HORMONI

Cursul 1

27.02.2013

Definiie
Clasificare
Reglarea secreiei endocrine
Receptori hormonali
Mecanism de aciune hormoni liposolubili

E. Starling i Bayliss n 1904

Hormonul este:

o substan chimic
elaborat de o celul sau un grup de celule specializate
(celule endocrine), i

transportat prin sistemul circulator la o celul int, care

rspunde printr-o modificare a funciei sale

 Hormonul este
un mesager primar
care duce informaia
de la celulele senzor
(care percep modificrile din mediu)
la celulele int
(care rspund la modificri)

 H nu produce nimic nou ntr-o celul

activeaz sau inhib un mecanism preexistent

Un H se poate adresa
mai multor esuturi i
poate determina aciuni diferite n diferite esuturi

 R pentru acetilcolin se afl pe suprafaa

celulelor:
-muchilor striai,
-muchiului inimii
-celulelelor acinare pancreatice
Acetilcolina determin:
-contracia muchilor striai
-scderea vitezei de contracie a inimii sau
-exocitarea granulelor secretorii care conin
enzimele digestive din celulele pancreatice.

 Diferii H pot induce acelai rspuns celular

n cteva tipuri de celule
Ex, glucagonul i adrenalina, pot induce
degradarea glicogenului n celulele hepatice
i eliberarea glucozei n snge
degradarea TAG n adipos

Sistemul endocrin:
-glandele endocrine;
-hormonii produi;
-esuturile int
Sistemul endocrin i sistemul nervos central
asigur comunicarea ntre diverse pri ale
organismului

Tipuri de hormoni i glande productoare

1.Hormonii hipotalamo hipofizari
Hormonii hipotalamici = peptide care (3 44 aa)
Dup aciunea fiziologic:
-RH (releasing hormone), care stimuleaz sinteza i
secreia hormonilor adenohipofizari;
-RIH (release inhibiting hormone), care inhib
eliberarea tropinelor hipofizare.

Hormoni Hipotalamici
H eliberator al tireotropinei (TRH)
H eliberator al corticotropinei (CRH)
H eliberator al gonadotropinelor (Gn RH)
H eliberator al hormonului de cretere (GH-RH sau GRH).
H care inhib eliberarea hormonului de cretere (GH-RIH).
H care inhib eliberarea prolactinei (PRIH)

Hormoni adenohipofizari
Adenohipofiza cuprinde cinci tipuri de
celule secretorii:
-Somatotrope;

GH

-Corticotrope;

ACTH

-Gonadotrope;

LH i FSH

-Tireotrope;

TSH

-Lactotrope.

PRL

 Adenohipofiza produce tropine

care regleaz funciile altor glande endocrine
n celulele corticotrope proopio-melanocortin (POMC)
peptidaze

fragmente cu funcii hormonale de

neuromodulatori:

neurotransmitori,

-ACTH (hormonul adrenocorticotrop);

-LPH (hormonul lipotrop);
- -MSH (hormonul stimulator al melanocitelor);
-endorfine.

precursor PRE Proopiomelanocortin (~285 aa)

gena se exprim n lobul anterior i intermediar din adenohipofiz
procesare n adenohipofiz
POMC (1-134)

ACTH (1-39)

-MSH (1-13) CLIP (18-39)

-LPH (42-134)

-LPH (42-101)

endorfina (104-134)

-MSH (84-101)

-endorfina (104-118)
-endorfina (104-117)

 Neurohipofiza, elibereaz:
Vasopresina
Oxitocina
Tiroida:
-T3 i T4
(celulele C)- calcitonina
Paratiroide:
-Parathormon
Suprarenale:
Cortex: -Cortizol
-Aldosteron
-Androstendion
-Dehidroepiandrosteron
Medular: -Epinefrin (adrenalin)
-Norepinefrin (noradrenalin)

 Glande sexuale:
Testicule: -testosteron
-estradiol
-androstendion
Ovare: -progesteron
-estradiol
-testosteron
-androstendion
Placent: -progesteron
-estrogeni
Pancreas: -insulin
-glucagon
-somatostatin
Inim: -peptidul natriuretic atrial (natriopeptin)
Rinichi: -renin
-eritropoetin
-1,25-dihidroxicolecalciferol (calcitriol)

 Ficat i alte organe:

-IGF (insulin-like growth factor)
Gastrointestinali:
-gastrina
-secretina
-colecistochinina
Plachete:
-PDGF (platelet derived growth factorfactorul de cretere eliberat de plachete)
Monocite, macrofage:
-interleukine
Limfocitele T:
-interferonul

Sistemul endocrin cuprinde trei

nivele ierarhice
hipotalamus;
hipofiza;
glande endocrine periferice.

