Sunteți pe pagina 1din 11

INFERTILITATEA ENDOCRINA

Definitii:
Infertilitatea = Incapacitatea unui cuplu de a concepe dupa 1 an de contacte sexuale
neprotejate (daca femeia < 34 ani) sau dupa 6 luni (daca femeia > 35 ani).
Fecundabilitate = probabilitatea de a obtine o sarcina in timpul unui ciclu mentrual
normal.
Fecunditate = probabilitatea de a duce la termen o sarcina obtinuta in cursul unui ciclu
menstrual normal.
Primara/Secundara
Epidemiologie:
Infertilitatea afecteaza 10 15% din cuplurile de varsta reproductiva.
Incidenta ei a crescut in ultimii 50 de ani datorita utilizarii contraceptiei si amanarea
sarcinii: 20% dintre femei au prima sarcina dupa 35 ani.
Fecundabilitatea este mult mai mica la femeile > 35 ani prin:
- scaderea rezervei ovariene
- scaderea calitatii ovulelor (ovocitele imbatranite pot avea disfunctie meiotica
si anomalii cromozomiale)
- cresterea ratei de avort spontan
De aceea, la aceasta categorie de paciente se asteapta doar 6 luni pt diagnostic si
investigatii. In plus, raspunsul la tratament ar putea fi suboptimal datorita diminuarii
rezervei ovariene.
Etiologia:
Afectarea integritatii morfo functionale a:
- axului hipotalamo hipofizar
- gonadei
- cailor genitale
40% - infertilitate feminini
40% - infertilitate masculina
20% - cauza necunoscuta (NIC = normal infertile couples)
15% dintre cupluri au > 1 cauza de infertilitate
Infertilitatea feminina:
Etiologie:
- endocrina: anovulatia
- ginecologica: - cervicala:

stenoza

interactiune anormala spermatozoizi mucus


(in perioada ovulatorie, cand mucusul cristalizeaza in feriga, formeaza microcanalicule
prin care trec spermatozoizii si sufera in acelasi timp si fenomenul de capacitatie;
mucusul actioneaza in acelasi timp si ca un filtru, oprind spermatozoizii anormali si
detritusurile celulare)
- uterina: defecte congenitale
endometrite
fibroame submucoase
- tubara: obstructie in boala inflamatorie pelvina
- endometrioza
Cauzele ginecologice de infertilitate pot coexista cu anovulatia si de aceea trebuie
cunoscute, diagnosticate si tratate, pentru a obtine sarcina.
Infertilitatea endocrina = ANOVULATIA: 25% din cazurile de infertilitate
Etiologie:
Cu estrogeni absenti:
- cauza ovariana - insuficienta ovariana primara:
- fiziologica = menopauza
- patologica: - genetica: ex: sd cromozomului X fragil
- autoimuna (ovarita autoimuna)
- iatrogena (castrare chirurgicala, chimica cu
agonisti/antagonisti GnRH, post-chimio sau
radioterapie)
- infectioasa
- rezistenta la gonadotropi
- cauza hipofizara: - genetica: - mutatia genei receptorului pt GnRH rezistenta la
GnRH
- mutatia genei FSH FSH plasmatic scazut
- mutatia PROP-1 deficit combinat de gonadotropi,
TSH, GH, PRL
- hiperprolactinemia
- compresie tumorala
- infiltrare in boli granulomatoase
- autoimuna (hipofizita autoimuna)
- ischemie necroza hemoragica (sd Sheehan)
- infectii
- iatrogen (postchirurgical, postradioterapie hipofizara sau de regiune
cervicala)
- cauza hipotalamica: - genetic: sd Kallmann
- amenoreea hipotalamica functionala:
- atlete
- tulburari de alimentatie (anorexie, bulimie)
- stress (psihic, boli cronice, scadere ponderala
importanta)

- deficit de GnRH prin: - defecte congenitale de linie mediana


(cheilognatopalatoschizis)
- compresie prin craniofaringiom si alte
tumori
- infiltrare (hemocromatoza, sarcoidoza)
Cu estrogeni prezenti:
- boli cu hiperandrogenism:

- SOP
- sindrom adreno-genital congenital
- tumori virilizante ovariene sau adrenale
- sindrom/boala Cushing

