MD 1900 C2 2002.04.

30
REPUBLICA MOLDOVA

Date Bibliogr afice

(19) Agenia de Stat

pentru Protecia Proprietii Industriale

(11)

1900 (13) C2

(51) Int.

Cl.7: A 61 K 9/72;
C 07 F 9/10;
A 61 P 11/06, 11/08

(12)

BREVET DE INVENIE

(21) Nr. depozit: 97-0134

(22) Data depozit: 1995.09.27

(45) Data publicrii hotrrii de

acordare a brevetului:
2002.04.30, BOPI 4/2002

(31) Nr.: 9419536.9

(32) Data: 1994.09.28
(33) ara: GB
(41) Data publicrii cererii:

(85) 1997.03.27
(86) PCT/IB 95/00866, 1995.09.27
(87) WO 96/09816, 1996.04.04

1999.02.28, BOPI nr. 2/1999

(71) Solicitant: GLAXO WELLCOME INC., US

(72) Inventatori: LI-BOVET, Li, CH; JOHNSON, Keith, Arthur, US
(73) Titular: SmithKline Beecham Corporation, US
(74) Reprezentant: GLAZUNOV Nicolai, MD
(54) Compoziie farmaceutic de aerosol i metod de tratament al afeciunilor

respiratorii
Rezum at

(57) Rezumat:

1
Este revendicat o compoziie farmaceutic de
aerosol, ce conine medicament pulverulent, propelent de fluorur de carbon sau clorfluorur de
carbon cu coninut de hidrogen i substan
tensioactiv cu formula general (I):

2
5

n care n reprezint un numr ntreg cuprins

intre 118;
m reprezint un numr ntreg cuprins ntre
017;
1

R , R i R fiecare independent reprezint un

atom de hidrogen sau o grup C1-4alchil.

10

15

De asemenea este revendicat o metod de tratament al afeciunilor respiratorii cu ajutorul acestei

compoziii farmaceutice.
Revendicri: 18

MD 1900 C2 2002.04.30
Descriere

Descriere:

10

15

20

25

Invenia se refer la compoziiile aerosol pentru administrarea medicamentelor prin inhalare, la

procedeele de preparare a acestora i la metodele de tratament al afeciunilor respiratorii cu asemenea
compoziii, la surfactanii pentru utilizare n astfel de compoziii i la procedeele de obinere a acestor
surfactani.
Utilizarea aerosolilor pentru administrarea medicamentelor se cunoate deja cteva decenii. Astfel de
aerosoli de obicei conin un medicament, unul sau mai muli propeleni de clorfluoruri de carbon i orice
surfactant sau aa un solvent, cum ar fi etanolul. Cei mai uzuali propeleni aerosol pentru medicamente sunt
freonul 11 (CCl 3F) i/sau freonul 114 (CF2ClCF2Cl) cu freonul 12 (CCl2F2). ns, n prezent se presupune
c aceti freoni provoac degradarea ozonului din stratosfer i de aceea se impune elaborarea unor
compoziii aerosol pentru medicamente cu utilizarea aa-numitor propeleni ozonocompatibili.
Se presupune c o clas de propeleni mai eficieni, comparativ cu cei de clorfluoruri de carbon
obinuii, conin fluoruri de carbon i clorfluoruri de carbon cu coninut de hidrogen. De exemplu, n
literatur sunt descrise unele compoziii aerosol medicinale cu asemenea sisteme de propeleni [1, 2, 3, 4,
5]. Toate aceste cereri se refer la prepararea aerosolilor sub presiune pentru administrarea medicamentelor
i cutarea unor soluii pentru problemele determinate de utilizarea unei clase noi de propeleni, n special,
pentru problemele stabilitii compoziiilor farmaceutice preparate. n toate aceste cereri pentru
minimalizarea daunei posibile stratului de ozon, se propune adiia unuia sau a mai muli adjuvani, cum ar
fi alcoolii, alcanii, eterul dimetilic, surfactanii (inclusiv surfactanii fluorurai i nefluorurai, acizii
carboxilici, polietoxilaii etc.) i, n cantiti nu prea mari, chiar propelenii de clorfluoruri de carbon
obinuii.
Din stadiul tehnicii se cunoate c surfactanii fluorurai pot fi utilizai pentru stabilizarea suspensiilor
de medicamente cu dimensiunea particulelor de micron n aa propeleni de hidrofluoruri de carbon, cum ar
fi 1,1,1,2-tetrafluoretanul (P134a) [6, 7, 8]. Imprevizibil, autorii au determinat c unele grupe individuale
de surfactani fluorurai pot fi utilizate pentru prepararea unor compoziii aerosoli noi i pot avea avantaje n
vederea reducerii depunerilor de medicamente, prelungirea termenului de pstrare etc.
Astfel, intr-un prim aspect al inveniei se examineaz crearea unei compoziii farmaceutice aerosol, care
conine medicamentul pulverulent, propelentul de fluorur de carbon sau clorfluorur de carbon cu coninut
de hidrogen i surfactantul cu formula general (Ia) sau (Ib)

30

35

40

45

50

(Ia)
(Ib)
in care:
R1 reprezint:
RF(CH2)a-(CHCH)b-(CH2)c-(CHCH) d-(CH2) e-A-;
RF-(CH2) f-OCH2CH(CH2OH)CH2-A-;
RF-(CH2) g-OCH2CH(CH2OH)-A-;
in care -A- reprezint -O-, -C(O)O-, -R6(R7)N- (fiecare din R6 i R7 reprezentand C1-C4 alchil sau
hidroxietil), -(CH2)t- (in care t0 sau 1) sau -C(O)N(R9)-(CH2)q -B (q fiind un numr ntreg de la 0 la 12, B
reprezentand -O- sau -C(O)- i R9 - hidrogen sau R6),
i n care suma ace0-17, in special de la 0 la 11, suma bd0-12, iar fiecare din f i g are valori de
la 1 pn la 12;
RF-(CH2-CH2-O)h-;
RF-(CH(CH3)CH2O) h-;
RF-(-CH2-CH2-S)h -;
n care h are valori de la 1 la 12 i RF reprezint fragmentul cu coninut de fluor al uneia din
urmtoarele structuri:
(a) F(CF2) i- in care i este egal cu 1-18, in special 2-12;
(b) (CF3)2CF(CF2)i, in care i are valori de la 0 la 8;
(c) RF1(CF2CF(CF3)) k, n care k are valori de la 1 la 4 i RF1 reprezint CF3-, C2F5- sau (CF3)2CF-;