HIPOTALAMUS

Hormonii hipotalamici (RH)

Hipofiza posterioar
Oxitocin

Adenohipofiza

Vasopresin

TSH

Medulo
suprarenal
Adrenalin

Tiroid
Tiroxin

ACTH

Cortex
suprarenal

FSH

LH

Testicule

Corticosteroizi Testosteron

GH

PRL LPH

Ovare
Progesteron
Estradiol

MSH

Pancreas
Insulin
Glucagon
Somatostatin

Clasificare hormoni

1.Dup locul de sintez i aciune:

Hormoni endocrini
(ex. insulina produs de pancreas
acioneaz asupra celulelor int din alte
esuturi).

 Hormoni locali:
Hormoni paracrini,
(somatostatina produs de celulele de tip D
din pancreas)
(neurotransmitori)
Hormoni autocrini
(tromboxanul produs de trombocit)
factori de cretere acioneaz
Semnalizarea autocrin este comun celulelor
tumorale.

 Hormonii pot aciona ca:

endocrini fa de un esut i paracrini fa
de alte celule.

Somatostatina este:
-hormon hipotalamic endocrin fa de adenohipofiz
-hormon paracrin produs de celulele D din pancreas,
acioneaz asupra celulelor A i B.

Adrenalina acioneaz att ca neurotransmitor

(semnalizare paracrin) ct i ca hormon sistemic
(semnalizare endocrin).

2.Dup natura chimic.

Hormoni derivai de la aminoacidul tirozin:
catecolaminele i tiroidienii.
Hormoni de natur polipeptidic sau proteic:
insulina, glucagonul, parathormonul, calcitonina,
somatostatina, hormonii hipotalamo-hipofizari, etc.
Hormoni derivai dintr-un nucleu steroidic:
-steroizi: mineralocorticoizi, glucocorticoizi, sexuali.
-pseudosteroizi: 1,25-dihidroxi D3 (calcitriol), derivat din
vitamina D3.
Hormoni derivai din acidul arahidonic numii
eicosanoizi: prostaglandine, tromboxani, leucotriene,
lipoxine.

3.Dup modul de sintez

hormoni sintetizai i secretai ca atare

(catecolaminele, aldosteronul, estradiolul, T3);

hormoni sintetizai i pstrai n glanda respectiv

ntr-o form inactiv de prohormon sau preprohormon.
Pre-pro-hormon

Pro-hormon

Hormon

 Activarea:
-n glanda productoare
ex. preproinsulina n pancreas
preproparathormonul n paratiroide.

-n esuturile periferice
ex. hormonul tiroidian T4 se transform n forma activ
T3 n esuturile int.

-n snge
ex. angiotensinogen angiotensin II are loc n snge,
esutul int pentru angiotensin II fiind cortexul suprarenalelor.

4.Dup modul de aciune asupra fluxului de

energie metabolic
Hormoni implicai n depozitarea energiei
metabolice
ex.insulina.

Hormoni implicai n mobilizarea energiei

metabolice

ex. glucagonul
catecolaminele
cortizolul
somatotropina (hormonul de cretere)

5.Dup solubilitatea n ap.

Hormonii liposolubili

steroizi
tiroidieni
acid retinoic
calcitriol

Hormoni hidrosolubili
peptide ca:

insulina
glucagonul, etc., sau

amine ca:

adrenalina
histamina

Transportul hormonilor n snge

Hormonii hidrosolubili:
de natur peptidic
catecolaminele
circul liberi n snge.

Hormonii liposolubili:
steroidici
tiroidieni
circul n snge liberi sau legai de proteine transportoare
specifice (hormon-binding globulin).
Thyroxine-, cortisol-, sex steroide-binding globulin

hormonul liber, nelegat, este forma biologic activ

Serumalbuminele pot lega muli dintre hormonii

liposolubili, nespecific.