- hiper/hipotiroidie
- insuficienta corticosuprarenala primara
I. Insuficienta ovariana
Fiziologica (menopauza)
Insuficienta ovariana primara datorata epuizarii rezervei de foliculi ovarieni primordiali:
- lent progresiva pana cand nr de ovocite ramase = aprox 25.000 (~ 37,5 ani)
- ulterior se accelereaza considerabil (in lipsa acestei accelerari menopauza s-ar
produce la 71 ani)
- fertilitatea este mult redusa cu 10 ani inaintea menopauzei
Prematura (Menopauza precoce)
Genetica
Ambii cromozomi X normali sunt necesari pentru mentinerea ovocitelor in timpul
embriogenezei.
- Absenta unui cromozom X duce la agenezie ovariana: sd Turner
- In caz de mozaicism 45XO/46XX, ovarul este disgenetic, se produce sexualizarea
pubertara dar menopauza este precoce
- Existenta unor anomalii la nivelul cromozomului X duce la atrezie foliculara accelerata.
Genele implicate in foliculogeneza se afla pe bratul lung, deletiile genelor localizate in
apropierea centromerului duc la afectarea mai severa a fenotipului, pe cand cele
localizate distal determina menopauza precoce si infertilitate, exemplu: sd
cromozomului X fragil
Autoimuna
Ovarita autoimuna in cadrul sindroamelor poliglandulare autoimune.
Nu exista teste standardizate pentru dozarea anticorpilor anti-ovarieni.
Cand exista suspiciunea etiologiei autoimune este obligatoriu screenigul pentru posibila
afectare tiroidiana si adrenala.
Rezistenta la gonadotropi
Histologic:
- fara infiltrare limfo-plasmocitara (exclude etiologia auto-imuna)

- prezenta foliculilor ovarieni in numar corespunzator (cauza nu e epuizarea


rezervei foliculare)
Rar, investigatiile de rutina nu includ biopsia ovariana
Diagnosticul e de excludere, bazat pe aspectul ecografic de ovar cu numar normal de
foliculi.
II. Insuficienta hipofizara
Infertilitatea este consecinta deficitului de gonadotropi.
Izolat: hipogonadism hipogonadotrop de cauza genetica:
- mutatia genei receptorului pt GnRH rezistenta la GnRH
- mutatia genei FSH FSH plasmatic scazut
Asociat cu deficitul altor hormoni hipofizari
- genetic (mutatia Prop-1)
- invaziv
- celulele gonadotrope sunt primele afectate
- infiltrativ
- insuficienta gonadica secundara este una dintre primele
- autoimun
manifestari in patologia hipofizara
- infectios
- exceptie: hipofizita autoimuna (femeile pot avea insuficineta
- iatrogen
tiroidiana si adrenala dar ciclu menstrual regulat)
III. Insuficienta hipotalamica
Infertilitatea este consecinta deficitului de GnRH prin:
- patologie hipotalamica
- compresia tijei hipotalamo-hipofizare
Sindromul Kallmann
- mutatia genei Kal 1 de pe cromozomul X transmitere X-linkata
- mutatia genei Kal 2 (R1 pt FGF) de pe cromozomul 8 transmitere AD
- mutatia genei Kal 3 (R2 pt prokineticina) de pe cromozomul 20 transmitere
AD
Amenoree hipotalamica functionala
Se caracterizeaza prin scaderea frecventei si amplitudinii pulsatiilor GnRH scaderea
secretiei de LH si FSH cu raport FSH/LH > 1 (prepubertar) si hipoestrogenism.
Mecanisme posibil implicate:
1. Leptina: - in hipotalamus exista receptori pentru leptina
- stimuleaza pulsatiile GnRH
- poate explica amenoreea hipotalamica la pacientele cu scadere
ponderala majora, anorexie nervoasa, atlete (masa adipoasa redusa)
2. CRH: - in concentratii crescute inhiba GnRH
- poate explica amenoreea hipotalamica in stress: psihic, efort fizic
intens (atlete), anorexia nervoasa (componenta psihica importanta)
Este reversibila, dar reversibilitatea e redusa daca tulburarea functionala se instaleaza in
timpul maturarii pubertare a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian.
Hiperprolactinemie