MD 1900 C2 2002.04.30
4

10

15

20

25

30

35

40

45

(d) RF2(RF3)CFO(CF2CF2)I, n care I are valori de la 1 la 6 i fiecare din R F2 i RF3 sau independent
reprezint CF3-, C2F5-, n-C3F7- ori CF3CF2CF(CF3)- sau RF2 i RF3 mpreun reprezint -(CF2) 4 ori -(CF2)5-,
sau
(e) una din structurile de la (a) la (d), n care unul sau mai muli atomi de fluor sunt substituii prin unul
sau mai muli atomi de hidrogen sau brom i/sau cel puin prin doi atomi de clor n condiii, n care cel
puin 50% atomi cuplai la scheletul de carbon al R F reprezint atomi de fluor i RF conine cel puin 4
atomi de fluor,
r0 sau 1;
R2 reprezint R1, hidrogen sau grupa OR,
in care R reprezint C1-C20 alchil sau C3-C20 acil saturat sau nesaturat, i cnd r1 R1 i R2 pot s-i
schimbe poziiile sale i
fiecare din X sau Y independent reprezint:
hidroxil;
-OCH2CH(OH)CH2OH;
-O(CH2CH2O)tR3, n care t este un numr ntreg de la 1 la 5, iar R3 reprezint atom de hidrogen sau C1C4 alchil;
-NR4R5 sau NR4R5R8, in care fiecare din R4, R5 i R8 independent reprezint atom de hidrogen, C1-C4
alchil sau -CH2CH2O(CH2CH2O)sR3, n care s este un numr ntreg de la 1 la 5, sau R4 i R5 impreun
reprezint -(CH2) q, n care q este un numr ntreg de la 2 la 5, sau R 4 i R5 cu atomul de azot formeaz
grupa morfolin;
-O(CH2)p Z, n care Z reprezint grupa acidului 2-aminoacetic, -NR4R5 sau NR4R5R8, in care R8 este
definit mai sus pentru R4 i R5, iar p este un numr ntreg de la 1 la 5;
cu condiia c ambii X i Y nu reprezint hidroxil sau forma ionizat de derivat al hidroxului.
Compuii cu formula (1a) i (1b) sunt descrii n literatura de specialitate [8], inclui ca referin,
precum i compusul potrivit cu formula (1a) sau (1b) i procedeele de obinere a lor pot fi uor determinate
din aceast surs. ns autorii au determinat c unele grupe individuale ale compuilor cu formula (1a) sunt
deosebit de preferate pentru utilizare n compoziiile conform inveniei.
Astfel, intr-un alt aspect al inveniei se examineaz crearea unei aa compoziii aerosol farmaceutice,
care conine medicamentul, propelentul de fluorur de carbon sau clorfluorur de carbon cu coninut de
hidrogen i surfactantul cu formula general (I)

n care n reprezint un numr ntreg de la 1 la 18, n particular de la 2 la 12; m reprezint un numr

ntreg de la 0 la 17, n particular de la 0 la 11; i fiecare R1, R2 i R3 independent reprezint atom de
hidrogen sau C1-C4 alchil.
n special, compui preferai cu formula (I) sunt fosfatidilcolinele fluorurate, n care fiecare din R1, R2 i
R3 reprezint metil, n reprezint un numr ntreg de la 4 la 8, n special, 4 sau 6, i m reprezint un numr
intreg de la 4 la 10, in special 4, 6 sau 10.
Anumii compui cu formula (I) pot conine unul sau mai multe centre chiralice. Evident c compuii cu
formula (I) includ i toi izomerii lor optici i amestecurile lor, inclusiv amestecurile racemice.
Spre deosebire de surfactanii cunoscui din stadiul tehnicii, surfactanii pentru obinerea compoziiilor
conform inveniei reprezint stabilizatori eficieni chiar la concentraii joase, n raport cu cantitatea de
medicament. Astfel, consumul de surfactant este opional la nivelul de la 0.005 la 20% v/v, in particular, de
la 0.05 la 20% v/v, de preferin, de la 0.05 la 15% v/v, i mai preferat, de la 0.1 la cca 10% v/v, i cel mai
preferat, de la 0.5 la cca 10% v/v, in raport cu masa medicamentului.
Dimensiunile particulelor (de exemplu, microni) de medicament pulverulent la inhalarea compoziiilor
aerosol trebuie s asigure introducerea n plmni, n esen, a ntregii cantiti de medicament, i de aceea

MD 1900 C2 2002.04.30
5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

trebuie s fie mai mici de 20 , de preferin mai mici de 10 i mai preferabil la nivelul de 1-10 , de
exemplu, 1-5 .
Compoziia aerosol finit dezirabil conine 0.005-10% v/v, de preferin, 0.005-5% v/v, in special,
0.01-1.0% v/v medicament din masa total a compoziiei.
n compoziiile aerosol conform inveniei pot fi incluse orice medicamente, indicate pentru terapie
inhalatoare i prezente, n esen, complet insolubile n forma selectat de propelent. Astfel, medicamentele
adecvate pot fi selectate din: analgezice, n particular, codein, dihidromorfin, ergotamin, fentanil sau
morfin; preparate anginale, de exemplu, diltiazem; preparate antialergice, n particular, cromglicat,
cetotifen sau nedocromil; preparate antimicrobiene, de exemplu, cefalosporine, peniciline, streptomicin,
sulfanilamide, tetracicline i pentamidin; antihistamine, de exemplu, metapirilen; ageni antiinflamatori,
n particular, beclometazon, flunizolid, budezonid, tipredan, triamcimolonacetonid sau fluticason;
antitusive, de exemplu, noscapin; bronhodilatatoare, n particular, efedrin, adrenalin, fenoterol,
formoterol, izoprenalin, metaproterenol, fenilefedrin, fenilpropanolamin, pirbuterol, reproterol,
rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutalin, izoetarin, tulobuterol, orsiprenalin sau (-)-4-amino-3,5diclor--6-2(2-piridinil)etoxihexilaminometilbenzenmetanol; diuretice, de exemplu, amilorid;
anticolinergice, de exemplu, ipratropium, atropin sau oxitropium; hormoni, n particular, cortizon,
hidrocortizon sau prednizolon; xantine, n particular, aminofilin, colinteofilinat, lizinteofilinat, sau
teofilin, i proteine i peptide terapeutice, n particular, insulin sau glucagon. Specialistului i este evident
c acolo unde este posibil medicamentele, pentru optimizarea activitii lor i/sau pentru stabilizarea i/sau
minimalizarea solubilitii lor n propelent, pot fi utilizate sub form de sruri (de exemplu, sruri de
metale alcaline sau aminosruri sau sruri acide de adiie) sau esteri (de exemplu, alchilesteri inferiori) sau
solvai (de exemplu, hidrai).
In particular, medicamentele preferate pentru administrarea n compoziiile aerosol conform inveniei
includ antialergice, bronhodilatatoare i steroizi antiinflamatori pentru uz n terapia inhalatoare a
afeciunilor respiratorii, cum ar fi astmul, de exemplu, cromglicat (n particular, sub form de sare de
sodiu), salbutamol (n particular, sub form de baz liber sau sulfat), salmeterol (n particular, sub form
de sare de chinafoat), terbutalin (n particular, sub form de sulfat), reproterol (n particular, sub form de
hidroclorur), ester al beclometazonei (n particular, dipropionat), ester al fluticasonei (n particular,
propionat) sau (-)-4-amino-3,5-diclor--6-2(2-piridinil)etoxihexilaminometilbenzenmetanol. Mai
preferate sunt: salmeterolul (in special sub form de chinafoat), salbutamolul, propionatul de fluticason,
dipropionatul de beclometazon i srurile i solvaii lor fiziologic acceptabili.
Specialistului i este evident c compoziiile aerosol conform inveniei, dac se dorete, pot include
combinarea a dou sau mai multe ingrediente active. De exemplu, pentru tratamentul dereglrilor
respiratorii, cum ar fi astmul, se cunosc compoziii aerosol, ce conin dou ingrediente active (ntr-un sistem
obinuit de propeleni). n plus, compoziiile aerosol conform inveniei pot conine dou sau mai multe
medicamente pulverulente. Astfel de combinri adecvate de ageni bronhodilatatori includ compoziiile
aerosol de efedrin i teofilin, fenoterol i ipratropium, izoetarin i fenilefrin.
Compoziiile preferate conform inveniei conin: (a) o cantitate eficient de medicament bronhodilatator
pulverulent; (b) o cantitate eficient de remediu antiinflamator pulverulent; (c) propelent de fluorur de
carbon sau clorfluorur de carbon cu coninut de hidrogen; (d) surfactant cu formula general (I).
Compoziiile aerosol deosebit de preferate conin aa ageni bronhodilatatori, cum ar fi salbutamolul (de
exemplu, ca baz liber sau sulfat), salmeterolul (de exemplu, sub form de sare de chinafoat), sau
izoprenalina n combinare cu aa un steroid antiinflamator, cum ar fi esterul beclometazonei (de exemplu,
propionatul). n plus, compoziiile aerosol pot conine ageni bronhodilatatori n combinare cu aa
antialergic, cum ar fi cromglicatul (de exemplu, sub form de sare de sodiu). Deosebit de preferate sunt
combinrile: izoprenalin i cromglicat de sodiu, salmeterol i propionat de fluticason, salbutamol i
dipropionat de beclometazon.
n compoziiile conform inveniei poate fi utilizat orice fluorur de carbon sau clorfluorur de carbon
cu coninut de hidrogen sau amestecurile lor, presiunea vaporilor crora este suficient pentru a-i prezenta
ca propeleni eficieni. De preferin propelentul nu dizolv medicamentul. Exemplele de propeleni
adecvai includ clorfluorurile de carbon cu coninut de C1-4 hidrogen, de exemplu, CH2ClF, CClF2CHClF,
CF3CHClF, CHF2CClF2, CHClFCHF2, CF3CH2Cl i CClF2CH3, florurile de carbon cu coninut de C1-4
hidrogen, de exemplu, CHF2CHF2, CF3CH2F, CHF2CH3 i CF3CHFCF3 i perfluorurile de carbon, de
exemplu, CF3CF3 i CF3CF2CF3.
Ca amestecuri de fluoruri de carbon sau clorfluoruri de carbon cu coninut de hidrogen pot fi utilizate
de preferin amestecurile binare ale compuilor menionai sau amestecurile cu alte fluoruri sau
clorfluoruri de carbon cu coninut de hidrogen, de exemplu, CHClF2, CH2F2 i CF3CH3. Ca propelent este
preferat utilizarea unei fluoruri de carbon sau clorfluoruri de carbon cu coninut de hidrogen. Ca

