Curs 6

1.04.2014

Ciclul Krebs
-ciclul Krebs cale amfibolic
-reacii anaplerotice

Gluconeogeneza
Calea pentozofosfailor

Cile de metabolizare a glucozei

Glicoliz
Glicoliz

Acid piruvic
degradare
complet

Acetil~CoA

Glucoz

degradare
incomplet

Calea
pentozo-fosfatilor

ciclul Krebs

Acid lactic
3ATP

2ATP

LR

LR

NADH + FADH2
CO2 + H2O

Pentoze

Nucleotide

Acizi
nucleici

NADPH + H+ necesar biosintezelor

reductive
Sintez proteoglicani

Calea
UDP-Glucuronatului

Acizi uronici
Detoxifierea unor compusi
endogeni sau exogeni

Sintez de glicogen

Ciclul Krebs
Ciclul Krebs (ciclul acizilor tricarboxilici),

proces mitosolic

-cale de:

degradare oxidativ a acetil~CoA i

reducere NAD+ i FAD
calea final comun pentru oxidarea aerob
glucide
lipide i
proteine

 are rol n
gluconeogenez
lipogenez i
interconversia unor aminoacizi

Acetil~CoA
(C2 )

CoA-SH

Oxaloacetat
(C4 )

Citrat
(C6 )

CO2

CO2

H3C

CO

SCoA

Acetil-CoA

Malat
dehidrogenaza

CH COO

HO

H2C

Fumaraza

COO

C COO

O OC

COO

H2C

COO

Citrat sintaza

Oxaloacetat

H2C COO
HO

H2O

NAD+

CoA-SH

COO

H2C

COO

H2O

Fe2+

H2C COO
C

COO

HC

COO

Cis-aconitat

H2O
Fe2+ Aconitaz

FADH2

Succinat dehidrogenaza
FAD-

H2C COO

H2C COO
COO

HC

Succinat

HO
ATP

CoA-SH

Succinat
tiokinaza

Aconitaz

Fumarat

H2C

Citrat

NADH+H+

L-Malat
H2O

Mg2+

NAD+
NADH+H+

ADP+Pa

H2C COO

NADH+H+
NAD+

CH2
O

C ~S-CoA

Succinil-CoA

CO2

CoA-SH H2C COO

a-Cetoglutarat
dehidrogenaza

CH2
O

COO

Cetoglutarat

COO

CH COO

Izocitrat

Izocitrat
dehidrogenaza
CO2

Succinat

Complex II
FPS (FAD)
(Succinat - CoQ reductaz)
Fe-S

NADH
+ H+

FPN (FMN)
Fe - S
Complex I
(NADH - CoQ reductaz)

CoQ

cit.bK, bT, c1
Fe - S
Complex III
CoQH2 - cit. c reductaz

cit. c

cit. a-a3
Cu
Complex IV
Citocrom c oxidaz

O2

Ecuaia global a ciclului Krebs i

beneficiul energetic al ciclului

 Ciclul Krebs: cale final de degradare,

glucide,
lipide,
proteine.

Hidrati de carbon

Lipide

Proteine
Acetil-CoA

Piruvat

(C2 )

Oxaloacetat

Citrat

H2O

(C4 )

(C6 )

L-Malat

H2O

Cis-aconitat
(C6 )

(C4 )

H2O

2H

Izocitrat
H2O

(C6 )

Fumarat
(C4 )

CO2

2H

Cetoglutarat
2H

(C5 )

CO2
+

NAD

Succinat

Succinil-CoA

(C4 )

2H

~ P

H2O

FP

~P

CoQ
Cit. b, c1

~P

Cit. c
1/2 O2

Cit. aa3
H2O

~P

CH 3 CO ~ SCoA 3NAD FAD GDP Pa 2HOH

2CO 2 CoA SH 3( NADH H ) FADH 2 GTP

 Beneficiul total Krebs cuplat cu LR este de:

11 ATP + 1 GTP = 12 moli NTP (nucleozid trifosfat),
pentru fiecare molecul de acetil-CoA degradat

Reglarea activitii ciclului Krebs

Activitatea ciclului este reglat prin:
cantitatea de acetil~CoA, provenit din
glucoz, aminoacizi sau acizi grai;
cantitatea de oxaloacetat, care introduce
acetil~CoA n ciclul Krebs;
cantitatea de O2 i de ADP, deci prin viteza
funcionrii LR i a fosforilrii oxidative

modificarea activitii celor trei enzime

reglatoare ale ciclului:
citrat sintaza,
izocitrat dehidrogenaza i
-cetoglutarat dehidrogenaza

Acetil-CoA CoA-SH

ATP
Citrat
NADH

Oxaloacetat

Succinil-CoA

Citrat sintaza

L-Malat
Fumarat

Citrat

Succinat

Cis-aconitat
Izocitrat

Succinil-CoA

cetoglutarat
dehidrogenaza

Succinil-CoA
NADH

Cetoglutarat

NAD+
CoA-SH
Ca2+

ADP

Izocitrat
dehidrogenaza

Ca2+
NADH
ATP

Ciclul Krebs, cale amfibolic

cale amfibolic este implicat n procese catabolice, i
anabolice.
1.Procese catabolice.
Ciclul Krebs = cale pentru ox. acetil-CoA derivat din
glucide, acizi grai i aminoacizi.
Electronii generai prin funcionarea ciclului sunt transferai
n LR unde ATP, prin fosforilarea oxidativ.

