Sunteți pe pagina 1din 14

Fiziopatologia hipertensiunii portale

Dr. Gheorghe Blan

Introducere
Hipertensiunea portal, sindrom clinic frecvent ntlnit ntr-o multitudine de
spee de o larg diversitate, reprezint creterea patologic a presiunii venoase portale
i se constituie numitor comun al unor complexe procese fiziopatologice la originea
celor mai redutabile complicaii ale acestora. i legitimeaz identitatea n relaie cu
norme evolutive superpozabile, idependent de particularitile contextului lezional de
instalare, i reprezint unul dintre cele mai fascinante domenii n cercetarea clinicoexperimental , autentic provocare n nelegerea patogeniei i managementul
afeciunilor hepatice. Ciroza hepatic este particular prioritar n seria afeciunilor n
cadrul crora hipertensiunea portal ntrunete criteriile unei stri patologice cu
potenial autonom de ntreinere i progresie. Cunotinele referitoare la mecanismele
dezvoltrii hipertensiunii portale au o istorie ndelungat, ultimele decenii consacrnd
elemente de noutate, de real interes pentru posibilitile terapeutice concrete i pentru
tot attea sperane n practica clinic de viitor. S-au mbogit continuu i se relev n
prezent la dimensiunea unor detalii de biologie molecular n orizontul crora sunt
imaginate remedii farmacologice tot mai nuanate. O abordare analitic a
mecanismelor fiziopatologice implicate n hipertensiunea portal oblig la o scurt
rememorare a ctorva sumare date cu referire la suportul histologic i fiziologia
normal a circulaiei portale.
Fiziologia circulaiei portale
Fluxul sanguin hepatic, estimat la un debit de aproximativ 1,5 l/minut, este
asigurat ntr-un procent de 80-90% de circulaia portal, la norme reologice ilustrate
de o presiune medie de 5-8 mm Hg ( 1 ). Afluirea spre venele hepatice , teritoriu
vascular cu presiune medie similar sistemului cav inferior (1-2 mm Hg), susine un
gradient de presiune corespunztor, cu valori cuprinse ntre 4-6 mmHg. Imensa reea
de distribuie vascular intrahepatic, particularitile de perfuzie n teritoriul
arteriolo-capilar i, cu deosebire, cele legate de regimul de transfer transendotelial la
nivel sinusoidal gireaz un raport de rezisten pre/postsinusoidal remarcabil (49 : 1)
prin comparaie cu cel realizat n secvena pre/postcapilar n structura musculaturii
somatice (4 : 1). Stabilitatea raportului de rezisten este asigurat suplimentar prin

operabilitatea unor mecanisme reflexe de modulare compensatorie presional a


variaiilor temporale de flux n reelele paralele, venoas portal i arterial hepatic,
interrelaionate ( 2 ) . Creterea fluxului arterial hepatic la reducerea fluxului portal,
respectiv diminuarea n condiiile creterii presiunii sinusoidale, sunt procese reflexe
mediate de adenozin, acceptate a permite un control promt al regimului de perfuzie
hepatic. Achiziiile tiinifice din ultimul deceniu cu referire la rolul celulelor
endoteliale n reglarea tonusului vasomotor i homeostazia vascular n general, au
mbogit semnificativ nivelul de nelegere a modului de adaptare continu a
irigaiei zonale n diversele circumstane de expunere la stimuli fizici i chimici.
Hipertensiunea portal. Criterii de definiie
Evaluarea presiunii portale n practica clinic a reprezentat dintotdeauna un
obiectiv investigaional tentant. Imaginat tehnic i practicat pentru prima data n
,urm cu apte decenii ( Thomson i colab. citat de 1 ) msurarea direct, prin
cateterizare venoas, a permis i fundamentarea clasificrii moderne a hipertensiunii
portale (hipertensiune venoas portal presinusoidal, sinusoidal i postsinusoidal).
Dificultile aferente caracterului particular invaziv al tehnicii directe de msurare au
condus la propunerea variantei tehnice de msurare a gradientului de presiune venoas
portal (GPVP), definit ca diferena dintre presiunea venoas hepatic blocat
(PVHB) i liber msurat (PVNL) prin tehnica cateterizrii venei hepatice, parametru
ilustrativ prob n calificarea hipertensiunii portale ( 3 ). Din perspectiva datelor
anterior menionate menionate, GPVP (PVHB PVHL) normal, are valori cuprinse
ntre 4-6 mm Hg.
Hipertensiunea portal se constituie ca sindrom clinic n care gradientul de
presiune venoas portal prezint valori ce depesc 6 mm Hg. Valoarea critic de 12
mm Hg este considerat ca semnificativ pentru apariia complicaiilor hemoragice
prin efracie variceal.
Fiziopatologia hipertensiunii portale
nelegerea mecanismelor implicate n developarea hipertensiunii portale a
parcurs etape succesive, de complexitate progresiv. Considernd regimul de flux
vascular venos distribuit ntr-un ansamblu anatomic organizat ca organ parenchimatos,
prin omologarea contextului de aplicabilitate a legii Ohm, gradientul de presiune
venoas portal a fost asimilat ca expresie a produsului dintre fluxul sanguin portal i
rezistena vascular opus regimului de flux :
P =