- perturba pulsatiile fiziologice ale GnRH


- nivelele plasmatice ale FSH-ului si LH-ului sunt normale dar este alterata
pulsatilitatea secretiei si lipseste peak-ul LH preovulator
IV. SOP mai multe amanunte cu rezistenta la insulina, etiopatogenia SOP? ????
Este cauza a aproximativ 75% din cazurile de infertilitate anovulatorie.
Perturbarea foliculogenezei in SOP apare prin mai multe mecanisme:
1. Hiperestrogenismul aciclic:
- concentratia de estradiol este cvasiconstanta si egala cu concentratia din faza
foliculara mijlocie a unui ciclu menstrual normal
- secretie dintr-un nr crescut foliculi evolutivi si aromatizare periferica a excesului
de androgeni
- lipseste peak-ul din ziua 12 a ciclului menstrual care determina prin feed-back
pozitiv peak-ul de gonadotropi care declanseaza ovulatia
2. FSH-ul supresat cronic:
- prin hiperestrogenism si concentratii crescute de inhibina B
- nu se produce selectia foliculului dominant si toti foliculii intra in atrezie
3. Hiperandrogenism: induce atrezie foliculara
In sd adreno-genital congenital si tumorile virilizante adrenale/ovariene:
- hiperandrogenismul perturba foliculogeneza
- expunerea ovarului la concentratii crescute de androgeni duce la transformarea
lui polichistica
V. Sindromul Cushing
Infertilitatea apare prin:
- hiperandrogenism din sursa adrenala
- inhibarea nespecifica a secretiei hipofizare de gonadotropi de catre concentratiile
crescute de cortizol
VI. Hiper/hipotiroidie
Hipotiroidie: - asociaza hiperprolactinemie (TRH PRL )
Hipertiroidie: - hipercatabolizarea gonadotropilor circulanti cu abolirea peak-ului LH
Diagnosticul ovulatiei
Absenta ovulatiei este evidenta in cazurile cu amenoree prin insuficienta ovariana
primara, secundara sau tertiara. (Nu cred ca trebuie detaliat cu analize pt diagnosticul
patologiei hipofizare sau hipotalamice. Daca trebuie, ar merge inainte de diagnosticul
ovulatiei) ????
Ca regula generala:
- o femeie cu ciclu menstrual regulat are ovulatie
- ciclu menstrual neregulat nu exclude ovulatia
Diagnostic retrospectiv:
1. Urmarirea ecografica:
- se monitorizeaza cresterea foliculului

- aspectul de folicul postovulator: - colaps cu micsorare si contur neregulat


- lichid in fundul de sac Douglas
- aspectul de corp galben: imagine hipoecogena, margini neregulate, ecouri interne,
vascularizatie crescuta periferic (in coroana)
2.Dozarea in ziua 21 a progesteronului seric (10ng/ml) si a complexului pregnantriol
(>4mg/24 ore)
3. Curba temperaturii bazale:
- preovulator, t < 36,7C
- la 1-2 zile postovulator: t creste cu 0,2C
- latenta este data de timpul necesar progesteronului de a atinge un nivel suficient pentru
a-si exercita efectul hipertermizant asupra hipotalamusului
4. Biopsia endometriala in faza luteala: arata modificari secretorii proportionale cu durata
expunerii la progesteron
5. Clasic: - mucusul cervical: scaderea filantei si disparitia cristalizarii in feriga
- frotiul cito-vaginal: IA = 50% in ziua 14
Diagnostic prospectiv
Detectarea peak-ului de LH, ovulatia survenind la 12-24 ore de la acesta.
Exista cazuri in care ovulatia se produce dar apare un defect de faza luteala: secretia
progesteronului este insuficienta cantitativ sau ca durata. Consecinta: endometrul este
insuficient pregatit pentru implantare in momentul cand blastocistul ajunge in uter.
Nu exista o definitie unanim acceptata a acestei tulburari si nici criterii clare de
diagnostic dar se considera sugestiv:
- o diferenta mai mare de 2 zile intre ziua ciclului menstrual si aspectul
endometrului la biopsia endometriala
- progesteron < 10ng/ml la mijlocul fazei luteale
Tratament: INDUCEREA OVULATIEI
SOP
Clomifen citrat (Clostilbegyt, Ova-mit cp 50/100mg)
- ligand nesteroid al receptorului estrogenic cu actiune mixta agonista si antagonista
- legarea la receptor semnalizeaza un deficit de estrogeni descarcare GnRH
gonadotropi stimuleaza foliculogeneza, hormonogeneza si ovulatia
- tratamentul se incepe oricand in amenoree (dupa un test de sarcina in prealabil) sau in
ziua a 5-a a unei menstre induse cu progestativ sau cu contraceptive orale
- 50mg/zi x 5 zile
- in ziua a 7-a de la ultima doza peak estradiol
- in ziua a 14-a de la ultima doza recoltare progesteron pentru documentarea ovulatiei
- se recomanda contact sexual la fiecare 2 zile in urmatoarele 10 zile de la ultima doza
sau in ziua peak-ului de LH identificata prin dozarea LH-ului urinar
- doza se poate creste la 100-150-200mg/zi
- reactii adverse: sd de hiperstimulare ovariana
- tratament maxim 6 luni, ulterior creste riscul de cancer ovarian
- eficienta este - 75-80% in SOP

