaj esofagian de profil (pentru compresiunea pe esofag),
examen ORL (pentru compresiunea pe nervii recureni i pe
laringe),
examenul imunohistochimic cu diveri anticorpi: - anticitokeratin (CK); anti-tireoglobulin; anti-vimentin; anticalcitonin (Ca); anti-antigen comun leucocitar (LCA); anti-CD
20 (L26); anti-PCNA (antigenul nuclear al proliferrii celulare).
Scintigrafia tiroidian are dubl relevan: imagistic i funcional.
Scintigrafia continu s rmn elementul central pentru diagnosticul i
urmrirea bolnavilor cu cancer tiroidian, oferind informaii importante
pentru secvena terapeutic. Radionuclizii clasic, utilizai n diagnostic,
sunt I i Tc-99 m.
Scintigrafic, majoritatea carcinoamelor tiroidiene prezint aspectul de
nodul rece (Fig. 2, Fig. 3).
Se semnaleaz c prezena nodulului fierbinte nu exclude diagnosticul .
Nodulii calzi sunt considerai benigni, dei s-au constatat carcinoame
n tiroide cu noduli calzi scintigrafic. Aria necaptat, n aceste cazuri,
poate fi mascat de nodulul cald situat anterior sau posterior de tumora
malign. n consecin, este important de efectuat i scintigrafie de profil.
n cazul nodulilor calzi, suspiciunea de neoplasm poate apare atunci
cnd grosimea nodulului este foarte mare. n aceast mprejurare, un
cancer tiroidian cu celule funcionale poate da impresia unei captri mai
intense dect n esutul tiroidian nconjurtor, dei captarea pe unitatea de
volum este mai mic n tumor.
Indicaiile scintigrafiei relativ la nodulii tiroidieni:
n caz de nodul tiroidian unic cu hipertiroidie (examen de elecie
pentru diagnosticul pozitiv de adenom toxic);
pentru aprecierea funcionalitii nodulilor asociai bolii GravesBasedow;
91

n guile uninodulare cu nodul > 1 cm i n cele polinodulare cu

eutiroidie;
pentru evidenierea de variante anatomice tiroidiene i de esut
ectopic (tiroid lingual, struma ovarii);
detectarea metastazelor funcionale de cancer tiroidian (se
efectueaz scintigrama ntregului corp);
detectarea evoluiei retrosternale a guilor voluminoase (indicaie
pentru care n prezent, se folosete predominant tomografia
computerizat).

Fig. 2. Scintigrafie (I131): lob

tiroidian drept cu fixare normal de
radio-iod; Nodul rece n lobul
tiroidian stng
Examen histopatologic: cc. papilar.

Fig. 3. Scintigrafie (I131): lob

tiroidian drept cu fixare normal de
radio-iod; Nodul rece n lobul
tiroidian stng.
Examen histopatologic: cc. folicular.

(cazuistica Clinicii Endocrinologie Timioara)

Ecografia este metoda imagistic de prim intenie. Este util mai ales
cnd scintigrafia este contraindicat (de ex. - sarcin). Ea poate constata
prezena unui sau a mai multor noduli si poate ridica suspiciunea de
malignitate. Are valoare n diferenierea nodulilor chistici, solizi sau
micti. Poate diferenia un chist tiroidian de un nodul solid.
Nodulii chistici pot fi aspirai, aceast metod fiind frecvent curativ, iar
coninutul trebuie supus examenului citopatologic. Leziunile solide sau
mixte corespund de obicei unor tumori care pot fi att benigne ct i
maligne.
Prezena, la ecografie a unor calcificri fine n interiorul glandei tiroide
sugereaz prezena corpilor psammoma n interiorul unui carcinom
papilar, iar prezena unei calcificri mai dense poate semnifica un
carcinom medular.

92

Ecografic, s-a ncercat conturarea unor caractere care s sugereze natura

malign a unui nodul. S-a observat c majoritatea carcinoamelor solide
sunt hipoecogene sau de o ecogenitate mixt. De asemenea, semnul
haloului, cu inel hiperecogenic n jurul leziunii, pledeaz pentru natura
benign, cu toate c el a fost identificat i n carcinoamele difereniate.
Prezena unei formaiuni chistice nu exclude diagnosticul de cancer.
Tomografia computerizat (CT) (Fig. 4) permite evaluarea mrimii
tumorale, a relaiei acesteia cu organele nvecinate i vizualizarea
eventualelor metastaze.
n tomografia computerizat asistat de calculator explorarea se face cu
un fascicul ngust de raze X, iar imaginea se construiete n plan
secionat de fasciculul de raze X.
n funcie de densitate , imaginea se apreciaz ca:
hiperdensitate,
izodensitate,
hipodensitate.
n diagnosticul cancerului tiroidian, performana tomografiei
computerizate rezult din evaluarea mrimii tumorale, a relaiei acesteia
cu organele nvecinate, vizualizarea eventualelor metastaze.
Fig. 4. CT:Tumor
tiroidian
voluminoas de
10/7/5 cm, cu
evoluie paratraheal
stng i mediastinal.
(cazuistica Clinicii
Endocrinologie
Timioara)

Rezonana magnetic nuclear (RMN) (Fig. 5) furnizeaz imagini

foarte bune ale glandei tiroide, inclusiv ale extensiei guilor intratoracice
i ale cancerelor, dar nu distinge leziunile benigne de cele maligne i nu
exploreaz statusul funcional.
RMN d o imagine clar asupra dimensiunii tumorale, de aspect nodular
sau pluri-nodular, asupra relaiilor cu organele nvecinate. Este
important pentru formaiunile tumorale voluminoase care dau fenomene
compresive.
n guile intratoracice furnizeaz o imagine clar asupra dimensiunilor i
asupra relaiilor cu organele nvecinate i cu vasele mediastinale, artnd
gradul de compresiune.
RMN are o acuratee comparabil cu CT n detectarea recidivelor
tumorale n zona cervical sau n limfo-nodulii regionali.
93

Fig. 5. RMN: Tumor poli-nodular voluminoas cu extindere spre mediastin i

fenomene compresive (cazuistica Clinicii Endocrinologie Timioara)

Tomografia prin emisie de pozitroni (PET) este o tehnic imagistic

nuclear att cantitativ ct i tomografic, oferind informaii funcionale
i anatomice pe aceeai imagine. Ofer posibilitatea studierii
metabolismului glucozei, care este modificat n grade diferite n
procesele inflamatorii sau tumorale.
Agentul folosit cel mai frecvent este [18F] fluoro-deoxiglucoz
(18FDG). Acesta este transportat i fosforilat ca un substitut de glucoz
care nu este supus glicolizei i rmne fixat n celulele tumorale. Astfel
se obin imagini in vivo dependente de metabolismul glucozei n
esuturile scanate cu sensibilitate nalt i rezoluie spaial mai mic de 5
mm. Radionuclidul folosit emite un pozitron care este convertit ntr-o
pereche de fotoni dup un traiect scurt de civa milimetri n esut.
Detectarea celor doi fotoni care au un traseu liniar n direcii diferite
permite indicarea locului dezintegrrii radionuclidului.
Celulele canceroase au un metabolism crescut si particular al glucozei.
Prin urmare, aceste celule vor acumula 18FDG n cantitate mare.
Metabolismul crescut al glucozei este prezent n majoritatea tumorilor
maligne, dar PET nu se poate folosi pentru diferenierea nodulilor
tiroidieni benigni de cei maligni.
Scanarea PET este util n special n detectarea metastazelor limfonodale cervicale sau mediastinale la pacienii cu carcinoame tiroidiene
papilare i foliculare care nu capteaz radio-iod (Fig. 6).
Prin combinarea imaginilor CT i PET se obine o localizare anatomic
precis a oricrui focus de captare anormal. Captare crescut a fost de
asemenea observat i n tiroidite.
Puncia aspirativ cu ac subire (Fig. 7a,b,c) pentru citologie este
procedura iniial de elecie pentru evaluarea majoritii pacienilor. (vezi
capitolul nodulii tiroidieni).
94

Fig.6. Cancer tiroidian cu metastaz

ganglionar operat, iradiat cu I131 n intervalul
2004-2005.
Marker tumoral in cretere (Tg=2,1 ng/ml, la
defrenare, cu anti-Tg=19,4 UI/ml).
Eco.-negativ; CT cervical-negativ;
Scanare de corp ntreg cu I131 dup doza
terapeutic de 75 mCi NEGATIV.
Indicaie de prim linie a PET/CT: carcinom
difereniat, cu markeri n cretere i WBS
negativ.
PET/CT -metastaz ganglion latero-cervical
cu indice SUV-4,1.
Reintervenie chirurgical cu ablaie.
EHP- metastaz masiv de carcinom papilar
cu IHC tiroglobulin focal pozitiv.
Reiradiere cu I131; Tg la 6 luni <0,1 ng/ml la
defrenare.
(Din cazuistica i cu bunvoina Dr. Piciu
Doina, Institutul Oncologic Prof. Dr. Ion
Chiricu Cluj-Napoca)

Fig.7,a.Carcinom papilar. Ex. citologic: tireocite

displazice. Nuclei ovalari sau poliedrici cu
anizocromie i anizocarie; vacuole intranucleare.
Celule gigante multinucleare.

Fig.7,b.Carcinom
folicular.
Ex.
citologic: celule cu nuclei hipercromi
cu dispoziie pseudo folicular. Celule
bi-nucleate.

Fig.7,c. Carcinom anaplazic: Ex. Citologic: Tireocite atipice, gigante, multinucleate;

vacuole intranucleare. (Cazuistica Clinicii Endocrinologie)

95

Examenul histopatologic poate stabili cu precizie diagnosticul de cancer

tiroidian.
Investigaiile imunohistochimice ofer informaii suplimentare prin
markerii specifici utilizai, sporind astfel acurateea diagnosticului
citologic i histopatologic n diferite tumori.
Prin aceast metod se identific antigenele legate de suprafaa celulelor
sau de componentele citoplasmatice.
Principiul de baz al reaciilor imunohistochimice const n
recunoaterea specific a unui antigen de ctre un anticorp, prin reacia
antigen-anticorp, complexul rezultat putnd fi vizualizat microscopic.
Reaciile de imunohistochimie se aplic pe piese fixate n formaldehid
10% i incluse la parafin.
Examenul radiologic
Radiografia toracic (Fig.8; Fig.9) i cervical sunt revelatoare pentru
dezvoltarea retrosternal a tumorii tiroidiene, devierea i compresiunea
traheii de ctre tumor, prezena metastazelor pulmonare. Radiografiile
osoase pot evidenia metastazele osoase; acestea apar devreme i pot
constitui manifestarea unui cancer tiroidian ocult.

Fig. 8. Radiografie torace: 1 - Imagine toracic normal. Trahee median;

2. - Gu voluminoas cu evoluie retrosternal; compresiune i deplasare traheal spre dreapta
(cazuistica Clinicii Endocrinologie Timioara)

Fig. 9. Tumor tiroidian cu evoluie

mediastinal. Metastaze pulmonare
(cazuistica Clinicii Endocrinologie
Timioara)

96

Tratament
1. Tratamentul chirurgical
Protocolul operator aplicat la pacienii cu tumori tiroidiene variaz n
funcie de:
diagnosticul histopatologic,
mrimea leziunii iniiale,
vrsta pacienilor,
metastazele limfonodulare i la distan,
grupa de risc n care se ncadreaz.
n cazul CTP i CTF se recomand tiroidectomia total pentru toi
bolnavii. Aceasta reduce rata recurenelor, comparativ cu interveniile
limitate, deoarece multe din CTP sunt multifocale sau bilaterale.
Pentru pacienii cu risc sczut (microcarcinomul unifocal i CTF minim
invaziv) lobectomia poate fi o procedur adecvat.
Chirurgia limfonodular se efectueaz n mod uzual la pacienii cu CTP.
Aceasta trebuie s includ obligatoriu disecia compartimentului central
i opional zona supraclavicular ipsilateral i lanul jugulocarotidian.
Pacienii cu carcinom anaplazic necesit tiroidectomie total i disecie
limfonodular, ns leziunile sunt frecvent mult mai extinse, iar aceste
proceduri au mai mult rol paleativ.
2. Terapia cu I131
Terapia cu I131, se administreaz postoperator din urmtoarele 3
motive:
produce ablaia esutului tiroidian restant i creterea sensibilitii
pentru body scan-ul ulterior; crete specificitatea determinrii Tg
pentru detectarea recurenelor,
poate distruge carcinomul microscopic i scade rata recurenelor
pe termen lung,
este o metod util n detectarea carcinomului persistent.
3. Tratamentul cu levothyroxina (L-T4)
Aceast terapie are dublu scop: corectarea hipotiroidismului indus
chirurgical i supresia TSH. Datele clinice i experimentale au
demonstrat c proliferarea celulelor tiroidiene se face dependent de TSH.
Acesta este motivul pentru care secreia de TSH trebuie s fie inhibat, la
toi pacienii cu CTP i CTF.
Reducerea semnificativ a concentraiei de Tg se obine prin
administrarea unei doze de L-T4 care scade TSH-ul la valori cuprinse
ntre 0.1- 0.4 U/ml.
Doza zilnic de L-T4per kg corp, necesar supresiei TSH, la pacienii
atiroidieni se scade progresiv de la 3-4 g/ kg in copilrie pn la < 1.2
g/ kg la pacienii vrstnici.
97

O problem important care se ridic cu privire la terapia cu L-T4, este

aceea de a administra toat viaa tratamentul n doze supresive, sau ca
acestea s fie ajustate potrivit statusului clinic. Cei mai muli autori
recomand ca, pacienii la care se evideniaz persistena / recurena bolii
sau prezint risc mare de recidiv, s primeasc tratamentul n doze
supresive. Pentru bolnavii cu indicatori de prognostic favorabil i cu
evidena curei complete (Tg seric nedetectabil, ultrasonografie
regiunea cervical, de aspect normal, I131 total body scan negativ), doza
de L-T4 poate fi sczut pn la o valoare a TSH-ului cuprins ntre 0,10,5 U/ml (132).
Carcinomul tiroidian nedifereniat , care nu este TSH dependent i
carcinomul tiroidian medular, derivat din celula C parafolicular nu
beneficiaz de efectele supresive ale TSH-ului, administrarea de L-T4
avnd doar rol substitutiv.
Dozarea radioimunologic a tireoglobulinei serice este o metod
modern de urmrire a bolnavilor operai de cancer tiroidian, constituind
un marker pentru apariia recidivei sau a metastazelor.
Calcitonina, hormon secretat de celulele C parafoliculare, reprezint un
marker tumoral n:
diagnosticul precoce al cancerului medular tiroidian;
diagnosticul diferenial ntre cancerul medular i cel anaplazic;
diagnosticul precoce al recidivelor cancerului medular (local sau
metastaze);
screening-ul familial al cazurilor care fac parte din neoplaziile
endocrine multiple.
Antigenul carcinoembrionar; acest marker a fost gsit n:
celule C normale,
hiperplazia cu celule C,
celule C neoplazice i n serul bolnavilor cu carcinom medular.
Este considerat un marker sensibil la urmrirea evoluiei pacienilor cu
carcinom medular.

98

PARATIROIDELE
Mihaela Vlad
Paratiroidele sunt mici glande endocrine, situate de obicei pe faa
posterioar a lobilor tiroidieni (Fig. 1). Ele secret parathormonul (PTH),
principalul hormon implicat n homeostazia calciului. Cu toate c
volumul lor este mic, rolul pe care-l au n meninerea echilibrului fosfocalcic al organismului este vital. Dimensiunile reduse explic, probabil,
i ntrzierea cu care au fost descoperite, paratiroidele fiind glandele
endocrine cel mai recent descoperite la om.

Fig. 1. Glandele paratiroide (superioare i inferioare), situate pe faa posterioar

a tiroidei

Structura i sinteza PTH

PTH-ul este singurul hormon secretat de paratiroide. El este sintetizat de
celulele principale, fiind implicat n homeostazia fosfo-calcic, alturi de
ali hormoni, cum sunt calcitonina, vitamina D i factorul de cretere
fibroblastic-23 (FGF-23). Are o structur polipeptidic, coninnd 84 de
aminoacizi (Fig. 2), fiind codat de o gen localizat pe cromozomul 11.
PTH-ul are specificitate de specie. Pentru a exercita efecte biologice sunt
necesari doar primii 34 de aminoacizi din molecul.
Mecanismul de aciune a PTH-ului la nivelul receptorilor
PTH-ul acioneaz pe receptorii situai la nivelul membranei celulare din
dou esuturi-int: os i rinichi. Receptorii membranari fac parte din
clasa mare a receptorilor legai de proteinele G. Legarea PTH de
receptori determin activarea adenilatciclazei i fosfolipazei membranare
prin intermediul proteinelor G. Efectele intracelulare sunt mediate de
mesageri secundari reprezentai de AMP ciclic i de sistemul fosfatidil
inozitol diacil glicerol, care activeaz proteinkinaze i, consecutiv,
factori de transcripie intracelulari.
99

Principalul rol al PTH-ului este de a regla nivelul plasmatic al calciului

ionic, prin efectele exercitate la trei niveluri: rinichi, os i intestin.

La nivel renal, PTH-ul crete reabsorbia tubular de calciu n nefronul

distal i scade reabsorbia tubular de fosfor n tubul contort proximal.
Aproape toat cantitatea de calciu ce este filtrat glomerular este
reabsorbit n tubii renali. Mai mult de jumtate din calciul filtrat este
reabsorbit n tubii contori proximali printr-un mecanism pasiv. Din
cantitatea de calciu rmas, 20% este reabsorbit n poriunea ascendent
a ansei lui Henle printr-un mecanism complex pasiv i activ, influenat
ntr-o mic msur de PTH. n nefronul distal este reabsorbit
aproximativ 10% din cantitatea total de calciu filtrat glomerular, printrun mecanism de transport activ transcelular, controlat de PTH.
Reabsorbia de fosfor are loc n proporie de 80% n tubii proximali, iar
8-10% n tubii distali, restul de 10-12% excretndu-se n urin.
Reabsorbia fosforului este inhibat de PTH, efectul pe nefronul proximal
fiind mai important.
O alt aciune renal a PTH-ului este stimularea formrii metabolitului
activ al vitaminei D (1,25 dihidroxivitamina D) prin hidroxilarea 25 OHvitaminei D n poziia 1-alfa.
Efectele renale ale hormonului nu implic prezena vitaminei D.
La nivel osos efectele PTH-ului sunt complexe, deoarece hormonul
acioneaz pe mai multe celule, att direct ct i indirect. Mult vreme, sa considerat c, n os, PTH-ul determin creterea resorbiei cu eliberarea
100

de calciu n circulaie. n realitate, administrarea PTH-ului crete att

resorbia ct i formarea osoas. n raport cu doza i modul de
administrare domin unul dintre cele dou efecte. Administrarea
intermitent a unor doze mici de PTH determin creterea net a masei
osoase trabeculare, cu modificarea doar tranzitorie a calcemiei. Acest
efect este folosit n tratarea osteoporozei cu analogi ai PTH-ului. n
contrast, administrarea continu a PTH-ului duce la reducerea masei
osoase corticale. Acest efect se ntlnete n hiperparatiroidism.
Nu se cunosc nc explicaiile pentru aceste efecte divergente, dar cu
siguran ele sunt determinate de multitudinea de tipuri de celule osoase
pe care hormonul acioneaz att direct ct, i indirect, prin mecanism
autocrin sau paracrin.
La nivel intestinal, PTH-ul stimuleaz absorbia de calciu, aciune
mediat prin vitamina D. n celulele intestinale, 1,25(OH)2-vitamina D
determin sinteza unei proteine implicate n transportul calciului prin
peretele enterocitului. Prin urmare, aciunea intestinal a PTH-ului
necesit prezena vitaminei D (2).
Reglarea secreiei PTH
Concentraia sanguin a calciului ionic reprezint factorul major care
regleaz secreia acestui hormon. S-a demonstrat prezena unor receptori
membranari sensibili la calciu. Creterea concentraiei de calciu circulant
determin activarea acestor receptori membranari. Consecutiv sunt
activai mesagerii secundari intracelulari ce favorizeaz deschiderea
canalelor de calciu, cu creterea rapid a calciului intracelular din
celulele paratiroidiene. Consecutiv acestor modificri sinteza i
eliberarea de PTH se inhib rapid.
Practic, modificrile plasmatice ale calciului ionic sunt detectate de
receptorii membranari i influeneaz secreia PTH-ului prin intermediul
unui sistem de tip feedback negativ.
Ali stimuli care pot influena secreia PTH sunt catecolaminele i
magneziul. Catecolaminele stimuleaz secreia PTH-ului printr-un
mecanism mediat de AMPc. Efectele magneziului asupra secreiei PTHului sunt similare calciului, dar mai reduse cantitativ.
Ali factori hormonali care intervin, alturi de PTH, n reglarea
metabolismului fosfo-calcic:
Calcitonina este un hormon cu structur polipeptidic, alctuit din 32 de
aminoacizi. Ea este secretat de celulele C parafoliculare, situate
intratiroidian, n spaiile dintre foliculii tiroidieni (Fig.3).
Sinteza i secreia hormonului sunt stimulate de creterea brusc a
calcemiei.
Receptorii pentru calcitonin se gsesc n osteoclaste i n tubul contort
proximal renal. Creterea brusc a calcitoninei n circulaie inhib
101

resorbia osoas mediat de osteoclaste i reduce reabsorbia renal a

calciului.
Totui s-a constatat c nivelele constant sczute ale calcitoninei la
pacienii cu tiroidectomie sau concentraiile crescute ale hormonului la
bolnavii cu carcinom medular tiroidian nu sunt nsoite de fenomene
metabolice osoase semnificative sau de modificri ale calcemiei,
sugernd ideea c, la om, calcitonina nu are un efect semnificativ asupra
metabolismului fosfocalcic.
n patologia uman, calcitonina este un marker tumoral specific pentru
carcinomul medular tiroidian derivat din celulele C parafoliculare. De
asemenea, ea este folosit ca tratament n osteoporoz.

Fig. 3. Celulele C parafoliculare intratiroidiene

Vitamina D nu este considerat cu adevrat o vitamin, deoarece aportul

nutritiv nu este esenial la persoanele care se expun la soare. Ea se poate
sintetiza n piele sub aciunea razelor ultraviolete, din precursorul 7dehidrocolesterol (Fig. 4) i reprezint, mai degrab, un prohormon
pentru 1,25(OH)2-vitamina D sau calcitriol. Cea din urm reprezint
forma activ a vitaminei D, ce se comport ca un adevrat hormon,
acionnd pe receptori specifici. n cazul expunerii insuficiente la soare,
sursa alternativ de vitamina D pentru organism rmne alimentaia. Ea
se gsete n cantiti mari n ficat, ou, uleiul de pete, dar poate avea i
origine vegetal.
Vitamina D de origine vegetal se numete vitamina D2 sau
ergocalciferol, iar cea de origine animal, format n piele sub influena
razelor ultraviolete, este denumit vitamina D3 sau colecalciferol (Fig.5).
Cele dou forme au o putere biologic echivalent i sunt activate la fel
de eficient de hidroxilazele umane.
Odat absorbit din intestin, vitamina D trece n circulaia sanguin
legat de proteine de transport. Ajuns n ficat, vitamina D este
hidroxilat n poziia 25 sub aciunea 25-hidroxilazei formndu-se 25
OH-vitamina D (Fig. 4). Procesul hepatic de 25-hidroxilare a vitaminei D
nu este influenat de mecanisme de reglare. De aceea, concentraia din
102

snge al 25 OH-vitaminei D se consider c reflect cantitatea de

vitamin D existent n circulaie. A doua etap a procesului de activare a
vitaminei D are loc n rinichi, sub aciunea unei enzime 1 -hidroxilaza,
ce se gsete n tubul contort proximal. Se formeaz 1,25(OH)2-vitamina
D sau calcitriolul (Fig. 4), care reprezint forma final, activat, a
vitaminei D. Spre deosebire de procesul de 25-hidroxilare, 1 hidroxilarea renal este controlat prin mecanisme de reglare. PTH-ul i
hipofosforemia stimuleaz acest proces, n timp ce creterea calcemiei i
produsul final - 1,25(OH)2-vitamina D, inhib activitatea enzimei.

Fig. 4. Sinteza i activarea vitaminei D3

Aciunea calcitriolului se realizeaz prin legarea sa de un receptor

intranuclear, care regleaz transcripia ADN n ARN. Receptorii pentru
1,25(OH)2-vitamina D se gsesc n multe esuturi i organe.
n intestinul subire, 1,25(OH)2-vitamina D stimuleaz absorbia activ a
calciului. La acest nivel, vitamina D activat controleaz transportul
transcelular al calciului prin stimularea sintezei proteinelor de transport:
calcium binding protein sau calbindin, calmodulina i Ca2+ - ATPaz. Se poate spune c absorbia intestinal a calciului nu se face n
103

absena vitaminei D activate. Absorbia intestinal de fosfor este

secundar celei de calciu.

Vitamina D2 - Ergocalciferol

Vitamina D3 Colecalciferol

Fig. 5.Structura vitaminelor D2 i D3

n os efectele 1,25(OH)2-vitaminei D sunt numeroase. Ea induce sinteza

de osteocalcin i reduce sinteza colagenului de tip 1. S-a mai artat ca
1,25(OH)2-vitamina D stimuleaz diferenierea osteoclastelor din celulele
stem precursoare i crete resorbia osoas indus de osteoclaste.
Principalul rol al vitaminei D la nivelul osului este, ns, de a asigura
condiiile de mineralizare adecvat, prin realizarea unor concentraii
corespunztoare de calciu i fosfor n snge.
n paratiroide, 1,25(OH)2-vitamina D inhib, mpreun cu un nivel
crescut de calciu, secreia de PTH. Acest efect are aplicabilitate clinic n
tratarea cu vitamina D activat a pacienilor cu insuficien renal cronic
i hiperparatiroidism secundar.
Recent au fost descrise i alte aciuni ale 1,25(OH)2-vitaminei D,
denumite non-clasice sau non-calcemice, exercitate pe celule sau
esuturi care posed receptori specifici: esut muscular, sistem nervos
central, sistem imun, tegumente i chiar unele celule neoplazice. Astfel,
n ultimii ani, se crede c vitamina D ar putea avea roluri importante n
imunomodulare, diferenierea celular, inhibarea proliferrii celulare
anormale, creterea forei musculare. Asupra sistemului imun,
1,25(OH)2-vitamina D exercit un efect imunomodulator prin mecanisme
paracrine. Ea favorizeaz activarea macrofagelor, dar inhib prezentarea
antigenic. Intervine i n diferenierea limfocitelor spre subtipuri ce nu
sunt implicate n autoimunitate sau n rejetul transplantului.

104

Factorul de cretere fibroblastic-23 (Fibroblast growth factor 23) este,

probabil, cel mai important reglator al concentraiei serice a fosfatului,
alturi de PTH. Acest hormon are o structur polipeptidic, fiind alctuit
din 251 de aminoacizi i este secretat de osteocite i osteoblaste, ca
rspuns la creterea concentraiei serice a fosfatului. Acioneaz la
nivelul rinichiului, pe tubii contori proximali, unde scade reabsorbia
fosfatului, similar cu PTH-ul (9). Pe lng efectul fosfaturic, FGF-23
diminu sinteza renal a 1,25(OH)2-vitaminei D prin inhibarea 1-
hidroxilazei. n condiii fiziologice, FGF-23 inhib sinteza PTH-ului. Se
consider c are un rol esenial n reglarea concentraiei fosfatului la
pacienii cu boal cronic de rinichi.
Metabolismul fosfo-calcic
Organismul uman conine aproximativ 1000 g de calciu, din care 99%
este situat n os, iar 1% n lichidul extracelular i esuturile moi. Din
calciu osos, 99% se gsete sub form stabil, iar 1% reprezint pool-ul
schimbabil, care poarte fi mobilizat rapid i ptrunde n mediul
extracelular i intracelular. Aceast cantitate mic din lichidul
extracelular i din spaiul intracelular are un rol important n desfurarea
unor procese fiziologice. Calciu extracelular intervine n mineralizarea
oaselor i cartilajelor, servete drept co-factor pentru mai multe enzime
extracelulare, n mod special pentru cele care intervin n cascada
coagulrii, i reprezint o surs de ioni de calciu pentru o serie de procese
celulare. Astfel, calciul intervine n activitatea neuromuscular, n
contractilitatea miocardic i a musculaturii netede, n eliberarea
neurotransmitorilor i n secreia hormonal. n circulaie, 50% din
calciu este legat de proteine, n principal albumine, sau de anioni
(bicarbonai, fosfai). Calciul ionizat se gsete n cantitate de
aproximativ 5mg/l i reprezint fracia activ biologic, care este
controlat prin mecanismele de reglare hormonale.
n ceea ce privete fosforul, organismul conine circa 500g, sub form de
ioni fosfat, repartizat astfel: 425g n oase, 75g n celule i 2,8-4mg/100ml
n plasm. Aproximativ 85% din cantitatea total de fosfor a
organismului este depus n os. Restul se gsete sub form organic i
anorganic n spaiul intracelular i extracelular. Fosforul organic intr n
compoziia a numeroase moleculele i structuri celulare, cum sunt ADNul, membranele celulare i unii mesageri secundari. Mai mult, procesul
de fosforilare proteic intervine n reglarea activitii enzimatice i a
receptorilor. Spre deosebire de calciu, doar 12% din fosforul circulant
este legat de proteine sau formeaz complexe cu calciu, magneziu i ali
cationi.
Concentraiile calciului i fosfatului din circulaie sunt meninute relativ
constante, prin mecanisme complexe n care intervin, n principal, PTH,
105

vitamina D activat i FGF-23. La rndul lor, nivelurile plasmatice ale

calciului i fosfatului intervin n reglarea secreiei PTH-ului, 1,25(OH)2vitaminei D i FGF-23.
n exemplele urmtoare vom vedea cum intervin mecanismele
homeostatice n cazul unei hipocalcemii sau hipercalcemii. n cazul
scderii concentraiei calciului ionizat din circulaie are loc, n primul
rnd, creterea absorbiei intestinale a ionului. Aceasta este consecina
interveniei mecanismelor homeostatice declanate de scderea calcemiei
ionizate. Hipocalcemia activeaz secreia de PTH, care, la rndul ei,
crete sinteza 1,25(OH)2-vitaminei D n tubii proximali renali. Vitamina
D activat acioneaz direct pe enterocit sporind transportul transcelular
activ al calciului. Creterea absorbiei intestinale a calciului reprezint
mecanismul cel mai important care intervine n caz de hipocalcemie, dar
nu este singurul. La nivelul rinichiului, crete reabsorbia calciului filtrat,
prin mecanism activ, sub influena PTH, dar i prin transport
transepitelial pasiv, independent de PTH sau vitamina D. Sub aciunea
PTH i a 1,25(OH)2-vitamina D este stimulat i resorbia osoas cu
eliberarea calciului de la acest nivel. n urma procesului de resorbie
osoas se elibereaz i fosfai, care ar putea duce la scderea calcemiei
ionizate prin chelarea calciului i formarea de compui insolubili. Mai
mult, excesul de fosfai din circulaie ar putea inhiba i sinteza renal a
1,25(OH)2-vitamina D i chiar procesul de resorbie osoas. Acest aciuni
sunt, ns, contracarate de efectul fosfaturic al PTH-ului i FGF-23. Prin
toate aceste mecanisme complexe homeostatice, nivelul calcemiei
ionizate este readus n limite normale.
Hipercalcemia stimuleaz mecanisme opuse hipocalcemiei: inhib
secreia paratiroidian i scade sinteza renal a 1,25(OH)2-vitamina D.
Consecinele deficitului de PTH i de vitamina D activat sunt: scderea
absorbiei intestinale a calciului, creterea eliminrilor renale de calciu i
scderea excreiei renale a fosfailor, reducerea resorbiei osoas. Toate
aceste mecanisme determin, n condiii fiziologice, revenirea calcemiei
la valori normale.

106

Insuficiena paratiroidian (Hipoparatiroidismul)

Insuficiena paratiroidian reprezint o situaie patologic ce rezult din
hipofuncia glandelor paratiroide.
Istoric. Tetania a fost descris la copii de Clark n 1815, iar termenul de
tetanie a fost introdus n 1852 de Corvisart, pentru a o deosebi de tetanos.
Tabloul clinic a fost descris magistral de Trousseau n 1868.
Descoperirea paratiroidelor de ctre Sandstrm n 1880 i observaiile
clinice i experimentale realizate la sfritul secolului XIX i nceputul
secolului XX au dus la concluzia c la baza tetaniei st insuficiena
paratiroidian prin hipocalcemia pe care o determin.
Etiologie. Cea mai frecvent cauz a hipoparatiroidismului o constituie
lezarea sau ndeprtarea chirugical a glandelor paratiroide n cursul unei
operaii pe tiroid. Mai rar, afeciunea se datoreaz distrugerii glandelor
prin hemoragie, infecie sau iradierea tiroidei cu raze Rntgen sau cu iod
radioactiv. Uneori cauza hipoparatiroidismului nu poate fi gsit, fiind
etichetat ca idiopatic (Tabel 1).
Fiziopatologie: n toate cazurile, indiferent de etiologia insuficienei
paratiroidiene, scderea secreiei de parathormon diminu absorbia
calciului la nivelul intestinului i reduce activitatea osteocitelor i
osteoclastelor. La nivelul rinichiului scade fosfaturia. Consecinele sunt
reducerea concentraiei calciului din snge i creterea fosforemiei.
Hipocalcemia duce la creterea excitabilitii neuro-musculare, senzitive,
vegetative i a sistemului nervos central. Tulburrile trofice sunt
secundare hipocalcemiei, iar o parte din fosfatul tricalcic ce se formeaz
n circulaie datorit hiperfosforemiei, se depune n oase, viscere i vase.
La o scdere a calcemiei totale sub 7 mg/dl apare criza de tetanie.
Manifestrile clinice sunt reprezentate de criza de tetanie, semnele de
tetanie latent i tulburrile trofice.
Criza de tetanie const n contractura spastic, simetric a membrelor, contractura
musculaturii peribucale i hiperextensia trunchiului (opistotonus). Este
precedat de crampe i parestezii i stare de ru general. Contractura la
mn se traduce prin spasmul carpal, care d minii aspectul descris sub
denumirea de mna de mamo" caracterizat prin flexia articulaiilor
cotului, pumnului i metacarpo-falangiene, cu extensia articulaiilor
interfalangiene i adducia forat a policelui. Spasmul pedal se manifest
prin extensia i adducia forat a coapsei i gambei, flexia degetelor i a
piciorului.
La copil apare destul de frecvent spasmul laringian. n cazuri severe apar
tulburri n respiraie, cianoz i sufocare. La adult, spasmul laringian
poate fi confundat cu astmul bronic. Spasmele generalizate se nsoesc
107

de fotofobie, greutate n vorbire (disartrie) i spasme viscerale (tetanie

gastrica, spasm piloric).
Tulburrile psihice sunt frecvente, de la iritabilitate, anxietate, depresie i
panic, pn la delir i stupor.
Tabel 1. Cauzele insuficienei paratiroidiene
Posttiroidectomie
Dup administrarea
iodului radioactiv
Afectarea secundar a
paratiroidelor
Insuficien
paratiroidian
lezional
Autoimun

Neonatal
Idiopatic
La nou-nscut

Insuficien
paratiroidian
funcional

Iatrogen

extirparea paratiroidelor
necroza ischemic a
paratiroidelor
pentru tratamentul cancerului
tiroidian sau al hipertiroidiilor
sarcoidoz
boal Wilson
hemocromatoz
metastaze
afectarea autoimun a
paratiroidelor (anticorpii
antiparatiroidieni pot fi crescui)
se poate asocia cu alte boli
autoimune n poliendocrinopatia
autoimun de tip I
agenezie paratiroidian izolat
sindromul di George (cnd se
asociaz cu aplazie timic)
rar, cnd nu se gsete alt cauz
indus de hipercalcemia matern
posttiroidectomie sau
postparatiroidectomie
indus de unele medicamente sau
substane: doxorubicin,
cimetidin, aluminiu, etanol
prin deficit sever de magneziu
dup tratamente cu:
aminiglicozide, cisplatin, digoxin,
diuretice, amfotericin B

Semnele latente ale tetaniei

au o importan deosebit, deoarece pot fi cutate, fiind prezente n
perioadele dintre crizele paroxistice. Ele sunt manifestri de
hiperexcitabilitate neuromuscular, fiind evideniate prin semnul
Chvostek, manevra Trousseau, testul hiperpneei provocate, semnul Weiss
i semnul Lust.
Semnul Chvostek (Fig. 6) sau al facialului se obine prin percuie, la
nivelul treimii externe a unei linii care unete comisura bucal cu lobul
urechii. Se noteaz contracia n secus a buzei superioare de partea
percutat. Dup gradul de hipocalcemie se obin 4 grade: gradul I se
108

contract buza superioar de partea percutat; gradul II se contract i

aripa nasului; gradul III se contract hemifaa i gradul IV se contract i
buza de partea opus.

Fig. 6. Semnul Chvostek i semnul Trousseau (mna de mamo)

cazuistica Clinicii Endocrinologie Timioara

Manevra Trousseau (Fig. 6): se aplic un garou sau maneta unui

tensiometru pe braul bolnavului i se induce o ischemie total. Dup 3
minute, n insuficiena paratiroidian apare mna de mamo.
Testul hiperpneei provocate: ventilaia ampl i forat, cu ritm
respirator de 30-40 respiraii pe minut, timp de 3 minute induce la
hipoparatiroidieni mna de mamo, uni sau bilateral, uneori chiar
criza complet de tetanie.
Semnul Weiss: se obine o contracie n secus a sprncenei, dup
percuia marginii externe a acesteia, deasupra arcadei zigomatice.
Semnul Lust: percuia capului peroneului duce la flexia i abducia
piciorului.
Manifestrile cronice ale hipopartiroidismului
sunt determinate de hipocalcemia prelungit i se traduc printr-o serie de
tulburri trofice.
Tegumente i fanere. Tegumentele sunt uscate, scuamoase, prul este
uscat i friabil, unghiile sunt friabile, casante, cu striaii transversale i cu
pete albe pe suprafaa lor (leuconichii).
Tulburri dentare. Dac boala apare n perioada de erupie dentar se
observ o aplazie sau hipoplazie dentar, cu rdcini scurte, mai ales la
molari. La orice vrst apar tulburri trofice ale smalului, care prezint
striaii brune sau pete punctiforme, mai ales la incisivi, ce d aspectul de
dantur nengrijit. Dinii sunt casani i se cariaz uor.
Ochii. La 10-15% dintre cazuri apare o cataract de tip endocrin,
subcapsular.
109

La nivelul scheletului crete densitatea osoas, datorit lipsei PTH-ului

ce determin reducerea remodelrii osoase i prin depunerea de fosfat
tricalcic n os.
Calcificarea nucleilor cenuii de la baza creierului (sindromul Fahr),
rar, este observat mai ales la cazurile cu insuficien paratiroidian
debutat n copilrie i se manifest prin tulburri extrapiramidale, crize
comiiale generalizate sau episoade epileptice focale, ameeli, sincope,
delir, deficit intelectual. Aceste calcificri pot fi decelate prin examenul
CT.
Explorri de laborator i paraclinice:
Parametrii metabolismului fosfo-calcic:
Calcemia i calciu ionic sunt sczute la mai multe
determinri;
Fosforemia este crescut;
Fosfataza alcalin este normal;
Calciuria i fosfaturia sunt sczute;
Dozarea PTH-ului:
PTH-ul este sczut sau nedetectabil;
Explorri electrice:
Electromiograma (EMG) evideniaz activitate muscular
repetitiv dublete, triplete sau multiplete n repaus sau dup
hiperpnee;
Electrocardiograma (ECG) prezint modificri caracteristice:
alungirea intervalului Q-T, iar unda T este ampl, ascuit i
simetric; modificrile ECG se remit dup administrarea de
calciu I.V.;
Electroencefalograma (EEG) poate evidenia modificri
iritative difuze, dar fr ca s existe un traseu caracteristic
tetaniei.
Diagnostic diferenial
1. Spasmofilia (tetania cronic constituional normocalcemic)
prezint, din punct de vedere clinic, aceleai manifestri ca i
insuficiena paratiroidian: contracii musculare spontane, crampe
musculare, pn la criza major de tetanie. La aceti bolnavi
fondul comun calcic este diminuat, dar calcemia este normal.
Spasmofilia este o boal normocalcemic, dar hipocalcic. Este
determinat de o carena de calciu prin aport insuficient, absorbie
deficitar (dat de carena de vitamina D sau de diverse enterite)
sau prin spolierea organismului (dup sarcin, alptare, etc.).
2. Pseudo-hipoparatiroidia este rar i reprezint un sindrom de
rezisten a receptorului la aciunea PTH. Afeciunea a fost
descris pentru prima dat de Albright n 1942, fiind primul
110

sindrom de rezisten la hormoni. Afeciunea este familial i

asociaz semne de tetanie i tulburri trofice similare
hipoparatiroidismului. Pacienii prezint un aspect clinic
particular: talie mic, obezitate, facies rotund, brahimetacarpie,
brahimetatarsie, calcificri subcutane i debilitate mintal.
Explorrile de laborator arat hipocalcemie, hiperfosforemie, dar
nivelul PTH-ului este crescut.
3. Cu alte tetanii:
din alcaloza metabolic sau respiratorie;
din cursul rahitismului i osteomalaciei;
din hipomagneziemia sever;
4. Cu alte stri convulsive din:
Epilepsie;
tumori cerebrale;
encefalita saturnin.
Tratament
Tratamentul profilactic se refer la o serie de precauii care trebuie
luate n cursul operaiilor pe tiroid i paratiroide.
Tratamentul n criza de tetanie reprezint o urgen medical. Scderea
calcemiei se combate cu sruri de calciu, (gluconat, clorur sau lactat de
calciu), preferabil calciu gluconic 10% administrat n injecii i.v. lent, 20
- 60 ml (practic nu se scoate acul din ven pn cnd nu se rezolv criza
de tetanie). Uneori este necesar continuarea administrrii de calciu n
perfuzie lent. Se asociaz ntotdeauna i un sedativ injectabil, cum ar fi
Fenobarbital, Diazepam, Clorpromazin, etc.
Tratamentul de fond se face prin administrarea de calciu i vitamina D.
Acest tratament are ca obiectiv meninerea calcemiei normale pentru
prevenirea crizelor de tetanie i a complicaiilor hipocalcemiei.
Calciul se administreaz, preferabil, per os, n doz de 1-3g/zi.
Tratamentul trebuie divizat n mai multe prize zilnice i administrat n
timpul sau dup mncare, eventual cu o butur pe baz de citrice, pentru
creterea aciditii gastrice. Este obligatoriu ca administrarea de calciu s
fie asociat cu vitamina D, preferabil sub form activat, deoarece n
insuficiena paratiroidian este redus hidroxilarea renal a vitaminei D,
aceasta fiind dependent de PTH. Se recomand Alpha-D3 sau Calcitriol
n doz de 0,25 1 g/zi. Se mai utilizeaz preparatul A.T. 10 sau
Tachystin 0,2 1 mg/zi.