Q x

ecuaie n care, P reprezint gradientul de presiune venoas portal, Q


fluxul n sistemul venos portal , iar R rezistena venoas portal, a reelei vasculare
hepatice i sistemului reelei colaterale porto-sistemice.
In context, o cretere a gradientului de presiune venoas portal este legitim
deductibil unor circumstane diverse rezumnd creterea fluxului portal, creterea
rezistenei vasculare sau asocierii ambelor condiii. Aprecierea speelor patologice n
care hipertensiunea portal este recunoscut ca verig patogenetic n dezvoltarea
unor complicaii redutabile, justific considerarea rezistenei la flux n sistemul port
ca factor primordial n hipertensiunea portal, creterea fluxului venos portal
contribuind subsecvent la meninerea i agravarea hipertensiunii portale.

Creterea rezistenei vasculare la flux reprezint factorul esenial n


generarea hipertensiunii portale, cu o pondere de aproximativ 60% . Modificrile
histopatologice hepatocitare , distorsiunile vasculare n septurile fibrotice care
circumscriu nodulii de regenare sau din procesele fibrotice pericelulare i
perivasculare i microtrombozele precum i defenestrarea endoteliului sinusoidal cu
apoziia colagen n spaiile Disse (capilarizarea sinusoidului hepatic) sunt evocatoare
impactului limitativ asupra complianei sistemului vascular, cu repercursiuni asupra
gradientului de presiune venoas portal, i definesc componenta fix a rezistenei la
flux . Constituite ntr-un proces continuu, lent, intervin n instalarea hipertensiunii
portale care , o perioad variabil de timp, poate evolua silenioas clinic. Intime
chiar, modificrile histopatologice i consecinele hemodinamice ale acestora sunt de
natur s amorseze mecanisme complexe n biologia sistemului celular endotelial,
asumat n prezent de fundamental importan n reglarea tonusului vascular
intrahepatic. Studiul lui Bhathal i Grossman cu referire la controlul hipertensiunii
portale prin medicaie vasodilatatoare, efectuat pe preparat hepatic perfuzat de
obolan, este, din punctul de vedere al contributivitii , studiul de valoare deopotriv
original i originar pentru termenii conceptuali actuali de abordare a hipertensiunii
portale. Sistemul celular endotelial produce o larg varietate de substane vasoactive
cu rol n reglarea fluxului vascular n microcirculaia sinusoidal i contribuie prin
efectele exprimate asupra structurilor contractile la creterea semnificativ a
rezistenei la flux. Structurile contractile cu impact vascular sunt reprezentate
deopotriv la nivel sinusoidal i extrasinusoidal , incluznd celulele musculare netede
din pereii vaselor intrahepatice (venule din aria portal), celulele stelate hepatice
activate (pericite cu extensii circumferenial perisinusoidale situate n spaiile Disse) i
miofibroblatii hepatici localizai n periferia nodulilor de regenare i septurile
fibroase. Dintre acestea, celulelor stelate hepatice li se atribuie n prezent contribuie
dominant n suplimentarea rezistenei la flux. Celulele stelate probeaz receptivitate
marcat la substane vasoactive vasocontrictoare ( endotelina -1, angiotensina II,
norepinefrina, prostaglandina F2, tromboxanul A2, trombina) i vasodilatatoare

(acetilcolina, peptidele vasointestinale, NO, CO, prostaglandina E2, adrenomedulina).