- invers proportionala cu BMI


- crescuta de asocierea cu Metformin
Stimularea ovulatiei cu gonadotropi
Preparate:
hMG (human menopausal gonadotropin activitate FSH) = Humegon fiole 75/150UI
FSH recombinant = Puregon fiole 75/150UI
hCG (human chorionic gonadotropin activitate LH) = Pregnyl fiole 500/1000/1500UI
LH recombinant = Pergonal fiole 75/150UI
Doze conventionale:
- din ziua 3 de sangerare spontana sau indusa se administreaza FSH 150UI/zi subcutanat
- se creste cu 75UI/zi la interval de 3-7 zile pana cand nivelul seric al estradiolului incepe
sa creasca
- doza e mentinuta pana cand diametrul foliculului atinge 18-20mm si estradiolul seric =
300-600pg/ml, mcand se induce ovulatia prin administrarea unei prize unice de hCG
10.000UI intramuscular
- reactii adverse: - sarcina multipla (14-50%)
- sd de hiperstimulare ovariana (1,5-9,5%)
- risc de avort spontan
Doze reduse:
- se incepe cu 75UI FSH/zi pentru minim 10 zile, apoi se creste lent, daca e nevoie
durata mai mare a tratamentului
- reactii adverse: - riscul de sarcina multipla scade la 6%
- riscul de hiperstimulare ovariana ~ 0
Sindromul de hiperstimulare ovariana:
- forma usoara: cresterea in volum a ovarelor, disconfort abdominal
tratament: repaus la pat, hidratare orala
- forma severa: - 0,1 02% din cazuri
- ascita, revarsat pleural
- tulburari hidro-electrolitice, hipovolemie, oligurie
- se complica cu TVP si trombembolism pulmonar
- tratament: spitalizare, reechilibrare hidro-electrolitica, profilaxia
trombozelor, drenaj pleural si peritoneal
- risc crescut daca: - se formeaza mai mult de 7 foliculi
- peak estradiol > 2000pg/ml
- hiperinsulinism
- LH mult crescut inainte de tratament
- preventiv: pretratament cu Metformin sau superagonisti GnRH
Agonisti GnRH
- administrare pulsatila cu ajutorul unei pompe portabile
- 1 puls/90 minute secretie FSH
- pentru sustinerea corpului galben se continua administrarea de GnRH dar 1 puls/60
minute secretie LH sau se poate inlocui cu hCG

Inhibitori de aromataza
- Letrozol 2,5-5mg zilele 3-7 ale ciclului menstrual
- Anastazol (mai putin eficient)
- reducerea sintezei de estrogeni duce la cresterea secretiei de FSH si ameliorarea
dezvoltarii foliculare
Tratamentul chirurgical
- vechi: rezectie cuneiforma si decorticare partiala
- actual: drilling ovarian = electrocauterizare laparoscopica 5-20 cratere la suprafata
fiecarui ovar
- la unele paciente e suficient pt normalizarea LH, androgeni, foliculogeneza, aparitia
ovulatiei si sarcina
- imbunatateste raspunsul la tratamentul de stimulare a ovulatiei
- factori care influenteaza negativ raspunsul: - obezitatea
- fumatul
- vechimea infertilitatii
- LH preoperator crescut
Tratamentul insulinosensibilizant
Metforminul restabileste ritmicitatea menstrelor precum i ovulaia.
In monoterapie crete rata ovulaiei de 1,5-3,9 ori. Se asociaza la tratamentul de stimulare
cu clomifen sau gonadotropi.
Reduce riscul de avort spontan i de diabet gestaional.
Apartine drogurilor de clasa B pt sarcina (studiile la animale au aratat lipsa reactiilor
adverse asupra fatului dar nu exista studii controlate la om), astfel ca se recomanda
intreruperea tratamentului la primul test de sarcina pozitiv.
Tiazolidindionele cresc si ele rata ovulatiei dar sunt contraindicate datorita efectului
teratogen cert.
Insuficienta hipofizara: stimularea ovulatiei cu gonadotropi
Insuficienta hipotalamica: stimularea ovulatiei cu GnRH pulsatil sau cu gonadotropi
Hiperprolactinemie - analogi dopaminergici
- Bromocriptina: 2,5 15mg/zi
- Cabergolina: 0,5 2mg x 1-2/sapt
Deficitul de faza luteala
Progesteron 200-400mg/zi in 2 prize pana in saptamana 12 de sarcina
Subfertilitatea femeilor peste 37-40 ani ????
stimularea ovulatiei cu gonadotropi ????
Altele
- tratament chirurgical pentru - tumori virilizante
- sindrom Cushing