111

HIPERPARATIROIDISMUL
Hiperparatiroidismul reprezint secreia n exces de PTH. El se clasific
n:
primar,
secundar,
teriar.

Hiperparatiroidismul primar (HPP)

Hiperparatiroidismul primar reprezint hipersecreia autonom de PTH,
de la nivelul uneia/mai multor glande paratiroide.
Etiologie:
1.
Adenomul paratiroidian (tumor benign dezvoltat ntr-o singur
gland paratiroid) hipersecretant de PTH reprezint cauza cea
mai frecvent -80% din cazuri;
2.
Hiperplazia paratiroidian primar a tuturor celor 4 glande
paratiroide -15% din cazuri;
3.
Carcinomul paratiroidian este foarte rar, 1-2%, avnd prognostic
nefavorabil deoarece determin metastazare precoce.
Hiperplazia paratiroidian poate s apar i n cadrul sindroamelor de
neoplazie endocrin multipl: MEN 1 (adenom hipofizar,
hiperparatiroidism primar, tumori enteropancreatice endocrine), MEN 2A
(hiperparatiroidism primar, carcinom medular tiroidian, feocromocitom)
sau hiperparatiroidism primar familial.
Fiziopatologie
Secreia crescut a PTH determin:
La nivel intestinal, creterea absorbiei Ca;
La nivel osos, creterea activitii osteoclastelor i osteoblastelor,
ceea ce determin osteoliz cu rezorbie osoas, apariia de geode,
subierea compactei osoase;
La nivel renal:
apare hiperfosfaturie,
hipercalcemia determin. leziuni ale tubului renal distal i
colector, cu poliurie hipostenuric ADH-rezistent,
scade eliminarea urinar a H+ si crete eliminarea de HCO3-, cu
alcalinizarea urinii i apariia litiazei renale, nefrocalcinozei,
pielonefritei uropatice, n final ajungndu-se la IRC.
n cazuri severe se pot observa calcificri ale esuturilor moi.

112

Tablou clinic
Hiperparatiroidismul primar se prezint sub mai multe forme: clasice simptomatice, oligosimptomatice i asimptomatice.
Debutul bolii este n general insidios. Tabloul clinic clasic este tot mai
rar ntlnit, odat cu determinarea tot mai frecvent a calcemiei, ca
investigaie de rutin. n prezent, circa 85% dintre pacieni nu au semnele
clasice osoase sau renale, fiind asimptomatici.
1. Manifestrile osoase
Afectarea osoas clasic se numete osteita fibrochistic sau boala
Recklinghausen, care se manifest prin:
dureri osoase (ale oaselor lungi, vertebrale, bazin), accentuate la
presiunea direct asupra osului,
tumefacii osoase, localizate, cu dimensiuni variate, determinate
de chistele osoase sau de tumorile brune,
scderea densitii osoase cu apariia osteoporozei secundare i a
fracturilor la nivelul tumefaciilor, aprute la solicitri minime
(fracturi pe os patologic) i care evolueaz cu calus vicios.
tasrile vertebrale ce apar datorit osteoporozei pot determina
cifoz, scolioz.
2. Manifestrile renale sunt reprezentate de:
poliurie hipostenuric (prin afectarea capacitii de concentrare a
urinii de ctre hipercalcemie): pn la 5litri/24h, cu polidipsie.
Urina are densitate de aprox. 1000, poliuria fiind rezistent la
administrarea de ADH;
litiaza renal (n prezent sunt mai rare, <15%): pot s apar
calculi uni/bilaterali, formai din oxalai i fosfai de calciu, ce
recidiveaz rapid dup litotriie. Cauzele litiazei sunt reducerea
eliminrii de H+ n urin, creterea HCO3 urinari i alcalinizarea
urinii;
nefrocalcinoza: reprezentat de depunerea Ca n parenchimul
renal;
n stadii avansate scade funcia renal, cu IRC (prin: litiaza
renal, nefrocalcinoz sau nefrit interstiial).
3. Manifestrile cardiovasculare sunt reprezentate de:
Bradicardie,
aritmie extrasistolic,
HTA,
hipertrofia ventriculului stng,
pe EKG apare scurtarea intervalului Q-T.
4. Alte manifestri nespecifice datorate hipercalcemiei:
astenie psihic, depresie, dificulti de concentrare, modificri de
personalitate,
113

scdere ponderal (30%),

astenie muscular, n general proximal la nivelul membrelor
inferioare,
anorexie, dispepsie, grea, vrsturi, constipaie,
risc de pancreatit, ulcer gastroduodenal,
manifestri articulare: foarte rar condrocalcinoza poate da atacuri
de pseudogut,
calcificri metastatice: subcutanate (prurit), viscerale ( de ex.
vasculare, renale, pulmonare, etc.).
Formele clinice ale HPP
n prezent HPP se prezint sub dou forme clinice: simptomatice i
asimptomatice.
HPP simptomatic prezint tabloul clinic descris mai sus, cu afectri
multisistemice, dominate de cele osoase i renale. Incidena acestei forme
s-a redus mult n ultimele decenii. La ora actual ea este mai frecvent n
rile n care determinarea calcemiei este limitat (de ex. China,
Brazilia), mai ales dac n zona geografic respectiv este frecvent i
carena de vitamin D. Aceast caren agraveaz hiperparatiroidismul,
imprimnd n unele cazuri caracterul simptomatic al bolii.
HPP asimptomatic. Pacienii ncadrai n aceast form de boal nu
prezint semne sau simptome specifice induse de hipercalcemie. Eu sunt
depistai, de obicei, ntmpltor, prin determinarea calcemiei, care apare
crescut. O parte dintre pacieni pot s prezinte unele acuze mai mult sau
mai puin specifice, cum ar fi hipertensiune arterial, leziuni cardiace
valvulare, ulcer peptic, astenie, tendin la depresie. Cei mai muli dintre
pacienii ncadrai n aceast form de HPP nu prezint niciun fel de
acuze. Practicarea sistematic a screening-ului biochimic pentru calcemie
a dus la descoperirea acestei forme de boal, a crei inciden a crescut
semnificativ n ultimele dou decenii.
n prezent incidena HPP asimptomatic este net superioar celui
simptomatic.
Explorri de laborator i paraclinice:
Parametrii metabolismului fosfo-calcic:
Calcemia i calciu ionic sunt crescute la mai multe
determinri, frecvent peste 11 mg%;
Fosforemia este sczut, sub 3 mg% (prin efectul
fosfaturic al PTH);
Fosfataza alcalin i osteocalcina sunt crescute, prin
accelerarea turnover-ului osos;
Hidroxiprolina urinar crete,
Calciuria i fosfaturia sunt crescute, raport P ur/P pl>20;
Dozarea PTH-ului: PTH-ul este crescut;
114

 Examenele radiologice pot s evidenieze leziunile osoase:

osteoporoza - spre deosebire de alte etiologii ale
osteoporozei, in HPP se pierde os cortical ceea ce
determin resorbie subperiostal a osului cortical, cu
pstrarea masei trabeculare (fig. 8). Compacta osului se
subiaz, canalul medular se mrete, apar geode n
sistemul trabecular. Vertebrele se demineralizeaz i pot
s apar tasri vertebrale;
lamina dura de la nivelul. alveolei dentare poate disprea
aprnd parodontoza;
craniul apare vtuit, demineralizat, ca i n boala Paget;
la nivelul oaselor mici ale minii se observ
demineralizarea epifizelor, ce apar pe radiografii ca
mncate de molii;
la nivelul oaselor lungi apar chiste osoase ca nite caviti
unice sau polichistice, nconjurate de compact;
tumorile cu mieloplaxe apar la suprafaa oaselor lungi, ca
o arie clar, delimitat de cortical, uneori aspectul fiind
polichistic (ca i spuma de spun) (fig. 7);
fracturile pot s apar la nivelul chistelor sau tumorilor cu
mieloplaxe.

Fig. 7. HPP Radiografie de humerus bilateral, tibie i peroneu: tumori cu

mieloplaxe (cazuistica Clinicii Endocrinologie Timioara)

a) Osteodensitometria DXA evideniaz osteoporoza.

b) Testele imagistice se consider c nu au valoare pentru
diagnosticul pozitiv al HPP. Aceste investigaii sunt utile pentru
localizarea adenomului paratiroidian, dar efectuarea lor de rutin, n toate
cazurile este controversat. Sunt indicate n cazurile de
hiperparatiroidism persistent sau recidivat postoperator, fiind utile i
115

pentru ghidarea interveniei chirurgicale atunci cnd pacientul nu poate fi

operat de un chirurg cu experien n intervenii chirurgicale pe
paratiroide.
Investigaiile imagistice paratiroidiene sunt reprezentate de:
scintigrafie paratiroidian cu Tc99mSestamibi,
ecografie de nalt rezoluie a regiunii cervicale,
tomografie computerizat (CT),
rezonan magnetic nuclear (RMN).
Scintigrafia paratiroidian cu Tc99mSestamibi (Fig. 8) este considerat
metoda cea mai sensibil i specific, permind scanarea att a regiunii
cervicale ct i a mediastinului.
Diagnostic diferenial
n cazul HPP diagnosticul diferenial se face cu alte cauze de
hipercalcemie:
hipertiroidism,
intoxicaia cu vitamina D sau A,
sindromul lapte-alcaline,
boala Addison,
imobilizarea prelungit,
tumori maligne,
hipercalcemie familial hipocalciuric.
Dozarea PTH-ului ajut la diagnosticul diferenial. Valorile mari ale
PTH-ului apar n HPP, pe cnd n toate celelalte situaii hipercalcemia
determin supresia PTH-ului.

Fig. 8. Scintigrafie paratiroidian: (99mTc-sestamibi): acumulare a

radionuclidului de intensitate crescut la polul inferior al lobului
drept tiroidian i o mic acumulare a radionuclidului n 1/3
superioar a paratiroidei stngi. (Poliadenomatoz paratiroidian;
cazuistica Clinicii Endocrinologie Timioara)

116

Tratament
a)
Tratament igieno-dietetic: se recomand diet cu aport
mai redus de lactate i evitarea cderilor care pot favoriza apariia
fracturilor;
b)
Tratamentul chirurgical reprezint terapia curativ n
aceast boal. Intervenia depinde de substrat: dac este un adenom, se
excizeaz glanda afectat. Dac intraoperator toate cele 4 paratiroide apar
mrite in volum, fiind vorba de hiperplazie, se nltur 3+1/2 din glande,
lsndu-se o dintr-o paratiroid pentru evitarea hipocalcemiei sau se
extirp toate paratiroidele i se implanteaz o jumtate dintr-o gland la
nivelul antebraului.
Dac postoperator apare insuficiena paratiroidian, se trateaz cu
preparate de calciu i vitamina D.
c)
Tratamentul medicamentos are ca scop scderea
calcemiei. Se administreaz n hipercalcemiile acute, n formele
asimptomatice care nu se opereaz i preoperator, cnd valoarea
calcemiei este foarte mare. Acesta include:
hidratare adecvat, per os sau perfuzie endovenoas cu soluie
salin,
reducerea aportului de calciu i vitamina D,
administrare de diuretice de ans (Furosemid),
calcitonina,
bisfosfonaii: au efecte benefice, reducnd calcemia prin
inhibarea resorbiei osoase,
estrogenii (la femeile postmenopauzale): scad calcemia avnd, de
asemenea, efect benefic antiresorbtiv pe os,
Agenii calcimimetici (Cinacalcet): se leag de receptorii pentru
calciu de la nivelul celulei paratiroidiene, crescndu-le
sensibilitatea la calciu circulant i, astfel, scznd secreia de
PTH,
Efectele de normalizare a calcemiei ale bisfosfonailor i estrogenilor nu
sunt mari.
Monitorizarea formelor asimptomatice de boal se va face pe termen
lung, pentru a identifica cazurile cu evoluie progresiv.

117

Hiperparatiroidismul secundar
Hiperpartiroidismul secundar reprezint o secreie n exces de PTH ce
apare prin perturbarea mecanismelor care influeneaz secreia acestui
hormon: hipocalcemie, scderea nivelurilor plasmatice de calcitriol i
hiperfosfatemie.
Etiologie:
carena prelungit de Calciu i/sau vitamina D,
osteomalacie,
rahitism,
sindroame de malabsorbie,
rezecie extins intestinal, by-pass intestinal,
insuficiena renal cronic.
Fiziopatologie (Fig. 9):
Hipocalcemia cronic stimuleaz permanent glandele paratiroide, care se
vor hiperplazia.
masei de nefroni:

excreiei de P3+

sintezei de 1,25(OH)2D
absorbie intestinal de Ca

Retenie de P3+

hipo Ca

stimularea si hiperplazia glandelor paratiroide

Fig. 9. Mecanismele fiziopatologice implicate n dezvoltarea
hiperparatiroidismului secundar din IRC

n insuficiena renal cronic mecanismele fiziopatologice care conduc la

instalarea hiperparatiroidismului secundar sunt (fig. 10):
diminuarea masei parenchimului renal funcional, care determin
reducerea produciei de calcitriol prin scderea hidroxilrii renale
a 25-OH-vitamina D,
118

hipocalcemia ce apare secundar reducerii absorbiei intestinale

datorit deficitului de calcitriol, determin stimularea secreia de
PTH,
scderea excreiei urinare de fosfat duce la creterea sa n ser.
Fosforul seric n exces cheleaz calciul din ser, determinnd
accentuarea hipocalcemiei; hiperfosfatemia amplific i inhibarea
hidroxilazei renale.
Excesul de PTH din hiperparatiroidismul secundar are ca substrat o
hiperplazie paratiroidian. La nivel osos PTH-ul determin o cretere a
turnover-ului cu dezvoltarea, n timp, a osteopatiei renale.
Tratament: calcitriol (Rocaltrol), preparate de calciu i scderea
aportului de fosfor, calcimimetice (Cinacalcet) sau analogi de vitamina D
(Zemplar). Tratamentul urmrete corectarea hipocalcemiei i a
deficitului de calcitriol. n formele severe se poate efectua
paratiroidectomie total cu autotransplant de esut paratiroidian n
antebra sau subtotal (3+ din paratiroide).

Hiperparatiroidismul teriar
Hiperparatiroidismul teriar reprezint transformarea unei
hiperplazii n tumor paratiroidian. Secreia de PTH dobndete caracter
autonom, care nu mai rspunde la mecanismele de reglare.

119

CARCINOMUL PARATIROIDIAN
Aurora Milo
Carcinomul paratiroidian este considerat a fi o form rar de cancer, cu o
inciden de 0,5-5%.
Carcinomul paratiroidian secret parathormon, hiperparatiroidismul
indus de acest cancer fiind sever.
Carcinomul paratiroidian funcional este suspectat datorit creterii
rapide tumorale la nivelul regiunii cervicale anterioare, nsoit de
fenomene severe de hipercalcemie i este confirmat de examenul
histopatologic postoperator.
Vrsta de apariie este n general mai redus fa de hiperparatiroidismul
cu alt substrat anatomic. Afecteaz brbaii i femeile n proporie egal.
Debutul este brusc cu apariia rapid a fenomenelor generate de
hiperparatiroidism, spre deosebire de instalarea lent, insidioas a
acestora n cazul formelor benigne.
Din punct de vedere clinic, bolnavii prezint:
mase tumorale mari, palpabile la nivelul gtului;
hipercalcemie sever cu simptomele determinate de aceasta:
oboseal, astenie, confuzie, depresie, constipaie;
manifestri clinice secundare aciunii hiperparatiroidismului:
osteoporoz, osteit fibro-chistic cu dureri osoase,
fracturi patologice sau dovada unei afeciuni osoase (90%
din pacieni), artralgii, gut sau pseudo-gut,
condrocalcinoz;
nefrolitiaz, nefrocalcinoz (50-80% din pacieni), colici
renale, poliurie, polidipsie;
manifestri digestive: grea, vrsturi, dureri abdominale,
dispepsie, ulcer peptic, pancreatit;
hipertensiune arterial.
Complicaiile sunt reprezentate de:
pancreatit acut;
ulcer perforat;
fracturi patologice.
Evoluia natural a bolii este lent progresiv, cu episoade de
hiperparatiroidism acut i cronic, cu deteriorarea strii generale a
bolnavului datorit hiperparatiroidismului sever. Metastazele ganglionare
i la distan i recidivele tumorale postoperator apar frecvent.
Sfritul letal este provocat, mai ales, de tulburrile necontrolabile
secundare hipercalcemiei.

120

Diagnosticul diferenial se face cu:

alte cauze de hipercalcemie;
hiperparatiroidismul determinat de afeciuni benigne;
noduli tiroidieni.
Examenele de laborator eseniale diagnosticului sunt:
calcemie;
fosforemie;
cloremie;
intact PTH;
fosfataza alcalin;
calciurie.
Examenele de laborator selective sunt:
creatinin seric;
uree seric;
acid uric seric;
electroforeza proteinelor serice (pentru excluderea
mielomului multiplu i al sarcoidozei);
25-Dihydroxyvitamina D;
1,25- Dihydroxyvitamina D.
Tabloul biochimic este dominat de triada: hipercalcemie,
hipercloremie, hipercalciurie.
Msurarea intact PTH, prin imunodozare, este cea mai indicat pentru
screening-ul hiperparatiroidismului i prin cateterizare venoasa selectiv,
pentru a localiza sursa producerii de PTH.
Venografia i cateterismul venos selectiv sunt metode invazive care
necesit personal nalt calificat i sunt indicate n cazurile dificile.
Se dozeaz PTH n snge venos (din vene cervicale), nainte ca hormonul
s fie degradat n sngele periferic. Creterea concentraiei PTH
unilateral, este n favoarea leziunii tumorale, iar bilateral, n favoarea
hiperplaziei paratiroidiene.
Cateterismul venos selectiv cu determinarea concentraiilor PTH este
util n formele tumorale cu hiperparatiroidism recidivat sau persistent
sau, cnd celelalte metode imagistice nu au reuit s localizeze
paratiroidele patologice. Sensibilitatea metodei este variabil, numrul
rezultatelor fals pozitive fiind ridicat.
Pentru diagnosticul hiperparatiroidismului tumoral se recomand dozarea
simultan a calcemiei i a PTH din aceeai prob de snge.
n carcinomul paratiroidian, spre deosebire de cazurile de
hiperparatiroidism primar de cauze benigne, nivelul calcemiei este foarte
ridicat (>14 mg/dl), chiar de cinci ori mai mare dect limita superioar
normal (>300 pg/ml).
121

Investigaii paraclinice
Investigaiile paraclinice pot fi folosite preoperator pentru a determina:
extinderea tumorii;
raportul acesteia cu organele de vecintate;
locaia unei formaiuni paratiroidiene aberante;
determinarea prezenei unor metastaze la distan;
complicaiile hiperparatiroidismului (renale, osoase, digestive,
cardio-vasculare, etc.)
Examenul radiologic
radiografiile de mini pot s evidenieze resorbia subperiostal la
nivelul falangelor distale,
radiografiile de craniu au aspect caracteristic de geam mat sau
sare i piper,
n cazuri severe radiografiile simple relev aspectul clasic de
osteit
fibro-chistic (chiste osoase cu sau fr fracturi
patologice).
Osteodensitometria este necesar pentru determinarea gradului de
demineralizare osoas, evideniindu-se severitatea osteoporozei
secundare hiperparatiroidismului.
Scintigrafia paratiroidian
Glandele paratiroide au capacitatea de a concentra diferite substane
radiofarmaceutice, fcnd posibil detectarea tumorilor paratiroidiene.
Tc99m-sestamibi (Tc99m-MIBI) se utilizeaz cel mai frecvent. Acest
radiotrasor este captat att de tiroid ct i de paratiroide, dar avnd un
proces diferit de eliminare din aceste structuri, se spal rapid de la
nivel tiroidian, rmnnd captiv la nivel paratiroidian. Sensibilitatea
metodei este de peste 85% i depinde de mrimea glandei i activitatea
secretorie.
Un alt radiotrasor utilizat, este 99mTc-tetrofosmin.
Asocierea ecografiei cu scintigrafia
Are o sensibilitate i specificitate superioar celor dou tehnici.
Computer tomografia (CT) i rezonana magnetic nuclear (RMN)
Pot s ajute la detectarea metastazelor. Sunt utile n cazuri dificile
(ectopii, recidive). Sensibilitatea celor dou metode este de 81,3% pentru
CT si respectiv, 80% pentru RMN.
Tomografia cu emisie de pozitroni (PET).
Este util pentru stadializare, combinnd investigarea funcional cu cea
morfologic. Prezint avantaje n depistarea recidivelor postoperatorii.
Tehnicile angiografice
Angiografia selectiv nu este utilizat pe scar larg, necesitnd personal
cu nalt calificare. Folosirea arteriografiei cu substracie digital (Digital
122

Substraction Angiography) a mbuntit sensibilitatea metodei. Pentru

localizrile ectopice din mediastin metoda nu are rezultatele ateptate.
Puncia biopsie cu ac fin
Permite suspectarea malignitii i diferenierea dintre carcinomul
paratiroidian i cel tiroidian. Se poate realiza sub ghidaj ecografic.
Examenul histopatologic
Dificultile diagnosticului sunt legate, n special, de examenul
histopatologic. Asemnrile dintre adenom i carcinom pot genera
confuzii chiar i pentru specialiti experimentai. Acetia consider c
certitudinea leziunii canceroase o furnizeaz doar invazia capsular, cea
vascular i/sau a esuturilor adiacente, emboliile vasculare ori
evidenierea metastazelor sau recidivelor.
Un alt criteriu de malignitate este reprezentat de prezena metastazelor n
limfonodulii regionali, oase, plmni i ficat.
Invazia local i metastazarea la distan reprezint factori de prognostic
pentru supravieuire.
Pentru diferenierea cancerului paratiroidian de alte leziuni sunt utili
markeri moleculari sau genetici. Tehnicile de imunohistochimie ajut la
diferenierea carcinomului de adenomul paratiroidian.
Tratament
n prezent, exereza cancerului paratiroidian este singurul tratament
curativ.
Datorit faptului c hipercalcemia cauzat de cancerul paratiroidian este
sever, este necesar tratamentul preoperator pentru a o controla. Este
adecvat expansionarea volemic cu soluii izotonice i diurez cu
furosemid (diuretic de ans care pierde calciu). Trebuie asigurat
corectarea oricrei scderi de volum circulator naintea operaiei.
Urmtoarea linie terapeutic este reprezentat de bifosfonai, folosii i n
tratamentul cronic.
Pe parcursul evoluiei preoperatorii sau postoperatorii (secundar
recidivelor) este necesar tratamentul complicaiilor: fracturi patologice,
nefrolitiaz, leziuni digestive, etc.
Hipercalcemia dat de cancerul paratiroidian este rezistent la
tratamentul pe termen lung i este, de obicei, cauza decesului pacienilor
cu boal metastatic.
Tratamentul operator
Scopul operaiei este de a ndeprta tumora n bloc cu esutul adiacent,
lobul tiroidian ipsilateral i orice ganglion limfatic mrit de volum.
Tratamentul postoperator
ngrijirile postoperatorii sunt, n general, aceleai ca i pentru
hiperparatiroidismul benign. Postoperator se produce o scdere abrupt a
nivelului seric de PTH ceea ce cauzeaz creterea activitii
123

osteoformatoare, cu captare intens de calciu n os. Fenomenul este

denumit foame osoas (bone hunger) i genereaz hipocalcemie
sever care necesit doze mari de vitamina D i calciu.
Dup tratamentul chirurgical este necesar monitorizarea periodic a
nivelelor calcemiei. Dac aceasta crete se dozeaz PTH, creterea
acestuia fiind semnificativ pentru recidiv.
Examenele imagistice (CT, RMN, PET, ecografie, radiografii) sunt
indicate pentru localizarea recidivei tumorale sau a metastazelor..
Prognostic
Prognosticul este rezervat, recidivele locale postoperatorii aprnd la 5060% din cazuri.
Educarea pacientului
Pacienilor trebuie s li se explice faptul c operaia este singurul
tratament curativ al tumorii, chiar dac tratamentul medicamentos
amelioreaz hipercalcemia.
Trebuie, de asemenea, discutat dificultatea diagnosticului i evoluia pe
termen lung a bolii chiar i cu metastaze.
Totodat, se educ pacientul i familia n vederea preveniei czturilor,
mai ales dac sistemul osos este sever afectat.

124

GLANDELE SUPRARENALE
Melania Bala
GLANDA CORTICOSUPRARENAL (CSR)

1. Anatomia glandelor suprarenale (fig. 1)

Glandele suprarenale sunt situate retroperitoneal, la polii renali superiori
i au o greutate de 4-6 grame.
Glandele suprarenale sunt formate din 2 structuri distincte din punct de
vedere embriologic, structural i funcional:
zona cortical (reprezint 80 - 90% din greutatea suprarenalei)
zona medular (10 - 20%).
Zona cortical (cortexul, corticosuprarenala [CSR]) reprezint zona
periferic a glandei. Cuprinde din punct de vedere histologic i funcional
3 zone care secret 3 categorii de hormoni steroizi (fig.1):
1. Zona glomerular este situat imediat sub capsul, este format
din celule dispuse asemntor glomerulilor renali (de unde i
provine denumirea) i secret hormoni mineralcorticoizi (steroizi
cu 21 de atomi de carbon: aldosteron, deoxicorticosteron).
2. Zona fasciculat este mai bine reprezentat, este format din
celule dispuse sub form de fascicule (de unde i provine
denumirea) i secret hormoni glucocorticoizi cu 21 atomi de
carbon: cortizol, corticosteron.
3. Zona reticulat este situat la interior, n contact cu glanda
medulosuprarenal, are celule dispuse sub form de reea (de
unde i provine denumirea) i secret hormoni sexuali reprezentai
predominant de hormoni androgeni. Aceti steroizi conin 19
atomi de carbon i sunt reprezentai de: dehidroepiandrosteron
(DHEA), androstendion, testosteron (secretat n cantiti foarte
mici de CSR).
Zona medular este format dintr-o aglomerare (ghem) de esut
nervos nconjurat de numeroase vase sanguine i reprezint sediul formrii hormonilor adrenalin i noradrenalin.
Vascularizaia glandelor suprarenale este asigurat de:
artera suprarenal superioar, ramur a arterei frenice
inferioare;
artera suprarenal medie, ramur a aortei abdominale;
artera suprarenal inferioar, ramur a arterei renale.
Drenajul venos este asigurat de dou vene:
vena suprarenal dreapt, care dreneaz sngele venos
spre vena cav inferioar;
125

vena suprarenal stng, care dreneaz sngele venos spre

vena renal stng sau, uneori, spre vena frenic inferioar
stng.

Fig. 1. Structura glandelor suprarenale (adaptare dup biologyarticle.ro)

2. Sinteza hormonilor CSR (Fig. 2)

Hormonii secretai de CSR sunt hormoni steroizi, avnd ca structur
comun nucleul de baz al colesterolului (nucleu steran). Precursorul
hormonilor steroizi este colesterolul provenit majoritar din circulaie
(furnizat de LDL-colesterol) i sintetizat local n celulele steroidogenice.
De la colesterol la hormonii steroizi biosinteza este dirijat prin activitate
enzimatic. n prima etap, colesterolul se transform n -5
pregnenolon. Din acesta, se formeaz prin aciunea unor enzime
specifice, hormonii caracteristici celulelor din zonele steroidogenice
(fig.2):
sinteza cortizolului: 17 hidroxilarea pregnenolonului formeaz
17-hidroxi (OH)-pregnenolonul. Acesta este transformat n 17OH-progesteron sub aciunea enzimei 3--hidroxisteroid
dehidrogenazei (3--HSD). 21-hidroxilaza (21-OH) va
transforma 17-OH-progesteronul n 11-deoxicortizol, care sub
aciunea 11- hidroxilazei (11 -OH) va forma cortizolul.
126

sinteza androgenilor: dup formarea 17-OH-pregnenolonului,

sub aciunea enzimei 17,20-liaz, se vor ndeprta 2 atomi de
carbon pentru formarea DHEA. Enzima 3--HSD va duce la
transformarea DHEA n androstendion. Androstendiona poate fi
transformat la nivel CSR n testosteron, dei sinteza suprarenal
a acestuia este minim.
sinteza aldosteronului: n zona glomerular, sub aciunea 21OH, progesteronul este transformat n 11-deoxicorticosteron
(DOC), care apoi este transformat n corticosteron, sub aciunea
enzimei 11--OH. Enzima aldosteron sintaza va determina
formarea 18-OH-corticosteronului i n final a aldosteronului.

3.Circulaia i metabolizarea hormonilor CSR

Hormonii steroizi ai corticosuprarenalei circul n plasm legai de
proteine. O cantitate foarte mic circul sub form liber.
Cortizolul circulant prezint 2 forme:
legat de proteine. Proteinele sunt reprezentate de: corticosteroid
binding globulin (CBG sau transcortin), n proporie de 75% i
albumin.
liber, activ metabolic, reprezint 5-10% din concentraia total.
Rata de secreie a cortizolului este de 20-25 mg/zi, iar valorile
cortizolemiei variaz dup ritmul circadian, avnd valori maxime
dimineaa i minime la miezul nopii.
Hormonii androgeni steroizi circul n cea mai mare parte legai de
albumin.
Aldosteronul circul legat de albumin i n proporie mic legat de
CBG. Forma liber reprezint 30-50% din total. Rata de secreie variaz
ntre 100 i 150 mmol/zi.
Hormonii corticoizi sunt metabolizai predominant la nivel hepatic, prin
conjugare cu acid glucuronic sau sulfuric. Se formeaz dihidro-,
tetrahidro- i hexahidro- conjugai inactivi, care se elimin la nivel renal.
O mic fracie se elimin ca hormon liber, avnd o important valoare
diagnostic: cortizol liber urinar, aldosteron liber urinar.
4. Reglarea secreiei hormonilor CSR (Fig. 3)
Reglarea secreiei de hormoni glucocorticoizi din zona fasciculat i de
hormoni sexuali din zona reticulat se face prin mecanism de feed-back
negativ specific n cadrul axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal.
Reglarea secreiei de cortizol
a) Mecanismul de feed-back
Controlul direct al secreiei CSR se face de ctre ACTH. Stimulii
hipotalamici se transmit spre hipofiz prin intermediul CRH
(corticotrophin releasing hormone), care stimuleaz secreia de ACTH.
127

Eliberarea de ACTH determin un rspuns prompt la nivelul CSR, cu

sinteza rapid i secreia n circulaia sanguin a steroizilor (cortizol i
androgeni).
Concentraia de cortizol plasmatic influeneaz prin feed-back negativ
secreia de CRH hipotalamic i de ACTH adenohipofizar (fig.3).
Scderea cortizolemiei stimuleaz secreia de CRH i ACTH, iar
creterea cortizolului plasmatic inhib secreia acestora.

Fig. 2. Sinteza hormonilor steroizi

b) Controlul neuroendocrin
Ritmul circadian
Secreia de cortizol este maxim dimineaa (secundar creterii secreiei
de ACTH) i scade treptat peste zi, continu s scad n primele ore de
somn, fiind minim noaptea. Dup 6-8 ore de somn, secreia ncepe s
creasc, apoi, dup trezire scade treptat.
Rspunsul la stress
Secreia de ACTH i cortizol crete prompt n cazul unui stress
(intervenii chirurgicale, hipoglicemie, hemoragii, traumatisme, durere,
infecii). Stressul determin stimularea hipotalamusului cu creterea
secreiei de CRH i activarea sistemului nervos vegetativ simpatic, care
n final vor duce la creterea secreiei de ACTH i implicit de cortizol.
128

Fig. 3. Reglarea prin mecanism de feed-back a secreiei de cortizol

Reglarea secreiei de androgeni

Hormonii androgeni de la nivelul zonei reticulate sunt stimulai de
ACTH dar nu intr n mecanism de feed-back cu ACTH.
Gonadotropii hipofizari nu influeneaz secreia de hormoni androgeni,
ns n hipererandrogenismul corticosuprarenalian se inhib secreia FSH
i LH i apare insuficien gonadic hipogonadotrop.
Reglarea secreiei de aldosteron
Mecanismul de reglare a secreiei de aldosteron este complex, prin
intermediul sistemului renin-angiotensin-aldosteron. De asemenea,
valorile natremiei i potasemiei pot influena secreia.
Sistemul renin-angiotensin-aldosteron (SRA)
Renina este o enzim sintetizat de celulele aparatului juxtaglomerular
renal. Stimularea sintezei reninei este stimulat de: hipotensiune arterial,
hipovolemie, hiponatriemie, activarea sistemului nervos vegetativ
simpatic. Renina acioneaz asupra angiotensinogenului (globulin
sintetizat la nivel hepatic), rezultnd angiotensina I.
Angiotensina I este transformat prin intermediul enzimei de conversie
(EC) n angiotensin II. Angiotensina II este cel mai important stimul
pentru aldosteron (fig. 4).

129

Fig. 4. Sistemul renin- angiotensin- aldosteron (adaptat dup

medicalstate.tumblr.com)

Factori care influeneaz secreia de aldosteron sunt reprezentai de (fig.5):

Echilibrul sodat:
Depleia de sare, administrarea de diuretice (ex. furosemid), diareea,
activeaz SRAA, cu creterea activitii reninei plasmatice i creterea
secreiei de aldosteron.
Aportul sodat excesiv diminu secreia de aldosteron.
Volemia:
Scderea volemiei prin hemoragie determin creterea secreiei de
aldosteron.
Potasemia:
Creterea potasemiei stimuleaz secreia de aldosteron.

130

5. Aciunile hormonilor CSR

Hormonii glucocorticoizi
Efectele metabolice ale cortizolului sunt sumarizate n tabelul 1.
Tabelul 1. Aciunile glucocorticoizilor asupra metabolismelor intermediare
Metabolism
Glucidic

Lipidic

Proteic

Efect biologic
crete absorbia
intestinal a glucozei
faciliteaz
neoglucogeneza hepatic,
n special din aminoacizi,
stimulnd astfel creterea
depozitelor de glicogen
prezint efect
antiinsulinic: inhib
secreia de insulin, scad
sensibilitatea esuturilor
periferice la insulin
stimuleaz secreia de
glucagon
au efect lipolitic, cu
eliberarea de acizi grai
liberi, care sunt folosii ca
substrat pentru
neoglucogeneza hepatic
lipogenez secundar,
pornind de la glucoza
neoformat
stimuleaz diferenierea
adipocitelor
(adipogenez)
n doze fiziologice au
efect anabolizant
n doze suprafiziologice
sunt catabolizani
(afectnd proteinele din:
muchi, oase, tegumente,
etc.) i antianabolizani
proteici (mpiedicnd
sinteza proteinelor din
aminoacizi).

Consecine clinice
Exces (hipercorticism):
hiperglicemie
alterarea toleranei la
glucoz
diabet zaharat secundar
steroid
Deficit: hipoglicemie

Hipercorticism:
redistribuirea esutului
adipos la nivel faciotroncular
hiperlipemie
hipercolesterolemie

Hipercorticism:
atrofii musculare
vergeturi
osteoporoz

Asupra metabolismului hidro-electrolitic:

n condiii fiziologice favorizeaz eliminarea apei, avnd un efect
anti-ADH.
n hipercorticism, cortizolul n exces produce efect de tip
mineralcorticoid (asemntor aldosteronului). Rezult retenia de sodiu
(Na+), eliminarea urinar de potasiu (K+) i a ionilor de hidrogen (H+),
131

precum i alcaloz hipokaliemic. Totodat, crete calciuria prin aciune

la nivelul osului i rinichiului.
Aciune antiinflamatoare:
glucocorticoizii diminueaz
eliberarea de histamin din
mastocite,
limiteaz creterea permeabilitii capilare produs de inflamaie,
diminueaz fagocitoza produs de leucocite,
reduc sau suprim manifestrile date de procesul inflamator:
roea, edem, cldur i durere.
Efecte imunosupresoare:
Glucocorticoizii diminu:
esutul limfoid,
numrul de limfocite i eozinofile,
numrul de plasmocitele,
producia de anticorpi.
Efecte asupra altor esuturi:
Tegumente:
n exces, cortizolul determin scderea sintezei colagenului,
divizarea celulelor epidermice, ducnd la apariia vergeturilor, a
echimozelor la traumatisme minime i vindecarea lent a plgilor.
Muchi:
n doze fiziologice glucocorticoizii sunt anabolizani;
n doze suprafiziologice produc proteoliz i scad masa muscular
(atrofii musculare).
Snge i mduv osoas.
n doze suprafiziologice:
stimuleaz eritropoieza i crete numrul de hematii,
crete numrul de neutrofile i leucocite,
scade numrul de limfocite i eozinofile,
determin trombocitoz, cu creterea riscului de tromboembolii.
Sistem osos, metabolism fosfo-calcic:
Cortizolul n exces:
inhib osteoblastele, inhib sinteza de colagen i proteine din
matricea osoas,
stimuleaz activitatea osteoclastelor, cu efect osteolitic i
demineralizare osoas (osteopenie, osteoporoz), cu risc de
fracturi spontane i
opresc creterea la copii,
diminu absorbia intestinal de calciu (are aciune anti-vitamin
D) i crete excreia urinar a acestuia. Induce astfel hipocalcemie
i hipercalciurie.
132

Tub digestiv:
cresc secreia de acid la nivelul stomacului i scad secreia de
mucus protector, favoriznd apariia ulcerului peptic.
Sistem nervos central:
Glucocorticoizii influeneaz activitatea neuronal. Comportamentul este
afectat att n excesul cronic (iniial se descrie stare de euforie, apoi
depresie, labilitate psihic, iritabilitate, apetit crescut, manifestri
ncadrate n tabloul psihozei cortizolice), ct i n deficitul de cortizol
(apatie, depresie, iritabilitate, inapeten).
Aparat cardio-vascular:
n condiii fiziologice, glucocorticoizii au efecte permisive pentru
unii factori vasopresori (ex. angiotensina II, factor natriuretic
atrial), ceea ce asigur meninerea tensiunii arteriale,
prin aciunea asupra electroliilor (Na+, K+) asigur volemia,
au efect inotrop pozitiv (cresc debitul cardiac),
determin creterea rezistenei vasculare periferice (prin
accentuarea efectelor altor substane vasoconstrictoare).
Insuficiena corticosuprarenalian se manifest prin hipotensiune
arterial, hipercorticismul asociaz hipertensiune arterial (cu scderea
activitii reninei plasmatice).
Asupra unor hormoni, excesul de glucocorticoizi determin:
inhibarea secreiei de gonadotropine (LH, FSH), cu scderea
concentraiei serice de hormoni sexuali (testosteron, respectiv
estradiol i progesteron),
inhibarea secreiei de hormon de cretere (GH),
diminuarea sintezei i secreiei de TSH, dar fr manifestri
clinice de hipotiroidism,
inhibarea secreiei de insulin i stimularea secreiei de glucagon.
Androgenii corticosuprarenalieni:
rolul biologic al hormonilor androgeni din corticosuprarenal nu
este semnificativ la adult. DHEA i androstendionul au o aciune
slab virilizant. Ei particip, alturi de hormonii gonadici, la
definirea caracterelor sexuale secundare la pubertate (pilozitatea
axilo-pubian);
sunt hormoni anabolizani proteici, stimuleaz osteogeneza,
crescnd absorbia intestinal a calciului i fixarea lui n matricea
osoas;
influeneaz procesul de cretere, dezvoltnd masa somatic.
Excesul de androgeni suprarenalieni induce sindrom de virilizare la
femei i hipervirilizare pilar la brbai.

133

Mineralocorticoizii
n condiii fiziologice, mineralocorticoizii au rol n meninerea
echilibrului hidro-electrolitic, prin aciuni la nivelul tubului renal distal,
unde determin:
creterea reabsorbiei de Na+ i K+ prin:
creterea permeabilitii pentru Na+ i K+ la polul
apical al nefrocitului,
creterea activitii pompei Na+/K+ la polul bazal
creterea secundar a reabsorbiei de ap,
reabsorbie pasiv de Cl- i HCO3- (secundar reabsorbiei de
Na+),
secreie de H+, Ca2+, Mg2+.
Retenia hidroelectrolitic din sectorul extracelular determin
modificarea permeabilitii membranei celulare, cu ptrunderea Na+ n
celul i ieirea K+ (proces numit transmineralizare) (fig.5).
Acest fenomen se produce i la nivelul glandelor salivare, intestinale i
sudoripare.