MD 1900 C2 2002.04.30
6

10

15

20

25

30

35

40

propeleni deosebit de preferate sunt fluorurile de carbon cu coninut de C1-4 hidrogen, de exemplu, 1,1,1,2tetrafluoretanul (CF3CH2F) i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propanul (CF3CHFCF3).
Se prevede ca compoziiile conform inveniei s nu conin componente capabile s provoace degradarea
ozonului stratosferic i, n particular, s fie n esen libere de aa clorfluoruri de carbon, cum ar fi CCl 3F,
CCl2F2 i CF3CCl3.
Propelentul poate s conin suplimentar un adjuvant volatil, de exemplu, o hidrocarbur saturat, cum
ar fi propanul, n-butanul, izobutanul, pentanul i izopentanul sau dialchil eterul, de exemplu, eterul
dimetilic. De obicei, propelentul poate conine pn la 50% v/v de hidrocarbur volativ, de exemplu, de la
1 la 30% v/v. ns sunt preferate compoziiile care n esen nu conin adjuvani volatili. In anumite cazuri
pentru modificarea proprietilor dielectrice ale propelentului este preferat includerea unei cantiti
adecvate de ap.
Cosolvenii polari, care pot fi inclui n compoziiile conform inveniei, includ alcooli alifatici (de
exemplu, C2-6) i alcooli pluriatomari, de exemplu, etanol, izopropanol i propilenglicol i amestecurile lor,
de preferin, etanol. Pentru ameliorarea dispersiei de obicei este suficient o cantitate nu prea mare, de
exemplu, 0.05-3.0% de mas, de cosolvent polar, deoarece introducerea lui n cantiti ce depesc 5% mas.
face dezavantajoas dizolvarea medicamentului. De preferin compoziiile conin mai puin de 1%, de
exemplu, cca 0.1% mas. de cosolvent polar. Polaritatea se poate determina, de exemplu, prin metoda
publicat n EP nr. 0327777.
n adiie la surfactanii cu formula general (I), compoziiile conform inveniei opional pot conine unul
sau mai multe ingrediente suplimentare, utilizate de obicei n compoziiile farmaceutice aerosol practicate.
Aa ingrediente includ, ns nu se limiteaz cu acetea, unul sau mai muli surfactani, descrii aici i n
continuare, fiziologic acceptabili pentru inhalare, ageni ce camufleaz gustul, un zahr (sau mai multe),
tampoane, antioxidani, ap i stabilizatori chimici.
Exemplele de surfactani fiziologic acceptabili uzuali includ acidul oleic, trioleatul de sorbit (Span
85), monooleatul de sorbit, monolauratul de sorbit, monooleatul polioxietilen(20)sorbit, lecitina
natural,
oleilpolioxietilen(2)eterul,
stearilpolioxietilen(2)eterul,
laurilpolioxietilen(4)eterul,
bloccopolimerii oxietilenei i oxipropilenei, lecitina sintetic, dietilenglicoldioleatul, tetrahidrofurfuriloleatul, etiloleatul, izopropilmiristatul, glicerilmonooleatul, glicerilmonostearatul, glicerilmonoricinoleatul, alcoolul cetilic, alcoolul stearilic, polietilenglicolul 400, clorura de cetilpiridiniu, clorura de
benzalconiu, uleiul de msline, glicerilmonolauratul, uleiurile de porumb, bumbac i floarea soarelui.
Pentru compoziiile conform inveniei, ca surfactani sunt preferate: lecitina, acidul oleic i trioleatul de
sorbit.
Compoziiile aerosol conform inveniei pot conine de la 0.0001 la 50%, de preferin de la 0.001 la 20,
de exemplu, de la 0.001 la 1% zahar din masa lor total. Raportul obinuit medicament/zahr este n
limitele de la 1:0.01 la 1:100, de preferin de la 1:0.1 la 1:10. Zaharurile tipice utilizate n compoziii
includ, de exemplu, zaharoza, lactoza i dextroza, de preferin lactoza, i zaharuri reductoare, de exemplu,
manita i sorbita, i pot fi n form micronizat sau fin mrunit.
n particular, varianta preferabil a inveniei reprezint o compoziie farmaceutic aerosol, ce conine, n
esen, unul sau mai multe medicamente pulverulente, unul sau mai muli propeleni de fluorur de carbon
sau clorfluorur de carbon cu coninut de hidrogen i surfactant cu formula (I).
Surfactanii conform inveniei pot fi obinui printr-un procedeu, similar celui descris in stadiul tehnicii,
de exemplu, in EP-0478686. Procedeul adecvat de obinere a surfactanilor cu formula (I)