- tumori de regiune hipotalamo-hipofizara


- sd adrenogenital congenital: dexametazona 0,5 1mg seara
- tratamentul specific al bolilor infiltrative hipoalamo-hipofizare
- echilibrarea functiei tiroidiene
- pentru amenoreea hipotalamica: - reducerea gradului de efort fizic
- crestere ponderala
- inhibitori ai recaptarii serotoninei in anorexia
nervoasa
IVF/IUI
In cazul esecului metodelor anterioare sau asocierii patologiei ginecologice se recurge la
tehnici de reproducere asistata
Infertilitatea masculina:
Etiologie:
1. Insuficienta orhitica
Primara: - sd. Klinefelter
- sd. Noonan (Turner masculin)
- agenezie testiculara
- sd testiculelor disparute
- agenezia celulelor Leydig
- deficitul enzimelor implicate in steroidogeneza testiculara
- deficitul de AMH
- insuficienta celulelor Leydig a adultului (andropauza)
- insuficienta tubilor seminiferi a adultului:
- traumatism
- toxice (uremie alcool, citostatice)
- infectii (virus urlian)
- ischemie (torsiune, varicocel)
- criptorhidie
- castrare chirurgicala, chimica (agonisti/antagonisti GnRH)
- iradiere testiculara, expunere la temperaturi crescute
- idiopatica
Secundara
- hipogonadism hipogonadotrop izolat: - sd Kallmann
- sd Prader-Willi
- sd Laurence-Moon-Biedl
- mutatia FSH
- panhipopituitarism: - invaziv
- infiltrativ
- ischemic
- infectios
- metabolica: - diabet zaharat
- ciroza hepatica

- obezitate
2. Afectiuni ale cailor spermatice: - anomalii congenitale
- postchirurgical, infectii
- infectii
- sd cililor imobili
- fibroza chistica
3. Infectii ale tractului urinar, prostatite, infectii/inflamatii ale veziculelor seminale
4. Disfunctie erectila: - endocrina: hipogonadisme
- neurologica: leziuni SNC, maduva spinarii, neuropatie autonoma,
neuropatie diabetica
- vasculara: ischemie
- boli sistemice
- medicamente: unele antihipertensive, antiandrogenice, psihotrope
5. Anomalii ale penisului
Investigatii
Spermograma, normal: - volum 2-6ml
- aspect opalescent, lactescent
- pH usor alcalin
- spermatozoizi - 20 mil /ml
- 60-90% mobili
- 80% forma normala
Dozari hormonale: - testosteron total, LH, FSH, prolactina pt diagnosticul
hipogonadismului primar/secundar
- test de stimulare cu GnRH pt diferentierea insuficienta gonadica
secundara/tertiara
- inhibina B < 80pg/ml se coreleaza cu spermograma < 20 mil/ml
- AMH: scazut in leziunile tubilor seminiferi
Consult urologic pt varicocel, prostatita
Urocultura
Glicemie, transaminaze
Investigatii imagistice pt tumori: - de regiune hipotalamo-hipofizara
- feminizante de testicul sau suprarenala
Consult psihologic pt disfunctia erectila fara cauza organica
Tratament
1. Leziuni primare testiculare cu oligospermie: tehnici de concentrare cu inseminarea
intrauterina
2. Insuficienta hipofizara: stimularea spermatogenezei cu gonadotropi:
- se intrerupe tratamentul cu testosteron
- se administreaza hCG 1500UI x 3/saptamana 3-6 saptamani timp in care testosteronul
ajunge in limite normale
- se adauga hMG 75UI x 3/sapatamana
- spermatozoizii incep sa apara in sperma la 6 18 luni de la inceperea tratamentului
- volumul testicular si nr de spermatozoizi raman sub normal dar sarcina e posibila la 2-6
milioane/ml

3. Insuficienta hipotalamica: stimularea spermatogenezei cu gonadotropi/analogi GnRH


administrati pulsatil
4. Tratament chirurgical pt varicocel, criptorhidie, tumori hipotalamo-hipofizare,
feminizante
5. Infectii: fluoroquinolone
6. Tratamentul specific al disfunctiei erectile (sildenafil, tadalafil)
Infertilitatea idiopatica:
- interactiune anormala ovul-spermatozoid
- auto-imunitate (Ac impotriva spermatozoizilor sau zigotului)
- taratment: IVF
Factori de prognostic nefavorabil:
- infertilitate mai veche de 3 ani
- varsta femeii peste 30 ani
- infertilitatea primara