Fig. 5. Aciunile aldosteronului la nivel renal (Ald.= aldosteron)

134

PATOLOGIA CORTICOSUPRARENALEI
I. Patologia hiperfuncional CSR
Melania Bala
Din punct de vedere clinic, hipercorticismele nsumeaz o mare varietate
de forme, al cror element comun este secreia n exces a unui sau a mai
multor grupe hormonale CSR.
n clasificarea hipercorticismelor se prefer actual clasificarea clinicopatogenic:
A. Hipercorticismul global (sindromul Cushing) apare prin
antrenarea ntregii glande, care secret n exces, determinnd
consecinele excesului de glucocorticoizi, hormoni sexuali CSR i uneori
mineralocorticoizi.
1. Forme independente de ACTH (sindrom Cushing ACTHindependent):
Adenom corticosuprarenalian hipersecretant de cortizol
Carcinom corticosuprarenalian
Iatrogen (prin corticoterapie)
2. Forme dependente de ACTH (sindrom Cushing ACTHdependent):
Boal Cushing (adenom bazofil hipofizar hipersecretant
de ACTH);
Sindrom de ACTH ectopic (paraneoplazic, determinat de
tumori maligne secretante de substane ACTH-like:
tumori bronice, timice, pancreatice);
Hipersecreie de CRH hipotalamic (foarte rar).
3. Sindromul pseudo-Cushing (cuprinde afeciuni cu anumite trsturi
clinice i/sau biochimice similare unui hipercortizolism):
Depresie,
Obezitate,
Alcoolism.
B. Hipercorticismul parial este determinat de interesarea
primar a glandei, cu hiperfuncia unei zone CSR, celelalte funcionnd
normal, sau deficitar:
1. Sindromul suprarenogenital:
congenital (deficit enzimatic);
dobndit (tumor de zona reticulat).
2. Sindromul Conn (hiperaldosteronism primar) tumor de zon
glomerular.

135

Sindromul suprametabolic
Sindromul suprametabolic (sindromul Cushing) reprezint expresia
clinic a hiperfunciei CSR, cuprinznd cele trei zone: glomerular,
fasciculat i reticulat.
n aceast asociere patologic, interesarea zonelor nu este egal.
Accentul cade asupra zonei fasciculate, determinnd din punct de vedere
clinic, o simptomatologie dominat de excesul de hormoni
glucocorticoizi (hipercortizolism).
Etiologie
Cele mai frecvente forme clinice sunt reprezentate de:
Sindromul Cushing iatrogen (prin corticoterapie)- reprezint
cea mai frecvent cauz de sindrom Cushing ACTHindependent,
Boala Cushing (adenom adenohipofizar hipersecretant de
ACTH),
Tumori corticosuprarenaliene (benigne sau maligne).
Fiziopatologie
1. Boala Cushing
Reprezint cea mai frecvent form de sindrom Cushing prin
hipersecreie de cortizol. Este determinat de un adenom hipofizar cu
celule corticotrope (bazofil) hipersecretant de ACTH. n majoritatea
cazurilor, adenomul are diametrul sub 1 cm (microadenom).
Apare mai frecvent la femei, n special n decada 2-4 de via.
Adenomul hipofizar secret ACTH, care stimuleaz zona fasciculat i
zona reticulat, inducnd hiperplazie bilateral CSR.
Modificrile fiziopatologice din boala Cushing sunt reprezentate de:
a) Tulburrile secreiei de ACTH
Secreia de ACTH de la nivelul adenomului hipofizar are anumite
particulariti:
Secreia este episodic, fr a respecta ritmul nictemeral,
Mecanismul de feed-back al cortizolului asupra secreiei de
ACTH este supresat, astfel c secreia de ACTH persist n ciuda
nivelelor plasmatice crescute de cortizol (fig. 6),
Nivelele de ACTH i -LPH nu sunt suficient de crescute pentru
a produce hiperpigmentare.
b) Efectele hormonale ale excesului de cortizol
Excesul de cortizol inhib funcia normal a axului hipotalamo-hipofizar,
dar i secreia de GH, gonadotropi (LH, FSH) i TSH.
n boala Cushing exist o hipersecreie moderat de androgeni (DHEA,
androstendion). Conversia periferic a acestor androgeni n testosteron
i dihidrotestosteron determin excesul de androgeni:
la femei determin: hirsutism, acnee, amenoree;
136

la brbai cortizolul inhib secreia de LH i implicit secreia de

testosteron de la nivel testicular, cu scderea libidoului i
impoten.

Fig. 6. Fiziopatologia hipercortizolismului din boala Cushing

2. Sindromul de ACTH ectopic

Anumite tumori pot secreta substane ACTH-like, de exemplu:
neoplasm pulmonar cu celule mici (cel mai frecvent), tumori carcinoide
(pulmonare, timice, intestinale, pancreatice), feocromocitom, carcinom
medular tiroidian, etc.
Secreia de ACTH din tumor (secreie mult mai crescut comparativ cu
adenomul hipofizar secretant de ACTH) nu este supus unui mecanism
de feed-back. ACTH de origine tumoral stimuleaz secreia de cortizol,
androgeni i DOC. Hipercortizolemia inhib secreia de ACTH endogen
de la nivel hipofizar i CRH endogen de la nivel hipotalamic (fig. 7).

Fig. 7. Fiziopatologia hipercortizolismului din sindromul de ACTH

ectopic

137

3. Tumorile corticosuprarenaliene
Secret n mod autonom cortizol, ceea ce inhib prin mecanism de feedback secreia hipofizar de ACTH. n lipsa stimulrii de ctre ACTH, se
va produce atrofia glandei suprarenale controlaterale (fig. 8).
Adenomul corticosuprarenalian de zon fasciculat secret de
obicei numai cortizol.
Carcinomul corticosuprarenalian secret multipli steroizi i
precursori (cortizol, androgeni, 11 deoxi-cortizol, DOC,
aldosteron).

Fig. 8. Fiziopatologia hipercortizolismului din adenomul suprarenalian

secretant de cortizol

Tablou clinic
Indiferent de cauz, hipercorticismul induce un tablou clinic comun, la
care se adaug sau lipsesc unele particulariti, n funcie de forma
clinic.
Boala Cushing i tumorile CSR sunt mai frecvente la femei, cu debut
predominant n a doua decad de vrst. Debutul bolii este insidios, cu
cretere ponderal, apariia hiperpilozitii, oscilaii tensionale, tulburri
de ciclu menstrual la femei, tulburri de dinamic sexual la brbai.
Tabloul clinic sistematizat pe aparate i sisteme este redat n tabelul 2.

138

Tabel 2. Tablou clinic n sindromul Cushing

Organ, sistem
esut adipos

Tegumente

Aparat cardiovascular
esut
muscular
esut osos

Aparat renal

Tulburri
psihice
Gonade

Glande
endocrine

Metabolisme
intermediare

Simptome, semne
Obezitate cu dispoziie centripet, facio-troncular, respectnd
extremitile;
Faciesul are aspect de lun plin, pletoric
Acumularea de esut adipos n jurul gatului, supraclavicular i
dorso-cervical d aspectul de ceaf de bizon
Atrofia epidermului i a esutului conjunctiv duce la aspectul
transparent al pielii i la faciesul pletoric
Apar echimoze la traumatisme minime
Vergeturi roii-violacee, adnci i late (la nivel abdominal,
coapse, axilar)
Acnee, hirsutism (datorit excesului de androgeni)
Plgile se vindec greu
Infecii frecvente mucocutanate fungice (onicomicoz,
candidoz bucal)
Hipertensiune arterial
Ateroscleroz generalizat (secundar hipercolesterolemiei)
Risc trombo-embolic
Astenie muscular proximal, n special la nivelul membrelor
inferioare (ex. pacientul are dificulti la ridicarea de pe un scaun),
datorit atrofiei musculare
Demineralizare osoas (osteopenie, osteoporoz), cu risc de fracturi
la traumatisme minime (n special la nivelul membrelor inferioare,
coaste, vertebre)
Unii pacieni pot prezenta calculi renali, datorit hipercalciuriei din hipercorticism
Sindromul poliuro-polidipsic poate aprea datorit inhibrii
secreiei de ADH de ctre excesul de cortizol, precum i
creterii directe a clearance-ului apei libere de ctre cortizol
Labilitate emoional, iritabilitate, anxietate, depresie,
tulburri de memorie i concentrare
Tulburri ale somnului cu insomnie sau trezire matinal
Femei: apare sindrom de virilizare, secundar
hiperandrogenismului CSR, cu: virilism pilar, rar apare
hipertrofie clitoridian i virilizarea vocii
Tulburri de ciclu menstrual pn la amenoree, sterilitate,
frigiditate.
Brbai: scade libidoul, testiculii se atrofiaz,
spermatogeneza este afectat, apare impotena i uneori se
remarc scderea pilozitii corporale.
Afectarea secreiei TSH de ctre cortizolul n exces
Hipogonadism hipogonadotrop (datorit inhibrii secreiei
de gonadotropi de ctre cortizol), cu scderea secreiei
gonadice de estradiol, progesteron (inducnd tulburri de
ciclu menstrual, amenoree, sterilitate) sau testosteron (cu
scderea libidoului, scderea pilozitii corporale,
impoten).
Unii pacieni dezvolt diabet zaharat secundar steroid

139

Particulariti ale formelor clinice:

Adenom hipofizar secretant de ACTH: tabloul clinic se instaleaz
lent (civa ani), hipersecreia de cortizol i androgeni este
moderat. Din punct de vedere clinic, apare simptomatologie
secundar excesului de glucocorticoizi i androgeni.
Sindromul de ACTH ectopic poate fi determinat de o tumor
benign sau malign. Uneori tumora primar secretant de ACTH
nu este evident.
Carcinomul ectopic secretant de ACTH apare mai frecvent la
brbai, cu incidena maxim ntre 40 i 60 de ani.
Simptomatologia tipic dat de hipercortizolism lipsete, datorit
apariiei rapide a hipersecreiei. Tabloul clinic se instaleaz brusc, cu:
astenie, hipertensiune arterial, hipopotasemie, alcaloz metabolic
(datorit hipersecreiei de DOC), hiperpigmentare tegumentar (datorit
nivelelor foarte crescute de ACTH), scdere ponderal, anemie.
Adenomul ectopic secretant de ACTH este reprezentat de obicei
de o tumor carcinoid cu caractere de benignitate. Tabloul clinic
se instaleaz mai lent, cu aspect tipice de hipercortizolism.
Adenom suprarenalian secretant de cortizol: tabloul clinic
cuprinde de obicei doar manifestri ale unei secreii moderate de
cortizol.
Carcinomul suprarenalian: tabloul clinic se instaleaz rapid, cu
semne de hipersecreie de cortizol, androgeni
i
mineralocorticoizi.
Diagnostic pozitiv
1. Examene de laborator
Determinri uzuale
Modificrile patologice sanguine asociate hipercorticismului sunt redate
n tabelul 3.
Tabel 3. Investigaii uzuale n hipercorticism
Parametru
Hemograma

Metabolisme
intermediare
Ionogram

Valoare

Hemogram normal, uneori policitemie

Neutrofilie, eozinopenie, limfopenie
Trombocitoz
Hiperglicemie, intoleran la glucoz, diabet zaharat de tip
steroid
Hiperlipemie: hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie
Majoritatea pacienilor prezint valori normale ale Na+ si K+
seric, uneori se remarc Na+ seric i K+
Hipopotasemia i alcaloza metabolic sunt mai frecvente n
sindromul de ACTH ectopic i n carcinomul CSR
Calcemie seric normal, uneori hipercalciurie

140

Explorri hormonale:
n cazul unei suspiciuni de sindrom Cushing, explorrile trebuie s
vizeze urmtoarele etape: confirmarea hipercortizolismului, excluderea
altor cauze de hipercortizolism, stabilirea formei clinice, localizarea
leziunii.
1) Confirmarea hipercortizolismului se face prin:
determinarea cortizolului bazal
evaluarea ritmului circadian de secreie al cortizolului
evaluarea rspunsului la inhibiia cu dexametazon
a) Cortizolul seric bazal determinat jeun, la ora 8 a.m. are o valoare
de 3-20 g/dl (metoda radioimunometric- RIA) (tabel 4). Se poate
determina concentraia total i liber.
Concentraia total de cortizol este crescut cnd crete capacitatea de
legare a CBG (n condiiile unui exces de estrogeni: sarcin,
contraceptive). Alte situaii care cresc concentraia total de cortizol
bazal: stress, depresie, alcoolism cronic, insuficiena hepatic,
insuficiena renal cronic.
ntruct concentraia cortizolului total seric bazal poate fi variabil, au
fost propui i ali parametri pentru evaluarea hipercortizolismului:
cortizolul liber urinar
cortizolul salivar nocturn
b) Ritmul circadian de secreie al cortizolului
n condiii fiziologice, valorile cortizolemiei sunt maxime dimineaa
(secundar secreiei de ACTH), apoi scad treptat pe parcursul zilei,
atingnd un minim n cursul nopii (la ora 24 fiind de obicei sub 3 g/dl).
Ritmul circadian al secreiei de cortizol este perturbat n sindromul
Cushing endogen, cortizolemia avnd valori crescute i n cursul nopii.
c) Testul de supresie cu dexametazon
Principiul testului: Dexametazona (Dexa) reprezint un glucocorticoid de
sintez care inhib puternic axul hipotalamo-hipofizo-suprarenalian.
Astfel este inhibat secreia de ACTH i secreia endogen de cortizol.
Pacienii cu sindrom Cushing endogen nu prezint inhibiia adecvat a
axului hipotalamo-hipofizo-CSR, secreia de cortizol rmnnd crescut.
Testul de inhibiie nocturn cu dexametazona se folosete ca test de
screening pentru sindromul Cushing. Se administreaz 1 mg p.o. la ora
23, cu determinarea cortizolului seric a doua zi dimineaa la ora 8.
Interpretarea testului:
cortizol seric < 1,8 g/dl (<50 nmol/l), indiferent de valoarea
bazal exclude sindromul Cushing
cortizol > 10 g/dl: cel mai probabil sindrom Cushing, care
necesit confirmare.
141

Tabel 4. Determinri hormonale bazale n hipercorticism

Parametru
Cortizol seric bazal
Cortizol liber urinar/24
h

Valoare n
hipercorticism

Cortizol salivar nocturn

Androgeni suprarenali
(DHEA,
androstendion)
Mineralocorticoizi
(DOC)

Observaii
Recoltat jeun, la ora 8 a.m.
n hipercorticism, capacitatea de
legare a CBG este depit, cu
creterea cortizolului liber plasmatic,
precum i a cortizolului urinar.
CBG este absent n saliv, astfel c
nivelul cortizolului salivar reflect mai
bine concentraia cortizolului liber
seric.
n boala Cushing i carcinomul CSR

n sindromul de ACTH ectopic,

carcinom CSR

2) Excluderea altor cauze de hipercortizolism (sindromul

pseudo-Cushing)
Unele afeciuni pot mima un hipercorticism endogen, att din punct de
vedere clinic, ct i biologic (cortizol bazal crescut): obezitatea,
alcoolismul, depresia. Pentru diferenierea lor de sindromul Cushing
endogen, se utilizeaz testul de inhibiie cu 1 mg Dexa, care este negativ
n pseudo-Cushing. Determinarea cortizolului liber urinar este util n
diagnosticul diferenial al obezitii de sindromul Cushing endogen, n
obezitate cortizoluria fiind normal.
3) Stabilirea formei clinice
Dup confirmarea diagnosticului de hipercortizolism, diferenierea ntre
formele ACTH- independente de cele ACTH-dependente se face prin
determinarea concentraiei serice a ACTH.
n tumorile CSR secretante de cortizol, ACTH-ul seric este supresat. n
adenomul hipofizar secretant de ACTH, valoarea ACTH-ului seric este
uor/moderat crescut. n sindromul de ACTH ectopic, concentraiile
serice ale ACTH-ului sunt foarte crescute (tabel 5).
Tabel 5. Diagnosticul formei clinice
Form clinic
ACTH seric
Boal Cushing

Sindrom ACTH ectopic

Adenom CSR

Carcinom CSR

Cortizol seric

142

4) Localizarea leziunii
n funcie de suspiciunea clinic, se utilizeaz diverse teste imagistice
pentru localizarea tumorii secretante (de cortizol sau ACTH).
a) Boala Cushing
ntruct marea majoritate a adenoamelor hipofizare secretante de
ACTH sunt microadenoame (diametru < 10 mm), radiografia de
a turc nu este relevant.
Rezonana magnetic nuclear (RMN) cu substan de contrast
(gadolinium) permite vizualizarea microadenoamelor de peste 5
mm. Majoritatea microadenoamelor secretante de ACTH au < 5
mm i nu pot fi vizualizate. n acest caz, se recomand efectuarea
cateterizrii sinusului pietros inferior (SPI) (disponibil doar n
centre specializate).
Cateterizarea SPI. Principiul testului: ntruct fiecare jumtate a
glandei hipofize dreneaz sngele venos n SPI ipsilateral,
cateterizarea acestora poate diferenia o surs secretorie ectopic
de ACTH de una hipofizar. Testul presupune determinarea
concomitent a concentraiei de ACTH din sngele periferic i
din cele dou SPI. Un raport de >2 ntre valoarea ACTH
sinus/ACTH periferic, este sugestiv pentru o tumor hipofizar
secretant de ACTH, un raport <1,4 pledeaz pentru o secreie
ectopic de ACTH.
b) Sindromul de ACTH ectopic
Dac se suspicioneaz o secreie ectopic de ACTH, trebuie cutat
sursa. ntruct majoritatea cazurilor au ca punct de plecare o tumora
pulmonara, se recomanda teste imagistice:
Radiografie toracic
Tomografie computerizat (CT) sau RMN torace (metod
mai sensibil n detectarea tumorilor mici bronice
carcinoide).
c) Teste de localizare a unei tumori suprarenaliene
Ecografia abdominal poate identifica tumori CSR, dar nu
poate diferenia formele benigne de cele maligne
CT i/sau RMN abdominal identific majoritatea
adenoamelor (de peste 15 mm).
Scintigrafia cu 131I-colesterol. Principiu: colesterolul este
utilizat de CSR pentru steroidogenez. Marcarea
colesterolului cu 131I poate da informaii asupra funciei CSR.
n caz de adenom funcional CSR, izotopul este captat doar de
adenom, nu i de glanda controlateral supresat. n formele
ACTH-dependente, captarea la nivelul CSR este bilateral.
Diagnosticul pozitiv se realizeaz pe etape, conform schemei din Fig. 9.
143

Diagnosticul diferenial al sindromului Cushing se efectueaz cu

urmtoarele afeciuni:
1. Sindromul pseudo-Cushing (obezitate, depresie, alcoolism)
Aceste afeciuni pot prezenta anumite trsturi clinice i biochimice
ale sindromului Cushing endogen (hipercortizolemie bazal,
afectarea ritmului circadian de secreie a cortizolului, uneori lipsa
inhibiiei la administrarea a 1mg Dexa). Examenul fizic i anamneza
pot furniza informaii importante n stabilirea diagnosticului.
2. Sindromul adreno-genital: este prezent sindromul de virilizare
fr simptomatologia determinat de hipercortizolism.
3. Tumori virilizante ovariene: clinic, apare sindrom de virilizare,
fr semne clinice de hipercortizolism. Pentru diagnostic este
necesar examenul ginecologic i teste hormonale.
4. n cazul sindromului suprarenometabolic la copil, diagnosticul
diferenial include i sindromul adipozo-genital: tabloul clinic
este dominat de obezitate i hipogonadism.
Evoluie i complicaii
Sindromul Cushing este o afeciune cronic, cu caracter evolutiv.
Necesit diagnostic precoce i tratament prompt. n caz contrar, n 70%
din cazuri, bolnavul decedeaz la aproximativ 5 ani de la stabilirea
diagnosticului, prin complicaii cardiovasculare, hipertensiune arterial
sever, accidente vasculare cerebrale, boal tromboembolic,
susceptibilitate crescut la infecii.
n prezent, majoritatea pacienilor cu boal Cushing beneficiaz de
posibiliti terapeutice de succes (intervenii neurochirurgicale, iradiere
cu particule grele), astfel c prognosticul acestora s-a ameliorat
semnificativ.
Prognosticul adenoamelor CSR secretante de cortizol este foarte bun,
dup excizia tumorii, disprnd sau ameliorndu-se majoritatea
complicaiilor date de hipercortizolism.
Cel mai grav prognostic l are carcinomul CSR (media supravieuirii: 4
ani) i sindromul de ACTH ectopic determinat de carcinoame ectopice
secretante de ACTH (supravieuire de cteva sptmni, rareori luni).
Tratamentul sindromului Cushing
1. Boala Cushing
a) Tratamentul de elecie n cazul unui adenom hipofizar secretant de
ACTH l constituie intervenia chirurgical: adenomectomie
transsfenoidal, cu pstrarea intact a esutului adenohipofizar. Rata
de succes n cazul microadenoamelor este foarte mare (aproximativ
85-90%, n funcie de experiena chirurgului), aceasta ajungnd la
doar 25% n cazul macroadenoamelor.
144

Fig. 9. Algoritm de diagnostic n sindromul Cushing (SPI= sinus pietros

inferior, ACTHSPI= concentraia ACTH n sinusul pietros inferior; ACTHP=
concentraia ACTH seric periferic)

b) Adrenalectomia bilateral total a fost aplicat naintea

introducerii
interveniilor
neurochirurgicale
transsfenoidale.
Efectuat laparoscopic, adrenalectomia bilateral corecteaz
hipercorticismul, dar produce hipocortizolism permanent, necesitnd
145

tratament de substituie cu glucocorticoizi. ns, secreia de ACTH de

la nivelul adenomului hipofizar persist, determinnd melanodermie
generalizat (prin exces de MSH) i complicaii date de extensia
tumorii (sindrom Nelson).
c) Radioterapia este rezervat doar pacienilor cu hipercortizolism
persistent post-adenomectomie transsfenoidal. Tipurile de
radioterapie aplicate sunt reprezentate de:
radioterapia stereotactic, cu rezultate bune i efecte
adverse mai puine
radioterapia convenional, n care remisia apare n
general la 1-3 ani de la iradiere. Prezint multiple efecte
adverse (insuficien hipofizar, leziuni ale nervilor optici,
afectarea esutului nervos din jurul hipofizei, etc.).
2. Adenomul CSR secretant de cortizol
Suprarenalectomia unilateral (efectuat laparoscopic sau clasic)
reprezint intervenia chirurgical n cazul unui adenom unilateral
secretant de cortizol.
Din cauza supresiei axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian cu
atrofia i inactivitatea glandei CSR controlaterale, postoperator, se
instaleaz insuficiena corticosuprarenalian. Aceti pacieni necesit
tratament de substituie cu hormoni glucocorticoizi, pe o durat de 6-24
luni, pn la reluarea funciei axului hipotalamo-hipofizo-CSR i a
secreiei endogene de cortizol de la nivelul CSR controlaterale.
3. Carcinomul CSR
Tratamentul chirurgical este mai puin eficient, ntruct de cele mai multe
ori, n momentul diagnosticului, pacientul prezint deja metastaze. n
carcinomul CSR inoperabil se administreaz chimioterapie cu Mitotan.
4. Sindromul de ACTH ectopic
Tratamentul chirurgical se recomand n special n cazul tumorilor mai
puin agresive: tumori carcinoide, feocromocitoame. Interveniile
chirurgicale sunt dificile n cazul tumorilor cu metastaze asociate unui
hipercortizolism sever. Se pot administra medicamente care blocheaz
sinteza steroizilor (ketoconazol, metirapon, aminoglutetimid).
Tratamentul medicamentos n sindromul Cushing
n anumite situaii, hipercortizolismul poate fi controlat prin tratament
medicamentos:
sindromul de ACTH ectopic,
carcinomul CSR,
alte forme de sindrom Cushing (ex. boala Cushing), preoperator
sau n caz de recidive postoperatorii, ori pn se instaleaz
efectul radioterapiei.
146

Cele mai utilizate preparate sunt agenii care inhib steroidogeneza, prin
aciune asupra anumitor enzime implicate n sinteza steroizilor. Scade
astfel secreia de cortizol. Cel mai frecvent se administreaz:
ketoconazol, metirapon, aminoglutetimid sau mitotan.
Mitotanul este un agent adrenolitic, determinnd necroza celulelor CSR,
motiv pentru care este administrat ca tratament adjuvant n carcinomul
CSR. Necroza afecteaz att esutul tumoral, ct i esutul CSR sntos,
inducnd astfel insuficiena corticosuprarenalian.
Toi aceti ageni terapeutici prezint efecte adverse, de gravitate diferit
(intoleran digestiv, hepatotoxicitate, astenie, neurotoxicitate, etc.).

Sindromul suprarenogenital (Adrenogenital)

Melania Bala
Sindromul suprarenogenital (adrenogenital) este determinat de excesul de
hormoni androgeni din zona reticulat a CSR.
Simptomatologia este diferit n funcia de vrsta la care apare acest
sindrom i de cauza sa.
Se descriu dou forme etiopatogenice:
I. Sindromul adrenogenital congenital (prin deficit enzimatic);
II. Sindromul adrenogenital dobndit (tumor de zon
reticulat).
I. Sindromul suprarenogenital congenital
Sindromul adrenogenital congenital reprezint o afeciune genetic, cu
transmitere recesiv autozomal, care afecteaz enzimele implicate n
steroidogeneza suprarenal.
Se modific astfel sinteza steroizilor corticosuprarenali cu producie n
exces de hormoni androgeni i afectarea sintezei de glucocorticoizi i
mineralcorticoizi.
Fiziopatologie
Un defect enzimatic n steroidogenez, care afecteaz una dintre
enzimele implicate n sinteza cortizolului i eventual a altor steroizi (n
funcie de tipul enzimei) determin un defect n sinteza cortizolului, nc
de la debutul funciei intra-uterine a suprarenalei, la 8-10 sptmni de
gestaie. Deficitul de cortizol stimuleaz prin mecanism de feed-back
negativ secreia de ACTH. Excesul de ACTH determin hiperplazia
glandei CSR (de unde i denumirea de hiperplazie congenital a
suprarenalei) i stimularea steroidogenezei n ramurile care nu prezint
enzima afectat, cu creterea sintezei de produi rezultai din cile de
sintez neafectate. Astfel, se acumuleaz precursori din cursul
steroidogenezei, situai imediat n amonte de enzima afectat, cu sinteza
n exces a androgenilor sintetizai n regiunea reticulat a CSR (fig. 10) .
147

Se descriu 6 tipuri de sindroame adreno-genitale, numerotate de la I la

VI, n ordinea frecvenei lor, cel mai frecvent ntlnite fiind:
A. Deficitul parial (tipul I) i total (tipul II) de 21hidroxilaz
B. Deficitul de 11-hidroxilaz (tipul III)
Forma clasic a acestor deficite enzimatice este manifest clinic nc de
la natere, prin diverse grade de intersexualitate. Forma non-clasic (cu
debut tardiv) se manifest rar n perioada copilriei i devine evident la
pubertate, o dat cu adrenarha.
A. Deficitul de 21-hidroxilaz (21-OH)
Reprezint cel mai frecvent tip de sindrom adrenogenital congenital
(90% din cazuri). Deficitul de 21-OH impieteaz conversia 17-OHprogesteronului n 11-deoxicortizol, cu scderea sintezei de cortizol.
Majoritatea cazurilor prezint i deficit mineralocorticoid, prin scderea
conversiei progesteronului n DOC. Din punct de vedere clinic s-au
descris mai multe forme distincte.
a) Deficitul parial de 21-OH (denumit i hiperplazia
corticosuprarenal simpl sau forma cu virilizare simpl) este
determinat de un defect uor al genei care codific enzima.
Induce o secreie mai sczut de cortizol i aldosteron cu cretere
marcat a sintezei de hormoni androgeni.
Excesul de hormoni androgeni apare n timpul vieii intrauterine i
perturb procesul de sexualizare a organelor genitale externe cu
realizarea unui sindrom malformativ evident, predominant la sexul
feminin.

Fig. 10. Fiziopatologia sindromului adrenogenital congenital

(adaptat dup www.hopkinschildren.org)

148

La copilul de sex feminin, malformarea organelor genitale

externe este de tipul pseudohermafroditismului feminin. Se
realizeaz diferite grade de intersexualitate descrise de Prader n 5
tipuri. n toate aceste tipuri domin hipertrofia clitoridian (aspect
peniform), hipertrofia labiilor mari putnd realiza aspect
pseudoscrotal, etc. Aceste modificri fac dificil stabilirea sexului
la natere.
Ulterior, excesul de hormoni androgeni determin un sindrom de
virilizare la fete, cu realizarea tabloului de pseudopubertate
precoce cu caracter heterosexual. Aceasta se caracterizeaz
prin: hipostatur (excesul de androgeni suprarenali produc n
primii ani de via o cretere accelerat n nlime; apoi, n jurul
vrstei de 10 ani, cartilajele de cretere se nchid), fenotip
android, virilism pilar, acnee, seboree, musculatur bine
dezvoltat, masculinizarea vocii, a comportamentului psihoafectiv. Fenomenele de feminizare nu apar: snii nu se dezvolt,
amenoree primar.
La copilul de sex masculin, sindromul de hiperandrogenism este
mai evident n copilrie, cu realizarea tabloului clinic al
pseudopubertii precoce cu caracter izosexual, caracterizat
prin: hipostatur, dezvoltare exagerat a penisului, atrofie
testicular i absena spermatogenezei.
Asociat acestor fenomene induse prin excesul de hormoni androgeni, se
descrie o simptomatologie determinat de carena de hormoni
glucocorticoizi i mineralcorticoizi, dominante fiind astenia i
hipotensiunea.
b) Deficitul total de 21-hidroxilaz (sindromul adrenogenital cu
pierdere de sare Debre Fibiger)
Aceast form este secundar unui deficit sever al enzimei. Secreia de
cortizol i aldosteron este absent. Simptomatologia apare imediat dup
natere. Netratat, duce la deces. Sindromul sever de virilizare se
asociaz cu insuficien suprarenal acut: deshidratare sever,
hiponatremie, hiperpotasemie i acidoz metabolic (fig.11).
c) Forma criptic sau tardiv a deficitului de 21-OH
La sexul feminin: la natere, organele genitale externe au aspect
normal, fr tulburri electrolitice. n copilrie i adolescen apar
fenomene de virilizare, cu dezvoltarea precoce a pilozitii axilopubiene, tulburri de ciclu menstrual, acnee, hirsutism, vrst
osoas avansat.
La sexul masculin: organele genitale au aspect normal la natere,
dar bieii prezint cretere rapid n nlime n perioada
149

copilriei, cu precocitate sexual i apariia precoce a pilozitii

axilo-pubiene.
B. Deficitul de 11--hidroxilaz (11-OH)
(hiperplazie virilizant cu hipertensiune)
Reprezint doar 5-8% din sindroamele adreno-genitale congenitale.
Scderea activitii genei care codific 11-OH blocheaz conversia 11deoxicortizolului la cortizol i conversia DOC la corticosteron (fig. 12).
Datorit efectului mineralocorticoid al excesului de DOC apare
hipertensiunea arterial. Se sintetizeaz n exces DOC, 11-deoxicortizol
i hormoni androgeni, realiznd un sindrom de virilizare similar cu cel
descris la deficitul de 21-OH.
Diagnostic de laborator i paraclinic
Diagnosticul de sindrom adrenogenital trebuie suspicionat la orice nounscut cu intersexualitate. Examenele de laborator cuprind dozri
hormonale bazale i teste dinamice.
1. Determinrile bazale evideniaz (tabel 6):
deficitul de cortizol i eventual de aldosteron,
excesul de precursori din cursul steroidogenezei, situai imediat n
amonte de enzima afectat,
excesul de androgeni suprarenalieni (DHEA, androstendion).
2. Teste dinamice
a) Testul de stimulare cu ACTH
Administrarea de ACTH determin creterea sintezei de produi ai
steroidogenezei neblocai de enzima afectat, precum i a precursorilor
dinaintea blocajului enzimatic.
b) Testul de inhibiie cu dexametazon normalizeaz valorile
androgenilor suprarenalieni, prin inhibarea secreiei de ACTH.
Diagnosticul diferenial se impune cu sindroame de virilizare gonadice:
tumori virilizante ovariene; sindromul de ovar polichistic;
hermafroditismul adevrat; macrogenitosomia precoce prin pinealoame
la biei; tumori testiculare hipersecretante de hormoni androgeni.
Diagnosticul diferenial se efectueaz prin asocierea examenului clinic cu
alte examene complexe (examen genital, explorri hormonale, cariotip,
examene radiologice).
3. Teste imagistice
CT, RMN abdominal: evideniaz hiperplazia ambelor glande
suprarenale
Radiografia de pumn sau cot poate evidenia vrsta osoas
avansat la copiii cu pseudopubertate precoce indus de
sindromul adreno-genital.

150

Fig. 11. Fiziopatologia sindromului adreno-genital prin deficit de 21-OH

Fig. 12. Fiziopatologia sindromului adreno-genital prin deficit de 11-OH

151

Tabel 6. Determinri de laborator n sindromul adreno-genital

Parametru/test
Deficit de 21-OH
Deficit de 11 -OH
(forma clasic)
Ionograma sanguin
Na , K
Na, K
Activitatea reninei

plasmatice (ARP)
Cortizol plasmatic

Aldosteron
(in funcie de gradul

deficitului enzimatic)
17-OH -progesteron

N
11-deoxicortizol

DOC

Androstenedion,

DHEA
ACTH

scderea secreiei de
scderea secreiei de
Test de supresie cu
androgeni suprarenali
androgeni suprarenali
dexametazon
Test de stimulare cu Creterea concentraiei Creterea concentraiei
plasmatice de
plasmatice de 11ACTH
17-OH-progesteron i a deoxicortizol i a
androgenilor, cu efect
androgenilor, cu efect minim
minim asupra
asupra cortizolemiei
cortizolemiei

Tratament
Obiectivele tratamentului sunt reprezentate de:
substituia deficitului de cortizol,
inhibarea secreiei de ACTH n scopul reducerii secreiei de
androgeni suprarenalieni,
substituia deficitului de aldosteron, n formele cu pierdere de
sare,
prevenirea complicaiilor excesului de androgeni: vrst osoas
avansat, probleme emoionale legate de identitatea sexual.
1. Tratamentul medicamentos
Tratamentul copiilor cu sindrom adreno-genital este individualizat, n
funcie de faza bolii (acut sau cronic) i de vrst.
a) Criza acut suprarenalian
Deficitul sever de cortizol i aldosteron determin hipoglicemie,
hiperpotasemie, hipovolemie, acidoza i oc. Se administreaz de
urgen:
soluii i.v.: ser fiziologic i glucoz 5%, pentru echilibrare hidroelectrolitic,
152

hemisuccinat de hidrocortizon, iniial n bolus i.v, apoi n

perfuzii, pentru urmtoarele 24 h, pn la reechilibrare.
b) Tratamentul cronic cuprinde:
Glucocorticoizi:
copii n cretere: hidrocortizon oral, 12-25 mg/m2/zi, divizat n 3
doze. Cea mai mare doz se administreaz seara trziu, pentru o
inhibiie optim a secreiei matinale de ACTH.
la copii n perioada pubertii (dup nchiderea cartilajelor de
cretere) i aduli, tratamentul de substituie se poate face cu
prednison (10-15 mg/zi) sau dexametazon (0.25 - 0.5 mg/zi, n
doz unic administrat la ora 23).
Tratamentul de substituie cu prednison sau dexametazon administrat n
perioada copilriei prezint riscul supradozrii (cu afectarea creterii n
nlime, obezitate, aspect cushingoid). Doza trebuie ajustat permanent,
rspunsul fiind monitorizat prin aprecierea vitezei de cretere n nlime,
vrst osoas i markeri hormonali (17-OH-progesteron, androstendion,
DHEA).
Mineralocorticoizi n formele cu pierdere de sare
fludrocortizon oral (9 -fluorohidrocortizon) 0.1 - 0.3 mg/zi, doze
ajustate n funcie de ionograma sanguin i valoarea ARP.
Alimentaia va fi normo- sodat.
2. Tratamentul chirurgical
Tratamentul chirurgical al intersexualitilor se face n perioada
copilriei, naintea vrstei de 3 ani i const n corecie clitoridian,
labial sau vaginoplastie.
II. Sindromul suprarenogenital dobndit
Sindromul suprarenogenital dobndit apare secundar unei tumori de zon
reticulat (androgenosecretante) sau unei hiperplazii (mai rar).
Apare mai frecvent la femei ntre 20-40 de ani. Tumorile secretante de
androgeni suprarenali se clasific n:
adenoame benigne secretante de androgeni, mai frecvente la
femei,
carcinoame pure suprarenaliene secretante de androgeni (10% din
cazuri).
La femei apare un sindrom de virilizare cu fenomene de defeminizare,
incluznd:
virilism pilar (facies, linia alb abdominal, coapse, torace,
membre);
piele aspr, seboreic, cu acnee;
musculatur bine dezvoltat;
153

voce baritonat (masculinizat);

tulburri psihice cu tendine la agresivitate i dominare;
modificri ale organelor genitale (hipertrofia labiilor mari i
pigmentarea lor, hipertrofie clitoridian, atrofia labiilor mici,
atrofie utero-anexial i ovarian);
fenomene de defeminizare: tulburri de ciclu menstrual (oligospaniomenoree, amenoree), sterilitate, atrofia snilor.
La brbai, sindromul este mai rar. Domin hiperpilozitatea, creterea n
dimensiuni a penisului, testiculi mici, absena spermatogenezei,
impoten.
Pacienii cu carcinom suprarenalian secretant de androgeni prezint
sindrom de virilizare instalat rapid, dureri abdominale, scdere
ponderal.
Examene de laborator i paraclinice
Tumorile suprarenaliene virilizante secret cantiti mari de androgeni
(DHEA, androstendion), a cror secreie nu poate fi supresat prin
administrarea de dexametazon.
Concentraiile serice de cortizol i aldosteron sunt normale.
CT sau RMN abdominal evideniaz tumora suprarenalian (de obicei
carcinoamele sunt voluminoase). Scintigrafia cu 131I-colesterol este foarte
util n diagnostic, identificnd tumora activ, secretant de androgeni.
Tratamentul este chirurgical. Extirparea adenomului secretant de
androgeni determin dispariia sindromului de virilizare i reluarea
menstrelor. n caz de carcinom, tratamentul este chirurgical i/sau
medicamentos cu ageni care inhib steroidogeneza (mitotan), ns
prognosticul este extrem de nefavorabil.

154

Hiperaldosteronismul
Melania Bala
Este un sindrom realizat prin secreie n exces de aldosteron. Se clasific
n trei forme:
1. hiperaldosteronismul primar,
2. hiperaldosteronism secundar (reacie de adaptare la tulburrile de
reglare ale secreiei de aldosteron),
3. hiperaldosteronism teriar (transformarea adenomatoas a unui
hiperaldosteronism secundar).

Hiperaldosteronismul primar
Hiperaldosteronismul primar cuprinde un grup de afeciuni localizate la
nivelul zonei glomerulare a CSR, caracterizate prin secreie excesiv de
aldosteron.
Etiologie
Cele mai frecvente cauze de hiperaldosteronism primar sunt reprezentate
de:
adenomul unic secretant de aldosteron (situat la nivelul zonei
glomerulare),
hiperplazia bilateral idiopatic (noduli corticali hipersecretani
de aldosteron).
Rareori este determinat de o hiperplazie unilateral sau carcinom CSR
secretant de aldosteron.
Fiziopatologie
Creterea secreiei de aldosteron de la nivelul unei tumori a zonei
glomerulare declaneaz o serie de perturbri chimice.
1. La nivelul tubului contort distal i al poriunii ascendente a ansei
lui Henle, are loc creterea reabsorbiei de Na+ i implicit de ap.
Aceasta va duce iniial la creterea volumului extracelular i
creterea coninutului total de Na+. Creterea volumului
extracelular este sesizat de receptorii de la nivelul aparatului
juxtaglomerular, iar hipernatremia este detectat de celulele
maculei densa, inhibnd secreia de renin (activitatea reninei
plasmatice este supresat). Dup acumularea a 1-2 l de lichid
extracelular, reabsorbia de Na+ scade, astfel c, la un moment
dat, reabsorbia Na+ va fi egal cu excreia (apare un fenomen de
scpare"). n hiperaldosteronism nu apar edeme.
2. Scderea reabsorbiei de K+ determin hipopotasemie. Ieirea K+
din celule este urmat de intrarea H+, care, mpreun cu creterea
secreiei de H+ la nivel renal (indus de aldosteron), determin
apariia alcalozei metabolice.
155

3. Depleia de K+ determin scderea toleranei la glucoz i

rezisten renal la aciunea ADH, cu afectarea capacitii de
concentrare a urinii (nefropatie kaliopenic).
4. Creterea excreiei de Mg2+ poate determina (alturi de alcaloza
metabolic) manifestri de tetanie.
5. Excesul cronic de aldosteron determin creterea rezistenei
vasculare periferice (prin creterea sensibilitii la catecolamine)
i normalizarea debitului cardiac (fig. 13).