Hidrati de carbon

Lipide

Proteine
Acetil-CoA

Piruvat

(C2 )

Oxaloacetat

Citrat

H2O

(C4 )

(C6 )

L-Malat

H2O

Cis-aconitat
(C6 )

(C4 )

H2O

2H

Izocitrat
H2O

(C6 )

Fumarat
(C4 )

CO2

2H

Cetoglutarat
2H

(C5 )

CO2
+

NAD

Succinat

Succinil-CoA

(C4 )

2H

~ P

H2O

FP

~P

CoQ
Cit. b, c1

~P

Cit. c
1/2 O2

Cit. aa3
H2O

~P

 2.Procese anabolice
a. oxaloacetatul i a-cetoglutaratul, pot forma prin reaciile de
transaminare sau aminare reductiv, aminoacizii
corespunztori (aspartic i glutamic).
Deoarece reaciile de transaminare sunt reversibile, anumii
aminoacizi sunt transformai, n funcie de necesitile celulei, n
intermediari ai ciclului Krebs.

H3C

CO

SCoA

Acetil-CoA

Malat
dehidrogenaza

CH COO

HO

H2C

Fumaraza

COO

C COO

O OC

COO

H2C

COO

Citrat sintaza

Oxaloacetat

H2C COO
HO

H2O

NAD+

CoA-SH

COO

H2C

COO

H2O

Fe2+

H2C COO
C

COO

HC

COO

Cis-aconitat

H2O
Fe2+ Aconitaz

FADH2

Succinat dehidrogenaza
FAD-

H2C COO

H2C COO
COO

HC

Succinat

HO
ATP

CoA-SH

Succinat
tiokinaza

Aconitaz

Fumarat

H2C

Citrat

NADH+H+

L-Malat
H2O

Mg2+

NAD+
NADH+H+

ADP+Pa

H2C COO

NADH+H+
NAD+

CH2
O

C ~S-CoA

Succinil-CoA

CO2

CoA-SH H2C COO

a-Cetoglutarat
dehidrogenaza

CH2
O

COO

Cetoglutarat

COO

CH COO

Izocitrat

Izocitrat
dehidrogenaza
CO2

Reaciile de transaminare catalizate de GOT i

GPT:
COO
C

CH2

C
CH2

COO
Glutamat

COO

O + H3 C

COO

CH2

CH COO

NH2
-

NH2 + H3 C

C
O
Piruvat

CH2
CH2

COO
Aspartat

COO
-cetoglutarat

C
CH2

COO

NH2
Alanin

COO
-cetoglutarat

CH2

CH2
CH2

COO
Oxaloacetat

COO

COO

NH2 +

CH2

COO
Glutamat

COO

Reacia de aminare reductiv:

COO
C

O + NH4+ + NAD(P)H

COO
C

CH2

CH2

CH2

CH2

COO
-cetoglutarat

NH2 + NAD(P)+ + H2O

COO
Glutamat

 Acidul aspartic
-biosinteza nucleotidelor pirimidinice
Glutamina
-biosinteza nucleotidelor purinice.
Succinatul
-biosinteza hemului prin ciclul succinat-glicin.
Oxaloacetatul transportat din mitosol n citosol ca malat, este
convertit la fosfoenol-piruvat care se angajaz n
gluconeogenez.
Citratul, reprezint forma de transport a acetil-CoA din mitosol
n citosol, unde este utilizat n sinteza de novo a acizilor grai
sau a colesterolului.

Glicin
Cistein
Serin
Treonin
Triptofan

Alanin

Lactat

Glucoz
Acetoacetil-CoA

Transaminare

Acizi grasi
Leucin
Izoleucin
Triptofan

Acetil-CoA

Piruvat

Oxaloacetat
(citosolic)

Glucoz

Fosfoenolpiruvat

Compusi steroidici
Acizi grasi

Oxaloacetat
Transaminare

Malat
(Citosolic)

Tirozin
Fenilalanin
Izoleucin
Metionin
Valin

Aspartat

Malat

Pirimidine
Fumarat

Porfirine
(hem)

Citrat

(mitosolic)

Citrat
(citosolic)

Succinil-SCoA

Propionat

Acetil-CoA

CO2

CO2

-cetoglutarat
Transaminare

Histidin
Arginin
Prolin

Glutamat

Purine
Glutamin

 Aminoacizii glucoformatori:
Glu, Asp, Arg, Pro, His, Val, Met, Ser, Gly, Thr, Cys,
Tyr, Phe
se transform n intermediari ai ciclului Krebs.
Aminoacizii cetoformatori:
Leu i Lys
genereaz:
acetoacetat i acetoacetil-CoA
care nu pot fi transformate n glucoz.
Aminoacizii cetoformatori ca i acizii grai pot furniza
numai acetil-CoA.

 Glucidele i anumii aa pot furniza:

-acetil-CoA care se consum i
-oxaloacetatul

care permite amorsarea ciclului Krebs.

Formarea acetil-CoA condiioneaz, utilizarea
grsimilor.

 Recii anaplerotice

Reacii anaplerotice
Reaciile care permit creterea concentraiei
intermediarilor ciclului Krebs
1.Reacia de carboxilare a piruvatului la oxaloacetat
COO
C

O + CO2 + ATP

CH3
Piruvat

COO
Piruvat carboxiligaza
(Biotin)

+ ADP + Pa

CH2
-

COO
Oxaloacetat

Abilitatea acetil-CoA de a stimula piruvat carboxiligaza i de a

inhiba piruvat dehidrogenaza ajut celula n stabilirea soartei
piruvatului.