Timpul necesar eliberrii hormonului n

circulaie

secunde pentru adrenalin

cteva ore sau zile pentru estrogeni

Durata de via a hormonilor n plasm

de ordinul secundelor sau minutelor pentru

hormonii hidrosolubili
de ordinul orelor pentru hormonii liposolubili.

Reglarea secreiei endocrine

-bioritm;
-neurogen;
-conexiune invers (feed back negativ i pozitiv).

Bioritmurile
Bioritmurile sunt oscilaii periodice, cu maxime i
minime de secreie pentru hormonul respectiv.
Ex.
-pentru adrenalin secreia maxim se produce n
cursul zilei;
-secreia maxim de cortizol se produce dimineaa
nainte de trezire din somn.

Reglarea neurogen
Hipotalamusul
Medulosuprarenala
Epifiza
sunt traductori neuroendocrini care pot transforma
informaia nervoas, n mesaj hormonal.

Reglarea prin conexiune invers,

pozitiv sau negativ

Controlul prin feed back negativ

ntre sistemul hipotalamo-hipofizar i
glanda productoare de hormon.

Stress si alte semnale

Sistemul nervos central
Hipotalamus
Hormon de eliberare
Hipofiza anterioar
Tropine hipofizare
Glanda hormonal tint
Hormoni

 Reglarea prin feed back negativ realizat prin

diferite substane
Ex. creterea glicemiei
crete secreia de insulin
care stimuleaz captarea glucozei de ctre unele esuturi.

Scderea glicemiei determin scderea secreiei

de insulin.

Controlul prin feed back pozitiv

Creterea peste anumite limite a estradiolului,
determin o cretere de 4-6 ori a FSH i LH,
declannd ovulaia (feed back pozitiv).

Concentraia sanguin a
hormonilor
nmoli sau pmoli:

(1012 10 9 moli/L)

fa de concentraia unor metabolii

circulani care se exprim n mmoli
(105 103 moli/L)

 Ce este o celul int ?

 Celul capabil s
recepteze i
s rspund
la un mesaj hormonal

 Cum interacioneaz hormonii

cu celulele int ?

Receptori hormonali

Receptorii hormonali = proteine alosterice

membranare sau
intracelulare
din celulele int

Molecule circulante
spatiul extracelular

Hormon

Receptor

Tipuri de celule

din

 Receptorii au 2 situsuri active:

-unul pentru legarea H
-cellalt pentru prelucrarea i transferul
semnalului extern

Interacia: H - R
-este reversibil
-se realizeaz prin fore slabe, necovalente
H + R

HR

Legarea H-R se caracterizeaz prin specificitate,

saturabilitate, afinitate.
Kd=10-6M msoar afinitatea H-R
Kd=[H].[R]/[HR]

Dei au specificitate i afinitate mare pentru un anumit

ligand R pot lega:

agonist interacioneaz cu R i declanaz n

celul un rspuns hormonal.

antagonitii se leag la R dar nu produc un

rspuns hormonal (sunt folosii n farmacologie, ex.
propranololul este blocant).

 Transducerea semnalelor hormonale prin:

R membranari, pentru hormonii

hidrosolubili

R intracelulari, pentru hormonii liposolubili :

Citoplasmatici
Nucleari

 R intracelulari
au 2 domenii:
-domeniu pentru legarea H
-domeniu pentru legarea la o zon specific
din molecula ADN

Complexul H-R format influeneaz direct

viteza de transcriere a unor gene.

 Dualitatea funcional a R celular

leag H i transduce semnalul hormonal n
interiorul celulei int

Mecanismul de aciune al hormonilor

liposolubili
Reglarea funciei nucleare de ctre:
steroizi
tiroidieni
calcitriol
acid retinoic

prostaglandinele, DEI SUN DE NATUR LIPIDIC

acioneaz paracrin prin intermediul
receptorilor membranarI

H liposolubili

trec prin membrane

interacioneaz cu:
R intracelulari localizai n:
citoplasma sau
nucleul celulelor int

1.Mecanismul de aciune al hormonilor

steroizi

Prin R intracelulari, cu 2 situsuri:

-pentru legarea H prin legturi slabe,
necovalente;
-pentru legare la ADN:

Situsul de legare la ADN

bogat n Lys i Arg care
interacioneaz ionic
cu o poriune din catena de ADN numit
secven ce rspunde la hormon
(hormon responsive element)

bogat n Hys i Cys care cu Zn 2

formeaz structuri tip finger

Structuri tip Finger

INTERSTITIU

Membrana
celular

CITOSOL

Membrana
nuclear

NUCLEU

Receptor
activat

ADN

HSP
Legare
la ADN

ARN mesager
Hormon
steroidian

Complex
H-R-HSP

Sintez protein

Secventa
afectat

Mecanismul de aciune al hormonilor

tiroidieni
H tiroidieni ca i acidul retinoic difuzeaz
direct n nucleul celulelor int.