Fig. 13. Mecanismele implicate n hipertensiunea arterial din

hiperaldosteronismul primar (FNA= factor natriuretic atrial)

Tablou clinic
Elementele simptomatologiei hiperladosteronismului primar pot fi
grupate n 3 sindroame caracteristice.
1. Sindrom cardio-vascular - Hipertensiunea arterial:
constant, sistolo-diastolic, moderat-sever (160/100 mmHg),
n general bine tolerat, poate fi nsoit de cefalee,
nu apar edeme.
2. Sindrom neuro-muscular:
astenie muscular marcat, uneori cu aspect miasteniform,
accese paretice paroxistice determinate de hipopotasemie,
156

episoade de hiperexcitabilitate neuromuscular n timpul tetaniei,

cu crampe, spasme musculare, rar crize de tetanie, determinate de
alcaloza metabolic.
3. Sindrom reno-urinar:
sindrom poliuro-polidipsic hipostenuric, rezistent la ADH,
determinat de nefropatia kaliopenic.
Examene de laborator
Ionograma
a) n snge:
Na+ = , dar poate fi i normal,
K+= (<3,5 mmol/l). Hipopotasemia spontan (neindus de
medicamente sau afeciuni renale) n condiiile unei hipertensiuni
arteriale, trebuie sa ridice suspiciunea unui hiperaldosteronism
primar. Trebuie avut n vedere c o proporie nsemnat de
pacieni cu hiperaldosteronism primar pot prezenta
normopotasemie.
Rezerva alcalin = (alcaloz metabolic),
Activitatea reninei plasmatice = ,
Hiperglicemie, uneori cu scderea toleranei la glucoz,
Mg2+= .
b) n urin:
Poliurie (aproximativ 5000 ml/24 ore), hipostenurie,
Na+= ,
K+= ,
Raportul urinar i salivar Na/K= ,
H+= .
Teste de screening
Cel mai utilizat test de screening este raportul aldosteron seric/renin
(RAR). Renina poate fi evaluat sub forma activitii reninei plasmatice
(ARP) sau sub forma concentraiei serice de renin. Un raport crescut
ridic suspiciunea unui hiperaldosteronism primar. n interpretarea RAR
trebuie inut cont de faptul c numeroase medicamente antihipertensive
influeneaz secreia de aldosteron i/sau renin (n special diureticele
care economisesc K+). Se impune nlocuirea acestor ageni cu alii neutri
pe RAR, naintea efecturii testelor de laborator.
Confirmarea diagnosticului de hiperaldosteronism primar
Pacienii cu RAR crescut necesit confirmarea secreiei autonome de
aldosteron. Testele dinamice sunt reprezentate de:
Testul infuziei saline (testul de ncrcare salin): oral sau
perfuzabil.
ncrcarea cu Na+ stabilete lipsa de rspuns a secreiei de aldosteron la
creterea volemiei. Se administreaz i.v. 2 l soluie NaCl izoton, n 4
157

ore. Se determin concentraia aldosteronului i reninei serice nainte i

dup administrarea NaCl.
Creterea volumului extracelular determin:
scderea aldosteronului plasmatic la pacienii cu HTA esenial
sau subieci sntoi,
aldosteronul seric nu scade la pacienii cu adenoame
suprarenaliene sau hiperplazie suprarenalian.
Testul de supresie cu fludrocortizon (administrat p.o. 0,1 mg la
6 ore, timp de 4 zile), cu determinarea aldosteronului i reninei
serice nainte i dup administrarea fludrocortizonului: se
interpreteaz similar cu testul ncrcrii saline.
Diagnosticul etiologic
Diagnosticul de hiperaldosteronism primar confirmat impune localizarea
leziunii, prin:
CT i/sau RMN abdominal, care pot evidenia: un adenom
unilateral (dac are >1 cm), adenoame CSR bilaterale sau glande
CSR aparent normale.
Cateterizarea venelor suprarenale i determinarea concentraiei
de aldosteron confirm secreia unilateral (dintr-un adenom
unic) sau bilateral (n hiperplazia idiopatic bilateral CSR) de
aldosteron. Se efectueaz doar n centre specializate.
Scintigrafia cu 131I-colesterol poate identifica un adenom
unilateral secretant de aldosteron.
Alte examene paraclinice:
EKG: evideniaz modificri datorate hipopotasemiei: PQ scurtat,
QR alungit, QRS cu amplitudine crescut, ST subdenivelat, unda
T aplatizat sau inversat, unda U prezent.
EMG: apar modificri de tip tetanie: dublete, triplete, multiplete.
Algoritmul de diagnostic al hiperaldosteronismului primar este
prezentat n figura 14.
Diagnosticul diferenial se efectueaz cu:
1. Alte cauze de sindroame poliuro-polidipsice: hiperparatiroidism,
nefropatie kaliopenic, diabet insipid, diabet zaharat etc.
2. Hipertensiune arterial de alt etiologie (forme cu ARP
supresat): sindrom Cushing, anumite forme de sindroame
adrenogenitale.
Tratament
Tratamentul hiperaldosteronismului primar depinde de etiologie.
1. Adenomul CSR secretant de aldosteron
n cazul unui adenom unilateral secretant de aldosteron se recomand
intervenia chirurgical (efectuat laparoscopic sau clasic). Rezecia
158

adenomului vindec sau amelioreaz semnificativ hipertensiunea

arterial i determin normalizarea valorilor K+ seric.
Preoperator, pentru controlul valorilor tensiunii arteriale i meninerea
normopotasemiei, se recomand administrarea spironolactonei, n doze
de 200-400 mg/zi. Spironolactona (agent antialdosteronic) antagonizeaz
efectele aldosteronului prin legare competitiv de receptorii intracelulari
ai aldosteronului de la nivelul tubului renal distal. Induce astfel scderea
absorbiei de Na+ i ap, precum i scderea secreiei de K+. Efectele
adverse ale spironolactonei deriv din proprietile antiandrogenice:
afecteaz secreia de testosteron i are aciune antagonist cu androgenii,
determinnd apariia ginecomastiei, disfunciei erectile, alterarea
spermatogenezei, tulburri menstruale.
Amiloridul i triamterenul (diuretice care economisesc K+) au efecte
terapeutice mai slabe comparative cu spironolactona.
Dieta hiposodat se recomand att pentru controlul tensiunii arteriale,
ct i pentru minimalizarea secreiei renale de K+. Controlul preoperator
al tensiunii arteriale necesit de obicei asociere de antihipertensive.
1. Carcinomul secretant de aldosteron
n momentul diagnosticului, tumora este voluminoas, cu metastaze.
Prognosticul este extrem de rezervat. Tratamentul paleativ const n:
intervenie chirurgical de reducere a volumului tumoral i administrarea
unor ageni care inhib steroidogeneza.
3. Hiperplazia CSR idiopatic bilateral beneficiaz de
tratament medicamentos cu spironolacton.

159

Fig. 14. Algoritm de diagnostic n hiperaldosteronismul primar

(RAR= raportul aldosteron seric/ renin)

160

Hiperaldosteronismul secundar
Hiperaldosteronismul secundar apare n urma activrii SRAA, care se
produce ca mecanism de adaptare n cursul unor afeciuni sistemice.
Cele mai frecvente cauze care induc activarea SRAA i creterea
secreiei de aldosteron sunt reprezentate de afeciunile care determin
scderea volumului efectiv circulant: insuficiena cardiac, sindromul
nefrotic, ciroza hepatic. Activarea baroreceptorilor renali stimuleaz
secreia de renin, respectiv de aldosteron. Tratamentul afeciunii de baz
va corecta hipersecreia de aldosteron.
Cauzele cele mai frecvente ale hiperaldosteronismului secundar i
mecanismele implicate n apariia acestuia sunt redate n tabelul 7.
Tabelul 7. Etiopatogenia hiperaldosteronismului secundar
Factor etiologic
I. Afeciuni cu TA normal sau
1. Scderea
Insuficiena cardiac
volumului
efectiv
circulant
Sindrom nefrotic
Ciroza hepatic

Deshidratare sever:
diuretice n exces
diaree sever
com diabetic
oc hipovolemic
hemoragii
Scleroz renal
Nefrite tubulare
cu pierdere de
sare
II. Afeciuni cu HTA
1. Stenoza de arter renal (prin
ateroscleroz sau displazie fibromuscular)
2. Coarctaia de aort
2. Scderea
volumului
circulant

3. Tumor secretant de renin

Mecanism patogenic
Scderea presiunii de perfuzie renal
datorit scderii debitului cardiac
determin stimularea secreiei de renin
i activarea SRAA, cu creterea secreiei
de aldosteron.
Hipoalbuminemia i scderea presiunii
plasmatice osmotice induc activarea
SRAA.
Transsudarea patologic a lichidului din
compartimentul
intravascular
scade
volumul arterial, care va stimula
eliberarea de renin i activarea SRAA.
La aceasta se adaug i hipoalbuminemia
care scade presiunea osmotic.
Depleia volumului intra- i extracelular
determin hipoperfuzie renal, eliberarea
de renin i activarea SRAA.

Hipovolemia determin creterea

secreiei de aldosteron, care ns nu poate
compensa pierderile de electrolii.
Scderea perfuziei renale induce hipoxie
tisular i scderea presiunii de perfuzie
renal, cu eliberarea reninei i stimularea
SRAA.
Cauz foarte rar, o tumor cu celule
juxtaglomerulare secret n exces renin,
care va activa SRAA.

161

Examen de laborator:
Aldosteron seric= ,
Activitatea reninei plasmatice= .
Tratamentul hiperaldosteronismului secundar cuprinde:
terapia bolii de baz (cardiac, renal, hepatic);
tratament medicamentos cu spironolacton.
Hiperaldosteronismul teriar este determinat de transformarea
adenomatoas a unui hiperaldosteronism secundar care are substrat o
hiperplazie a zonei glomerulare. Secreia de aldosteron devine autonom,
similar cu forma primar.

SINDROAMELE HIPOFUNCIONALE CSR

Melania Bala
Insuficiena corticosuprarenalian cronic (boala Addison)
Scderea sintezei de hormoni CSR (de la nivelul tuturor zonelor CSR)
definete insuficiena costicosuprarenalian.
Insuficiena CSR se clasific n 2 forme majore:
forma primar, cnd leziunea se afl la nivelul CSR,
forma secundar, cnd este afectat secreia de ACTH de la nivel
hipofizar.
Deficitul de mineralocorticoizi se evideniaz doar n insuficiena CSR
primar; este absent n forma central, unde doar secreia de ACTH este
deficitar, sistemul renin-angiotensin-aldosteron fiind intact.

I. Insuficiena CSR cronic primar

Insuficiena CSR primar este o boal rar; poate surveni la orice vrsta
i n mod egal la ambele sexe.
Cauzele cele mai frecvente de insuficien CSR primar sunt redate n
tabelul 8.
Utilizarea corticoterapiei prelungite n diverse afeciuni i ntreruperea
brusc a tratamentului a crescut incidena insuficienei CSR iatrogene.
Fiziopatologie
Manifestrile clinice de insuficien CSR apar cnd se pierde cel puin
90% din esutul funcional al ambelor glande CSR.
n insuficiena CSR de cauz autoimun sau infecioas, tabloul clinic se
instaleaz lent. Distrugerea brusc a esutului CSR (hemoragie)
determin insuficien CSR cu debut rapid, acut.

162

Tabel 8. Etiologia insuficienei CSR primare

Observaii
Cea mai frecvent cauz (75 % din cazuri).
Apare mai frecvent la femei.
Microscopic: se remarc infiltrat limfocitar
abundent la nivel CSR, glande CSR
atrofice, medulosuprarenala fiind
neafectat.
Pacienii pot prezenta i alte boli autoimune
(sindrom poliglandular autoimun).
Hemoragie la nivel CSR Factori de risc: tratament anticoagulant, seps,
coagulopatii
Tuberculoz (20% din toate cazurile cu boal
Infecii
Addison), fungi, cytomegalovirus, HIV
Amiloidoz, hemocromatoz
Boli infiltrative
Suprarenalectomie
bilateral
Neoplasm pulmonar, mamar, melanom malign,
Metastaze
limfom
Metirapon, aminoglutetimida, ketoconazol, mitotan
Medicamente care
inhib steroidogeneza
Hiperplazie congenital
suprarenalian
Cauz
Autoimun

1. Deficitul secreiei de glucocorticoizi:

n stadiile iniiale ale insuficienei CSR cronice, rezerva secretorie a CSR
este sczut i, cu toate c secreia bazal este normal, rspunsul CSR la
stress (infecie, traumatism, intervenie chirurgical) este inadecvat.
Astfel c, n acest stadiu, chiar un stress minor poate precipita o
insuficien CSR acut.
Pe msur ce scade i secreia bazal de cortizol, se instaleaz tabloul
clinic caracteristic.
Scderea secreiei de cortizol stimuleaz prin mecanism de feed-back
negativ secreia de CRH i peptide derivate din molecula de POMC
(ACTH i MSH) (fig.15). Creterea sintezei de MSH determin
melanodermia caracteristic.

163

Fig. 15. Fiziopatologia insuficienei CSR, consecinele deficitului de cortizol

2. Deficitul secreiei de mineralocorticoizi:

Scderea secreiei de mineralocorticoizi determin eliminarea renal a
Na+ i retenie de K+. Pierderea renal de Na+ stimuleaz eliberarea
reninei de la nivelul celulelor juxtaglomerulare, activarea SRAA i
producerea de angiotensin II (fig. 16). Retenia de K+ i angiotensin II
stimuleaz zona glomerular pentru a sintetiza mai mult aldosteron,
stimulare ineficient, din cauza distrugerii esutului suprarenal.
Scderea cortizolemiei i aldosteronului induce pierdere de ap i sare.
Apare hipovolemie, hiposodemie, hiporeactivitate a musculaturii
arteriolare la catecolamine, cu apariia hipotensiunii arteriale.
Concomitent apare sindromul de deshidratare. Secundar crete secreia
de ADH, care induce eliminarea tardiv a apei ingerate n cursul zilei
(opsiurie).

Fig. 16. Fiziopatologia insuficienei CSR, consecinele deficitului de aldosteron.

164

Tablou clinic
Debutul insuficienei CSR este insidios. Simptomatologia depinde de rata
i gradul distrugerii esutului glandular, precum i de factorii externi care
pot precipita o insuficien CSR acut.
Pacienii prezint semne i simptome ale deficitului de glucocorticoizi,
mineralocorticoizi i androgeni suprarenali.
n perioada de stare apar simptome care alctuiesc tabloul clasic al bolii
Addison:
astenie adinamie;
melanodermie;
hipotensiune arterial;
sindrom digestiv.
Astenia fizic i psihic este determinat n principal de scderea
secreiei de cortizol, la care contribuie i deficitul de androgeni.
Iniial, are caracter vesperal (se accentueaz spre sear), ulterior devine
permanent. Adinamia este realizat prin diminuarea forei musculare
datorit tulburrilor trofice i metabolice induse de hipocortizolism.
Astenia i adinamia sunt deosebit de intense n fazele avansate de boal,
astfel nct bolnavul prezint dificultate extrem n efectuarea celor mai
mici micri (vorbire, gesturi lente, dificile, etc.).
Melanodermia este un semn clinic frapant i patognomonic.
Este generalizat pe tegumente i mucoase. Se hiperpigmenteaz zonele
normal pigmentate (areole mamare, scrot, labii mari). Se pigmenteaz
linia alb abdominal, interliniile palmare, zonele de friciune (coate,
genunchi).
Nu se pigmenteaz pielea proas a capului, a plantelor, a palmelor i
zonele de vitiligo. Se pigmenteaz mucoasele: bucal (gingii, mucoasa
jugal, mucoasa palatin), conjunctival, vaginal, anorectal. La
populaiile pigmentate etnic se ia n consideraie accentuarea
pigmentaiei.
Hipotensiunea arterial: maxima scade sub 80 mmHg, iar minima sub
50 mmHg.
Se accentueaz n ortostatism cnd pot s apar stri lipotimice. Se
adaug puls mic, rapid, uneori aritmii. Apar modificri EKG (T aplatizat,
microvoltaj, P-Q i QT alungite).
Manifestri digestive: apar n 90% din cazuri (fiind implicat att
deficitul de cortizol, ct i cel de mineralocorticoizi).
Se manifest prin inapeten, scdere ponderal. n criza addisonian
apare durere abdominal violent (criz de tip solar), grea, vrsturi,
diaree. Simptomele pot fi confundate cu abdomenul acut chirurgical.
Bolnavii prezint foame de sare, crescndu-i instinctiv aportul de sare
n alimentaie. Restricia srii induce decompensarea bolii.
165

Pacienii prezint de obicei hipoaciditate gastric. Uneori se poate asocia,

ns, ulcerul gastro-intestinal. Aceast asociere induce necesitatea
evalurii cu mult discernmnt a simptomatologiei abdominale, mai ales
n criza addisonian.
Tulburri neurologice si psihice:
Tulburrile neuromotorii sunt reprezentate de: atrofie muscular, deficite
senzitive mixte, rar apar fenomene neurologice cu paralizie spastic sau
flasc.
Tulburrile neuropsihice includ: astenie, fatigabilitate, adinamie, latena
reaciilor, iniiativ dificil sau abolit, depresie, anxietate.
Activitatea intelectual este global diminuat.
Apar modificri ale percepiei olfactive, auditive, vizuale, gustative.
Aparatul urinar: apare oligurie, cu eliminare tardiv a apei ingerate n
cursul zilei (opsiurie).
Tulburri genitale:
la brbai: astenie sexual, scderea sintezei de testosteron
testicular, tulburri de spermatogenez;
la femei: tulburri de ciclu menstrual (spaniomenoree, amenoree),
frigiditate, depilare axilo-pubian (prin deficit de androgeni
suprarenalieni), fertilitate diminuat.
Diagnosticul diferenial al simptomelor majore include:
1. Astenia se difereniaz de: sindromul de malnutriie, tumori
maligne, nefrita cu pierdere de sare, boli de colagen, afeciuni hepatice,
nevroze (astenia este matinal, ameliorndu-se n cursul zilei),
hiperparatiroidism, afeciuni neurologice (miastenia gravis).
2. Anorexia trebuie difereniat de: boli sistemice, neoplasme,
anorexia nervoas, etc.
3. Melanodermia se difereniaz de melanodermia din: porfirinurie,
hemocromatoz, intoxicaia cu metale grele, pelagra, anumite
medicamente care produc fotosensibilitate (sulfonamide, sulfoniluree,
fenotiazine, etc.).
Important este diferenierea de melanodermia constituional.
4. Hipotensiunea arterial: alte cauze de hipotensiune (ex.
medicaie hipotensoare) i oc hipovolemic (septic, cardiogenic,
hipovolemie de alte cauze).
5. Manifestri digestive: alte afeciuni de cauz digestiv.
Examene de laborator
Determinri uzuale
Indiferent de tipul insuficienei CSR (primar sau secundar),
hemograma relev: anemie normocitar, neutropenie, limfocitoz i
eozinofilie (tabel 9).
166

n insuficiena CSR primar predomin:

Hiponatremia,
Hiperpotasemia,
acidoza metabolic uoar.
n insuficiena CSR secundar (central), se remarc:
hiponatremie (datorit absenei feedback-ului negativ exercitat de
glucocorticoizi asupra secreiei de ADH i datorit scderii
filtrrii glomerulare din hipocortizolism),
K+ seric este normal,
rezerva alcalin este normal.
Determinri hormonale
Diagnosticul de insuficien CSR primar se bazeaz pe valorile sczute
ale cortizolemiei, asociate cu valori crescute ale ACTH-ului seric.
Concentraii sczute ale ACTH-ului seric asociate unui hipocortizolism
sugereaz etiologie secundar (central a insuficienei CSR (tabel 10).
Teste dinamice
n caz de suspiciune clinic, diagnosticul de insuficien CSR impune
confirmare prin determinri hormonale.
Dac valoarea cortizolului bazal este < 3g/dl, diagnosticul este cert i nu
mai sunt necesare teste de stimulare.
Deseori valoarea cortizolului seric sau a cortizolului liber urinar se afl la
limita inferioar a normalului, ceea ce nu poate infirma diagnosticul. n
aceste situaii se impun teste dinamice, care s evalueze rezerva
suprarenal de cortizol.
Tabel 9. Examene de laborator uzuale n insuficiena CSR
Parametru
Insuficiena CSR primar
Insuficiena CSR
(boala Addison)
secundar (central)
Anemie normocrom,
Anemie normocrom,
Hemograma
normocitar
normocitar
Uneori anemie macrocitar Neutropenie, limfocitoz,
(4%)
eozinofilie
Neutropenie, limfocitoz,
eozinofilie
Ionograma
Na+ =
Na+ , K+, HCO3-=
+
sanguin
= normale n general, uneori
K =
Na+ =
HCO3 = (acidoz
metabolic)
Na+, K+= normale
Ionograma
Na+=
+
urinar
K =
Hipoglicemie
Hipoglicemie
Glicemie
Hipocolesterolemie
Hipocolesterolemie
Lipidograma

167

Tabel 10. Determinri hormonale n insuficiena CSR

Parametru
Insuficiena
Insuficiena CSR
CSR primar
secundar (central)
(boala Addison)
Cortizol seric bazal (8 a.m.)

Cortizol liber urinar

normal
Aldosteron seric

Aldosteron liber urinar

Androgeni suprarenalieni

(DHEA, androstendion)
ACTH

normal
ARP

Testul de stimulare cu ACTH

Presupune administrarea intravenoas sau intramuscular a 0,25 mg
ACTH de sintez (Cosyntropin, Synachten), preparat care conine primii
24 de aminoacizi ai moleculei de ACTH. Se determin cortizolul
plasmatic nainte i la 30, respectiv 60 de minute de la administrarea
ACTH. Interpretarea testului:
rspuns normal: cortizolemia > 20 g/dl (insuficiena CSR este
exclus);
insuficiena primar CSR: esutul CSR fiind distrus sau atrofiat,
secreia de cortizol este sczut. Secreia de ACTH hipofizar este
crescut, dar esutul restant funcional CSR este incapabil de a
secreta mai mult cortizol, chiar i la administrarea exogen de
ACTH;
n insuficiena secundar (central) rspunsul la administrarea
ACTH poate fi de 2 tipuri:
un deficit prelungit de ACTH determin atrofia zonelor
fasciculat i reticulat, astfel c, administrarea unei singure doze
de ACTH nu va crete secreia de cortizol;
n deficitul parial de ACTH (n care valorile cortizolemiei i ale
ACTH-ului plasmatic sunt cvasinormale), CSR nu se atrofiaz i
responsivitatea esutului CSR la administrarea ACTH rmne
intact. Totui, aceti pacieni nu prezint cretere adecvat a
secreiei de ACTH, respectiv de cortizol, n condiii de stress.
Testul cu CRH
Se aplic pentru diferenierea insuficienei CSR secundare (de cauz
hipofizar) de forma teriar (de cauza hipotalamic). n ambele forme,
valorile cortizolemiei bazale i dup administrarea CRH rmn sczute.
La pacienii cu insuficien CSR secundar, ACTH nu crete dup
injectarea CRH, n timp ce la cei cu leziunea localizat la nivelul
168

hipotalamusului, ACTH-ul plasmatic crete, dar fr a fi urmat de

creterea cortizolului.
Teste pentru stabilirea etiologiei:
anticorpii antiCSR (n special anti 21-OH) sunt pozitivi la
majoritatea pacienilor cu insuficien CSR autoimun;
CT abdominal: poate evidenia hipertrofia glandelor suprarenale,
cu sau fr calcificri (n caz de infecii, hemoragii, tumori
maligne), sau atrofia acestora (n forma autoimun);
dac se suspicioneaz etiologie tuberculoas se fac teste
bacteriologice specifice, radiografie pulmonar;
puncie ghidat prin CT dac se suspicioneaz leziuni de origine
malign la nivelul CSR;
algoritmul de diagnostic n insuficiena CSR este redat n fig. 17.

Fig. 17. Diagnosticul etapizat al insuficienei CSR cronice

Evoluie, prognostic
Insuficiena CSR cronic are o evoluie lent, progresiv. n absena
tratamentului adecvat duce la exitus n 1-5 ani. Sunt descrise cazuri cu
evoluie rapid (cteva luni) sau lent (10-20 ani), n special n
suprarenalita autoimun.
Prognosticul este agravat de frecvena crizelor acute de insuficien CSR,
de frecvena episoadelor hipoglicemice, de asocierea factorilor
precipitani (infecii, traumatisme, intervenii chirurgicale, etc.).
169

n condiiile unui tratament corect, evoluia este favorabila, cu prognostic

bun quo ad vitam.
Tratament
Profilactic:
Profilaxia crizelor addisoniene se realizeaz prin instruirea corect a
bolnavului privind efectuarea tratamentului i prin creterea dozelor de
substituie n condiii de stress pentru organism (fizic, psihic, infecios,
chirurgical, etc.).
Tratamentul cronic de substituie
Tratamentul insuficienei CSR cronice presupune terapie substitutiv
permanent (toat viaa) cu glucocorticoizi i mineralcorticoizi.
1. Substituia cu glucocorticoizi
Doza de substituie corespunde secreiei zilnice normale de cortizol, de
aproximativ 20-25 mg/24 h. Se administreaz inndu-se seama de ritmul
circadian al cortizolului (2/3 din doza dimineaa + 1/3 din doz dupmas la ora 16).
Tratamentul fiind substitutiv, nu se iau msurile obinuite corticoterapiei
(regimul alimentar este normo-sodat, uneori se recomand suplimentarea
cu sare).
Dac bolnavul are ulcer gastric asociat, se asociaz medicaie
antiulceroas.
Preparatele administrate n practic sunt reprezentate de:
Hidrocortizon (glucocorticoid natural), reprezint tratamentul
substitutiv de elecie. Se administreaz per os 20-25 mg/zi,
divizat n 2 doze (15-20 mg dimineaa, dup micul dejun i 5 mg
dup-amiaza).
Prednison: 5-7,5 mg/zi (divizat n 1-2 doze).
Monitorizarea tratamentului se efectueaz la 6-12 luni, prin:
date clinice: stare general, greutate, TA, regresia melanodermiei,
apetit,
date biologice: glicemie. Determinarea cortizolului plasmatic i a
ACTH-ului seric nu reprezint markeri utili ai terapiei cu
glucocorticoizi.
Supradozarea cu glucocorticoizi poate determina cretere ponderal sau
aspect cushingoid, cu: facies pletoric, obezitate centripet, HTA,
hiperglicemie.
n situaii de stress (infecii, suprasolicitri fizice, psihice, intervenii
chirurgicale, etc.) dozele trebuiesc crescute. Doza se dubleaz sau se
tripleaz n caz de stress minor (infecii virale, infecii de ci respiratorii
superioare, febr). Interveniile chirurgicale majore, care necesit
anestezie general, impun administrarea hemisuccinatului de
hidrocortizon (HHC), n timpul interveniei i imediat postoperator.
170

2. Substituia cu mineralocorticoizi
Tratamentul cu mineralocorticoizi previne pierderea renal de Na+ i ap,
depleia volumului intravascular i hiperpotasemia.
Preparatul cel mai des utilizat este 9 -fluorocortizol (fludrocortisone,
Astonin), p.o. n doze de 0,05 0,1 mg/zi, administrat dimineaa.
Ajustarea dozelor de fludrocortizon se bazeaz pe:
date clinice: greutate, TA (n clinostatism i ortostatism);
date biologice: ionograma sanguin (Na+, K+), ARP.
Supradozarea poate determina retenie hidro-salin (cretere brusc
ponderal de 1-2 kg), HTA, edeme i hipopotasemie.
Tratamentul igieno-dietetic:
regimul alimentar trebuie suplimentat cu sare; dac se interzice
administrarea srii, bolnavul se decompenseaz;
se reduce aportul de K+ (carne, mazre, nuci, cacao, cafea,
mezeluri cu snge);
se impune evitarea eforturilor fizice i psihice, evitarea expunerii
la frig;
este necesar instruirea bolnavului privind efectuarea corect a
tratamentului.

Insuficiena CSR secundar (de cauz hipofizar)

Etiologie
Cele mai frecvente cauze de secreie insuficient de ACTH sunt
reprezentate de:
corticoterapia,
ntreruperea brusc a corticoterapiei (sevraj inadecvat),
postoperator dup adenomectomia unui adenom hipofizar
secretant de ACTH (boala Cushing),
postoperator dup orice intervenie chirurgical asupra hipofizei
radioterapie (pentru tumori hipofizare),
tumori hipofizare cu efect compresiv asupra celulelor bazofile
secretante de ACTH,
apoplexie hipofizar,
necroza hipofizar postpartum (sindrom Sheehan),
afeciuni infiltrative (granulocitoz, sarcoidoz, etc.).
Fiziopatologie
Patogenia insuficienei CSR secundare difer de forma primar, ntruct
deficitul de ACTH afecteaz n special secreia de cortizol i androgeni
suprarenali.
Iniial, nivelul bazal secretor al ACTH-ului este pstrat, situaie n care i
nivelul plasmatic al cortizolului bazal este n limite normale. ns, n
condiii de stress, secreia de ACTH i cortizol nu pot fi stimulate.
171

O dat cu progresia insuficienei (ex. extensia progresiv a unei tumori

hipofizare), nivelul bazal de secreie al ACTH scade, astfel c, n timp, se
produce atrofierea zonelor reticulat i fasciculat ale CSR, cu scderea
secreiei de cortizol. n acest stadiu, se remarc att lipsa de rspuns a
ACTH-ului la stress, ct i incapacitatea glandei CSR atrofiate de a
rspunde la administrarea unei singure doze de ACTH (testul cu
Synachten).
Consecinele deficitului de glucocorticoizi sunt similare cu cele descrise
la insuficiena CSR primar. Funcionalitatea zonei glomerulare este
pstrat, secreia de aldosteron (reglat prin SRAA) fiind normal.
Tablou clinic
n general, tabloul clinic al insuficienei CSR centrale se instaleaz lent,
insidios. Un debut acut poate fi semnalat n cazul apoplexiei hipofizare
(infarct hemoragic al unei tumori hipofizare).
Simptomele i semnele insuficienei secundare cronice sunt relativ
similare cu cele descrise la forma primar, cu 2 excepii:
melanodermia caracteristic sindromului Addison lipsete
(secreia de ACTH i -LPH este sczut),
manifestrile clinice ale deficitului de mineralocorticoizi lipsesc
(deshidratarea, hiperpotasemia, depleia de volum). De asemenea,
hipotensiunea este mai puin sever.
Examenul de laborator: a fost detaliat n cadrul insuficienei CSR
primare.
Examene imagistice: RMN hipofizar poate evidenia leziunea (tumor
hipofizar).
Tratamentul este similar cu cel descris la insuficiena CSR primar, cu
excepia substituiei cu mineralocorticoizi care nu se administreaz.

Insuficiena corticosuprarenal acut

Criza addisonian
Insuficiena CSR acut reprezint o urgen medical, care poate aprea
la pacienii cu:
insuficien CSR primar sau secundar, nediagnosticat, expui unui
stress (infecii, traumatisme, intervenii chirurgicale),
insuficien CSR diagnosticat, tratat substitutiv, dar la care nu s-a
crescut doza de glucocorticoid n cursul unui stress,
postsuprarenalectomie, pentru tumor CSR secretant de cortizol
(sindrom Cushing), care nu au fost substituii postoperator cu
glucocorticoizi,
hiperplazie congenital suprarenalian, forma cu pierdere de sare
(deficit total de 21-OH),
172

hemoragie la nivelul suprarenalei (n cursul unei septicemii,

tratament cu anticoagulante, coagulopatii),
apoplexie hipofizar,
suspendarea brusc a corticoterapiei (iatrogen).
Forme de insuficien suprarenal acut
1. Sindromul Waterhouse Friederichsen este consecina unei
septicemii fudroaiante (care determin hemoragie sau tromboz n
ambele suprarenale cu necroza glandei), dezvoltate pe teren predispus, n
special la copii, hipertensivi, sarcin, epilepsie, electrooc, tratament
anticoagulant etc.
Infeciile pot fi de cauze variate, cea mai frecvent fiind septicemia cu
meningococ (80%), dar i cu stafilococ, streptococ, piocianic.
Tabloul clinic este grav, instalat brusc cu: tahipnee, tahicardie, colaps,
febr, dureri abdominale violente, grea, vrsturi, diaree, peteii
tegumentare, sufuziuni hemoragice mucoase. n final apare colaps,
hipotermie, com (aproape n totalitate ireversibil).
2. Criza addisonian: episodul acut este precedat de accentuarea
brusc i intens a simptomatologiei existente (accentuarea
melanodermiei n cazul formei primare, a deshidratrii, scdere
ponderal rapid, prostraie, prbuire tensional, anorexie sever).
Tabloul clinic cuprinde: dispnee, puls rapid, filiform; grea, diaree,
vrsturi, dureri abdominale cu caracter de pseudoabdomen acut, febr
(datorit insuficienei CSR per se, sau infeciei care a precipitat
decompensarea), crampe musculare; absena setei, oligurie, anurie.
Tensiunea arterial se prbuete, apare ocul hipovolemic.
Dac nu se intervine terapeutic bolnavul moare prin insuficien
circulatorie acut.
Examenul de laborator: hiponatremia, hiperpotasemia, limfocitoza,
eozinofilia sugereaz diagnosticul de insuficien acut CSR.
Diagnosticul hormonal este similar cu cel descris la insuficiena cronic.
Tratamentul: trebuie instituit rapid i energic.
Se urmrete reechilibrare hidro-electrolitic, metabolic, hormonal i
tratamentul factorilor precipitani.
Se administreaz tratament perfuzabil cu soluii cloruro-sodice i
glucozate, alternativ.
Dac hipoglicemia este sever se administreaz iniial glucoz hiperton
intravenos.
Msuri de urgen:
Soluii perfuzabile: 2-3 l de ser fiziologic, alternnd cu soluie de
glucoz 5%, sub monitorizare permanent pentru evitarea
suprancrcrii cu lichide.
173

Hemisuccinat de hidrocortizon (HHC): se administreaz iniial

100 mg i.v. n bolus, apoi la fiecare 6 ore (n primele 24 h);
Msuri terapeutice dup stabilizarea pacientului:
Dac evoluia pacientului, sub tratament perfuzabil, este
favorabil, doza de HHC poate fi redus la 50 mg la fiecare 6 ore
administrate n ziua a 2-a, apoi sczut treptat i nlocuit cu
preparate orale din ziua 4-5. Dac exist comorbiditi severe, se
menine doza de 50-100 mg la 6 ore pn la stabilizare.
Tratamentul cu mineralocorticoizi (fludrocortizon 0,1 mg/zi) se
administreaz la pacienii cu insuficien CSR primar, cnd doza
de HHC a ajuns la 50-60 mg/zi (ntruct dozele mari de
glucocorticoizi au i efect mineralocorticoid). Pacienii cu
insuficien CSR acut central nu necesit tratament cu
mineralocorticoizi.
Dup depirea fazei acute se trece la tratamentul substitutiv obinuit.
Concomitent se trateaz factorul precipitant al decompensrii
(antibioterapie n infecii, plasm sau snge n hemoragii, etc.).

CORTICOTERAPIA
Melania Bala
Corticoterapia se refer la tratamentul cu glucocorticoizi (GC), n scopul
obinerii unor efecte farmacodinamice (nu fiziologice): aciune
antiinflamatorie, efect imunosupresiv, stimularea surfactantului, scderea
edemului inflamator, protecie fa de stress, etc.
n tratamentul de substituie, GC se administreaz pentru obinerea
efectelor fiziologice (nu reprezint corticoterapie).
Preparate:
Tratamentul se face cu GC de sinteza, nu naturali (de ex. cortizol,
cortizon, administrai ca tratament de substituie in insuficienta cronica
CSR). Aprecierea duratei de aciune a preparatelor cortizonice se face
prin intermediul duratei de inhibiie a axului hipotalamo-hipofizocortico-suprarenalian (tabel 1).
Tabel 1. Clasificarea GC de sintez n funcie de durata de aciune
Durata de aciune
Scurt
(24-36 h)

Medie
(48 de ore)
Lung
(>48 de ore)

Timp de njumtire
2-3 h

3-5 h
5-7 h

Preparat
Hidrocortizon
Metilprednisolon
Prednisolon
Prednison
Triamcinolon
Betametazon
Dexametazon

174

Dac nu se utilizeaz unul din preparatele standard (Prednison,

Prednisolon), se folosesc dozele echivalente:
5 mg Prednison=4 mg Metilprednisolon, Triamcinolon=0,75 mg
Dexametazon
Particulariti ale GC sintetici, fa de cei naturali:
Un GC de sintez se caracterizeaz prin:
activitatea antiinflamatorie (aciune glucocorticoid),
activitate mineralocorticoid (retenia de sare),
inhibarea axului hipotalamo-hipofizo-CSR.
Efectele antiinflamatorii pot fi disociate de efectele asupra echilibrului
hidroelectrolitic, dar nu pot fi disociate de efectele metabolice.
Efectul de inhibiie a axului hipotalamo-hipofizar este direct proporional
cu efectul antiinflamator.
Steroizii sintetici au efecte glucocorticoide i mineralocorticoide, punctul
de reper fiind cortizolul (rata de secreie: 20-25 mg/zi, maxim dimineaa)
(tabelul 2).
Tabel 2. Intensitatea aciunii GC apreciat n funcie de cea a cortizolului
Steroid
Activitate
Activitate
Inhibarea
glucocorticoid mineralocorticoid
axului
hipotalamohipofizo- CSR
1
1
1
Cortizol
4
0,75
4
Prednison,
Prednisolon
5
0,5
4
Metilprednisolon
25
17
Dexametazona
5
4
Triamcinolon
0,1
400
Aldosteron
10
125
10
Fludrocortizon

Principiile corticoterapiei:
1. Doza administrat:
n prezent, sunt recomandai corticoizii cu durat scurt de aciune,
pentru c sunt cel mai uor de manevrat, iar rata activitii
antiinflamatorii/efecte adverse este cea mai acceptabil.
Doza de atac se stabilete n funcie de afeciune, stadiul i faza bolii
(acut sau cronic).
Pentru obinerea ct mai rapid a unui rspuns terapeutic, iniial se
administreaz 3 doze zilnice egale.
O dat cu ameliorarea tabloului clinic, dozele se vor scdea progresiv:
iniial doza de sear, apoi doza de prnz, doza de ntreinere (doza
minim eficient) administrndu-se dimineaa.
175

Regula corticoterapiei este: doza prescris = doza minim eficient.

Ajustarea dozei preferabil n sensul diminurii se va face permanent.
2. Principii de sevraj
La obinerea remisiunii, dozele se reduc treptat (ncepnd cu cea de
sear), administrnd ulterior corticosteroidul n priz unic dimineaa.
Dac remisiunea se menine, doza zilnic se va scdea progresiv.
Sevrajul se va face strict individualizat.
Cnd simptomatologia diminu se vor scdea dozele de prednison cu 5
mg/sptmn (sau echivalentul). Cnd doza zilnic administrat ajunge
la echivalentul a 30 mg prednison, se poate trece la administrarea de tip
alternativ, cu o zi pauz, ceea ce scade riscul inhibiiei axului
hipotalamo-hipofizo-CSR i pe cel al efectelor adverse. Acest fel de
administrare va fi instituit dup o perioad ct mai scurt de
corticoterapie zilnic, n care s-a obinut controlul simptomatologiei
inflamatorii.
Schema alternant nu se aplic la toi pacienii, ci individualizat. n
administrarea alternant se prefer corticoizii cu durat scurt de aciune.
Baza acestei scheme este faptul c efectele antiinflamatoare persist mai
mult dect cele metabolice nedorite. Trecerea la regim alternativ se face
prin reducerea, n ziua considerat liber, a dozei zilnice la jumtate; ziua
urmtoare va fi cu doz dubl. Ziua urmtoare (liber) va necesita o
doz mai mic, sczut progresiv pn n momentul cnd nu se vor mai
administra corticoizi n zilele libere. Se va suplimenta cu AINS n
aceste zile.
Exemplu:
Doza zilnic: 30 mg prednison
Ziua I: 60 mg, ziua II: 25 mg, ziua III: 60mg, ziua IV: 20 mg, ziua V: 60
mg, ziua VI: 10mg, ziua VII: 10 mg, ziua VIII:60 mg, ziua IX: 0 mg
Apoi din ziua X, se scad dozele cu 5 mg/sptmn.
La scderea dozelor de GC, cnd se ajunge la doze minime, prima se
restabilete secreia bazal de CRH, apoi de ACTH. n etapa urmtoare,
secreia de ACTH i recapt ritmul nictemeral, ultima se restabilete
steroidogeneza; ntregul proces dureaz 6-9 luni.
Dac n timpul sevrajului apar semne de insuficien CSR sau
exacerbarea bolii de baz, nu se continu sevrajul ci se cresc dozele de
GC, pn la remiterea simptomatologiei.
Complicaii endocrine ale corticoterapiei
1. Insuficiena CSR
Reprezint cea mai important complicaie.
Apariia insuficienei CSR iatrogene depinde de: preparat, doz, durata
tratamentului, factori individuali (rata metabolizrii hepatice).
GC de sintez inhib axul hipotalamo-hipofizo-CSR. Iniial scade
176

secreia de CRH, respectiv de ACTH, determinnd n primele stadii,

afectarea funcional a CSR: pierderea capacitii secretorii pentru
cortizolul endogen. n timp, apare leziunea organic: atrofia zonei
fasciculate i a zonei reticulate (fig. 1).
n general, se consider c inhibarea axului hipotalamo-hipofizo-CSR
apare la doze de peste 20 mg prednison/zi (sau echivalentul dozei n alte
preparate), administrate mai mult de 3 sptmni, sau n cazul
administrrii greite: preparate cu durat de aciune lung, cu eliberare
lent (depot), ori doze mari de GC administrate seara.

