Rspunsul

imun

Rspunsul imun
reea complex nalt interactiv ce
ia decizii pe baza informaiilor
primite din:
exteriorul organismului (ageni
patogeni sau substane inofensive)
esuturi normale i patologice
flora bacterian normal

Filozofia rspunsului imun

keep life going
Identific i neutralizeaz
pericolul
Dac nu l poi elimina f un
compromis, ncerc s trieti cu el

Rspunsul imun antiinfecios

Dac nu poate elimina patogenul l
izoleaz, i delimiteaz aria de
aciune
Granulomul TBC
Hepatita cronic

Filozofia rspunsului imun

tolereaz self-ul i nonself-ul non-infecios
cel puin ncearc, f un
compromis, altfel apare boala

Compromisul se face n toate bolile

inflamatorii cronice

Principiu nclcat n rejetul de gref!

Filozofia rspunsului imun

pstreaz integritatea
tisular

Aprarea integritii tisulare

Keep away factors
Wash away factors
Supressive factors

Keep away factors

IgA
secretor

mucus, tuse, micarea cililor

Wash away factors

Limfocitele
atac epiteliul
inflamat i
determin
apoptoza
acestuia ! cu
excepia
stratului bazal

Limfocitele deschid jonciunile

strnse ale epiteliului i
inflamaia din esuturi se
scurge n lumen

Epiteliul se reface prin proliferarea

celulelor din stratul bazal

Filozofia rspunsului imun

keep life going n armonie cu
mediul extern i intern chiar n
prezena bolii

Rspunsul imun

fiziologic i patologic

particulariti regionale

Rspunsul imun
motenit (nnscut) i
adaptativ (specific)

celular i umoral
(mediatori solubili)

RI motenit (nnscut) = receptori

i sisteme efectorii
RI adaptativ = celula prezentatoare
de antigen, limfocitele T i B,
anticorpii (imunoglobulinele)
!! Sistemul efector se suprapune cu
cel al sistemului imun nnscut

Agent patogen
RI nnscut

Activare i
modulare

Eliminare

RI adaptativ

Sistemul imun nnscut

Rol crucial n aprarea antiinfecioas
i antitumoral

Componente
Receptori = PRR (pattern-recognition
receptors)
Sisteme efectorii
Bariere celulare (tegumente, mucoase)
Substane solubile: peptide
antimicrobiene, complementul, citokine
Celule: PMN, macrofage, celulele NK,
limfocitele intrapiteliale, mastocite

Recunosc:

PRR

PAMPS (pathogen-associated molecular

pattern) = pattern-uri microbiene comune,
bine conservate i eseniale pentru microbi
Celule proprii organismului
denaturate/necrotice/tumorale ce exprim
molecule anormale sau membranare
fosfolipide degradate

PRR - clasificare
solubili
transmembranari
citoplasmatici

PRR solubili
Pentraxine - proteina C reactiv, amiloidul
seric P, PTX3 (proteine de faz acut)
Colectine
MBL (mannan-binding lectin)
Proteinele surfactantului alveolar
Ficoline
Opsoninizeaz patogenul sau celula
apoptotic urmat de eliminare prin
activarea complementului i fagocitelor

Ce recunosc PRR solubili

CRP fosforilcolina i fosfatidiletanolamina
MBL carbohidrai cu manoz i
fructoz terminal
SP-A i SP-D: variate structuri microbiene
Ficoline componente ale peretelui
celular al bacteriilor Gram pozitive

PRR transmembranari
Receptorii de tip scavenger
Lectine tip C

Receptori pe suprafaa
fagocitelor ce favorizeaz
creterea captrii antigenului

Receptorii de tip scavenger

Favorizeaz fagocitoza microbilor de
ctre macrofage

Mediaz captarea lipidelor oxidate cu

formarea celulelor spumoase

Lectinele de tip C
recunosc glucide
exprimate pe DC imature i ndeosebi pe
DC mature
n segmentul citoplasmatic conin secvene
activatorii (ITAMs) i inhibitorii (ITIMs)
ce activeaz ci de semnalizare i expresia
anumitor gene

Transmembranari
Receptorii de tip Toll

TLR
recrutare proteine adaptoare
recrutare/activare proteinkinaze
activarea factorilor de transcripie nuclear
Sintez citokine/chemokine proinflamatorii,
molecule de adeziune, molecule costimulatorii, citokine antivirale

Activarea TLR este un proces

supravegheat de numeroase
sisteme contrareglatorii!!
Activarea necontrolat a TLR este unul
din mecanismele patogenice ale ocului
septic, n poliartrita reumatoid, n atacul
acut de gut, etc.