Soarta metabolic a piruvatului

Glucoz
CH3
C

Alanin

Piruvat

Piridoxal fosfat

ATP
CO2
Biotin
ADP + P

Oxaloacetat
COOH
CH2
C

COOH

COOH

Transaminare

Piruvat
carboxilaza

NADH + H+
NAD+
Lactat
dehidrogenaza

CO2
+

NAD

Lactat

Piruvat
dehidrogenaza

NADH + H+

Acetil -CoA

Ciclul
CO2+H2O
Krebs

Biotina
O

HN

NH

HC

CH

H2C

CH

CH3
CH HC

COOH
-biotina

CH3

HN

NH

HC

CH

H2C

CH

-biotina

(CH2)4- COOH

2.Reacia catalizat de glutamat dehidrogenaz

COO
HC

NH2 + NADP+ + H2O

(CH2 )2
-

COO
Glutamat

COO
Glutamat
dehidrogenaza

+ NH3 + NADPH + H+

(CH2 )2
-

COO
Cetoglutarat

Degradarea acizilor grai cu numr impar de atomi de carbon i a unor

aminoacizi (izoleucin, valin, metionin), soldate cu formarea succinilCoA.
CO2
H3 C CH2

CO S-CoA

Propionil - CoA

H2 O

CH3

Propionil-CoA carboxilaza

ATP

ADP + Pa

CO-S-CoA
D-metil-malonil-CoA
Metilmalonil-CoA
racemaz

CH2

CO-S-CoA
Succinil-CoA

COOH

Biotin

COOH

CH2

Metilmalonil-CoA izomeraz
Coenzima vit. B12

Intermediar al ciclului Krebs

CH3
HOOC

CO-S-CoA
L-metil-malonil-CoA

 Reaciile de transaminare de tipul

Oxaloacetat + Glutamat Aspartat + -Cetoglutarat

nu sunt reacii anaplerotice

deoarece
ele produc un intermediar al ciclului
Krebs (-Cetoglutarat) consumnd un alt
intermediar (Oxaloacetat)

Bilanul energetic al arderii glucozei

Bilanul oxidrii complete a unui mol de glucoz
pn la CO2 i H2O este de 38 moli ATP
prin oxidarea glucozei n condiii de aerobioz se
elibereaz 38 x 7,3 = 277 kcal/mol glucoz.
Oxidarea glucozei n condiii standard
genereaz 686 kcal/mol:

C6 H12O 6 6O 2 6CO 2 6H 2O

Glucoz
ATP

ADP

Glucozo-6-fosfat
2

Etapa hexozelor

Fructozo-6-fosfat
ATP

ADP

Fructozo-1,6-bisfosfat
4

Gliceraldehid-3-fosfat

Dihidroxiaceton-fosfat

H3PO4

NAD+
5

NADH + H+

1,3-Bisfosfoglicerat
ADP
ATP

6 Fosforilare la nivel de substrat

3-Fosfoglicerat
7

2-Fosfoglicerat
8

H2O

Fosfoenolpiruvat
ADP

9 Fosforilare la nivel de substrat

ATP

Piruvat

Etapa triozelor

 Bilanul energetic al glicolizei

Glucoz
2 ATP
2 ADP
2 Trioze-P
2 NAD+
2 NADH + H+

4 ADP
4 ATP
2 Piruvat

2 Lactat

Beneficiul net: 4-2 = 2 ATP/mol glucoz degradat la lactat.

G `0 47 Kcal/mol
Deoarece n glicoliza anaerob
rezult:

Beneficiul energetic

2 7,3 100
31%
47

Glucoz
(glicoliz)

Fosforilri
la nivel de substrat

cuplate cu lantul respirator

1,3-Bisfosfoglicerat
3-Fosfoglicerat
2 ATP
Fosfoenol piruvat
2 ATP

Fosforilri

Piruvat

Gliceraldehid-3-fosfat
2(NADH + H+ )

1,3-Bisfosfoglicerat
2x3 ATP = 6ATP

(naveta malat-aspartat)

2 (NADH+H+)

2x2 ATP = 4 ATP

(naveta glicerol fosfatului)

2 Piruvat

(decarboxilare oxidativ)
2 CO2

2(NADH + H+ )

2x3 ATP = 6ATP

2 Acetil-CoA
(ciclul Krebs)
Succinil~CoA

Succinat

2 GTP
(GTP
ATP)

2x3 NADH+H+
2x1 FADH2

2x3x3 ATP = 18 ATP

2x2 ATP = 4 ATP

2 x 2 CO2

6 ATP

34 ATP
32 ATP
Total: 40 moli ATP (prin naveta malat-aspartat)
38 moli ATP (prin naveta glicerol fosfatului)
40-2 (ATP investit n glicoliz) = 38 ATP
38-2 (ATP investit n glicoliz) = 36 ATP

 Gluconeogeneza

Gluconeogeneza (GNG)
Caracteristicile gluconeogenezei:
Presupune sintez de glucoz:
-aa
-lactat
-glicerol
-propionat (din acizi grai cu numr impar de atomi de carbon,
Val i Leu).