Fig. 1. Inhibarea axului hipotalamo-hipofizo-CSR de ctre GC exogeni

Tabloul clinic este nespecific: astenie sever, hipotensiune ortostatic,

rezisten sczut la stress, stri depresive, grea, anorexie, alterarea
strii generale, chiar moarte subit.
n consecin, alegerea unui preparat cortizonic trebuie s ia n
consideraie:
minimum de doz i durat a terapiei care produc supresia axului
hipotalamo-hipofizo-CSR
timpul necesar refacerii axului hipotalamo-hipofizo-CSR dup
ntreruperea terapiei.
2. Sindromul Cushing iatrogen (hipercorticism exogen)
Depinde de: preparat, doz, durata tratamentului (peste 3 sptmni),
factori individuali.
Tabloul clinic i metabolic este similar cu cel al sindromului Cushing
endogen, cu cteva excepii. n realitate, muli pacieni care urmeaz
tratament ndelungat cu doze mari de GC, prezint un tablou clinic mai
177

sever dect pacienii cu hipercortizolism endogen (dozele de GC produc

un hipercortizolism mai sever comparativ cu secreia endogen de
cortizol din sindromul Cushing).
Manifestri clinice mai frecvente n sindromul Cushing iatrogen fa de
cel endogen sunt reprezentate de: osteoporoz, agravarea glaucomului
preexistent,
cataract
posterioar
subcapsular,
hipertensiune
intracranian benign, necroz aseptica de cap femural sau cap humeral,
pancreatit, paniculit, miopatie, tulburri psihice, scderea rezistenei la
infecii.
Alte efecte adverse ale corticoterapiei cronice includ:
diabetul zaharat,
hipertensiunea arterial,
ulcerul peptic, gastrita sau esofagita,
tulburri psihice, depresie,
hipercoagulabilitate, accidente tromboembolice,
alterarea creterii n nlime (la copil),
pancreatita acuta,
hipercolesterolemie,
aciune de tip mineralocorticoid: retenie hidrosalin i depleie de
potasiu, edeme, hipertensiune,
atrofie subcutanat i cutanat la injectarea intradermic; n
administrarea topic ocular ulcere corneene.
Prevenirea complicaiilor corticoterapiei
1. Minimalizarea efectelor de inhibiie a axului hipotalamohipofizo-CSR
utilizarea unor preparate cu durat de aciune scurt,
schema dozelor alternante.
2. Profilaxia complicaiilor
profilaxia ulcerului gastroduodenal: administrarea
medicamentelor dup ingestia alimentar, antiacide,
profilaxia HTA: regim hiposodat, uneori suplimentarea cu
K, tratament antihipertensiv,
profilaxia osteoporozei: activitate fizic, Ca i vit. D,
bisfosfonai,
profilaxia glaucomului: tratament i monitorizare
oftalmologic,
profilaxia
diabetului
zaharat:
regim
alimentar
hipoglucidic, ajustarea tratamentului,
evitarea infeciilor: igien personal, tratament
(antimicotic).
profilaxia complicaiilor metabolice: regim hipocaloric i
bogat n proteine.
178

GLANDA MEDULOSUPRARENAL
Melania Bala
Zona medular a glandei suprarenale (MSR), formeaz o unitate
funcional neuroendocrin cu sistemul nervos simpatic, cu care are
origine embriologic comun. Este format din celule cromafine,
dispuse cordoane, printre care se gsesc capilare sinusoide.
Hormonii MSR sunt reprezentai de: adrenalin (epinefrin),
noradrenalin (norepinefrin) i dopamin.
Sinteza catecolaminelor
Ca rspuns la stimularea colinergic preganglionar de la nivelul nervilor
simpatici toraco-lombari, celulele cromafine sintetizeaz i secret
adrenalina i noradrenalina.
Precursorul catecolaminelor este tirozina, n biosinteza hormonilor MSR
fiind implicate mai multe enzime (fig. 1).
n axonii nervilor simpatici i n 15-20% din celulele cromafine, produsul
final de sintez este noradrenalina. n restul celulelor cromafine
hormonul majoritar sintetizat este adrenalina. Dup sintez,
catecolaminele sunt stocate n granulele secretorii.

Fig. 1. Sinteza catecolaminelor

Reglarea secreiei catecolaminelor

Secreia MSR de catecolamine este controlat prin impulsuri nervoase de
la nivelul hipotalamusului, care stimuleaz eliberarea acetilcolinei din
terminaiile nervoase preganglionare. Aceasta induce depolarizarea
celulelor cromafine i exocitoza granulelor care conin catecolamine, cu
eliberarea lor n circulaie. O dat secretate, durata de njumtire n
snge este foarte scurt (aproximativ 1-2 minute) (fig.2).

179

Fig. 2. Reglarea sintezei i eliberarea catecolaminelor din celula cromafin

(E= epinefrina, N= norepinefrina)

Metabolizarea catecolaminelor
Majoritatea cantitii de catecolamine eliberate din terminaiile nervoase
simpatice este recaptat n terminaiile presinaptice. Catecolaminele
eliberate n circulaie sunt preluate de esuturi extra-neuronale i
convertite rapid n produi deaminai, sub aciunea monoamine-oxidazei
(MAO), sau n produi metilai, sub aciunea catecol-O-metiltransferazei
(COMT). Enzima COMT transform catecolaminele n metanefrine i
normetanefrine. Cantiti mici de noradrenalin (liber sau conjugat cu
sulfat) se elimin n urin. Enzima MAO catalizeaz metabolizarea
metanefrinelor i normetanefrinelor la acid vanil-mandelic (AVM).
Aciunile catecolaminelor
Catecolaminele acioneaz asupra esuturilor int prin legarea de
receptori membranari. Receptorii catecolaminelor se clasific n mai
multe clase ( [ 1, 2] i [ 1,2,3]), n funcie de efectele fiziologice
induse. Cantitatea de catecolamine eliberate din terminaiile nervoase
simpatice i concentraia plasmatic a adrenalinei influeneaz rspunsul
fiziologic la nivelul esuturilor int. Efectele hemodinamice ale
catecolaminelor se manifest doar la concentraii foarte crescute ale
catecolaminelor circulante.
Efectele fiziologice ale catecolaminelor sunt redate n tabelul 1.

180

Tabel 1. Rspunsul adrenergic al catecolaminelor asupra unor organe i esuturi

Organ sau esut
Cord

Receptor
1

Vase sanguine
2

Rinichi
Intestin

Pancreas
Ficat
esut adipos
Majoritatea esuturilor
Piele (glande apocrine)
Broniole
Uter

Efect
Fora de contracie
Frecvena cardiac
Vasoconstricie ( rezistena periferic)
Vasodilataie
Eliberarea reninei => sinteza de aldosteron
Excreia Na+ i filtrarea glomerular
Motilitatea
Tonusul sfincterelor
Eliberarea de insulin i glucagon
Eliberarea de insulin i glucagon
Glicogenoliza
Lipoliza
Calorigeneza
Sudoraia
Bronhodilataie
Contracie
Dilataie

Feocromocitomul
Melania Bala
Feocromocitomul este o tumor derivat din celulele cromafine ale MSR,
care secret adrenalin sau noradrenalin (sau ambele), uneori i
dopamin.
Tumorile derivate din celulele cromafine situate extra MSR se numesc
paraganglioame.
Inciden
Feocromocitomul reprezint <1% din cauzele de hipertensiune arterial.
Afecteaz n special adulii (decadele 3-5 de via). Majoritatea tumorilor
MSR sunt adenoame solitare, unilaterale, doar 10% sunt bilaterale.
Majoritatea paraganglioamelor (90%) sunt localizate intraabdominal,
restul fiind situate n ganglionii simpatici paravertebrali, vezic urinar,
torace sau regiune cervical. Feocromocitoamele sunt tumori benigne n
90% din cazuri, formele maligne reprezentnd o minoritate.
Etiologie
1. Feocromocitomul sporadic este forma cea mai frecvent (90-95%
din cazuri). Este o tumor unic, n majoritatea cazurilor benign.
2. Feocromocitomul familial reprezint 5-10% din cazuri; este
frecvent bilateral; prezint i localizri extra MSR. Acesta se asociaz
de obicei cu alte tumori, n cadrul sindromului neoplaziei endocrine
multiple (MEN):

181

MEN 2A (include feocromocitom, carcinom medular tiroidian i

hiperparatiroidism),
MEN 2B (include feocromocitom, carcinom medular tiroidian,
neurinoame multiple mucoase, habitus marfanoid).
Tablou clinic
Tabloul clinic clasic al feocromocitomului cuprinde triada de simptome
paroxistice: hipertensiune- transpiraii- cefalee.
1. Hipertensiunea arterial paroxistic
Reprezint manifestarea clasic a unui feocromocitom. Prezint anumite
caracteristici:
debut brusc,
uneori se noteaz factori declanatori ai crizei: efort fizic,
compresie abdominal, mas copioas, anumite medicamente,
valorile HTA n criz sunt foarte mari.
2. Cefaleea: este intens, cu localizare occipital sau frontal.
3. Tahicardia: este sever, uneori apar tahiaritmii.
4. Transpiraiile sunt profuze, generalizate.
5. Alte manifestri posibile:
paloare, uneori flush cu extremiti reci,
dureri precordiale sau abdominale, cu grea i vrsturi,
tremurturi, anxietate extrem.
Sfritul crizei paroxistice este nsoit de o senzaie de epuizare,
congestie tegumentar, hipotensiune, poliurie. Durata crizelor variaz de
la cteva minute la cteva ore, de mai multe ori pe sptmn.
Criza paroxistic apare doar la aproximativ 50% din pacienii cu
feocromocitom. Restul prezint HTA sever, uneori cu caracter malign,
refractar la tratamentul antihipertensiv convenional.
Examen de laborator
1) Investigaiile uzuale pot evidenia:
Hiperglicemie,
uneori hipercalcemie (prin stimularea glandelor
paratiroide de ctre catecolamine, sau n cadrul
hiperparatiroidismului din MEN 2A i 2B),
feocromocitomul poate sintetiza i ali hormoni (secreie
ectopic): ACTH, CRH, peptide intestinale vasoactive,
etc.
2) Determinri hormonale
ntruct secreia feocromocitoamelor este heterogen, nu exist un singur
test care s certifice hipersecreia de catecolamine.
Catecolaminele sunt metabolizate n celulele cromafine, rezultnd
metanefrine (noradrenalina se transform n normetanefrin, iar
adrenalina n metanefrin). Determinarea seric sau urinar a
182

metanefrinelor fracionate (normetanefrin, metanefrin) prezint o

acuratee diagnostic mai mare comparativ cu dozarea catecolaminelor
(noradrenalin, adrenalin).
Snge: concentraiile de metanefrine libere i catecolamine
(adrenalina, noradrenalina) sunt crescute.
Urin (24h):
catecolaminele libere urinare (adrenalina, noradrenalina) sunt
crescute,
metaboliii
catecolaminelor:
metanefrinele
totale
(metanefrina, normetanefrina) sunt crescute,
acidul vanil mandelic urinar are o acuratee sczut n
detectarea feocromocitomului.
3) Testele dinamice nu sunt necesare de obicei, ntruct diagnosticul
poate fi confirmat doar prin determinri serice i urinare bazale.
Testul supresiei cu Clonidin se indic la pacienii cu valori
ale catecolaminelor urinare i serice neinterpretabile.
Principiu: celulele cromafine tumorale, spre deosebire de cele normale,
nu sunt inervate; astfel, eliberarea catecolaminelor este autonom i
neinfluenabil de medicamente care scad impulsul simpatic eferent.
Clonidina inhib secreia de catecolamine din neuroni, dar nu
influeneaz secreia de la nivelul unui feocromocitom.
Metoda: se determin catecolaminele plasmatice nainte i la 3 ore de la
administrarea unei singure doze de 0,3 mg clonidin.
Interpretare:
rspuns normal: concentraia catecolaminelor plasmatice scade cu
peste 50%
feocromocitom: concentraia catecolaminelor plasmatice nu
scade.
Testul la fentolamin (Regitin)- rareori aplicat n prezent
Principiu: Regitina este un alfa-blocant cu aciune rapid. Blocarea
receptorilor determin scderea TA (>35 mmHg TA sistolic i cu 25
mmHg TA diastolic), fr s influeneze concentraia catecolaminelor
plasmatice.
Metoda: se administreaz 1-5 mg fentolamin i.v., sub monitorizare
permanent, existnd riscul unei prbuiri tensionale.
Interpretare: scderea semnificativ a TA confirm diagnosticul dar i
rspunsul la blocante -adrenergice.
Testele de stimulare cu glucagon sau histamin prezint o
serie de riscuri i nu se recomand n mod uzual.
Investigaii imagistice
Dup confirmarea biochimic a feocromocitomului, este necesar
localizarea tumorii, prin:
183

CT, RMN- pot vizualiza att tumorile situate la nivelul MSR

ct i tumorile extra adrenale.
Scintigrafie MIBG (123 sau 131I-metaiodobenzilguanidina):
MIBG este un analog de guanetidin (cu structur similar cu
adrenalina), care se concentreaz n celulele cromafine, indiferent de
localizarea lor. esutul normal MSR nu capteaz clar, dar tumorile
secretante de catecolamine pot fi vizualizate dup 24-72 ore. Testul
prezint sensibilitate i specificitate relativ similare cu CT i RMN.
Diagnostic
Diagnosticul de feocromocitom trebuie suspectat la pacienii care
prezint o criz paroxistic hipertensiv dup anumite manevre sau
medicamente (antidepresive triciclice, metoclopramid, fenotiazine,
droperidol, anestezice, etc.). Anamneza, examenul clinic (TA refractar
la tratament, labil, hipotensiune ortostatic), examenele de laborator i
imagistice pot stabili diagnosticul de certitudine.
Complicaii
1. determinate de HTA: retinopatie, nefropatie, accidente vasculare
cerebrale, encefalopatie hipertensiv, edem pulmonar acut,
2. cardiomiopatie indus de catecolamine, poate reprezenta cauz de
moarte subit,
3. hemoragie intratumoral,
4. disecie de aort.
Diagnostic diferenial
Simptomatologia heterogen a feocromocitomului face dificil att
diagnosticul pozitiv, ct i cel diferenial. Principalele afeciuni cu care se
face diagnosticul diferenial al feocromocitomului sunt:
alte forme de hipertensiunea arterial (esenial sau secundar),
sindromul migrenos,
tirotoxicoza,
ntreruperea brusc a tratamentului cu clonidin,
hemoragia subarahnoidian,
anumite medicamente: amfetamine, efedrina, cocain.
Tratament
Tratamentul de elecie este cel chirurgical, dup ce pacientul a fost
echilibrat medicamentos.
Tratamentul preoperator se impune pentru scderea riscului de eliberare
brusc a catecolaminelor de la nivelul tumorii, n cursul anesteziei i
manipulrii intraoperatorii a tumorii. Agenii utilizai sunt blocanii alfa
adrenergici (fenoxibenzamin, doxazosin, prazosin), urmai de asocierea
alfa cu beta-adrenergici. Administrarea agenilor - blocani trebuie s se
fac dup cteva zile de tratament cu - blocani, pentru a preveni
creterea TA (n lipsa - blocrii). Pentru controlul preoperator al TA se
184

pot aduga i alte medicamente antihipertensive, de ex. blocante ale

canalelor ce calciu (nicardipina).
Criza paroxistic se cupeaz cu Regitin i.v., uneori se poate asocia
propranolol i.v, dac TA se menine crescut.

HIPERTENSIUNEA ENDOCRIN
Melania Bala
Afeciunile endocrine care se asociaz cu hipertensiune arterial, sunt
reprezentate de:
Afeciune
Hiperaldosteronismul primar

Observaii, mecanism patogenic

Produs de un adenom CSR secretant de aldosteron

Feocromocitomul

Produs de o tumor derivat din celulele cromafine

ale MSR, care secret catecolamine
HTA apare datorit producerii n exces a
deoxicorticosteronului (DOC ) (al doilea
mineralocorticoid important secretat de CSR)

Sindromul adrenogenital
congenital prin deficit de 11
hidroxilaz
Sindromul Cushing

Hiperparatiroidism

Acromegalie

Hipertiroidie

Hipotiroidie

Mecanisme implicate n apariia HTA

Glucocorticoizii n exces determin:
producerii hepatice a angiotensinogenului
debitul cardiac
sinteza de prostaglandine
rezistena la insulin
efect mineralocorticoid
S-a observat c pacienii cu HTA esenial excret
mai mult calciu comparativ cu normotensivii,
sugernd o supraactivitate a glandei paratiroide.
40% din pacienii cu hiperparatiroidism prezint
HTA.
Hipertensiunea este de volum.
GH are efecte anti-ADH i poate duce la retenie de
Na+ i ap. Apar perturbri i n cadrul SRAA.
Determin HTA sistolic prin creterea frecvenei
cardiace, creterea debitului cardiac i scderea
rezistenei vasculare periferice (TA diferenial
mare).
Pacienii prezint disfuncie endotelial, HTA
diastolic (prin creterea rezistenei vasculare
periferice).

185

NEOPLAZIA ENDOCRIN MULTIPL

Ioana Natalia Milo
Introducere
Neoplazia endocrin multipl (multiple endocrine neoplasia MEN)
denumete un grup de sindroame tumorale ereditare manifestate prin
apariia de tumori n dou sau mai multe esuturi endocrine diferite ale
unui bolnav.
Sindroamele clasice ale neoplaziei endocrine multiple sunt MEN1 i
MEN2. Pe lng acestea, au mai fost incluse n aceast categorie, pn n
prezent, alte trei sindroame distincte, transmise, la fel ca i cele de mai
sus, dominant autozomal: complexul Carney, boala von Hippel Lindau i
neurofibromatoza tip 1 (Tabel. 1). Sindromul McCune-Albright este un
al aselea sindrom MEN, dar are o origine mozaicat i, de aceea, nu este
familial. Recent a fost descris un nou sindrom, denumit MEN4,
insuficient caracterizat pn n prezent datorit numrului mic de cazuri
descrise, dar al crui fenotip se suprapune parial peste cel al sindromului
MEN1, dei gena afectat este diferit.
Sindroamele MEN au cteva caracteristici comune:
tumorile principale fiind formate din celule cu capacitatea de a
secreta hormoni peptidici sau amine, determin clinic sindroame
hiperfuncionale endocrine;
majoritatea tumorilor componente sunt benigne, beneficiind
astfel de terapii eficiente, chirurgicale sau medicamentoase;
tumorile maligne nu sunt excluse, de exemplu transformrile
maligne ale tumorilor sistemului neuroendocrin difuz n MEN1,
respectiv carcinomul medular tiroidian n MEN2;
apariia relativ precoce a lor, la vrste mai tinere dect
omoloagele lor sporadice;
multicentricitatea este un fenomen manifest att la nivel
local, prin dezvoltarea de foci multipli tumorali n acelai esut,
ct i la nivel general, prin afectarea mai multor esuturi (ca de
exemplu feocromocitoame bilaterale n MEN2).
n practic, aceast complexitate tisular implic msuri la fel de
complexe de diagnostic i tratament i o abordare interdisciplinar, de
colaborare ntre specialiti din mai multe ramuri medicale i chirurgicale.
Pe de alt parte, multicentricitatea i dezvoltarea diacron a neoplaziilor
determin o dependen a bolnavului cu MEN de sistemul de asisten
medical de-a lungul ntregii sale viei. Transmiterea ereditar afecteaz
direct sau indirect ntreaga familie, cu toate implicaiile medicale,
genetice, psihologice i sociale care deriv din aceasta.
186

Tabel 1. Principalele componente tumorale ale sindroamelor MEN.

(Dup: Marx SJ. Molecular genetics of multiple endocrine neoplasia types 1 and 2.
Nature Rev. Cancer, 2005; 5, p.368, modificat)
Sindromul
Modul de
Tumori endocrine
Tumori netransmitere
benigne sau maligne i/sau endocrine
(i locusul)
exces hormonal
(benigne sau
maligne)
Dominant
Adenoame pituitare
Angiofibroame,
MEN 1
autozomal
secretante (PRL, STH,
colagenoame,
(11q13)
ACTH) sau nesecretante,
lipoame,
tumori insulare pancreatice, leiomioame,
hiperparatiroidism,
meningioame,
gastrinoame,
ependimoame
insulinoame,
glucagonoame,
VIP-oame, tumori
carcinoide,
tumori ale
corticosuprarenalei
Dominant
Carcinom tiroidian
Neuroame
MEN 2
autozomal
medular,
(10q11.2)
feocromocitom, hiperparatiroidism
Dominant
Tumori de
Mixom cardiac,
Complexul
autozomal
corticosuprarenal,
schwannoame
Carney
(17q22-24)
testiculare, tumori pituitare
secretoare de STH
Dominant
Feocromocitom, insulinom
Carcinoame
Boala
autozomal
renale, hemangiovon Hippel(3p25)
blastoame,
Lindau
angioame
retiniene
Carcinoid duodenal,
Neurofibroame,
Neurofibromatoza Dominant
autozomal
feocromocitom,
hiperpigmentip 1 (NF1)
(17q11.2)
hiperparatiroidism
tare localizat
(pete caf-aulait)
Mozaic
Acromegalie,
Displazie fibroas
Sindromul
hipertiroidism,
a oaselor
McCune Albright (20q13)
hiperprolactinemie,
pete caf-ausindrom Cushing,
lait
hiperparatiroidism

Mecanismul genetic responsabil de tumorigenez difer: tumorile din

MEN1 apar datorit inactivrii sau pierderii funciei unei gene
supresoare tumorale, n vreme ce tumorile din MEN2 sunt rezultatul
activrii unei protooncogene.

187

nainte de era genomicii, diagnosticul neoplaziei endocrine multiple a

fost iniial simptomatic. Ulterior, datorit recunoaterii pattern-urilor de
transmitere ereditar i prin dezvoltarea mijloacelor tehnice, a devenit
posibil screening-ul biochimic i imagistic al persoanelor cu risc ca
metod de diagnostic al stadiilor asimptomatice. n prezent, definirea
persoanelor cu risc se face prin analiz molecular-genetic pentru
identificare mutaiilor germinale, screening-ul genetic prevalnd asupra
celui biochimic.

NEOPLAZIA ENDOCRIN MULTIPL TIP 1 MEN1

Ioana-Natalia Milo
Definiia i componentele sindromului MEN1. Epidemiologie.
MEN1 (sindromul lui Wermer) este un sindrom neoplazic ereditar,
constituit din combinaii variate a peste 20 de tumori diferite, endocrine
i non-endocrine.
Tumorile endocrine caracteristice MEN1:
adenoamele paratiroidiene circa 95% din cazuri (cea mai
constant component a sindromului MEN1);
tumorile endocrine pancreatice (secretante sau nesecretante)
circa 40% din pacieni;
adenoamele hipofizare (prolactinoame, somatotropinoame,
corticotropinoame sau tumori nefuncionale) aproape 30%
dintre pacieni.
Pe lng acestea mai pot apare, la unii pacieni, tumori
corticosuprarenale,
tumori
carcinoide,
angiofibroame
faciale,
colagenoame i fibroame (Tabel 2).
Diagnosticul clinic de MEN1 se poate formula, conform consensului
internaional, ntr-un caz care asociaz 2 sau 3 dintre tumorile
principale din spectrul MEN1 (adenoame paratiroidiene, tumori
endocrine entero-pancreatice i adenom hipofizar).
MEN1 familial este definit prin criteriile de mai sus plus cel puin o
rud de gradul I cu cel puin una din cele 3 tumori.
Transmiterea ereditar a MEN1 este dominant autozomal, cu un
mare grad de penetran, astfel nct peste 95% dintre purttori dezvolt
manifestri clinice ale sindromului pn n decada a cincea de via. Cel
mai adesea, expresia clinic a tumorilor endocrine apare la pacienii cu
MEN1 n decadele a treia sau a patra. Debutul sindromului este rar
naintea vrstei de 10 ani. Totui, vrsta cea mai mic, raportat n
literatur, la care au aprut manifestri ale MEN1 a fost de 5 ani.
MEN1 este o boal rar, cu o prevalen n populaie estimat la 0,020,2/1000.
188

n concordan cu transmiterea dominant autozomal, brbaii i femeile

sunt afectai n mod egal. Sindromul nu are nici o predilecie rasial i a
fost descris n regiuni geografice i n grupuri etnice diferite.
Tabel 2. Componentele sindromului MEN1 cu penetrana estimat pentru
vrsta de 40 de ani (n paranteze).
(Dup: Brandi ML i colab. CONSENSUS Guidelines for Diagnosis and Therapy of
MEN Type 1 and Type 2, J Clin Endocrinol & Metabol. 2001; 86(12), p. 5659,
modificat).
Tumori endocrine
Tumori
neendocrine
Angiofibrom facial
Adenoame paratiroidiene (95%)
(85%)
Tumori enteropancreatice
Gastrinom (40%)
Colagenom (70%)
Insulinom (10%)
Lipom (30%)
Tumori
non-funcionale,
inclusiv
polipeptidom Leiomiom (5%)
pancreatic PPom (20%)
Ependimom (<
Altele: glucagonom, VIPom, somatostatinom etc. 1%)
(fiecare < 2%)
Carcinoide
Carcinoid timic (2%)
Carcinoid bronic non-funcional (4%)
Tumor gastric enterocromafin- like, non-funcional
(10%)
Tumori adenohipofizare
Prolactinom (30%)
Altele:
adenom cromofob (10%),
adenom eozinofil (GH sau mixt: GH+PRL, ambele 5%)
adenom bazofil ACTH (2%), TSH (rar)
Tumori suprarenale
Corticale
Non-funcionale (30%)
Funcionale sau cancer (2%)
Medulare (rare) Feocromocitom (< 1%)
Caracterele italice indic tumori cu potenial important de malignizare (>20% din
cazuri).

Simptomatologia tumorilor endocrine din sindromul MEN1 se datoreaz

fie supraproduciei unui hormon anume, fie datorit efectelor locale
de mas i/sau progresiei maligne a neoplasmului. n trecut,
complicaiile datorate excesului hormonal, ca de exemplu boala
ulceroas sever (din hiperparatiroidism) sau hipoglicemia (insulinom),
au fost cele mai frecvente acuze la prima prezentare i nu rareori aveau
ca rezultat decesul pacientului. n prezent, aceste manifestri umorale
sunt relativ bine controlate medicamentos, astfel c principala cauz de
mortalitate la pacienii cu MEN1 rmne progresia malign a tumorilor
189

neuroendocrine pancreatice, a gastrinoamelor duodenale sau a

carcinoidelor timice sau bronice.
Pacienii cu MEN1 au un risc crescut de moarte prematur, 28-46%
dintre ei decednd din cauze asociate sindromului MEN1. Cauza
principal de cretere a mortalitii se datoreaz tumorilor maligne
insulare pancreatice, cu o vrst medie la deces de 46-48 de ani, pe locul
doi fiind tumorile duodenale i pulmonare.

Genetica sindromului MEN1. Menina

Sindromul MEN 1 este produs de mutaii germinale n gena MEN1,
localizat pe cromozomul 11q13. Gena a fost identificat efectiv n 1997.
Menina, produsul genei MEN1, este o protein format din 610
aminoacizi, avnd greutatea molecular de 68 kilodaltoni. Ea este
exprimat ubicuu, fiind localizat predominant n nucleu n celulele
adulte, care nu se divid, dar n cele care se divid se gsete predominant
n citoplasm. Menina interacioneaz cu proteine implicate n reglarea
transcripiei genelor, proliferarea celular, apoptoz i n stabilitatea
genomului. Aceste observaii susin funcia de supresor tumoral a
meninei, ntruct procesele mai sus menionate sunt printre principalele
alterate n celulele canceroase.
Mutaiile germinale ale genei MEN1 determin fenotipul sindromului
MEN1, dar i pe acela, mai blnd, al hiperparatiroidismului izolat
familial (FIHP).
Stabilirea statutului de purttor al unei mutaii germinale a genei
MEN1, prin analiz molecular-genetic, are ca beneficiu aplicarea unui
program ulterior de screening biochimic i imagistic n vederea
diagnosticului precoce i a tratamentului tumorilor din stadii incipiente.
Alte gene posibil implicate. Sindromul MEN4
ntr-un procent de pn la 30% din cazurile suspectate a avea sindrom
MEN1 nu se gsete nici o mutaie n gena MEN1. O parte dintre acestea
se presupune c se datoreaz mutaiilor inactivatoare n regiunile
noncodante ale MEN1, n timp ce pentru alte cazuri negative pentru
mutaii MEN1 s-au propus alte mecanisme sau gene implicate.
Mutaiile germinale ale genei CDKN1B gena inhibitorului 1B al kinazei
ciclin-dependente care codeaz proteina p27Kip1 predispun la un
sindrom multi-tumoral asemntor lui MEN1, dar recunoscut recent ca
entitate separat i denumit MEN4. Spectrul exact al MEN4 nu este nc
definit datorit numrului mic de pacieni identificai pn la aceast
dat. Mai multe informaii despre acest nou sindrom ereditar se ateapt a
fi disponibile n viitor.

190

Particulariti ale celor mai importante tumori MEN1

Hiperparatiroidismul primar
Este cea mai comun endocrinopatie n MEN1.
De obicei, HPT este prima manifestare clinic a MEN1, cu vrsta de
debut tipic ntre 20-25 ani, mai devreme cu 30 de ani fa de forma
sporadic.
Datorit patogeniei genetice, toate cele patru paratiroide (i cele
supranumerare, dac este cazul) sunt afectate, n acelai timp sau n
perioade diferite de-a lungul vieii. Aceast condiie are implicaii n
diagnosticul de localizare i n tratamentul chirurgical. Tumorile sunt de
obicei asimetrice ca mrime. HPT n MEN1 este frecvent asimptomatic.
Cnd sunt exprimate, semnele clinice sunt comune tuturor formelor de
HPT.
MEN1 determin frecvent HPT i sindrom Zollinger-Ellison (ZES)
simultan. Hipercalcemia crete secreia de gastrin din gastrinoame; de
aceea, paratiroidectomia eficient scade nivelele calciului seric i, astfel,
reduce descrcarea de gastrin din MEN1. n prezent, farmacoterapia
sindromului Zollinger-Ellison este destul de eficient, nct ZES asociat
cu HPT nu mai reprezint o indicaie de paratiroidectomie n MEN1.
O entitate clinic particular (cca 1% din toate cazurile de HPT) este
hiperparatiroidismul izolat familial (FIHP) atunci cnd
hiperparatiroidismul primar apare ca unic manifestare la mai muli
membri ai aceleiai familii. n 20% din cazurile de FIHP raportate au fost
identificate mutaii germinale ale genei MEN1, astfel nct se consider
c o proporie substanial din FIHP reprezint o expresie incomplet a
fenotipului MEN1.
Chirurgia paratiroidelor la pacienii cu MEN1 ar putea fi considerat, n
principiu, mai degrab decompresiv sau paleativ dect curativ,
ntruct recidiva este inevitabil n condiiile unei supravieuiri de lung
durat. Astfel, tratamentul chirurgical este indicat pentru tratarea i
prevenirea complicaiilor hiperparatiroidismului, obiectivele lui fiind:
1) obinerea i meninerea normocalcemiei ct mai lung timp
posibil,
2) evitarea hipoparatiroidismului permanent i a altor complicaii
operatorii i
3) facilitarea interveniilor ulterioare pentru boala recidivat.
Procedura iniial de elecie este fie paratiroidectomia subtotal,
fie paratiroidectomia total cu autotransplantarea heterotopic a
esutului paratiroidian rezecat.
Timectomia transcervical ar trebui, de asemenea, efectuat la toi
pacienii cu MEN1, n timpul operaiei iniiale pentru HPT, cu scopul de
191

a preveni persistena sau recidiva HPT, dar i dezvoltarea tumorilor

carcinoide timice.
Agonitii receptorilor de calciu (calcimimeticele), de exemplu
Cinacalcet, sunt o nou clas de medicamente aflate n studiu, care
acioneaz direct asupra glandei paratiroide, scad eliberarea de PTH i
este posibil chiar s diminue creterea tumoral a glandei, putnd deveni
astfel o alternativ la paratiroidectomia din HPT.

Tumorile neuroendocrine gastroenteropancreatice

Tumorile neuroendocrine gastroenteropancreatice (gastro-enteropancreatic neuroendocrine tumors: GEP-NETs) sunt derivate din
celulele sistemului neuroendocrin difuz (APUD) diseminate n mucoasa
tractului digestiv i/sau din celulele insulelor pancreatice Langerhans.
GEP-NETs n MEN1 sunt n mod caracteristic multicentrice i variaz de
la microadenoame la macroadenoame sau carcinoame invazive i
metastatice. Leziunile apar n orice parte a pancreasului sau ca foci de-a
lungul submucoasei duodenale.
Majoritatea GEP-NETs n MEN1 produc i stocheaz o mare varietate de
hormoni sau peptide, dar numai o mic parte din ele sunt efectiv
funcionale i determin sindroame clinice. Gastrinoamele apar la 2567% dintre pacienii cu MEN1; insulinoamele n 10-34% din cazuri;
tumorile non-funcionale, inclusiv cele secretoare de polipeptid
pancreatic (PP-oame) n 10-50% din cazuri; glucagonoamele n 3-8%;
tumorile cu peptid vasoactiv intestinal (VIP-oame) n 1-5%, iar
somatostatinoamele n mai puin de 1%.
Formele maligne sunt rare naintea vrstei de 30 de ani, dar sunt prezente
n form ocult la aproape jumtate din pacienii de vrst medie. Nu
exist markeri care s identifice cazurile cu riscul cel mai mare de
dezvoltare i progresie a acestor tumori maligne.
Analizele biochimice bazale trebuie s includ dozarea cromograninei A
plasmatice i a acidului 5-hidroxi-indol-acetic (5-HIAA) urinar/24 ore.
La aceti markeri neuroendocrini generali se adaug: polipeptidul
pancreatic, calcitonina, iar n sindroamele funcionale: gastrina, insulina,
peptidul C, respectiv GHRH, ACTH, HCG ( i ) n secreiile ectopice.
Mijloacele de diagnostic imagistic standard actuale sunt tomografia
computerizat (CT) i scintigrafia receptorilor de somatostatin
(octreotid-scan), la care se adaug rezonana magnetic nuclear (RMN),
endoscopia i ecografia endoscopic, angiografia cu substracie digital
i cateterizarea venoas. Pentru evaluarea metastazelor, cea mai sensibil
metod este scintigrafia cu octreotid.
Cu excepia sindromului hiperinsulinic, toate celelalte sindroame
determinate de excesul hormonal din GEP-NET rspund bine la
medicaie. Inhibitorii pompei protonice (H+) sunt eficieni n
192

gastrinoame, pentru celelalte tumori utilizndu-se analogii de

somatostatin. n insulinoame, tratamentul chirurgical este de elecie
pentru rezolvarea hipoglicemiei simptomatice. Tratamentul chirurgical al
pacienilor asimptomatici cu tumori GEP-NET este controversat. Unele
centre recomand ca pacientul s nu fie operat dect dac o tumor este >
3cm sau crete. Alii recomand terapia chirurgical dac leziunea este >
1 cm.

Adenoamele hipofizare
Acestea sunt prima manifestare clinic a MEN1 n pn la 25% din
cazurile sporadice. n jur de 2/3 din tumori sunt microadenoame. Toate
tipurile de adenoame hipofizare au fost raportate n MEN1, inclusiv
gonadotropinoame. La un purttor al sindromului MEN1, monitorizarea
periodic trebuie s includ msurarea bazal a PRL i IGF-1, precum i
examinarea RMN hipofizar.
Tratamentul tumorilor hipofizare la pacienii cu MEN1 variaz n funcie
de tipul adenomului, fiind identic cu cel al tumorilor sporadice. n cazul
pacienilor tratai chirurgical, monitorizarea tumorii hipofizare trebuie s
continue i postoperator, ntruct din restul de esut hipofizar pot apare
recidive.
Screening-ul periodic biochimic i imagistic la pacienii cu MEN1
(Tabel 3) trebuie s includ evaluarea simptomelor i semnelor
principalelor tumori, fiind o procedur costisitoare. Screening-ul
biochimic se recomand a fi efectuat anual, iar cel imagistic mai rar (la 35 ani). Nu exist o vrst stabilit de la care acest screening trebuie
nceput. Unii autori recomand vrsta de 5 ani, datorit faptului c cea
mai devreme manifestare potenial tratabil a MEN1 a fost un
macroadenom hipofizar la un copil de 5 ani. Oricum, se recomand ca
acest screening s nceap n copilrie i s continue toat viaa.
Testarea genetic pentru mutaiile genei MEN1 este recomandat
bolnavilor cu sindrom MEN1 tipic sau atipic i consanguinilor lor. n
categoria candidailor la testare intr i orice caz sporadic cu dou sau
mai multe tumori din spectrul MEN1. Probabilitatea unei mutaii MEN1
este cu att mai mare cu ct vrsta apariiei tumorii este mai tnr i
dac tumora este multicentric. Vrsta efecturii screening-ului genetic
la consanguinii purttorilor de mutaii MEN1 se recomand de unii
autori a fi cea de 10 ani, oricum ntre prima i a doua decad de via,
dup alii cea de 5 ani.

193

Tabel 3. Metode de screening biologic i imagistic al purttorilor sindromului

MEN1
(Dup: Brandi ML i colab. CONSENSUS Guidelines for Diagnosis and Therapy of
MEN Type 1 and Type 2, J Clin Endocrinol & Metabol. 2001; 86(12), p. 5660).
Tumora
Vrsta de nceput
Analize biochimice
Teste imagistice
a screening-ului
anuale
la 3 ani
Adenom
8
Ca, Ca2+, PTH
Nici unul
paratiroid
Gastrinom
20
Gastrin, secreia acid
Nici unul
gastric bazal i
stimulat
Insulinom
5
Glicemie a jeun,
insulin
Alte GEP-NET
20
CgA, glucagon,
In-DTPA-octreotid
proinsulin
scan, CT, RMN
Adenohipofiza
5
PRL, IGF-1
RMN
Carcinoide
20
Nici una
CT

NEOPLAZIA ENDOCRIN MULTIPL TIP 2 MEN2

Ioana-Natalia Milo
Definiie
MEN2 este un sindrom tumoral ereditar, transmis dominant autozomal,
care afecteaz esuturile ectodermului neural. Predispoziia pentru acest
sindrom este rezultatul mutaiilor germinale ale protooncogenei RET,
situat pe cromozomul 10q11.2.
Clasificare
Sindromul MEN2 apare sub trei forme clinic distincte: MEN2A
(Sindromul lui Sipple), carcinom medular tiroidian familial (FMTC) i
MEN2B. n toate aceste forme, elementul comun este carcinomul
medular tiroidian (CMT). Celulele C ale tiroidei deriv embriologic din
creasta neural i se consider c sunt celulele din care apare CMT.
Sindromul MEN2A include triada clasic: CMT, feocromocitom i
hiperparatiroidism primar (HPT). MEN2A este cea mai comun form,
fiind responsabil de mai mult de 90% din toate cazurile de MEN2.
Sindromul MEN2B este responsabil de 5% din toate cazurile de MEN2.
Este forma cea mai agresiv a MEN2, cu ratele cele mai mari de
morbiditate i mortalitate. Caracteristicile acestuia sunt similare cu ale
MEN2A, dar vrsta medie de debut este cu 10 ani mai devreme. HPT
clinic evident este absent. n schimb, sunt prezente o serie de anormaliti
de dezvoltare cum ar fi: habitus marfanoid, deformri osoase, neuroame
mucoase, ganglioneuromatoz a tractului intestinal i nervi corneeni
mielinizai. CMT la aceti pacieni apare la o vrst foarte tnr, adesea
194

n copilrie (cel mai devreme n primul an de via), fiind cea mai

agresiv form de CMT ereditar.
O form particular a MEN2 o reprezint carcinomul medular tiroidian
familial (FMTC) cnd CMT apare ca unic manifestare tumoral
ereditar n familiile afectate.