(I)

45

include reacia compusului cu formula (II)

MD 1900 C2 2002.04.30
7

10

15

20

25

30

35

40

(II)
in care:
Hal reprezint atom de halogen, selectat din grupa ce include fluor, clor, brom i iod, cu
(i) compusul cu formula (III)

(III)
n care L reprezint un contraion cu sarcin negativ, cum ar fi halid- sau alchil-, sau o
arilsulfoniloxigrup, de exemplu, mesilat sau tosilat, i cu
(ii) un agent de hidroxilare, de exemplu, cu ap.
Este oportun desfurarea reaciei n prezena unui solvent organic clorurat, de exemplu, cloroform,
sau a altor asemenea, n prezena unei baze, de exemplu, a piridinei sau a altor asemenea.
Compuii cu formula (II) i (III), conform descrierii anterioare, sunt cunoscui din stadiul tehnicii, i EP0478686 reprezint aa un document, care poate fi inclus n aceast descriere ca referin.
Compoziiile conform inveniei pot fi preparate prin dispersarea medicamentului i surfactantului n
propelentul selectat intr-un vas potrivit, de exemplu, util pentru tratarea cu sunet. Pentru a evita orice
influene nefavorabile asupra stabilitii suspensiei, procesul se desfoar dezirabil n condiii anhidre.
Stabilitatea chimic i fizic i utilitatea farmaceutic ale compoziiilor aerosol conform inveniei pot fi
determinate prin metode cunoscute de specialitii n domeniu. De exemplu, stabilitatea chimic a
componentelor poate fi determinat prin teste HPLC, de exemplu, dup o depozitare ndelungat a
produsului. Datele despre stabilitatea fizic se pot obine utiliznd metode cunoscute de analiz, de
exemplu, prin testarea scurgerii, prin verificarea capacitii de lansare a valvei (dup masa medie a dozei la
apsare), prin testul de reproducere a dozei (dup cantitatea de ingredient activ) i prin analiza dispersrii
in spray.
Stabilitatea suspensiei compoziiei aerosol conform inveniei are o semnificaie deosebit i poate fi
msurat prin metode cunoscute de specialitii n domeniu, de exemplu, reieind din distribuirea
particulelor floculate dup dimensiuni, determinat utiliznd difuzorul luminii reflectate sau prin impact n
cascad, sau prin metoda analitic a ejectrii duble. Termenul ejectare dubl definete determinarea
depunerii dozei emise in inhalaiile cu contrapresiune utiliznd aparatul A, aa cum este definit n
Farmacopeea Britanic 1988, pag. A 204-207, Anexa XVIIC. Aceast metod permite calcularea cotei
inspirate de compoziie aerosol. Termenul cot inspirat nseamn cantitatea de ingredient activ, colectat
la pulverizare utiliznd metoda de ejectare dubl, descris anterior, n partea inferioar a camerei de
expulsie, exprimat n % din cantitatea total transportat la pulverizare. S-a determinat c compoziia
conform inveniei conine 20 sau mai mult, de preferin, 25-70, de exemplu, 30-60% mas. de medicament
n cota inspirat.
Cu compoziii conform inveniei se pot umple canistre, utile pentru furnizarea compoziiilor
farmaceutice aerosol. Ele de obicei conin un conteiner rezistent la presiunea vaporilor de propelent, de
exemplu, un balon de mas plastic sau de sticl acoperit cu polimer sau, de preferin, de metal, de
exemplu, de aluminiu, care opional poate fi anodat, acoperit cu lac i/sau cu mas plastic, acest balon
fiind nchis cu o valv-dozator. Aceste valve servesc pentru debitarea prin apsare a dozei de compoziie.
Ele au o garnitur, care prentmpin scurgerea propelentului. Garnitura poate fi confecionat din orice
material elastic adecvat, de exemplu, din polietilen cu densitate joas, policlorbutilen, cauciuc
butadienacrilnitrilic alb i negru, cauciuc polibutadienic i neopren. Valvele potrivite sunt comercial
accesibile. Ele sunt produse, n particular, de aa firme, bine cunoscute pe piaa productorilor de aerosoli,