are loc n principal n ficat

i rinichi

 este un proces caracteristic

fazei catabolice;
raport glucagon/insulin mare.

 ncepe la 4-6 ore de la ultima mas

devine maxim la ~ 16 ore,

cnd rezervele (variabile) de glicogen hepatic

s-au epuizat

GNG este un proces:

-reductiv (necesit NADH + H+)

-consumator de energie provenit din
arderea AG furnizai prin lipoliza TAG, din
esutul adipos.
Pentru sinteza unui mol de glucoz:
2Piruvat 6ATP 4HOH 2(NADH H ) Glucoz 6ADP 6Pi 2NAD

 Sunt trei etape specifice GNG

ireversibile
catalizate de enzime specifice

Unele enzime din GNG sunt

mitocondriale
altele citosolice

Glucoz
ATP

ADP

Glucozo-6-fosfat
2

Etapa hexozelor

Fructozo-6-fosfat
ATP

ADP

Fructozo-1,6-bisfosfat
4

Gliceraldehid-3-fosfat

Dihidroxiaceton-fosfat

H3PO4

NAD+
5

NADH + H+

1,3-Bisfosfoglicerat
ADP
ATP

6 Fosforilare la nivel de substrat

3-Fosfoglicerat
7

2-Fosfoglicerat
8

H2O

Fosfoenolpiruvat
ADP

9 Fosforilare la nivel de substrat

ATP

Piruvat

Etapa triozelor

Soarta metabolic a piruvatului

Glucoz
NADH + H+
NAD+

Alanin

Transaminare

Piruvat

Piridoxal fosfat

Piruvat
carboxilaza

ATP
CO2
Biotin
ADP + P

Oxaloacetat
COOH
CH2
C

COOH

Lactat
dehidrogenaza

CO2
+

NAD

Lactat

Piruvat
dehidrogenaza

NADH + H+

Acetil -CoA

Ciclul
CO2+H2O
Krebs

Glucoz

Glucokinaz
Hexokinaz

Glucozo-6-fosfataz

Glucozo-6-fosfat
P

Fructozo-6-fosfat

Fructozo-1,6-bisfosfataz

Fosfofructokinaza-1

Fructozo-1,6-bisfosfat

Dihidroxiaceton-P
Glicerol

Gliceraldehid-3-P

Glicerol-3-P
Fosfoenolpiruvat
fosfoenolpiruvat
carboxikinaza

Aminoacizi
Ciclul
Krebs

Piruvat kinaza

Oxaloacetat

Succinil-CoA
Propionat

piruvat
carboxilaza

Piruvat
piruvat
dehidrogenaza

Acetil-CoA

Aminoacizi
Alanin
Lactat

Etapele specifice GNG

1.Transformarea piruvatului n fosfoenolpiruvat
2.Transformarea fructozo-1,6-bisfosfatului n fructozo6-fosfat
3.Transformarea glucozo-6-fosfatului n glucoz.

Transformarea piruvatului n fosfoenolpiruvat

COO
HC

CH3-CO~SCoA

OH

CH3
Lactat
COO
HC

COO

Piruvat

O + ATP + CO2

Piruvatcarboxilaza

CH3

Biotin

COO
C
CH2

COO

+ ADP + Pi

Oxaloacetat
COO

Gly, Cys,
Ser, Thr

Citosol

CH2

Piruvat

NH2

CH3
Alanin

COO

Mitocondrie

COO

CH OH

CH NH2

CH2

CH2

COO
Malat

COO
Aspartat

OPO3 H2

Malat

Fosfoenolpiruvat

+GTP

-CO2

Aspartat
Oxaloacetat

Naveta malat-aspartat este bidirecional

Prin aciunea acestei navete se asigur att reoxidarea NADH + H +
citoplasmatic, ct i reglarea cuplurilor NADH NAD+ extra i
intramitocondriale
Membran intern

Citosol
NAD+

Malat

NADH+H+

Oxaloacetat

Malat

Malat dehidrogenaza

-ceto
glutarat

-ceto
glutarat

Aspartat

Aspartat
2
H+

H+

NAD+

Malat dehidrogenaza

Oxaloacetat
Transaminare

Transaminare

Glutamat

Matrix

Glutamat

NADH+H+

Citosol

Glucoz
Glucagon
via AMPc

Fosfoenolpiruvat
CO2

fosfoenol-piruvat
carboxikinaza

GDP

ATP

GTP
NADH+H+

piruvat kinaza

ADP

Oxaloacetat

NAD+

Malat

Alanin
Piruvat

Asp

Lactat
+

NADH + H

NAD+

Tesut
adipos

Piruvat
piruvat
carboxilaza

Biotin

CO2
ATP

piruvat
dehidrogenaza

ADP+P

Asp

NADH+H

NADH+H+
NAD+

Malat
Mitocondrie

Acizi
grasi

Oxaloacetat

Acetil-Coa
Corpi cetonici
Snge

Glucagon
via AMPc

Acizi
grasi

H2C
C

OPO3 H 2

ATP

OH

OH
OPO3 H 2

Fructozo-1,6-bisfosfat

H3PO4

H2O

Fructozo-1,6-bisfosfataza

HO

OH

OH

H2C
AMP

OH

HO

H2C

H2 C

OPO3 H 2

Fructozo-6-fosfat

Glucozo-6-fosfat

Gluconeogenez

Glicogenoliz
CH=O

CH=O
H

OH

HO

OH

C
H2C

OH

Glucozo-6-fosfataza

nu se afl n muschi

OPO 3 H 2

Glucozo-6-fosfat

OH

HO

OH

OH

H2C

OH

Glucoz

Substratele utilizate n GNG

2 categorii :
de provenien neglucidic:

-anumii aa i
-AG cu numr impar de atomi de carbon;
de provenien glicolitic dintr-un esut extrahepatic:
-lactat
-alanin
-glicerol

 circuite de substrate ntre:

ficat i esuturile periferice

ciclul lactatului (ciclul Cori)

Ficat

Snge

Glicogen

2 Lactat 6 ATP

2 ATP

Piruvat

Piruvat

2 Lactat

Glucoz
Glicoliza

Glucoz

GNG

Glucoz

Eritrocit
Muschi n contractii
anaerobe intense

Lactat

2 Lactat

ciclul alaninei (ciclul Felig)

Muschi
Snge

Ficat

Glicogen

Glucoz

Glucoz

2 Piruvat

Glicoliza

6 ATP
2 Lactat

Ureogenez

GNG

Uree

2 ATP

Aminoacizi

2 Piruvat

2 NH3

2 Alanin

Glucoz

Alanin

2 Alanin

NH3

 Curs 7

Gluconeogeneza din lactat

Lactatul din
eritrocit
muchi n contracie sau
alte esuturi, trece n snge de unde este captat de

miocard, ficat, rinichi.

n miocard:

ficat i rinichi:

lactat

lactat

CO2 + H2O + ATP

glucoz

Glucoz

Glucokinaz
Hexokinaz

Glucozo-6-fosfataz

Glucozo-6-fosfat
P

Fructozo-6-fosfat

Fructozo-1,6-bisfosfataz

Fosfofructokinaza-1

Fructozo-1,6-bisfosfat

Dihidroxiaceton-P
Glicerol

Gliceraldehid-3-P

Glicerol-3-P
Fosfoenolpiruvat
fosfoenolpiruvat
carboxikinaza

Aminoacizi
Ciclul
Krebs

Piruvat kinaza

Oxaloacetat

Succinil-CoA
Propionat

piruvat
carboxilaza

Piruvat
piruvat
dehidrogenaza

Acetil-CoA

Aminoacizi
Alanin
Lactat

Gluconeogeneza din aa
Aminoacizii glucoformatori
Leu i Lys, sunt ceto-formatori (prin degradare se pot
obine corpi cetonici)
n foame, crete proteoliza muscular
Proteoliza excesiv, n inaniie, poate afecta
integritatea celular
este limitat prin sinteza i utilizarea corpilor cetonici

Gluconeogeneza din glicerol

n inaniie sau foame:

TAG
(adipos)

AG

Acetil~CoA

ATP

glicerol

Ficat (GNG)

convertit, n ficat, la corpi cetonici, care vor fi

eliberai n snge

Glucoz
CITOSOL
Glucokinaza

H3PO4

ATP

Glucozo-6-fosfataza
(reticul endoplasmic)

ADP

Glucozo-6-fosfat
Fructozo-6-fosfat
Fosfofructokinaza-1

H3PO4

ATP
ADP

Fructozo-1,6-bisfosfataza

Fructozo-1,6-bisfosfat

Dihidroxiacetonfosfat
NADH+H+
NAD+

Glicerol-3-fosfat
Glicerolkinaza

ADP

Gliceraldehid-3-fosfat
P
NAD+
NADH+H+

1,3-Bisfosfoglicerat
ADP
ATP

3-Fosfoglicerat

ATP

Glicerol
2-Fosfoglicerat
enzime inactive
enzime inductibile

H2O

Fosfoenolpiruvat

Gluconeogeneza din acid propionic

Acidul propionic n forma sa activ de

propionil~CoA, provine din dou surse:
-oxidarea acizilor grai cu numr impar de
atomi de carbon;
metabolismul aminoacizilor ramificai
(Val, Ileu).

H3 C

CO2
CH2 CO S-CoA
Propionil - CoA

H2 O

CH3

Propionil-CoA carboxilaza

ATP

ADP + Pa

CO-S-CoA
D-metil-malonil-CoA
Metilmalonil-CoA
racemaz

CH2

COOH
Succinil-CoA

COOH

Biotin

COOH

CH2

Metilmalonil-CoA izomeraz
Coenzima vit. B12

Intermediar al ciclului Krebs

CH3
HOOC

CO-S-CoA
L-metil-malonil-CoA

Reglarea gluconeogenezei
Reglarea GNG prin:
-concentraia substratelor
-concentraia ATP (nivelul energetic celular)
-modificarea concentraiei enzimelor reglatoare ale GNG
-modificarea activitii enzimelor reglatoare aleGNG.

 Intensitatea GNG trebuie s fie invers

proporional cu intensitatea glicolizei.

Reglare hormonal
Insulina reprim transcrierea genelor pentru enzimele
reglatoare ale GNG

induce sinteza glucokinazei i piruvatkinazei hepatice,

enzime ale glicolizei.

insulina stimuleaz glicoliza i inhib lipoliza, condiie

nefavorabil desfurrii GNG.