Prin consecinele asupra reologiei vasculare , procesul se constituie component
dinamic , potenial reversibil , a rezistenei la flux, reprezentnd uneori peste 40%
din totalul rezistenei vasculare la flux.
Considernd participarea secvenial a mecanismelor de reglare a fluxului
portal, n plaja posibilitilor de intervenie modulatorie a factorilor umorali anterior
menionai , componenta dinamic a hipertensiunii portale poate fi sistematizat
ca operant n egal msura prin creterea produciei de compui vasoconstrictori
i receptivitii reelei vasculare hepatice la aciunea acestora, sau scderea
eliberrii de compui vasodilatatori , respectiv a responsivitii vasculare.
Rolul factorilor vasoconstrictori n hipertensiunea portal ( creterea produciei/
exagerarea rspunsului vasomotor la agenii vasoconstrictori)
Sunt acumulate multiple dovezi care atest concentraii crescute la nivel local i
sistemice pentru o serie larg de factori neuro-umorali cu efect vasoconstrictiv n
hipertensiunea portal evolund n cadrul cirozelor hepatice (agoniti adrenergici,
endoteline, tromboxani, cysteinyl leucotriene, angiotensina II, urotensina II,
endocanabinoizi).
Agonitii adrenergici
Noerpinefrina, agonist alfa-adrenergic, probeaz concentraii crescute n ciroza
hepatic i determin creterea rezistenei vasculare intrahepatice, semnificativ
redus dup administrarea de prazosin (antagonist al agenilor alfa-adrenergici).
Deasemenea, methoxamina , alt agent agonist alfa-adrenergic determin un rspuns
vasoactiv marcat exprimat asupra patului vascular hepatic. Pe de alt parte,
isoproterenolul, agonist beta-adrenergic, amelioreaz semnificativ rezistena vascular
intrahepatic. n studii experimentale pe culturi de celule stelate hepatice ,
neuromediatorii sistemului nervos simpatic au fcut dovada att a creterii nivelului
de exprimare pentru adrenoreceptori ct i a enzimelor responsabile de sinteza de
cathecolamine. Suplimentar aciunii vasoconstrictoare directe, agonitii alfaadrenergici par s genereze eliberarea de acid arahidonic la nivel membranar,
favoriznd metabolizarea , cu formarea de compui derivai vasoactivi prostglandine, tromboxani i leucotriene.
Endotelinele

Endotelinele (ET) sunt peptide vasoactive cu puternic aciune


vasoconstrictoare, exprimat i asupra tonusului vascularizaiei hepatice n ciroza
hepatic. A fost documentat un nivel crescut plasmatic la endotelinelor la cirotici.
Sunt caracterizate trei tipuri distincte ale endotelinelor (ET -1, ET-2, ET-3), omologi
biochimici cu proprieti biologice mediate de dou categorii de receptori (ET-A i
ET-B). Endotelina-1 (ET-1) se remarc prin cea mai puternic aciune
vasoconstrictoare. Receptivitatea variabil i distribuia inegal n structurile
vasculoendoteliale relev faptul c efectele vasoactive ale endotelinelor au o
fundamentare complex. Efectul stimulativ al ET-1 asupra receptorilor ET-A din
structura musculaturii netede vasculare exprim efecte vasocontrictoare. Aciunea de
stimulare a receptorilor ET-B la nivelul celulelor endoteliale determin exprimarea
pronunat a nitric-oxid-sintetazei (eNOS), producerea de oxid nitric (NO) i efecte
vasodilatatoare. Suplimentar, pentru endotelina-1 sunt probate i efecte profibrogenetice sugestive pentru participarea deopotriv n constituirea de leziuni de
natur s consolideze creterea rezistenei pasive n circulaia portal la bolnavii cu
ciroz hepatic.
Tromboxanii
Tromboxanii (TX) sunt compui vasoactivi rezultai din acidul arachidonic,
n lanul de biosintez catalizat de sistemul enzimatic al ciclo-oxigenazelor (COX) .
Exprimate constitutiv, COX-1 i COX-2 sunt stimulate de factori similari celor care
activeaz izoforma constitutiv a eNOS. In acelai timp, manifestrile
vasoconstrictive ale circulaiei hepatice generate de methoxamin sunt asociate cu o
cretere a sintezei de TX A2, prin variaia similar a activitii COX-1.
Supraproducia de TX A2 intensific rspunsul vasoconstrictor la methoxamin,
contribuind la o cretere suplimentar a rezistenei patului vascular hepatic.
Cysteinyl leucotrienele (CT)
Reprezint deasemenea un grup de compui cu puternic aciune
vasoconstrictiv rezultai ntr-o succesiune de procese enzimatice de oxidare i
dehidrogenare ale acidului arachidonic, desfurate sub aciunea 5-lipoxygenazei (5LOX) . Creterea rezistenei vasculare intrahepatice se coreleaz cu niveluri crescute
ale CT i este este controlat prin administrarea de inhibitori ai 5-LOX. Fenomenul se
constituie ca argument pentru valabilitatea ipotezei c eicosanoizii derivai din
aciunea 5-LOX contribuie la creterea rezistenei vasculare intrahepatice la subiecii
cirotici.