Receptorii de tip Toll

TLR 1 i 6 (TLR 2) recunosc lipopeptide
(germeni Gram pozitivi i virus herpes simplex)
TLR3 recunoate ADN i ARN dublu catenar
TLR4 recunoate LPS (prin cuplare cu CD14)
TLR5 recunoate flagelina
TLR 7 i 8 recunosc ARN i ADN monocatenar
TLR9 recunoate motivul CpG (ADN baterian)

Receptorii de tip Toll

Localizarea reflect natura ligandului!!
TLR antibacterieni (2, 4, 5) sunt localizai
n membrana celulei
TLR antivirali (3, 7, 8 i 9) sunt localizai
n compartimentele intracitoplasmatice
endozomale/lizozomale

Intracelulari
NOD-1, NOD-2 i NALP 3
RIG-1 i MDA5

Recunosc virusuri i bacterii cu

localizare intracelular, acizi
nucleici virali, etc.

NOD 1 i NOD 2
NOD 1 exprimat n majoritatea
esuturilor
NOD 2 exprimat n monocite, granulocite,
celule epiteliale
Expresia NOD este stimulat prin liganzii
TLR i prin citokine

Activarea NOD
Induce sinteza de citokine proinflamatorii
din celule dendritice i macrofage
Induce sinteza de IL-8 din celulele
epiteliale cu aflux de PMN
Induce sinteza de peptide antimicrobiene

RIG i MDA-5
Expresia lor este stimulat prin interferon

Induc sinteza de interferon-

Rol major n protecia antiviral a

majoritii celulelor

Sisteme efectorii
Complementul
Peptidele antimicrobiene
Citokine, chemokine
Fagocitele
Limfocitele intraepiteliale
Celulele NK
Barierele epiteliale

Complementul
30 proteine serice sintetizate n ficat
i monocite
Funcii principale
opsonizare
recrutare fagocite
bacterioliz

Complementul - activare
Calea clasic
iniiat de IgG sau IgM
Calea lectinic
iniiat de MBL
Calea altern
iniiat de microbi: streptococ, pneumococ,
meningococ, H. influenzae, salmonella, E. Colli

Complementul - activare
Calea final comun
C3b se leag ca opsonin de suprafaa
bacteriilor i favorizeaz fagocitoza
C3b cliveaz C5 n C5a i C5b; C5b
formeaz mpreun cu C6,C7,C8,C9
complexul de atac membranolitic

Complementul funcia de
opsonizare
C3b se leag de CR1 de pe fagocite

iC3b se leag de CR3 de pe fagocite

Complementul funcia
proinflamatorie
C3a stimuleaz eliberarea medular de
granulocite
C5a este puternic chemoatractant pentru
monocite, PMN, eozinofile
C5a stimuleaz expresia CR i capacitatea
microbicid a fagocitelor
C3a, C4a i C5a degranuleaz bazofilele i
mastocitele
C5a determin agregarea PMN

Complementul funcia
microbicid
Are loc prin complexul de atac
membranolitic C5b-C9
Lizeaz membrana bacteriilor Gram
negative, unele nveliuri virale i unele celule
infectate viral

Peptidele antimicrobiene
defensinele: , 1-4,
Lizozim
Cathelidicina (LL-37)

Defensinele
-defensinele sunt exprimate de celulele
epiteliale din mucoasa digestiv i
respiratorie i keratinocite
-defensinele sunt coninute n granulele
azurofile ale PMN, n celulele NK i LTC
expresie constitutiv sau indus prin
TLR 2 sau 4, IL-1 i TNF-

Defensinele
Efect antimicrobian prin ruperea
membranei microbiene

Funcii imunomodulatorii

Mecanisme de evaziune
antimicrobian fa de defensine
Capsula polizaharidic a microbilor
limiteaz accesul defensinelor la membran
Stafilokinaza neutralizeaz -defensinele din
PMN

Funciile imunomodulatorii ale

defensinelor
Chemoatracie DC imature, LT cu memorie,
PMN
HBD-2 activeaz DC imature via TLR-4 cu
maturarea lor
Chemoatracie i degranulare mastocite

Lizozimul
Eliberat din granulele fagocitelor dup
stimulare prin TLR
Lezeaz peptidoglicanul din peretele
bacterian

Cathelidicina (LL-37)
Eliberat din PMN i celule epiteliale
Spectru larg antimicrobian, inclusiv
lentivirusuri
Chemotactic pentru neutrofile, monocite,
limfocite T
Proprieti angiogenetice

Citokine

IL-1, TNF-, IL-6

Rol important n rspunsul imun nespecific

acut antimicrobian
Rol major n ocul septic
IFN- i IFN-
Rol antiviral
IFN-
Stimuleaz macrofagele

Citokine
IL-15 i IL-2
Stimuleaz proliferarea i activitatea
celulelor NK
IL-12
Sintez de IFN- din celule NK i limfocitele
T
IL-10 i TGF-
Controlul inflamaiei