La nivel nuclear,
R pentru H tiroidieni sunt
complexai cu un corepresor i
legai de secvene specifice de ADN care
rspund la aciunea hormonilor
(the thyroid hormone response element-TRE).
Hormon + Receptor +

secven ADN

Complexul receptor-corepresor este un represor activ al

transcrierii
genelor.

Complexul H-R
disociaz de corepresor i
leag cu afinitate mare unul sau mai muli coactivatori,
rezultatul fiind
activarea transcrierii genelor specifice unor proteine reglatoare

prin intermediul crora hormonul i realizeaz rolul

Hormon
corepresor

Complex
receptor-corepresor
TRE

Citoplasm

coactivator
+
+
TRE

TRE

Nucleu

ADN

ARNm

Proteine

Reglarea exprimrii genelor de ctre hormonii tiroidieni

(TRE = secven ADN care rspunde la aciunea hormonului tiroidian)

 H tiroidieni controleaz cca 25 % din

metabolismul bazal
n majoritatea esuturilor

 La nivel nuclear,
H tiroidieni stimuleaz
sinteza ATP-azei Na+/K+ i a
GH

 Prin aciunea la nivelul membranei celulare

H tiroidieni stimuleaz ptrunderea aa cu
radical hidrofob i a glucozei n celule

La nivel mitocondrial, activeaz exprimarea

unor gene mitocondriale, activeaz respiraia
mitocondrial i sinteza de ATP.

 R membranari pot fi mprii n patru clase:

-R cuplai cu tirozin kinaze citosolice;
-R cu activitate enzimatic intrinsec;
-R cu rol de canale ionice;
-R care se leag de proteine G.

R care formeaz canale pentru diferii ioni

Loc de legare pentru
ligand

Ligand

Ion

Membran
Citosol

Trecerea ionului prin canal modific potenialul electric de-a lungul membranei.
Ex, la jonciunea nerv-muchi, acetil colina se leag la un R specific ce permite
Na+ s migreze n interior i K+ s migreze n exteriorul celulei int.

Receptori cuplai cu tirozin kinaze

citosolice
Pentru: citokine, interferoni, hormonul
de cretere, prolactina
Receptori nu au activitate catalitic
intrinsec

Ligand

Protein-tirozin kinaze
(inactive)

ADP ATP

P
P

P
ADP

OH
ATP

Protein substrat

Protein substrat
fosforilat

Receptori cuplai cu tirozin kinaze citosolice.

R cu activitate enzimatic intrinsec

localizat n domeniul citosolic
Ex.
R specific factorului atrial natriuretic catalizeaz
transformarea GTP la GMPc.
Ali R acioneaz ca protein fosfataze activnd
proteine prin defosforilarea resturilor de fosfotirozin
din structura acestora.

Ligand
Exterior
GTP

Citosol

3`,5`-GMPc
PPa

R cu activitate guanilat ciclazic genereaz GMPc la legarea factorului atrial

natriuretic.

R cu activitate tirozin kinazic intrinsec

fosforileaz resturi de Tyr proprii sau resturi de Tyr ale

unor proteine int. Fosforilarea Tyr este corelat cu

proliferarea celular.

Normal, n celulele mamiferelor, din 3000 de resturi

aminoacidice fosforilate, doar unul este de Tyr, restul

fiind de Ser i Thr.

 4 clase de receptori cu activitate tirozin

kinazic intrinsec

Agonitii n acest caz sunt: insulina i

factorii de cretere.