Angiotensina II
Angiotensina II (AT- II) , octapeptid plasmatic cu puternice efecte
vasoconstrictoare sistemice, probeaz o cretere marcat i a rezistenei vasculare
intrahepatice. Nivelul seric ridicat al AT- II exprim activitatea crescut a reninei
plasmatice i amorsarea sistemului renin-angitensin-aldosteron, unanim acceptat
operabil n ciroza hepatic . Mai mult, AT- II n asociere cu factorul de cretere
vascular endotelial (FCVE) este dovedit a exprima i puternice efecte fibrogenetice i
de proliferare i activare a celulelor stelate hepatice, justificnd propunerea utilizrii
blocanilor de receptori de angiotensin n controlul progresiei leziunilor fibrotice n
ciroza hepatic. Blocanii receptorilor AT-II reduc rezistena vascular intrahepatic
dar, consecinele asupra tensiunii sistemice limiteaz folosirea lor ca ageni terapeutici
ai hipertensiunii portale din ciroza hepatic.
Urotensina II
Urotensina II (U-II) reprezint un peptid relativ recent identificat i n serul
bolnavilor cirotici, cu structur asemntoare somatostatinului , caracterizat prin
efecte vasoactive puternice, superioare ET-1. Determin vasoconstricie marcat
arterial i o la fel de intens vasodilataie a reelei mezenterice. Acioneaz prin
cuplare specific cu receptorul asociat proteinei G membranare.
Endocanabinoizii
Endocanabinoizii (canabinoizii endogeni) constituie o serie de liganzi lipidici
endogeni cu efecte vasoactive variabile, corelate dozelor. Arachidonil etanolamida
(anandamida) este cel mai bine caracterizat endocanabinoid pentru care au fost
dovedite efecte variabile (vasodilatator/vasoconstrictor), n relaie cu teritoriul
vascular examinat i nivelul concentraiei. Creterea rezistenei vasculare intrahepatice
este interpretat a fi corelat cu efecte stimulative a sintezei de TX A2.
Rolul factorilor vasodilatatori n hipertensiunea portal (reducerea
produciei/responsivitii vasomotorii la factori vasodilatatori)
Asigurarea unui regim de perfuzie zonal pe coordonate homeostazice
presionale presupune o flexibil , continu intervenie a unor factori
vasodilatatori produi la nivelul endoteliului vascular , ca rspuns la tendina
de cretere a volumului sanguin, presiunii sau concentraiei compuilor cu
efecte vasoconstrictoare. Procesul definete o funcie endotelial complex
care opereaz compensator variaiei presiunii ntr-un teritoriu vascular dat.

Creterea presiunii poate fi dedus ca expresie a disfunciei endoteliale


rezumnd incapacitatea de producere a factorilor vasoactivi compensatori
creterii celor vasoconstrictori din categoria celor anterior menionai. Din
acest punct de vedere, reducerea biodisponibilitii factorilor vasodilatatori
sau rspunsului vascular corespunztor la aciunea acestora pot avea un rol
semnificativ n creterea tonusului vascular. Disfuncia endotelial este
acceptat ca mecanism originar n constituirea hipertensiunii portale ca
expresie a incapacitii de acomodare a complianei patului vascular hepatic
la variaiile de debit postprandial i reducerii rspunsului dilatator vascular
la acetylcholin. ntre compuii vasodilatatori oxidul nitric (NO) este
recunoscut ca avnd rolul capital n contracararea efectelor compuilor
vasoconstrictori asupra circulaiei portale.
Oxidul nitric (NO)
Oxidul nitric reprezint un gaz hidrofob cu difuzibilitate liber
transmembranar i efecte autocrine i paracrine sectoriale. Are stabilitate limitat i
o durat de njumtire de 3-5 secunde fiind absorbit pe proteinele hemului .
NO este generat prin transformarea L-argininei n L-citrulin sub aciunea
enzimatic a NOS prezent sub trei izoforme : endotelial (eNOS), inductibil
(iNOS) i neuronal (nNOS). NOS endotelial este forma dominant exprimat la
nivelul endoteliului sinusoidal. NO generat la nivelul celulelor endoteliale
acioneaz asupra celulelor stelate hepatice (CSH) adiacente , activeaz guanylciclaza solubil, producia de cGMP i determin relaxarea CSH i vascular.
Aciunea iNOS i nNOS este similar i de pondere variabil. Biodisponibilitatea
NO este corelat cu nivelul de exprimare a activitii eNOS a crei reglare este
complex , deficiene putnd aprea la nivelul transcripiei, stabilitii mARN sau
prin tulburri porttranslaionale. Evocate ca ipoteze pornind de la nivelul normal al
proteinelor eNOS constatat in preparatele de ficat cirotic, aceste posibiliti sunt
parial probate. Este dovedit asocierea unui nivel sczut al activitii eNOS cu
exprimarea crescut a caveolinei i deficitar a calmodulinei, respectiv deficiene ale
tetrahidrobiopterinei, cofactor eNOS recunoscut, sau de activare a fosforilrii ENOS
prin Akt. In context, valabilitatea mecanismelor de reglare anterior menionate este
consacrat i prin rezultatele obinute n corectarea deficitului eNOS prin transfer
genic pentru eNOS i Akt, prin cuplare cu adenovirusuri, sau de activare a eNOS
dup administrarea de simvastatin, i ea promotor al fosforilar Akt-dependente a
ENOS . Corelat deficitului de sintez a NO prin exprimarea ineficient a eNOS,
statusul hipertensiv portal se dovedete suplimentar ntreinut i prin rezistena
demostrat a CSH la efectul de relaxare stimulat de NO i mediat de cGMP. Este
discutat deopotriv posibilitatea ca la imperformanele reglatorii s contribuie i