MD 1900 C2 2002.04.30
8

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

ca Valois, Frana (de exemplu, DF10, DF30, DF60), Bespak PLC, Regatul Unit (de exemplu, BK300,
BK357) i 3M-Neotechnic Ltd., Regatul Unit (de exemplu, Spraymizer TM).
Majoritatea metodelor industriale i utilajele, bine cunoscute de specialitii din domeniul aerosolilor
farmaceutici, pot fi utilizate pentru producerea n mas a canistrelor umplute. De exemplu, conform unei
metode, valvele de dozare se ataeaz pe vasul de aluminiu pentru obinerea canistrei goale. Medicamentul
pulverulent se introduce n vasul de ncrcare i prin el sub presiune se introduce propelentul ce conine
surfactant lichefiat pentru umplerea vasului de lucru. Suspensia de medicament se amestec nainte de
recircularea n maina de divizare i ambalare, apoi o parte alicot din aceasta, prin valva de dozare se
debiteaz n canistr. De obicei, la dozarea preparatelor pentru uz farmaceutic, n funcie de acuitatea bolii,
fiecare canistr umplut se cntrete, se aplic numrul de doze i se ambaleaz n palete pentru pstrare
pn la utilizare.
Fiecare canistr umplut, nainte de a fi utilizat ca inhalator cu doz fixat, de obicei se plaseaz ntrun dispozitiv director pentru introducerea medicamentului n plmni sau n cavitatea nazal a pacientului.
Acest dispozitiv are, de exemplu, un mijloc de apsare pe valv i un canal cilindric sau conic, de exemplu,
un ajutaj pentru debitarea medicamentului din canistra plin prin valva de dozare n cavitatea bucal sau
nazal a pacientului. Inhalatoarele cu doz fixat se proiecteaz astfel, nct la apsare sau pulverizare ele
s debiteze o singur doz fixat de medicament, de exemplu, 10-5000 g de medicament la o pulverizare.
Administrarea medicamentului poate fi indicat pentru tratamentul simptomelor uoare, moderate sau
severe acute sau cronice i pentru tratamentul profilactic. Este necesar de avut n vedere c doza precis de
administrare poate depinde de vrsta i starea pacientului, de medicamentul pulverulent utilizat i de
frecvena administrrii i, n fine, este indicat de medic. Utiliznd combinri de medicamente, doza
fiecruia din ele, de obicei, se stabilete astfel, nct ea s fie specific pentru utilizarea acestuia n parte.
De obicei medicamentul se administreaz o dat sau de cteva ori, de exemplu, 1-8 ori, pe zi cate 1, 2, 3 sau
4 pulverizri de fiecare dat.
Dozele zilnice adecvate, n funcie de gravitatea bolii, pot constitui, de exemplu, de la 50 la 200 g de
salmeterol, de la 100 la 1000 g de salbutamol, de la 50 la 200 g de propionat de fluticason sau de la 100
la 2000 g de dipropionat de beclometazon.
De exemplu, prin fiecare apsare a valvei se pot ejecta 25 g de salmeterol, 100 g de salbutamol, 25,
50, 125 sau 250 g de propionat de fluticason sau 50, 100, 200 sau 250 g de dipropionat de beclometazon.
De obicei, fiecare canistr plin pentru utilizare n inhalatorul cu doz fixat conine 100, 160 sau 240 doze
fixate sau pulverizri de medicament.
Canistrele umplute i inhalatoarele cu doz fixat, descrise aici, reprezint obiecte suplimentare ale
inveniei.
nc un obiect al inveniei este procedeul de tratament al dereglrilor respiratorii, cum ar fi astmul, i
include administrarea prin inhalare a unei cantiti eficiente de compoziie, similar metodei descrise aici.
In continuare invenia se ilustreaz prin exemple, care nu limiteaz ntinderea ei.
Exemplul 1a. Compusul cu formula (I) (R1, R2, R3CH3; n6, m6)
Intr-un balon uscat cu 4 gaturi, cu fundul rotund cu capacitatea de 1 L, asamblat cu un malaxor mecanic,
o sond de temperatur i un tub pentru introducerea azotului, se introduc 150 ml (5 volume) de eter
izopropilic uscat, stabilizat cu 2,6-di-ter-butil-p-crezol. Soluia se rcete pn la -25oC, se adaug 3.08 ml
(5.07g, 33.07 mM) POCl 3 i apoi 5.53 ml (4.02 g, 39.68 mM) trietilamin. Soluia opalescent se agit timp
de 5 min i timp de 20 min se adaug 30 g (31.5 mM) 3-hidroxi-2-(8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13tridecafluortridecanoiloxi)-propilester1 al acidului 8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-tridecafluortridecanoic n 75 ml (2.5 volume) eter izopropilic la o temperatur ntre -26oC i -23oC. Timp de o or amestecul
se nclzete pn la 20oC i se spal cu 240 ml (2.5 volume) de eter izopropilic, filtratul se evapor la
25o C pn la un volum de cca 100 ml, se adaug 500 ml CHCl 3 liber de etanol i se evapor repetat la 25 oC
pn la un volum de cca 100 ml.
Se mai adaug 120 ml (8.3 volume) cloroform liber de etanol. Soluia se rcete pn la 0 oC, apoi se
adaug 12.8 ml (12.3 mg, 155.6 mM) piridin i 9.56 g (34.7 mM) colintosilat. Amestecul de reacie se
nclzete pn la 25oC timp de o or, apoi se agit timp de 7 h la temperatura ambiant, se adaug 2.8 ml
(155.6 mM) ap i se agit 5 h la 25o C. Amestecul se las pe noapte la 0oC, apoi se adaug 250 ml etanol
absolut.
400 g rin cu schimbtori de ioni TMD-8 se plaseaz ntr-un filtru cu plnie de 600 ml i se spal cu
3250 ml etanol absolut. Dup absorbie sub vid timp de 15 min se obin cca 300 g de rin. Se adaug
rina cu schimbtori de ioni TMD-8 (300 g) i suspensia se agit timp de 2 h la 25 oC. Rina se filtreaz i
sedimentul de pe filtru se spal cu 3250 ml etanol absolut. Filtratul se las pe noapte la 0 oC, apoi se
evapor la temperatura 25-30oC pn la un volum total de 200 ml. Se adaug 500 ml toluen i se evapor
din nou la 50oC pn la un volum de cca 400 ml, timp n care soluia produsului ncepe s se gelifice. Se

MD 1900 C2 2002.04.30
9

10

15

20

25

30

35

adaug 500 ml toluen i se evapor pn la un volum total de 500 ml. Suspensia se agit viguros timp de 12
h la temperatura ambiant, iar praful solid se filtreaz, se spal cu 2200 ml toluen i se obin 23.0 g
(65.4%) de produs final.
Exemplul 1b. Compusul cu formula (I) (R1, R2, R3CH3; n4, m10)
Intr-un balon uscat cu 4 gaturi, cu fundul rotund cu capacitatea de 1 L asamblat cu un malaxor mecanic,
o sond de temperatur, un tub pentru introducerea azotului i o membran, se introduc 100 ml eter
dietilic. Soluia se rcete pn la -20oC, se introduc 6.7 ml POCl 3 i apoi 12.1 ml trietilamin. n 500 ml
eter dietilic se dizolv 62.5 g 1-hidroximetil-2-(12,12,13,13,14,14,15,15,15-nonafluorpentadecanoil-oxi)etilester1 al acidului 12,12,13,13,14,14,15,15,15-nonafluorpentadecanoic, se rcete n baie de ghea i
peste 30 min se adaug n soluia de POCl 3. Amestecul se las s se nclzeasc la temperatura camerei.
Amestecul se filtreaz i se spal cu 3100 ml eter dietilic, iar solventul se elimin sub vid nalt. Pentru
dizolvarea sedimentului se adaug 100 ml cloroform, iar apoi 200 ml acetonitril, 29.2 ml piridin i 10.1 mg
clorur de colin. Amestecul se las pe o noapte s se nclzeasc la temperatura camerei, iar apoi se agit
n atmosfer de azot. Se adaug apoi 6.5 ml ap i amestecul de reacie se agit la temperatura camerei timp
de 2,5 h.
Solventul se elimin la un evaporator cu rotor, iar uleiul obinut se pompeaz sub un vid profund timp
de circa o or.
Concomitent, 850 g de rin cu schimbtori de ioni TMD-8 se trateaz cu 21 L amestec 4:1
cloroform/metanol, 21 L metanol i 11 L amestec 4:1 cloroform/metanol.
Compusul se dilueaz n 1500 ml cloroform i se adaug rina cu schimbtori de ioni, agitndu-le
ulterior la temperatura camerei timp de 2 h. Apoi se elimin solventul, iar filtratul obinut la evaporatorul
cu rotor se transform n ulei i pe noapte se plaseaz n frigider; dup purificare se obin 27.58 g de produs
final.
Ali surfactani cu formula (I) descrii n exemplele urmtoare s-au obinut prin metode similare.
1. Prepararea conform EP-0478686.
Exemplul 2. 26 mg de salbutamol-baz micronizat i 5.1 mg compus cu formula (I) (R1, R2, R3CH3;
n4, m10) se introduc intr-o fiol de sticl transparent pentru aerosol, se ataeaz valva de dozare i prin
ea se introduc 18.2 g de 1,1,1,2-tetrafluoretan (P134a) i 21 g de heptafluorpropan (P227). Fiola se sonific
timp de 30 s pentru dispersarea medicamentului i a surfactantului.
Exemplele 3-6. Utilizand procedeul descris in exemplul 2, s-au preparat urmtoarele compoziii:
Exemplul
Medicamentul
Propelentul
Surfactantul/mg
3
Salbutamol-baz (26 mg)
P227
1.2
4
Salbutamol-baz (26 mg)
P227
11
5
Sulfat de salbutamol (32 mg)
P227
3.1
6
Sulfat de salbutamol (32 mg)
P134a
0.5
Exemplele 7-20. Compoziiile aerosol n exemplele 7-20 s-au obinut n volume mari. Valvele de dozare
(de exemplu, DF60) s-au ataat n balonaele de aluminiu cu capacitatea de 8 ml, suflate preventiv cu
1,1,1,2-tetrafluoretan (n exemplele 19 i 20, 12.5 ml). Medicamentul pulverulent (micronizat) se introduce
n vasul de ncrcare i, injectnd prin el sub presiune propelentul (1,1,1,2-tetrafluoretan) lichefiat cu
coninut de surfactant cu formula I (n care R1, R2, R3CH3, n i m au valorile definite anterior), se umple
vasul de lucru. Suspensia de medicament, pn la recircularea n maina de divizare i ambalare, se agit i
cu pri alicote de aceasta (de obicei 12 g) se umplu canistrele pentru inhalare prin valvele de dozare,
coninnd de regul echivalentul de 160 pulverizri a cte 75 mg (desemnat pentru 120 pulverizri). S-au
preparat urmtoarele compoziii pentru inhalare:

40
Exemplul 7

Propionat de fluticason
Surfactant (n4, m4)
1,1,1,2-tetrafluoretan

Pentru 75.0 mg
pulverizare
275 g
27.5 g
pn la 75.0 mg

intr-o

Pentru 160 pulverizri (adic pentru un

balona)
44 mg
4.4 mg
pn la 12.0 g

Pentru 75.0
pulverizare
275 g
2.75 g

intr-o

Pentru 160 pulverizri (adic pentru un

balona)
44 mg
0.44 mg

Exemplul 8

Propionat de fluticason
Surfactant (n4, m4)

mg

MD 1900 C2 2002.04.30
10
1,1,1,2-tetrafluoretan

pn la 75.0 mg

pn la 12.0 g

MD 1900 C2 2002.04.30
11
Exemplul 9

Propionat de fluticason
Surfactant (n6, m6)
1,1,1,2-tetrafluoretan

Pentru 75.0 mg
pulverizare
275 g
27.5 g
pn la 75.0 mg

intr-o

Pentru 160 pulverizri (adic pentru un

balona)
44 mg
4.4 mg
pn la 12.0 g

Exemplul 10

Propionat de fluticason
Surfactant (n6, m6)
1,1,1,2-tetrafluoretan

Pentru
75.0
pulverizare
275 g
2.75 g
pn la 75.0 mg

mg

intr-o

Pentru 160 pulverizri (adic pentru un

balona)
44 mg
0.44 mg
pn la 12.0 g

Pentru
75.0
pulverizare
27.5 g
2.75 g
pn la 75.0 mg

mg

intr-o

Pentru 160 pulverizri (adic pentru un

balona)
4.4 mg
0.44 mg
pn la 12.0 g

Exemplul 11

Propionat de fluticason
Surfactant (n4, m4)
1,1,1,2-tetrafluoretan
Exemplul 12

Propionat de fluticason
Surfactant (n4, m4)
1,1,1,2-tetrafluoretan

Pentru
75.0
pulverizare
27.5 g
0.275 g
pn la 75.0 mg

mg

intr-o

Pentru 160 pulverizri (adic pentru un

balona)
4.4 mg
0.044 mg
pn la 12.0 g

Exemplul 13

Propionat de fluticason
Surfactant (n6, m6)
1,1,1,2-tetrafluoretan

Pentru
75.0
pulverizare
27.5 g
2.75 g
pn la 75.0 mg

mg

intr-o

Pentru 160 pulverizri (adic pentru

un balona)
4.4 mg
0.44 mg
pn la 12.0 g

Pentru
75.0
pulverizare
27.5 g
0.275 g
pn la 75.0 mg

mg

intr-o

Pentru 160 pulverizri (adic pentru

un balona)
4.4 mg
0.044 mg
pn la 12.0 g

10
Exemplul 14

Propionat de fluticason
Surfactant (n6, m6)
1,1,1,2-tetrafluoretan
Exemplul 15

Pentru 75.0 mg intr-o pulverizare

Salmeterolchinafoat
Surfactant (n4, m4)
1,1,1,2-tetrafluoretan

15

39.88 g
3.99 g
pan la 75.0 mg

Pentru 160 pulverizri (adic pentru un

balona)
6.38 mg
0.64 mg
pn la 12.0 g

Exemplul 16
Pentru 75.0 mg intr-o pulverizare
Salmeterolchinafoat
Surfactant (n4, m4)
1,1,1,2-tetrafluoretan

39.88 g
0.399 g
pn la 75.0 mg

Pentru 160 pulverizri (adic pentru un

balona)
6.38 mg
0.064 mg
pn la 12.0 g

MD 1900 C2 2002.04.30
12

Exemplul 17
Pentru 75.0 mg intr-o pulverizare
Salmeterolchinafoat
Surfactant (n6, m6)
1,1,1,2-tetrafluoretan

39.88 g
3.99 g
pn la 75.0 mg

Pentru 160 pulverizri (adic pentru

un balona)
6.38 mg
0.64 mg
pn la 12.0 g

Exemplul 18
Pentru 75.0 mg intr-o pulverizare
Salmeterolchinafoat
Surfactant (n6, m6)
1,1,1,2-tetrafluoretan

39.88 g
0.399 g
pn la 75.0 mg

Pentru 160 pulverizri

pentru un balona)
6.38 mg
0.064 mg
pn la 12.0 g

(adic

5
Exemplul 19
Pentru 75.0 mg intr-o Pentru 248 pulverizri (adic
pulverizare
pentru un balona)
Dipropionat hidrat de beclometazon
13.47 mg
54.32 g
1.35 mg
Surfactant (n6, m6)
5.4 g
Ap pur B.P.
11.16 mg
0.045 g
1,1,1,2-tetrafluoretan
pn la 75.0 mg
pn la 18.6 g
n continuare compoziiile pentru inhalare conin echivalentul a 248 (livrarea 200) de pulverizri.
Exemplul 20
Pentru 75.0 mg intr-o
pulverizare
54.32 g

10

15

Pentru 248 pulverizri (adic pentru

un balona)
13.47 mg

Dipropionat
hidrat
de
beclometazon
1.35 mg
Surfactant (n4, m4)
5.4 g
Ap pur B.P.
11.16 mg
0.045 g
1,1,1,2-tetrafluoretan
pn la 75.0 mg
pn la 18.6 g
Exemplele 21-31
Medicamentul micronizat i surfactantul se introduc n fiole transparente pentru aerosoli cu capacitatea
de 15 ml (firma Wheaton Industries, NJ). Pe fiecare fiol se ataeaz valvele de dozare (Bespak valve No.
BK300 sau Valois DF60 MK VI). Prin valve in fiole se introduce 1,1,1,2-tetrafluoretan (P134a) sau
1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan (P227). Apoi fiolele se sonific timp de 30 s.
Exemplul Medicamentul (cantitatea)
Tipul
de Surfactant
Propelent P134a (18g)
surfactant
mg/inhalaie
sau P227 (22g)
21
sulfabutamol-baz (26 mg)
2.0
P134a
n8, m4
22
sulfabutamol-baz (26 mg)
1.8
P134a
n6, m10
23
sulfat de salbutamol (29 mg) n6, m10
2.3
P134a
24
salbutamol-baz (26 mg)
1.2
P227
n4, m10
25
salbutamol-baz (26 mg)
2.0
P227
n8, m4
26
salbutamol-baz (26 mg)
2.8
P227
n6, m10
27
sulfat de salbutamol (26 mg) n8, m4
2.0
P227
28
sulfat de salbutamol (26 mg) n6, m10
2.0
P227
29
sulfat de salbutamol (26 mg) n4, m10
3.1
P227
30
salmeterol (9 mg)
2.5
P227
n8, m4
31
salmeterol (9 mg)
3.0
P227
n6, m10
Exemplele 32-43 Soluiile combinate de surfactani cu o concentraie de 0.33 mg/g se prepar n fiole
de sticl n modul urmtor. n fiole se introduc cte 6 mg de surfactant, cu clete de tip Pamasol se ataeaz
pe ele valvele de tip A DF60 MKIV i cu injectorul de tip Pamasol sub presiune se introduc prin ele n fiole
cate 18.2 g de 1,1,1,2-tetrafluoretan (P134a). Apoi pentru dispersarea surfactantului inhalatoarele se
sonific timp de 30s.