 Glucagonul, glucocorticoizii i adrenalina activeaz

transcrierea genelor enzimelor reglatoare ale GNG;
Prin lipoliza TAG se formeaz
-glicerol, substrat al GNG
-acizi grai
energie (ATP)
echivaleni reductori (NADH)
Acetil-CoA rezultat prin -oxidare activeaz
piruvatcarboxiligaza i inhib piruvat dehidrogenaza, deciznd
intrarea piruvatului n gluconeogenez

Modificarea covalent sau alosteric a

activitii enzimelor reglatoare din GNG
Piruvat-carboxiligaza este activat alosteric de acetilCoA.
Fosfoenolpiruvat carboxikinaza, este activat de
creterea concentraiilor ATP i oxaloacetat.
Fructozo-1,6-bisfosfataza este inhibat alosteric de
AMP i fructozo-2,6-bisfosfat, ambii activatori alosterici
ai FFK-1, enzima reglatoare a glicolizei.
Glucozo-6-fosfataza reglarea activitii ei prin
concentraia glucozei sanguine

Lactat
Piruvat

Fructozo-1,6bisfosfat
ATP

Alanin
Acetil-CoA

CO2
ATP
ADP+P

Acetil-CoA

Oxaloacetat
GTP
GDP + CO2

Acil-CoA

Fosfoenolpiruvat
Fructozo-1,6-bisfosfat
ATP

Citrat
AMP

AMP

ADP
ATP
H3PO4

Fructozo-2,6bisfosfat

Fructozo-6-fosfat
Glucozo-6-fosfat

Fructozo-6-fosfat

ADP
ATP

H3PO4

Glucoz

Fructozo-2,6bisfosfat

Ingestia de etanol inhib

gluconeogeneza
Alcool dehidrogenaz
CH 3 CH 2 OH NAD CH 3 CH O NADH H

Piruvat NADH H LDH

Lactat NAD

Etanol + Piruvat Acetaldehid + Lactat

Malat dehidrogenaz
Oxaloacetat NADH H Malat NAD

Etanol + Oxaloacetat Acetaldehid + Malat

Calea pentozofosfailor
untul pentozo-fosfailor
Calea fosfogluconatului

 Are loc n citosolul celulelor din:

ficat;
esutul adipos;
glanda mamar n lactaie;
cortexul suprarenalelor;
gonade;
eritrocite;
cornee.

 cale de degradare oxidativ a glucozei:

-nu se consum O2
-nu se consum i nu se produce ATP
-se produc pentoze i NADPH

 este o cale anabolic

utilizeaz cei 6 C ai glucozei
pentru a face pentoze i
echivaleni reductori

 Pentozele servesc la biosinteza:

nucleozidelor;
nucleotidelor;
polinucleotidelor (ARN, ADN),
coenzimelor (NAD+, FAD, CoA-SH);

 NADPH necesar pentru:

biosinteze reductive:
hormoni steroizi;
colesterol;
acizi grai;
aminoacizi via glutamat dehidrogenaz;
regenerarea G-SH
transformarea Met-Hb n Hb;
funcionarea monoxigenazelor citocrom P450
dependente;

O
sinteza anionului superoxid ( 2 ), specie bactericid
produs sub aciunea NADPH-oxidazei din membrana
leucocitului.

Etape majore:
oxidativ i
neoxidativ.
Etapa oxidativ, ireversibil;
glucozo-6-fosfat
CO2
2 NADPH
pentoz fosforilat
(ribulozo-5-fosfat)

OH

NADPH+H+

OH

HO

OH

C
H2C

NADP+

COO

OH

OH

Glucozo-6-fosfat HO
dehidrogenaz

H O Lactonaza HO

OH

OH

OH

OPO3 H2

Glucozo-6-fosfat

Fructozo-1,6-bisfosfat
Acizi grasi activati
NADPH

H2C

HOH

OPO3 H2

6-fosfo-glucono-lacton

Insulin
(nutritie)

H2C

NADPH+H+
NADP+

CO2

OH

OH

6-fosfo-gluconat
dehidrogenaz

OPO3 H2

6-fosfo-gluconat

H2C OH

H2C

OPO3 H2

Ribulozo-5-fosfat

H2C

OH

OH

OH

izomeraza
HC
H

O
OH

OH

OH

H2C

OPO3 H2

Ribozo-5-fosfat

H2C

epimeraza
H2C

OH

HO

OH

OPO3 H2

Ribulozo-5-fosfat

H2C

OPO3 H2

Xilulozo-5-fosfat

 etapa neoxidativ esut adipos si ficat

-este reversibil

pentoze

hexoze

functie de necesitile metabolice ale celulei

Rolul acestei etape:
n primul rnd generare R-5-fosfat
conversia
zaharuri cu 5C din diet n
zaharuri cu 6C i 3C utilizai n glicoliz

 Primele enzime implicate:

Transaldolaze
Transcetolaze (cofactor tiaminpirofosfat)
Rearanjaz scheletele atomilor de carbon