procesul degradrii crescute a NO cu formarea excedentar de piroxinitrii, prin


activitate deficitar a superoxiddismutazei. Speratele consecine practice terapeutice
referitoare la utilizarea donorilor NO n tratamentul hipertensiunii portale s-au
dovedit, pentru donorii nespecifici, compromise de efectele sistemice , cu
exacerbarea statusului hiperdinamic. Donorii specifici experimentai , NCX-1000
(derivat donor-NO al acidului ursodeoxycolic) i V-Pyrro-NO , par s probeze efecte
benefice n controlul creterii rezistenei vasculare hepatice fr afectarea
hemodinamicii sistemice.
Efectele biologice ale NO comport o abordare nuanat, raportat n egal
msur biodisponibilitii locale i sistemice i consecinelor activitii vasomotorii
evaluate n termeni globali. In contrast cu reducerea biodisponibilitii intrahepatice,
circulaia splahnic i sistemic exprim un nivel crescut al NO care contribuie la
scderea rezistenei vasculare i consolidarea sindromului hiperdinamic.
Monoxidul de carbon (CO)
Monoxidul de carbon este o molecul gazoas cu efecte relaxante asupra
musculaturii netede , sugerate ca posibil operante n reglarea fluxului sanguin
intrahepatic. Acioneaz deasemenea prin activarea guanyl-ciclasei i producerea de
cGMP . Rezult prin aciunea hem-oxygenazei (HO) asupra hemului. Sunt descrise
trei enzime izoforme , HO-1 (inductibil) , HO-2 , constitutiv parenchimului
hepatic i HO-3. Comparativ cu NO, aciunea relaxant a CO este mai redus, n
legtur cu un potenial activator al adenyl-ciclazei cu 50% mai slab dect al NO.
Hidrogenul sulfurat (H2S)
Hidrogenul sulfurat reprezint a treia molecul gazoas cu implicaii n
reglarea tonusului vascular. Producia endogen are loc prin aciunea a trei sisteme
enzimatice care realizeaz desulfhidrarea cysteinei, cystathion-gama-liaza
relevndu-se cu rol dominant. Efectul modulator asupra tonusului vascular este
expresia aciunii reglatorii a contractilitii celulei stelate hepatice. A fost dovedit
relaia ntre expresia redus a cystathion-gama-liazei i creterea rezistenei
intrahepatice.
Glucagonul
Glucagonul este evocat n acest cadru ca factor cu activitate vasodilatatorie
n legtur cu probarea unor nivele circulante crescute n ciroza hepatic, explicate
deopotriv prin metabolizarea deficitar i creterea produciei n celulele alfapancreatice. Efectul vasodilatatoar este realizat prin aciunea relaxant asupra

musculaturii netede vasculare i reducerea receptivitii la factori vasoconstrictori de


tipul norepinefrinei, angiotensinei II sau vasopresinei.
Endocanabinoizii
Prezentai anterior i pentru potenialul vasoactiv constrictiv exprimat prin
stimularea sintezei de TH A2, endocanabinoizii (anandamida) exercit efecte
vasodilatatoare mediate prin interaciunea cu receptorul CB1, structur receptor
cuplat proteinei G , cu distribuie central i periferic, consecinele hemodinamice
viznd prioritar regimul circulaiei splahnice i sistemice.
Ali ageni vasodilatatori
In ultimii ani, dei mai puin studiai, sunt discutai i ali compui cu efecte
vasodilatatoare.
Acizii biliari se regsesc n concentraii crescute n hipertensiunea portal
i s-au dovedit a proba efecte vasodilatatoare. Rolul lor contributiv n hipertensiunea
portal este insuficient elucidat iar participarea n susinerea statusului circulator
hiperdinamic, insuficient definit.
Controversat rmne i implicarea cii metabolice a peptidelor corelate
genei capsaicin-calcitoninei, neuropeptidelor, adenozinei, endotoxinei i
hormonilor gastrointestinali.