MD 1900 C2 2002.04.30
13

10

15

n fiole de sticl cu un nveli protector, pn la introducerea medicamentului, se introduce o cantitate

necesar de surfactant sau de soluie combinat de surfactani, se ataeaz valvele de tip A DF60 MKIV,
prin ele se introduce propelentul P134a i inhalatoarele se sonific timp de 30s pentru dispersarea
medicamentului i surfactantului.
Exemplul
Medicamentul (cantitatea)
Tipul de surfactant
Surfactant mg/inhalaie
32
Sulfat de salbutamol (29 mg)
1.0
n4, m10
33
Sulfat de salbutamol (29 mg)
1.0
n4, m4
34
Sulfat de salbutamol (29 mg)
1.0
n6, m6
35
Sulfat de salbutamol (29 mg)
1.0
n8, m4
36
Salmeterol (8 mg)
0.1
n4, m10
37
Salmeterol (8 mg)
0.1
n4, m4
38
Salmeterol (8 mg)
0.1
n6, m6
39
Salmeterol (8 mg)
0.1
n8, m4
40
Propionat de fluticason (6 mg)
1.0
n4, m10
41
Propionat de fluticason (6 mg)
1.0
n4, m4
42
Propionat de fluticason (6 mg)
1.0
n6, m6
43
Propionat de fluticason (6 mg)
1.0
n8, m4
Exemplele 44-51. Au fost realizate prin procedeul descris in exemplele 32-43, ns cu utilizarea
1,1,1,2-tetrafluoretanului (P134a), ce conine 600 mln -1 ap. Propelentul umed s-a preparat prin
amestecarea apei i propelentului ntr-un cilindru, continuand agitarea peste noapte.
Exemplul
Medicamentul (cantitatea)
Tipul
de
Surfactant mg/inhalaie
surfactant
44

Hidrat de BDP (12 mg)

n4, m10

1.0

45

Hidrat de BDP (12 mg)

n4, m4

1.0

46

Hidrat de BDP (12 mg)

n6, m6

1.0

47

Hidrat de BDP (12 mg)

n8, m4

1.0

48

Sulfat de salbutamol (29 mg)

n4, m10

1.0

49

Sulfat de salbutamol (29 mg)

n4, m4

1.0

50

Sulfat de salbutamol (29 mg)

n6, m6

1.0

51
Sulfat de salbutamol (29 mg)
1.0
n8, m4
In exemplele 32-51 pentru fiecare medicament i fiecare compus a fost verificat raia
medicament/surfactant (0.2-15%). Stabilitatea suspensiei s-a determinat prin metoda difuziei luminii
reflectate. Stabilitatea suspensiei poate fi ameliorat la o concentraie a surfactantului mai joas de 0.2%
din masa medicamentului. S-a remarcat c depunerea medicamentului pe pereii fiolelor de sticl se reduce
odat cu mrirea concentraiei surfactantului. Astfel, la un raport medicament/surfactant sub 0.1%, aceast
depunere se reduce semnificativ chiar la o concentraie nalt de ap n propelent, ceea ce se demonstreaz
in exemplele 44-50.
Exemplele 52-67. Aceste exemple au fost efectuate prin metodele descrise in exemplele 32-43, utilizand
canistre de aluminiu n locul fiolelor de sticl i 18.2 g de 1,1,1,2-tetrafluoretan (P134a). In exemplele 6467 s-a utilizat P134a umed cu un coninut de 350 mln -1 ap (preparat conform exemplelor 44-51).

MD 1900 C2 2002.04.30
14

Exemplul
Medicamentul (cantitatea)
Tipul de surfactant
Surfactant mg/inhalaie
52
Sulfat de salbutamol (29 mg)
1.0
n4, m10
53
Sulfat de salbutamol (29 mg)
1.0
n4, m4
54
Sulfat de salbutamol (29 mg)
1.0
n6, m6
55
Sulfat de salbutamol (29 mg)
1.0
n8, m4
56
Salmeterol (8 mg)
1.0
n4, m10
57
Salmeterol (8 mg)
1.0
n4, m4
58
Salmeterol (8 mg)
1.0
n6, m6
59
Salmeterol (8 mg)
1.0
n8, m4
60
Propionat de fluticason (6 mg)
1.0
n4, m10
61
Propionat de fluticason (6 mg)
1.0
n4, m4
62
Propionat de fluticason (6 mg)
1.0
n6, m6
63
Propionat de fluticason (6 mg)
1.0
n8, m4
64
Hidrat de BDP (12 mg)
1.0
n4, m10
65
Hidrat de BDP (12 mg)
1.0
n4, m4
66
Hidrat de BDP (12 mg)
1.0
n8, m4
67
Hidrat de BDP (12 mg)
1.0
n6, m6
Exemplele 68-73. Au fost efectuate prin procedeul descris in exemplele 21-31, ns surfactantul utilizat
in fiecare din ele avea n4, m10.
Surfactant (cantitatea)
Propelent (cantitatea)
Exemplul
68.
Salmeterolchinafoat (14 mg)
P134a (18.05 mg)
n4, m10 (3,9 mg)
69.

Amilorid HCl (32.3 mg)

n4, m10 (1.7 mg)

P134a (18.0 mg)

70.

Salmeterolchinafoat (9.9 mg)

n4, m10 (2.2 mg)

P227 (20.8 mg)

71.

Propionat de fluticason (26.7 mg)

n4, m10 (3.0 mg)

P227 (20.7 mg)

72.

Dipropionat de beclometazon (26.9 mg)

n4, m10 (2.2 mg)

P227 (20.7 mg)

73.