5 NADPH

3 Glucozo-6-P
C6

3 CO2

3 Ribulozo-5-P
C5

epimeraz

epimeraz
izomeraz

Xilulozo-5-P
C5

Ribozo-5-P

Xilulozo-5-P

C5

C5

transcetolaz

Gliceraldehid-3-P
C3

transaldolaz

Fructozo-6-P
C6

Sedoheptulozo-7-P
C7

Eritrozo-4-P
C4

transcetolaz

Fructozo-6-P
C6

Gliceraldehid-3-P
C3

Glicoliz

 Rezultat net:
Pentoze acizi nucleici
sau
3 moli pentoze 2 moli hexoze
1 mol trioz
Hexozele pot fi reciclate n cale NADPH
Trioza poate intra n: glicoliz
gluconeogenez

glicoliza i untul pentozelor sunt

stimulate de insulin,
Glucozo-6-fosfat
6-Fosfo-gluco
izomeraza

Fructozo-6-fosfat
Fosfofructokinaza-1

Fructozo-1,6-bisfosfat
Aldolaza

2 Trioze fosforilate
Piruvat
Glicoliza

glucozo-6-fosfat
dehidrogenaza

6-Fosfo-gluconolacton
lactonaza

Acid 6-fosfogluconic
6-fosfogluconat
dehidrogenaza

Ribulozo-5-fosfat
Calea pentozelor

Intensitatea caii pentozelor depinde de

starea fiziologic a celulei
calea pentozelor este indus de creterea

NADP
NADPH
Glicoliza este indus de creterea

NAD
NADH

 In hematii
H2O2

G-SH

Glutationperoxidaz

H2O

NADP+

G-S-S-G

Glutationreductaza

Glucozo-6-P

Glucozo-6-fosfat
dehidrogenaza

NADPH+H+

6-P-Gluconat

NADP+

6-fosfo-gluconat
dehidrogenaza

Ribulozo-5-fosfat

NADPH+H+

 Deficiene enzime
Deficiena genetic a transcetolazei - afinitatea extrem de
redus a acesteia pentru TPP (tiaminpirofosfat), duce la
tulburri neurologice i comportamentale

Deficiena de glucozo-6-fosfat dehidrogenaz, n special n

eritrocit, se exprim n susceptibilitatea crescut a eritrocitului la
hemoliz, determinat de scderea coninutului de G-SH.
-medicamente cu caracter oxidant (aspirin, antimalarice)
accentueaz deficiena enzimatic

 In procesul de transformare a glicerolului in

glucoz, primul intermediar glicolitic format
este:
A.Glicerol-3-P
B.Acidul 1,3-bisfosfogliceric
C.Gliceraldehid-3-P
D.Dihidroxiacetonfosfatul
E.Acidul piruvic

Glucoz
CITOSOL
Glucokinaza

H3PO4

ATP

Glucozo-6-fosfataza
(reticul endoplasmic)

ADP

Glucozo-6-fosfat
Fructozo-6-fosfat
Fosfofructokinaza-1

H3PO4

ATP
ADP

Fructozo-1,6-bisfosfataza

Fructozo-1,6-bisfosfat

Dihidroxiacetonfosfat
NADH+H+
NAD+

Glicerol-3-fosfat
Glicerolkinaza

ADP

Gliceraldehid-3-fosfat
P
NAD+
NADH+H+

1,3-Bisfosfoglicerat
ADP
ATP

3-Fosfoglicerat

ATP

Glicerol
2-Fosfoglicerat
enzime inactive
enzime inductibile

H2O

Fosfoenolpiruvat

 Eritrocitul i procur energia metabolic prin:

A.Sinteza de pentoze din Glucozo-6-P
B.Gluconeogeneza din aminoacizi
C.Conversia glucozei la lactat
D.Fosforilarea oxidativ cuplat cu ciclul Krebs
E.Conversia lactatului la Acetil~CoA

 Ce ci de metabolizare glucoz sunt

eseniale pentru eritrocit ???

Curs 7
Calea acidului glucuronic

Calea acidului glucuronic

 cale metabolic de degradare oxidativ

a glucozei
are loc n citosol.

glucozo-1-P
UTP i
UDP-glucozo-pirofosforilaza

UDP-glucoz
UDP-glucuronat

Glucoz

Glicozaminoglicani

Glucozo-6-P

CH2OH
H
OH

UTP

O H

PPa

HO

H
OH

O H
H

HO

O-P
H

HN

CH2OH
H

O
H

OH

Glucozo-1-P

OH

COO

2NAD
O
P

O
O

CH2

dehidrogenaz

CH2OH
O H

OH

H
OH

H
H

OH

UDP-galactoz

UDP-glucuronat
+ R-COOH
COO

Acid glucuronic
H

Acid L-gulonic

H
OH

D-xilulozo-5-fosfat
Calea pentozelor

2-ceto L-gulonolacton
Acid ascorbic

O O-CO-R
H

HO

H
H

OH

-Glucuronoconjugati

om, maimut, cobai

D-Xiluloz

OH

OH

L-xiluloz
L-gulono-lacton
Xilitol

O-UDP

H
O-UDP

Sinteza de
glicogen
Sinteza
glicoproteinelor

O H

H
OH
H

H2O
OH

HO

UDP-glucoz
Glicogen

2(NADH+H+)

Metabolizarea fructozei
Fructoza din diet:
fructe
miere
zaharoz

Posibiliti de transformare a fructozei

1.Transformarea fructozei n fructozo-6-fosfat.

Fructoz ATP

Hexokinaz
Fructozo - 6 - fosfat ADP
Glucoza= Ic

cantiti mici de fructoz pot fi metabolizate n

esutul adipos i n muchi.