Creterea fluxului portal (vasodilataia arterial/hiperemia


splahnic) reprezint al doilea important factor n hipertensiunea portal.
Creterea fluxului portal contribuie la consolidarea i progresia
hipertensiunii portale, ca factor independent i n condiiile unei reele
vasculare intrahepatice compliante, neputndu-se constitui cauz
determinant. Ponderea contributiv poate fi dedus considernd faptul
persistenei hipertensiunii portale n condiiile dezvoltrii unei reele
colaterale semnificative porto-sistemice, cu posibiliti de deversare a unui
procent de peste 80% din fluxul portal. Fundamentarea patogenetic a
vasodilataiei arteriolare splahnice este raportat deopotriv unor niveluri
crescute circulante de compui vasodilatatori i hiporesponsivitii
sistemului vascular splahnic la substane vasoconstrictoare. Sunt evocai ca
avnd posibile implicaii numeroi compui vasoactivi : glucagonul,
peptidele intestinale vasoactive, acizii biliari, factorul de activare plachetar,
substana P, peptide corelate genei capsaicin-calcitoninei, peptidul

natriuretic atrial etc., nivelurile crescute circulante fiind cel mai plauzibil
corelate incapacitii de metabolizare n contextul insuficienei hepatice.
Pentru implicarea oxidului nitric i prostaciclinei sunt suportive dovezi
numeroase, studiile viznd n particular identificarea mecanismelor intime
care asigur producia excedentar a oxidului nitric. A fost probat creterea
eNOS i este discutat corelaia direct cu shear-stressul, factorul de cretere
vascular endotelial i cytokinele proinflamatorii. Deasemenea a fost
semnalat creterea factorului de necroz tumoral (TNF-alfa) i
tetrahidrobiopterinei , cofactor comun al TNF-alfa i eNOS. O influien
similar este atribuit i interveniei monoxidului de carbon, faptele
rezumnd baza raional a utilizrii agenilor beta-blocani neselectivi
adrenergici, vasopresinei i somatostatinului n tratamentul hipertensiunii
portale. Consecin acelorai niveluri crescute a factorilor vasodilatatori
menionai este apreciat i statusul circulator hiperdinamic ( creterea
debitului cardiac , frecvenei cardiace i volumului plasmatic, respectiv,
scderea presiunii arteriale i rezistenei vasculare sistemice). Evolutiv,
statusul circulator hiperdinamic apare subsecvent vasodilataiei splahnice i
determin distribuia anormal a volumului sanguin cu reducerea volumului
central (efectiv). Hipotensiunea arterial i reducerea volumului central
efectiv amorseaz sisteme de contrareglare (renin-angiotensin-aldosteron,
sistemul nervos simpatic, eliberarea non-osmotic de vasopresin) pentru
relansare presional (vasoconstricie, retenie de sodiu i ap). Receptivitatea
sczut la ageni vasoconstrictori explic progresia manifestrilor statusului
circulator hiperdinamic, persistena hipertensiunii intrahepatice i agravarea
stress-ului oxidativ, cu dezvoltarea insuficienelor de organ.
Concluzionnd, se impune subliniat faptul c hipertensiunea portal,
sindrom clinic cu potenial evolutiv autonom, comport sub raport fiziopatologic
procese dinamice complexe, iniiate pe coordonate histopatologice intrinseci
tablourilor lezionale ale hepatopatiilor cronice (care constituie n relaia de
definiie componenta mecanic, fix a rezistenei intrahepatice), ntreinute i
agravate de amorsarea disfunciei endoteliale i unei cascade de mecanisme
moleculare i celulare generatoare de vasoconstricie durabil n teritoriul
sinusoidal (component dinamic a rezistenei), respectiv vasodilataie progresiv
n circulaia splahnic (de natur s ntrein, mereu crescnde, cote ale debitului
portal a doua component dinamic a hipertensiunii portale) i sistemic , cu
instalarea statusului hiperdinamic , instalarea i dezvoltarea insuficienelor de
organ.