Genetica sindromului MEN2

Sindromul MEN2 este expresia fenotipic a mutaiilor germinale produse
n protooncogena RET. Aceast gen este format din 21 exoni i
codeaz proteina RET (REarranged during Transfection). RET este o
tirozin-kinaz transmembranar, cu funcie de receptor (RTK), exprimat
n esuturile normale (ganglionii simpatici, glanda medulosuprarenal,
celulele C ale tiroidei, rinichi) i n tumorile derivate din creasta neural
(neuroblastoame, feocromocitoame, CMT).
Tirozin-kinazele receptoare traduc intracelular semnalele extracelulare
pentru diferite procese cum sunt: creterea i diferenierea celular,
supravieuirea i moartea celular programat (apoptoza).
Mutaiile germinale care determin sindromul MEN2 sunt cele aprute n
exonii 10, 11 i de la 13-16. n MEN2B, o singur mutaie n exonul 16,
M918T este responsabil de 95% din cazuri.
Particularitile clinice ale tumorilor asociate sindromului

MEN2
Carcinomul medular tiroidian (CMT) este tumora cea mai
caracteristic MEN2 (pn la 100% din cazuri). Deriv din celulele C
parafoliculare, care sunt parte a sistemului neuroendocrin difuz i au
originea embrionar n creasta neural. Aceste celule secret hormonul
calcitonin care este un marker tumoral specific al CMT.
n CMT ereditar, hiperplazia celulelor C precede dezvoltarea
carcinomului. Metastazele pot fi situate n limfonodulii cervicali centrali,
laterali i n cei mediastinali, iar cele la distan n plmni, ficat sau os.
Tratamentul CMT este chirurgical. La pacienii cu CMT evident clinic
(nodul palpabil/decelat ecografic/nivele anormale de calcitonin seric
bazal), tiroidectomia total cu limfadenectomie a compartimentului
central cervical este procedura de elecie. Dac se confirm implicarea
metastatic a cel puin unui limfonodul, sau dac tumora primar este > 1
cm diametru (> 0,5 cm la cei cu MEN2B), atunci se recomand n plus
disecia sistematic a compartimentului cervical ipsilateral. Disecia
compartimentului contralateral, dei paliativ, se recomand atunci cnd
zece sau mai mult de zece limfonoduli sunt afectai.
195

Screening-ul genetic i chirurgia profilactic. n prezent, screening-ul

prin analiza ADN s-a impus ca o metod superioar pentru identificarea
subiecilor cu risc pentru sindromul MEN2. Analiza mutaiilor genei RET
se recomand la toi bolnavii cu CMT, indiferent de vrsta
diagnosticului, de istoricul familial sau de alte manifestri sugestive
pentru sindromul MEN2. Dac analiza ADN evideniaz o mutaie RET,
toi consanguinii de gradul I ai pacientului ar trebui s urmeze aceeai
procedur de screening genetic.
Purttorilor asimptomatici de mutaii ale genei RET predispozante pentru
MEN2 li se recomand tiroidectomia total profilactic. Scopul ei este
eliminarea riscului bolii metastatice. Recomandrile asupra momentului
tiroidectomiei profilactice i a extinderii operaiei se bazeaz pe un
model care folosete corelaii genotip-fenotip pentru a stratifica mutaiile
n nivele de risc n funcie de codonii modificai.
Feocromocitomul
Feocromocitoamele sunt tumori secretante de catecolamine, derivate din
celulele cromafine, majoritatea fiind localizate la nivelul glandelor
medulosuprarenale. Procentul clasic de feocromocitoame aprute n
context ereditar (genele VHL, MEN2, SDHD, SDHB, NF1) era de 10%.
Unele studii mai recente au artat ns c este chiar mai mare, de circa
25% (cu alte cuvinte) (Neumann, NEJM 2002; Amar, J Clin Oncol
2005).
Pacienii cu MEN2A sau MEN2B au un risc de 50% de a dezvolta
feocromocitom de-a lungul vieii. Riscul de recidiv a bolii este tot de
aproximativ 50%. n cadrul MEN2, feocromocitoamele sunt aproape
ntotdeauna benigne, dar cu tendina de apariie bilateral n 50-80% din
cazuri. Feocromocitomul apare mai frecvent dup CMT i este absent
aproape ntotdeauna la screeningul biologic i imagistic al purttorilor de
mutaii RET n copilrie i adolescen.
Din punctul de vedere al secreiei hormonale, s-a observat un pattern
adrenergic al feocromocitoamelor din sindroamele MEN2, fapt ce
determin simptomatologia HTA mai frecvent de tip paroxistic dect
permanent. Trebuie avut n vedere, n special la purttoarele
asimptomatice ale mutaiilor RET cu feocromocitoame nediagnosticate,
c episodul de HTA paroxistic poate fi declanat n timpul sarcinii sau
al travaliului, fapt ce impune un screening biochimic preventiv la aceste
persoane.
Pacienii cu feocromocitoame asociate MEN2 prezint creteri
importante ale metanefrinelor plasmatice i urinare, fapt ce relev
metabolismul intratumoral al adrenalinei. Dozarea acestora la purttorii
cunoscui ai sindromului MEN2 permit detectarea chiar i a tumorilor
mici, inaparente clinic.
196

Localizarea tumorilor se efectueaz de rutin prin CT sau RMN. O alt

metod deosebit de util este scintigrafia cu 123I-metaiodobenzilguanidin (MIBG), care are o sensibilitate de aproximativ 80%
i o specificitate de aproape 100%. Recent, 18F-DOPA-PET (tomografie
cu emisie de pozitroni) a dovedit n unele studii o sensibilitate de 100%
n diagnosticul feocromocitoamelor.
Tratamentul feocromocitomului este chirurgical. n prezent,
adrenalectomia laparoscopic, cu cruarea corticosuprarenalei a devenit
procedura cea mai recomandat. Este deosebit de important conservarea
funciei corticosuprarenalei deoarece pacienii cu MEN2 au risc de a
dezvolta feocromocitoame bilaterale.
Screening-ul trebuie efectuat anual biochimic i la 3-5 ani imagistic.
Hiperparatiroidismul
HPT apare la 20-30% dintre pacienii cu MEN2A. Este cel mai adesea
asimptomatic sau moderat ca intensitate. Poate determina litiaz renal.
Tratamentul chirurgical trebuie orientat spre prezervarea funciei
paratiroidelor. n timpul tiroidectomiei, toate cele patru paratiroide
trebuie identificate. Procedura standard n HPT asociat MEN2A este
excizia paratiroidelor mrite n dimensiuni, asociat cu timectomie
transcervical. Dac toate cele patru paratiroide au dimensiuni crescute,
atunci cea mai mic dintre ele se recomand a fi lsat pe loc, total sau
parial. Ali autori recomand auto-transplantarea acestor glande fie n
muchiul sternocleidomastoidian, fie n antebra.

CTEVA CONSIDERAII FINALE PRIVIND

TESTAREA GENETIC N MEN
Ioana-Natalia Milo
Un bolnav cu o tumor neuroendocrin specific i cu istoric familiar
sugestiv, n orice specialitate medical sau chirurgical ar fi diagnosticat,
trebuie s fie investigat ulterior pentru clarificarea suspiciunii de sindrom
MEN, inclusiv prin analiza ADN. n practic, anamneza atent a
antecedentelor patologice personale i heredocolaterale, la un pacient
diagnosticat cu o tumor din spectrul MEN, este un bun punct de plecare
pentru investigarea suspiciunii de sindrom MEN.
Pe de alt parte, persoanele (asimptomatice) predispuse genetic pentru un
sindrom neoplazic ereditar beneficiaz n cea mai mare msur de
diagnosticul presimptomatic prin analiza ADN.
Astfel, analiza genetic se recomand la:
pacienii cu MEN clinic, pentru identificarea mutaiilor;
consanguinii purttorilor cunoscui de mutaii;

197

 pacienii fr ereditate cunoscut, dar cu tumori mai

frecvente din spectrul MEN: CMT, feocromocitom, tumori
neuroendocrine gastro-entero-pancreatice, HPT.
n sindromul MEN1 testarea genetic are o indicaie informativ.
Rezultatul ei pozitiv nu afecteaz terapia, ci doar screening-ul biologic i
imagistic ulterior.
n MEN2, n schimb, screening-ul genetic are o indicaie terapeutic
cert, respectiv tiroidectomia profilactic pentru prevenirea CMT.
Dup comunicarea unui rezultat pozitiv, purttorii mutaiilor germinale
predispozante trebuie s urmeze un program de screening periodic, care
permite diagnosticul i intervenia terapeutic precoce. Tratamentul n
aceste condiii poate mbunti calitatea i durata vieii.
Monitorizarea, prin controale periodice, este necesar toat viaa.
Impactul informaiei despre o boal ereditar asupra pacientului i
familiei lui trebuie luat n consideraie. Muli pacieni pot ntmpina
probleme psihologice cum ar fi: depresie, reacie de negare, anxietate,
comportament evitant i atacuri de panic. Acestea pot afecta calitatea
vieii. Consilierul medical trebuie s reduc anxietatea pacientului i s
explice necesitatea acceptrii bolii. Deoarece, n multe cazuri, vindecarea
nu este posibil, att pacientul ct i doctorul trebuie s aib o atitudine
realist asupra bolii. Chiar i tumorile neuroendocrine metastazate pot fi
stabile timp de muli ani.
Informarea membrilor familiei trebuie s fie fcut, de preferat, de ctre
pacientul nsui. Dac pacientul nu transmite informaia, medicul poate
s conving pacientul despre necesitatea de a informa membrii care
prezint risc pentru mutaie. Membrilor familiilor pacienilor cu MEN
trebuie s li se ofere informaii privind riscurile implicite i posibilitatea
efecturii unor analize de screening. Consilierul genetic trebuie s
explice consanguinilor pacientului consecinele analizei ADN: beneficiul
medical i implicaiile psiho-sociale.
n cele din urm, respectul pentru autonomia pacientului trebuie s
primeze.

198

POLIENDOCRINOPATIILE AUTOIMUNE (PEA)

Mihaela Vlad
Definiie
Poliendocrinopatiile autoimune reprezint sindroame ce reunesc afeciuni
endocrinologice, neurologice, dermatologice, gastroenterologice .a.,
care au n comun patogenia autoimun.
Patologia endocrinologic se poate manifesta ca hipo- sau hiperfuncia
glandei interesate.
Istoric i clasificare
Primele menionri ale unor pacieni ce prezentau PEA dateaz de peste
un secol i jumtate. n anul 1855, Thomas Addison a descris primul caz
ce asocia insuficien corticosuprarenalian idiopatic, anemie
pernicioas i vitiligo. n anul 1866, Oegle a publicat cazul unui pacient
cu diabet zaharat (DZ) i insuficien corticosuprarenalian idiopatic,
care astzi ar putea fi ncadrat n tipul 1. n anul 1926, Schmidt a descris
doi pacieni ce prezentau boal Addison i tiroidit limfocitar cronic.
Asemenea asocieri au fost descrise din ce n ce mai frecvent n literatur,
dar abia n anul 1980 Neufeld i Blizzard au realizat o prim clasificare a
acestora.
n prezent, pe msura raportrii a tot mai multor cazuri de pacieni cu
asocieri autoimune, precum i a acumulrii cunotinelor referitoare la
etiopatogenia acestora, cadrul nosologic s-a schimbat, astfel nct astzi
se consider c sindroamele PEA includ urmtoarele:
1) PEA-1;
2) PEA-2 (definit diferit fa de Neufeld i Blizzard);
3) sindromul IPEX sau XPID (poliendocrinopatie X lincat, disfuncie
imun i diaree);
4) autoimunitate non-organ-specific (de ex., lupus eritematos) +
anticorpi anti-receptor de insulin;
5) tumori timice + endocrinopatie autoimun;
6) boal Graves + sindrom Hirata (autoanticorpi anti-insulinici);
7) polineuropatie + organomegalie + endocrinopatie + proteine serice
monoclonale + modificri cutanate (sindromul POEMS);
8) rubeol congenital, urmat de apariia tiroiditei i DZ tip 1 alte
afeciuni autoimune.
Dintre acestea, mai frecvente sunt PEA-1 i PEA-2 i pe acestea le voi
detalia n cele ce urmeaz. ntre cele dou tipuri de PEA exist deosebiri
cu privire la momentul apariiei, repartiia pe sexe, prezena diverselor
boli endocrine autoimune i modul de transmitere. Tabelul 1 prezint
sintetic principalele caracteristici ale acestor dou tipuri.
199

Tabel 1. Principalele caracteristici ale PEA-1 i PEA-2

(adaptat dup Kahaly, 2009)
Caracteristic
PEA-1
rar
Prevalen
<1/100.000/an
Inciden
0,8-2,4/1
F/B
copilrie
Debut
monogenic (gena AIRE)
Transmitere
<20%
DZ tip 1
hipoparatiroidism, boal
Boli endocrine
Addison, hipogonadism, boal
autoimune
autoimun tiroidian
Boli concomitente

candidoz muco-cutanat

PEA-2
frecvent
1-2/10.000/an
3/1
20-60 ani
poligenic
50-60%
boal autoimun tiroidian,
boal Addison,
hipoparatiroidism,
hipopituitarism
fr candidoz

POLIENDOCRINOPATIA AUTOIMUN DE TIP 1

Mihaela Vlad
PEA-1 se definete clinic prin prezena a cel puin dou dintre cele trei
manifestri clinice majore: hipoparatiroidism primar, insuficien
corticosuprarenalian primar i candidoz muco-cutanat cronic.
Epidemiologie. Afeciunea este rar. Se estimeaz c incidena ar fi mai
mic de 1/100.000/an. Este mai frecvent n unele comuniti unde exist
un grad nalt de consanguinitate: la evreii iranieni (1:9.000), n Finlanda
(1:14.000), n Sardinia (1:25.000), n Norvegia (1:80.000). Raportul
femei/brbai este cuprins ntre 0,8/1 i 2,4/1.
Etiopatogenie. PEA-1 este o boal cu transmitere monogenic,
autosomal recesiv. Gena sindromului, numit AIRE (autoimmune
regulator gene), este localizat pe braul lung al cromozomului 21 i a
fost identificat n anul 1997. Mutaia R257X a acestei gene este
responsabil pentru majoritatea cazurilor de PEA-1. Prezena
concomitent a alelei HLA DQB1*0602 confer protecie mpotriva DZ
tip 1.
Tablou clinic. Primele simptome ale sindromului se nregistreaz n
perioada copilriei, iar tabloul complet al celor trei boli principale se
contureaz, de obicei, pn la vrsta de 20 de ani, dei exist i cazuri
diagnosticate n decada a V-a a vieii.
Candidoza cutaneo-mucoas este prima manifestare clinic. Ea apare
ntre 1 lun i 21 de ani, vrsta medie fiind de 5 ani. Mult vreme poate
s nu fie diagnosticat. Ea afecteaz unghiile, pielea, limba i/sau
mucoasele. Netratat favorizeaz dezvoltarea cancerului cutanat sau al
mucoaselor.
Insuficiena paratiroidian reprezint prima manifestare endocrinologic
ce apare n evoluia PEA-1. Debutul survine ntre 3 luni i 15 ani (n mod
200

excepional pn la vrsta de 44 de ani). Este determinat de infiltrarea

paratiroidelor cu mononucleare, ceea ce duce la distrugerea glandelor.
Pacienii prezint parestezii, hiperexcitabilitate neuro-muscular pn la
tetanie, hipotensiune arterial, malabsorbie cu steatoree, calcificarea
nucleilor bazali i cataract subcapsular.
Insuficiena corticosuprarenalian (boala Addison) constituie a treia
manifestare clinic major i a doua endocrinopatie. Debutul se
consemneaz ntre 6 luni i 40 de ani. Insuficiena este cauzat de
infiltrarea cu limfocite a suprarenalelor, ce duce la atrofia acestora
(evideniat tomografic). Manifestrile clinice sunt date de deficitul
gluco- i mineralocorticoizilor, precum i al androgenilor
corticosuprarenalieni, fiind reprezentate de astenie, adinamie, anorexie,
scdere ponderal, foame de sare, greuri, vrsturi, dureri abdominale
difuze, diaree alternnd cu constipaie, melanodermie. n cazul n care nu
este diagnosticat i tratat la timp, poate surveni criza addisonian, ce
reprezint o urgen endocrinologic. Instalarea acesteia este favorizat
de infecii, intervenii chirurgicale, stres, tratamente cu anestezice i
narcotice.
Bolile aa-zis minore, ce se pot asocia la cele 3 prezentate anterior, sunt
alte endocrinopatii autoimune (insuficien ovarian sau testicular, DZ
tip 1, boal autoimun tiroidian, hipofizit), boli autoimune ale tubului
digestiv, hepatit autoimun, boli autoimune ale pielii, distrofie
ectodermic, keratoconjunctivit, deficiene imunologice, asplenie,
litiaz biliar sau neoplasme ale mucoaselor (Tabel 2).
Tabelul 2. Frecvena cu care apar bolile autoimune endocrine n PEA
Boala autoimun
Boal tiroidian autoimun
DZ tip 1
Boal Addison
Insuficien paratiroidian
Hipofizit autoimun
Insuficien ovarian autoimun
Insuficien testicular
Candidoz muco-cutanat

PEA-1
18%
23%
79%
86%
72%
26%
100%

PEA-2
70-75%
50-60%
40%
3%
0-2%
Rar
Rar
Absent

Diagnostic. Diagnosticul se stabilete, de obicei, prin evidenierea a cel

puin dou dintre cele 3 afeciuni de baz:
insuficiena paratiroidian este susinut de modificrile
metabolismului fosfo-calcic, ce relev calcemie sczut,
fosforemie crescut, calciurie i fosfaturie sczute, concentraia
parathormonului este sczut, iar investigaiile imunologice pot
201

evidenia prezena anticorpilor anti-paratiroidieni n 11-38%

dintre cazuri;
insuficiena corticosuprarenalian determin urmtoarele
modificri
biologice:
hiponatremie,
hiperpotasemie,
hipoglicemie, anemie cu eozinofilie i limfocitoz, explorrile
hormonale evideniaz scderea concentraiei cortizolului bazal, a
aldosteronului plasmatic i a dehidroepiandrosteronului i
creterea ACTH-ului, iar investigaiile imunologice pot arta
prezena anticorpilor anti-corticosuprarenalieni (anti 21hidroxilaz) la cel puin 81% dintre pacieni (chiar 100%, dup
unii autori).
n prezent, dat fiind faptul c substratul genetic al sindromului este
cunoscut, identificarea mutaiei genei AIRE permite un diagnostic
precoce.
Tratament. Tratamentul de baz este reprezentat de substituia
hormonal pentru diversele insuficiene endocrine. Candidoza mucocutanat se trateaz cu antifungice (fluconazol, ketoconazol), necesare
pentru prevenirea apariiei cancerului muco-cutanat. Educaia pacienilor
cu PEA-1 este important pentru asigurarea succesului terapeutic. Ei
sufer de mai multe endocrinopatii i prezint riscul de a dezvolta i
altele pe parcursul vieii. De aceea, pacienii trebuie avertizai i
informai asupra simptomelor i semnelor bolilor ce pot surveni pe
parcurs. Ei trebuie sa poarte asupra lor carduri de identificare care s
indice problemele medicale pe care le prezint, acestea fiind utile n
cazul unei eventuale urgene medicale.

POLIENDOCRINOPATIA AUTOIMUN DE TIP 2

Mihaela Vlad
PEA-2 (sindromul Schmidt) este definit prin prezena, la acelai pacient,
a dou sau mai multe dintre urmtoarele afeciuni: boal Addison, DZ tip
1, boal autoimun tiroidian (boal Graves-Basedow sau tiroidit
cronic autoimun), hipogonadism primar, miastenia gravis sau boal
celiac.
Epidemiologie. PEA-2 este cea mai frecvent form de PEA. Se
estimeaz c prevalena este de 1:20.000, iar incidena ei este de
aproximativ 1-2/10.000/an, adic de 10-20 de ori mai mare dect a PEA1. Sindromul se diagnosticheaz, de obicei, ntre 20 i 60 de ani, fiind de
aproximativ 3 ori mai frecvent la femei comparativ cu brbaii
Etiopatogenie. n etiopatogenia PEA-2 se discut despre predispoziia
genetic, factorii de mediu i autoanticorpii specifici. Modelul
patogenetic ideal este acela conform cruia, la indivizi predispui
genetic, intervenia unor factori de mediu declaneaz procesul autoimun
i duce la mbolnvire.
202

PEA-2 tinde s aib agregare familial. Modul de transmitere al

sindromului este poligenic, autosomal dominant, cu penetran
incomplet. Un rol important l au polimorfismele genelor sistemului
HLA, localizate pe braul scurt al cromozomului 6. Multe dintre
elementele componente ale sindromului sunt asociate cu haplotipul HLA
extins reprezentat de HLA-A1, HLA-A8, MICA-5.1, HLA DR-3,
DQA1*0501, DQB1*0201. Asocierea dintre DRB1*0404 i haplotipul
DQ2/DQ8 este rspunztoare, n bun msur, pentru prezena bolii
Addison i a DZ tip 1.
Factorii de mediu pot avea rol declanator al procesului imun. Cu toate
c au fost identificai unii dintre acetia, n majoritatea cazurilor de PEA2 nu se poate evidenia prezena unui trigger.
Autoanticorpii reprezint markeri serologici ai procesului imun aflat n
derulare la nivelul glandelor endocrine i prezic apariia ulterioar a
manifestrilor clinice. Unii dintre acetia, ns, au i rol patogenetic. Este
vorba despre anticorpii anti-acetilcolin pentru miastenia gravis i antireceptor TSH pentru boala Graves-Basedow.
Tablou clinic. Pe lng cele 3 endocrinopatii frecvente (boal Addison,
DZ tip 1 i boal autoimun tiroidian), tabloul clinic al pacienilor mai
poate cuprinde i alte boli autoimune, endocrine sau ne-endocrine: boal
celiac, vitiligo, serozit, deficit de IgA, hipogonadism primar,
hipoparatiroidism, sindromul brbatului rigid, alopecie, anemie
pernicioas, hipofizit i miastenia gravis (Tabel 2). Frecvent pot fi
prezeni doar autoanticorpii specifici de organ, att la pacieni, ct i la
rudele acestora, fr ca manifestrile clinice s fie prezente.
Diversele endocrinopatii nu debuteaz simultan, ntre diagnosticul a dou
boli succesive din cadrul sindromului putnd trece chiar 20 de ani.
Diagnostic. Diagnosticul se stabilete, de obicei, prin evidenierea bolilor
autoimune care fac parte din sindrom. Plecnd de la simptomatologia i
manifestrile clinice specifice fiecrei boli se recomand explorri
metabolice, hormonale i imunologice care s confirme diagnosticul.
Tratament. Tratamentul de baz este reprezentat de substituia
hormonal pentru diversele insuficiene endocrine, fiind specific fiecrei
boli n parte. Dac este instituit precoce, pacienii au o evoluie bun i
nu dezvolt complicaii.
Exist, ns, unele particulariti, date de anumite asocieri. De exemplu,
pacienii cu boal Addison i hipotiroidie trebuie tratai nti pentru
insuficiena corticosuprarenalian, deoarece administrarea iniial a
hormonilor tiroidieni poate declana criza addisonian. Hipoglicemiile
frecvente sau reducerea necesarului de insulin la un pacient cu DZ tip 1
trebuie s atrag atenia asupra posibilitii dezvoltrii insuficienei
corticosuprarenaliene.
203

n tratamentul bolilor autoimune ne-endocrine cu evoluie nefavorabil se

poate folosi tratament imunosupresor. De asemenea, la pacienii cu PEA2 sunt testate o serie de preparate ca anticorpii anti-CD20 (rituximab) i
anticorpii monoclonali anti-CD3, de la care se ateapt beneficii n ceea
ce privete prevenia DZ tip 1.
Screeningul n poliendocrinopatiile autoimune
Pacienii cu PEA-1 i PEA-2, precum i rudele lor apropiate, trebuie
monitorizai pe toat durata vieii deoarece exist riscul apariiei de noi
endocrinopatii. Monitorizarea const n efectuarea periodic, la interval
de civa ani, a examenului fizic i a unor teste specifice, precum i n
consilierea pacienilor i rudelor lor n ce privete simptomele i semnele
precoce ale principalelor componente ale sindromului. Au fost imaginate
diverse protocoale de diagnostic precoce al afeciunilor autoimune, chiar
n stadiu preclinic, o dat ce prima boal autoimun a fost diagnosticat,
fr s existe un consens n ceea ce privete intervalul de timp la care se
repet investigaiile.
Testele screening sunt reprezentate de:
anticorpii insulari (pentru DZ tip 1);
anticorpii anti 21-hidroxilaz (pentru boala Addison) i, n caz de
pozitivitate a acestora, determinarea cortizolemiei bazale i post
stimulare cu ACTH, ionogram seric (Na+, K+);
anticorpii anti transglutaminaz (pentru boala celiac) i, n caz
de prezen a lor, biopsie de intestin subire;
anticorpii anti peroxidaz tiroidian i/sau anti tiroglobulin i
determinarea TSH-ului (pentru afeciunile tiroidiene);
anticorpii anti celul parietal (pentru anemia Biermer) i, n
cazul pozitivitii acestora, efectuarea hemoleucogramei i a
msurrii concentraiei vitaminei B12;
anticorpii anti-enzime ale citocromului P450 pentru hepatita
autoimun;
calcemie pentru hipoparatiroidism.
n cazul altor elemente componente, cum este vitiligo, screeningul const
n efectuarea unui examen fizic periodic, iar pentru hipofizit i
miastenia gravis, investigaiile paraclinice sunt ghidate de tabloul clinic
prezentat de pacient. Dac se evideniaz corpusculii Howell Jolly,
pacienii vor fi investigai n vederea diagnosticrii asplenismului. In
cazul PEA-1, n centrele specializate, se indic analiza molecular a
genei AIRE.
Depistarea activ a pacienilor cu PEA-1 i PEA-2 permite un diagnostic
precoce i instituirea unei terapii adecvate, n vederea prevenirii
complicaiilor, ceea ce permite o supravieuire mai ndelungat i o
ameliorare a calitii vieii acestor pacieni.
204

OVARUL
Aurora Milo
Ovarul este un organ pereche, intraabdominal, extraperitoneal, de form
ovoidal, cu axul mare vertical, avnd dou fee (medial i lateral),
dou margini (liber i mezoovarian), dou extremiti (tubar i
uterin). n mod obinui are 2-5 cm lungime, 1,5-3 cm lime i 0,5-1,5
cm grosime i o greutate de 10-20 g.
Ovarul este o gland sexual cu dubl funcie secretorie:
extern produce ovulul
intern secreie de hormoni ovarieni
Foliculii ovarieni:
Foliculii ovarieni se gsesc n cortexul ovarian n numr de aprox.
400.000 n ambele ovare, dar dintre ei numai 300-400 ajung la
maturitate. n ovarul adult ei se gsesc n diferite stadii de dezvoltare.
Corpul galben:
Dup evacuarea din folicul n momentul ovulaiei a ovulului cu corona
radiata, discul proliger i lichidul folicular, foliculul se transform n
corp galben sau luteal rezultnd o nou gland cu secreie intern.
Corpul galben secret 40 mg progesteron pe zi n timpul fazei luteale
mijlocii a ciclului ovarian, fiind cel mai activ esut steroidogenetic la om.
Ovarul secret hormoni steroizi reprezentai de:
estrogeni secretai de celulele granuloase i celulele tecii interne
progesteron secretat mai ales la nivelul corpului galben
androgeni secretai n principal de celulele Berger hilare
Biosinteza hormonal ovarian
Precursorul principal al hormonilor sexuali ovarieni este colesterolul
provenit din plasm sau sintetizat la nivelul celulelor steroidogenice.
Estrogenii
Estrogenii sunt hormoni steroizi cu 18 atomi de C.
Cei mai importani estrogeni sunt:
estradiol (cel mai activ biologic - E2),
estron (E),
estriol (E3).
n snge, estrogenii circul sub form liber n cantitate redus (1-3%),
iar n cea mai mare parte legai de proteine plasmatice i anume SHBG
(Sex-Hormone Binding Globulin).
Mecanisme de reglare ale gonadostatului
GnRH (gonadotropin releasing hormon) hipotalamic acioneaz la
nivelul celulelor gonadotrope hipofizare asigurnd secreia de hormoni
gonadotropi FSH i LH.
205

La femeia adult exist o secreie tonic de GnRH realizat de aria

arcuat ventromedian a hipotalamusului i o secreie ciclic comandat
din aria preoptic, care are rol n declanarea peakului preovulator de
LH printr-o ritmicitate programat genetic.
Sistemul limbic moduleaz secreia de GnRH n funcie de factori
externi i psihosociali.
Epifiza, prin melatonin i serotonin are efect inhibitor asupra funciei
gonadotrope.
Toate aceste formaiuni intervin n reglarea secreiei GnRH prin
intermediul monoaminelor biogene.
Opioizii endogeni au efect inhibitor asupra frecvenei i amplitudinii
secreiei de GnRH, determinnd reducerea ritmului i vrfului de LH.

Fig. 1. Aciunea FSH i LH la nivel ovarian

(E1=stron, E2=stradiol, E3=striol)

Aciunile hormonilor gonadotropi (Fig. 1):

FSH are o aciune trofic asupra gonadelor:
produce creterea folicular prin proliferarea celulelor granuloase
i transformarea celulelor stromale n celule tecale;
stimuleaz producerea de receptori pentru LH n celula
granuloas;
stimuleaz aromatizarea androgenilor cu formarea de estrogeni;
206

LH

stimuleaz ovulaia;
menine troficitatea corpului galben;
stimuleaz androgeneza la nivelul tecii foliculare.

Fig. 2. Modificri endocrine ale ciclului menstrual ovarian

Reglarea secreiei de LH i FSH se realizeaz prin (Fig. 2):

feedback lung: FSH stimuleaz sinteza i creterea concentraiei
de estrogeni. Acetia realizeaz feed-back pozitiv cu
hipotalamusul i hipofiza, producnd descrcarea brusc de LH
preovulator.
feedback scurt: stabilit ntre gonadotrofinele hipofizare i Gn
RH hipotalamic;
feedback ultrascurt ntre centrul ciclic i centrul tonic din
hipotalamus, prin care GnRH i controleaz propria secreie
Aciunile hormonilor ovarieni.
Aciunea estrogenilor:
la nivelul organelor genitale:
ovare: - sunt considerai hormoni de cretere ai foliculilor
ovarieni. Faciliteaz ovulaia i cresc numrul de receptori pentru
estrogeni.
trompe uterine: - stimuleaz dezvoltarea epiteliului mucoasei
tubare i aciunea contractil a musculaturii tubare.
miometru: - determin fenomene de hiperplazie i hipertrofie.
endometru: - apar modificri caracteristice fazei proliferative cu
creterea n lungime a glandelor endometriale i a arterelor
spiralate.
207

col uterin: - n faza folicular crete cantitatea de mucus cervical

cu creterea coninutului de NaCl i modificarea raportului
mucin - proteine solubile pentru a favoriza penetraia
spermatozoizilor.
vagin: - fenomene de cornificare i descuamare cu creterea
coninutului de glicogen din stratul bazal.
sni: - dezvoltarea canalelor galactofore, depunerea de grsime,
erectilitatea mamelonului i pigmentarea areolei.
aciuni extragenitale:
SNC: - intervin n comportamentul sexual, datorit prezenei
receptorilor n sistemul limbic, cu creterea impulsului sexual
preovulator.
hipofiza anterioar: - efect permisiv asupra celulelor
gonadotrope i efect stimulator asupra celulelor lactotrope.
metabolismul hidroelectrolitic: - induc retenie de ap n
organism, cresc sinteza hepatic a angiotensinogenului i induc
creterea aldosteronului. Aldosteronul determin retenia de Na n
spaiul extra i intravascular. Nu se produce creterea presiunii
diastolice pentru c estrogenii scad sensibilitatea receptorilor
vasculari pentru angiotensina II.
metabolismul lipidic: - scad lipemia, colesterolemia i LDL
avnd aciune antiaterogen.
metabolismul fosfocalcic: - n doze mici stimuleaz creterea n
lungime a oaselor, iar n doze mari prelungite duc la osificarea
cartilajelor de conjugare cu blocarea creterii. Previn osteoporoza
prin stimularea depunerii osteblastelor n os, stimuleaz absorbia
intestinal de Ca i scad eliminarea urinar de Ca.
ficat: - cresc sinteza de SHBG, CBG. Scad secreia biliar i
favorizeaz colestaza.
procesul de coagulare: - cresc riscul de boal trombo-embolic
prin creterea sintezei unor factori ai coagulrii (I, II, VII, IX, X),
cresc adezivitatea trombocitelor i scad activitatea fibrinolitic a
endoteliului vascular.
tegument:- rol trofic prin fluidificarea secreiei glandelor
sebacee.
reactivitatea imun: - scade n terapia cu estrogeni probabil
datorit alterrii unor caliti imunoreactive ale limfocitelor.
Progesteronul.
n snge, progesteronul circul n proporie de 90% sub form legat de
globulina transportoare de corticosteron (CBG, numit i transcortin),
iar 10% se gsete sub form liber.
208

Metabolizarea progesteronului: Ficatul intervine i n metabolismul

progesteronului, ca i n cazul estrogenilor descriindu-se un circuit
enterohepatic. Inactivarea hormonului are loc primordial n ficat i n
endometru, eliminarea n special sub forma de pregnandiol fiind mai ales
renal i biliar.
Aciunea biologic a progesteronului
Progesteronul promoveaz diferenierea celulelor tractului genital n
funcia de reproducere avnd rol n sexualizare.
Aciunea la nivelul organelor genitale:
ovare: - iniiaz reluare meiozei n ovulul din foliculul ce va
ovula.
trompe uterine: - stimuleaz activitatea secretorie a epiteliului
tubar i scade contractilitatea musculaturii tubare.
endometru: - pregtete esutul endometrial pentru nidaia oului.
col uterin: - scade secreia de mucus cervical stimulnd formarea
mucusului G nefavorabil penetraiei spermatozoizilor.
vagin: - produce descuamarea celulelor bazale i intermediare
plicaturate cu dispariia celulelor bazale.
sni: - stimuleaz diferenierea acinilor glandulari
Aciuni extragenitale:
SNC - induce somnolena cu scderea ideaiei i a libidoului n
faza luteal.
echilibrul termic - efect hipertermizant prin aciune la nivel
hipotalamic cu modificarea echilibrului centrului termic.
efect stimulator asupra centrului cardiovascular i respirator din
bulb.
efecte metabolice - slabe efecte catabolice cu creterea eliminrii
de azot prin urin.
scade secreia de insulin a celulelor beta pancreatice.
Androgenii
Androgenii sunt hormoni steroizi cu 19 atomi de C.
Androgenii, ca i estrogenii, sunt vehiculai sanguin n cea mai mare
parte legai de o protein plasmatic (SHBG).
Majoritatea androgenilor sunt secretai sub form de 17-cetosteroizi n
urin.
Aciunea biologic a androgenilor
Aciune la nivelul aparatului genital:
controleaz creterea pilozitii axilare i pubiene,
intervin n meninerea libidoului,
sunt precursori ai estrogenilor n sinteza ovarian i n conversia
extraglandular,
209

deprim funcia ovarian - direct prin inhibarea creterii

foliculare i inhibarea rspunsului la FSH i LH i - indirect prin
scderea secreiei de FSH i LH,
modific, n funcie de doza i durata expunerii, caracterele
sexuale secundare cu apariia hirsutismului, a semnelor de
defeminizare i respectiv a semnelor de masculinizare,

AMENOREEA
Amenoreea este definit prin absena menstrelor care poate fi temporar
sau permanent. O prim clasificare este reprezentat de:
AMENOREE FIZIOLOGIC:
Prepubertar
Postmenopauz
Postpartum
Postabortum
AMENOREE PATOLOGIC:
AMENOREE PRIMAR
I. Leziuni ale axului hipotalamo-hipofizo-ovarian:
A) afectarea ovarian:
agenezie gonadic;
disgenezie gonadic;
castrare chirurgical/radioterapica;
cauze autoimune;
vasculopatii degenerative;
postinflamator (TBC, parotidit epidemic, etc.)
endometrioza.
B) afectarea hipotalamo-hipofizar:
tumori (craniofaringiom, tumori extraselare);
histiocitoza X;
granuloame TBC;
leziuni postinflamatorii/posttraumatice/vasculare;
leziuni dup iradiere;
utilizarea anticoncepionalelor;
sindromul Kallman (deficit gonadotropic cu displazie de lobi
olfactivi i anosmie);
sindromul Prader-Willi (hipotonie, deficit statural, obezitate,
ntrziere mental, amenoree primar);
sindromul Lawrence-Moon-Biedl (obezitate, ntrziere mental);
retinit pigmentar, amenoree primar)
II. Leziuni n afara axului hipotalamo-hipofizo-ovarian;
210

Endocrinopatii ce modific reacia axului hipotalamohipofizo-ovarian sau modific receptivitatea tractului genital
pentru hormoni ovarieni:
hipotiroidism / hipertiroidism;
hipercorticism (hiperplazia congenital a suprarenalei).
Boli sistemice/metabolice ce afecteaz direct receptivitatea
estroprogestronic:
diabet zaharat;
de nutriie;
boli cardio-vasculare/renale/hepatice.

AMENOREE SECUNDAR
I - Modificri ale axului hipotalamo - hipofizo ovarian
1) hipotalamus
anorexia nervoas;
scderea secreiei Gn-RH.
2) hipofiza
scderea secreiei de FSH i LH;
scderea izolat a FSH sau LH;
creterea secreiei PRL.
3) ovar
dezvoltare anormal;
disfuncii (SOP, hipertecoza, luteinizarea foliculilor atrezici);
imaturitate juvenil;
tumori;
chimioterapice;
idiopatic - menopauz prematur.
II - Endocrinopatii:
hipotiroidism/hipertiroidism;
hiperplazie congenital CSR;
hipercortizolism;
hiperandrogenie de origine CSR;
III - Leziuni ale receptorilor uterini:
leziuni morfologice, frecvent infecioase;
tulburri funcionale n boli metabolice, afeciuni intercurente;

211

PATOLOGIA OVARIAN
Milo Aurora
Insuficiena ovarian
Insuficiena ovarian a femeii adulte reprezint secreia redus, global
sau disociat a hormonilor ovarieni n perioada de activitatea ovarian.
Insuficiena ovarian puberal reprezint o maturaie tardiv i
insuficient a ovarelor n perioada prepuberal.
Etiopatogenia insuficienei ovariene
Afeciuni ovariene congenitale:
sindromul Turner (monosomia cromozomului sexual Y). Forma
pur prezint cariotipul 45,XO dar sunt posibile i mozaicisme.
agenezia ovarian
sindromul ovarelor paupere - ovarele sunt populate cu foliculi n
numr redus ce se epuizeaz n interval variabil de timp cu
apariia menopauzei premature;
disgenezia monoovarian - prezena unei singure gonade;
sindromul ovarelor rezistente la gonadotrofine - sunt afectai
receptorii ovarieni de FSH aceasta ducnd la lipsa de rspuns a
foliculilor chiar la stimulri excesive cu gonadotrofine umane.
Factori imunologici.
Intervenia lor este presupus datorit identificrii prin
imunofluorescen, n unele cazuri de boala Addison idiopatic, a
unor anticorpi anti-teac intern, din clasa Ig G.
La femeile cu menopauz precoce au fost identificai anticorpi
anti-esut ovarian i s-a observat asocierea insuficienei ovariene
cu unele afeciuni autoimune (tiroidita Hashimoto, miastenia
gravis, LES, anemia pernicioas).
Boli sistemice
Mucopolizaharidoza i galactozemia se asociaz cu depleia
prematur a foliculilor ovarieni.
Cauze iatrogene
Castrarea chirurgical utilizat n tratamentul unor inflamaii
cronice salpingoovariene sau n tumori.
Castrarea radiologic parial i temporar, ducnd la pierderea
funciei exocrine a ovarului. Primele modificri apar n celulele
granuloase (cele mai radiosensibile structuri ovariene).
Inflamaii ovariene produc alterarea parenchimului ovarian. Pot
apare n parotidita epidemic, TBC, lues, septicemii i n cadrul
unor blocuri inflamatorii (apendicit, salpingit) care cuprind i
ovarul.

212

Chisturi ovariene distrofice apar datorit unei perturbri

hipofizo-ovariene. Chisturile foliculare apar datorit stimulrii
prin exces de FSH a unui folicul matur sau prin dezechilibrul
raportului FSH/LH asociat cu o receptivitate ovarian patologic.