Factorii de cretere
sunt polipeptide sintetizate n diferite esuturi, care dup
secreie pot aciona:
- autocrin
-paracrin
-endocrin.
acioneaz asupra celulelor:
nervoase
epiteliale
mezenchimale
sanguine

 Clasificare factori de cretere:

-factori de cretere care acioneaz asupra unei
varieti mari de tipuri celulare:
IGF-I (factori de cretere asemntori cu insulina)
EGF (factorul de cretere al epidermei)
PDGF (factorul de cretere eliberat de plachete)
FGF (factorul de cretere derivat din fibroblati).
-factori de cretere cu specificitate nalt de esut:
NGF (factorul de cretere al nervilor)
eritropoietina (produs de rinichi i ficat)
limfokine (factori de cretere ai limfocitelor).

1)

2)

3)

4)

N
Domeniu
extracelular

Membran
Domeniu
intracelular

Domeniu
tirozin
C kinazic

Receptori tirozin kinazici.

Tipul 1 (pentru EGF) i tipul 2 (pentru insulin), conin domenii extracelulare
bogate n cistein.
Tipurile 3 (pentru PDGF) i 4 (pentru FGF) conin domenii extracelulare
asemntoare anticorpilor, iar domeniile kinazice nu sunt continue.
In receptorul de tip 2 (pentru insulin), fiecare lan este legat prin puni
disulfurice la lanul i la cellalt lan . Capetele N-terminale ale receptorilor,
sunt extracelulare.

 La legarea H la R se activeaz domeniul catalitic

citosolic al R
Proteinele int, care induc creterea i diferenierea
celular, sunt activate prin fosforilarea resturilor de Tyr
din structura lor.

Mutaiile, care determin activitatea tirozin kinazic

persistent n aceti receptori, duc la cancer.

Receptorul insulinic
sintetizat sub forma unui singur polipeptid
este glicozilat i
clivat n
dou subuniti i
dou subuniti
care se asociaz prin puni disulfurice ntr-un tetramer

 La legarea insulinei R se autofosforileaz, n prezen de ATP,

la Tyr din domeniul catalitic citosolic (protein kinazic-tyrozin
specific) al subunitilor

Receptorul fosforilat activeaz proteine substrat pentru

receptorul insulinic din citosol.
Sunt cel puin 4 molecule numite IRS 1-4 (insulin receptor substrates)
cu structur similar
dar distribuie tisular diferit,
care ca rspuns la aciunea hormonului, regleaz anumite evenimente
intracelulare

Insulin

Y
Y

Y
Y

P Y
P Y

Y
Y

P
P

IRS - Y

IRS - Y - P
IRS fosforilat fosforileaz alte kinaze si fosfataze
ducnd la realizarea rolurilor biologice ale insulinei

Translocarea GLUT-4
n adipocite si muschi
scheletici din citosol n
membran

Transcrierea
genelor
pentru cca. 100 proteine:
Glucokinaza, PEPCK,
FFK-1, Piruvat kinaza

Activarea
enzimelor
Fosfodiesteraza
Protein fosfataze

Cresterea
celular
Sinteza ADN

R care se leag de proteine G

(specifici pentru epinefrin, glucagon, serotonin)
Majoritatea conin 7 segmente transmembranare
-helix, asemntor receptorului adrenergic
Ex:
-R activai de lumin (rodopsina) din ochi;
-mii de receptori pentru miros din nasul mamiferelor i
-receptori pentru diferii hormoni i neurotransmitori.

NH3+
-helix transmembranar
Extracelular

Intracelular

OOC

11-cis-retinal

All-trans-retinal
Opsina
impuls nervos

Rodopsina

Opsina este o proteina transmembranara

cu 7 segmente

1.H hidrosolubili

nu ptrund n

celul

Receptorii pentru H hidrosolubili sunt glicoproteine:

oligomere
multidomeniale
membranare
cu specificitate i afinitate mare pentru un anumit ligand:

H hidrosolubili
modific activitatea:
unor enzime sau
factori de transcriere
existeni n celule

 Intensitatea rspunsului celular la aciunea unui

H depinde de:
-numrul de receptori
-de gradul de ocupare al acestora cu ligand.

Numrul de receptori poate fi reglat de

concentraia H n snge:
up regulation (prolactin, angiotensin II)
down regulation (insulin n diabetul
zaharat)

 Durata de aciune
a H hidrosolubili este mai mic, iar rspunsul
celular este mai rapid
n comparaie cu H liposolubili.