In termeni eseniali :
1. Hipertensiunea portal reprezint un sindrom clinic sever, cu
potenial evolutiv autonom numitor comun n hepatopatiile
cronice.
2. Este definit de creterea gradientului de presiune portal la valori
de peste 6 mm Hg.
3. Valori ale gradientului de presiune portal superioare valorii de
12 mm Hg (prag de semnificaie) sunt corelate cu exprimarea
clinic a complicaiilor.
4. Fiziopatologia hipertensiunii portale este complex i multifactorial
5. Relaia de definiie deductibil prin extrapolare din domeniul de
aplicaie al legii Ohm ( P = Q x R ; P = presiunea, Q = debitul, R
= rezistena ) evoc variaiile debitului portal i rezistenei
intrahepatice ca factori eseniali n iniierea, dezvoltarea i
consolidarea hipertensiunii portale.
6. Rezistena intrahepatic se constituie prin pondere i prioritate n
secvenialitatea instalrii ca factor principal n fiziopatologia
hipertensiunii portale.
7. Rezistena intrahepatic este dublu condiionat, relevndu-se
printr-o component fix (substituit impactului transformrilor
fibrogene i angiogenezei intrahepatice), dominant n economia
ecuaiei (aprox. 60%) i o alta dinamic, potenial reversibil
subsumat comportamentului vasoconstrictiv al circulaiei
sinusoidale intrahepatice (aprox. 40%).
8. Vasocontricia sinusoidal exprim consecinele interveniei unor
multipli factori vasoactivi (ET-1, norepinefrina, AT-II, U-II, TX
A2, leucotriene, endocanabinoizi etc.), generai ntr-o cascad de
procese moleculare i celulare, declanate de dezechilibrul funciei
endoteliale i insuficiena compensatorie a altora (NO, CO, H2S
etc.), aferent n egal msur sintezei reduse, metabolizrii
excesive sau hiporesponsivitii structurilor contractile la aciunea
lor vasodilatatoare.
9. Creterea fluxului portal constituie al doilea factor contributiv n
dezvoltarea, meninerea i agravarea hipertensiunii portale;
evoluiaz deopotriv dinamic, potenial reversibil i reprezint
consecina hiperproduciei de compui vasodilatatori ( n
principal NO, prin intervenia complex a fenotipurilor sistemelor

enzimatice NOS) i diminurii rspunsului sistemului port la


ageni vasoconstrictivi.
10. Statusul hiperdinamic sistemic, consecin a hiperproduciei de
factori vasodilatatori deturnai n circulaia general prin amplele
reele colaterale portosistemice n condiiile unor active procese
angiogenetice , consolideaz statusul hipertensiv portal, iar prin
creterea volumului plasmatic, frecvenei i debitului cardiac
amplific i agraveaz fluxul splahnic, favoriznd instalarea
insuficienelor de organ.

Bibliografie
1. Kapoor D., Sarin S.K. Pathophysiology of portal hypertension. J.
Gastroenterol. Hepatol. 2002; 17 : S482-S487
2. Lautt W.W., Greenway C. Conceptual review of hepatic vascular bed.
Hepatology 1987; 7 : 952-963
3. Groszmann R.J., Wongcharatrawee T. The hepatic venous pressure
gradient : anything worth doing should be done right. Hepatology
2004 ; 39 :280-283

1. Laleman W., Van Landeghem L., Wilmer A., Fevery J., Nevens F.
Portal hypertension : from pathophysiology to clinical practice. Liver
International 2005 ; 25 : 1079-1090
2. Rogriguez-Vilarrupla A., Fernandez M., Bosch J., Garcia-Pagan J.C.
Current concepts on the pathophysiology of portal hypertension. Ann.
Hepatol 2007; 6 (1) : 28-36
3. Garcia-Tsao G. Portal hypertension. Current Opinion in
Gastroenterology 2002 ; 18 : 351-359
4. Shah V. Molecular mechanisms in the patogenesis of cirrhotic portal
hypertension : focus on nitric oxide. J. Gastroenterol. Hepatol. 2004 ;
19 : S145-S149
5. Langer D.A., Shah V.H. Nitric oxide and portal hypertension :
Interface of vasoreactivity and angiogenesis. J. Hepatol. 2006 ; 44 :
209-216
6. Kemp W., Krum H., Colman J., Bailey M., Yandle T., Richards M.,
Roberts S. Urotensin II : a novel vasoactive mediator linked toc hronic