Aspecte clinice ale insuficienei ovariene

Reducerea secreiei de hormoni sexuali ovarieni determin tulburri
trofice la nivelul receptorilor genitali, tulburri datorate scderii
impregnrii hormonale a SNC i tulburri metabolice.
La nivelul tractului genital:
vulva devine hipoplazic. Mucoasa vulvar este palid, uscat;
prul pubian are fire subiri cu inserie rar mai ales n regiunea
medio-pubian;
vaginul i reduce calibrul devenind tubular. Este posibil apariia
stenozei la unirea treimii interne cu cele dou treimi externe.
mucoasa vaginal devine palid, fr luciu; pot s apar vaginite
hipohormonale (microbiene, parazitare), pH-ul vaginal are
tendina de alcalinizare.
uterul prezint col uterin conic, nchis; corp uterin redus de volum
datorit regresiei endometrului i miometrului i atrofia glandelor
uterine cu reducerea secreiei de mucus cervical;
Glanda mamar prezint atrofia esutului glandular cu depigmentarea
areolei i invaginarea mamelonului.
Principalele manifestri n cadrul leziunilor tractului genital sunt
reprezentate de tulburrile de ciclu menstrual: bradimenoree,
spaniomenoree, oligomenoree sau, dimpotriv, polimenoree - iar dup un
interval variabil de timp, se instaleaz amenoree.
Datorit insuficienei de corp galben apar cicluri anovulatorii i
sterilitate.
Sindromul neurovegetativ:
bufeuri datorate vasodilataiei cutanate brute localizat la fa i
n poriunea superioar a toracelui avnd durata de 3-4 minute,
urmate de transpiraii. Sunt mai frecvente noaptea i sunt
intensificate de emoii i oboseal;
palpitaii, ameeli, cefalee, frilozitate, edeme gambiere,
acrocianoz, mini umede;
sistemul nervos autonom instabil determin spasticitate
gastrointestinal i iritabilitatea vezicii urinare;
Modificri SNC:
complexe de inferioritate sexual;
stri de melancolie, stri depresive;
instabilitate psihic;
dispareunie, frigiditate.
213

Tulburri metabolice:
obezitate cu distribuie topografic caracteristic (subombilical, la
nivelul oldurilor i la rdcinile coapselor);
manifestri de ateroscleroz; creterea lipemiei i a
colesterolemiei;
osteoporoz.
Explorri:
Dozri hormonale
Nivelul seric al FSH i LH este variabil n funcie de cauza insuficienei
ovariene (sczut n cauzele centrale i crescut n cauzele ovariene).
Dozarea hormonului coriogonadotrop (HCG)
Creterea concentraiilor plasmatice de HCG se evideniaz n condiii
patologice ca:
tumori trofoblastice: mola hidatiform, coriocarcinom;
alte neoplazii: testicul, ovar, plmn, ficat, stomac (secreie
ectopic de HCG).
Dozarea hormonilor ovarieni
Estradiol seric
Progesteron seric (dozat n amenoree sau n ziua 21 a ciclului
menstrual)
Androgeni: - Testosteron seric, - Dihidrotesteron seric;
Testul la Gonadoliberin (LH-RH)
Are drept scop evaluarea rezervelor secreiei hipofizare de FSH i LH,
deci a funcionalitii esutului gonadotrop.
Curba temperaturii bazale
Utilitatea diagnostic a monitorizrii temperaturii bazale are la baz
efectul termogenetic, prin mecanism central, al valorilor crescute de
progesteron secretate de ctre corpul galben la faza luteal.
Examenul glerei cervicale
Mucusul cervical, reprezint produsul de secreie al glandelor
endocervicale. Proprietile fizico-chimice ale glerei cervicale se
modific n raport cu impregnarea hormonal. Sub aciunea estrogenilor,
secreia endocervical crete cantitativ, devine clar, apoas i uor
penetrabil de ctre spermatozoizi. Creterea secreiei de progesteron
determin diminuarea ritmului secretor, cu creterea vscozitii i
celularitii mucusului cervical, ce devine greu penetrabil de ctre
spermatozoizi.
Absena fenomenului de cristalizare este ntlnit n stri de
hipoestrogenism.
Persistena acestuia i n perioada luteal apare n hiperestrogenismul
absolut sau relativ din insuficiena secreiei de progesteron.
Examenul frotiului cito-vaginal (examen cito-hormonal)
214

Vaginul prezint un epiteliu pavimentos stratificat necheratinizat,

aglandular, ale crui modificri ciclice reflect profilul secretor al
steroizilor sexuali.
Estrogenii determin proliferarea epiteliului vaginal, cu ngroarea i
stimularea maturrii acestuia, cu predominana celulelor de tip superficial
ce acumuleaz glicogen. Glicogenul este metabolizat n acid lactic de
ctre flora bacterian saprofit a vaginului (bacilii Dderlein), explicnd
pH-ul uor acid prezent la nivelul acestuia.
Strile de hipoestrogenie se asociaz cu un epiteliu vaginal de tip atrofic
i aspect al citologiei vaginale similar celui ntlnit n pubertate sau
postmenopauz.
Anovulaia este sugerat de absena modificrilor induse de progesteron.
Explorri imunologice: Anticorpii anti-ovar sunt prezeni n insuficiena
ovarian cu etiopatogenie autoimun.
Testul Barr i Cariotipul: indicaia explorrilor citogenetice o
constituie tulburrile de determinism i difereniere sexual.
Determinarea cromatinei sexuale se realizeaz prin testul Barr.
Biopsia de endometru permite evaluarea rspunsului receptorului uterin
la stimulii hormonali. Este o metod greu acceptat de paciente. Se
practic cu 2-3 zile anterior menstrei sau la 10 zile dup documentarea
ovulaiei, prin recoltarea bioptic de mucoas endometrial de la nivelul
fundului uterin.
Examenul laparoscopic (Celioscopia): permite examenul macroscopic
al ovarelor i efectuarea biopsiei ovariene n vederea examenului
microscopic i imunohistochimic. Are ca indicaii:
disgenezii gonadale
insuficiena ovarian primar
explorarea fertilitii
Ecografia pe cale transabdominal sau cu sond transvaginal, este util
n:
aprecierea aspectului morfologic uterin,
aprecierea morfologiei ovariene.
Dimensiunile ovarelor prezint variaii legate de vrsta pacientei.
Modificrile ecografice sunt dependente de substratul patologic:
absena structurii glandulare, nlocuit de bandelete fibroase n
sindromul Turner.
aspectul de ovar micropolichistic n sindromul de ovar
polichistic.
structuri net delimitate, unicamerale, transonice, n situaia
chistelor funcionale de origine folicular.
formaiuni solide, n cazul tumorilor solide hormonosecretante
sau nesecretante.
215

Foliculii ovarieni pe cale de dezvoltare se prezint ecografic cu aspectul

unui chist.
Perioada iniial a fazei foliculare se caracterizeaz prin apariia la
nivelul ambelor ovare a unor formaiuni chistice multiple ale cror
diametre nu depesc 10mm. Din ziua a 8-a se selecteaz foliculul
ovarian dominant ce i va mri diametrul cu aproximativ 1,5-2 mm
zilnic, astfel nct, la maturitate, cu 24 ore anterior momentului ovulaiei,
foliculul de Graaf depete diametrul de 20 mm (n examinare
transvaginal);
Elementele ce sugereaz ovulaia sunt:
reducerea semnificativ a diametrului folicular (colaps folicular)
acumularea unei mici colecii lichidiene la nivelul fundului de sac
Douglas
dezvoltarea unei hemoragii intrafoliculare i formarea corpului
luteal
aprecierea dezvoltrii optime a mucoasei endometriale.
Preovulator, diametrul endometrului apt pentru nidarea oului depete 8
mm i se delimiteaz n 3 straturi evideniabile prin semnale ecografice
diferite.

Hiperandrogeniile de origine ovarian

Sindromul ovarelor polichistice (SOP)
Hipertecoza ovarian - ovarele sunt mrite, avnd insule de celule
luteinizate ce secret androgeni.
Tumorile ovariene pot produce alterarea funciei ovariene prin
distrugerea parenchimului ovarian normal, iar n cazul tumorilor
unilaterale se poate aduga i o inhibiie reflex a funciei ovarului
controlateral. Tumorile funcionale prin secreiile patologice de hormoni
sexuali (tumorile granuloasei produc estrogeni, luteoamele - progesteron,
iar arhenoblastoamele - androgeni) produc alterarea mecanismelor de
feed-back.
Endometrioza ovarian reprezint dezvoltarea, la nivelul ovarelor, a
unor zone de mucoas endometrial care sub influena hormonilor
ovarieni sufer transformri identice cu cele ale endometrului normal.
Parenchimul ovarian este nlocuit parial cu afectarea funciilor ovariene.

Sindromul de Ovar Polichistic (SOP)

Elementele clinice ale ovarului polichistic virilizant sunt reprezentate de:
Tulburri somatice: fenomene de hiperandrogenism (virilism pilar,
acnee, seboree, hipertrofie clitoridian), fenomene de defeminizare
(tulburri ale ciclului menstrual, hipotrofie uterin, sterilitate), fenomene
clinice asociate (sindrom premenstrual, dismenoree, obezitate, cefalee,
galactoree ntlnit la unele cazuri cu amenoree, tulburri vegetative).
216

Tulburrile psiho comportamentale sunt de obicei prezente i se

manifest diferit i polimorf.
Ecografia genital reprezint o investigaie de baz n diagnosticarea
ovarului polichistic. Se descrie prezena caracteristic de ovare
polichistice cu 10 sau mai multe chiste periferice mai mici de 10 mm, cu
diametrul mrit n dimensiuni cu o cretere semnificativ a stromei
centrale.
Macroscopic, volumul ovarelor este crescut, capsula este ngroat,
sidefie, cu boseluri pe suprafa. Pe seciune se descriu formaiuni
chistice avnd diametrul ntre 1 10 mm situate subcapsular, sau n
parenchim, spre centrul ovarului. Lichidul chistic este serocitrin sau
hemoragic.
Microscopic, (Fig. 3 a, b, c) apare strom ovarian hiperplaziat, format
din celule mari, cu citoplasm clar, cu nuclei mari, asemntoare cu
celulele granuloasei, sau cu celulele luteinice. Sunt prezente fibre de
colagen. Numrul foliculilor primordiali este redus, iar alii apar n
diferite stadii de maturizare. Majoritatea au aspect atretic, iar alii
transformat chistic.
Foliculii chistici evoc n mare structura foliculului de Graaf cu
hipertrofia i hiperplazia tecilor (intern i extern) i luteinizarea mai
ales a celulelor granuloasei. Pe tot ovarul se remarc absena corpilor
galbeni i albicans.

Fig. 3. Ex. histopatologic: a.b: Chisturi foliculare multiple, unele tapetate de celule de
granuloas i altele mature (foliculi chistici atretici). c: Chist folicular tapetat de celule
de granuloasa. (Cazuistica Clinicii Endocrinologie Timioara)

n ovarul polichistic virilizant, structura endocrin sufer o dubl

transformare: se hiperplaziaz i tinde s se uniformizeze prin luteinizare
progresiv. Hiperplazia determin perturbri cantitative, iar luteinizarea
determin perturbri steroido genetice calitative. Leziunile biochimice
i morfopatolgice deregleaz pn la suspendare funcia normal a
ovarului.
Modificri
hormonogenezei
ovariene
sunt
dominate
de
hiperandrogenism. Dozrile DHEA, androstendion, testosteron relev
valori crescute.
217

Estrogenii sunt de obicei normali sau sczui, iar progesteronul este

aproape constant sczut.
Perturbarea hipotalamohipofizar induce anularea vrfurilor
mediociclice de LH.
Concentraiile de LH cresc comparativ cu cele de FSH. Se evideniaz
valorile frecvent crescute ale prolactinei care i adaug contribuia la
infertilitatea pacientelor.
SOP i relaia: rezisten la insulin, hiperinsulinemie,
hiperandrogenie: prima semnalare a asocierii ntre intolerana la
glucoz i hiperandrogenie a fost fcut de Archand i Thiers n anul
1921, fcnd referire la femeile diabetice cu barb.
Astzi, relaia ntre rezistena la insulin i ovarul polichistic este
unanim recunoscut. De asemenea, se constat asocierea frecvent a
triadei: acanthosis nigricans, hiperandrogenie, rezisten la insulin.
Rezistena la insulin a esuturilor periferice sau hiperinsulinemia
generat de scderea clearance-ului hepatic sau de producie pancreatic
sporit, induc la nivel ovarian stimularea produciei de androgeni a
celulelor tecii interne sub stimulare LH, iar la nivel hepatic inhibarea
sintezei de SHBG (sex hormone-binding globulin) i a produciei de
IGFBG (insulin growth factor-binding globulin).
In terapia sindromului de ovar polichistic se urmrete scderea
hiperinsulinemiei prin creterea rspunsului periferic la insulin i
stabilizarea toleranei la glucoz (scdere n greutate, administrare de
metformin).

Patologia hipotalamo-hipofizo-ovarian
1) Pubertatea tardiv reprezint ntrzierea apariiei oricrui semn
pubertar pn la 14 ani sau ntrzierea apariiei menarhei pn la 18 ani.
Pubertatea tardiv poate avea originea hipotalamic sau hipofizar:
-hipogonadismul hipotalamic - apare printr-un defect genetic sau
ctigat de programare a secreiei pulsatile de Gn-RH i consecutiv a
pulsaiilor de LH i FSH, hipofiza fiind normal: sindromul De Morsier Kallmann; sindromul Laurence - Moon - Biedl; leziuni hipotalamice
tumorale, vasculare, inflamatorii, degenerative; tumori de vecintate cu
extindere hipotalamic;
-hipogonadismul hipofizar - apare prin afectarea congenital sau
dobndit a hipofizei cu alterarea secreiei i eliberrii FSH i LH:
microsomia hipofizar; tumori, inflamaii, malformaii; granulomatoze;
2) Sindromul de hipofiz izolat este consecina ntreruperii sistemului
port hipotalamo-hipofizar i a tractului supraoptic-neurohipofizar prin
tumori distructive care intereseaz tija, traumatisme craniene, TBC,
histiocitoza X, meningite bazale. Apare un sindrom de insuficien
218

hipofizar asociat cu hiperprolactinemie i posibil diabet insipid

tranzitor.
3) Amenoree de stres consecutiv:
unor factori stresani majori ce produc amenoree ireversibil.
unor factori stresani de mic intensitate i repetai.
factorilor stresani cumulai, fizici i psihici (ex. sportive de
performan)
4) Sarcina nchipuit (pseudocyesis) are o etiopatogenie neclar dar s-a
constatat creterea secreiei PRL, creterea LH bazal i a pulsaiilor sale
precum i a progesteronului plasmatic i a pregnadiolului urinar.
5) Anorexia nervoas este un sindrom de origine psihogen caracterizat
prin refuzul bolnavei de a ingera alimente cu o scdere a greutii
corporale sub 25% din greutatea ideal.
6) Psihoze majore - n unele forme de schizofrenie s-a constatat un
deficit de peptide opioide endogene, iar n fazele acute ale schizofreniei
s-a observat scderea concentraiei serice de FSH i LH.
7) Insuficiena hipofizar reprezint secreia insuficient de hormoni
adenohipofizari. Poate s fie global (panhipopituitarism) sau parial.
Poate fi determinat de: -necroz ischemic a hipofizei post-partum/postabortum (sindrom Sheehan); -tumori hipofizare; -post-radioterapie pentru
tumori; -leziuni traumatice hipofizare; -infecii; -boli infiltrative: sindrom de a vid (empty sella turcica).
8) Hiperprolactinemiile se manifest prin sindromul amenoree
galactoree aprnd n urmtoarele situaii:
tumori hipofizare secretante de PRL (prolactinoame)
utilizarea contraceptivelor orale
n hipotiroidismul primar prin scderea sanguin a T4 i T3 crete
prin feed back TRH care stimuleaz secreia PRL;
secundar aciunii unor medicamente:
blocani ai receptorilor dopaminergici: -Clordelazin,
Plegomazin, Trifluoperazin, Haloperidol, Metoclopramid;
substane care reduc formarea dopaminei: -Dopegyt,
Rezerpina;
opiacee: -Morfina, Metencefalina;
antagoniti ai receptorilor histaminici H1:-Meclizina i H2:
Cimetidina

Leziuni n afara axului hipotalamo-hipofizo-ovarian

1) Afeciuni tiroidiene
Hipotiroidismul infantil se asociaz frecvent cu pubertatea
tardiv deoarece prin lipsa hormonilor tiroidieni este afectat
dezvoltarea sexual i funcia de reproducere.
219

Hipotiroidismul femeii adulte asociaz deficit progesteronic,

anovulaie, amenoree i diminuarea libidoului.
Hipertiroidismul induce libido diminuat i menstre neregulate
pn la amenoree, cu scderea fertilitii i uneori galactoree.
2) Afeciuni ale corticosuprarenalelor
Sindromul adrenogenital este datorat unor defecte enzimatice n sinteza
hormonilor sterolici transmise recesiv autosomal datorit crora sunt
alterate secreiile de cortizol i aldosteron. Scderea cortizolemiei induce
creterea secreiei de ACTH care determin hiperplazia congenital a
CSR i creterea secreiei androgenilor CSR. Androgeneza CSR altereaz
mecanismele de feed back ale hormonilor ovarieni cu apariia unor
modificri organice i funcionale ovariene.
Defecte enzimatice se pot referi la:
21-hidroxilaza (deficitul 21-OH stimuleaz calea 5 cu creterea
DHEA i a 17-CS urinari i calea 4 cu creterea 17hidroxiprogesteronului i a pregnantriolului urinar);
11-betahidroxiliza (deficitul de 11-OH induce exces de DHEA i
acumulare de dezoxicorticosteron cu hipertensiune arterial).

CONTRACEPIA HORMONAL
Milo Aurora
Principiul aciunii contraceptive a hormonilor sexoizi administrai
exogen este legat de interferarea echilibrului cibernetic al reglrii axului
hipotalamo- hipofizo - gonadic la care se asociaz modificri structurale
i funcionale la diferite nivele ale aparatului genital feminin.
Contraceptivele hormonale orale blocheaz eliberarea gonadotropilor
hipofizari, suprim peak-ul de LH i deci blocheaz ovulaia, scad
secreia de estrogeni i progesteron naturali (Fig. 1).
n plus, mai apar i alte modificri care amplific efectul contraceptiv:
mucusul cervical este transformat ntr-o barier pentru sperm;
endometrul sufer modificri ce l fac impropriu nidaiei;
se modific motilitatea tubar, mpiedicndu-se transportul
ovulului;
se inhib activitatea enzimelor care permit penetrarea ovulului de
ctre spermatozoid.
Contracepia oral se bazeaz pe folosirea unor preparate hormonale
numite estroprogestative de sintez.
Etinil-estradiol este folosit preferenial n structura estroprogestativelor
orale i provine din 17 -estradiol prin adugarea la C17 a radicalului
etinil, ceea ce i confer o activitate estrogenic superioar.

220

Progesteronul natural are o eficacitate redus per os datorit

metabolizrii sale rapide. Din acest motiv se folosesc progestative de
sintez care sunt mai eficiente, au aciune antigonadotrop,
antiandrogenic i au afinitate crescut fa de receptorul progesteronic.

Fig. 1. Aciunea estroprogestativelor de sintez asupra gonadostatului

In funcie de molecula chimic din care deriv se ntlnesc dou familii
de progestative de sintez:
1.Pregnenprogestative = derivai de 17 OH Progesteron:
acetat de medroxiprogesteron
acetat de cyproteron
acetat de megestrol
2.Estrenprogestative = derivai de 19 nortestoteron.
Combinaiile estroprogestative sunt variabile n funcie de doze i
tipurile de progestative folosite:
preparate cu coninut de etinilestradiol ntre 50 60 g
preparate cu coninut de etinilestradiol ntre 20 35 g.
Acestea sunt diferite i n funcie de dozajul hormonal pe tablet n
cursul unui ciclu menstrual:
monofazice: au aceeai doz de estrogeni i progestative per
comprimat;

221

secveniale-bifazice: sunt asociaii estroprogestative n care

variaz concentraia unuia sau a ambilor constitueni ncepnd ca
al 8-lea sau al 12-lea comprimat;
trifazice: sunt preparate cu un raport variabil de estrogeni i
progestative, conturat n trei etape succesive asemntor unui
ciclu hormonal ovarian.
Reacii adverse posibile terapiei estroprogestative:
Aparatul genito-urinar: sngerare intermenstrual, amenoree
postmedicaie, modificri ale secreiei cervicale, creterea
dimensiunii unui fibrom uterin, agravarea endometriozei, anumite
infecii vaginale cum ar fi candidoza.
Sni: sensibilitate, durere, mrirea snului, secreie.
Aparatul digestiv: grea, vom, colelitiaz, icter colestatic, foarte
rar tumori hepatice.
Sistemul cardio-vascular: tromboz, creterea tensiunii.
Piele: chloasma, eritem, urticarie.
Ochi: disconfort al corneei n cazul folosirii lentilelor de contact.
SNC: durere de cap, migren, modificri ale strii psihice.
Diverse: retenia lichidelor, toleran sczut la glucoz,
modificri ale greutii corporale.
Interaciuni:
Sngerarea poate deveni neregulat i sigurana poate scdea cnd
contraceptivele orale se utilizeaz concomitent cu alte medicamente: barbiturice, antibiotice (cum ar fi: tetraciclina, rifampicina etc.), crbune
activat, anumite laxative.
Contraceptivele orale pot micora tolerana la glucoz i pot spori
necesarul de insulin ori de alte medicamente antidiabetice la femeile cu
diabet.
Contraceptivele orale sunt contraindicate n sarcin. n cursul alptrii
pot afecta calitatea i cantitatea laptelui i o mic parte din substana
activ poate fi eliminat n lapte.

222

TESTICULUL
Aurora Milo
Testiculul deine funcie de:
spermatogenez
secreie de hormoni androgeni.
Datorit acestor caracteristici: producerea spermatozoizilor i a
hormonilor sexuali, testiculele determin caracterele sexuale primare
masculine.
Testiculul este situat n scrot, la nivelul perineului anterior, are o form
ovoidal, este mobil i poate fi palpat cu uurin. Faa lateral i cea
medial este acoperit de tunica vaginal, extremitatea superioar
rspunde capului epididimului iar cea inferioar rspunde cozii
epididimului i ligamentului scrotal.
La testicul i epididim sosesc trei artere: artera testicular, artera
deferenial, artera cremasteric.
Venele testiculului sunt profunde i superficiale. Ele strbat mediastinul
testiculului i ajung n funiculul spermatic.
Limfaticele nasc n reeaua din jurul tubilor seminiferi, strbat
mediastinul testiculului i se termin n nodurile limfatice lombare preaortice i latero - aortice.
Nervii nsoesc artera testicular, formnd plexul testicular ce conine i
fibre vegetative.
Hormonologia i fiziologia testicular
Testiculul endocrin este alctuit din celulele Leydig, care sunt dispersate
n mase ntre tubii seminiferi i celulele Sertoli, coninute n tubii
seminiferi i implicate n spermatogenez.
Principalul hormon secretat de testicul este testosteronul.
Ali steroizi secretai de gland n cantiti foarte mici, sunt reprezentai
de :
Ali androgeni (sulfat de testosteron, androstendiol, DHA, DHT,
androstendion).
Estrogeni (estradiol, estrona).
Diveri steroizi (pregnenolon, progesteron, sulfat de pregnenolon,
17-OH pregnenolon, 17-OH progesteron).
Secreia i transportul testosteronului
Testosteronul este transportat n plasm legat de protein, n mare parte
de albumin i de o protein specific de transport TeBG numit i
globulina de legare a hormonului sexual (SHBG).
Fraciile legat i nelegat sunt n echilibru dinamic n plasm, doar
aproximativ 1-3 % fiind nelegat.

223

Metabolismul periferic al androgenilor

Testosteronul servete ca precursor circulant pentru formarea altor dou
tipuri de metabolii activi care mediaz multe din procesele fiziologice
implicate n aciunea androgenic.
Poate fi redus n dihidrotestosteron (DHT) care realizeaz multe din
aciunile de difereniere, de stimulare a creterii i activitii funcionale
implicate n diferenierea sexual masculin i virilizare.
Androgenii circulani la ambele sexe pot fi de asemenea convertii n
estrogeni n esuturile extraglandulare iar la brbat pot avea efecte
independente sau opuse celor ale androgenilor.
Metaboliii 5- redui i cei estrogenici pot exercita aciuni locale
(paracrine) n esuturile n care sunt formai sau intr n circulaie i
acioneaz ca hormoni n alte situsuri. Testosteronul plasmatic i
metaboliii si activi sunt convertii n metabolii inactivi n ficat i
excretai predominant n urin: 17-cetosteroizi urinari.
Aciunea periferic a testosteronului
n timpul vieii fetale, testosteronul produce din a -8-a pn la a 14-a
sptmn dezvoltarea i masculinizarea organelor genitale.
La pubertate produce :
puseu de cretere;
apoi un blocaj al creterii ireversibil, prin sudarea cartilajelor de
conjugare;
dezvoltarea toracelui i a diametrului biscapular (biacromial);
dezvoltarea penisului i a scrotului care se plicatureaz i se
pigmenteaz;
apariia pilozitii masculine;
modificarea vocii;
modificri caracteriale i dezvoltare a libidoului.
La aceste efecte se adaug aciunea anabolizant general, miotrofic i
hematopoietic.
Reglarea funciei testiculare se realizeaz prin hormonii gonadotropi
hipofizari (LH, FSH), stimulai de LH-RH hipotalamic. LH stimuleaz
celulele androgenosecretante, iar FSH stimuleaz spermatogeneza.
Reglarea LH se realizeaz prin feed-back determinat de testosteron.
Reglarea FSH se realizeaz prin feed-back determinat de inhibina
secretat de celulele Sertoli.
Explorri:
Date clinice
Examenul clinic are mare valoare pentru c furnizeaz trei feluri de date:
apreciaz semnele de virilizare;
starea testiculelor:
volum
224

consisten
sensibilitate la presiune
semne asociate.
Dozri hormonale:
Testosteron plasmatic
FSH i LH
Ali androgeni plasmatici: DHT, androstendion, DHEA
Androgen-binding-protein (ABP)
Dozarea 17 CS urinari. Ei provin din metabolismul androgenilor
gonadici i suprarenali.
Teste de stimulare cu LH-RH
Explorarea testiculului exocrin completeaz pe cea a funciei
leydigiene i uneori permite o evaluare indirect:
spermogram
biopsie testicular
Explorri complementare:
Explorri imagistice: ecografie testicular, RMN, CT la nivel
hipotalamo-hipofizar
vrst osoas
examen oftalmologic
evaluarea funciilor celorlalte glande periferice (tiroid,
suprarenal).
Teste genetice

Insuficiena testicular primitiv

Insuficiena testicular primitiv intereseaz n grade diverse, simultan,
funcia spermatic i funcia endocrin.
Perturbrile au consecine diferite, dup cum organismul este privat de
hormoni androgeni nainte de pubertate sau n cursul vrstei adulte.
Manifestri clinice ale insuficienei testiculare primitive:
Infantilism (sau impuberism, ori eunucoidism prepuberal).
Se nelege prin impuberism absena semnelor iniiate de pubertate.
Testiculii, dac exist i sunt accesibili, rmn mici. Scrotul este
retractat, neted, glabru. Penisul este mic. Epididimul, veziculele
seminale, prostata sunt hipoplazice.
Caracterele sexuale secundare nu apar:
perii sunt rari, limitai la zonele caracteristice adrenarhei;
vocea pstreaz timbrul crescut;
cartilajul tiroidian nu se ridic;
pielea este fin, fr acnee, neseboreic;
musculatura rmne nedezvoltat, repartiia grsimii este ginoid;
225

toracele este strmt, bazinul larg;

creterea oaselor lungi ncepe la vrsta pubertar realiznd talie
nalt i macroskelie.
nu sunt erecii, ejaculri, libidou;
temperamentul rmne pasiv, pueril, nonalant.
Eunucoidismul post-puberal involutiv
Schimbrile morfologice n hipogonadismul cu debut post-puberal sunt
mai puin nete:
repartiia grsimii se modific lind bazinul;
caracterele sexuale secundare regreseaz incomplet (rrirea
perilor pubieni, ai brbiei, modificri de voce);
ereciile diminu, apoi dispar, libidoul scade;
fatigabilitate fizic i psihic.
Manifestri paraclinice ale insuficienei testiculare primitive
ntrzierea sudurii cartilajelor de conjugare;
modificarea vrstei osoase;
spermograma relev oligospermie sau azoospermie.
Dozri hormonale
testosteron plasmatic i urinar sczut;
17 CS sczui, mai ales fraciile androsteron i etiocolanolon;
FSH i LH sunt crescui
testele de stimulare ale testiculului sunt negative

Insuficiena testicular prin defect de stimulare

Examenul clinic are dublu scop:
de a evidenia semnele insuficienei testiculare;
de a gsi argumente care s orienteze spre originea i cauza
acestei insuficiene.
La adolescent:
manifestrile pubertii apar tardiv (18-20 ani);
eunucoidism cu infantilism sexual. Talie uneori nalt, distana
pube-sol mai mare dect distana pubevertex, diametrul
bitrochanterian este superior diametrului biacromial.
Vrst osoas ntrziat, cartilaje nesudate;
pilozitate redus, nu se dezvolt;
testiculii au dimensiunea i consistena testiculilor prepubertari.
La adult:
diminuarea libidoului;
impoten sexual;
regresie progresiv a caracterelor sexuale secundare;
diminuarea masei musculare;
226

testiculii au tendina s aib consisten moale, s-i piard

sensibilitatea, s se atrofieze progresiv.
Semne clinice asociate:
la adolescent poate fi o ntrziere statural prin oprirea creterii;
grade variate de insuficien tiroidian sau corticosuprarenal;
uneori diabet insipid;
posibile semne tumorale intracraniene: cefalee rebel la
tratament, scderea acuitii vizuale, amputarea cmpului vizual;
semne neurologice: anomalii de olfacie (anosmia sau
hipoosmia);
semne de localizare tumoral.
Sindromul biologic:
testosteron plasmatic i urinar sczut;
17 CS sczui;
FSH i LH sczute paralel sau disociat;
testul la citrat de clomiphene: comportamentul FSH i LH dup
administrarea de Clomiphene permite un studiu global al
comandei hipotalamo-hipofizare. n insuficienele testiculare de
origine hipofizar, creterea gonadotropilor este nul sau foarte
diminuat;
testul la LH-RH permite aprecierea funciei gonadotrope
hipofizare. Rspuns absent sau diminuat apare n insuficienele
hipofizare i rspuns normal apare n insuficienele hipotalamice;
Alte funcii hipotalamo-hipofizare
Testele de explorare ale altor glande (tiroid, suprarenal) pot fi
normale sau perturbate.
Prezena unui titru crescut de prolactin poate apare n
prolactinom sau secundar afectrii hipotalamice.
Examene complementare
Examen imagistic: RMN, CT
Cariotip, test Barr, teste genetice
examenul olfaciei (pentru diagnosticul sindromului Kallman
De Morsier: agenezie olfacto-genital)

227

OSTEOPOROZA
Aurora Milo. Mihaela Vlad
Definiia osteoporozei
Osteoporoza este definit ca o boal scheletic sistemic caracterizat
prin rezisten osoas sczut, datorit pierderii de mas osoas i
alterrii microarhitecturii osului (NIH Consensus Development Panel on
Osteoporosis. JAMA 285, 2001: 785-95). Practic se produce o reducere a
densitii osoase i apar deteriorri ale structurii esutului osos, care i
mresc fragilitatea, crescnd consecutiv riscul de fractur. n ultimii ani
s-a subliniat faptul c n osteoporoz au loc nu numai anomalii
cantitative (subierea traveelor osoase i diminuarea numrului lor), ci i
anomalii calitative, urmate de perturbarea legturilor dintre traveele
osoase; aceste deteriorri microarhitecturale ale esutului osos
contribuind la creterea fragilitii oaselor, existnd riscul de producere a
fracturilor la traumatisme uoare sau minore.
Pentru diagnosticul osteoporozei, msurarea densitii minerale
osoase (DMO) prin osteodensitometrie DEXA este considerat,
astzi, standardul de aur. Organizaia Mondial a Sntii a stabilit
o serie de criterii osteodensitometrice pentru diagnosticul osteoporozei,
valorile densitii osoase fiind exprimate n raport de valoarea medie de
referin a adultului tnr (scorul T). Densitatea osoas este exprimat n
g/cm2, ca valoare absolut, sau n deviaii standard raportate la adultul
tnr (scorul T).
n prezent, clasificarea OMS pentru densitatea osoas pornete de la
scorul T (Fig.1 ):
scor T ntre 1 i +1 os normal
scor T ntre 1 i 2,5 osteopenie
scor T sub 2,5 osteoporoz

Fig.1: Criteriile OMS de clasificare a densitii osoase n funcie de scorul T

228

Factorii de risc n osteoporoz

Genetici
rasa alb sau asiatic
sexul feminin
antecedentele familiale de osteoporoz
greutatea corporal redus (sub 57 Kg)
n legtur cu modul de via
fumat
sedentarism
nuliparitate
efortul fizic mare ( mai ales cel asociat cu amenoree)
menarha tardiv
menopauza precoce
Factori nutriionali
aport redus de calciu
dieta vegetarian sau bogat n fosfai
consum excesiv de alcool / cafea
Masa osoas depinde i de tipul constituional, astfel c femeile mici de
statur, cu constituie gracil, cu greutatea sub 57 de kg i esut adipos
slab reprezentat, au o predispoziie mai crescut pentru a dezvolta
osteoporoza. De asemenea, durata expunerii la hormonii estrogeni este
important, carena acestora favoriznd resorbia osoas. Menarha
tardiv, perioadele prelungite de amenoree secundar, ovariectomia
timpurie netratat hormonal, precum i climaxul precoce cresc riscul de
apariie a osteoporozei.
i excesul de hormoni glucocorticoizi, att de cauz endocrin, ct i
iatrogen, prin corticoterapia prelungit (indicat n diverse afeciuni,
cum ar fi astmul bronic, afeciunile reumatologice) conduce la pierderi
semnificative de mas osoas i la creterea riscului de fractur.
Patogenia osteoporozei
Osul este un organ viu care n permanen se formeaz i se distruge.
Acest proces continuu de remodelare a osului se numete turnover
osos i prezint dou etape strns corelate ntre ele, formarea osoas i
resorbia osoas. Aceste dou procese sunt cuplate att temporal, ct i
spaial printr-o cascad de evenimente ce definesc unitatea de
remodelare osoas (BRU, bone remodeling unit, vezi Fig.2). Formarea
osului este realizat de osteoblaste care produc matricea proteic ulterior
realizndu-se mineralizarea. Resorbia osoas este realizat de
osteoclaste. La adultul tnr i sntos, ciclul de remodelare osoas este
echilibrat resorbia este egal cu neoformaia i este realizat n
aproximativ 90 130 zile.
229

Remodelarea osoas (fig.2) implic o serie de evenimente celulare bine

caracterizate morfologic, care au loc la suprafaa endosteal a osului.
Cele dou procese ce caracterizeaz remodelarea osoasa se desfoar
astfel:
Osteoresorbia: precoce n secvenele remodelrii, osteoclastele
escaveaz o cavitate de resorbie. Osteoclastul solubilizeaz partea
mineral a osului prin acidifierea zonei nconjurtoare, matricea fiind
digerat prin enzimele proteolitice lizozomale. Markerii biochimici ai
activitii crescute osteoclastice sunt reprezentai de lanurile ncruciate
de piridolin produse prin degradarea colagenului, creterea fosfatazei
acide tartrat-rezistente plasmatice i a hidroxiprolinei urinare.
Osteoformarea: - osteoblastele provenite din celulele osteoprogenitoare
(celulele osoase stem) sunt atrase dup cteva zile de la producerea
lacunei de resorbie, conducnd la autorepararea osului. Se considera ca
100-150 de osteoblaste sunt necesare pentru a compensa un osteoclast.
Osteoblastele secret nti osteoidul, care este un esut preosos
nemineralizat, alctuit din colagen, proteine osoase, proteoglicani, factori
de cretere si ali constitueni, ce va umple lacuna format de osteoclaste.
Dup 4-5 zile osteoidul se calcific prin nmagazinarea de cristale de
hidroxiapatit.

Fig. 2. Procesul de remodelare osoasa

Osteoblastele au receptori pentru mai muli factori care controleaz

metabolismul osos, dintre care cei mai importani sunt parathormonul
(PTH), 1,25-dihidroxi-vitamina D i calcitonina. PTH-ul are un efect
direct pe osteoblaste, aceste celule prezentnd receptori pentru acest
hormon. Totui, PTH determin creterea resorbiei osoase ca rspuns la
un nivel seric sczut de calciu. Vitamina D are un efect cunoscut asupra
230

metabolismului osos. 1,25-dihidroxi-vitamina D stimulnd absorbia

intestinal de calciu. Dei mecanismul exact nu este cunoscut, ea crete i
activitatea osteoclastic. La fel ca i pentru PTH, osteoclastele nu au
receptori pentru 1,25-dihidroxi-vitamina D, astfel ca aceste efecte sunt
mediate printr-un mecanism de mesageri secunzi cu legarea 1,25dihidroxi-vitamina D de un receptor de la nivelul osteoblastelor.
Osteoclastele au receptori pentru calcitonina. Calcitonina este produs de
celulele parafoliculare ale glandei tiroide ca rspuns la nivele crescute ale
calciului seric. Cum calcitonina acioneaz n sensul scderii calciului
seric, legarea ei de osteoclaste are un efect inhibitor asupra funciei
acestor celule. Datorit acestei capaciti, administrarea de calcitonin s-a
dezvoltat ca un potenial tratament pentru osteoporoz
Efectele osteoporozei asupra esutului osos
Osul trabecular normal, ca de exemplu cel de la nivelul corpilor
vertebrali, este compus att din trabecule orizontale, ct i verticale.
Aceste structuri sunt interconectate ntr-un mod asemntor schelelor ce
nconjoar cldirile n construcie. n timp ce fiecare component
individual vertical sau orizontal este important prin ea nsi n
rezistena la ncrcarea ntr-o anumit direcie, interaciunea dintre toate
componentele sale i confer osului trabecular rezisten semnificativ la
forele de compresiune. n osteoporoz, dei masa osoas este afectat n
totalitate, exist o predispoziie la pierderea traveelor orizontale. Aceasta
duce la scderea interconectivitii din interiorul corpilor vertebrali
(fig.3). Lipsite de suportul componentelor de legtura orizontal (fig.3),
arcurile osoase verticale nesusinute se prbuesc la ncrcri minore.
Clinic, aceasta duce la tasarea osului trabecular din interiorul corpilor
vertebrali, recunoscut ca o fractur de compresiune osteoporotic.

Fig. 3. Subierea i pierderea trabecular induce creterea fragilitii osoase

231

Clasificarea osteoporozei
Osteoporoza recunoate dou forme majore: primar i secundar.
I. Osteoporoza primar - 80% dintre cazurile de osteoporoz, include:
Osteoporoz postmenopauz (tip I)
Osteoporoz senil (tip II)
Osteoporoz juvenil sau idiopatic, la tineri.
II. Osteoporoza secundar afecteaz circa 20% dintre pacienii cu
osteoporoz i apare n contextul unei boli care influeneaz
metabolismul osos:
Osteoporoza din afeciuni endocrine cum sunt:hipertiroidia,
hiperparatiroidismul, hipercorticismul, hiperprolactinemia,
Osteoporoza din afeciuni hematologice,
Osteoporoza din boli ale esutului conjunctiv,
Osteoporoza iatrogen,
Osteoporoza de imobilizare,
Osteoporoza din afeciuni renale,
Osteoporoza din afeciuni gastro-intestinale (nsoite de
malabsorbie),.
Exist i anumite tratamente care favorizeaz pierderea masei
osoase
Corticoterapia prelungit,
terapia imunosupresoare (Cyclosporin Glucocorticoizi),
niveluri crescute de hormoni tiroidieni,
terapia cronic anticonvulsivant .
Tabloul clinic
Osteoporoza este asimptomatic, dac nu este complicat cu o fractur. O
fractur produs n condiiile unui traumatism minor, ridic suspiciunea
de osteoporoz.
Fracturile vertebrale prin tasare, pot fi nsoite de dureri locale cu
iradiere inferioar (prin compresia nervilor spinali). Durerea este acut,
poate dura cteva luni, fiind exacerbat de efort i ameliorat de repaus.
Cnd fracturile sunt asimptomatice, tasrile vertebrale pot determina n
timp scdere n nlime (peste 4-5 cm) i cifoz dorsal.
Alte localizri ale fracturilor osteoporotice sunt:
colul femural (incidena crete semnificativ dup vrsta de 75 de
ani), aceast fractur asociindu-se cu imobilizarea prelungit
(ceea ce agraveaz osteoporoza), complicaii infecioase, escare,
mortalitate crescut,
treimea distal a antebraului.
Diagnosticul paraclinic
Examenul radiologic convenional nu reprezint o metod foarte
sensibil pentru aprecierea pierderii osoase, deoarece pierderea de mas
232

osoas trebuie s ating cel puin 30% pentru ca pe radiografii s se

constate modificri ale structurii osoase. Ea are ns un rol important n
diagnosticarea fracturilor.
Msurarea densitii minerale osoase (osteodensitometria) apreciaz
masa osoas i este larg folosit n practic datorit strnsei legturi
dintre masa osoas i riscul de fractur.
Absorbiometria dual cu raze X (DEXA), (Fig. 4) este cea mai
rspndit tehnic de densitometrie osoas. Ea msoar BMD la nivelul
coloanei lombare, colului femural, radiusului i scheletului total. Pentru
diagnosticul osteoporozei este standardizat n toat lumea msurarea
densitii osoase la nivelul coloanei lombare L1-L4 i la nivelul oldului
stng.

Fig. 4. Imagini cu rezultatul osteodensitometriei DEXA

(Cazuistica Clinicii Endocrinologie Timioara)

Ultrasonografia cantitativ osoas(QUS) este o explorare

asemntoare pentru diagnosticul osteoporozei, ce utilizeaz
ultrasunetele n locul razelor X. De obicei calcaneul este folosit pentru
msurarea densitii osoase prin metoda QUS, pentru c este uor
accesibil i are un coninut mare de os spongios (>90%). Datorit
costului sczut i lipsei de radiaii ionizante, aceast metod poate s fie
folosit pentru screening. Orice valoare patologic a scorului T prin
aceast tehnic trebuie reevaluat prin DEXA, pentru confirmarea
diagnosticului.
Monitorizarea modificrilor masei osoase
Intervalul de repetare a determinrii BMD pentru monitorizarea
tratamentului antiosteoporotic este de minim un an.
233

Markerii biochimici ai turnover-ului osos (tabel 1)

Markerii biochimici sunt enzime implicate n formarea i resorbia
osoas sau componente ale matricei osoase eliberate n circulaie n urma
procesului de remodelare osoas.
Dintre markerii osoi, se consider a fi suficient, din punct de vedere
practic, msurarea unui marker al formrii osoase (de ex. osteocalcina
sau izoenzima osoas a fosfatazei alcaline) i un marker al resorbiei
osoase (piridinolina sau peptidele nrudite).
Msurarea markerilor osoi, n contextul osteoporozei, are importan
practic n urmtoarele cazuri:
stabilirea cauzei pierderii de mas osoas - prin modificarea
resorbiei sau formrii osoase,
predicia mai rapid a rspunsului la tratament ( 3 luni).