2.Transformarea fructozei n fructozo-1-P

Fructokinaza
prezent n ficat
nu acioneaz asupra glucozei
activitatea ei nu este influenat de foame sau insulin
Aldolaza B
prezent n ficat
transform fructozo-1-P n 2 trioze

Glucoz
Hexokinaza
KM=0,1 mM

ATP
ADP

Gkucokinaza
KM=10 mM

Insulin
Glucagon

Glucozo-6-P
Insulin
AMP
Fructozo-2,6-P2

Fructozo-6-P
ATP

Fosfofructokinaza 1

ADP

Fructozo-1,6-P2

ATP
Citrat
Glucagon

Glucagon
Acetil-CoA
Acil-CoA
Alanin, ATP

Fosfoenolpiruvat
ADP
ATP

Piruvat

Piruvat kinaza
(activ defosfo)

Insulina
Fructozo-1,6-P2

Diet

NADH+H+

NAD+

D-Fructoz
Blocat n fructozurie
esential

D-Sorbitol

ATP
fructokinaza
ADP

Fructozo-1-fosfat
Blocat n intolerant
ereditar la fructoz

aldolaza B

D-Gliceraldehid
NADH + H+

alcool
dehidrogenaz

NAD+

Glicerol
ATP
ADP

Dihidroxiacetonfosfat
D-Glucoz

glicerol fosfat
dehidrogenaz

glicerol
kinaz

Glicerol-3-fosfat
Lipide

(gluconeogenez)

Gliceraldehid-3-fosfat

tiokinaze
ADP ATP

Glicogen

Piruvat sau Lactat

(fructoliz, analog glicolizei)

Lipsa reglrii transformrii fructozei n trioze

poate conduce la lactacidemie sau la
amplificarea lipogenezei

Generarea fructozei din glucoz

(calea poliolilor)
H

O
C

OH

HO

OH

OH

H2C

OH

Glucoz

aldoz reductaza

NADPH+H+
NADP+

H2C

OH

H2C

OH

HO

HO

OH

OH

OH

OH

H2C

OH

Sorbitol

sorbitol
dehidrogenaza

NAD+
NADH+H+

H2C

OH

OH

Fructoz

 Aldozoreductaza se afl n:
cristalin, retin, nervii periferici, ficat, rinichi,
placent, hematii i n celulele din ovare i
veziculele seminale (insulino independente)
Sorbitol dehidrogenaza, oxideaz sorbitolul
cu producerea fructozei, n celulele din ficat,
ovare, sperm i veziculele seminale

fructoza

sursa major de energie pentru spermatozoizi

n veziculele seminale
mitocondriile spermatozoizilor conin LDH
enzim exclusiv citosolic n alte celule

 Spermatozoizii pot metaboliza complet

fructoza la CO2 i H2O, prin combinare:
Fructoliz (citosol)
captarea lactatului n mitocondrii
oxidarea lactatului la: - piruvat
- acetil-CoA
- CO2 i H2O.
Nu mai sunt necesare navetele

 In hiperglicemie
n diabetul zaharat
activitatea aldozreductazei este foarte crescut
acumulare de sorbitol dar i depleie NADPH, cofactor
al glutation reductazei, enzim implicat n aprarea
antioxidant.
H

O
C

OH

HO

OH

OH

H2C

OH

Glucoz

aldoz reductaza

NADPH+H+
NADP+

H2C

OH

H2C

OH

HO

HO

OH

OH

OH

OH

H2C

OH

Sorbitol

sorbitol
dehidrogenaza

NAD+
NADH+H+

H2C

OH

OH

Fructoz

 In celulele cu sorbitol dehidrogenaza redus

sau absent
retin
cristalin
rinichi
celulele nervoase, sorbitolul este sechestrat n
celule determinnd modificri osmotice prin retenie
de ap

 Strile patologice asociate cu acest fenomen:

Cataracta
neuropatia periferic
afeciuni vasculare care pot duce la
nefropatie i retinopatie.

Corelaii clinice
Fructozuria esenial:
lipsa fructokinazei sau defecte ale acesteia
Intolerana ereditar la fructoz
scderea sau absena activitii aldolazei B.
acumulare de fructozo-1-fosfat
hipoglicemie sever dup ingestie de fructoz
(fructozo-1-fosfatul inhib enzima reglatoare
din glicogenoliz)

Metabolismul galactozei
Surse:
hidroliza lactozei alimentare, n intestin
conversia glucozei la galactoz
UDP-glucoza = intermediar n procesul de
transformare a galactozei n glucoz

Galactoza
galactokinaza

ATP
ADP

Galactozo-1-fosfat

Glucozo-1-fosfat
UDP-Glucoza
uridil
transferaza

Sinteza de cerebrozide,
gangliozide, GAG, glicoproteine

UDP-Galactoz
epimeraza

Glicogenn

UDP-Glucoza

glicogen sintaza

UDP

Glicogen(n + 1)
H3PO4
fosforilaza
rest de glicogen

Lactoza

Glucozo-1-fosfat
Glucozo-6-fosfat
ADP

HOH

ATP

H3PO4

Glucoz

Deficiene enzimatice n metabolismul

galactozei
a.Deficiena galactokinazei duce la
-galactozemie i galactozurie
clinic apare cataracta

galactoza intracelular
galactitol (poliol)
modificri osmotice
cataract la nivelul
cristalinului

 Deficiena uridil-transferazei duce la

alterri hepatice
Cataract
tulburri neuropshice

Consecinele deficienei:
acumulare de galactozo-1-fosfat (citotoxic) n ficat i
galactoz liber;
depleie celular de fosfat liber;
apar: icter, leziuni renale, cerebrale, deteriorare
mental, cataract, scdere n greutate