Amilorid HCl (30.7 mg)

n4, m10 (2.0 mg)

P134a (20.7 mg)

5
Revendicr i

(57) Revendicri:
1. Compoziie farmaceutic de aerosol, ce conine medicament pulverulent, propelent de fluorur de
carbon sau clorfluorur de carbon cu coninut de hidrogen i surfactant cu formula general (Ia) sau (Ib)

10

15

20

(Ia)
(Ib)
in care:
R1 reprezint:
RF(CH2)a-(CHCH)b-(CH2)c-(CHCH) d-(CH2) e-A-;
RF-(CH2) f-OCH2CH(CH2OH)CH2-A-;
RF-(CH2) g-OCH2CH(CH2OH)-A-;
in care -A- reprezint -O-, -C(O)O-, -R6(R7)N- , fiecare dintre R6 i R7 fiind C1-C4 alchil sau hidroxietil, (CH2)t- (t0 sau 1) sau -C(O)N(R9)-(CH2)q-B, q fiind un numr ntreg cuprins ntre 012, B reprezentnd -Osau -C(O)- i R9 reprezentand hidrogen sau R6,
i n care suma ace=017, in special 011, suma bd=012, iar fiecare dintre f i g are valori
cuprinse intre 112;
RF-(CH2-CH2-O)h-;

MD 1900 C2 2002.04.30
15

10

15

20

25

RF-(CH(CH3)CH2O) h-;
RF-(-CH2-CH2-S)h -;
in care h are valori cuprinse intre 112,
in care RF reprezint fragmentul cu coninut de fluor al uneia din urmtoarele structuri:
(a) F(CF2) i-, in care i este egal cu 118;
(b) (CF3)2CF(CF2)i-, in care i are valori cuprinse intre 08;
(c) RF1(CF2CF(CF3)) k-, n care k are valori cuprinse ntre 14 i RF1 reprezint CF3-, C2F5- sau (CF3)2CF-;
(d) RF2(RF3)CFO(CF2CF2)I, n care I are valori cuprinse ntre 16 i n care fiecare dintre R F2 i RF3
independent reprezint CF3-, C2F5-, n-C3F7- sau CF3CF2CF(CF3)-, sau RF2 i RF3 mpreun reprezint -(CF2)4 sau
-(CF2) 5-, sau
(e) una din structurile de la (a) la (d), n care unul sai mai muli atomi de fluor sunt substituii cu unul sau
mai muli atomi de hidrogen sau brom i/sau cel puin doi atomi de clor n condiii, n care cel puin 50% de
atomi cuplai la scheletul carbon al RF reprezint atomi de fluor i RF conine cel puin 4 atomi de fluor,
r 0 sau 1;
R2 reprezint R1, hidrogen sau grupa OR,
in care R reprezint C1-C20 alchil sau C3-C20 acil saturat sau nesaturat, i cnd r =1 R1 i R2 pot s-i
schimbe poziiile i fiecare din X sau Y independent reprezint:
hidroxil;
-OCH2CH(OH)CH2OH;
-O(CH2CH2O)tR3, t fiind un numr ntreg cuprins ntre 15, iar R3 atom de hidrogen sau C1-C4 alchil;
-NR4R5 sau N+}R4R5R8, in care fiecare dintre R4, R5 i R8 independent reprezint atom de hidrogen, C 1-C4
alchil sau -CH2CH2O(CH2CH2O)sR3, s fiind un numr ntreg cuprins ntre 15, sau R 4 i R5 mpreun reprezint
-(CH2)q , q fiind un numr ntreg cuprins ntre 25, sau R4 i R5 cu atomul de azot formeaz grupa morfolin;
-O(CH2)p Z, n care Z reprezint grupa acidului 2-aminoacetic, -NR4R5 sau NR4R5R8, R8 semnificaiile
definite mai sus pentru R4 i R5, iar p fiind un numr ntreg cuprins ntre 15;
cu condiia c ambii X i Y nu reprezint hidroxil sau forma ionizat de derivat al hidroxilului.
2. Compoziie farmaceutic de aerosol, conform revendicrii 1, caracterizat prin aceea c surfactantul
reprezint compusul cu formula general (I)

30

n care n reprezint un numr ntreg cuprins ntre 118;

m reprezint un numr ntreg cuprins ntre 017;
R1, R2 i R3 fiecare independent reprezint atom de hidrogen sau C 1-C4 alchil.
3. Compoziie, conform revendicrii 2, caracterizat prin aceea c fiecare dintre R1, R2 i R3 reprezint
metil.

35

40

45

4. Compoziie, conform revendicrii 2 sau 3, caracterizat prin aceea c n reprezint un numr ntreg
cuprins intre 48.
5. Compoziie, conform revendicrii 4, caracterizat prin aceea c n este egal cu 4 sau 6.
6. Compoziie, conform uneia din revendicrile 2-5, caracterizat prin aceea c m reprezint un numr
intreg cuprins intre 410.
7. Compoziie, conform revendicrii 6, caracterizat prin aceea c m este egal cu 4, 6 sau 10.
8. Compoziie, conform uneia din revendicrile 1-7, caracterizat prin aceea c surfactantul este prezent
n cantiti 0,05-15,00% w/w in raport cu masa medicamentului.
9. Compoziie, conform revendicrii 8, caracterizat prin aceea c surfactantul este prezent n cantiti
0,5-10,0% w/w, in raport cu masa medicamentului.
10. Compoziie, conform uneia din revendicrile 1-9, caracterizat prin aceea c particulele de
medicament au dimensiuni in intervalul 1-10 .

MD 1900 C2 2002.04.30
16

10

15

20

11. Compoziie, conform uneia din revendicrile 1-10, caracterizat prin aceea c medicamentul este
prezent n cantiti 0,01-1,00% w/w, n raport cu masa total a compoziiei.
12. Compoziie, conform uneia din revendicrile 1-11, caracterizat prin aceea c medicamentul
pulverulent se selecteaz din grupa ce const din cromglicat, salbutamol, salmeterol, terbutalin, reproterol, ester
al
beclometazonului,
ester
al
fluticasonului
i
(-)-4-amino-3,5-diclor--[[6-2-(2-piridinil)etoxihexilaminometil benzenmetanol.
13. Compoziie, conform revendicrii 12, caracterizat prin aceea c medicamentul pulverulent se
selecteaz din grupa ce const din salmeterolchinafoat, salbutamol, propionat de fluticason, dipropionat de
beclometazon i srurile i solvaii acestora acceptabili fiziologic.
14. Compoziie, conform uneia din revendicrile 2-13, caracterizat prin aceea c conine (a) o cantitate
eficient de medicament bronhodilatator pulverulent, (b) o cantitate eficient de medicament antiinflamator
pulverulent, (c) un propelent de fluorur de carbon sau clorfluorur de carbon cu coninut de hidrogen i (d) un
surfactant cu formula general (I).
15. Compoziie, conform uneia din revendicrile 1-14, caracterizat prin aceea c propelentul reprezint
fluorur de carbon cu coninut de C1-4 hidrogen.
16. Compoziie, conform revendicrii 15, caracterizat prin aceea c propelentul se selecteaz din 1,1,1,2tetrafluoretan (CF3CH2F) i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan (CF3CHFCF3).
17. Compoziie, conform uneia din revendicrile 2-6, caracterizat prin aceea c ea n esen const din
unul sau mai multe medicamente pulverulente, unul sau mai muli propeleni de fluorur de carbon sau
clorfluorur de carbon cu coninut de hidrogen i surfactantul cu formula (I).
18. Metod de tratament al afeciunilor respiratorii, care include administrarea prin inhalare a unei cantiti
eficiente de compoziie indicat n una din revendicrile 1-17.

25
Referine bibliografice

(56) Referine bibliografice:

1. EP 0372 777 A
2. WO 91/04011 A
3. WO 91/11173 A
4. WO 91/11495 A
5. WO 91/14422 A
6. US 5126123 A
7. WO 92/00062 A
8. EP 0478686 A

ef Adjunct
Direcie Invenii:

JOVMIR Tudor

Examinator:

EGOROVA Tamara

Redactor:

ANDRIU Victoria

Agenia de Stat pentru Protecia Proprietii Industriale

str. Andrei Doga, nr. 24, bloc 1, MD-2024, Chiinu, Republica Moldova