Ser

Tabel 1. Markerii biochimici ai turnover-ului osos

FORMARE
RESORBTIE
Plasm
fosfataza alcalina osoasa (bone Fosfataza acid tartratspecific alkaline phosphatase,
rezistent
bone AP)
Piridinoline i
osteocalcina serica (osteocalcin,
dezoxipiridinoline libere
OC)
(pyridinoline, PYR,
fragmentele (propeptidele)
dezoxypyridinoline, DPD)
colagenului de tip I: propeptidul
Telopeptide N-terminale si
C-terminal al procolagenului tip
C-terminale ale colagenului
I (procollagen type1 C
tip I (type 1 collagen N and
propeptide, PICP) si propeptidul
C telopeptide breakdown
N-terminal al procolagenului tip
products,NTX, CTX)
I (procollagen type1 N
Urin
propeptide, PINP)
Raportul urinar a jeune
calciu/creatinina
Hidroxiprolina
Glicozidele hidroxiprolinei
Piridinoline i telopeptide

1. Analize de laborator
In evaluarea pacientului cu osteoporoz o explorare de laborator
complet include urmtoarele determinri:
Hemoleucograma
Creatinina seric
Fosfataza alcalin
25-OH vitamina D
Calciul plasmatic
234

 Transaminaze serice (ASAT, ALAT)

Fosfor plasmatic
Examen de urin
Dac se suspecteaz o cauz secundar, endocrin, se determin
individualizat: PTH-ul, gonadotropii, hormonii tiroidieni, cortizolul,
prolactina.
La brbai, determinarea testosteronului este util pentru a aprecia
hipogonadismul ce poate fi un factor care contribuie la pierderea de mas
osoas.
Tratamentul osteoporozei
Tratament igieno-dietetic
Dieta pacienilor cu osteoporoz se recomand s fie bogat n produse
lactate. Se indic evitarea traumatismelor i a cderilor, care ar putea
provoca fracturi. Exerciiul fizic constant (cel puin 30-60 minute mers
pe jos) crete coordonarea muscular i scade riscul cderilor.
Tratament medicamentos
Obiectivele preveniei i tratamentului sunt de a reduce sau mpiedica
apariia fracturilor de fragilitate. La persoanele cu BMD normal sau cu
osteopenie sunt necesare msuri de prevenie, pe cnd la cele la care s-a
diagnosticat deja osteoporoza, se impune tratamentul. Prevenia se dace
cu preparate de calciu i vitamina D, iar pentru tratament se impune
medicaie antiosteoporotic.
Calciu i vitamina D
Vitamina D2 (sau ergocalciferolul) este de origine vegetal, iar vitamina
D3 (sau colecalciferolul) are origine animal sau se formeaz n piele prin
aciunea razelor ultraviolete asupra 7-dehydrocolesterolului, care este
considerat o provitamin D. Necesarul fiziologic de vitamin D este de
200-400 UI (5-10 g) pe zi. Pentru prevenia i tratamentul osteoporozei
majoritatea experilor recomand doze ntre 400 UI i 800 UI pe zi, pn
la 1000 UI pe zi.
Alfacalcidolul (Alpha D3) reprezint o form de vitamina D activat n
poziia 1-alpha, fiind considerat un prohormon i folosit n terapia
osteoporozei. Metabolizarea alfacalcidolului n calcitriol (hormon D) nu
necesit prezena 1alpha- hidroxi-lazei renale. Spre deosebire de
utilizarea preparatelor clasice de vitamina D, administrarea metaboliilor
activi mpreun cu calciu impune un control biochimic riguros, datorit
riscului hipercalciuriei (care poate determina litiaz renal i
nefrocalcinoz, cu afectarea funciei renale) i hipercalcemiei.
La tratamentul cu vitamin D se asociaz preparate de calciu.
Suplimentarea medicamentoas cu preparate de calciu se
individualizeaz n funcie de obiceiurile alimentare. n general, se indic
o doz de 500 1000 mg de calciu/zi la persoanele care consum regulat
235

lapte i produse lactate i ntre 1000 1500 mg de calciu/zi la celelalte.

Suplimentul de calciu are efect antiresorbtiv prin inhibarea produciei de
parathormon (un stimul important al remodelrii osoase).
Suplimentarea cu calciu este un adjuvant obligatoriu n toate
interveniile profilactice sau terapeutice din osteoporoz.
Medicaia antiosteoporotic se clasific n trei clase de medicamente:
1. Antiresorbtive osoase care reduc procesul de resorbie
2. Stimulatoare ale formrii osoase care cresc formarea de os nou
3. Preparate care reduc resorbia i stimuleaz formarea osoas
Medicaie antiresorbtiv osoas cuprinde:
Bifosfonaii
Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici
Calcitonina
Denosumab (Prolia)
Bifosfonaii (sau bisfosfonaii) folosii n mod curent n terapia
antiresorbtiv sunt:
Alendronatul (Fosamax) tb. 70 mg, 1tb/sptmn
Risedronatul (Actonel) tb. 35 mg 1 tb/ sptmn sau tb. 75
mg 2 tb/lun
Ibandronatul (Bonviva).tb. 150 mg 1 tb/lun sau fiole
3mg/3ml 1 fiol la 3 luni administrat intravenos
Acidum zolendronicum (Aclasta) flacoane de 5mg/100ml care
se administreaz ca o perfuzie, o dat pe an
Bifosfonaii determin asupra esutului osos o inhibare a resorbiei indus
de osteoclaste.
Alendronatul este un aminobifosfonat. Alendronatul se concentreaz
selectiv la nivelul suprafeelor de resorbie osoas activ sub osteoclaste.
Apoi el este preluat de osteoclaste prin pinocitoz, dup care
osteoclastele sunt inactivate: membrana de resorbie dispare, pompa
protonic e inhibat. n consecin, lacunele de resorbie sunt mai slab
reliefate i mai superficiale, ceea ce conduce, n final, la o balan osoas
pozitiv. Pentru c volumul de os resorbit este mai mic dect cel nou
format, are loc o cretere net a masei osoase sub alendronat. n
concluzie, tratamentul cu alendronat este eficient n prevenia fracturilor
vertebrale, de sold i non-vertebrale la femeile n postmenopauza. El
crete semnificativ masa osoas la nivelul tuturor situsurilor de msurare.
Risendronatul: Multe studii au artat eficacitatea risendronatului asupra
reducerii incidenei att a fracturilor vertebrale, ct i a celor nonvertebrale la femeile diagnosticate cu osteoporoza postmenopauz.
Efectele adverse sunt reprezentate de:
iritaia mucoasei tractului digestiv superior: esofagit, ulcere sau
eroziuni esofagiene,
236

osteonecroza maxilar, n general asociat cu extracia dentar

i/sau infecia local,
hipocalcemie,
sindrom pseudogripal.
Contraindicaiile pentru aceste preparate sunt:
hipersensibilitatea la substanele active sau la oricare dintre
excipieni,
anomalii ale esofagului sau ali factori care ntrzie golirea
esofagian cum sunt strictura sau akalazia pentru preparatele
orale,
imposibilitatea de a sta n ortostatism sau de a sta n ezut timp de
cel puin 30 de minute pentru preparatele orale,
infeciile dentare,
hipocalcemia.
Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici (SERM) sunt ageni
nonhormonali care se leag de receptorii estrogenici cu o afinitate
echivalent cu a estradiolului, avnd efect agonist la nivelul anumitor
esuturi i antagonist n altele.
Raloxifenul este reprezentantul SERM aprobat pentru prevenia i
tratamentul osteoporozei. Se administreaz sub forma unei singure
tablete de 60 mg/zi. El are efecte estrogen-agoniste asupra osului i
metabolismului lipidic i estrogen-antagoniste la nivelul snului.
Singurul efect advers grav este o cretere de 3 ori a riscului de
trombembolism venos asemntor cu cel determinat de terapia cu
hormoni estrogeni de substituie pentru postmenopauz.
Calcitonina este un hormon polipeptidic care inhib resorbia osoas
osteoclastic i are proprieti analgezice. Datorit structurii sale
polipeptidice calcitonina nu poate fi administrat pe cale oral. Modul de
administrare cu cele mai reduse efecte adverse este spray-ul nasal, ceea
ce permite substanei s fie absorbit prin mucoasa nazal. Se mai poate
administra si sub form de injecii subcutane. Calcitonina are i efecte
analgezice semnificative, al cror mecanism este probabil central.
Potena preparatului ca medicaie antiosteoporotic este slab, n prezent
fiind indicat doar n cazurile care prezint dureri, pentru efectele sale
analgezice.
Prolia (Denosumab) este un anticorp monoclonal IgG uman produs pe o
linie celular de mamifere (CHO) prin tehnologia ADN-ului recombinat.
Face parte tot din clasa medicamentelor antiresorbtive osoase. Doza
recomandat de Prolia este de 60 mg administrat sub forma unei singure
injecii subcutanate, o dat la 6 luni, la nivelul coapselor, abdomenului
sau a prii posterioare a braului. Este un preparat cu toleran bun,
efectele adverse fiind:
237

 infecii ale cilor respiratorii i urinare

hipocalcemia
durerile la nivelul extremitilor
constipaie
erupie cutanat tranzitorie.
Contraindicaiile sunt reprezentate de hipersensibilitatea la preparat i
hipocalcemie.
Stimulatoarele formrii osoase: parathormonul (PTH) i
steroizii anabolizani
Necesitatea unui tratament de stimulare a formrii osoase deriv i din
faptul c terapia antiresorbtiv are mai ales un efect de stabilizare a masei
osoase, creterile obinute fiind mici i deci insuficiente n cazul unei
mase osoase aflate mult sub nivelul normal.
Steroizii anabolizani sunt derivai sintetici ai testosteronului, care au
fost elaborai cu intenia disocierii efectelor anabolice ale testosteronului
de cele virilizante. Efectele lor sunt de stimulare a formrii osoase, dar
determin i: reducerea resorbiei osoase, inducnd, astfel, o balan
pozitiv cu cretere de mas osoas. Utilizarea lor este indicat n dou
cazuri:
osteoporoza cu fracturi vertebrale la vrstnici
osteoporoza din hipogonadismul masculin
Parathormonul (PTH) - Teriparatide (Forsteo) reprezint o alt
opiune de tratament n osteoporoz. De-a lungul timpului, mai multe
studii au explorat rolul anabolizant pe os al PTH. Perfuzia continu cu
PTH sintetic induce creterea resorbiei osoase, ca n hiperparatiroidism.
Administrarea intermitent sau injeciile produc o cretere a turnover-ului
osos i o cretere a masei osoase cu pn la 20% n primul an. Se prezint
ca un pen preumplut, iar doza zilnic de 20 mcg se administreaz
subcutanat.
Medicamente care reduc resorbia i stimuleaz formarea
osoas
Ranelatul de stroniu (Osseor) realizeaz disocierea remodelrii
osoase: stimuleaz formarea osoas, concomitent cu inhibarea resorbiei
osoase. Efectul este de scdere a incidenei i recidivelor de fracturi
vertebrale i de col femural. Se prezint sub form de plicuri de 2g. care
se dizolv n jumtate de pahar de ap i se bea la 2 ore dup cin.
Efectele adverse sunt:
sindromul sever de hipersensibilitate - sindrom DRESS,
greuri i diaree,
risc crescut de evenimente tromboembolice,
cefalee.
238

Preparatul este contraindicat la cei cu hipersensibilitate la substana

activ, la pacienii cu insuficien renal cronic i la cei cu risc crescut
de accidente tromboembolice.
Monitorizarea terapiei
Practic, monitorizarea terapiei osteoporozei implic:
evaluarea la nceputul tratamentului a masei osoase i markerilor
metabolismului osos,
reevaluarea masei osoase: la un interval de minim un an,
repetarea markerilor osoi (markeri de osteoresorbie la un
interval de 3 luni i markeri de osteoformare la un interval de 6
luni). S-a evideniat o scdere de 30-60% a markerilor turnoverului osos dup 3 luni de tratament. Dei valoarea markerilor osoi
nu este bine definit, ei pot aduce mult mai devreme informaii n
monitorizarea terapiei dect msurarea masei osoase,
repetarea radiografiei scheletice convenionale la intervale de
aproximativ 6 luni sau ori de cte ori simptomatologia se
agraveaz, reprezint evaluarea de baz n cadrul terapiei
osteoporozei deoarece monitorizarea este efectul cheie al
tratamentului: efectul antifractur.

239

BIBLIOGRAFIE
1. Aaltonen J, Bjorses P, Sandkuijl L, Perheentupa J, Peltonen L. An
autosomal locus causing autoimmune disease: Autoimmune
polyglandular disease type I assigned to chromosome 21. Nat Genet
1994, 8, 83-87.
2. Abalovich M, Amino N, Barbour LA et al: Management of thyroid
dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society
Clinical Practice Guideline. J.Clin.Endocrinol.Metab. 2007; 92: 1-47.
3. Adami Silvano, Calitatea osoas ceva ce nu poate fi msurat?
Conferina consensual internaional, Malta, 2003
4. Agarwal, S.K., Kester, M.B., Debelenko, L.V. et al. Germline
mutations of the MEN1 gene in familial multiple endocrine neoplasia
type 1 and related states. Hum Molecular Genetics, 1997; 6:11691175.
5. Agarwal, S.K., Lee Burns, A., Sukhodolets, K.E. et al. Molecular
pathology of the MEN1 gene. Annals of the New York Academy of
Sciences, 2004; 1014: 189198.
6. Allanore,Y. Osteoporose et autres osteopathies, ESTEMCollection:Medicine generale, Paris, 1998
7. Amar L, Bertherat J, Baudin E, Ajzenberg C, Bressac-de Paillerets B,
Chabre O, Chamontin B, Delemer B, Giraud S, Murat A, Niccoli-Sire
P, Richard S, Rohmer V, Sadoul JL, Strompf L, Schlumberger M,
Bertagna X, Plouin PF, Jeunemaitre X, Gimenez-Roqueplo AP. Genetic
Testing in Pheochromocytoma or Functional Paraganglioma. J. Clin.
Oncol. 2005; 23:8812-8818.
8. Bala Melania, Disfuncii tiroidiene induse de amiodaron, Tez
doctorat, 2009.
9. Ballard HS, Frame B, Hartsock RJ. Familial multiple endocrine
adenoma-peptic ulcer complex. Medicine. 1964; 43:481516.
10. Barker JM, Gottlieb PA, Eisenbarth GS. The immunoendocrinopathy
syndromes. In: Kronenberg H, Melmed S, Polonskz K.S., Reed Larsen
P (Eds). Williams Textbook of Endocrinology, 11th Edition, Saunders
Elsevier, 2008, 1747-1760.
11. Benson L, Ljunghall S, Akerstrom G, Oberg K. Hyperparathyroidism
presenting as the first lesion in multiple endocrine neoplasia type 1. Am
J Med. 1987; 82: 731-737.
12. Betterle C, Zanchetta R. Update on autoimmune polyendocrine
syndromes (APS). Acta Bio Medica 2003, 74, 9-33.
13. Bilezikian JP, Brandi ML, Rubin M, Silverberg SJ. Primary
hyperparathyroidism: new concepts in clinical, densitometric and
biochemical features. J Intern Med 2005; 257: 617.
14. Borda A, Berger N. Ghid de diagnostic n patologia endocrin,
Editura University Press Trgu Mure, 2009.
15. Bouillon R, Van Cromphaut S, Carmeliet G. Intestinal calcium
absorption: Molecular vitamin D mediated mechanisms, J Cell Biochem
2003; 88:332-339.

240

16. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, Bilezikian JP, Beck-Peccoz P, Bordi
C, Conte-Devolx B, Falchetti A, Gionata Gheri R, Libroia A, Lips
CJM, Lombardi G, Mannelli M, Pacini F, Ponder BAJ, Raue F,
Skogseid B, Tamburrano G, Thakker RV, Thompson NW, Tomasseti
P, Tonelli F, Wells SA, Jr., Marx SJ, CONSENSUS Guidelines for
Diagnosis and Therapy of MEN Type 1 and Type 2, J Clin Endocrinol
& Metabol. 2001; 86(12):56585671.
17. Brniteanu D.D. La Vitamine D Des applications dans la thrapie de
lostoporose, n Actualits en Endocrinologie. Zbranca E, Brniteanu
DD, Vulpoi C (Eds), Editura Gr.T.Popa, 2007. p. 55-80.
18. Bringhurst FR, Demay MB, Kronenberg HM. Hormones and disorders
of mineral metabolism, n Williams Textbook of Endocrinology 11th
ed, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Reed Larsen P (Eds),
Editura Saunders Elsevier, 2008. p. 1203-1268.
19. Calender A, Giraud S, Cougard P, Chanson P, Lenoir G, Murat A,
Hamon P, Proye C. Multiple endocrine neoplasia type 1 in France:
clinical and genetic studies. J Intern Med. 1995; 238:263-268.
20. Caloghera C., Bordo D., Ioana Zosin, Aurora Milo, A. Mogoanu,
Vrcu Fl., Chirurgia tiroidei i a paratiroidelor, Ed. Mirton,
Timioara, 1996
21. Chandrasekharappa SC, The BT. Functional studies of the MEN 1
gene. J Intern Med. 2003; 253:606-615.
22. Chrousos
G.
Adrenal
physiology
and
diseases.
http://www.endotext.org;2008
23. Cioltei Anca - Sterilitatea la femeie, Ed. tiinific i Enciclopedic,
Bucureti, 1979.
24. Coculescu M. Endocrinologie clinic, Ed. Medical, Bucureti, 1994.
25. Cohen, J., Maitis, J. L. Menopause et osteoporose Sandoz 1986
26. Comisia de endocrinologie a MS, Ghid diagnostic, terapeutic i de
monitorizare al afeciunilor produse prin deficit iodat (IDD). Anexa 3.
www.ms.ro
27. Daniela Amzr, Criterii diagnostice i terapeutice n adenoamele
hipofizare, Tez doctorat, Timioara, 2006
28. Dean P, van Heerden J, Farley D, Thompson J, Grant C, Harmsen S,
Ilstrup D: Are patients with multiple endocrine neoplasia type 1 prone
to premature death? World J Surg 2000; 24:14371441.
29. Decker RA, Peacock ML. Update on the profile of multiple endocrine
neoplasia type 2a RET mutations: practical issues and implications for
genetic testing. Cancer 1997;80:557568.
30. Dempster DW, Mller R, Zhou H, Kohler T, Shane E, Parisien M,
Silverberg SJ, Bilezikian JP. Preserved three-dimensional cancellous
bone structure in mild primary hyperparathyroidism, Bone 2007,
41(1):1924.
31. Diaconescu MR. Patologia chirurgical a glandelor paratiroide, Editura
Junimea, Iasi, 1995.

241

32. Doherty GM, Olson JA, Frisella MM, et al. Lethality of multiple
endocrine neoplasia type 1. World J Surg. 1997; 22:581586.
33. Dotzenrath C, Cupisti K, Goretzki PE et al. Long-term biochemical
results after operative treatment of primary hyperparathyroidism
associated with multiple endocrine neoplasia type I and IIa: is a more or
less extended operation essential. Eur J Surg 2001; 167: 1738.
34. Dudea Sorin M., Ultrasonography of the thyroid gland and the neck.
European Congress of Radiology 2012, oral presentation.
35. Dumitrache C, Grigorie D, Poian C. Osteoporoza aspecte metabolice
i endocrine, Editura Medical Amaltea, Bucureti, 1995.
36. Dumitrache C, Ionescu B, Ranetti A. Endocrinologie elemente de
diagnostic i tratament, Editura Naional, Bucureti, 1997.
37. Dumitrache C., Endocrinologie Clinica, Ed. National, editia a-III-a,
Bucuresti, 2012.
38. Dumitrache C., Grigorie D., Principii, metode si mijloace terapeutice
in osteoporoza sexoidopriva la sexul feminin, Rev. Rom. De
Osteoporoza, vol. I, nr. 1, 1997, pag.3
39. Ebrahimi SA, Sawicki MP. Tracking the MEN1 Gene. American J
Surg. 1997; 174:266-270.
40. Eisenbarth GS, Gotlieb PA. Autoimmune Polyendocrine Syndromes. N
Engl J Med 2004, 350, 2068-2079.
41. Ellard S, Hattersley AT, Brewer CM, Vaidya B. Detection of
anMEN1gene mutation depends on clinical features and supports
current referral criteria for diagnostic molecular genetic testing. Clin
Endocrinol 2005; 62: 169175.
42. Eng C. RET Proto-Oncogene in the Development of Human Cancer. J
Clinical Oncology, 1999; 17:380-393.
43. Eusebie Zbranca, Ghid de diagnostic i tratament n bolile endocrine.
Editia aII-a. Editura Polirom, 2007.
44. F Pacini, L. J. De Groot cap 18 Thyroid Cancer in: The Thyroid and
its Diseases www.thyroidmanager.org
45. Farndon JR, Leight GS, Dilley WG, et al: Familial medullary thyroid
carcinoma without associated endocrinopathies: A distinct clinical
entity. Br J Surg 1986; 73:278-281.
46. Favus MJ, Goltzman D. Regulation of calcium and magnesium, In:
Primer on Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral
Metabolism, Rosen C.D. (ed), Washington DC: American Society of
Bone and Mineral Research 2008, p. 104-108.
47. Frohnauer MK, Decker RA. Update on the MEN 2A c804 RET
mutation: is prophylactic thyroidectomy indicated?. Surgery
2000;128:10521057; discussion 10571058.
48. Gleanu C, Brniteanu DD, Zbranca E. Paratiroidele i hormonii
calciotropi: PTH, calcitonina, 1,25(OH)2D3, n Endocrinologie Ghid
de diagnostic i tratament n bolile endocrine, ediia a III-a, Zbranca E
(Ed), Editura Polirom, 2008. p. 177 200.

242

49. Gallagher, J. C., Physiological Interventions to Prevent Bone Loss,

Falls and Non vertebral Fractures in Elderly Women (STOP IT
Study), Abstract book, IOF World Congress on Osteoporosis, Lisbon,
2002, pag. 14
50. Galofre JC, Davies TF: Autoimmune thyroid disease in pregnancy: a
review. J of Womens Health 2009; 18 (11): 1847-1856.
51. Gattineni J, Bates C, Twombley K, Dwarakanath V, Robinson ML,
Goetz R, Mohammadi M, Baum M. FGF23 decreases renal NaPi-2a
and NaPi-2c expresion and induces hypophosphatemia in vivo
predominantly via FGF receptor1, Am J Renal Physiol 2009, 297 (2):
F282-F291.
52. George P., Philip N.P., Pawar B., Radiographic Appearance Of Primary
Hyperparathyroidism With Atypical Parathyroid Adenoma. The
Internet Journal of Internal Medicine. 2007 Volume 6 Number 2.
53. Gimm O, Ukkat J, Dralle H. Determinative factors of biochemical cure
after primary and reoperative surgery for sporadic medullary
carcinoma. World J Surg 1998; 22: 5628.
54. Gimm O. Multiple endocrine neoplasia type 2: clinical aspects. Front
Horm Res 2001; 28: 10330.
55. Golu Ioana, Boala nodular tiroidian (BNT)-aspecte diagnostice,
patogenice i terapeutice. Teza doctorat.2009.
56. Greenspan F.S., Gardner D.G., Treatment Cushings, Basic & Clinical
Endocrinology, 160-161, 2001.
57. Greenspan FS, Gardner DG (editori). Basic and Clinical
Endocrinology. Editia VII. Editura Lange Medical Books, McGrawHill; 2004.
58. H. Jack Baskin, Daniel S. Duick, Robert A. Levine, Thyroid Ultrasound
and Ultrasound-Guided FNA. Second Edition. Springer, 2008.
59. Harrison JR, Petersen DN, Lichtler AC, Mador AT, Rowe DW, Kream
BE. 1,25-dihydroxyvitamin D3 inhibits transcription of type I collagen
genes in the rat osteosarcoma line ROS 17/2.8. Endocrinology 1989;
125:327-333.
60. Hegedus L: Clinical practice. The thyroid nodule. New England J. of
Med. 2004; 351: 1764-1771.
61. Hovevey-Sion D, Eisenhofer G, Kopin IJ et al. Metabolic fate of
injected radiolabelled dopamine and 2-fluorodopamine in rats.
Neuropharmacology 1990; 29: 8817.
62. Ichihara, M. Murakumo Y, Takahashi M. RET and neuroendocrine
tumors. Cancer Lett. 2004; 204: 197211
63. Ikeda, K., Mode of Action of Alfacalcidol Versus Plain Vitamin D on
Bone Remodeling and Bone Quality, Abstract book, IOF World
Congress on Osteoporosis, Lisbon, 2002, pag. 10
64. Ilias I, Pacak K. Diagnosis and Management of Tumors of the Adrenal
Medulla Horm Metab Res 2005; 37: 717-721
65. Ilias I, Yu J, Carrasquillo JA et al., Superiority of 6-[18F]fluorodopamine positron emission tomography versus [131I]-

243

66.

67.
68.
69.
70.
71.

72.
73.
74.
75.
76.

77.

metaiodobenzylguanidine scintigraphy in the localization of metastatic

pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 40837.
Ilias I, Yu J, Chen CC, Carrasquillo J, Whatley M, Pacak K.
Comparison
of
6-[18F]-Fluorodopamine
Positron
Emission
Tomography with [123I]-Metaiodobenzylguanidine and [111In]Pentetreotide Scintigraphy in the Localization of Pheochromocytoma.
Paper presented at ENDO 2004, 86th Annual Meeting of the Endocrine
Society; 1619 June 2004. New Orleans, LA, USA: Endocrine Society,
2004; 4523.
Ioana Zosin, Hans Gerber. Ghid de diagnostic i terapeutic n
afeciunile tiroidiene.
Ionescu B., Dumitrache C., Maximilian C.- Patologia sexualizrii, Ed.
Medical, Bucureti, 1980
Ionescu B., Dumitrache C., Plea E. -Ovarul Polichistic Virilizant, Ed.
Medical, Bucureti,1984.
Jameson J (editor). Harrison's endocrinology. Editia II. Editura
McGraw-Hill; 2010.
Jan Willem de Groot, Thera P. Links, Robert M.W. Hofstra, John T.M.
Plukker. An Introduction to Managing Medullary Thyroid Cancer
Hereditary Cancer in Clinical Practice 2006; 4:115-125
Jean Tramalloni, Herv Monpeyssen, chographie de la thyrode.
Elsevier Masson S.A.S., 2006.
John A. Jane, Edward R. Laws, Surgical Treatment of Pituitary
Adenomas, Endotext, 2009
Jppner H. Phosphate and FGF-23. Kidney Int. 2011, 79 (Suppl
121):S24-S27
Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndromes. Eur J Endocrinol
2009, 161, 11-20.
Karin Frank-Raue, Lisa A. Rybicki, Zoran Erlic, Aurelia Winter, Ioana
Milos, Heiko Schweizer, Sergio PA Toledo, Rodrigo A Toledo, Marcos
R Tavares, Maria Alevizaki, Caterina Mian, Heide Siggelkow, Michael
Hfner, Nelson Wohllk, Giuseppe Opocher, rka Dvokov, Bela
Bendlova, Magorzata Czetwertynska, Elbieta Skasko, Marta
Barontini, Gabriela Sanso, Christian Vorlnder, Ana Luiza Maia, Attila
Patocs, Thera P. Links, Jan Willem de Groot, Michiel N. Kerstens,
Gerlof D Valk, Konstanze Miehle, Thomas J. Musholt, Josefina
Biarnes, Svetozar Damjanovic, Mihaela Muresan, Christian Wster,
Martin Fassnacht, Mariola Peczkowska, Christine Fauth, Henriette
Golcher, Martin A Walter, Risk profiles and penetrance estimations in
multiple endocrine neoplasia type 2A caused by germline RET
mutations located in exon, 10, Human Mutation, Volume 32, Issue 1,
pages 5158, Online ISSN: 1098-1004
Keutmann HT, Sauer MM, Hendy GN, ORiordan LH, Potts JT Jr.
Complete amino acid sequence of human parathyroid hormone,
Biochemistry 1978, 17:5723-5729.

244

78. Knudson AC Jr. Mutation and cancer: statistical study of

retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci USA. 1971;68:820-823.
79. Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR (editori).
Williams textbook of endocrinology. Editia XI. Editura Saunders
Elsevier; 2008.
80. Krueger JE, Maitra A, Albores-Saavedra J., Inherited medullary
microcarcinoma of the thyroid: a study of 11 cases. Am J Surg Pathol
2000;24:853-8.
81. Kuntz, D. Le praticien face a losteoporoseE. Flammarion Medecine
Science, 1994 Paris.
82. Lairmore TC, Linda D, Piersall LD, DeBenedetti MK, Dilley WG et al.,
Clinical Genetic Testing and Early Surgical Intervention in Patients
With Multiple Endocrine NeoplasiaType 1 (MEN 1). Annals of Surgery
2004; 239: 637-647.
83. Larry K Kvols MD. Neoplasms of the Diffuse Endocrine System,
Parathyroid carcinomas, pheochromocytomas, and multiple endocrine
neoplasia syndromes, Cancer Medicine, 5th edition, 2000, chapter 85.
84. Lazarus JH: Thyroid function in pregnancy. British Med. Bulletin,
2011; 97:137-148.
85. Leboulleux S, Travagli JP, Caillou B et al. Medullary thyroid
carcinoma as part of a multiple endocrine neoplasia type 2B syndrome.
Influence on the stage on the clinical course. Cancer 2002; 94: 4450.
86. Lemos, CM & Thakker RV, Multiple endocrine neoplasia type 1
(MEN1): analysis of 1336 mutations reported in the first decade
following identification of the gene. Hum Mut. 2008; 29:22-32.
87. Leslie J. DeGroot, Diagnosis and Treatment of GravesDisease
www.thyroidmanager.org
88. Lindsay, R. Prevention and treatement of osteoporosis Ed. Lancet,
1993
89. Linos D, van Heerden JA (editori). Adrenal Glands: diagnostic aspects
and surgical therapy. Editura Springer-Verlag, Berlin Heidelberg New
York; 2005.
90. Lips CJ, Hoppener JW, van Nesselrooij BP, van der Luijt RB.
Counselling in multiple endocrine neoplasia syndromes: from
individual experience to general guidelines. J Intern Med 2005; 257:
6977
91. Lips CJM, Landsvater RM, Hppener JWM, Geerdink RA, Blijham G,
Jansen-Schillhorn van Veen JM, van Gils APG, de Wit MJ, Zewald
RA, Berends MJH, Beemer FA, Brouwers-Smalbraak J, Jansen RPM,
Ploos van Amstel HK, van Vroom-hoven JMV, Vroom TM Clinical
screening as compared with DNA analysis in families with multiple
endocrine neoplasia type 2A. N Engl J Med 1994; 331:828835.
92. Lungu Gr, Zosin Ioana, Milo Aurora, Crista Corina, Curs de
Endocrinologie clinic, Lito UMF Timioara, 1998.

245

93. Machens A, Dralle H. Multiple endocrine neoplasia type 2 and the RET
protooncogene: From bedside to bench to bedside. Mol Cel Endocrinol
2006; 247: 3440
94. Manfred Gross, Sonographie. Schritt fr Schritt zur Diagnose. Elsevier,
Urban & Fischer Verlag, 2007.
95. Marqusee E, Benson CB, Frates MC et al., Usefulness of
ultrasonography in the management of nodular thyroid disease, Ann.
Int. Med. 2000; 133: 696-700.
96. Marx SJ, Stratakis CA. Multiple Endocrine Neoplasia Introduction. J
Intern Med, 2005; 257: 25.
97. Marx SJ. Molecular genetics of multiple endocrine neoplasia types 1
and2. Nature Rev. Cancer, 2005; 5:367-375.
98. Maximilian C, Motoc Poenaru L, Bembea M., Genetica clinica. Ed.
Pan-Publishing House, Bucuresti 1996.
99. Melmed S, Casanueva FF, Klibanski A, Bronstein MD, Chanson P,
Lamberts SW, Strasburger CJ, Wass JA, Giustina A., A consensus on
the diagnosis and treatment of acromegaly complications, Pituytary,
2012,Aug.18.
100. Michels AW, Eisenbarth GS. Autoimmune polyendocrine syndrome
type 1(APS-1) as a model for understanding autoimmune polyendocrine
syndrome type 2 (APS-2). J Intern Med 2009, 265, 530-540.
101. Milo Aurora, Gr. Lungu, Ioana Zosin, Mihaela Vlad, Ioana Natalia
Milo, C. Caloghera, D. Bordo, Marioara Cornianu, N. Tudose, Anca
Roianu, Ileana Matei, Luciana Filimon, Doina Piciu, Cancer de la
thyrode de ltiologie au traitement, Actualits en Endocrinologie
sub redacia E. Zbranca, B. Gluc, Ed. Gr. T. Popa, UMF Iai 2004,
pag.25 48
102. Milo Ioana-Natalia, Criterii de diagnostic, patogenie i strategii
terapeutice n sindroamele pluriglandulare Neoplazia Endocrin
Multipl, Poliendocrinopatia Autoimun, Teza de doctorat: 2009.
103. Milo Ioana-Natalia, Karin Frank-Raue, Nelson Wohllk, Ana Luiza
Maia, Eduardo Pusiol, Attila Patocs, Mercedes Robledo, Josefina
Biarnes, Marta Barontini, Thera P Links, Jan Willem de Groot, Sarka
Dvorakova, Mariola Peczkowska, Lisa A Rybicki, Maren Sullivan,
Friedhelm Raue, Ioana Zosin, Charis Eng and Hartmut P H Neumann,
Age-related neoplastic risk profiles and penetrance estimations in
multiple endocrine neoplasia type 2A caused by germ line RET
Cys634Trp (TGCOTGG) mutation, Endocrine-Related Cancer (2008)
15 10351041
104. Moldawer MP, Nardi GL, Raker JW. Concomitance of multiple
adenomas of parathyroids and pancreatic islets with tumor of pituitary:
syndrome with familial incidence. Am J Med Sci. 1954; 228: 190-206
105. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, Prince R, Gaich GA, Reginster
JY, Hodsman AB, Eriksen EF, Ish-Shalom S, Genant HK, Wang O,
Mitlak BH. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone

246

mineral density in postmenopausal women with osteoporosis, N Engl J

Med. 2001, 344 (19):1434-1441.
106. Neggers, and van der Lely, Somatostatin analog and pegvisomant
combination therapy for acromegaly. Nat. Rev. Endocrinol.
doi:10.1038/nrendo.2009.175)
107. Neufeld M, Blizzard RM. Polyglandular autoimmune diseases. In:
Pinchera A, Doniach D, Fenzi GF, Baschieri L (Eds). Symposium on
Autoimmune Aspects of Endocrine Disorders. Academic Press, New
York, 1980, 357-365.
108. Neufeld M, Maclaren NK, Blizzard RM. Two types of autoimmune
Addisons disease associated with different polyglandular autoimmune
(PGA) syndromes. Medicine (Baltimore) 1981, 60, 355-362
109. Neumann HP, Bausch B, McWhinney SR, et al. Germline mutations
in nonsyndromic pheochromocytoma. N Engl J Med. 2002; 346: 14591466.
110. Oberg K, Eriksson B. Endocrine tumours of the pancreas. Best
Practice & Research Clinical Gastroenterology 2005; 19: 753781.
111. Pacak K, Eisenhofer G, Carrasquillo JA, Chen CC, Li ST, Goldstein
DS. 6-[18F]fluorodopamine positron emission tomographic (PET)
scanning for diagnostic localization of pheochromocytoma.
Hypertension 2001; 38: 68.
112. Pacini F, Schlumberger M, Dralle H, Elisei R, Smit JW, Wiersinga W.
European consensus for the management of patients with differentiated
thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Eur. J. Endocrinol. 2006
Jun; 154 (6): 787-803).
113. Papini E, Guglielmi R, Bianchini A et al., Risk of malignancy in non
palpable thyroid nodules: predictive value of ultrasound and colorDoppler features. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 1941-1946
114. Peczkowska M. & Januszewicz A. Multiple endocrine neoplasia type
2. Familial Cancer. 2005; 4: 2536.
115. Pellegata NS, Quintanilla-Martinez L, Siggelkow H, Samson E, Bink
K, Hofler H, Fend F, Graw J, Atkinson MJ. Germ-line mutations in
p27Kip1 cause a multiple endocrine neoplasia syndrome in rats and
humans PNAS. 2006 103: 1555815563.
116. Perheentupa J. Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasisectodermal dystrophy. J Clin Endocrinol Metab 2006, 91, 2843-2850.
117. Plaza-Menacho I, Burzynski GM, de Groot JW, Eggen BJL, Hofstra
RMW. Current concepts in RET-related genetics, signaling and
therapeutics. TRENDS in Genetics 2006: 30.
118. Quaile FJ, Moley JF. Medullary Thyroid Carcinoma: Including MEN
2A and MEN 2B Syndromes. Journal of Surgical Oncology
2005;89:122129
119. Raisz LG, Trummel CL, Holick MF, DeLuca HF. 1,25dihydroxycholecalciferol: A potent stimulator of bone resorption in
tissue culture, Science 1972, 175:768-769

247

120. Reginster, J., Relevance of Bone Mineral Density, Bone Quality and
Falls in Reduction of Vertebral and Non vertebral Fractures,
Abstract book, IOF World Congress on Osteoporosis, Lisbon, 2002,
pag. 8
121. Ringe, J. D., and Reginster, J., Plain Vitamin D or D Hormone
Analogs?, Abstract book, IOF World Congress on Osteoporosis,
Lisbon, 2002, pag. 6
122. Saito H, Kusano K, Kinosaki M, Ito H, Hirata M, Segawa H,
Miyamoto K, Fukushima N. Human fibroblast growth factor-23
mutants suppress Na+-dependent phosphate co-transport activity and
1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 production, J Biol Chem 2003,
278(4):2206-2211.
123. Santoro M, Rosato R, Grieco M, Berlingieri MT, Luca-Colucci
DAmato G, de Franciscis V, Fusco A The ret protooncogene is
consistently expressed in human pheochromocytomas and thyroid
medullary carcinomas. Oncogene 1990; 5:15951598.
124. Schlumberger M, Pacini F., Thyroid Tumors, Secon Edition. Capter
Nodular Thyroid Disease.12-28. 2003; ISBN 2-84332-006-2.
125. Schuffeneker I, Virally-Monod M, Brohet R, le Groupe DEtude des
Tumeurs a Calcitonine
Risk and penetrance of primary
hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 2A families
with mutations at codon 634 of the RET proto-oncogene. J Clin
Endocrinol Metab 1998; 83:487491
126. Skinner, M.A., Moley, J.A., Dilley, W.G., Owzar, K., DeBenedetti,
M.K., Wells, S.A.. Prophylactic thyroidectomy in multiple endocrine
neoplasia type 2A. N. Engl. J. Med. 2005. 353, 11051113.
127. Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E et al: Guidelines of the
American Thyroid Association for the diagnosis and management of
thyroid disease during pregnancy and postpartum. Thyroid 2011; 21
(10): 1-45.
128. Stagnaro-Green A, Chen X, Bogden JD et al: The thyroid and
pregnancy: a novel risk factor for very preterm delivery. Thyroid 2005;
15 (4): 351-357.
129. Vrcu Flore, Berger Nicole, Borda Angela, Lazr Fulger, Aurora
Milo, Paulin Christian, Jean Louis Peix, Pugeat Michel, Nodulul
Tiroidian etiopatogenie, diagnostic, tratament, Editura ARTPRESS,
2008
130. Vrcu Flore, J. F. Henry, Ioana Zosin, J. C. Lifante, Aurora Milo, C.
Muller, J. L. Peix, Mihaela Vlad, Melania Bala, Patologia i Chirurgia
Glandelor Paratiroide, Editura ARTPRESS, 2012
131. Wells AS. Molecularly targeted therapies of patients with medullary
thyroid carcinoma. 11th International Workshop on MEN 2008, Delphi,
Greece; Hormones 2008, 7:12.
132. Whitehead SA, Nussey SS. Endocrinology: an integrated approach.
Oxford: BIOS Scientific Publishers; 2001.

248

133. Wilkinson S, Teh BT, Davey KR, et al. Cause of death in multiple
endocrine neoplasia type 1. Arch Surg. 1993; 128:683-690.
134. Williams ED, Pollock DJ. Multiple mucosal neuromata with
endocrine tumours:a syndrome allied to Von Recklinghausen's disease,
J Pathol Bacteriol, 1966, 91:71.
135. Williams -Textbook of Endocrinology- 10-th Edition, Ed. Saunders,
Philadelphia, 2002.
136. Wilmar
M.
Wiersinga,
Adult
Hypothyroidism.
www.
Thyroidmanager.org
137. Wolfe HJ, Melvin KEW, Cervi-Skinner SJ, et al. C-cell hyperplasia
preceding medullary thyroid carcinoma. N Engl J Med 1973; 289:43741.
138. Zbranca E., Endocrinologie-Ghid de diagnostic si tratament in bolile
endocrine, Ed. a III a, Editura Polirom, Iasi, 2008.
139. Zbuk KM, Eng C. Cancer phenomics: RET and PTEN as illustrative
models. Nature Rev. 2007; 7:35-45.
140. Zedenius J, Larsson C, Bergholm U et al. Mutation of codon 918 in
the RET proto-oncogene correlate to poor prognosis in sporadic
medullary thyroid carcinomas. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:
308890.
141. Zoran Erlic,Ursula Ploeckinger, Alberto Cascn, Michael M
Hoffmann, Laura von Duecker, Aurelia Winter, Gerit Kammel, Janina
Bacher, Maren Sullivan, Berend Isermann, Lars Fischer, Andreas
Raffel, Wolfram Trudo Knoefel, Matthias Schott, Tobias Baumann,
Oliver Schaefer, Tobias Keck, Richard P Baum, Ioana Milos, Mihaela
Muresan, Mariola Peczkowska, Andrzej Januszewicz, Kenko Cupisti,
Anke Tnjes, Mathias Fasshauer, Jan Langrehr, Peter von Wussow,
Abbas Agaimy, Gnter Schlimok, Regina Lamberts, Thorsten Wiech,
Kurt Werner Schmid, Alexander Weber, Mercedes Nunez, Mercedes
Robledo, Charis Eng and Hartmut P H Neumann, Systematic
comparison of sporadic and syndromic pancreatic islet cell tumors,
Endocrine-Related Cancer,
17(4):875-883. Print 2010, DOI:
10.1677/ERC-10-0037 ISSN (print) 1351-0088, ISSN (on line) 14796821.

249