liver disease and portal hypertension . Liver International 2007 ; ISSN


1478-3223
7. Fiorucci S., Antonelli E., Tocchetti P., Morelli A. Treatment of Portal
Hypertension with NCX-1000, a Liver-Specific NO donor. A Review
of Its Current Status . Cardiovascular Drug Reviews 2004 ; Vol. 22, 2
: 135-146
8. Iwakiri Y., Groszmann R.J. Vascular endothelial dysfunction in
cirrhosis. J. Hepatol. 2007; 46 : 927-934
9. Noguchi N., Teramoto K., Ochiai T., Irie T., Kudou A., Kurokawa T.,
Nakamura N., Tanaka S., Kawamura T., Arii S. The close
participation of ET-1 and NO in human hepatic hemodynamics.
Hepatology Research 2006 ; 36 : 86-93
10.Ersoy Y., Bayraktar N.M., Mizrak B., Ozerol I.H., Gunal S., Aladag
M., Bayindir Y. The level of endothelin -1 and nitric oxide in patients
with chronic viral hepatitis B and C and correlattion with
histopathological grading and staging. Hepatology Research 2006 ;
34 : 11-116
11.Tamaki Y., Yoneda M., Sato K., Yokohama S., Haneda M.,
Nakamura K. Repeated administrations of concanavalin A induce Th
1 to Th 2 cytokine shift and tolerance against liver injury in mice.
Hepatology Research 2006 ; 35 : 242-249
12. Yoshiji H., Kuriyama S., Noguchi R., Ikenada Y. and co.
Angiotensin-II and vascular endothelial growth factor interaction
plays an important role in rat liver fibrosis development. Hepatology
Research 2006 ; 36 : 124-129
13.Sakamoto M., Ueno T., Nakamura T., Sakata R., Hasimoto O.,
Torimura T., Sata M. Improvement of portal hypertension and hepatic
blood flow in cirrhotic rats by oestrogen. Eur. J. Clin. Invest. 2005; 35
: 220-225
14. Pomier-Layrargues G. Hepatic venous pressure gradient
measurement : is it mandatory in the management of portal
hypertension ? J. Gastroenterol. Hepatol, 2004 ; 19 : S158-S161
15.Boyer Th. D. HVPG measurement : it os mandatory for the
management of portal hypertension ? Con. J. Gastroenterol.
Hepatol. 2004; 19 : S162-S164
16.Lubel J.S., Angus P.W. Modern management of portal hypertension.
Int. Med. J. 2005; 35 : 45-49
17.Bosch J., Garcia-Pagan J.C. Complications of cirrhosis. I. Portal
hypertension. J. Hepatol. 2000 ; 32 (Suppl.) : 141-156

18.Denk H. Pathology of portal hypertension. J. Gastroenterol. Hepatol.


2004 ; 19 : S346-S348
19.Rockey D.C. Vascular mediators in the injured liver. Hepatology 2003
; 37 : 4-12
20.Graupera M, Garcia-Pagan J.C., Titos E., Claria J., Massauguer A.,
Bosch J. and co. 5-lipohygenase inhibition reduces intrahepatic
vascular resitance of cirrhotic rat livers : a possible role of cysteinylleucotrienes. Gastroenterology 2002 ; 122 : 387-393
21.Ballet F., Chretien Y., Rey C., Poupon R. Differential response of
normal and cirrhoitic liver to vascular agents a study in the isolated
perfused rat-liver. J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 1988 ; 244 : 283289
22.Bhathal P.S., Grossman H.J. Reduction of the increased intrahepatic
vascular resistance of the isolated perfused cirrhotic rat liver by
vasodilators. J. Hepatol. 1985 ; 1 : 325-337
23. Lautt W.W., Greenway C.V., Legare D. J. Effect of hepatic nerves,
norepinephrine, angiotensin and elevated central venous-pressures in
cats. Microvascular Research 1987 ; 33 : 50-61
24.Cassiman D., Roskams T. Beauty is in the eye of the beholder :
emerging concepts and pitfalls in hepatic stellate cell research. J.
Hepatol 2002 ; 37 : 527-535
25.Friedman S.L. Seminars in medicine of the Beth Israel Hospital
Boston. The cellular basis of the hepatic fibrosis. Mechanisms and
treatment strategies. N. Eng. J. Med. 1993 ; 328 : 1828-1325
26.Moller S., Gulberg V., Henriksen J.H., Gerbes A.L. Endothelin-1 and
endothelin-3 in cirrhosis : relations to systemic and splahnic
haemodynamics. J. Hepatol 1995 ; 23 : 134-144
27.Pinzani M., Vizzutti F. Reversible factors in portal hypertension. J.
Gastroentero. Hepatol. 2004 ; 19 : S155-S157